CN102105471A - 用于治疗变性和炎性疾病的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶化合物，其具有式(I)表示的化学式。该化合物可以制成药物组合物，并且可以用于预防和治疗哺乳动物、包括人的多种病症，所述的病症包括但不限于涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病、移植排斥(例如器官移植排斥)和增殖性疾病。
Description
发明领域
本发明涉及JAK抑制剂的化合物，JAK属于参与调节软骨退化(degradation)、关节变性以及涉及此类退化和/或炎症的疾病的调节的酪氨酸激酶家族。本发明还提供了制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，预防和/或治疗涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病、涉及炎症或免疫响应的病症、内毒素驱动的疾病状态、癌症和器官移植排斥的方法；和/或通过施用本发明化合物预防和/或治疗涉及软骨退化、关节退化和/或炎症的疾病的方法。
Janus激酶(JAK)是细胞质酪氨酸激酶，其转导细胞因子信号传导从膜受体到STAT转录因子。四种JAK家族成员被描述，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STAT磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF、PRL，Vainchenker W.等人(2008)。
遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究表明几种JAK的治疗潜力。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http://clinicaltrials.gov/)。
TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。
JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
发明背景
软骨是无血管组织，其中软骨细胞是主要细胞组分。正常关节软骨中软骨细胞占组织体积的约5％，而细胞外基质占组织剩余的95％。软骨细胞分泌基质组分，主要是蛋白聚糖和胶原，其反过来为软骨细胞在机械压力下提供适合于它们生存的环境。在软骨中，II型胶原与IX型蛋白胶原一起以坚固的纤维样结构排列，其为软骨提供很大的机械强度。蛋白聚糖可以吸收水并且负责软骨的弹性和减震性质。
关节中软骨的功能性作用之一是为骨提供彼此光滑的关节连接。因此，关节软骨的损耗引起骨彼此摩擦，导致疼痛和运动丧失。软骨退化可以有多种原因。在炎性关节炎例如类风湿性关节炎中，软骨退化是由发炎组织(例如发炎的滑膜)分泌的蛋白酶(例如胶原酶)引起的。软骨退化还可以是由事故或手术或过多负荷或‘磨损’引起的软骨损伤的结果。这些损伤后软骨组织的再生能力是有限的。受损软骨中的软骨细胞常常显示出软骨合成(合成代谢)活性的减弱和/或软骨退化(分解代谢)活性的增强。
软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅是延缓疾病，而且获得减轻，从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性，高度普遍的RA(全球～0.8％的成年人受到感染)意味着很高的社会经济冲击。(关于RA的文献，我们参考了Smolen和Steiner(2003)；Lee和Weinblatt(2001)；Choy和Panayi(2001)；O’Dell(2004)和Firestein(2003))。
骨关节炎(也称为OA，或磨损关节炎)是最常见的关节炎形式，并且其特征在于关节软骨的损失，通常伴随骨肥大和疼痛。该疾病主要影响手和承重关节，例如膝、髋和脊柱。该过程使软骨变薄。当表面积由于变薄而消失时，达到了I级骨关节炎；当切向表面积消失时，达到了II级骨关节炎。还有其它水平的变性和破坏，其影响边缘为软骨下骨的深层和钙化的软骨层。关于骨关节炎的多方面文献，我们参考了Wieland等人，2005。
骨关节炎病症发展的临床表现是：关节体积的增加、疼痛、劈拍声和功能残疾，这些导致关节的疼痛和可动性降低。当疾病进一步发展时，出现休息时痛。如果病症持续而没有矫正和/或治疗，关节将被破坏，导致失能。然后需要用整个假体的置换手术。
已经开发了用于矫正骨关节炎疾病中出现的关节软骨损伤的治疗方法，但是到目前为止没有一种方法能在原位和体内介导关节软骨的再生。
骨关节炎难以治疗。目前，无法治愈，并且治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药(NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品(例如软骨素和硫酸葡糖胺)被确认是安全、有效的选择，最近的临床试验表明两种治疗不能降低与骨关节炎有关的疼痛(Clegg等人，2006)。总而言之，没有有效的矫正疾病的骨关节炎药物。
在严重的病例中，关节置换可能是需要的。这对于髋和膝是特别需要的。如果关节非常疼痛并且不能置换，可以将其融合。这种方法消除了疼痛，但是导致关节功能的永久性丧失，造成步行和弯曲困难。
另一种可能的治疗是移植培养的自体软骨细胞。其中，从患者提取软骨细胞材料，送往实验室将其扩展。然后将该材料植入受损的组织以覆盖组织的缺陷。
另一种治疗包括关节内灌注Hylan G-F 20(例如
这是一种暂时改善滑液的流变能力的物质，产生几乎接近自由活动的感觉并且显著降低疼痛。
其它报道的方法包括应用腱、骨膜、筋膜、肌肉或软骨膜移植；植入纤维蛋白或培养的软骨细胞；植入人造基质，例如胶原、碳纤维；施用电磁场。所有这些已经报道了较少和不完善的效果，导致较差质量的组织，其既不能支撑重量负荷，也不能恢复正常活动的关节功能。
刺激合成代谢过程，阻断分解代谢过程，或这两者的组合，可以导致软骨的稳定，甚至可能逆转损伤，从而防止疾病的进一步进展。多种触发可以刺激软骨细胞的合成代谢兴奋。胰岛素样生长因子-I(IGF-I)是滑液中主要的合成代谢生长因子，并且刺激蛋白聚糖和胶原的合成。还表明骨形态发生蛋白(BMP)家族成员，特别是BMP2、BMP4、BMP6和BMP7，以及人转化生长因子-β(TGF-β)家族成员可以诱导软骨细胞的合成代谢兴奋(Chubinskaya和Kuettner，2003)。最近鉴定出一种化合物诱导软骨细胞的合成代谢兴奋(US 6,500,854；EP 1 391 211)。但是，大多数这些化合物出现严重的副作用，并且因此强烈需要刺激软骨细胞分化而没有这些副作用的化合物。
Vandeghinste等人(WO 2005/124342)发现JAK1作为一个靶点，它的抑制对于严重疾病(包括OA)可能具有治疗相关性。JAK1属于细胞质酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族，其参与细胞因子受体介导的细胞内信号转导。JAK家族包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK募集细胞因子受体，结合细胞因子，随后将细胞因子受体和共享的受体亚基(通常是γ-c链，gp 130)杂二聚化。然后JAK通过自磷酸化和/或另一个JAK的转磷酸化而活化，导致受体磷酸化以及信号转导物和转录激活物(STAT)成员的募集和磷酸化。磷酸化的STAT二聚化并且转移至细胞核内，在细胞核内它们结合至细胞因子应答基因的增强子区。在小鼠中JAK1基因的剔除证实JAK1在发育过程中发挥必要的和非冗余的作用：JAK1-/-小鼠在出生后24小时内死亡并且淋巴细胞发育严重受损。另外，JAK1-/-细胞不对或很少对应用II类细胞因子受体的细胞因子、应用γ-c亚基用于信号传导的细胞因子受体和应用gp130亚基用于信号传导的细胞因子受体家族反应(Rodig等人，1998)。
多个组已经参与了软骨细胞生物学中JAK-STAT信号传导。Li等人(2001)指出制癌蛋白M通过活化JAK/STAT和MAPK信号传导途径而诱导初级软骨细胞中MMP和TIMP3基因表达。Osaki等人(2003)指出软骨细胞中干扰素γ介导的抑制胶原II参与JAK-STAT信号传导。IL1-β通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶(NOS2)(其介导一氧化氮(NO)的产生)的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero等人(2005)指出瘦蛋白和IL1-β协同诱导软骨细胞中NO的产生和NOS2 mRNA的表达，并且指出这被JAK抑制剂阻断。Legendre等人(2003)指出IL6/IL6受体诱导牛关节软骨细胞中软骨特异性基质基因胶原II、软骨聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调，并且指出这通过JAK/STAT信号传导介导。因此，这些观察表明JAK激酶活性在软骨体内稳态中的作用以及用于JAK激酶抑制剂的治疗可能。
JAK家族成员涉及其它病症，包括骨髓增殖性障碍(O’Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10)：2497-506)，其中鉴定出JAK2中的突变。这表明JAK、特别是JAK2的抑制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外，JAK家族、特别是JAK1、JAK2和JAK3，与癌症、特别是白血病例如急性髓性白血病(O’Sullivan等人，2007，Mol Immunol.44(10)：2497-506；Xiang等人，2008，“Identification of somatic JAK1 mutations in patients withacute myeloid leukemia(急性髓性白血病患者中体JAK1突变的鉴定)”Blood第一版文章，在线发表于2007年12月26日；DOI10.1182/blood-2007-05-090308)和急性淋巴细胞白血病(Mullighan等人，2009)或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2007，Trends inBiochemical Sciences 33(3)：122-131)、前列腺癌(Tam等人，2007，BritishJournal of Cancer，97，378-383)相关。这些结果表明JAK、特别是JAK1和/或JAK2的抑制剂还可以用于治疗癌症(白血病和实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。
另外，Castleman病、多发性骨髓瘤、系膜增殖性肾小球肾炎、银屑病和卡波西肉瘤可能归因于细胞因子IL-6的分泌过多，IL-6的生物学效应是通过细胞内JAK-STAT信号传导介导的(Tetsuji Naka，NorihiroNishimoto和Tadamitsu Kishimoto，Arthritis Res 2002，4(suppl 3)：S233-S242)。该结果表明发现JAK的抑制剂还可以用于治疗所述的疾病。
已经确定JAK3和Tyk2与自身免疫疾病的关联。JAK3以及上游信号传导组分γ-c受体链和IL7受体的突变合计占～70％的人重症联合免疫缺陷病例(‘OShea等人，2004)。注意到JAK1协同JAK3从γ-c受体链转导信号。在系统性红斑狼疮(SLE)中发现Tyk2多态性(O’Sullivan等人，2007，MolImmunol.44(10)：2497-506)。因此，靶向JAK家族可以在免疫-炎症领域提供治疗机会。
目前的治疗不令人满意，因此仍然需要鉴定出进一步的化合物，所述的化合物可以用于治疗涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新(turnover)损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。因此，本发明提供了化合物、它们的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载体的药物组合物。本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗变性关节疾病的药物中的用途。
发明概述
本发明是基于这样的发现：JAK的抑制剂用于治疗涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。本发明还提供了制备这些化合物的方法和包含这些化合物的药物组合物，以及通过施用本发明化合物治疗涉及软骨退化、关节退化和/或炎症的疾病的方法。
因此，在本发明的第一方面，公开了1，2，4-三唑并[1，5-a]吡啶化合物或其可药用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物，其具有式(I)：
其中
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、取代的或未取代的氨基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基(sulfonic acid)、磺酸酯基(sulfonic acid ester)、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基烷基氧基、取代的芳基烷基氧基、取代的或未取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的硫烷基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素、取代的或未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自取代的或未取代的C1-C6烷基和取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或者取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的酰基；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
i)当L1是-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-，并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4；
ii)当Cy1是Ph，L1是键，n1是0并且R3b是-OR3c时，R3c不是Me或CF3。
在进一步的方面，本发明公开的式I的1，2，4-三唑并[1，5-a]吡啶化合物能够调节JAK体内活性。
在进一步的方面，本发明提供了包含本发明化合物以及药物载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的这个方面，药物组合物可以包含一种或多种本文描述的化合物。另外，本文公开的药物组合物和治疗方法中所用的本发明化合物均是制备和应用的可药用的。
在本发明的进一步的方面，本发明提供了治疗易感或感染病症的哺乳动物的方法，所述的病症选自本文所列的那些，并且特别是可能与异常JAK活性相关的病症，例如涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。在特别的实施方案中，本发明提供了治疗病症的方法，所述的病症选自炎症，例如类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病(例如克隆病、结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)和器官移植排斥；以及软骨、骨和/或关节退化或变性，例如骨关节炎，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
在进一步的方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)或增殖性疾病。
在进一步的方面，本发明提供了治疗易感或感染增殖性障碍、特别是癌症(例如实体瘤)、白血病、多发性骨髓瘤或银屑病的哺乳动物的方法。
在进一步的方面，本发明提供了用于治疗或预防病症的本发明化合物，所述的病症选自本文所列的那些，特别是可能与异常JAK活性相关的那些病症，例如涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。在特别的实施方案中，病症选自炎症，例如类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病(例如克隆病、结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)和器官移植排斥；以及软骨、骨和/或关节退化或变性，例如骨关节炎。
在进一步的方面，本发明提供了用于治疗或预防增殖性障碍、特别是癌症(例如实体瘤)、白血病、多发性骨髓瘤或银屑病的本发明化合物。
在另一个治疗方法方面，本发明提供了治疗本文所述的易感或感染与异常JAK活性相关的病症的哺乳动物的方法，并且包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
在进一步的方面，本发明提供了用于治疗或预防与异常JAK活性相关的病症的本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了合成本发明化合物的方法以及本文后面公开的代表性的合成方案和路线。
因此，本发明的主要目的是提供一系列新的化合物，其可以修饰JAK的活性，从而预防或治疗任何可能与其相关的疾病。
本发明的进一步的目的是提供可以治疗或缓解疾病或疾病症状的一系列化合物，例如软骨和/或骨退化和相关的炎症以及关节疾病，这些疾病可能与JAK活性相关。
本发明的进一步的目的是提供可以用于治疗或预防多种疾病状态的药物组合物，所述的疾病状态包括与JAK活性相关的疾病，例如涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。在特别的实施方案中，病症选自炎症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)和器官移植排斥；以及软骨、骨和/关节退化或变性，例如骨关节炎或癌症(例如实体瘤或白血病)。
考虑到随后的详述，其它目的和优势对于本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
定义
下列术语旨在具有下面给出的含义并且用于理解描述和本发明的预期范围。
当描述本发明时，其可以包括化合物、包含此类化合物的药物组合物以及应用此类化合物和组合物的方法，除非另外说明，下列术语，如果存在，具有下列含义。还应当理解的是当本文描述时，上下文定义的任何基团可以被多种取代基取代，并且在下面设定的范围内不同的定义旨在包括此类取代的基团。除非另外说明，术语“取代的”如下文定义的。还应当进一步理解的是当本文应用时术语“基”和“基团”被认为是可以互换的。
冠词“一个”和“一种”在本文可以用于表示一个(种)或多于一个(种)(即至少一个(种))冠词的合乎语法的对象，例如“一个(种)类似物”表示一个(种)类似物或多于一个(种)类似物。
‘酰基’表示基团-C(O)R20，其中R20是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、4-10元杂环烷基、芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，如本文所定义的。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。示例性的‘酰基’是-C(O)H、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4。
‘取代的酰基’表示基团-C(O)R21，其中R21独立地是
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘酰基氨基’表示基团-NR22C(O)R23，其中R22是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，并且R23是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，如本文所定义的。示例性的‘酰基氨基’包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。示例性的‘酰基氨基’是-NR21’C(O)-C1-C8烷基、-NR21’C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR21’C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR21’C(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，每个R21’独立地表示H或C1-C8烷基。
‘取代的酰基氨基’表示基团-NR24C(O)R25，其中：
R24独立地是
●H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；并且
R25独立地是
●H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；
条件是R24和R25中至少一个不是H。
‘烷氧基’表示基团-OR26，其中R26是C1-C8烷基。特别的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基，即具有1至6个碳原子之间的烷氧基。进一步特别的烷氧基具有1至4个碳原子之间。
‘取代的烷氧基’表示被一个或多个本文“取代的”定义中描述的那些基团取代的烷氧基，并且特别表示具有一个或多个取代基、例如1至5个取代基并且特别是1至3个取代基、特别是1个取代基的烷氧基，所述的取代基选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、-O-芳基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代-O-芳基、硫羟基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷氧基’是-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。特别的示例性的‘取代的烷氧基’是OCF3、OCH2CF3、OCH2Ph、OCH2-环丙基、OCH2CH2OH、OCH2CH2NMe2。
‘烷氧基羰基’表示基团-C(O)-OR27，其中R27表示C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、4-10元杂环烷基烷基、芳烷基或5-10元杂芳基烷基，如本文所定义的。示例性的‘烷氧基羰基’是C(O)O-C1-C8烷基、-C(O)O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数1至4。
‘取代的烷氧基羰基’表示基团-C(O)-OR28，其中R28表示：
●C1-C8烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基或4-10元杂环烷基烷基，它们每个被以下基团取代：卤素、取代的或未取代的氨基或羟基；或
●C6-C10芳烷基或5-10元杂芳基烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘烷基’表示具有1至20个碳原子的直链或支链脂肪族烃。特别的烷基具有1至12个碳原子。更特别的是具有1至6个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有1至4个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。支链表示一个或多个低级烷基、例如甲基、乙基、丙基或丁基连接到线性烷基链上，示例性的支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
‘取代的烷基’表示被一个或多个本文“取代的”定义中描述的那些基团取代的以上定义的烷基，并且特别表示具有一个或多个取代基、例如1至5个取代基并且特别是1至3个取代基、特别是1个取代基的烷基，所述的取代基选自酰基、酰基氨基、酰基氧基(-O-酰基或-OC(O)R20)、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基(-NR”-烷氧基羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(氨基甲酰基或酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、杂芳基、硝基、硫羟基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。在特别的实施方案中，‘取代的烷基’表示被以下基团取代的C1-C8烷基：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’或-(CR”’R””)mOR”’；其中每个R”独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。每个R”’和R””独立地表示H或C1-C8烷基。
‘氨基’表示基团-NH2。
‘取代的氨基’表示被一个或多个本文‘取代的’定义中描述的那些基团取代的氨基，并且特别表示基团-N(R33)2，其中每个R33独立地选自：
●氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基或C3-C10环烷基；或
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至8，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；或
●两个R33基团连接形成亚烷基。
当两个R33基团都是氢时，-N(R33)2是氨基。示例性的‘取代的氨基’是-NR33’-C1-C8烷基、-NR33’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR33’-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR33’-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR33’-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4。每个R33’独立地表示H或C1-C8烷基；并且存在的任何烷基本身可以被以下基团取代：卤素、取代的或未取代的氨基或羟基；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
为了避免怀疑，术语“取代的氨基”包括下文定义的基团烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基。
‘烷基氨基’指的是基团-NHR34，其中R34是C1-C8烷基。
‘取代的烷基氨基’指的是基团-NHR35，其中R35是C1-C8烷基；并且烷基被以下基团取代：卤素、取代的或未取代的氨基、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘二烷基氨基’指的是基团-NR42R43，其中每个R42和R43独立地选自C1-C8烷基。
‘取代的二烷基氨基’指的是基团-NR44R45，其中每个R44和R45独立地选自C1-C8烷基；并且烷基独立地被以下基团取代：卤素、羟基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘氨基磺酰基’或‘磺酰胺’指的是基团-S(O2)NH2。
‘取代的氨基磺酰基’或‘取代的磺酰胺’指的是基团例如-S(O2)N(R48)2，其中每个R48独立地选自：
●H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或者
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或者
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；
条件是至少一个R48不是H。
示例性的‘取代的氨基磺酰基’或‘取代的磺酰胺’基团是-S(O2)N(R48’)-C1-C8烷基、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O2)N(R48’)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4；每个R48’独立地表示H或C1-C8烷基；并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘芳基’表示通过从母体芳族环系的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生的单价芳族烃基团。特别的芳基表示含有5至12个环成员、更通常含有6至10个环成员的芳族环结构、单环或多环。其中芳基是单环环系，其优选包含6个碳原子。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省(indacene)、对称引达省、1，2-二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、并环辛二烯(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。特别的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
‘取代的芳基’表示被一个或多个本文‘取代的’定义中描述的那些基团取代的芳基，并且特别表示可以任选被一个或多个取代基、例如1至5个取代基、特别是1至3个取代基、特别是1个取代基取代的芳基。特别的是，‘取代的芳基’表示被一个或多个选自以下的基团取代的芳基：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
代表性的取代的芳基的实例包括以下基团
在这些式中，R49和R50之一可以是氢并且R49和R50中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、4-10元杂环烷基、C1-C8烷氧基、杂-O-芳基、烷基氨基、NR51COR52、NR51SOR52、NR51SO2R52、COO烷基、COO芳基、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R49和R50可以连接形成具有5至8个原子的环(饱和的或不饱和的)，其任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R51和R52独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基。
‘芳基烷基氧基’表示-O-烷基芳基，其中烷基芳基如本文所定义的。
‘取代的芳基烷基氧基’表示-O-烷基芳基，其中烷基芳基如本文所定义的；并且存在的任何芳基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘叠氮基’表示基团-N3。
‘酰氨基’表示基团-C(O)NH2。
‘取代的酰氨基’表示基团-C(O)N(R53)2，其中每个R53独立地是
●H、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；
条件是至少一个R53不是H。
示例性的‘取代的酰氨基’是-C(O)NR53’-C1-C8烷基、-C(O)NR53’-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)N53’-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)NR53’-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)NR53’-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，每个R53’独立地表示H或C1-C8烷基，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或者未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘羧基’表示基团-C(O)OH。
‘环烷基’表示具有3至10个碳原子的环状非芳族烃基团。此类环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
‘取代的环烷基’表示被一个或多个本文‘取代的’定义中描述的那些基团取代以上定义的环烷基，并且特别表示具有一个或多个取代基、例如1至5个取代基并且特别是1至3个取代基、特别是1个取代基的环烷基。
‘氰基’表示基团-CN。
‘卤代’或‘卤素’表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特别的卤素基团是氟或氯。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，‘杂’表示化合物或基团中一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子代替。杂可以用于上述任何烃基团，例如具有1至5个并且特别是1至3个杂原子的烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如杂环烷基)、芳基(例如杂芳基)、环烯基(例如环杂烯基)等。
‘杂芳基’表示包含一个或多个杂原子和5至12个环成员、更通常是5至10个环成员的芳族环结构、单环或多环。杂芳基可以是例如5元或6元单环或者5和6元环稠合形成的二环结构或者两个稠合的6元环形成的二环结构，或者进一步例如两个稠合的5元环。每个环可以包含至多4个杂原子，所述的杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地杂芳基环将包含至多4个杂原子、更典型地至多3个杂原子、更通常是至多2个、例如1个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，例如在咪唑或吡啶的情况中，或者基本上是非碱性的，例如在吲哚或吡咯的氮的情况中。通常，在杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量小于5个。5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、
唑、
二唑、
三唑、异
唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。包含5元环稠合至另一个5元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含6元环稠合至5元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并
唑、异苯并
唑、苯并异
唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、中氮茚、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。包含两个稠合的6元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃、色烯、异色烯、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二
烷、喹嗪、苯并
嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘和蝶啶基团。特别的杂芳基是那些由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、
唑和吡嗪衍生的基团。
包含杂原子和取代基的代表性的芳基的实例包括以下基团：
其中每个W选自C(R54)2、NR54、O和S；并且每个Y选自羰基、NR54、O和S；并且R54独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
代表性的杂芳基的实例包括以下基团：
其中每个Y选自羰基、N、NR55、O和S；并且R55独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
本文所用的术语“杂环烷基”表示4-10元、稳定的杂环非芳族环和/或包含与其稠合的含有一个或多个杂原子的环，所述的杂原子独立地选自N、O和S。稠合的杂环环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二
烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、
唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。进一步的实例包括硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫代吗啉)。进一步的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。杂环烷基的特别实例显示在以下说明性实例中：
其中每个W选自CR56、C(R56)2、NR56、O和S；并且每个Y选自NR56、O和S；并且R56独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。这些杂环烷基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：酰基、酰基氨基、酰基氧基(-O-酰基或-OC(O)R20)、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基(-NR”-烷氧基羰基或-NH-C(O)-OR27)、氨基、取代的氨基、氨基羰基(酰氨基或-C(O)-NR”2)、氨基羰基氨基(-NR”-C(O)-NR”2)、氨基羰基氧基(-O-C(O)-NR”2)、氨基磺酰基、磺酰基氨基、芳基、-O-芳基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、硝基、硫羟基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基包括羰基或硫代羰基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。
‘羟基’表示基团-OH。
‘硝基’表示基团-NO2。
‘取代的’表示其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基代替的基团。典型的取代基可以选自：
卤素、-R57、-O-、＝O、-OR57、-SR57、-S-、＝S、-NR57R58、＝NR57、-CCl3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R57、-OS(O2)O-、-OS(O)2R57、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR57)(O-)、-OP(O)(OR57)(OR58)、-C(O)R57、-C(S)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR57R58、-C(O)O-、-C(S)OR57、-NR59C(O)NR57R58、-NR59C(S)NR57R58、-NR60C(NR59)NR57R58和-C(NR59)NR57R58；
其中每个R57、R58、R59和R60独立地是
●氢、C1-C8烷基、C6-C10芳基、芳基烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、杂芳基烷基；或
●被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10环烷基或4-10元杂环烷基，其被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
在特别的实施方案中，取代的基团是被一个或多个取代基、特别是被1至3个取代基、特别是被1个取代基取代的。
在进一步的特别的实施方案中，取代基选自：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)mOR”’，其中每个R”独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4；并且
●存在的任何烷基本身可以被卤素或羟基取代；并且
●存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。每个R”独立地表示H或C1-C6烷基。
‘取代的硫烷基’表示基团-SR61，其中R61选自
●C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
●被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
示例性的‘取代的硫烷基’是-S-(C1-C8烷基)和-S-(C3-C10环烷基)、-S-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。术语‘取代的硫烷基’包括基团‘烷基硫烷基’或‘烷基硫代’、‘取代的烷基硫代’或‘取代的烷基硫烷基’、‘环烷基硫烷基’或‘环烷基硫代’、‘取代的环烷基硫烷基’或‘取代的环烷基硫代’、‘芳基硫烷基’或‘芳基硫代’和‘杂芳基硫烷基’或‘杂芳基硫代’，如以下定义的。
‘取代的亚磺酰基’表示基团-S(O)R68，其中R68选自：
●C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
●被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
示例性的‘取代的亚磺酰基’是-S(O)-(C1-C8烷基)和-S(O)-(C3-C10环烷基)、-S(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。术语取代的亚磺酰基包括基团‘烷基亚磺酰基’、‘取代的烷基亚磺酰基’、‘环烷基亚磺酰基’、‘取代的环烷基亚磺酰基’、‘芳基亚磺酰基’和‘杂芳基亚磺酰基’，如本文所定义的。
‘取代的磺酰基’表示基团-S(O)2R75，其中R75选自：
●C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
●被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
示例性的‘取代的磺酰基’是-S(O)2-(C1-C8烷基)和-S(O)2-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。术语取代的磺酰基包括基团烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、环烷基磺酰基、取代的环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。
‘磺基’或‘磺酸基’表示基团例如-SO3H。
‘取代的磺基’或‘磺酸酯基’表示基团-S(O)2OR82，其中R82选自：
●C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基和杂芳烷基；或
●被卤素、取代的或未取代的氨基或羟基取代的C1-C8烷基；或
●C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，它们每个被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
示例性的‘取代的磺基’或‘磺酸酯基’是-S(O)2-O-(C1-C8烷基)和-S(O)2-O-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-S(O)2-O-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4，并且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
‘硫羟基’表示基团-SH。
有机合成领域的技术人员公认稳定的、化学上可行的杂环(无论是芳族环还是非芳族环)中的杂原子的最大数目取决于环的大小、不饱和程度和杂原子的化合价。通常，杂环可以具有1至4个杂原子，只要杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
‘可药用的’表示联邦或洲政府的管理机构或美国之外国家的相应机构已经批准的或可批准的，或者美国药典或其它普遍认可的药典中所列的用于动物并且更特别是用于人。
‘可药用盐’表示本发明化合物的盐，所述的盐是可药用的并且具有所需的母体化合物的药理学活性。特别的是，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。特别的是，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在酸性质子时，金属离子代替该酸性质子形成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机碱配位，所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐进一步包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等的盐；并且当化合物包含碱性官能度时，形成无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”表示酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
‘可药用介质’表示与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
‘前药’表示具有可裂解的基团并且通过水解或在生理条件下变成在体内有药物活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
‘溶剂化物’表示通常通过溶剂解反应与溶剂相关的化合物形式。这种物理的关联包括氢键。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明化合物可以制备成例如结晶形式并且可以溶剂化或水化。适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。‘溶剂化物’包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
‘个体’包括人。术语‘人’、‘患者’和‘个体’在本文中是可互换应用的。
‘治疗有效量’表示当施用于个体用于治疗疾病时化合物的量足以对疾病的治疗有效。“治疗有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度、所治疗的个体的年龄、体重等而不同。
‘防止’或‘预防’表示降低获得或发展成疾病或障碍的风险，即导致至少一种疾病的临床症状不在个体中发展，所述的个体可能暴露于致病剂或在疾病发作前易患该疾病。
术语‘预防’与‘防止’相关，并且表示一种措施或方法，其目的是预防而非治疗或治愈疾病。预防措施的非限制性实例包括施用疫苗；例如由于固定而给存在血栓形成风险的医院患者施用低分子量肝素；以及在参观疟疾流行或感染疟疾风险很高的地理区域前施用抗疟疾药，例如氯喹。
在一个实施方案中，任何疾病或障碍的‘治疗’表示改善疾病或障碍(即阻止疾病或减轻其至少一种临床症状的现象、范围或严重性)。在另一个实施方案中，‘治疗’表示改善至少一种身体指标，该指标可能不是个体可辨别的。在另一个实施方案中，‘治疗’表示调节疾病或障碍，身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体指标)或两者。在进一步的实施方案中，‘治疗’表示减缓疾病的进程。
本文所用的术语‘涉及炎症的病症’表示一组病症，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、炎性肠病(例如克隆病、结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)以及涉及软骨的相关疾病，例如关节疾病。该术语特别表示类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。
本文所用的术语‘涉及免疫响应的病症’或‘自身免疫疾病’可互换应用并且表示一组疾病，包括阻塞性气道疾病，包括病症例如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、婴儿哮喘)，特别是慢性或长期形成的哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎(包括支气管哮喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病及其相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。该术语特别表示COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
本文所用的术语‘移植排斥’表示例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺联合、肾、肝、肠、胰、气管或食道的细胞、组织或实体器官的同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥，或者移植物抗宿主病。
本文所用的术语‘增殖性疾病’表示病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性障碍，特别命名为Re JAK2活化突变(真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和伴有骨髓纤维变性的髓样化生)、白血病(例如急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎或纤维化。该术语特别表示癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
本文所用的术语‘癌症’表示皮肤或机体器官中细胞的恶性或良性生长，所述的器官例如但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰、胃或肠。癌症易于侵入相邻的组织并且扩散(转移)到较远的器官，例如骨、肝、肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移肿瘤细胞型，例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤，以及组织癌类型，例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤。
本文所用的术语‘白血病’表示血液和造血器官的肿瘤疾病。此类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，这使得宿主极易感染和出血。术语白血病特别表示急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
本文所用的术语‘涉及软骨更新损伤的疾病’或‘涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病’包括病症，例如骨关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经病性关节炎、关节病、地方性形式的关节炎例如地方性变形性骨关节炎、Mseleni病和Handigodu病、纤维肌痛引起的变性、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
本文所用的术语‘先天软骨畸形’包括病症，例如遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良，特别的是但不限于小耳畸形、无耳、干骺端软骨发育不良和相关障碍。
本文所用的术语‘与IL6分泌过多相关的疾病’包括病症，例如Castleman病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
‘本发明化合物’和同义表述表示包括上述结构式的化合物，该表述包括前药、可药用盐和溶剂化物，例如水合物，以及可药用盐的溶剂化物，其中上下文如此允许。类似地，提及中间体(是否它们本身被要求)包括它们的盐和溶剂化物，其中上下文如此允许。
当本文提及范围时，例如但不限于C1-C8烷基，范围的引用应当考虑所述范围中每个成员的表述。
本发明化合物的其它衍生物以它们的酸和酸衍生形式具有活性，但是酸敏感形式通常提供有利的溶解性、组织相容性或在哺乳动物生物体内延缓释放(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药的设计)，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或者酸酐，或者混合的酸酐。由位于本发明化合物上的酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在某些情况中，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别的此类前药是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。
本文所用的术语‘同位素变体’表示在组成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的‘同位素变体’可以包含一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解的是包含同位素取代的化合物中，以下原子，当存在时，可以变化，以便例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C或任何氮可以是15N，并且此类原子的存在和布局可以由本领域技术人员决定。同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，在这种情况下例如，产生的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到易于掺入和易于检测，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C特别适用于该目的。进一步的是，可以用正电子发射同位素取代制备化合物，例如11C、18F、15O和13N，并且将用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以检测底物受体占用。
本文提供的化合物的所有同位素变体，放射性的或非放射性的旨在包括在本发明范围内。
还应当理解的是，具有相同分子式但它们的原子的键合性质或顺序或它们的原子空间排列不同的化合物称为‘异构体’。它们的原子空间排列不同的异构体称为‘立体异构体’。
彼此非镜像的立体异构体称为‘非对映异构体’，并且那些彼此不重叠的镜像的立体异构体称为‘对映异构体’。当化合物具有不对称中心，例如其键合4个不同的基团时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独对映异构体或其混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物称为‘外消旋混合物’。
‘互变异构体’表示为特别的化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子位移变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动处于平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸式和硝基式，这同样是通过用酸或碱处理而形成的。
互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物的最佳的化学反应性和生物学活性相关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此此类化合物可以制备为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。
除非另外说明，说明书和权利要求书中特别的化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体和其混合物、外消旋体等。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。
化合物
本发明是基于这样一个发现：JAK的抑制剂可用于治疗涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。特别是涉及软骨退化、骨和/或关节退化和/或炎症的疾病，通过施用本发明化合物。本发明化合物可以是一个或多个JAK家族成员的抑制剂；特别是它们可以抑制JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2中的一个或多个的活性。
因此，在本发明的第一方面，公开了具有式(I)的1，2，4-三唑并[1，5-a]吡啶化合物或其可药用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物：
其中
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、取代的或未取代的氨基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基烷基氧基、取代的芳基烷基氧基、取代的或未取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的硫烷基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素、取代的或未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自取代的或未取代的C1-C6烷基和取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的酰基；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
i)当L1是-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-，并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4；
ii)当Cy1是Ph，L1是键，n1是0并且R3b是-OR3c时，R3c不是Me或CF3。
在进一步的方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)或增殖性疾病。
在进一步的实施方案中，化合物是以上的式(I)或其可药用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物，其中：
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的氨基、未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的烷氧基羰基、未取代的芳基烷基氧基、未取代的氨基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、氨基磺酰基(该氨基磺酰基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素、未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自未取代的C1-C6烷基和未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自芳基(该芳基可以被卤素、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4卤代烷氧基、未取代的5-7元杂芳基、未取代的酰基氨基、未取代的氨基、氰基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被氰基取代)、4-7元杂环烷基(该4-7元杂环烷基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C4烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、OH取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、芳基(该芳基可以被卤素、未取代的C1-C4烷氧基取代)、OH、卤素、氰基、酰基(该酰基可以被未取代的芳基、未取代的杂环烷基、未取代的C1-C4烷基取代)、杂芳基(该杂芳基可以被卤素取代)、C1-C4二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的-O-杂芳基、酰氨基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的芳基取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的酰氨基、卤素、4-7-元杂环烷基(该杂环烷基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基、CN、未取代的C3-C7环烷基、OH、芳基(该芳基可以被未取代的C1-C4卤代烷基取代)、未取代的5-7-元杂芳基、羧基(该羧基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)，
或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自
C1-C6烷基(该C1-C4烷基被芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷基、未取代的5-7-元杂环烷基、未取代的5-10元杂芳基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)，
芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4卤代烷基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被取代)、未取代的4-7元杂环烷基、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被卤素、氰基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的4-7元杂环烷基取代)；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的C1-C4烷氧基、未取代的二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基取代)、未取代的C3-C7环烷基、酰基(该酰基可以被未取代的C1-C6烷基取代)；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
当L1是-O-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-，并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4。
在优选的实施方案中，化合物是以上的式(I)或其可药用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物，其中：
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的氨基、未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的烷氧基羰基、未取代的芳基烷基氧基、未取代的氨基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、氨基磺酰基(该氨基磺酰基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素、未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自未取代的C1-C6烷基和未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自芳基(该芳基可以被卤素、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4卤代烷氧基、未取代的5-7-元杂芳基、未取代的酰基氨基、未取代的氨基、氰基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被氰基取代)、4-7元杂环烷基(该4-7元杂环烷基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C4烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、OH取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、芳基(该芳基可以被卤素、未取代的C1-C4烷氧基取代)、OH、卤素、氰基、酰基(该酰基可以被未取代的芳基、未取代的杂环烷基、未取代的C1-C4烷基取代)、杂芳基(该杂芳基可以被卤素取代)、C1-C4二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的-O-杂芳基、酰氨基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的芳基取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的酰氨基、卤素、4-7-元杂环烷基(该杂环烷基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基、CN、未取代的C3-C7环烷基、OH、芳基(该芳基可以被未取代的C1-C4卤代烷基取代)、未取代的5-7-元杂芳基、羧基(该羧基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)，
或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自C1-C6烷基(该C1-C4烷基可以被芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷基、未取代的5-7-元杂环烷基、未取代的5-10元杂芳基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)、芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4卤代烷基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被取代)、未取代的4-7元杂环烷基、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被卤素、氰基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的4-7元杂环烷基取代)；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的C1-C4烷氧基、未取代的二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基取代)、未取代的C3-C7环烷基、酰基(该酰基可以被未取代的C1-C6烷基取代)；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
当L1是-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-，并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4。
在一个实施方案中，对于式I化合物，m1是0。
在一个实施方案中，对于式I化合物，m1是1或2；每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和卤素。
在特别的实施方案中，对于式I化合物，m1是1或2并且每个R1独立地选自Me、CF3、Cl和F。
在一个实施方案中，对于式I化合物，R2a是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，对于式I化合物，R2a是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
在特别的实施方案中，对于式I化合物，R2a是环丙基、环丁基或环戊基。
在进一步的实施方案中，对于式I化合物，R4b和R4c独立地选自H和Me。
在更特别的实施方案中，对于式I化合物，化合物是式II：
其中Cy1、L1、R3a、R3b、m2和n1如式I中描述的。
在一个实施方案中，对于式II化合物，Cy1是Ph；并且m2是0。
在一个实施方案中，对于式II化合物，Cy1是Ph；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在特别的实施方案中，对于式II化合物，Cy1是Ph；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是Cl、F、Me、Et、OMe、CF3、CONH2、CONMe2、CONHMe、CN、NHCOMe、COOH、OH或COOEt。
在另一个实施方案中，对于式II化合物，Cy1是取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二
烷基、取代的或未取代的苯并
唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基；并且m2是0。
在更特别的实施方案中，化合物是式III：
其中L1、R3b和n1如式I中描述的。
在一个实施方案中，对于式III化合物，R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基或者取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
在特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的5-10元杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
在另一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
在更特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-SO2N(R4a)-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环己基或者取代的或未取代的环戊基。
在一个实施方案中，对于式III化合物，L1选自：单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的5-10元杂芳基。
在特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的四唑基、取代的或未取代的
唑基、取代的或未取代的
二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二烷基、取代的或未取代的苯并唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基。
在一个实施方案中，对于式III化合物，L1选自：单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的4-7-元杂环烷基，条件是当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
在特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自：单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基，它们每个可以是未取代的或者被C1-C6烷基、酰基、苯基或OH取代，条件是当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
在一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1是单键。
在另一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-O-和-N(R4a)-。
在另一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-C(O)-和-S(O)2-。
在另一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-CON(R4a)-和-SO2N(R4a)-。
在另一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1选自-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-。
在一个特别的实施方案中，对于式III化合物，L1是-C[＝N(R4a)]-。
在本发明进一步的方面，R4a是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷氧基。
在一个实施方案中，对于式I化合物，R4a是H。
在一个实施方案中，对于式I化合物，R4a是-(CH2)n2-R6a；其中n2是0、1、2并且R6a是H、CN、NMe2或四氢呋喃基。
在另一个实施方案中，对于式I化合物，R4a是-CH(CH3)-(CH2)n2-R6a；其中n2是0或1并且R6a是H或OMe。
在另一个实施方案中，对于式I化合物，R3b是OPh和O-(4-F-Ph)。
在另一个实施方案中，对于式I化合物，R3b是CO-R3c；并且R3c是：
在一个实施方案中，化合物是式III，并且-Ph-L1-(CH2)n1-R3b是：
其中n2是n1；并且R3b和n1如式1中描述的；并且Cy3是取代的或未取代的含氮4-7-元杂环烷基。
在另一个实施方案中，化合物是式III，并且-Ph-L1-(CH2)n1-R3b是：
其中n2是n1；并且R3b和n1如式1中描述的；并且Cy3是取代的或未取代的含氮4-7-元杂环烷基。
在一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是未取代的芳基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是取代的芳基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是
并且R49和R50之一可以是氢并且R49和R50中至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、4-10元杂环烷基、C1-C8烷氧基、杂-O-芳基、烷基氨基、NR51COR52、NR51SOR52、NR51SO2R52、COO烷基、COO芳基、CONR51R52、CONR51OR52、NR51R52、SO2NR51R52、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R49和R50可以一起形成具有5至8个原子的环(饱和的或不饱和的)，其任选包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R51和R52独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、5-10元杂芳基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是芳基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是苯基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
在一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b和R3b如前段中描述的，并且取代基不是3-OMe。
在另一个实施方案中，化合物不是N-[5-[4-[(3-甲氧基苯基)-甲氧基]苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-环丙烷酰胺。
在一个特别的实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b基团如前段中描述的，并且R3b是取代的或未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是未取代的噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、
唑基和吡嗪基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b基团如前段中描述的，并且R3b是噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、
唑基和吡嗪基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)mOR”’，其中，每个R”独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b基团如前段中描述的，并且R3b是未取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b基团如前段中描述的，并且R3b是吡啶基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR”’SO2R”、-SO2NR”R”’、-C(O)R”、-C(O)OR”、-OC(O)R”、-NR”’C(O)R”、-C(O)NR”R”’、-NR”R”’、-(CR”’R”’)mOR”’，其中，每个R”独立地选自H、C1-C8烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-(CH2)t(4-10元杂环烷基)，其中t是整数0至4。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且R3b是吡啶基，其被卤素、氰基、甲基或三氟甲基取代。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且n1或n2是1。
在另一个实施方案中，-Ph-L1-(CH2)n1-R3b如前段中描述的，并且n1或n2是2。
在特别的实施方案中，化合物是式III并且R3b选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、CF3或苯基；R5b是H、芳基、5-10元杂芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或4-7元杂环烷基；并且m5是0、1或2。
在另一个特别的实施方案中，化合物是式III并且R3b选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3或苯基；R5b是H、C1-C4烷基、芳基、5-10元杂芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或4-7元杂环烷基；并且m5是0、1或2。
在另一个特别的实施方案中，化合物是式III并且Cy3选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、CF3或苯基；R5b是H、芳基、5-10元杂芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或4-7元杂环烷基；R5c是H或C1-C4烷基；m5是0、1或2；n5是0、1或2。
在更特别的实施方案中，化合物是式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf中的任何一个：
在更特别的实施方案中，化合物是式Va、Vb、Vc或Vd中的任何一个：
在更特别的实施方案中，化合物是式VIa、VIb、VIc或VId中的任何一个：
在更特别的实施方案中，化合物是式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe或VIIf中的任何一个：
在另一个更特别的实施方案中，化合物是式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg、VIIIh、VIIIi、VIIIj、VIIIk或VIIIl中的任何一个：
在另一个更特别的实施方案中，化合物是式IXa、IXb、IXc、IXd、IXe、IXf、IXg、IXh、IXi、IXj、IXk或IXl中的任何一个：
在某些方面，本发明提供了式X或XI化合物：
其中R3b是取代的或未取代的4-7元杂环烷基；条件是当化合物是式X时，杂环烷基环不是未取代的吗啉-1-基。
在一个实施方案中，化合物是式X。在另一个实施方案中，化合物是式XI。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂
基、吡咯烷酮基、吡喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二烷基、四氢吡喃基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基-S-氧化物和硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌啶酮基或哌嗪酮基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物、哌嗪-1-基或氮杂-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的吡咯烷-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是未取代的氮杂-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、氨基、二烷基氨基、二烷基氨基甲基、羟基、卤素、酰基、酰基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、酰胺基和C1-C4二烷基酰胺基。
在一个特别的实施方案中，对于式X化合物，R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被以下基团取代：Me、CF3、F、Cl、二氟、二甲基、羟基、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、酰胺基、N，N-二甲基酰胺基、甲氧基、乙氧基或2，2，2-三氟乙基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂
基、吡咯烷酮基、吡喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二
烷基、四氢吡喃基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物和硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌啶酮基或哌嗪酮基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的吡咯烷-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的哌啶-1-基或哌嗪-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的吗啉-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是未取代的氮杂
-1-基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、氨基、二烷基氨基、二烷基氨基甲基、羟基、卤素、酰基、酰基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、酰胺基和C1-C4二烷基酰胺基。
在一个特别的实施方案中，对于式XI化合物，R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被以下基团取代：Me、CF3、F、Cl、二氟、二甲基、羟基、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、酰胺基、N，N-二甲基酰胺基、甲氧基、乙氧基或2，2，2-三氟乙基。
在一个实施方案中，对于式I，化合物选自表1中列举的化合物。
在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。
一方面，本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物以游离碱存在。
一方面，本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是可药用盐。
一方面，本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是化合物的溶剂化物。
一方面，本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是化合物的可药用盐的溶剂化物。
每个实施方案的特别的基团通常分别在以上列出，对于每个可变方案，本发明化合物包括一个其中上式中几个或每个实施方案以及其它本文存在的式选自一个或多个分别定义的特别的成员或基团。因此，本发明旨在包括其范围内的此类实施方案的所有组合。
在某些方面，本发明还提供了上式化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成在体内有药物活性的本发明化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物以它们的酸和酸衍生形式具有活性，但是酸敏感形式通常提供有利的溶解性、组织相容性或在哺乳动物生物体内延缓释放(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药的设计)，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或者酸酐，或者混合的酸酐。由位于本发明化合物上的酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在某些情况中，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。
药物组合物
当作为药物应用时，本发明化合物典型地以药物组合物的形式施用。此类组合物可以以制药领域众所周知的方法制备，并且包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际上所施用的化合物的量典型地将由医师根据相关情况而定，所述的相关情况包括所治疗的病症、所选的施用途径、所施用的实际化合物、单独患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，优选将本发明化合物配制成可注射组合物或口服组合物或者所有用于经皮施用的软膏、洗剂或贴剂。
口服施用的组合物可以采用大量液体溶液剂或混悬剂或大量散剂的形式。但是，更常见的是，组合物是以单位剂型存在的以便于准确给药。术语“单位剂型”表示物理上分离的单位，适合作为人个体和其它哺乳动物的单元给药，每个单位包含预定量的活性物质(经计算能产生所需的治疗效果)以及适合的药物赋形剂、介质或载体。典型的单位剂型包括预填充的、预测量的液体组合物的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况中包括丸剂、片剂、胶囊剂等。在此类组合物中，呋喃磺酸化合物通常是较少的组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，剩余部分是多种介质或载体和加工助剂以有助于形成所需的给药形式。
适用于口服施用的液体形式可以包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水性或非水性介质。固体形式可以包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂。
可注射组合物典型地是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如上所述，该组合物中活性化合物典型地是较少的组分，通常为约0.05至10％重量，剩余部分是可注射载体等。
经皮组合物典型地配制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂，活性成分的量的范围通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量并且更优选约0.5至约15％重量。当配制为软膏剂时，活性成分典型地与石蜡或水可混溶的软膏基质混合。可选择的是，在乳膏剂中活性成分可以与例如水包油型乳膏基质一起配制。此类经皮制剂是本领域众所周知的并且通常包含其它成分以增强活性成分或制剂的表皮穿透稳定性。所有此类已知的经皮制剂和成分包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以应用储库或多孔膜类型或固体基质变体的贴剂来实现。
上述口服可施用、可注射或局部可施用的组合物的组分仅是代表性的。其它物质和处理技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药 物学)，第17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania的第8部分有描述，将其并入本文作为参考。
本发明化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。代表性的缓释物质的描述参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药 物学)。
以下制剂实例说明可以根据本发明制备的代表性的药物组合物。但是本发明不限制于以下药物组合物。
制剂1-片剂
可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以适合的1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成240-270mg片剂(每片含有80-90mg的活性酰胺化合物)。
制剂2-胶囊剂
可以将本发明化合物作为干粉与淀粉稀释剂以适合的1∶1重量比混合。将混合物填充入250mg胶囊中(每个胶囊含有125mg的活性酰胺化合物)。
制剂3-液体
可以将本发明化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且可以将产生的混合物混合，通过10号目数的U.S.筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。在搅拌下将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释并且加入。然后可以在搅拌下加入足量的水。然后加入足量的水以制成总体积为5mL。
制剂4-片剂
可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以适合的1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成450-900mg片剂(150-300mg的活性酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
可以将本发明化合物溶于或混悬于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中至浓度为约5mg/mL。
制剂6-局部
将硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃下熔化，然后可以加入溶于水(约370g)中的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，并且将产生的混合物搅拌直至凝结。
治疗方法
本发明化合物用作治疗剂用于治疗哺乳动物中与JAK异常活性相关的或由于JAK异常活性引起的病症。特别的是，与JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2中的一个或多个的异常活性相关的病症。因此，发现本发明化合物和本发明药物组合物用作治疗剂用于预防和/或治疗涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)。发现JAK的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是，发现JAK的抑制剂用于治疗癌症，特别是白血病和实体瘤(例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌)。该病症特别选自炎性病症、与哺乳动物、包括人的软骨和/或关节退化相关的病症。在另一个实施方案中，发现本发明化合物和药物组合物用作治疗剂用于预防和/或治疗哺乳动物、包括人的增殖性障碍。在特别的实施方案中，发现本发明化合物及其药物组合物用作治疗剂用于预防和/或治疗哺乳动物、包括人的癌症。
在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染涉及免疫响应的病症或自身免疫疾病的哺乳动物的方法。该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述的本发明的药物组合物或化合物。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防涉及自身免疫响应的病症或自身免疫疾病。在特别的实施方案中，自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在治疗方法方面，本发明提供了在易感或感染涉及软骨更新损伤的疾病(例如与软骨细胞合成代谢兴奋相关的病症或涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)的哺乳动物中治疗、防止或预防的方法，所述的疾病例如骨关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经病性关节炎、关节病、地方性形式的关节炎例如地方性变形性骨关节炎、Mseleni病和Handigodu病、纤维肌痛引起的变性、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物或一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防涉及软骨更新损伤的疾病(例如与软骨细胞合成代谢兴奋相关的病症或涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)，例如骨关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、蒂策综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经病性关节炎、关节病、地方性形式的关节炎例如地方性变形性骨关节炎、Mseleni病和Handigodu病、纤维肌痛引起的变性、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
本发明还提供了治疗先天软骨畸形的方法，包括遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良，特别的是但不限于小耳畸形、无耳、干骺端软骨发育不良和相关障碍，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防先天软骨畸形，包括遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良，特别的是但不限于小耳畸形、无耳、干骺端软骨发育不良和相关障碍。
另一方面，本发明提供了治疗易感或感染涉及炎症的病症的哺乳动物的方法。该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在另外的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染由炎症介导的或引起炎症的疾病和障碍的哺乳动物的方法，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)和涉及软骨的相关疾病，例如涉及关节的相关疾病，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在特别的实施方案中，涉及炎症的病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防涉及炎症的病症。另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防由炎症介导的或引起炎症的疾病和障碍，例如类风湿性关节炎和骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)和涉及软骨的相关疾病，例如涉及关节的相关疾病。在特别的实施方案中，涉及炎症的病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)和炎性肠病。
在进一步的治疗方法方面，本发明提供治疗易感或感染增殖性疾病、特别是癌症(例如实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、白血病(例如AML或ALL)、多发性骨髓瘤和/或银屑病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在进一步的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染癌症(例如实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)和/或白血病的哺乳动物的方法。该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防增殖性疾病、特别是癌症(例如实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、白血病(例如AML或ALL)、多发性骨髓瘤和/或银屑病。另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防癌症(例如实体瘤，例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)和/或白血病。
在进一步的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染与IL6分泌过多相关的疾病、特别是Castleman病或系膜增殖性肾小球肾炎的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防与IL6分泌过多相关的疾病，特别是Castleman病或系膜增殖性肾小球肾炎。
在进一步的治疗方法方面，本发明提供了治疗易感或感染移植排斥的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在特别的实施方案中，本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。
另一方面，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗、防止或预防移植排斥。在特别的实施方案中，本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。
作为本发明进一步的方面，本发明提供了本发明化合物，其用作药物特别用于治疗或预防上述病症和疾病。本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述病症和疾病之一的药物中的用途。
本方法的一个特别的方案包括给患有涉及炎症的疾病的个体施用有效量的本发明化合物一段时间足以降低患者的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别的实施方案包括给患有或易感发生类风湿性关节炎的个体患者施用有效量的本发明化合物一段时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。
本方法的进一步的特别方案包括给患有疾病(其特征在于软骨或关节退化(例如骨关节炎))的个体施用有效量的本发明化合物一段时间足以降低并且优选终止所述退化的自身保护进程。该方法的特别的实施方案包括给患有或易感发生骨关节炎的个体患者施用有效量的本发明化合物一段时间足以分别降低或预防所述患者关节的软骨退化，并且优选终止所述退化的自身保护进程。在特别的实施方案中，所述的化合物表现出软骨合成代谢和/或抗分解代谢性质。
注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时，全程约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预装推注剂，以获得足够的稳态水平。对于40至80kg人患者而言预计最大总剂量不超过约2g/天。
对于预防和/或治疗长期病症，例如变性病症，治疗方案通常延续数月或数年，因此为了患者的方便和耐受，优选口服给药。对于口服给药，代表性的方案是每天1至5个并且特别是2至4个并且典型地是3个口服剂量。采用这些给药方式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本发明化合物，对于特别的剂量，每个提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。
通常选择经皮给药以提供比用注射给药所获得的类似或更低的血中水平。
当用于预防炎性病症的发作时，典型地在医师的告知和监督下将本发明化合物以上述剂量水平施用于处于发生病症风险中的患者。处于发生特别病症风险中的患者通常包括有病症家族史的那些，或者通过基因测定或筛选确定为特别易感发生病症的那些。
本发明化合物可以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其它活性剂组合施用，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共施用使得显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而降低所见的副作用。
在一个实施方案中，本发明化合物与另外的治疗剂共施用用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，特别的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如
ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，特别的活性剂包括但不限于镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成的DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤和环孢素)和生物制品DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞)。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防增殖性障碍，特别的活性剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素、强的松(prenisone)、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗-HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨、盐酸雷洛昔芬、EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、
或hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，本发明化合物可以与其它治疗组合施用，所述的其它治疗包括但不限于放射疗法或手术。在特别的实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防自身免疫疾病，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞增殖抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物和其它)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒抗生素(例如更生霉素蒽环、丝裂霉素C、博来霉素和普卡霉素)、抗体(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3)单克隆抗体、
和
环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)或阿达木单抗(Humira))、麦考酚酸酯、Fingolimod、Myriocin。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防移植排斥，特别的活性剂包括但不限于：钙神经素抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖药(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗-IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达克珠单抗)、多克隆抗-T-细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，特别的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入的类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介质释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE响应的生物调节剂(例如奥马珠单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪、非索非那定)、血管收缩药(例如羟甲唑啉、赛洛唑啉、nafazoline和曲马唑啉)。
另外，本发明化合物可以与紧急治疗组合施用用于哮喘和/或COPD，此类治疗包括氧气或氦氧混合气施用、喷雾沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能药(例如异丙托铵)组合)、合成的类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、非特异性β-激动剂、注射或吸入的(例如肾上腺素、异他林、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(IV或喷雾，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托铵)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱)、吸入麻醉药(其具有支气管扩张效果(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷))、氯胺酮、静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防IBD，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成的缓解疾病的免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和环孢素)和生物制品缓解疾病的免疫调节剂(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞)。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防SLE，特别的活性剂包括但不限于：缓解疾病的抗风湿药(DMARD)例如抗疟疾药(例如羟氯喹(plaquenil)、羟氯喹(hydroxychloroquine))、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸；免疫抑制药物和镇痛药，例如非甾体抗炎药，麻醉剂(例如右丙氧芬和co-codamol)、阿片(例如氢可酮、羟考酮、MS Contin或美沙酮)和芬太尼透皮贴剂。
在一个实施方案中，本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和/或预防银屑病，特别的活性剂包括但不限于：局部疗法例如沐浴溶液剂、润湿剂、含药的乳膏剂和含煤焦油的软膏剂、地蒽酚、皮质类固醇如去羟米松(Topicort)、醋酸氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)、Arganoiland类视色素(阿维A酯、阿维A、他扎罗汀)、全身疗法例如甲氨蝶呤、环孢素、类视色素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物制品例如Amevive、Enbrel、Humira、Remicade、Raptiva和优特克单抗(ustekinumab)(IL-12和IL-23阻断剂)。另外，本发明化合物可以与其它疗法组合施用，所述的疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素和紫外线A光疗法(PUVA))。
共施用包括给患者递送两种或多种治疗剂的任何方式作为相同治疗方案的部分，这对于技术人员是显而易见的。当两种或多种活性剂以单个制剂同时施用时，这不是必需的。活性剂可以以不同的制剂并且在不同的时间施用。
通用合成方法
通则
应用以下通用方法和操作由易于获得的原料制备本发明化合物。值得肯定的是当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外说明还可以应用其它工艺条件。最佳反应条件可以随着所用的特别反应物或溶剂而不同，但是这些条件是本领域技术人员通过常规优化程序可以确定的。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基以防止某些官能团进行不希望的反应。选择特别的官能团的适合的保护基以及保护和脱保护的适合的条件是本领域众所周知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，Wiley，New York，1991中描述了很多保护基及其引入和除去，将其引入本文作为参考。
以下方法详细描述了制备上文列出的代表性的二环杂芳基。本发明化合物可以通过有机合成领域的技术人员用已知的或可商购获得的原料和试剂制备。
除非另外说明，所有的试剂是商品级的并且收到后直接应用没有进一步纯化。可商购获得的无水溶剂用于惰性气氛下进行的反应。除非另外说明，试剂级的溶剂用于所有其它情况。柱色谱是在硅胶60(35-70μm)上完成的。薄层色谱是用预涂层的硅胶F-254板(厚度0.25mm)进行的。1H NMR光谱是在Bruker DPX 400 NMR光谱仪(400MHz)上记录的。1H NMR光谱的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(δ0.00)或适合的残留溶剂峰即CHCl3(δ7.27)作为内标的百万分之几报告的。峰裂数是以单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和宽峰(br)给出的。偶合常数(J)是以Hz给出的。电喷雾MS谱是在Micromass平台LC/MS谱仪上获得的。所有LCMS分析所用的柱子：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mmID×50mm L(Part No.186002350))。制备HPLC：Waters XBridge Prep C185μm ODB 19mm ID×100mm L(Part No.186002978)。所有方法应用MeCN/H2O梯度。H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3。
试验部分所用的缩略语表：
本发明化合物的合成制备
本发明化合物可以根据以下流程图制备。
制备核心中间体
流程图1
其中Ar是Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b；并且Cy1、L1、n1、R2a、R3b、R4b和R4c如本文描述。
1.1.1：1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙酯基-硫脲(2)
历经15分钟，在冷却至5℃的2-氨基-6-溴吡啶(1)(253.8g，1.467mol)的DCM(2.5L)溶液中滴加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(173.0mL，1.467mol)。然后将反应混合物温至室温(20℃)并且搅拌16小时。真空蒸发得到固体，将其通过过滤收集，用石油(3×600mL)彻底洗涤并且空气干燥，得到(2)。将硫脲用于下面的步骤而无需任何纯化。1H(400MHz，CDCl3)δ12.03(1H，br s，NH)，8.81(1H，d，J 7.8Hz，H-3)，8.15(1H，br s，NH)，7.60(1H，t，J 8.0Hz，H-4)，7.32(1H，dd，J 7.7和0.6Hz，H-5)，4.31(2H，q，J 7.1Hz，CH2)，1.35(3H，t，J 7.1Hz，CH3)。
1.1.2：5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(3)
在盐酸羟胺(101.8g，1.465mol)的EtOH/MeOH(1∶1，900mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(145.3mL，0.879mol)并且将混合物在室温(20℃)下搅拌1小时。然后加入1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-乙酯基-硫脲(2)(89.0g，0.293mol)并且将混合物缓慢加热至回流(注意：需要漂白剂洗涤器(bleachscrubber)以猝灭H2S释放)。在回流下3小时后，将混合物冷却并且过滤以收集沉淀的固体。通过真空蒸发滤液进一步收集产物，加入H2O(250mL)并且过滤。将合并的固体依次用H2O(250mL)、EtOH/MeOH(1∶1，250mL)和Et2O(250mL)洗涤，然后真空干燥，得到三唑并吡啶衍生物(3)，为固体。将化合物用于下面的步骤而无需任何纯化。1H(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.34(2H，m，2×芳族-H)，7.24(1H，dd，J 6.8和1.8Hz，芳族-H)，6.30(2H，br，NH2)；m/z 213/215(1∶1，M+H+，100％)。
1.1.3：进行单酰基化以得到中间体环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺的方法
在5℃下，在2-氨基-三唑并吡啶(3)(7.10g，33.3mmol)的干燥CH3CN(150mL)溶液中加入Et3N(11.6mL，83.3mmol)，然后加入环丙烷羰基氯(83.3mmol)。然后将反应混合物温至环境温度并且搅拌直至所有原料(3)消耗。如果需要，进一步加入Et3N(4.64mL，33.3mmol)和酰氯(33.3mmol)以确保完全反应。将溶剂真空蒸发后，将产生的残留物用7N甲醇氨溶液(50mL)处理并且在环境温度下搅拌1小时以水解任何双-酰基化的产物。通过真空除去挥发物将产物分离，然后用Et2O(50mL)研磨。将固体通过过滤收集，用H2O(2×50mL)、丙酮(50mL)和Et2O(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到需要的酰基中间体(4)。
方法A
1.1.4：通过Suzuki偶联制备本发明化合物(5)：
将适合的硼酸(2当量)加入至溴中间体的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和PdCl2dppf(5％)加入至溶液中。然后将产生的混合物在微波中在140℃下加热30分钟(该反应也可以通过在油浴中、在90℃下、在N2下进行常规加热16小时而进行)。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过快速色谱纯化后得到最终的化合物。
方法B
其中R4a、R4b、R4c、R3b和n1如本文描述的。
B1：44-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯甲酰氯
在N2气氛下，将2滴DMF加入至通过方法A获得的4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯甲酸(1当量)的DCM溶液中。然后将草酰氯(2当量)滴加至该产生的溶液中(气体释放)。将混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS测定反应完全后，将溶剂除去。将粗品酰氯用于下面的步骤而无需进一步纯化。
B2：酰胺形成(通用方法)
在N2气氛下，将适合的胺(1.1当量；R2b、R2c和m1如本文描述的)和Et3N(5当量)溶于DCM中并且在0℃下冷却。将溶于DCM中的酰氯(B1，1当量)滴加至该溶液中。将反应在室温下搅拌3小时。然后，反应完成。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L(PartNo.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法C
其中R4a、R4b、R4c、R3b和n1如本文描述的。
烷基化反应(通用方法)
在N2下，将通过方法A获得的环丙烷甲酸[5-(4-羟基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1.1当量)和K2CO3(5当量)(或AgCO3)溶于DMF中并且滴加入适合的烷基化试剂(1.1当量)。将产生的悬浮液在50℃下加热16小时。然后，反应完成。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mmID×100mm L(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法D
偶联反应(通用方法)
其中R4a、R4b、R4c、R3b和n1如本文描述的并且L是-C(＝O)-或-SO2-。
在N2下，将通过方法A获得的苯胺衍生物(1当量)和Et3N(5当量)溶于DCM中并且在0℃下冷却。将溶于DCM中的适合的酰氯(对于A)或磺酰氯(对于B)(1.5当量)滴加至该溶液中。将反应在室温下搅拌16小时。然后，反应完成。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法E
其中R4a、R4b、R4c、R3b和n1如本文描述的。
还原性胺化(通用方法)
将适合的醛(2当量)、通过方法A获得的苯胺衍生物(1当量)和Ti(OPr)4混合并且在室温下搅拌3小时。将混合物在乙醇中稀释并且加入Na(CN)BH3(1当量)。将产生的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物在水中稀释并且过滤。将滤液用乙醇洗涤。将合并的溶剂相真空蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。
制备HPLC：Waters XBridge Prep C185μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法F
其中Ar是Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b；并且Cy1、L1、n1、R3b、R4b和R4c如本文描述的。
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-乙酰胺
在5℃下，在5-溴-2-氨基-三唑并吡啶(1当量)的干燥CH3CN溶液中加入Et3N(2.5当量)，然后加入乙酰氯(2.5当量)。然后将反应混合物温至环境温度并且搅拌直至所有的原料消耗。如果需要，进一步加入Et3N(1当量)和酰氯(1当量)以确保完全反应。然后将溶剂真空蒸发，将产生的残留物用7N甲醇氨溶液处理并且在环境温度下搅拌(16小时)以水解任何双-酰基化的产物。通过真空除去挥发物将产物分离，然后加入水并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经MgSO4干燥，真空蒸发。化合物可以应用而无需进一步纯化。
Suzuki反应(通用方法)
将硼酸(2当量)加入至N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-乙酰胺的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(5％)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至该溶液中。然后将产生的混合物在微波炉(CEM discover)中在密封管中在140℃下加热30分钟。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法G
Suzuki反应(通用方法)
将适合的硼酸(2当量)加入至通过方法A获得的环丙烷甲酸[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(5％)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至该溶液中。然后将产生的混合物在微波炉(CEMdiscover)中在密封管中在140℃下加热30分钟。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法H
其中R4a、R4b、R4c、R3b和n1如本文描述的。
芳族亲核取代(通用方法)
将通过方法A获得的氯吡啶衍生物(1当量)、适合的胺(1.5当量)在叔丁醇中在密封管中混合。将反应在90℃下加热24小时。一旦通过LCMS测定所有的SM消失，将水加入至反应混合物中并且将有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法I
还原性烷基化(通用方法)
将适合的胺(2当量)、通过方法A制备的环丙烷甲酸(例如环丙烷甲酸[5-(4-甲酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺)(1当量)和Ti(OPr)4混合并且在室温下搅拌3小时。将混合物在乙醇中稀释并且加入Na(CN)BH3(1当量)。将产生的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物在水中稀释并且过滤。将固体用乙醇洗涤。将合并的溶剂相真空蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。
方法J
烷基化反应
在N2下，将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(1当量)和Et3N(2当量)(或AgCO3)溶于DCM/MeOH(4∶1 v∶v)中并且滴加入胺(2当量)。将产生的溶液在室温下搅拌16小时。然后，反应完成。将溶剂蒸发。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过快速色谱分离。
Suzuki偶联
然后应用方法A合成标题化合物。
方法K
K.1：环丙烷甲酸(5-三甲基硅烷基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺
在脱气的环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(0.36mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入CuI(0.036mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.036mmol)、(iPr)2NH(0.137mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.43mmol)。将反应在回流下加热过夜(70℃)，然后将溶剂真空除去。将粗品重新溶于乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂真空除去，得到标题化合物(95mg，89％产率)。不进行进一步的纯化。
K.2：环丙烷甲酸(5-乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺
在室温下，将TBAF(0.4mmol)的1M THF溶液加入至环丙烷甲酸(5-三甲基硅烷基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(0.32mmol)的乙腈(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌直至通过LCMS测定所有的原料消失。将反应的溶剂真空除去，并且将混合物重新溶于乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂真空除去，得到纯的产物(70mg，97％产率)。不对产物进行进一步的纯化。
K.3：环加成(通用方法)
在室温下，将相应的叠氮衍生物(0.44mmol)加入至环丙烷甲酸(5-乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(0.44mmol)、CuSO4.5H2O(0.022mmol)和抗坏血酸钠(0.044mmol)的CHCl3/EtOH/H2O(9∶1∶1)溶液中。将反应混合物在50℃下加热直至反应完成(通过LCMS监控)。将粗品混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂真空蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC纯化，得到预期的化合物。
方法L
L.1：亲核芳族取代(通用方法)
将通过方法C制备的环丙烷甲酸{5-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(1当量)、适合的胺(1.5当量)在DMSO中在密封管中混合。将反应在100℃下加热24小时。一旦通过LCMS测定所有的SM消失，将水加入至反应混合物中并且将有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。将最终的化合物通过制备HPLC分离。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制备HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用MeCN/H2O梯度。H2O包含0.1％TFA或0.1％NH3。
方法M
M.1：Suzuki反应(通用方法)
将硼酸(2当量)加入至环丙烷甲酸{5-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(通过方法B制备)的1.4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和PdCl2dppf(5％)加入至溶液中。然后将产生的混合物在微波炉中在140℃下加热30分钟(该反应也可以通过在油浴中、在90℃下、在N2下进行常规加热16小时而进行)。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。
方法O
制备砜的通用方法
其中R4b、R4c和R3b如本文描述的。
将4-溴苯磺酰氯1(1.0g，3.96mmol，1.0当量)、亚硫酸钠(0.6g，4.35mmol，1.1当量)和碳酸氢钠(1.7g，79.8mmol，5.0当量)的水(10mL)溶液加热至100℃达4小时。反应混合物变为澄清并且在100℃下加入适合的卤化物(4.76mmol，1.2当量)。将混合物在该温度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。然后加入另外的水(50mL)并且将产生的水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将产生的粗产物通过硅胶色谱纯化，得到预期的砜。
其中R4b、R4c和R3b和n1如本文描述的。
在微波容器中，将根据上述方法获得的砜(0.84mmol，1.5当量)、二(频哪醇)二硼(283.0mg，1.11mmol，2.0当量)、乙酸钾(109.0mg；1.11mmol，2.0当量)的二
烷(2.0mL)溶液用氩气吹扫(3次)。然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20.0mg，0.03mmol，0.05当量)并且将反应混合物再次用氩气吹扫(3次)并且加热至90℃达20小时直至在TLC上显示反应完成。
然后，将环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(200.0mg，0.56mmol，1.0当量)、碳酸氢钠(233.0mg，2.78mmol，5.0当量)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(20.0mg，0.03mmol，0.05当量)和二
烷/水2∶1(1.5mL)加入至混合物中。然后将反应混合物进行几次(1-5次)微波辐射(P：150W，T＝120℃，t＝15分钟)直至原料133完全消耗。将硫酸钠加入至反应混合物中(2.0g)，然后用二氯甲烷(3.0mL)稀释后者。通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，99∶1→90∶10)，然后在甲醇中研磨收集的化合物，得到具有满意的HPLC纯度的预期产物。
方法P
烷基化反应
在0℃下，将适合的烷基化试剂(1.5当量)加入至通过方法A获得的乙酰胺衍生物(1当量)和NaH(2当量)的DMF溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。然后在0℃下将溶液稀释在水中并且将溶液用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且将溶剂真空除去。通过制备HPLC分离最终的化合物。
方法Q
在N2下，将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1当量)和K2CO3(2当量)(或AgCO3)溶于DMF中并且滴加入适合的苯酚(2当量)。将产生的悬浮液在50℃下加热16小时。然后，反应完成。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发，无需进一步纯化得到预期的化合物。
通过方法A获得标题化合物，应用上述中间体硼酸酯。
方法U
在室温下，将EDCI(1.5当量)、HOBt(1.5当量)和Et3N(2当量)加入至{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯基}-乙酸的DCM溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。将适合的胺加入至溶液中并且将反应搅拌16小时。将水加入至反应混合物中，并且将后者用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。通过快速色谱纯化，得到预期产物。
合成代表性的本发明化合物
化合物1
通过方法A制备该化合物，应用1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪。
化合物2
通过方法A制备该化合物，应用3-(4-吗啉代甲基)-苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐。
化合物3
通过方法A制备该化合物，应用2-(哌啶-1-基)吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
化合物4
通过方法A制备该化合物，应用2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯。
化合物5
通过方法A制备该化合物，应用2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯。
化合物6
通过方法A制备该化合物，应用2-(4-吗啉代)吡啶-5-硼酸频哪醇酯。
化合物7
通过方法A制备该化合物，应用联苯-4-硼酸。
化合物8
通过方法A制备该化合物，应用2-(4-吗啉代)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯。
化合物9
通过方法A制备该化合物，应用2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯。
化合物10
通过方法A制备该化合物，应用4-苯甲酰基苯基硼酸。
化合物11
通过方法A制备该化合物，应用[4-(环丙基氨基羰基)苯基]硼酸。
化合物12
通过方法A制备该化合物，应用4-苄基氧基苯基硼酸。
化合物13
通过方法A制备该化合物，应用4-(N-环丙基磺酰胺)苯基硼酸频哪醇酯。
化合物14
通过方法A制备该化合物，应用3-苄基氧基苯基硼酸。
化合物15
通过方法A制备该化合物，应用4-苄基氧基-3-氟苯基硼酸。
化合物16
通过方法A制备该化合物，应用2-苄基氧基苯基硼酸。
化合物17
通过方法A制备该化合物，应用哌啶-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮。
化合物18
通过方法A制备该化合物，应用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉。
化合物19
通过方法A制备该化合物，应用吡咯烷-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮。
化合物20
通过方法A制备该化合物，应用4-(2-噻吩基)苯基硼酸。
化合物21
通过方法D制备该化合物，应用苯甲酰氯。
化合物22
通过方法D制备该化合物，应用4-三氟甲基-苯甲酰氯。
化合物23
通过方法D制备该化合物，应用苯基-乙酰氯。
化合物24
通过方法B制备该化合物，应用吗啉。
化合物25
通过方法B制备该化合物，应用4-氨基-吡啶。
化合物26
通过方法B制备该化合物，应用氨基-环己烷。
化合物27
通过方法B制备该化合物，应用4-叔丁基-哌啶。
化合物28
通过方法B制备该化合物，应用[1，4]二氮杂环庚烷。
化合物29
通过方法B制备该化合物，应用3-氟-苄基胺。
化合物30
通过方法B制备该化合物，应用N-甲基苯胺。
化合物31
通过方法B制备该化合物，应用(4-甲氧基-苄基)-甲基-胺。
化合物32
通过方法B制备该化合物，应用1-甲基-哌啶-4-基胺。
化合物33
通过方法D制备该化合物，应用4-氟-磺酰氯。
化合物34
通过方法D制备该化合物，应用2-氟苯甲酰氯。
化合物35
通过方法D制备该化合物，应用吡嗪-2-羰基氯。
化合物36
通过方法C制备该化合物，应用3-溴甲基-吡啶氢溴酸盐。
化合物37
通过方法C制备该化合物，应用2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐。
化合物38
通过方法C制备该化合物，应用3-(三氟甲氧基)苄基溴。
化合物39
通过方法C制备该化合物，应用(溴甲基)环丁烷。
化合物40
通过方法C制备该化合物，应用碘环戊烷。
化合物41
通过方法C制备该化合物，应用(溴甲基)环己烷。
化合物42
通过方法B制备该化合物，应用C-吡啶-3-基-甲基胺。
化合物43
通过方法B制备该化合物，应用苯胺。
化合物44
通过方法D制备该化合物，应用苯甲酰氯。
化合物45
通过方法D制备该化合物，应用环己烷羰基氯。
化合物46
通过方法A制备该化合物，应用4-苯氧基苯基硼酸。
化合物47
通过方法G制备该化合物，应用苯基硼酸。
化合物48
通过方法C制备该化合物，应用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑。
化合物49
通过方法C制备该化合物，应用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异
唑。
化合物50
通过方法C制备该化合物，应用5-(氯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡唑。
化合物51
通过方法C制备该化合物，应用4-(2-溴乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑。
化合物52
通过方法C制备该化合物，应用3-(溴甲基)-5-甲基异
唑。
化合物53
通过方法D制备该化合物，应用3-甲氧基-苯甲酰氯。
化合物54
通过方法D制备该化合物，应用2-氟-苯基磺酰氯。
化合物55
通过方法D制备该化合物，应用吡啶-2-甲酸(通过草酰氯反应形成酰氯)。
化合物56
通过方法B制备该化合物，应用苄基胺。
化合物57：环丙烷甲酸[5-(6-苄基氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
在0℃和N2气氛下，将苄基醇(2当量)的THF溶液用在矿物油中的NaH 60％(4当量)处理30分钟。然后将通过方法A制备的环丙烷甲酸[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺加入至溶液中并且将混合物在70℃下搅拌3小时。反应完成。将反应混合物用水猝灭并且将化合物用EtOAc萃取。将化合物用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。将化合物在制备HPLC上纯化。
化合物58
通过方法B制备该化合物，应用1，2，3，4-四氢-异喹啉。
化合物59
通过方法D制备该化合物，应用环丙烷磺酰氯。
化合物60
通过方法B制备该化合物，应用2-苯氧基-乙基胺。
化合物61
通过方法H制备该化合物，应用吡嗪。
化合物62
通过方法C制备该化合物，应用3-(氯甲基)-1，5-二甲基-1H-吡唑。
化合物63
通过方法C制备该化合物，应用4-(氯甲基)-2，5-二甲基-1，3-
唑。
化合物64
通过方法D制备该化合物，应用吡啶-3-磺酰氯。
化合物65
通过方法D制备该化合物，应用1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。
化合物66
将3-吡啶硼酸(1.1当量)加入至通过方法A制备的环丙烷甲酸[5-(4-溴-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(0.03当量)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：Waters AcquityUPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
化合物67
将1H-吡唑-4-硼酸(1.1当量)加入至通过方法A制备的环丙烷甲酸[5-(4-溴-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(0.03当量)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：WatersAcquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(PartNo.186002350)。
化合物68
将3-吡啶硼酸(1.1当量)加入至通过方法A制备的环丙烷甲酸[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(0.03当量)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：Waters AcquityUPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
化合物69
通过方法D制备该化合物，应用2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-甲酸，其首先在草酰氯的存在下反应，得到酰氯。
化合物70
通过方法D制备该化合物，应用环丁烷羰基氯。
化合物71
通过方法B制备该化合物，应用N-甲基吡嗪。
化合物72
通过方法E制备该化合物，应用苯甲醛。
化合物73
通过方法B制备该化合物，应用4-乙氧基甲基-哌啶。
化合物74
通过方法B制备该化合物，应用苯基-哌啶-4-基-甲酮
化合物75
通过方法B制备该化合物，应用1-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷。
化合物76
通过方法D制备该化合物，应用2-苯基-乙磺酰氯。
化合物77
通过方法D制备该化合物，应用苯基-甲磺酰氯。
化合物78
通过方法C制备该化合物，应用3-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶。
化合物79
通过方法D制备该化合物，应用苯基磺酰氯。
化合物80
通过方法B制备该化合物，应用2-吡咯烷-1-基-乙基胺。
化合物81
通过方法B制备该化合物，应用3-吗啉-4-基-丙基胺。
化合物82
通过方法H制备该化合物，应用4-苯乙基-哌啶。
化合物83
通过方法H制备该化合物，应用4-(4-氯-苯基)-哌啶。
化合物84
通过方法H制备该化合物，应用3-苯基哌啶。
化合物85
通过方法D制备该化合物，应用4-丙基-苯磺酰氯。
化合物86
通过方法B制备该化合物，应用4-(4-氯-苯基)-哌啶。
化合物87
通过方法B制备该化合物，应用苯乙基胺。
化合物88
通过方法D制备该化合物，应用2-(3-氟-苯基)-乙磺酰氯。
化合物89
通过方法B制备该化合物，应用哌啶。
化合物90
通过方法B制备该化合物，应用丁基-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺。
化合物91
通过方法C制备该化合物，应用4-(氯甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑。
化合物92
通过方法C制备该化合物，应用4-乙酰氨基苄基氯。
化合物93
通过方法H制备该化合物，应用2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基胺。
化合物94
通过方法B制备该化合物，应用4-(2-哌啶-4-基-乙基)-吗啉。
化合物95
通过方法H制备该化合物，应用4-(2-哌啶-4-基-乙基)-吗啉。
化合物96
通过方法B制备该化合物，应用甲基-苯乙基-胺。
化合物97
通过方法B制备该化合物，应用2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基胺。
化合物98
通过方法C制备该化合物，应用1-(2-溴-乙基)-1H-吡唑。
化合物99
通过方法C制备该化合物，应用3-(氯甲基)-1，2，4-
二唑。
化合物100
通过方法B制备该化合物，应用2-苯氧基乙基胺。
化合物101
通过方法B制备该化合物，应用4-哌啶-4-基-吗啉。
化合物102
通过方法B制备该化合物，应用1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基胺。
化合物103
通过方法B制备该化合物，应用苄基-甲基-哌啶-4-基-胺。
化合物104
通过方法H制备该化合物，应用苄基胺。
化合物105
通过方法B制备该化合物，应用[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺。
化合物106
通过方法B制备该化合物，应用2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙基胺。
化合物107
通过方法A制备该化合物，应用1-苄基-1H-吡唑-4-硼酸。
化合物108
通过方法D制备该化合物，应用3-苯氧基-丙酰氯。
化合物109
通过方法D制备该化合物，应用3-苯基-丙酰氯。
化合物110
通过方法B制备该化合物，应用3-(哌啶-4-基氧基)-吡啶。
化合物111
通过方法B制备该化合物，应用苯乙基胺。
化合物112
通过方法H制备该化合物，应用4-苯乙基-哌啶。
化合物113
通过方法B制备该化合物，应用1-(3-氯-苯基)-哌嗪。
化合物114
通过方法B制备该化合物，应用3-苯基-丙基胺。
化合物115
通过方法C制备该化合物，应用1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯。
化合物116
通过方法C制备该化合物，应用N-(氯乙酰基)-3-氟苯胺。
化合物117
通过方法C制备该化合物，应用1-(4-苄基-哌啶-1-基)-2-氯-乙酮。
化合物118
通过方法C制备该化合物，应用2-氯-N-甲基-N-苯基-乙酰胺。
化合物119
通过方法B制备该化合物，应用(S)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺。
化合物120
通过方法B制备该化合物，应用(R)-1-苄基-吡咯烷-3-基胺。
化合物121：环丙烷甲酸[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
121.1：1-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
在室温、氩气下，在5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(2.27mmol；1.0当量)的丙酮(10.0mL)溶液中加入苄基溴(3.18mmol；1.4当量)和碳酸铯(3.18mmol；1.4当量)。将反应混合物在回流下加热4小时。然后将混合物冷却至室温，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到预期的硼酸酯，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
121.2：环丙烷甲酸[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
然后通过方法A合成标题化合物，应用1-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚。
化合物122
通过方法D制备该化合物，应用2-苯氧基-乙磺酰氯。
化合物123
通过方法H制备该化合物，应用苯乙基胺。
化合物124
通过方法B制备该化合物，应用2-吡啶-3-基-乙基胺。
化合物125
通过方法C制备该化合物，应用(4-吡唑-1-基-苯基)-甲醇的甲磺酸酯衍生物。
化合物126
通过方法C制备该化合物，应用[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲醇的甲磺酸酯衍生物。
化合物127
通过方法C制备该化合物，应用3-(2-氯-乙基)-吡啶。
化合物128
通过方法B制备该化合物，应用2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑。
化合物129
通过方法A制备该化合物，应用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉。
化合物130
通过方法I制备该化合物，应用N-甲基-吡嗪。
化合物131
通过方法B制备该化合物，应用4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶。
化合物132
通过方法B制备该化合物，应用4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇。
化合物133
通过方法B制备该化合物，应用4-邻-甲苯基氧基甲基-哌啶。
化合物134
通过方法B制备该化合物，应用3，5-二甲基哌啶。
化合物135
通过方法B制备该化合物，应用N-(4-哌啶-1-基苄基)丙-2-胺。
化合物136
通过方法B制备该化合物，应用丙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
化合物137
通过方法B制备该化合物，应用4-氟哌啶。
化合物138
通过方法B制备该化合物，应用2-哌啶-4-基-1H-吲哚。
化合物139
通过方法I制备该化合物，应用哌啶。
化合物140
通过方法I制备该化合物，应用哌啶-4-甲酸酰胺。
化合物141
通过方法I制备该化合物，应用1-哌嗪-1-基-乙酮。
化合物142
通过方法I制备该化合物，应用1-吡啶-2-基-哌嗪。
化合物143
通过方法I制备该化合物，应用2-哌嗪-1-基-嘧啶。
化合物144
通过方法B制备该化合物，应用2-甲基哌啶。
化合物145
通过方法B制备该化合物，应用3-甲基哌啶。
化合物146
通过方法B制备该化合物，应用4-甲基哌啶。
化合物147
通过方法B制备该化合物，应用4-苯乙基-哌啶。
化合物148
通过方法B制备该化合物，应用4-三氟甲基哌啶。
化合物149
通过方法B制备该化合物，应用6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异
唑。
化合物150
通过方法B制备该化合物，应用N’-苄基-N，N-二甲基乙二胺。
化合物151
通过方法B制备该化合物，应用(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺盐酸盐。
化合物152
通过方法B制备该化合物，应用1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑。
化合物153
通过方法B制备该化合物，应用(4-氟-苄基)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
化合物154
通过方法B制备该化合物，应用4-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-哌啶。
化合物155
通过方法I制备该化合物，应用甲基-苯乙基-胺。
化合物156
通过方法B制备该化合物，应用4-苄基-哌啶-4-醇。
化合物157
通过方法E制备该化合物，应用苄基溴。
化合物158：N-(5-(4-((1H-四唑-5-基)甲基1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺
在0℃、氮气下，将环丙烷甲酸[5-(4-氰基甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)、叠氮化钠(2当量)和氯化铵(2当量)的溶液搅拌30分钟。然后将混合物在100℃下16小时。将反应的粗品用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空干燥。将粗品用DMSO稀释并且进行制备HPLC纯化：UPLC系统(XBridgeTM PrepC18，5μm，19×100mm柱)；8分钟LC；流速：20mL/分钟；梯度：30％至70％在水中的乙腈，含0.1％TFA；得到最终的纯产物(10％产率)。
化合物159
通过方法I制备该化合物，应用甲基-(4-吡啶-2-基-苄基)-胺。
化合物160
通过方法I制备该化合物，应用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-甲基-胺。
化合物161
通过方法I制备该化合物，应用甲基-(4-嘧啶-5-基-苄基)-胺。
化合物162
通过方法I制备该化合物，应用甲基-吡啶-3-基甲基-胺。
化合物163
通过方法F制备该化合物，应用2-(4-苄基氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。
化合物164
通过方法B制备该化合物，应用3-三氟甲基哌啶。
化合物165
通过方法L制备该化合物，应用吗啉。
化合物166
通过方法M制备该化合物，应用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。
化合物167
通过方法L制备该化合物，应用N-甲基吗啉。
化合物168
通过方法B制备该化合物，应用4，4-二氟-哌啶。
化合物169
通过方法B制备该化合物，应用3-苯基-哌啶。
化合物170
通过方法E制备该化合物，应用C-吡啶-3-基-甲基胺。
化合物171
通过方法E制备该化合物，应用C-吡啶-2-基-甲基胺。
化合物172
通过方法E制备该化合物，应用2-吡啶-3-基-乙基胺。
化合物173
通过方法E制备该化合物，应用C-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺。
化合物174
通过方法L制备该化合物，应用吡咯烷。
化合物175
通过方法B制备该化合物，应用3，3-二甲基-哌啶。
化合物176：N-(5-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺
176.1：合成5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡啶-2-腈
在室温、氩气下，在在丙酮(250mL)中的4-羟基苯基硼酸频哪醇酯(25g；0.11mol；1.0当量)中加入5-氯甲基-吡啶-2-腈(19g；0.12mol；1.1当量)和碳酸铯(73.9g，0.22mol；2当量)。将反应混合物在回流下加热4小时。然后将混合物冷却至室温，将丙酮蒸发。加入水(200mL)并且将产物用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶色谱纯化(石油∶EtOAc 10∶1)，得到预期的硼酸酯，为白色固体。
176.2：合成环丙烷甲酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
将5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-吡啶-2-腈(10g，0.03mol，1.1当量)加入至环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(7.6g，0.027mol)的1，4-二
烷/水(4∶1；70mL)溶液中。将K2CO3(7.45，0.054mol，2当量)和PdCl2dppf(5％)加入至溶液中。然后将产生的混合物在油浴中、在90℃、N2下加热4至16小时直至完成(通过LCMS监控)。将1，4-二
烷真空除去，并且加入水/EtOAc并且将固体过滤。将获得的固体溶于甲醇/DCM中，经MgSO4干燥并且通过快速色谱纯化，用纯EtOAc洗脱后得到最终的化合物。
化合物177
通过方法D制备该化合物，应用1-氰基-环丙烷羰基氯。
化合物178
通过方法M制备该化合物，应用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。
化合物179：环丙烷甲酸{5-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
179.1：3-苯基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮
在室温、氩气下，在5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(2.27mmol；1.0当量)的DMF(10.0mL)溶液中加入3-苯基-丙酰氯(3.18mmol；1.4当量)和氢化钠(3.18mmol；1.4当量)。将反应混合物在60℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并且通过加入水(100mL)猝灭并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到预期的硼酸酯，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
179.2：环丙烷甲酸{5-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
通过方法A制备标题化合物，应用3-苯基-1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-基]-丙-1-酮。
化合物180
通过方法D制备该化合物，应用苯磺酰氯。
化合物181
181.1：制备苯乙基氨基-乙腈
将氯-乙腈(1.5当量)加入至苯乙基胺(1当量)和K2CO3(2当量)的CH3CN溶液中。将混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物过滤并且将滤液减压浓缩。通过快速色谱纯化，得到预期的化合物。
181.2：应用方法B制备化合物181，应用苯乙基氨基-乙腈。
化合物182
通过方法E制备该化合物，应用3-溴甲基-吡啶。
化合物183：环丙烷甲酸(5-{4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺
将环丙烷甲酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(143mg，0.35mmol，1当量)、叠氮化钠(46mg，0.7mmol，2当量)、氯化铵(38mg，0.7mmol，2当量)溶液在0℃、氮气下搅拌30分钟。然后将混合物在100℃下16小时。将反应的粗品用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空干燥。将粗品用DMSO稀释并且进行制备HPLC纯化：UPLC系统(XBridgeTM PrepC18，5μm，19×100mm柱)；8分钟LC；流速：20mL/分钟；梯度：30％至70％在水中的乙腈，含0.1％TFA；得到最终的纯产物(9mg，6％产率)。
化合物184
通过方法D制备该化合物，应用苯基-甲磺酰氯。
化合物185：环丙烷甲酸[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
185.1：3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-吡啶
在室温、氩气下，在4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.27mmol；1.0当量)的丙酮(10.0mL)溶液中加入3-氯甲基-吡啶盐酸盐(3.18mmol；1.4当量)和碳酸铯(2.8当量)。将反应混合物在回流下加热4小时。然后将混合物冷却至室温，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到预期的硼酸酯，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
185.2：环丙烷甲酸[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺
通过方法A制备标题化合物，应用3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-吡啶。
化合物186：环丙烷甲酸{5-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
186.1：3-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-1-酮
在室温、氩气下，在4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.27mmol；1.0当量)的DMF(10.0mL)溶液中加入3-苯基-丙酰氯(3.18mmol；1.4当量)和氢化钠(3.18mmol；1.4当量)。将反应混合物在60℃下加热。将混合物冷却至室温并且通过加入水(100mL)猝灭并且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到预期的硼酸酯，为白色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
186.2：环丙烷甲酸{5-[1-(3-苯基-丙酰基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
通过方法A制备标题化合物，应用3-苯基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-1-酮。
化合物187
通过方法K制备该化合物，应用叠氮基甲基-苯。
化合物188
通过方法K制备该化合物，应用5-叠氮基甲基-2-三氟甲基-吡啶。
化合物189
通过方法C制备该化合物，应用1-吡啶-2-基-乙醇的甲磺酸酯衍生物。
化合物190
通过方法C制备该化合物，应用6-羟基甲基-烟酸甲酯的甲磺酸酯衍生物。
化合物191
通过方法D制备该化合物，应用环丙烷磺酰氯。
化合物192：5-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸酰胺
在10℃下，在环丙烷甲酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(30mg，0.073mmol，1当量)和K2CO3(10mg，0.073mmol，1当量)的DMSO(0.2mL)溶液中滴加入30％H2O2(17μL，0.146mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌4小时后，将混合物用DMSO稀释并且过滤。将滤液进行制备HPLC纯化：UPLC系统(XBridgeTMPrep C18，5μm，19×100mm柱)；8分钟LC；流速：20mL/分钟；梯度：30％至70％在水中的乙腈，含0.1％TFA；分离最终的产物(25mg，81％产率)。
化合物193
通过方法K制备该化合物，应用2-叠氮基甲基-吡啶。
化合物194
通过方法O制备该化合物，应用2-溴甲基-吡啶。
化合物195
通过方法O制备该化合物，应用3-溴甲基-吡啶。
化合物196
通过方法C制备该化合物，应用3-氯甲基-吡啶1-氧化物。
化合物197
通过方法C制备该化合物，应用5-氯甲基-2-甲基-吡啶。
化合物198
通过方法C制备该化合物，应用2-氯-5-氯甲基-吡啶。
化合物199
通过方法C制备该化合物，应用3-氯甲基-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑。
化合物200
在N2下，将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1当量)和DIPEA(2当量)溶于DCM/MeOH(5∶1 v∶v)中并且分批加入硫代吗啉1，1-二氧化物(2当量)。将产生的溶液在室温下搅拌16小时。然后，反应完成。将溶剂蒸发。将化合物用EtOAc和水萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物分离而无需进一步纯化。
Suzuki偶联
将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-硫代吗啉-1，1-二氧化物(1.1当量)加入至环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺的1，4-二
烷/水(4∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和PdCl2dppf(0.03当量)加入至溶液中。然后将产生的混合物在油浴中、在90℃、N2下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过快速色谱纯化后得到最终的化合物。
化合物200的可选择的途径：
将4-(羟基甲基)苯基硼酸(1.1当量)加入至环丙烷甲酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺的1，4-二
烷/水(4∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和PdCl2dppf(0.03当量)加入至溶液中。然后将产生的混合物在油浴中、在90℃、N2下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。应用产生的混合物而无需进一步纯化。
在环丙烷甲酸[5-(4-羟基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1.0当量)的氯仿溶液中缓慢加入三溴化磷(1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，用冰和水(20mL)猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。将产生的白色残留物在二氯甲烷/乙醚2∶1(20mL)中研磨，得到预期的产物，为白色固体。
在N2下，将环丙烷甲酸[5-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)和DIPEA(2当量)溶于DCM/MeOH(5∶1 v∶v)中并且滴加入硫代吗啉1，1-二氧化物(1.1当量)。将产生的溶液在室温下搅拌16小时。然后，反应完成。将溶剂蒸发。将化合物溶于DCM中，用水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层过滤并且蒸发。通过柱色谱应用EtOAc将最终的化合物分离，得到预期的产物。
化合物201
通过方法C制备该化合物，应用4-(2-氯-乙基)-3，5-二甲基-异唑。
化合物202
通过方法P制备该化合物，应用3-溴甲基-吡啶。
化合物203
通过方法B制备该化合物，应用6-甲氧基-吡啶-3-基胺。
化合物204
通过方法B制备该化合物，应用6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺。
化合物205
通过方法B制备该化合物，应用6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺。
化合物206
通过方法B制备该化合物，应用吡啶-3-基胺。
化合物207
通过方法B制备该化合物，应用硫代吗啉1，1-二氧化物。
化合物208
通过方法P制备该化合物，应用3-溴甲基-吡啶。
化合物209
通过方法B制备该化合物，应用4-羟基哌啶。
化合物210
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-4-腈。
化合物211：环丙烷甲酸{5-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
将叔丁醇钾(1.3当量)加入至冰冷的2-[(三苯基-λ5-磷烷基(phosphanyl))-甲基]-吡啶(1.1当量)的THF(10mL/mmol)溶液中。将产生的混合物在0℃下搅拌30分钟，然在室温下再搅拌30分钟。将环丙烷甲酸[8-(4-甲酰基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)的THF(10mL/mmol)溶液滴加至反应混合物中。保持搅拌8小时。然后将反应用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空除去。将固体用甲醇洗涤，得到标题化合物，69％产率。
将环丙烷甲酸{5-[4-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺(320mg，0.84mol)溶于10mL MeOH中。加入Pd/C(50mg)并且将反应在H2、正常压力下放置。将反应搅拌2小时。将反应混合物通过
过滤。将有机溶剂在压力下除去。将NaHCO3饱和溶液加入至产生的混合物中。将化合物用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且真空除去，得到标题化合物，100％产率。
化合物212
通过方法J制备该化合物，应用4-氯-2-氟-苯基胺。
化合物213
通过方法J制备该化合物，应用3，3-二甲基-吗啉。
化合物214
通过方法J制备该化合物，应用顺式-2，6-二甲基-吗啉。
化合物215
通过方法B制备该化合物，应用顺式-2，6-二甲基-吗啉。
化合物216
通过方法B制备该化合物，应用3，3-二甲基-吗啉。
化合物217
通过方法B制备该化合物，应用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷。
化合物218
通过方法B制备该化合物，应用5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺。
化合物219
通过方法B制备该化合物，应用吗啉-4-基-哌啶-4-基-甲酮。
化合物220
通过方法B制备该化合物，应用1-哌嗪-1-基-乙酮。
化合物221
通过方法B制备该化合物，应用哒嗪-3-基胺。
化合物222
通过方法J制备该化合物，应用哒嗪-3-基胺。
化合物223
通过方法J制备该化合物，应用吡啶-3-基胺。
化合物224
通过方法J制备该化合物，应用(4-氨基-苯基)-乙腈。
化合物225
通过方法J制备该化合物，应用(2-氨基-苯基)-乙腈。
化合物226
通过方法J制备该化合物，应用(4-氨基-苯基)-乙腈。
化合物227
通过方法J制备该化合物，应用4-氨基-苯甲酰胺。
化合物228
通过方法J制备该化合物，应用3-氨基-苯甲酰胺。
化合物229
通过方法J制备该化合物，应用嘧啶-2-基胺。
化合物230
通过方法J制备该化合物，应用(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷。
化合物231
通过方法J制备该化合物，应用2-苯基-吗啉。
化合物232
通过方法J制备该化合物，应用哌啶-4-腈。
化合物233
通过方法J制备该化合物，应用4-氟哌啶。
化合物234
通过方法J制备该化合物，应用4，4-二氟哌啶。
化合物235
通过方法J制备该化合物，应用6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺。
化合物236
通过方法J制备该化合物，应用6-甲氧基-吡啶-3-基胺。
化合物237
通过方法J制备该化合物，应用6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺。
化合物238
通过方法Q制备该化合物，应用苯酚。
化合物239：环丙烷甲酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(1.1当量)加入至通过方法A制备的环丙烷甲酸[5-(4-溴-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺的1，4-二
烷/水(5∶1)溶液中。将K2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2(0.03当量)(dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)加入至该溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在90℃下加热16小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发。通过制备HPLC纯化后得到最终的化合物。分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
化合物240
通过方法J制备该化合物，应用4-三氟甲基哌啶。
化合物241
通过方法J制备该化合物，应用1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。
化合物242
通过方法J制备该化合物，应用4-羟基-哌啶。
化合物243
通过方法J制备该化合物，应用2-哌啶-4-基-丙-2-醇。
化合物244
通过方法J制备该化合物，应用吡啶-2-基胺。
化合物245
通过方法J制备该化合物，应用2，4-二氟-3-甲氧基-苯基胺。
化合物246
通过方法J制备该化合物，应用2，6-二氟-苯基胺。
化合物247
通过方法J制备该化合物，应用二乙基-哌啶-4-基-胺。
化合物248
通过方法J制备该化合物，应用2-氟-5-三氟甲基-苯基胺。
化合物249
通过方法J制备该化合物，应用3-氨基-4-甲基-苯甲酰胺。
化合物250
通过方法J制备该化合物，应用哌啶-4-基-甲醇。
化合物251
通过方法Q制备该化合物，应用3-羟基-苯甲酰胺。
化合物252
通过方法J制备该化合物，应用二乙基-吡咯烷-3-基-胺。
化合物253
通过方法J制备该化合物，应用(1R，4R)-2-乙基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷。
化合物254：环丙烷甲酸{5-[4-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
254.1：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉-3-酮
将NaH(81mg，3当量)加入至吗啉-3-酮的DCM溶液中。将2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷加入至产生的溶液中并且将反应在室温下搅拌16小时。将DCM蒸发，然后加入水。将溶液用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发，得到标题产物，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
254.2：环丙烷甲酸{5-[4-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺
然后通过方法A合成标题化合物。
化合物255
通过方法J制备该化合物，应用3-氨基-4-甲氧基-苯甲酰胺。
化合物256
通过方法J制备该化合物，应用2-氟-6-甲基-吡啶-3-基胺。
化合物257
通过方法J制备该化合物，应用3，5-二氟-吡啶-2-基胺。
化合物258
通过方法J制备该化合物，应用4-氨基-3-氟-苄腈。
化合物259
通过方法J制备该化合物，应用2-氟-4-甲基-苯基胺。
化合物260
通过方法J制备该化合物，应用吡咯烷。
化合物261
通过方法J制备该化合物，应用苯胺。
化合物262
通过方法J制备该化合物，应用N-甲基-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺。
化合物263
通过方法J制备该化合物，应用二甲基-吡咯烷-3-基-胺。
化合物264
通过方法J制备该化合物，应用3，3-二氟-吡咯烷。
化合物265
通过方法J制备该化合物，应用4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-苄腈。
化合物266
通过方法U制备该化合物，应用哌啶。
化合物267
通过方法U制备该化合物，应用硫代吗啉1，1-二氧化物。
化合物268：
在50℃下，将环丙烷甲酸[5-(4-氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)、CDI(1.1当量)和Et3N(2.5当量)在DCM中一起混合1小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于DMF中。将N-甲基-吡嗪加入至获得的混合物中。将溶液在50℃下搅拌18小时。反应完成后，加入水并且将有机相用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发，得到标题产物，将其通过快速色谱纯化。
化合物269
将吗啉(1当量)、CDI(1.1当量)和Et3N(2.5当量)在THF中在回流下一起混合18小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于乙腈中。将碘甲烷加入至产生的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于DMF中。将环丙烷甲酸[5-(4-氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)和Et3N(2.5当量)加入至溶液中，然后将该溶液在室温下搅拌18小时。加入水并且将溶液用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发，得到标题产物，将其通过快速色谱纯化。
化合物268
通过方法V制备该化合物，应用环丁烷羰基氯。
化合物269
通过方法B制备该化合物，应用二甲基-哌啶-3-基-胺。
化合物270
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-3-醇。
化合物271
通过方法B制备该化合物，应用3，3-二氟-吡咯烷。
化合物272
通过方法V制备该化合物，应用环丙烷羰基氯。
化合物273
通过方法B制备该化合物，应用(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-甲基-胺。
化合物274
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-4-甲酸酰胺。
化合物275
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-2-甲酸酰胺。
化合物276
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-3-基-甲醇。
化合物277
通过方法B制备该化合物，应用哌嗪-2-酮。
化合物278
通过方法J制备该化合物，应用4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苄腈。
化合物279
通过方法J制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯。
化合物280
通过方法J制备该化合物，应用4-三氟甲基-哌啶。
化合物281
通过方法J制备该化合物，应用4-甲氧基-哌啶。
化合物282
通过方法J制备该化合物，应用4-乙氧基-哌啶。
化合物283
通过方法J制备该化合物，应用N-氮杂环丁烷-3-基-N-甲基-乙酰胺。
化合物284
将通过方法A制备的粗品环丙烷甲酸[5-(4-溴-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1.0当量)与4-(氮杂环丁烷-3-基氧基甲基)-苄腈(1.2当量)和叔丁醇钾(2.0当量)在干燥的1，4-二
烷(1mL)中一起混合。将混合物在80℃、氮气下搅拌。然后用注射器将在干燥的1，4-二
烷(1mL)中的Pd(OAc)2(0.1当量)和BINAP(0.1当量)加入至反应混合物中。将反应搅拌过夜。LCMS显示预期产物的存在。将混合物过滤并且进行制备HPLC纯化，得到纯产物。
化合物285
通过方法B制备该化合物，应用二乙基-吡咯烷-3-基-胺。
化合物286
通过方法B制备该化合物，应用4-苯基-哌啶-4-醇。
化合物287
通过方法B制备该化合物，应用N-氮杂环丁烷-3-基-乙酰胺。
化合物288
将通过方法A制备的粗品环丙烷甲酸[5-(4-溴-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1.0当量)与氮杂环丁烷-3-腈(1.2当量)和叔丁醇钾(2.0当量)在干燥的1，4-二
烷(1mL)中一起混合。将混合物在80℃、氮气下搅拌。然后用注射器将在干燥的1，4-二
烷(1mL)中的Pd(OAc)2(0.1当量)和BINAP(0.1当量)加入至反应混合物中。将反应搅拌过夜。LCMS显示预期产物的存在。将混合物过滤并且进行制备HPLC纯化，得到纯产物。
化合物289
通过方法B制备该化合物，应用二甲基-吡咯烷-3-基-胺。
化合物290
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-1-基-哌啶-3-基-甲酮。
化合物291
通过方法J制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-基-二甲基-胺。
化合物292
通过方法B制备该化合物，应用3-(哌啶-4-基甲氧基)-吡啶。
化合物293
通过方法B制备该化合物，应用4-甲氧基-哌啶。
化合物294
通过方法B制备该化合物，应用4-乙氧基-哌啶。
化合物295
通过方法B制备该化合物，应用哌啶-3-甲酸二乙基酰胺。
化合物296
通过方法B制备该化合物，应用N-哌啶-3-基-乙酰胺。
化合物297
通过方法P制备该化合物，应用5-氯甲基-吡啶-2-腈。
化合物298
通过方法J制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-基甲基-二甲基-胺。
化合物299
通过方法J制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-甲酸二甲基酰胺。
化合物300
通过方法J制备该化合物，应用4-哌啶-4-基-吗啉。
化合物301
通过方法Q制备该化合物，应用(4-羟基-苯基)-乙腈。
化合物302
通过方法J制备该化合物，应用异
唑-3-基胺。
化合物303
通过方法J制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-腈。
化合物304
通过方法J制备该化合物，应用1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基胺。
化合物305
通过方法J制备该化合物，应用(S)-吡咯烷-3-醇。
化合物306
通过方法J制备该化合物，应用2-氨基-苯甲酰胺。
化合物307
通过方法制备该化合物，应用(R)-吡咯烷-3-醇。
化合物308
在50℃下，将环丙烷甲酸[5-(4-氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)、CDI(1.1当量)和Et3N(2.5当量)在DCM中一起混合1小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于DMF中。将N-甲基-吡嗪加入至获得的混合物中。将溶液在50℃下搅拌18小时。反应完成后，加入水并且将有机相用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发，得到标题产物，将其通过快速色谱纯化。
化合物309
将吗啉(1当量)、CDI(1.1当量)和Et3N(2.5当量)在THF中在回流下一起混合18小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于乙腈中。将碘甲烷加入至产生的溶液中。将反应在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于DMF中。将环丙烷甲酸[5-(4-氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺(1当量)和Et3N(2.5当量)加入至溶液中，然后将该溶液在室温下搅拌18小时。加入水并且将溶液用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥并且真空蒸发，得到标题产物，将其通过快速色谱纯化。
化合物310
通过方法J制备该化合物，应用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯。
化合物311
通过方法J制备该化合物，应用哌嗪-2-酮。
化合物312
通过方法J制备该化合物，应用环丙基胺。
化合物313
通过方法J制备该化合物，应用3-羟基-哌啶。
化合物314
通过方法J制备该化合物，应用3，3-二甲基氮杂环丁烷。
化合物315
通过方法J制备该化合物，应用3，4-二氟-氮杂环丁烷。
化合物316
通过方法U制备该化合物，应用吡啶-3-基胺。
化合物317
通过方法U制备该化合物，应用3，3-二氟-氮杂环丁烷。
化合物318
通过方法U制备该化合物，应用氮杂环丁烷。
化合物319
通过方法U制备该化合物，应用4-三氟甲基-哌啶。
化合物320
通过方法U制备该化合物，应用4，5-二甲基哌啶。
化合物321
通过方法U制备该化合物，应用3-甲氧基-氮杂环丁烷。
化合物322
通过方法U制备该化合物，应用N-氮杂环丁烷-3-基-乙酰胺。
化合物323
通过方法U制备该化合物，应用N-哌啶-4-基-乙酰胺。
化合物324
通过方法U制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-甲酸二甲基酰胺。
化合物325
通过方法B制备该化合物，应用4-(氮杂环丁烷-3-基氧基甲基)-苄腈。
化合物326
通过方法B制备该化合物，应用4-氮杂环丁烷-3-基-吗啉。
化合物327
通过方法B制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-基-二甲基-胺。
化合物328
通过方法B制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-腈。
化合物329
通过方法B制备该化合物，应用氮杂环丁烷-3-基甲基-二甲基-胺。
化合物330
通过方法B制备该化合物，应用3，3-二甲基-氮杂环丁烷。
化合物331
通过方法B制备该化合物，应用1H-[1，2，4]三唑-3-基胺。
已经或可以根据本文描述的合成方法制备的示例性化合物列于下表I。某些本发明的代表性化合物的NMR光谱数据列于表II。
表I
表II：代表性的本发明化合物的NMR数据
生物学实施例
实施例1-体外分析
实施例1.1：JAK1抑制分析
重组人JAK1催化域(氨基酸850-1154；目录号08-144)购自CarnaBiosciences。将10ng的JAK1与12.5μg polyGT底物(Sigma，目录号P0275)在含有或不含有5μL含试验化合物或介质(DMSO，1％终浓度)的激酶反应缓冲液(15mM Tris-HCl pH 7.5、1mM DTT、0.01％吐温-20、10mMMgCl2、2μM非放射性ATP、0.25μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)终浓度)中，总体积25μL，在聚丙烯96-孔板(Greiner，V-底)中温育。在30℃下45分钟后，通过加入25μL/孔的150mM磷酸终止反应。应用细胞收集器(Perkin Elmer)将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的(75mM磷酸)96孔滤板(Perkin Elmer，目录号6005177)中。将板用300μL/孔的75mM磷酸溶液洗涤6次，并且将板的底部密封。加入40μL/孔的Microscint-20，将板的上部密封，并且应用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的cpm减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)的存在下获得的每分钟计数(cpm)而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如下测定的：
抑制百分数＝((在试验化合物的存在下样品测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm)/(在介质的存在下测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm))＊100％。
制备化合物的剂量稀释系列，能够测试JAK1分析中剂量-响应效果，并且计算每种化合物的IC50。每种化合物通常在终浓度为1％的DMSO中在浓度为20μM，随后1/3系列稀释，8个点(20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM)进行试验。当化合物系列的能力增加时，制备更多的稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
半定量得分：
*＞1000nM
**501-1000nM
***101-500nM
****＜100nM
表III：化合物的JAK1IC
50
值
| 化合物编号 | JAK1 |
| 1 | *** |
| 2 | *** |
| 3 | *** |
| 4 | ** |
| 5 | * |
| 6 | * |
| 7 | **** |
| 8 | * |
| 9 | * |
| 10 | **** |
| 11 | *** |
| 12 | **** |
| 13 | **** |
| 14 | *** |
| 15 | **** |
| 17 | **** |
| 18 | **** |
| 19 | **** |
| 20 | *** |
| 21 | **** |
| 22 | *** |
| 23 | **** |
| 24 | *** |
| 25 | **** |
| 26 | *** |
| 27 | *** |
| 28 | *** |
| 29 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 30 | **** |
| 31 | **** |
| 32 | ** |
| 33 | **** |
| 34 | *** |
| 35 | *** |
| 36 | **** |
| 37 | **** |
| 38 | *** |
| 39 | **** |
| 40 | **** |
| 41 | **** |
| 42 | *** |
| 43 | *** |
| 44 | ** |
| 45 | *** |
| 46 | **** |
| 47 | *** |
| 48 | **** |
| 49 | **** |
| 50 | **** |
| 51 | **** |
| 52 | **** |
| 53 | *** |
| 54 | **** |
| 55 | *** |
| 56 | **** |
| 57 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 58 | **** |
| 59 | **** |
| 60 | **** |
| 61 | * |
| 62 | **** |
| 63 | *** |
| 64 | **** |
| 65 | *** |
| 66 | **** |
| 67 | *** |
| 68 | *** |
| 69 | *** |
| 70 | *** |
| 71 | **** |
| 72 | **** |
| 73 | *** |
| 74 | **** |
| 75 | **** |
| 76 | **** |
| 77 | **** |
| 78 | **** |
| 79 | **** |
| 80 | *** |
| 81 | *** |
| 85 | **** |
| 86 | **** |
| 87 | **** |
| 88 | **** |
| 89 | **** |
| 90 | **** |
| 92 | **** |
| 93 | *** |
| 94 | *** |
| 95 | * |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 96 | **** |
| 97 | **** |
| 98 | **** |
| 99 | **** |
| 100 | **** |
| 101 | *** |
| 102 | *** |
| 103 | * |
| 104 | **** |
| 105 | *** |
| 106 | **** |
| 107 | **** |
| 108 | **** |
| 109 | **** |
| 110 | *** |
| 111 | **** |
| 112 | * |
| 113 | **** |
| 114 | **** |
| 115 | **** |
| 116 | **** |
| 117 | * |
| 118 | **** |
| 119 | **** |
| 120 | **** |
| 121 | **** |
| 122 | **** |
| 123 | **** |
| 124 | **** |
| 125 | **** |
| 126 | *** |
| 127 | *** |
| 128 | ** |
| 129 | * |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 130 | * |
| 131 | *** |
| 132 | *** |
| 133 | *** |
| 134 | **** |
| 135 | *** |
| 136 | *** |
| 137 | **** |
| 138 | **** |
| 139 | ** |
| 140 | *** |
| 141 | *** |
| 142 | *** |
| 143 | *** |
| 144 | **** |
| 145 | **** |
| 146 | **** |
| 147 | *** |
| 148 | **** |
| 149 | *** |
| 150 | **** |
| 151 | *** |
| 152 | *** |
| 153 | *** |
| 154 | *** |
| 155 | * |
| 156 | **** |
| 157 | **** |
| 158 | *** |
| 159 | *** |
| 160 | *** |
| 161 | ** |
| 162 | * |
| 163 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 164 | **** |
| 165 | *** |
| 166 | **** |
| 167 | *** |
| 168 | **** |
| 169 | **** |
| 170 | ** |
| 171 | *** |
| 172 | ** |
| 173 | * |
| 174 | * |
| 175 | **** |
| 176 | **** |
| 177 | **** |
| 178 | **** |
| 179 | **** |
| 180 | *** |
| 181 | *** |
| 182 | **** |
| 183 | **** |
| 184 | * |
| 185 | **** |
| 187 | ** |
| 188 | * |
| 189 | **** |
| 190 | **** |
| 191 | * |
| 192 | **** |
| 193 | * |
| 194 | *** |
| 195 | *** |
| 196 | **** |
| 197 | **** |
| 198 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 199 | **** |
| 200 | **** |
| 201 | **** |
| 202 | **** |
| 203 | **** |
| 204 | **** |
| 205 | *** |
| 206 | **** |
| 207 | **** |
| 208 | **** |
| 209 | **** |
| 210 | **** |
| 211 | **** |
| 212 | **** |
| 213 | *** |
| 214 | *** |
| 215 | **** |
| 216 | *** |
| 217 | *** |
| 218 | *** |
| 219 | * |
| 220 | *** |
| 221 | **** |
| 222 | **** |
| 223 | **** |
| 224 | **** |
| 225 | **** |
| 226 | **** |
| 227 | **** |
| 228 | **** |
| 229 | **** |
| 230 | *** |
| 231 | **** |
| 232 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 233 | **** |
| 234 | **** |
| 235 | **** |
| 236 | **** |
| 237 | *** |
| 238 | **** |
| 239 | **** |
| 240 | **** |
| 241 | **** |
| 242 | *** |
| 243 | *** |
| 244 | **** |
| 245 | **** |
| 246 | **** |
| 247 | * |
| 248 | *** |
| 249 | **** |
| 250 | *** |
| 266 | **** |
| 267 | **** |
| 268 | **** |
| 269 | *** |
| 270 | **** |
| 271 | **** |
| 272 | **** |
| 273 | **** |
| 274 | *** |
| 275 | **** |
| 276 | **** |
| 277 | **** |
| 278 | **** |
| 279 | *** |
| 280 | **** |
| 281 | **** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 282 | *** |
| 283 | * |
| 284 | **** |
| 285 | *** |
| 286 | *** |
| 287 | **** |
| 288 | **** |
| 289 | **** |
| 290 | *** |
| 292 | **** |
| 293 | **** |
| 294 | *** |
| 295 | *** |
| 296 | *** |
| 297 | **** |
| 298 | * |
| 299 | ** |
| 300 | * |
| 301 | **** |
| 302 | **** |
| 303 | **** |
| 304 | **** |
| 305 | *** |
| 306 | **** |
| 307 | *** |
| 化合物编号 | JAK1 |
| 308 | *** |
| 309 | *** |
| 310 | **** |
| 311 | *** |
| 312 | *** |
| 313 | **** |
| 314 | *** |
| 315 | *** |
| 316 | **** |
| 317 | **** |
| 318 | *** |
| 319 | **** |
| 320 | *** |
| 321 | **** |
| 322 | * |
| 323 | ** |
| 324 | * |
| 325 | **** |
| 326 | *** |
| 327 | *** |
| 328 | **** |
| 329 | *** |
| 330 | **** |
| 331 | *** |
实施例1.2：JAK2抑制分析
重组人JAK2催化域(氨基酸808-1132；目录号PV4210)购自Invitrogen。将0.025mU的JAK2与2.5μg polyGT底物(Sigma目录号P0275)在含有或不含有5μL含试验化合物或介质(DMSO，1％终浓度)的激酶反应缓冲液(5mM MOPS pH 7.5、9mM MgAc、0.3mM EDTA、0.06％Brij和0.6mM DTT、1μM非放射性ATP、0.25μCi 33P-γ-ATP(GEHealthcare，目录号AH9968)终浓度)中，总体积25μL，在聚丙烯96-孔板(Greiner，V-底)中温育。在30℃下90分钟后，通过加入25μL/孔的150mM磷酸终止反应。应用细胞收集器(Perkin Elmer)将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的(75mM磷酸)96孔滤板(Perkin Elmer，目录号6005177)中。将板用300μL/孔的75mM磷酸溶液洗涤6次，并且将板的底部密封。加入40μL/孔的Microscint-20，将板的上部密封，并且应用Topcount(PerkinElmer)进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的cpm减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)的存在下获得的每分钟计数(cpm)而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如下测定的：
抑制百分数＝((在试验化合物的存在下样品测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm)/(在介质的存在下测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm))＊100％。
制备化合物的剂量稀释系列，能够测试JAK2分析中剂量-响应效果，并且计算每种化合物的IC50。每种化合物通常在终浓度为1％的DMSO中在浓度为20μM，随后1/3系列稀释，8个点(20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM)进行试验。当化合物系列的能力增加时，制备更多的稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
半定量得分：
#＞1000nM
##501-1000nM
###101-500nM
####＜100nM
表IV：化合物的JAK2IC
50
值
| 化合物编号 | JAK2 |
| 1 | ## |
| 3 | # |
| 7 | ### |
| 10 | ### |
| 12 | #### |
| 13 | #### |
| 14 | ## |
| 15 | #### |
| 17 | ### |
| 18 | # |
| 19 | ### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 20 | ## |
| 21 | ### |
| 22 | ### |
| 23 | ### |
| 24 | ### |
| 25 | ### |
| 26 | ### |
| 27 | ## |
| 28 | # |
| 29 | ### |
| 30 | #### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 31 | ### |
| 32 | # |
| 33 | #### |
| 36 | #### |
| 37 | #### |
| 39 | #### |
| 40 | #### |
| 41 | ### |
| 46 | ### |
| 48 | ### |
| 49 | ### |
| 50 | #### |
| 51 | #### |
| 52 | #### |
| 54 | #### |
| 56 | ### |
| 57 | #### |
| 58 | ### |
| 59 | #### |
| 60 | #### |
| 62 | #### |
| 66 | ### |
| 71 | ## |
| 72 | #### |
| 74 | ### |
| 75 | ### |
| 76 | #### |
| 77 | ### |
| 78 | #### |
| 85 | ### |
| 87 | #### |
| 88 | ### |
| 90 | ## |
| 92 | ### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 96 | #### |
| 97 | #### |
| 98 | ### |
| 99 | #### |
| 100 | #### |
| 104 | ### |
| 107 | #### |
| 108 | #### |
| 109 | #### |
| 111 | ### |
| 114 | ### |
| 115 | ### |
| 116 | ### |
| 119 | ### |
| 121 | #### |
| 156 | #### |
| 163 | #### |
| 176 | #### |
| 196 | ### |
| 197 | #### |
| 198 | #### |
| 199 | ### |
| 200 | #### |
| 201 | ### |
| 202 | #### |
| 203 | ### |
| 204 | ### |
| 205 | ## |
| 206 | ### |
| 207 | #### |
| 208 | #### |
| 209 | ### |
| 210 | ### |
| 211 | #### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 212 | #### |
| 213 | ### |
| 214 | ### |
| 215 | ### |
| 216 | ### |
| 217 | ## |
| 218 | ### |
| 219 | # |
| 220 | ## |
| 221 | ### |
| 222 | ### |
| 223 | ## |
| 224 | #### |
| 225 | #### |
| 226 | #### |
| 227 | #### |
| 228 | #### |
| 229 | #### |
| 230 | ### |
| 231 | ### |
| 232 | ### |
| 233 | #### |
| 234 | #### |
| 235 | ### |
| 236 | #### |
| 237 | ## |
| 238 | #### |
| 239 | ### |
| 240 | #### |
| 241 | ### |
| 242 | ## |
| 243 | ## |
| 244 | #### |
| 245 | #### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 246 | #### |
| 247 | # |
| 248 | ### |
| 249 | ### |
| 250 | ## |
| 251 | ### |
| 253 | ## |
| 254 | ## |
| 255 | ## |
| 256 | ### |
| 257 | #### |
| 258 | #### |
| 259 | ### |
| 260 | ### |
| 261 | ### |
| 262 | ### |
| 263 | ### |
| 264 | ### |
| 265 | ### |
| 266 | ### |
| 267 | ### |
| 268 | ### |
| 269 | # |
| 270 | ### |
| 271 | #### |
| 272 | ### |
| 273 | #### |
| 274 | ## |
| 275 | ### |
| 276 | ### |
| 277 | ### |
| 278 | ### |
| 279 | # |
| 280 | #### |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 281 | # |
| 282 | # |
| 283 | # |
| 284 | ## |
| 285 | # |
| 286 | ## |
| 287 | ## |
| 288 | ### |
| 289 | ## |
| 290 | # |
| 292 | ### |
| 293 | # |
| 294 | # |
| 295 | # |
| 296 | ## |
| 297 | #### |
| 298 | # |
| 299 | # |
| 300 | # |
| 301 | #### |
| 302 | #### |
| 303 | ### |
| 304 | #### |
| 305 | # |
| 306 | #### |
| 307 | # |
| 化合物编号 | JAK2 |
| 308 | # |
| 309 | ## |
| 310 | # |
| 311 | ### |
| 312 | ### |
| 313 | ### |
| 314 | # |
| 315 | ### |
| 316 | ### |
| 317 | #### |
| 318 | ### |
| 319 | ### |
| 320 | ### |
| 321 | ### |
| 322 | # |
| 323 | ## |
| 324 | # |
| 325 | ### |
| 326 | # |
| 327 | # |
| 328 | #### |
| 329 | # |
| 330 | ### |
| 331 | #### |
实施例1.3：JAK3抑制分析
重组人JAK3催化域(氨基酸781-1124；目录号PV3855)购自Invitrogen。将0.025mU的JAK3与2.5μg polyGT底物(Sigma，目录号P0275)在含有或不含有5μL含试验化合物或介质(DMSO，1％终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mMb-磷酸甘油酯、0.01％Triton X-100、1μM非放射性ATP、0.25μCi33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)终浓度)中，总体积25μL，在聚丙烯96-孔板(Greiner，V-底)中温育。在30℃下105分钟后，通过加入25μL/孔的150mM磷酸终止反应。应用细胞收集器(Perkin Elmer)将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的(75mM磷酸)96孔滤板(PerkinElmer，目录号6005177)中。将板用300μL/孔的75mM磷酸溶液洗涤6次，并且将板的底部密封。加入40μL/孔的Microscint-20，将板的上部密封，并且应用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的cpm减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)的存在下获得的每分钟计数(cpm)而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如下测定的：
抑制百分数＝((在试验化合物的存在下样品测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm)/(在介质的存在下测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm))＊100％。
制备化合物的剂量稀释系列，能够测试JAK3分析中剂量-响应效果，并且计算每种化合物的IC50。每种化合物通常在终浓度为1％的DMSO中在浓度为20μM，随后1/3系列稀释，8个点(20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM)进行试验。当化合物系列的能力增加时，制备更多的稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
半定量得分：
+＞1000nM
++501-1000nM
+++101-500nM
++++＜100nM
N/A-未获得
表V：化合物的JAK3IC
50
值
| 化合物编号 | JAK3 |
| 1 | + |
| 3 | + |
| 10 | + |
| 12 | ++++ |
| 13 | + |
| 15 | +++ |
| 17 | + |
| 18 | + |
| 19 | + |
| 29 | + |
| 化合物编号 | JAK3 |
| 30 | + |
| 33 | + |
| 36 | +++ |
| 37 | ++ |
| 39 | + |
| 40 | ++ |
| 42 | + |
| 43 | + |
| 46 | + |
| 48 | + |
| 化合物编号 | JAK3 |
| 49 | + |
| 50 | +++ |
| 51 | ++ |
| 52 | ++ |
| 54 | + |
| 56 | + |
| 57 | ++ |
| 58 | + |
| 59 | + |
| 60 | +++ |
| 62 | +++ |
| 66 | + |
| 71 | + |
| 72 | ++ |
| 74 | + |
| 75 | + |
| 76 | +++ |
| 77 | + |
| 78 | +++ |
| 85 | + |
| 87 | +++ |
| 88 | + |
| 90 | + |
| 92 | ++ |
| 96 | + |
| 97 | +++ |
| 98 | + |
| 99 | +++ |
| 100 | + |
| 104 | + |
| 107 | + |
| 108 | + |
| 109 | ++ |
| 111 | ++ |
| 化合物编号 | JAK3 |
| 114 | + |
| 116 | ++ |
| 119 | + |
| 121 | ++ |
| 125 | ++++ |
| 156 | +++ |
| 163 | +++ |
| 176 | ++++ |
| 189 | ++ |
| 192 | +++ |
| 200 | +++ |
| 215 | ++++ |
| 234 | +++ |
| 240 | ++ |
| 271 | +++ |
| 302 | +++ |
| 306 | ++++ |
| 317 | + |
| 319 | +++ |
| 325 | ++ |
| 328 | +++ |
| 330 | +++ |
实施例1.4：TYK2抑制分析
重组人TYK2催化域(氨基酸871-1187；目录号08-147)购自Carnabiosciences。将5ng的TYK2与12.5μg polyGT底物(Sigma，目录号P0275)在含有或不含有5μL含试验化合物或介质(DMSO，1％终浓度)的激酶反应缓冲液(25mM Hepes pH 7.5、100mM NaCl、0.2mM Na3VO4、0.1％NP-40、0.1μM非放射性ATP、0.125μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目录号AH9968)终浓度)中，总体积25μL，在聚丙烯96-孔板(Greiner，V-底)中温育。在30℃下90分钟后，通过加入25μL/孔的150mM磷酸终止反应。应用细胞收集器(Perkin Elmer)将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的(75mM磷酸)96孔滤板(Perkin Elmer，目录号6005177)中。将板用300μL/孔的75mM磷酸溶液洗涤6次，并且将板的底部密封。加入40μL/孔的Microscint-20，将板的上部密封，并且应用Topcount(Perkin Elmer)进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的cpm减去在阳性对照抑制剂(10μM星形孢菌素)的存在下获得的每分钟计数(cpm)而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如下测定的：
抑制百分数＝((在试验化合物的存在下样品测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm)/(在介质的存在下测得的cpm-含有阳性对照抑制剂的样品测得的cpm))＊100％。
制备化合物的剂量稀释系列，能够测试TYK2分析中剂量-响应效果，并且计算每种化合物的IC50。每种化合物通常在终浓度为1％的DMSO中在浓度为20μM，随后1/3系列稀释，8个点(20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM)进行试验。当化合物系列的能力增加时，制备更多的稀释液和/或降低最高浓度(例如5μM、1μM)。
半定量得分：
-＞1000nM
--501-1000nM
---101-500nM
----＜100nM
N/A-未获得
表VI：化合物的TYK2IC
50
值
| 化合物编号 | TYK2 |
| 1 | - |
| 13 | -- |
| 15 | - |
| 17 | -- |
| 18 | - |
| 33 | --- |
| 36 | --- |
| 37 | -- |
| 39 | - |
| 40 | -- |
| 41 | - |
| 42 | - |
| 43 | - |
| 46 | - |
| 48 | - |
| 49 | - |
| 50 | - |
| 51 | -- |
| 52 | -- |
| 54 | --- |
| 56 | - |
| 化合物编号 | TYK2 |
| 57 | - |
| 58 | - |
| 59 | --- |
| 60 | -- |
| 62 | - |
| 66 | -- |
| 109 | - |
| 111 | - |
| 116 | - |
| 119 | - |
| 121 | - |
| 156 | --- |
| 163 | - |
| 176 | ---- |
| 271 | ---- |
| 302 | ---- |
| 306 | ---- |
| 317 | --- |
| 319 | --- |
实施例2：细胞分析
实施例2.1：JAK-STAT信号传导分析：
将HeLa细胞维持在含有10％热灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中。将Hela细胞在70％汇合下用于转染。在96-孔板中将87μL细胞培养基中20,000个细胞短暂地每孔用40ng pSTAT1(2)-荧光素酶报道分子(Panomics)、8ng的LacZ报道分子(作为内对照报道分子)和52ng的pBSK，应用0.32μLJet-PEI(Polyplus)作为转染试剂进行转染。在37℃、10％CO2下温育过夜后，除去转染培养基。加入75μL的DMEM+1.5％热灭活胎牛血清。加入15μL 6.7×浓度的化合物达60分钟，然后加入10μL 33ng/mL终浓度的人OSM(Peprotech)。
所有化合物一式两份进行试验，在终浓度0.2％DMSO中，起始20μM，随后1/3系列稀释，总共8个剂量(20μM-6.6μM-2.2μM-740nM-250nM-82nM-27nM-9nM)。
在37℃、10％CO2下温育过夜后，将细胞在100μL裂解缓冲液/孔(PBS、0.9mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5％海藻糖、0.025％Tergitol NP9、0.15％BSA)中裂解。
通过加入180μLβGal溶液(30μL ONPG 4mg/mL+150μLβ-半乳糖苷酶缓冲液(0.06M Na2HPO4、0.04M NaH2PO4、1mM MgCl2))，20分钟后读取40μL细胞裂解液的β-半乳糖苷酶活性。通过加入50μL Na2CO3 1M终止反应。吸光度是在405nm处读取的。
荧光素酶活性是应用40μL细胞裂解液加40μL
如厂商(Perkin Elmer)所描述的在Envision(Perkin Elmer)上进行测量的。
将10μM的全-JAK抑制剂用作阳性对照(100％抑制)。0.5％DMSO用作阴性对照(0％抑制)。阳性和阴性对照用于计算z’和‘抑制百分数’(PIN)值。
抑制百分数＝((在介质的存在下测得的荧光-在试验化合物的存在下样品测得的荧光)/(在介质的存在下测得的荧光-不含触发物样品测得的荧光))＊100％。
PIN值是剂量-响应中试验化合物绘制的，并且获得EC50值。
表VII：化合物的STAT信号传导EC
50
值
*＞1000nM
**501-1000nM
***101-500nM
****1-100nM
| 化合物编号 | EC50 |
| 7 | * |
| 10 | * |
| 12 | *** |
| 13 | * |
| 14 | * |
| 15 | *** |
| 17 | * |
| 18 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 19 | * |
| 20 | ** |
| 21 | * |
| 22 | * |
| 23 | * |
| 25 | * |
| 26 | * |
| 27 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 28 | * |
| 29 | *** |
| 30 | ** |
| 31 | * |
| 33 | * |
| 36 | *** |
| 37 | ** |
| 39 | * |
| 40 | *** |
| 41 | ** |
| 46 | * |
| 48 | * |
| 49 | * |
| 50 | * |
| 51 | *** |
| 52 | ** |
| 54 | * |
| 56 | * |
| 57 | * |
| 58 | * |
| 59 | * |
| 60 | *** |
| 62 | * |
| 64 | * |
| 66 | * |
| 71 | * |
| 72 | * |
| 74 | * |
| 75 | * |
| 76 | ** |
| 化合物编号 | EC50 |
| 77 | * |
| 78 | * |
| 79 | * |
| 85 | * |
| 87 | *** |
| 88 | * |
| 89 | * |
| 90 | * |
| 92 | * |
| 96 | * |
| 97 | *** |
| 98 | * |
| 99 | *** |
| 100 | * |
| 104 | * |
| 106 | *** |
| 107 | * |
| 108 | ** |
| 109 | ** |
| 111 | ** |
| 113 | * |
| 114 | * |
| 115 | * |
| 116 | * |
| 118 | * |
| 119 | * |
| 120 | * |
| 121 | ** |
| 122 | * |
| 123 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 124 | * |
| 125 | * |
| 134 | ** |
| 137 | ** |
| 138 | *** |
| 144 | * |
| 145 | ** |
| 146 | * |
| 148 | * |
| 150 | * |
| 156 | *** |
| 157 | * |
| 163 | * |
| 164 | * |
| 166 | * |
| 168 | * |
| 169 | * |
| 175 | ** |
| 176 | *** |
| 177 | * |
| 178 | * |
| 179 | * |
| 182 | * |
| 183 | * |
| 189 | *** |
| 190 | * |
| 192 | *** |
| 196 | * |
| 197 | *** |
| 198 | *** |
| 化合物编号 | EC50 |
| 199 | * |
| 200 | ** |
| 201 | *** |
| 202 | * |
| 203 | * |
| 204 | * |
| 206 | * |
| 207 | * |
| 208 | * |
| 209 | * |
| 210 | * |
| 211 | ** |
| 212 | *** |
| 215 | *** |
| 221 | * |
| 222 | * |
| 223 | * |
| 224 | *** |
| 225 | *** |
| 226 | *** |
| 227 | * |
| 228 | ** |
| 229 | ** |
| 231 | * |
| 232 | * |
| 233 | * |
| 234 | ** |
| 235 | * |
| 236 | ** |
| 238 | ** |
| 化合物编号 | EC50 |
| 239 | * |
| 240 | *** |
| 241 | ** |
| 244 | ** |
| 245 | *** |
| 246 | *** |
| 249 | * |
| 266 | ** |
| 267 | * |
| 268 | * |
| 269 | * |
| 270 | * |
| 271 | *** |
| 272 | * |
| 273 | * |
| 275 | * |
| 276 | * |
| 277 | * |
| 278 | * |
| 280 | ** |
| 281 | * |
| 284 | * |
| 287 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 288 | * |
| 289 | * |
| 292 | * |
| 293 | * |
| 297 | * |
| 301 | *** |
| 302 | *** |
| 303 | ** |
| 304 | * |
| 306 | *** |
| 310 | * |
| 313 | * |
| 316 | * |
| 317 | ** |
| 319 | ** |
| 321 | * |
| 325 | ** |
| 326 | * |
| 327 | * |
| 328 | ** |
| 329 | * |
| 330 | **** |
实施例2.2：OSM/IL-1β信号传导分析
OSM和IL-1β表现出协同上调人软骨肉瘤细胞系SW1353中的MMP13水平。将细胞以15,000个细胞/孔接种在具有体积为120μL的含有10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素(InVitrogen)的DMEM(Invitrogen)的96-孔板中，在37℃、5％CO2下温育。在用15μL OSM和IL-1β浓度达25ng/mL OSM和1ng/mL IL-1β触发前，将细胞与15μL在含有2％DMSO的M199中的化合物预温育1小时，并且触发48小时后在条件培养基中测量MMP13水平。MMP13活性是应用抗体捕获活性分析来测量的。对于这个目的，将384-孔板(NUNC，460518，MaxiSorb黑色)用35μL的1.5μg/mL抗人MMP13抗体(R & D Systems，MAB511)溶液在4℃下包被24小时。用PBS+0.05％吐温洗涤孔2次后，将剩余的结合位点用100μL在PBS中的5％脱脂奶粉(Santa Cruz，sc-2325，Blotto)在4℃下封闭24小时。接着，将孔用PBS+0.05％吐温洗涤2次，并且加入在100-倍稀释的封闭缓冲液中的35μL 1/10稀释的含MMP13的培养上清液，并且在室温下温育4小时。接着，将孔用PBS+0.05％吐温洗涤2次，随后通过加入35μL 1.5mM 4-氨基苯基醋酸汞(APMA)(Sigma，A9563)溶液并且在37℃下温育1小时进行MMP13活化。将孔再次用PBS+0.05％吐温洗涤，并且加入35μLMMP13底物(Biomol，P-126，OmniMMP荧光底物)。在37℃下温育24小时后，转化底物的荧光是在Perkin Elmer Wallac EnVision 2102多标记读数器(激发波长：320nm，发射波长：405nm)中测量的。
抑制百分数＝((在介质的存在下测得的荧光-在试验化合物的存在下样品测得的荧光)/(在介质的存在下测得的荧光-不含触发物样品测得的荧光))＊100％。
*＞1000nM
**501-1000nM
***1-500nM
表VIII：化合物的MMP13EC
50
值
| 化合物编号 | EC50 |
| 7 | * |
| 10 | * |
| 12 | * |
| 13 | * |
| 15 | * |
| 17 | * |
| 18 | * |
| 19 | * |
| 21 | * |
| 22 | * |
| 23 | * |
| 24 | * |
| 25 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 26 | * |
| 27 | * |
| 28 | * |
| 29 | * |
| 30 | * |
| 31 | * |
| 32 | * |
| 33 | * |
| 36 | ** |
| 37 | * |
| 39 | * |
| 40 | *** |
| 41 | ** |
| 化合物编号 | EC50 |
| 46 | * |
| 48 | * |
| 49 | * |
| 50 | * |
| 51 | * |
| 52 | * |
| 54 | * |
| 56 | * |
| 57 | * |
| 58 | ** |
| 59 | * |
| 60 | ** |
| 62 | * |
| 64 | * |
| 66 | * |
| 71 | * |
| 72 | ** |
| 74 | * |
| 75 | ** |
| 76 | *** |
| 77 | *** |
| 78 | ** |
| 79 | ** |
| 85 | * |
| 87 | ** |
| 88 | * |
| 89 | * |
| 90 | * |
| 92 | * |
| 96 | * |
| 97 | ** |
| 98 | * |
| 99 | *** |
| 100 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 104 | * |
| 106 | *** |
| 107 | * |
| 108 | ** |
| 109 | ** |
| 111 | * |
| 113 | * |
| 114 | ** |
| 115 | * |
| 116 | * |
| 118 | * |
| 119 | * |
| 120 | * |
| 121 | * |
| 122 | * |
| 123 | * |
| 124 | * |
| 125 | * |
| 134 | * |
| 137 | * |
| 138 | * |
| 144 | * |
| 145 | * |
| 146 | * |
| 148 | * |
| 150 | * |
| 163 | * |
| 164 | * |
| 166 | * |
| 168 | * |
| 169 | * |
| 175 | *** |
| 176 | *** |
| 177 | * |
| 化合物编号 | EC50 |
| 178 | * |
| 182 | * |
| 183 | * |
| 189 | * |
| 190 | * |
| 192 | ** |
| 196 | * |
| 197 | * |
| 198 | * |
| 199 | * |
| 200 | * |
| 201 | ** |
| 202 | * |
| 207 | * |
| 208 | * |
| 209 | * |
| 210 | *** |
| 211 | ** |
| 212 | *** |
| 215 | * |
| 221 | * |
| 222 | * |
| 223 | * |
| 224 | * |
| 225 | *** |
| 226 | ** |
| 227 | ** |
| 228 | *** |
| 229 | ** |
| 231 | *** |
| 233 | ** |
| 化合物编号 | EC50 |
| 234 | *** |
| 236 | *** |
| 238 | * |
| 240 | * |
| 241 | * |
| 244 | ** |
| 245 | * |
| 246 | ** |
| 266 | * |
| 267 | * |
| 270 | * |
| 271 | ** |
| 273 | * |
| 275 | * |
| 276 | * |
| 280 | * |
| 287 | * |
| 289 | * |
| 292 | * |
| 297 | * |
| 301 | * |
| 302 | * |
| 304 | * |
| 306 | ** |
| 316 | * |
| 317 | * |
| 319 | * |
| 325 | ** |
| 328 | * |
| 330 | ** |
实施例2.3：PBL增殖分析
将人外周血淋巴细胞(PBL)用IL-2刺激并且应用BrdU掺入分析测量增殖。首先，将PBL用PHA刺激72小时以诱导IL-2受体，固定24小时以终止细胞增殖，随后用IL-2再刺激72小时(包括24小时BrdU标记)。将细胞与试验化合物预温育1小时，然后加入IL-2。将细胞在含10％(v/v)FBS的RPMI 1640中培养。
实施例3：体内模型
实施例3.1：CIA模型
3.1.1：材料
完全Freund佐剂(CFA)和不完全Freund佐剂(IFA)购自Difco。II型牛胶原(CII)、脂多糖(LPS)和Enbrel分别购自Chondrex(Isle d’Abeau，法国)、Sigma(P4252，L’Isle d’Abeau，法国)、Whyett(25mg注射器，法国)Acros Organics(Palo Alto，CA)。所用的所有其它试剂是试剂级并且所有溶剂是分析级。
3.1.2：动物
黑色刺鼠(雄性，7-8周龄)从Harlan Laboratories(Maison-Alfort，法国)获得。将大鼠进行12小时的明/暗周期(0700-1900)。温度维持在22℃，并且食物和水是无限制提供的。
3.1.3：胶原诱导的关节炎(CIA)
试验前一天，用0.05M乙酸配制CII溶液(2mg/mL)并且在4℃下贮存。仅在免疫前，将等体积的佐剂(IFA)和CII通过匀化器在预冷的玻璃瓶中、在冰水浴中混合。如果没有形成乳状液，需要另外的佐剂和延长匀化。第一天在每只大鼠的尾巴根部皮内注射0.2mL乳状液，第9天进行第二次加强剂量皮内注射(2mg/mL的CII溶液在CFA 0.1mL盐水中)。该免疫方法是由公开的方法(Sims等人，(2004)Targeting osteoclasts with zoledronicacid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis(用唑来膦酸靶向破骨细胞防止胶原诱导的关节炎中骨破坏)，Arthritis Rheum.502338-2346；Jou等人，2005)改良的。
3.1.4：研究设计
试验化合物的治疗效果是在大鼠CIA模型中试验的。将大鼠随机分入平等的组中，并且每组包括10只大鼠。将所有大鼠在第1天免疫并且在第9天加强剂量。治疗剂量从第16天持续到第30天。阴性对照组是用介质(MC 0.5％)处理的，并且阳性对照组是用Enbrel(10mg/kg，3×周，皮下注射)处理。感兴趣的化合物典型地在3个剂量下试验，例如口服3、10、30mg/kg。
3.1.5：关节炎的临床评价
关节炎是根据Khachigian 2006；Lin等人，2007和Nishida等人，2004的方法评分的。四爪各自的肿胀是根据如下关节炎评分来排列的：0-没有症状；1-轻度，但是一种类型的关节(例如踝或腕)出现明显的发红和肿胀，或者明显的发红和肿胀限于单个指(趾)，不管受侵袭指(趾)的数目；2-两种或多种类型的关节出现中度发红和肿胀；3-整个爪(包括指(趾))出现严重发红和肿胀；4-最重发炎的肢，涉及多个关节(每只动物最高累积的临床关节炎得分为16)(Nishida等人，2004)。
3.1.6：关节炎发作后的体重变化(％)
在临床上，体重减轻与关节炎相关(Shelton等人，2005；Argiles等人，1998；Rall，2004；Walsmith等人，2004)。因此，关节炎发作后体重变化可以用作非特异性端点，用于评价大鼠模型中的治疗效果。关节炎发作后体重变化(％)是按如下计算的：
3.1.7：放射学
拍摄每只个体动物的后爪的X-射线照片。随机盲选的身份号分配给每张照片，并且骨侵蚀的严重度是通过两种独立的记分排列的，应用放射学Larsen记分系统如下：0-正常，具有完整的骨轮廓和正常的关节间隙；1-轻度异常，任何一个或两个外部跖骨显示出轻度骨侵蚀；2-明显的早期异常，任何3至5个外部跖骨显示出骨侵蚀；3-中度破坏性异常，所有外部跖骨以及任何一个或两个内部跖骨显示出明显的骨侵蚀；4-严重破坏性异常，所有跖骨显示出明显的骨侵蚀并且至少一个内部跖关节完全侵蚀，留下部分保留的某些骨关节轮廓；5-残毁性异常，没有骨质轮廓。该记分系统是由Salvemini等人，2001；Bush等人，2002；Sims等人，2004；Jou等人，2005改良的。
3.1.8：组织学
放射学分析后，将小鼠的后爪固定在10％磷酸盐缓冲福尔马林(pH 7.4)中，为了精细的组织学，用快速骨脱钙剂脱钙(Laboratories Eurobio)并且包埋在石蜡中。为了确保广泛评价关节炎关节，切割至少4个系列切片(5μm厚)，并且每个系列的切片两端之间是100μm。将切片用苏木精和伊红(H & E)染色。滑液炎症以及骨和软骨损伤的组织学检测是双盲进行的。在每个爪中，用4-点等级评价4个参数。这些参数是细胞渗透、血管翳严重性、软骨侵蚀和骨侵蚀。评分是如下进行的：1-正常，2-轻度，3-中度，4-显著。将这4个评分相加并且表示为另一个得分，即‘RA总得分’。
3.1.9：跟骨(足跟骨)的微-计算机体层摄影术(μCT)分析：
RA中观察到的骨退化特别是出现在骨皮质中，并且可以通过μCT分析来显示(Sims NA等人，2004；Oste L等人，ECTC Montreal 2007)。扫描和跟骨的3D体积重建后，以每个片层出现的分散目标的数目测量骨退化，所述的片层是在垂直于骨纵轴方向在硅中分离的。骨退化的越多，测量到的分散目标越多。分析了1000个片层，沿根骨均匀分布(间隔约10.8μm)。
3.1.10：结果
以下化合物在大鼠CIA研究中完成的所有示值读数中是有效的，在多个示值读数中具有统计学显著性：18、37、145、176、200、215和330。
实施例3.2：脓毒性休克模型
注射脂多糖(LPS)诱导可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)快速释放入外周。该模型用于体内分析TNF释放的有希望的阻断剂。
将每组6只BALB/cJ雌性小鼠(20g)在设定的剂量下口服处理一次。30分钟后，腹膜内注射LPS(15μg/kg；大肠杆菌血清型0111：B4)。90分钟后，将小鼠安乐死并且采血。用可商购获得的ELISA试剂盒测量循环TNF-α水平。将地塞米松(5μg/kg)用作参考抗炎化合物。所选的化合物是在一个或多个剂量下试验的，例如口服3和/或10和/或30mg/kg。
在口服30mg/kg下以下化合物在TNF释放中表现出统计学显著性降低(＞50％)：12、18、36、37、52、60、74、125、148、176、197、200、207、208、215和229。
实施例3.3：MAB模型
MAB模型提供快速评价治疗对RA-样炎性响应的调节(Kachigian LM.Nature Protocols(2006)2512-2516：Collagen antibody-induced arthritis(胶原抗体诱导的关节炎))。将DBA/J小鼠静脉内注射直接对抗胶原II的mAbs的混合剂。1天后，开始用化合物处理(介质：10％(v/v)HPβCD)。3天后，小鼠接受腹膜内注射LPS(50μg/小鼠)，导致炎症的快速发作。继续化合物处理，直至mAB注射后10天。通过测量爪肿胀并且记录每只爪的临床得分来指示炎症。四肢的累积临床关节炎得分表示炎症的严重性。评分系统应用于各肢，应用0-4的等级，4表示最严重的炎症。
0 无症状
1 轻度，但是一种类型的关节(例如踝或腕)出现明显的发红和肿胀，
或者明显的发红和肿胀限于单个指(趾)，不管受侵袭指(趾)的数
目
2 两种或多种类型的关节出现中度发红和肿胀
3 整个爪(包括指(趾))出现严重发红和肿胀
4 最重发炎的肢，涉及多个关节
以30mg/kg口服给药，以下化合物降低临床得分，在30mg/kg下具有统计学显著性，并且在30mg/kg剂量下显著降低炎症：36、37、176。
实施例3.4：肿瘤学模型
Wernig等人，Cancer Cell 13，311，2008和Geron等人，Cancer Cell 13，321，2008描述了用于确证小分子对JAK2-驱动的骨髓增殖性疾病的作用的体外和体内模型。
实施例3.5：小鼠IBD模型
Wirtz等人，2007描述了用于确证小分子对IBD的作用的体外和体内模型。
实施例3.6：小鼠哮喘模型
Nials等人，2008；Ip等人，2006；Pernis等人，2002；Kudlacz等人，2008描述了用于确证小分子对哮喘的作用的体外和体内模型。
实施例4：毒性、DMPK和安全性模型
实施例4.1：热力学溶解度
在室温下，在玻璃瓶中将1mg/mL的试验化合物溶液配制在0.2M磷酸盐缓冲液pH 7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH 3.0中。
在室温下，将样品在旋转驱动器STR 4(Stuart Scientific，Bibby)中以3.0速度旋转24小时。
24小时后，将800μL样品转移至eppendorf管中并且以14000rpm离心5分钟。然后将200μL样品上清液转移至MultiscreenR溶解度板(Millipore，MSSLBPC50)中，并且将上清液通过多头抽真空装置过滤(10-12”Hg)至干净的Greiner聚丙烯V底96-孔板(目录号651201)中。将5μL滤液稀释在95μL(F20)的所用的相同缓冲液中，以在包含标准曲线的板中温育(Greiner，目录号651201)。
化合物的标准曲线新配制在DMSO中，从10mM DMSO储备液开始，以因子2稀释在DMSO(5000μM)中，然后进一步稀释在DMSO中，至多19.5μM。然后将3μL由5000μM产生的稀释系列转移至97μL乙腈-缓冲液混合物(50/50)中。终浓度范围是2.5至150μM。
将板用密封材料(MA96RD-04S，www.kinesis.co.uk)密封，并且将样品在室温下、在LCMS(ZQ 1525，Waters)上、在优化条件下测量，应用Quanoptimize测量分子的适合质量。
将样品在流速为1mL/分钟的LCMS上分析。溶剂A是15mM氨并且溶剂B是乙腈。样品在Waters的XBridge C18 3.5μM(2.1×30mm)柱上、在正离子喷雾法下运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，并且范围为5％B至95％B。
峰面积是用Masslynx软件包分析的，并且将样品的峰面积对标准曲线作图以获得化合物的溶解度。
溶解度值以μM或μg/mL报告。
实施例4.2：水溶解度
从10mM在DMSO中的储备液开始，在DMSO中制备化合物的系列稀释。将稀释系列转移至96NUNC Maxisorb板F底(目录号442404)中，并且在室温下加入0.2M磷酸盐缓冲液pH 7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH3.0。
终浓度范围为200μM至2.5μM，5个等比稀释步骤。最终的DMSO浓度不超过2％。在每个96-孔板的角落点中加入200μM芘，并且用作显微镜上校准Z轴的参考点。
将分析板密封并且在37℃下温育1小时，同时以230rpm振摇。然后将板在白光显微镜下扫描，得到每个浓度沉淀物的单独图片。将沉淀物分析并且转换成数值，将其绘制成图。化合物出现完全溶解的第一个浓度是报告的浓度，但是真实的浓度位于该浓度与一个更高的稀释步骤的浓度之间。
溶解度值以μg/mL报告。
实施例4.3：血浆蛋白结合(平衡透析)
将10mM化合物的DMSO储备液以因子5稀释在DMSO中。将该溶液进一步稀释在新鲜解冻的人、大鼠、小鼠或狗血浆(BioReclamation INC)中，终浓度为10μM，并且最终DMSO浓度为0.5％(5.5μL在1094.5μL血浆中，在PP-Masterblock 96-孔(Greiner，目录号780285)中)。
制备含嵌入物的Pierce Red Device板(ThermoScientific，目录号89809)，并且在缓冲液槽中装入750μL PBS并且在血浆槽中装入500μL加标血浆。将板在37℃下温育4小时并且以230rpm振摇。温育后，将两个槽中120μL转移至96-孔圆底、PP深孔板(Nunc，目录号278743)的360μL乙腈中并且用铝铂盖密封。将样品混合并且在冰上放置30分钟。然后将该板在4℃下以1200rcf离心30分钟，并且将上清液转移至96-孔v底PP板(Greiner，651201)中，用于LCMS分析。
将该板用www.kinesis.co.uk的密封材料(MA96RD-04S)密封，并且将样品在室温下、在LCMS(ZQ 1525，Waters)上、在优化条件下测定，应用Quanoptimize测量分子的适合质量。
将样品在流速为1mL/分钟的LCMS上分析。溶剂A是15mM氨并且溶剂B是乙腈。样品在Waters的XBridge C183.5μM(2.1×30mm)柱上、在正离子喷雾法下运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，并且范围为5％B至95％B。
缓冲液槽和血浆槽中化合物的峰面积被认为是100％化合物。结合血浆的百分数由这些结果产生并且报告给LIMS，作为结合血浆的百分数。
PBS中最终试验浓度的化合物的溶解度是通过显微镜检查的，以确定是否观察到沉淀。
实施例4.4：QT延长的易感性
QT延长的可能性是在hERG膜片钳分析中评价的。
4.4.1：常规完整细胞膜片钳
完整细胞的膜片钳记录是应用Pulse v8.77软件(HEKA)控制的EPC10放大器进行的。串联电阻典型地小于10MΩ并且补偿大于60％，记录没有漏减。电极是GC150TF吸管式玻璃(Harvard)制成的，电阻为2至3MΩ。
外部浴溶液包含：135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4。
内部贴片吸管溶液包含：100mM Kgluconate、20mM KCl、1mMCaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mM谷胱甘肽、11mM EGTA、10mM HEPES，pH 7.2。
药物是应用生物学MEV-9/EVH-9快速灌流系统灌注的。
所有的记录是在稳定表达hERG通道的HEK293细胞上进行的。细胞是在应用两根铂棒(Goodfellow)固定在记录槽中的12mm圆形盖玻片(德国玻璃，Bellco)上培养的。hERG电流是应用激活脉冲诱发的：+40mV达1000ms，随后是尾电流脉冲：-50mV达2000ms，保持电位是-80mV。每隔20秒应用一次脉冲，并且所有试验是在室温下进行的。
4.4.2：数据分析
计算每个试验化合物的IC50和IC20值。计算相关治疗剂量下获得的试验化合物的IC20和未结合Cmax浓度之间的倍数差异，其通过大鼠CIA模型中获得的结果测定的。
对于浓度响应曲线，峰尾电流振幅是在电压阶跃至-50mV期间测量的。浓度响应数据的曲线拟合是应用下面等式进行的：
y＝a+[(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
其中a是最小响应，b是最大响应并且d是Hill斜率，该等式可以用于计算IC50(其中y＝50并且c是IC50值)和IC20(其中y＝20并且c是IC20值)。
Software Inc.)软件用于曲线拟合。
100倍或更大的差异表示QT延长的较低的可能性。
实施例4.5：微粒体的稳定性
将DMSO中的10mM化合物的储备液在96深孔板(Greiner，目录号780285)中、在182mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中稀释1000倍，并且在37℃下预温育。
将40μL去离子水加入至聚丙烯Matrix 2D条形码标记的存储管(Thermo Scientific)的孔中，并且在37℃下预温育。
将葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PDH)工作储备液配制在182mM磷酸盐缓冲液pH 7.4中，并且在应用前放置在冰上。将包含MgCl2、葡萄糖-6-磷酸和NADP+的辅因子配制在去离子水中，并且在应用前放置在冰上。
配制包含感兴趣物种(人、小鼠、大鼠、狗)的肝微粒体(Xenotech)、先前描述的G6PDH和辅因子的最终工作溶液，并且将该混合物在室温下温育不超过20分钟。
将30μL预热的化合物稀释液加入至Matrix管的40μL预热的水中，并且加入30μL微粒体混合物。最终反应浓度是3μM化合物、1mg微粒体、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和1.3mMNADP+。
为了测量时间零点的剩余化合物百分数，在加入微粒体混合物前向孔中加入MeOH或ACN(1∶1)。将板用Matrix Sepra sealsTM(Matrix，目录号4464)密封并且震摇数秒，确保所有组分完全混合。
将没有终止的样品在37℃、300rpm下温育，并且温育1小时后，用MeOH或ACN(1∶1)终止反应。
终止反应后，将样品混合并且在冰上放置30分钟以沉淀蛋白质。然后将板在4℃下以1200rcf离心30分钟，并且将上清液转移至96-孔v底PP板(Greiner，651201)中用于LCMS分析。
将这些板用www.kinesis.co.uk的密封材料(MA96RD-04S)密封，并且将样品在室温下、在LCMS(ZQ 1525，Waters)上、在优化条件下测定，应用Quanoptimize测量母分子的适合的质量。
将样品在流速为1mL/分钟的LCMS上分析。溶剂A是15mM氨并且溶剂B是甲醇或乙腈，这取决于所用的终止溶液。样品在Waters的XBridge C18 3.5μM(2.1×30mm)柱上、在正离子喷雾法下运行。溶剂梯度是2分钟的总运行时间，并且范围为5％B至95％B。
时间0点的母化合物的峰面积被认为是100％剩余。1小时温育后剩余百分数是从时间0点计算的，并且计算成剩余百分数。缓冲液中最终试验浓度的化合物的溶解度是通过显微镜检查的，并且报告结果。
微粒体稳定性的数据表示为60分钟后剩余化合物总量的百分数。
*0-25
**26-50
***51-75
表IX：化合物的微粒体稳定性
| 化合物编号 | 人(％) | 大鼠(％) |
| 7 | ** | ** |
| 10 | **** | ** |
| 11 | **** | **** |
| 12 | *** | **** |
| 13 | *** | **** |
| 15 | ** | * |
| 17 | **** | ** |
| 18 | **** | ** |
| 19 | **** | *** |
| 21 | *** | **** |
| 23 | * | ** |
| 25 | * | * |
| 29 | *** | ** |
| 30 | * | * |
| 33 | **** | ** |
| 36 | * | *** |
| 37 | *** | *** |
| 39 | ** | ** |
| 40 | * | * |
| 41 | ** | ** |
| 42 | *** | **** |
| 43 | **** | **** |
| 46 | * | * |
| 48 | *** | *** |
| 49 | * | * |
| 50 | ** | * |
| 51 | * | * |
| 52 | * | * |
| 54 | **** | *** |
| 56 | **** | * |
| 57 | ** | ** |
| 化合物编号 | 人(％) | 大鼠(％) |
| 58 | * | * |
| 59 | **** | *** |
| 60 | ** | * |
| 62 | ** | * |
| 64 | **** | *** |
| 66 | **** | * |
| 71 | * | **** |
| 72 | * | * |
| 74 | * | **** |
| 75 | * | * |
| 76 | * | * |
| 77 | ** | ** |
| 78 | **** | **** |
| 85 | * | * |
| 87 | * | * |
| 88 | * | * |
| 89 | *** | * |
| 90 | ** | ** |
| 92 | ** | * |
| 96 | * | * |
| 97 | * | ** |
| 98 | ** | ** |
| 99 | ** | * |
| 100 | * | * |
| 104 | * | * |
| 106 | * | * |
| 107 | * | * |
| 108 | * | * |
| 109 | * | * |
| 111 | ** | ** |
| 113 | ** | *** |
| 114 | * | * |
| 115 | *** | ** |
| 116 | *** | * |
| 化合物编号 | 人(％) | 大鼠(％) |
| 118 | * | * |
| 119 | * | ** |
| 120 | * | * |
| 121 | * | * |
| 122 | * | * |
| 123 | * | * |
| 124 | * | * |
| 125 | *** | **** |
| 134 | *** | ** |
| 137 | *** | **** |
| 138 | ** | *** |
| 144 | ** | * |
| 145 | *** | * |
| 148 | *** | ** |
| 150 | *** | * |
| 156 | ** | ** |
| 157 | * | * |
| 163 | *** | ** |
| 164 | ** | ** |
| 166 | *** | * |
| 168 | **** | *** |
| 169 | * | * |
| 175 | * | * |
| 176 | **** | **** |
| 177 | **** | **** |
| 178 | * | ** |
| 179 | * | * |
| 182 | * | * |
| 189 | ** | ** |
| 190 | * | * |
| 192 | **** | **** |
| 196 | **** | **** |
| 197 | ** | *** |
| 198 | *** | *** |
| 化合物编号 | 人(％) | 大鼠(％) |
| 199 | **** | **** |
| 200 | **** | *** |
| 201 | * | * |
| 202 | * | * |
| 203 | * | *** |
| 204 | * | * |
| 206 | **** | *** |
| 207 | **** | **** |
| 208 | *** | **** |
| 209 | **** | **** |
| 210 | **** | **** |
| 211 | * | * |
| 212 | *** | ** |
| 215 | **** | **** |
| 224 | * | * |
| 225 | * | * |
| 226 | * | * |
| 227 | ** | **** |
| 228 | ** | ** |
| 229 | *** | *** |
| 233 | *** | ** |
| 234 | ** | ** |
| 236 | * | * |
| 240 | ** | *** |
| 241 | *** | **** |
| 244 | * | * |
| 245 | * | * |
| 246 | * | * |
| 266 | * | **** |
| 267 | **** | **** |
| 271 | **** | **** |
| 273 | **** | **** |
| 280 | *** | ** |
| 297 | N/A | **** |
| 化合物编号 | 人(％) | 大鼠(％) |
| 301 | N/A | * |
| 302 | *** | *** |
| 304 | N/A | **** |
| 306 | *** | ** |
| 316 | *** | **** |
| 317 | **** | *** |
| 319 | * | * |
| 325 | *** | *** |
| 328 | **** | **** |
| 330 | **** | **** |
| 331 | * | * |
实施例4.6：Caco2渗透率
双向Caco-2分析是如下面描述而进行的。Caco-2细胞取自欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC，目录号86010202)，并且在24-孔Transwell板(Fisher TKT-545-020B)中21天细胞培养后应用。
将2×105个细胞/孔接种在含有DMEM+GlutaMAXI+1％NEAA+10％FBS(FetalClone II)+1％Pen/Strep的平面培养基中。培养基每隔2-3天更换。
将试验和参考化合物(普萘洛尔和罗丹明123或长春碱，均购自Sigma)配制在含有25mM HEPES(pH 7.4)的Hanks平衡盐溶液中，并且在浓度为10μM(最终DMSO浓度为0.25％)下加入至Transwell板装置的顶端槽(125μL)或底外侧槽(600μL)中。
将50μM荧光黄(Sigma)加入至所有孔的供体缓冲液中，通过监测荧光黄渗透来评价细胞层的完整性。由于荧光黄(LY)不能自由透过脂类屏障，高度的LY转运表示细胞层较差的完整性。
在37℃下温育1小时，同时以150rpm在定轨摇床上震摇后，从顶端槽(A)和底部槽(B)中各取出70μL，并且在96孔板中加入至100μL含有分析内标(0.5μM卡马西平)的50∶50乙腈∶水溶液中。
荧光黄是在包含取自底外侧和顶侧的150μL液体的干净96孔板中用Spectramax Gemini XS(Ex 426nm并且Em 538nm)测量的。
样品中化合物的浓度是通过高效液相色谱/质谱(LC-MS/MS)测量的。
表观渗透率(Papp)值是通过下面关系式计算的：
Papp＝[化合物]受体最终×V受体/([化合物]供体最初×V供体)/T温育×V供体/表面积×60×10-6cm/s
V＝槽的体积
Tinc＝温育时间
表面积＝0.33cm2
流出比，作为顶端细胞表面主动流出的一个指标，是应用Papp B＞A/Papp A＞B的比值计算的。
应用下面分析验收标准：
普萘洛尔：Papp(A＞B)值≥20(×10-6cm/s)
罗丹明123或长春碱：Papp(A＞B)值＜5(×10-6cm/s)并且流出比≥5。
荧光黄渗透率：≤100nm/s
表X：化合物的P
app
和流出值
实施例4.7：啮齿类的药物动力学研究
3.1.3：药物动力学研究
对于静脉内途经，将化合物配制在PEG200/生理盐水或PEG400/DMSO/生理盐水混合物中，并且对于口服途经，将化合物配制在0.5％甲基纤维素或10-30％羟丙基-β-环糊精pH 3或pH 7.4中。将试验化合物以5-10mg/kg单独食管管饲法口服给药，和以1mg/kg经尾静脉推注静脉内给药。每组包括3只大鼠。血样是用插管的大鼠经颈静脉或用肝素锂作为抗凝剂在后眼眶窦里、在下面范围内的时间点下采集：0.05至8小时(静脉内途经)和0.25至6小时或24小时(口服途经)。将全血样品以5000rpm离心10分钟，并且将产生的血浆样品在-20℃下保存等待分析。
3.1.4：血浆中化合物水平的定量
每个试验化合物的血浆浓度是通过LC-MS/MS方法测定的，其中质谱在正离子电喷雾模式下操作。
3.1.5：药物动力学参数的测定
药物动力学参数是应用
(
United States)计算的。
实施例4.8：7-天大鼠毒性研究
试验化合物的7-天口服毒性研究是在Sprague-Dawley雄性大鼠中进行的，以评价它们中毒的可能性和毒物动力学，日剂量为100、300和500mg/kg/天，管饲法，恒定剂量-体积为5mL/kg/天。
将试验化合物配制在纯水中的30％(v/v)HPβCD中。对于毒物动力学，每组包括5只主要的雄性大鼠和3只随伴动物。第4组以相同的频率、剂量体积和通过相同的施用途径仅给在水中的30％(v/v)HPβCD并且用作介质对照组。
该研究的目的是测量不产生可鉴别的副作用事件(没有可观察的副作用水平-NOAEL)的最小剂量。
本领域技术人员公认上述描述本质上是示例性的和说明性的，用于说明本发明及其优选的实施方案。通过常规试验，技术人员将意识到所做的没有脱离本发明的精神的修改和变化是显而易见的。因此，本发明旨在不通过以上描述进行定义，而是通过以下权利要求和它们的等同描述进行定义。
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将本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)并入本文作为参考，如同每个单独的出版物都特别并且单独表示并入本文作为参考，如同已经进行全部描述。
根据上面的描述，本发明的组合物和方法中多种修改和变化将对本领域技术人员而言是显而易见的。附加的权利要求范围内出现的所有这些修改旨在包括在其中。
应当理解的是因素(例如不同化合物的差别的细胞渗透能力)可以归因于体外生物化学和细胞分析中化合物活性的差异。
本申请书中给出和设定的本发明化合物的至少某些化学名称可以通过应用可商购获得的化学命名软件程序根据自动的基础而产生的，并且还没有独立地查证。执行这项功能的代表性的程序包括Open Eye Software，Inc.销售的Lexichem命名工具和MDL，Inc.销售的Autonom Software工具。在其中化学名和描述的结构不同的情况下，将控制所描述的结构。
本文所示的化学结构是应用或
/DRAW制作的。本文结构中碳、氧或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子。其中结构中存在手性中心但对于该手性中心没有显示特别的立体化学的，该结构包括与手性结构相关的两个对映异构体。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I化合物或其可药用盐
其中
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、取代的或未取代的氨基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基烷基氧基、取代的芳基烷基氧基、取代的或未取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的硫烷基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素、取代的或未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自取代的或未取代的C1-C6烷基和取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的酰基；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
i)当L1是-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4；
ii)当Cy1是Ph，L1是键，n1是0并且R3b是-OR3c时，R3c不是Me或CF3；
其用于治疗和/或预防涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)或增殖性疾病。
2.权利要求1的化合物或可药用盐，其中L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-或-N(R4a)SO2-。
3.权利要求1的化合物或可药用盐，其中R4a选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基。
4.权利要求3的化合物或可药用盐，其中R4b和R4c是H或Me。
5.权利要求1的化合物，其中m1是0。
6.权利要求1的化合物，其中m1是1或2；并且每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和卤素。
7.权利要求1的化合物，其中m1是1或2；并且每个R1独立地选自Me、CF3、Cl和F。
8.权利要求1的化合物，其中R2a是取代的或未取代的C1-C6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R2a是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R2a是环丙基、环丁基或环戊基。
11.权利要求1的化合物，其中R4b和R4c独立地选自H和Me。
12.权利要求1的化合物，其中化合物是式II：
其中Cy1、L1、R3a、R3b、m2和n1如权利要求1。
13.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中Cy1是苯基；并且m2是0。
14.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中Cy1是苯基；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中Cy1是苯基；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是Cl、F、Me、Et、OMe、CF3、CONH2、CONMe2、CONHMe、CN、NHCOMe、COOH、OH或COOEt。
16.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中Cy1是取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的
唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二
烷基、取代的或未取代的苯并
唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基；并且m2是0。
17.权利要求1的化合物，其中化合物是式III：
其中L1、R3b和n1如权利要求1。
18.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基或者取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
19.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
20.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
21.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-SO2N(R4a)-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环己基或者取代的或未取代的环戊基。
22.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
23.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的Ph、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的四唑基、取代的或未取代的
唑基、取代的或未取代的
二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二烷基、取代的或未取代的苯并
唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基。
24.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的4-7-元杂环烷基，条件是：
当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
25.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基，它们每个可以是未取代的或者被C1-C6烷基、酰基、苯基或OH取代，条件是：
当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
26.权利要求17至25中任意一项的化合物，其中R4a是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷氧基。
27.权利要求26的化合物，其中R4a是H。
28.权利要求17至25中任意一项的化合物，其中R4a是-(CH2)n2-R6a；其中n2是0、1或2；并且R6a是H、CN、NMe2或四氢呋喃基。
29.权利要求17至25中任意一项的化合物，其中R4a是-CH(CH3)-(CH2)n2-R6a；其中n2是0或1并且R6a是H或OMe。
30.权利要求17至25中任意一项的化合物，其中R3b是OPh或O-(4-F-Ph)。
31.权利要求17至25中任意一项的化合物，其中R3b是CO-R3c并且R3c是：
32.权利要求17的化合物，其中-Ph-L1-(CH2)n1-R3b选自：
其中n2是n1；并且R3b和n1如权利要求1；并且Cy3是取代的或未取代的含N的4-7-元杂环烷基。
33.权利要求17的化合物，其中R3b选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、CF3或苯基；R5b是H、芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；并且m5是0、1或2。
34.权利要求17的化合物，其中R3b选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3或苯基；R5b是H、C1-C4烷基、芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；并且m5是0、1或2。
35.权利要求32的化合物，其中Cy3选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3或Ph；R5b是H、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；R5c是H、C1-C4烷基；m5是0、1或2；并且n5是0、1或2。
36.权利要求32的化合物，其中Cy3选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、CF3或苯基；R5b是H、芳基、5-10元杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；R5c是H、C1-C4烷基；m5是0、1或2；并且n5是0、1或2。
37.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
N-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(3-(吗啉代甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-吗啉代吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(联苯-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-苯甲酰基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺，
N-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(3-(苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苄基氧基)-3-氟苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-(苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吗啉代甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(噻吩-2-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)苯甲酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺，
N-环己基-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(3-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)吡嗪-2-酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(环丁基甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(环戊基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(环己基甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-苯基苯甲酰胺，
N-(5-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)环己烷酰胺，
N-(5-(4-苯氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-苯基吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((3，5-二甲基异
唑-4-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基二甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((5-甲基异
唑-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(5-(4-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)吡啶酰胺，
N-苄基-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺，
N-(5-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(环丙烷亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺，
N-(5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((2，5-二甲基唑-4-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-3-亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-3-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2，3’-联吡啶-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-酰胺，
N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)环丁烷酰胺，
N-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苄基氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(乙氧基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-苯甲酰基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-苯基乙基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苯基甲基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺，
N-(5-(6-(4-苯乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(3-苯基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-丙基苯基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-苯乙基苯甲酰胺，
N-(5-(4-(2-(3-氟苯基)乙基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-丁基-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-乙酰氨基苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(2-吗啉代乙基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(2-(4-(2-吗啉代乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-甲基-N-苯乙基苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((1，2，4-
二唑-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-氟-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-吗啉代哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(苄基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲酰胺，
N-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3-苯氧基丙酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-氟-N-苯乙基苯甲酰胺，
N-(5-(2-(4-苯乙基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-(甲基(苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
(S)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺，
(R)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺，
N-(5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-苯氧基乙基亚磺酰氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(苯乙基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-吗啉代苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(邻-甲苯基氧基甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-(4-(哌啶-1-基)苄基)苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-丙基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
1-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苄基)哌啶-4-酰胺，
N-(5-(4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-(6-氟苯并[d]异
唑-3-基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-苄基-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(4-氟苄基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(5-(4-(亚氨基(4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苄基(甲基)氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((1H-四唑-5-基)甲基1H-四唑-5-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((甲基(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((甲基(4-(嘧啶-5-基)苄基)氨基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(苄基氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰胺，
N-(5-(4-(3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-吗啉代吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3-苯基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(吡啶-3-基甲基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(吡啶-2-基甲基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(2-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(3，3-二甲基哌啶-1-羰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
1-氰基-N-(4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(1-(3-苯基丙酰基)-1H-吲哚-5-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(苯基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(氰基甲基)-4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-苯乙基苯甲酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-((6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)甲基1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(6-(苯基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(1-(3-苯基丙酰基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
6-((4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯氧基)甲基)烟酸甲酯，
N-(5-(6-(环丙烷亚磺酰氨基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
5-((4-(2-(环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯基环丙烷酰胺基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)苯氧基)甲基)吡啶酰胺，
N-(5-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺，
N-(5-(4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷酰胺。
38.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
环丙烷甲酸{5-[4-(1-羟基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(3，5-二甲基-异
唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(乙酰基-吡啶-3-基甲基-氨基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(乙酰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-氰基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(4-氯-2-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二甲基-吗啉-4-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[4-(吗啉-4-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-哒嗪-3-基-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(哒嗪-3-基氨基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(吡啶-3-基氨基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2-氰基甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
4-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氨基}-苯甲酰胺，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氨基}-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(1S，4S)-1-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(2-苯基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺2-苯基-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-氰基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸[5-(4-{[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸[5-(4-苯氧基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2，4-二氟-3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2，6-二氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氨基}-4-甲基-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氧基}-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-((1R，4R)-5-乙基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
3-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氨基}-4-甲氧基-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2-氟-6-甲基-吡啶-3-基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(4-氰基-2-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(2-氟-4-甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸[5-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，
环丙烷甲酸[5-(4-苯基氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(4-氰基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丁烷甲酸4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸酰胺，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌啶-2-甲酸酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
(1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-乙氧基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-氮杂环丁烷-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(4-氰基-苄基氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[4-(吡啶-3-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-乙氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯甲酰基}-哌啶-3-甲酸二乙基酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-乙酰基氨基-哌啶-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[乙酰基-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基甲基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸二甲基酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(4-氰基甲基-苯氧基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(异
唑-3-基氨基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基氨基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
2-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基氨基}-苯甲酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
4-甲基-哌嗪-1-甲酸4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基酰胺，
吗啉-4-甲酸4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基酰胺，
(1-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苄基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸[5-(4-环丙基氨基甲基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-氧代-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(3-乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[2-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
1-(2-{4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-苯基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-甲酸二甲基酰胺，
环丙烷甲酸(5-{4-[3-(4-氰基-苄基氧基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-吗啉-4-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-氰基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3-二甲基氨基甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
环丙烷甲酸{5-[4-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-酰胺，
4-[2-(环丙烷羰基-氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-苯甲酰胺。
39.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中疾病涉及炎症。
40.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中疾病是涉及免疫响应的病症或自身免疫疾病。
41.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中疾病涉及软骨更新损伤。
42.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中疾病是增殖性疾病。
43.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中病症是先天软骨畸形。
44.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中疾病与IL6分泌过多相关。
45.权利要求1至38中任意一项的化合物，其中病症是移植排斥。
46.式X或XI化合物：
其中R3b是取代的或未取代的4-7元杂环烷基；条件是当化合物是式X时，杂环烷基环不是未取代的吗啉-1-基。
47.权利要求46的化合物，其中R3b是未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂
基、吡咯烷酮基、吡喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二
烷基、四氢吡喃基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基-S-氧化物和硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌啶酮基或哌嗪酮基。
48.权利要求46的化合物，其中R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基。
49.权利要求46的化合物，其中R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、氨基、二烷基氨基、二烷基氨基甲基、羟基、卤素、酰基、酰基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、酰胺基和C1-C4二烷基酰胺基。
50.权利要求46的化合物，其中R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂-1-基；其被以下基团取代：Me、CF3、F、Cl、二氟、二甲基、羟基、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、酰胺基、N，N-二甲基酰胺基、甲氧基、乙氧基或2，2，2，-三氟乙基。
Claims (45)
1.式I化合物或其可药用盐
其中
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、取代的或未取代的氨基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、酰基、取代的酰基、取代的或未取代的酰基氨基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的酰氨基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基烷基氧基、取代的芳基烷基氧基、取代的或未取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的硫烷基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的或未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、卤素、取代的或未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自取代的或未取代的C1-C6烷基和取代的或未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-10元杂芳基；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的酰基；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
i)当L1是-O-、-N(R4a)-、-CH2-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4；
ii)当Cy1是Ph，L1是键，n1是0并且R3b是-OR3c时，R3c不是Me或CF3；
其用于治疗和/或预防涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)或增殖性疾病。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
Cy1选自芳基和杂芳基；
L1选自单键、-O-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)CO-、-CH2-N(R4a)-或-N(R4a)SO2-；
每个R1独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的氨基、未取代的氨基磺酰基、磺酸基、磺酸酯基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素和羟基；
每个R3a独立地选自未取代的C1-C6烷基、未取代的酰基、未取代的酰基氨基、未取代的C1-C6烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的烷氧基羰基、未取代的芳基烷基氧基、未取代的氨基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、氨基磺酰基(该氨基磺酰基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、磺酸基、磺酸酯基、叠氮基、羧基、氰基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的4-7元杂环烷基、卤素、未取代的杂芳基、羟基、硝基和硫羟基；
R2a选自未取代的C1-C6烷基和未取代的C3-C7环烷基；
R3b独立地选自芳基(该芳基可以被卤素、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4卤代烷氧基、未取代的5-7-元杂芳基、未取代的酰基氨基、未取代的氨基、氰基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被氰基取代)、4-7元杂环烷基(该4-7元杂环烷基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被芳基、杂芳基、杂环烷基、C1-C4烷氧基、-O-芳基、-O-杂芳基、OH取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、芳基(该芳基可以被卤素、未取代的C1-C4烷氧基取代)、OH、卤素、氰基、酰基(该酰基可以被未取代的芳基、未取代的杂环烷基、未取代的C1-C4烷基取代)、杂芳基(该杂芳基可以被卤素取代)、C1-C4二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基、未取代的-O-杂芳基、酰氨基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被C1-C4烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的芳基取代)、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的酰氨基、卤素、4-7-元杂环烷基(该杂环烷基可以被未取代的C1-C4烷基取代)、未取代的C1-C4烷氧基、CN、未取代的C3-C7环烷基、OH、芳基(该芳基可以被未取代的C1-C4卤代烷基取代)、未取代的5-7-元杂芳基、羧基(该羧基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)，
或者R3b独立地选自O-R3c、NH-R3c、CO-R3c和CON(R4a)-R3c；并且R3c独立地选自
C1-C6烷基(该C1-C4烷基被芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷基、未取代的5-7-元杂环烷基、未取代的5-10元杂芳基取代)、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被未取代的C1-C4烷基取代)取代)，
芳基(该芳基可以被卤素、CN、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的酰氨基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4卤代烷基、-(CH2)1-4-CN取代)、C3-C7环烷基(该C3-C7环烷基可以被取代)、未取代的4-7元杂环烷基、5-10元杂芳基(该杂芳基可以被卤素、氰基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的4-7元杂环烷基取代)；
每个R4a、R4b和R4c独立地选自H、C1-C6烷基(该C1-C4烷基可以被未取代的C1-C4烷氧基、未取代的二烷基氨基、未取代的4-7元杂环烷基取代)、未取代的C3-C7环烷基、酰基(该酰基可以被未取代的C1-C6烷基取代)；
m1是0、1或2；m2是0、1、2或3；并且n1是0、1、2、3或4；
条件是
当L1是-O-、-N(R4a)-、-CON(R4a)-或-SO2N(R4a)-并且R3b不是环烷基、芳基或5-10元杂芳基时，n1是1、2、3或4；
其用于治疗和/或预防涉及软骨退化、骨和/或关节退化的疾病，例如骨关节炎；和/或涉及炎症或免疫响应的病症，例如克隆病、类风湿性关节炎、银屑病、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、幼年特发性关节炎、结肠炎、炎性肠病、内毒素驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态)、涉及软骨更新损伤的疾病(例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病)、先天软骨畸形、与IL6分泌过多相关的疾病和移植排斥(例如器官移植排斥)或增殖性疾病。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中m1是0。
4.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中m1是1或2；并且每个R1独立地选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基和卤素。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中m1是1或2；并且每个R1独立地选自Me、CF3、Cl和F。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2a是取代的或未取代的C1-C6烷基。
7.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2a是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R2a是环丙基、环丁基或环戊基。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4b和R4c独立地选自H和Me。
10.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中化合物是式II：
其中Cy1、L1、R3a、R3b、m2和n1如权利要求1或2。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Cy1是苯基；并且m2是0。
12.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Cy1是苯基；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
13.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Cy1是苯基；m2是1、2或3；并且每个R3a独立地是Cl、F、Me、Et、OMe、CF3、CONH2、CONMe2、CONHMe、CN、NHCOMe、COOH、OH或COOEt。
14.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐，其中Cy1是取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的
唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二
烷基、取代的或未取代的苯并
唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基；并且m2是0。
15.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中化合物是式III：
其中L1、R3b和n1如权利要求1或2。
16.权利要求1至15中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基或者取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
17.权利要求1至15中任意一项的化合物或其可药用盐，其中L1选自单键、-O-、-N(R4a)-、-C(O)-、-C[＝N(R4a)]-、-CON(R4a)-、-SO2N(R4a)-、-S(O)2-、-N(R4a)SO2-和-N(R4a)CO-；n1是0、1、2、3或4；并且R3b是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的C3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基。
18.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的C3-C7环烷基。
19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环己基或者取代的或未取代的环戊基。
20.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
21.权利要求20的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的Ph、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的四唑基、取代的或未取代的
唑基、取代的或未取代的
二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的吲唑基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并二烷基、取代的或未取代的苯并
唑基、取代的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基。
22.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R3b是取代的或未取代的4-7-元杂环烷基，条件是：
当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
23.权利要求22的化合物或其可药用盐，其中R3b是哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基，它们每个可以是未取代的或者被C1-C6烷基、酰基、苯基或OH取代，条件是：
当杂环通过杂原子连接并且L1是-O-、-N(R4a)-、-SO2N(R4a)-和-CON(R4a)-时，n1不是0或1。
24.权利要求15至23中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4a是H、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的C1-C4烷氧基。
25.权利要求24的化合物或其可药用盐，其中R4a是H。
26.权利要求15至23中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4a是-(CH2)n2-R6a；其中n2是0、1或2；并且R6a是H、CN、NMe2或四氢呋喃基。
27.权利要求15至23中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4a是-CH(CH3)-(CH2)n2-R6a；其中n2是0或1并且R6a是H或OMe。
28.权利要求15至23中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3b是OPh或O-(4-F-Ph)。
29.权利要求15至23中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3b是CO-R3c并且R3c是：
30.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中-Ph-L1-(CH2)n1-R3b选自：
其中n2是n1；R3b和n2如权利要求1或2；并且Cy3是取代的或未取代的4-7元含N的4-7-元杂环烷基。
31.权利要求15或30的化合物或其可药用盐，其中R3b选自：
其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3或苯基；R5b是H、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；并且m5是0、1或2。
32.权利要求30的化合物或其可药用盐，其中Cy3选自：
并且其中每个R5a独立地是C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3或Ph；R5b是H、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、4-7元杂环烷基；R5c是H、C1-C4烷基；m5是0、1或2；并且n5是0、1或2。
33.权利要求1或2的化合物，其中该化合物选自表1中列出的化合物。
34.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中疾病涉及炎症。
35.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中疾病是涉及免疫响应的病症或自身免疫疾病。
36.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中疾病涉及软骨更新损伤。
37.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中疾病是增殖性疾病。
38.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中病症是先天软骨畸形。
39.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中疾病与IL6分泌过多相关。
40.权利要求1至33中任意一项的化合物，其中病症是移植排斥。
41.式X或XI化合物：
其中R3b是取代的或未取代的4-7元杂环烷基；条件是当化合物是式X时，杂环烷基环不是未取代的吗啉-1-基。
42.权利要求41的化合物，其中R3b是未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂
基、吡咯烷酮基、吡喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二烷基、四氢吡喃基、咪唑啉基、咪唑烷酮基、
唑啉基、噻唑啉基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、硫代吗啉基-S-氧化物和硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌啶酮基或哌嗪酮基。
43.权利要求41的化合物，其中R3b是未取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、硫代吗啉-1-基-S，S-二氧化物、哌嗪-1-基或氮杂-1-基。
44.权利要求41的化合物，其中R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂
-1-基；其被一个或多个选自下列的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、氨基、二烷基氨基、二烷基氨基甲基、羟基、卤素、酰基、酰基氨基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、酰胺基和C1-C4二烷基酰胺基。
45.权利要求41的化合物，其中R3b是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基或氮杂-1-基；其被以下基团取代：Me、CF3、F、Cl、二氟、二甲基、羟基、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、酰胺基、N，N-二甲基酰胺基、甲氧基、乙氧基或2，2，2，-三氟乙基。
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