TW201008935A

TW201008935A - Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method

Info

Publication number: TW201008935A
Application number: TW098125617A
Authority: TW
Inventors: Hisaki Kajino; Yutaka Ikeuchi; Eiji Numagami; Satoru Nihei
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-30
Publication date: 2010-03-01
Also published as: JPWO2010013768A1; WO2010013768A1; EP2305673A1; EP2305673A4; US20110124692A1

Description

201008935 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有優異的PPAR (過氧化小體增殖因子活化受體）γ活化能力、抗癌作用優異、又具有在製造醫藥製劑上有利的物性、高純度、而且保存安定性及操作容易性優異的四氫噻唑二酮化合物之結晶及其製造法，以及含有作爲有效成分的四氫噻唑二酮化合物結晶的醫藥（尤其是PPARY活化劑或抗癌醫藥組成物）。 0 【先前技術】在專利第348S099號小冊（國際公開第99/1 808 1號小冊、美國專利第6432993號說明書、歐洲專利第1 022272 號說明書）（專利文獻1)、日本特開2003-23 8406號小冊（國際公開第 03/053440號小冊）（專利文獻 2)、日本特開 2004-08 3 5 74號小冊（W02004/0003 56號小冊）（專利文獻 3)、日本特開 2005-162727 號小冊（W02004/083167 號小冊）（專利文獻4)、國際公開第2007/091622號小冊（專利文 Θ 獻5)中，揭示下述式（I)所示的四氫噻唑二酮化合物（以下，稱爲化合物（I ))。化合物（I )展現優異的過氧化小體增殖因子活化受體（PPARh活化能力，可期待在作爲ΡΡΑΙΙγ 活化劑或抗癌醫藥組成物上之有用性。一般而言，對於用於醫藥品的物質，爲了不產生其雜質所引起的非預期副作用，要求高純度。雜質包含製造醫藥原料本身時所生成的副產物（類緣物質）或製造醫藥原料時所使用的原料及溶劑等。再者，要求在製造醫藥製劑上 201008935 展現更有利的物性、化學性質，例如，縱使在製劑化等所用的加溫處理步驟等中原料的結晶形等未變化、或者具有高溶解度以提高吸收性因而可在較少量的投與下發揮效果等。另外，就醫藥的原料而言，可在保持其品質下長時間保管頗爲重要。又，在保管條件必須爲低溫的情形，爲了保持品質需要大型的冷藏設備，因此開發可於室溫或其以上溫度保管的安定結晶在工業上具有意義。再者，如上述’需要工業上大量製造爲較高純度、具 Ο 有在製造醫藥品製劑上有利的物性、且可長期安定地維持該純度及物性而以原樣保存之醫藥原料的方法。其中，爲了將化合物（I)作成醫藥原料而實用化，要求在製造醫藥製劑上具有如上述的有利物性，且具有高純度以及保存安定性、操作容易性。先前技術文獻專利文獻專利文獻1:日本專利第3488099號小冊（國際公開第 ® 9 9/1 808 1號小冊、美國專利第6432993號說明書、歐洲專利第1 022272號說明書）專利文獻2;日本特開2003-23 8406號小冊（國際公開第03/053440號小冊）專利文獻3:日本特開2004-083574號小冊 (W02004/000356 號小冊）專利文獻4:日本特開2005-162727號小冊 (W02004/083 167 號小冊） 201008935 專利文獻5 :國際公開第2007/09 1 622號小冊【發明内容】發明槪要 [發明所欲解決的課題] 本發明者對於被期待展現優異的PPAR(過氧化小體增 ❹ 殖因子活化受體）γ活化能力而可作爲ΡΡΑΓΙγ活化劑或抗癌醫藥組成物之化合物（I)進行深入檢討之結果，發現具有作爲醫藥原料的優異物理化學性質，於室溫的保存安定性優異且爲高純度的化合物（I)及其二鹽酸鹽之新穎水合物結晶以及此等結晶的製造方法，而完成本發明。 [解決課題的手段] 亦即，本發明係由下述構成。 (1)一種下述通式（1)所示之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4 -二酮之水合物結晶：

CH3 (2)在上述（1)中記載之通式（1)所示之5 (4 {[6 (4胺基_3 5_ 一甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲基）-13-四氫噻唑_2,4_二酮之丨水合物結晶，其在藉由銅的Κα線（波長λ=1.54Α)照射所得的粉末χ光繞射中，面間隔於5.81、5.60、4.44、4.16及3 7〇埃（人）展現尖峰。 201008935 (3) 在上述（1)中記載之通式（I)所示之5-(4-{[6·(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3·四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽· 1水合物結晶，其在藉由銅的Κα線（波長λ=1.54Α)照射所得的粉末X光繞射中，面間隔於10.93、7.16、5.84、4.41、3.65 及3.49 Α展現尖峰。 (4) 在上述（1)中記載之通式（I)所示之5-(4-{[6-(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯 β 甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽· 1水合物結晶，其在藉由銅的Κα線（波長λ=1.5 4 Α)照射所得的粉末 X 光繞射中，面間隔於 10.88、7.12、5.82、3.68、3.49、 3.01及2.97人展現尖峰。 (5) —種醫藥組成物，其含有作爲有效成分之選自上述（1) 至（4)中任一項記載之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物的結晶。 (6) —種ΡΡΑΙΙγ活化劑，含有作爲有效成分之選自上述（1) ® 至（4)中任一項記載之通式（I)所示之四氫唾唑二酮化合物之結晶。 (7) —種抗癌醫藥組成物，其含有作爲有效成分之選自上述 (1)至（4)中任一項記載之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物之結晶。 (8) —種糖尿病之預防或治療用醫藥組成物，其含有作爲有效成分之選自上述（1)至（4)中任一項記載之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物之結晶。 201008935 (9) 一種倂發第2型糖尿病之癌症之預防或治療用醫藥組成物，其含有作爲有效成分之選自上述（1)至（4)中任一項記載之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物之結晶。 (10) —種上述（2)記載之結晶之製造方法，其特徵爲將 5-(4·{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3·四氫噻唑-2,4-二酮之鹽或其水合物在含水溶液中進行脫鹽（中和）。 (11) —種上述（3)記載之結晶之製造方法，其特徵爲將〇 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮製成含水四氫呋喃之溶液或懸浮液，接著在所得到的溶液或懸浮液中添加氯化氫或鹽酸。 (12) —種上述（4)記載之結晶之製造方法，其特徵爲將 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮溶於不含四氫呋喃的含水溶液中，接著在所得到的溶液中添 ® 加氯化氫或鹽酸。 (13) —種上述（4)記載之結晶之製造方法，其特徵爲在 5-(4-{[6-(4·胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-11-苯幷咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之水合物結晶的之懸浮液中添加氯化氫或鹽酸。本發明之上述（I)所示之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）·13_ 四氫噻唑-2,4-二酮（以下記載爲化合物（I))之水合物結晶以 201008935 及 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-^1-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）_13_四氫唾唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽之水合物結晶（以下，稱爲本發明之結晶），其內部構造係由三次元地有規則的重覆構成原子（或其集團）而成的固體、與不具此等含規則之內部構造之無定形固體有所區縱使爲相同化合物的結晶，依結晶化的條件，有時會生成具有複數種不同內部構造及物理化學性質之結晶（結 © 晶多形）；本發明之結晶可爲此等結晶多形之任一種，亦可爲二種以上結晶多形之混合物。本發明之結晶，有因放置於大氣中，吸收水分，而附有附著水之情形，或因與有機溶劑混合，吸收溶劑而形成溶劑合物之情形。又，在通常的大氣條件下，藉由於25至 150 °C加熱等，有形成0.5水合物、進一步形成無水物的情形。本發明之結晶包括··附有此等附著水的結晶、由水合 ® 物或溶劑合物構成之結晶、包含〇·5水合物之結晶、包含無水物之結晶。本發明之結晶中’以化合物（I)之1水合物結晶或化合物（I)之2鹽酸鹽· 1水合物結晶爲較佳。本發明之化合物（Π之1水合物結晶之形態之一，例如，爲在藉由銅的Κα線（波長λ=1.54 A)照射所得的粉末 X光繞射中，面間隔於5.81、5.60、4.44、4.16及3.70人展現尖峰之結晶（以下亦稱爲游離體結晶）。本發明之化合物（I)之2鹽酸鹽· 1水合物結晶之一形 .201008935 態，例如，爲在藉由銅的Κ α線（波長λ= 1.54 A)照射所得之粉末X光繞射中，面間隔於^.93, 7.16、5.84、4.41、 3.65及3.4 9A展現尖峰之結晶（以下亦稱爲A結晶）、或於 10.88、 7.12、 5.82、 3.68、 3.49、 3.01 及 2.97 A 展現尖峰之結晶（以下亦稱爲B結晶）。面間隔d可由式2dsine=nX (其中n= 1)算出。又，上述尖峰之相對強度，雖然有時會隨著結晶之成長面等之差異（結晶成長習性）而變，不過縱使是此等結 ® 晶，結晶形相同，故而仍包含於本發明中。 [發明效果] 本發明的結晶爲高純度、色調亦爲白色、且保存安定性、操作容易性等優異。尤其，本發明化合物（I)之1水合物結晶（游離體結晶），與先前所知之化合物（I)之鹽相比，在稀鹽酸鹽中之溶解性較高。又，本發明化合物（I)之2鹽酸鹽· 1水合物之B結晶由於殘留溶劑量少、純度高、色調亦爲白色且水合物之 ® 脫水溫度高，所以在室溫水合物之保存安定性優異。又，本發明化合物（I)之2鹽酸鹽1水合物之A結晶比B結晶的溶解性高。由於此等原因，本發明化合物（I)之水合物結晶及2鹽酸鹽·水合物之結晶可作爲工業生產中大量合成之醫藥 (尤其是PPARy活化劑、癌的預防及/或治療劑、糖尿病之預防及/或治療劑、或倂發第2型糖尿病之癌症之預防及/ 或治療劑）之製造原料。 -10- 201008935 又，本發明結晶之製造方法可製造在稀鹽酸中溶解度較高之結晶，或殘留溶劑量較少、純度高之結晶，可作爲工業生產中大量合成之醫藥之製造原體的製造方法。【實施方式】 [實施發明之最佳態樣] 上述化合物（I)可藉由專利第348 8099號小冊所揭示之方法或以該方法爲基準之方法製造。本發明化合物（I)之水合物結晶，係藉由下述方法製 © 造：使化合物（I)或其鹽、或該等之水合物之水或含水溶劑溶液或懸浮液脫鹽（中和），進行溶液之濃縮、冷卻、良溶劑與貧溶劑之混合等以將化合物（I)之水合物導引至過飽和狀態而使之析出，接著將析出的結晶單離。就本發明的化合物（I)之鹽而言，可使用例如：如鈉鹽、鉀鹽之鹼金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽之鹼土類金屬鹽，鋁鹽等金屬鹽；如銨鹽之無機鹽，如乙二胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽之有機鹽等胺鹽；如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽之氫 ® 鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之低碳烷磺酸鹽，如苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽，乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；以及如麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽等各種鹽。就用於製造本發明化合物（I)之水合物結晶之起始原料而言’可使用化合物（I)、其鹽、或此等之水合物之水或含 -11- •201008935 水溶劑之溶液或懸浮液。就溶液或懸浮液而言，由於亦可藉由結晶化而精製，所以亦可使用，例如，包含化合物（I)之合成反應粗生成物之溶液或懸浮液。爲了製造具有水合物構造之結晶，製造本發明化合物 (I)之水合物結晶所採用之溶劑必須包含水，因此爲可與水混合的溶劑。就可與水混合的溶劑而言，例如有甲醇、乙醇或丙醇等低碳醇類，四氫呋喃，或二甲基甲醯胺，以及此等的混〇合溶劑等；以低碳醇類爲較佳；以甲醇爲更佳。將本發明化合物（I)之鹽或此等之各種溶劑合物脫鹽之時，可使用酸或鹸。就所用的酸而言，只要爲可脫鹽者，將無特殊限制，例如可使用：如氟化氫、氯化氫、溴化氫之鹵素化氫；硝酸、過氯酸、硫酸、磷酸等無機酸；如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸之低碳烷磺酸；如苯磺酸之芳基磺酸、乙酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸等有機酸；以及如麩胺酸、天冬胺酸之 ® 胺基酸等各種酸；以鹵化氫或無機酸爲較佳；以氯化氫、溴化氫或硫酸爲更佳。就所用的鹼而言，只要爲可脫鹽者將無特殊限制，例如可使用：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化铯等氫氧化鹸金靥，氫氧化鎂或氫氧化鈣等氫氧化鹼土金屬；氧化鎂或氧化鈣等氧化鹼土類金屬；或氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或三丁胺等胺類等：以氫氧化鹼金屬或胺類爲較佳；以氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨或三丁胺爲更佳。 -12- .201008935 酸或鹸可以其原樣添加，亦可溶於各種溶劑後添加。脫鹽所需之酸或鹼添加量依存於所用之溶劑量及脫鹽時之溫度，並無特殊限制；雖然實施脫鹽之條件只要爲可使本發明化合物（I)之水合物結晶之溶解度成爲最低之條件即可，不過酸或鹼之添加量通常相當於化合物（I)之各種鹽之〇當量至100當量，以0當量至10當量爲較佳，以0當量至5當量爲更佳。脫鹽所用之溶劑量，隨著所用酸或鹼之量、脫鹽時之 ® 溫度而異，並無特殊限制；該溶劑與所用化合物（I)之各種鹽之重量比爲1倍以上，以5倍以上爲較佳，以10倍以上爲更佳。脫鹽時之溫度隨著所用溶劑之量、鹼之使用量而異，並無特殊限制，通常爲〇°C以上，以1 〇°c以上爲較佳，以 3〇°C以上爲更佳》脫鹽（中和）之後，將溶液中之化合物（I)水合物導引至過飽和狀態以使之析出》成爲過飽和的方法，如上述，有 ® 溶液濃縮法》就該方法而言，例如有：用旋轉蒸發器等將本發明化合物（I)之溶液於常壓或減壓下加溫以使溶劑蒸發之濃縮方法、使用逆浸透膜進行濃縮之方法等。溶液濃縮所使用之逆浸透膜可選自，例如，聚丙烯腈系膜、聚乙烯醇系膜、聚醯胺系膜、乙酸纖維素系膜等。作爲使本發明化合物（I)之水合物結晶進行結晶化的溫度通常爲-70至150 °C，以-70至100 °C爲較佳。結晶之析出雖可在反應容器中自然地開始，但藉由晶 -13- .201008935 種之接種、超音波刺激、磨擦反應器表面等賦予機械刺激，可起動或促進結晶之析出。在接種結晶之情況，所接種之結晶只要爲本發明化合物（I)之結晶，將無特殊限制’不過以本發明之游離體結晶爲較佳。對於所接種結晶之量雖無特殊限制，不過以相當於所用化合物（I)、或其鹽、或此等之各種溶劑合物之重量之 0.0 1 %至2 0 %爲較佳，以〇 . 1 %至1 〇 %爲更佳。 ❹ 所析出之本發明化合物（I)之水合物結晶，可藉由，例如，過滷：、離心或傾斜法等而單離。經單離之本發明化合物（I)之水合物結晶可視需要而用適當的溶劑洗淨。爲了將本發明之結晶洗淨，雖可使用例如：水、甲醇、乙醇或丙醇等低碳烷醇類，乙腈、丙腈等低碳烷腈類，四氫呋喃或二甲基甲醯胺及此等之混合溶劑來進行，但以水爲較佳。所得到之結晶藉由再結晶或漿液精製，可提高其純度〇及品質。本發明之化合物⑴之2鹽酸鹽·1水合物結晶，即A 結晶，可藉由下述方法製造：將化合物⑴或化合物⑴之鹽或此等之各種溶劑合物、化合物（1)之2鹽酸鹽或其各種溶劑合物、或者化合物⑴之2鹽酸鹽水合物本身溶於含水四氫呋喃；進行脫鹽（中和）、氯化氫或鹽酸之添加、溶液之濃縮、冷卻、良溶劑與貧溶劑之混合等；將化合物（1)2鹽酸鹽之水合物導引至過飽和狀態並使之析出’接著將析出 -14 - 201008935 之結晶單離。又，就用於製造A結晶之起始原料而言，雖可用已單離之化合物（I)，但由於可藉由結晶化而精製，所以亦可使用在包含化合物（I)之四氫呋喃中進行合成反應所得之粗生成物溶液或懸浮液、或者在包含化合物（I)之鹽及其各種溶劑合物之含水四氫呋喃中進行脫鹽（中和）所得之溶液或懸浮液。製造A結晶所使用之溶劑爲含水四氫呋喃。〇在含水率方面，只要爲可水合物化之量以上，將無特殊限定，通常爲1%至50%，以2%至40%爲較佳。就製造A結晶之原料而言，在使用化合物（I)之鹽或其各種溶劑合物之情況，爲了確實地取得化合物（I)之2鹽酸鹽，有時會進行脫鹽（中和）。在此種情況，脫鹽，通常以酸或鹼來進行。就酸或鹼而言，只要爲可脫鹽者將無特殊限定，例如可使用「在製造本發明化合物（I)之水合物結晶時例示作爲脫鹽用酸或鹸」之酸或鹼。該酸或鹸以鹵化氫、 ® 無機酸、氫氧化鹸金屬或胺類爲較佳，以氯化氫、溴化氫、硫酸、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨或三丁胺爲更佳》酸或鹼可以其原樣添加、亦可溶解於各種溶劑後添加。雖然對於酸或鹼之添加量無特殊限制，不過通常使用相當於化合物（I)之各種鹽之0.1當量至4當量。 A結晶，亦係藉由在本發明之游離體結晶之溶液或懸浮液中添加氯化氫或鹽酸來製造。 -15- .201008935 本發明之游離體結晶之懸浮液，雖可使用將經單離之本發明游離體結晶懸浮於水中者，但亦可使用將化合物（I) 之鹽或其各種溶劑合物脫鹽（中和）所得之懸浮液。此等懸浮液係以本發明游離體結晶之製造方法爲基準而製造。在爲了使A結晶結晶化而添加氯化氫或鹽酸之情況，其添加量係以超過可使化合物（I)形成2鹽酸鹽並使其結晶晶析所需之量爲較佳；再者，爲了使化合物（I)之2鹽酸鹽水合物在溶劑中之溶解度降低，通常添加相對於化合物（I) ❹ 之0.1至20當量，以2至10當量爲更佳。就氯化氫而言，雖可直接添加，亦可以各種有機溶劑之溶液形式添加。此時所用之有機溶劑，只要可溶解氯化氫且可與水混合者，則除了四氫呋喃之外將無特殊限制，此等溶劑例如有：甲醇、乙醇或丙醇等低碳烷醇類，乙腈、丙腈等低碳烷基腈類，或二甲基甲醯胺，以及此等之混合溶劑等：以低碳醇類爲較佳，以甲醇爲更佳。對於氯化氫溶液及鹽酸的濃度，雖無特殊限定，不過 ® 通常爲0.01%以上之飽和溶液。對於氯化氫、氯化氫溶液及鹽酸的添加溫度無特殊限制，通常於〇°C至100°c進行。氯化氫、氯化氫溶液及鹽酸之添加速度依存於製造量，並無特殊限制，不過爲了防止因急速的過飽和所造成之各種結晶形之混合，避免在瞬間添加，添加時間通常爲 2分鐘以上，以15分鐘以上爲較佳》就使化合物（1)2鹽酸鹽溶液過飽和之方法而言，亦有 -16- 201008935 將2鹽酸鹽水合物之溶液濃縮之方法。濃縮之方法例如有：使用旋轉蒸發器等在常壓或減壓下加溫，一邊將溶劑蒸發及濃縮之方法、使用逆浸透膜進行濃縮之方法等。用於溶液濃縮之逆浸透膜可選自例如聚丙烯腈系膜、聚乙嫌醇系膜、聚醯胺系膜、乙酸纖維素系膜等》用於將本發明化合物（I)之2鹽酸鹽水合物之A結晶結晶化的溫度通常爲-70 °C至150 °C，以-70 °C至100 °C爲較佳。結晶的析出雖可在反應容器中自然地開始，但藉由種〇結晶的接種、超音波刺激、磨擦反應器表面等賦予機械的剌激，可起動或促進結晶之析出。爲了使A結晶結晶化而接種結晶之情況，所接種的結晶只要爲2鹽酸鹽水合物之結晶，將無特殊限制，不過以本發明化合物（I)之2鹽酸鹽水合物之A結晶爲較佳。對於所接種之2鹽酸鹽水合物結晶之量雖無特殊限制，不過以相對於所用化合物（I)、或其各種鹽、或此等之各種溶劑合物之重量之0.001%至20%爲較佳，以0.01%至 ¥ 10%爲更佳。本發明化合物（I)之2鹽酸鹽·1水合物之結晶，即B 結晶，可藉由下述方法製造：將化合物（I)、化合物（I)之鹽或此等之各種溶劑合物，化合物（I)之2鹽酸鹽或其之各種溶劑合物、或化合物（I)之2鹽酸鹽水合物本身溶解於溶劑；進行脫鹽（中和）、氯化氫或鹽酸之添加、溶液之濃縮、冷卻、良溶劑與貧溶劑之混合等；將化合物（1)2鹽酸鹽之水合物導引至過飽和狀態使之析出，接著將析出之結晶單 -17- 201008935 離。就用於製造B結晶的起始原料而言，由於可藉由結晶化而精製，可使用包含化合物（I)之合成反應粗生成物之溶液或懸浮液，其中使用四氫呋喃以外之溶劑作爲溶劑。就用於製造B結晶的溶劑而言，由於b結晶爲水合物結晶，必須包含水，因此該溶劑純爲水，或四氫呋喃以外之可與水混合之溶劑。就可與水混合之溶劑而言，例如有甲醇、乙醇或丙醇〇等低碳烷醇類，乙腈、丙腈等低碳烷基腈類，或二甲基甲醯胺，以及此等之混合溶劑等；以低碳醇類爲較佳，以甲醇爲更佳。就製造B結晶所用之起始原料而言，在使用化合物（I) 之鹽或其各種溶劑合物之情況，爲了確實取得化合物（I)之 2鹽酸鹽，有時會進行脫鹽（中和）。在此種情況，於脫鹽時通常使用酸或鹼。就酸或鹼而言，只要爲可進行脫鹽者將無特殊限定，例如可使用例示的鹼作爲在製造本發明游離 ® 體結晶時可作爲脫鹽用的酸或鹼。較佳爲鹵化氫、無機酸、氫氧化驗金屬或胺類；以氯化氫、溴化氫、硫酸、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨或三丁胺爲更佳。酸或鹼可以其原樣添加、亦可溶解於各種溶劑後添加。雖然對於酸或鹼之添加量無特殊限制，不過通常使用相對於化合物（I)之各種鹽使用1當量至4當量。 B結晶，亦可在本發明之游離體結晶之懸浮液中滴入氯化氫或鹽酸而製造。 -18 - 201008935 之(I 離物單合經化將將用用使使可可雖亦，但液，浮者懸中之水晶於結浮體懸離晶游結之體明離發游本明發本之鹽或其各種溶劑合物脫鹽（中和）所得之懸浮液。此等懸浮液係以本發明游離體結晶之製造方法爲基準而製造。在爲了使B結晶結晶化而添加氯化氫或鹽酸之情況，其添加量以超過可使化合物（I)形成2鹽酸鹽並使其結晶晶析所需之量爲較佳。再者，爲了使化合物（I)之2鹽酸鹽水合物在溶劑中之溶解度降低，通常添加相對於化合物⑴之 Ο 0.1至20當量，以2至10當量爲更佳。氯化氫雖可直接添加，但亦可以各種有機溶劑之溶液形式添加。此時所用的有機溶劑，除不得爲四氫呋喃以外，只要爲可溶解氯化氫且可與水混合者，將無特殊限制。就此等溶劑而言，例如可使用在製造上述A結晶時，爲了添加氯化氫可使用的有機溶劑作爲例示之有機溶劑。以低碳醇類爲較佳，以甲醇爲更佳》對於氯化氫溶液及鹽酸之濃度雖無特殊限定，不過通 ® 常爲0.0 1 %以上之飽和溶液。對於氯化氫、氯化氫溶液及鹽酸的添加溫度無特殊限制，通常於〇°C至100°C進行。氯化氫、氯化氫溶液及鹽酸之添加速度依存於製造量，並無特殊限制，不過爲了防止因急速的過飽和所造成之各種結晶形之混合，避免在瞬間添加，添加時間通常爲 2分鐘以上，以15分鐘以上爲較佳。就使化合物（1)2鹽酸鹽溶液過飽和之方法而言，亦有 -19- 201008935 將2鹽酸鹽水合物之溶液濃縮之方法。就濃縮方法而言，例如可使用製造上述A結晶時例示作爲濃縮方法之方法。用於將本發明之B結晶結晶化之溫度通常爲-70°C至 1 5 0 °C，以· 7 〇 °C 至 1 0 0 °C 爲較佳。結晶之析出雖可在反應容器中自然地開始，但藉由晶種之接種、超音波刺激、磨擦反應器表面等賦予機械之刺激，可起動或促進結晶之析出。使本發明之B結晶結晶化時，在接種結晶之情況，只 Ο 要以2鹽酸鹽水合物之結晶作爲接種之結晶，將無特殊限制，以本發明之B結晶爲較佳。對於所接種之2鹽酸鹽水合物結晶之量，雖無特殊限制，不過以相對於所用化合物（I)、或其各種鹽、或者此等之溶劑合物之重量之0.001 %至20%爲較佳，以0.01 %至10% 爲更佳。所析出之本發明化合物（I)之2鹽酸鹽·1水合物結晶 (Α結晶及Β結晶），例如，可藉由過濂、離心或傾斜法等 ❿單離。經單離之本發明化合物（I)之2鹽酸鹽·1水合物結晶 (Α結晶及Β結晶），視需要可用適當的溶劑洗淨。在洗淨本發明之結晶上，可使用例如：水、稀鹽酸、甲醇、乙醇或丙醇等低碳烷基醇類，乙腈、丙腈等低碳烷基腈類、四氫呋喃或二甲基甲醯胺以及此等之混合溶劑來進行，不過以水或稀鹽酸爲較佳，以稀鹽酸爲更佳。在使用稀鹽酸洗淨之情況，對於其濃度雖無限制，但 -20- 201008935 通常爲0 · 0 0 1 %至2 0 %，以0 · 0 0 1 %至1 0 %爲較佳，以0.0 ο 5 % 至5%爲更佳。經單離之游離體結晶、Α結晶及Β結晶，通常於〇至 150°C，較佳20至90°C，乾燥至重量大約爲恆定値。結晶之乾燥，若需要，可在矽膠或氯化鈣等乾燥劑存在下或減壓下進行。於減壓下進行時，藉由控制溫度及壓力可在不使結晶水脫水下進行乾燥。在此情況，乾燥溫度高時相對地壓力亦控制地較高。例如在乾燥本發明B結晶之情況，〇當乾燥溫度爲50°C時，通常在壓力爲0.7至50kPa，較佳 1 .8至1 lkPa下進行。在未控制溫度及壓力下乾燥並將經乾燥結晶脫水之情況，通常可在0至50°C之溫度及10至100%之相對濕度下，較佳在10至40 °C之溫度及20至100%之相對濕度下，吸濕至重量大約爲恆定値。所得到之結晶，藉由再結晶及漿體精製，可使其純度及品質提高。〇胃化合物（I)及其藥理學上容許之鹽（以鹽酸鹽爲特佳）展現優異的過氧化小體增殖因子活化受體（PPARh活化性能已揭示於日本專利第3488099號小冊（國際公開第99/18081 號小冊、美國專利第6432993號說明書、歐洲專利第 1022272號說明書）（專利文獻1)、日本特開2003-238406號小冊（國際公開第03/053440號小冊）（專利文獻2)、日本特開2004-083574號小冊（W02004/000356號小冊）（專利文獻 3)、日本特開 2005-162727 號小冊（W02004/083 167 號小 -21- 201008935 冊）（專利文獻4)、國際公開第2007/09 1 622號小冊（專利文獻5)等。尤其是在國際公開第2007/09 1 622號小冊（專利文獻5) 中揭示：化合物（I)及其鹽酸鹽在作爲用於預防或治療胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌、腎臟癌、前列腺癌、骨髓母細胞腫瘤、橫紋肌腫瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)、脂肪肉瘤、多發性骨髓腫瘤或白血病的抗癌醫藥組成物上有用。 ® 具體而言，在國際公開第2007/091622號小冊（專利文獻5)中之試驗例1中同時揭示：化合物（I)之2鹽酸鹽對於人類胃癌細胞、人類乳癌細胞、小細胞肺癌、胰臟癌細胞、前列腺癌細胞、腎臟癌細胞、骨髓母細胞腫瘤、人類肉瘤細胞（橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤、脂肪肉瘤）、多發性骨髓腫瘤之任一種癌細胞展現有意義之增殖抑制活性之實驗數據。又，在相同小冊（專利文獻5)之試驗例2中揭示化合物 θ (I)之2鹽酸鹽可有意義地抑制人類白血病細胞之增殖抑制活性，並揭示其實驗數據。又，在國際公開第2007/09 1 622號小冊（專利文獻5)之試驗例3中揭示：化合物（I)之2鹽酸鹽在試管中對於人類大腸癌株展示有意義的抗腫瘤活性。又，在相同小冊（專利文獻5)之試驗例4中揭示：藉由將化合物（I)之2鹽酸鹽與上皮細胞增殖因子受體（EGFR)抑制劑倂用，可以展現相乘的癌細胞增殖抑制活性。 -22- 201008935 又，在相同小冊（專利文獻5)之試驗例5中揭示：化合物（I)之2鹽酸鹽對於人類非小細胞肺癌具有抗腫瘤活性，而且藉由與上皮細胞增殖因子受體（EGFR)抑制劑倂用投與，可見到抗腫瘤活性增強。又，在相同小冊（專利文獻5)之試驗例6中揭示：化合物（I)之2鹽酸鹽與血管內皮細胞增殖因子受體（VEGFR)抑制劑、Raf激酶抑制劑倂用，展現相乘的癌細胞增殖抑制活性。 φ 再者，在相同小冊（專利文獻5)之試驗例7中揭示：化合物（I)之2鹽酸鹽對於人類腎臟癌具有抗腫瘤活性，而且藉由與血管內皮細胞增殖因子受體（VEGFR)抑制劑及Raf 激酶抑制劑倂用投與，見到抗腫瘤活性之增強。因此，本發明的結晶在作爲醫藥，尤其是ΡΡΑΙΙγ活化劑上有用，又，在作爲如上述的各種癌症之治療劑或預防劑（抗癌醫藥組成物）上有用。又，化合物（I)及其藥理學上容許之鹽展現優異的過氧〇化小體增殖因子活化受體（PPARh活化能力，具有優異的胰島素抗性改善作用、降血糖作用，而且在作爲糖尿病（尤其是第2型糖尿病）之預防或治療劑上有用等點已揭示於日本專利第3488099號小冊（國際公開第99/1 808 1號小冊、美國專利第6432993號說明書、歐洲專利第1 022272號說明書）（專利文獻1)中。因此，本發明之結晶在作爲糖尿病（尤其是第2型糖尿病）之預防或治療用醫藥組成物上有用。再者，本發明之結晶，由於如上述爲抗癌醫藥組成物， -23- 201008935 所以在作爲倂發第2型糖尿病之癌症之預防或治療用醫藥組成物上有用。在以本發明之結晶作爲醫藥，尤其是ΡΡΑΙΙγ活化劑、癌之治療劑或預防劑、糖尿病之治療劑或預防劑之情況，可將其本身、或與適當的藥理學容許賦形劑、稀釋劑等混合，製成例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等而經口投與，或製成注射劑或栓劑等而非經口投與。就此等製劑而言，可使用賦形劑（例如：如乳糖、白糖、 ® 葡萄糖、山梨醇的糖類：如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精、羧甲基澱粉之澱粉衍生物；如結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉的纖維素衍生物；如阿拉伯膠；葡聚糖；普魯蘭糖（pullulaii);合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂之矽酸鹽類；如磷酸鈣之磷酸鹽類等；如碳酸鈣之碳酸鹽類；如硫酸鈣之硫酸鹽類等）、黏合劑（例如：上述賦形劑；明膠；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙二醇（macrogol)等）、崩散劑（例 ® 如：上述賦形劑；如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮的經化學修飾之澱粉或纖維素衍生物等）、潤滑劑（例如：滑石粉；硬脂酸；如硬脂酸鈣、硬脂酸錶之硬脂酸金屬鹽：膠體砂石；如B樹膠（Begum)、蜂蛾、鯨蠟之蠟類；硼酸；乙二醇；如富馬酸、己二酸之羧酸類；如苯甲酸鈉之羧酸鈉鹽；如硫酸鈉之硫酸鹽類；白胺酸；如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如無水矽酸、矽酸水合物之矽酸類；在上述賦形劑中之澱粉衍生 -24- 201008935 物等）、安定劑（例如，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇之醇類；氯化苯二甲烴銨（benzalkonium chloride);如酚、甲紛等之紛類；硫柳永（thimerosal);無水乙酸；山梨酸等）、矯味矯臭劑（例如通常所使用之甘味劑、酸味劑、香料等）、懸浮化劑（例如P〇lysorbate80、羧甲基纖維素鈉等）、稀釋劑、製劑用溶劑（例如水 '乙醇、甘油等）等添加物並以周知之方法製造。 ® 本發明結晶之使用量隨所投與的患者（哺乳動物，尤其是人類）的症狀、體重、年齡、投與方法等而異，例如，在經口投與之情況，每次下限爲0.001 mg/kg體重（以〇.〇1 mg/kg體重爲較佳），上限爲5 00 mg/kg體重（以5 0 mg/kg 體重爲較佳）；在靜脈內投與之情況，每次下限爲0.005 mg/kg體重（以0.05 mg/kg體重爲較佳），上限爲50 mg/kg 體重（以5 mg/kg體重爲較佳），視症狀每日投與一次至數次爲所欲的。 [實施例] 以下展現實施例、試驗例及製劑例，且更詳細地說明本發明。 (實施例1) < A結晶> (1-1) 藉由與日本專利第3488099號小冊的實施例8所記載的方法同樣的方法，但是將在含水四氫呋喃中進行鹽酸鹽化所得到之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基 -25- 201008935 -1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮之鹽酸鹽（4.0 g)，於氮氣流及室溫下懸浮於四氫呋喃（4 0 mL) -水（12mL)混合液中，在其中滴入25 %氫氧化鈉水溶液 (2.4 g)，製成溶液。將該溶液於氮氣流下滴入經調整之活性碳（〇.4g)之四氫呋喃（12 mL)懸浮液中，並於同溫度攪拌 2〇分鐘。將活性碳濾除後，將活性碳用四氫呋喃（12 mL) 洗淨。將濾液與洗淨液合併，在其中加入水（12 mL)。在該溶液中滴入38%鹽酸（3.2 g)與四氫呋喃（12 mL)的混合溶 ® 液。將反應混合液攪拌45分鐘，冷卻至0°C後，再攪拌2 小時。將得到之結晶濾出，於約80Pa、50°C乾燥12小時。將該結晶在大氣中放置3小時，得到5-(4-{[6-(4-胺基·3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物（3.64 g)之結晶（A結晶）。 (1-2) 將（1-1)所得到結晶之粉末X光繞射（CuK α，λ = 1.54 A) i% 之繞射圖譜示於第1圖中，且將第1圖所示之繞射圖譜中最大之尖峰強度當作100時相對強度爲9以上之尖峰示於表1中。第1圖中之數字對應於表1中之尖峰編號。 201008935 [表l] 尖蛛編號 2 Θ d値相對強度尖峰篛號 2 Θ d値相對強度 1 8.08 10.93 27 17 22.60 3,93 2.9 2 8,48 10.42 11 18 22.92 3.88 33 — 3 12.36 7.16 44 19 23.36 3.84 20 4 12.64 7.00 14 20 23.72 S.75 12 5 15.16 5.84 59 21 24. 34 3.65 36 6 15.78 5.61 34 22 25.48 3.49 100 ~ 7 16.16 5.48 53 23 26.00 3.42 10 8 17,50 5.06 13 24 27.54 3.24 17 9 18.90 4.69 26 25 2a. os 3.18 】0 ~ 10 19.16 4.63 14 26 3,11 11 11 19.76 4.49 1S 27 29.0« 3.07 10 12 20.14 4.41 29 28 30.00 2.98 23 13 20.56 4.32 23 29 30.58 2.92 16 14 21.2» 4.17 39 30 31.68 2.82 13 15 21.96 4.04 20 31 32.66 2.74 11 ^ 16 22.20 4.00 16 32 34.62 2.59 9

此等尖峰之中，面間隔d値爲10.93、7.16、5.84、4.41、 3.65及3.49A之尖峰尤其爲A結晶之特徵尖峰。 (實施例2) (2-1) 將藉由與（1-1)同樣的方法所得到之A結晶（2.0 g)懸浮於 Θ 水（40 mL)中，於80°C攪拌20分鐘。於同溫度，在其中經 5分鐘滴入38%鹽酸（1.1 g)與水（8.4 mL)的混合液，並攪拌 1小時。冷卻至40°C後，濂除結晶，用水（6 mL)洗淨，得到5-(4-{[6-(4-胺基_3,5·二甲基苯氧基）-1-甲基- l-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物之吸濕結晶。將所得之結晶於約80Pa、5〇°C 乾燥14小時。將該結晶在大氣中放置3小時，得到 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-i-H-苯幷咪唑-2·基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮2鹽酸 -27- 201008935 鹽· 1水合物（1.83 g)之白色結晶。 (2-2)< B 結晶 > 在藉由與（2-1)同樣的方法所得到之5·(4·{[6-(4-胺基 -3,5-二甲基苯氧基）— ι·甲基-丨—H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2，4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物之結晶 (5.0 g)的水（300 mL)懸浮液中滴入38%鹽酸（1.94 g)後，於 95°C進行攪拌，製成溶液。於同溫度，在其中滴入38%鹽酸（0.8 1 g)與水（5 mL)之混合液，加入以與（2-1)同樣的方法 ® 所得到之結晶（0.25 g)，並攪拌30分鐘。在其中經2小時滴入38%鹽酸（6.14 g)與水（38 mL)之混合液，然後攪拌30 分鐘。將混合液冷卻至40°C後，濾出結晶。將所得到之結晶用38%鹽酸（0.39 g)與水（15 mL)之混合液洗淨後，於4.3 kP a、5 0 °C乾燥16小時，得到2鹽酸鹽.1水合物之結晶（5.0 g)(B結晶）。 (2-3) 將（2_2)所得到結晶之粉末X光繞射（CuK α，λ = 1.54 A) 之繞射圖譜示於第2圖中，且將第2圖所示之繞射圖譜中最大的尖峰強度當作100時相對強度爲10以上之尖峰示於表2中。第2圖中之數字對應於表2中之尖峰編號。 -28 - 201008935 [表2]

尖峰編號 2 Θ d値相對強度尖•編號 2 Θ d轤相對強度 1 8.12 10.88 42 19 22.20 4.00 13 2 8.64 10.34 16 20 22.32 3.98 η 3 12.42 7.12 42 21 22.44 3.96 32 4 12.66 6.99 15 22 22.78 3.90 40 5 14.92 5.93 15 23 23.08 3.85 24 6 15.20 5.82 81 24 23.36 3.80 26 7 r15.90 5.57 26 25 r24.18 「3.68 52 8 16.24 5.45 54 26 24.48 3.63 19 9 17,52 5.06 21 27 24.90 3.57 12 10 18.86 4.70 1S 28 25.48 3.49 100 11 19.〇S 4.65 11 29 25.82 3· 45 12 12 1 19.30 15 30 27. 50 3.24 23 13 19.86 4.67 24 31 29.62 3.01 18 14 20.04 4.43 34 32 30.02 2.97 35 15 20.48 4.33 26 33 31.66 2.82 16 16 "Π.26 4.18 36 34 33.04 2.71 14 17 21.92 4.05 18 35 35.46 2.53 12 18 22.04 4.03 U

此等尖峰之中，面間隔d値爲10.88、7.12、5.82、3.68、 3.49、3.01及2.97 A之尖峰尤其爲B結晶的特徵主峰。 (實施例3)游離體結晶 (3-1) 將藉由與（2_1)同樣的方法所得到之5-(4-{[6-(4-胺基 -3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲基）-1，3·四氫噻唑-2,4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物之結晶 (80.00g)懸浮於水（4800 mL)中，並於80°C攪拌1小時。冷卻至25 °C後，濾出結晶，用水（20 mL)洗淨。將得到之結晶於約4.3 kPa、5 0°C乾燥13.5小時，得到結晶（64.80 g)。將該結晶（63.00 8)懸浮於水（378〇!111〇中，並於80°0：攪拌1小時。冷卻至25°C後，濾出結晶，用水（189 mL)洗淨。將所得到 -29- 201008935 之結晶於約4.3 kPa、5〇t;乾燥18小時，得到5_(4_{[6_(4_胺基-3,5-二甲基苯氧基）_1_甲基-1_11_苯并咪唑-2_基]甲氧基} 苯甲基）-1，3_四氫噻唑·2,4二酮1水合物之結晶（62 〇7 g)(游離體結晶）。 (3-2) 將（3-1)所得到結晶之粉末X光繞射（CuK α，λ= 1.54 A) 之繞射圖譜示於第3圖中，且將第3圖所示之繞射圖譜中最大的尖峰強度當作1〇〇時相對強度爲7以上之尖峰示於 ❹ 表3中。第3圖中之數字對應於表3中之尖峰編號。 [表3] 尖峰繙號 2 Θ d値相對強度尖蜂編號 2 Θ d値相對強度 1 11.40 Γ 7.73 10 15 23.80 3.74 29 2 14.84 5.96 23 16 24.04 3.70 44 3 15.24 5.S1 100 17 24.86 3.58 10 4 15.82 5.60 20 18 25.00 3.S6 11 5 18.44 4.81 7 19 25.28 3.52 8 6 18.78 4.72 9 20 26.02 3.42 8 7 19.16 4.63 14 21 26.36 3.38 7 8 19.36 4.58 16 22 27. 72 3.22 8 9 ~1 19.98 4.44 29 23 29.20 3.06 10 10 Ί 20.20 4.39 17 24 29.38 3.04 10 11 20.74 4.28 14 25 29.58 3.02 8 12 21.32 4.16 35 26 30.14 2.96 8 13 22.34 3.98 12 27 30.64 2.92 7 14 23.80 3.91 8 28 31.30 2.86 7 此等尖峰之中，面間隔d値爲5·?1、5·60、4_44、4·16 及3.70 Α之尖峰尤其爲游離體結晶的特徵主峰。 (實施例4)< A結晶> 藉由與在日本專利第348 8099號小冊的實施例8中所記載的方法同樣的方法，但是使在含水四蠆肤喃中進行鹽酸 -30- 201008935 鹽化所得到之5-(4-{[6-(4-胺基-3，5-二甲基苯氧基）-1-甲基 -1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮的鹽酸鹽（7.〇g)，於室溫懸浮於四氫呋喃（70 mL)_水 (2 1mL)混合液中，在其中滴入25%氫氧化鈉水溶液（4.2g)，製成溶液。將該溶液於氮氣流下滴入經調整活性碳（0.7g) 之四氫呋喃（35 mL)懸浮液中，並於同溫度攪拌10分鐘。將活性碳濾除後，將活性碳用四氫呋喃（2 1 mL)洗淨。將濾液與洗淨液合倂，在其中加入水（21 mL)。在該溶液中滴入 ® 38%鹽酸（5.6g)與四氫呋喃（21 mL)之混合溶液。將反應混合液攪拌45分鐘，冷卻至0°C後，再攪拌2小時。將得到之結晶濾出，於約80Pa、50°C乾燥12小時。將該結晶在大氣中放置3小時，得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）_13_四氫噻嗖-2,4-二酮2鹽酸鹽·水合物（6.36 g)的結晶。該結晶之粉末X光繞射（CuKa，λ=1·54 A)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異，但繞射角（2Θ)與在（1-1)中所得到之Α 結晶之繞射圖譜一致。 (實施例5) (5-1)<游離體結晶> 將與（2-1)同樣的方法所得到之5-(4·{[6-(4-胺基_3 5_二甲基苯氧基）-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽·丨水合物結晶 (l〇.〇g)之水（60 0 mL)懸浮液於80°C搅拌1小時。取—1分該時點所析出之結晶作爲樣品，測定粉末X光繞射胃， -31- 201008935 該繞射圖譜與於（3-1)中所得到之游離體結晶之繞射圖譜相同。 (5-2) < B 結晶 > 在（5-1)所調製之懸浮液中，於65 °C滴入38%鹽酸（18.6g) 與水（115m L)之混合液，並攬拌4〇分鐘。將該混合液冷卻至40°C後，濾出結晶，用38%鹽酸（0.78 g)與水（30 mL)之混合液洗淨。將所得到之結晶於約4.3 kP a、50 °C乾燥11.5 小時，得到 5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基 ® -1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2，4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物之結晶（8.7 3 g)。該結晶之粉末X光繞射（CuKa，λ=1.54 A)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異，但繞射角（2 Θ)與在（2-2)中所得到之Β結晶之繞射圖譜一致。 (實施例6) (6-1)<游離體結晶> 在藉由與（1-1)同樣的方法所得到之5-(4-{[6-(4-胺基 ¥ -3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1·Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基} 苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮的2鹽酸鹽· 1水合物之A 結晶（4.0 g)之水（160 mL)懸浮液中，於80°C滴入25%氫氧化鈉水溶液（1.08 g)並攪拌1小時。取一部分該狀態之懸浮結晶作爲樣品，測定粉末X光繞射時所得之繞射譜與在（3-1) 中所得到之游離體結晶之繞射圖譜相同》 (6-2)< B 結晶 > 將在（6-1)中所調製之懸浮液冷卻至65 °C後，滴入用水 -32- 201008935 (4.0 mL)稀釋3 8%鹽酸（0.65 g)所得者並添加藉由與（2-1)同樣的方法所得到之結晶（0.02 g)，於同溫度下經1小時將用水（31.6 mL)稀釋38%鹽酸（5.11 g)所得者滴入其中。攪拌 30分鐘後，濾出結晶，以用水（12 mL)稀釋3 8%鹽酸（0.3 1 g) 所得者進行洗淨。將所得到之結晶在4.3 kPa、5 (TC乾燥17 小時後，得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基 -1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2，4-二酮的2鹽酸鹽· 1水合物結晶（3.98 g)。該結晶之粉末X光 ❹ 繞射（CuKa，λ=1.54 A)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異，但繞射角（2Θ)與在（2-2)中所得到之Β結晶之繞射圖譜一致。 (實施例7) (7-1)<游離體結晶> 在以與（2-1)同樣的方法所得到之5-(4-{[6-(4-胺基·3,5· 二甲基苯氧基）-1-甲基-1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫噻唑-2,4-二酮的 2鹽酸鹽· 1水合物結晶 ® (10.0 g)之水（3 5 0 mL)懸浮液中，於8〇°C滴入用水（50 mL) 稀釋25%氫氧化鈉水溶液（2.70 g)所得之溶液，並攪拌1小時。取一部分該狀態之懸浮結晶作爲樣品，測定粉末X光繞射，所得之繞射圖譜與在（3-1)中所得到之游離體結晶之繞射圖譜相同。 (7-2) < B 結晶 > 將在（7-1)中所得到之懸浮液冷卻至55乞後，經1小時滴入用水（3.0 mL)稀釋3 8%鹽酸所得之溶液，接著添加藉由與 -33- 201008935 (2-2)同樣之方法所得到之B結晶（0.025 g)懸浮於38%鹽酸 (0.026 g)-水（1 mL)而成之懸浮液後，再滴入用水（1 mL)稀釋3 8%鹽酸（0.0 26 g)所得之溶液，並攪拌3小時。於同溫度將用水（33 mL)稀釋38%鹽酸（11.87 g)而成之溶液經1小時滴入其中。攪拌30分鐘後，於同溫度濾出結晶，並以用水（30 mL)稀釋38%鹽酸（0.78 g)所成之溶液洗淨。將所得之結晶於0.4 kPa、5 0°C乾燥63小時後，於室溫下，在以飽和硝酸鎂水溶液調濕之乾燥器（濕度約5 3%)內進行吸濕 β 5小時，得到5-(4-{[6-(4-胺基-3，5-二甲基苯氧基）-1-甲基 -1-11-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽· 1水合物結晶（9.7 7 g)。該結晶之粉末X光繞射（CuKa，λ=1·54 A)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異，但繞射角（2Θ)與在（2-2)中所得到之Β結晶之繞射圖譜一致。 (7-3) 所得到結晶之元素分析結果如下。理論値（C27H3〇N4〇5SCl2) : C=54.64%、H=5.09%、 N=9.44%、0=13.48%、Cl=11.95%、S=5.40%。實測値：C = 54.45%、H = 5.04%、N = 9.45%、〇 = 13.42 %、Cl= 12.10%、S= 5.42% » (實施例8)< B結晶> 在以與（3-1)同樣的方法所得到之5_(4_{[6·(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪哩-2-基]甲氧基}苯甲基）-1,3 -四氫噻哩-2,4 -二酮的1水合物（3.〇 g)之水（120 mL) -34 - 201008935 懸浮液中，於55 r滴入38 %鹽酸（0.81 g)與水（2.3 mL)之混合液。在其中添加以與（2-1)同樣之方法所得到之結晶 (0.0075 g)之9.6%鹽酸（0.6 mL)懸浮液，並攪拌3小時。於同溫度經1小時滴入用水（10.47 mL)稀釋38%鹽酸（3,73 g) 所得之溶液，攪拌1小時後，濾出結晶，用以水（9 mL)稀釋3 8%鹽酸（0.2 3 g)所得之溶液進行洗淨。將所得到之結晶於 4.3kPa、50。(：乾燥 61 小時，得到 5-(4-{[6·(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基·卜Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲〇基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽· 1水合物結晶（3.29 g)。該結晶之粉末X光繞射（CuKa’ λ=1·54 Α)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異’但繞射角（2 Θ)與在（2-2) 中所得到之Β結晶之繞射圖譜一致。 (實施例9)< Β結晶> 在以與（2-1)同樣之方法所得到之5-(4-{ [6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽· 1水合物之結晶 w (100 g)中加入甲醇（2700 mL)，回流後，加入38%鹽酸（16.17 g)。將該溶液冷卻至5 0 °C，濾出不溶物後，以使內溫保持 55°C以上之方式在濂液中滴入水（440 mL)。將反應液冷卻至5°C，於0°C至5°C攪拌1小時，並濾取析出之結晶。將所得結晶在50°C、4.3 kPa乾燥約1 5小時’得到5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2，4-二酮之2鹽酸鹽，1水合物結晶（78.24 8)。在將該結晶之粉末又光繞射（(：111<：〇1，人=1.54 -35- 201008935 A)之繞射圖譜中，雖然繞射強度有些許差異，與在（2-2)中所得到之b結晶之繞射圖譜一致 (比較例1) 藉由日本專利第348 8099號小冊之實施例方法’製造5-(4-{[6-(4-胺基·3,5-二甲基苯 -1-Η-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-ΐ，3-四酮之鹽酸鹽。所得之化合物呈現微紅紫色。粉末X光繞射（CuKd，λ=1.54 Α)之繞射圖中。 (比較例2 ) 將在實施例2之（2-1)中所得之結晶之粉末 Κα，λ=1.54Α)之繞射圖譜示於第5圖中，不之繞射圖譜中最大尖峰強度當作1〇〇時相之尖峰示於表4中。第5圖中之數字對應於編號。但繞射角（2Θ) 0 8中所記載之氧基）-1-甲基氫噻唑-2,4-二將該化合物之譜示於第4圖 X光繞射（Cu 將在第5圖所封強度1 〇以上表4中之尖峰

-36- 201008935 [表4] 尖峰钃號 2 0 d値相對強度尖峰編號 2 Θ d値相對強度 1 8.18 10.80 25 18 23.16 3.84 24 2 8.58 10.30 11 19 23.48 3.79 17 3 12.52 7.06 100 20 24.14 3.6S 40 4 14.90 5.94 13 21 24.62 3.61 18 5 14.98 5.91 14 η 25.12 3,54 16 6 15.28 5.79 46 23 25.54 3.48 76 7 16.02 5.53 28 24 27.50 3.24 19 E 16.32 5.43 43 25 28.72 3.10 14 9 17.56 5.05 14 26 28.98 3.08 14 10 18.88 4.70 24 27 29.74 3.00 17 11 19.38 4.58 11 28 30.06 2.97 31 12 20.00 4.44 S8 29 30.68 2.91 17 13 20.48 4.33 25 30 31.76 2.82 10 14 21.24 4.18 S0 31 32.80 2.7S 12 15 21.94 4.05 17 32 33.20 2.70 14 16 22.36 3.97 34 33 35.50 2.53 11 17 22.72 3.91 42

(試驗例1)<雜質> 藉由HPLC，用以下所示之分析法測定在實施例4中所得到之A結晶、在實施例（6-2)中所得到之B結晶以及在比較 Ο 例1中所得到之化合物之雜質含有率。其中，所謂之雜質含有率係指從在以下所示之測定條件下測得之尖峰面積比率爲0.01 %以上之所有尖峰之積分面積，減去化合物（I)之尖峰面積及只注入溶劑時所檢測出之尖峰面積，所得之差値相對於化合物（I)之尖峰面積之比率。又，所謂各個雜質係指測得之尖峰面積比率爲0.01%以上之尖峰中，除去化合物（I)之尖峰及只注入溶劑時所檢測出之尖峰後，尖峰之面積比率。在0.01莫耳/毫升乙酸水溶液中，加入0.01莫耳/毫升乙 -37- 201008935 酸銨水溶液，調整至pH = 4.5，製成0.01莫耳/毫升乙酸錢緩衝液。將水、乙腈分別以3: 2之體積比混合，製成試料溶液。精密地量取0.01 g之測定對象物，移至20 mL之褐色量瓶中，加入約lmL之二甲基亞碾製成溶液後並使其體積成爲20 mL，製成試料溶液。正確地量取lmL試料溶液，移至l〇〇mL之褐色量瓶中，加入試料溶液並使其體積成爲100 mL，製成標準溶液。 ® 在以下之試驗條件下進行測定。 HPLC測定條件（1) 檢測器：紫外線吸光光度計（測定波長：230 nm) 管柱：Waters 公司製，XTerra RPig (4.6 mm X 150 mm)

管柱溫度：40°C 移動相：0.01莫耳/毫升乙酸銨緩衝液·乙腈（65: 35) 流量：1 mL/分鐘（在本條件下，化合物（I)展現約25分鐘之保持時間） W 標準溶液及試料溶液之注入量：1〇μΙ> 面積測定範圍：從注入開始算起，共計70分鐘 HPLC測定條件（2) 檢測器：紫外線吸光光度計（測定波長：230 nm) 管柱：Waters 公司製 ’ XTerra RPi8 (4.6 mm X 150 mm)

管柱溫度：40°C 移動相：0.01莫耳/毫升乙酸銨緩衝液-乙腈（56: 44) 流量：1 mL/分鐘（在本條件下，化合物⑴展現約8分鐘之 -38 - 201008935 保持時間）標準溶液及試料溶液之注入量：10 μι 面積測定範圍：從與化合物（I)之相對保持時間爲由1_48之尖峰的下一個溶出的尖峰算起，共計70分鐘。藉由以下計算式算出雜質之含有率雜質之含有率（％) =[於HPLC測定條件（1)下測得之0.01 %以上之各個雜質之合計]+ [於HPLC測定條件（2)下測得之0.01%以上之各個 Ο 雜質之合計] 式中，於HPLC測定條件（1)下測得之0.01%以上之各個雜質之合計（〇/〇)= A" + Asl 於HPLC測定條件（2)下測得之0.01%以上之各個雜質之合計（％)= Ai2 + As2 上述式中，於HPLC測定條件（1)下測得之標準溶液中之化合物（1)之尖 ❹峰面積：Asl

於HPLC測定條件（1)下測得之0.01%以上之各個雜質之尖峰面積：AU 於HPLC測定條件（2)下測得之標準溶液中之化合物（1)之尖峰面積：As2 於HPLC測定條件（2)下測得之0.01 %以上之各個雜質之尖峰面積：Ai2 將所得之測定結果展現於表5中。 -39- 201008935 [表5] 測定法相對保持時間 mn (%) 在比較例1中所得到的結晶在實施例仲所得到的A結晶在實施例(6·2沖所得到的Β結晶 0. 13 0.10 — — 0 . 18 9 0. 14 0.04 0 . 19 2 0.24 0 . 2 2 一 0.07 — 0.32 一 0.11 0. 0 3 HP L C測 0 · 3 5 0.5 1 0.06 0 . 12 定條件（1) 0.88 1.06 — — 1. 15 1.57 — 一 1. 19 0.10 — 0 . 0 3 1.71 0.10 0.0 6 0. 0 6 2. 3 9 一 0:2 2 0. 3 9 其他 0.7 5 0.0 1 0. 0 6 1 . 5 2 一 0.0 6 0. 0 6 2. 0 6 0. 18 '— —· Η P T P 激 2. 7 3 一 0. 0 4 0. 0 4 定條件（2) 3 . 5 8 — 0.0 3 0. 0 4 3 . 9 8 0.2 0 0.0 1 0. 0 3 6.19 _ 0.0 4 0.0 6 其他 0 . 3 0 0.02 0.03 雜質的含鞞[%] 5.2 5 0.77 0.95 已知本發明之A結晶及B結晶之雜質含有率非常低。 ❹ ❹ (試驗例2)<殘留溶劑> 以下述分析方法爲準則，用氣相層析術測定於實施例 (6-2)中所得到之B結晶、於實施例（2-1)中所得到之結晶以及於比較例1中所得到之化合物之殘留溶劑。 (1)B結晶及於（2-1)中所得到之結晶之樣品調整法將二甲基甲醯胺與水，以體積比計，爲7:3之比率混合，製成稀釋液。正確地量取1 mL之第三丁醇並移至100 mL之量瓶中 -40 - 201008935 用稀釋液溶解，並使其體積成爲100 mL。正確地量取lOmL 該液並移至500mL量瓶中，加入稀釋液使其體積成爲500 mL，製成內標準液。正確地量取2mL之四氫呋喃、2 mL之二異丙醚、2 mL 之甲醇、2mL之乙酸乙酯、2mL之乙酸以及2mL之1，4-二噚烷，將此等移至2 5 0 mL之量瓶中，加入內標準溶液並使其體積成爲250mL。正確地量取lmL之該液並移至100 mL之量瓶中，加入內標準溶液並使其體積成爲1〇〇 mL。 Ο 從得到之100 mL溶液中正確地量取6 mL，並移至20 mL 之頂部空間用小瓶中。用橡膠栓將小瓶栓塞，用鋁蓋旋緊密栓，製成標準溶液。正確地量取0.1 g之測定對象試料，將其移至20 mL之頂部空間用小瓶中。正確地加入6 mL之內標準溶液。用橡膠栓將小瓶栓塞，用鋁蓋旋緊密栓。於60〜70°C之水浴中振動混合，同時將試料完全地溶解，製成試料溶液。 (2)比較例1之化合物之樣品調整法 ® 正確地量取lmL之第三丁醇並移至100 mL之量瓶中，用氯苯溶解並使其體積成爲1〇〇 mL。正確地量取10 mL之該液並移至500 mL量瓶中，加入500 mL之氯苯，製成內標準液。正確地量取2mL之四氫呋喃、2 mL之二異丙醚、2 mL 之甲醇、2mL之乙酸乙酯、2mL之乙酸以及2mL之1，4-二噚烷，將此等移至2 50 mL之量瓶中，加入內標準溶液並使其體積成爲250 mL。正確地量取lmL之該液並移至100 -41 - 201008935 mL之量瓶中，加入內標準溶液並使其體積成爲100 mL。從得到之100 mL溶液中正確地量取6 mL’並移至20 mL 之頂部空間用小瓶中。用橡膠栓將小瓶栓塞’用鋁蓋旋緊密栓，製成標準溶液。正確地量取0.1 g之測定對象試料’將其移至20 mL之頂部空間用小瓶中，正確地加入6 mL之內標準溶液及 1〇〇μ[之三丁基胺。用橡膠栓將小瓶栓塞，用鋁蓋旋緊密栓。於60~70°C之水浴中振動混合，同時將試料完全地溶〇解，製成試料溶液。 (3)試驗條件在以下之試驗條件下，測定溶劑之殘留量。檢測器：氫焰離子化檢測器管柱：J & W 公司製，DB-624 (0.53 mm X 30 m) 管柱溫度：40 X：(保持5分鐘）—升溫（10 °C/分鐘）—260 t (保持3分鐘）試料氣化室溫度：250 X： ® 檢測器溫度：3 0 0 °C 載體氣體：氦氣管柱流量：5 mL/分鐘（調整成四氫呋喃之保持時間爲約7 分鐘）分流比：1 : 1 〇試料注入方法：分流法面積策定範圍：20分鐘 (4)頂部空間裝置之操作條件 -42- 201008935 小瓶內平衡溫度（烘箱溫度）：85°C 小瓶內平衡時間：1 5分鐘注入管線溫度樣品環（loop)溫度：95°C 傳送管線溫度：110°C 載體氣體：氨小瓶加壓時間：0.2分鐘小瓶加壓壓力：約1 〇 kPa 〇樣品環充塡時間：ο . 1 5分鐘樣品環平衡時間：0.05分鐘注入時間：1.0分鐘試料注入量：1 mL。 (5)殘留溶劑之計算方法各溶劑之殘留量用下式計算而得。各溶劑之殘留量（ppm) = (2xDxQTx6x 1 0000000) + (Qsx 25 000 X W) © 式中

試料稱取量（g) : W 各溶劑之密度（g/mL) : D 標準溶液之各溶劑相對於內標準物質之尖峰面積之面積比：Q s 試料溶液之各溶劑相對於內標準物質之尖峰面積之面積比：Qt 將所得之測定結果示於表6中。 -43- 201008935

溶劑名殘留量(ppm) 在比較例1中所得的化合物在實施例(2-1沖所得的結晶在實施例(6-2冲所得的結晶甲醇 2 5 ND ND 乙醇 17 13 ND ND 己烷 ND ND ND 二異丙睡 ND ND ND 乙酸乙· 9 2 9 7 ND ND 四m呋喃 ND 2 7 1 5 9 乙酸 3 8 9 2 ND ND — 1,4-二嗶烷 ND ND ND 合針 1 4 9 2 6 2 7 1 5 9 Ο 在（2-1 )中所得之結晶與比較例1之結晶相比，溶劑殘留量變少。用於製造（2-1)所得之結晶及（6-2)所得之B結晶之原料結晶係以（1-1)所示之方法製造之A結晶。已知該B結晶係與在（2-1)中所得者同樣之2鹽酸鹽.1水合物之結晶，同時溶劑之殘留量變得更少。又，同時亦已知本發明之B 結晶取得法具有極高之溶劑除去效果。 (試驗例3)<對於稀鹽酸之溶解性> 用下述方法測定以實施例3之方法所製造之游離體結晶、以實施例4之方法所製造之A結晶以及以實施例（2-1) 之方法所製得之結晶在稀鹽酸中之溶解度。用水稀釋濃鹽酸，調製鹽酸濃度爲9.6 mg/g之稀鹽酸 (pH =約0.7，25°C )，製成試驗液。量取500 mg之結晶，添加於25°C之5 mL試驗液中，並於同溫度攪拌。6分鐘後，取試驗液之樣品，過濾後，定量濾液中 5-(4_{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-卜甲基 -44- 201008935 -1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-13•四氫噻唑_24_二酮之濃度。用以下所示之方法定量5 _(4_{ [6-(4·胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑_2_基]甲氧基}苯甲基卜丨^四氫噻唑-2,4-二酮之濃度。在〇.〇1莫耳/mL之乙酸水溶液中，加入〇.〇1莫耳/mL 之乙酸銨水溶液，調整至PH = 4_5，製成0·01莫耳/mL之乙酸銨緩衝液。 Ο 將水、乙腈、甲醇係以體積比爲55 : 40 : 5之比率混合，製成試料溶解液。將0.2 g之4-羥基苯甲酸異戊酯溶於試料溶解液並將其體積調成200 mL，製成內標準溶液。精密地量取約0.04 g之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）·1，3·四氫噻唑-2，4-二酮2鹽酸鹽· 1水合物之標準品，將其移至 200 mL之量瓶中並溶於試料溶液中，使其體積成爲200 ® mL。正確地量取5 mL之該液並移至50 mL之量瓶中，在該量瓶中正確地加入10 mL之內標準液，然後加入試料溶解液並使其體積成爲50 mL，製成標準溶液。取樣後，精密地量取約0.04 g之經過濾試驗液，將其移至5 OmL之量瓶中，加入約2.5 mL之二甲基亞楓，正確地加入10 mL之內標準液後，然後加入試料溶液並使其體積成爲50 mL，.製成試料溶液。在以下之試驗條件下，測定含量》 -45- 201008935 檢測器：紫外吸光光度計（測定波長：290 nm)

管柱：Waters 公司製，S.ymmetry C18 (4.6 mm X 100 mm) 管柱溫度：40°C 移動相：〇_〇1莫耳/mL乙酸錢緩衝液-乙腈（3: 2) 流量：1 mL/分鐘（在本條件下，5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H·苯并咪唑-2 -基]甲氧基}苯甲基）-1,3-四氫唾唑-2,4-二酮展現約8分鐘之保持時間）。標準溶液及試料溶液之注入量：10μί。〇尖峰面積測定範圍：從注入開始算起約20分鐘含量，以下述計算式計算而得。試驗液中之濃度（mg/g) = 1〇〇〇 X (QT X Wsx Fp X 502.58) + (QS x Wt x 40 x 593.52) 式中，

標準溶液調製時之標準品稱取量（g): Ws 試料溶液調製時之試驗液之稱取量（g): WT 標準品之純度係數：FP ® 標準溶液層析時標準品之尖峰面積除去內標準之尖峰面積之値：Qs 試料溶液層析時試料之尖峰面積除去內標準之尖峰面積之値：Qt 將所得結果示於表7中。 -46- 201008935 [表7] 在2S1C、濃度9.6mg/g的稀9酸中5*(4-{丨6*(4·胺塞-3多二甲基苯氣基>-1-甲基4·Η·苯并咪哇-2-基丨甲氣基}苯甲基Η3·四氫噻唆-2,4·二酮的澳度 (mg/ g) 在實施例3中所得到的游離儼結晶 0. 5 7 9 以實施例4爲準則所製造的A結晶 0.325 以實施例(2-1>爲準則所製造的結晶 0. 2 7 6 在稀鹽酸中，2鹽酸· 1水合物之結晶中A結晶展現最高之濃度。又，游離體結晶展現比所有之2鹽酸·1水合物之結晶更高之濃度。因此，認定游離體結晶及Α結晶在與稀鹽酸具有相同酸性度之胃酸中展現高溶解度，且可期待具有高吸收性。 [製劑例] (製劑例1) <膠囊劑> 將5 g之實施例1所得之A結晶、115g之乳糖、58 g 之玉米澱粉及2 g之硬脂酸鎂用V型混合機混合後，在每個3號膠嚢中充塡180mg，得到膠囊劑。 (製劑例2)<錠劑> 將5 g之實施例1所得之B結晶、90 g之乳糖、348之玉米澱粉、20 g之結晶纖維素及1 g之硬脂酸鎂，使用V 型混合機混合後，用錠劑機打錠成每錠質量爲150 mg之錠劑。 -47- 201008935 (製劑例3)<懸浮劑> 將甲基纖維素分散、溶解於精製水中，調製成分散媒劑，量取在實施例1中所得之B結晶並置於乳鉢中，每次加入少量之上述分散液同時充分硏合，加入精製水並調製成100 g之懸浮液。【《式簡單說明】第1圖係爲在實施例1中所得之A結晶之粉末X光繞射圖。圖之縱軸表示繞射強度，單位爲記數（count)/秒（cps)，〇橫軸表示繞射角度2Θ之値。第2圖你爲在實施例2中所得之B結晶之粉末X光繞射圖。圖之縱軸表不繞射強度，單位爲記數（count) /秒（cps)，橫軸表示繞射角度2Θ之値。第3圖係爲在實施例3中所得之游離體結晶之粉末X光繞射圖。圖之縱軸表示繞射強度，單位爲記數（count)/秒 (cps)，橫軸表示繞射角度2Θ之値。第4圖係爲在比較例1中所得之化合物之粉末X光繞射圖。圖之縱軸表兩繞射強度’單位爲記數（count)/秒（cps)，橫軸表示繞射角度2Θ之値。第5圖係爲在實施例2之（2-1)中所得之結晶之粉末X光繞射圖。圖之縱軸表示繞射強度，單位爲記數（c〇unt)/秒 (cps)，橫軸表示繞射角度2Θ之値。【主要元件符號說明】無0 -48 -

Claims

201008935 七、申請專利範圍： 1.—種通式（I)所示之5-(4-{ [6-(4-胺基-3, 5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2,4-二酮之2鹽酸鹽.1水合物結晶，

❺

該結晶在藉由銅之Κα線（波長λ=1·54埃（A))之照射所得之粉末X光繞射中，面間隔於1〇.93、7.16、 5.84、4.41、3.65 及 3.49人展現尖峰。 2. 如申請專利範圍第1項之通式（Ο所示之5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-卜Η·苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）·1，3-四氫噻唑-2,4-二_之2鹽酸鹽.1水合物結晶，其在藉由銅之Κα線（波長λ=1.5 4 Α)照射所得之粉末X光繞射中，面間隔於10.88、7.12、5.82、3·68、 3.49、3.01及2.97Α展現尖峰。 3. —種醫藥組成物’其含有作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之通式⑴所示之四氫唾唑二酮化合物結晶。 4. 一種ΡΡΑΙΙγ活化劑，其含有作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之通式（Π所示之四氫噻唑二酮化合物結晶。 5. —種抗癌醫藥組成物’其含有作爲有效成分之如申請專 -49- 201008935 利範圍第1或2項之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物結晶。 6. —種糖尿病之預防或治療用醫藥組成物，其含有作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之通式（I)所示之四氫噻哇二酮化合物結晶。 7. —種倂發第2型糖尿病之癌症之預防或治療用醫藥組成物，其含有作爲有效成分之如申請專利範圍第1或2項之通式（I)所示之四氫噻唑二酮化合物結晶。〇 8. —種如申請專利範圍第1項之結晶之製造方法，其特徵爲將5-(4-{[6-(4-胺基-3,5·二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）-1，3-四氫噻唑-2，4·二酮作成含水四氫呋喃之溶液或懸浮液，接著在所得到之溶液或懸浮液中添加氯化氫或鹽酸。 9.—種如申請專利範圍第2項之結晶之製造方法，其特徵爲將 5-(4-{[6-(4-胺基- 3,5-二甲基苯氧基）-l-甲基-l-H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）·l，3-四氫噻唑·2,4-二酮〇溶解在不含四氫呋喃之含水溶液中，接著在所得到之溶液中添加氯化氫或鹽酸。 10.—種如申請專利範圍第2項之結晶之製造方法，其特徵爲在5-(4-{[6-(4-胺基-3,5-二甲基苯氧基）-l-甲基-l_H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲基）·l，3-四氫噻唑-2,4_二酮之水合物結晶之懸浮液中添加氯化氫或鹽酸。 -50-