TW201008927A - Tripyridyl carboxamide orexin receptor antagonists - Google Patents

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201008927 六、發明說明： 【先前技術】 食慾素（下丘泌素（hypocretin))包含兩種在下視丘中產生 之神經肽：食慾素A(OX-A)(33個胺基酸肽）及食慾素B (OX-B)(28個胺基酸肽）（Sakurai T.等人，Cell，1998，92, 573-5 85)。發現食慾素刺激大鼠之食物消耗，表明此等肽 _ 在調節攝食行為之中樞反饋機制中作為介體之生理學作用 (Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。食慾素調節睡 0 眠與醒覺狀態，從而為發作性睡病或失眠症患者開啟潛在 新穎的治療性方法（Chemelli R.M·等人，Cell，1999，98, 437-451)。亦已顯示食慾素在喚醒、獎勵（reward)、學習 及記憶中起作用（Harris等人，Trends Neurosci.，2006，29 (10), 571-577)。已在哺乳動物中選殖且表徵兩種食慾素受 體。其屬於G蛋白偶合受體之超家族（Sakurai T.等人， Cell，1998，92，573-585):食慾素-1 受體（OX 或 OX1R)對 OX-A具有選擇性且食慾素-2受體（0X2或OX2R)能夠結合 Ο OX-A以及OX-B。認為假定食慾素所參與之生理作用係經 由作為食慾素受體兩種亞型之OX 1受體及OX 2受體中之 . 一或兩者來表現。 食慾素受體見於哺乳動物腦部中且可能與諸如以下之病 理具有大量關聯：抑鬱症；焦慮症；成瘾症；強迫症；情 感性神經病；抑鬱性神經病；焦慮性神經病；低落性情感 障礙；行為障礙；情感障礙；性功能障礙；心理性功能障 礙；性障礙；精神分裂症；躁鬱症；譫妄；癡呆；嚴重智 141366.doc 201008927 力遲純及運動障礙，諸如亨廷頓氏病（Huntington's disease) 及妥瑞症候群（Tourette syndrome);進食障礙，諸如厭食 症、貪食症、惡病質、食慾控制失調；肥胖症；上癮性攝 食行為；暴食/清除攝食行為；心血管疾病；糖尿病；食 懲、味覺、飲食失調症，唱吐（emesis)、喔吐（vomiting)、 n惡心，哮喘；癌症；帕金森氏症（parkinson’s disease);庫 欣氏症候群/疾病（Cushing's syndrome/disease);嗜驗細胞 腺瘤（basophile adenoma);泌乳素瘤（prolactinoma);高泌 乳素jk症；腦垂體腫瘤/腺瘤；下視丘疾病；發炎性腸道 疾病；胃排空障礙（gastric diskinesia);胃潰瘍；弗勒利希 氏症候群（Froehlich's syndrome);腺性腦垂體疾病；腦垂 體疾病；腺性腦垂體機能減退；腺性腦垂體機能亢進；下 視丘性腺機能減退；卡爾門氏症候群（Kallman,s syndr〇me) (嗅覺缺失、嗅覺減退）；功能性或精神性無月經；垂體機 能減退；下視丘甲狀腺功能低下；下視丘_腎上腺功能障 礙；特發性高泌乳素血症；生長激素缺乏之下視丘病症； 特發性生長不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；生物及 畫仗節律紊亂；與諸如神經性病症、神經性疼痛及腿不寧 症候群之疾病相關的睡眠紊亂；心臟及肺部疾病、急性及 充血性心臟衰竭；低血壓；高血壓；尿潴留（urinary retention);骨質疏鬆症；心絞痛；心肌梗塞；缺血性或出 血性中風；蛛網膜下出心潰瘍；過敏症·，良性前列腺肥 大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糖耐受性異常；偏頭痛·，痛 覺過敏；疼痛；諸如痛覺過敏、灼痛及觸摸痛之對疼痛增 141366.doc 201008927 - 強或放大之敏感性；劇痛；燒傷痛；非典型顏面痛；神經 性疼痛；背痛；複雜區域性疼痛症候群【及π ;關節炎痛； 運動損傷痛；與感染（例如HIV)有關之疼痛、化療後疼 痛’中風後疼痛，術後疼痛；神經痛；與内臟疼痛相關之 病狀’諸如大腸急躁症及絞痛；膀胱尿失禁，例如急迫性 失禁；對麻醉劑之耐受性或麻醉劑戒斷；睡眠障礙；睡眠 呼吸暫停；發作性睡病；失眠；類睡症（paras〇mnia);時 差症候群；及包括疾病分類學實體之神經退化性病症，諸 ® 如消除抑制-癡呆-帕金森氏症-肌萎縮複合症；蒼白橋腦黑 質退化（pallido-ponto-nigral degeneration);癲癇症；抽福 發作性病症及其他與一般食慾素系統功能障礙有關之疾 病0 【發明内容】 本發明係關於三吡啶曱醯胺化合物，其為食慾素受體之 抬抗劑’且其適用於治療或預防涉及食慾素受鱧之神經及 精神病症及疾病。本發明亦係關於包含此等化合物之醫藥 ® 組合物及此等化合物及組合物在預防或治療此等涉及食您 素受體之疾病中的用途。 • 【實施方式】 . 本發明係關於式I化合物： 141366.doc 201008927 R2b

其中： A係選自由笨基、萘基及雜芳基組成之群；

Rla、Rlb及Rlc係獨立地選自由以下組成之群： (1) 氫； (2) 齒素； (3) 羥基； (4) -(C’^CVCk烧基’其中 mg〇或 i，n為 (其中若m為0或η為〇,則存在一鍵）且其中該燒 基未經取代或經一或多個選自R〗3之取代基取 代； (5) -(C=0)m-0n-C3_6環烷基，其中該環烷基未經取代 或經一或多個選自R]3之取代基取代； (6) _(C=〇)m-C2_4烯基，其中該烯基未經取代或經一 或多個選自R13之取代基取代； (7) _(C = 〇)m-C2-4炔基，其中該炔基未經取代或經一 或多個選自R13之取代基取代； (8) -(C=〇)m-〇n-苯基或·((：=〇)πι·〇η_萘基，其中該苯 141366.doc -6- 201008927 基或該萘基未經取代或經-或多個選自Ru之取 代基取代； (C 〇)m 〇„-雜％ ’其中該雜環未經取代或經一 或多個選自R13之取代基取代； -(C=O)m-NR10R"，装由ϋ10“η 其中R 0及R11係獨立地選自由 以下組成之群： ⑷氫；

(b) CiU其未經取代或經r13取代； ⑷c3_6稀基，其未經取代或經r13取代； ⑷<：3-6快基’其未經取代或經r13取代； ⑷c3-6環烧基，其未經取代或經r13取代； (f) 苯基，其未經取代或經R13取代；及 (g) 雜環’其未經取代或經R13取代； (11) -S(O)2-NR10R11 ；

(9) (10) (12) -S(〇)q-Ri2 ’其中q為〇、_且其中Ri2係選 R10及R11之定義； (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R2、R2b及在A之價數不允許此取代時可不存在， 且係獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； 141366.doc 201008927 (4) _(C=〇)m-On-Cl_6烷基，其中該烷基未經取代或經 一或多個選自R13之取代基取代； (5) _(C=〇)m-On-C3·6環烷基，其中該環烷基未經取代 或經一或多個選自R13之取代基取代； (6) -(C=〇)m-C2_4烯基’其中該烯基未經取代或經一 或多個選自R13之取代基取代； (7) -(C=〇)«„-C2_4炔基，其中該炔基未經取代或經一 或多個選自R13之取代基取代； (8) -(C = 0)m-On-笨基或_(c = 〇)m_〇n_萘基，其中該苯 基或該萘基未經取代或經一或多個選自rU之取 代基取代； (9) -(CsOU-CV雜環，其中該雜環未經取代或經— 或多個選自R13之取代基取代； (10) -(C=O)m-NR10R"; (11) -scovnrWr11 ; (12) -S(0)q-R12 ； (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R 、R及R係獨立地選自由以下組成之群： (1) 氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； (4) #=0)^04.6燒基，其中該烷基未經取代或緩 141366.doc 201008927 一或多個選自R13之取代基取代； (5) (6) ⑺ (8) •(㈣Qn·"^環該魏基未經取代 或經一或多個選自R13之取代基取代； -(c=H4烯基’其中該烯基未經取代或經— 或多個選自Rl3之取代基取代； -(c=〇)m-c2_4炔基，其中該炔基未經取代或經_ 或多個選自R13之取代基取代； -(c=o)』n-苯基或_(c=〇)m_〇n_萘基其中該笨 基或該萘基未經取代或經一或多個選自r13之取 代基取代； (9) -(C = 0)m-〇n_雜環，其中該雜環未經取代或經_ 或多個選自R13之取代基取代； (10) -(C=O)m-NR10R1i ； (11) -S(O)2-NR10r"; (12) -SiOVR。； (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N02 ； R4及R5係獨立地選自氫及Ci 6烷基，其未經取代或經一 或多個選自R之取代基取代’或R4及R5可與其所連接之 碳原子接合在—起以形成C3-6環炫基，其中該環烧基未經 取代6或經-或多個選自Rl3之取代基取代； R為氫、Cy烷基或CM環烷基，其未經取代或經一或 多個選自R13之取代基取代； 141366.doc 201008927 R13係選自由以下組成之群： (1)鹵素； (2) 羥基； (3) -(CsOU-On-C^烷基，其中該烷基未經取代或經 一或多個選自R14之取代基取代； (4) -〇n-(Cl-3)全氟烧基； (5)

(7)

-(C = 〇)m-〇n-C3·6環烷基，其中該環烷基未經取代 或經一或多個選自之取代基取代； -、I w 7 m 12 _ 4那卷，具中 或多個選自R14之取代基取代； -(C = 〇)m-C2-4炔基，# φ 兮，也 w 上 再中該炔基未經取代或經一 或多個選自R14之取代基取代； -(c=o)m-on-笨基或·,〇 萘基’其 基或該萘基未經取代或 、〇Χ 代基取代； ^個選自W之写 (9) -(C = 0)m-On-雜環 1 中該 或多個選自之取代基取代；&取代或經 (10) -(C=O)m-NR10Rn ； ’ (11) -S(O)2-NR10R】】； (12) -S(0)q-R12 ; (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R14係選自由以下組成之群. 141366.doc 201008927 (1) 羥基； (2) 鹵素； (3) Cw烷基； (4) -C3_6環烷基； (5) -O-Cu 烷基； (6) -0(0=0)-(^.6 烷基； (7) -NH-Cu 烷基； (8) 苯基；

(9) 雜環； (10) -co2h ;及 (11) -CN ； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例包括式la化合物： R2b

la 其中 A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、113{：及 R4係在本文中定義；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例包括式lb化合物： 141366.doc -11- 201008927 R2b

其中 A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b&R3c# 在本文中定義；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例包括式Ic化合物： R2b

Ic 其中 A、Rla、Rlb、Rlc、R2a、R2b ' R2c 及 R3a 係在本文中定 義；或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例包括式Id化合物： 141366.doc • 12- 201008927

;或其醫藥 其中Rla、Rlb、R2a、R2b及R3a係在本文中定 學上可接受之鹽。 本發明之一實施例包括式Ie化合物：

Ie ;或其醫藥 其中Rla、Rlb、R2a、尺21)及1133係在本文中定 學上可接受之鹽。

本發明之一實施例包括式If化合物：

其醫藥學上 可接受之鹽。 141366.doc -13- 201008927 本發明之一實施例包括式Ig化合物：

Ig 其中Rla、R2a及R2b係在本文中定義；或其醫藥學上可接受 之鹽。 本發明之一實施例包括A為苯基之化合物。本發明之一 實施例包括A為萘基之化合物。本發明之一實施例包括A 為雜芳基之化合物。本發明之一實施例包括A為吡啶基之 化合物。本發明之一實施例包括A為吡嗪基之化合物。 本發明之一實施例包括R〗a、Rlb及RU獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 齒素； (3) 經基； (4) Cu炫基’其未經取代或經㈣、經基、苯基或萘 基取代； (5) _〇_Ci·6烷基，其未經取代或經齒素、羥基或苯基 取代； ⑻雜芳基，*中雜芳基係選自吡咯基、咪唑基、吲 哚基、吡啶基及嘧啶基，其未經取代或經由素、 羥基、Cl·6烷基、-o-Cw烷基或_N〇2取代； 141366.doc -14- 201008927 (7) 苯基，其未經取代或經鹵素、經基、Ck炫基、-〇-Ci-6烧基或-N〇2取代； (8) -〇-苯基，其未經取代或經鹵素、羥基、Cw烷 基、-O-Cw烷基或-N〇2取代；及 (9) _NH-Ci.6烧基或-N(Ci_6炫基）(Cl-6烧基），其未經取 代或經函素、羥基、Cu烷基、-0-CN6烷基或-N02 取代。 本發明之一實施例包括Rla、Rib及rU獨立地選自由以下 Q 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； (4) ci·6烧基’其未經取代或經i素、經基或笨基或蔡 基取代；及 (5) -Ο-Ci.6院基’其未經取代或經鹵素、經基咬苯某 取代。 ❹ 本發明之一實施例包括Rla、Rlb&Rlc獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 鹵素；及 (3) Cw烷基。 本發明之一實施例包括Rh、Rib及Rlc獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1)氫； 141366.doc 15- 201008927 (2) 氣； (3) 氟；及 (4) 甲基。 本發明之一實施例包括R2a、R2b&R2c獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； (4) Cm烷基，其未經取代或經鹵素、羥基或苯基或萘 基取代； (5) -O-Ci·6烧基，其未經取代或經鹵素、經基或苯基 取代； (6) -C3·6環烷基’其未經取代或經鹵素、羥基或苯基 取代； (7) 雜芳基，其中雜芳基係選自吡咯基、咪唑基、吲 0朵基、°比咬基及癌唆基，其未經取代或經鹵素、 羥基、C〗-6烷基、-O-Cw烷基或-no2取代； (8) 苯基，其未經取代或經鹵素、羥基、Cw烷基、-〇· Ci.6烷基或-no2取代； (9) -Ο-苯基，其未經取代或經鹵素、羥基、烷 基、-O-Cu烷基或-no2取代；及 (10) -NH-Ci.6院基或-N(Ci-6烧基）(Ci-6娱•基）’其未經取 代或經鹵素、經基、Ci-6炫基、-Ο-Cl-6院基或-N〇2 取代。 141366.doc -16 · 201008927 本發明之一實施例包括R2a、Rh及獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 鹵素； • (3) 羥基； (4) C!·6烧基’其未經取代或經鹵素、經基或苯基取 代； (5) -Ο-Cl-6烧基，其未經取代或經鹵素、經基或苯基 取代；及 (6) _C3_6環烷基，其未經取代或經鹵素、羥基或苯基 取代； ⑺ -NH-C!·6烷基或-ΝΚμ烷基）(Cl 6烷基），其未經取 代或經齒素取代。 本發明之一實施例包括Rh、及R2。獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1)氫； W (2) 鹵素； (3) Cu烷基，其未經取代或經鹵素取代； • (4) -Ο-Cl·6烷基，其未經取代或經鹵素取代；及 (5) -C3-6環烧基。 本發明之一實施例包括R2、及R2。獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 氣； 141366.doc •17· 201008927 (3) 氟； (4) 溴； (5) Ci-6 院基； (6) 甲氧基； (7) 第三丁氧基； (8) 二氟甲基； (9) 三氟甲基；及 (10) 環丙基。 本發明之一實施例包括R2a、R2b及尺2<:獨立地選自由以 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 氯； (3) 氟； (4) 乙基； (5) 異丙基； (6) 甲氧基； (7) 二氟曱基；及 (8) 環丙基。 本發明之一實施例包括A為苯基或吡啶基且R 2 c為氫 尺21及11211獨立地選自由以下組成之群的化合物·· (1) 氣； (2) 乙基； (3) 異丙基 (4) 甲氡基 141366.doc 201008927 (5) 二氟甲基’及 (6) 環丙基。 本發明之一實施例包括R3a、R3b及R3。獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 鹵素； (3) 羥基；

(4) C!·6烧基’其未經取代或經鹵素、羥基 '苯基或萘 基取代； (5) ，其未經取代或經_素、經基或苯基 取代； (6) 雜芳基’其中雜芳基係選自°比洛基、》米唾基、n引 哚基、吼啶基及嘧啶基，其未經取代或經_素、 羥基、Ci-6烷基、-O-Cw烷基或-νο2取代； (7) 苯基，其未經取代或經鹵素、經基、Ck烧基、-〇_ C!-6烷基或-no2取代； (8) -〇-苯基，其未經取代或經鹵素、羥基、Ck烧 基、-o-Cw烷基或-no2取代；及 (9) -NH-C^烷基或-ISKCw烷基XCu烷基），其未經取 代或經鹵素、羥基、Ci-6烧基、-O-Cw烧基或-N〇2 取代。 本發明之一實施例包括R3a、R3b及R3e獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1)氫； 141366.doc •19· 201008927 (2) 鹵素； (3) 羥基； (4) C!·6烷基，其未經取代或經鹵素、羥基或苯基或萘 基取代；及 (5) -〇-C〗_6院基’其未經取代或經鹵素、經基或苯基 取代。 本發明之一實施例包括R3a、1131>及r3c獨立地選自由以下 組成之群的化合物： ⑴氫； (2) 函素；及 (3) Ci.6 烧基。 本發明之一實施例包括R3a、11315及r3c獨立地選自由以下 組成之群的化合物： (1) 氫； (2) 氣； (3) 氟；及

(4) 曱基。 本發明之一實施例包括R3a為氳，R3b為氫且R3。為氫之化 合物。本發明之一實施例包括Rh為鹵素，R3b為氫且R3c為 氫之化合物。本發明之一實施例包括Rh為氣或氟，R3b為 氫且R3e為氫之化合物。 本發明之一實施例包括R4為氫或Cl·6烷基之化合物。本 發明之一實施例包括R4為氫或甲基之化合物。本發明之一 實施例包括R為氮之化合物。本發明之___實施例包括R5為 141366.doc -20- 201008927 氫或Cu烷基之化合物。本發明之一實施例包括R5為氫或 曱基之化合物。本發明之一實施例包括R5為氫之化合物。 本發明之一實施例包括R6為氫、Cl_6烷基或C3_6環烷基 之化合物。本發明之一實施例包括R6為Cl_6烷基之化合 .物。本發明之一實施例包括R6為C3-6環烷基之化合物。本 發明之一實施例包括R6為氫、甲基或乙基之化合物。本發 明之一實施例包括R6為氫之化合物。 本發明之特定實施例包括選自由本文實例之標的化合物 ® 或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的化合物。 本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以 外/肖旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構 混合物及個別非對映異構體形式出現。視分子上各種取代 基之性質而定可存在其他不對稱中心。每一此不對稱中心 將獨立地產生兩種光學異構體，且意欲將呈混合物及呈純 或部分純化化合物形式之所有可能的光學異構體及非對映 鬱異構體包括於本發明之範圍内。本發明意欲包括此等化合 物之所有此等異構形式。式I展示無特定立體化學之該類 化合物之結構。 此等非對映異構體之獨立合成或其層析分離可如在此項 技術中已知藉由適當修改本文所揭示之方法來達成。可藉 由必要時以具有已知絕對構型之含有不對稱中心的物; 生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學來測定其絕對 立體化子。必要時可分離化合物之外消旋混合物以便分離 個別對映異構體。可藉由在此項技術中熟知之方法進行分 14I366.doc -21 · 201008927 2，諸如使化合物之外消旋混合物與對映異構純化合物偶 合以形成非對映異構混合物，接著藉由諸如分步結晶或層 析之標準方法分離個別非對映異構體。偶合反應通常為使 用對映異構純酸或鹼來形成鹽。非對映異構衍生物可接著 藉由使添加之對掌性殘基裂解而轉化為純對映異構體。化 合物之外消旋混合物亦可藉由利用對掌性固定相之層析法 來直接分離，該等方法為此項技術中熟知。或者，化合物 之任何對映異構體均可藉由此項技術中熟知之方法藉由使 用已知構型之光學純起始物質或試劑進行立體選擇性合成❿ 來獲得。 如熟習此項技術者所瞭解，如本文中所用之鹵素或鹵基 意欲包括氟、氣、溴及碘。類似地，Ci6(如在6烷基中） 係經定義以鑑別該基團具有！、2、3、4、5或6個呈直鏈或 分支鏈排列之碳，因此Cl_8烷基特定地包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己 基。指定為獨立地經取代基取代之基團可獨立地經多個此 等取代基取代。如本文中所用之術語「雜環」包括不飽和參 雜環部分與飽和雜環部分，其中該等不飽和雜環部分（亦 即雜务基」）包括苯并味°坐基、苯并咪峻嗣基、苯并咬 喃基、苯并呋咕基、苯并比唑基、苯并噻唑基、笨并三嗤 基、苯并噻吩基、苯并噁氮呼、苯并噁唑基、咔唑基、味 啉基、啐啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、二 氫吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異。引咕 基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘β比啶基、噪二嗤 141366.doc •22· 201008927 基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環丁烷基、吡嗪 基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四氫喹 嗜啉基、四。坐基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、嗟 吩基、三唑基及其N•氧化物，且其中該等飽和雜環部分包 括吖丁啶基、M-二氧雜環己烷基、六氫氮呼基、哌嗪 基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃 基、硫代嗎啉基及四氫噻吩基及其N-氧化物。 〇 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或有機 鹼及無機酸或有機酸的醫藥學上可接受之無毒性鹼或酸製 備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅 鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、 鈉鹽、鋅鹽及其類似物。特定實施例包括銨鹽、鈣鹽、鎂 鹽、鉀鹽及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以一種以上之晶體結 構存在，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之 有機無毒性鹼之鹽包括以下各物之鹽：第一胺、第二胺及 ® 第二胺、經取代胺（包括天然存在之經取代胺）、環胺，及 鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽 -鹼、N，N’-二苯甲基伸乙基_二胺、二乙胺、2_二乙基胺基 ，乙醇、2_二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎 啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺 (hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎 啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（pr〇caine)、嘌 呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其 141366.doc -23- 201008927 類似物。 當本發明之化合物為鹼性時，可自醫藥學上可接受之無 毒性酸（包括無機酸及有機酸）製備鹽。此等酸包括乙酸、 笨磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯 一酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺睃、 乳酸、順丁烯二酸'蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液 酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸'硫酸、酒石 酸、對甲苯確酸及其類似物。特定實施例包括檸檬酸、氫 溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒 石酸。應瞭解，如在本文中所用，提及化合物意謂亦 包括醫藥學上可接受之鹽。 本發明之例示為使用實例及本文中所揭示之化合物。本 發明中之特定化合物包括選自由以下實例中所揭示之化合 物及其醫藥學上可接受之鹽及其個別對映異構體或非對映 異構體組成之群的化合物。 本發明化合物適用於拮抗食慾素受體活性於需要該抑制 之諸如哺乳動物之患者的方法，該方法包含投與有效量之 該化合物。本發明係關於本文所揭示化合物作為食懲素受 體活性之拮抗劑的用途。除靈長類動物（尤其人類）之外， 根據本發明之方法亦可治療多種其他哺乳動物。本發明係 關於一種用於醫學的本發明之化合物或其醫 藥學上可接受 之鹽。本發明進一步關於本發明之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽用於製造在人類及動物中拮抗食慾素受體活性或 治療本文中所示之病症及疾病之藥物的用途。 J41366.doc • 24· 201008927 以本發明方法治療之個體一般為哺乳動物，諸如人類， 男性或女性。術語「治療有效量」意謂本發明化合物引發 研究者、獸醫、醫師或其他臨床者所尋求之組織、系統、 動物或人類的生物或醫學反應之量。已認識到熟習此項技 術者可藉由有效量之本發明之化合物治療目前罹患神經及 精神病症之患者或預防性治療罹患神經及精神病症之患者 來影響神經及精神病症。本文中所用之術語「治療」係指 所有可能減緩、中斷、阻止、控制或終止本文所述之神經 ® 及精神病症的進行但未必顯示完全消除所有病症症狀之方 法，以及所提及病狀之預防性療法，尤其在易患該疾病或 病症之患者。術語「投與」化合物應理解為意謂向有需要 之個體提供本發明化合物或本發明化合物的前藥。 如本文中所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量之 規定成份的產品，以及由規定量之規定成份之組合直接或 間接產生的任何產品。涉及醫藥組合物之此術語意欲涵蓋 _ 包含活性成份及構成載劑之惰性成份的產品，以及自任何 兩種或兩種以上成份之組合、複合或聚集，或自一或多種 成份之解離，或自一或多種成份之其他類型反應或相互作 用直接或間接產生的任何產品。因此，本發明之醫藥組合 物涵蓋藉由使本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑混 合而製得之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、 稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對其接受 者無害。 本發明之化合物作為食慾素受體〇X1R& /或〇X2R拮抗 141366.doc -25- 201008927 劑之效用可容易地在無過度實驗之情況下藉由此項技術中 熟知之方法測定，該方法包括「FLIPR Ca2+通量檢定 (FLIPR Ca2+ Flux Assay)」（Okumura 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981，2001)。在一典型實驗 中，根據以下實驗方法來測定本發明化合物之0X1及0X2 受體拮抗活性。為量測細胞内鈣，使表現大鼠食慾素-1受 體或人類食慾素-2受體之中國倉鼠卵巢（CHO)細胞生長於 含有2 mM L-麵胺醯胺、0.5 g/ml G41 8、1%次黃°票岭-胸苷 補充物、1 〇〇 U/ml盤尼西林（penicillin)、100 pg/ml鏈黴素 _ 及10%熱滅活胎牛血清（FCS)之艾斯科夫氏改良DMEM (Iscove's modified DMEM)中。將細胞以每孔20,000個細胞 之密度接種於塗有聚D-離胺酸之Becton-Dickinson黑色384 孔透明底無菌板中。所有試劑均來自GIBCO-Invitrogen Corp。將經接種之板在37°C及5% C02下培育隔夜。將作為 促效劑之Ala-6,12人類食慾素-A製備為於1%牛血清白蛋白 (BSA)中之1 mM儲備溶液，且以檢定緩衝液（含有20 mM HEPES、0.1% BSA 及 2.5 mM 丙確舒（probenecid)之 HBSS， 〇 pH 7.4)稀釋，以便以70 pM之最終濃度用於檢定。將測試 化合物製備為於DMSO中之10 mM儲備溶液，接著在384孔 板中首先以DMSO稀釋，接著以檢定緩衝液稀釋。在檢定 當天，以100 μΐ檢定緩衝液將細胞洗滌3次且接著在60 μΐ 含有 1 μΜ Fluo-4AMS旨、0.02%泊洛尼克酸（pluronic acid) 及1% BSA之檢定緩衝液中培育60分鐘（37°C，5% C02)。 接著抽吸染料裝載溶液且以1 00 μΐ檢定緩衝液將細胞洗滌3 141366.doc -26- 201008927 次。30 μΐ該相同緩衝液留在各孔中。在螢光成像板讀取器 (Fluorescent Imaging Plate Reader)(FLIPR, Molecular Devices)中，將測試化合物以25 μΐ之體積添加至板中，培 育5分鐘且最終添加25 μΐ促效劑。以1秒鐘之時間間隔量測 各孔螢光歷時5分鐘且將各螢光峰之高度與由具有緩衝液 而非拮抗劑的70 pM Ala-6，12食慾素-Α誘導之螢光峰高度 進行比較。對於各拮抗劑而言，測定1(：5()值（抑制5〇%促效 劑反應所需之化合物濃度）。或者’可藉由放射性配位體 © 結合檢定（描述於Bergman等人 ’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18，1425-1430中）來分析化合物效能，其中在自表 現OX 1或0X2受體之CHO細胞製備之膜中測定抑制常數 (Ki)。可藉由此等檢定測定可用於本發明中之化合物的固 有食慾素受體拮抗劑活性。 詳言之，在上述檢定中，以下實例之化合物在拮抗大鼠 食慾素-1受體及/或人類食慾素_2受體中具有活性，lC5〇一 ® 般小㈣5G 在上述檢定巾，許多本發財之化合物 在拮抗大鼠食慾素-1受體及/或人類食慾素-2受體中具有活 性，icw小於約100 ηΜ。本發明之化合物亦在放射性配位 體、’。α檢疋中具有活性’針對食慾素巧及，或食懲素_2受 匕般<1〇〇 ηΜ。在以下實例中提供其他數據。此結 化《物在作為食慾素―！受體及/或食慾素_2受體之拮 抗劑之用途中的固有活性。本發明亦包括在本發明之一般 範疇内具有作為食慾素]受體及/或食慾素-2受體之促效劑 之活性的化合物。相對於其他η比唆基化合物，本發明之化 141366.doc -27- 201008927 合物展現出乎意料之特性’諸如關於Π服生物可用性增 代謝穩疋性、代謝酶之抑制降低（諸如細胞色素Ρ45〇 3A4(CYP3A4)抑制降低）、轉運體之抑#降低（諸如ρ_畴蛋 白/PGP抑制降低⑷讀於其他受體（包括人類食慾素^受 體）之選擇性。 食慾素受體牵連於多種生物功能中。此表明此等受體在 人類或其他物種之多種疾病過程中之潛在作用。本發明之 化口物在冶療、預防、改善、控制或降低與食慾素受體相 關之多種神經及精神病症之風險方面具有效用，該等病症 包括以下病狀或疾病中之一或多者：睡眠障礙、睡眠紊 亂’包括增強睡眠品質、改良睡眠品f、增加睡眠效率’、、 加強睡眠維才寺；增A由個體睡眠時間除以個體試圖睡眠之 時間所計算之值·，改良睡眠起始；降低睡眠潛時或開始 (入睡所耗f之時間）；降低人睡困難；增加睡眠連續性； 減少睡眠期間覺醒次數；減少睡眠期間之間歇性覺醒；減 乂夜間覺醒；減少在初始睡眠開始之後覺醒所耗費之時 間；增加睡眠總量；減少睡眠間斷；改變rem睡眠回合 (REM sleep bout)之時序、頻率或持續時間；改變慢波 即第3階段或第4階段）睡眠回合之時序、頻率或持續時 間；增大第2P皆段睡眠之量及百分比；促進慢波_';增 強睡眠期間EEG-δ活動；減少夜間覺醒，尤其清晨覺醒； 增大日間警覺性·，¥低日間睡意；治療或降低過度日間嗜 眠症，增加睡眠強度滿意度；増加睡眠維持丨特發性失 眠；睡眠問題·，失眠、睡眠過度、特發性睡眠過度1重複 141366.doc -28- 201008927 性睡眠過度、固有睡眠過度、發作性睡病、中斷睡眠、睡 眠呼吸暫停、不眠症、夜間肌陣攣、REM睡眠中斷、時 差、倒班工人之睡眠紊亂、睡眠障礙、夜驚、與抑誉症、 情緒/情感障礙、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease)或認 知障礙相關之失眠’以及夢遊及遺尿，及伴隨衰老之睡眠 障礙，阿茲海默氏日落症（Alzheimer’s sundowning);與晝 夜節律相關之病狀，以及與跨時區旅行及輪班工作時程相 關之精神及身體病症，由引起REM睡眠減少之藥物造成的 〇 作為副作用之病狀；肌肉纖維疼痛；由非恢復性睡眠表現 之症候群，及與睡眠期間呼吸紊亂相關之肌肉疼痛或睡眠 呼吸暫停；由睡眠品質降低引起之病狀；增強學習；加強 s己憶，提鬲記憶保持；與過度食物攝取相關之進食障礙及 與其相關之併發症、強迫性進食障礙' 肥胖症（由任何原 因（無論遺傳或環境原因）造成）、與肥胖症相關之病症（包 括飲食過量及神經性貪食症）、高血壓、糖尿病、胰島素 血槳漢度升高及抗胰島素症、血脂異常、高脂質血症、子 翁 宮内膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌、骨關節炎、阻塞性 睡眠呼吸暫停、膽石病、膽石、心臟病、異常心臟節律及 節律不整、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、冠心病、猝死、 中風、多囊性卵巢症、顱咽管瘤、普拉德-威利症候群 (Prader-Willi Syndrome)、弗勒利希氏症候群（Fr〇hUeh，s syndrome)、GH不足個體、正常變異體身材矮小（n〇rmal variant short stature)、特納氏症候群（Turner，s syndr〇me)， 及其他展示代謝活性降低或靜息能量消耗（作為全部無脂 141366.doc -29- 201008927 肪物質之百分比）降低之病理學病狀（例如患有急性淋巴母 細胞白血病之兒童）、代謝症候群（亦稱為症候群χ)、抗胰 島素症候群、生殖激素異常、性及生殖功能障礙（諸如男 性生月力削弱、不孕症、性腺機能減退及女性多毛症）、 與母體肥胖相關之胎兒缺陷、胃腸活動障礙、腸運動障 礙、與肥胖症相關之胃-食管逆流、下視丘疾病、腦垂體 疾病、呼吸病症（諸如肥胖症-換氣不足症候群（匹克威克症 候群（Pickwickian syndrome))、氣喘）、心血管病症、炎症 (諸如維管結構之全身性炎症）、動脈硬化、高膽固醇灰 症、高尿酸企症、下背疼痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、麻 醉風險增大、降低肥胖症之繼發性後果之風險（諸如降低 左〜至肥大之風險）；異常振盡活動發生於腦中之疾病或 病症’包括抑鬱症、偏頭痛、神經性疼痛、帕金森氏症、 精神病及精神分裂症，以及存在活動異常偶合（尤其經由 丘腦）之疾病或病症；增強認知功能，包括在正常、健 康、年輕的成人或衰老群體中短暫或長期出現以及在精神 病學、神經、心血管及免疫病症中短暫或長期出現之認知 功能障礙，該等認知功能障礙包含所有類型注意力、學習 及記憶功能之缺陷；增強記憶；提高記憶保持；提高免疫 反應；提高免疫功能；潮熱；盜汗；壽命延長；精神分裂 症；受控於由神經系統施加之興奮/放鬆節律之肌肉相關 病症，諸如心節律及心血管系統之其他病症；與細胞增殖 (諸如血管擴張或血管收縮）及血壓有關之病狀；癌症；心 律不整；高血壓；充血性心臟衰竭；生殖/泌尿系統之病 141366.doc •30- 201008927 狀，〖生功旎及生育力之病症；腎功能充分性；對麻醉劑之 反應性；情感障礙，諸如抑鬱症或更特定言之憂鬱症，例 如單發性或復發性重度憂鬱症及低落性情感障礙，或雙極 症，例如第I型雙極症、第11型雙極症及循環情感性精神障 礙（cyclothymic disorder)、由一般醫學病狀造成之情感障 礙，及物質誘發之情感障礙；焦慮症，包括急性壓力症、 π曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創 傷後壓力症、分離焦慮症、社交恐懼症、特定恐懼症、物 〇 f誘發之焦慮症及由__般醫學病狀造成之焦慮症；急性神 經及精神病症，諸如在心臟繞道手術及移植後之腦缺陷、 中風、缺血性中風、大腦缺血、脊髓損傷、頭部外傷、產 期低氧、心跳驟停、低血糖神經元損傷；亨廷頓氏舞蹈病 (Huntington's Chorea);肌萎縮性側索硬化；多發性硬化 症；眼睛損傷；視網膜病；認知障礙；特發性及藥物誘發 之帕金森氏症；肌肉痙攣及與肌肉痙攣相關之病症，包括 顫抖、癲癇症、抽搐、抽搐發作性病症、失神發作 (absence seisures)、複雜之局部及全身性發作；林戈氏症 候群（Lennox-Gastaut syndrome);認知障礙，包括癡呆（與 阿炫海默氏症、局部缺血、外傷、血管問題或中風、 疾病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、皮可氏病（pick、 chsease)、庫賈氏病（Creutzfeldt_Jac〇b⑴此“匀、產期低 氧、其他一般醫學病狀或物質濫用相關）；譫妄、失憶症 或年齡相關性認知衰退；精神分裂症或精神病，包括精= 分裂症（偏執型、紊亂型、緊張型或未分化型）、類精神分 141366-doc -31 - 201008927 裂症精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想症、暫時性精 神病、共有型精神病、由-般醫學病狀造成之精神病症， 及物質誘發之精神病症；解離性病症（diss〇ciateive disorder)，包括多重人格症候群及心因性健忘；物質相關 性病症 '物質使用、物質濫用、物質追求、物質復原、所 有類型之心理及身體成癮及上癮行為、獎勵相關行為（包 括物質誘發之譫妄、持續癡呆、持續失憶症、精神病症或 焦慮症；物質之耐受性、上瘾性攝食、依賴性、戒斷或複 染，該等物質包括酒精、安非他命（amphetamine)、大麻、 可卡因、迷幻藥、吸入劑、嗎啡鹼、菸鹼、類鴉片、苯環 利定（Phencyclidine)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑）；運動 障礙，包括運動不能及運動不能_強直症候群（包括帕金森 氏症、藥物誘發之帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行 性核上麻痹、多系統萎縮症、皮質基底核退化症、帕金森 氏症-ALS癡呆複合症及基底神經節鈣化）、慢性疲勞症候 群、疲勞（包括帕金森氏疲勞、多發性硬化症疲勞、由睡 眠障礙或晝夜節律障礙引起之疲勞）、藥療誘發之帕金森 氏症（諸如精神安定藥誘發之帕金森氏症、精神安定藥惡 性症候群、精神安定藥誘發之急性肌張力障礙、精神安定 藥誘發之急性靜坐不能、精神安定藥誘發之遲發性運動不 能及藥療誘發之姿勢性顫抖）、妥瑞氏症候群（GiUes de la Tourette’s syndrome)、癲癇症及運動障礙[包括顫抖（諸如 靜止性顏抖、本能性顫抖（essential tremor)、姿勢性顫抖 及意向性顫抖（intention tremor))、舞蹈病（諸如西登哈姆氏 141366.doc •32- 201008927

舞蹈病（Sydenham’s chorea)、亨廷頓氏病、良性遺傳性舞 蹈病、神經棘細胞症（neuroacanthocytosis)、症狀性舞蹈 病、藥物誘發之舞蹈病及偏侧顫搐（hemiballism))、肌陣攣 (包括全身性肌陣攣及局灶性肌陣攣）、抽動（包括簡單性抽 動、複雜性抽動及症狀性抽動）、腿不寧症候群及肌張力 障礙（包括全身性肌張力障礙，諸如特發性肌張力障礙、 藥物誘發之肌張力障礙、症狀性肌張力障礙及突發性肌張 力障礙’及局灶性肌張力障礙，諸如瞼痙攣、口頷部肌張 力障礙、痙攣性發聲困難、痙攣性斜頸、轴向肌張力障 礙、張力障礙性書寫者抽筋及偏癱性肌張力障礙）];注意 力不足/過動症（ADHD);品行障礙（concjuct disorder);偏 頭痛（migraine)(包括偏頭痛（migraine headache));頭痛； 痛覺過敏；疼痛；對疼痛增強或放大之敏感性，諸如痛覺 過敏、灼痛及觸摸痛；劇痛；燒傷痛；非典型顏面痛；神 、-1眭疼痛，背痛，複雜區域性疼痛症候群1及π ;關節炎 痛’運動損傷痛；與感染（例如HIV)有關之疼痛、化療後 疼痛；中風後疼痛；術後疼痛；神經痛；嘔吐、噁心、嘔 吐’胃運動障礙；胃潰瘍；卡爾門氏症候群（嗅覺缺失）； 與内臟疼痛相關之㈣，諸如大腸急躁症及進食障 礙；尿失禁；物質耐受性、物質戒斷（包括諸如鷄片劑、 菸鹼、菸草產品、酒精、笨并二氮呼、可卡因、鎮靜劑、 安眠劑等之物質）；精神病；精神分裂症；焦慮症（包括廣 、’焦慮症恐慌症及強迫症）；情感障 躁症、雙極症）；三又神經痛4力損失β鳴=元 141366.doc -33- 201008927 知傷 < 包括眼睛損傷；視網膜病；眼睛之黃斑退化；唱 吐’腦水腫；疼痛’包括急性及慢性疼痛狀態、嚴重疼 ;難處理之疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、創傷後疼 痛、骨及關節疼痛(骨關節炎)、重複運動痛、牙痛、癌症 疼痛肌肋膜疼痛（肌肉損傷、肌肉纖維疼痛）、圍手術期 疼痛（普通外科學、婦科學）、慢性疼痛、神經性疼痛、創 傷後疼痛、三又神㈣w㈣。 創 因此’在特定實施例中，本發明提供在有需要之哺乳動 患者中用於以下之方法：增強睡眠品質’·加強睡眠維 持，增加REM睡眠；增加第2階段睡眠；降低睡眠模式之 間斷；治療失眠及所有類型之睡眠障礙；治療或控制與諸 2神經性病症（包括神經性疼痛及腿不寧症候群）之疾病相 睡民棄I，冶療或控制成癩症；治療或控制精神活性 質的使用及|用，增強認知；增加記憶保持；治療或控 制肥胖症；治療或控制糖尿病及食慾、味覺、飲食失調 症，化療或控制下視丘疾病；治療或控制抑繁症；治療、 ㈣m降低癲痛症風險（包括不存在癲癇症），·治療 或控制疼痛’包括神經性疼痛；治療或控制帕金森氏症； 治療或控制精神病；治療或控制低落性情感障礙、情感障 礙、精神病症及焦慮症；治療或控制抑鬱症，包括重度抑 繁及重度抑臀症，·治療或控制雙極症；或治療、控制、改 善或降低精神分裂症風險’其包含向該患者投與治療有效 量之本發明之化合物。 標的化合物另外適用於預防、治療、控制、改善或降低 141366.doc 201008927 本文所示之疾病、病症及病狀之風險的方法。本發明之組 合物中活性成份之劑量可變化，然而活性成份之量必須使 得獲得合適劑型。可向需要此治療之患者（動物及人類）投 與將提供最佳醫藥功效之劑量的#性成份。$冑㈣取決 於所需治療作用、投與途徑及治療持續時間。劑量將視疾 病之性質及嚴重性、患者體重、患者依循之特殊膳食、並 打之藥療及熟習此項技術者將認識到之其他因素而定，在 不同患者之間有所改變。一般向例如人類及老年人類之患 © 者每曰投舆母公斤體重0.0001 mg至10 mg的劑量濃度以獲 得對食慾素受體之有效拮抗。劑量範圍一般將為每位患者 每曰約0.5 mg至ι·〇 g，其可以單次劑量或多次劑量投與。 在一實施例中’劑量範圍將為每位患者每曰約〇·5 mg至 500 mg ;在另一實施例中’每位患者每曰約〇 5爪呂至之⑼ mg ;且在另一實施例中，每位患者每曰約5 mg至5〇 。 本發明之醫藥組合物可以諸如包含約〇5 „^至5〇〇 mg活性 φ 成份或包含約1 mg至25〇 mg活性成份之固體劑量調配物形 式提供。醫藥組合物可以包含約！ mg、5 mg、1()瓜居、25 mg、30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、200 mg*25〇 mg活 性成份之固體劑量調配物形式提供。對於口服投與而言， 組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成份（諸如1、5、 1〇、15、20、25、50、75、1〇〇、150、200、250、300、 4〇〇、500 ' 600、750、800、900及 1000 毫克活性成份）之 鍵劑形式供以便按症狀調節待治療患者之劑量。該等化 合物可以每日1至4次，諸如每日一或兩次之方案來投與。 141366.doc •35· 201008927 可在就寢時間之前投與化合物。舉例而言，可在就寝時間 之前約1小時、在就寢時間之前約30分鐘或緊接著就寢時 間之前投與化合物。 本發明之化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、 預防、控制、改善或降低本發明之化合物或其他藥物可具 有效用之疾病或病狀的風險，其中該等藥物在一起之組合 比任一單獨之藥物更安全或更有效。此（此等）其他藥物可 藉由其常用途徑及量與本發明之化合物同時或依次投與。

當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，涵蓋 單位劑型之含有此等其他藥物及本發明之化合物的醫藥組 合物。然而，組合治療亦可包括本發明之化合物及一或多 種其他藥物以不同重疊時程投與之療法。亦涵蓋當與一或 多種其他活性成份組合使用時，本發明之化合物及其他活 性成份可以低於當各自單獨使用時之劑量使用。因此，本 發明之醫藥組合物包括除本發明之化合物之外亦含有一或 多種其他活性成份之醫藥組合物。以上組合包括本發明之

化合物不僅與一種其他活性化合物而且與兩種或兩種以上 其他活性化合物之組合。 用於預防、治療、控 用之疾病或病狀的風

同樣地，本發明之化合物可與其他 、改善或降低本發明之化合物所適 險之藥物組合使用。此等其他藥物可藉由其常用途徑及量 與本發明之化合物同時或依次投與。當本發明之化合物與 -或多種其他藥物同時使料，涵蓋除本發明之化合物之 外亦含有此等其他藥物之醫藥組合物。因&，本發明之醫 141366.doc -36 - 201008927 藥組合物包括除本發明之化合物之外亦含有—或多種其他 活性成份之醫藥組合物。 本發明之化合物與第二活性成份之重量比可變化，且將 視各成份之有效劑量而定。一般將使用各有效劑量。因 此，舉例而言，當使本發明之化合物與另一藥劑組合時， 本發明之化合物與另一藥劑之重量比一般將在約ι〇〇〇:ι至 約1:1000之範圍内，諸如約200:1至約1:200。本發明之化 合物與其他活性成份之組合一般亦將在上述範圍内，但在 β 各情況下，應使用各活性成份之有效劑量。在此等組合 中’本發明之化合物與其他活性劑可分別或聯合投與。另 外’投與一種成份可在投與其他藥劑之前、同時或之後。 本發明之化合物可與此項技術中已知可用於增強睡眠品 質且預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之其他化合物組合投 與’該等其他化合物包括例如鎮靜劑、安眠劑、抗焦慮劑 (anxiolytics)、抗精神病藥物、抗焦慮藥劑（antianxiety agents)、抗組織胺、苯并二氮呼、巴比妥酸鹽（barbi_ ❹ turates)、環》比嘻嗣（cyclopyrrolones)、GABA 促效劑、 5HT-2拮抗劑（包括5HT-2A拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑）、 組織胺拮抗劑（包括組織胺H3拮抗劑、組織胺H3反向促效 劑）、咪°坐并°比咬、輕安神劑（minor tranquili-zer)、褪黑激 素促效劑及括抗劑、褪黑激素作用劑（melatonergic agent)、 其他食慾素拮抗劑、食慾素促效劑、激動素原（prokineticin) 促效劑及拮抗劑、吡唑并嘧啶、T型鈣通道拮抗劑、三唑 并0比咬，及其類似物，諸如：阿地β坐命（adinazolam)、阿 141366.doc -37- 201008927 洛巴比妥（allobarbi-tal)、阿洛米酮（alonimid)、阿普唾命 (alprazolam)、阿米替林（amitriptyline)、異戊巴比妥 (amobarbital)、阿莫沙平（amoxapine)、阿莫達非尼 (armodafinil)、APD-125、苯他西泮（bentazepam)、苯佐他 明（benzocta-mine)、溴替0坐余（brotizolam)、安非他酮 (bupropion)、丁 螺環嗣（busprione)、仲 丁比妥（butabarbital)、 布他比妥（butalbital)、卡莫瑞林（capromorelin)、卡普腺 (capuride)、卡波氣醒·（carbocloral)、氣搭甜菜驗（chloral betaine)、水合氣越·（chloral hydrate)、氯二氮環氧化物 參 (chlordiazepoxide)、氯米帕明（clomipramine)、氯石肖西泮 (clonazepam)、氯派明（cloperidone)、氯氮平酸鹽 (clorazepate)、氣乙雙 S旨（clorethate)、氣氮平（clozapine)、 利福全（conazepam)、環丙西泮（cypraze-pam)、地昔帕明 (desipramine)、德克拉默（dexclam-ol)、安定（diazepam)、 氣醒·比林（dichloralphenazone)、雙丙戊酸鹽（divalproex)、 苯海拉明（diphenhydra-mine)、多塞平（doxepin)、EMD-28 10 14、依利色林（eplivanserin)、艾司0坐余（estazolam)、 ❹ 艾司佐匹克隆（eszopiclone)、乙氣維諾（ethchlorynol)、依 託咪S旨（etomidate)、非諾班（fenobam)、乱硝西泮 (flunitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、氟伏沙明（fluvoxamine) 、氟西江（fluoxetine)、膦西泮（fosazepam)、加波沙朵 (gaboxadol)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮（halazepam) 、經嗪（hydroxyzine)、伊布莫舍（ibutamoren)、丙咪口秦 (imipramine)、依地普倫(indiplon)、链、勞拉西泮（lorazepam) 141366.doc •38- 201008927 、氣甲西泮（lormetazepam)、LY-156735、麥普替林 (maprotiline)、MDL-100907、甲氣喧 _ (mecloqualone)、 褪黑激素 '甲苯比妥（mephobarbi-tal)、甲丙胺酯 (meprobamate)、甲喧酮（methaqua-lone)、甲乙旅銅 (methyprylon)、0米達氟（midaflur)、味達峻余（midazolam)、 莫達非尼（modaflnil)、奈法吐酮（nefazodone)、NGD-2-73、尼索胺醋（nisobamate)、硝西泮（nitrazepam)、去曱替 林（nortriptyline)、奥那曲替林（ornortriptyline)、奥沙西泮 ❹ （oxazepam)、三聚乙酸 (paraldehyde)、帕羅西；丁（paroxetine) 、戊巴比妥（pentobarbital)、η底拉平（perlapine)、奮乃靜 (perphenazine)、苯乙肼（phenelzine) v 苯巴比妥（phenobarbital) 、普拉西泮（prazepam)、異丙唤（promethazine)、丙泊盼 (propofol)、普羅替林（protriptyline)、誇西泮（quazepam)、 雷美爾通（ramelteon)、瑞氣西泮（reclazepam)、洛來米特 (roletamide)、司可巴比妥（secobarbi-tal)、舍曲林 (sertraline)、舒普羅酮（suproclone)、TAK-375、替馬西泮 ❹ (temazepam)、硫利達嗓（thioridazine)、嗟加賓（tiagabine)、 曲卡 β坐醋（tracazolate)、反苯環丙胺（tranylcypromaine)、 曲嗤酮（trazodone)、三0坐侖（triazolam)、曲匹泮（trepipam) 、三甲氧苯乙醯胺（tricetamide)、三氣福司（triclofos)、三 氟拉嗓（trifluoperazine)、曲美托 °秦（trimetozine)、曲米帕 明（trimipramine)、烏達西泮（uldazepam)、文拉法辛 (ve.nlafaxine)、紮來普隆（zaleplon)、°坐拉西泮（zolazepam) 、佐匹克隆（zopiclone)、《坐'>比坦（zolpidem)，及其鹽，及其 141366.doc -39- 201008927 組合，及其類似物，或本發明之化合物可與物理方法之使 用（諸如與光療法或電刺激）結合投與。 在另一實施例中，標的化合物可與在此項技術中已知之 其他化合物組合使用，其獨立投與或在同一醫藥組合物中 經投與，該等其他化合物包括（但不限於）：胰島素增敏 劑，包括（i)PPARj拮抗劑，諸如格列酮（glitazone)(例如環 格列明（ciglitazone);達格列酮（darglitazone);恩格列酮 (611§出&20116);依格列酮（丨3381^&20116)(1^0〇555);°比格列 嗣（pioglitazone);羅格列嗣（rosiglitazone);曲格列酮 (troglitazone) ; 土 拉瑞克（tularik) ; BRL49653 ; CLX-0921 ; 5-BTZD)、GW-0207、LG-100641 及 LY-300512及其 類似物；（iii)雙胍，諸如二甲雙胍（metformin)及苯乙雙胍 (phenformin) ; (b)跋島素或胰島素模擬劑，諸如拜塔 (biota)、LP-100、南伐拉匹（novarapid)、地特胰島素 (insulin detemir)、賴脯騰島素（insulin lispro)、甘精胰島 素（insulin glargine)、騰島素鋅懸浮液（長效及超長效）； Lys-Pro胰島素、GLP-l(73-7)胰島托品（insulintropin);及 GLP-l(7-36)-NH2) ; (c)磺醯脲，諸如乙醯苯磺醯環己脲 (acetohexamide);氣項丙腺（chlorpropamide);特泌胰 (diabinese);格列本腺（glibenclamide);格列 〇比唤 (glipizide)； 格列本脲（glyburide); 格列美脲 (glimepiride)；格列齊特（gliclazide);格列戊脲 (glipentide)；格列啥酮（gliquidone);格列索脲 (glisolamide);妥拉續腺（tolazamide);及曱苯項丁腺 141366.doc -40- 201008927 (tolbutamide); (d)a-葡糖苦酶抑制劑，諸如聽祿（acarbose) 、脂解素（adiposine);卡格列波糖（camiglibose);乙格列 酯（emiglitate);米格列醇（miglitol);伏格列波糖 (voglibose);普拉米星-Q(pradimicin-Q);沙伯斯他汀 (salbostatin) ; CKD-711 ; MDL-25,637 ; MDL-73,945 ;及 MOR 14，及其類似物；（e)降膽固醇藥劑，諸如（i)HMG-CoA還原酶抑制劑（阿托伐他汀（atorvastatin)、伊伐他汀 (itavastatin)、氟伐他灯'(fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin) 〇 、普伐他灯（pravastatin)、西立伐他汀（rivastatin)、羅素他 汀（rosuvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)及其他士他汀 (statin)) ; (ii)膽酸吸收劑/錯隔劑，諸如消膽胺 (cholestyramine)、考來替潑（colestipol)、交聯聚葡萄糖之 二烧基胺基烧基衍生物；Colestid® ; LoCholest®，及其類 似物；（ii)菸鹼醇、菸鹼酸或其鹽；（iii)增殖劑·活化劑受 體α促效劑，諸如非謹貝酸（fenoHbric acid)衍生物（吉非貝 齊（gemfibrozil)、氯貝特（clofibrate)、非諾貝特（fenofibrate) 胃 及苯紮貝特（benzafibrate)) ; (iv)膽固醇吸收抑制劑，諸如 植物固醇酯（stanol ester)、β-穀固醇（β-sitosterol)、固醇糖 皆，諸如替奎安（tiqueside);及氮雜環丁酮（azetidinone)， 諸如依澤替米貝（ezetimibe)，及其類似物，及醢基輔酶A: 膽固酵醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，諸如阿伐麥布 (avasimibe)，及曱亞油酿胺（melinamide) ; (V)抗氧化劑， 諸如普羅布可（probucol) ; (vi)維生素E ;及（vii)擬甲狀腺 素藥；（f) PPARa促效劑，諸如貝可貝特（beclofibrate)、苯 141366.doc 41 201008927 紮貝特、環丙貝特（ciprofibrate)、氣貝特、依託貝特 (etofibrate)、非諾貝特及吉非貝齊；及其他纖維酸衍生 物，諸如Atromid®、Lopid®及Tricor®，及其類似物，及 如在WO 97/36579中所述之PPARa促效劑；（g) PPARS促效 劑，諸如WO 97/28149中所揭示者；（h) PPAR α/δ促效劑， 諸如莫格列紮（muraglitazar)，及US 6,414,002中所揭示之 化合物；（i)抗肥胖症藥劑，諸如：（1)生長激素促泌素、 生長激素促泌素受體促效劑/拮抗劑，諸如NN703、海沙瑞 林（hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-❿ 692,429及[-163,255，及諸如在美國專利第5,536,716號及 第6,358,951號、美國專利申請案第2002/049196號及第 2002/022637號及PCT申請案第WO 01/56592號及第WO 02/3 28 88號中所揭示者；（2)蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；（3)類大麻酌·（cannabinoid)受體配位體，諸如 類大麻酚CB!受體拮抗劑或反向促效劑，諸如利莫納班 (rimonabant)、泰倫納班（taranabant)、AMT-251 及 SR-14778及 SR 141716A(Sanofl Synthelabo)、SLV-3 19(Solvay)❹ 、BAY 65-2520(Bayer)，及美國專利第 5,532,237號、第 4,973,587號、第 5,013,837號、第 5,081,122號、第 5,112,820 號、第 5,292,736號、第 5,¢24,941號、第 6,028,084號、PCT 申請案第WO 96/33159號、第WO 98/33765號、第WO 98/43636號、第 WO 98/43635號、第 WO 01/09120號、第 WO 98/31227號、第 WO 98/41519號、第 WO 98/37061 號、 第 WO 00/10967號、第 WO 00/10968號、第 WO 97/29079 141366.doc • 42- 201008927 號、第 WO 99/02499 號、第 WO 01/58869 號、第 WO 01/64632號、第 WO 01/64633 號、第 WO 01/64634號、第 W002/076949號、第 WO 03/007887號、第 WO 04/048317號 及第WO 05/000809號中所揭示者；（4)抗肥胖症血清素作 用劑（serotonergic agent)，諸如芬氟拉明（fenfluramine)、 右芬氟拉明、苯丁胺（phentermine)及諾美婷（sibutramine); (5)β3-腎上腺素受體促效劑，諸如AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344 〇 、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、 BTA-243、曲卡君（Trecadrine)、捷利康（Zeneca)D7114、 SR 59119A ; (6)胰脂肪酶抑制劑，諸如羅氏鮮 (orlistat)(Xenical®)、曲通（Triton)WR1339、RHC80267、 利普司他汀（lipstatin)、四氫利普司他汀、茶皂素 (teasaponin)、二乙基傘綱基磷酸 S 旨（diethylumbelliferyl phosphate)，及PCT申請案第WO 0 1/77094號中所揭示者； (7)神經肽 Y1 拮抗劑，諸如 BIBP3226、J-115814、BIBO W 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A，及美國專 利第6,001，836號及PCT專利公開案第WO 96/14307號、第 WO 01/23387號、第 WO 99/51600號、第 WO 01/85690號、 第 WO 01/85098號、第 WO 01/85173 號及第 WO 01/89528 中 所揭示者；（8)神經肽Y5拮抗劑，諸如GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X ' GW-5481 18X、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A 、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A及 -43- 141366.doc 201008927 JCF-l 04，及以下各案中所揭示者：美國專利第6,057,335 號；第 6,043,246號；第 6,140,354號；第6，166,038號；第 6，180,653號；第6,191，160號；第 6,313,298號；第 6,335,345 號；第 6,337,332號；第 6,326,375 號；第 6,329,395號；第 6,340,683號；第 6,388,077號；第 6,462,053號；第 6,649,624 號；及第6,723,847號、歐洲專利第£?-01010691號及第£卩-01044970號；及PCT國際專利公開案第WO 97/1 9682號、 第 WO 97/20820號、第 WO 97/20821 號、第 WO 97/20822 號、第 WO 97/20823 號、第 WO 98/24768 號、第 WO φ 98/25907號、第 WO 98/25908號、第 WO 98/27063 號、第 WO 98/47505號、第 WO 98/40356號、第 WO 99/15516號、 第 WO 99/27965號、第 WO 00/64880號、第 WO 00/68197 號、第 WO 00/69849 號、第 WO 01/09120 號、第 WO 01/14376號；第 WO 01/85714號、第 WO 01/85730號、第 WO 01/07409號、第 WO 01/02379號、第 WO 01/02379號、 第 WO 01/23388號、第 WO 01/23389號、第 WO 01/44201 號、第 WO 01/62737 號、第 WO 01/62738 號、第 WO ❹ 01/09120號、第 WO 02/22592號、第 WO 0248152號及第 WO 02/49648 號；第 WO 02/094825 號；第 WO 03/014083 號；第 WO 03/10191 號；第 WO 03/092889 號；第 WO 04/002986號；及第WO 04/03 1175號；（9)黑色素濃集激素 (melanin-concentrating hormone，MCH)受體拮抗劑，諸如 WO 01/21577及WO 01/21169中所揭示者；（10)黑色素濃集 激素1受體（MCH1R)拮抗劑’諸如T-226296(Takeda)’及 141366.doc • 44- 201008927 PCT專利申請案第wo 01/82925號、第WO 01/87834號、第 WO 02/051809號、第 WO 02/06245 號、第 WO 02/076929 號、第 WO 02/076947 號、第 WO 02/04433 號、第 WO 02/51809號、第 WO 02/083134號、第 WO 02/094799號、第 WO 03/004027號中所揭示者；（11)黑色素濃集激素2受體 (MCH2R)促效劑/拮抗劑；（12)食慾素受體拮抗劑，諸如 SB-334867-A，及本文中專利公開案中所揭示者；（13)血 清素再吸收抑制劑，諸如氟西汀、帕羅西汀及舍曲林； 〇 (14)黑素皮質素促效劑，諸如Melanotan II ; (15)Mc4r(黑 素皮質素4受體）促效劑，諸如CHIR86036(Chiron)、ME-10142 及 ME-10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron) ; PT-141 及 PT-14(Palatin); (16)5HT-2 促效劑；（17)5HT2C(血清 素受體2C)促效劑，諸如BVT933、DPCA37215、 WAY161503、R-1065，及在美國專利第 3,914,250號及 PCT 申請案第WO 02/36596號、第WO 02/48124號、第WO 02/10169號、第 WO 01/66548號、第 WO 02/44152號、第 ® WO 02/51844號、第 WO 02/40456號及第 WO 02/40457號中 所揭示者；（18)甘丙胺素（galanin)拮抗劑；（19)CCK促效 劑；（20)CCK-A(膽囊收縮素-A)促效劑，諸如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623 及 SR14613，及美國專利第5,739,106號中所揭示者； (21)GLP-1促效劑；（22)促皮質素釋放激素促效劑；（23)組 織胺受體-3(H3)調節劑；（24)組織胺受體_3(H3)拮抗劑/反 向促效劑，諸如硫丙咪胺（thioperamide)、N-(4-戊稀基）胺 141366.doc •45- 201008927 基甲酸3-(lH-w米0坐-4-基）丙醋、環苯普匹（clobenpropit)、 雄芬普匹（iodophenpropit)、英普西番（imoproxifan)、 GT2394(Gliatech)及 0-[3-(1Η-咪唑-4-基）丙醇]-胺基曱酸 酯；（25)β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑（β-HSD-l); (26)PDE(磷酸二酯酶）抑制劑，諸如茶鹼、己酮可可鹼 (pentoxifylline)、紮普司特（zaprinast)、西地.那非 (sildenafil)、胺力農（amrinone)、米力農（milrinone)、西洛 醢胺（cilostamide)、哈利普蘭（rolipram)及西洛司特 (cilomilast) ; (27)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑； _ (28) NE(去甲腎上腺素）輸送抑制劑，諸如GW 320659、地 昔帕明、他舒普余（talsupram)及諾米芬辛（nomifensine); (29) 胃内激素（ghrelin)受體拮抗劑，諸如PCT申請案第WO 01/87335號及第WO 02/08250號中所揭示者；（30)痩素 (leptin)，包括重組人類痩素（PEG-OB，Hoffman La Roche) 及重組甲硫胺醯基人類瘦素（Amgen) ; (31)痩素衍生物； (32)BRS3(第3亞型鈴蟾素受體）促效劑，諸如卩邛1^6、0-Alall、Phel3、Nlel4]Bn(6-14)及[D-Phe6、Phel3]Bn(6-參 13)丙基醯胺，及在 Pept. Sci. 2002年 8月；8(8): 461-75 中 所揭示之化合物；（33)CNTF(睫狀神經營養因子），諸如 GI-181771(Glaxo-SmithKline) ' SR14613 l(Sanofi Synthelabo) 、布他百地（butabindide)、PD170,292 及 PD 149164(Pfizer) ;(34)CNTF衍生物，諸如阿索開（axokine)(Regeneron); (35)單胺再吸收抑制劑，諸如諾美婷；（36)UCP-1(解偶聯 蛋白-1)、UCP-2或UCP-3活化劑，諸如植烷酸（phytanic 141366.doc -46 - 201008927 a c i d)、4 - [ (E ) 2 - (5，6，7，8，四氮-5，5，8,8 -四甲基-2 -茶基）-1 丙 烯基]苯甲酸（TTNPB)、視黃酸；（37)甲狀腺激素β促效 劑，諸如1^-2611(1^]：〇8丨〇81^3);(38汗八3(脂肪酸合成酶） 抑制劑，諸如淺藍菌素（Cerulenin)及C75 ; (39)DGAT1(二 醯化甘油醯基轉移酶1)抑制劑；（40)DGAT2(二醯化甘油醯 基轉移酶2)抑制劑；（41)ACC2(乙醯基-輔酶A羧基酶-2)抑 制劑；（42)糖皮質激素拮抗劑；（43)醯基-雌激素，諸如del Mar-Grasa, Μ.等人，Obesity Research，9:202-9 (2001)中 φ 所揭示之油醯基-雌酮；（44)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制 劑，諸如異白胺酸噻唑烷、纈胺酸吡咯烷、1^¥?-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、 FE 99901 1、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444、斯他 里普汀（sitagliptin);及 US 6,699,871、WO 03/004498、 W0 03/004496、EP 1 258 476、WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000250、W0 03/002530、WO 03/002531 、W0 03/002553、W0 03/002593、W0 Ο 03/000180及WO 03/000181中所揭示之化合物；（46)二甲酸 酯轉運體抑制劑；（47)葡萄糖轉運體抑制劑；（48)磷酸酯 轉運體抑制劑；（49)二甲雙胍（Glucophage®) ; (50)托0比酯 (Topiramate)(Topimax®) ; (50)肽 YY、PYY 3-36、肽 YY類 似物、衍生物，及片段，諸如BIM-43073D、BIM-43004C (Olitvak，D.A·等人，Dig. Dis· Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51)神經肽Y2(NPY2)受體促效劑，諸如NPY3-36、N乙醯 基[Leu(28,31)] NPY 24-36、TASP-V 及環-(28/32)-Ac- 141366.doc -47· 201008927 [Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY ; (52)神經肽 Υ4(ΝΡΥ4)促效 劑，諸如胰腺肽（ΡΡ) ’及其他Υ4促效劑，諸如1229U91 ; (54)環加氧酶-2抑制劑，諸如依託考昔（etoricoxib)、塞來 考昔（celecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、帕瑞考昔 (parecoxib)、魯米考昔（lumiracoxib)、BMS347070、替拉 考昔（tiracoxib)或 JTE522、ABT963、CS502及 GW406381 ; (5 5)神經肽Yl(NPYl)拮抗劑，諸如BIBP3226、J-115814、 BIBO 3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A ; (56)

類搞片拮抗劑，諸如納美芬（nalmefene)(Revex ®)、3-甲氧 基納曲酮（3-methoxynaltrexone)、納洛酮（naloxone)、納曲

酮（naltrexone) ; (57)11β HSD-1(第1型11β羥基類固醇脫氫 酶）抑制劑，諸如BVT 3498、BVT 2733，及WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092 ' US 6,730,690及 US 2004-013 301 1 中所揭示者；（58)阿米雷司（aminorex); (59)安非克諾（amphechloral) ; (60)安非他命；（61)苄非他 明（benzphetamine) ; (62)對氣苯丁胺（chlorphentermine); (63)氣苄雷司（clobenzorex) ; (64)氣福雷司（cloforex) ; (65)參 氣胺雷司（clominorex) ; (66)氣特胺（clortermine) ; (67)環 西德瑞（cyclexedrine) ; (68)右旋安非他命（dextroamphetamine) ;(69)二酌·甲氧西江（diphemethoxidine)、（70)N-乙基安非 他命（N-ethylamphetamine) ; (71)芬布醋（fenbutrazate); (72)非尼雷司（fenisorex) ; (73)芬普雷司（fenproporex); (74)氟多雷司（fludorex) ; (75)氟胺雷司（fluminorex) ; (76) 糠基甲基安非他命；（77)左苯丙胺（levamfetamine) ; (78)左 141366.doc -48- 201008927 法0底酯（levophacetoperane) ; (79)美芬雷司（mefenorex); (80)甲胺苯丙網（metamfepramone) ; (81)曱基安非他命 (methamphetamine) ; (82)去甲偽麻黃驗（norpseudoephedrine) ;(83)喷托雷司（pentorex) ; (84)苯雙甲嗎（phendimetrazine) ;(85)芬美曲秦（phenmetrazine) ; (86)匹西雷司（picilorex); (87)phytopharm 57 ;及（88)«坐尼沙胺（zonisamide) ; (89)神 經介素U及其類似物或衍生物；（90)調酸素 (oxyntomodulin)及其類似物或衍生物，及（91)神經激肽-1 ❹ 受體拮抗劑（NK-1拮抗劑），諸如美國專利第5，162,339號、 第 5,232,929 號、第 5,242,930 號、第 5,373,003 號、第 5,387,595 號、第 5,459,270 號、第 5,494,926 號、第 5,496,833號及第5,637,699號中所揭示之化合物。 在另一實施例中，標的化合物可與抗抑鬱或抗焦慮藥劑 組合使用，該藥劑包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑（包括 第三胺三環及第二胺三環）、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)、單胺氧化酶抑制劑（MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑 ® 制劑（RIMA)、血清素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、促皮質素釋放因子（CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受 體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯 并二氮呼、5-ΗΤ1ΑΚ效劑或拮抗劑、尤其5-111'14部分促效 劑，及促皮質素釋放因子（CRF)拮抗劑。特定藥劑包括： 阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪及曲米帕明；阿莫 沙平、地昔帕明、麥普替林、去甲替林及普羅替林；西酞 普蘭（citalopram)、度洛西汀（duloxetine)、就西汀、氣伏 141366.doc • 49· 201008927 沙明、帕羅西汀及舍曲林；異卡波肼（isocarboxazid)、苯 乙肼、反苯環丙胺及司來吉蘭（selegiline);嗎氣貝胺 (moclobemide):文拉法辛；阿瑞匹坦（aprepitant);安非他 酮、裡、奈法°坐酮、曲π坐酮及維洛沙°秦（viloxazine);阿普 唑侖、氯二氮環氧化物、氣硝西泮、氣氮卓鹽 (chlorazepate)、安定、哈拉西泮、勞拉西沣、奥沙西泮及 普拉西泮；丁螺環嗣、氟i辛克生（flesinoxan)、吉n底隆 (gepirone)及伊沙匹隆（ipsapirone)，及其醫藥學上可接受 之鹽。 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：抗阿 茲海默氏症藥劑；β-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；生 長激素促泌素；重組生長激素；HMG-CoA還原酶抑制 劑；NSAID，包括布洛芬（ibuprofen);維生素E ;抗類澱 粉抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向促效劑；抗生 素，諸如多西環素（doxycycline)及利福平（rifampin) ; N-甲 基-D-天冬胺酸鹽（NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛 (memantine)；膽驗醋酶抑制劑，諸如加蘭他敏 (galantamine)、雷斯替明（rivastigmine)、冬尼培0坐（donepezil) 及塔克林（tacrine);生長激素促泌素，諸如伊布莫俞 (ibutamoren)、伊布莫侖曱績酸鹽及卡普莫林（capromorelin) ;組織胺H3拮抗劑；AMPA促效劑；PDE IV抑制劑； GABAa反向促效劑；或神經元菸鹼促效劑。 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：鎮靜 劑、安眠劑、抗焦慮劑、抗精神病藥物、抗焦慮藥劑、環 141366.doc -50- 201008927 :比略，、味…f坐并喷咬、輕安神 促效劑和拮抗劑、植黑激素作用劑、苯并二氮呼 f2拮抗劑及其類似物，諸如：阿地唾命、阿: =二米酮：w阿米替林、異戊巴比妥： 丁螺二：他西：、笨佐他明、漠替唾侖'安非他剩、 Π菜驗、水合氣路、氣二氮環氧化物、氣米帕明、氣： 西泮、氣旅網、氣氮平酸鹽 氣为 ❻ 泮、地昔帕明、揀克拉默—雙知、氣氮平、環丙西 鹽、苯海拉明、多塞平'艾…、乙氣維諾雙= 曰、非諾班、氟琐西泮、氟西泮、 西泮、格魯米特、哈拉西、、本μ 氟西/ 丁、鱗 泮、氣甲西泮、麥： 勞拉西 θ 氣酮、褪黑激素、甲笨比 女甲丙胺醋、甲喹酮、咪達氟、唓、吾士 尼索胺醋、確西泮、去甲唾酮、 羅西奸、戊巴n 西泮、三聚乙搭、帕 妥、普拉西泮妥、娘拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比 氯西泮❹I丙唤、丙泊齡、普羅替林、誇西泮、瑞 特、司可巴比妥、舍曲林、舒普羅酮、替 曲硫利達嗔、曲卡唾醋、反苯環丙胺、…、三 .,.^二曱氧本乙醯胺、三氣福司、三氟拉嗪、 、嗪、曲米帕明、烏達西泮、文拉法辛、紮來並 唑拉西泮、唾吼相… I在中$來曰隆、 的化合物可鹽，及其組合’及其類似物，或標 合投與。方法之使用（諸如與光療法或電刺激）結 141366.doc -51· 201008927 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：左旋 多巴（levodopa)(有或無選擇性腦外脫羧酶抑制劑，諸如卡 比多巴（carbidopa)或苄絲拼（benserazide));抗膽驗能劑， 諸如比哌立登（biperiden)(視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形 式）及鹽酸三己芬迪（trihexyphenidyl)(苯海索（benzhexol)); COMT抑制劑，諸如恩他卡朋（entacapone) ; MOA-B抑制 劑；抗氧化劑；A2a腺苷受體拮抗劑；膽鹼能促效劑； NMDA受體拮抗劑；血清素受體拮抗劑及多巴胺受體促效 劑，諸如阿余替莫（alentemol)、溴麥角環肽（bromocriptine) 、非諾多泮（fenoldopam)、利舒腺（lisuride)、那高利特 (naxagolide)、培高利特（pergolide)及普拉克索（pramipexole)。 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：乙醯 奮乃靜（acetophenazine)、阿舍替莫、苯海索、漠麥角環 肽、比0底立登、氣丙嗓（chlorpromazine)、氯普嗟口山 (chlorprothixene)、氯氮平、安定、非諾多泮、氟奮乃靜 (fluphenazine)、氟娘咬醇（haloperidol)、左旋多巴、具有 苄絲肼之左旋多巴、具有卡比多巴之左旋多巴、利舒脲、 洛沙平（loxapine)、美索達嗓（mesoridazine)、莫利多酮 (molindolone)、那高利特、奥氮平（olanzapine)、培高利 特、奮乃靜、派迷清（pimozide)、普拉克索、利培酮 (risperidone)、舒必利（sulpiride)、丁 苯那嗓（tetrabenazine) 、三己芬迪、硫利達唤、替沃°塞p山（thiothixene)或三氟拉 唤。 在另一實施例中，標的化合物可與來自以下之化合物組 141366.doc -52- 201008927 合使用：啡0塞唤（phenothiazine)、嗟 p山（thioxanthene)、雜 環二苯并氮呼、苯丁酮（butyrophenone)、二苯基丁基娘咬 及吲哚酮類精神安定藥劑。啡噻嗪之合適實例包括氣丙 嗪、美索達嗪、硫利達嗪、乙醯奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃 靜及三氟拉嗪。噻咄之合適實例包括氣普噻咄及替沃噻 咄。二苯并氮呼之一實例為氣氮平。苯丁酮之一實例為氟 哌啶醇。二苯基丁基哌啶之一實例為哌迷清。吲哚酮之一 實例為莫利多酮。其他精神安定藥劑包括洛沙平、舒必利 ❹ 及利培酮。 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：菸鹼 促效劑或菸鹼受體部分促效劑，諸如伐倫克林 (varenicline)、類鴉片拮抗劑（例如，納曲酮（包括長效納曲 酮（naltrexone depot))、安塔布司（antabuse)及納美芬）、多 巴胺能藥劑（例如變嗎°非驗（apomorphine))、ADD/ADHD藥 劑（例如，鹽酸0底甲 S旨（methylphenidate hydrochloride)(例 如 Ritalin® 及 Concerta®)、阿托莫西汀（atomoxetine)(例如 — Strattera®)、單胺氧化酶抑制劑（MAOI)、安非他命（例如 Adderall®))及抗肥胖症藥劑，諸如apo-Β/ΜΤΡ抑制劑、 11β-羥基類固醇脫氫酶-1(第1型Ιΐβ-HSD)抑制劑、肽YY3-36或其類似物、MCR-4促效劑、CCK-Α促效劑、單胺再吸 收抑制劑、擬交感神經藥劑、β3腎上腺素受體促效劑、多 巴胺受體促效劑、黑素細胞刺激素受體類似物、5-HT2c受 體促效劑、黑色素濃集激素受體拮抗劑、痩素、瘦素類似 物、瘦素受體促效劑、甘丙胺素受體拮抗劑、脂肪酶抑制 141366.doc •53· 201008927 劑、鈐蟾素受體促效劑、神經肽·Υ受體拮抗劑（例如Νργ Υ5受體拮抗劑）、擬甲狀腺素藥劑' 去氫表雄固酮或其類 似物、糖皮質激素受艎拮抗劑、其他食慾素受體拮抗劑、 升糖素樣肽-1受體促效劑、睫狀神經營養因子、人類刺鼠 相關蛋白（ag0uti-related protein)拮抗劑、胃内激素受體拮 抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反向促效劑，及神經介素日受 體促效劑’及其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，標的化合物可與以下組合使用：減食 罄 慾劑，諸如阿米雷司 '安非克諾、安非他命、苄非他明、 對氣苯丁胺、氣节雷司、氣福雷司、氣胺雷司氯特胺、 環西德瑞、右芬氟拉明、右旋安非他命、二乙胺苯丙鲖 (dieth^prGpibn)、二盼甲氧西；t、n•乙基安非他命芬布 酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟胺雷 司、隸基甲基安非他命、左苯丙胺、左法錢、馬η引噪 (—!)、美芬雷司、甲胺苯丙酮、甲基安非他命、去 :偽麻黃驗、噴托雷司、笨雙甲嗎、芬美曲秦、苯丁胺、 本丙醇胺匹©雷司及諾美缚；選擇性血清素再吸收抑制 劑（SSRI) 化安非他命衍生物，包括對氣苯丁胺、氣福 雷司、氣特胺、右芬敗拉明、芬氟拉明、匹西雷司及諾美 婷，及其醫藥學上可接受之鹽。 、 在另一實施例中，樺的外入& 標的化s物可與以下組合使用：鸦 促效劑；脂肪加氧酶抑 劑；環加氧酶抑制劑，諸如置二…肪加"酶之抑制 制劑，諸如介白辛-i抑：Γ -2抑制劑；介白素抑 ’、抑制劑，NMDA拮抗劑；氧化氤之抑 141366.doc -54· 201008927 制劑或氧化氮合成之抑制劑；非類固醇消炎藥或細胞激素 抑制消炎藥，例如與諸如以下化合物組合使用：乙醯胺苯 紛、阿司匹靈（aspirin)、可待因（codiene)、芬太尼 (fentanyl)、布洛芬、°引D朵美辛（indomethacin)、酮嘻酸 (ketorolac)、嗎啡（morphine)、萘普生（naproxen)、非那西 汀（phenacetin)、°比羅昔康（piroxicam)、類固醇止痛藥、舒 芬太尼（sufentanyl)、蘇林太（sunlindac)、替尼達普 (tenidap)及其類似物。類似地，標的化合物可與以下一起 〇 投與：疼痛舒解劑；增效劑，諸如咖啡鹼、H2-拮抗劑、 聚二曱$夕氧烧（simethicone)、氫氧化銘或氫氧化鎮；減充 企劑，諸如苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃鹼 (pseudophedrine)、經曱0坐琳（oxymetazoline)、艾非夫瑞 (ephinephrine)、萘嗤琳（naphazoline)、塞洛 °坐琳 (xylometazoline)、丙己君（propylhexedrine)或左去氧麻黃 驗（levo-desoxy-ephedrine);止咳劑，諸如可待因、氫可酮 (hydrocodone)、卡拉美芬（caramiphen)、喷托維林 ❹ （carbetapentane)或右美沙芬（dextramethorphan);利尿劑； 及鎮靜性或非鎮靜性抗組織胺。 本發明之化合物可藉由經口、非經腸（例如肌肉内、腹 膜内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注、皮下注射或植 入）投與，藉由吸入喷霧劑、經鼻、經陰道、經直腸、舌 下或局部投藥途徑投與，且可單獨或一起調配於含有適於 各投藥途徑之習知無毒性之醫藥學上可接受的載劑、佐劑 及媒劑之合適劑量單位調配物中。本發明之化合物除治療 141366.doc -55- 201008927 、猴等之溫血動物 諸如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、犬、描 外’亦可有效用於人類。 用於投與本發明之化合物的醫藥組合物彳宜以單位劍型 呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。所有 方法均包括使活性成份與構成一或多種附屬成份之載劑相 締合之步驟。—般而言’醫藥組合物係藉由均勻且精細地 使活性成份與液體載劑或細粉狀關裁劑或兩者相締合， 且必要時接著使產物成形為所需調配物來製備。在醫藥組 口物中’包括足以對疾病過程或狀況產生所需作用之量的 活性目標化合物。如本文中所用之術語「組合物」意欲涵 蓋包含規定量之規定成份的產品’以及自規定量之規定成 份的組合直接或間接產生之任何產品。 意欲供口服使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用 於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此等組合物可含 有-或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劍及防腐劑組成 之群的試劑以提供醫藥學上美觀且適口之製劑。錠劑含有 與適於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒性賦形劑混合之 活性成份。此等賦形劑例如可為惰性稀釋劑，諸如碳酸 鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑， 例如玉米激粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉 伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可 未經包衣或其可藉由已4α姑;ite· 4 + 田匕知技術包衣以延遲在胃腸道内崩解 及吸收且藉此在較長時期内提供持續作用。供口服使用之 組合物亦可呈現為硬明膠膠囊形式’其中活性成份係與例 141366.doc -56 - 201008927

包油乳液。適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散 如碳酸鈣、 現為軟明膠 油、液狀石 適於製造水 液可藉由將活性成份懸浮於合適油中來調配。 劑及顆粒劑提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及—或多種防 腐劑混合之活性成份。本發明化合物之醫藥組合物可呈無 〇 菌可注射水性或油性懸浮液形式。本發明之化合物亦可以 栓劑形式投與以便經直腸投藥。對於局部使用而言，可採 用含有本發明之化合物的乳膏、軟膏、膠凝劑、溶液或懸 浮液等。本發明之化合物亦可經調配以用於吸入投與。本 發明之化合物亦可藉由此項技術中已知之方法由經皮貼片 投與。 在以下流程及實例中說明製備本發明之化合物的若干方 法。起始物質係根據此項技術中已知之程序或如本文中所 ® 說明來製備。本文中使用以下縮寫：Me :曱基；Et :乙 基；t-Bu :第三丁基；Ar :芳基；Ph :苯基；Bn :苯甲 基；Ac :乙醯基；ACN :乙腈；THF :四氫呋喃； DEAD :偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA : N，N-二異丙基乙 胺；NMM : N-甲基嗎啉；DMSO :二甲亞颯；EDC : N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳化二亞胺；HOBT :水合羥基苯 并三唑；Boc :第三丁氧基羰基；Et3N :三乙胺；DCM : 二氣甲烷；DCE :二氣乙烷；BSA :牛血清白蛋白； 14I366.doc •57- 201008927 A .二氟乙酸；DMF : N，N_:甲基甲醯胺；ΜΤΒΕ :甲 基第二丁基鍵；s〇Cl2 :亞硫醯氣；CDI :羰基二咪唑； pyciu :六氟磷酸丨·（氯_丨_吡咯啶基亞甲基）·吡咯錠； T3P . 1·丙基膦酸環酐；rt :室溫；HPLc :高效液相層 析。可以多種方式製備本發明之化合物。 在一些情況下’可例如藉由操縱取代基來進一步改變最 終產物。此等操縱可包括（但不限於）熟習此項技術者通常 已知之還原、氧化、烷基化、醯化及水解反應。在一些情 況下’可改變進行前述反應流程之順序以推動反應或避免 不期望之反應產物。提供以下實例以便可更充分地瞭解本 發明。此等實例僅具說明性且不應被視為以任何方式限制 本發明。

流程A

可經由AJJI由在5位上進行選擇性斯蒂爾偶合（StiUe coupling)接著在2位上進行另一斯蒂爾偶合來合成25•雙取 代菸鹼酯（4:2)。諸如之化合物可經由三甲基鋁調控之 轉胺基作用進展為最終化合物以得到0。 141366.doc -58 - 201008927

流程B

可經由B-1藉由在5位上進行選擇性鈴木偶合（Suzuki coupling)接著在2位上進行斯蒂爾偶合來合成2,5-雙取代菸 鹼酸(B-2)。酯之水解得到。諸如B-2之化合物可經由醯 胺偶合進展為最終化合物以得到旦^。 實例1

OMe OMe 溴 ch2ci2

CuCN DMF, 18CTC 1-2 N · OMe OMe

Pd(OH)2, H2 MeOH, HCI .OMe OMe 1-3 1-4 5-溴-2,3·二甲氧基吡啶（1-2) 在 〇°C 下向 2,3-二甲氧基吡啶，2.5 g，18.0 mmol， 1.0當量）於二氣甲烷：飽和NaHCO3(80 mL:40 mL)中之溶液 中添加漠（0.93 mL，1 8.0 mmol，1 ·0當量），且將反應混合 物在25°C下攪拌2小時。以固體Na2S03(約10 g)使反應混合 物中止反應且以二氯甲烧（3 X 1 00 mL)萃取水相。經硫酸鎂 乾燥有機相，且濃縮。經由正相層析（於己烷中之0至20% EtOAc，二氧化石夕）純化殘餘物，在濃縮後得到呈油狀之所 需產物（hl)°ESI+ MS [M+H]+ C7H8N02計算值 218.0，實 141366.doc •59- 201008927 驗值218.0。 5,6-二甲氧基菸鹼腈（ι_3) 向5-漠-2,3-二甲氧基吡啶（112_，0.30〇8，138111111()1， 1.0當量）於二曱基甲醯胺（3.9 mL)中之溶液中添加氰化銅 (1)(0.15 g ’ 1.65 mmol ’ 1.2當量）’且將反應混合物在微波 反應器中在180°C下加熱40分鐘。冷卻反應混合物且使其 在EtOAc(50 mL)與水（50 mL)之間分溶。以水（2x3〇 mL)及 鹽水（1x30 mL)洗滌有機相’經硫酸鎂乾燥，且濃縮。經 由正相層析（於己烷中之〇至40% EtOAc，二氧化石夕）純化殘 餘物’在》辰縮後得到呈白色固體狀之所需產物（1_3)βΕ；5Ι+ MS [M+H]+ C8H8N202計算值 165.1，實驗值 165.卜 1-(5,6-二甲氧基吡啶基）甲胺）（1-4) 在氣氣氛圍下向5,6-二甲氧基终驗腈(1-3，0.600 g， 3.65 mmol，1.0當量）於曱醇（20 mL)中之溶液中添加派爾 曼催化劑（Pearlman’s catalyst)(0.205 g，0.292 mmol，0.08 當量’ 20重量％)及濃鹽酸（2.44 mL)，且將反應置於氫氣 氛圍下。2小時後’將反應置於氮氣氛圍下且經由矽藻土 過濾以移除催化劑。將反應混合物溶解於EtOAc中，經 MgS04乾燥，且濃縮為高純度油性固體(ΐ·4)。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2〇2計算值 169.1，實驗值 169.1。 實例2

141366.doc 60· 201008927 3-環丙基-4-甲氧基苯甲腈（2_2) 將3演4甲氧基本曱腈¢2-1，5.0 g，23.6 mmol，1.0當 量）、鱗酸二钾水溶液（65 〇 ml，1 27 Μ，3.5當量）、環丙 基蝴酸（10.1 g’ 118 mmol，5.0當量）、pd(〇Ac)2(0.539 g， 2.36 mmol，0.1 當量）及三環己基膦（〇 661 g，2 % mm〇1， 0·1當量）之混合物攪拌添加於脫氣甲苯（103 ml)中且加熱至 80C歷時三小時。添加額外量之環丙基國酸（1〇 g，116 mmol ’ 0·5當量）且將溶液在8〇。〇下再加熱16小時以完成反 ® 應。冷卻反應混合物且使其在鹽水與EtOAc之間分溶。經 硫酸納乾燥有機相’過濾且濃縮，得到橙色油狀物。藉由 正相管柱層析（於己烷中之〇至10% EtOAc)純化該油狀物， 得到呈黃色油狀之產物（U)。NMR (CDCU) δ 7.44 (dd， 1H, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.65 (m，2H)。 1-(3-環丙基-4-甲氧基苯基）甲胺（2_3) ❹ 在〇t：下在氮氣氛圍下歷經20分鐘向3-環丙基-4-甲氧基 苯甲腈，1.0 g ’ 5.77 mmol，1.0當量）於四氫呋喃（28.9 ' mL)中之溶液中小心地添加於乙醚中之氫化鋰鋁（17.3 m卜

• i·0 M，mmol ’ 3.0當量）。使所得深橙色混合物在〇°C 下攪拌30分鐘，接著按以下順序小心地中止反應··水（1 ·〇 ml)、15% NaOH水溶液（1.0 ml)及水（3.0 ml)。將所得乳液 在室溫下攪拌30分鐘。將數到勺量之硫酸鎂添加至混合物 中以移除所有水。經由硫酸鈉墊過濾全部混合物，以乙酸 141366.doc • 61 - 201008927 乙酯洗滌。濃縮所收集之濾液，得到呈黃色油狀之產物（h 1)。ESI+ MS [Μ-16Γ CllHi5N〇:實驗值161」’所需^ 161.2。 實例3

3-4 6-溴-5-甲氧基〇比咬-2-甲腈（3·2) 在〇°C下向2-溴-6-碘-3_甲氧基吡啶（3_1或5_3，2」g， 6·69 mmol，1.0當量）於二氣曱烧（17 mL)中之溶液中緩慢 添加氯化異丙基鎂（2.0 Μ，4.35 mL·，8.70 mmol，1.3當量）

且將反應混合物攪拌45分鐘。接著將反應混合物冷卻至 -78 C且緩慢添加甲苯磺酿氰〇 8 g，1〇 〇3 mm〇1，1.5當 量）於二氣甲烷（5 mL)中之溶液。使反應混合物歷經4小時 溫至環境溫度。為中止反應，添加2 N HC1直至獲得中性 pH值。使反應混合物在水與二氯甲烧之間分溶且以二氯甲 烷（3x50 mL)萃取水相。將經合併之有機層經MgS〇4乾 燥，濃縮且藉由正相管柱層析（於己烷中之1〇_5〇% Et〇Ac) 純化殘餘物’得到呈棕褐色固體狀之產物（3_2)。ESI+ MS

[M+H]+ C7H6BrN20 :實驗值212.9，所需值213.0。 甲氧基-6-乙烯基吡啶-2-甲腈（3-3) 141366.doc -62- 201008927 在微波小瓶中，將6-溴-5-甲氧基吡啶-2-甲腈（3-2，200 mg，0.94 mmol，1_0當量）、三氟（乙稀基）蝴酸鉀（314 mg，2.35 mmol，2.5 當量）、三環己基膦（52.7 mg，0.19 mmol，0.2當量）、乙酸把（11)(21.1 mg，0.09 mmol，〇. 1 當 量）及麟酸三卸（697 mg，3.29 mmol，3_5當量）懸浮於甲苯 (10 mL)及水（0.5 mL)中。將反應混合物在微波反應器中在 130°C下加熱20分鐘且接著過濾，以EtOAc沖洗。濃縮濾 液’且藉由正相管柱層析（於己烷中之10-35% EtOAc)純化 Θ 殘餘物，得到產物（1^1)。ESI+ MS [M+H]+ C9H9N20 :實 驗值161.0，所需值161.1。 1_(6_乙基_5·甲氧基吡啶-2-基）甲胺二鹽酸鹽（3-4) 向5-甲氧基-6-乙烯基吡啶-2-甲腈（U，88 mg，0.55 mmol，1當量）於甲醇（3 mL)中之懸浮液中添加氫氧化鈀/ 碳（19.29 mg，〇.〇3 mmo卜 〇.〇5 當量）及濃鹽酸（360 pL， 4·40 mmol ’ 8當量），且將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌隔 夜°經矽藻土過濾反應混合物，以甲醇沖洗，且濃縮，得 到呈二鹽酸鹽形式之所需產物（u)。ESI+ MS [M+H] + C9H15N2〇 :實驗值 167 0，所需值 167 2。 6-環丙基甲氧基吡啶_2_甲腈（35) • 在微波小瓶中，將6-溴-5-曱氧基吡啶-2-甲腈(3-2，300 mg，141 mmol，1.0當量）、環丙基（三氟）硼酸鉀（521 mg ’ 3·52 mm〇l ’ 2.5 當量）、三環己基膦（158 mg，0.56 mmol ’ 0.4當量）、乙酸鈀（II)(63 2 mg，0.28 mmo卜 0.2當 量）及磷酸三鉀（1046 mg，4.93 mmol，3.5當量）懸浮於甲 141366.doc -63 - 201008927 苯（15 mL)及水（0.75 mL)中。將反應混合物在微波反應器 中在130°C下加熱60分鐘且接著過濾，以EtOAc沖洗。濃縮 滤液’且藉由正相管柱層析（於己烷中之1〇_35% EtOAc)純 化殘餘物’得到產物（3-5)。ESI+ MS [M+H]+ CwHnNsO : 實驗值175.1，所需值175.2。 1-(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-2-基）甲胺（3-6) 在〇°C下向6-環丙基-5-甲氧基"比唆-2-甲腈(3-5 > 115 mg ’ 0.66 mmol ’ 1當量）於THF(2.6 mL)中之溶液中緩慢添 加LAH( 1 Μ ’ 1.98 mL，1.98 mmol，3當量）。授拌反應混 碜 合物且使其歷經3小時溫至環境溫度。接著以EtOAc(2 mL) 稀釋反應混合物’且依次添加水（50 pL)、NaOH(水溶液， 20重量°/。，50 μι)及水（100 μί)。接著經MgS04乾燥反應混 合物，過濾且濃縮，得到產物(3-6)。ESI+ MS [M+H] + C10H15N2O :實驗值 179.1，所需值 179.2。 實例4

3,4-雙（二氟甲氧基>苯甲醛（4-2) 在密封管中，將3,4-二羥基苯甲醛（u_，750 mg，5.43 mmol’ 1.0當量）、氣·一 氣乙酸納（3310 mg，21.7 mmol，4 當量）及碟酸鉀（1800 mg ’ 13.03 mmol，2.4當量）懸浮於 DMF(24.4 mL)及水（2.7 mL)中。將反應混合物在i〇〇°c下 141366.doc -64 - 201008927

攪拌4小時且冷卻至環境溫度。添加hc1(6 N，10 mL)及水 (30 mL)且將反應再攪拌2小時。添加NaOH(5 N，水溶液） 直至獲得pH 10。以MTBE(3x50 mL)萃取混合物，經 MgS04乾燥且濃縮’得到所需產物(4-2)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 9.97 (s，1H)，7.76-7.79 (m，2H)， 7.43 (d，·/ = 8.1 Hz，1H), 6.64 (t，《/ = 73.8 Hz, 1H)，6.60 (t，·/ = 73.8 Hz，1H)。 1_[3,4-雙（二氟甲氧基）苯基】甲胺鹽酸鹽（4-3) 〇 向3,4-雙（二氟曱氧基）苯曱醛，100 mg，0.42 mmol，1當量）於THF(840 μι)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞績酿胺（56 mg ’ 0.46 mmol ’ 1.1當量）及乙醇鈇（440 μί，2.10 mmol，5.0當量），且將反應混合物在環境溫度下 攪拌4.5小時。接著將反應混合物冷卻至〇°c且逐份添加硼 氫化納（31.8 mg，0·84 mmol ’ 2.0當量），且將反應再搜拌 一小時。緩慢添加曱醇（2 mL)且使反應混合物在EtOAc(20 mL)與鹽水（20 mL)之間分溶，且過濾。經MgS04乾燥有機 ® 相，且濃縮，得到粗#-[3,4-雙（二氟甲氧基）苯甲基]_2-甲 基丙烷-2-亞磺醯胺，將其溶解於甲醇（2.2 mL)中。向該溶 液中添加HC1(2 Μ(於乙醚中），655 pL，3當量），且將反應 混合物攪拌30分鐘。接著將其濃縮，得到呈白色固體狀之 所需產物（izl)。ESI+ MS [M-NH2]+ C9H7F4〇2 :實驗值 223.0，所需值223.0 ° 141366.doc 65- 201008927 實例5

Λ

Mel, K2C〇3 DMF

'〇、NaOMe DMF

CuCN, DMI &2

H2/Pd(OH)2 濃鹽酸 I H2N MeOH

2-漠-3-經基-6-蛾《it 咬（5-2) 向 2-溴-3-羥基吡啶（u，28 g，i61 mmol)於水（360 mL) 中之溶液中添加K2C03(44.5 g，322 mmol)及 I2(40.8 g， 161 mmol)。將系統在環境溫度下攪拌1 5小時，冷卻至〇〇c 且接著以濃鹽酸處理直至固體自溶液中沈澱（pH值約6_0)。 藉由過濾分離固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合 物（Izl)。ESI+ MS C5H3BrINO :實驗值 299.8，所需值 299.9 ° 2_溴-3-甲氧基-6-蛾"比咬（5_3) 向2-溴-3-羥基-6-碘吡啶（泣，4〇 g，133 mmol)於 DMF(80 mL)中之溶液中添加 k2C〇3(16 77 g，121 mm〇1)及 峨代曱烷（66.3 g，467 mmol)。將系統在1〇〇。〇下攪拌45分 鐘’冷卻至室溫且接著以水（65〇 mL)處理，且攪拌〇.5小 時。藉由過濾分離自溶液中沈澱之所得固體，且乾燥，得 到呈淡棕色固體狀之標題化合物(5-3)。ESI+ MS (：6^1581'11^0:實驗值313.8，所需值313.9。 二甲氧基-6_蛾"比咬（5-4) 向2-溴-3-甲氧基-6-碘吡啶34 g，1〇8 mm〇1)於 141366.doc -66- 201008927 DMF(65 mL)中之溶液中添加甲醇納（37 mL，162 mmol， 4.3 7 Μ(於曱醇中））且加熱至100°C。將混合物攪拌10分鐘 且使其在飽和NaHC03與DCM之間分溶。以鹽水洗滌有機 相，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽梯度溶離 (於己烷中之0至20% EtOAc)純化粗物質，得到呈白色粉末 狀之標題化合物（乏二生）。ESI+ MS [M+H]+ C7H8IN02 :實驗 值265.8，所需值266.0。 2,3-二甲氧基-6-氰基》比啶（5-5) ❹ 向2,3 -二曱氧基-6-蛾0比唆(5-4，24.0 g ’ 91 mmol)於 DMF(181 mL)中之溶液中添加氰化銅（9.73 g，109 mmol)，且在微波反應器中加熱至150°C歷時20分鐘。使混 合物在水與EtOAc之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠梯度溶離（於己烷中 之0至40% EtOAc)純化粗物質，得到呈灰白色結晶粉末狀 之所需產物(5-5)。ESI+ MS [M+H]+ C8H8N202 :實驗值 165.0，所需值 165.1。 ® 2,3-二甲氧基-6-胺基甲基吡啶（5_6) 向2,3-二甲氧基-6-氰基吡咬（izl，5.1 g，31.1 mmol)於 MeOH(260 mL)中之溶液中添加派爾曼催化劑（2_18 g，3.11 mmol，20重量 ％)及濃鹽酸（20.0 mL，249 mmol，12 Μ)。 接著經由氣球在氫氣氛圍下將系統攪拌1.5小時。經由矽 藻土墊過濾反應内容物且在真空中移除甲醇。接著使用飽 和Na2C03鹼化粗混合物且接著使用4:1氣仿：乙醇萃取。 以鹽水洗蘇有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮，得到呈 141366.doc •67· 201008927 骨形半固體狀之所需產物(5-6)。ESI+ MS [M+H] + C8H】2N202 : Μ-16 (-NH2)，實驗值 152.06，所需值 152.2。 實例6 6-1 〇、 Br

Sn(Et)4, LiCI Pd[P(t-Bu)3]2 DMF

H2/Pd(〇H)2 HCI H^N

3 -乙基-4-甲氧基苯甲猜（6-2) 向3-溴-4-甲氧基苯甲腈，〇 3 g，1 42 mmol)於 DMF(14 mL)中之溶液中添加四乙基錫% mL，2 83 mmol)、雙（三第三丁基麟）把（〇)(。g，。i4i mm〇1)及 氣化裡（0.18 g ’ 4.24· mm η 1、 )’且在微波反應器中將系統加 熱至135°C歷時30分鐘。#復人 尺/¾合物在飽和NaHC03與EtOAc 之間分溶。以鹽水洗滌有機知 男機相’經Na2S04乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠梯度溶離（於p a 、匕院中之〇至1〇〇/0 EtOAc)純化粗 物質’得到呈透明油狀 所需值162.2 ^所需產物（ϋ)。ESI+ MS [M+H]+ CmHhNO :實驗值 162 ^， 3-乙基-4-甲氧基苯甲胺（6_3) 向3 -乙基-4-甲氧基笨甲腌 月，0.12 g，0.71 mmol)於

MeOH(3.5 mL)中之溶液中 T添加派爾曼催化劑（0.020 g， 0.036 mmol ’ 20重量 及道 晨现酸（0.47 mL，5.71 mmol，12 N)。接著經由氣球在氫氣表 乳坑圍下將系統攪拌隔夜。經由矽 藻土墊過濾反應内容物且尤古 ♦異空中移除溶劑，得到呈橙紅 色結晶固體狀之呈單鹽酸镑

戰1盟形式之所需產物（泛二1_)。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2〇2 : M 16 (-NH2)，實驗值 149.07，所 141366.doc 201008927 需值149.2。 實例7

7-1

OH

NC

L)三氟甲磺酸酐

DIPEA.DCM < ff 丫 LAH, THF - ii.) Sn(Et)4, UCI NC v Ο Pd[P(t-Bu)3]2 m

DMF 3-甲氧基-4-乙基-苯甲腈（7-2) 在-78°c下向3-甲氧基-4-羥基苯曱腈（u_，2.0 g，13.4 mmol)於DCM(6 7 mL)中之溶液中添力口二異丙基乙胺（3.0 ❹ mL，17.4 mmol)，接著添加三氟曱績酸酐（2.7 mL，16.0 mmol)，且在-78°C下攪拌1小時。將混合物傾入含有數片 冰之分液漏斗中，且接著使其在冰水與乙醚之間分溶。以 1 N HC1且接著以10% Na2C03洗滌有機相，經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮，得到淺黃色油狀物。向此油狀物（2.7 g，9.60 mmol)於DMF(96.0 mL)中之溶液中添加四乙基錫 (3.80 mL，19.2 mmol)、雙（三第三丁 基膦）鈀（0)(0.491 g， 0.960 mmol)及 LiCl(1.22 g，28.8 mmol)，且將系統在油浴 ® 中加熱至80°C歷時1小時。使混合物在飽和NaHC03與 EtOAc之間分溶。以水、鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮。藉由矽膠梯度溶離（於己烷中之0至20% EtOAc)純化粗物質，得到呈淺黃色結晶固體狀之所需化合 物（7-2)。ESI+ MS [M+H]+ CioHnNO :實驗值 162.1，所需 值 162.2。 3-甲氧基-4·乙基苯甲胺（7-3) 在0°C下向3-甲氧基-4-乙基-苯曱腈a，1.5 g，9.31 141366.doc -69· 201008927 mmol)於 THF(45 mL)中之溶液中添加 LAH(40 mL，40.0 mmol ’ 1 M(於THF中）），且在0°C下攪拌0.5小時。在(^下 歷經0.5小時之時期以EtOAc小心地中止反應，且授拌1 5分 鐘。此後’將水（1.5 mL)添加至此混合物中且授拌1 5分 鐘’接著添加I5% NaOH(1.5 mL)且再次攪拌15分鐘。最 後’添加水（4.5 mL)且再攪拌15分鐘。經MgS04乾燥混合 物’過濾且濃縮，得到透明半固體。以於乙醚（4 65 mL， 9.3 mmol)中之2·〇 M HC1處理此半固體，且濃縮反應内容 物’得到呈白色粉末狀之呈單鹽酸鹽形式之所需產物（h i)。ESI+ MS [M+H]+ C8H12N202 : M-16 (-NH2)，實驗值 149.1 ’ 所需值 149 2。 實例8

i. ) NaOMe.MeOH ii. ) NBS, DMF

iii. ) CuCN, DMF iv. )H2/Pd(OH)2

濃鹽酸，MeOH 2,3·二甲氧基-5-胺基甲基吡嗪（8-2) 向 2,3_ 二氣吡嗪（U，3.5 g，23.5 mmol)於 MeOH(115 mL)中之溶液中添加於甲醇中之NaOMe(15.0 mL，70.5 mmol，4·37 Μ) ’且將系統攪拌隔夜。接著經由中等孔隙 率之燒結漏斗過濾反應内容物，濃縮，且使其在EtOAc與 水之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾且 /農縮’得到透明油狀物。在0。(：下向於DMF(17 ml)中之此 透明油狀物（2.5 g，17·8 mmol)中添加NBS(3.5 g，19.6 mm〇1) ’將系統攪拌隔夜。以Na2S03使系統中止反應且接 141366.doc 201008927 著傾入冰水中。藉由過濾分離自溶液中沈澱之所得固體， 且乾燥，得到白色固體。向於DMF(9 mL)中之此白色固體 (1 g，4.5 mmol)中添加氰化銅（0.45 g，5.0 mmol)，且在微 波反應器中加熱至185°C歷時20分鐘。冷卻混合物且使其 在EtOAc與水之間分溶。以鹽水洗滌有機相，經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽梯度溶離（於己烷中之0至 65% EtOAc)純化粗物質，得到白色粉末。向於MeOH(40 mL)中之此白色粉末（0.740 g，4.5 mmol)中添加派爾曼催 磡 化劑（0.3 1 5 g，0.45 mmol，20 重量 ％)及濃鹽酸（3 ·0 mL，36 mmol，12 Μ)。接著經由氣球在氫氣氛圍下將系統擾拌1.5 小時。經由石夕藻土墊過濾反應内容物，接著在真空中移除 甲醇。接著將粗混合物溶解於DCM中，使用飽和Na2C03 鹼化，且接著以DCM萃取若干次。以鹽水洗滌有機相，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到呈骨形固體狀之所需產物 (8-2)。ESI+ MS [M+H]+ : M-16 (-NH2)，實驗 值152.8，所需值152.2。 異丙烯基-bf3k

6-異丙烯基-5-甲氧基《比啶-2-曱腈（9-2) 在微波小瓶中，將6-溴-5-曱氧基吡啶-2-甲腈(9-1或 ，200 mg，0.94 mmol，1.0當量）、三氟（異丙浠基）棚酸 鉀（Molander，Gary A·, J. Am· Chem. Soc. Commun. 141366.doc -71- 201008927 2003 - 125 > 1 1 148-1 1 149.)(347 mg > 2.35 mra〇l , 2.5# 里）、二環己基膦（52.7 111§’0.191]1111〇1，0.2當量）、乙酸|£( (ΙΙ)(21·1 mg，0.09 mmol，0.1 當量）及填酸三鉀（697 mg， 3.29 mmol，3.5當量）懸浮於甲苯（10 mL)及水（〇5 mL)中。 將反應混合物在微波反應器中在130〇c下加熱2〇分鐘且接 著過濾，以EtOAc沖洗。濃縮濾液，且藉由正相管柱層析 (於己烷中之15-40% EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物 。ESI+ MS [M+H]+ C10HUN2〇 :實驗值 175.1，所需 值 175.2。 1-(6-異丙基-5-甲氧基》比咬-2-基）甲胺二鹽酸鹽（9-3) 向6-異丙烯基-5-曱氧基吡啶-2-曱腈，132 mg，0.76 mmol，1當量）於曱醇（4 mL)中之懸浮液中添加氫氧化鈀/ 碳（26.6 mg，〇.〇4 mmol，0.05 當量）及濃鹽酸（5〇〇 pL， 6.06 mmol，8當量），且將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌三 小時。經矽藻土過濾反應混合物，以甲醇沖洗，且濃縮， 得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物(9-3)。ESI+ MS []^+印+(：1。^117：^20:實驗值181.1，所需值181.3。 實例10

乙氧基-6-碘-3-甲氧基《比啶（10-2) 在微波小瓶中，將2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶Π0-1或3-3， 150 mg，0.48 mmol，1 當量）溶解於DMF(300 μί)中。將乙 141366.doc • 72- 201008927 醇鈉（268 pL，21 重量 ％(於EtOH中），0.72 mmol，1.5 當量） 添加至溶液中，且將反應在微波中在l〇〇°C下加熱5分鐘。 使反應混合物在飽和NaHC〇3與DCM之間分溶。以鹽水洗 滌有機相一次，經MgS〇4乾燥，且濃縮。藉由正相管柱層 析（於己烧中之0-20% EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合 物 〇〇二之）。ESI+ MS [M+H]+ C8HnIN02 :實驗值 280.0，所 需值280.1。 6-乙氧基-5-甲氧基》比啶-2-甲腈（1〇·3) ❹ 向2-乙氧基-6-峨-3-曱氧基吡咬(10-2，100 mg，0.36 mmol，1當量）於DMF(675 pL)中之溶液中添加氰化銅（39 mg，0.43 mmol，1.2當量）。在微波反應器中在15〇〇c下將 反應混合物加熱20分鐘，且接著使其在DCM(5〇 mL)與水 (50 mL)之間分溶。以DCM(3x25 mL)萃取水層，且經 MgSCU乾燥有機相’濃縮且藉由正相管柱層析（於己烷中 之20-50% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 〇^1)。ESI+ MS [Μ+ΗΓ C9H"N2〇2 :實驗值 179」，所需 ❹值179.2。 1-(6-乙氧基-5-甲氧基"比咬-2-基）甲胺二鹽酸鹽〇_4)

向6-乙氧基甲氧基吡啶_2_甲腈，48 mg，〇 27 mmol，i當量）於甲醇（1.5 mL)中之溶液中添加川重量％氫 氣化纪/碳（9.5 mg，0.01 _0卜〇〇5當量）及濃鹽酸〇77 μί，2.i6 mmol，8當量），且將反應混合物在氫氣氛圍下 授拌隔夜。經石夕藻土過濾'反應混合物，以甲醇沖洗，且濃 縮，得到呈二鹽酸鹽形式之標題化合物（_。ESI+ MS 14I366.doc •73- 201008927 [M+H]+ C9H15N202 ··實驗值 183.1，所需值 183.2。 實例11

6-氣-2，-氟-5，-甲基-3,3，-聯吡啶-5-甲酸甲酯（11-2) 在25°C下向2-氣-5-碘菸酸甲酯Π1-1，0.25 g，〇.84 mmol，1.0當量）於二甲基甲醯胺（5.6 mL)中之溶液中添加 2-氟-5-甲基-3-(三丁基錫烷基）吡啶（0.34 g，0.84 mm〇i， 1.0當量）、氟化铯（0.38 g’ 2.52 mmol ’ 3.0當量）、峨化銅 (1)(0.032 g，0.17 mmol，0.2 當量）及肆（三苯鱗）_ 把 (0)(0.097 g ’ 0.084 mmol，0.1當量），且將系統在微波反應❿ 器中加熱至125°C歷時5分鐘。將反應混合物冷卻且以乙酸 乙醋（30 mL)稀釋，且經由矽藻土墊過濾反應混合物。以 水（3x20 mL)及鹽水（ixio mL)洗滌反應混合物，經硫酸鎂 乾燥’且濃縮。經由正相層析（於己烷中之〇至65%

EtOAc，二氧化矽）純化殘餘物，在濃縮後得到呈固體狀之 所需產物（1^)。以1+ MS [M+H]+ C]3H10ClFN2O2計算值 281.0，實驗值 281 〇。 141366.doc -74- 201008927 2’’-氟-5"-甲基-2,2, ：S，，3”-三聯吡啶-3，-甲酸甲酯（11-3) 向6-氯-2’-氟-5，-甲基_3,3，_聯吡啶_5-甲酸甲酯Π1.2， 〇·〇98 g，〇·35 mmol，i.o當量）於二甲基甲醯胺（2 3 mL)中 之溶液中添加2-三正丁基錫烷基吡啶（〇·26 g，〇 7〇 mm〇1， . 2.0¾ 量）、氣化鉋（0.16 g’ ι·〇5 mmol ’ 3.0當量）、埃化銅 (1)(0.013 g，0.070 mm〇i，〇 2 當量）及肆（三笨膦）把（〇) (0.040 g，0.035 mmo卜〇.1當量），且將系統在微波反應器 中加熱至135C歷時10分鐘。將反應混合物冷卻且以乙酸 • 乙醋（30 mL)稀釋，且經由矽藻土墊過濾反應混合物。以 水（3x10 mL)及鹽水（lxio mL)洗滌反應混合物，經硫酸鎂 乾燥’且浪縮。經由正相層析（於己烧中之10%至100% EtOAc，二氧化碎）純化殘餘物，在濃縮後得到呈油性固體 狀之所需產物（iizl)。ESI+ MS [M+H]+ C18H14FN302計算 值324·1，實驗值324.0。 Ν-(3,4-二甲氧基苯甲基氟-5”-甲基-2,2，:5，，3，，-三聯吡 啶-3’-甲醢胺（11-4) ® 在環境溫度下向3,4-二甲氧基苯曱胺（0.15 g，〇.89 mmol，8.0當量）於曱苯（2.2 mL)中之溶液中添加三甲基鋁 溶液（0.39 mL，0_78 mmol，7.0當量，2 Μ(於甲苯中）），且 . 將反應混合物擾拌45分鐘。向反應混合物中添加2"_氟-5"- 甲基-2,2|:5·,3"-三聯吡啶-3·-甲酸甲酯（〇.036 g，〇11 mmol ’ 1.0當量）於甲苯（2 mL)中之溶液，且將反應混合物 加熱至100°C歷時15小時。將反應混合物冷卻且以乙酸乙 酯（30 mL)稀釋，且以羅謝爾鹽（Rochelle’s salt)(20 mL，飽 141366.doc ·75· 201008927 和溶液）中止反應。以羅謝爾篛ηχτ 明里Ux2〇 mL，飽和溶液）洗滌 有機相，經硫酸鎂乾燥，且濃狳。丄_ /辰瓶。經由正相層析（於己烷 中之15/。至100/。EtOAc ’ 一氧化石夕）純化殘餘物在濃縮 後知到呈白色固體狀之所需產物(11_4)。！H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (bs，1H)，8.07 (bs，1H)，8.02 (d，/= 7.6 Hz, 1H)，7 82 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H)> 6.83-6.79 (m, 3H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) » 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。HRMS [M+H] C26H23FN4〇3 計算值 459 1827,實驗值 459.1827 ° 表11 按照前述反應流程及實例中所述使用前述方法但替換適 當取代之試劑來製備以下化合物。必要起始物質可騰得， 描述於文獻中或谷易由熟習有機合成技術者在無過度實驗 之情況下合成。 化合物 結構 名稱 HRMS m/z (M+H) 11-5 ^ΝγΡ ΗΝ^γγ01 N J Αφ-氣-4-曱氧基苯 甲基)-2"-氟·5"-曱 基-2,2':5’，3"-三聯。比 咬-3'-甲醢胺 實驗值 463.1334 ’ 所需 值463.1332。 11-6 HN*^TY0Me N J ΛΚ3,4-二曱氧基苯 f 基)-6"-氟-5"-甲 基-2,2'··5’，3”-三聯吡 啶甲醯胺 實驗值 459.1827 ’ 所需 值459.1827。 141366.doc -76· 201008927 實例12

5’，6·二氣-3,3’-聯吡啶-5-甲酸曱酯（12-2) 在25°C下向2-氣-5-碘菸酸甲酯(12-1，28.0 g，94.0 mmol，1.0當量）於二甲基曱醢胺（270 mL)中之溶液中添加 3 -氯-5-π比咬基蝴酸（15.1 g，96.0 mmol，1 ·0 當量）、 PdCl2dppf(6.9 g，9.4 mmol，0_ 1 當量）、碳酸鏠（92.0 g， 282 mmol，3.0當量）及水（17.0 g，941 mmol，10_0當量）。 © 將反應混合物在25°C下攪拌24小時。使反應混合物在水 (500 mL)與EtOAc(l L)之間分溶，以水（3x300 mL)及鹽水 (1x500 mL)洗滌，且經硫酸鎂乾燥有機相。過濾及濃縮， 得到棕色固體，將其以粗物質形式用於以下反應中。ESI+ MS [M+H]+ C12H8C12N202 計算值 283.0，實驗值 282.9。 5’’-氣-2,2’：5’，3”-三聯吡啶-3’-甲酸甲酯（12-3) 向 5’，6-二氣-3,3'-聯吡啶-5-甲酸甲酯 Π2-2，7.6 g，26.8 mmol，1.0當量）於二甲基曱醯胺（107 mL)中之溶液中添加 141366.doc •77- 201008927 2-三正丁基錫烧基π比咬（13.8 g，37.6 mmol，1.4當量）、氟 化鉋（12.2 g，81.0 mmo卜 3.0當量）、碘化銅（1)(1.0 g，5.4 mmol，0.2 當量）及肆（三苯膦）鈀（〇)(3·1 g，2.7 mmol，0.1 當量），且將系統加熱至80°C歷時2小時。將反應混合物冷 卻且以乙酸乙酯（300 mL)稀釋，且經由矽藻土墊過濾反應 混合物。以水（3x100 mL)及鹽水（1x100 mL)洗滌反應混合 物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。經由正相層析（於己烷中之 10%至100% EtOAc，二氧化矽），接著對掌性正相層析 (Chiracel OD，10 cm管柱，己烷：IPA [1:1]，流動速率 150 mL/min)純化殘餘物，在濃縮後得到呈白色固體狀之 所需產物（12-3)。ESI+ MS [M+H]+ C17H〗2C1N302計算值 326.1，實驗值 326.0。 5，，-氣-2,2丨：5，，3，，-三聯吡啶-3，-甲酸鈉（12-4) 向 5"·氯-2,2':5，，3，，-三聯吡啶-3，-甲酸甲 BK12-3，3.05 g， 9.36 mmo卜1.0當量）於THF/曱醇（22 mL/4.5 mL)中之溶液 中添加10 N氫氧化納（1.124 mL，11.2 mmol，1.2當量）， 且將系統在微波反應器中加熱至135°C歷時15分鐘。將反 應混合物冷卻，濃縮，且與乙酸乙酯（2x100 mL)及甲笨 (3 X 100 mL)共沸，得到呈白色固體狀之所需產物(12-4)。 ESI+ MS [M+H]+ C16H1QC1N302 計算值 312.0，實驗值 311.9。 5，，-氣-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基】-2,2，：5，，3，，-三聯吡 啶-3，-曱醯胺（12-5) 向 5"-氣-2,2，：5，,3”-三聯吡啶-3，-曱酸鈉（12-4，3.12 g , 141366.doc -78- 201008927 9.35 mmol，1.0當量）於二甲基曱醯胺（47 mL)中之懸浮液 中添加1-(5,6-二甲氧基-吡啶-2-基）曱胺，1.65 g ’ 9.82 mmol，1.05 當量）、EDC(3.58 g，18·7 mmol，2.0當量）、 HOAt(2.55 g，18.7 mmol，2.0 當量）及二異丙基乙胺（4.83 g，37.4 mmol，4.0當量），且將系統加熱至60°C歷時2小 時。將反應混合物冷卻且以乙酸乙酯（300 mL)稀釋。以飽 和碳酸氫鈉（2x100 mL)、水（2x100 mL)及鹽水（1x100 mL) 洗滌反應混合物，經硫酸鎂乾燥且濃縮。經由正相層析 φ (於己烷中之10%至100% EtOAc，接著於EtOAc中之0至 23°/。曱醇，二氧化矽）純化殘餘物，在濃縮後得到呈白色固 體狀之所需轰物（12-5、。NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8_38 (d，/= 5.0 Hz，1H)，8.26 (d，·/= 2.5 Hz, 1H)，8.04 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.78 (t5 J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (bs，1H)，7.23 (dd，= 7.5, 5.5 Hz，1H)，7.01 (d，= 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 參 2H)，3.88 (s，3H)，3_83 (s，3H)。HRMS [M+H] C24H20ClN5O3 計算值462.1327，實驗值462.1332。 表12 按照前述反應流程及實例中所述使用前述方法但替換適 當取代之試劑來製備以下化合物《必要起始物質可購得， 描述於文獻中或容易由熟習有機合成技術者在無過度實驗 之情況下合成。 141366.doc •79- 201008927 化合物 結構 名稱 HRMSm/z (M+H) 12-6 #-[(5,6-二曱氧基'比 啶-2-基)甲基]-5”-甲 基-2,2·:5',3"-三聯吡 啶-3·-甲醯胺 實驗值 442.1876，所需 值442.1874。 12-7 广、 ΗΝ-γΝγ0Μβ 、。入人^%jA〇 ^A0Me N J iV-[(5,6-二曱氧基吼 啶-2-基)甲基]-5"-甲 氧基-2,2':5',3"-三聯"比 啶-3'-甲醯胺 實驗值 458.1822，所需 值458.1822。 12-8 /O^CC F Λ4(5,6-二甲氧基吼 咬-2-基)甲基]-6-氣-5”-甲基-2,2，:5，，3”-三 聯吡啶-3'-曱醯胺 實驗值 460.1787，所需 值460.1779。 12-9 广、 ΗΝ^Νγ〇Μβ 、AOMe Λ4(5,6-二曱氧基吼 "秦-2-基)甲基]-5”-甲 基-2,2':5',3”-三聯'比 啶-3 ^甲醯胺 實驗值 443.1811，所需 值443.1826。 12-10 jO^OC Α4(6-乙氧基-5-曱氧 基0比咬-2-基)甲基]-5”-曱基-2,2’:5·,3Π-三 聯吡啶-3'-曱醯胺 實驗值 456.2030，所需 值456.2030。 12-11 Λ4(6-乙基-5-曱氧基 吡啶-2-基）甲基]-5·’-甲基-2,2·:5’,3”-三聯吼 啶-3'-曱醯胺 實驗值 440.2078，所需 值440.2081。 12-12 #-[(6-環丙基-5-曱氧 基吡啶-2-基)甲基]-5"-甲基-2,2'··5',3"-三 聯咣啶-3'-曱醯胺 實驗值 452.2075，所需 值452.2081。 12-13 Λ4(6-異丙基-5-甲氧 基吡啶-2-基)曱基]-5”-曱基-2,2，:5’，3"-三 聯吡咬-3'-甲醯胺 實驗值 454.2236，所需 值454.2238。 141366.doc • 80 · 201008927 12-14 广、ΗΝ-γΝγ0Μβ N J 5”-氰基-Λ4(5,6-二曱 氧基吡啶-2-基)甲基]-2,2':5',3”-三聯吡啶-3·-曱醯胺 實驗值 453.1681，所需 值453.1670 。 12-15 广、 ΗΝ^γΝγΑ N J 5”-氣-Λ4(6-環丙基-5-曱氧基吡啶-2-基)曱 基]-2,2':5'，3”-三聯吡 啶-3'-甲醯胺 實驗值 472.1553，所需 值472.1535。 12-16 ΗΝ^γγ〇Μβ 人〇Me NvJ 5"-氣-Λ4(5,6-二甲氧 基吡啶-3-基)曱基]-2,2':5',3”-三聯吡变-3’-曱醯胺 實驗值 462.1323，所需 值462.1327。 12-17 ΛΚ4-乙基-3-甲氧基 苯甲基)-5"-甲基-2,2':5'，3”-三聯吡啶-3’-甲醯胺 實驗值 439.2129，所需 值439.2129。 12-18 HN^pY〇CHF2 ^^ochf2 Λφ,4_雙(二氟-曱氧 基)苯甲基]-5”-甲基-之^^^-三聯吡啶。，-曱醯胺 實驗值 513.1535，所需 值513.1544。

表 下表展示作為食慾素受體拮抗劑的實例之化合物如藉由 前述檢定所測定之代表性數據。

141366.doc -81 - 201008927 12-6 广、 hn 八 ^OMe N J 0.46 12-14 A ΗΝ-γ丫0Me 12 12-17 1.2 儘管已參照某些特定實施例描述且說明本發明，但熟習 此項技術者應瞭解可在不悖離本發明之精神及範疇的情況 下對程序及方案做出各種改適、改變、修改、替代、刪除 或添加。 141366.doc 82-

Claims (1)

1. 201008927 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物： R2b

   其中： A係選自由苯基、萘基及雜芳基組成之群； Rla、Rlb及Ric係獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； ’ (2) 鹵素； (3) 經基； (4) -(C’m-On-Cw烧基’其中 或 i，n為 〇或1 (其中若m為0或η為0 ’則存在—鍵），其中該烧 基未經取代或經一或多個選自Ri3之取代基取 代； (5) -(c=〇)m-〇„-C3_6環烷基’其中該環烷基未經取 代或經一或多個選自R13之取代基取代； (6) ~(C=〇)m-C2·4烯基，其中該烯基未經取代或經 —或多個選自R13之取代基取代； (7) -(C=〇)m_c2-4炔基，其中該炔基未經取代或經 141366.doc 201008927 一或多個選自Rl3之取代基取代; (8) -(C=〇)m-〇n-苯甚充 ^___

   之取代基取代； -萘基，其中該 或經一或多個選自R13

   (10) _(C=O)m-NR10R"， ’其中該雜環未經取代或經 之取代基取代； ’其中R10及R11係獨立地選自 由以下組成之群： (a) 氫； (b) Cw烷基，其未經取代或經rU取代； (c) C3·6烯基，其未經取代或經r1S取代； (d) C3.6炔基，其未經取代或經R,3取代； (e) C3_6環烷基，其未經取代或經rU取代； (f) 苯基，其未經取代或經Rn取代；及 (g) 雜環，其未經取代或經R!3取代； (11) -S(O)2-NR10Ru ; (12) -SCCOq-R ’其中q為〇、a]且其中rU係選 R1G及R11之定義； (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R a、R2b及Rh可不存在，若人之價數不允許此取代， 及獨立地選自由以下組成之群： ⑴氫； 141366.doc -2- 201008927 (2) 鹵素； (3) 羥基；

   (4) -(C-Ok-On-Cu烷基，其中該烷基未經取代或 經一或多個選自R13之取代基取代； (5) _(C=〇)m_〇n_C3 6環烷基，其中該環烷基未經取 代或經一或多個選自R13之取代基取代； ⑹-(c=〇)m_c2-4烯基’其中該烯基未經取代或經 —或多個選自R13之取代基取代； ⑺例)m-c2-4炔基，其中該炔基未經取代或經 —或多個選自Rl3之取代基取代； ⑻例…基或_(c=0)m_〇n_蔡基，其中該 本基或該奈基未經取代或經一或多個選自Ri3 之取代基取代；

   (9) -(C，„-〇n，環，其中該雜環未 一或多個選自RU之取代基取代； (10) -(C=O)m-NRi0Rn . 經取代或經 (11) -S(O)2-NR10r1 1 ； (12) -S(0)q-Ri2 . (13) -C02H ； (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R3a、尺^及尺“係镯立地 (1) 氫； (2) 鹵素； 選自由以 下組成之群： 141366.doc 201008927 (3) 羥基； (4) -(C^COm-CVCK烷基，其中該烷基未經取代或 經一或多個選自Rn之取代基取代； (5) _(C=0)m-〇n-C3-6環烷基，其中該環烷基未經取 代或經一或多個選自Rn之取代基取代； (6) _(C=0)m-C2-4烯基，其中該烯基未經取代或經 一或多個選自R13之取代基取代； (7) _(C=0)m-C2-4炔基，其中該炔基未經取代或經 一或多個選自R〗3之取代基取代； (8) -(C=0)m_〇n_ 苯基或-(C=〇)m-〇n_ 萘基，其中該 苯基或該萘基未經取代或經一或多個選自rU 之取代基取代； (9) _(C = 〇)m-〇n-雜環，其中該雜環未經取代或經 一或多個選自R】3之取代基取代； (10) -(C=O)m-NR10R"; (11) -S(O)2-NR,0R11 ； (12) -S(0)q-R12 ； (13) -C02H ; (14) -CN ;及 (15) -N〇2 ； R4及R5係獨立地選自氫及c,_6燒基，其未經取代或經 一或多個選自R〗3之取代基取代，或…及尺5可與所連接之 碳原子接合在一起形成C3_6環烷基，其中該環烷基未經 取代或經一或多個選自R!3之取代基取代； 141366.doc 201008927 R6為氫、C,•▲基或c3.6環燒基，其未經取代或經—或 多個選自R13之取代基取代； R13係選自由以下組成之群： (1) 鹵素； (2) 羥基； . (3) -(C：=〇)m-〇n-Cl-6燒基，其中該烧基未經取代或 經一或多個選自R14之取代基取代； (4) 全氟烷基； ^ (5) # = 0)44.6環烧基，#中該環院基未經取 代或經一或多個選自RU之取代基取代； (6) -(OOUq締基’其巾該婦基未經取代或經 一或多個選自R14之取代基取代； ⑺-(c=〇)m-c2.4炔基，其中該炔基未經取代或經 一或多個選自Ru之取代基取代； (8) -(c=o)m-on-笨基或_(c=〇)m 〇n萘基其中該 苯基或該萘基未經取代或經-或多個選自R14 之取代基取代； (9) -(C’m-〇n_雜環’其中該雜環未經取代或經 . 一或多個選自R14之取代基取代； • (10) -(C=O)m-NR10R1i ； (11) -S(O)2-NR10R11 ； (12) -S(0)q-R12 ; (13) -C02H ； (14) -CN ;及 141366.doc 201008927 (15) -N〇2 ; R14係選自由以下組成之群. (1) 羥基； (2) 鹵素； (3) C〗.6烷基； (4) ~C3.6環炫基，· (5) -〇-ci-6 烷基； (6) ~〇(C=0)-C 丨·6 燒基； (7) _NH_C丨.6烷基； (8) 苯基； (9) 雜環； (10) -co2H，·及 ⑴）-CN ; 2. 3. 或其醫藥學上可接受 如請求項1之化合物 嗪基組成之群。 如請求項1之化合物 由以下組成之群： 之鹽。 其中A係選自由苯基、 啶基及吡 其中Ru R及係獨立地選自 (2) (3) (4)

   ⑴氫； 鹵素； 羥基； Cl-6烷基，其未經取代或經齒素、 萘基取代；及 -o-Cm烷基，其未經取代或經南素 141366.doc 羥基或笨基或 、羥基或苯基 201008927 取代。 4_如印求項3之化合物，其 u 丄、 尺及11係獨立地選自 由以下組成之群： ⑴氫； (2)鹵素；及 (3> 烷基。 5·:請求項以化合物’其中R2a、R2b及診係獨立地選自 由以下組成之群： ♦ ⑴氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； ⑷k烷基，其未經取代或經鹵素羥基或苯基取 代； )〇 Ci·6燒基，其未經取代或經齒素、經基或苯基 取代；及 _ ( ) C3·6%·燒基，其未經取代或經鹵素、經基或苯基 取代； ⑺-NH-CV6烷基或-NO^.6烷基）（Cl-6烧基），其未經 取代或經鹵素取代。 如請求項5之化合物 由以下 組成之群： (1) 氫； (2) 氣； (3) 氟； 141366.doc 201008927 (4)乙基； (5) 異丙基； (6) 甲氧基； (7) 二氟甲基；及 (8) 環丙基。 7.如請求項1之化合物，其中、 3b 3 由以下組成之群： R ^及R3C係獨立地選自 ⑴氫； (2) 鹵素； (3) 羥基； 8. (4) (5) C1 ·6烧基’其未經取仲 %代或經_素、 萘基取代；及 -0-Cl.6烧基’其未經取代或經函素 取代。 羥基或苯基或 、羥基或苯基 如請求項7之化合物 氫0 其中Ρ為氫，R3b為氫，R3c為 如-月求項1之化合物，其中R4為氫或Cu烧基，r5為氮或 Cl-6燒基。 1〇.如請求項"之化合物，其中R4為氫，r5為氫。 u.如請求項1之化合物，其中R6為氫。 12. —種化合物，其係選自由以下組成之群： N (3,4~二甲氧基苯甲基）-2"-氟-5"-曱基 咬~3’-甲醯胺； N (3-氣_4_曱氧基苯曱基）_2”_氟_5"_曱基_2,2|:5，，3”三聯 141366.doc 201008927 τ 吡啶-3^甲醯胺； N-(3,4-二曱氧基苯甲基）-6”-氟-5"-甲基-2,2':5’,3"-三聯吡 啶-3'-甲醯胺； 5"-氣-N-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）甲基]-2,2’:5’，3"-三聯 吡啶-3'-甲醯胺； 义[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基]-5|'-曱基-2,2’:5’，3"-三 聯吡啶-3’-甲醯胺； N-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）曱基]-5”-甲氧基-2,2’:5’,3”-_ 三聯吡啶-3'-甲醯胺； >^-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）甲基]-6-氟-5"-曱基-2,2':5|，3"-三聯吡啶-3'-甲醯胺； N-[(5,6-二曱氧基吡嗪-2-基）曱基]-5"-甲基-2,2’：5'，3”-三 聯吡啶-3'-曱醯胺； N-[(6-乙氧基-5-曱氧基吡啶-2-基）曱基]-5”-曱基 5'，3'·-三聯吡啶-3·-曱醯胺； N-[(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基）甲基]-5"-曱基-2,2·:5·，3··-_ 三聯吡啶-3’-甲醯胺； Ν-[(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-2-基）甲基]-5"-曱基-2,2’: , 5',3"-三聯吡啶-3·-甲醯胺； Ν-[(6-異丙基-5-曱氧基吡啶-2-基）曱基]-5"-曱基-2,2': 5',3"-三聯吡啶-3’-曱醯胺； 5"-氰基-Ν-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）甲基]-2,2i:5i,3"-三 聯吡啶-3'-甲醯胺； 5"-氯-Ν-[(6-環丙基-5-甲氧基。比啶-2-基）曱基]-2,2’:5'，3"- 141366.doc -9- 201008927 三聯吡啶_3，_曱醯胺； m[(5,6-二曱氧基吡唆_3_基）甲基]_2,2，:5，，3"_三聯 吡啶-3，·甲醯胺； ， 乙基1甲氧基苯甲基）_5"_曱基_2,2，:5，，3"三聯〇比 咬_ 3'-甲酿胺； N-[3,4-雙（二氟曱氧基）苯曱基]_5"甲基·2,2ό”_三聯吡 啶甲醯胺； ，一 或其醫藥學上可接受之鹽。 # 13. -種醫藥組合物，其包含惰性栽劑及如請求们之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 14·如請求们之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於 醫藥。 、 15· 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用 途，其係用於製造供治療或預防睡眠障礙之藥物。 16. —種提高有需要之哺乳動物患者之睡眠品質的方法，其 包含向該患者投與治療有效量之如請求項丨之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。 17· —種治療有需要之哺乳動物患者之失眠的方法，其包含 向該患者投與治療有效量之如請求項！之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 18. —種治療或控制有需要之哺乳動物患者之肥胖症的方 法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項丨之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 141366.doc •10· 201008927 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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