[go: up one dir, main page]

MX2011001412A - Tripiridil carboxamida como antagonista del receptor de orexina. - Google Patents

Tripiridil carboxamida como antagonista del receptor de orexina.

Info

Publication number
MX2011001412A
MX2011001412A MX2011001412A MX2011001412A MX2011001412A MX 2011001412 A MX2011001412 A MX 2011001412A MX 2011001412 A MX2011001412 A MX 2011001412A MX 2011001412 A MX2011001412 A MX 2011001412A MX 2011001412 A MX2011001412 A MX 2011001412A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
substituents selected
methyl
Prior art date
Application number
MX2011001412A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul J Coleman
Thomas S Reger
Swati P Mercer
Anthony J Roecker
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MX2011001412A publication Critical patent/MX2011001412A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de tripiridil carboxamida que son antagonistas de los receptores de orexina y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que están implicados los receptores de orexina; la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los receptores de orexina.

Description

TRIPIRIDIL CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OREXINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Se observa que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas sugiriendo un papel fisiológico de estos péptidos como mediadores en el mecanismo central de retorno que regula el comportamiento alimentario (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas regulan los estados de sueño y vigilia abriendo potencialmente nuevos enfoques terapéuticos para pacientes narcolépticos o insomnes (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). También se ha indicado que las orexinas juegan un papel en la excitación, recompensa, aprendizaje y memoria (Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). Se han clonado y caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos. Los mismos pertenecen a la súper familia de receptores acoplados a proteína G (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): el receptor de orexina 1 (OX u OX1 R) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina 2 (OX2 u OX2R) es capaz de unirse a OX-A tan bien como a OX-B. Las acciones fisiológicas en las que se presume que participan las orexinas se piensa que se expresan a través de uno o ambos receptores de OX 1 y receptor de OX 2 como los dos subtipos de receptores de orexina.
Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías tales como depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno del comportamiento; trastorno del estado de ánimo; disfunción sexual; psicodisfunción sexual; trastorno del sexo; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retardo mental grave y disquinesias tales como Enfermedad de Huntington y Síndrome de Tourette; trastornos alimentarios tales como anorexia, bulimia, caquexia, alteración de la regulación del control del apetito; obesidad; comportamientos alimentarios adictivos; comportamientos alimentarios de ingesta compulsiva/purga; enfermedades cardiovasculares; diabetes; trastornos del apetito, gusto, comida o bebida ; emésis, vómitos, náuseas; asma; cáncer; Enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedad de la adenohipófisis; enfermedad de la hipófisis; hipofunción de la adenohipófisis; hiperfunción de la adenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos biológico y circadiano alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades cardíacas y pulmonares, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto al miocardio; apoplejía isquémica o hemorrágica; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostética benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; tolerancia alterada a la glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; sensibilidad al dolor potenciada o exagerada tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH, dolor posterior a quimioterapia; dolor posterior a apoplejía; dolor post-operatorio; neuralgia; afecciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable y angina; incontinencia de vejiga urinaria, por ejemplo, incontinencia de urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de la desacomodación horaria y trastornos neurodegenerativos que incluyen entidades nosológicas tales como complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración pálido-ponto-nigral; epilepsia; trastorno de ataques y otras enfermedades relacionadas con disfunción general del sistema de orexina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de tripiridil carboxamida que son antagonistas de receptores de orexina y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en que están implicados los receptores de orexina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que están implicados los receptores de orexina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: I en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo; R1a, R1 b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquilo d-6, donde m es 0 ó 1 , n es 0 ó 1 (donde si m es 0 o n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naft¡lo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C=O)m-NR10R11 , donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) alquilo C-i-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (c) alquenilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (d) alquinilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (e) cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido por R13, ( ) fenilo, que está sin sustituir o sustituido por R13, y (g) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido por R13, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R12 se selecciona entre las definiciones de R10 y R11, (13) -C02H, (14) -CN. y (15) -N02; R2a, R2b y R2c pueden estar ausentes si la valencia de A no permite tal sustitución y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquilo Ci.6l donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionadós entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2- , donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C=O)m-NR10R11, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(0)p-R12, (13) -C02H, (14) -CN. y (15) -N02; R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquilo Ci-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naft¡lo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (9) -(C=0)rT1-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C=O)m-NR10R11 , (1 1 ) -S(O)2-NR10R1 1 , (12) -S(0)q-R12, (13) -C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, o R4 y R5 pueden unirse juntos para formar un cicloalquilo C3-6 con el átomo de carbono al que están unidos, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13; R6 es hidrógeno, alquilo C-i-6 o cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de R 3¡ R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -(C=0)m-On-alquilo Ci-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (4) -On-perfluoroalquilo (C1-3), (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (6) -(C=0)m-alquenilo C2- , donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naft¡lo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (10) -(C=O)m-NR 0R11, (1 1) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(0)q-R12, (13) -C02H, (14) -CN. y (15) -N02; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo Ci-6, (4) -cicloalquilo C3-6, (5) -O-alquilo Ci-6, (6) -0(C=0)-alquilo Ci-6, (7) -NH-alquilo Ci-6, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -C02H, y (11) -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la: la en la que A, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c y R4 se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ib: Ib en la que A, R1a, R b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b y R3c se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le: Ic en la que A, R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c y R3a se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Id: Id en la que R1a, R1b, R2a, R2b y R3a se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula le: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula If: If en la que R a, R1b, R2a y R2b se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ig: en la que R1a, R b y R2b se definen en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es naftilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es heteroarilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es piridilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es pirazinilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo, (5) -O-alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (6) heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo y pirimidinilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C-i-6, -O-alquilo Ci-6 o -NO2, (7) fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C -6o -NO2, (8) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 o -NO2, y (9) -NH-alquilo Ci-6, o -N(alquil Ci-6)(alquilo Ci.6), que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C-i-6, -O-alquilo Ci-6 0 -NO2, Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R a, R y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo d-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo o naftilo, y (5) -O-alquilo d-e, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, y (3) alquilo C-i-6.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) cloro, (3) flúor, y (4) metilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C-i-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo o naftilo, (5) -O-alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (6) -cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (7) heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo y pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por halógeno, hidroxilo, alquilo C-i-e, -O-alquilo C-i-6 o -NO2, (8) fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 o -NO2, (9) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci-6 o -NO2, y (10) -NH-alquilo d-6 o -N(alquil Ci-6)(alquilo C -6), que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo d-6 o -NO2, Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo d-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (5) -O-alquilo Ci-e, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, y (6) -cicloalquilo C3.6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (7) -NH-alquilo d-e o -N(alquil Ci-6)(alquilo C-i-6), que está sin sustituir o sustituido por halógeno.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, (4) -O-alquilo C^, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, y (5) -cicloalquilo C3-6- Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) cloro, (3) flúor, (4) bromo, (5) alquilo Ci-6, (6) metoxi, (7) í-butoxi, (8) difluorometilo, (9) trifluorometilo, y (10) ciclopropilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) cloro, (3) flúor, (4) etilo, (5) isopropilo, (6) metoxi, (7) difluorometilo, y (8) ciclopropilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que A es fenilo o piridilo y R2c es hidrógeno y R2a y R2b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) cloro, (2) etilo, (3) isopropilo, (4) metoxi, (5) difluorometilo, y (6) ciclopropilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, fenilo o naftilo, (5) -O-alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (6) heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona entre pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo y pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6> -O-alquilo C<¡.e o -NO2, (7) fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo C-i-6 o -N02, (8) -O-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo d-6 o -NO2, y (9) -NH-alquilo C1-6 o -N(alquil Ci-6)(alquilo Ci-6), que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo, alquilo Ci-6, -O-alquilo Ci_6 o -NO2, Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C-i-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo o naftilo, y (5) -O-alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo. .
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, y (3) alquilo Ci-6.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R , R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1 ) hidrógeno, (2) cloro, (3) flúor, y (4) metilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a es hidrógeno, R3b es hidrógeno y R3c es hidrógeno. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a es halógeno, R3b es hidrógeno y R3c es hidrógeno. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R3a es cloro o flúor, R3b es hidrógeno y R3c es hidrógeno.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R4 es hidrógeno o metilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R4 es hidrógeno. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R5 es hidrógeno o alquilo C-i-6. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R5 es hidrógeno o metilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R5 es hidrógeno.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R6 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R6 es alquilo Ci-6. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R6 es cicloalquilo C3-6. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R6 es hidrógeno, metilo o etilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos en los que R6 es hidrógeno.
Modalidades específicas de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos objeto de los Ejemplos de este documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden encontrarse en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados pretenden incluirse dentro del ámbito de esta invención. La presente invención pretende comprender todas las formas isoméricas de estos compuestos. La Fórmula I muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica específica.
La síntesis independiente de estos .diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden conseguirse como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología descrita en este documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se obtienen, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse para aislar los enantiómeros individuales. La separación puede realizarse por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diasterepmérica, seguido de separación de los diastereómeros individuales por métodos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. Normalmente, la reacción de acoplamiento es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puros. Los derivados diasteroméricos pueden convertirse después en los enantiómeros puros por escisión del resto quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, cuyos métodos son bien conocidos en la técnica. Como alternativa, puede obtenerse cualquier enantiómero de un compuesto por síntesis estereoselectiva usando materiales de partida o reactivos puros de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica.
Como se aprecia por los especialistas en la técnica, halógeno o halo como se usa en este documento pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo. Análogamente, C-i-6, como en alquilo Ci-6 se define para identificar que el grupo tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal o ramificado, de tal forma que alquilo d-e incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo. Un grupo que está diseñado para sustituirse independientemente con sustituyentes puede sustituirse independientemente por múltiples números de tales sustituyentes. El término "heterociclo" como se usa en este documento incluye tanto restos heterocíclicos insaturados como saturados, donde los restos heterocíclicos insaturados (es decir, "heteroarilo") incluyen benzoimidazolilo, bencimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazepina, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, dihidroindolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y N-óxidos de los mismos, y donde los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo, tiomorfolinilo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases orgánicas e inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, sales mangánicas, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Las modalidades particulares incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Pueden existir sales en la forma sólida en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales obtenidas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se dan de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p- toluenosulfónico y similares. Las modalidades particulares incluyen ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Se entenderá que, como se usa en este documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables.
El uso de los compuestos que se describen en los Ejemplos y en este documento es ilustrativo de la invención. Los compuestos específicos en la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos que se describen en los siguientes Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y enantiómeros individuales o diastereómeros de los mismos.
Los compuestos objeto son útiles en un método para antagonizar la actividad de receptor de orexina en un paciente tal como un mamífero que necesita tal inhibición que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención se refiere al uso de los compuestos descritos en este documento como antagonistas de actividad de receptor de orexina. Además de primates, especialmente seres humanos, se puede tratar una diversidad de mamíferos diferentes de acuerdo con el método de la presente invención. La presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina. La presente invención se refiere además a un uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para antagonizar la actividad del receptor de orexina o tratar los trastornos y enfermedades indicados en este documento en seres humanos y animales.
El sujeto tratado en los presentes métodos generalmente es un mamífero, tal como un ser humano, masculino o femenino. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está buscando el investigador, veterinario, médico u otro asistente sanitario. Se reconoce que un especialista en la técnica puede influir en los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando a un paciente aquejado actualmente con los trastornos o tratando profilácticamente a un paciente aquejado con los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente Invención. Como se usa en la presente memoria, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o parada de la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en este documento, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente que tiene predisposición a tal enfermedad o trastorno. Las expresiones "administración de" y o "administrar un" compuesto se debe apreciar que se refieren a proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita el mismo.
El término "composición" como se usa en este documento tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca, directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Tal término en relación con la composición farmacéutica, tiene por objeto abarcar un producto que comprenda el ingrediente o los ingredientes activos y el ingrediente o los ingredientes inertes que forman el transportador, así como cualquier producto que se produzca, directamente o indirectamente, a partir de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a que el transportador, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor del mismo.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de receptor de orexina OX1 R y/o OX2R se puede determinar fácilmente sin experimentación excesiva mediante metodología conocida en la técnica, que incluye el "FLIPR Ca2+ Flux Assay" (Okumura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976-981 , 2001). En un experimento típico la actividad antagonista de receptor de OX1 y OX2 de los compuestos de la presente invención se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental. Para mediciones de calcio intracelular, células de ovario de hámster Chino (CHO) que expresaban el receptor de orexina 1 de rata o el receptor de orexina 2 humano, se cultivan en DMEM modificado de Iscove que contiene L-glutamina 2 mM, 0,5 g/ml de G418, suplemento de hipoxantina-timidina al 1%, 100 U/ml de penicilina, 100 Dg/ml de estreptomicina y suero fetal bovino (FCS) inactivado con calor al 10%. Las células se siembran a 20,000 células/pocilio en placas estériles de fondo transparente de 384 pocilios negras Becton-Dickinson recubiertas con poli-D-lisina. Todos los reactivos eran de GIBCO-Invitrogen Corp. Las placas sembradas se incuban durante una noche a 37°C y C02 al 5%. Se prepara orexina-A humana Ala-6,12 como el agonista como una solución madre 1 mM en albúmina sérica bovina (BSA) al 1% y se diluye en tampón de ensayo (HBSS que contiene HEPES 20 mM, BSA al 0,1% y probenecid 2,5 mM, pH 7,4) para uso en el ensayo a una concentración final de 70 pM. Los compuestos de ensayo se preparan como solución madre 10 mM en DMSO, después se diluyen en placas de 384 pocilios, en primer lugar en DMSO, después en tampón de ensayo. El día del ensayo, las células se lavan 3 veces con 100 µ? de tampón de ensayo y después se incuban durante 60 min (37° C, CO2 al 5%) en 60 µ? de tampón de ensayo que contiene Éster de Fluo-4AM 1 µ?, ácido plurónico al 0,02% y BSA al 1%. Después, la solución de carga de colorante se aspira y las células se lavan 3 veces con 100 µ? de tampón de ensayo. Se dejan 30 µ? del mismo tampón en cada pocilio. Dentro del Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices), los compuestos de ensayo se añaden a la placa en un volumen de 25 µ?, se incuban durante 5 min y finalmente se añaden 25 µ? de agonista. La fluorescencia se mide para cada pocilio en intervalos de 1 segundo durante 5 minutos y la altura de cada pico de fluorescencia se compara con la altura del pico de fluorescencia inducido por Orexina-A Ala-6,12 70 pM con tampón en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor de CI5o (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta al agonista). Como alternativa, se puede evaluar la potencia del compuesto mediante un ensayo de unión a radioligando (descrito en Bergman et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1425 - 1430) en el que la constante de inhibición (K¡) se determina en membranas preparadas a partir de células CHO que expresan el receptor OX1 u OX2. El receptor intrínseco de actividad antagonista de orexina de un compuesto que se puede usar en la presente invención se puede determinar mediante estos ensayos.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad antagonizando el receptor de orexina de rata 1 y/o el receptor de orexina 2 humano en los ensayos mencionados anteriormente, generalmente con una Cl50 de menos de aproximadamente 50 nM. Muchos de los compuestos dentro de la presente invención tuvieron actividad antagonizando el receptor de orexina 1 de rata y/o el receptor de orexina 2 humano en los ensayos mencionados anteriormente con una CI5o de menos de aproximadamente 100 nM. Los compuestos de la presente invención también tienen actividad en el ensayo de unión a radioligando, generalmente con una K¡ < 100 nM frente al receptor de orexina 1 y/o de orexina 2. En los siguientes Ejemplos se proporcionan datos adicionales. Un resultado de este tipo es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas del receptor de orexina 1 y/o el receptor de orexina 2. La presente invención también incluye compuestos dentro del alcance genérico de la invención que poseen actividad como agonistas del receptor de orexina 1 y/o el receptor de orexina 2. Con respecto a otros compuestos piridilo, los presentes compuestos muestran propiedades inesperadas, tales como con respecto a biodisponibilidad oral aumentada, estabilidad metabólica, inhibición disminuida de enzimas metabólicas (tal como inhibición disminuida de citocromo P450 3A4 (CYP3A4)), inhibición disminuida de transportadores (tal como inhibición disminuida de glicoproteína-p/PGP) y/o selectividad con respecto a otros receptores, que incluyen el receptor de orexina 2 humano.
Los receptores de orexina han estado implicados en una amplia variedad de funciones biológicas. Esto ha sugerido un papel potencial de estos receptores en una diversidad de procesos patológicos en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con receptores de orexina, que incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos del sueño, alteraciones del sueño, que incluyen potenciar la calidad del sueño, mejorar la calidad del sueño, aumentar la eficacia del sueño, aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el valor que se calcula a partir del tiempo que duerme un sujeto dividido entre el tiempo durante el que un sujeto intenta dormirse; mejorar el inicio del sueño; disminuir la latencia o el comienzo del sueño (el tiempo que toma quedarse dormido); disminuir dificultades para quedarse dormido; aumentar la continuidad del sueño; disminuir el número de veces que se despierta durante el sueño; disminuir las caminatas intermitentes durante el sueño; disminuir excitaciones nocturnas; disminuir el tiempo que se pasa despierto a continuación de la aparición inicial del sueño; aumentar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el tiempo, la frecuencia o duración de períodos de sueño REM; alterar el tiempo, la frecuencia o duración de periodos de sueño de onda lenta (es decir, etapas 3 ó 4); aumentar la cantidad y porcentaje de sueño de etapa 2; promover sueño de onda lenta; potenciar actividad EEG-delta durante el sueño; disminuir excitaciones nocturnas, especialmente despertar matinal precoz; aumentar el estado de alerta durante el día; reducir el adormecimiento durante el día; tratar o reducir la somnolencia excesiva durante el día; aumentar la satisfacción con la intensidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; insomnio idiopático; problemas del sueño; insomnio, hipersomnia, hipersomnia idiopática, hipersomnia repetitiva, hipersomnia intrínseca, narcolepsia, sueño interrumpido, apnea del sueño, desvelo, mioclono nocturno, interrupciones del sueño REM, desacomodación horaria, alteraciones del sueño de trabajadores por turnos, disomnias, terrores nocturnos, insomnio asociado con depresión, trastornos emocionales/del estado de ánimo, Enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo, así como sonambulismo y enuresis y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso.del Alzheimer; afecciones asociadas con el ritmo circadiano así como trastornos mentales y físicos asociados con desplazamientos a través de zonas horarias y con programas de trabajo con turnos rotativos, afecciones debidas a fármacos que causen reducciones en sueño REM como un efecto secundario; fibromialgia; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia con alteraciones respiratorias durante el sueño; afecciones que se producen a partir de una calidad disminuida del sueño; aumentar el aprendizaje; aumentar la memoria; aumentar la retención de memoria; trastornos alimentarios asociados con ingesta de alimentos excesiva y complicaciones asociadas con los mismos, trastornos alimentarios compulsivos, obesidad (debida a cualquier causa, genética o ambiental), trastornos relacionados con obesidad que incluyen comida excesiva y bulimia nerviosa, hipertensión, diabetes, concentraciones de insulina elevadas en plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, mamario, prostático y de colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, ritmo cardíaco anormal y arritmias, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía coronaria, muerte súbita, apoplejía, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, el Síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos que carecen de GH, variantes normales de talla baja, síndrome de Turner y otras afecciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en consumo de energía de reposo como un porcentaje de masa libre de grasa total, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda, síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, anormalidades de las hormonas reproductivas, disfunción sexual y reproductiva, tal como fertilidad alterada, infertilidad, hipogonadismo en machos e hirsutismo en hembras, defectos fetales asociados con obesidad maternal, trastornos de la motilidad gastrointestinal, disquinesias de la motilidad intestinal, reflujo gastroesofágico relacionado con obesidad, enfermedades hipotalámicas, enfermedades de la hipófisis, trastornos respiratorios, tales como síndrome de obesidad-hipoventilación (síndrome Pickwickian), dificultad para respirar, trastornos cardiovasculares, inflamación, tal como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriesclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricaemia, dolor de la región lumbar, enfermedad de vesícula biliar, gota, cáncer de riñon, riesgo anestésico aumentado, reducir el riesgo de consecuencias secundarias de obesidad, tal como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda; enfermedades o trastornos en los que ocurre actividad oscilatoria anormal en el cerebro, que incluyen depresión, migraña, dolor neuropático, Enfermedad de Parkinson, psicosis y esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que existe acoplamiento de actividad anormal, particularmente a través del tálamo; potenciar la función cognitiva, que incluye disfunciones cognitivas que comprenden déficit en todos los tipos de funciones de atención, aprendizaje y memoria que ocurren de forma transitoria o crónica en la población normal, sana, joven, adulta o anciana y que también ocurren de forma transitoria o crónica en trastornos psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e inmunes; potenciar la memoria; aumentar la retención de memoria; aumentar la respuesta inmune; aumentar la función inmune; sofocos; sudoración nocturna; prolongar el margen de vida; esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos que están controlados por los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema nervioso tales como ritmo cardíaco y otros trastornos del sistema cardiovascular ; afecciones relacionadas con la proliferación de células tales como vasodilatación o vasoconstricción y presión sanguínea; cáncer; arritmia cardiaca; hipertensión; insuficiencia cardiaca congestiva; afecciones del sistema genital/urinario; trastornos de función sexual y fertilidad; capacidad de función renal; sensibilidad a anestésicos; trastornos del estado de ánimo, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos graves de episodios únicos o recurrentes y trastornos distímicos o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I , trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debido a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por estupefacientes; trastornos de ansiedad que incluyen trastornos de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancia y ansiedad debida a una afección médica general; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit cerebrales posteriores a revascularización quirúrgica cardiaca e injerto, apoplejía, apoplejía isquémica, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca, daño neuronal hipoglicémico; Corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; daño ocular; retinopatía; trastornos cognitivos; Enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármaco; espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular que incluyen tremores, epilepsia, convulsiones, trastorno de ataques, ataques de ausencia, ataques complejos parciales y generalizados; síndrome Lennox-Gastaut; trastornos cognitivos que incluyen demencia (asociados con Enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o apoplejía, enfermedad por VIH, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal y otro afecciones médicas generales o abuso de estupefacientes); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad; esquizofrenia o psicosis que incluyen esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreni-forme, trastorno esquizo-afectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno psicótico inducido por estupefacientes; trastornos disociativos que incluyen síndromes de personalidad múltiple y amnesias psicogénicas; trastornos relacionados con estupefacientes, uso de estupefacientes, abuso de estupefacientes, búsqueda de estupefacientes, reincorporación de estupefacientes, todos los tipos de adicciones psicológicas y físicas y comportamientos adictivos, comportamientos relacionados con la recompensa(que incluyen delirio inducido por estupefacientes, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, suministro adictivo, dependencia, abstinencia o recaída de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, morfina, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes rígido-aquinéticos (que incluyen Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de los ganglios básales), síndrome de fatiga crónica, fatiga, que incluye fatiga por Parkinson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño o a trastorno de ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia y disquinesias [que incluyen temblor (tal como temblor de reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), corea (tal como corea de Sydenham, Enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármaco y hemibalismo), mioclono (incluyendo mioclono generalizado y mioclono focal), tics (que incluyen tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), síndrome de las piernas inquietas y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármaco, distonía sintomática y distonía paroximal y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial , calambre del escritor distónico y distonía hemipléjica); trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD); trastorno de conducta; migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña); dolor de cabeza; hiperalgesia; dolor; sensibilidad potenciada o exagerada a dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado con infección, por ejemplo dolor por HIV y posterior a quimioterapia; dolor posterior a apoplejía; dolor post-operatorio; neuralgia; emésis, náuseas, vómitos; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); afecciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable y angina; trastornos alimentarios; incontinencia urinaria; tolerancia a estupefacientes, abstinencia de estupefacientes (que incluyen, sustancias tales como opiatos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (que incluyen trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo); trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia del trigémino; pérdida de audición; tinnitus; daño neuronal que incluye daño ocular; retinopatía; degeneración macular del ojo; emésis; edema cerebral; dolor, que incluye estados de dolor agudo y crónico, dolor grave, dolor incurable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis), dolor por movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dolor neuropático, dolor post-traumático, neuralgia del trigémino, migraña y dolor de cabeza de migraña.
Por lo tanto, en modalidades específicas la presente invención proporciona métodos para: potenciar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el sueño REM; aumentar el sueño de etapa 2; disminuir la fragmentación de patrones de sueño; tratar insomnio y todos los tipos de trastornos del sueño; tratar o controlar alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos que incluyen dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; tratar o controlar trastornos de adicción; tratar o controlar uso y abuso de sustancias psicoactivas; potenciar la cognición; aumentar la retención de memoria; tratar o controlar la obesidad; tratar o controlar diabetes y trastornos de apetito, gusto, comida o bebida; tratar o controlar enfermedades hipotalámicas; tratar o controlar depresión; tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de epilepsia, que incluye epilepsia de ausencia; tratar o controlar dolor, que incluye dolor neuropático; tratar o controlar Enfermedad de Parkinson; tratar o controlar psicosis; tratar o controlar trastornos distimicos, del estado de ánimo, psicóticos y de ansiedad; tratar o controlar depresión, que incluye depresión grave y trastorno de depresión grave; tratar o controlar trastorno bipolar o tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia, en un paciente mamífero que necesita del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos objeto además son útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en este documento. La dosis de ingrediente activo en las composiciones de esta invención se puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. El ingrediente activo se puede administrar a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan tal tratamiento en dosis que proporcionarán eficacia farmacéutica óptima. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente en paciente dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, las dietas especiales seguidas por un paciente, medicación concurrente y otros factores que los especialistas en la técnica reconocerán.
Generalmente, se administran al paciente niveles de dosis de entre 0,0001 y 10 mg/kg de peso corporal diariamente, por ejemplo, seres humanos y seres humanos mayores, para obtener antagonismo eficaz de receptores de orexina. El intervalo de dosis generalmente será de aproximadamente 0,5 mg a 1 ,0 g por paciente por día que se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. En una modalidad, el intervalo de dosis será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente por día, en otra modalidad aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente por día y en otra modalidad de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una formulación farmacéutica sólida tal como comprendiendo aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo o comprendiendo aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica se puede proporcionar en una formulación farmacéutica sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen 1 ,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se tiene que tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una o dos veces por día. Los compuestos se pueden administrar antes de acostarse. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar aproximadamente 1 hora antes de acostarse, aproximadamente 30 minutos antes de acostarse o inmediatamente antes de acostarse.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención o los otros fármacos puedan tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos sea más segura o más eficaz que cualquier fármaco solo. Tal fármaco o fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usada comúnmente a este efecto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más fármacos diferentes, se contempla una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contenga tales fármacos diferentes y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos diferentes se administren en programas solapantes diferentes. También se contempla que cuando se usan junto con uno o más ingredientes activos diferentes, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis menores que cuando se usa cada uno por separado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con un compuesto activo diferente, sino también con dos o más compuestos activos diferentes.
De forma análoga, se pueden usar compuestos de la presente invención junto con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción de riesgo de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la presente invención. Tales fármacos diferentes se pueden administrar por una vía y en una cantidad usada comúnmente a este efecto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más fármacos diferentes, se contempla una composición farmacéutica que contenga tales fármacos diferentes además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente estará en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, tal como aproximadamente de 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro el intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior a, concurrente con o posterior a la administración de otro agente o agentes.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros compuestos que se conoce en la técnica que son útiles para potenciar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y alteraciones del sueño, que incluyen, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, antihistaminas, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, agonistas GABA, antagonistas 5HT-2 que incluyen antagonistas 5HT-2A y antagonistas 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina que incluyen antagonistas de histamina H3, antagonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos , otros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de proquineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de canal de calcio tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, doral betaína, hidrato de doral, clordiazepoxida, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, metiprilona, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptiiina, ornortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclona, zolpidem y sales de los mismos y combinaciones de los mismos y similares o el compuesto de la presente invención se puede administrar junto con el uso de métodos físicos tales como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto objeto que se puede emplear junto con otros compuestos que se conocen en la técnica, administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación: sensibilizantes a insulina que incluyen (i) antagonistas PPARD tales como glitazonas (por ejemplo, ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona; troglitazona; tularik; BRL49653; CLX-0921 ; 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 y LY-300512 y similares); (iii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o miméticos de insulina, tales como biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargine, suspensión de insulina cinc (lente y ultralente); insulina Lys-Pro, GLP-1 (73-7) (insulintropina); y GLP-1 (7-36)-NH2); (c) sulfonilureas, tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida y tolbutamida; (d) inhibidores de ot-glucosidasa, tales como acarbosa, adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicina Q; salbostatina; CKD-71 1 ; MDL-25.637; MDL-73.945; y MOR 14 y similares; (e) agentes reductores de colesterol tales como (i) Inhibidores de HMG-CoA reductasa (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina y otras estatinas), (ii) absorbentes/secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol, derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado; Colestid®; LoCholest® y similares, (ii) nicotinil alcohol, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iii) agonistas a del receptor activador del proliferador, tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de absorción del colesterol tales como ésteres estanol , beta-sitosterol, glicósidos de esteral tales como tiqueside y azetidinonas tales como ezetimibe y similares e inhibidores (acil CoAxolesterol aciltransferasa (ACAT)) tales como avasimibe y melinamida, (v) anti-oxidantes, tales como probucol, (vi) vitamina E y (vii) tiromiméticos; (f) agonistas de PPARcc tales como beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato y gemfibrozil y otros derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor® y similares y agonistas de PPARcc como se ha descrito en el documento WO 97/36579; (g) agonistas de PPAR5 , tales como los que se han descrito en el documento W097/28149; (h) agonistas de PPAR5/oc , tales como muraglitazar y los compuestos descritos en el documento US 6.414.002; (i) agentes anti-obesidad, tales como (1) secretagogos de la hormona del crecimiento, agonistas/antagonistas del receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento, tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424.391 , L-692.429 y L-163.255 y tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5.536.716 y 6.358.951 , Las Solicitudes de Patente de Estados Unidos N° 2002/049196 y 2002/022637 y Solicitudes PCT N° WO 01/56592 y WO 02/32888; (2) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) ; (3) ligandos de receptor canabinoide, tales como antagonistas o agonistas inversos del receptor canabinoide CBi , tales como rimonabant, taranabant, AMT-251 y SR-14778 y SR 141716A (Sanofi Syntelabo), SLV-3 9 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) y los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 5.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.1 12.820, 5.292.736, 5.624.941 , 6.028.084, Solicitudes PCT N° WO 96/33159, WO 98/33765, WO98/43636, WO98/43635, WO01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061 , WO00/10967, WOOO/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO01/64633, WO01/64634, W002/076949, WO03/007887, WO 04/048317 y WO05/000809; (4) agentes serotonérgicos anti-obesidad, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina y sibutramina; (5) agonistas de adrenoreceptor ß3, tales como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D71 14, SR 591 19A; (6) inhibidores de lipasa pancreática, tales como orlistat (Xenical®), Tritón WR1339, RHC80267, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina, dietilumbeliferil fosfato y los descritos en la Solicitud PCT N° WO 01/77094; (7) antagonistas de neuropéptido Y1 , tales como BIBP3226, J-1 15814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.001.836 y Publicación de Patentes PCT N° WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 y WO 01/89528; (8) antagonistas de neuropéptido Y5, tales como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A y JCF-104 y los descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.057.335; 6.043.246; 6.140.354; 6.166.038; 6.180.653; 6.191.160; 6.313.298; 6.335.345; 6.337.332; 6.326.375; 6.329.395; 6.340.683; 6.388.077; 6.462.053; 6.649.624; y 6.723.847, Patentes Europeas N° EP-01010691 y EP-01044970; y Publicaciones de Patente Internacional PCT N° WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201 , WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 y WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191 ; WO 03/092889; WO 04/002986 y WO 04/031175; (9) antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), tales como los descritos en los documentos WO 01/21577 y WO 01/21 169; (10) antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCH1 R), tales como T-226296 (Takeda) y los descritos en las Solicitudes de Patente PCT N° WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027; (1 1 ) agonistas/antagonistas del receptor 2 de la hormona concentradora de melanina (MCH2R); (12) antagonistas del receptor de orexina, tales como SB-334867-A y los descritos en publicaciones de patente en este documento; (13) inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina y sertralina; (14) agonistas de melanocortina, tales como Melanotan II; (15) agonistas de Mc4r (receptor 4 de melanocortina) , tales como CHIR86036 (Chiron), ME-10142 y ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 y PT-14 (Palatin); (16) agonistas de 5HT-2 ; (17) agonistas de 5HT2C (receptor 2C de serotonina), tales como BVT933, DPCA372 5, WAY161503, R-1065 y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 3.914.250 y Solicitudes de PCT N° WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 y WO 02/40457; (18) antagonistas de galanina; (19) agonistas de CCK; (20) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A), tales como AR-R 15849, Gl 181771 , JMV-180, A-71378, A-71623 y SR14613 y los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 5.739.106; (21) agonistas de GLP-1 ; (22) agonistas de la hormona de liberación de corticotropina; (23) moduladores del receptor 3 de histamina (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos del receptor 3 de histamina (H3), tales como hioperamida, 3-(1 H-imidazol-4-il)propil N-(4-pentenil)carbamato, clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y O-[3-(1 H-imidazol-4-il)propanol]-carbamatos; (25) inhibidores de ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (ß-HSD-l); (26) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), tales como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast; (27) inhibidores de fosfodiesterasa 3B (PDE3B); (28) inhibidores del transporte de NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (29) antagonistas del receptor de grelina, tales como los descritos en las Solicitudes de PCT N° WO 01/87335 y WO 02/08250; (30) leptina, que incluye leptina recombinante humana (PEG-OB, Hoffman La Roche) y leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); (31) derivados de leptina; (32) agonistas de BRS3 (subtipo 3 de receptor de bombesina) tales como [D-Fe6,beta-Ala11 ,Fe13,Nle14]Bn(6-14) y [D-Fe6,Fe13]Bn(6-13)propilamida y los compuestos descritos en Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como GI-181771 (Glaxo-SmitKline), SR146131 (Sanofi Syntelabo), butabindida, PD170.292 y PD 149164 (Pfizer); (34) derivados de CNTF, tales como axokine (Regeneran); (35) inhibidores de la recaptación de monoamina, tales como sibutramina; (36) UCP-1 (proteína de desacoplamiento 1), activadores 2 ó 3, tales como ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naptalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB), ácido retinoico; (37) agonistas de hormona tiroidea ß, tales como KB-2611 (KaroBioBMS); (38) inhibidores de FAS (sintetasa de ácidos grasos), tales como Cerulenin y C75; (39) inhibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); (41) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (42) antagonistas de glucocorticoides; (43) acil-estrógenos, tales como oleoil-estrona, descritos en del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV), tales como isoleucina tiazolidide, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237, P93/01 , TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011 , P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, sitagliptina; y los compuestos descritos en los documentos US 6.699.871 , WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531 ; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; y WO 03/000181 ; (46) inhibidores del transportador de dicarboxilato; (47) inhibidores del transportador de glucosa; (48) inhibidores del transportador de fosfato; (49) Metformina (Glucofage®); (50) Topiramato (Topimax®); (50) péptido YY, PYY 3-36, análogos del péptido YY, derivados y fragmentos tales como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3): 643-48 (1999)); (51) agonistas del receptor de Neuropéptido Y2 (NPY2) tales como NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V y ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas del Neuropéptido Y4 (NPY4) tales como péptido pancreático (PP) y otros agonistas de Y4 tales como 1229U91 ; (54) inhibidores de ciclooxigenasa 2 tales como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib o JTE522, ABT963, CS502 y GW406381 ; (55) antagonistas del Neuropéptido Y1 (NPY1) tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) antagonistas Opioides tales como nalmefene (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona; (57) 11 ß HSD-1 (11 -beta hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipe 1) inhibidores tales como BVT 3498, BVT 2733 y los descritos en los documentos WO 01/90091 , WO 01/90090, WO 01/90092, US 6.730.690 y US 2004-0133011 ; (58) aminorex; (59) amfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) ciclexedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; (77) levanfetamina; (78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metamfepramona; (81) metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina; (85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; y (88) zonisamida, (89) neuromedina U y análogos o derivados del mismo, (90) oxintomodulina y análogos o derivados de la misma y (91) antagonistas del receptor de Neuroquinina-1 (antagonistas de NK-1) tales como los compuestos descritos en: las Patentes de Estados Unidos N° 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833 y 5.637.699.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con un agente anti-depresivo o anti-ansiedad, que incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina (que incluyen tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRIs), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del adrenorreceptor a, antagonistas del receptor de neuroquinina 1 , anti-depresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5HTiA, especialmente agonistas parciales de 5HT-IA y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; citalopram, duloxetine, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida; venlafaxina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepoxida, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona y ipsapirona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear en combinación con agentes anti-Alzheimer; inhibidores de beta-secretasa; inhibidores de gamma-secretasa; secretagogos de la hormona del crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE que incluyen ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloides; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1 ; antibióticos tales como doxiciclina y rifampina; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantinz; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo y tacrina; secretagogos de la hormona del crecimiento tales como ibutamoren, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas de histamina H3; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE IV ; agonistas inversos de GABAA O agonistas nicotínicos neuronales.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos , benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas 5HT-2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, doral betaína, hidrato de doral, clordiazepoxida, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos y combinaciones de los mismos y similares o el compuesto objeto se puede administrar junto con el uso de métodos físicos tales como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con levodopa (con o sin un inhibidor de decarboxilasa selectivo extracerebral tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexifenidil (benzhexol), inhibidores COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexola.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con acetofenazina, alentemol, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexola, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixene o trifluoperazina.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con un compuesto de las clases de agentes neurolépticos fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con un agonista de nicotina o un agonista parcial del receptor de nicotina tal como vareniclina, antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona (incluyendo naltrexona depot), antabuse y nalmefene), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, apomorfina), agentes ADD/ADHD (por ejemplo, clorhidrato de metilfenidato (por ejemplo, Ritalin® y Concerta®), atomoxetina (por ejemplo, Strattera®), un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI), anfetaminas (por ejemplo, Adderall®) y agentes anti-obesidad, tales como inhibidores de apo-B/MTP, inhibidores de 11 Beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa 1 (11Beta-HSD de tipo 1), péptido YY3-36 o análogos del mismo, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, agonistas del receptor de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas del receptor 5-HT2c, antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas del receptor de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas del receptor de bombesina, antagonistas del receptor de neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas del receptor NPY Y5), agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o análogos del mismo, antagonistas del receptor de glucocorticoide, otros antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor de péptido-1 similar a glucagón, factores neurotróficos ciliares, antagonistas de proteína relacionada con agouti humana, antagonistas del receptor de ghrelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3 y agonistas del receptor de neuromedina U y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con un agente anorético tal como aminorex, amfecloral, anfetamina, benzfetamina, cloríentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI); derivados halogenados de anfetamina, que incluyen clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear junto con un agonista de opiatos, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa 2, un inhibidor de interleuquina, tal como un inhibidor de interleuquina 1 , un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esteroideo o un agente anti-inflamatorio supresor de citoquina, por ejemplo, con un compuesto tal como acetaminofen, asprina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, ¡ndometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindac, tenidap y similares. De forma análoga, el compuesto objeto se puede administrar con un calmante del dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H2, simeticona, aluminio o hidróxido de magnesio; un anticongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximatazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético y un antihistamínico sedante o no sedante.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo), por pulverización de inhalación, vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones farmacéuticas unitarias adecuadas que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para uso en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar oportunamente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el transportador que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un transportador líquido o un transportador sólido finamente dividido o ambos y después, si es necesario, dándole forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo objeto está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades. Como se usa en la presente memoria, el término "composición" tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca, directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal para proporcionar, de ese modo, una acción sostenida a lo largo de un periodo de tiempo mayor. Las composiciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina suave en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado. También se pueden emplear emulsiones de aceite-en-agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico, se pueden emplear cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contengan los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también se pueden formular para administrarse por inhalación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante un parche transdérmico por métodos conocidos en la técnica.
Se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Se preparan materiales de partida de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en este documento. En este documento se usan las siguientes abreviaturas: Me: metilo; Et: etilo; í-Bu: tere-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; Ac: acetilo; ACN: acetonitrilo; THF: tetrahidrofurano; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIPEA: ?,?-diisopropiletilamina; NMM: N-metilmorfolina; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; HOBT: hidroxibenzotriazol hidrato; Boc: terc-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; BSA: albúmina de suero bovino; TFA: ácido trifluoracético; DMF: N,N-dimetilformamida; MTBE; metil terc-butil éter; SOCI2: cloruro de tionilo; CDI: carbonil diimidazol; PyClu: hexafluorofosfato de 1-(cloro-1-pirrolidinilmetileno)-pirrolidinio; T3P: anhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de maneras.
En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, por manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación y hidrólisis que se conocen comúnmente por los especialistas en la técnica. En algunos casos, el orden para realizar los esquemas de reacción anteriores puede variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ningún modo.
ESQUEMA A Pueden sintetizarse ésteres nicotínicos 2,5-di-sustituidos (A-2) a través de A^l. mediante acoplamiento de Stille selectivo en la posición 5 seguido de otro acoplamiento de Stille en la posición 2. Compuestos tales como 2 pueden anticiparse a los compuestos finales a través de la transaminación mediada por trimetilaluminio para producir A-3.
ESQUEMA B Pueden sintetizarse ácidos nicotínicos 2,5-di-sustituidos (B-2) a través de mediante acoplamiento de Suzuki selectivo en la posición 5 seguido de acoplamiento de Stille en la posición 2. La hidrólisis del éster produce B-2. Compuestos tales como pueden anticiparse a los compuestos finales a través de acoplamiento de amida para producir B-3.
EJEMPLO 1 OMe CH2CI2 ^N^OMe "~ ^N^O e " ^ OMe 1-2 M 1-4 5-bromo-2,3-dimetoxipiridina (1-2) A una solución de 2,3-dimetoxipiridina (1-1. 2,5 g, 18,0 mmol, 1 ,0 equiv.) en diclorometano:NaHC03 saturado (80 ml:40 mi) a 0°C se le añadió bromo (0,93 mi, 18,0 mmol, 1 ,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla de reacción se inactivó con a2SÜ3 sólido (~10 g) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 0 al 20% en hexanos, sílice) para producir el producto deseado (1-2) en forma de un aceite después de la concentración. ESI+ MS [M+H]+ C7H8N02 cale. 218,0, encontrado 218,0. 5,6-dimetoxinicotinonitrilo (1-3) A una solución de 5-bromo-2,3-dimetoxipiridina (1-2. 0,300 g, 1 ,38 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (3,9 mi) se le añadió cianuro de cobre (I) (0,15 g, 1 ,65 mmol, 1 ,2 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó durante 40 minutos a 180°C en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 0 al 40% en hexanos, sílice) para producir el producto deseado (1-3) en forma de un sólido de color blanco después de la concentración. ESI+ MS [M+H]+ C8H8N202 cale. 165,1 , encontrado 165,1. l-fS.e-dimetoxipiridin-S-iDmetanamina (1-4) A una solución de 5,6-dimetoxinicotinonitrilo (1^3, 0,600 g, 3,65 mmol, 1 ,0 equiv.) en metanol (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron catalizador de Pearlman (0,205 g, 0,292 mmol, 0,08 equiv, al 20% en peso) y HCI concentrado (2,44 mi) y la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, la reacción se puso en una atmósfera de nitrógeno y se filtró a través de celite para retirar el catalizador. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido oleoso (1-4) de alta pureza. ESI+ MS [M+H]+ C8Hi2N2O2 cale. 169,1 , encontrado 169,1.
EJEMPLO 2 3-ciclopropil-4-metoxibenzonitrilo (2-2) Una mezcla de 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (2-1. 5,0 g, 23,6 mmol, 1 ,0 equiv.), fosfato potásico acuoso tribásico (65,0 mi, 1 ,27 M, 3,5 equiv.), ácido ciclopropilborónico (10,1 g, 118 mmol, 5,0 equiv.), Pd(OAc)2 (0,539 g, 2,36 mmol, 0,1 equiv.) y triciclohexilfosfina (0,661 g, 2,36 mmol, 0,1 equiv.) se agitó en tolueno desgasificado (103 mi) y se calentó a 80°C durante tres horas. Se añadió más cantidad de ácido ciclopropilborónico (1 ,0 g, 1 ,16 mmol, 0,5 equiv.) y la solución se calentó durante 16 horas más a 80°C para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite de color naranja. El aceite se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc del 0 al 10% en hexanos) para producir el producto (2-2) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 7.44 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). 1 -(3-ciclopropil-4-metoxifenil)metanamina (2-3) Se añadió cuidadosamente hidruro de litio y aluminio en éter dietílico (17,3 mi, 1,0 M, 17,3 mmol, 3,0 equiv.) durante veinte minutos a una solución de 3-ciclopropil-4-metoxibenzonitrilo (2-2, 1 ,0 g, 5,77 mmol, 1 ,0 equiv.) en tetrahidrofurano (28,9 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de color naranja oscuro resultante se dejó en agitación a 0°C durante 30 min y después se inactivo cuidadosamente en el siguiente orden: agua (1 ,0 mi), NaOH acuoso al 15% (1 ,0 mi) y agua (3,0 mi). La emulsión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se le añadieron varias cantidades de espátula de sulfato de magnesio para retirar cualquier cantidad restante de agua. La mezcla entera se filtró a través de una capa de sulfato sódico y se lavó con acetato de etilo. El filtrado recogido se concentró para dar el producto (2-3) en forma de un aceite de color amarillo. ESI+ S [M-16]+ CnH 5NO: 161 ,1 encontrado, 161 ,2 requerido. 6-Bromo-5-metoxip¡ridina-2-carbonitrilo (3-2) A una solución de 2-bromo-6-yodo-3-metoxipir¡dina (3-1 o 5-3, 2,1 g, 6,69 mmol, 1 ,0 equiv.) en diclorometano (17 mi) se le añadió lentamente cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M, 4,35 mi, 8,70 mmol, 1 ,3 equiv.) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución de cianuro de toluenosulfonilo (1 ,8 g, 10,03 mmol, 1 ,5 equiv.) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. Para la inactivación, se añadió HCI 2 N hasta que se obtuvo pH neutro. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 10-50% en hexanos) para producir el producto (3-2) en forma de un sólido de color castaño. ESI+ MS [M+H]+ C7H6BrN2O: 212,9 encontrado, 213,0 requerido. 5-Metoxi-6-vinilpiridina-2-carbonitrilo (3-3) En un vial para microondas se suspendieron 6-bromo-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (3-2, 200 mg, 0,94 mmol, 1 ,0 equiv.), trifluoro(vinil)borato potásico (314 mg, 2,35 mmol, 2,5 equiv.), triciclohexilfosfina (52,7 mg, 0,19 mmol, 0,2 equiv.), acetato de paladio (II) (21,1 mg, 0,09 mmol, 0,1 equiv.) y fosfato tripotásico (697 mg, 3,29 mmol, 3,5 equiv.) en tolueno (10 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor para microondas durante 20 minutos a 130°C y después se filtró, aclarando con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 10-35% en hexanos) para producir el producto (3-3). ESI+ MS [M+H]+ C9H9N2O: 161 ,0 encontrado, 161 ,1 requerido.
Diclorhidrato de 1-(6-etil-5-metoxipiridin-2-il)metanamina (3-4) A una suspensión de 5-metoxi-6-vinilpiridina-2-carbonitrilo (3-3, 88 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) en metanol (3 mi) se le añadieron hidróxido de paladio sobre carbono (19,29 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv.) y HCI concentrado (360 µ?, 4,40 mmol, 8 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, aclarando con metanol, y se concentró para dar el producto deseado (3j4) en forma de la sal diclorhidrato. ESI+ MS [M+H]+ C9H15N20: 167,0 encontrado, 167,2 requerido. 6-Ciclopropil-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (3-5) En un vial para microondas se suspendieron 6-bromo-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (3-2, 300 mg, 1 ,41 mmol, 1 ,0 equiv.), ciclopropil(trifluoro)borato potásico (521 mg, 3,52 mmol, 2,5 equiv.), triciclohexilfosfina (158 mg, 0,56 mmol, 0,4 equiv.), acetato de paladio (II) (63,2 mg, 0,28 mmol, 0,2 equiv.) y fosfato tripotásico (1046 mg, 4,93 mmol, 3,5 equiv.) en tolueno (15 mi) y agua (0,75 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor para microondas durante 60 minutos a 130°C y después se filtró, aclarando con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 10-35% en hexanos) para producir el producto (3-5). ESI+ MS [M+H]+ Ci0HnN2O: 175,1 encontrado, 175,2 requerido. 1 -(6-Ciclopropil-5-metoxipiridin-2-il)metanamina (3-6) A una solución de 6-ciclopropil-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (3_; 5, 115 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.) en THF (2,6 mi) a 0°C se le añadió lentamente LAH (1 M, 1 ,98 mi, 1,98 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mi) y se añadieron secuencialmente agua (50 µ?), NaOH (ac, al 20% en peso, 50 µ?) y agua (100 µ?). Después, la mezcla de reacción se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para producir el producto (3-6). ESI+ MS [M+H]+ Ci0Hi5N2O: 179,1 encontrado, 179,2 requerido.
EJEMPLO 4 1. metilpropano- 3.4-Bis(difluorometoxi)benzaldehído (4-2) En un tubo cerrado herméticamente se suspendieron 3,4-dihidroxibenzaldehído (4-1. 750 mg, 5,43 mmol, 1 ,0 equiv.), clorodifluoroacetato sódico (3310 mg, 21 ,7 mmol, 4 equiv.) y carbonato potásico (1800 mg, 13,03 mmol, 2,4 equiv.) en DMF (24,4 mi) y agua (2,7 mi).
La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron HCI (6 N, 10 mi) y agua (30 mi) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió NaOH (5 N, ac.) hasta que se obtuvo un valor de pH de 0. La mezcla se extrajo con MTBE (3 x, 50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró para producir el producto deseado (4-2). 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d 9,97 (s, 1 H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 73,8 Hz, 1 H), 6,60 (t, J = 73,8 Hz, 1 H).
Clorhidrato de 1-í3,4-bis(difluorometoxi)fen¡nmetanamina (4-3) A una solución de 3,4-bis(difluorometoxi)benzaldehído (4-2, 100 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) en THF (840 µ?) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (56 mg, 0,46 mmol, 1 ,1 equiv.) y etóxido de titanio (440 µ?, 2,10 mmol, 5,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se añadió en porciones borohidruro sódico (31 ,8 mg, 0,84 mmol, 2,0 equiv.) y la reacción se agitó durante una hora más. Se añadió lentamente metanol (2 mi) y la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 mi) y salmuera (20 mi) y se filtró. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para producir N-[3,4-bis(difluorometoxi)bencil]-2-metilpropano-2-sulfinamida en bruto, que se disolvió en metanol (2,2 mi). A la solución se le añadió HCI (2 M en éter, 655 µ?, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se concentró para producir el producto deseado (4-3) en forma de un sólido de color blanco. ESI+ MS [M-NH2]+ C9H7F 02: 223,0 encontrado, 223,0 requerido.
EJEMPLO 5 2-bromo-3-hidrox¡-6-vodopiridina (5-2) A una solución de 2-bromo-3-hidroxipiridina (5-1 , 28 g, 161 mmol) en agua (360 mi) se le añadieron K2C03 (44,5 g, 322 mmol) y l2 (40,8 g, 161 mmol). El sistema se agitó durante 1 ,5 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y después se trató con HCI concentrado hasta que precipitaron los sólidos de la solución (pH ~6,0). Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (5-2) en forma de un sólido de color pardo. ESI+ MS C5H3BrlNO: 299,8 encontrado, 299,9 requerido. 2-Bromo-3-metoxi-6-vodopiridina (5-3) A una solución de 2-bromo-3-hidroxi-6-yodopiridina (5-2, 40 g, 133 mmol) en DMF (80 mi) se le añadieron K2C03 (16,77 g, 121 mmol) y yoduro de metilo (66,3 g, 467 mmol). El sistema se agitó durante 45 minutos a 100°C, se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con agua (650 mi) y se agitó durante 0,5 h. Los sólidos resultantes que precipitaron de la solución se aislaron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (5-3) en forma de un sólido de color pardo pálido. ESI+ MS C6H5BrlNO: 313,8 encontrado, 313,9 requerido. 2.3-Dimetox¡-6-vodopiridina (5-4) A una solución de 2-bromo-3-metox¡-6-yodopiridina (5-3. 34 g, 108 mmol) en DMF (65 mi) se le añadió metóxido sódico (37 mi, 162 mmol, 4,37 M en metanol) y se calentó a 100°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se repartió entre NaHCÜ3 saturado y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por elución en gradiente sobre sílice (EtOAc del 0 al 20% en hexanos) para producir el compuesto del título (5-4) en forma de un polvo de color blanco. ESI+ MS [M+H]+ C7H8IN02: 265,8 encontrado, 266,0 requerido. 2,3-Dimetoxi-6-cianopiridina (5-5) A una solución de 2,3-dimetoxi-6-yodopiridina (5-4, 24,0 g, 91 mmol) en DMF (181 mi) se le añadió cianuro de cobre (9,73 g, 109 mmol) y se calentó a 50°C durante 20 minutos en un reactor para microondas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por elución en gradiente sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 40% en hexanos) para producir el producto deseado (5-5) en forma de un polvo cristalino de color blanquecino. ESI+ MS [M+H]+ C8H8N202: 165,0 encontrado, 165,1 requerido. 2,3-Dimetoxi-6-aminometilpiridina (5-6) A una solución de 2,3-dimetoxi-6-cianopiridina (5-5, 5,1 g, 31 ,1 mmol) en MeOH (260 mi) se le añadieron catalizador de Pearlman (2,18 g, 3,11 mmol, al 20% en peso) y HCI concentrado (20,0 mi, 249 mmol, 12 M). Después, el sistema se agitó en una atmósfera de hidrógeno mediante un globo durante 1,5 h. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite y el metanol se retiró al vacío. Después, la mezcla en bruto se basificó usando a2C03 saturado y después se extrajo usando 4:1 de Cloroformo:Etanol. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir el producto deseado (5-6) en forma de un semi-sólido de color hueso. ESI+ MS [M+H]+ C8H12 202: M-16 (-NH2), 152,06 encontrado, 152,2 requerido.
EJEMPLO 6 3-Etil-4-metoxibenzonitrilo (6-2) A una solución de 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (6-1 , 0,3 g, 1 ,42 mmol) en DMF (14 mi) se le añadieron tetraetilestaño (0,56 mi, 2,83 mmol), bis(tri-f-butilfosfina)paladio (0) (0,072 g, 0,141 mmol) y cloruro de litio (0,18 g, 4,24 mmol) y el sistema se calentó a 135°C durante 30 minutos en un reactor para microondas. La mezcla se repartió entre NaHC03 saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por elución en gradiente sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 10% en hexanos) para producir el producto deseado (6-2) en forma de un aceite transparente. ESI+ MS [M+H]+ CioHnNO: 162,1 encontrado, 162,2 requerido. 3-Etil-4-metox¡benc¡lamina (6-3) A una solución de 3-etil-4-metoxibenzonitrilo (6-2, 0,12 g, 0,71 mmol) en MeOH (3,5 mi) se le añadieron catalizador de Pearlman (0,020 g, 0,036 mmol, al 20% en peso) y HCI concentrado (0,47 mi, 5,71 mmol, 12 N). Después, el sistema se agitó en una atmósfera de hidrógeno mediante un globo durante una noche. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite y los disolventes se retiraron al vacío para producir el producto deseado (6-3) en forma de un sólido cristalino de color salmón en forma de una sal mono HCI. ESI+ MS [M+H]+ C8H12N2O2: M-16 (-NH2), 149,07 encontrado, 149,2 requerido.
EJEMPLO 7 3-Metoxi-4-etil-benzonitrilo (7-2) A una solución de 3-metoxi-4-hidroxibenzonitrilo (7-1 , 2,0 g, 13,4 mmol) en DCM (67 mi) a -78°C se le añadió diisopropiletilamina (3,0 mi, 17,4 mmol) seguido de anhídrido triflico (2,7 mi, 16,0 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se vertió en un embudo de decantación que contenía algunos trozos de hielo y después se repartió entre agua y éter. La fase orgánica se lavó con HCI 1 N y después con Na2C03 al 10%, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir un aceite de color amarillo pálido. A una solución de este aceite (2,7 g, 9,60 mmol) en DMF (96,0 mi) se le añadieron tetraetilestaño (3,80 mi, 19,2 mmol), bis(tri-í-butilfosfina)paladio (0) (0,491 g, 0,960 mmol) y LiCI (1 ,22 g, 28,8 mmol) y el sistema se calentó a 80°C durante 1 h en un baño de aceite. La mezcla se repartió entre NaHC03 saturado y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC<4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por elución en gradiente sobre gel de sílice (EtOAc del 0 al 20% en hexanos) para producir el compuesto deseado (7-2) en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido. ESI+ MS [M+H]+ CioHuNO: 162,1 encontrado, 162,2 requerido. 3-Metoxi-4-etilbencilamina (7-3) A una solución de 3-metoxi-4-etil-benzonitrilo (7-2, 1 ,5 g, 9,31 mmol) en THF (45 mi) a 0°C se le añadió LAH (40 mi, 40,0 mmol, 1 M en THF) y se agitó a 0°C durante 0,5 h. Se inactivo cuidadosamente durante un periodo de 0,5 h con EtOAc a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Después de esto, a esta mezcla se le añadió agua (1 ,5 mi), se agitó durante 15 minutos seguido de NaOH al 15% (1 ,5 mi ) y se agitó de nuevo durante 15 minutos. Por último, se añadió agua (4,5 mi) y se agitó durante 15 minutos más. La mezcla se secó sobre Mg2S04, se filtró y se concentró para producir un semi-sólido transparente. Este semi-sólido se trató con HCI 2,0 M en éter (4,65 mi, 9,3 mmol) y el contenido de la reacción se concentró para producir el producto deseado en forma de un polvo de color blanco (7-3) en forma de una sal mono HCI. ESI+ MS [M+H]+ C8H12N202: M-16 (-NH2), 149,1 encontrado, 149,2 requerido.
EJEMPLO 8 2,3-Dimetoxi-5-aminometilpirazina (8-2) A una solución de 2,3-dicloropirazina (8-1. 3,5 g, 23,5 mmol) en MeOH (115 mi) se le añadió NaOMe en metanol (15,0 mi, 70,5 mmol, 4,37 M) y el sistema se agitó durante una noche. Después, el contenido de la reacción se filtró a través de un embudo de vidrio poroso de porosidad media, se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para producir un aceite transparente. A este aceite transparente (2,5 g, 17,8 mmol) en DMF (17 mi) a 0°C se le añadió NBS (3,5 g, 19,6 mmol) y el sistema se agitó durante una noche. El sistema se inactivo con Na2SÜ3 y después se vertió en agua enfriada con hielo. Los sólidos resultantes que precipitaron de la solución se aislaron por filtración y se secaron para producir un sólido de color blanco. A este sólido de color blanco (1 g, 4,5 mmol) en DMF (9 mi) se le añadió cianuro de cobre (0,45 g, 5,0 mmol) y se calentó a 185°C durante 20 minutos en el reactor para microondas. La mezcla se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por elución en gradiente sobre sílice (EtOAc del 0 al 65% en hexanos) para producir un polvo de color blanco. A este polvo de color blanco (0,740 g, 4,5 mmol) en MeOH (40 mi) se le añadieron catalizador de Pearlman (0,315 g, 0,45 mmol, al 20% en peso) y HCI concentrado (3,0 mi, 36 mmol, 12 M). Después, el sistema se agitó en una atmósfera de hidrógeno a través de un globo durante 1 ,5 h. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite seguido de la retirada de metanol al vacío. Después, la mezcla en bruto se disolvió en DCM, se basificó usando Na2C03 saturado y después se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para producir el producto deseado (8-2) en forma de un sólido de color hueso. ESI+ MS [M+H]+ C7HH N3O2: M-16 (-NH2), 152,8 encontrado, 152,2 requerido.
EJEMPLO 9 6-lsopropenil-5-metox¡pirid¡na-2-carbonitrilo (9-2) En un vial para microondas, se suspendieron 6-bromo-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (9-1 ó 3 , 200 mg, 0,94 mmol, 1 ,0 equiv.), trifluoro(isopropenil)borato potásico (Molander, Gary A., J. Am. Chem. Soc. Commun. 2003, 125, 11 148-11 149), (347 mg, 2,35 mmol, 2,5 equiv ), triciclohexilfosfina (52,7 mg, 0, 19 mmol, 0,2 equiv.), acetato de paladio (II) (21 , 1 mg, 0,09 mmol, 0,1 equiv.) y fosfato tripotásico (697 mg, 3,29 mmol, 3,5 equiv.) en tolueno (10 mi) y agua (0,5 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor para microondas durante 20 minutos a 130°C y después se filtró, aclarando con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 15-40% en hexanos) para producir el compuesto del título (9^). ESI+ MS [M+H]+ CioHnN20: 175,1 encontrado, 175,2 requerido.
Diclorhidrato de 1-(6-¡sopropil-5-metoxipiridin-2-il)metanamina (9- 3} A una suspensión de 6-isopropenil-5-metoxipir¡dina-2-carbonitrilo (9-2. 132 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) en metanol (4 ml) se le añadieron hidróxido de paladio sobre carbono (26,6 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv.) y HCI concentrado (500 µ?, 6,06 mmol, 8 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante tres horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, aclarando con metanol, y se concentró para dar el compuesto del título (9-3) en forma de la sal diclorhidrato. ESI+ MS [M+H]+ C10H17N2O: 181 ,1 encontrado, 181 ,3 requerido.
EJEMPLO 10 2-Etoxi-6-vodo-3-metoxipiridina (10-2) En un vial para microondas, se disolvió 2-bromo-6-yodo-3-metoxipiridina (10-1 o , 150 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) en DMF (300 µ?). A la solución se le añadió etóxido sódico (268 µ?, al 21% en peso en EtOH, 0,72 mmol, 1 ,5 equiv.) y la reacción se calentó en el microondas durante 5 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 saturado y DCM. La fase orgánica se lavó una vez con salmuera, se secó sobre Mg2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 0-20% en hexanos) para dar el compuesto del título (10-2). ESI+ MS [M+H]+ C8Hnl 02: 280,0 encontrado, 280,1 requerido. 6-Etoxi-5-metoxipiridina-2-carbonitrilo (10-3) A una solución de 2-etoxi-6-yodo-3-metoxipiridina (10-2, 100 mg, 0,36 mmol, 1 equiv.) en DMF (675 µ?) se le añadió cianuro de cobre (39 mg, 0,43, mmol, 1 ,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó en un reactor para microondas a 150°C durante 20 minutos y después se repartió entre DCM (50 mi) y agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mi) y la fase orgánica se secó sobre Mg2S04, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de fase normal (EtOAc al 20-50% en hexanos) para producir el compuesto del título (10-3) en forma de un sólido de color blanco. ESI+ MS [M+H]+ C9H11 N2O2: 179,1 encontrado, 179,2 requerido.
Diclorhidrato de 1-(6-etoxi-5-metoxipir¡din-2-il)metanamina (10-4) A una solución de 6-etoxi-5-metoxipirídina-2-carbonitrilo (10-3. 48 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) en metanol (1 ,5 mi) se le añadieron hidróxido de paladio al 20% en peso sobre carbono (9,5 mg, 0,01 mmol, 0,05 equiv.) y HCI concentrado (177 µ?, 2,16 mmol, 8 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite aclarando con metanol y se concentró para dar el compuesto del título (10-4) en forma de la sal diclorhidrato. ESI+ MS [M+H]+ C9H15N202: 183,1 encontrado, 183,2 requerido.
EJEMPLO 11 6-Cloro-2'-fluoro-5'-metil-3,3'-bipiridina-5-carbox¡lato de metilo (1121 A una solución de 2-cloro-5-yodonicotonato de metilo (11-1. 0,25 g, 0,84 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (5,6 mi) a 25°C se le añadieron 2-fluoro-5-metil-3-(tributilestannil)piridina (0,34 g, 0,84 mmol, 1 ,0 equiv.), fluoruro de cesio (0,38 g, 2,52 mmol, 3,0 equiv.), yoduro de cobre (I) (0,032 g, 0,17 mmol, 0,2 equiv.) y tetraquis(trifen¡lfosfina)-palad¡o (0) (0,097 g, 0,084 mmol, 0,1 equiv.) y el sistema se calentó a 125°C durante 5 minutos en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (1 x 10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 0 al 65% en hexanos, sílice) para producir el producto deseado (11-2) en forma de un sólido después de la concentración. ESI+ MS [M+H]+ C13H10CIFN2O2 cale. 281 ,0, encontrado 281 ,0. 2"-Fluoro-5"-metil-2.2':5'.3"-terp¡ridina-3'-carboxilato de metilo Ül 31 A una solución de e-cloro^'-fluoro-S'-metil-S.S'-bipiridina-S-carboxilato de metilo (11-2, 0,098 g, 0,35 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (2,3 mi) se le añadieron 2-tri-n-butilestanilpiridina (0,26 g, 0,70 mmol, 2,0 equiv.), fluoruro de cesio (0,16 g, 1 ,05 mmol, 3,0 equiv.), yoduro de cobre (I) (0,013 g, 0,070 mmol, 0,2 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,040 g, 0,035 mmol, 0,1 equiv.) y el sistema se calentó a 135°C durante 10 minutos en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 0 mi) y salmuera (1 x 10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 10 al 100% en hexanos, sílice) para producir el producto deseado (11-3) en forma de un sólido oleoso después de la concentración. ESI+ MS [M+H]+ C18H-14FN3O2 cale. 324,1 , encontrado 324,0.
A/-(3.4-D¡metoxibencil)-2"-fluoro-5"-metil-2,2':5'.3"-terp¡rid¡na-3'-carboxamida (11-4) A una solución de 3,4-dimetoxibencilamina (0,15 g, 0,89 mmol, 8,0 equiv.) en tolueno (2,2 mi) se le añadió una solución de trimetilaluminio (0,39 mi, 0,78 mmol, 7,0 equiv, 2 M en tolueno) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2"-fluoro-5"-metil-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxilato de metilo (0,036 g, 0,11 mmol, 1 ,0 equiv.) en tolueno (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se inactivo con sales de Rochelle (20 mi, solución saturada). La fase orgánica se lavó con sales de Rochelle (3 x 20 mi, solución saturada), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 15 al 100% en hexanos, sílice) para producir el producto deseado (11-4) en forma de un sólido de color blanco después de la concentración. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,92-8,90 (m, 1 H), 8,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (s a, 1 H), 8,07 (s a, 1 H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,82 (td, J = 7,6, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 3H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HRMS [M+H] C26H23FN4O3 calc. 459,1827, encontrado 459,1827.
CUADRO 11 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo sustituido apropiadamente, como se ha descrito en los Esquemas de Reacción y en los Ejemplos anteriores. Los materiales de partida requeridos estaban disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por un especialista en la técnica de síntesis orgánica sin experimentación excesiva.
EJEMPLO 12 5'.6-Dicloro-3,3'-bipiridina-5-carboxilato de metilo (12-2) A una solución de 2-cloro-5-yodonicotonato de metilo (12-1 , 28,0 g, 94,0 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (270 mi) a 25°C se le añadieron ácido 3-cloro-5-piridilborónico (15,1 g, 96,0 mmol, 1 ,0 equiv.), PdCI2dppf (6,9 g, 9,4 mmol, 0,1 equiv.), carbonato de cesio (92,0 g, 282 mmol, 3,0 equiv.) y agua (17,0 g, 941 mmol, 10,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 25°C. La mezcla de reacción se repartió entre agua (500 mi) y EtOAc (1 I), se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (1 x 500 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración produjeron un sólido de color pardo que se usó en bruto en la siguiente reacción. ESI+ MS [M+H]+ C12H8CI2N2O2 cale. 283,0, encontrado 282,9. 5"-Cloro-2,2':5'.3"-terpiridina-3'-carboxilato de metilo (12-3) A una solución de S'.e-dicloro-S.S'-bipiridina-S-carboxilato de metilo (12-2, 7,6 g, 26,8 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (107 mi) se le añadieron 2-tri-n-butilestanilpiridina (13,8 g, 37,6 mmol, 1 ,4 equiv.), fluoruro de cesio (12,2 g, 81 ,0 mmol, 3,0 equiv.), yoduro de cobre (I) (1 ,0 g, 5,4 mmol, 0,2 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,1 g, 2,7 mmol, 0,1 equiv.) y el sistema se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 10 al 100% en hexanos, sílice) seguido de cromatografía quiral de fase normal (Chiracel OD, columna de 10 cm, hexanos:IPA [1 :1], caudal 150 ml/min) para producir el producto deseado (12-3) en forma de un sólido de color blanco después de la concentración. ESI+ MS [M+H]+ Ci7H12CIN302 cale. 326,1 , encontrado 326,0. 5"-Cloro-2.2':5'.3"-terpiridina-3'-carboxilato sódico (12-4) A una solución de 5"-cloro-2,2':5,,3"-terpiridina-3'-carboxilato de metilo (12-3. 3,05 g, 9,36 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF/metanol (22 ml/4,5 mi) se le añadió hidróxido sódico 10 N (1 ,124 mi, 11 ,2 mmol, 1,2 equiv.) y el sistema se calentó a 135°C durante 15 minutos en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo (2 x 100 mi) y tolueno (3 x 100 mi) para producir el producto deseado (12-4) en forma de un sólido de color blanco. ESI+ MS [M+H]+ C16H10CIN3O2 cale. 312,0, encontrado 311 ,9. 5"-Cloro-A/-r(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metill-2,2':5',3"-terp¡ridina-3'-carboxamida (12-5) A una suspensión de 5"-cloro-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carbox¡lato sódico (12-4, 3,12 g, 9,35 mmol, 1 ,0 equiv.) en dimetilformamida (47 mi) se le añadieron 1-(5,6-dimetoxi-piridin-2-il)metanamina (5-6, 1 ,65 g, 9,82 mmol, 1 ,05 equiv.), EDC (3,58 g, 18,7 mmol, 2,0 equiv.), HOAt (2,55 g, 18,7 mmol, 2,0 equiv.) y diisopropiletilamina (4,83 g, 37,4 mmol, 4,0 equiv.) y el sistema se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (300 mi). La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 mi), agua (2 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (EtOAc del 10 al 100% en hexanos, después metanol del 0 al 23% en EtOAc, sílice) para producir el producto deseado (12-5) en forma de un sólido de color blanco después de la concentración. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1 H), 7,78 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,55 (d, J -5,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). HRMS [M+H] C24H2oCIN5O3 cale. 462,1327, encontrado 462,1332.
CUADRO 12 Los siguientes compuestos se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo sustituido apropiadamente, como se ha descrito en los Esquemas de Reacción y Ejemplos anteriores. Los materiales de partida requeridos están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o se sintetizan fácilmente por un especialista en la técnica de síntesis orgánica sin experimentación excesiva.
CUADRO El siguiente cuadro muestra datos representativos para los compuestos de los Ejemplos como antagonistas del receptor de orexina, determinados por los ensayos anteriores.
Aunque la invención se ha descrito y se ha ¡lustrado con respecto a ciertas modalidades particulares de la misma, los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I: ? en la que: A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo; R1a, R1b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquilo Ci-6, donde m es O ó 1, n es 0 ó 1 (donde si m es 0 o n es 0, está presente un enlace) y donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6l donde el cicloálquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2- , donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o - (C=0)m-On-naft¡lo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (10) -(C=O)m-NR10R11, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (a) hidrógeno, (b) alquilo C-i-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (c) alquenilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (d) alquinilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por R13, (e) cicloalquilo C3-6 que está sin sustituir o sustituido por R13, (f) fenilo, que está sin sustituir o sustituido por R13, y (g) heterociclo, que está sin sustituir o sustituido por R13, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(0)q-R12, donde q es 0, 1 ó 2 y donde R 2 se selecciona entre las definiciones de R10 y R11, (13) -C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R2a, R2b y R2c pueden estar ausentes si la valencia de A no permite tal sustitución y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquilo Ci-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (7) -(C=0)m-alquinilo C2. 4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (9)-(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (10) -(C=O)m-NR 0R11, (11) -S(O)2-NR10R11, (12)-S(0)q-R12, (13)-C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4)-(C=0)m-On-alquilo C-i-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (6) -(C=0)m-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (7)-(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 3, (10) -(C=O)m-NR10R11, ( 1) -S(O)2-NR10R11, (12)-S(0)q-R12, (13)-C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C-i-6, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13, o R4 y R5 pueden estar unidos juntos para formar un cicloalquilo C3.6 con el átomo de carbono al que están unidos, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R13; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de R13; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -(C=0)m-On-alquilo Ci_6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (4) -On-perfluoroalquilo (Ci-3), (5) -(C=0)m-On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (6) -(C=O)m-alquenilo C2^, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (7) -(C=0)m-alquinilo C2-4, donde el alquinilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (8) -(C=0)m-On-fenilo o -(C=0)m-On-naftilo, donde el fenilo o el naftilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R 4, (9) -(C=0)m-On-heterociclo, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R14, (10)-(C=O)m-NR10R11, (11) -S(O)2-NR10R11, (12) -S(0)q-R12, (13)-C02H, (14) -CN, y (15) -N02; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo Ci-6) (4) -cicloalquilo C3-6, (5) -O-alquilo Ci-6, (6) -0(C=0)-alqu¡lo Ci-6, (7) -NH-alquilo d-e, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -C02H, y (1 1) -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo, piridilo y pirazinilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1a, R1 b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C-i-e, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo o naftilo, y (5) -O-alquilo Ci_6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R a, R b y R1c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, y (3) alquilo C-i-6.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C-i.6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, (5) -O-alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo, y (6) -cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, c hidroxilo o fenilo, (7) -NH-alquilo C-i-6 o -N(alquil Ci-6)(alquilo C-i-6), que está sin sustituir o sustituido por halógeno.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2a, R2b y R2c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) cloro, (3) flúor, (4) etilo, (5) isopropilo, (6) metoxi, (7) difluorometilo, y (8) ciclopropilo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo o naftilo, y (5) -O-alquilo Ci-6, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, hidroxilo o fenilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R3a es hidrógeno, R3b es hidrógeno y R3c es hidrógeno.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno o alquilo C-i-6, y R5 es hidrógeno o alquilo Ci-6.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es hidrógeno.
12. - Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en: N-(3,4-dimetoxibencil)-2"-fluoro-5"-metil-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; N-(3-cloro-4-metoxibenc¡l)-2"-fluoro-5"-metil-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; N-(3,4-dimetoxibencil)-6"-fluoro-5"-metil-2,2':5,,3"-terpiridina-3'-carboxamida; 5"-cloro-N-[(5,6-dimetoxipir¡din-2-il)metil]-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; N-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metil]-5"-metil-2,2':5',3"-terpihdina-3'-carboxamida; N-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metil]-5"-metoxi-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; N-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metil]-6-fluoro-5"-metil-2,2':5',3"-terpihdina-3'-carboxamida; N-[(5,6-dimetoxipirazin-2-il)metil]-5"-met¡l-2,2':5',3"-terpiridina-3,-carboxamida; N-[(6-etox¡-5-metoxipiridin-2-il)metil]-5"-metil-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; N-[(6-etil-5-metoxipiridin-2-il)metil]- 5"-metil-2,2,:5,,3"-terpindina-3,-carboxamida; N-[(6-ciclopropil-5-metoxip¡r¡din-2-il)metil]-5"-metil-2,2':5,,3"-terpiridina-3,-carboxamida; N-[(6-isopropil-5-metoxipiridin-2-il)metil]-5,'-metil-2,2^5\3"-terpiridina-3'-carboxamida; 5"-ciano-N-[(5,6-dimetoxipiridin-2-il)metil]-2,2':5\3''-terpiridina-3'-carboxamida; 5"-cloro-N-[(6-ciclopropil-5-metoxipiridin-2-il)metil]-2,2^5\3, erpiridina-3'-carboxamida; 5''-cloro-N-[(5,6-dimetoxipindin-3-il)metil]-2,2^5\3''-terpiridina-3'-carboxamida; N-(4-etil-3-metoxibencil)-5',-metil-2,2,:5\3,,-terpiridina-3,-carboxamida; N-[3,4-bis(difluorometoxi)bencil]-5,'-rnetil-2,2':5',3"-terpiridina-3'-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. - Una composición farmacéutica que comprende un portador inerte y un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. - Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en medicina.
15. - El uso de un compuesto de de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del sueño.
16. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para potenciar la calidad del sueño en un paciente mamífero que lo necesita.
17. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar el insomnio en un paciente mamífero que lo necesita.
18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar o controlar la obesidad en un paciente mamífero que lo necesita.
MX2011001412A 2008-08-07 2009-08-05 Tripiridil carboxamida como antagonista del receptor de orexina. MX2011001412A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18820308P 2008-08-07 2008-08-07
PCT/US2009/052786 WO2010017260A1 (en) 2008-08-07 2009-08-05 Tripyridyl carboxamide orexin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001412A true MX2011001412A (es) 2011-04-04

Family

ID=41162729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001412A MX2011001412A (es) 2008-08-07 2009-08-05 Tripiridil carboxamida como antagonista del receptor de orexina.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8349872B2 (es)
EP (1) EP2323985B1 (es)
JP (1) JP2011530522A (es)
KR (1) KR20110041553A (es)
CN (1) CN102171188A (es)
AR (1) AR072899A1 (es)
AU (1) AU2009279694A1 (es)
BR (1) BRPI0917004A2 (es)
CA (1) CA2732682A1 (es)
CO (1) CO6351717A2 (es)
IL (1) IL210962A0 (es)
MX (1) MX2011001412A (es)
RU (1) RU2011108281A (es)
TW (1) TW201008927A (es)
WO (1) WO2010017260A1 (es)
ZA (1) ZA201100866B (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003797B2 (en) * 2007-08-09 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
ES2465621T3 (es) * 2007-08-27 2014-06-06 Theravance, Inc. Compuestos de heteroarilalquil-8-azabiciclo[3.2.1]octano, como antagonistas de los receptores opiodes mu
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
EP2349267B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
AU2009308981A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
AU2009308980B2 (en) * 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
SI2491038T1 (sl) 2009-10-23 2016-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Disubstituirani oktahil-dropirolo(3,4-c)piroli kot modulatorji oreksinskega receptorja
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5848251B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
CN102329264B (zh) * 2011-06-28 2015-03-04 中国科学院福建物质结构研究所 一种有机白光发射材料L-Cl的制备和用途
AU2012295397A1 (en) * 2011-08-16 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
HK1204955A1 (zh) 2012-02-07 2015-12-11 Eolas Therapeutics Inc. 取代的脯氨酸/哌啶用作食慾素受體拮抗劑
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
US10221170B2 (en) 2014-08-13 2019-03-05 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
WO2016065587A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole orexin receptor antagonists
WO2016065585A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine isoxazole and isothiazole orexin receptor antagonists
WO2016065586A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole, triazole and tetrazole orexin receptor antagonists
WO2016065584A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine oxadiazole and thiadiazole orexin receptor antagonists
WO2016085784A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl diazepane orexin receptor antagonists
WO2016085783A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged diazepane orexin receptor antagonists
WO2016086357A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Methyl oxazole orexin receptor antagonists
WO2016086358A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
WO2016100162A2 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
WO2016100161A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyldiamine orexin receptor antagonists
WO2016100157A2 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
WO2016101118A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidoethyl azole orexin receptor antagonists
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
SMT202200323T1 (it) 2016-02-12 2022-09-14 Astrazeneca Ab Piperidine alo-sostituite come modulatori del recettore di oressina
PH12018501903B1 (en) 2016-03-10 2023-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
GB201702174D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707504D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6194581B1 (en) 1995-04-07 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US6362009B1 (en) 1997-11-21 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Solid phase synthesis of heterocycles
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20040116479A1 (en) 2002-10-04 2004-06-17 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
EP1669348A4 (en) 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
EP1868998B1 (en) 2005-04-01 2016-05-25 VFP Therapies New heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-alzheimer agents
EP1871752A4 (en) 2005-04-12 2009-09-30 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF THE AMIDOPROPOXYPHENYLOREXIN RECEPTOR
WO2007061763A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
CA2679917A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
WO2008108991A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Merck & Co., Inc. Bipyridine carboxamide orexin receptor antagonists
US8003797B2 (en) 2007-08-09 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
AR072899A1 (es) 2008-08-07 2010-09-29 Merck Sharp & Dohme Derivados de terpiridina-carboxamida antagonistas de receptores de orexina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del insomnio y la obesidad.
AU2009308980B2 (en) 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
AU2009308981A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349267B1 (en) 2008-10-30 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
US20120065205A1 (en) 2009-06-01 2012-03-15 Mercer Swati P Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011108281A (ru) 2012-09-20
CO6351717A2 (es) 2011-12-20
EP2323985B1 (en) 2017-01-11
CA2732682A1 (en) 2010-02-11
US8349872B2 (en) 2013-01-08
AR072899A1 (es) 2010-09-29
CN102171188A (zh) 2011-08-31
IL210962A0 (en) 2011-04-28
TW201008927A (en) 2010-03-01
KR20110041553A (ko) 2011-04-21
AU2009279694A1 (en) 2010-02-11
BRPI0917004A2 (pt) 2016-02-16
ZA201100866B (en) 2011-10-26
JP2011530522A (ja) 2011-12-22
US20100035931A1 (en) 2010-02-11
EP2323985A1 (en) 2011-05-25
WO2010017260A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2323985B1 (en) Tripyridyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349262B1 (en) 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists
EP2349267B1 (en) Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
US9765057B2 (en) 3-ester-4 substituted orexin receptor antagonists
US8003797B2 (en) Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
US9556145B2 (en) 2-pyridyloxy-4-ester orexin receptor antagonists
EP2350010B1 (en) Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US9029364B2 (en) 2,5-disubstituted thiomorpholine orexin receptor antagonists
US20120065205A1 (en) Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists
US20120196901A1 (en) Tertiary amide orexin receptor antagonists
WO2016086358A1 (en) Hydroxymethyl piperidine orexin receptor antagonists
WO2016069519A1 (en) Pyrazole orexin receptor antagonists
US20120101106A1 (en) Tetrahydronapthyridine Orexin Receptor Antagonists
US9242995B2 (en) Isoxazolopyridine orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal