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TW201008570A - Estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring - Google Patents

Estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring Download PDF

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TW201008570A
TW201008570A TW098124460A TW98124460A TW201008570A TW 201008570 A TW201008570 A TW 201008570A TW 098124460 A TW098124460 A TW 098124460A TW 98124460 A TW98124460 A TW 98124460A TW 201008570 A TW201008570 A TW 201008570A
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TW
Taiwan
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group
compound
triene
alcohol
female
Prior art date
Application number
TW098124460A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsten Blume
Dieter Heldmann
Norbert Schmees
Christiane Otto
Tim Wintermantel
Joachim Kuhnke
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
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Filing date
Publication date
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Description

201008570 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡唑并_雌三烯及三唑并_雌三烯衍生 物、含有其之醫藥組合物及其在治療或預防以下藉由雌激 素受體介導之病症及疾病中之用途：例如熱潮紅、陰道乾 燥、骨質減少、骨質疏鬆症、高血脂症、認識功能喪失、 退化性腦疾病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感性癌 及增生（包括女性乳房、子宮内膜、及子宮頸及男性前列 腺之組織）、子宮内膜異位症、子宮肌瘤、骨關節炎；及 其單獨作為避孕藥劑或與孕激素或孕激素拮抗 劑組合作為 避孕藥劑之用途。本發明化合物係選擇性雌激素受體調節 劑。 【先前技術】 雌激素係一類對生殖過程及對子宮、乳房之發育及與青 春期有關之其他身體變化非常重要的雌性激素。雌激素對 整個女性身體之各組織均具有作用，其不僅對彼等與生殖 過程有關之組織（例如子宮、乳房、及外生殖器）具有作 用，且亦對中框神經系統、骨、肝、皮膚、及泌尿道中之 組織具有作用。卵巢產生女性身體中之大部分雌激素。 内源性雌激素（例如丨7β_雌二醇及雌酮）在雌性性器官、 乳腺、及其他性徵之發育及維持中起著重要作用。除作為 雌性激素之作用外，雌激素亦與雌性及雄性二者中之諸多 其他組織(例如心血管系統、中樞神經系統、及骨骼)之生 長及功能有關。滩激素在雌性生殖系統發育中之重要性促 141538.doc 201008570 使人們研發出諸多與雌激素受體相互作用之化合物，例如 避孕藥及治療乳癌之藥劑。 人們研發組合口服避孕藥丸（COCP)藉由抑制促性腺素 釋放來防止排卵。作為主要的作用機制，組合激素避孕藥 (包括COCP)可抑制卵泡發育及防止排卵（Trussell, James (2007). 「Contraceptive EfTicacy」，in Hatcher, Robert A.
專尺 Contraceptive Tec/z/io/ogy，第 19 版（修訂），New York: Ardent Media. ； Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). 「Oral Contraception」，d C/zWca/ Gwii/e /or
Contraception ' 第 4版，Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins，第 21-138 頁；Loose, Davis S.; Stancel，George M. (2006). 「Estrogens and Progestins」 in Brunton, Laurence L.; Lazo，John S·; Parker, Keith L·(編輯）： Goodman & Gilman's， The Pharmacological Basis of Therapeutics > 第 11 版，New York : McGraw-Hill ，第 1 541 - 1 571 頁；Glasier, Anna (2006). 「Contraception」， in DeGroot, Leslie J.; Jameson，J. Larry(編輯）·· Endocrinology，第 5版，Philadelphia : Elsevier Saunders， 第 2993-3003 頁；Rivera R, Yacobson I，Grimes D (1999). 「The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices」.Am J Obstet Gynecol 181 (5 Pt 1): 1263-9)。 助孕素負反饋可降低下丘腦釋放促性腺素-釋放激素 (GnRH)之脈衝頻率，此可降低促印泡激素（FSH)並顯著降 141538.doc 201008570 低垂體前葉之促黃體生成激素（LH)釋放。FSH濃度降低可 抑制卵泡發育，從而防止雌二酵濃度增加。助孕素負反饋 及對LH釋放之雌激素正反饋的缺乏可防止出現中期LH 峰。抑制卵泡發育及缺乏LH♦可防止排卵（Trussell, James (2007). 「Contraceptive Efficacy」，in Hatcher，Robert A. 等人：，第 19 版（修訂）’ New York ： Ardent Media. ； Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). 「Oral Contraception」，<4 C/im.ca/ Gwide /or ，第 4版，Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins，第 21-138 頁；Loose, Davis S.; Stancel，George M. (2006). 「Estrogens and Progestins」，in Brunton，
Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L(編輯）： Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics » 第 11 版，New York ·· McGraw-Hill，第 1541-1571頁）。 儘管最初將雌激素納入口服避孕藥中係為了更好地控制 週期（以穩定子宮内膜並藉此降低穿破性出血之發生率）， 但亦發現其可抑制卵泡發育且有助於防止排卵。對垂體前 葉之雌激素負反饋可極大地降低FSH之釋放，此可抑制卵 泡發育並有助於防止排卵（Trussell, James (2007). 「Contraceptive Efficacy」，in Hatcher, Robert Α·等人： ，第 19 版（修訂），New York : Ardent Media. ； Speroff, Leon; Darney, Philip D. (2005). 「Oral Contraception」，d CV/w/ca/ Gwfi/e/or Cowaacepiiow， 141538.doc 201008570 第 4版，Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins，第 21-138 頁；Loose, Davis S.; Stancel，George Μ. (2006)· 「Estrogens and Progestins」，in Brunton, Laurence L.; Lazo, John S·; Parker, Keith L(編輯）：Goodmaw & Gilman/s, The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1 1版，New York : McGraw-Hil卜第 1541-1571 頁）。 儘管口服避孕藥高度有效，但其應用與令人不快之副作 用（例如噁心、抑鬱症、體重增長、及頭痛）及長時間嚴重 疾病（例如血栓栓塞、中風、心肌梗塞、肝腺瘤、膽囊疾 病、及高血壓）風險之增加有關聯。亦會頻繁發生出血不 規律（例如穿破性出血、點滴出血、及閉經）。當單獨投與 孕激素時，其可引起月經模式變化之發生率增加，尤其可 引起月經出血量及持續時間顯著增加。 人們發現雌激素受體P(ER β)為雌激素受體之第二亞型 (Kuiper等人，（1996),Proc.Natl·Acad·Sci·93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay 等人，（1997), Molecular Endocrinology 11: 3 53-3 65)。人們正全力以赴來研究若干組織中ER α及ER β 之分佈。 雌激素受體a (ER a)在下丘腦中突出至GnRH陽性神經元 之神經元中表現且介導形成排卵前LH峰之雌二醇正反饋 需要此雌激素受體a。另一方面，在介導導致抑制LH/FSH 分泌之雌二醇負反饋中涉及垂體及下丘腦中之雌激素受體 a。雌激素受體a激活對於諸如子宮及下丘腦等某些生殖器 141538.doc 201008570 官中黃體酮受體表現之誘導而言非常重要。換言之，雌激 素受體激活係孕激素作用之前提。雌激素受體&介導子宮 (刺激上皮細胞增殖）、乳腺（刺激上皮細胞增殖）、骨（防止 成骨細胞凋亡）及腦（防止熱潮紅）中之雌激素反應。組合口 服避孕中雌激素組份之主要作用係維持無藥丸日期間之規 律出血模式。避孕功能即抑制排卵主要由促孕組份介導。 然而’抑制排卵會抑制内源性雌二酵濃度，此可在年輕女 性中引起熱潮紅及骨質損失。在組合口服避孕中添加雌激 素可預防該等症狀。此外，需要雌激素組份以誘導黃體酮 受體並使促孕組份能夠產生避孕作用。換言之，若不添加 雌激素，則將需要更高劑量之孕激素來誘導抑制排卵。 人們將精力主要集中於治療及預防絕經後病況（例如骨 質疏鬆症、冠狀動脈疾病、抑鬱症及阿滋海默氏 (Alzheimer)病）之選擇性雌激素受體調節劑上。 絕經定義為因卵巢卵泡功能喪失及雌激素產生幾乎終止 所致之月經永久停止。絕經之中年過渡期之特徵為雌激素 降低，引起血管運動系統、泌尿生殖系統、心血管系統、 及骨路系統及中樞神經系統之短期及長期症狀，例如熱潮 紅、必尿生殖系統萎縮、心血管疾病風險增加、骨質疏鬆 症、認知及心理缺陷（包括認知病症及阿滋海默氏病（AD) 之風險增加）。所有該等絕經症狀皆可用雌激素成功地治 療。因為雌二醇可刺激子宮上皮細胞增殖並因此增加子宮 内膜癌之風險’故仍具有子宮之絕經後女性需要添加孕激 素。孕激素可抑制雌二醇激活之子宮上皮細胞增殖。 141538.doc 201008570 所有女性中75。/〇經歷一些與絕經開始有關之血管運動症 狀的發作’例如身體出汗及熱潮紅。該等病狀可開始於絕 經前數年，在一些女性中可持續1〇年以上，其相對恆定或 瞬時發作而無明確引發原因。 ， 與絕經開始有關涉及陰道之泌尿生殖症狀包括乾燥感、 灼熱、瘙癢、性錢間疼痛、淺表出血及溢液、以及萎縮 及狹窄。涉及泌尿道之症狀包括排尿期間灼熱感、尿頻尿 急、復發性泌尿道感染、及尿失禁。已報導該等症狀在所 有接近絕經期之女性中有高達5〇%發生且在絕經後數年發 生更為頻繁。若不治療，則問題可能永久存在。心臟病發 作及中風係老年女性發病及死亡的主要原因。女性由該等 疾病發病在絕經後迅速增加。過早絕經之女性比年齡相仿 之行經女性患冠心病之風險更大。血清雌激素之存在對血 /月月曰質具有正面作用。該激素可促進血管之血管擴張，並 k進新血的形成。因此，絕經後女性中▲清雌激素濃度 • 降低可導致不利的心血管作用。另外，·理論上血液凝固能 力之差異可解釋所觀察到的絕經前後心臟病發作之差異。 在精細調節之骨細胞間相互作用中，骨骼處於一個骨退 化及再生之連續過程中。該等細胞直接受到雌激素影響。 雌激素缺乏可導致骨結構損失及骨強度降低。在緊隨絕經 後之一年期間骨質量之快速損失可導致絕經後骨質疏鬆症 及骨折風險增加。 雌激素缺乏亦係中樞神經系統退化性變化的原因之一且 可導致阿滋海默氏病及認知衰退。最近證據表明雌激素、 141538.doc 201008570 絕經及認知之間存在關聯。更具體而言’已報導在女性中 雌激素替代療法及雌激素之應用可預防阿滋海默氏病發生 及改善認知功能。 激素替代療法（HRT)-更具體而言雌激素替代療法（ERT) 通常被作為處方開列以解決與絕經有關之醫學問題且亦 用以以預防性及治療性方式幫助阻止骨f疏鬆症及原發性 心血管併發症（例如冠狀動脈疾病）。因此，將HRT視為一 種延長絕經後女性之平均壽命及提供較佳生活品質之醫學 療法。 ERT可有效減輕更年期症狀及泌尿生殖症狀且已在預防 及療絕經後女性之心臟病中顯示出顯著益處。臨床報導 已顯示，與未接受ERT之相似人群相比，ert可降低接受 ERT之人群中之心臟病發作率及死亡率。在絕經後立即開 始ERT亦可幫助將骨質量維持數年。受控研究已顯示用 ERT實施之治療即便對高達75歲年齡之較年長女性亦具有 積極作用。 然而’如上文所述，存在眾多與ERT有關可降低患者依 從f生之不期望作用。靜脈血栓栓塞、膽囊疾病、月經恢 復、乳痛症及發生+ $，伊 于呂癌及/或礼房癌風險之可能增加係 ’、有關之風險。開列ERT處方之女性中有高達未 完成處方治療，且停用率在38%與7〇%之間，其中安全擔 憂及不利作用U氣脹及突破性出血）係停用之最重要的原 因。 004/005314闡述了新穎雌三烯并[以-印队心小比 14I538.doc 201008570 咯衍生物、含其之醫藥組合物及其在户癢 、仕/〇療或預防以下藉由 雌激素受體介導之病症及疾病中之用诠.仏 用逑.例如熱潮紅、陰 道乾燥、骨質減少、骨質疏鬆症、离^ 阿血知症、認識功能喪 失、退化性腦疾病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感 性癌及增生（包括女性乳房、子宮内膜、及子宮頸及男性 前列腺之組織）、子宮内膜異位症、子宮肌瘤、骨關節 炎；以及單獨作為避孕藥劑或與孕激素或孕激素括抗劑組 合作為避孕藥劑之用途。所主張之化合物係選擇性雌激素 受體調節劑，但係相對較弱之雌激素受體配體。 WO 2007/0簡旧示了非類固醇„比唾衍生物其可用於 治療或預防多種與雌激素功能有關之病況，尤其可用於在 有需要之哺乳動物中引發雌激素受體調節作用。所闡述之 化合物亦係相對較弱之雌激素受體激動劑。 就組合避孕而言，炔雌醇係現行市場標準。然而，投與 炔雌醇與靜脈血栓栓塞之風險增加及個體内及個體間生物 利用性之高度差異有關聯。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供作為雌激素受體激動劑之其 他化5物忒等化合物應具有至少與炔雌醇相當之口服生 物利用性。 該目的係根據本發明藉由提供通式（I)化合物來達成 141538.doc 18 201008570
其中 X 係選自由氮及CRa組成之群，其中
Ra 代表氫、Ci-3烧基、P=l-3之CpF2p+1基團，
R 代表氫原子、鹵素原子、C!烷基或三氟曱 基， R，1 係選自氫、鹵素、Ci-3烷基、C2-3烯基、c2.3炔 基及Ci_3烧氧基之群，
Rl6 係選自由氫、羥基、鹵素' Cm烷基、C2-3烯 基、C2_3炔基及三氟甲基組成之群，
R17a&R17b代表氫原子、羥基、視情況經取代之Ci 3烷 基、視情況經取代之C2·3烯基、視情況經取代 之C2_3炔基、鹵素原子、基團_〇c〇Rb，其中 Rb代表n=2或3之基團-(CH2)nCOOH、或c】-5烧 基’前提為若1117&代表羥基，則Rm代表氫原 子或視情況經取代之Cl·3烷基、視情況經取代 之〇2_3烯基或基團_OCORb，其中Rb之定義係如 上文所述，且反之亦然，或 R17a&R17b —起代表氧原子， 141538.doc •12- 201008570 R 代表氫原子或甲基； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明化合物表現與炔雌醇相當之口服生物利用性。 另外，與現行市場標準炔雌醇相比，本發明化合物亦可 相當大地降低肝雌激素活性。 較佳地，本發明化合物對子宮、骨及腦以及乳房中之雌 激素受體（ER)展現出類似於炔雌醇及雌二醇的激動活性。 因此，其適用於口服避孕。 因此，本發明化合物用於單獨避孕或與另外活性成份組 合避孕之用途係本發明之一個實施例。 子宮中之ER激動活性可充分控制出血，此對於避孕方 法而言係所期望的。 骨及腦中之ER激動活性較佳用以防止正在採用組合口 服避孕之年輕女性發生骨質損失及熱潮紅。 另外，本發明化合物適用於治療及預防全身雌激素濃度 降低。較佳地，本發明化合物適用於ERT，尤其適用於治 療及預防血管運動病症、泌尿生殖病症及認知病症。 本發明闡釋包含至少-種式⑴中所述之化合物及視情況 至^種醫藥上適宜之賦形劑及/或載劑的醫藥組合物。 本發明之又一實施例係包含通式】化合物及視情況至少一 種另外活！·生成伤之醫藥組合物。根據本發明，另外活性成 份係SERM(選擇性雌激素受體調節劑）或SERD(選擇性雌激 素受體去穩定劑）或孕激素。 本發明闡釋藉由將上述任一化合物與醫藥上可接受之載 141538.doc 13 201008570 劑混合而製成之醫藥組合物。本發明闡釋製造醫藥組合物 之方法，其包含將上述任—化合物與醫藥上可接受之載劑 混合。 舉例說明本發明係治療有需要之個體中藉由一或多種雌 激素受體介導之病症之方法，其包含向該個體投與治療有 效量之上述任一化合物或醫藥組合物。 本發明闡釋一種避孕方法，其包含向有需要之個體投與 治療有效量之本文所述任一化合物及孕激素之綜合療法。 可用於此綜合療法之孕激素係黃體酮、曲美孕酮 (trimegestone)、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸環丙 孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸烯諾孕酮（nest〇r〇ne)、左炔諾 孕酮、諾孕酮、去氧孕稀、依託孕烯（et_gestfel)(3嗣基 去氧孕烯）、乙酸諾美孕酮（NOMAC)、乙酸諾塞崔酮 (ΝΕΤΑ)、屈螺酮（drospirenone)、孕二烯酮地諾孕素 (dienogest)、乙酸炔諾酮、達那嗤（danaz〇ie)、炔諾孕闕、 及他那普戈特（tanaproget)。 本發明之另一實例係本文所述之任一化合物在製備用以 治療下述病症之藥劑中之用途：（勾熱潮紅，（b)陰道乾 燥’⑷骨質減少，(d)骨質疏鬆症’⑷高血脂症，(f)認識 功他喪失，（g)退化性腦病症，（h)心血管疾病，⑴腦血管 疾病’⑴乳癌，（k)子宮内膜癌，⑴子宮頸癌，㈣前列腺 癌，（η)良性前列腺增生，（0)子宮内膜異位症，（…子宮肌 瘤，（q)骨關節炎；以及（r)使有需要之個體避孕之用途。 就該等適應症而言，本發明化合物亦可與任—給定的選擇 34l538.doc -14· 201008570 性雌激素受體去穩定劑（SERD)或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)或與孕激素組合使用。 適於在此方面與本發明化合物組合者係（例如）如下所 示：氟維司群（fulvestrant)及 WO 98/007740、WO 03/045971 及WO 01/00652中所主張之化合物（SERD)以及他莫昔芬 (Tamoxifen)、雷洛昔芬（Raloxifen)、巴澤昔芬（Bazedoxifene)、 阿佐昔芬（Arzoxifene) '阿佐昔芬（Lasofoxifene)、氣米芬 (Clomiphene)、奥美昔芬（Ormeloxifene)、左美洛昔芬 (Levormeloxifene)、托瑞米芬（Toremifene)、奥培米芬 (Ospemifene) > TAS-108、PSK-3471、CHF-4227、GSK-2329802、LY-2066948及 WO 01/68634及 WO 03/033461 中 所主張之化舍物（SERM)以及黃體酮、曲美孕酮、乙酸甲 羥孕酮、乙酸曱地孕酮、乙酸環丙孕酮、乙酸氣地孕酮、 奈斯托酮、左炔諾孕酮、諾孕酮、去氧孕烯、依託孕烯（3-酮基去氧孕烯）、乙酸諾美孕酮（NOMAC)、乙酸諾塞甾酮 (ΝΕΤΑ)、屈螺酮、孕二烯酮、地諾孕素、乙酸炔諾酮、 達那唑、炔諾孕酮、及他那普戈特（孕激素）。 本發明較佳係關於式（I)化合物
141538.doc 15 201008570 其中χ、R2、R11、R16、尺173及111713係如本文所定義。 如上所述，本發明化合物係雌激素受體α之調節劑且因 此可用於治療及預防與雌激素耗盡有關之病症，包括（但 不限於）熱潮紅、陰道乾燥、骨質減少、骨質疏鬆症、古 血脂症、s忍識功能喪失、退化性腦疾病、心血管疾病及腦 血管疾病；用於治療激素敏感性癌及增生（包括女性乳 房、子宮内膜、及子宮頸及男性前列腺之組織）；用於治 療及預防子宮内膜異位症、子宮肌瘤、及骨關節炎。 本發明化合物尤其適宜單獨或與孕激素組合用作避孕藥 劑。有用孕激素之實例係如上文所述。 【實施方式】 通式（I)之本發明化合物之取代基（定義為基團）在每一情 形下皆可具有下述含義： C!-3-&C]·5烷基意指不具支鏈或視情況具支鏈烷基。其 實例係甲纟'乙基、正丙基、異丙基、正第三丁基、異第 三丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、3·甲基丁基。 在R17a&Rb2含義中’曱基較佳。 在R-之含義中’視情況經取代之Cl·〗烷基意指甲基、 乙基、丙基及異丙基。 烯基意指不具支鏈或視情況具支鏈稀基。C2.3稀基在本 發明上下文中之含義之實例係乙縣、丙稀基及稀丙基。 乙烯基較佳。 二=====炔“欲 141538.doc 201008570 就CPF2P+1之含義而言，經部分或完全氟化icy氟化烷 基適宜’具體而言三氟曱基適宜。 南素原子可係氣、氯、溴或峨原子。此處氣較佳。 就本發明化合物而言，各Rn以及Rie取代基可呈心或卜 取向。 就組合口服豸孕而^，任-本文所述化纟物必須與諸如 下述等孕激素組合：黃體酮、曲美孕酮、乙酸甲羥孕酮、 乙酸甲地孕酮、乙酸環丙孕酮、乙酸氯地孕酮、奈斯托 嗣左炔諾孕鲷、謹孕網、去氧孕歸、依託孕稀（3_嗣基去 氧孕烯）、乙酸諾美孕酮（N〇MAC)、乙酸諾塞留酮 (ΝΕΤΑ)屈螺酮、孕二烯酮、地諾孕素、乙酸炔諾酮、 達那唑、炔諾孕_、及他那普戈特。 本文所用術語「藉由雌激素受體調節或介導之疾病或病 症」應意指藉由雌激素受體&介導之任何疾病或病症、藉 雌激素又體β介導之任何疾病或病症或藉由雌激素受體α β者”導之任何疾病或病症。舉例而言，熱潮紅、陰 道乾燥、f質減少、骨質疏鬆症、高血脂症、認識功能喪 失退化性腦病症、心血管疾病、腦血管疾病、乳癌、子 呂内膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、良性前列腺增生 (BPH)、子宮内膜異位症、子宮肌瘤、骨關節炎及避孕。 文所用術語「退化性腦疾病」將包括認知病症、癡呆 (不娜任何潛在原因）及阿滋海默氏病。本文所用術語「心 血管疼政 命 、」應包括高金脂濃度 '冠狀動脈硬化及冠心病。 文所用術語「腦血管疾病」將包括局部腦血流異常及 141538.doc •17· 201008570 缺血性腦損傷。 本文所用術語「個體」係指作為治療、觀察或實驗之目 標的動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。本文所用術語 「治療有效量」意指研究者、獸醫師、醫師或其他臨床醫 師_所尋求的引起組織系統、動物或人類中之生物或醫學反 應的活性化合物或醫藥試劑之量，該反應包括所治療疾病 或病症之症狀的緩和。其中本發明係關於包含投與一或多 種式（I)化合物及孕激素之綜合療法，「治療有效量」意指 組合效應可引起所期望生物或醫學反應的一起投用之試劑 組合之量。舉例而言，包含式（I)化合物及孕激素或SERM 或SERD投與之綜合療法的治療有效量可係式⑴化合物之 量及孕激素、SERM或SERD之量，其在一同或依次服用時 可具有治療有效之組合效應。此外，熟習此項技術者應瞭 解在採用治療有效量之綜合療法之情形中，如上述實例中 所示，式I化合物之量及/或孕激素或SERM或SERD之量可 個別為或不為治療有效的。 本文所用術語「綜合療法」意指藉由投與一或多種式⑴ 化合物及孕激素或SERM或SERD來對有需要之個體實施治 療，其中式（I)化合物及孕激素、SERM或SERD係藉由任何 適宜手段同時、依次、分開或以單一醫藥調配物投與。當 以分開劑型投與式（I)化合物及孕激素、SERM或SERD時， 各化合物每日所投與劑量量可相同或不同。可經由相同或 不同的投與途徑來投與式⑴化合物及孕激素、SERM或 SERD。適宜投與方法之實例包括（但不限於）經口、靜脈内 141538.doc •18· 201008570 (w·)、肌内皮下（sc·)、經皮、及經直腸。亦可將化 合物直接投與神經系統，包括（但不限於）經由使用或不使 用幫浦裝置之顱内或脊柱内針及/或導管遞送之大腦内、 心室内、㈣室内、鞘内、及腦池内、脊柱内及/或脊柱旁 (pert-sPinal)投與途徑。式⑴化合物及孕激素或serm或 SERD可根據同時或交替投與方案在療法過程期間之相同 或不同時間以分開或單一形式並行投與。
本文所用術語「組合物」意欲涵蓋包含規定量的規定成 份之產品以及可自規定量的規定成份之組合直接或間接產 生之任何產品。 就醫學中之用途而言，本發明化合物之鹽係指無毒的 「醫藥上可接受之鹽。」然而，其他鹽亦可用於製備本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等化合物之適宜醫藥 上可接受之鹽包括酸加成鹽，舉例而言，該等酸加成鹽可 藉由將該化合物之溶液與諸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來 酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷 酸等醫藥上可接受之酸的溶液混合而形成。此外，當本發 明化合物載有酸性部分時，其適宜醫藥上可接受之鹽可包 括驗金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如每或鎮 鹽，及與適宜有機配體形成之鹽’例如四級錄鹽。因此， 代表性醫藥上可接受之鹽包括下述鹽：乙酸鹽、苯續酸 鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、蝴酸 鹽、溴化物、依地酸鈣（calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳 酸鹽' 氣化物、棒地酸鹽（clavulanate)、檸檬酸越、卡匹 141538.doc -19· 201008570 帕明（dihydrochloride)、依地酸鹽、乙二續酸鹽、依託酸 鹽（estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 酸鹽、麵胺酸鹽、對α_經乙酿胺基苯神酸鹽 (glyC〇llylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、哈胺（hydrabamine)、 氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺 酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸 鹽、扁桃酸鹽、去鐵胺（meSylate)、溴代甲烧、硝酸甲 酯、硫酸曱酯、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N_曱基葡萄 糖胺錢鹽、油酸鹽、恩波環氣脈（parn〇ate)(雙經萘酸鹽）、 棕棚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸 鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸 鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氣酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基 碘及戊酸鹽。 在本發明之一個實施例中，Rwa係選自由氫、視情況經 取代之C!·3烷基、視情況經取代之C2.3烯基、視情況經取代 之C2·3炔基組成之群，而係選自由羥基、氟、_〇c〇Rb (其中Rb係如上文所定義）組成之群。
Cl·3烷基、C：2-3烯基及匚2 3炔基之適宜取代基係羥基、氟 或基團OR(其中R係Cl_3烷基）。 在本發明之一個實施例中，Ru係選自由氫、羥基及氟 組成之群。 在本發明一個實施例中，R18係氫原子。 在本發明一個實施例中，χ代表CRa，其中Ra係如上 所定義。 141538.doc 201008570 在本發明之另-實施例中，Ra代表氫原子 '三氣甲基或 甲基。 在本發明之另一實施例中，Rna係選自由氫 '甲基、三 敗曱基、乙稀基及乙炔基組成之群。 在本發明之另一實施例中，表經基或氣原子。 在本發明之又-實施例中’ R"代表氫原子、氟原子、 羥基或甲氧基。 在本發明之又-實施例中’ r2代表氫原子、氟原子或三 氟甲基。 在本發明之又-實施例中，r16代表幾基，R17a代表氣原 子且R17b代表氣原子。 在本發明之又一實施例中，Rn代表羥基，尺⑴代表氫原 子、乙烯基、乙炔基、？基或三氟甲基且Rl6代表氫或氟 原子或經基。 根據本發明’下述化合物、及其用途較佳： 2，Η·吼。坐并[3，，4，:3,4]雌-1，3,5(10)_三烯_17卜醇 17α-甲基-2Ή“比唾并[3’，4，:3,4]雄_1，3,5(1〇)_三稀_17卜醇 17α-乙基-2Ή-η比唾并[3’，4，:3,4]雖_13 5(1〇)_三稀 _17卜醇 17α-丙基-2，Η-η比唑并^，^〜雌十^^三稀七卜醇 17 α-乙稀基-2Ή♦坐并[3|，4，:3,4]雖_135(1〇)_三稀_導醇 17α-乙块基-2’H-t坐并[:^^⑷雕十^⑽-三稀七卜醇 2Ή-吡唑并[3，，4，:3,4]雌_1，3,5(1〇)_三烯_17_酮 2_ 氟 _2Ή_η比唾并[3，，4，:3,4]雌_135(1〇)_三烯_17卜醇 2-氟-17α-曱基-2Ή-«比唑并[3，，4，:3,4]雌-1,3,5(10)-三烯_ 141538.doc -21- 201008570 17β-醇 17α-乙基-2-氟-2Ή-吡唑并[3ΐ，4·:3,4]雌-l,3,5(10)-三烯-l7β-醇 2-氟-17α-丙基-2Ή-吡唑并[3'4’：3,4]雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇 2-氟-17α-乙烯基-2Ή-吡唑并[3，，4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 17α-乙炔基-2-氟-2Ή-吡唑并[3'，4，··3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 110-氟-2，11-吡唑并[3’，4':3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烯-170-醇 11β-氟-17α-甲基-2Ή-吡唑并[3，，4丨：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 17α-乙基-11β-氟-2Ή-吡唑并[3，,4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 11β-氟-17α-丙基-2Ή-吡唑并[3，，4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 11戸-氟-17〇1-乙烯基-2，11-吡唑并[3，,4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 17α-乙炔基-11β-氟-2Ή-吡唑并[3，,4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三 烯-17β-醇 5’-甲基-2’11-吡唑并[3’,4’:3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烯-170-醇 5，，17-二甲基-2Ή-吡唑并[3',4'··3,4]雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇 2-氟-5，，17-二甲基-2Ή-吡唑并[3，,4':3,4]雌-1,3,5(10)-三 141538.doc -22- 201008570 [3’，4':3,4]雌 _1，3,5(10)-三烯 稀-17β-醇 2-氟-5'-甲 17β-醇 17α·稀丙基·2Ή-°比tr坐并[3’，4 7 v a ^ 醇 17α·(丙-1·快基）-2Ή-°比唾并『3，4，·ι /11«^ 开卩，4 ·3,4]雌-1，3,5(10)-三烯 17β-酵 17α-三氟甲基_2，H-d比唾并「3' /11·^ 17β-醇
17α-五氣乙基·2’Η-°比。坐莽「3丨4，·"5 /μ ΟΛ· 开 ^，4 ,3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烁 17β-醇 3Ή-三唾并[4’，5’:3,4]雌_13 5(1〇)_三稀_17-酮 w坐并[4’，5，:3,4]雌_13,5(叫三歸_17卜醇 該等化合物亦可以非對映異構體存在。應瞭解所有該 等異構體及其混合物皆涵蓋於本發明範圍内。 " 晶形體存在且 此外，該等化合物之部分結晶形式可以多 因此意欲包括於本發明中。 另外’部分化合物可與水(即水合物)或常見有機溶劑形 成$合物，且此等溶合物亦意欲涵蓋於本發明範圍内。 當用於製備本發明化合物之方法可生成立體異構體混合 物時，該等異構體可藉由習用技術（例如製備型層析法）二 Ζ製備呈外消旋形式之化合物，或可藉由對映異構特異 性合成或拆分來製備個別對映異構體。舉例而言，可藉由 準技術將該等化合物拆分成其組成對映異構體，例如 藉 MJ538.doc -23- 201008570 由與光學活性酸（例如（-)-二·對_甲笨甲醯基酒石酸及/ 或（+)-二-對·甲苯曱醯基_L_酒石酸）形成鹽繼而經分步結晶 並再生游離鹼來形成非對映異構體對。亦可藉由形成^ = 映異構體醋《胺繼而料層#分離並去除對掌性助劑來 拆分該等化合物。或者，可使用對掌性HpLc管柱來拆分 該等化合物。 在製備本發明化合物之任一方法期間可能有必要及/ 或期望對任一所涉及之分子上之敏感性或反應性基團實施 保護。此可藉助習用保護基團來達成，例如彼等闡述於_
Protective Groups in 〇rganic chemistry，J.F.W. Mc〇mie^ 輯，Plenum Press, 1973 ;及 T W „ ^ A W. Greene & P.〇.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & S_’ 1991中者。可使用此項技術中已知之方法在適宜後 續階段去除保護基團。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前藥。一般而 言’此等前藥可為在活體内易於轉化成所需化合物的化合 物之功能衍生物。因此，在本發明之治療方法中術語❿ 「投與」涵蓋用具體揭示之化合物或用可能未具體揭示但 在投與患者後可在活體内轉化為指定化合物之化合物㈣ · 療所述各病症。用於選擇及製備適宜前藥衍生物之習用程 序蘭述於（例如）「Design Qf⑽叩，h Bu却^」，
Elsevier編輯，1985 中。 本發明化合物治療藉由雌激素受體介導之病症之實用性 可根據下述程序來確定： 141538.doc •24- 201008570 本發明化合物之生物學特性 雌激素受體結合研究 結合至雌激素受體α
該分析使用經放射性標記之雌二醇實施競爭實驗來監測 工具化合物與雌激素受體a(ERa)之結合。自經編碼任一人 類ERa之重組杆狀病毒轉染的Hi5細胞之細胞溶質部分純化 結合分析中所用之ERa蛋白質。在-80°C下儲存細胞溶質部 分之等分試樣且其蛋白質濃度為5-7 mg/ml(如藉由BCA法 所測定）。 在具有錐形孔之Greiner微量滴定板中實施結合分析。在 分析緩衝液（10 mM TRIS/HC1 pH 7.4，1.5 mM EDTA， 1 0%甘油）中將5 μΐ測試化合物（以各種濃度溶解於10% DMSO 中）與 15 μΐ 16.66 ηΜ 3Η-雌二醇（[2,4,6,7-3Η(Ν)]-雌 二醇，70-115 Ci/mmol，ΝΕΝ)混合。 添加30 μΐ細胞溶質形成50 μΐ/孔之最終體積。最終蛋白 質濃度係50-200 pg/孔，最終冷雌二醇或工具化合物濃度 範圍為0.3 ηΜ至1 μΜ。所有試樣皆重複測試兩次。在10 μΜ冷雌二醇存在下測定非特異性結合；在不存在冷雌二 醇或測試化合物時量測總結合。在室溫及放射性標記雌二 醇存在下將ERa與不同濃度之雌二醇或工具化合物一起培 養1 h。之後，將45 μΐ培養混合物轉移至預裝有50 μΐ/孔冷 炭懸浮液（2°/。炭，存於1〇1111^丁1118/11(：1?117.4中之0.2%葡 聚糖Τ70，1.5 mM EDTA，15%甘油）之微量滴定過濾板 (EVENT板，0.2 μιη孔，低蛋白質結合過渡器（Eppendorf)) 141538.doc -25- 201008570 中以結合未結合受體之放射性雌二醇。使用真空幫浦將混 合物過濾至Picoplate中以將結合蛋白質之放射性雌二醇與 未結合蛋白質之放射性雌二醇分離。藉由向各孔添加200 μΐ Microszint-40 (Canberra Packard)使用 TopCount閃爍計 數器來量測與蛋白質結合之放射性雌二醇。生成劑量反應 曲線並計算雌二醇及測試化合物之IC50值。另外，藉由用 測試化合物之IC5Q除以參照物（即雌二醇）之IC5〇來確定KF 值。將雌二醇之KF定義為1。 U20S細胞中之反式激活分析 為了分析測試化合物對ERa之反式激活性質，吾人使用 經ERa及雌激素-反應性螢光素酶報告質粒（即p(ERE)2-luc+) 瞬時轉染之U20S細胞（人類骨肉瘤細胞系），如前文所述 (Wessler 專 k，J Steroid Biochem Mol Biol. (2006), 98(1):25-3 5)。將細胞血清饑餓至少24小時並在96孔板上 以10000個細胞/孔之密度將其接種於含有5%炭處理血清、 4 mM麩胺醯胺、100 U/ml青黴素、及100 pg/ml鏈黴素之 無酚紅DMEM中。在接種後6小時，使用FuGENE 6根據製 造商說明書用螢光素酶報告質粒及適宜人類雌激素受體對 細胞實施瞬時轉染過夜。第二天移除培養基並將180 μΐ含 有5%炭處理血清之DMEM添加至細胞中。 在1 % DMSO中製備測試化合物及雌二醇之連續稀釋 液，範圍為10_7-10'12 Μ。經24小時將20 μΐ該等稀釋液添 加至細胞中，分別形成最終濃度為1〇_8-1(Γ13 Μ之雌二醇或 測試化合物。在用媒劑或測試化合物刺激細胞後，抽吸出 141538.doc •26- 201008570 培養基並在室溫下經30分鐘用30 μΐ lx溶解試劑（Promega E1531)溶解細胞。隨後添加30 μΐ螢光素酶受質A (PharMingen 556867)及 30 μΐ螢光素酶受質B(PharMOngen 556869)。在光度計（DYNATECH)中對板實施量測。生成 劑量反應曲線並使用Sigma Plot計算ED50值。 經穩定轉染之MCF-7細胞甲之反式激活分析（MVLN分析） 為了在第二細胞系統中分析由各種工具化合物所引起之 ER α激活，吾人使用内源性表現ERa且經雌激素-反應性卵 黃生成素-tk-螢光素酶報告質粒穩定轉染之MCF-7細胞。 在含有5%炭處理血清、4 mM麩胺醯胺、1〇〇 U/ml青黴 素、及100 pg/ml鏈黴素之無酚紅DMEM中將細胞饑餓至少 3天。以25 μΐ培養基/孔將6000個細胞接種於384孔板上並 用媒劑、雌二醇或測試化合物（濃度範圍為10_6-1(Γ13 Μ)對 其實施24小時刺激。在添加25 μΐ穩定-Glo後在TopCount中 量測螢光素酶活性。生成劑量反應曲線並使用SiSma Plot 計算EC5Q值。 人類子宮内膜Is hi kawa細胞中之驗性雄酸蘇之誘導 鹼性磷酸酶係正常子宮上皮細胞以及衍生自子宮内膜之 癌細胞（例如Ishikawa細胞）中之雌激素把基因。可使用雌 二醇或測試化合物對鹼性磷酸酶活性之誘導來評價在該等 細胞中測試化合物對内源性表現ERa之活體外效能。在具 有5% FCS、4 mM麩胺醯胺、1%非必需胺基酸及1〇〇 U/ml 青黴素及100 pg/ml鏈黴素之無酚紅MEM中維持Ishikawa細 胞（來自歐洲細胞培養物保藏中心）。測試前，將細胞在含 141538.doc -27· 201008570 有5%炭處理FCS之無酚紅MEM中饑餓72小時。將媒劑或測 試化合物添加至涵蓋1〇_7至1〇·13 Μ範圍之變化濃度的培養 基中。將細胞培養72小時。在第三天移除培養基；用50 μΐ PBS將細胞洗滌兩次並隨後於_8〇°C下冰凍20 min。在室溫 下經10 min解凍後，將細胞與1〇〇 μι 1步式PNPP試劑 (Pierce) —起培養並在室溫下培養1.5 h。使用Polarstar Optima在405 nm下量測OD。生成劑量反應曲線並使用 Sigma plot計算 ED5。值。 活體内子宮生長之刺激 一個經典的由ER<x介導之活體内作用係刺激去勢動物中 之子宮生長。為了評價測試化合物對ERa之活體内效能， 對成年雌性Wistar大鼠實施卵巢切除。在卵巢切除後14 天’用媒劑（苯曱酸苄酯/蓖麻油1+4)或不同劑量之測試化 合物每天經皮下處理動物並持續14天。第15天處死動物並 測定相對子宮重量。用Sigma plot生成劑量反應曲線以蜂 定測試化合物與作為標準之雌二醇相比對ERa之活體内活 性。 在肝細胞中之穩定性 藉由將測試化合物與肝細胞一起培養來研究該等測試化 合物在1期及2期代謝中之代謝穩定性。進行該等研究以確 足化合物在預期為2期代謝時之特性。將不同的測試化合 物與經冷藏保存的具有相當代謝活性（均質懸浮液中之肝 細胞數）之人類肝細胞懸浮液一起培養足夠長時間。在分 析處理後獲知’培養不同時間段後測試化合物之濃度與各 141538.doc • 28 · 201008570 測試化合物之初始濃度（零小時時間點）有關。使用在分析 中得到的所研究測試化合物之濃度-時間-曲線下面積來推 導各自的Fmax值。該數據給出所研究測試化合物之最大理 論生物利用性。 結果 根據上述程序測試本發明化合物與ERa之結合、對ERot 之反式激活、在MVLN分析中之活性、對Ishikawa細胞中 驗性構酸酶之誘導、及對刺激子宮生長之活體内活性。 如可在例示（但不限於）化合物1之表1中看出，本發明化 合物係針對活體外結合及反式激活及針對活體内子宮生長 誘導之有效ERa激動劑，其展現明顯高於雌二醇的口服生 物利用性。 表1 實驗讀數 實例1 雌二醇 ERa 結合[KF] 1.6 1 EC50ERa反式激活，U20S細胞[pM] 82 15 EC50ERa反式激活，MVLN分析[pM] 1420 216 EC5〇驗性雄酸酶誘導，Ishikawa細胞[pM] 759 72.6 ED5〇子宮生長，〇g/kg體重] 8.25 1.03 Fmax(自肝細胞穩定性計算） 34% 17% 如自表2可見，該等化合物係針對活體外反式激活之有 效ERa激動劑。 -29- 141538.doc 201008570 表2
關於實例1及實例4相對於炔雌醇之子宮及肝活性數據展 示於圖1、2、及3中。圖中展示炔雌醇（圖1}、實例丨（圖 ❹ 2)、及實例4(圖3)之劑量反應曲線，該曲線描述相對子宮 重量之增加（實心圓）及肝基因CaBP之誘導（空心圓）。炔雌 醇可顯著誘導CaBP，而實例}及4之化合物不刺激該肝基 因，但表現完全子宮營養活性。此可表明，實例丨及4之化 合物表現低於块雌醇之肝雌激素活性。 劑董 因此，本發明提供治療有需要之個體中藉由雌激素受體 141538.doc -30· 201008570 介導之病症之方法，其包含以可有效治療該病症之量投與 如本文所疋義之任一化合物。該化合物可藉由任一習用投 與途徑投與患者，包括（但不限於）靜脈内'口、皮下、肌 内、皮内及非經腸。可有效避孕或治療藉由雌激素受體介 導之病症的化合物之量係在每天〇·5 Mg/kg與1 mg/kg個體 體重之間’端視投與途徑、適應症及各化合物之效能而 •定。 本發明亦提供包含一或多種本發明化合物及醫藥上可接 受載劑的醫藥組合物。該等組合物較佳呈3〇單位劑型，例 如錠劑帛丸、膠囊、粉劑、顆粒、滅菌非經腸溶液或懸 矛液、计量式氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注 射器裝置或栓劑；用於經口、非經腸、鼻内、舌下或直腸 投與’或用於吸入或吹入投與。或者，該組合物可為適於 母週1次或每月1次投與之形式；舉例而言，活性化合物之 不溶性鹽（例如癸酸鹽）可適於提供用於肌肉注射之積貯 φ (depot)製劑。就製備諸如錠劑等固體組合物而言，將主要 活性成份與醫藥載劑（例如習用製錠成份，例如玉米澱 叙乳糖、薦糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎮、 磷酸一鈣或樹膠）及其他醫藥稀釋劑（例如水）混合以形成含 有本發月化5物或其醫藥上可接受鹽之均質混合物的固體 預調配組合物。當提及此等預調配組合物呈均質時，其意 才曰該活）·生成份係均勻地分散於整個組合物中，以便可輕易 地將《亥j s物細分成等效劑型例如錠劑、藥丸及膠囊。 然後，將該固體預調配組合物細分成上述類型之單位劑 141538.doc •31 - 201008570 型’其含有0.025至約100 mg本發明活性成份。該新穎組 合物之錠劑或藥九可經包覆或以其他方式配製，以提供具 有持久作用優點之劑型。舉例而言，該錠劑或藥丸可包含 内部劑量組份及外部劑量組份，後者為前者之包膜形式。 兩種組份可由腸溶層分離，該腸溶層用來防止於胃中崩解 並容許該内部組份完整的進入十二指腸或延遲釋放。此等 腸溶層或包衣可使用多種材料，此等材料包括許多聚合酸 及諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料。
可納入本發明新穎組合物經口或注射投與之液體形式包 括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油性懸浮液，及具有 可食用油（例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）之矯味 乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。適合用於水性懸浮液之 分散劑或懸浮劑包括合成及天然樹膠，例如黃耆膠、阿拉 伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮或明膠。
治療藉由本發明中所述雌激素受體介導之病症之方法亦 可使用包含本文所定義之任__化合物及醫藥上可接受之載 劑的醫藥組合物來實施。醫藥組合物可含有介於約5叫與 1000 mg、較佳約1〇與5〇〇 mg之間之該化合物且可製成 適於所選u方式之任何形式。載劑包括必需的惰性醫藥 賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味 劑、甜味劑、防腐齊J、染料、及包衣。適於經口投與之組 合物包括固體形式(例如藥丸、錠劑、囊片、膠囊(各包括 立即釋放、疋時釋放及持續釋放調配物）、顆粒、及粉劑） 141538.doc 32- 201008570 及液體形式（例如溶液、糖难 漿、酏劑、乳液、及懸浮液）。 適於非經腸投與之形式包括A 子收) 飞巴祜無菌洛液、乳液及懸浮液。 有利地’本發明化合物可 θ ^早-人日劑量投與，或總的曰
劑I可以母日兩次、三，澎 A — 次四-人之分次劑量投與。另外， :發明化合物可以鼻内形式經由局部使用適宜鼻内媒劑投 與’或經由彼等熟習該項技術者f知的經皮皮心片形式 投與0當然，對於以麵&、碎 、士皮遞送系統形式投與而言，整個劑
量方案中劑量投與應為連續的而非間歇的。 —舉例而言’對於以鍵劑或膠囊形式經口投與而言，活性 樂物組份可與經口、無毒性醫藥上可接受之惰性載劑(例 如乙醇、·^油、水及諸如此類)組合。此外’當期望或需 要時，亦可將適宜的黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納 入此合物中。適宜黏合劑包括（但不限於）澱粉、明膠 '天 然糖類（例如㈣糖或β乳糖）、玉米甜味劑、天然、及合成樹 膠（例如阿拉伯膠、黃蓍膠）或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸 鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括 (但不限於）澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及 諸如此類® 液體形式可包括經適當矯味之懸浮劑或分散劑，例如合 成及天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素及 諸如此類。就非經腸投與而言，期望無菌懸浮液及溶液。 當期望靜脈内投與時，可採用通常含有適宜防腐劑之等滲 製劑。 本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式投與，例如單 141538.doc 33- 201008570 層小囊泡、單層大囊泡及多層 ,. f襄/包。脂質體可自多種磷脂 (例如膽固醇、硬脂胺或磷脂 膽驗）形成。本發明化合物 亦可藉由使用單株抗體作為 类诚、、，^ - 、化s物分子偶合之單獨載劑 來遞达。本發明化合物亦可與 Ή Ψ 、乍為可靶向樂物載劑之可溶 f生聚σ物偶合。此等聚合物 匕括經棕櫊醯殘基取代之聚 乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、 眾羥丙基甲基丙醯胺苯酚、 聚麵乙基天冬醯胺苯酚、或平 … 次聚環氧乙烷聚離胺酸。此外， 本發明化合物可與一類可用於、去丄、— 頰τ用於達成藥物受控釋放之生物可 降解聚合物偶合，例如，聚乳 取孔駸、聚ε己内酯、聚羥基丁 酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氣 紙此淹、聚氰基丙烯酸酯及 水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。 當需要避孕或治療藉由雌激素受體介導之病症時，可以 任-上述組合物形式根據業内已確定之劑量方案來投與本 發明化合物。產品日劑量可在25叫至1〇〇㈣成人/天之較 寬範圍内變化。就經口投與而言’較佳以含有〇〇25、 性成份（根據症狀調整劑量）之錠劑形式向需要避孕之女性 或擬治療患者提供該等組合物。擬投與之最佳劑量可由彼 f熟習此項技術者容易地較，且可隨所用具體化合物、 投與方式、及製劑強度及疾病病況進展而改變。另外，與 正接受治療之具體患者有關之因素（包括患者年齡、重 量、飲食及投與時間）可導致需要調整劑量。 陳述下述實例以有助於理解本發明且並非意欲且不應理 解為以任何方式限制後文申請專利範圍中所述之本發明。 14I538.doc -34- 201008570 本發明化合物可 > 姑_ :、+· 借，Β1 祀χ據下述—般方案使用適宜材料來製 隨後的具體實例來進一步舉例說 ;為各實例中所閣釋之化合物構成本發明之唯二= ==術者可容易地理解，可使用下述製備型程序 条件及方法之已知變化形式來製備該等化合物。除非另 有說明，否則所有溫度皆係攝氏度。 本發明之最終化合物係根據方案⑴中所述來合成。 一般方法及實驗内容
式⑴之新穎化合物係根據方中所述之方法來製備。 合成始於在鹼性條件[NL 6405235]下用甲酸乙醋使丨7p-羥 基-5α-雌-1·烯·3·酮1 [US 19591229]羥甲基化，獲得式2之 羥甲基化類固醇。該等化合物與肼反應得到稠合吡唑3。 在不同條件下用若干氧化劑（例如用氫氧化把（π)(美國專利 弟6399766號））使此等非芳族β比唾并·類固醇芳構化，產生 式4之芳族吡唑并類固醇。以類似方式合成在丨8位具有取 代基之化合物。
方案1 141538.doc -35- 201008570 作為替代方案，相應5 β-衍生物亦適宜在如方案2中所繪 示之相同途徑中作為起始材料。自經詳細闡述之1 7β-經基-5β-雌-1-烯-3_酮la(us 3007947)依照上述方案1中關於4位 每曱基化之合成方法開始合成，用肼形成吡唑并最終實施 芳構化’產生式4之芳族吡唑并類固酵。
方案2 根據方案3來達成π位之取代。反應順序包括用不同氧 化劑氧化化合物4或實施熟習此項技術之專業人士已知之 反應’例如奧本艾爾氧化（Oppenauer oxidation))，用戴斯_ 馬丁 過峨烧（Dess-Martin periodinane)氧化（Dess, Martin ® 〇g· CTzem· 48，4155(1983))或用過釕酸四丙銨/N甲基 氧化馬琳氧化（Ley等人’ Zeii. 3〇 3204 (1989))反應，從而生成相應17_酮5。使該等酮$與諸如有 機鎂或有機鋰試劑等不同親核劑反應，得到式6之17_取代 吡唑并類固醇。 141538.doc -36- 201008570
方案3 • 或者，如方案4中所述，可自芳族前體（其可藉由熟習此 項技術之專業人士已知之方法（參見一般參考文獻：Fieser and Fieser: Steroids; Reinhold出版公司，1959)來製備）開 始合成，得到"比唑并類固醇8。可在酸性條件下使4-甲醯 基雌二醇7(其可根據文獻[Liu, Yong ; Kim，Byoungmoo; Taylor, Scott D., Journal of Organic Chemistry (2007), 72(23)，8824-8830]以類似方式來製備）與肼反應，或以與 文獻[Lokhande 等人，JWra/zet/rcm 48; 6890 ® (20〇7)]中所述類似之方式直接與鹽酸肼反應。
方案4 可藉由方案5中所展示之下述順序來引入5,位取代基。 可使類型7之醛與諸如格氏（Grignarii)試劑或有機鋰化合物 141538.doc •37· 201008570 等親核劑反應而得_型9 , 』用5亥領域内專素人 已知之不同氧化劑（例如二童 寻菜人士 氧化鉻、過釕酸四丙銨/Ν_甲Α_ η-氧化嗎啉）來氧化該等醇而得 " 4 φ ^ ^ ^ ^ 之鲖。可以與方案 4中所述類似之程序使該等 τ的兴風鹱肼反應而得到類 n 之η比<»坐。
方案5 方案6中閉述另一方法。可自雌二醇衍生物12開始製備 類型 13 之 4-甲酿基衍生物（J. 〇rg. chem. 72 (2007), 8824- 3〇)。3-胺基官能團之引入可藉由製備2-甲基-丙·醢胺_醚並 隨後在極性溶劑中處理該中間體來達成。（參見：j. Chem. Soc. 1990, 767-71; Org. Lett. 7,（2005)，3629-31)。丙醯基 苯胺之裂解得到游離苯胺14。該轉化之另一替代方案係將 苯酚轉變為離去基團（例如三氟曱磺酸基）並隨後用含氮化 合物（例如苄胺或六甲基二矽氮烷鈉）實施鈀催化反應（參 見：Tetrahedron Lett· 44, (2003) 3071-73 ; Tetrahedron Lett. 46, (2005)，7111-15 ; J. Med. Chem. 49，（2006)，3832- 141538.doc -38 · 201008570 49, Tetrahedron Lett. 43,（2〇〇2)，7617_2〇)。可以類似於文 獻（Org. Lett. 10’（2008)，1〇21·23)中所述之方法來實施下 述轉化。用羥胺處理後可獲得羥亞胺衍生物15。隨後脫水 得到所期望之吡唑16。
方案6 : 可根據方案7中所述來製備三唑。可以類似於上述方案6 之方法將類型17之4-硝基-雌三烯衍生物（H〇rwitz等人，j
Med. Chem· 29，692 (1986))轉化為3-胺基衍生物18。可藉 由習知還原方法將胺基-硝基衍生物丨8還原成相應二胺基-衍生物19。 141538.doc •39· 201008570
R17b ^«"R17a
N02 18
R17b rR17a 方案7 可藉由用（例如）亞硝酸鉀及硫酸實施亞硝化來製備三唑 20 (Chemische Berichte; 9; 222 (1876))。 實例1 1) 2，H-吡唑并[3，，4，：3,41雌-1，3,5(10)-三烯-17好-醇 a) 17β-經基-4(Ζ)·|^亞甲基-5(χ·雄-1-稀-3·明
將500 mg 17β-羥基-5α-雌-1-烯-3·酮存於1〇如卜比咬及15 ml甲酸乙酯中之溶液冷卻至·10°C。逐份添加甲醇納（15 ml ’ 1 M)溶液。經2小時使混合物升溫至室溫。將反應混 合物倒入冰水中並用鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取，經硫酸 納乾燥並真空濃縮，生成540 mg黃色油狀物。該材料未經 進一步純化及定性即用於下一步驟中。 141538.doc -40- 201008570 b) 2，H-吡唑并[5，，4，：3,4]-5〇^雌-1-烯-17轉-醇
向520 mg 17β-羥基-4(Z)-羥亞甲基-5α-雌-1-烯-3-酮存於 6 ml乙酵中之粗製溶液中添加肼存於THF( 1.9 m卜1 Μ)中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯及水 萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相並在真空中濃縮。在矽 膠上用己烷及乙酸乙酯作為洗脫液對粗製產物實施層析， 生成 84 mg 2Ή-吡唑并[5’，4，:3,4]-5〇1-雌-1-烯-170-醇。 MS (CI+): m/z=299 (M+l)； 1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ=7.24 (s，1H); 6.57 (d，1H); 6.20 (d, 1H); 3.71 (t, 1H); 2.45 (m, 1H); 1.05-2.50 (m, 16H); 0.76 (s, 3H) c) 2’H-nt 唑并[3’，4，：3,4]雄-1，3,5(1〇)_三烯_17择_醇
甲醇中之溶液中添加丨.2 g炭載氫氧化鈀（1〇 0/〇)。在密封管 141538.doc •41. 201008570 中將混合物加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，經矽藻土 過濾並在真空中濃縮。在矽膠60上用己烷/乙酸乙酯作為 洗脫液對粗製產物實施層析，得到64 mg呈白色固體之 2Ή-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烯-170-醇。 MS (CI+): m/z=297 (M+H)+ ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ=8.03 (s，1H); 7.39 (d，1只）. 7·30 (d，1H); 3.76 (t，1H); 3.15 (m，2H); 2.39 (m, 2H); 2.l6 (m，1H); 2.01 (m，2H); 1.72 (m，1H); 1.20-1.60 (m，7h) 0.81 (s, 3H) 實例2 2’H-吡唑并[3，，4，：3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮
向 521 mg 2Ή-吡唑并[3，，4'··3,4]雌-1,3,5(10)-三埽·17卜醇 (實例1)存於19 ml二氣甲烷及0.7 m卜比啶中之懸浮液中添知 746 mg戴斯-馬丁過碘烷。在室溫下將反應混合物攪拌2 $ 小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。將合併的 有機萃取物用硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。用二氣甲烧及 己烷研磨粗製產物，得到325 mg呈白色固體之2，η·吡唑并 [3’，4’：3,4]雌-1,3,5(10)-三烯·17_ 酮。 MS (CI+)： m/z=295 (M+H)+ ； 141538.doc -42- 201008570 !H-NMR (400 MHz, CDC13): 6=8.05 (s, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.32 (d5 1H); 3.22 (m, 2H); 2.50 (m, 3H); 1.92-2.23 (m, 4H); 1.45-1.80 (m, 5H); 0.94 (s, 3H); 0.88 (t, 1H) 實例3 17α-甲基-2，H-吡唑并[3,，4-:3,4]雌-1,3,5(10)-三烯-17P-醇
向 80 mg 2Ή-吡唑并[3’，4，：3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮存 於10 ml四氫吱喃中之懸浮液中添加2.7 ml存於四氫吱喃（3 M)中之甲基溴化鎂。將反應混合物攪拌20小時。隨後添加 水並用乙酸乙酯萃取混合物。將合倂的有機萃取物用硫酸 鈉乾燥並於真空中濃縮。在矽膠60上用己烷/乙酸乙酯對 粗製產物實施層析，得到53 mg呈白色固體之17α-曱 基-2Ή-吡唑并[3'，4，：3,4]雌-1,3,5(1〇)-三烯-170-醇。 MS (CI+): m/z=311 (M+H)+ ； b-NMR (400 MHz，CDC13): δ=8.03 (s, 1H); 7.39 (d，1H); 7.30 (d, 1H); 3.16 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.05 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.20-1.80 (m, 8H); 1.30 (s, 3H); 0.92 (s, 3H) 實例4 17α-乙炔基-2，H-吡唑并[3，，4，：3,4]雌-1,3,5(10)-三烯-17P-醇 141538.doc •43- 201008570
向1·77 g 2Ή-吡唑并 於265 ml四氫呋喃中之懸浮液中添加24〇 ml存於四氫呋〇南 (6.8 M)中之乙炔基溴化鎂。將反應混合物攪拌2〇小時。隨 後添加30 ml水及15 ml飽和氣化銨溶液，並用1 n鹽酸使混 合物之pH變為7並用乙酸乙酯萃取。將合倂的有機萃取物 用硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。用二氣曱烷研磨粗製產物 並實施過滤’之後得到997 mg呈白色固體之ΐ7α_乙炔 基-2Ή-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3,5(10)-三烯·ΐ7β-醇。在實施 濃縮並用二氣甲烧實施第二次研磨且繼之以過濾、後可自母 液分離出360 mg另一白色固體。 MS (EI+): m/z=320 M+ ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=10.0 (bs, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 3.16 (m, 2H); 2.62 (m, 1H); 2.40 (m, 3H); 2.05 (m, 3H); 1.8 (m, 3H); 1.40-1.70 (m, 5H); 0.92 (s, 3H) 實例5 17α·乙烯基·2，Η-吡唑并[3*，4，：3,4】雌-1，3,5(1〇)-三烯_17?_醇 141538.doc • 44· 201008570
將76 mg無水三氣化鈽及〖.4 ml四氫呋喃之懸浮液回流2 小時°使混合物達成室溫並在室溫下添加〇 2 ml存於四氫 咬喃（1 M)中之乙烯基溴化鎂並將混合物攪拌1小時。隨後 將所得混合物添加至2〇 mg 2Ή- »比唾并[3'，4':3,4] 雌-1，3,5(10)-二稀-17-酮存於〇.2 mi四氫0夫喃中之懸浮液 中。將反應混合物攪拌20小時。隨後添加5 ml飽和氣化敍 浴液並用乙酸乙醋萃取混合物。將合倂的有機萃取物用硫 酸鈉乾燥並於真空中濃縮。在矽膠6〇上用己烷/乙酸乙酯 對粗製產物實施層析，得到18 mg呈白色固體之17α_乙烯 基-2Ή-«比唑并[3，，4，：3,4]雌-1，3,5(10)·三烯 _ηρ·醇。 MS (ES + ): m/z=322 (M)+ ； 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=8.02 (s, lH)； 7.39 (d, 1H); 7.29 (d，1H); 6.15 (d，1H)，5.20 (2 x d，2H); 3.15 (m，2H). 2.35 (m, 2H); 2.05 (m，2H)，1_95 (m，ih); ι·8〇 (m，ih); 1.25-1.70 (m, 7H); 0.98 (s, 3H) 實例6 17«-乙基-2，H-吡唑并^，，^。，…雌-^^^❶^三烯-”卜醇 141538.doc -45- 201008570
在-60°C之溫度下 同〇·72 ml乙基鐘溶液（1 7 Μ)存於5 ml 四氫呋喃中之溶该+ 饮〒添加100 mg 2Ή-吡唑并[3，，4，：3,4] 雌 _1，3,5(10)-三烯 ^ 7_ _存於5 ml四氫"夫喃中之懸浮液。使 反應昆口 ％升’皿至室溫並將其再授拌小時。⑲後添力口水 並用乙酸乙醋萃取混合物。將合倂的有機萃取物用硫酸納 乾燥並於真空中濃縮。藉由HPLC對粗製產物實施層析， 得到17 mg呈白色固體之17α_乙基_2Ή_吡唑并[3,，4,:3 4] 雌-1,3,5(10)-三烯-Ι7β-醇。 *H-NMR (400 MHz, CDC13): 5=8.03 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 3.15 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.05 (m, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.30-1.75 (m, 9H); 1.30 (s, 3H); 1.02 (t，3H); 0.94 (s, 3H) 實例7 17α-烯丙基-2Ή-吡唑并【3’，4，：3,4】雌-1，3,5(10)-三烯_17科-醇
141538.doc -46- 201008570 雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮存於20 mi二氯曱烷中之懸浮液中 添加1.12 ml存於四氫呋喃（丨·7 μ)中之烯丙基溴化鎂。使 反應混合物升溫至室溫並將其攪拌2〇小時。隨後添加水並 用乙酸己醋萃取混合物。將合倂的有機萃取物用硫酸鈉乾 燥並於真空中濃縮。在矽膠60上用己烷/乙酸乙酯對粗製 產物實施層析’得到53 mg呈白色固體之17α-烯丙基-2Ή-口比唑并[3'，4，:3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烯 _ι7β_醇。 MS (Es+): m/z=336 (M)+ ； ^-NMR (400 MHz, CDC13): 6=8.02 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 6.0 (d, 1H); 5.2 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.40 (m, 4H); 1.20-2.10 (m, 11H); 0.80 (s, 3H) 實例8 17(*-(丙-1-炔基）-2’11-吡唑并[3，，4，：3,4]雌_1，3,5(10)_三烯· 17P-醇
在0°C之溫度下向100 mg 2Ή-吡唑并[3·,4，:3,4] 雌-1，3,5(10)-三烯-17-綱存於14 ml四氫吱喊中之懸浮液中 添加13.6 ml存於四氫呋喃（〇·5 M)中之丙_1_炔基溴化鎂。 使反應混合物升溫至室溫並將其再攪拌2〇小時。隨後添加 水並用乙酸乙酯萃取混合物。將合倂的有機萃取物用硫酸 141538.doc -47- 201008570 鈉乾燥並於真空中濃縮。在矽膠60上用己烷/乙酸乙酯對 粗製產物實施層析，得到53 mg呈白色固體之17α-(丙-1-炔 基）-2Ή-吡唑并[3’，4’：3,4]雌-1，3,5(1〇)-三烯-170-醇。 MS (ES+): m/z=335 (M+H)+ ； *H-NMR (400 MHz, CDC13): 6=8.02 (s, 1H); 7.42 (d, 1H)； 7.30 (d, 1H); 3.16 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.30 (m, 1H)； 1.95 (m, 1H); 1.92 (s, 3H); 1.75 (m, 4H); 1.50 (m, 5H)； 0.90 (s, 3H) 實例9 17a-三氟甲基-2，H- «Λ 嗅并[3’，4，：3,4】雌 4,3,5(10)-三稀-17p-醇
在回流下將 198 mg 2Ή-吡唑并[3，，4，：3,4]雌_1，3,5(1())_三 烯-17-酮、960 mg三氟曱基三曱基矽烷及1 mi四丁基氟化 銨（存於THF中之1 Μ溶液）存於5.2 ml四氫呋喃中之溶液攪 拌48小時。將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合倂 的有機萃取物用硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由層析 [HPLC : Waters 自動純化系統；管柱 xBrigde C18 5 μπι 100x30 mm ;溶劑乙腈/水+ 0.1%甲酸；流速50 mL/min.]對 粗製產物實施純化。 141538.doc -48· 201008570 MS (EI+): m/z=364 M+ ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6=8.05 (s, lH)； 7.39 (dj iH); 7.29 (d, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.11 (dd, 1H); 2.5-2 3 (m 3H); 2.04 (dd，1H); 1.94-1.73 (m，5H); I.7U.44 (m，5H); j 〇 (s， 3H) 實例10 17«-五氟乙基-2，H-吡唑并【3，，4，：3,4】雌·三烯 17β·酵
在-70°C下用22 mL甲基經溴化鋰錯合物（存於二乙醚中 之1.5 Μ溶液）小心地處理500 mg 2’H- °比》坐并[3，4，.3 4] 雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮及8.35£五氟峨乙烧之5111]^丁册溶 液。使溫度保持在-50°C以下。再授拌1小時後，將反應混 合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將合倂的有機萃取物用 硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。藉由急驟層析[矽膠，洗脫 液：己烷/乙酸乙酯梯度]對粗製產物實施純化。 MS (esi+): m/z=415 (M++l)； JH-NMR (400 MHz, CDC13): 6=8.03 (s, 1H); 7.38 (d, 1H)； 7.28 (d, 1H); 3.25-3.02 (m, 2H); 2.75-2.37 (m, 3H); 2.1-1.93 (m，3H); 1.92-1.76 (m，3H); 1.73-1.41 (m, 4H); l.oi 14I538.doc -49- 201008570 (S，3H) 實例11 3’H-三唑并[4’，5’：3,4]雌-H5G0)·三烯 _17 阑 -1,3,5(10)-三 a) 2·羥基-2·甲基-ΛΓ-[4-硝基_17_側氧基雄 烯-3-基]丙醯胺
在環境溫度下將1 ·6 g氫化納（6〇%存於石壤油中）逐份緩 慢添加至8.0 g 4-硝基-雌_ι，3,5(ι〇)_三烯-17_酮（參見（例 如）：Stubenauch，G.; Knuppen，R. in Siero他 1976，第 28 卷’第733-741頁）與69 ml二噁烷之混合物中。攪拌i h 後’添加12.6 g 2-溴-2-甲基-丙醯胺及24.8 g Cs2C03。在 100°C下攪拌24 h後，添加5 ml二甲基甲醯胺及3 g粉狀氫 氧化鈉並在75°C下持續攪拌24 h。冷卻後將反應混合物倒 _ 入水中並用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用鹽水洗 滌’經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在低壓力下蒸發。將粗製 產物溶解於232 ml二甲基甲醯胺中。在添加3.5 g粉狀氫氧 化納後’在5〇。(：下將混合物攪拌過夜。冷卻後將反應混合 物倒入水中並用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用鹽水 洗務’經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在低壓下蒸發，生成 U.4 g粗製2-羥基-2-曱基-Λτ_[4-硝基-I7·側氧基雌- 141538.doc -50- 201008570 1,3,5(10)-三烯-3-基]丙醯胺。 MS (Es+): mlz=AQ\ (M+l)； *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.57 (s (br), 1H); 7 63 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 5.90 (s (br), 1H); 2.80-2.90 (m, iH). 2.64-2.72 (m，1H); 2.39-2.49 (m，2H); 2.26-2.35 (m, 1.92-2.12 (m, 3H); 1.75-1.81 (m, 1H); 1.33-1.64 (m, 1.31 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 0.84 (s, 3H) ’ 1>)3-胺基-4-端基-雄-1，3,5(10)-三稀-17-網
在40 ml濃鹽酸與40 ml二噁烷之混合物中將丨t 4 g板製 2-經基-2-甲基-JV-[4-石肖基-17-側氧基雌·ι，3,5(ι〇)_三稀 基]丙醯胺回流2小時。在冰下冷卻’隨後藉由添加3 2%氫 氧化鈉溶液使反應混合物變為驗性。授拌3 0分鐘後添加 水，之後用乙酸乙酯萃取3次。在經硫酸鈉對合併的有機 相實施乾燥並進行過濾後，蒸發濾液生成7.9 g 3-胺基-4-硝基-雌-1,3,5(10)-三浠-17-酮。 MS (ES+): m/z=315 (M+l)； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5=7.19 (d5 1H); 6.70 (d, 1H); 5.71 (s (br), 2H); 2.70-2.87 (m, 1H); 2.26 (m, 1H)； 0.80 (s, 3H) -51 - 141538.doc 201008570
c) 3，H
二唑并丨4’，S，：3,4】雌·ι，3,5(10)_ 三烯-17 向1 g 3-胺基_4_硝基雌_135(1〇)三稀·17嗣與⑹乙 酸之混合物中添加〇.13 g炭載纪（1〇%)。在正常壓力下將混 合物氫化6小時。在藉由過濾去除觸媒並用18 乙酸洗滌 濾餅後，將存於5 ml水中之〇·242 g亞硝酸鈉添加至濾液 中。在環境溫度下攪拌過夜後藉由蒸發將反應混合物濃縮 至約20 ml並將其倒入水中。攬拌3〇分鐘後藉由過濾分離 出沉澱物並乾燥，之後得到〇84 g 三β坐并[4',5，：3,4] 雌-1，3,5(10)-三烯-17-酮。 MS (ES + )： m/z=296 (M+l)； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 353Kelvin): 6=15.29 (s (br)); 7.62 (d, 1H); 7.38 (d, 1H)； 2.89-3.32 (m, 3H); 1.96-2.18 (m，3H); 1.77-1.87 (m，1H); 144_i 74 (m，6H); 〇 87 (s, 3H) 實例12 3’11-三咬并[4’，5，：3,4]雄-1，3,5(1〇)_三稀_17择_醇
141538.doc -52- 201008570 在0°C下用0.10 mg硼氫化鈉處理存於5 ml甲醇中之〇2 g 3，Η·三唑并[4’，5·:3,4]雌-MJdo)·三烯_17_酮。在環境溫度 下攪拌1 h後將反應混合物倒入水令並乙酸乙酯及二氣曱 炫萃取。在用硫酸納乾燥，過渡並蒸發後，在石夕膠上用二 氣甲烷與甲酵之混合物作為洗脫液對粗製產物實施層析， 生成 82 mg 3Ή-三唑并[4·，5':3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17β-醇。 MS (ES+): m/z=298 (M+l)； !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6=15.22 (s (br)); 7.61 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 4.19 (s (br)); 3.58 (t, 1H); 2.31-2.44 (m, 2H); 1.60-1.70 (m, 1H); 1.16-1.54 (m, 7H); 0.72 (s, 3H) 【圖式簡單說明】 圖1展示炔雌醇刺激子宮生長（實心圓）及誘導肝基因 CaBP(空心圓）之相對劑量反應。 圖2展示實例1刺激子宮生長（實心圓）及誘導肝基因 CaBP(空心圓）之相對劑量反應。 圖3展示實例4刺激子宮生長（實心圓）及誘導肝基因 CaBP(空心圓）之相對劑量反應。 141538.doc • 53·

Claims (1)

  1. 201008570 七、申請專利範圍： 1 _ 一種式（I)化合物
    其中 X 係選自由氮及CRa組成之群，其中 Ra 代表氫、Cw烷基、CpF2p+l基團，ρ；=ι_3， R2 代表氫原子、鹵素原子、烷基或=氟甲 基， R11 係選自氫、鹵素' Cw烷基、C2 3烯基、c2.3 块基及Cw烷氧基， R16 係選自由氫、羥基、鹵素、Cl 3烷基、c2 3 稀基、C2_3炔基及三氟甲基组成之群， R17a及 R17b 代表氫原子、羥基、視情況經取代之C ^ 3烷 基、視情況經取代之C2·3稀基、視情況經取 代之C2·3炔基，其中該等取代基係選自經 基、氟或基團OR，其中尺係Cw烷基，或 R17lR17b 代表鹵素原子、或基團-〇CORb，其中 Rb 代表基團-(CH2)nC〇〇H ’ n=2 或 3 ’ 或 Ci.5^ 基， 141538.doc 201008570 附帶條件為若尺173代表羥基，則R17b代表氫 原子或視情況經取代之(^_3烷基、視情況經 取代之C2·3烯基或基團_〇C〇Rb，其中Rb之 定義係如上文所述’反之亦然，或 R及R17b —起代表氧原子， 及 2. 3. 4. 5.6. 7.8. Ώ 18 κ 代表氫原子或曱基； 或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項1之化合物，其中選自由氫、視情況經耳 代之C,·3烷基、視情況經取代之C23烯基、及視情況經昂 代之C2_3炔基組成之群，而Rnb係選自由羥基、 氟、-〇C〇Rb組成之群。 如請求項!之化合物’其中R"a係選自由氫、曱基、三靡 曱基、乙烯基及乙炔基組成之群。 如請求項丨之化合物’其中Rl^表㈣或氟原子。 如請求項1之化合物 成之群。 如請求項1之化合物 如請求項1之化合物 如請求項1之化合物 甲基。
    其中R 6係選自由氳、羥基及氟 其中R18係氫原子。 其中X代表CRa。 其中Ra代表氫原子 氟曱基
    9.如凊求項丨之化合物，其中Rll代表氫原子 基或甲氧基。 10·如叫求項【之化合物，其中R2代表氫原子 氧原子、經 氧原子或三 141538.doc 201008570 氟曱基。 11.如請求項！之化合物，其中R〗6代表羥基，尺^代表氳原 子’ Rl7b代表氟原子》 12·如請求項1之化合物，其中代表羥基，Rm代表氫原 乙稀基〔炔基、甲基或二氟甲基，r16代表氮或說 原子或經基。 13.如請求項丨至12中任一項之化合物，即 2Ή-吡唑并[3，，4，:3,4]雌_1，3,5〇〇)_三烯_1垠醇 17α-甲基-2Ή-吼唾并[3，，4，:3,4]雌·⑶⑽·三稀醇 17«-乙基·2Ή_η比唾并[3’，4ι:3,4]雌]，3,5⑽三締]?卜醇 17«-丙基_2Ή対并[3ι，4，:34]雌-135叫三稀傳醇 17«-乙烯基-2·Η4 唾并[3，，4，:34]雌_13,5叫_三 17β-醇 —’ 17α_乙块基-2’Η- 〇比唾其丨]I 41 _] ^ !开[3，4 .3,4]雌-usdoy: 17β-醇 ’ W坐并[3，，4,:3,4]雌-l，3,5U〇)-三烯]7, 2-氟-2’H-t坐并[3’，4，:3’4]雜_135(1〇)_三稀導醇 2-氟·17α•甲基_2Ή+坐并⑽从雌…叫 17β·醇 17α-乙基-2 备 2Ή4 唾并[3，，4，:34]雌]，35叫 17β-醇 2-氟秦丙基-2Ή-吡唑并⑽从雌十以叫 17β-醇 2-氟秦乙稀基_2·Η，料以叫雌…叫三 141538.doc 201008570 烯-17β-醇 17α-乙炔基-2-氟-2Ή-吡唑并[3，,4，：3,4]雌-1，3,5(10)-三 烯-17β-醇 1 1β-氟-2Ή-吡唑并[3’，4’:3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17β-醇 110-氟-17(1-曱基-2|11-吡唑并[3',4’:3,4]雌-1,3,5(1〇)-三 烯-17β-醇 17α-乙基-11 β-氟-2Ή-吡唑并[3’,4,：3,4]雌-1,3,5(10)-三 稀-17β-醇 110-氟-17〇1-丙基-2，士吡唑并[3'，4’：3,4]雌-1，3,5(1〇)-三 烯-17β-醇 1 1β-氟-17α-乙烯基-2Ή-口比唑并[3’，4’：3,4]雌-l,3,5(10)-三烯-17β-醇 17α-乙炔基-11β-氟-2Ή-吡唑并[3，，4’：3,4]雌-l,3,5(10)-三烯-17β-醇 5’-曱基-2Ή-吡唑并[3'，4':3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17戸-醇 5，，17-二甲基-2Ή-吡唑并[3’,4’：3,4]雌- l，3,5(10)-三烯-l7β-醇 2-氟-5，，17-二甲基-2，11-吡唑并[3|，4’：3,4]雌-1，3,5(10)-三烯-17β-醇 2-氟-5，-曱基-2Ή-吡唑并[3，,4，：3,4]雌-l，3,5(10)-三烯-l7β-醇 17〇1-烯丙基-2'11-吡唑并[3'，4’:3,4]雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇 17〇1-(丙-1-炔）-2，11-吡唑并[3’,4’：3,4]雌-1,3,5(10)-三烯- 141538.doc -4- 201008570 17β-醇 Wot-三氟曱基-2Ή-吼唑并[3，，4，:3,4]雌-1,3,5(1〇)_三烯_ 17β-醇 Ua-五氟乙基_2Ή_η比唑并[3，，4，:3 4]雌-l 3 5(i〇)三烯_ 17β-醇 3Ή-三嗤并[仏…⑷雌+^⑼-三烤七-酮 3Ή-三唑并[4，，5，:3 4]雌]，3 5(1〇)三烯 _17卜醇。 14. 一種醫藥組合物，其包含至少—種如請求項1至υ中任 一項之通式I化合物及視情況至少一種另外活性成份以及 醫藥上適宜之賦形劑及/或載劑。 15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該另外活性成份係 Μ(選擇丨生雌激素（estr〇gen)受體調節劑）或(選擇 性雌激素文體去穩定劑）或孕激素（pr〇gest〇gen)。 A -種製造醫藥組合物之方法’ #包含將如請求们之化 合物與視情況至少一種另外活性成份及醫藥上可接受之 載劑混合。 17. γ種如請求項丨至13中任一項之化合物之用途，其用於 製造治療有需要之個體中雌激素受體介導之病症之藥 劑，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項丨之化 合物。 如°月长項17之用途，其中該雌激素受體介導之病症係選 自由下述組成之群：熱潮紅、陰道乾燥、骨質減少、骨 質疏鬆症、兩血脂症、認識功能喪失、退化性腦疾病、 心血管疾病、腦血管疾病、乳房組織癌、乳房組織增 141538.doc 201008570 生、子宮内膜癌、子宮内膜增生、子宮頸癌、子宮頸增 生、前列腺癌、良性前列腺增生、子宮内膜異位症、子 宮肌瘤及骨關節炎。 19. 20. 21. 如請求項17之用途，其中該雌激素受體介導之病症係選 自由骨質疏鬆症、熱潮紅、陰道乾燥、乳癌及子宮内膜 異位症組成之群。 一種如請求項丨至13中任一項之化合物之用途，其用於 製造治療有需要之個體中雌激素受體介導之病症之藥 劑，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項Μ之组 裡如請求項1至13中任 141538.doc
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