MX2011000939A

MX2011000939A - Derivados de estratrieno que comprenden bioisosteros heterociclicos para el anillo fenolico a.

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Publication number: MX2011000939A
Application number: MX2011000939A
Authority: MX
Inventors: Norbert Schmees; Joachim Kuhnke; Thorsten Blume; Dieter Heldmann; Christiane Otto; Tim Wintermantel
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2008-07-24
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2011-03-04
Also published as: ECSP11010780A; CL2011000153A1; MA32477B1; AU2009273494A1; AR072533A1; CR20110045A; UY32005A; TW201008570A; CN102105484A; CA2731634A1; KR20110036739A; BRPI0915987A2; EP2307439A1; IL210314A0; US20110190246A1; SV2011003817A; JP2011528675A; DOP2011000024A; EP2147924A1; PE20110402A1

Abstract

Nuevos derivados de pirazolo-estrieno y triazolo-estrieno, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por un receptor de estrógeno, tales como los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, los cánceres y la hiperplasia sensibles a hormonas (en tejidos que incluyen las mamas, el endometrio y el cuello uterino en las mujeres y la próstata en los hombres), la endometriosis, los fibroides uterinos, la osteoartritis; y como agentes anticonceptivos, solos o en combinación con un progestógeno o un antagonista de un progestógeno. Los compuestos de la invención son moduladores selectivos del receptor de estrógeno.

Description

DERIVADOS DE ESTRATRIENO qUE COMPRENDEN BIOISÓSTEROS HETEROCÍCLICOS PARA EL ANILLO FENÓLICO A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de pirazolo-estrieno y triazolo-estrieno, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por un receptor de estrógeno, tales como los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, los cánceres y la hiperplasia sensibles a hormonas (en tejidos que incluyen las mamas, el endometrio y el cuello uterino en las mujeres y la próstata en los hombres), la endometriosis, los fibroides uterinos, la osteoartritis; y como agentes anticonceptivos, solos o en combinación con un progestógeno o un antagonista de un progestógeno. Los compuestos de la invención son mo-duladores selectivos del receptor de estrógeno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estrógenos son un grupo de hormonas femeninas esenciales para el proceso reproductivo, para el desarrollo del útero y de las mamas y para otros cambios físicos asociados con la pubertad. Los estrógenos tienen efectos sobre diversos tejidos en el cuerpo de la mujer, no solamente en aquellos relacionados con el proceso reproductivo, tales como el útero, las mamas y los genitales externos, sino también en tejidos en el sistema nervioso central, en los huesos, en el hígado, en la piel y en el tracto urinario. Los ovarios producen la mayor parte de los estrógenos en el cuerpo de la mujer.

Los estrógenos endógenos, tales como el 17beta-estradiol y la estrona, tienen una función clave en el desarrollo y el mantenimiento de los órganos sexuales femeninos, las glándulas mamarias y otras características sexuales. Además de su función como hormonas sexuales femeninas, los estrógenos participan en el crecimiento y la función de una cantidad de tejidos diferentes, tales como el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y el esqueleto, tanto en las mujeres como en los hombres. La significación de los estrógenos en el desarrollo del sistema reproductivo femenino impulsó el desarrollo de una variedad de compuestos que interactúan con los receptores de estrógeno, tales como los anticonceptivos y los agentes para el tratamiento de los cánceres de mama.

Las pildoras anticonceptivas orales combinadas (COCP) fueron diseñadas para prevenir la ovulación mediante la supresión de la liberación de qonadotrofinas. Los anticonceptivos hormonales combinados, incluyendo las COCP, inhiben el desarrollo de los folículos y previenen la ovulación como mecanismo de acción primario (Trussell, James (2007). "Contraceptive Efficacy", en Hatcher, Robert A., et al: Contraceptive Technology, 19a edición revisada, Nueva York: Ardent Media.; Speroff, León; Darney, Philip D. (2005). "Oral Contraception", A Clinical Guide for Contraception, 4a edición, Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 21-138; Loóse, Davis S.; Stancel, George M. (2006). "Estrogens and Progestins" en Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (editores): Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a edición, Nueva York: McGraw-Hill, pp. 1541-1571 ; Glasier, Anna (2006). "Contraception", en DeGroot, Leslie J.; Jameson, J. Larry (editores): Endocrinology, 5a edición, Filadelfia: Elsevier Saunders, pp. 2993-3003; Rivera R, Yacobson I, Grimes D (1999). "The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices". Am J Obstet Gynecol 181 (5 Pt 1 ): 1263-9).

La retroalimentación negativa del progestágeno disminuye la frecuencia de pulsación de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) en el hipotálamo, lo que resulta en la disminución de la liberación de hormona estimuladora de los folículos (FSH) y reduce en gran medida la liberación de hormona luteinizante (LH) en la pituitaria anterior. Los niveles reducidos de FSH inhiben el desarrollo de los folículos, de manera que se previene un incremento en los niveles de estradiol. La retroalimentación negativa del progestágeno y la falta de retroalimentación positiva del estrógeno en la liberación de LH previenen un incremento de la LH en la mitad del ciclo. La inhibición del desarrollo de los folículos y la ausencia de incremento de la LH previenen la ovulación (Trussell, James (2007). "Contraceptive Efficacy", en Hatcher, Robert A., et al: Contraceptive Technology, 19a edición revisada, Nueva York: Ardent Media.; Speroff, León; Darney, Philip D. (2005). "Oral Contraception", A Clinical Guide for Contraception, 4a edición, Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 21-138; Loóse, Davis S.; Stancel, George M. (2006). "Estrogens and Progestins", en Brunton, Laurence L; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (editores): Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a edición, Nueva York: McGraw-Hill, pp. 1541 -1571 ).

El estrógeno fue incluido originalmente en los anticonceptivos orales para poder controlar el ciclo de manera más eficaz (para estabilizar el endometrio y para reducir consecuentemente la incidencia de metrorragia), pero se descubrió que también inhibía el desarrollo de los folículos y ayudaba a prevenir la ovulación. La retroalimentación negativa del estrógeno sobre la pituitaria anterior reduce en gran medida la liberación de FSH, lo que resulta en la inhibición del desarrollo de los folículos y contribuye a prevenir la ovulación (Trussell, James (2007). "Contraceptive Efficacv", en Hatcher, Robert A., et al: Contraceptive Technology, 19a edición revisada, Nueva York: Ardent Media.; Speroff, León; Darney, Philip D. (2005). "Oral Contraception", A Clinical Guide for Contraception, 4a edición, Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 21-138; Loóse, Davis S.; Stancel, George M. (2006). "Estrogens and Progestins", en Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (editores): Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a edición, Nueva York: McGraw-Hill, pp. 1541-1571 ).

Aunque los anticonceptivos orales son muy eficaces, su uso está asociado con efectos colaterales desagradables (tales como náuseas, depresión, ganancia de peso y cefalea) y con un riesgo a largo plazo incrementado de contraer enfermedades severas (tales como tromboembolia, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, adenoma hepático, enfermedad de la vesícula biliar e hipertensión). Las irregularidades en la menstruación (tales como la metrorragia, las pérdidas y la amenorrea) también son frecuentes. Cuando se la administra sola, una progestina resulta en una incidencia incrementada de cambios en los patrones menstruales, especialmente en un incremento marcado en la cantidad y la duración de la hemorragia menstrual.

El receptor de estrógeno beta (ER beta) fue descubierto como un segundo subtipo del receptor de estrógeno (Kuiper et al. (1996), Proc. Nati. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353- 365). Se están realizando esfuerzos intensos por investigar la distribución del ER alfa y del ER beta en varios tejidos.

El receptor de estrógeno alfa (ER alfa) se expresa en las neuronas que se proyectan hacia las neuronas positivas para GnRH en el hipotálamo y es necesario para la mediación en la retroalimentación positiva del estradiol que resulta en el incremento en la LH previo a la ovulación. Por otro lado, el receptor de estrógeno alfa en la pituitaria y en el hipotálamo participa en la mediación de la retroalimentación- negativa del estradiol, la cual resulta en la supresión de la secreción de LH/FSH. La activación del receptor de estrógeno alfa es importante para la inducción de la expresión del receptor de progesterona en algunos órganos reproductivos, tales como el útero y el hipotálamo. En otras palabras, la activación del receptor de estrógeno es un prerrequisito para la acción de la progestina. El receptor de estrógeno alfa media en las respuestas al estrógeno en el útero (estimulación de la proliferación de las células epiteliales), en las glándulas mamarias (estimulación de la proliferación de las células epiteliales), en los huesos (prevención de la apoptosis de los osteoblastos) y en el cerebro (prevención de los sofocos). La función primaria del componente estrogénico en la anticoncepción oral combinada es el mantenimiento de un patrón de menstruación regular durante los días en los que no se toma la pildora. La función del anticonceptivo, es decir, la inhibición de la ovulación, es mediada principalmente por el componente gestagénico. Sin embargo, la inhibición de la ovulación resulta en la supresión de los niveles endógenos de estradiol, lo que podría provocar sofocos y pérdida de hueso en las mujeres jóvenes. La adición de estrógenos en la anticoncepción oral combinada previene estos síntomas. Más aun, el componente estrogénico es necesario para inducir el receptor de progesterona y permitir la acción anticonceptiva del componente gestagénico. En otras palabras, sin la adición de estrógeno serían necesarias dosis mucho mayores de progestinas para inducir la inhibición de la ovulación.

Se han realizado grandes esfuerzos centrados en moduladores selectivos del receptor de estrógeno para el tratamiento y la prevención de afecciones posmenopáusicas, tales como la osteoporosis, la enfermedad de la arteria coronaria, la depresión y la enfermedad de Alzheimer.

La menopausia se define como la interrupción permanente de la menstruación debido a la pérdida de función de los folículos en los ovarios y la finalización prácticamente definitiva de la producción de estrógeno. La transición de la menopausia hacia la mitad de la vida se caracteriza por una disminución en el estrógeno que provoca síntomas a corto plazo y a largo plazo en los sistemas vasomotor, urogenital, cardiovascular y esquelético y en el sistema nervioso central, tales como sofocos, atrofia urogenital, riesgo incrementado de contraer enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, alteraciones cognitivas y psicológicas, incluyendo un riesgo incrementado de sufrir trastornos cognitivos y la enfermedad de Alzheimer (AD). Todos estos síntomas de la menopausia pueden ser tratados exitosamente con estrógenos. Como el estradiol estimula la proliferación de las células epiteliales del útero, por lo que incrementa el riesgo de carcinoma de endometrio, es necesario agregar progestinas para las mujeres posmenopáusicas que aún conserven el útero. Las progestinas inhiben la proliferación de las células epiteliales del útero activada por el estradiol.

Al comenzar la menopausia, setenta y cinco por ciento de las mujeres experimentan síntomas vasomotores, tales como sudor y sofocos. Estas quejas pueden comenzar varios años antes de la menopausia, y en algunas mujeres pueden prolongarse durante más de 10 años, de manera relativamente constante o como ataques instantáneos sin una causa definida.

Los síntomas urogenitales asociados con el inicio de la menopausia y relacionados con la vagina incluyen una sensación de sequedad, quemadura, picazón, dolor durante las relaciones sexuales, hemorragias superficiales y descargas, junto con atrofia y estenosis. Los síntomas relacionados con el tracto urinario incluyen una sensación de quemadura al orinar, urgencias frecuentes, infecciones recurrentes en el tracto urinario e incontinencia urinaria. Se ha informado que estos síntomas ocurren hasta en 50% de las mujeres en momentos cercanos a la menopausia, y que son más frecuentes unos pocos años después de la menopausia. De no tratarse, los problemas pueden tornarse permanentes.

El ataque cardiaco y el accidente cerebrovascular son las causas más importantes de morbilidad y mortalidad entre las mujeres de edad. La morbilidad entre las mujeres debida a estas enfermedades aumenta rápidamente después de la menopausia. Las mujeres que sufren una menopausia prematura se hallan en un riesgo coronario mayor que las mujeres con una edad similar que todavía menstrúan. La presencia de estrógeno en el suero tiene un efecto positivo sobre los lípidos en el suero. La hormona promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos y potencia la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por consiguiente, la disminución de los niveles de estrógeno en el suero de las mujeres posmenopáusicas resulta en un efecto cardiovascular adverso. Adicionalmente, se ha planteado como teoría que las diferencias en la capacidad de coagulación de la sangre podrían dar cuenta de la diferencia observada en la ocurrencia de enfermedades cardiacas antes y después de la menopausia.

El esqueleto se ve sometido a un proceso continuo de degeneración y regeneración de los huesos, en una interacción entre las células óseas que se halla regulada cuidadosamente. Estas células se ven afectadas directamente por el estrógeno. La deficiencia de estrógeno resulta en la pérdida de estructura ósea y en una disminución en la fuerza de los huesos. La pérdida rápida de masa ósea durante el año inmediatamente posterior a la menopausia resulta en osteoporosis posmenopáusica y en un riesgo incrementado de fracturas.

La deficiencia de estrógeno también es una de las causas de los cambios degenerativos que ocurren en el sistema nervioso central y que pueden resultar en la enfermedad de Alzheimer y en la declinación de la cognición. A partir de las evidencias recientes, se ha concluido que hay una asociación entre el estrógeno, la menopausia y la cognición. Más particularmente, se ha informado que la terapia de reemplazo de estrógeno y el uso de estrógeno en las mujeres pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y mejorar la función cognitiva.

La terapia de reemplazo de hormonas (HRT) - más específicamente la terapia de reemplazo de estrógeno (ERT) - comúnmente se prescribe para solucionar los problemas médicos asociados con la menopausia, y también para ayudar a impedir la osteoporosis y las complicaciones cardiovasculares primarias (tales como la enfermedad de la arteria coronaria) de una manera preventiva y terapéutica. Por lo tanto, se considera que la HRT es una terapia médica para prolongar la expectativa de vida promedio de las mujeres posmenopáusicas y para proveer una mejor calidad de vida.

La ERT permite aliviar de manera efectiva los síntomas del climaterio y los síntomas urogenitales, y se ha demostrado que resulta en beneficios significativos en la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiacas en mu-jeres posmenopáusicas. En estudios clínicos se demostró que la ERT disminuía la tasa de ocurrencia de ataques cardiacos y las tasas de mortalidad en aquellas poblaciones que habían recibido la ERT, en comparación con poblaciones similares que no habían sido sometidas a la ERT. La , ERT comenzada poco después de la menopausia también puede ayudar a mantener la masa ósea durante varios años. En investigaciones controladas se ha demostrado que el tratamiento con ERT tiene un efecto positivo incluso en mujeres mayores, con edades de hasta 75 años.

Sin embargo, como se mencionó con anterioridad, hay numerosos efectos indeseables asociados con la ERT que reducen el seguimiento por parte del paciente. La ERT está asociada con el riesgo de sufrir tromboembolia venosa y enfermedades de la vesícula biliar, con el reinicio de la menstruación, con la mastodinia y con un riesgo posiblemente incrementado de desarrollar cáncer de útero y/o de mama. Hasta 30% de las mujeres a las que se les hubo indicado la ERT no han seguido con el tratamiento, y la tasa de interrupción es de entre 38% y 70%. Las preocupaciones relacionadas con la seguridad y con los efectos adversos (hinchazón y metrorragia) son las razones más importantes para la interrupción.

En WO 2004/005314 se describen nuevos derivados de estrieno[3,2-b]/[3,4-cjpirrol, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por un receptor de estrógeno, tales como los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovasculares, los cánceres y la hiperplasia sensibles a hormonas (en tejidos que incluyen las mamas, el endometrio y el cuello uterino en las mujeres y la próstata en los hombres), la endometriosis, los fibroides uterinos, la osteoartritis; y como agentes anticonceptivos, solos o en combinación con un progestógeno o un antagonista de un progestógeno. Los compuestos reivindicados son moduladores selectivos del receptor de estrógeno pero son ligandos relativamente débiles del receptor de estrógeno.

En WO 2007/089291 se describen derivados de pirazol no esteroidales que son útiles para tratar o para prevenir una variedad de afecciones relacionadas con el funcionamiento del estrógeno, especialmente para provocar un efecto de modulación del receptor de estrógeno en un mamífero que lo necesita. Los compuestos descriptos también son agonistas relativamente débiles del receptor de estrógeno.

Para obtener una anticoncepción combinada, en el mercado actual comúnmente se usa etinilestradiol. Sin embargo, la administración de etinilestradiol está asociada con un riesgo incrementado de trombembolia venosa y presenta una variabilidad inter e intraindividual alta de la biodisponibilidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer compuestos adicionales que sean agonistas del receptor de estrógeno. Estos compuestos deberían tener una biodisponibilidad oral al menos comparable con la del etinilestradiol.

De acuerdo con la presente invención, el objeto se cumple mediante la provisión de los compuestos de fórmula general (I) donde X se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno y CRa, donde Ra representa hidrógeno, un grupo Ci.3-alquilo, un grupo CpF2p+i, donde p = 1-3, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo C1-3-alquilo o un grupo trifluorometilo, R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C1-3-alqu¡lo, C2-3-alquenilo, C2_3- alquinilo y C1-3-alcoxilo, R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halógeno, C1-3-alquilo, C2.3- alquenilo, C2.3-alquinilo y trifluorometilo, Ri7a y R1 b representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo un grupo C,.3-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo C2.3- alquinilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, un grupo -OCORb, donde Rb representa un grupo -(CH2)nCOOH, donde n = 2 ó 3, o un grupo C^-alquilo, con la condición de que si R17a representa un grupo hidroxilo, R17b representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquenilo opcionalmente. sustituido o un grupo -OCORb, donde la definición de R es como se mencionó con anterioridad, y viceversa, o R17. y Ri7b representan juntos un átomo de oxígeno, y .

R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan una biodisponibilidad oral comparable a la del etinilestradiol.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también presentan una estrogenicidad hepática considerablemente reducida en comparación con el compuesto más usado en el mercado actual, el estradiol.

Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan una actividad de agonismo sobre el receptor de estrógeno (ER) en el útero, en los huesos, en el cerebro y en las mamas, como lo hacen el etinil estradiol y el estradiol. Por ende, son apropiados para la anticoncepción oral.

Entonces, el uso de los compuestos de la presente invención para la anticoncepción, solos o en combinación con un ingrediente activo adicional, es una realización de esta invención.

La actividad de agonismo sobre el ER en el útero permite que haya un control suficiente de las hemorragias, lo cual es deseable para un método de anticoncepción.

La actividad de agonismo sobre el ER en los huesos y en el cerebro es preferible para prevenir que las mujeres jóvenes que estén tomando una anticoncepción oral combinada sufran pérdidas de hueso y sofocos.

Adicionalmente, los compuestos de la invención son apropiados para el tratamiento y la prevención de la disminución de los niveles sistémicos de estrógeno. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para la ERT, especialmente para el tratamiento y la prevención de trastornos vasomotores, urogenitales y cognitivos Para ilustrar la invención se provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descripto en la fórmula (I) y opcionalmente al menos un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptables. Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula general I y opcionalmente al menos un ingrediente activo adicional. De acuerdo con la presente invención, el ingrediente activo adicional es un SERM (modulador selectivo del receptor de estrógeno), un SERD (desestabilizador selectivo del receptor de estrógeno) o un progestógeno.

Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica que se prepara mezclando cualquiera de los compuestos descriptos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención se provee un proceso para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descriptos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

A modo de ejemplo de la invención, se proveen métodos para tratar un trastorno mediado por uno o más receptores de estrógeno en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz para el uso terapéutico de cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas descriptas con anterioridad.

Para ¡lustrar la invención se provee un método de anticoncepción, que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una co-terapia con una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos que se describen en la presente con un progestógeno. Los progestógenos que son útiles para esta co-terapia son la progesterona, la trimegestona, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol, el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinona, la nestorona, el levonorgestrel, el norgestimato, el desogestrel, el etonogestrel (3-cetodesogestrel), el acetato de nomegestrol (NOMAC), el acetato de noretisterona (NETA), la drospirenona, el gestodeno, el dienogest, el acetato de noretindrona, el danazol, el norgestrel y el tanaproget.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos que se describen en la presente en la preparación de un medicamento para tratar (a) los sofocos, (b) la sequedad vaginal, (c) la osteopenia, (d) la osteoporosis, (e) la hiperlipidemia, (f) la pérdida de función cognitiva, (g) un trastorno degenerativo en el cerebro, (h) una enfermedad cardiovascular, (i) una enfermedad cerebrovascular, (j) el cáncer de mama, (k) el cáncer de endometrio, (I) el cáncer cervical, (m) el cáncer de próstata, (n) la hiperplasia prostética benigna, (o) la endometriosis, (p) los fibroides uterinos, (q) la osteoartritis, y para (r) la anticoncepción en un sujeto que lo necesita. Para estas indicaciones, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse en combinaciones con cualquier desestabilizador selectivo del receptor de estrógeno (SERD), con cualquier modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), o con un progestógeno.

Con relación a esto, los siguientes compuestos son apropiados para combinar con los compuestos de acuerdo con la invención: fulvestrant y los compuestos reivindicados en WO98/007740, en WO03/045971 y en WO01/00652 (SERD), así como el tamoxifeno, el raloxifeno, el bazedoxifeno, el arzoxifeno, el lasofoxifeno, el clomifeno, el ormeloxifeno, el levormeloxifeno, el toremifeno, el ospemifeno, TAS-108, PSK-3471 , CHF-4227, GSK-2329802, LY-2066948; y los compuestos reivindicados en WO01/68634 y en WO 03/033461 (SERM), así como la progesterona, la trimegestona, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol, el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinona, la nestorona, el levonorgestrel, el norgestimato, el desogestrel, el etonogestrel (3-cetodesogestrel), el acetato de nomegestrol (NOMAC), el acetato de noretisterona (NETA), la drospirenona, el gestodeno, el dienogest, el acetato de noretindrona, el danazol, el norgestrel y el tanaproget (progestógenos).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra curvas de respuesta a la dosis para el etinilestradiol.

La Figura 2 ilustra curvas de respuesta a la dosis para el ejemplo 1.

La Figura 3 ilustra curvas de respuesta a la dosis para el ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención preferiblemente se relaciona con compuestos de fórmula (I) donde X, R2, R11, R16, R17a y R17b son como se los define en la presente .

Como se mencionó con anterioridad, los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de estrógeno alfa, por lo que son útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos asociados con el agotamiento del estrógeno, incluyendo, sin limitaciones, los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades cerebrovasculares; para el tratamiento de los cánceres y la hiperplasia sensibles a las hormonas (en tejidos que incluyen las mamas, el éndometrio y el cuello uterino en las mujeres y la próstata en los hombres); para el tratamiento y la prevención de la endometriosis, de los fibroides uterinos y de la osteoartritis.

Los compuestos de la presente invención son especialmente apropiados como agentes anticonceptivos, ya sea solos o en combinación con un progestógeno. Con anterioridad se mencionaron ejemplos de progestógenos útiles.

En cada caso, los sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I), definidos como grupos, pueden tener los significados que se indican a continuación.

Un grupo C1-3 y Crs-alquilo hace referencia a grupos alquilo no ramificados u opcionalmente ramificados. Los ejemplos de estos grupos incluyen los grupos metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n, iso o ter-butilo; un n-pentilo; 2,2-dimetilpropilo; 3-metilbutilo.

En el significado de R 7a y R , se prefiere el grupo metilo.

En el significado de R17a, un grupo C s-alquilo opcionalmente sustituido denota metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Un alquenilo hace referencia a grupos alquenilo no ramificados u opcionalmente ramificados. En el contexto de la invención, los ejemplos del significado de un grupo C2-3-alquenilo son vinilo, propenilo y alilo. Se prefiere el grupo vinilo.

Un alquinilo hace referencia a grupos alquinilo no ramificados u opcionalmente ramificados. Un grupo C2-3-alquinilo ha de ser, por ejemplo, un grupo etinilo o propinilo, pero preferiblemente es un grupo etinilo.

Para el significado de CpF2p+i es apropiado un grupo Cra-fluoroalquilo parcial o completamente fluorado, en particular el grupo trifluorometilo.

Un átomo de halógeno puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo. En la presente se prefiere el flúor.

Para los compuestos de la presente invención, cada sustituyente R11 y R16 puede hallarse en la orientación alfa o beta.

Para la anticoncepción oral combinada, cualquiera de los compuestos que se describen en la presente ha de combinarse con un progestógeno, tal como la progesterona, la trimegestona, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de megestrol, el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinona, la nestorona, el levonorgestrel, el norgestimato, el desogestrel, el etonogestrel (3-cetodesogestrel), el acetato de nomegestrol (NOMAC), el acetato de noretisterona (NETA), la drospirenona, el gestodeno, el dienogest, el acetato de noretindrona, el danazol, el norgestrel y el tanaproget.

Como se lo usa en la presente , el término "enfermedad o trastorno modulado o mediado por un receptor de estrógeno" hace referencia a cualquier enfermedad o trastorno que está mediado por el receptor de estrógeno alfa, a cualquier enfermedad o trastorno que está mediado por el receptor de estrógeno beta o a cualquier enfermedad o trastorno que está mediado por los receptores de estrógeno alfa y beta, por ejemplo, los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de la función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades cerebrovas-culares, el cáncer de mama, el cáncer de endometrio, el cáncer cervical, el cáncer de próstata, la hiperplasia prostética benigna (BPH), la endometriosis, los fibroides uterinos, la osteoartritis y la anticoncepción.

Como se lo usa en la presente , el término "enfermedad degenerativa del cerebro" incluye los trastornos cognitivos, la clemencia (independientemente de la . causa subyacente) y la enfermedad de Alzheimer. Como se lo usa en la presente , el término "enfermedad cardiovascular" incluye los niveles elevados de lipidos en la sangre, la arteriosclerosis coronaria y la enfermedad cardíaca coronaria.

Como se lo usa en la presente , el término "enfermedad cerebrovascular" incluye el flujo de sangre anormal en la región del cerebro y el daño cerebral debido a la isquemia.

El término "sujeto", como se lo usa en la presente , hace referencia a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano, que es el objeto del tratamiento, de la observación o del experimento. El término "cantidad eficaz para el uso terapéutico", como se lo usa en la presente , hace referencia a la cantidad del compuesto activo o del agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, en un animal o en un ser humano, respuesta que esta siendo buscada por un médico, por un veterinario, por un doctor en medicina o por un clínico de distinta índole, donde dicha respuesta incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o del trastorno que se desea tratar. Cuando la presente invención se relacione con üna co-terapia que comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) y un progestógeno, una "cantidad eficaz para el uso terapéutico" hará referencia a la cantidad de la combinación de agentes, los cuales se tomarán juntos para que sus efectos combinados provoquen la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad eficaz para el uso terapéutico de una co-terapia que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y un progestógeno, un SERM o un SERD sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad del progestógeno, del SERM o del SERD que, cuando se los tomara en combinación o de manera consecutiva, tuviera un efecto combinado que fuera eficaz desde el punto de vista terapéutico. Además, aquellos versados en la técnica han de reconocer que, en el caso de una co-terapia con una cantidad eficaz para el uso terapéutico, como en el ejemplo anterior, la cantidad individual del compuesto de fórmula I y/o la cantidad del progestógeno, del SERM o del SERD podrá ser eficaz desde el punto de vista terapéutico o no.

Como se lo usa en la presente , el término "co-terapia" hace referencia al tratamiento de un sujeto que lo necesita, mediante la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) con un progestógeno, con un SERM o con un SERD, donde el o los compuestos de fórmula (I) y el progestógeno, el SERM o el SERD se administran por cualquier medio apropiado, de manera simultánea o de manera consecutiva, por separado o en una sola formulación farmacéutica. Cuando el o los compuestos de fórmula (I) y el progestógeno, el SERM o el SERD se administren en formas de dosificación separadas, la cantidad de dosis administradas por día para cada compuesto podrán iguales o diferentes. El o los compuestos de fórmula (I) y el progestógeno, el SERM o el SERD pueden administrarse a través de rutas de administración iguales o diferentes, Los ejemplos de métodos de administración apropiados incluyen, sin limitaciones, las rutas oral, intravenosa (iv.), intramuscular (im.), subcutánea (se), transdérmica y rectal. Los compuestos también pueden . ser administrados directamente en el sistema nervioso, incluyendo, sin limitaciones, las rutas de administración intracerebral, íntraventricular, intracerebroventricular, intratecal e intracisternal, intraespinal y/o per-espinal, con una administración por medio de agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales, con o sin dispositivos de bombeo. El o los compuestos de fórmula (I) y el progestógeno, el SERM o el SERD pueden administrarse de acuerdo con regímenes simultáneos o con alternación, al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el transcurso de la terapia, de manera concurrente en formas divididas o combinadas.

Como se lo usa en la presente , el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es el resultado directo o indirecto de combinaciones de los ingrediente especificados en las cantidades especificadas.

Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables y apropiadas de los compuestos incluyen sales de adición ácida, las cuales pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención contienen una unidad ácida, sus sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinos térreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por consiguiente, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, ci-trato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsa-nilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, ioduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, la sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartráto, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.

En una realización de la presente invención, R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo C1-3-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2.3-alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquinilo opcionalmente sustituido, mientras que R17b se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, -OCORb, donde Rb Es como se definió con anterioridad.

Los sustituyentes apropiados para los grupos C2-3-alquenilo y C2.3-alquinilo son un grupo hidroxilo o un grupo flúor, donde R es un grupo C1-3-alquilo.

En una realización de la presente invención, R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo y flúor.

En una realización de la presente invención, R18 es un átomo de hidrógeno.

En una realización de la presente invención, X representa CRa, donde Ra Es como se definió con anterioridad.

En otra realización de la presente invención, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metilo.

En otra realización de la presente invención, R17a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, trifluorometilo, vinilo y etinilo.

En otra realización de la presente invención, R17a representa un grupo hidroxilo o un átomo de flúor.

En otra realización de la presente invención, R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo o un grupo metoxilo.

En otra realización de la presente invención, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo.

En otra realización de la presente invención, R16 representa un grupo hidroxilo, R17a representa un átomo de hidrógeno y R17b representa un átomo de flúor.

En otra realización de la presente invención, R17b representa un grupo hidroxilo, R17a representa un átomo de hidrógeno, un grupo vinilo, etinilo, metilo o trifluorometilo y R16 representa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxilo.

De acuerdo con la invención, se prefieren los compuestos que se mencionarán a continuación y sus usos: 2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1, 3,5(10)-trien-173-ol; 17a-metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-tr¡en-17ß-??; 17a-etil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1, 3,5(10)-trien-17 -ol; 17a-propil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol; 17a-?????-2?-??G3????[3',4':3,4]ß5?G3-1 ,3,5(10?pß?-17ß-??; 17a-etinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 2'H-pirazolo[3,,4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona; 2-fluoro-2'H-pirazolo[3,,4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol; 2-fluoro-17a-metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol; 17a-etil-2-fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 2-fluoro-17a-propil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol; 2-fluoro-17a-vinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17 -ol; 17a-etinil-2-fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol; 11 -fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 11 ß-fluoro-l 7a-metil-2'l-l-pirazolo[3,l4,:3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 17a-et¡M 1 -fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 1 i -fluoro-17a-prop¡l-2'H-p¡razolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol; 11 ß-fluoro-l 7a-v¡n¡l-2'H-p¡razolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 17a-6????-11ß-????G?-2?-??G3????[3',4':3,4]?5?G3-1 ,3,5(10)-tr¡en-17p-ol; d'-??????^?-??G????? '^'^,^T??G?-?^,d????pT?-^ß-??; S'.^-dimetil^'H-pirazolofS'^'.-S^Jestra-l, 3,5(10?G?ß?-17ß-??; 2-fluoro-5',17-dimet¡l-2'H-pirazolo[3,,4,:3,4]estra-1 , 3,5(10?pT?-17ß-??; 2-fluoro-5'-metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 17a-alil-2'H-p¡razolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??; 17a-(?G??-1-????)-2?-??G3????[3',4':3,4]?5?G3-1 ,3,5(10)-?p??-17ß-??; 17a-tnfluorometil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol; 7a-????3???G?ß??-2?-??G3????[3',4':3,4]?5?G3-1 ,3,5(10?p6?-17ß-??; 3'H-triazolo[4',5':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona; 3'H-triazolo[4',5':3,4]estra-1 ,3,5(10?pß?-17ß-??.

Adicionalmente, los compuestos pueden existir como diastereoisómeros. Ha de comprenderse que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimórficas, por lo que han de quedar incluidas en la presente invención.

Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con solventes orgánicos comunes, y estos solvatos también han de quedar incluidos dentro del alcance de esta invención.

Cuando los procesos para preparar los compuestos de acuerdo con la invención den lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros podrán ser separados con procedimientos convencionales, tales como la cromatografía preparativa.

Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse los enantiómeros individuales por medio de una síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros constituyentes de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como la formación de pares de diastereómeros mediante la formación de sales con un ácido con actividad óptica, tal como el ácido (-)-di-p-toluil-D-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluil-L-tartárico, a lo que sigue una cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, a lo que sigue una separación por cromatografía y la remoción del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procesos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas participantes. Esto puede llevarse a cabo con grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser retirados en cualquier etapa posterior que resulte conveniente, usando métodos conocidos en la técnica.

Dentro del alcance de la presente invención se incluyen las prodrogas de los compuestos de esta invención. En general, estas prodrogas serán derivados funcionales de los compuestos que puedan ser convertidos con facilidad en el compuesto requerido in vivo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos que se describen con el compuesto descripto específicamente o con un compuesto que pueda no haber sido descripto específicamente, pero que pueda ser convertido en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados apropiados en forma de prodrogas se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

La utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos mediados por un receptor de estrógeno puede determinarse de acuerdo con los procedimientos que se describirán a continuación.

Caracterización biológica de los compuestos De acuerdo con la invención Estudios de unión al receptor de estrógeno Unión al receptor de estróqeno a Este ensayo permite monitorear la unión de compuestos de prueba al receptor de estrógeno a (ERa), usando experimentos de competición con estradiol marcado con radiactividad. La proteína ERa usada en este ensayo de unión se purificó a partir de fracciones citosólicas de células Hi5 transfectadas con baculovirus recombinantes que codificaban cualquiera de los ERa humanos. Las alícuotas de las fracciones citosólicas se almacenaron a -80°C y tuvieron concentraciones de proteínas de 5-7 mg/ml (determinadas con el método BCA).

El ensayo de unión se realizó en placas de microtitulación Greiner con cavidades cónicas. Se mezclaron 5 µ? del compuesto de prueba (diversas concentraciones disueltas en DMSO al 10%) con 15 µ? de 3H-estradiol 16,66 nM (2,4,6,7-3H(N)-estradiol, 70-115 Ci/mmol, NEN) en amortiguador de ensayo (TRIS/HC1 10 mM, pH 7,4, EDTA 1 ,5 mM, 10% de glicerol).

Se agregaron 30 µ? de citosol, lo que resultó en un volumen final de 50 µ? por cavidad. La concentración final de proteínas fue de 50-200 µg por cavidad, la concentración final de estradiol frío o del compuesto de prueba varió entre 0,3 nM y 1 µ?. Todas las muestras fueron evaluadas por duplicado. La unión no específica se determinó en presencia de estradiol frío 10 µ?; la unión total se midió en ausencia de estradiol frío o del compuesto de prueba. La incubación del ERa con las distintas concentraciones de estradiol o del compuesto de prueba, en presencia de estradiol marcado con radiactividad, se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se transfirieron 45 µ? de la mezcla de incubación a placas de filtración de microtitulación cargadas con antelación con 50 µ? de suspensión de carbón (2% de carbón, 0,2% de dextrano T70 en TRIS/HCI 10 mM, pH 7,4, EDTA 1 ,5 mM, 15% de glicerol) por cavidad (placas EVENT con poros de 0,2 µp?, filtros con poca afinidad por las proteínas de Eppendorf), para realizar la unión con la radiactividad aún no unida a los receptores. Las mezclas se filtraron en placas Picoplates usando una bomba de vacío para separar el estradiol radiactivo unido a las proteínas del estradiol radiactivo no unido a las proteínas. La radiactividad unida a las proteínas se midió agregando 200 µ? de Microszint-40 (Canberra Packard) a cada cavidad, usando un contador de centelleo TopCount. Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de IC50 para el estradiol y para los compuestos de prueba. Además, se determinaron los valores de KF dividiendo la IC50 del compuesto de prueba por la IC5o de la referencia (es decir, el estradiol). Por definición, la KF del estradiol es 1.

Ensayo de transactivación en células U20S Para analizar las propiedades de transactivación de los compuestos de prueba sobre el ERa se usaron células U20S (una línea de células de osteosarcoma humano) transfectadas de manera transitoria con ERa y con un plásmido indicador de luciferasa capaz de responder ante el estrógeno, es decir p(ERE)2-luc+, descripto con anterioridad por Wessler et al., J Steróid Biochem Mol Biol. (2006), 98(1 ):25-35. Las células fueron hambreadas en suero durante al menos 24 horas y fueron sembradas en placas de 96 cavidades, en una densidad 10000 células por cavidad, en DMEM libre de rojo fenol que contenía 5% de suero separado con carbón, glutamina 4 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. 6 horas después de la siembra, las células fueron transfectadas de manera transitoria durante la noche con el plásmido indicador de luciferasa y con el receptor de estrógeno humano apropiado, usando FuGENE 6 de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Al dia siguiente, se retiró el medio y se agregaron 180 µ? de DMEM que contenía 5% de suero separado con carbón a las células.

Se prepararon diluciones en serie de los compuestos de prueba y estradiol en DMSO al 1 %. Las diluciones variaron entre 10"7 y 10"12 M. Se agregaron 20 µ? de estas diluciones a las células durante 24 horas, lo que resultó en concentraciones finales de estradiol o del compuesto de prueba de entre 10"8 y 10"13 M, respectivamente. Después de estimular las células con el vehículo o con los compuestos de prueba, se aspiró el medio y se lisaron las células con 30 µ? del reactivo de lisis 1x (Promega E1531 ) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregaron 30 µ? del sustrato para luciferasa A (PharMingen 556867) y 30 µ? del sustrato para luciferasa. B (PharMOngen 556869). Las placas se midieron en un luminómetro (DYNATECH). Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de ED50 usando Sigma Plot.

Ensayo de transactivación en células MCF-7 transfectadas de manera estable (ensayo MVLN) Para analizar la activación del ERa por diversos compuestos de prueba en un segundo sistema de células, se usaron células MCF-7 que expresaban de manera endógena ERa y que hablan sido transfectadas de manera estable con el plásmido indicador de luficerasa con vitelogenina-tk capaz de responder al estrógeno. Las células fueron hambreadas durante al menos 3 días en DMEM libre de rojo fenol que contenía 5% de suero separado con carbón, glutamina 4 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Se sembraron 6000 células en 25 µ? de medio por cavidad en una placa de 384 cavidades y se las estimuló durante 24 horas con vehículo, con estradiol o con los compuestos de prueba (con un rango de concentración de entre 10"6 y 10"13 M). La actividad de la luciferasa se midió después de agregar 25 µ? de steady-Glo en un dispositivo TopCount. Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de EC50 usando Sigma plot.

Inducción de la fosfatasa alcalina en células endometriales de Ishikawa humanas La fosfatasa alcalina es un gen que es un blanco del estrógeno en el epitelio uterino normal y en las células cancerosas derivadas del endometrio, tales como las células de Ishikawa. La inducción de la actividad de la fosfatasa alcalina por el estradiol o por los compuestos de prueba puede usarse para determinar la potencia in vitro de los compuestos de prueba sobre el ERa expresado de manera endógena en estas células. Las células de Ishikawa (de la colección europea de cultivos celulares) se mantuvieron en MEM libre de rojo fenol con 5% de FCS, glutamina 4 mM, 1% de aminoácidos no esenciales y 100 U/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina. Antes de la evaluación, las células fueron hambreadas durante 72 horas en MEM libre de rojo fenol que contenía 5% de FCS separado con carbón. Se agregó el vehículo o los compuestos de prueba al medio de cultivo en concentraciones variables que abarcaron un rango de entre 10"7 y 10"13 M. Las células se incubaron durante 72 horas. Al tercer día, se retiraron los medios, se lavaron las células dos veces con 50 µ? de PBS y luego se las congeló a -80°C durante 20 minutos. Después de descongelar a temperatura ambiente durante 10 minutos, las células se incubaron con 100 µ? de reactivo 1-StepPNPP (Pierce) durante 1 ,5 horas a temperatura ambiente. Se midió la OD a 405 nm usando un dispositivo Polarstar Optima. Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de EC50 usando Sigma plot.

Estimulación del crecimiento del útero in vivo Una acción clásica mediada por ERa in vivo es la estimulación del crecimiento del útero en animales castrados. Para evaluar la potencia in vivo de los compuestos de prueba sobre el ERa, se sometieron ratas Wistar hembra adultas a una ovariectomía. 14 días después de la ovariectomla, los animales fueron tratados diariamente por vía subcutánea con el vehículo (bencilbenzoato/ricinusoil 1 +4) o con distintas dosis de los compuestos de prueba durante 14 días. Los animales se sacrificaron el día 15 y se determinaron los pesos de los úteros. Se generaron curvas de respuesta a la dosis en Sigma plot para determinar la actividad in vivo de los compuestos de prueba sobre ERa, en comparación con el estradiol como referencia.

Estabilidad en hepatocitos Se investigó la estabilidad metabólica de los compuestos de prueba con relación a los metabolismos de la fase 1 y de la fase 2 mediante la incubación de los compuestos con hepatocitos. Estas investigaciones se realizaron para caracterizar los compuestos en el caso en que se esperara un metabolismo de fase 2. Los distintos compuestos de prueba fueron incubados durante un período de tiempo suficiente con una suspensión de hepatocitos humanos criopreservados con una actividad metabólica comparable (célula de hepatocitos en la suspensión homogénea). Una vez realizado un procesamiento analítico, se relacionaron las concentraciones de los compuestos de prueba después de períodos de incubación diferentes con la concentración inicial del compuesto de prueba respectivo (punto de tiempo correspondiente a la hora cero). El área resultante debajo de la curva de concentración-tiempo correspondiente al compuesto de prueba investigado en el ensayo se usó para obtener el valor de Fmax respectivo. Este dato permite obtener la biodisponibilidad teórica máxima del compuesto de prueba investigado.

Resultados Se evaluó la unión al ERa, la capacidad de transactivar ERa, la actividad en el ensayo MVLN, la inducción de la fosfatasa alcalina en células de Ishikawa y la actividad in vivo con relación a la estimulación del crecimiento del útero por los compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos descriptos.

Como puede observarse en la tabla 1 , donde se ilustra a modo de ejemplo (pero no de limitación) el compuesto 1 , los compuestos de la presente invención son agonistas potentes del ERalfa ¡n vitro con relación a la unión y a la transactivación, y lo son in vivo con relación a la inducción del crecimiento el útero, y presentan una biodisponibilidad oral significativamente mayor que la del estradiol.

Tabla 1 Como puede observarse en la tabla 2, los compuestos son agonistas potentes de ERalfa vitro con relación a la transactivación.

Tabla 2 En las Figuras 1 , 2, y 3 se ilustran datos relacionados con la actividad en el útero y en el hígado del ejemplo 1 y del ejemplo 4, en comparación con el etinilestradiol. Se ilustran curvas de respuesta a la dosis donde se representa el incremento en el peso relativo del útero (círculos negros) y la inducción del gen hepático CaBP (circuios blancos) para el etinilestradiol (Figura 1 ), para el ejemplo 1 (Figura 2) y para el ejemplo 4 (Figura 3). Si bien el etinilestradiol resulta en una inducción significativa de CaBP, los compuestos de los ejemplos 1 y 4 no estimulan este gen hepático pero presentan una actividad uterotrófica completa. A partir de esto, puede inferirse que los compuestos de los ejemplos 1 y 4 presentan una menor estrogenicidad hepática si se los compara con el etinilestradiol.

Dosificaciones Por ende, en la presente invención se provee un método para tratar trastornos mediados por un receptor de estrógeno en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar cualquiera de los compuestos definidos en la presente en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno. El compuesto puede administrársele a un paciente a través de cualquier ruta de administración convencional, incluyendo, sin limitaciones, las rutas intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La cantidad del compuesto que es eficaz para la anticoncepción o para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno es de entre 0,5 µg por kg y 1 mg por kg de peso corporal del sujeto por día, dependiendo de la ruta de administración, de la indicación y de la potencia del compuesto respectivo.

En la presente invención también se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en combinación con un vehículo farmacéutica-mente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones se ha-llan en formas de dosificación individuales, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, atomizadores en aerosol o líquidos medidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma apropiada para una adminis-tración una vez a la semana o una vez al mes. Por ejemplo, puede adaptarse una sal ¡nsoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, para proveer una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, con ingredientes convencionales para la preparación de tabletas, tales como el almidón de maíz, la lactosa, la sacarosa, el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el estearato de magnesio, el fosfato de dicalcio o las gomas, y con otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se desea señalar que el ingrediente activo está dispersado de manera pareja en la composición, de modo que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación igualmente eficaces, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación individuales del tipo descripto con anterioridad, las cuales contienen entre 0,025 y aproximadamente 100 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o las pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proveer una dosis que tenga la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o la pildora pueden comprender una dosis interna y un componente de dosificación externo, donde este último toma la forma de un recubrimiento de la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que tiene por objeto resistir la desin-tegración en el estómago y permite que el componente interno alcance el duodeno intacto o presente una liberación demorada. Puede usarse una variedad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos, materiales que incluyen una cantidad de ácidos poliméricos, con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas donde pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabores apropiados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de man!, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión apropiados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.

El método para tratar un trastorno mediado por un receptor de estrógeno descripto en la presente invención también puede llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener aproximadamente entre 5 mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente entre 10 y 500 mg del compuesto, y puede dársele cualquier forma apropiada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen los excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, sin limitaciones, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones apropiadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación demorada y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dos, tres o cuatro dosis divididas por día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal, mediante el uso tópico de vehículos intranasales apropiados; o por vía transdérmica, usando parches cutáneos bien conocidos por aquellos versados en la técnica. Obviamente, para la administración con un sistema de administración transdérmica, la dosis administrada preferiblemente será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosificación.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o de una cápsula, el componente de la droga activa puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable y no tóxico, tal como el etanol, el glicerol, el agua, y semejantes. Más aun, cuando se lo desee o cuando sea necesario, en la mezcla también podrán incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes co-lo-rantes apropiados. Los aglutinantes incluyen, sin limi-taciones, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta lactosa, edulcorantes del maíz, gomas na-turales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y semejantes. Los desintegrantes incluyen, sin limitaciones, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y semejantes.

Las formas liquidas pueden incluir agentes de suspensión o dispersantes saborizados apropiadamente, tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, me-til-celulosa, y semejantes. Para la administración parenteral son deseables las suspensiones y las soluciones estériles. Cuando se desee una administración intravenosa se emplearán preparaciones isotónicas que generalmente contendrán preservantes apropiados.

El compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de sistemas de administración en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilameláres. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfoiípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales, a modo de vehículos individuales a los que se unirán las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden unirse con polímeros solubles, los cuales sirven como vehículos para la droga que pueden ser dirigidos. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o poli-óxido de etileno-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden unirse a una clase de polímeros biodegradables útiles para obtener la liberación controlada de la droga, p.ej., ácido poliláctíco, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o antipáticos de hidrogeles.

Siempre que se desee la anticoncepción o el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno, será posible administrar los compuestos de esta invención en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica. La dosificación diaria de los productos podrá variar en un rango amplio, entre 25 pg y 100 mg por ser humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveerán en forma de tabletas que contengan 0,025, 0,1 , 0,5, 1 ,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 miligramos de ingrediente activo, para el ajuste de la dosis en función de los síntomas observados en las mujeres que necesiten la anticoncepción o en el paciente que se desee tratar. Las dosis óptimas que han de ser administradas podrán ser determinadas fácilmente por aquellos versados en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, con el modo de administración y con la fuerza de la preparación, y dependerán del progreso de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que se desee tratar, incluyendo su edad, su peso, su dieta y el momento en que se realice la administración, resultarán en la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Los siguientes ejemplos se proveen para contribuir a la comprensión de la invención y no tienen por objeto limitar de modo alguno la invención que se detalla en las reivindicaciones subsiguientes.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas generales usando materiales apropiados, y se los describe con mayor detalle en los ejemplos específicos subsiguientes. Sin embargo, no ha de interpretarse que los compuestos ¡lustrados en los ejemplos sean el único género abarcado por la invención. Aquellos versados en la técnica han de comprender fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius, a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos finales de la presente invención se sintetizan como se detalla en los esquemas 1 a 8.

PROCESOS GENERALES Y DETALLES EXPERIMENTALES Los nuevos compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con el proceso que se detalla en el esquema 1. Los esferoides hidroximetilados de fórmula 2 se obtienen a partir de la síntesis con hidroximetilación de las 17 -hidroxi-5a-estr-1-en-3-onas 1 [US 19591229], con formiato de etilo bajo condiciones básicas [NL 6405235]. La reacción de estos compuestos con la hidrazina resulta en los pirazoles fusionados 3. La aromatización de estos pirazolo-esteroides no aromáticos bajo distintas condiciones con diversos agentes oxidantes, por ejemplo, con hidróxido de paladio (II) (Patente de los EEUU N° 6399766), resulta en los pirazolo-esteroides aromáticos de fórmula 4. Los compuestos con sustituyentes en la posición 18 se sintetizan de manera análoga.

Esquema 1 Como alternativa, los derivados 5ß correspondientes también son apropiados como material de partida en la ruta de síntesis que se ilustra en el esquema 2. A partir de la síntesis de la 17 -hidroxi-5p-estr-1-en-3-ona 1a, que ha sido bien descripta (US 3007947), y después de la síntesis que se describió en el esquema 1 anterior, la hidroximetilación en la posición 4, la formación de pirazol con hidrazina y finalmente una aromatización permiten obtener los pirazolo-esteroides de fórmula 4.

Esquema 2 Las sustituciones en la posición 17 se efectúan de acuerdo con el esquema 3. La secuencia incluye la oxidación del compuesto 4 con distintos agentes o reacciones de oxidación conocidos por aquellos versados en la técnica, tales como la oxidación de Oppenauer, el periodinano de Dess-Martin (Dess, Martin. J. Org. Chem. 48, 4155 (1983)) o el perrutenato de tetrapropilamonio/n-óxido de N-metil-morfolina (Ley et al, Tetrahedron Lett. 30, 3204 (1989)), y resulta en la 17-cetona correspondiente 5. La reacción de estas cetonas 5 con distintos nucleófilos, tales como reactivos de organomagnesio u organolitio, resulta en los pirazoloesteroides 17-sustituidos de fórmula 6.

Esquema 3 Como alternativa, la síntesis comienza con precursores aromáticos, los cuales pueden prepararse con métodos conocidos por aquellos versados en la técnica (a modo de referencia general, véase Fieser y Fieser: Steroids; Reinhold Publishing Cor. 1959), como se detalla en el esquema 4, para obtener los pirazolo-esteroides 8. Los 4-formilestradioles 7, que pueden prepararse de manera análoga de acuerdo con la literatura [Liu, Yong; Kim, Byoungmoo; Taylor, Scott D., Journal of Organic Chemistry (2007), 72(23), 8824-8830], pueden reaccionar con hidrazina bajo condiciones ácidas o directamente con clorhidrato de hidrazina, de una manera análoga a lo descripto en la literatura [Lokhande et al. Tetrahedron Letters; 48; 6890 (2007)].

Esquema 4 Los sustituyentes en la posición 5' pueden introducirse con la secuencia que se ilustra en el esquema 5. Los aldehidos de tipo 7 pueden hacerse reaccionar con nucleófilos como los reactivos de Grignard o los compuestos de organolitium para obtener los alcoholes de tipo 9. Estos alcoholes pueden oxidarse con distintos agentes oxidantes (tales como trióxido de cromo, perrutenato de tetrapropilamonio/n-óxido de N-metil-morfolina) conocidos por aquellos versados en la técnica para obtener las cetonas de tipo 10. Éstas pueden hacerse reaccionar con clorhidrato de hidrazina, de una manera análoga al procedimiento descripto en el esquema 4, para obtener los pirazoles de tipo 11.

Esquema 5 En el esquema 6 se ilustra un abordaje adicional. Los derivados de 4-formilo de tipo 13 pueden prepararse a partir de los derivados de estradiol 12 (J. Org. Chem. 72 (2007), 8824-30). La introducción de una función 3-amino puede efectuarse preparando éteres de 2-metil-amida propiónica y luego tratando el intermediario en un solvente polar (véase J. Chem. Soc. 1990, 767- 71 ; Org. Lett. 7, (2005), 3629-31 ). La separación de la anilida de ácido propiónico resulta en la anilina libre 14. Una alternativa adicional para esta transformación es la conversión del fenol en un grupo saliente (por ejemplo, triflato) y la posterior reacción catalizada con paladio con compuestos que contienen nitrógeno, tales como la bencilamina o el hexametildisilazano de sodio (véanse Tetrahedron Lett. 44, (2003) 3071-73; Tetrahedron Lett. 46, (2005), 7111-15; J. Med. Chem. 49, (2006), 3832-49, Tetrahedron Lett. 43, (2002), 7617-20), Las siguientes transformaciones pueden llevarse a cabo de una manera análoga a los métodos que se describen en la literatura (Org. Lett. 10, (2008), 1021-23). Los derivados de hidroxilimina 15 pueden obtenerse después de un tratamiento con hidroxilamina. La deshidratación subsiguiente permite obtener los pirázoles deseados 16.

Esquema 6 Los triazoles pueden prepararse, como se detalla en el esquema 7. Un derivado de 4-nitro-estratrieno de tipo 17 (Horwitz et al., J. Med. Chem. 29, 692 (1986) puede transformarse en un derivado de 3-amino 18 de una manera análoga al proceso descripto con anterioridad para el esquema 6. El derivado de amino-nitro 18 puede reducirse para obtener el derivado de diamino correspondiente 19 de acuerdo con métodos de reducción bien conocidos.

Esquema 7 Los triazoles 20 pueden prepararse por nitrosación, por ejemplo, con nitrito de potasio y ácido sulfúrico (Chemische Berichte; 9; 222 (1876)).

Ejemplo 1 1) 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-tr¡en-17p-ol a) 17p-Hidroxi-4(Z)-hidroximetilen-5a-estr-1-en-3-ona Una solución de 500 mg de 17p-hidroxi-5a-estr-1-en-3-ona en 10 mi de piridina y 15 mi de formiato de etilo se enfrió a -10°C. Se agregó una solución de metanolato de sodio (15 mi, 1M) en porciones. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de la reacción se vertió en hielo-agua y se neutralizó con ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 540 mg de aceite amarillo. Este material se usó en el siguiente paso sin purificación ni caracterización adicionales, b) 2'H-Pirazolo [S'^S.^-Sa-estr-l-en-^p-ol A una solución de 520 mg de 17 -hidroxi-4(Z)-hidroximetilen-5a-estr-1-en-3-ona cruda en 6 mi de etanol se agregó una solución de hidrazina en THF (1 ,9 mi, 1 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo como eluyentes para dar 84 mg de,2'H-Pirazolo [5',4':3,4]-5a-estr-1-en-17 -ol.

MS (CI+): m/z = 299 (M+1); 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d = 7,24 (s, 1H); 6,57 (d, 1H); 6,20 (d, 1 H); 3,71 (t, 1 H); 2.45 (m, 1 H); 1 ,05 - 2,50 (m, 16H); 0,76 (s, 3H) c) 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol A una solución de 1 g de 2'H-Pirazolo[5',4':3,4]-5a-estr-1-en-17p-ol en 10 mi de metanol se agregó 1 ,2 g de hidróxido de paladio sobre carbón (10 %). La mezcla se calentó en un tubo sellado por 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre celite y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con hexano/ acetato de etilo como eluyente para dar 64 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol como un sólido blanco.

S (CI+): m/z = 297 (M+H)+ 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d = 8,03 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 3,76 (t, 1 H); 3,15 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1 ,72 (m, 1 H); 1 ,20 - 1,60 (m, 7H); 0,81 (s, 3H) Ejemplo 2 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona A una suspensión de 521 mg de 2'H-Pirazolo[3,,4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol (ejemplo 1 ) en 19 mi de diclorometano y 0,7 mi de piridina se agregó 746 mg de Periodinano de Dess- artin. La mezcla de la reacción se agitó por 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se tnturó con diclorometano y hexano para dar 325 mg de 2'H-Pirazolo [3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17-ona como un sólido blanco.

MS (CI+): m/z = 295 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,05 (s, 1H); 7,39 (d, 1H)¡ 7,32 (d, 1H); 3,22 (m, 2H); 2,50 (m, 3H); 1 ,92 - 2,23 (m, 4H); 1.45 - 1 ,80 (m, 5H); 0,94 (s, 3H); 0,88 (t, 1 H) Ejemplo 3 17a-Metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol A una suspensión de 80 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó 2,7 mi de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (3M). La mezcla de la reacción se agitó por 20 horas. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con hexano/acetato de etilo para dar 53 mg 17a-Metil-2'H-pirazolo [3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol como un sólido blanco.

MS (CI+): m/z = 311 (M+H)+; 1H-N R (400 Hz, CDCI3): d = 8,03 (s, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 3,16 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2,05 (m, 1 H); 2,01 (m, 2H); 1 ,20 - 1 ,80 (m, 8H); 1 ,30 (s, 3H); 0,92 (s, 3H) Ejemplo 4 17a-Etinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol A una suspensión de 1 ,77 g de 2,H-Pirazolo[3',4,:3,4]estra-1 ,3,5(10)-tr¡en-17-ona en 265 mi de tetrahidrofurano se agregó 240 mi de bromuro de etinilmagnesio en tetrahidrofurano (6,8 ). La mezcla de la reacción se agitó por 20 horas. Luego se agregó 30 mi de agua y 15 mi de solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se llevó a un pH de 7 con 1 N ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con diclorometano para dar 997 mg 17a-Etinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17P-ol como un sólido blanco luego de la filtración. A partir del licor madre se pudieron aislar otros 360 mg luego de la concentración y segunda trituración con diclorometano y subsiguiente filtración.

MS (EI+): m/z = 320 M+; H-N R (400 MHz, CDCI3): d = 10,0 (bs, 1 H); 8,03 (s, 1H); 7,41 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 3,16 (m, 2H); 2,62 (m, 1 H); 2,40 (m, 3H); 2,05 (m, 3H); 1 ,8 (m, 3H); 1 ,40 - 1 ,70 (m, 5H); 0,92 (s, 3H) Ejemplo 5 I a- inil^'H-pirazoloP'^'rS.^estra-l.a.SílOHrien-ITp-ol Una suspensión de 76 mg de tricloruro de cerio anhidro y 1 ,4 mi de tetrahidrofurano se mantuvo a reflujo por dos horas. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó 0,2 mi de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (1 M) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por una hora. Luego la mezcla resultante se agregó a una suspensión de 20 mg de 2?- Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona en 0,2 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción se agitó por 20 horas. Luego se agregó 5 mi de solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacio. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con hexano/acetato de etilo para dar 18 mg de 17a-Vinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-?? como un sólido blanco.

S (ES+): m/z = 322 (M)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,02 (s, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 6,15 (d, 1 H)¡ 5,20 (2 x d, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1 ,95 (m, 1 H); 1 ,80 (m, 1 H); 1 ,25 - 1 ,70 (m, 7H); 0,98 (s, 3H) Ejemplo 6 ITa-Etil^'H-pirazoloP'^'^^lestra-l ,3,5(10)-trien-17P-ol A una solución de 0,72 mi de solución de etillitio (1 ,7 M) eh 5 mi de tetrahidrofurano se agregó una suspensión de 100 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona en 5 mi de tetrahidrofurano bajo una temperatura de -60 °C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por otras 20 horas. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió by HPLC para dar 17 mg de 17a-Etil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-tr¡en-17p-ol como un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,03 (s, 1 H); 7,41 (d, 1 H); 7,28 (d, 1 H); 3,15 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,05 (m, 1 H); 1 ,85 (m, 2H); 1 ,30 - 1 ,75 (m, 9H); 1 ,30 (s, 3H); 1 ,02 (t, 3H); 0,94 (s, 3H) Ejemplo 7 17a-Alil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol A una suspensión de 160 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona en 20 mi de diclorometano se agregó 1 ,12 mi de bromuro de alilmagnesio en tetrahidrofurano (1 ,7 M) a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con hexano/acetato de etilo para dar 53 mg 17a-Alil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1, 3,5(10)-?pe?-17ß-?? como un sólido blanco.

MS (Es+): m/z = 336 (M)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,02 (s, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 6,0 (d, 1 H); 5,2 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 1 ,20 - 2,10 (m, 11 H); 0,80 (s, 3H) Ejemplo 8 17a-(Prop-1-inil)-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol A una suspensión de 100 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-tr¡en-17-onas en 14 mi de tetrahidrofurano se agregó 13,6 mi de bromuro de prop-1-inilmagnesio en tetrahidrofurano (0,5M) a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por otras 20 horas. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice 60 con hexano/acetato de etilo para dar 53 mg 17a-(Prop-1-inil)-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol como un sólido blanco.

MS (ES+): m/z - 335 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,02 (s, 1 H); 7,42 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 3,16 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 2,30 (m, 1 H); 1 ,95 (m, 1H); 1 ,92 (s, 3H); 1 ,75 (m, 4H); 1 ,50 (m, 5H); 0,90 (s, 3H) Ejemplo 9 17a-Trifluorometil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol Una solución de 198 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona, 960 mg Trifluormetiltrimetilsilano y 1 mi de floruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF) en 5,2 mi de tetrahidrofurano se agitó a reflujo por 48 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía [HPLC: sistema de purificación Waters Auto; columno XBrigde C18 5pm 100x30 mm; solvente acetonitrilo / agua + 0,1 % de ácido fórmico; flujo 50 mL/min.].

MS (EI+): m/z = 364 M+; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,05 (s, 1 H); 7,39 (d, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 3,19 (dd, 1 H); 3,11 (dd, 1 H); 2,5 - 2,3 (m, 3H); 2,04 (dd, 1H); 1,94 - 1 ,73 (m, 5H); 1 ,71 - 1 ,44 (m, 5H); 1 ,0 (s, 3H); Ejemplo 10 17a-Pentafluoroetil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol Una solución en 5 mL de THF de 500 mg de 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona y 8,35 g de yoduro de pentafluoroetilo a -70°C se trató cuidadosamente con 22 mL de Complejo metillitio bromuro de litio (solución 1 ,5 M en éter dietílico). La temperatura se mantuvo debajo de -50°C. Luego de agitar adicionalmente por 1 hora, la mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash [gel de sílice, eluyente: gradiente de Hexano / Acetato de etilo].

MS (esi+): m/z = 415 (M++1); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 8,03 (s, 1 H); 7,38 (d, 1 H); 7,28 (d, 1H); 3,25 - 3,02 (m, 2H); 2,75 -2,37 (m, 3H); 2,1 - 1 ,93 (m, 3H); 1 ,92 - 1 ,76 (m, 3H); 1,73 - 1 ,41 (m, 4H); 1 ,01 (s, 3H); Ejemplo 11 3'H-Triazolo[4',5':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona a) 2-Hidroxi-2-metil-A -[4-nitro-17-oxoestra-1,3,5(10)-trien-3-il]propanamida Se agregó lentamente 1 ,6 g de Hidruro de sodio (60% en aceite de parafina) en porciones a una mezcla de 8,0 g de 4-Nitro-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona (véase por ejemplo: Stubenauch, G.; Knuppen, R. en Steroids 1976, vol. 28, p,733-741 ) y 69 mi de Dioxano a temperatura ambiente. Luego de agitar por 1 h se agregó 12,6 g de 2-Bromo-2-metil-propionamida y 24,8 g de Cs2C03. Luego de agitar por 24h a 100°C se agregó 5 mi de Dimetilformamida y 3 g de hidróxido de sodio en polvo y la agitación se continuó por 24h a 75°C. Luego de enfriar la mezcla de la reacción se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 232 mi de dimetilformamida. Luego de agregar 3,5 g de hidróxido de sodio en polvo la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Luego de enfriar la mezcla de la reacción se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar 11 ,4 g de 2-Hidroxi-2-metil-/V-[4-nitro-17-oxoestra-1 ,3,5(10)-trien-3-il]propanamida cruda.

MS (Es+): m/z = 401 (M+1 ); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,57 (s (br), 1 H); 7,63 (d, 1 H); 7,56 (d, 1 H); 5,90 (s (br), 1 H); 2,80-2,90 (m, 1 H); 2,64-2,72 (m, 1 H); 2,39-2,49 (m, 2H); 2,26-2,35 (m, 1 H); 1 ,92-2, 12 (m, 3H); 1 ,75-1 ,81 (m, 1 H); 1 ,33-1 ,64 (m, 6H); 1 ,31 (s, 3H); 1 ,30 (s, 3H); 0,84 (s, 3H) 3-Amino-4-nitro-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona Se mantuvo a reflujo 1 1 ,4 g de 2-Hidroxi-2-metil-/ /-[4-nitro-17-oxoestra-1 ,3,5(10)-then-3- iljpropanamida cruda en una mezcla de 40 mi de ácido clorhídrico concentrado y 40 mi de dioxano por 2 horas. Bajo enfriamiento con hielo la mezcla de la reacción luego se basificó agregando una solución al 32% de hidróxido de sodio. Luego de agitar por 30 minutos se agregó agua, seguida por la extracción tres veces con acetato de etilo. Luego del secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y la filtración el material filtrado se evaporó para dar 7,9 g 3-Amino-4-nitro-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona.

S (ES+): m/z = 315 ( +1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,19 (d, 1 H); 6,70 (d, 1 H); 5,71 (s (br), 2H); 2,70-2,87 (m, 1 H); 2,26 (m, 1 H); 0,80 (s, 3H) S'H-TriazoloK'.S'^Jestra-l ,3,5(10)-trien-17-ona A una mezcla de 1g 3-Amino-4-nitro-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona y 21 mi de ácido acético se agregó 0,13 g de paladio sobre carbón (10%). La mezcla se hidrogenó a una presión normal por 6 horas. Luego de eliminar el catalizador por filtración y lavado de la torta de filtrado con 18 mi de ácido acético se agregó una solución de 0,242 g de nitrito de sodio en 5 mi de agua al material filtrado. Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se concentró a aproximadamente 20 mi mediante evaporación y se vertió sobre agua. Luego de 30 minutos de agitación el precipitado se aisló mediante filtración para dar 0,84 g de 3'H-Triazolo[4',5':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona luego del secado.

S (ES+): m/z = 296 ( +1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 353Kelvin): d = 15,29 (s (br)); 7,62 (d, 1H); 7,38 (d, 1 H); 2,89- 3,32 (m, 3H); 1 ,96-2,18 (m, 3H); 1 ,77-1 ,87 (m, 1 H); 1 ,44-1 ,74 (m, 6H); 0,87 (s, 3H) Ejemplo 12 3?-?p3????[4',5·:3,4]ß8?G3-1,3,5(10µp??-17ß-?? Se trató 0,2 g de 3^Triazolo[4\5^3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona en 5 mi metanol con 0,10 mg de borohidruro de sodio a 0°C. Luego de agitar por 1 h a temperatura ambiente la mezcla de la reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Luego del secado con sulfato de sodio, filtración y evaporación el producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol como eluyente para dar 82 mg de 3?- Triazolo[4',5':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-??.

MS (ES+): m/z = 298 (M+1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 15,22 (s (br)); 7,61 (d, 1 H); 7,38 (d, 1 H); 4,19 (s (br)); 3,58 (t, 1 H); 2,31-2,44 (m, 2H); 1 ,60-1 ,70 (m, 1 H); 1 ,16-1 ,54 (m, 7H); 0,72 (s, 3H)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto CARACTERIZADO porque responde a la fórmula (I) donde X se selecciona entre el grupo que consiste de nitrógeno y CRa, donde Ra representa hidrógeno, grupo C1-3-alquilo, un grupo CpF2p+i con p = 1-3, R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo C1-3-alquilo o un grupo trifluorometilo, R11 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halógeno, C1-3-alquilo, C2.3-alquenilo, C2.3- alquinilo y C1-3-alcoxi, R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, C -3-alquilo, C2- 3-alquenilo, C2-3-alquinilo y trifluorometilo, Ri7a y Ri7b representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo Ci.3-alqu¡lo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo C2.3- alquinilo opcionalmente sustituido, donde dichos sustituyentes se seleccionan entre un grupo hidroxilo, flúor o un grupo OR donde R es un grupo C1-3-alquilo o Ri7a y Ri7b representan un átomo de halógeno, o un grupo-OCORb, donde Rb representa un grupo -(CH2)nCOOH con n = 2 or 3, o un grupo d.5-alqu¡lo con la condición de que R17a representa un grupo hidroxilo, R 7b representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquenilo opcionalmente sustituido o un grupo OCORb con la definición de Rb como se definió precedentemente, y vice versa, o Ri7a y i7b representan juntos un un átomo de oxígeno, y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R17a se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, un grupo C1-3-alquilo opcionalmente sustituido, un grupo C2-3-alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo C2.3-alquinilo opcionalmente sustituido, donde R17 se selecciona entre el grupo que consiste de hidroxilo, flúor, -OCORb.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R17a se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, vinilo y etinilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R17a representa un grupo hidroxilo o un átomo de flúor.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R16 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y flúor.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R18 es un átomo de hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde X representa CRa.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R11 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R16 representa un grupo hidroxilo, R17a un átomo de hidrógeno y R17bun átomo de flúor.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque R17b representa un grupo hidroxilo, R17a un átomo de hidrógeno, a vinilo, etinilo, metilo o un grupo trifluorometilo y R un átomo de hidrógeno o flúor o un grupo hidroxilo.

13. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, CARACTERIZADOS porque son: 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol 17a-?ß???-2?-??G3????[3',4':3,4]?5?G3-1 ,3,5(10?p8?-17ß-?? 17a-Etil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol 17a-Propil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol 17a-Vinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17p-ol 17a-Etinil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol 2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona 2-Fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol 2-Fluoro-17a-metil-2'H-pirazolo[3,,4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol 17a-Etil-2-fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol 2-Fluoro-17a-propil-2'H-p¡razolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-tr¡en-17ß-?? 2-????G?-17a-????-2?-??G3????[3',4':3,4]ß5?G3-1 ,3,5(10)-?pß?-17ß-?? 17a-Etinil-2-fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10?pß?-17ß-?? 11 ß -Fluoro-2'H-Pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-?? 11 ß -Fluoro-17a-Metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-?? 17a-????-11 ß -???G?-2?-??G3????[3',4':3,4]?5?G3-1,3,5(10??ß?-17ß-?? 11ß -Fluoro-17a-Propil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-^-ol 11 ß -????G?-17a-????-2?-??G3????[3',4':3,4]ß5?G3-1,3,5(10)-?G?ß?-17ß-?? 17a-Etinil-1 ^-fluoro-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-?? 5'-Metil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17 -ol 5', 17-Dimetil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-?? 2-Fluoro-5,,17-dimetil-2?-pirazolo[3,,4,:3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ol 2-Fluoro-5,-Metil-2'H-pirazolo[3',4,:3,4]estra-1 , 3,5(10?pß?-17ß-?? 17a-????-2?-??G3????[3',4':3,4]ß5?G3-1 ,3,5(10?pß?-17ß-?? 17a-(Prop-1-inil)-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17p-ol 17a-Trifluorometil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17p-ol 17a-Pentafluoroetil-2'H-pirazolo[3',4':3,4]estra-1 ,3,5(10)-trien-17 -ol 3'H-Triazolo[4',5':3,4]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-ona 3'H-Triazolo[4',5':3,4]estra-1,3,5(10)-trien-17 -ol

14. Composición farmacéutica CARACTERIZADA porque comprende al menos un compuesto de fórmula general I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y opcionalmente al menos un ingrediente activo adicional, junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, CARACTERIZADA porque el ingrediente activo adicional es un SERM (modulador selectivo del receptor de estrógeno), un SERD (desestabilizador selectivo del receptor de estrógeno) o un progestógeno.

16. Un proceso para preparar una composición farmacéutica, CARACTERIZADO porque comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y opcionalmente al menos un ingrediente activo adicional con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 CARACTERIZADO porque es en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno en un sujeto que lo necesita, lo cual comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz para el uso terapéutico del compuesto de la reivindicación 1.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, CARACTERIZADO porque el trastorno mediado por un receptor de estrógeno se selecciona del grupo que consiste en sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer de tejido mamario, hiperplasia del tejido mamario, cáncer de endometrio, hiperplasia del endometrio, cáncer de cuello uterino, hiperplasia del cuello uterino, cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, CARACTERIZADO porque el trastorno mediado por un receptor de estrógeno se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de mama y endometriosis.

20. Uso de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, CARACTERIZADO porque es en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno en un sujeto que lo necesita, lo cual comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz para el uso terapéutico de la composición de la reivindicación 14.

21. Uso de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, CARACTERIZADO porque es para la anticoncepción, solos o en una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto como se indica en las reivindicaciones 1 a 13 con un progestógeno.