TW201008569A - Progestin-containing drug delivery system - Google Patents

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201008569 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於呈薄水溶性膜（糯米紙囊劑）形式之藥物傳 遞組合物，其含有包含至少一種抗孕激素及至少一種保護 劑之顆粒。該保護劑由於限制抗孕激素在口腔中釋放而有 效地遮掩抗孕激素之味道。因此，抗孕激素並非經由頰部 途徑吸收，而是經由腸内（口服）途徑吸收。因此，本發明 提供之糯米紙囊劑可容易地改良成與對應標準速釋（ir)口 服叙劑或膠囊基本上生物等效之單位劑型。 【先前技術】 雖然諸如抗孕激素及/或雌激素等藥物可包括在傳統標 準口服錠劑或膠囊調配物中以提供精確及一致劑量，但該 等傳遞形式在藥物投與及製備兩個方面均具有數個缺點。 例如，據估計，人們中約50%具有錠劑吞嚥困難（參見 Seager，/· P/mrmaco/, 1998; 5〇; 375 382)，且不會 或不能吞嚥錠劑或膠囊之諸如兒童或老年人等患者對於醫 藥工業而言係挑戰。醫藥：業已藉由研發多種不同藥物傳 遞系統來設法應對此挑戰，該等藥物傳遞系統包括快速口 腔内朋解錠劑、可在攝取之前於液體中崩解之錠劑、液體 及糖漿、膠質及甚至經皮貼片。然而’該等藥物傳遞系統 中之每一者皆具有自身問題。 經皮貼片不方便又不舒適，而且生產相當昂貴。此外， 藥物流出通過皮膚亦可造成非常複雜之投用問題。液體尤 其可用於兒里。然而’對於成年人而言液體較不方便且調 141368.doc 201008569 配、包裝及運輸相對昂貴。亦可使用在溶解於液體中之後 攝取之錠劑。然而，其亦可能非常不方便，此乃因其需要 提供液體及飲用容器。此外，即使使用泡騰錠劑，崩解及/ 或溶出亦需要時間。最後，該等藥物傳遞系統可能非常 髒，此乃因其通常在玻璃製品中留下微粒及/或浮渣。諸 如咀嚼型錠劑或自崩解錠劑等快速口腔内崩解錠劑極為方 便。然而，吸嚼型錠劑或自崩解錠劑通常存在嚴重的遮味 問題，此乃因咀嚼行為可能破壞保護性塗層。此外，咀嚼 型錠劑或自崩解錠劑通常具有令人不舒服的口感。而且， 對該等固體成形物品之吞嚥、咀嚼或哽塞之恐懼仍然困擾 著一定群體。另外’該等多孔且低壓模製錠劑之脆性/易 碎性使其難於攜帶、儲存、操作及投與至患者（尤其兒童 及老年人）。 因此，當前需要具有改良之患者依從性的可靠傳遞系 統，即投用容易且患者無論何時何地需要均可單獨服用其 藥物。水溶性膜（糯米紙囊劑）與上文提及之藥物傳遞系統 相比具有許多優點。通常，該等糯米紙囊劑在存於口腔中 之唾液中快速溶解，由此釋放活性成份，隨後至少一部分 活性成份又經由頰部途徑吸收，且因此減少或甚至避免= 代謝（「首過代謝」）。儘管在許多情形下該等糯米紙囊劑 係上文所提及藥物傳遞系統之令人感興趣之替代，但在一 些情形下未必期望藥物物質在口腔中快速溶出（且因此頰 部投與）。 例如，許多活性成份具有令人不舒服的味道，例如苦 141368.doc 201008569 味例如合成激素屈螺酮（drospirenone)。當該等活性成份 自糯米紙囊劑快速溶出時，此可能產生由於具有令人不舒 服的味道而不被患者接受之產物。因此，遮掩該等活性成 份之味道係挑戰。此外，與已經批准及出售之口服錠劑或 . ^囊相比藉助糯米紙囊劑實施頰部投與需要對劑量進行 . 調整。此又意味著在該等情形下管理當局通常需要全面臨 床<4驗以確疋該經改良產品之安全性及功效。然而，儘管 φ 如此，在期望已經批准及出售之口服錠劑或膠囊之生物等 效替代時，仍然可能期望利用糯米紙囊劑技術，此乃因該 特定藥物傳遞系統具有許多優點（不需要吞嚥、咀嚼等）。 然而，該藥物傳遞系統必須以如下方式進行改良：避免經 由頰部途徑吸收且必須確保活性成份在到達胃或視情況小 腸之前實際上未溶出。如上文所述，有效遮味亦為絕對要 求。 概言之，當前需要活性成份之令人不舒服的味道被有效 馨 遮掩之藥物傳遞系統。另外或另一選擇為，需要與標準ir 口服錠劑或膠囊生物等效但同時不具有該標準口服设錠劑 或膠囊之缺點的藥物傳遞系統。 •本發明者提供如下藥物傳遞系統：一方面，利用糯米紙 •囊劑之有吸引力的特性，但另一方面確保活性成份之令人 不舒服的味道被有效遮掩。此已藉由確保以下來達成：在 糯米紙囊劑基質（快速）溶解於唾液中之後，由於存在合適 保護劑，抗孕激素不會在口腔十溶出（且因此不經由頰部 途徑投與）’而是藉由正常吞嚥運送至胃及/或腸中，抗孕 141368.doc 201008569 激素在胃及/或腸中有效釋放。本發明藥物傳遞系統在其 可容易地適於與標準IR 口服錠劑或膠囊參考產品生物等效 之系統之意義上而言較為靈活。 咀嚼型遮味醫藥組合物闡述於美國專利第4,800,087號 中〇 遮味經口崩解錠劑（ODT)闡述於美國專利第 2006/0105038號中。 遮味塗敷系統闡述於WO 00/30617中。 遮味糯米紙囊劑闡述於WO 03/030883中。 遮味粉劑及顆粒劑闡述於歐洲專利第1 787 640號中。 含有藥物之顆粒及含有該等顆粒之固體製劑闡述於美國 專利第2007/0148230號中。 非黏膜黏著型膜劑型及阻止來自經口崩解膜之藥物通過 口腔黏膜吸收之技術及方法闡述於WO 2008/040534中。按 照該文件，將多奈0底齊（donepezil)與Eudragit® EP◦混合導 致活性化合物之速釋特徵。 含有可食用鹼試劑作為遮味劑之固體劑型闡述於WO 2007/109057中。 用於黏膜傳遞之組合物及方法闡述於WO 00/42992中。 該文件進一步揭示活性藥劑囊封於聚合物中之劑量單位。 藉由凝聚製備之遮味醫藥組合物闡述於WO 2006/05 5142 中〇 包含持續釋放顆粒之組合物闡述於美國專利第7,255,876 號中。 141368.doc 201008569 wo 2007/074472教示粒徑（例如）大於ι〇〇 μηι之填充劑顆 粒當以口腔溶出錠劑形式攝取時產生粗糖、砂雜或沙質 口感。此外，該文件揭示改良口感之方法。

Xu等人，/«以2〇〇8; 359; 63閣述用於經口崩解鍵 劑之遮味微球體。然而，活性藥劑相對快速地自該等顆粒 釋放且不能達成完全遮味。 美國專利第2GG7/G292479號闡述用於經黏膜頰部施用之 膜狀系統。此外’闡述於美國專利第雇搬92479號中之 該等膜狀系統含有大量環糊精。

Si Pather，MJ Rathb〇ne及 s Senel，五 触v 2_; 5; 531綜述頰部藥物傳遞系統之當前狀況及遠 景，且洞察研發頰部劑型之困難及挑戰。 根據該等先前技術文件，擬藉由本發明解決之問題包括 (但不限於：）： •所調配遮味顆粒之大小應使其適合呈薄膜（糯求紙囊劑） 形式之藥物傳遞系統； •所調配之遮味顆粒當自藥物傳遞系統釋放至口腔中時應 不會產生任何粗糙、砂礫般或沙質口感； •將遮味顆粒均句納入至呈薄膜（糯米紙㈣）形式之單位 劑型中； •將遮味顆粒納人至包含水溶性基質聚合物之薄水溶性膜 中且在製造及/或儲存期間該等遮味顆粒不會溶出或浸 出。 【發明内容】 141368.doc 201008569 在第一態樣令，本發明係關於包含薄水溶性膜基質之單 位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種抗孕 激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具有280 μηι之d9〇粒徑；且 c) 該膜基質之厚度S300 μιη。 自下文闡述及隨附申請專利範圍可明瞭本發明之其他態 樣。 【實施方式】 在本發明上下文中，術語「抗孕激素」（有時亦稱為 「助孕素（gestagen)」或「孕激素（progestogen)」）涵蓋為 孕酮受體激動劑之合成激素化合物。該術語意欲進一步涵 蓋抗孕激素之所有異構體及物理形式，包括水合物、溶劑 合物、鹽及複合物，例如與環糊精之複合物。抗孕激素之 具體實例包括（但不限於）選自由下列組成之群之抗孕激 素：左炔諾孕酮（levo-norgestrel)、炔諾孕酮（norgestrel)、 块諾酮（norethindrone)(去曱脫氫經孕酮（norethisterone))、 地諾孕素（dienogest)、醋酸炔諾酮（去甲脫氫羥孕酮）、雙 醋炔諾醇（ethynodiol diacetate)、地屈孕 _ (dydrogesterone)、醋酸甲經孕酮（medroxyprogesterone acetate)、異快諾酮（norethynodrel)、稀丙雌醇 (allylestrenol)、利奈孕醇（lynestrenol)、醋酸奎孕醇 (quingestanol acetate)、美羅孕酮（medrogestone)、諾孕稀 141368.doc 201008569 酮（norgestrienone)、地美炔酮（dimethister〇ne)、炔孕 _ (ethisterone)、醋酸氯地孕酮（chlormadin〇ne acetate)、甲 地孕酮（megestrol)、普美孕酮（promegest〇ne)、去氧孕歸 (desogestrel)、3-酮基-去氧孕烯、諾孕酯（n〇rgestimate)、 . 孕二烯酮（gestodene)、替勃龍（tib〇l〇ne)、醋酸環丙孕酮 • (cyproterone acetate)、地諾孕素及屈螺酮。較佳之抗孕激 素係孕二烯酮、地諾孕素及屈螺酮，尤佳為屈螺蜩。如下 ❹ 文所論述，抗孕激素可與環糊精複合。 術語「雌激素」意欲涵蓋呈現雌激素活性之所有化合物 (天然或合成、類固醇或非類固醇化合物）。該等化合物尤 其涵蓋偶聯雌激素及植物雌激素。該術語意欲進一步涵蓋 雖激素之所有異構體及物理形式，包括水合物、溶劑合 物、鹽及複合物，例如與環糊精之複合物。更具體而言， 雌激素可選自由下列組成之群··乙炔雌二醇、雕二醇（包 括雌二醇之治療上可接受之衍生物（包括酯））、雌酮、美雌 • 醇（mestrano1)、雌三酵、雌三醇琥珀酸酯及偶聯雌激素， 包括偶聯之馬科動物雌激素，例如雌酮硫酸酯、丨7卜雖二 醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、馬烯雌酮硫酸酯（equiiin . sulfate)、HP-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫 • 酸酯、馬萘雌酮硫酸酯（equilenin sulfate)、Ι7β·二氮馬蔡 雌酮硫酸酯及17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯。尤其令人感興趣 之雌激素係選自由下列組成之群：乙炔雌二醇、雌二醇、 雌二醇胺基磺酸醋、雌二醇戊酸醋、雌二醇苯曱酸醋、雌 酮、美雌醇及雌酮硫酸醋。更佳地，雌激素係乙炔雌二酵 141368.doc 201008569 或雌二酵。最佳之雌激素係乙炔雌二醇。如下文所論述， 雌激素可與環糊精複合。 本文所用之術語「雌二醇之治療上可接受之衍生物」係 指雌二醇之酯；雌二醇及雌二醇酯之鹽，例如鈉鹽；以及 熟習此項技術者所習知之其他衍生物。通常而言，雌二醇 之酯係在雌二醇之3位置或7位置。雌二醇之典型酯的具體 實例包括雌二醇戊酸酯、雌二酵醋酸酯、雌二醇丙酸酯、 雌二醇庚酸酯、雄二醇十一酸酯、雌二醇苯甲酸酯、雌二 醇環戊丙酸酯、雌二醇硫酸酯、雌二醇胺基績酸醋、以及 其鹽。在該等雌二醇酯中雌二醇戊酸酯尤其佳。 術語「雌二醇」意指雌二醇可呈17_α_雌二醇或17_β_雌 二酵形式。較佳地，雌二醇呈丨7_β_雌二醇形式。術語 「雌二醇」亦涵蓋雌二醇之水合形式，尤其雌二醇半水合 物。 術語「雌激素-環糊精複合物」或「與環糊精複合之雌 激素」意指雌激素與環糊精之複合物，其中雌激素分子至 少部分插人至環糊精分子之空腔中。雌激素與環糊精之莫 耳比可調整至任一期望值。在本發明令人感興趣之實施例 中’雌激素與環糊精之莫耳比係約2:1至卜，較佳係約 1:1至1:5’最佳係約1:1至1:3,例如1:1或1:2。此外，雌激 素分子可至少部分插入至兩個或更多個環糊精分子之空腔 中’例如單個雌激素分子可插 插入至兩個％糊精分子中，由 此雌激素與環糊精之比為 同樣’複合物可含有—個 上至；>、部分插入至單個環細 哀糊精分子中之雌激素分子，例 141368.doc 201008569 如兩個雌激素分子可至少部分插入至單個環糊精分子中， 由此雌激素與環糊精之比為厶丨。雌激素與環糊精之複合 物可藉由熟習此項技術者所習知之方法獲得，例如如美國 專利第5,798,33 8號及歐洲專利第！ 353 7〇〇號中所述。 . 術浯「乙炔雌二醇環糊精複合物」意指任一莫耳比 .之乙炔雌二醇與β-環糊精之複合物。然而，乙炔雌二醇 %糊精複合物通常為一個乙炔雌二醇分子與兩個卜環糊精 Φ 分子之複合物，即I:2乙炔雌二醇-β-環糊精複合物。 術語「抗孕激素-環糊精複合物」或「與環糊精複合之 抗孕激素」意指抗孕激素與環糊精之複合物，其中抗孕激 素分子至少部分插入至環糊精分子之空腔中。抗孕激素與 環糊精之莫耳比可調整至任一期望值。在本發明令人感興 趣之實施例中，抗孕激素與環糊精之莫耳比係約至 1 ·1 〇，較佳係約1:1至1:5，最佳係約丨：丨至i :3。此外，抗孕 激素分子可至少部分插入至兩個或更多個環糊精分子之空 9 腔中，例如單個抗孕激素分子可插入至兩個環糊精分子 中，由此抗孕激素與環糊精之比為丨:2。同樣，複合物可 含有一個以上至少部分插入至單個環糊精分子中之抗孕激 素分子，例如兩個抗孕激素分子可至少部分插入至單個環 • 糊精分子中，由此抗孕激素與環糊精之比為2:1。抗孕激 素與環糊精之複合物可藉φ熟習此項技術者所習知之方法 獲得，例如如美國專利第6,61〇,670號及其中之參考文獻中 所述。 術語「屈螺酮-β-環糊精複合物」意指如美國專利第 14!368.doc -11 - 201008569 6,61M70號中所述之任_莫耳比之屈螺_β環糊精的複 合物。然而，屈螺酮_β_環糊精複合物通常為一個屈 分子與三個β-環糊精分子之複合物，即1:3屈螺产： 精複合物。 術語「環糊精」意指環糊精或其衍生物以及多種環糊精 之混合物、多種環糊精衍生物之混合物及多種環糊精及^ 衍生物之混合物。環糊精可選自由α_環糊精、卜環糊精、、 γ-環糊精及其衍生物組成之群。可對環糊精進行改質 '，以 使大環之一些或全部一級或二級羥基經烷基化或醯化。= 等羥基之改質方法已為熟習此項技術者所孰知， _ L ^ … 丑汗多該 專改質環糊精可自商品取得。因此，環糊精之一些或全部 羥基可經O-R基團或0_C(0)_R*團取代，其中r係視 經取代之C〗·6-烷基、視情況經取代之C26_烯基、視情況經 取代之C2·6-炔基、視情況經取代之芳基或雜芳基。因此， W為曱基'乙基' 丙基、T基、戊基或己基’即〇 c⑼·R 可為醋酸酯。此外，可僅對大環一面上之 化、過笨…、¥基化或笨甲醒化，即僅m 個、4個、5個或6個羥基經苄基化或苯甲醯化。當然亦可 僅對大環一面上之羥基進行過烷基化或過醯化（例如過甲 基化或過乙醯化）、烷基化或醯化（例如曱基化或乙醯化）， 即僅1個、2個、3個、4個、5個或6個羥基經烷基化或醯化 (例如甲基化或乙酿化）。常用環糊精係經基丙基環糊 精、DIMEB、RAMEB及磺烷基醚環糊精，例如磺丁基醚 衣糊精（可以商標名Captisol購得）。儘管確實涵蓋與環糊 141368.doc 201008569 精複合之活性成份，但在本發明一個實施例中，組合物不 含有任何環糊精。 在本發明上下文中，術語r Ci-6_烷基」意指具有i個至6 個奴原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈，如··甲基；乙基；丙 基’如：正丙基及異丙基；丁基，如；正丁基、異丁基、 第二丁基及第三丁基；戊基’如：正戊基、異戊基及新戊 基，及己基，如：正己基及異己基。同樣，術語「Ci卞烷 基」意指具有1個至4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈， 如.甲基；乙基；丙基，如：正丙基及異丙基；及丁基， 如：正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 儘管上文闡述抗孕激素及雌激素之多種環糊精複合物， ‘别較彳土之情形係抗孕激素及雖激素均不與環糊精複 合。因此，在一較佳實施例中，本發明單位劑型不含有環 糊精。 如上文所述’所製備之含有抗孕激素之顆粒應在口腔中 釋放盡可能少的抗孕激素’而在胃中或視情況在小腸中釋 放盡可能多的抗孕激素。此可藉由如下文所論述將抗孕激 素與保護劑組合來達成。 如熟習此項技術者所習知，崩解劑型在口腔十之典型停 留時間通常短於3分鐘。在（微）顆粒在口腔中自該等劑型釋 放之情形下’此同樣適用於該等（微）顆粒。因此，★亥等 (微）顆粒在口腔中之典型停留時間係約3分鐘（此意欲包括 自攝入直至劑型崩解之時間）。因此，有效遮味可藉由在 小體積模擬唾液之液體中實施活體外溶出測試予以研究， 141368.doc 201008569 且當在0至3分鐘之早期時間點存於1〇赠出介質（通常為 P Η 6之水溶液）中之藥物物質不能檢測到或檢測到 於識別其味道之閥值時，可合理地假定達成有效遮味。顯 然’用於識別藥物物質味道之絕對閣值端視藥物物質之性 質及劑量而定。在屈螺嗣情形下，當以3邮劑量量施用屈 螺酮時，該閾值高於約25% (w/w)。 因此，為有效遮掩抗孕激素之令人不舒服的味道，在模 擬於口腔中佔優勢之條件的該等條件下保護劑必須確保無 抗孕激素或僅極有限量之抗孕激素溶出。更具體而言= 3刀鐘内，較佳小於25〇/〇 (w/w)(例如小於、更佳 小於15% (w/w)(例如小於1〇% (w/w))、最佳小於⑽（, 之抗孕激素自單位劑型溶出，如在代表口腔中條件之活體 外溶出實驗中所測定。適宜活體外溶出實驗闡述於本文實 例8A中。首先，將單位劑型置於玻璃燒杯之底部上。隨 後’將10 ml 37。(：之模擬唾液pH 6 〇(組成：436 g填酸 氫二鈉二水合物、7.98 g磷酸二氫鉀及g氯化鈉溶解於 95〇 ml水中，調節至ΡΗ 6·〇且補足至1000 ml)作為溶出介 質添加至燒杯中。通常，該實驗係在無任何攪拌或振盪下 實施（八疋在實驗之最初5秒内輕輕振盪以保證劑型完全潤 濕），條件係所調配之劑型在應用該程序之3分鐘内完全崩 解。若劑型未以此方式調配，則可予以攪拌或振盪以確保 劑型在3分鐘内完全崩解^ 3分鐘後，目測檢查燒杯之所含 物’並且取液體樣品’過濾並分析藥物物質之含量。 "T應用闡述於Xu等人，j 2〇〇8; 359; 63中之溶 141368.doc 14 201008569 出測試在納人本發明單位劑型之前研究及評價經保護顆粒 之遮味特性。在本發明之一較佳實施例中，在5分鐘内， 小於2〇% (W/W)、更佳小於15% (w/w)、最佳小於1〇% (w/w)之抗孕激素自經保護顆粒溶出，如藉由Η型溶出裝置 使用37°c之蒸餾水作為溶出介質及使用1〇〇 rpm攪拌速度 所測定。 如上文所述，抗孕激素在胃及/或腸中快速且有效釋放 極為重要。熟名此項技術者亦應瞭解，可藉由活體外溶出 測試來模擬該效果，且若藉由美國藥典（Unhed States Pharmacopoeia) (USP) χχχι攪拌槳方法（paddle Meth〇d) (裝置2)使用900-1000 mi 37°c之適宜溶出介質及使用5〇_ 100 rpm、較佳50、75或100 rpm之攪拌速度測定，在3〇分 鐘内至少70¼ (w/w)、更佳至少80% (w/w)、最佳至少9〇% (w/w)之抗孕激素自單位劑型溶出，則可合理地假定抗孕 激素在月及/或腸中有效釋放。或者，可在類似條件下對 單位劑型進行較短時間分析。在該等情形下，在2〇分鐘 内、更佳15分鐘内’較佳至少70% (w/w)、更佳至少8〇0/〇 (w/w)、最佳至少90% (w/w)之抗孕激素自單位劑型溶出， 如藉由USP XXXI攪拌槳方法（裝置2)使用900-1000 ml 37°C 之適宜溶出介質及使用50-100 rpm、較佳50、75或100 rpm 之攪拌速度所測定。

典型活體外溶出實驗闡述於本文實例8B中。可選擇適宜 溶出介質，使其反映胃及/或腸中之生理學條件及單位劑 型之具體特性。因此，適宜溶出介質可選自例如水、pH 141368.doc •15· 201008569 1-8之水性緩衝溶液（例如pH 1.0、ι.2、ι .3、2 j、4 5、6 Q 及6.8)、添加0.1-3% (w/v)十二烷基硫酸鈉之pH 18之水性 緩衝溶液（例如 pH 1·0、1.2、1.3、2.0、4.5、6.0及 6.8)、 模擬胃液、模擬腸液（禁食或進食狀態 在一個實施例中，適宜溶出介質係選自9〇〇_1〇〇〇 ml 〇·〇5 Μ磷酸鹽緩衝液pH 6.0;含有〇.5% (w/v)十二烷基硫 酸鈉之0.05 Μ磷酸鹽緩衝液PH 6.0 ;及含有1% (w/v)十二 烷基硫酸鈉之0.05 Μ磷酸鹽緩衝液pH 6 〇。最佳地，適宜 溶出介質係1000 ml含有0.5% (w/v)十二烷基硫酸鈉之〇〇5 Μ磷酸鹽緩衝液pH 6.0。 在另一實施例中’適宜溶出介質係選自9〇〇 〇 〇5 μ醋 酸鹽緩衝液pH 4.5 ;含有0.5% (w/v)十二烷基硫酸鈉之〇 〇5 Μ醋酸鹽緩衝液pH 4.5 ;及含有1% (w/v)十二烧基硫酸納 之0.05 Μ醋酸鹽緩衝液PH 4.5。在一較佳實施例中，適宜 溶出介質係900 ml含有0.5% (w/v)十二烷基硫酸鈉之〇〇5 Μ醋酸鹽緩衝液pH 4.5(當保護劑係蠟時）及9〇〇 ml 0.05 Μ 磷酸鹽緩衝液pH 4.5(無十二烷基硫酸鈉當保護劑係陽離 子型聚甲基丙稀酸酯時）。 上文所論述溶出測試之更多細節闡述於本文實例8B、 8C及8D中。 模擬胃液及模擬腸液之實例闡述於USP XXXI中。然 而’存在醫藥文獻中習知之模擬體液之其他組合物。如上 文所論述’應選擇溶出介質之準確組成，使其反映胃及/ 或腸中之生理學條件及單位劑型之具體特性。 141368.doc -16- 201008569 根據本發明，有多種材料（全部為熟習此項技術者所熟 知）可用作保護劑。該等保護劑之具體實例包括陽離子型 聚甲基丙烯酸酯及蠟。 在本發明之一較佳實施例中，保護劑係基於甲基丙烯酸 . 二_C〗-4_烷基-胺基-Cl-4·烷基酯及中性甲基丙烯酸c!_6-烷基 酯之陽離子型聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本發明之一更佳 實施例中，陽離子型聚f基丙烯酸酯係基於甲基丙烯酸二 甲基胺基乙基酯及中性甲基丙烯酸q·4·烷基酯之共聚物， 例如基於甲基丙烯酸二曱基_胺基乙基酯、甲基丙烯酸甲 基酯及甲基丙烯酸丁基酯之共聚物。尤佳之陽離子型聚甲 基丙烯酸酯係聚（曱基丙烯酸丁基酯、甲基丙烯酸（2_二甲 基胺基乙基）酯、甲基丙烯酸甲基酯）1:2:1。上文所述之陽 離子型聚甲基丙烯酸酯通常具有介於100 000至5〇〇〇〇〇 Da 範圍内之平均分子量，例如介於1〇〇〇〇〇至3〇〇〇〇〇 範圍 内之平均分子量，例如介於100 000至25〇〇〇〇 〇3範圍内之 φ 平均分子量，較佳介於1〇〇 〇〇〇至2〇〇 〇〇〇範圍内之平均分 子量，例如介於125,0〇〇至175,000 Da範圍内之平均分子 量，例如約150,〇〇〇 Da之平均分子量。 - 該等陽離子型聚甲基丙烯酸酯可以商品名Eudragit@ e自

DegUssa(德國）購得。具體而言，Eudragit®E ι〇〇較佳。 在本發明之另一較佳實施例中，保護劑係蠟。蠟之實例 包括動物蠟，例如蜂蠟、中國蠟、蟲膠蠟、鯨蠟及羊毛 蠟；植物蠟，例如巴西棕櫚蠟、蠟果揚梅蠟、小燭樹蠟、 茗肩蠟、西班牙草蠟、小冠巴西棕櫚蠟、米糠蠟及大豆 141368.doc 201008569 禮；礦物蝶’例如純地蝶fceresin wax〉、褐煤蝶、天然地 禮Ozocerite wax;及泥煤艚；石油褙，例如石續 wax)及微晶蠟；及合成蠟，例如聚乙烯蠟、費托合成蠟 (Fischer-Tropsch wax)、酯化及/或皂化蠟、經取代醯胺蠟 及聚合α-烯烴。尤佳之蠟係巴西棕橺堰。 抗孕激素與蠟之重量比通常介於1:1至1:4範圍内，例如 約1:1、約1:2、約1:3或約1:4。 如上文所論述，包含抗孕激素及保護劑之顆粒應在口腔

中釋放盡可能少的抗孕激素，而在胃及/或腸中溶出盡可 能多的抗孕激素。此可藉由（例如）將抗孕激素包埋於保護 劑中來達成，例如以使抗孕激素存在於存於保護劑中之固 體分散物中的方式。當保護劑係陽離子型聚甲基丙稀酸醋 時’此實施例尤其佳。 當保護劑係蠟時， 或者，可給抗孕激素塗敷以保護劑 此實施例尤其佳。 在本發明上下文中 、， 一肌乃耿奶」以具通常；

又之3義使用’即分散相由無定形顆粒或結晶顆粒或1 分子（分子分散物）組成之分散物。因此，本文所用之4 「固體分散物」意指小顆粒層面或甚至分子層面(分: =)之組份Α(例如抗孕激素)分散於另一組份Β—: 劑）中之任一固體系統。 ^本發明上下文中，術語「以分子形式 分散物」以其通常所接受之含義使用，即分散相二， 子組成之分散物。因此，本 固另 U此，本文所用之術語「以分子形3 141368.doc •18· 201008569 散：或「分子分散物」意指任何固體、半固體或液體系 /、中刀子層面之組份A(例如抗孕激素或雌激素）分散 ;另組伤B(例如保護劑）中’由此組份a既不能藉由輝 線繞射分析以結晶形式檢測到，又不能藉由任何顯微技術 1 '粒开/式檢測至卜亦應瞭解，不管組份B之性質及物理 . 狀態如何，組份A均逸解於組份b中。因此，術語「以分 子形式分散」與術語「以分子形式溶解」可互換使用。 • 自本文提供之實例可以看出，包含抗孕激素及保護劑之 顆粒的粒I至J在_定程度上取決於所應用之保護劑。當 使用巴西棕櫊蝶作為保護劑時，〜。粒徑量測在一些情形下 得到難以置信地高的值’此歸因於形成二次聚集體及凝聚 體。該等聚集體及凝聚體在糯米紙囊劑製造期間可容易地 力乂刀離下文列出之粒徑值係指一次顆粒之粒徑，而非 聚集體及凝聚體之粒徑。 如上文所述，包含抗孕激素及保護劑之顆粒具有S280 # μΐη、例如^250 μηι、例如200 μηι之d90粒徑。在本發明之 一令人感興趣的實施例中，顆粒具有q75 μιη之心❶粒徑， 例如S150 μιη之d90粒徑，例如21〇〇 μπι之d9〇粒徑。 換s之，包含抗孕激素及保護劑之顆粒的d%粒徑通常介 於30-280 μιη範圍内、例如介於4〇_25〇 μϊη範圍内、例如介 於50-200 μιη範圍内或介於5〇_15〇 μιη範圍内。心〇粒徑之具 體實例包括約30 μιη、約4〇 μηι、約5〇 μηι、約6〇 μιη、約 70 μιη、約 80 μιη、約 90 μιη、約 1〇〇 μΓη、約 110 μηι、約 120 μιη、約 130 μιη、約 140 μιη及約 150 μηι等值。類似 141368.doc •19· 201008569 地，d50粒徑通常介於5_80 μηι範圍内，更通常介於ι〇 75 μπι範圍内。七❹粒徑之具體實例包括約5 μπι、約〗〇 、約 b Mm12Q _'约3()約4〇 _、約％ _、约6〇 μηι、約70 μηι及約80 μηι等值。 本文所用之術語「d%粒徑」意指至少9〇%之顆粒具有小 於指定值之顆粒直徑的粒徑分佈，其係在球形顆粒假定下 自體積分佈曲線計算得到。類似地，術語「‘粒徑」意指 至少50%之顆粒具有小於指定值之顆粒直徑的粒徑分佈， 其係在球形顆粒假定下自體積分佈曲線計算得到。 因此重要的疋，應注意，本文中無論何時使用術語 粒仨」、「粒徑分佈」、「顆粒直徑」、「d%」、 「‘」等’應瞭解，所使用之與此等有關的特定值或範圍 始終意指在球形顆粒假定下自體積分佈曲線所確定者。可 藉由多種技術來測定粒徑分佈，例如雷射繞射，且已為熟 習此項技術者所習知。顆粒可係球形、實質上球形、或非 球形，例如呈不規則形狀之顆粒或呈橢圓體形狀之顆粒。 呈橢圓體形狀之顆粒或橢圓體較為期望，此乃因與球形顆 粒相比其沉降程度往往較低，故能夠在膜形成基質中保持 均勾。當納入糯米紙囊劑中時，包含抗孕激素及保護劑之 顆粒的粒徑分佈可藉由溶解膜形成基質、分離經保護顆 粒、並乾燥經保護顆粒來測定。所得顆粒之粒徑分佈可如 上文所述來測定，例如藉由雷射繞射。例如，可使用具有 Υ P ec Rhodos模組空氣分散系统之沿1〇8雷射 繞射儀。（焦距為125 mm，氣流體積為2,5心，壓力為2 141368.doc 201008569 巴’分散物壓力為3-4巴，光學濃度為〇82〇%，量測時 間：2秒’光學模型：Fraunh〇fer ’假定為球形顆粒）。 就包含抗孕激素及保護劑之顆粒而言，該等顆粒通常佔 單位劑型之小於60重量％，較佳佔單位劑型之小於5〇重量 %，更佳佔單位劑型之小於40重量％。應瞭解，包含抗= 激素及保護劑之顆缸的量端視所選抗孕激素之效能〜

因此’包含抗孕激素及#護劑之顆粒通常佔單位劑型之 0.1-50重量。/〇，較佳佔單位劑型之卜4〇重量％、例如2肩重 量。/。、例如5-30重量％。具體值包括佔單位劑型之約。重 量％、約15重量。/。、約20重量％及約3〇重量％。 應瞭解，包含治療活性藥劑及保護劑之顆粒可含有其他 賦形劑。然而，在本發明之一較佳實施例中，該等顆粒基 本上由治療活性藥劑（即抗孕激素、雌激素或抗孕激素與 雌激素之組合）與保護劑組成。 〃 自本文提供之實例可以瞭解到，囊封率較高且通常大於 祕，例如大於85%，例如大於9()%。因此，囊封率通常 介於8(M00%範圍内，例如介於85•刚％範圍内，例如介 於90-100%範圍内。本文所用之術語「囊封率」意指納入 至經保護顆粒中之治療活性藥劑的量與用於製造經保護顆 粒之活性藥劑的量之比。 本文所狀術語「水溶性膜基f」係指包含或由以下組 成之薄膜：水溶性聚合物、包含至少—種抗孕激素及至少 一種保護#1之顆粒、及視情轉解或分散於該水溶性聚合 物中之其他輔助組份。 141368.doc '21. 201008569 本文所用之術語「水溶性聚合物」係指至少部分可溶解 於水中、且較佳完全或突出地可溶解於水中、或吸收水之 聚合物。吸收水之聚合物通常稱為「遇水膨脹聚合物」。 可用於本發明之材料可為在室溫（約2〇〇c )及其他溫度（例如 超過室溫之溫度）下水溶性或遇水膨脹者。而且，該等材 料可為在低於大氣壓力之壓力下水溶性或遇水膨脹者。吾 人期望水溶性聚合物係水溶性的、或具有至少2 〇重量％之 吸水量的遇水膨脹聚合物。亦可使用具有25重量％或更多 之吸水量的遇水膨脹聚合物。吾人期望自該等水溶性聚合 物形成之本發明單位劑型具有足夠水溶性以在與體液（尤 其唾液）接觸後溶解。 該水✓谷性基質聚合物（通常構成水溶性膜基質之主要部 分）可選自由下列組成之群：纖維素材料、合成聚合物、 膠質、蛋白質、澱粉、葡聚糖及其混合物。 適於本文所述目的之纖維素材料的實例包括羧甲基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖 維素、經丙基纖維素、羥曱基丙基纖維素、羥丙基曱基纖 維素及其組合。尤佳之纖維素材料係羥丙基甲基纖維素及 經丙基纖維素，尤其羥丙基甲基纖維素。 合成聚合物之實例包括常用作藥品之速釋（IR)塗層之聚 合物’例如聚乙烯醇聚乙二醇（PVA_PEG)共聚物，其可以 商標名Kollicoat® IR以不同級別自市面購得。合成聚合物 之其他實例包括聚丙烯酸及聚丙烯酸衍生物。 水;谷性膠質之實例包括阿拉伯膠arable)、黃原 141368.doc •22· 201008569 膠、黃蓍膠、金合歡膠（acacia)、鹿角菜膠、瓜爾豆膠、 刺槐豆膠、果膠、藻酸鹽及其組合。 可用之水溶性蛋白質聚合物包括明膠、玉米醇溶蛋白、 縠蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白、乳清蛋 白分離物、酪蛋白、levin、膠原及其組合。

可用殿粉之實例包括凝膠化、改質或未改質澱粉。澱粉 之來源可有所變化且包括#魯廣多糖（pullulan)、木薯、大 米、玉米、馬鈴薯、小麥及其組合。 可用於本發明之額外水溶性聚合物包括糊精、右旋糖酐 及其組合、以及甲殼質、殼聚糖匀及其組合、聚葡 萄糖及果糖募聚物。 當然，納入本發明單位劑型中之抗孕激素的量亦端視所 選抗孕激素之效能而定，但通常經計算佔單位劑型之〇1· 30% (w/w)。通常，納入本發明單位劑型中之抗孕激素的 量係0.5-25% (w/w)，例如卜聰（w/w)，較佳為μ% (w/w)，例如2_10% (w/w)，例如約6% 或約入5% (w/w) 〇 如上文所料，單㈣餘佳含有屈螺㈣為抗孕激素 組份。因而，單位劑型通常含有Q25_5叫屈螺_，例如 4 mg屈螺酮，例如2_4 mg屈螺酮，較佳25_35屈螺 酿I，最佳約3 mg屈螺酮。如上文所认 ’、 文所，述’屈螺綱可與環糊 精複合。 儘管較佳抗孕激素係、屈_，但納人其他抗 亦在本發明範圍内。更具體而f, 素確實 。早位劑型可包含0.05_ 141368.doc -23- 201008569 0.5 mg、較佳 0.075-0.25 mg(例如 o.i mg、0125 mg 或 〇15 mg)莖之去氧孕烯；〇 25_2 mg、較佳〇 75 i 5 (例如i mg)量之雙醋炔諾醇；〇.〇25·〇 3 mg、較佳〇 〇75 〇乃 mg(例如0.1 mg或0.15 mg)量之左炔諾孕酮；〇 2i 5 、 較佳0.3-1.25 mg(例如〇_4 mg、〇 5 mgsi mg)量之快諾酮 (去甲脫氫經孕酮）；〇.5_2 mg、較佳M 5 mg(例如】叫或 1·5 mg)量之炔諾酮（去甲脫氫羥孕酮）醋酸酯；〇丨-丨爪呂、 較佳0.25-0.75 mg(例如0.3 mg或〇·5 mg)量之炔諾孕酮； 0.1-0.5 mg、較佳 〇.15_〇 3 mg(例如 〇 18 mg、〇 215 或 0.25 mg)量之諾孕酯；〇 5_3 mg(例如1-2 mg)、較佳2 mg量 之醋酸環丙孕酮；〇,25_4 mg(例如1-4 mg)、較佳23 mg、 更佳2 mg量之地諾孕素；0·01_01 mg(例如〇 〇25〇」mg， 例如 0.05-0.1 mg)、較佳 〇.06-〇〇75 mg(例如 〇〇6〇 mg 或 0.075 mg)量之孕二烯酮；及2_3 mg(例如2 5 mg)量之替勃 龍。如上文所述，最佳之抗孕激素係孕二烯酮、地諾孕素 及屈螺嗣’尤佳為屈螺網。 除水溶性基質聚合物及包含抗孕激素與保護劑之顆粒 外，本發明單位劑型亦可包括多種不同輔助組份，例如遮 味劑；器官感覺劑（organoleptic agent)，例如甜味劑 '味 道改良劑及調味劑；抗發泡劑及消泡劑；增塑劑；表面活 性劑；乳化劑；增稠劑；黏合劑；冷卻劑；唾液刺激劑， 例如薄荷醇；抗微生物劑；著色劑等。在本發明之一較佳 實施例中，該單位劑型不含有吸收促進劑。 適宜甜味劑包括天然及人工甜味劑二者。適宜甜味劑之 141368.doc -24- 201008569 具體實例包括：例如， a) 水溶性甜味劑，例如糖 ^ .. ^ i 吁早糖、二糖及多糖，例如 麥芽糖醇、木糖醇、甘露嬙 露梅ώ梨糖醇、木糖、核糖、 A ^ 牛礼糖、果糖（左旋糖）、蔗糠 (糖）、麥芽糖、轉化糖（衍生白 自庶糖之果糖與葡萄糖的混合 物）、部分水解澱粉、玉米棰狴 本糖漿固形物、二氫查耳酮、莫 尼糖蛋白、蛇菊苷及甘草皂苷； 、 b) 水溶性人工甜味劑，你丨如

J如可 >谷性糖精鹽，即，鈉或約 糖精鹽、環己胺磺酸鹽、3 4_-滸 一虱-6·甲基_ι，2,3-噁噻嗪-4- 酮-2,2·二氧化物之鈉鹽、銨鹽或鈣鹽、3,二氫冬甲 基-l，2,3m4_酮-2,2·二氧化物之卸鹽（乙醯舒泛鉀）、 糖精之游離酸形式及諸如此類； c)基於二肽之甜味劑，例如衍生自^天冬胺酸之甜味 劑，例如L-天冬胺醯基_L-苯丙胺酸甲基酯（阿斯巴甜 (aspartame))、L-α-天冬胺醯基 _N_(2,2,4,4,5·四甲基 _3_硫雜 環丁基）-D-丙胺醯胺水合物、l-天冬胺醯基_L_苯基甘油及 L-天冬胺醯基-L-2,5-二氫苯基甘胺酸之曱基酯、L_天冬胺 醯基-2,5-二氫-L-苯丙胺酸、L-天冬胺醯基-L-(l-環己烯 基）-丙胺酸及諸如此類； d) 衍生自天聲存在之水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，例 如普通糖（蔗糖）之氯化衍生物，例如，已知產品說明為蔗 糖素（sucralose)®者；及 e) 基於蛋白質之甜味劑，例如水美蕉（thaumatoccous danielli)(甜蛋白（Thaumatin) I及 II)。 141368.doc -25- 201008569 通常，使用有效量之甜味劑來Λ Α ^ 钔术為特定單位劑型提供期望 甜味程度，且該量將隨所選擇 罜乂“，， ^ 评〈甜味劑而定。該量通常為 早位劑型之約0.01重量％至約20曹 0/ J』重董°/❶，較佳為約0.05重量 /〇至約10重量％。可使用該等 _ ^ 里术達成期望甜味程度，此 獨立於自利之紳可選調味油所達成之香味程度。 可用之調味劑（flavour* flav nnS agent)包括天然及人 工調味劑。該等調味劑可撰白人 劑j ^自合成調味油及芳香調味劑、

及/或油、油樹脂及得自植物、葉 物、及其組合。調味油之非限制性實例包括果 肉桂油、椒薄荷油、丁子香油、月桂葉油、百里香油、雪 松葉油、肉豆謹油、鼠尾草油及苦杏仁油。亦可使用人 工、天然或合成果味調味劑，例如香草味、巧克力味、咖 ，味、可可味調味劑及柑橘油，包括檸檬、橙子、葡萄、 萊姆（lime)及葡萄柚、及果味香精，包括蘋果味、梨味、

桃味、草莓味、懸鉤子味、櫻桃味、李子味1蘿味、杏 味及諸如此類。該等調味劑可單獨或組合使用。常用調味 劑包括薄荷（例如椒薄荷）、人工香草、肉桂衍生物、及多 種果味調味劑’其單獨或組合使用。亦可使用諸如搭及醋 等調味剡，包括醋酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、乙縮醛、 醋酸二氫香m甲酸丁子香㈣、對甲基苯甲喊及諸如 此類。醛調味劑之其他實例包括但不限於乙醛（蘋果”苯 甲.（櫻桃杏仁）；肉桂搭（肉桂）；檸檬酸’即，α檸檬酸 (檸檬、萊姆）；橙花醛，即β檸檬醛（檸檬、萊姆）；癸醛 (撥子、摔樣）；乙基香草醛（香草、乳酪）；天芥菜精， 141368.doc • 26 · 201008569 即’胡椒醛（香草、乳酪）；香草醛（香草、乳酪）；α_戊式 肉桂酿（辛辣果味調味劑）；丁醛（黃油、乾酪）；戊搭（黃 油、乾酪）；香茅醛（改質，多種類型）；癸醛（柑橘類水 果）；C-8搭（柑橘類水果）·，C-9路（柑橘類水果）；〇_12醛（松 橘類水果）；2-乙基丁酸（漿果）；己稀搭，即反_2(漿果）. 曱苯醛（櫻桃、杏仁）；藜蘆醛（香草）；12,6_二曱基_5_庚烯 醛，即甜瓜醛（甜瓜2-二曱基辛醛（綠色水果）；及孓十二 修烯醛（掛橘、中國柑橘）；櫻桃；葡萄；香精油，例如薄荷 醇，其混合物；及諸如此類。 所用調味劑的量通常係偏好問題，其取決於諸如調味劑 類型、各調味劑及期望強度等因素。可改變該量以在最終 產品中獲得期望結果。該等改變在彼等熟習此項技術者之 能力範圍内，無需實施過多實驗。通常，所使用的量為膜 基質之約0.01重量％至約10重量。/(^ 如上文所論述，單位劑型亦可包括一或多種表面活性 • 劑j 一或多種乳化劑及/或有助於改良顆粒满濕作用之其 他Ά Μ。當膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含雖激素 (尤/、乙炔雌一醇）且保護劑係蠟（尤其巴西棕櫚蠟）時，此 •尤其佳。 表面活f生劑之貝例包括非離子型、陰離子型、陽離子型 兩陡表面活性劑。特定而言，非離子型表面活性劑較 佳。 卜離子型表面活性劑之實例包括（但不限於）以下： 天然或風化萬麻油與氧化乙稀之反應產物。該天然或 141368.doc -27- 201008569 氫化萬麻油τ以約1:35至約1:6〇之莫耳比與氧化乙稀反 應，且視κ情況去除產物中之pEG組份。以商標名 Cremoph。，購得之PEG_氫化萬麻油尤其適宜，具體而言為

Cremophor S9(聚氧乙烯_4〇〇單硬脂酸酯）及c^m〇ph〇r® EL(聚氧乙烯35蓖麻油）。 酯 基 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，亦稱為聚山梨糖醇 例如’以商標名Tween®習知及可構得之單及三-月桂 、棕櫚基、硬脂基及油基輯類型，包括以下產品： ween⑧20[聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酿] ween 40[聚氧乙烯(2〇)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯] Tween 60[聚氧乙烯（2〇)山梨糖醇肝單硬脂酸醋] Tween 65[聚氧乙烯（2。）山梨糖醇肝三硬脂酸醋] Tween 8G[聚氧乙稀（2())山梨糖醇酐單油酸醋]

Tween 81[聚氧乙烯（5)山梨糖醇酐單油酸醋] •Tween® 85 [聚氧乙烯(2〇)山梨糖醇肝三油酸醋] 儘官PEG本身並無表面活性 曰士 性劑功用，但多種PEG-脂肪酸 ❹ =有有用之表面活性劑特性。在^pEG_脂肪酸醋中， 寺酸、油酸及硬脂酸之酯最為有用。 _山梨糖醇酐脂肪酸酯，亦 醢 稱為司盤（span)，例如山梨糖 醇酐單月桂酸酯（司盤2〇)、 a 山4搪醇酐皁硬脂酸酯（司盤 6〇)及山梨糖醇酐單油酸酯（司盤8〇)。 _聚氧乙烯脂肪酸酯，例如， 乂商私名Myrj習知及可購 t氣乙稀硬脂酸g旨類型。 _聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物，例如以商標 141368.doc -28· 201008569 名Pluronic®、Emkalyx®及Poloxamer®習知及可購得之類 型〇 -二辛基磺基琥珀酸酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。 -磷脂，尤其為卵磷脂。適宜卵磷脂尤其包括大豆卵磷 脂。 -PEG單及二-脂肪酸酯，例如PEG二辛酸酯（亦以商標名 Miglyol® 840習知及可購得）、PEG二月桂酸酯、PEG羥基 硬脂酸酯、PEG異硬脂酸酯、PEG月桂酸酯、PEG蓖麻油 酸酯及PEG硬脂酸酯。 -聚氧乙烯烷基醚，例如彼等可以商標名Brij®(例如， Brij® 92V 及 Brij® 35)購得者。 -脂肪酸甘油單酸酯，例如，甘油單硬脂酸酯及甘油單 月桂酸酯。 -蔗糖脂肪酸酯。 -¾糊精。 -生育酚酯，例如，生育酚醋酸酯及生育酚琥珀酸酯。 -琥ίό酸醋，例如，二辛基續基號ϊό酸醋或相關化合 物，例如二-[2 -乙基己基]-琥ίό酸醋。 陰離子型表面活性劑之實例包括（但不限於）磺基琥珀酸 鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及磺酸鹽。陰離子型表面活性劑之具 體實例係月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸銨、硬脂酸銨、α-烯 烴續酸鹽、月桂基聚醚硫酸銨（ammonium laureth sulfate)、月桂基醚硫酸錢（ammonium laureth ether sulfate)、硬脂酸銨、月桂基聚醚硫酸鈉、辛基硫酸鈉、磺 141368.doc -29- 201008569 酸鈉、續基玻珀酸納、十三燒基醚硫酸鈉及月桂基硫酸三 乙醇胺。 可改變該量以在最終產品中獲得期望結果。該等改變在 彼等熟習此項技術者之能力範圍内，無需實施過多實驗。 通常’所使用的量為膜基質之約0.01重量％至約1〇重量 % ’較佳地，所使用的量為膜基質之約〇 〇5重量％至5重量 %。 如上文所論述，該單位劑型亦可包括抗發泡劑及/或消 泡劑’例如西f.矽油（simethicone)，其為聚甲基矽氧烧與 二氧化矽之組合。西曱矽油用作抗發泡劑或消泡劑，其可 減少或4除膜組合物中之空氣。抗發泡劑有助於防止向組 合物中引入空氣，而消泡劑有助於除去組合物中之空氣。 本發明單位劑型最佳呈可快速溶解（主要由於膜之表面 積較大）且當暴露於潮濕口腔環境中時可迅速潤濕之薄膜 形式。與通常較軟、易碎及/或脆性之速溶錠劑相比，該 膜結實又堅固，但仍然柔韌且不需要特殊包裝。如上文所 述，該膜較薄且可於患者口袋、錢夾或袖珍書本中攜帶。 一可將該膜施用於舌頭下或舌頭上、上鰐、内頰或雌性哺 乳動物之任何口腔黏膜組織。該膜可為矩形、卵形、圓 形，或若期望，可使用切成舌頭、鰐或内頰形狀之特殊形 狀。邊膜可快速水合並黏著至施用部位上，隨後在 位上快速崩解。 就本發明 成乾燥膜， 早位劑型之尺寸而言，使水溶性膜形成基質形 其具有<300 μηι、較佳<250 μηι、更佳幻〇〇 141368.doc 201008569 μιη、最佳<150 μηι(例如<120 μιη，例如g1〇〇 μιη)之厚度。 自上文關於包含抗孕激素及保護劑之顆粒粒徑之論述可以 瞭解到，粒徑以及因此在一定程度上膜基質之厚度多少取 決於實際選擇之保護劑。然而，通常較佳之情形係，膜基 質之厚度介於10-150 μιη、例如2(Μ25 μΓη、例如3〇1〇〇 pm範圍内。更佳地，膜基質之厚度介於35 9〇μιη·圍内， 尤佳介於40-80 μπι範圍内。厚度之具體且較佳實例包括約 % μιη ' 約 40 μηι ' 約 5〇 μηι '約 6〇 ㈣、約 7〇 _、約 8〇 μπι、約 90 _、約 100 μιη、約 11〇 ㈣及約 12〇 ㈣。 因此，在本發明之一些實施例中，膜基質之厚度係9〇〇 μ^η且包含抗孕激素及保護劑之顆粒的〜粒徑係切〇陶； 膜基質之厚度係仙μηι且包含抗孕激素及保護劑之顆粒 的粒徑係$200 μιη;膜基質之厚度係2〇〇只爪且包含抗 孕激素及保護劑之顆粒的d9〇粒徑係$175膜基質之厚 系—〇〇 μηι且包含抗孕激素及保護劑之顆粒的粒徑係 」50 μιη ’膜基質之厚度係sl5〇㈣且包含抗孕激素及保護 劑之顆粒的d9G粒徑係侧μιη;或膜基f之厚度係侧 μιη且包，抗孕激素及㈣劑之顆粒的〜粒徑係训〇㈣。 臈基質之表面尺寸(表面積)通常介於2_1〇咖2範圍内， 例如介於3-10⑽2範圍内，例如介於3-9 cm2範圍内，更佳 於4;8邮2範_。表面積之具體且較佳實例包括約4、 5 ό 6·5 ' 7 ' 7.5或8 cm2之表面積。最佳地， 表面積為約5、5.5、6、6.5或7咖2。 膜基質之總重量通常介於5_2〇〇 mg範圍内，例如介於 141368.doc • 31 - 201008569 5-150 mg範圍内’例如介於1〇_1〇〇 mg範圍内。更佳地， 膜基質之總重量介於1〇_75 mg範圍内，例如介於1〇_5〇 mg 範圍内。膜基質重量之具體且較佳實例包括約15 mg、約 20 mg、約 25 mg、約 30 mg、約 35 mg、約 40 mg、約 45 mg 或約50 mg之重量。 可製備單位劑型並黏著至另一層上，即在使用之前（即 在引入至口腔中之前）自其移取單位劑型之支撐物或背襯 層（襯層）。較佳地，支撐物或背襯材料係非水溶性的且可

較佳由聚對笨二甲酸乙二酯或熟習此項技術者所熟知之其 他適宜材料組成。 在本發明一個實施例中，該單位劑型含有抗孕激素作為 唯一的治療活性藥劑。然而，在本發明之一令人感興趣的 實施例中，該單位劑型進一步包含雌激素。

在本發明一個實施例中’將雌激素（與抗孕激素一樣）納 入至單位劑型中，使得雌激素不經由頰部途徑吸收，即， 使：可能少的雌激素在口腔中溶出，而盡可能多的雌激素 在胃及/或腸中溶出。此可藉由以與上文對於抗孕激素組 份之論述類似之方式將雌激素與保護劑組合來達成。 在本發明之一個尤佳實施例中，將雌激素納入已經含: 2孕激素之顆粒中，即根據本發明之該實施例，包含至」 :種抗孕激素及至少-種保護劑之該等顆粒進—步包含」 一種雌激素。因此’在另_態樣中，本發明係關於包1 薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a)該膜基質包含至少一 種水溶性基質聚合物 14J368.doc -32- 201008569 b)該膜基質包含顆粒，其令該等顆粒包含至少一種抗孕 激素、至少一種雌激素及至少一種保護劑，且其中該 等顆粒具有;5280 μιη之dpo粒徑；且 c)該膜基質之厚度S3 〇〇 μηι 〇 在本發m代實施财m之雌崎存於單獨 顆粒中’即存於包含保護劑但不包含抗孕激素之顆粒中。 因此，在又-態樣中’本發㈣n於包含薄水溶性膜基質 之單位劑型，其中

a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒’其中該等顆粒包含至少—種抗孕 激素及至少-種保護劑’且其中該等顆粒具有侧 μιη之d9〇粒徑； c)該膜基質包含顆粒’其中該等顆粒包含至少―種雕激 素及至少一種保護齊j，且其中該等顆粒具有㈣ 之d9Q粒徑；且 d)該膜基質之厚度幻00 μιη。 雌激素可it自由下列組成之群：乙炔雖二醇、雌二醇 (包括雌二醇之治療上可接受之衍生物）、雌酮、美雌醇、 雌三醇、雌三醇琥5白酸醋及偶聯雌激素。更佳地，雌激素 係選自由下列組成之群：乙炔雌二醇、雌二醇、雌二醇胺 基磺酸醋、雌二醇戊酸醋，二醇苯甲酸醋、雌酮、美雌 醇及雌酮硫酸5旨。在本發明之料佳之實施例中，雌激素 係乙炔雌二醇或雌二醇，尤其為乙炔雌二醇。 當乙快雌二醇存在於單位劑型中時，該單位劑型通常含 141368.doc •33- 201008569 有0.01-0.05 mg乙炔雌二醇’較佳0〇2_〇〇3 mg乙炔雌二 醇。乙炔雌二醇之具體量包括約0.0lmg、約〇 〇15 mg、約 0.020 mg、約0.025 mg或約0.030 mg。最佳地，乙炔雌二 醇的量係約0.02 mg乙炔雌二醇或約〇 〇3 mg乙炔雌二醇。 如上文所論述，乙炔雌二醇可與環糊精複合。因此，在本 發明一個尤其令人感興趣的實施例中，該單位劑型包含約 3 mg屈螺酮及約0.02 mg乙炔雌二醇，其中乙炔雌二醇視 情況與環糊精複合。在本發明另一尤其令人感興趣的實施 例中，該單位劑型包含约3 mg屈螺酮及約〇〇3 mg乙炔雌 參 二醇。 當雌二醇存在於單位劑型中時，該單位劑型通常含有 1-3 mg雌二酵，例如約i mg雌二醇、約2 mg雌二醇或約3 mg雌二醇。最佳地，該單位劑型含有約丨雌二醇。因 此，在本發明一尤其令人感興趣的實施例令，該單位劑型 包含約0.5 mg、1 mg或2 mg屈螺酮及約】mg雌二醇。 應瞭解，與擬納入顆粒中之雌激素的具體量無關，上文 關於包含抗孕激素及保護劑之顆粒所作的所有其他陳述⑵❿ 要修正後皆適用於其中不管存在或不存在抗孕激素該等顆 粒含有至少—種雌激素之態樣及實施例。換言之，關於保 護劑、溶出特性、水溶性基質聚合物等之所有陳述皆㈣ · 用於含有雌激素之顆粒，且應瞭解，此與顆粒含有抗孕㉟ 素以及雌激素抑或顆粒含有雌激素作為唯一 無關。 樂劑 如上文所述’根據本發明之該實施例，若保護劑係壤則 141368.doc •34- 201008569 膜基質中較佳包合表面活性劑。雄激素與堪之重量比通常 介於1:1至1:4範圍内，例如約1:1、約1:2、約1:3或約1:4。 在本發明另一實施例中，將離激素（與抗孕激素相反）納 入至單位劑型中，使得雌激素經由頰部途徑吸收，即，使 . 4可能多的㈣素在口腔中溶出且因此經由口腔黏膜途徑 . m可藉由將雌激素（未與任何保護劑結合）溶解於水 溶性基質聚合物中來達成。因此，在又_態樣中，本發明 _ 係關於包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a) 該媒基質包含至少-種水溶性基f聚合物，其中至少 一種雌激素以分子形式分散於該水溶性基f聚合物 中； b) 該膜基質包含顆粒’其中該等顆粒包含至少一種抗孕 激素及至）一種保護劑，且其中該等顆粒具有 μπι之d9〇粒徑；且 c) 該膜基質之厚度<300 μιη。 • ㈣素可選自由下列組成之群：乙炔雌二醇、雌二醇 (包括雌二醇之治療上可接受之衍生物）、雌酮、美雌醇' 雌三醇、雌三醇琥珀酸酯及偶聯雌激素。更佳地，雌激素 ’ 係、選自由下列組成之群：乙炔雌二醇、雌二醇、雌二醇胺 • 基磺酸醋、雌二醇戊酸醋，二醇苯甲酸@旨、雌酮、美雌 醇及雌鯛硫酸醋。在本發明之非常佳之實施例中，雖激素 係乙炔雌二醇或雌二醇，尤其為乙炔雌二醇。 應瞭解，當將雌激素組份納入本發明上文實施例之單位 劑型中時（頰部投與），肖本發明雌激素與保護劑結合之實 141368.doc -35- 201008569 施例相比，雌激素之生物利用度會增大。此又使得可使用 較上文所述雌激素劑量顯著降低之劑量。 因此，若將雌二醇納入至本發明該特定實施例之單位劑 型中，則該單位劑型含有5-1000 pg雌二醇，例如10-750 pg雖二醇，例如25-500 pg雌二醇。通常，單位劑型包含 10-200 pg雌二醇，例如 10-60 pg雌二醇或>60-200 pg雌二 醇。 在一較佳實施例中，單位劑型含有「超低」量雌二醇， 即10-60 pg雖二醇，例如25-60 pg雖二醇，較佳30-50 pg雖 二醇，更佳40-50 pg雌二醇’例如約40、45、46或50 pg雌 二醇。或者，該「超低」量係10-60 pg雌二醇，例如10-50 pg雌二醇，較佳20-40 pg雌二醇，更佳25-35 pg雌二醇， 例如約30 pg雌二醇。 單位劑型亦可含有「極低」量雌二醇，即>60-200 pg雌 二醇，例如70-160 pg雌二醇，例如70-150 pg雌二醇，較 佳 80-150 pg 雌二醇，例如 80-120 pg 雌二醇或 120-150 pg 雌 二醇。雌二醇之具體劑量包括80、85、90、100、115、 120、130 ' 150及 160 pg雌二醇 ° 單位劑型亦可含有「中等低」量之雌二醇，即>200-500 pg雖二醇，例如250-300 pg雖二醇，例如260-280 pg雕二 醇，更佳265-275 pg雌二醇，例如約270 pg雌二醇。 在又一實施例中，單位劑型可含有「低」量雌二醇，即 >500-1000 pg雖二醇，例如>500-750 pg雖二醇劑量。 可納入單位劑型中之雌二醇劑量的具體實例包括約10、 141368.doc -36- 201008569 12·5、15、20、30、40、 45 、 46 、 50 、 60 、 70 ' 80 、 85 、 90 、 100 、 115 、 120 、 雌二醇劑量。 上文所述劑量較佳對應於日劑f。應㉟解，文所述劑 量係針對無水雌二醇而言。若使用雌二醇之水合物(例如 雌一醇半纟合物）或雌二醇之醫藥上可接受之醋⑽如雌二 醇戊k )，則應瞭解應使用與無水雌二醇之所述劑量治

療等效之劑量。在已知無水雌二醇之有效劑量時測定該等 其他形式之藥理學/治療等效劑量對於彼等熟習此項技術 者而言係例行程序。 若將乙炔雌二醇納入本發明該特定實施例之單位劑型 中，單位劑型通常含有10_20 乙炔雌二醇，例如⑽Μ 或20 pg乙块雌二醇。 製造

130 、 150 、 160 、 180 、 200或270 本發明單位劑型可藉由實例中所示及w〇 2〇〇7/〇739丨ι中 所闡述之製程及方法來製備。 經保護顆粒通常藉由將保護劑溶解於適宜有機溶劑中並 隨後添加抗孕激素來製備。端視所選保護劑而^，將保護 劑沈積於抗孕激素顆粒之表面上（例如在使用巴西標搁壞 作為保護劑之情形下），或將抗孕激素以固體分散物形式 納入包含保護劑及抗孕激素之顆粒中（例如在使用陽離子 型聚曱基丙烯酸酯共聚物作為保護劑之情形下卜 在移除有機溶，乾燥所得微顆粒並視情況研磨及筛 分。根據顆粒特性及期望粒徑來選擇研磨設備，例如可使 141368.doc -37- 201008569 用旋轉研磨機或空氣喷射研磨機。或者，可將抗孕激素與 保護劑-起溶解並在適宜溫度（例如3〇_5〇。〇下，例如在約 35 C洫度下喷霧乾燥n藉由噴霧乾燥所製備之經保 護顆粒的dy粒徑為約5_5〇 μιη。 通常藉由將水溶性基質聚合物添加至諸如水或醇與水之 混合物等適宜溶劑中來製備基質聚合物溶液（塗敷溶液）。 如上文所述，較佳地，若經保護顆粒包含雌激素（尤其乙 炔雌二醇)且保護劑係蠟(尤其巴西棕櫚蠟)，則添加表面活 性劑。應瞭解，溶解該水溶性基質聚合物所需要之時間及 條件將端視所使用之聚合物及溶劑而定。因此，在一些情 形下，於室溫及僅輕輕授拌下，水溶性基質聚合物即可容 易地溶解，而在其他情形下則需要對系統施加熱及劇烈授 拌。在典型實施例中，將混合物授摔14小時，較佳約2小 時，或直至獲得溶液。溶液通常在6〇_8(rc (如：約耽）溫 度下搜拌。在冷卻至室溫後，視情況將經保護顆粒分散於 二、體積之溶劑或溶劑混合物中，並隨後傾倒至基質聚合物 办液中並充分混合。最後的混合步驟以及可視需要選用之 預分散步驟可藉由熟習此項技術者所習知之任何方法進 订’例如错由使用研棒及研缽’或藉由用合適攪拌器⑽ 如螺疑樂授拌器）搜拌，或藉由高剪切混合，或藉由使用 轉子-定子式混合器件（例如高速分散機㈤的彻叫)及/或 應用超音。可立即或在幾天内、較佳在-天内使用所得溶 液|塗敷溶液）進行塗敷。對溶劑、基f聚合物等的各個量 進行調節以使塗敷溶液之固體含量達到約5_5〇重量％，較 141368.doc 201008569 佳10-40重量％，尤佳20-40重量％，例如約25重量％、約3〇 重量％、約33重量％、約35重量％及約4〇重量％。 可在任何上述步驟期間添加其他賦形劑、輔助組份及/ 或活性藥物物質。 如上文所論述，本發明單位劑型可含有雌激素，其以分 子形式分散於水溶性膜基質中。在該情形下，將雌激素溶 解於諸如乙醇及/或丙二醇等適宜溶劑中。可將該溶液添 鲁 加至用於塗敷’谷液之溶劑中，隨後添加水溶性基質聚合 物。或者，亦可在水溶性基質聚合物已經溶解之後添加該 /令液。在忒情形下，該溶液可在添加經保護顆粒之前、同 時或之後添加’隨後實施最後的混合步驟。 若需要，在將塗敷溶液塗佈於適宜支撐物或背襯層（襯 層）上之則對其貫施脫氣，適宜襯層之實例包括聚對苯二 甲 乙 _ a曰（PET)襯層，例如 periasic® LF75(自 Converting購得）、L〇parex® LF2〇〇〇^ [叩訂以 bv購得）及 • SC〇tChpaCk@ 9742(自 3M 藥物傳遞系統（Drug delivery Systems)購得）。在本發明之一個實施例中，藉助塗佈盒將 塗敷溶液塗佈至適宜襯層上並於室溫下乾燥12_24小時。 遺y羑產生薄不透明膜，然後將其切成或沖製成具有期望大 +及形狀之片塊。或者’使用自動塗敷及乾燥設備（例如 ema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德國）將塗 敷溶液以薄膜形式塗敷至適宜襯層上並使用4〇·ι〇η：之乾 燥溫度在線乾燥。隨後產生薄不透明膜，然後將其切成或 沖製成具有期望大小及形狀之片塊。 141368.doc •39· 201008569 治療用途及投與 自本文揭示内容顯而易見，本發明單位劑型適於抑制雌 性哺乳動物排印’即適於雌性哺乳動物避孕。 在又一令人感興趣的實施例中’本發明係關於醫藥製劑 或套組，其基本上由放置於包裝單元中之個、22個、23 個或24個、尤其2 1個哎24r。， - 個了早獨取出之單位劑型（糯米 紙囊劑）、及7個、6個、5個或4個、尤其7個或*個可單獨 取出之不含有任何治療活性藥劑之單位劑型㈣米紙囊劑） 、且成。在本發明另-實施例中，該醫藥製劑或套組不含有 任何安慰劑性糯米紙囊劑，即本發明係關於基本上由放置 於包，單元中之21個、22個、23個或川固、尤其21個或24 個可皁獨取出之本發明單位劑型(糯米紙囊劑”且成之醫藥 f劑或套組。單位劑型（糯米紙囊劑）可單獨包裝，例如在 單们J衣中纟多單凡泡罩包裝中，或單位劑型⑽米紙 囊劑）可共同包裝於例如多單元分配器_。 該製劑（或套組）可為一相製劑，即製劑中抗孕激素及雕 激素的量在整個21、22、23或24天時間段内保持值定。或 者活拴藥劑（即抗孕激素及雌激素）之一或兩者的量可在 21 22、23或24天時間段内變化而產生多相製劑，例如闡 述於（例如）美國專利第4,62 !，〇79號中之兩相或三相製劑。 在另一態樣中，本發明係關於用於治療、減輕或預防雌 性哺乳動物由雌激素内源、含量不足而y起之身體病狀的本 發明單位劑型，該身體病狀係例如骨質疏鬆症、頭痛、噁 心、抑鬱症、血管舒縮症狀、泌尿生殖器萎縮症狀、骨礦 141368.doc 201008569 物質密度降低、或骨折之 _^ ^ A 凤險或發生率增加。在本發明之 較佳貫施例中’擬根據 料月之 蛵德嫿各，口療之雖性哺乳動物係絕 左物女，尤其未切除子宮之絕經後婦女。 在又一 _樣中，本發明你η 性哺乳動物係關於用於治療、減輕或預防雌 時扣.）素内源含量不足而引起之身體病狀且同 發\⑭哺乳動物排_、即用於雌性哺乳動物避孕之本 發月早位劑型’料體病狀係例如ff疏鬆症、頭痛、遗 二：營症、血管舒縮症狀、泌尿生殖器萎縮症狀、骨礦 、在度降低、或骨折之風險或發生率增加。尤其可能受 益於該治療之婦女群體係處於圍絕經期（有時亦稱為「絕 上過渡期」’參照：the N(mh American Menopause Society: Menopause practice: A Gu…第 3 版2007)、需要激素替代療法但仍需要避孕保護之婦 女。根據本發明之該實施例’較佳地，在整個财投與週 期期間，投與含有治療活性藥劑之標米紙囊劑達23天或Μ 尤’、2 4天隨後投與不含有任何治療活性藥劑之糖米 紙囊劑達5天或4天，尤其4天。 在又1玉樣中，本發明係關於用於治療、減輕或預防痤 瘡之本發明單位劑型。 在再一態樣中，本發明係關於用於治療、減輕或預防經 月;J综合徵（PMS)及/或經前情緒障礙（pMDD)之本發明單位 劑型。 其他實施例 1. 一種包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 141368.doc •41 - 201008569 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種抗 孕激素及至少一種保護劑’且其中該等顆粒具有 <280 μιη之d90粒捏；且 c) 該膜基質之厚度^3〇〇 μιη 0 2.如實施例1之單位劑型，其中該抗孕激素包埋於該保 護劑中。 3·如實施例2之單位劑型，其中該抗孕激素存在於存於 該保護劑中之固體分散物中。 4. 如實施例1之單位劑型’其中該抗孕激素塗敷有該保 護劑。 5. 如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該保護 劑係陽離子型聚甲基丙烯酸酯。 6. 如實施例5之單位劑型，其中該陽離子型聚甲基丙婦 酸S曰係基於甲基丙稀酸二-Cn烧基-胺基_c“4_烧基醋及中 性甲基丙稀酸C1 炫•基醋之共聚物。 7. 如實施例6之單位劑型，其中該陽離子型聚甲基丙稀 酸酯係基於曱基丙烯酸二甲基胺基乙基酯及中性曱基丙稀 酸匸丨^-烷基酯之共聚物。 8. 如實施例7之單位劑型，其中該陽離子型聚甲基丙稀 酸酯係基於甲基丙烯酸二甲基-胺基乙基酯、甲基丙稀酸 曱基醋及曱基丙烯酸丁基S旨之共聚物。 9. 如實施例8之單位劑型，其中該陽離子型聚甲基丙烯 酸醋係聚（甲基丙婦酸丁基S旨、甲基丙烯酸（2_二甲基胺基 141368.doc -42· 201008569 乙基）酯、曱基丙烯酸甲基酯）1:2:1。 I 〇·如實施例1-4中任一實施例之單位劑型，其中該保護 劑係蠟。 II ·如實施例10之單位劑型，其中該蠟係巴西棕櫊蠟。 1 2.如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該等 顆粒具有250 μπι之d9〇粒徑，例如0〇〇 粒徑，較 佳£175 μπι之d9Q粒徑，例如<150 ^^之旬❹粒徑，例如<1〇〇 μιη之d9〇粒徑。 13.如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該等 顆粒之d%粒徑介於30_280 μπι範圍内，例如介於4〇·25〇 範圍内，例如介於50-200 μιη範圍内或介於5〇-15〇 μιη範圍 内。

14·如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該抗 孕激素係選自由下列組成之群：左炔諾孕酮、炔諾孕酮、 块諾_ (去曱脫氫經孕酮）、地諾孕素、醋酸快諾網（去甲脫 氫羥孕酮）、雙醋炔諾醇、地屈孕酮、醋酸曱羥孕酮、異 炔諾酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美羅孕酮、 諾孕烯_、地美炔網、炔孕_、醋酸氯地孕酮、甲地 嗣、普美孕酮、去氧孕稀、3_嗣基_去氧孕稀、諾孕醋、 二烯酮、替勃龍、醋酸環丙孕酮、地諾孕素及屈螺酮。 15. 如實施例14之單位劑型，其中該抗孕激素係選自 屈螺酮、孕二烯酮及地諾孕素組成之群。 16. 如實施例15之單位劑型，其中該單位劑型包含ο” mg屈螺酮，例如卜4 mg屈螺嗣，例如2_4叫屈螺綱，較^ 14I368.doc -43- 201008569 2.5-3.5 mg屈螺酮，最佳約3 1^屈螺鲖。 17. 如前述實施例中任一實施例之單位劑型 溶性基質聚合物係選自由下列組成之群：纖維素材料^ 質、蛋白質、祕、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。 18. 如實施例17之單位劑型’其中該水溶性基質聚合物 係纖維素材料。 19.如實施例18之單位劑型，其中該纖維素材料係選自 由下列組成之群：缓甲基纖維素、甲基纖維素、乙基_ 素、羶甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、經甲 基丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。 2〇.如實施例19之單位劑型，其中該纖維素材料係經丙 基甲基纖維素❹丙基纖維素，較佳為㈣基甲基纖維 素。 21·如實施例17之單位劑型’其中該水溶性基質聚合物 係合成聚合物。 22. 如實施例21之單位劑型，其中該合成聚合物係聚乙 烯醇聚乙二醇（PVA-PEG)共聚物。 23. 如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該膜 基質之厚度250 μιη，較佳u〇0 μηι，例如以5〇 μιη，更佳 S12 0，例如 < 1 〇 〇 μ m。 24. 如實施例23之單位劑型，其中該膜基質之厚度介於 10-150 μηι、例如 20-125 μΐϋ、例如 30_100 μιη、較佳 35 9〇 μιη、更佳40-80 μιη範圍内。 25. 如前述實施例中任一實施例之單位劑型，其中該單 141368.doc -44- 201008569 位劑型進一步包含至少一種雌激素。 26. —種包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a) 該膜基貝包含至少一種水溶性基質聚合物； b) :膜基質包含顆粒’其中該等顆粒包含至少一種抗 手激素、至少一種雌激素及至少一種保護劑，且其 中》亥4顆粒具有$280 μιη之d90粒徑；且 c) 該膜基質之厚度<300 μηι。 27. —種包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少_種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種抗 孕激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具有 £280 μιη之d9〇粒徑； c) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種雌 激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具有28〇 μιη之d9〇粒徑； d) 該膜基質之厚度^300 μιη ° 28. —種包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少-種水溶性基f聚合物，其中至 少-種雌激素以分子形式分散於該水溶性基質聚合 物中； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種疒 孕激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具ί £280 μιη之d9〇粒徑；且 c) 該膜基質之厚度<300 μιη。 i41368.doc -45- 201008569 29·如實施例25-28中任一實施例之單位劑型，其中該雌 激素係選自由下列組成之群：乙炔雌二醇、雌二醇（包括 雌二醇之治療上可接受之衍生物）、雌酮、美雌醇、雌三 醇、雌三醇琥珀酸酯及偶聯雌激素。 3 0.如實施例29之單位劑型，其中該雌激素係選自由下 列組成之群：乙快雌二醇、雌二醇、雌二醇胺基績酸酯、 ， 雌一醇戊酸醋、雌二醇苯甲酸S旨、雌酮、美雌醇及雌酮硫 ， 酸S旨。 3 1.如實施例3 0之單位劑型，其中該雌激素係乙炔雌二 _ 醇或雌二醇。 32·如實施例3丨之單位劑型，其中該雌激素係乙炔雌二 醇。 33. 如實施例31之單位劑型，其中該雌激素係雌二醇。 34. 如前述實施例中任一實施例之單位劑 該單位劑型置於含有1〇 mI坑之模擬唾液ρΗ 6〇作為溶 出介質之燒杯中時，在3分鐘内小於25% (w/w)、較佳小於 20% (W/w)、更佳小於15% (w/w)、最佳小於(w~)之該纛 抗孕激素自該單位劑型溶出。 如刚述實施例中任—實施例之單位劑^，其係用作 一實施例之單位劑型，其用於抑 36.如實施例25_34中任 制雌性哺乳動物排印。 任一實施例之單位劑型，其用於雌 37·如實施例25-34中 性哺乳動物避孕。 141368.doc •46, 201008569 38. —種抑制雌性哺乳動物排卵方 七兩 落方法包含向 有萬要之雌性哺乳動物投與如實施例25-34中杯—杏 之單位劑型。 —只施例 39. 種雌性哺乳動物避孕方法，該方法包含向有需要 . 之雌性哺乳動物投與如實施例25-34中任一眚故v , 劑型。 甲任實施例之單位 40. 如實施例25-34中任一實施例之單位劑型，其係用於 φ 治療、減輕或預防雌性哺乳動物由雌激素内源含量不足而 引起之身體病狀。 41. 如實施例40之單位劑型，其中該身體病狀係選自由 下列組成之群：骨質疏鬆症、頭痛、噁心、抑鬱症、血管 舒縮症狀、泌尿生殖器萎縮症狀、骨礦物質密度降低、及 骨折之風險或發生率增加。 42. —種治療、減輕或預防雌性哺乳動物由雌激素内源 含量不足而引起之身體病狀的方法，該方法包含向有需要 • 之雌性哺乳動物投與如實施例25-34中任一實施例之單位 劑型。 43. 如實施例42之方法，其中該身體病狀係選自由下列 組成之群：骨質疏鬆症、頭痛、噁心、抑鬱症、血管舒縮 症狀/必尿生殖器萎縮症狀、骨礦物質密度降低、及骨折 之風險或發生率增加。 藉由以下非限制性實例進一步闡釋本發明。

實例 X 實例1 : 141368.doc -47- 201008569 製備包含保護劑之顆粒 實例1A:屈螺闲/巴西棕掷壤 在C下將8〇 g巴西掠櫚壤（醫藥級）溶解於存於2公升 雙壁玻璃燒杯中之1 kg正庚烧中’同時在彻㈣下授摔直 至獲得澄清溶液。 向溶液中緩慢添加80 g經微粉化（d50=2.2 μηι ; d9Q=4.8 μιη)之屈螺酮以避免結塊，同時將攪拌速度調節至6⑼ rpm。以20 C /小時之冷卻速度將混合物冷卻至2〇它，產生 塗覆有巴西棕櫚蠟之含藥物微顆粒。 使用醋酸纖維素過濾膜及玻璃過濾器裝置來過濾含有屈 螺酮之微顆粒。隨後用300 ml乙醇（96%)洗滌該等微顆粒 以去除正庚炫殘留物及未囊封之屈螺酮。 將過滤之微顆粒轉移至玻璃碗中並在3下乾燥2小 時。 屈螺嗣塗敷有保護劑之所得經保護顆粒批料具有較小粒 徑。可以看出，對於一些批料，由於二次凝聚，所量測之 to粒徑較大。吾人估計，一次顆粒之實際d9Q粒徑值介於 40 μπι與 60 μιη之間。 拉ίϋ"編號 dUn (um、 d7n (Itm) don f 11 VYk Λ 1 11.6 19 50 2 16.0 50 265 3 12.3 20 175 4 12.8 20 224 囊封率大於90%。 141368.doc -48· 201008569 實例1B:乙炔雌二醇/巴西棕網織 如實例1A中所述使用80 g铿料办, j g&微粉化（d5Q=1.5 μπι ; d9〇=4.0 μηι)之乙炔雌二酵代替80 屈 S出螺_來製備含有乙炔雌二醇 之微顆粒。 乙炔雌二醇塗敷有保護劑之 〗〈所侍經保蠖顆粒批料具有較 小粒徑。可以看出’對於一此抵 l θ —批枓’由於二次凝聚，所量 測之d%粒徑較大。吾人估計， A 〜 ^ 何"T ’ 一次顆粒之實際d9。粒徑值

介於30 μηι與75 μηι之間。 批料編號 ds〇 fum) 1 11.5 一 u 70 \ ΜΊΠ 1 18 Uqn (lilll 1 36 2 9.6 62 247 3 10.2 20 囊封率大於90% ο / j 實例1C .屈螺明/Eudragit® Ε 1〇〇(研磨） 將20 g屈螺酮及80 g Eudragit® Ε 1〇〇溶解於存於3〇〇 ml 玻璃燒杯中之200 ml乙醇與丙酮之混合物（7+23 (w+w)) 中，同時在室溫下於2〇〇 rpm下攪拌i小時。獲得澄清溶 液。 隨後將溶液轉移至矽化盤中。將溶液在環境條件下於通 風櫥中乾燥3天以去除丙酮。利用感官測試來指示不存在 丙嗣°由此獲得之僵硬膜具有數毫米厚度並用手將其折斷 成約10 cm2的部分。隨後使用旋轉研磨機（Retsch超離心研 磨機 ZM200 (Retsch ultra centrifugation mill ZM200))將該 等部分在乾冰冷卻下進行研磨。使用1〇〇 μΓη網孔對所研磨 141368.doc -49- 201008569 產物進仃筛分。所得經保護顆粒（其中屈螺酮存在於存於 保護j中之固體分散物中）具有34㈣之七。粒徑及⑽㈣之 d9〇粒徑將經保護顆粒避熱儲存（例如於冰箱中）直至進一 步使用。囊封率大於9〇%。 實例1D.乙块雌二醇/EU(jragit®£1〇〇(研磨） 如實例1C中所述使用10 g乙炔雌二醇/9〇 g Eudragit<S) E 100代替20 g屈螺酮/8〇 g Eudragit® E 1〇〇來製備含有乙炔 雌一醇之微顆粒。如藉由又射線分析所證實，吾人發現乙 炔雌二醇以分子形式分散於存於保護劑中之固體分散物 中。所得經保護顆粒（其中乙炔雌二醇以分子分散形式存 在於保護劑中）具有48 粒徑及136 pmid9G粒徑。 將經保護顆粒避熱儲存（例如於冰箱中）直至進一步使用。 囊封率大於90%。 實例1E:乙块雌二醇/Eudragit®E1〇〇(研磨） 重複實例1D之實驗並獲得以下粒徑分佈：d5〇粒徑=46 μιη，d9Q粒控= ΐ22μηΐβ囊封率大於9〇%。 實例1罗：屈螺明/£11£|以84@£1〇〇(研磨） 重複實例1C之實驗並獲得以下粒徑分佈：d5Q粒徑=4〇 μιη，dp。粒控=129 μηι。囊封率大於90%。 實例1G :屈螺明/Eudragit® Ε 1〇〇(喷霧乾燥） 將20 g屈螺酮及8〇 g Eudragh® e 1〇〇溶解於1〇〇〇 mi乙酵 (96%)中，並用實驗室噴霧乾燥機（Biichi 19〇, 實施喷霧乾燥。所得經保護顆粒（其中屈螺酮存在於存於 保6蒦劑中之固體分散物中）具有6.6 μηι之d5〇粒徑及57 μιη之 141368.doc •50- 201008569 Ιο粒徑。將經保護顆粒避熱儲存（例如於冰箱中）直至進一 步使用。囊封率大於90%。 實例1H·乙块雌二醇/Eudragit®El〇〇(喷霧乾燥） 如實例1G中所述使用乙炔雌二醇代替屈螺酮來製備含有 . 乙炔雌二醇之微顆粒。如藉由X射線分析所證實，吾人發 現乙炔雌二醇以分子形式分散於存於保護劑中之固體分散 物中。所得經保護顆粒（其中乙炔雌二醇以分子分散形式 φ 存在於保護劑中）具有10 Pmilo粒徑及73 μηι之d9()粒徑。 將經保護顆粒避熱儲存（例如於冰箱中）直至進一步使用。 囊封率大於90%。 實例II:乙炔雌二醇/Eudragit®E100(喷霧乾燥）

如實例1H中所述使用1〇 g乙炔雌二醇/9〇 g Eudragit@ E 100代替20 g乙炔雌二醇/80 g Eudragit® E 100來製備含有 乙炔雌二醇之微顆粒。如藉由又射線分析所證實，吾人發 現乙炔雌二醇以分子形式分散於存於保護劑中之固體分散 φ 物中。所得經保護顆粒（其中乙炔雌二醇以分子分散形式 存在於保護劑中）具有5.5 μιη之粒徑及138 粒 徑。將經保護顆粒避熱儲存（例如於冰箱中）直至進一步使 •用。囊封率大於90%。 實例2 : 製備含有顆粒之膜基質（塗敷）溶液 實例2Α : Kollicoat® IR基質/屈螺酮顆粒/乙炔雌二醇顆粒 在60-80 C下，將43.96 g Kollicoat® IR溶解於存於玻璃 燒杯中之100 ml純淨水中，同時在1〇〇 rpm下攪拌2小時。 141368.doc -51 · 201008569 獲侍澄清溶液(聚合物溶液）。冷卻後，補提供蒸發出的 水。 邊擾拌邊將6 g實例1A中製傷之顆粒（屈螺酮）及40 mg實 例中製備之顆粒(乙炔雌二醇)緩慢添加至聚合物溶液 中。調節授拌速度及時間以獲得均質分散物（塗敷溶液）。 實例⑶：K〇Uic〇at® IR基質/屈螺嗣顆粒/乙快雌二醇顆粒 士貫例2A中所述只是在添加顆粒後藉由高剪切均質器將 混合物均質化來製備塗敷溶液。 實例2C : Kollicoat® IR基質/屈螺嗣顆粒/乙快雌二醇顆粒 將88·9 g實例1A中製備之顆粒（屈螺酮）及〇.593 g實例 中製備之顆粒（乙炔雌二醇）在高剪切均質器（Bec〇mix rw )中均勻刀散於222 g純淨水與η 6 g乙醇96%之混合物 中。添加1121 g純淨水並將其與顆粒分散物混合。將顆粒 分散物加熱至60-80°C。添加651 g Kollicoat IR®並溶解， 獲得含有均勻分散之經保護顆粒的聚合物溶液（塗敷溶 液）。在將塗敷溶液冷卻至室溫後，將其在真空中過夜脫 氣。 實例2D : Ko丨licoat® IR基質/屈螺酮顆粒/乙炔雌二醇顆粒 在60-80。(：下，將43.96 g Kollicoat® IR溶解於存於玻璃 燒杯中之80 ml純淨水中’同時在1〇〇 rpm下攪拌2小時。獲 得澄清溶液（聚合物溶液）。冷卻後，補提供蒸發出的水。 邊攪拌邊將6 g實例1A中製備之顆粒（屈螺酮）及4〇 mg實 例1B中製備之顆粒（乙炔雌二醇）分散於8 mi乙醇與丨2 mi水 之混合物中’並隨後添加至聚合物溶液中。調節攪拌速度 141368.doc -52· 201008569 及時間以獲得均質分散物（塗敷溶液）。 實例2E :含有薄荷醇之Kollicoat® IR基質/屈螺酮顆粒/乙 炔雌二醇顆粒 在60-80。(：下’將42.96 g Kollicoat® IR溶解於存於玻璃 燒杯中之77 ml純淨水中，同時在1 〇〇 rpm下授拌2小時。獲 得澄清溶液（聚合物溶液）^冷卻後’補提供蒸發出的水。 在環境條件下邊攪拌邊將1 g薄荷醇溶解於3 ml乙醇 (96%)中（乙醇溶液）。 響 邊授拌邊將6 g實例1A中製備之顆粒（屈螺酮）及4〇 11^實 例1B中製備之顆粒（乙炔雌二醇）分散於8 mi乙醇與丨2 水 之混合物中’並隨後添加至聚合物溶液中。調節授拌速度 及時間以獲得均質分散物。隨後添加乙醇溶液（塗敷溶 液）。 實例2F : Kollicoat® IR基質/乙炔雌二醇/屈螺明顆粒 在環境條件下，在南剪切混合器（Bec〇mix 2.5 rw)中邊 鲁 授拌邊將222 mg乙炔雌一醇溶解於116.4 g乙醇（96%)中。 隨後，添加222 g純淨水（乙醇/水溶液）。 將89 g貫例1A中製備之顆粒（屈螺酮）分散於乙醇/水溶液 •中。隨後，添加1121 g純淨水，與分散物混合並加熱至 . 60-80°C。添加652 g Ko丨丨icoat® IR並溶解以獲得溶液（塗敷 溶液）。 實例2G : Ko丨丨icoat® IR基質/雌二醇/屈螺酮顆粒 在環境溫度下，在高剪切混合器（Bec〇mix 2 5 Rw)中， 將88.9 g實例1A中製備之顆粒（屈螺酮）分散於g乙酵 141368.doc -53· 201008569 (96%)與純淨水之1:1混合物中（分散物）。 在環境條件下邊攪拌邊將1.39 g雌二醇半水合物溶解於 46.3 g乙醇（96%)中（乙醇溶液）。隨後將乙醇溶液添加至分 散物中並均質化。隨後，逐滴添加155.6 g乙醇（96%)與785 g純淨水之混合物並均質化。隨後將混合物加熱至6〇_ 80°C。添加650 g Kollicoat® IR並溶解以獲得溶液（塗敷溶 液）。 實例2H : Kollicoat® IR基質/雌二酵戊酸酯/屈螺酮顆粒 在60-80。(：下，將43.882 g Kollicoat® IR溶解於存於玻璃 燒杯中之78 ml純淨水中，同時在1〇〇 rprn下授拌2小時。獲 得澄清溶液（聚合物溶液）。冷卻後，補提供蒸發出的水。 在環境條件下邊攪拌邊將11 8 mg雌二酵戊酸酯溶解於2 ml乙醇（96%)中（乙醇溶液）。 將6 g實例1A中製備之顆粒（屈螺酮）分散於8 ml乙醇與12 ml水之混合物中，並隨後邊攪拌邊添加至聚合物溶液中。 調節攪拌速度及時間以獲得均質分散物（塗敷溶液）。隨後 添加乙醇溶液（塗敷溶液）。 實例2I : HPMC基質/屈螺_顆粒/乙炔雌二醇顆粒 在高剪切混合器（Becomix RW2.5)中，將37·5 8山梨糖醇 及37.5 g丙二醇溶解於750 g純淨水中。邊攪拌邊緩慢添加 150 g實例1C中製備之顆粒（屈螺酮）及2 g實例1〇中製備之 顆粒（乙炔雌二醇）並均質化，直至獲得均質顆粒分散物。 將273 g羥丙基甲基纖維素（HPMC)撒在水性顆粒分散物上 並在攪拌下溶解，並在無任何額外加熱下均質化2小時（塗 141368.doc • 54· 201008569 敷溶液;）。 實例2J:含有薄荷醇之HPMC基質/屈螺酮顆粒/乙炔雌二 醇顆粒 將3.75 g山梨糖醇溶解於存於玻璃燒杯中之μ μ .贼之純淨水中。將26.3 g經丙基甲基纖維素（HpMc) • 撒在水，分液上，並在攪拌下在無任何額外加熱下溶解2小 時（聚合物溶液）。 • *環境條件下’邊授拌邊將3.75 g丙二醇及i §薄荷醇溶 解於2 ml乙醇（96%)中（乙醇溶液）。 邊攪拌邊將15 g實例ic中製備之顆粒（屈螺酮）及2〇〇 實例ID中製備之顆粒（乙炔雌二醇）緩慢添加至經冷卻 (〜20。〇聚合物溶液中。調_拌速度及時間以獲得均質 分散物。隨後添加乙醇溶液並混合（塗敷溶液）。 實例2K: HPMC基質/乙炔雌二醇/屈螺鲖顆粒 在高剪切混合器（Beomix RW 2.5)中，將375 §羥丙基甲 • 基纖維素（HPMC)溶解於900 g 60-80¾之純淨水中。隨後 將溶液冷卻至25-45°C(聚合物溶液）。為消除氣泡，將聚合 物溶液在真空中脫氣15-20小時。 在環境條件下，邊攪拌邊將181 mg乙炔雌二醇溶解於45 g丙二醇中（丙二醇溶液）。 將186 g實例1C中製備之顆粒（屈螺緩慢添加至經冷卻 (〜2(TC)聚合物溶液中，同時混合並均f化。調節混合及 均質化速度及時間以獲得均質分散物。隨後添加丙二醇溶 液並混合（塗敷溶液）。 I41368.doc -55· 201008569 實例2L:HPMC基質/雌二醇/屈螺酮顆粒 在高剪切混合器（Beomix Rw 2·5)中，將353碑丙基曱 基纖維素（HPMC)溶解於85〇 g 6〇_8〇t之純淨水中。隨後 將冷液冷部至25-45 C(聚合物溶液）。為消除氣泡，將聚合 物溶液在真空中脫氣15-20小時。 在環境條件下，邊攪拌邊將M §雌二醇半水合物溶解於 . 42.5 g丙二醇中（丙二醇溶液 將170 g實例1C中製備之顆粒（屈螺酮）緩慢添加至經冷卻 (〜20 C )聚合物溶液中，同時混合並均質化。調節混合及鵪 均質化速度及時間以獲得均質分散物。隨後添加丙二醇溶 液並混合（塗敷溶液）。 實例2M: HPMC基質/雌二醇戊酸酯/屈螺酮顆粒 將3.75 g山梨糖醇溶解於存於玻璃燒杯中之58 60-80°C之純淨水中。將27·382 g羥丙基曱基纖維素 (HPMC)撒在水溶液上，並在攪拌下在無任何額外加熱下 溶解2小時（聚合物溶液）。 在環境條件下，邊攪拌邊將3.75 g丙二醇及118 mg雌二 ⑩ 醇戊酸醋溶解於2 ml乙醇（96%)中（乙醇溶液）。 將1 5 g實例1C中製備之顆粒（屈螺_)緩慢添加至經冷卻 (〜20 C )聚合物溶液中，同時攪拌。調節授拌速度及時間 以獲得均質分散物。隨後添加乙醇溶液（塗敷溶液）。 ' 實例2C : Kollicoat® IR基質/屈螺酮顆粒/乙块雄二醇顆粒 在南剪切均質器（Becomix RW 2.5)中，將88.9 g實例1A 中製備之顆粒（屈螺酮）及0.593 g實例1B中製備之顆粒（乙 141368.doc -56- 201008569 炔雌二醇）均勻分散於含有0.05% (w/w) Tween® 80之460 g 純淨水的混合物中。添加1000 g含有0.05% (w/w) Tween® 80之純淨水，並與顆粒分散物混合。將顆粒分散物加熱至 60-80°C。添加651 g Kollicoat IR®並溶解，獲得含有均勻 分散之經保護顆粒的聚合物溶液（塗敷溶液）。在將塗敷溶 液冷卻至室溫後，將其在真空中過夜脫氣。 實例3 :

製備糯米紙囊劑 實例3A 對塗敷溶液實施脫氣並藉助流延刀（casting knife)塗佈至 聚對苯二曱酸乙二酯（PET)襯層（Perlasic® LF75)上，並於 室溫下乾燥24小時。產生厚度約70 μιη之不透明膜。藉由 沖製7 cm2大小之樣品來獲得含有3 mg屈螺酮之糯米紙囊 劑。

實例3B φ 對塗敷溶液實施脫氣，並使用自動塗覆及乾燥設備 (Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德國）以 薄膜形式塗覆至聚對苯二曱酸乙二酯（PET)襯層（Perlasic® - LF75)上並在線乾燥。使用70°C之乾燥溫度。產生厚度約 70 μιη之不透明膜。藉由沖製7 cm2大小之樣品來獲得含有 3 mg屈螺酮且總重量約50 mg之糯米紙囊劑。

實例3C 對塗敷溶液實施脫氣，並使用自動塗覆及乾燥設備 (Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德國）以 141368.doc -57- 201008569 薄膜形式塗覆至聚對苯二甲酸乙二酯（PET)襯層（Periasic@ LF75)上並在線乾燥。使用7〇°c之乾燥溫度。產生厚度約 90 μπι之不透明膜。藉由沖製5 cmZ大小之樣品來獲得含有 3 mg屈螺酮且總重量約5〇 mg之糯米紙囊劑。

實例3D 對塗敷溶液實施脫氣，並使用自動塗覆及乾燥設備 (Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen ’ 德國）以 薄膜形式塗覆至聚對苯二甲酸乙二酯（pET)襯層（Perlasic@ LF75)上並在線乾燥。使用7〇。〇之乾燥溫度。產生厚度約 70 μιη之不透明膜。藉由沖製5 cm2大小之樣品來獲得含有 3 mg屈螺酮且總重量約35 ^^之糯米紙囊劑。 實例4 : 製備含有聚苯乙烯標準顆粒之糯米紙囊劑 將3 ·75 g山梨糖醇及3 75 g丙二醇溶解於存於玻璃燒杯中 之60 ml 60-80。(：之純淨水中。將27 3 g羥丙基曱基纖維素 (HPMC)撒在水溶液上，並在攪拌下在無任何額外加熱下 溶解2小時。製備4份溶液。 邊檀拌邊將3.5 g直控分別為1〇 gm、2〇 μηι、40 μηι及50 ’之4種不同標準聚苯乙烯顆粒（自Polymer Standard Services獲得）緩慢添加至該4份溶液中。調節攪拌速度及 時間以獲得均質分散物（塗敷溶液）。 藉助流延刀將塗敷'溶液塗佈至聚對苯二甲酸乙二酯 (PET)襯層（perlasic® LF75)上，並於室溫下乾燥24小時。 產生4種厚度約1〇〇 μιη之不透明膜，每種膜含有約5〇%之 141368.doc -58· 201008569

將該等膜切成5 cW 具有不同直徑的聚苯乙烯標準顆粒 大小之樣品。 由5個測試人員組成之測試組對糯米紙囊劑之感覺口感 進行評價。將糯純㈣完全隨機化且所有糯錢囊劑看 起來相同。測試人員將獲悉糯米紙囊劑不含有任何活性化 合物’但不會得到有關糯米紙囊劑配方及組成之任何其他 資訊。評分自i (無感覺）至5 (沙質及砂襟般口感）。獲得之 結果（平均值）匯總於下文： 聚苯乙烯顆粒直徑（μιη) 平均評分 10 1 20 1.4 40 1.6 50 2.8

上文結果可以斷定 粒徑對於所得糯米紙囊劑之口感 甚為重要。顯然’顆粒直輕越小，口感越佳。 實例5 : 製備含有屈螺酮但不含有保護劑之糯米紙囊劑

將500 mg羥丙基甲基纖維素（HpMC)撒在2刎純淨水 上，並在攪拌下在60-8(TC下溶解2小時。 將30 mg經微粉化之屈螺酮緩慢添加至該溶液中，同時 在室溫下在200 rpm下攪拌1小時。獲得均質分散物（塗敷 溶液）。 如實例3 A中所述使塗敷溶液形成不透明糯米紙囊劑。 實例6 : 味道評價 味道組對自如實例2A、2E、21及實例5(未經保護屈螺 酮）中所述之塗敷溶液製備之糯米紙囊劑的苦味（屈螺輞具 141368.doc -59· 201008569 有苦味）進行評價。所有穩 製造。將糯#鉍a 展W白如實例3Λ中所述來 將糯未紙囊劑完全隨機化且所 相同。淛兮，s 穷儒+紙囊劑看起來 式人員將獲悉糯米紙囊劑 及劑量氏震劑中存在之活性藥物物質 ▲ 彳-不會得到㈣糯米紙囊劑具體配方之任何資 二。：知測試人員須將糯米紙囊劑置於舌頭上並使其崩解 而不吞热。此後’測試人員須吐出口腔中的任何剩 餘物質’並隨後用水沖洗口腔。 按照實例5製備之糯米紙囊劑具有苦味。所有其他糯米 紙囊劑均檢測不到苦味。 此外，要求測試人員描述樣品之感覺口感。所有糯米紙 囊劑調配物皆評定為可接受的。 實例7 : 調配物

實例7A m TfT 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.18 mg 保護劑 hpmc 27.3 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 山梨糖醇 3.75 mg 姑味劑 總量 50 mg _ 141368.doc -60- 201008569

實例7B 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.18 mg 保護劑 HPMC 34.8 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7C 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.18 mg 保護劑 Kollicoat® IR 34.8 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7D 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.02 mg 保護劑 Kollicoat® IR 43.96 mg 基質聚合物 總量 50 mg 141368.doc -61 · 乙炔雌二醇β-環糊精* 屈螺網 巴西棕櫚蠟 Kollicoat® IR 總量 量 作用 ___ 0.173 mg 活性成份 3.0 mg 活性成份 3.173 mg 保護劑 43.654 mg 基質聚合物 50 mg 句形式；對應於0.020 mg乙炔雌二醇 ----- ------ 量 作用 0.020 mg 活性成份 3.0 mg 活性成份 3.02 mg 保護劑 42.96 mg 基質聚合物 1.0 mg 味道改良劑 50 mg ------- —— s量 作用 0.173 mg 活性成份 3.0 mg 活性成份 3.173 mg 保護劑 42.654 mg 基質聚合物 1.0 mg 味道改良劑 50 mg 二醇 201008569

實例7E

成份 實例7F 成份 乙炔雌二醇 屈螺酮 巴西棕櫚蠟 Kollicoat® IR 薄荷醇 總量

實例7G 成份 乙炔雌二酵β-環糊精 屈螺酮 巴西棕櫚蠟

Kollicoat® IR 薄荷醇 總量 141368.doc 〇 呈β-環糊精晶籠化合物形式；對應於〇 〇2〇mg乙炔雌 -62· 201008569

實例7H 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 27.485 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 山梨糖醇 3.75 mg 甜味劑 總量 50 mg 實例71 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 34.985 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7J 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 34.985 mg 基質聚合物 總量 50 mg 141368.doc -63- 201008569 實例7Κ 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 43.985 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7L 成份 量 作用 乙炔雌二醇β-環糊精* 0.130 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫊蠟 3.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 43.87 mg 基質聚合物 總量 50 mg *呈β-環糊精晶籠化合物形式；對應於〇.〇1 5 mg乙炔雌二醇 實例7M 成份 量 作用 雌二醇半水合物* 0.093 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 27.407 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 山梨糖醇 3.75 mg 甜味劑 總量 50 mg 對應於0.090 mg雌二醇 141368.doc -64- 201008569

實例7N 成份 量 作用 雌二醇半水合物* 0.093 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺嗣 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 1 00 12.0 mg 保護劑 HPMC 34.907 mg 基質聚合物 總量 50 mg *對應於0.090 mg雌二 二醇 實例70 成份 量 作用 雌二醇半水合物* 0.093 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 34.907 mg 基質聚合物 總量 50 mg +對應於0.090 mg雌二 二醇 實例7P 成份 量 作用 雌二醇半水合物+ 0.093 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 43.907 mg 基質聚合物 總量 50 mg 對應於0.090 mg雌二醇 141368.doc -65 - 201008569

實例7Q 成份 量 作用 雌二醇戊酸酯+ 0.118 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 27.382 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 山梨糖醇 3.75 mg 甜味劑 總量 50 mg *對應於0.090 mg雌二 .醇 實例7R 成份 量 作用 雌二醇戊酸酯+ 0.118 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 34.882 mg 基質聚合物 總量 50 mg *對應於0.090 mg雌二 醇 實例7S 成份 量 作用 雌二醇戊酸酯# 0.118 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 34.882 mg 基質聚合物 總量 50 mg 對應於0.090 mg雌二醇 141368.doc -66- 201008569 實例7Τ 成份 量 作用 雌二醇戊酸酯* 0.118 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 ' 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 • Kollicoat® IR 43.882 mg 基質聚合物 總量 50 mg % *對應於0.090 mg雌二醇 實例7U 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.02 mg 保護劑 HPMC 43.96 mg 基質聚合物 總量 50 mg 9 實例7V 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.020 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 HPMC 43.98 mg 基質聚合物 總量 50 mg 141368.doc -67- 201008569

實例7W 成份 量 作用 乙炔雌二 .醇 0.020 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit3 D E 100 12.18 mg 保護劑 HPMC 31.05 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 實例7X 成份 量 作用 乙炔雌二 醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit3 D E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 31.23 5 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 實例7Y 成份 量 作用 雌二醇半水合物* 0.093 mg 活性成份 (未經保護） 屈螺闕 3.0 mg 活性成份 Eudragit1 5 E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 31.157 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 對應於0.090 mg雌二醇 141368.doc •68- *201008569

實例7Z 成份 量 作用 雌二醇戊酸酯* (未經保護） 0.118 mg 活性成份 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 1 00 12.0 mg 保護劑 HPMC 31.132 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg *對應於0·090 mg雌二醇 實例7AA . 成份 量 作用 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 27.5 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 山梨糖醇 3.75 mg 甜味劑 總量 50 mg 實例7AB 成份 量 作用 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 12.0 mg 保護劑 HPMC 31.25 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 141368.doc -69· 201008569

實例7AC 成份 量 作用 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 Eudragit® E 1 00 12.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 3 5.0 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7AD 成份 量 作用 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 Kollicoat® IR 44.0 mg 基質聚合物 總量 50 mg 實例7AE 成份 量 作用 屈螺酮 3.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 3.0 mg 保護劑 HPMC 44.0 mg 基質聚合物 總量 5 0 mg

實例7AF 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.030 mg 活性成份 地諾孕素 2.0 mg 活性成份 巴西棕櫊蠟 2.03 mg 保護劑 Kollicoat® IR 30.94 mg 基質聚合物 總量 35 mg 141368.doc -70- 201008569

實例7AG 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.030 mg 活性成份 地諾孕素 2.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 8.27 mg 保護劑 HPMC 35.95 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 實例7AH 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 地諾孕素 2.0 mg 活性成份 巴西棕櫚蠟 2.00 mg 保護劑 Kollicoat® IR 30.985 mg 基質聚合物 總量 35 mg 實例7AI 成份 量 作用 乙炔雌二醇 0.015 mg 活性成份 (未經保護） 地諾孕素 2.0 mg 活性成份 Eudragit® E 100 8.00 mg 保護劑 HPMC 36.235 mg 基質聚合物 丙二醇 3.75 mg 軟化劑 總量 50 mg 141368.doc -71 - 201008569 實例7AJ 成份

地諾孕素 巴西棕櫚蠟 Kollicoat® IR 總量

實例7AI 量 2.0 mg 2.00 mg 3 1.00 mg 35 mg 作用 活性成份 保護劑 基質聚合物 成份 量 地諾孕素 2.0 mg Eudragit® E 100 8.00 mg HPMC 36.25 mg 丙二醇 3.75 mg 總量 50 mg 作用 參 活性成份 保護劑 基質聚合物 軟化劑 藉由使用對應較低量之基質聚合物以類似方式來製備與 上文實例7A至7AE中所述之彼等糯米紙囊劑類似但具有35 g、40 g或45 g總重量之糯米紙囊劑。 〇 同樣，藉由使用對應較高量之基質聚合物以類似方式來 製備與上文實例7A至7AE中所述之彼等糯米紙囊劑類似但 含有2 mg地諾孕素、〇.〇6 mg孕二烯酮或0.075 mg孕二烯酮 代替3 mg屈螺酮之標米紙囊劑。 實例8 : 活想外溶出測試 實例8A:代表口腔中條件之活體外溶出測試 將劑型置於100 ml玻璃燒杯之底部上。隨後，將1〇 〇 ml 37°C之模擬唾液PH 6.0(組成：將1·436 g磷酸氫二鈉二水合 141368.doc •72- 201008569 物、7.98 g磷酸二氫鉀及8 〇 g氣化鈉溶解於95〇 ml水中， 調節至pH 6.0且補足至1〇〇〇 ml)添加至燒杯中（作為溶出介 質）。該實驗係在無任何攪拌或振盪下實施，只是在實驗 之最初5秒内輕輕振盪以保證劑型完全潤濕。3分鐘後，目 測檢查燒杯之所含物’並且取液體樣品，過濾（Spartan 30B過濾器）並分析屈螺酮之含量。 對自如實例2A中所述塗敷溶液製備且如實例3 a中所述 製造之糯米紙囊劑實施上文代表口腔中條件之活體外溶出 測試。一式三份實施該實驗。所有糯米紙囊劑皆在3分鐘 後元王明解。3分鐘後釋放之屈螺酮的各量分別為35%、 2.8°/。及 3.5%(平均值為 3.3%)。 對自如實例21中所述塗敷溶液製備且如實例3 a中所述製 造之糯米紙囊劑實施上文代表口腔中條件之活體外溶出測 試。一式二份實施該實驗。所有糯米紙囊劑皆在3分鐘後 兀王朋解。3分鐘後釋放之屈螺酮的各量分別為21 2%、 20.4°/。及 12.5%(平均值為 18.0%)。 實例8B :代表腸中條件之活體外溶出測試 藥物物質之釋放係藉由USP ΧΧΧΙ攪拌紫方法（裝置2)使 用1000 ml含有〇.5% (w/v)十二烷基硫酸鈉之”乞的山仍“ 磷酸鹽緩衝液pH 6.0作為溶出介質及使用5〇 rpm攪拌速度 來研究。 對自如貫例2 A中所述塗敷溶液製備且如實例3 A中所述 製造之糯米紙囊劑實施上文代表腸中條件之活體外溶出測 試。吾人發現，約75%之屈螺酮在15分鐘後溶出，且約 141368.doc -73- 201008569 80%之屈螺酮在30分鐘後溶出。 對自如實例21中所述塗敷溶液製備且如實例3 A中所述製 造之糯米紙囊劑實施上文代表腸中條件之活體外溶出測 試。吾人發現，約95%之屈螺酮在15分鐘後溶出。 實例8C :代表胃腸道中條件之活體外溶出測試 藥物物質之釋放係藉由USP XXXI攪拌槳方法（裝置2)使 用1000 ml含有0.5% (w/v)十二烧基硫酸納之37°C的〇·〇5 Μ 醋酸鹽缓衝液pH 4.5作為溶出介質及使用50 rpm攪拌速度 來研究。 對如實例3B中所述製造之實例7D、7K、7P之糯米紙囊 劑實施上文代表胃腸道中條件之活體外溶出測試。吾人發 現，約95%之屈螺酮在15分鐘後溶出。 實例8D :代表胃腸道中條件之活醴外溶出測試 藥物物質之釋放係藉由USP XXXI攪拌槳方法（裝置2)使 用1000 ml 37°C的0.05M醋酸鹽緩衝液pH 4.5作為溶出介質 及使用50 rpm攪拌速度來研究。 對如實例3B中所述製造之實例7W、7X、7Y之糯米紙囊 劑實施上文代表胃腸道中條件之活體外溶出測試。吾人發 現，約90°/〇之屈螺酮在15分鐘後溶出。 實例9 : 含量一致性 按照美國藥典（USP)對如實例3B中所述製造之實例7A、 7D、7K、7P、7X之糯米紙囊劑實施含量一致性測試。經 由HPLC來測定分析。得到以下接受值。 141368.doc -74- 201008569 實例 治療活性藥劑 接受值 7A 經保護屈螺酮 9.8% 經保護乙炔雌二醇 9.2% 7D 經保護屈螺酮 6.6% 經保護乙炔雌二醇 5.8% 7K 經保護屈螺酮 1.9% 未經保護之乙快雌二醇 6.9% 7Ρ 經保護屈螺酮 2.4% 未經保護之雌二醇半水合物 10.9% 7Χ 經保護屈螺酮 10.5% 未經保護之乙炔雌二醇 10.9%

141368.doc 75-

Claims (1)

1. 201008569 七、申請專利範圍： 1· 一種包含薄水溶性膜基質之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒’其中該等顆粒包含至少—種抗孕 激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具有280 μιη之d9G粒徑；且 c) 該膜基質之厚度<300 μιη。 2. 如請求項丨之單位劑型，其中該抗孕激素包埋於該保護 劑中。 3. 如請求項2之單位劑型，其中該抗孕激素呈含於該保護 劑中之固體分散物。 4·如請求項1之單位劑型，其中以該保護劑塗敷該抗孕激 素。 5.如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該保護劑係陽 離子型聚甲基丙烯酸酯。

   如請求項1至4中任一項之單位劑型，其十該保護劑係 壌0 7. 如請求項6之單位劑型，其中該蠟係巴西棕櫚蠟。 8. 如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該等顆粒具有 <250 μιη之d9。粒徑，如：<200 μιη之d9。粒徑，較佳為 <175 μηι之d90粒徑，如：<15〇 μιη之d90粒徑，例如21〇〇 μιη之d9〇粒徑。 9.如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該等顆粒之 μιη範圍 粒徑介於30-280 μηι範圍内，如：介於40-250 141368.doc 201008569 内，例如介於50-200 μηι範圍内或介於50-150 μηι範圍 内0 10. 如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該抗孕激素係 選自由下列組成之群：左炔諾孕酮（levo-norgestrel)、炔 諾孕酮（norgestrel)、快諾酮（norethindrone)(去曱脫氫經 孕酮（norethisterone))、地諾孕素（dienogest)、醋酸快諾 酮（去曱脫氫經孕酮）、雙醋炔諾醇（ethynodiol diacetate)、地屈孕嗣（dydrogesterone)、醋酸曱經孕酮 (medroxyprogesterone acetate)、異炔諾嗣（norethynodrel)、 稀丙雌醇（allylestrenol)、利奈孕醇（lynestrenol)、醋酸奎 孕醇（quingestanol acetate)、美羅孕網（medrogestone)、 諾孕烯酮（norgestrienone)、地美炔酮（dimethisterone)、 炔孕酮（ethisterone)、醋酸氣地孕酮（chlormadinone acetate)、曱地孕酮（megestrol)、普美孕酮（promegestone)、 去氧孕烯（desogestrel)、3-綱基-去氧孕烯、諾孕酯 (norgestimate)、孕二烯酮（gestodene)、替勃龍 (tibolone)、醋酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、地諾孕 素及屈螺酮（drospirenone)。 11. 如請求項10之單位劑型，其中該抗孕激素係選自由孕二 稀酮、地諾孕素及屈螺酮組成之群。 12. 如請求項11之單位劑型，其中該單位劑型包含0.25-5 mg 屈螺酮，如：1-4 mg屈螺.酮，例如2-4 mg屈螺酮，較佳 2.5-3.5 mg屈螺酮，最佳約3 mg屈螺酮。 13. 如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該水溶性基質 141368.doc 201008569 聚合物係選自由下列組成之群：纖維素材料、膠質、蛋 白質、殿粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。 14.如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中該膜基質之厚 度 <250 μιη，較佳 <200 μηι，如·乞15〇 μ〇ι，更佳 212〇， 如：<100 μιη。 15. 如請求項14之單位劑型，其中該膜基質之厚度介於1〇_ 150 μπι，如：20-125 μιη，例如 30_100 μηι，較佳 35 9〇 μιη ’更佳40-80 μιη範圍内。 16. 如請求項1至4中任一項之單位劑型，其令該單位劑型進 一步包含至少一種雌激素。 1 7 ·如請求項16之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種抗孕 激素、至少一種雌激素及至少一種保護劑，且其中該 等顆粒具有S2 80 μιη之d9〇粒徑；且 c) 該膜基質之厚度;$300 μιη 〇 18 ·如請求項16之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物； b) 該膜基質包含顆粒’其中該等顆朽 τ X I稍粒包含至少一種抗孕 激素及至少一種保護劑，且其中 顆粒具有$280 μηι之d9〇粒徑； c)該膜基質包含顆粒， 素及至少一種保護劑 之d9Q粒徑； 其中該等顆粒 包含至少一種雌激 且其中該等顆粒具有S280 μιη 141368.doc 201008569 . d)該膜基質之厚度a〇〇 μπι 〇 19. 如請求項16之單位劑型，其中 a) 該膜基質包含至少一種水溶性基質聚合物，其中至少 一種雌激素以分子形式分散於該水溶性基質聚合物 中； b) 該膜基質包含顆粒，其中該等顆粒包含至少一種抗孕 激素及至少一種保護劑，且其中該等顆粒具有 μπι2ί19()粒徑；且 c) 該膜基質之厚度<3〇〇 μπι。 20. 如請求項16之單位劑型，其中該雌激素係選自由下列組 成之群：乙炔雌二醇、雌二酵（包括雌二醇之治療上可接 又之衍生物）、雌酮、美雖醇（mestran〇l)、雌三醇、雌二 醇球珀酸酯及偶聯雌激素。 21. 如請求項1至4中任一項之單位劑型，其中當將該單位劑 型置於含有10 ml 37。(：之模擬唾液pH 6 〇作為溶出介質之 燒杯中時，在3分鐘内小於25% (w/w)、較佳小於2〇% (w/w)、更佳小於〗5% (w/w)、最佳小於5% 之該抗 孕激素自該單位劑型溶出。 22. 如請求項丨至4中任一項之單位劑型，其係用作藥物。 23. 如請求項16之單位劑型，其用於抑制雌性哺乳動物排 卵。 -24·如請求項16之單位劑型，其用於雌性哺乳動物避孕。 141368.doc 201008569 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 141368.doc