TW201006826A - Method of treatment using eprosartan - Google Patents

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201006826 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明涉及通過以足夠治療下述疾病的劑量（推薦的 有效母日劑量），將依普羅沙坦(eprosartan)化合物施用給需 要其的受試者，來治療通過阻斷血管緊張素Π (All)受體來 調節的疾病，特別是高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭及 其組合的方法。本發明還涉及提供藥物產品，其與具有甲 績酸依普羅沙坦(eprosartan mesylate)作為活性物質的參考 藥物產品是生物等效的。本發明還涉及用於施用依普羅沙 坦的藥物劑量單位以及包括依普羅沙坦的藥物製劑。 發明背景 依普羅沙坦為（Ε)-α-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基）曱 基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸。依普羅沙坦為1993 年2月9日公佈的美國專利No. 5，185,351 (351專利）的主 題。還參見具有類似公開内容的EP0 955 294。EP0 955 294 公開了依普羅沙坦的合成和作為AII受體拮抗劑的一般用 途，並且公開了相關化合物。包括依普羅沙坦酸(eprosartan acid)的合成實例。在此公開内容中給出的優選是甲基磺酸 鹽（甲磺酸依普羅沙坦）。 關於上述治療方法的現有技術為存在的依普羅沙坦的 商業形式，即甲磺酸依普羅沙坦。 然而，甲磺酸依普羅沙坦的可變的且平均絕對生物利 3 201006826 用度為約13%。結果，可能需要高劑量以有效的治療高血 壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。以依普羅沙坦計，有效每 曰劑量範圍從400至800 mg。 曱磺酸依普羅沙坦的推薦的有效每日劑量為600 mg ’ 以依普羅沙坦計。在某些情況下，規定其中施用每曰300 mg 的起始劑量的起始方案（starting regimen)。推薦的有效每曰 劑量可以通過施用上述甲磺酸依普羅沙坦600 mg片劑每日 一次，或通過施用曱續酸依普羅沙坦300 mg片劑每日兩次 來實現。 推薦的有效每日劑量還可以參考其達到的依普羅沙坦 的血漿濃度來表徵。例如，以推薦的有效每曰劑量將依普 羅沙坦化合物施用給人類受試者後，受試者表現出以下的 至少一種： (a) 依普羅沙坦的平均血漿Cmax為2200至3600ng/ml之 間；或 (b) 依普羅沙坦的平均血漿AUCVt為8000至11000 hr-ng/ml之間。 作為進一步的背景技術，以下文獻引用依普羅沙坦。 美國專利No. 5,656,650涉及藥物組合物，其除了 All受 體拮抗劑之外，還包括第二試劑，所述第二試劑為利尿劑、 約通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑或血 管緊張素轉化酶抑制劑。關於依普羅沙坦’該檔例舉了 100 mg依普羅沙坦酸的口服劑型。指出ΑΠ受體拮抗劑的每曰總 劍量廣泛地從約5 mg至約1〇〇〇 mg。該檔未暗示上述推薦的 4 201006826 有效每日劑量的任何改變。 WO 99/25321涉及高片重的甲磺酸依普羅沙坦劑量單 位。其提出以無水依普羅沙坦酸計的高藥物負載的片劑。 該檔提到上述典型的有效劑量，即600 mg (以依普羅沙坦 計）。該檔提到600 mg劑量單位，但未指出上述推薦的有效 每曰劑量的任何改變。明顯地該參考文獻在提供所需的600 mg劑量單位方面上未完全成功。雖然給出50 mg至1 g的寬 的劑量範圍，優選的劑量單位包含約200至約400 mg的依普 羅沙坦酸。指出這些服用每日1-4次，優選每日1-2次。這分 別與上述現有技術的300和600 mg劑量相當。 FR 2 886 150涉及施用溶解度隨著胃pH改變而強烈改 變的活性物質，其中給出依普羅沙坦作為實例。其提到在 以下意義上被看作問題：在同一患者内的這些藥物，可能 導致血漿濃度依賴於例如服藥時刻，以及患者是否患有胃 回饋或是否空腹(fed or empty stomach)而改變。該參考文獻 提出通過提供具有包衣的活性物質，或通過將其與基質 (matrix)組合來解決此問題，所述包衣或基質允許活性物質 的控制釋放。作為實例，給出依普羅沙坦的3〇〇 mg劑量單 位。違參考文獻未指出推篇的有效每日劑量的任何改變，即 考慮到本領域的標準劑量，該示例性的劑量單位正常地將每 曰施用兩次’以達到6〇〇 mg依普羅沙坦的標準有效劑量。 FR 2 882 260涉及ΑΠ受體拮抗劑的每日多次施用，這 是由於它們低的半衰期值。作為解決方案，其提出提供多 微粒劑型（multi-microparticulate dosage forms)，以延長這些 5 201006826 對於依普羅沙坦，給出4〇〇 mg微粒劑量單

何改變。 化合物的釋放。 位的實例，其指 關於後兩篇參考讀，注意在本發财特職望提供 依普羅沙坦的直接速釋製劑。 速釋製劑”是指這樣的任何製劑，以致於在依普羅沙 坦離開胃的時候，其在溶液中，或其以細顆粒的懸浮液的 形式，即依普羅沙坦能夠易於被吸收的形式。更具體地， 術β吾速釋是指在9〇分鐘内，優選在在6〇分鐘内，至少75 %，優選至少90%的藥物以溶解的形式從劑型中釋放。更具 體地，術語“速釋”是指在45分鐘内，釋放至少75%。優選的 速釋製劑在30分鐘内’更有選在在15分鐘内釋放至少9〇% 的藥物，最優選在15分鐘内釋放至少95%的藥物。提到的 釋放率是指按照美國藥典（USP)如實施例8所述測定的那 些。 上述參考文獻都沒有提出期望提供這樣的依普羅沙坦 齊J量單位’其基於依普羅沙坦藥物物質比現有技術中的標 準’即甲磺酸依普羅沙坦具有更好的生物利用度。 t發明内容】 發明概要 期望提供具有比現有標準，甲磺酸依普羅沙坦更好的 生物利用度的依普羅沙坦化合物。其允許基於更低的藥物 的量實現推薦的有效每日劑量，或換句話說，提供具有更 201006826 低藥物的量的生物等效的片劑。這通常認為對患者有益。 令人驚奇地是，發現依普羅沙坦酸為此類生物利用度 更好的依普羅沙坦化合物。 這樣，一方面，本發明為按照上述，即在推薦的有效 每曰劑量内使用依普羅沙坦的治療，其中所述依普羅沙坦 化合物為有效劑量的依普羅沙坦酸。 另一方面，本發明涉及410-490 mg，優選440-460 mg， 特別是約450 mg的依普羅沙坦酸的劑量單位。另一方面， 本發明提供這樣的依普羅沙坦酸劑量單位，以用於如上所 述的治療，其中所述治療包括每日一次施用所述劑量單 位。同樣地，還在一方面，本發明提供提供藥物製劑，其 包括依普羅沙坦酸和至少一種選自α乳糖一水合物和多元 醇例如甘露醇的賦形劑。 在另一方面，本發明為使用依普羅沙坦酸，以旨在提 供與包括曱磺酸依普羅沙坦作為活性物質的參考藥物產品 是生物等效的藥物產品，其中以依普羅沙坦酸計依普羅沙 坦酸的生物等效劑量低於曱磺酸依普羅沙坦的參考劑量。 本發明還涉及與目前市售的甲績酸依普羅沙坦製劑相 比’具有改_生物彻度的依普羅沙坦的製劑，用於製 綱卫藝以及使用本發明的依普羅沙坦製劑在治 療#乳動％特別是人類巾的特定疾病狀況的方法。 圖式簡單說明 第1圖描述了依普羅沙坦酸α多晶型的XRPD圖。 第2圖私述了依普羅沙坦酸β多晶型的XRPD圖。 7 201006826 第3圖為表示對於在實施例8中討論的所有治療的依普 羅沙坦的幾何平均血漿濃度 -時間圖（〇-1〇小時的圖）。 【實施冷式】 較佳實施例之詳細說明 1.在治療All受體調節的疾病中的有效劑量 依普羅沙垣用於治療通過阻斷血管緊張素II (All)受體 來調節的疾病。本發明特別適合選自高血壓、充血性心力 衰竭、腎衰竭及其組合的疾病。 本發明涉及的治療方法，為通過以推薦的有效每曰劑 量内的依普羅沙坦化合物的劑量，即與批准用於治療上述 疾病的劑量相當的依普羅沙坦的施用水準，施用給需要其 的受試者。 如上所述’甲磺酸依普羅沙坦的推薦的有效每日劑量 為600 mg(以依普羅沙坦計）。 推薦的有效每日劑量用於將與當以60〇 mg的劑量施用 晶體甲績酸依普羅沙坦時引入的濃度相應的依普羅沙坦濃 度，引入受試者血漿。 更具體地說’推薦的有效每日劑量為將其施用給人類 受試者後’受試者顯示以下至少之一的依普羅沙坦化合物 的劑量： (a) 依普羅沙坦的平均血漿Cmax為2200至3600ηβ/ιηΐ之間； (b) 依普羅沙坦的平均血漿Auc〇_t為8000至11000 hr.ng/ml之間。 “AUC”指在血漿濃度時間曲線下的面積。 201006826 根據本發明，依普羅沙坦酸以410至490 mg的有效每曰 劑量施用。優選地，依普羅沙坦酸以420至480 mg的每曰劑 量施用。更優選地，所述每日劑量範圍從430至470 mg，更 優選440-460 mg。最優選依普羅沙坦以450 mg的每曰劑量 提供。 本發明還涉及包括任何上述範圍内的每日單劑量的依 普羅沙坦酸，最優選包括450 mg依普羅沙坦酸的劑量單位。 當通過單獨施用上述範圍内的依普羅沙坦酸劑量單 位，與單獨的甲績酸依普羅沙坦600 mg劑量單位相比，會 更完全地欣賞本發明的優點時，將理解可以通過多次施用 依普羅沙坦酸的較低劑量，來施用如上所述的依普羅沙坦 酸的每曰劑量。當這樣多次施用時，考慮依普羅沙坦酸的 每曰總劑量將為410-490 mg，優選420-480 mg，更優選 430_47〇 mg，還更優選440460 mg，並且最優選450 mg。 如果依普羅沙坦酸一天中以多次劑量施用，優選以兩 次每日劑量的半劑量。半劑量可以通過在具有每日劑量的 片劑上的合適的刻痕來提供，或其可以通過單獨的包括合 適半劑量強度(half dosage strength)的劑量單位來提供。如 果需要，此類半強度劑量單位還可以同時施用以具有每曰 單劑量的效果。 為其目的本發明提供可以認為是與使用甲磺酸依普羅 沙坦的治療類似的治療。關於“類似，，是指該治療以認為與 甲磺酸依普羅沙坦的合適劑量水準生物等效的劑量水準使 用依普羅沙坦化合物。 9 201006826 令人驚奇地是，發現如果依普羅沙坦化合物為依普羅 沙坦酸，與X mg甲磺酸依普羅沙坦的劑量水準以以依普羅 沙坦酸計，並且在400至800 mg之間）生物等效的依普羅沙 坦酸的劑量水準，低於X mg。 雖然本發明涉及其中施用推薦的有效每日劑量的依普 羅沙坦的治療方法，在可以使用其他劑量的市售藥物曱磺 酸依普羅沙坦的情況下，本發明允許使用成比例的較低量 的依普羅沙坦酸。通常，用本發明達到的劑量水準（以依普 羅沙坦酸計）為曱績酸依普羅沙坦的有效劑量（以依普羅沙 藝 坦酸計）的70%至80%，特別是75% ^這樣，例如，在如上所 述曱磺酸依普羅沙坦的起始治療劑量為3〇〇 mg的情況下， 本發明允許施用依普羅沙坦酸210-240 mg，優選225 mg。 類似的轉換將支援甲確酸依普羅沙坦的其他劑量。 在本發明治療中依普羅沙坦強度的實質降低，在本領 域是無法預見的。其中，找到曱磺酸依普羅沙坦的生物利 用度更好的、生物等效的替代物的問題未解決。關於依普 羅沙坦酸和鹽的參考文獻包括從2〇世紀9〇年代初的各種專 ® 利文獻’其中包括例如依普羅沙坦酸75mg或lOOmg的製劑

實例：EP 〇 955 294, WO 92/10189, US 5,418,250, US 5,185,351, WO 199/10097, US 5,656,650, WO 92/10181, US 6,034,114, WO 92/10182, US 6,028,091, EP 561 977, US 6,025,380, EP 561 876。這些實例未涉及以上述有效劑量使 用依普羅沙坦的治療方法。 雖然上述參考文獻未教導本發明，其中公開的依普羅 10 201006826 沙坦酸的製劑實際上可以用於本發明，條件是它們以上述 合適的與甲績酸依普羅沙坦的劑量水準相比較低的劑量水 準施用。 關於上述依普羅沙坦酸的劑量範圍，其令人驚奇地用 於以推薦的有效每日劑量之内的水準施用依普羅沙坦，本 發明還包括可以如上所述使用的藥物製劑本身。這樣，在 另一方面，本發明為包括410-490 mg、優選420-480 mg、更 優選430-470 mg、更優選440-460 mg、最優選450 mg依普 羅沙坦酸的藥物製劑。 2. 用於治療All受體調節的疾病的依普羅沙坦藥物產品 在某種程度上本發明在於人體的治療方法，還可以將 其看作涉及用於此類治療方法的依普羅沙坦藥物產品。 這樣，本發明還涉及依普羅沙坦藥物產品，其通過以 達到推薦的有效每曰劑量的施用水準，施用有效劑量的普 羅沙坦化合物給需要其的受試者’用於通過阻斷企管緊張 素Π (All)受體來調節的疾病，特別是高血壓、充血性心力 衰竭、腎衰竭及其組合的治療方法，其中所述藥物產品中 的依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸。 關於依普羅沙坦酸的有效劑量，也可適用在上述（1) 中給出的考慮或觀點。 3. 提供生物等效的依普羅沙垣藥物產品。 根據本發明，可以意想不到地提供藥物產品，其與現 有的甲績酸依普羅沙坦藥物產品是生物等㈣，但是基於 依普羅沙坦的更低劑量強度。 201006826 本發明還涉及依普羅沙坦酸在旨在提供藥物產品上的 用途，所述藥物產品與包括晶體甲磺酸依普羅沙坦作為活 性物質的參考藥物產品是生物等效的，其中依普羅沙坦酸 的生物等效劑量低於甲績酸依普羅沙坦的參考劑量，以依 普羅沙坦酸計。 類似地本發明涉及通過基於合適的生物等效研究， 提供依普羅沙坦藥物化合物，並且將其在負責授予藥物上 市許可的地區或國家當局（例如us FDA (美國食品藥物管 理局）)註冊，來提供依普羅沙坦藥物化合物的方法，所述依 參 普羅沙坦藥物化合物與包括曱磺酸依普羅沙坦的參考藥物 產品是生物等效的，其中依普羅沙坦藥物化合物為依普羅 沙坦酸。此處同樣，依普羅沙坦酸的生物等效劑量低於甲 磺酸依普羅沙坦的參考劑量，以依普羅沙坦酸計。生物等 效的概念在本領域是已知的。 在本發明的框架内，表達“生物等效，，是指：在適當設 計的研究中在類似的條件下，施用新製劑和600 mg甲磺酸 製劑後，血漿中依普羅沙坦變得有效的速率和程度上沒有 Θ 顯著差異。在本發明框架中上述沒有“顯著差異，，是指AUc 比值的90%置信區間和Cmax比值的9〇%置信區間位於 80-125% 的接受區間（acceptance intervai)内，優選在 90-111%的接受區間，最優選在95_1〇5%的接受區間。生物 等效研究的合適設計對本領域技術人員是已知的。 該生物等效的概念用於通過允許藥物製造商（通常稱 為普通藥物製造商（generic drug manufacturer)’’)在有限實 12 201006826 驗的基礎上註冊參考藥物的副本，在所述實驗中僅顯示該 副本與參考藥物是生物等朗（推論為定義的生物等效藥 物將具有類似的效力和安全性），來避免人類臨床試驗的過 度重複。 在提供與甲磺酸依普羅沙垣生物等效的藥物方面，本 發明的結果為，依普羅沙坦酸的有效每日劑量將低於以甲 磺酸依普羅沙坦(參考藥物）呈現的推薦的有效每日劑量，以 依普羅沙坦酸計。 不希望被理論束缚，本發明人認為進一步的優點歸因 於依普羅沙坦酸的相對高的生物利用度，即藥代動力學參 數的較低可變性(variability)。這樣，選擇依普羅沙坦酸作 為活性成分將導致更可能提供就小劑量或製劑的改變而言 具有較低的敏感性的生物等效產品。 4.依普羅沙坦酸 從US 5，185,351中已知(Ε)-α_[2_正丁基-i-[(4-竣基苯基) 甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸（還被稱為依普羅 沙坦酸）以晶體的形式存在。應該參考US 5,185,351的全 文，將其全文引入以作參考。依普羅沙坦酸為包含兩種酸 性(烯丙基羧酸(allylic carboxylic acid)和苯基羧酸(phenylic carboxylic acid))和一種鹼性(咪唑）官能團的兩性分子。在較 低pH(2以下）’咪唑氮原子將質子化(H型）。隨著pH增加， 烯丙基羧基將去質子化(出型）。烯丙基羧基的估計的pKa為 2.9。隨著pH進一步增加’苯基羧基將去質子化(iv型），然 後質子化的咪唑基去質子化(v型）。苯基羧基的估計的pKa 13 201006826 為5.9，咪唑基的為6·8。 根據本發明’依普羅沙坦酸不限制到任何特定的形 式，例如晶體或無定形。優選地，依普羅沙坦酸為晶體。 晶體依普羅沙坦酸以兩種不同的多晶型存在，被進一 步稱為a(alpha)和P(beta)型。依普羅沙坦酸的a(alpha)多晶型 具有高達200°C的最高熱力學穩定性。雖然本發明通過使用 依普羅沙坦酸的a(alpha)型來描述，但本發明可以通過使用 依普羅沙坦酸的P(beta)型來以同樣的方式使用。 依普羅沙坦酸的α多晶型通過使化合物從酸介質（例如 從乙酸或甲酸）中結晶或通過在加晶種時使化合物從乙醇/ 水中結晶來製備。該多晶型還描述於W099/25321和US 5，185,35卜雖然這些出版物未提到製備的方式。依普羅沙 坦酸的β多晶型通過無需加晶種使化合物從乙醇/水中結晶 來製備。 依普羅沙坦酸β多晶型的無水形式在DSC曲線上顯示 表現為起始值264-269°C的炫融範圍。依普羅沙坦酸〇1多晶 型的無水形式顯示單一的熱事件，在約269芄下熔融吸熱。 對於兩種化合物，在其TGA (熱重分析）中在熔融之前未觀 察到顯著的重量損失’暗示這些化合物不包含顯著量的表 面吸附水和/或殘留溶劑。依普羅沙坦酸〇1多晶型的粉末乂射 線衍射(XRD)圖*於第旧。依普羅沙坦酸p多晶㈣粉末χ 射線衍射(XRD)圖示於第2圖。 5.製劑 本發明提供包括依普羅沙坦酸的製劑，其包含這樣的 14 201006826 活性成分的量：比包含甲磺酸依普羅沙坦的對比製劑顯著 更低，同時維持該活性組分的相同生物利用度。更具體地， 本發明提供低劑量的依普羅沙坦製劑，其包括的依普羅沙 坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的對比製劑中存在的 計算量的依普羅沙坦酸的68.3%至81.7%、特別是70%至 80%、更特別是75%。這意味著例如，包括大於420 mg小於 或等於480 mg的晶體依普羅沙坦酸(優選約450 mg)的依普 羅沙坦製劑’與包括甲磺酸依普羅沙坦形式的600 mg依普 羅沙坦酸的對比製劑是生物等效的。該發現在本領域是令 人驚奇和未知的。這還意味著包括大於210 mg小於或等於 240 mg的晶體依普羅沙坦酸(優選約225 mg)的依普羅沙坦 製劑’與包括甲磺酸依普羅沙坦形式的300 mg依普羅沙坦 酸的對比製劑是生物等效的。 本發明框架中的對比製劑是指除了活性組分的量之 夕卜具有相同釋放特性的製劑，即如本領域技術人員已知， 活性化合純藥物製劑_放速补量可受㈣的賦形劑 (即非活性成分）的組成影響。 在本發月另方面，提供藥物組合物，其中在施用包 括這樣的依g 酸的量的製劑後，所述依普羅沙坦酸 的量為在包括甲俩依普羅沙坦的對比製射存在的依普 羅"一酸的指量的68 3%至81 7%、特別是7〇%至犯％、更 特別是7 5 %，並且a m _ 在施用兩種製劑給人類受試者後，受試 者表現出以下至少之_. (a)依曰羅J垣酸製劑與對比甲續酸依普羅沙坦製劑 15 201006826 相比’平均血漿Cmax比值為0.8-1.25。 (b)依普羅沙坦酸製劑與對比甲磺酸依普羅沙坦製劑 相比’平均血漿AUQm比值為0.8-1.25。 指示的血漿(：瞧和血漿八1；(：(^比值優選為〇.9-1.11，更 優選0.95-1.05。在本發明的進一步實施方式中，依普羅沙 坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的對比製劑中存在的 依普羅沙坦酸的計算量的68.3%至81 7%，同時維持上述血 衆Cmax比值和/或血漿AUC〇_t比值。在本發明的進一步實施 方式中，依普羅沙坦酸的量為在包括甲磺酸依普羅沙坦的 〇 對比製劑中存在的依普羅沙坦酸的計算量的70%至80%，同 時維持上述血漿Cmax比值和/或血漿AUC〇_t比值。在本發明 的進一步實施方式中，依普羅沙坦酸的量為在包括曱磺酸 依·普羅沙坦的對比製劑中存在的依普羅沙坦酸的計算量的 75% ’同時維持上述血漿Cmax比值和/或血漿AUQm比值。這 意味著與包含300 mg曱磺酸依普羅沙坦的製劑相比為225 mg依普羅沙坦酸，與包含6〇〇 mg甲磺酸依普羅沙坦的製劑 相比為450 mg依普羅沙坦酸。 在進一步的實施方式中，提供包括410-490 mg、優選 420-480 mg、更優選440-460 mg、最優選約450 mg依普羅 沙坦酸和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物製劑，其 中’在施用組合物給人類受試者後，所述受試者表現出以 下至少之一： (a) 依普羅沙坦的平均血漿cmax為至少約2200 ng/ml ;或 (b) 依普羅沙坦的平均血漿AUC〇-t為至少約8000 16 201006826 hr.ng/ml 0 本發明的另一方面提供根據本發明的依普羅沙垣酸的 口服固體劑型’以用於治療其中表現出血管緊張素Π受體的 阻斷的疾病，例如治療高jk壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。 包含依普羅沙坦酸的製劑在水中以及在胃腸液中顯示 比包含甲磺酸依普羅沙坦的對比製劑顯著更高的溶解度和 更快的溶出。依普羅沙坦酸(以α多晶型施用）製劑（所述製劑 在組分和助劑物質的量上是相當的），當與商業甲磺酸依普 ® 羅沙坦製劑比較時’在狗中的相對生物利用度高出61 % , 平均AUC〇—t和Cmax值分別增加11%和23%。因此，需要較 低強度的片劑以有效的治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰 竭’導致商品的較低成本以及進而顯著提高的患者依從性。 因此本發明涉及包含410-490 mg、優選420-480 mg、更 優選430-470mg、更優選440-460 mg、最優選約450 mg依普 羅沙坦酸的低劑量依普羅沙坦製劑，其與包含735 mg晶體 曱磺酸依普羅沙坦的相同製劑是生物等效的。在上述製劑

W 中的依普羅沙坦酸優選以晶體形式，在製劑中的依普羅沙 坦的量優選高於30 % w/w並且低於70% w/w。此外，該製 劑不包含超過5% w/w的精氨酸，優選根本不含精氨酸。在 與上述600 mg依普羅沙坦製劑（735 mg甲磺酸依普羅沙坦) 的生物等效性上，在特別優選的實施方式中，用於本發明 的每曰劑量，優選包括在每曰單劑量單位中，為420 mg至 450 mg的依普羅沙坦酸量。 根據本發明，已經發現包含(Ε)-α-[2-正丁基-l-[(4-羧基 17 201006826 苯基）甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2_噻吩丙酸的穩定片 劑，可以通過本領域已知的制藥方法，例如满法制粒’直 接壓片、噴霧乾燥、預壓法(slugging)等來生產° 在進一步更具體的實施方式中，本發明製劑包括 (Ε)-α-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基）甲基HH-咪°坐-5-基]亞曱 基-2 -噻吩丙酸和鹼性系統以及任選的一種或多種藥學上可 接受的賦形劑，所述鹼性系統的量高於組合物的20% w/w，優選包括比例為1:20至20:1的至少兩種鹼性化合物的 混合物。 在進一步優選的實施方式中，鹼性系統包括碳酸氫鈉 和碳酸鈉的混合物，例如由SPI Pharma推向市場的Buffered Soda™ (41.5% - 44.5% w/w碳酸鈉和58.5% - 55.5%碳酸氫 鈉的混合物）和Effer-SodaTM-12 (83-90% w/w碳酸氫鈉和 10-Π% w/w碳酸鈉的混合物）。Effer-SodaTM-12為高度穩定 的表面改性的碳酸氫鈉粉末。其通過將碳酸氫鈉顆粒的表 面轉化成碳酸鈉來生產。Effer-Soda™-12主要地包含 83-90% w/w碳酸氫納和10-17% w/w碳酸納。碳酸納的外層 吸收水分(從大氣或組合物中）並形成倍半碳酸鈉，其在高達 70°C溫度下都穩定。通過熱穩定的倍半碳酸鈉提供的該保 護機制防止在周圍溫度和升高溫度的貯存條件下的早期的 泡騰反應（effervescent reaction)。 令人驚奇地是，已經發現在製劑中單獨或以混合物的 形式使用驗性化合物’例如Effer-SodaTM-12，如在狗體内研 究期間所證明的那樣，依普羅沙坦酸的生物利用度與現有 18 201006826 的商業製劑相比更明顯地增加。與商業甲續酸依普羅沙坦 製劑相比，包含Effer-SodaTM-12的依普羅沙坦酸(以α多晶型 施用）製劑在狗中的平均相對生物利用度（在6只狗中測得） 高出107 %，平均AUC〇—>Cmax值分別增加31%和30%。 因此，需要較低強度的片劑以有效的治療高血壓、充血性 心力衰竭和腎衰竭’導致商品的較低成本以及進而顯著提 高的患者依從性。 在另一實施方式中，為了易於提供與甲磺酸依普羅沙 坦特別是以推薦的有效每日劑量的生物等效的依普羅沙坦 酸劑量單位，選擇製劑以提供與參考甲磺酸依普羅沙坦製 劑類似形狀的血漿濃度時間曲線。為此，依普羅沙坦酸優 選與作為賦形劑的乳糖，更優選乳糖一水合物2〇〇M來配 製。该優選的乳糖等級(grade)例如作為pharmatose ® 200M 市售。其他合適的賦形劑包括其他等級的01乳糖一水合物、 右旋糖、果糖、蔗糖、纖維素和多元酵。多元醇，優選噴 霧乾燥的多元醇，包括甘露醇、山梨醇和木糖醇。 與此相關，本發明還涉及藥物製劑，其包括上述有效 每曰劑量的依普羅沙坦和至少一種選自糖一水合物和 多元醇，更優選乳糖一水合物200M的賦形劑。優選的製劑 進一步包括交聚維酮（交聯N-乙稀基-2-0比洛烧酮）作為崩解 劑。更優選的製劑包括乳糖一水合物200]^和作為黏合劑的 微晶纖維素（更優選矽化的微晶纖維素）、澱粉和交聚維_的 顆粒。還優選存在交聚維酮以及硬脂酸鎂（潤滑劑)作為顆粒 外（extragranular)組分。 19 201006826 最優選的劑量單位包括：450 mg依普羅沙坦酸，71.25 mg α乳糖一水合物200M(特別是Pharmatose® 200M)，60.0 mg石夕化的微晶纖維素(特別是Prosolv® SMCC90)、9.040 mg 澱粉和7.5 11^交聚維酮（特別是？〇1沖1狀(1〇11柳乂1^1〇)。優選 地，顆粒外組分為7.5 mg交聚維酮(將劑量單位中的總的交 聚維酮以15 mg引入)和7.5 mg的硬脂酸鎂。 本發明可以包括利尿化合物作為另外的活性成分，例 如雙氫克尿°塞或β夫味苯胺酸，利尿化合物優選為雙氫克尿 嘍。在劑量單位中存在的利尿劑的量為約1 mg至約5〇〇 φ mg、優選10至200 mg。雙氫克尿噻最優選的劑量為12 5 mg。自然，這些劑量範圍必要時可以基於單位基礎調整， 來允許分割每日劑量，並且如上所述，劑量可以依賴於疾 病的性質和嚴重性、患者重量、特定的飲食和其他因素來 改變。 6.釋放 根據本發明的製劑可以作為速釋或調釋（緩釋或靶釋） 口服固體劑型（膠囊或片劑）來生產。如本文所用，緩釋是指 參 達到緩慢釋放藥物持續一段時間的任何製劑。緩釋系統的 實例為基質配方(matrix f〇rmuiati〇n)。乾釋是指具有腸包衣 或缓釋包衣的任何製劑，其中通過屏障包衣實現定時釋 放。如本文所用，顆粒是指包含與藥學上可接受的載體或 賦形劑混合的藥物物質的固體。 如上所述，本發明特別涉及速釋型劑型。這是指在 分鐘内，優選在60分鐘内從劑型中以溶解的形式釋放至少 20 201006826 75%’優選至少90%的藥物。優選的速釋劑型，在3〇分鐘内， 更優選在15分鐘内釋放至少90%的藥物，最優選在15分鐘 内釋放至少95%的藥物。所指的釋放速率為根據美國藥典 (USP)測定的那些。 在特別優選的實施方式中，在本發明所有方面，所用 的依普羅沙坦製劑為顯示以下釋放特性的那些：在5分鐘内 36%、在15分鐘内95%以及在30分鐘内1〇〇%。 釋放根據USP測定。具體地，其是指以下溶出測試： 使用 USP Dissolution Apparatus II，用 0.2 M pH 7.5的磷酸鹽 緩衝液作為溶出介質，介質體積l〇〇〇ml，溫度37 ± 〇.5。(：， 攪拌速度50 rpm ’以10 ml的樣品體積取樣，在qs fi〇w cell 中測定’光程(path length)l mm，波長235 nm。0.2 Μ磷酸 鹽緩衝液通過以下製備：將302.6g二水填酸氫二鈉和40.8 g 鱗酸二氫鉀溶於10L純水。通過添加5 Μ氫氧化鈉或85%磷 酸將pH調整到7.50 ±0.05。 A 7.製備 依普羅沙坦酸可以根據上述‘351專利製備。優選通過 重結晶純化。 依普羅沙坦酸的藥物製劑通常可以根據本領域已知的 技術製備。優選地，製劑可以以包括以下步驟的濕法制粒 來製造：將活性成分和賦形劑幹混合，加水，例如在流化 床制粒機中執行一步或多步制粒步驟，並且將所得的顆粒 加工成劑型，例如填充到膠囊，或壓制成片。載體或賦形 劑可以包括例如稀釋劑，黏合劑和崩解劑。此外，特別在 21 201006826 壓片前，可以添加潤滑劑例如硬脂酸鎂。優選的稀釋劑為 乳糖、微晶纖維素、澱粉，後者還可用作崩解劑。常用於 制藥工業的載體或賦形劑在文獻，例如Handbo〇k 〇f Pharmaceutical Excipients, A. Wade and P. J. Weller (Editors), American Pharmaceutical Association (1994)中很 好地描述。劑型可以為速釋的膠囊或片劑。製劑還可以加 工成曰在調釋或把釋的基質類(matrix_base(j)或膜包被的劑 型（珠、球或片劑）。 以所需要比例的藥學上可接受的載體或賦形劑例如稀 ® 釋劑、填充劑、黏合劑和崩解劑的任意組合可以與噴霧乾 燥或流化床制粒的藥物物質和本發明的速釋或調釋的劑型 一起使用。 藥學上可接受的結晶抑制劑包括聚（乙烯基吡咯烷_) 和尿素。填充劑和稀釋劑包括，但不限於以下··乳糖(含水 以及無水）、澱粉（未改性（玉米澱粉）或改性（例如購自 Colorcon的Starch 1500))、甘露醇、山梨醇、纖維素、無機 硫酸鹽和雄酸鹽。崩解劑包括，但不限於以下：叛曱基搬 參 粉納、叛曱基纖維素鈉（sodium carmellose)和交聯聚乙稀基 吡咯烷酮，黏合劑包括，但不限於以下：明膠、玉米澱粉、 改性澱粉(Starch 1551，預膠化澱粉）、羥丙基甲基纖維素 (HPMC) '羥丙基纖維素(HPC)、羧曱基纖維素鈉（s〇diUm carboxy methyl cellulose)、海藻酸、阿拉伯膠和氨基酸例如 甘氨酸、L-精氨酸等。適於調釋應用的賦形劑的實例包括， 但不限於以下：高分子量HPMCs、稱為Eudragit的聚甲基丙 22 201006826 烯酸酯聚合物，聚環氧乙烷、polyox @ (Union Carbide

Corporation)、改性的乙基纖維素、sureiease@ (c〇i〇rc〇n)、 交聯的丙烯酸聚合物、Carbopol® (bf Goodrich Speciality Chemicals)和蠟質材料，例如山蝓酸甘油酯（c〇mprit〇1⑧)， 硬脂酸棕櫚酸甘油酯（precir〇1⑧)，和Gelucires⑧[都購自 Gattefosse s. a.，France]以及巴西棕櫚蠛。 優選地，在本發明噴霧乾燥/制粒過程期間用作填充劑 (bulking agent)的藥學上可接受的賦形劑為乳糖、甘露醇、 ® 聚維酮(PVP)、蔗糖、羧曱基澱粉鈉和微晶纖維素，其以依 普羅沙坦的穩定的口服固體劑型通過與其他賦形劑以需要 的比例共混來引入。更優選，在噴霧乾燥/制粒過程期間用 作填充劑的賦形劑為甘露醇/乳糖、微晶纖維素、蔗糖、羧 曱基澱粉鈉和聚維酮(PVP)。最優選，在噴霧乾燥/制粒過 程期間用作填充劑的賦形劑為乳糖、微晶纖維素和羧曱基 纖維素納（sodium carmellose)。 優選地’用於製劑的填充劑以2-80%存在，基於重量基 攀 ^ 位的重量(on a weight for weight basis)計。最優選，填充劑 以低至5-50%存在’基於重量基位的重量計。 用於製備根據本發明的固體劑型的工藝可以使用以下 的組合來進行：共混機/攪拌機、喷霧乾燥機、流化床制粒 機、粉碎機、篩分設備、粉末混合機、勝囊填充機或壓片 機。任選.地’喷霧乾燥材料可以使用旋轉制粒機 (rotogranulator)來加工以生產球形顆粒’所述顆粒可被聚合 物膜包被以賦予調釋性質。喷霧乾燥/流化床制粒的片劑可 23 201006826 被任選的聚合物膜包被以生產緩釋、遲釋或靶釋劑型。 這樣’本發明提供藥物組合物，其包括(Ε)-α-[2-正丁基 -H(4-羧基笨基）甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞曱基-2-噻吩丙酸。 藥物組合物適合口服施用。該組合物表現為包含410至490 mg(E)-a-[2-正丁基_ι_[(4_羧基笨基）甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞 甲基-2-噻吩丙酸、優選420-480 mg、更優選430-470 mg、 仍更優選440-460 mg、最優選約450 mg的單位劑量藥物組

合物。此組合物正常地服用每日一次。優選的單位劑型告 括片劑或膠囊。本發明的組合物可以通過混合例如共混、 填充和壓片的常規方法來配製。用於本發明的合適的藥与 上可接受的賦形劑包括稀釋劑、填充劑、黏合劑和崩解劑 優選的，該組合物為上述乾燥混合製劑。

(Ε)-α-[2-正丁基基笨基）曱基]1Η咪唑_5·基 亞甲基2嗟吩丙酸可以與其他藥物活性化合物例如以物老 、…α或通過順序施用來共同施用。方便起見，將本發明^ 化a物和其他/^性化合物配製在藥物組合物中。這樣，^ ，明還涉及藥物組合物，其包括⑹_α_[2_正丁基小[(4· 苯基）甲基]-1Η-咪唾-5_基]亞甲基-2-喧吩丙酸、藥學上可名 受的載體和第二藥物活性化合物，所述第二藥物活性化/ =^利尿劑、觸道阻斷劑、β•腎上腺素受體阻斷劑: =素抑制劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑。可與( 絲基）甲基]仙翁5•細甲基㈣吩丙靡 I括在樂物組合物中的化合物的實例為 W卜例如雙氫克心或_尿劑1丨 24 201006826 diuretic)，例如呋喃苯胺酸、鈣通道阻斷劑，特別是二氫吡 咬(dihydropyridine)拮抗劑’例如硝笨地平（nifedipine)、β_ 腎上腺素受體阻斷劑’例如普萘洛爾（propranolol)，腎素抑 制劑’例如依那吉侖(enalkinen)，和血管緊縮素轉化酶抑制 劑’例如卡托普利（captopril)或依那普利（enaiaprii)。優選 地’藥物組合物包含與6.25-25 mg雙氫克尿噻組合的 200-400 mg(E)-a-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基）甲基;μΐΗ-咪唑 -5-基]亞曱基-2-嘆吩丙酸。 根據本發明，施用（Ε)-α-[2-正丁基_1_[(4_羧基苯基）甲 基]-1Η-咪》坐-5-基]亞甲基-2-喧吩丙酸時期望沒有不可接受 的毒物學效應。 (Ε)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基）甲基]-1Η-咪唑-5-基] 亞甲基-2-噻吩丙酸用於治療其中對血管緊張素^受體的阻 斷將有益的疾病。優選的，該化合物在治療高血壓，充血 性心力衰竭和腎衰竭中可單獨或與所述第二藥物活性化合 物組合使用。此外，（Ε)-α-[2-正丁基-ΐ-[(4-羧基苯基）曱 基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-°i吩丙酸在治療以下上有價 值.局血壓左室肥厚消退（left ventricular hypertrophy regression)、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、肌變性、 出血性卒中、發炎的一級和二級預防、動脈粥樣化發展的 預防和動脈粥樣化的消退（prevention of atheroma progression and the regression of atheroma)、血管成幵>術或 旁路手術(bypass surgery)後再狹窄的預防、提高感知功能、 心絞痛、青光眼和CNS疾病，例如焦慮症。 25 201006826 以下實例為本發明的描述。這些實例不旨在限制如上 文中定義和如本文以下申請專利範圍的本發明的範圍。 實施例la.分析方法 XRPD圖在衍射儀上使用單色CuKa射線(管壓4〇kv，管 電流40mA)在室溫下測定。IR光譜，以衰減全反射比 (attenuated total reflectance)(矽晶體）用2cm丨的光讀解析户 使用汞鎘碲複合檢測器來記錄在傅裏葉變換紅外光譜儀。 熔點在DSC設備上使用具有穿孔的蓋的40 鋁坩堝以熔 融吸熱的開始溫度來讀定。溫度程式：使用流速為8〇mL φ min·1的A氣氛以10K min-1的升溫速度從25°c加熱至 300。。。 實施例lb.材料 依普羅沙坦酸可以按照US 5，185,351中所述製備。包含 相當於600 mg依普羅沙坦的量的磺酸依普羅沙坦的“商業 片劑”的製劑可商業化獲得，並且除了活性成分外還包含在 芯部的微晶纖維素、乳糖一水合物、預膠化澱粉、交聚維 酮和硬脂酸鎂，以及在包衣中的Opadry White，經丙基甲 鲁 基纖維素，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80和二氧化鈦。 實施例2.依普羅沙坦酸α多晶型的製備 實施例2.1從乙酸製備依普羅沙坦酸α多晶型 將普羅沙坦酸（50 g)通過加熱至110°C溶於125 ml乙 酸。將溶液在約1小時内冷卻至20°C，並在此溫度下老化i 小時。通過過濾分離產物、用50 ml水洗滌兩次，隨後在65°c 下在真空中乾燥以得到41 g ot (alpha)多晶型的依普羅沙 26 201006826 坦。a多晶型的xrpd圖在圖1中給出。 實施例2.2從乙酸/甲醇製備依普羅沙坦酸α多晶型 將普羅沙坦酸（100 g)通過加熱至l1〇t溶於2〇〇如乙 酸。將溶液在約i小時内冷卻至1(rc ;在該冷卻期間，從7(rc 開始緩慢地加入200ml甲醇。當加入約一半甲醇時在52。〇下 開始結晶。所得的漿料(也㈣在丨代下老化！小時。通過過 濾分離產物、用100 ml甲醇洗滌兩次，隨後在65〇c下在真 空中乾燥以得到93 g a (alpha)多晶型的依普羅沙坦。 該過程還可以使用乙酸乙酯、異丙醇、乙醇、丙酮' 乙腈或水代替甲醇來進行。 實施例2.3從甲酸/水製備依普羅沙坦酸α多晶型 將普羅沙坦酸（5〇 g)通過加熱至5(rc溶於75汕甲 酸。在此溫度下在約4〇分鐘内加入2〇〇 mi水以使產物結 晶。所得的漿料在約3〇分鐘内冷卻至15。〇，並在此溫度下 老化1小時。通過過濾分離產物、用5〇 ml水洗滌兩次，隨 後在65°C下在真空中乾燥以得到45 g α (alpha)多晶型的依 普羅沙坦。 實施例2 · 4從乙醇/水通過晶種製備依普羅沙坦酸α多晶型 將在125 ml乙醇和73 ml水中依普羅沙坦（106.8 g水濕 品（water wet) ’包含約1〇〇 g依普羅沙坦）的漿料加熱至 55 C，同時緩慢加入61.8 g 32%氫氧化鈉的水溶液，以得到 具有12.9 pH的黃色透明溶液。 在55°C下將該溶液用32%的鹽酸酸化直到pH 6.4 〇在該 pH下通過用2 ga多晶型的依普羅沙坦晶種來誘導結晶。將 27 201006826 漿料老化30分鐘後，繼續酸化直到最終5.2的pH。 在通過過濾分離產物前將漿料冷卻至20°C。用100 mi 乙醇和水的1:1混合物洗滌產物兩次，並在65。(：下在真空中 乾燥以得到97 got (alpha)多晶型的依普羅沙坦。 實施例3依普羅沙坦酸β多晶型的製備 將在125 ml乙醇和75 ml水中的依普羅沙坦（1〇〇 g)的聚 料加熱至55°C，同時緩慢加入62.6 g 32%氫氧化鈉的水溶 液，以得到具有12.8 pH的黃色透明溶液。 在55°C下將該溶液用37%的鹽酸酸化直到pH 5_2以使 @ 產物結晶。 在通過過濾分離產物前將漿料冷卻至20°C並在此溫度 下老化1小時。用1〇〇 ml乙醇和水的1 : 1混合物洗滌產物3 次’並在65°C下在真空中乾燥以得到97 g β多晶型的依普羅 沙坦。β多晶型的XRPD圖在圖2中給出。 實施例4.依普羅沙坦酸β多晶型重排成α多晶型 將依普羅沙坦的α (alpha)和β (beta)多晶型（各自6 g)在 以下條件下在6CTC下攪拌： ® (a) 使依普羅沙坦混合物懸浮於15 ml乙醇、18 ml水、 3.47 g NaCl和0.56 ml 37%鹽酸。 (b) 使依普羅沙坦混合物懸浮於15ml乙醇、18ml水。 (c) 使依普羅沙坦混合物懸浮於丨5 ml曱酸和4〇 ml水。 以規定的間隔取樣混合物。將樣品過濾以分離依普羅 />、坦，然後將其用水洗務並在就多晶型進行分析前乾燥。 獲自條件a)和c)的樣品在6小時後顯示完全轉化成〇[多晶 28 201006826 型。獲自條件b)的樣品在丨周後顯示完全轉化成〇t多晶型。 實施例5.通過濕法制粒製備包含42〇 mg依普羅沙坦酸的 製劑 製備具有在表1中所列組成的製劑 表1 組分 %w/w mg/700 mg* 功能 參考標準 粒内組分 依普羅沙坦酸 60.0 420.0 活性 Internal Monograph Pharmatose 200M 19.0 133.0 稀釋劑 Ph.Eur. Avicel PH 102 8.0 56.0 壓縮助劑 Ph.Eur. Starch 1500 8.0 56.0 黏合劑 Ph.Eur. Ac-Di-Sol 3.0 21.0 崩解劑1 Ph.Eur. 粒外組分 Ac-Di-Sol 1.0 7.0 崩解劑 Ph.Eur· 硬脂酸鎂 1.0 7.0 潤滑劑 Ph.Eur. 膜包衣 Opadry Yellow 03B22291 4.0 28.0 包衣 Internal Monograph 總片重 728 mg Ί.Ν:丨:南.丨 ::' *片芯（未包衣）為700 mg。組合物以片芯的重表示。 將依普羅沙坦酸（6〇〇 g)，pharmatose 200M (190 g)，

Avicel PH102 (80 g)，Starch 1500 (80 g)和 Ac-Di-Sol (30 g) 過筛（1000 μηι)並乾燥混合。添加純水，然後濕法制粒（wet massing)和乾燥。添加硬脂酸鎂（1〇 g)和Ac_Di_s〇1 (1〇 g)， 將所得的混合物壓制成片。將片用〇padry yell〇w 03B222291 包衣。 實施例ό製備包含42〇 mg依普羅沙坦酸和 Effersoda-12™ 的製舞j 製備具有在表2中所列組成的製劑 29 201006826 表2 組分 %w/w mg/900 mg* 功能 參考標準 粒内組分 依普羅沙坦酸 46.7 420.0 活性 Internal Monograph Effer-Sodal2™ 22.2 200.0 泡騰劑 Ph.Eur. Pharmatose DCL21 26.6 239.5 填充劑 Ph.Eur. 羧甲基澱粉鈉 1.5 13.5 崩解劑 Ph.Eur. 硬脂酸鎂 1.0 9.0 潤滑劑 Ph.Eur. 粒外組分 羧甲基澱粉鈉 1.5 13.5 崩解劑 Ph.Eur. 硬脂酸鎂 0.5 4.5 潤滑劑 Ph.Eur. 膜包衣 Opadry II Yellow 85F22122 4.0 36.0 包衣 Internal Monograph 總片重 .... - 936 mg *片芯重(未包衣)為900mg。組合物基於片芯的重表示。 將依普羅沙坦游離酸(467 g)、Effer-Soda-12TM 12 (222 g)、羧甲基澱粉鈉（15 g)和乳糖一水合物(266 g)過篩（1000 μ) 並共混10分鐘。添加硬脂酸鎮（1〇 g)，然後共混2分鐘。所 得的混合物擊碎(slug)並粉碎兩次。加入硬脂酸鎂(5 mg)和 叛甲基殿私鈉（15 g) ’然後共混並壓制成片。將片用〇pa(jry I 85F22122膜包衣。 實施例7·製備包含45〇 mg依普羅沙坦的製劑 基於以下表3中所示組成製備製劑。為此目的，將依普 羅沙坦游離酸(2〇.8〇9kg)、乳糖一水合物2〇〇M (3.295kg)、 Prosolv SMCC90 (2.775kg) ' Starch 1500 Pregelatinised (2.775kg)和聚維酮（p〇lyplasd〇ne XLl⑴⑴ 347 k幻過篩 (looo微米）並乾燥混合。添加純水，然後濕法制粒（wet maSSmg)、粉碎和乾燥。添加硬脂酸鎂LIGAMF-2-V (1·13% 30 201006826 w/w)和交聚維酮(Polyplasdone XLIO) (1.13% w/w). ’ 將所得 的混合物壓制成片。將片用〇padry03B22291包衣。 表3 組分 % w/w 每 663.8mg mg/663.8 mg 功能 參考標準 粒内組分 依普羅沙坦游離酸 67.797 450.0 活性 Internal Monograoh 乳糖一水合物Pharmatose 200M 10.734 71.3 制粒基質 Ph.Eur. SilicifiedMCCProSolv ® SMCC 90 9.04 60.0 制粒基質/壓 片助劊 Ph.Eur_ Starch Pregelatinised 1500 9.04 60.0 黏合劑 Ph.Eur. 交聚維嗣Polyplasdone XL-10 1.13 7.5 崩解劑 Ph.Eur. 純水1 (42') — 溶劑/稀釋劑 Ph.Eur. 小計 9774 648.8 粒外 交聚維酮 Polyplasdone XL-10 1.13 7.5 崩解劑 Ph.Eur. 硬脂酸鎮LigaMF-2-V 1.13 7.5 潤滑劑 Ph.Eur. 小計 100.0 663.8 Opadry 03B22291 YeUow 32 19.9 包衣劑 Internal Monograph 純水1 __一 (139.4) 溶劑/稀釋劑 總 N/A 690.4 )在加工期間除去，42%的顆粒批量(granulation batch size) 23 %增重(包衣溶液=12.5%w/w總固趙） 實施例8來自不同製劑的依普羅沙坦的釋放特性 如下進行來自不同依普羅沙坦片劑的溶出測試：使用 USP Dissolution Apparatus II ’ 使用 pH 7.5 的溶出介質0.2 Μ 磷酸鹽緩衝液，介質體積l〇〇〇ml，溫度37 ±0.5°C，授拌速度 50 rpm，取樣10 ml樣品體積，在qs Flow cell中測定，光程1 mm ’波長235 nm。0.2 Μ磷酸鹽緩衝液通過以下製備：將 302.6g二水填酸氫二鈉和4〇.8g填酸二氫鉀溶於i〇l純水。通 過添加5 Μ氫氧化鈉或85%磷酸將pH調整到7.50 ±〇.〇5。 31 201006826 溶出特性如下： 表4 時間 (min) 市售的依普羅沙坦 600 mg甲績酸酯片劑 ί%釋放） mg片劑 (實施例5) (%釋放） 450 mg片劑 (實施例7) 釋放） 0 0 0 0 5 60 36 10 84 15 92 100 99 20 95 30 97 100 100 45 98 100 99 60 100 100

實施例9.在健康成年男性受試者中兩種42〇 mg游離 酸依普羅沙坦片劑相對於依普羅沙坦的市售的6〇〇 mg片劑 的相對生物利用度的公開標記、隨機、三路交叉評價 (open-label，randomized, three-way cross- over evaluation)。 目的 主要目的

為了在健康成年男性人類受試者中在禁食條件下，評 價兩種實驗性的420 mg依普羅沙坦游離酸與參考製劑：依 普羅沙坦600 mg(為甲磺酸酯）市售片劑的相對生物利用度。 次要目的 為了評價依普羅沙坦製劑的安全性和耐受性 方法 這是在24個健康、成人男性受試者中在在禁食條件下 的單中心、公開標記的、平衡的、隨機的、單劑量、交叉 (single center, open-label, balanced, randomized, single dose 32 201006826 cr〇ss-〇ver)的相對口服生物利用度研究。每名受試者參與被 至少5天的沖洗期分開的三個研究階段。受試者在每一治療 階段接受以下治療之一；治療A(根據實施例6的實驗性的 420 mg依普羅沙坦游離酸泡騰片（effers〇da仏⑴叫），治療 B(根據實施例5的實驗性的42〇 mg依普羅沙坦游離酸 phammtose片），以及治療C(6〇〇 mg依普羅沙坦的市售片 劑）。在他們首次同意的28天内就他們參予研究的合格性 (eligibility)，篩選受試者。合格的受試者在定量施用前一天 (-1天）允許臨床並隨機治療。受試者保持臨床直到各治療階 段的第三天。在相鄰的治療階段的定量施用之間至少間隔5 天。在離開（discharge from)治療階段3後，受試者返回臨 床，以進行隨後訪問（f〇ll〇w_upvisit)5_7天。 受試者編號(計畫、隨機和分析） 將24名受試者進行計晝或編排、隨機化和分析。 包括的主要標準 年齡18至50歲的男性受試者，包括以下：身體品質指 數(丑厘1)18至28 1^/1112(包括），體重>50]^或<100]^。通過 生命特徵、病史、身體檢查、血清生物化學、尿分析和也 液學確定受試者處於良好的健康。 測試產品、劑量和施用方式、批次編號： 治療A:根據實施例6製備的420 mg依普羅沙坦游離酸 泡騰片口 服片劑(effers〇da oral tablet) 治療B :根據實施例5製備的420 mg依普羅沙坦游離酸 pharmatose 口 服片劑 33 201006826 治療持續時間 雙試者在三個治療階段中接受單劑量的治療A、B和 C。在相鄰定量施用階段之間間隔至少5天。 參考理論、劑量和施用模式，批次編號 治療C : 600 mg依普羅沙坦市售片劑 評價標準 藥代動力學： 確定依普羅沙坦的以下藥代動力學(PK)參數：λζ，AUC, AUC/D, AUC〇.t, AUC〇.t/D, Cmax, Cmax/D, CL/F, t1/2, tmax, V2/F φ 和生物利用度參數（Fauc%，FAUC(0.t)%，FcmaA Fauc/d%，

Fauc(〇.⑽％，Fcmax/D%)。認為auc，AUQm，和 Cmax是主要 PK參數。 統計方法： ' 藥代動力學： 通過使用描述統計學的處理和正常測定時間來總結依 普羅沙坦的血漿濃度。LLOQ之下的濃度設定為描述統計學 什算之前的V2 LLOQ。僅如果至少2/3的資料之LLOQ才計算 參 描述統計學。通過使用描述統計學的處理來總結藥代動力 學參數。 主要藥代動力學參數Cmax，Auc〇_t，和AUC的混合模式 方差分析（AN〇VA)用於比較測試製劑（實驗性的420 mg游 離酸片劑)與參考製劑(依普羅沙坦600 mg片劑）的相對生物 利用度。使用對於階段、順序和治療以及受試者在按照隨 機效果的順序内具有固定效應專案（fixed effect terms)的模 34 201006826 式。將藥代動力學參數在分析前進行對數轉化。 從該ANOVA ’計算各治療的最小二乘平均值、估計的 治療差異’和治療差異的90%置信區間。通過求冪將對數 轉化結果轉化成原比例尺(original scale),以獲得幾何最小 二乘平均值，治療比例和它們90%的置信區間。 就劑量標準化參數(Cmax/D，AUC〇_t/D, and AUC/D)在測 試和參考製劑之間進行類似的相對生物利用度比較。 總結-概括 藥代動力學結果 使用具有串聯質譜檢測器（定量下限：1 ng/mL)的有效 的高效液相色譜，就依普羅沙坦濃度分析樣品。 施用依普羅沙坦泡騰片（Trt A，測試製劑）、pharmatose 片（TrtB，測試製劑）或市售片劑(TrtC,參考製劑)後，血漿 濃度以主要兩階段的方式下降，並且在48小時施用後(評價 的最後時刻）也可計量。對於三種治療，依普羅沙坦的濃度 時間曲線在後一時刻（>1〇 h)類似，但在定量施用後首個10 小時中（即吸收階段)的曲線上有差異。泡騰製劑顯示更加快 速的吸收和更高的Cmax，而pharmatose和市售製劑顯示類似 的吸收曲線。 依普羅沙坦的關鍵PK參數的總結示於表5。 基於未標準化的依普羅沙坦參數，泡騰片的平均整體 暴露(mean overall exposure)(AUC 和 AUC〇-t)比市售片劑 高7-12%，平均Cmax高34%。在pharmatose片劑的情況下， AUC和Cmax與市售產品類型類似(<5%差異），但平均AUC〇_t 35 201006826 低11% (參見表4)。 基於劑量標準化的依普羅沙坦參數，泡騰片的平均整 體暴露(AUC和AUC〇_t)比市售片劑高52-60%，平均Cmax高 92%。類似地，在pharmatose片劑的情況下，平均整體暴露 (AUC和AUC0.t)比市售片劑高28-47%，平均〇：祖高38%。（參 見表4)。 表5 關鍵未標準化的（KeyNon-Normalized)和劑量標準化的依普羅沙坦的血漿藥代動力學參數的總結 參數 治療A 治療B 治療C N 平均（SD) N 平均（SD) N 平均（SD) AUC(ng*h/mL) 18 10020(4969) 18 9277 (4644) 19 7695 (3846) DN-AUC 18 23.86(11.81) 18 22.08(11.05) 19 12.81 (6.39) AUC〇_t(ng-h/mL) 24 9470(5173) 23 8139(4519) 24 9415(7268) DN-AUCO-t 24 22.53 (12.3) 23 1939(10.78) 24 15.70(12.13) Cmax (ng/mL) 24 3425(1911) 23 2533(1541) 24 2652 (1947) DN-Cmax 24 8.153 (4.547) 23 6.030(3.668) 24 4.420(3.242) W(h)M 24 0.52(1.25^.00) 23 2.00(0.75-4.03) 24 1.00(1.50-3.50) T1/2(h) 18 10.47 (3.04) 18 15.6(10.85) 19 16.14(9.11) Vz/F(L) 18 868.8 (646.2) 18 1323(1178) 19 2398 (1662) CIVF(iyh) 18 53.97 (28.64) 18 58.76(37.99) 19 96.86(44.05) SD=#準偏差;DN=劑量標準化治療A··依普羅沙(420 n?g) _片；治療B:依普 mg) pharmatose片；治療C:依普羅沙坦(600 mg)市售片劑

單劑量口服施用依普羅沙坦（420mg)泡騰片、 pharmatose片（420mg)或市售片劑(600mg)後，在依普羅沙坦 的血漿濃度上有快速的上升直到約0.5至2小時（中值 tmax)，隨後在血漿濃度上兩階段下降。對於依普羅沙坦的 幾何平均血漿濃度，其在口服施用所有三種製劑後直到48 小時後(PK評價的最後時刻）在血漿中也可計量。對於三種 36 201006826 治療，依普羅沙坦的濃度時間曲線在後一時刻（>10 h)類 似’但在定量施用後首個丨0小時中（即吸收階段）的特性上有 差異。這些首個ίο小時的幾何平均依普羅沙坦血漿濃度時 間特性不於第3圖。泡騰製劑顯示更加快速的吸收和更高的

Cmax，而pharmatose和市售製劑顯示類似的吸收曲線。 概括 藥代動力學概括 泡騰片相對於市售製劑（未就劑量調節）的依普羅沙坦 的相對生物利用度為112% [9〇% CI: 96 _127 %] (AUC)， 107% [90% CI: 93 -123 %] (AUC〇.t)，和 134% [90% CI: 113 ·159 %] (C腿）。 pharmatose製劑相對於市售製劑（未就劑量調節）的依 普羅沙坦相對生物利用度為1〇3% [9〇% ci: 88 -120 %] (AUC)，89% [90% CI: 78 -103 %] (AUC〇 t)，和 96% [9〇% CI: 81 -114 %] (cmax)。pharmatose製劑提供與市售製劑類似 的依普羅沙坦暴露（exposure)。 當就劑量差異調節時，泡騰片相對於市售製劑在依普 羅沙坦AUC和AUC〇_t上增加60% [90% CI: 38 -85 %]和52% [90% CI: 33 -75 %] ’ 在(：_上增加約92% [90% CI: 62 -127 %]。 當就劑量差異調節時’ pharmatose製劑相對於市售製劑 在依普羅沙坦AUC和AUC〇_t上增加47% [90% CI: 26 -71 和 28% [90% CI: 11 -47 %] ’ 在Cmax上增加約38% [9〇% α: 16 -63 %] 〇 關於安全性’依普羅沙坦的泡騰和pharmatose測試製劑 37 201006826 在研究中被健康受試者良好地耐受。 【圖式簡單說明3 第1圖描述了依普羅沙坦酸α多晶型的XRPD圖。 第2圖描述了依普羅沙坦酸β多晶型的XRPD圖。 第3圖為表示對於在實施例8中討論的所有治療的依普 羅沙坦的幾何平均血漿濃度-時間圖（0-10小時的圖）。 【主要元件符號說明】 (無） φ

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Claims (1)

1. 201006826 七、申請專利範圍· 1. 一種依普羅沙坦化合物於製造一藥劑之用途，該藥劑係 用於治療藉由阻斷血管緊張素π (All)受體來調節的疾 病，該疾病選自於由高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭 及其組合所組成的群組’其中該藥劑係調整為將投予有 其需要的個體一推薦的有效每日劑量的依普羅沙坦化 合物，且其中該依普羅沙坦化合物為依普羅沙坦酸。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係調整為將 投予依普羅沙坦酸410-490 mg、較佳地為420-480 mg之 每曰劑量。 3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該藥劑係調整為將 投予依普羅沙坦酸440-460 mg、較佳地為450 mg之每日 劑量。 4·如申請專利範圍第1-3項中任一項之用途，其中按照USP 測定，該藥劑具有在15分鐘内至少95%的依普羅沙坦酸 的釋放’較佳地具有在5分鐘内至少30%、在15分鐘内 至少95%及在30分鐘内100%的釋放輪廓。 5. —種藥學組配物’包括410-490 mg、較佳地為420-480 mg 之依普羅沙坦酸。 6·如申請專利範圍第5項的藥學組配物，包括440-460 mg、較佳地為450 mg之依普羅沙坦酸。 7. —種藥學組配物，包括的依普羅沙坦酸的量為在包括曱 橫酸依普羅沙坦的對比組配物中存在的依普羅沙坦酸 的計算量的70%至80%間，並且在投予兩種組配物給人 39 201006826 類個體後，個體具有以下至少之一： (a) 當依普羅沙坦酸組配物與對比甲磺酸依普羅沙 坦組配物相比時，平均i，Cmax比值為0.84 25之間， (b) 當依普羅沙坦酸組配物與對比甲磺酸依普羅沙 坦組配物相比時，平均血漿AUC〇_t比值為0.8-1.25之間。 8. —種藥物組配物，其包括420 mg至480 mg、較佳地為440 mg至460 mg的依普羅沙坦酸和至少一種藥學上可接受 的賦形劑，其中，投予該組成物至人類個體後，個體具 有以下至少之一： 參 (a) 當將該依普羅沙坦酸組配物與包括6〇〇 mg依 普羅沙坦的對比甲確酸依普羅沙坦組配物相比時，平均 血浆Cmax比值為0.8 -1 ·25之間， (b) 當將該依普羅沙坦酸組配物與包括6〇〇 依 普羅沙坦的對比甲磺酸依普羅沙坦組配物相比時，平均 血衆AUC〇_t比值為〇 之間。 9·如申请專利範圍第7或8項之藥學組配物包括45〇 的依普羅;彡、坦酸。 _ 10.如申凊專利範圍第5至8項中任一項之藥學組配物，按照 USP測疋’其具有在15分鐘内至少95%的依普羅沙坦酸 的釋放較佳地具有在5分鐘内至少3〇%、在15分鐘内 至少95%及在30分鐘内1〇〇%的釋放輪廟。 H.如申請專利範圍第5至8射任_項之藥學組配物，包括 、季糖物作為藥學上可接受的賦开)劑 ，較佳地 為α乳糖200Μ。 40 201006826 12·如申請專利範圍第_之藥學組配物，進—步包括交聯 的Ν-乙烯基_2-π比υ各烧酮。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組配物’包括乳糖一水人 物2_和微晶纖維素，更佳地為魏的微晶纖維素、 澱粉以及交聯的Ν_乙烯基〜叫細的乾燥混合顆粒。 14. 如申請專利範，5至8項巾任—項之藥學纟聽物包括 利尿化合物’較佳地為雙氫克尿嗟作為進—步之活性組 分。 15. 如申請專利_第5至8項中任一項之藥學组配物，其用 於藉由投予有其需要的個體一推薦的有效每日劑量内 的依普羅沙坦化合物的劑量，而治療藉由阻斷血管緊張 素II (All)受體來調節的疾病，特別是選自於由高血壓、 充血性心力衰竭、腎衰竭及其組合所組成的群組的方法 中。 16· —種依普羅沙坦酸用於旨在提供藥物產品上的用途，該 藥物產品與包括晶體甲磺酸依普羅沙坦作為活性物質 的參考藥物產品是生物等效的，其中依普羅沙坦酸的生 物等效劑量低於甲磺酸依普羅沙坦的參考劑量，以依普 羅沙坦酸為基準計。 17·—種低劑量依普羅沙坦組配物，其包括410 mg至490 mg，較佳地為420-480 mg之依普羅沙坦酸，其與包含於 晶體甲磺酸依普羅沙坦形式的600 mg依普羅沙坦的相 同組配物是生物等效的。 18.如申請專利範圍第9項之依普羅沙坦組配物，包括 41 201006826 440-460 mg、較佳地為450 mg之依普羅沙坦酸。 19. 一種低劑量依普羅沙坦組配物，包括210 mg至240mg、 較佳地為225 mg之依普羅沙坦酸，其與包含於晶體甲石黃 酸依普羅沙坦形式的300 mg依普羅沙坦的相同組配物 是生物等效的。 20. —種藥學劑量單元，包括450 mg依普羅沙坦酸、71.25 mg α乳糖一水合物200M、60.0 mg矽化微晶纖維素、 9.040 mg澱粉、15 mg交聯N-乙烯基-2-吡咯烷酮和7.5 mg硬脂酸鎮。 21. 如申請專利範圍第20項之藥學劑量單元，按照USP測 定，其具有在15分鐘内至少95%的依普羅沙坦酸的釋 放’較佳地具有在5分鐘内至少30%、在15分鐘内至少 95%及在30分鐘内1〇〇%的釋放輪廓。 42