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TW201006799A - Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists - Google Patents

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TW201006799A
TW201006799A TW098123803A TW98123803A TW201006799A TW 201006799 A TW201006799 A TW 201006799A TW 098123803 A TW098123803 A TW 098123803A TW 98123803 A TW98123803 A TW 98123803A TW 201006799 A TW201006799 A TW 201006799A
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biphenyl
indenyl
hydroxy
acid
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TW098123803A
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English (en)
Inventor
Paul Alan Glossop
Charlotte Alice Louise Lane
Original Assignee
Pfizer Ltd
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Publication date
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Description

201006799 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（I)化合物：
其中R】至R5及X具有以下指示之含義，且係關於用於製備
該等衍生物之方法及中間物、含有該等衍生物之組合物及 該等衍生物之用途。 【先前技術】 膽鹼能蕈毒鹼受體為G蛋白偶合受體總科之成員且進一 步分成5個亞型Μ!至厘5。蕈毒鹼受體亞型廣泛且有差別地 表現於身體中。已選殖所有5個亞型之基因且已在動物及 人類組織中廣泛地在藥理學上表徵此等受體中之Μι、 及Ms受體。Μ!受體表現於腦（皮層及海馬區）、腺中且表現 於父感神經及副交感神經之神經節中。Μ2受髏表現於心 臟、後腦、平滑肌中且表現於自主神經系統之突觸中。μ3 受體表現於腦、腺及平滑肌中。在氣管中’對Μ3受體之刺 激引起氣管平滑肌收縮，導致支氣管收縮，而在唾液腺中 Ms受體刺激可增加流體及黏液分泌，導致流涎增加。表現 於平滑肌上之Μ2受體被理解為促收縮性的，而突觸前μ2 受體可調節自副交感神經釋放乙醯膽驗。對表現於心臟中 之Μ2受體之刺激產生心跳徐緩。 140930.doc 201006799 短效及長效蕈毒驗拮抗劑可用於控制氣喘及C〇pd ;此 等拮抗劑包括短效藥劑Atrovent®(異丙托溴銨（ipratropium bromide))及 〇xivent®(氧托溴錢（〇xitr〇pium bromide))及長 效藥劑Spiriva®(噻托溴銨（tiotr〇pium br〇mide))。在此等化 合物吸入投與之後，此等化合物產生支氣管擴張。除改良 肺活量值之外，在慢性阻塞性肺病（C〇pd)中使用抗蕈毒 驗亦與健康狀態及生活品質計分之改良有關。 由於蕈毒鹼受體在身體内之廣泛分布，大量系統性暴露 於蕈毒鹼拮抗劑與諸如以下之效應有關：口腔乾燥、便 秘、瞳孔放大、尿潴留（皆主要經由阻斷M3受體來介導）及 心跳過速（由阻斷Μ,受體來介導p在吸入投與治療劑量之 當前臨床上所用之非選擇性蕈毒鹼拮抗劑之後，通常報導 之副作用為口腔乾燥且雖然此副作用經報導為在強度方面 僅為輕度的，但是其確實限制特定吸入藥劑之劑量。 因此，仍需（例如）在效能、藥物動力學或作用持續時間 方面及尤其對於藉由吸入途徑投與而言具有合適藥理學概 況之Μ;受體拮抗劑。另外，因為蕈毒鹼受體拮抗劑適合於 治療慢性疾病（諸如氣喘或COPD),所以其可能至少有時 與其他化合物共投與。因此，該等化合物較佳具有與共投 與之化合物相互作用之較低可能性。在此情形中，本發二 係關於新穎Ms受體拮抗劑。 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物 140930.doc 201006799
或其醫藥學上可接受之鹽’或该等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物，其中： X選自-CH2-、-C(=〇)CH2-、-c(=〇)_ ; R1為Η或甲基或當X為-CHr時’則R1亦可表示下式基團：
其中R、R 、R8及R9中之一者為OH，R6、R7、R8及R9中 之一者為_基，R6、R7、R8及R9中之一者為H，且R6、 R7、R8及R9中之一者選自η或i基；
R、R、R及R5中之一者為〇H，r2、r3、r4及r5中之 一者為Η，R2、R3、"及尺5中之一者為函基且r2、r3、 R及R中之一者為Η或鹵基，或者當乂為_c(=〇)CH2且Ri 為甲基時，則R4亦可為OH，而R2、R3及r5&h。 在上文通式（I)中，術語「齒基」表示選自由氟基、氯 基、演基及喊組成之群U素科。較佳，_基為氣基 或氣基。 本發明之較佳化合物為： -羥基-苄醯胺基）_壬基]-哌 聯苯-2-基-胺基曱酸“[…(弘氣-斗 咬-4-基醋； 140930.doc 201006799 聯苯-2-基-胺基曱酸l-[9-(2-氟-3-羥基-苄胺基）-壬基]-哌 咬_ - 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9·(3-氯-5-氟-2-羥基-苄胺基）-壬基]-唆-4 -基S旨， 聯苯-2_基-胺基曱酸1-{9-[2-(3-氣-4-羥基-苯基）-乙醯胺 基]-壬基}_旅°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-氯-3-羥基-苄胺基）-壬基]-哌 - 4 -基S旨， 聯苯-2-基·胺基曱酸1-[9-(3-氟-4-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基·胺基曱酸1-[9-(4-氟-3-羥基·苄醯胺基）-壬基]-哌 淀_ 4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3-氟-2-羥基-苄醯胺基）-壬基]•哌 。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(5-氟-2-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 。定-4 -基酉旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二氯-2-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-略σ定_ 4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(4-氣-2-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-{[2-(3-氣-4-羥基-苯基）-乙醯基]· 甲基-胺基壬基旅嗓-4·基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4-氟-3-羥基-苄醯基）-甲基-胺 基]-壬基} 旅唆-4 ·基S旨， 140930.doc -6- 201006799 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9·[(3-氯-4-¾基-节酿基）-甲基-胺 基]-壬基}-派。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3 -氣-4-說基-苯基）-乙酿基]· 甲基-胺基}-壬基）-略淀-4-基醋， 聯苯·2-基-胺基曱酸1-[9·(4-氯-3-經基-卞酸胺基）-壬基]-旅 。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2 -亂-4-經基-卞酿胺基）-壬基]-派 π定_ 4 -基§旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1_[9-(3,5 -二氣-4-輕基-节胺基）-壬基]· 旅σ定_ 4 -基醋， 聯苯·2-基·胺基曱酸1-[9-(3,5 -二亂-4-翻_基-卞胺基）-壬基]· 旅σ定-4-基S旨秦-1，5-二績酸鹽， 聯苯-2 -基-胺基甲酸1-[9-(2,3 -二氣-4-經基-节酿胺基）-壬 基]-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2 -輕基-5-氯-卞酿胺基）-壬基]-派 σ定_ 4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(4-經基-3,5-二氣-节酿胺基）-壬 基]-派β定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2 -經基-4-氣-卡酿胺基）-壬基]-派 啶-4-基酯； 聯苯-2-基·胺基曱酸1-[9-(3,5 -二氣-4-輕基-节胺基）-壬基]-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2 -經基- 4,5 -二鼠- > 胺基壬基]· 旅。定-4 -基S旨， 140930.doc 201006799 聯苯-2-基-胺基曱酸l-[9-(2-羥基-3,5-二氟-苄胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-羥基-3-氟-苄胺基）-壬基]-哌 咬-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2-羥基-3,5-二氣-苄胺基）-壬基]-π底咬-4 -基S旨； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(5-氯-2-羥基-苄胺基）-壬基]-哌 。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2-羥基-4-氯-5-氟-苄胺基）-壬基]-0底咬-4-基S旨； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3 -氯-4-羥基-苄胺基）-壬基]-哌 π定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2-羥基-5-氟-苄胺基）-壬基]-哌 咬-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3-羥基-4-氟-苄胺基）-壬基]-哌 11定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2,4-二氣-3-羥基-苄胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(4-羥基-3-氟-苄胺基）-壬基]-哌 咬-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[雙-(2-氣-3-羥基-苄基）-胺基]-壬 基] - '5^· °定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3-氟-2-羥基-苄基）-曱基-胺基]-壬基}-略咬-4 -基S旨， 140930.doc -8- 201006799 聯苯-2-基-胺基曱酸l-{9-[(4,5-二氣-2-羥基-苄基）-甲基-胺 基]-壬基}-略唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4 -亂-3-經基-节基）-甲基-胺基]_ 壬基}-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氣-5-氟-2-羥基-苄基）-曱基-胺基]•壬基}-派。定· 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3-氯-4-羥基-节基）-甲基-胺基]-壬基}-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3 -氣-4-經基-节基）-甲基-胺基]_ 壬基}-派。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9_[(5-氯-2-羥基-苄基）-甲基-胺基]-壬基}-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2-氯-3-羥基-苄基）-甲基-胺基]-壬基}-派淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3,5-二氣-4-羥基-苄基）-曱基·胺 基]-壬基}-旅°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2 -氣-3-經基-节基）-曱基-胺基]_ 壬基}-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2_基-胺基曱酸1_{9-[(3,5-二氟-4-羥基-苄基）-甲基-胺 基]-壬基}-派淀-4 -基S旨； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2,4-二氣-3-羥基-苄基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3,5-二氟-2-羥基-苄基）-曱基-胺 基]-壬基}-略。定· 4 -基自旨， 140930.doc -9- 201006799 聯苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[(3,5 -二氣-2-經基-卞酿基）-甲基-胺基]-壬基]旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3 -亂-2·經基·卞酿基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3,4 -二氣-2-經基-节酿基）-甲基· 胺基]-壬基}"*派。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3 -氣-2-經基-节酿基）-甲基-胺 基]-壬基}-派°定-4 -基醋， 聯苯-2 -基-胺基曱酸1-{9-[(4-氯-2-經基-节酿基）-甲基-胺 基]-壬基卜哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氣-2 -經基- > 酿基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅淀-4 ·基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4-氯-3-經基-节酿基）-甲基-胺 基]•壬基}-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(2,3-二風^4-經基-节酿基）-曱基_ 胺基]-壬基}-派淀-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-{[2-(3-經基-苯基）-乙酿基]-曱基_ 胺基}-壬基）-派。定_4_基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(5 -氣-2-經基- > 酿基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅0定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(5-氣-2-羥基-苄醯基）-甲基-胺 基]•壬基}-派ϋ定-4 -基S旨及 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3 -氣-4-經基-卡酿基）-曱基-胺 基]-壬基}-派咬-4 -基S旨， 140930.doc -10- 201006799 或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物。 本發明之更佳化合物為： 聯苯_2_基-胺基曱酸1-[9-(3 -氯-4-經基-节酸胺基）-壬基]-旅 淀-4 _基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2 -氣-3-經基-卡胺基）-壬基]-旅 淀-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3 -氯-5-說-2-經基-节胺基）-壬基]_ 派。定-4 -基酉旨， 聯苯-2 -基-胺基甲酸1-{9-[2-(3 -亂-4-經基-苯基）-乙酿胺 基]-壬基}-娘。定-4 -基S旨， 聯苯-2 -基-胺基甲酸1-[9·(2 -氯-3-沒基- > 胺基）-壬基]-娘 啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3_氣-4 -經基-节酸胺基）-壬基]_旅 淀-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9_(4 -鼠-3-經基-卞酸胺基）-壬基]•派 唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3 -氣-4 -輕基-苯基）-乙酿基]_ 甲基-胺基}-壬基）_娘。定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4-氣-3-說基-节酿基）-曱基-胺 基]-壬基}-派咬-4 -基醋， 聯苯-2 -基·胺基曱酸1-{9-[(3-氣-4-說基-卞酿基）-甲基-胺 基]-壬基}•哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1·(9·{[2-(3 -氣-4-沒基-苯基）-乙釀基]_ 140930.doc -11 - 201006799 曱基胺基}_壬基）_派0定-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(4-氣-3-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 d定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-氟-4-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二氣-4-羥基-苄胺基）-壬基]-0底咬-4-基醋； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2,3-二氟-4-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-派咬-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二氟-4-羥基-苄胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-羥基-3,5-二氟-苄胺基）-壬基]-0底咬-4-基S旨； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2-羥基-3,5-二氯-苄胺基）-壬基]-娘σ定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3-氣-4-羥基-苄胺基）-壬基]-哌 咬-4 -基西旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3-羥基-4-氟-苄胺基）-壬基]-哌 啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2,4-二氣-3-羥基-苄胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[雙-(2-氣-3-羥基-苄基）-胺基]-壬 基}-娘咬-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4,5-二氯-2-羥基-苄基）-甲基-胺 140930.doc •12- 201006799 基]•壬基}-旅°定-4 -基酉旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4 -鼠-3-說基-节基）-曱基-胺基]_ 壬基}·旅咬-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2-氯-3-輕基-卞基）-曱基-胺基]_ 壬基}-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3,5-二氯-4-羥基-节基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9·[(3,5-二氣-4-經基-节基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅σ定-4 -基醋， 聯苯-2-基_胺基曱酸1-{9-[(4-氯-3-沒基·节酿基）-曱基-胺 基]•壬基}-娘淀-4 -基醋， 聯苯-2 -基-胺基曱酸1-{9-[(2,3 -二氣-4-經基-节酿基）-曱基_ 胺基]-壬基}-派淀-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3-♦基-苯基）-乙酿基]-曱基_ 胺基}_壬基）_旅淀-4 -基S旨，及 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3 -氣-4-沒基-卞酿基）-曱基-胺 9 基]-壬基}-略。定_ 4 -基S旨， 或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物。 本發明之甚至更佳化合物為： 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3_氣-4 -經基-苯基）-乙酿基]_ 甲基-胺基}-壬基）-略σ定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3-氯-4-羥基-苄醯基）-曱基-胺 基]-壬基}•娘。定-4 -基S旨； 140930.doc •13- 201006799 聯苯-2-基-胺基甲酸二氣羥基_苄胺基）_壬基]_ 旅咬-4-基輯； 聯苯-2-基-胺基甲酸卜丨9-!^2-氯-3-經基-苄基）-甲基-胺基]_ 壬基卜哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸丨-^9-·^2,3-二氟_4-羥基_苄醯基）_曱基_ 胺基]-壬基}-哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸卜（9气[2_(3-技基-苯基）_乙醯基]-甲基_ 胺基}-壬基）-派咬-4-基Sa ’及 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3-氟-4-羥基-苄醯基）-甲基-胺 基]-壬基}-哌啶-4-基酯； 或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物。 最佳化合物為聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3-羥基-笨 基）-乙醯基]-甲基-胺基}-壬基）-哌啶_4_基酯；及聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3-氟_4_羥基-苄醯基）_甲基-胺基壬基卜哌 啶-4-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽 之醫藥學上可接受之溶劑合物。 式⑴化合物可以多 此等化合物之該方式 樣地可行。 種方式製備。以下途徑說明一種製備 ’熟習此項技術者瞭解其他途根可同 140930.doc 201006799
痛·程1
(IV)
(I)其tx為(》2且[?1為Η或f基 其中
為甲基或適合保護基，諸如第三丁氧基幾基； R11為適合保護基，諸如第三丁氧基羰基； R與R可一起形成適合保護基，諸如鄰苯二甲醯亞 R12為Η或甲基； η=0或 1 ; LG表示適合離去基，諸如溴離子或甲磺酸根；且 除非另外陳述，否則R1至R9及X如對於式⑴化合物所定 義。 140930.doc •15- 201006799 式（II)化合物可如US 2006/205 779中所述製備。 其中LG為溴離子且R1G及R11兩者皆為第三丁氧基羰基之 式（III)化合物可如WO 2007/107828中所述製備。 其中LG為曱磺酸根，R1Q為甲基且R11為第三丁氧基羰基 之式（III)化合物可如流程2中所述製備： 流程2
其中R1G為甲基，R11為第三丁氧基羰基且LG為曱磺酸根。 式（VIII)化合物為可購得的。 式（IX)化合物為可購得的。 式（X)化合物可自式（VIII)及（IX)化合物藉由溴離子置換 來製備（製程步驟（vi))。典型條件包含在室溫下使化合物 (VIII)與過量化合物（IX)(甲胺，乙醇中之33%溶液）反應18 小時。 式（XI)化合物可自式（X)化合物藉由Boc保護來製備（製程 步驟（vii))。典型條件包含在0°C至室溫下、在適合溶劑（諸 如二氯甲烷）中使化合物（X)與Boc酸酐反應4小時。 式（III)化合物可自式（XI)化合物藉由曱磺醯化來製備（製 程步驟（viii))。典型條件包含在5°C至室溫下、在適合溶劑 (諸如二氣曱烷）中使化合物（XI)與甲磺醯氯及適合鹼（諸如 140930.doc •16- 201006799 三乙胺）反應1小時。 其中LG為溴離子且Rio為曱基或其中lg為甲磺酸根且 Rl0為第三丁氧基羰基或其t LG為甲磺酸根或溴離子且R10 及R11—起為鄰苯二曱醯亞胺之式（ΙΠ)化合物可使用與流程 2中所述類似之程序製備。 式（IV)化合物可自式（Π)化合物及式（ΠΙ)化合物藉由烷基 化來製備（製程步驟。典型條件包含在6〇_70°c之間之溫 度下、在適合溶劑（諸如二甲基甲醯胺）中使化合物（π)與化 合物（III)及適合鹼（諸如三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀）反應18_ 4 8小時。 式（V)化合物可自式（IV)化合物、使用如TW Greene&p
Wuti之 Protecting Groups in Organic Synthesis」中描述 之標準方法藉由去保護來製備（製程步驟⑴)）。當r1q及Rll 或R11為第三丁氧基羰基時，典型條件包含在室溫下、在 適合溶劑（諸如二噁烷）中使化合物（j V)與鹽酸反應丨8小 時。當R及R表不鄰苯二曱醯亞胺時，典型條件包含在 90 C下、在適合溶劑（諸如乙醇）中使化合物與水合肼 反應3小時。 式（VI)化合物為可購得的，在文獻中已知的或其可由熟 習此項技術者根據標準程序容易地製備。 式（VII)及（Vila)化合物為可購得的，在文獻令已知的或 其可由熟1此項技術者根據標準程序容易地製備。 其中X為-c(=o)ch2-或_C(=〇)_之式⑴化合物可自式（V) 化合物及式（VI)化合物藉由醯化作用纟製備（製程步驟 140930.doc 201006799 (iii) )典型條件包含在室溫至60°C下、在適合溶劑（諸如 二氣曱烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、卜曱基_2•吡咯啶酮 或2-曱基四氫呋喃）中、視情況在適合添加劑（諸如丨羥基 苯并三唑單水合物或N，N_二甲胺基吡啶）及適合鹼（諸如三 乙胺或N，N-二異丙基乙胺）存在下使化合物（v)及化合物 (VI)與適合偶合劑（諸如（3-(二曱胺基）丙基）乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽或六氟磷酸〇_(1H_苯并三唑_卜基）_N，N，N,,N,_四 甲錁）反應18至72小時。 其中X為CH2且R1為Η或甲基之式（I)化合物可自式（v)化 合物及式（VII)化合物藉由還原胺化來製備（製程步驟 (iv) )。典型條件包含在室溫下、在適合溶劑（諸如乙醇、 二氣甲院或二氣乙烷）中、視情況在適合催化劑（諸如乙酸 或四異丙醇鈦）存在下、視情況在乾燥劑（諸如硫酸鈉）存在 下，且視情況在適合鹼（諸如三乙胺）存在下使化合物（v)與 化合物（VII)反應1至1 8小時，接著在〇。匸至室溫下添加適合 還原劑（諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫 化鈉）18至24小時。 其中X為CH2且R1為
之式（I)化合物可自其中X為CH2且R1為Η之式（I)化合物及式 (Vila)化合物藉由還原胺化來製備（製程步驟。典型條 件包含以類似於先前對於製程步驟（iv)所描述之方式使化 I40930.doc 18 201006799 合物（I)與化合物（Vila)反應。 除已描述之彼等方法之外，式（I)化合物之製備亦可需要 保護潛在反應性官能基。在該情況下，相容保護基之實例 及其保護及去保護之具體方法描述於T.W. Greene及P. Wutz之「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscience Publication, 1981)或 P. J. Kocienski 之 「Protecting groups」（Georg Thieme Verlag，1994)中。 用於製備之式（I)化合物以及中間物可根據各種熟知方法 (例如結晶或層析法）來純化及分離。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼 镇 〇 適合酸加成鹽自形成無毒性鹽之酸形成。實例包括乙酸 鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸 氫鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、 檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸 Φ 鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸 鹽、六氟填酸鹽、苯紮鹽（hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫 溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、曱 基硫酸鹽、萘二曱酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥 萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡 萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、 酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽 140930.doc -19- 201006799 (xinofoate)。 適合鹼鹽自形成無毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精 胺酸鹽、苄星（benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、 二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽'葡甲胺鹽、乙 醇胺鹽、卸鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 亦可形成酸及驗之半鹽’例如半硫酸鹽及半弼鹽。 關於適合鹽之評述’參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。 ❹ 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由三個方法中之 一或多者製備： (i) 藉由使式⑴化合物與所需酸或鹼反應； (ii) 使用所需酸或鹼，藉由自式⑴化合物之適合前驅體移 除酸或鹼不穩定保護基或藉由使適合環狀前驅體（例 如内酯或内醯胺）開環；或 ❿ ㈣藉由使式（I)化合物之—種鹽經由與合適酸或驗反應或 藉助於適合離子交換管柱而轉化為另一種鹽。 所有三個反應通常在溶解狀態中執行。所得鹽可沈激出 且藉由過;1'收集或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之電離 程度可在完全電離至幾乎未電離之間變化。 本發明之化合物可以完全非晶形至完全結晶之範圍内之 一系列固體狀態存在。術語「非晶形」係指物質在分子層 面下缺乏長程有序且視溫度Μ可展現固體或液體之物理 性質的狀態。通常，該等物質不產生獨特X射線繞射圖案 140930.doc -20. 201006799 ΤΓ Π- 4-Jt 4+#· '4? iU 'jl.
且雖然展現固體性質， ，、、·〇辦几压王丹定峰之獨 。當充分地加熱該等物質時，該 但固體至液體之變化藉由通常為 等物質亦展現液體性質， 一階之相變（「熔點」）來表徵。 本發明之化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。本 文中使用術語「溶劑合物」來描述包含本發明之化合物及 一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子（例如乙醇）之分子複 合物。當該溶劑為水時，使用術語「水合物」。
有機水合物之當前公認分類系統為定義經分離之位點、 通道或金屬-離子配位水合物之一種分類系統參見K R
Morris之 Polymorphism in Pharmaceutical Solids(編者江 G. Brittain，Marcel Dekker，1995)。經分離之位點水合物為 其中水分子由插入有機分子而分離以免彼此直接接觸之一 種水合物。在通道水合物中’水分子存在於晶格通道中， 其中水分子緊鄰其他水分子。在金屬-離子配位水合物 中，水分子與金屬離子鍵結。 當溶劑或水緊密地結合時，複合物將具有與濕度無關之 經明確定義之化學計量。然而，如在通道溶劑合物及吸濕 性化合物中，當溶劑或水微弱地結合時，水/溶劑含量視 濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，非化學計量性將為 基準。 140930.doc •21- 201006799 本發明之範疇内亦包括多組份複合物（除鹽及溶劑合物 以外），其中藥物及至少一種其他組份以化學計量或非化 學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物（藥物-主體包合複合物）及共晶體。後者通常定義為經由非共價 相互作用結合在一起之中性分子組份之結晶複合物，但亦 可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉 由自溶劑再結晶，或藉由將組份一起物理研磨來製備-參 見 O. Almarsson 及 M. J. Zaworotko 之 Chem Commun，17, 1889-1896 (2004)。對於多組份複合物之一般評述，參見 Haleblian之 J Pharm Sci，64 (8)，1269-1288(1975年 8 月）。 當本發明之化合物經受適合條件時，本發明之化合物亦 可以介晶狀態（中間相或液晶）存在。介晶狀態為介於真實 結晶狀態與真實液體狀態（熔融或溶解）之間之中間狀態。 由於溫度變化而出現之介晶現象描述為「向溫性的」，且 由添加第二組份（諸如水或另一溶劑）產生之彼介晶現象描 述為「向液性的」。可能形成向液性中間相之化合物描述 為「兩親媒性的」，且由具有離子（諸如-COO_Na+、-COO— K+或-S03-Na+)或非離子（諸如-N_N+(CH3)3)極性頭基之分子 組成。對於更多資訊，參見N. H. Hartshorne及A. Stuart之 Crystals and the Polarizing Microscope 第 4 版（Edward Arnold, 1970) 〇 在下文中所有對式（I)化合物之提及包括提及其鹽、溶劑 合物、多組份複合物及液晶，且包括提及其鹽之溶劑合 物、多組份複合物及液晶。 140930.doc •22- 201006799 本發明之化合物包括如在上文中定義之式（i)化合物，包 括其所有多晶型物及晶體慣態、前藥及同位素標記之式（I) 化合物。 如所指示，式（I)化合物之所謂「前藥」亦在本發明之範 疇内。因此，本身可具有極少藥理學活性或不具有藥理學 活性之式（I)化合物之特定衍生物當投與身體中或投與身體 上時可（例如）藉由水解分裂而轉化為具有所需活性之式（I) 化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於使用前藥之其他 資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14 卷，ACS 專題論叢（T. Higuchi 及 W. Stella)及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(編者 E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)中。 本發明之前藥可（例如）藉由以如（例如）Η· Bundgaard之 Design of Pro drugs (Elsevier, 1985)中描述之熟習此項技術 者已知為「前部分」之特定部分置換存在於式（I)化合物中 之合適官能基來產生。 根據本發明之前藥之某些實例包括 (i) 其中式（I)化合物含有醇官能基（-OH)、其醚，例如式 (I)化合物之醇官能基之氫經（CVCe)烷醯氧基甲基置換 之化合物；及 (ϋ)其中式⑴化合物含有一級或二級胺基官能基（-NH24-NHR，其中R#H)、其醯胺，例如其中視情況而定式 (I)化合物之胺基官能基之一或兩個氫經（Ci-Cio)烷醯 基置換之化合物。 140930.doc •23- 201006799 根據以上實例及其他前 實例可見於上述參照案中 藥類型之實例之置換基團 之其他 另外m⑴化合物本身可充當其他式⑴化合物之前 藥。 本發明之料内亦包括式⑴化合物之代謝物，亦即在投 與藥物後活體内形成之化合物。根據本發明之代謝物之某 些實例包括： ⑴其中式（I)化合物含有甲基，其經基曱基衍生物（CH3_> -CH2OH)； (ii)其中式（I)化合物含有笨基部分，其苯酚衍生物（_ph> -PhOH);且 本發明包括所有醫藥學上可接受之同位素標記之式⑴化 合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數、但具有不 同於在自然界中佔優勢之原子質量或質量數之原子質量或 質量數的原子置換。 適合於包括於本發明之化合物中之同位素之實例包括氫 之同位素（諸如2H及3H)、碳（諸如"C、nc及“c)、氣（諸如 36ci)、氟（諸如 18f)、碘（諸如 1231及 1251)、氮（諸如 13n&15n) 及氧（諸如15〇、17〇及〗8〇)。 特定同位素標記之式（I)化合物（例如併有放射性同位素 之彼等化合物）適用於藥物及/或受質組織分布研究中。繁 於放射性同位素氚（亦即3H)及碳-14(亦即14C)併入之簡易性 及完備偵測手段，放射性同位素氚及碳_14尤其適用於此 目的。 140930.doc -24- 201006799 、、諸如&(亦即H)之較重同位素進行取代可提供由更大 ^ "疋14產生之特定治療優勢（例如活體内半衰期增加 或劑量要求降低），且由此在某些情況下可為較佳的。 以正電子發射同位素（諸如llc、18卜15〇及13^進行取代 °、用於檢查文質$體佔用之正電子發射斷層攝影術 (PET)研究中。 ^素標記之式⑴化合物可通常藉由熟習此項技術者已 之習知技身或藉由類似於隨附實例及製備中所述之方法 適同位素標記之試劑代替先前使用之未標記之試劑 =據t發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶 等溶劑合物。 D2〇、d^HDMSO)之彼 應評定式（I)化合物之生物醫率 穩定性（遍及PH值範圍）、滲透^生質’诸如溶解性及溶液 適雍广夕县一 冬透性4，以便選擇治療所提出 k應症之最合適劑型及投藥途徑。 意欲用作醫藥之本發明 i U化合物可以結晶或非晶形產物 =投與。其可（例如）藉由諸如沈爽、結晶、冷康乾躁、 喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法， 、 式獲得。微波或射頻乾燥可用塞、散劍或薄膜形 化合物以結晶產物形式投與。 ’較佳’本發明之 本發明之化合物可單獨投與 化合物組合或與-或多種其他藥物^多種本發明之其他 形式）投與。通常，其以與—或、，且:（或以其任何組合 一夕種醫藥學上可接受之賦 140930.doc -25· 201006799 形劑締合之調配物形式投與。本文中使用術語「賦形劑」 描述除本發明之化合物以外之任何成份。賦形劑之選擇在 較大程度上視諸如特定投與模式、賦形劑對於溶解性及穩 定性之作用及劑型之性質的因素而定。 適合於傳遞本發明之化合物之醫藥組合物及其製備方法 容易為熟習此項技術者所知曉。該等組合物及其製備方法 可（例如）見於 Remington，s Pharmaceutical Science 第 Μ 版（Mack Publishing Company，1995)中。 本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽以使 得化合物進入胃腸道，及/或頰内、經舌或舌下投與，化 合物藉以自口腔直接進入血流。 適合於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系 統諸如錠劑，軟或硬膠囊，其含有多顆粒或奈米顆粒、 液體或散劑；口含劑（包括液體填充者）；呕嚼物；凝膠 劑，快速分散劑型；薄膜；胚珠；噴霧劑；及頰内/黏膜 附著貼片。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿劑及酏劑。該等調 配物可用作軟或硬膠囊（例如自明膠或羥丙基曱基纖維素 製得）中之填充劑且通常包含載劑（例如水、乙醇、聚乙二 醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油）及一或多種乳化劑及/ 或懸浮劑。液體調配物亦可藉由固體（例如）自藥囊復水來 製備。 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中， 諸如描述於Liang 及 Chen 之 Expert 〇pinioI1 in Therapeutic 140930.doc -26- 201006799
Patents, 11 (6)，981-986(2001)中之彼等劑型。 對於疑劑劑型，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量％ 至80重量％、更通常佔劑型之5重量％至60重量％。除藥物 之外’錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸 殿粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧曱基 纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡σ各啶酮、曱基纖 維素、微晶纖維素、低碳烧基-取代之經丙基纖維素、殺 粉、預膠凝化澱粉及海藻酸納。通常，崩解劑佔劑型之1 重量％至25重量％、較佳5重量％至2〇重量％。 黏合劑通常用以將黏結性質賦予錠劑調配物。適合黏合 劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成 膠、聚乙烯吼咯啶酮、預膠凝化殿粉、羥丙基纖維素及經 丙基曱基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖（單水 合物、喷霧乾燥之單水合物、無水者及其類似物）、甘露 糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、 殿粉及二水合鱗酸氫二弼。 錠劑亦可視情況包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯80 ;及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在 表面活性劑時，表面活性劑可佔錠劑之〇 2重量。/❶至5重量 %，且當存在助流劑時，助流劑可佔錠劑之〇 2重量％至丄 重量％。 錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、硬脂醯反丁稀二義及硬脂㈣與月桂基硫酸納 之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之〇 25重量％至ι〇重量％、 140930.doc -27- 201006799 較佳0.5重量％至3重量％。 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 例示性錠劑含有至多約80%藥物、約1〇重量％至約9〇重 量％黏合劑、約〇重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至 約10重量％崩解劑，及約0.25重量％至約10重量％潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。在 製錠之前，錠劑摻合物或掺合物之部分或者可經濕式造 粒乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結，或擠出。最終調配 物可包含一或多個層且可經塗布或未經塗布；其甚至可經 囊封。 旋劑調配物於H. Lieberman及L· Lachman之
Pharmaceutical Dosage Forms·· Tablets，第 1卷（Marcel
Dekker，New York，1980)中討論。 供人類或獸醫學使用之可消耗經口薄膜通常為撓性水溶 性或遇水膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜附著的且 通常包含式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕 劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度修飾劑及溶劑。調配 物之某些組份可執行一個以上的功能。 式（I)化合物可為水溶性或不溶性的。水溶性化合物通常 佔1重量％至80重量％、更通常2〇重量。/❶至50重量％之溶 質。可溶性較小之化合物可佔組合物之更大比例，通常至 多8 8重量％之溶質。或者，式（j)化合物可呈多顆粒珠粒之 形式。
i_.doc .A 201006799 成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且通 常在0.01至99重量％之範圍内、更通常在30至80重量％之 範圍内存在。 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及香味增 強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油 劑）、潤膚劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑及味覺掩蔽 劑。 本發明之薄膜通常藉由塗布於可剝性背襯支撐物或紙上 之含水薄臈之蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或乾燥隧 道（通常經組合之塗布乾燥器）中，或藉由冷凍乾燥或真空 處理來進行。 經口投與之固體調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋 放的修饰釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、控制釋放、把向釋放及漸進式釋放。 用於本發明之目的之適合修飾釋放調配物描述於美國專 利第6，1〇6,864號甲。諸如高能分散液及滲透及經塗布顆粒 之其他適合釋放技術之細節可見於Verma等人之 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001) 中。使用口嚼錠達成控制釋放描述於WO 00/3 5298中。 本發明之化合物亦可直接投與至血流中、至肌肉中，或 至内臟器官中。非經腸投與之適合方式包括靜脈内、動脈 内、腹膜内、鞘内、心、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌 肉内、滑膜内及皮下。非經腸投與之適合裝置包括針（包 括微針）注射器、無針注射器及輸注技術。 140930.doc -29- 201006799 非經腸調配物通常為可含有賦形劑（諸如睡、π 物）及緩衝劑（較佳pH值為3至9)之水溶液反水化合 對於某4匕雇 用而言’其可更合適地調配為無g非水溶液騎結合適: 媒劑（諸如無菌、無熱原質水）使用之乾燥形式。 σ 非經腸調配物在無菌條件下（例如）藉由;東乾進行製備可 易於使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來實現。 用於製備非經腸溶液之式⑴化合物之溶解性可藉由使用 合適調配技術（諸如併入溶解性增強劑）來增加。 非經腸投與之調配物可調配為立即釋放及/或修御釋放 的。修飾釋放調配物包括㈣釋放、持續料脈衝釋 放、控制釋放、靶向釋放及漸進式釋放。因此，本發明之 化合物可調配為用於以提供活性化合物之修飾釋放之植入 儲存物形式投肖的懸浮液或固冑、半固體或搖變液體。該 等調配物之實<列包括藥物塗布之支架及半固魏包含載有 藥物之聚（dl-乳酸-共乙醇酸）（PGLA)微球體之懸浮液。 本發明之化合物亦可局部、表皮（内）或經皮投與至皮膚 或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠劑、水凝膠、 洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏劑、粉劑、敷料、泡沫、薄 膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿狀物、纖維、 繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括乙醇、 水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二
醇。可併有滲透增強劑-參見（例如）Finnin及Morgan之J
Pharm Sci，88 (10)，955-958(1999年 10月）。 局部投與之其他方式包括藉由電穿孔、離子電滲、聲音 140930.doc -30- 201006799 電滲、超音電滲及微針或無針（例如p〇wderjectTM、 注射來傳遞。 局部投與之調配物可調配為立即釋放及/或修飾釋放 的。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、控制釋放、靶向釋放及漸進式釋放。 本發明之化合物亦可鼻内或藉由吸入投與，通常以乾粉 (单獨、以混合物形式（例如以與乳糖之乾燥摻合物形式）或 以混合組份顆粒形式（例如與嶙脂（諸如碟脂酿膽驗）混合）） 之形式自乾粉吸入器投與’在使用適合推進劑(諸如 Μ，1，2·四氟乙烧或U1，2,3,3,3·七氟丙统）或不使用該推 進劑之情況下以氣溶膠噴霧劑形式自加壓容器、聚浦 (ρ·Ρ)、喷霧器、霧化器（較佳為利用電流體動力學產生 精細霧狀物之喷霧器）或氣霧器投與，或以滴鼻劑形式投 :*卜鼻内使用而5，散劑可包含生物黏附劑(例如聚 葡萄胺糖或環糊精）。 加壓容器、系浦、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明 物之4液或懸$液’其包含（例如）用於分散、溶解 2物質或延長活性物質之釋放的乙醇、乙醇水溶液或適 合替代性藥劑，你i、,々, 為/谷劑之推進劑及視情況可選之界 性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸醋、油酸或募乳酸)。 =用於乾％或懸料調配物巾之前將藥品微米尺寸化 藉由吸人傳遞之尺寸（通常小於5微米）。此可藉由 硏Α碎方法達成’諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射 形成奈米顆粒之超臨界流體處王里、高壓均化或喷霧 140930.doc 201006799 乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠量η丨 τ膠襄（例如自明膠或羥丙基甲 基纖維素製得）、發泡體及藥筒可_配以含有本發明之 化合物、適合散劑基質（諸如乳糖或殿粉）及效能修飾劑（諸 如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂）之散劑混合物。_ 可為無水的或呈單水合物之形式，較佳為後者。其他適合 賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖 酵、果糖、蔗糖及海藤糖。 在利用電流體動力學產生精細霧狀物的霧化器中使用之 適合溶液調配物每次致動可含有！叫至2〇11^之本發明化 合物且致動體積可在丨4至100…之間變化。典型調配物 可包含式I化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氣化鈉。可 代替丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將適合調味劑（諸如薄荷腦及左薄荷腦）或甜味劑（諸如 糖精或糖精鈉）添加至意欲吸入/鼻内投與之彼等本發明調 配物中。 吸入/鼻内投與之調配物可使用（例如）PGLA調配為立即 及/或修飾釋放的。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續 釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及漸進式釋放。 在乾粉吸入器及氣溶膠的情況下，劑量單元藉由預填充 之膠囊、發泡體或囊袋或藉由使用重力饋送給藥腔室之系 統來確定。本發明之單元通常經排列以投與含有1至5〇〇〇 吨之本發明式⑴化合物或其鹽之計量劑量或「噴出量」。 總曰劑量通常在1 pg至2〇 mg之範圍内，其可以單次劑量 140930.doc -32- 201006799 投與或更通常在一天中以分次劑量投與。 式（I)化合物尤其適合於藉由吸入投與。根據較佳實施 例，本發明之化合物經由乾粉吸入器投與。在此情況下， 本發明之化合物便利地與乳糖一起調配以便形成乾粉。 本發明之化合物可（例如）以栓劑、子宮托或灌腸劑之形 式經直腸或陰道投與。可可脂為常規检劑基質，但視情況 而定可使用各種替代物。 直腸/陰道投與之調配物可調配為立即及/或修飾釋放 的。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋 放、控制釋放、靶向釋放及漸進式釋放。 本發明之化合物亦可通常以於等滲、pH值經調整之無菌 鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液液滴形式直接投與眼睛 或耳朵。適合於經眼及經耳投與之其他調配物包括軟膏
立即及/或修飾釋放 、持續釋放、脈衝釋 經眼/經耳投與之調配物可調配為立 的°修飾釋放調配物包括延遲釋放、寺 放、控制釋放、靶向釋放或漸進式釋放 140930.doc •33- 201006799 本發明之化合物可與可溶性大分子實體（諸如環糊精及 其適合何生物)或含有聚乙二醇之聚合物組合以便改良其 溶解性、溶解速率、味覺掩蔽、生物可用性及/或穩定性 以用於任一上述投與模式中。 舉例而言，發現藥物-環糊精複合物通常適用於大多數 劑型及投藥途徑。可使用包合複合物及非包合複合物兩 者。作為直接與藥物複合之替代，環糊精可用作輔助添力口 . 劑’亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的 者為環糊精、β_環糊精及丫·環糊精，其實例可見於國際❹ 專利申請案第wo 91/11172號 '第w〇 9撕518號及第觸 98/55148號中。 因為（例如）為了治療特定疾病或病狀起見，可能需要投 與活性化合物之組纟’所以在纟發明之範_内彳以適合於 共投與兩種或兩種以上醫藥組合物之套組形式便利地組合 該等組合物，其中至少一者含有本發明之化合物。 因此，本發明之套組包含兩種或兩種以上獨立醫藥組合 物’其中至少一者含有本發明之式⑴化合物；及獨立地保© 持該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔封包。 該套組之一實例為用於封裝錠劑、膠囊及其類似物之常見 發泡包裝。 - 本發明之套組尤其適合於投與不同劑型，例如在不同給 藥時間間隔下經口及非經腸投與獨立組合物，或用於將獨 立組合物彼此相關地進行滴定。為有助於順應性該套組 通常包含投與說明書且可具備所謂記憶輔助物。 140930.doc -34 - 201006799 對於投與人類患者而言，本發明之化合物之總日劑量當 ‘二視投與模式而定通常在〇 至之範圍中。 例如，’'至口 4又與可需要0· 1 mg至1000 mg之總曰劑量，而 靜脈内給藥可僅需要〇 〇〇 i 〗〇〇 。總曰劑量可以單 . 次劑量或分次劑量投與且可由醫師酌定而在本文中指定之 典型範圍以外。此等劑量以體重為約60 kg至70 kg之平均 人類個體計。醫師能夠容易地確定體重在此範圍以外之個 鮝 體（諸如嬰兒及老年人）之劑量。 為避免疑義，本文中提及「治療」包括提及治癒性、緩 解性及預防性治療。 j(I)化合物具有與蕈毒鹼受體相互作用之能力且歸因於 蕈毒鹼受體在所有哺乳動物之生理學中發揮之基本作用， 從而具有如下文中所描述之廣泛範圍之治療應用。 因此，本發明之另一態樣係關於用於治療涉及蕈毒鹼受 體之疾病病症及病狀之式（I)化合物，或其醫藥學上可接 ❿ k鹽，或該等化合*或鹽之醫藥學上可接受之溶劑人 物。 因此，本發明亦係關於式⑴化合物，或其醫藥學上可接 冑之鹽’或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物 的用途，其用於製造適用於治療或預防涉及輩毒驗受體之 疾病、病症及病狀之藥物。 本發明進一步係關於一種以蕈毒鹼受體拮抗劑治療哺乳 動物（包括人類）之方法，其包括以有效量之式⑴化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可 140930.doc -35- 201006799 接交之溶劑合物治療該哺乳動物。 更特定言之，本發明亦係關於用於治療選自由以下各者 組成之群之疾病、病症及病狀之式（I)化合物，或其醫藥學 上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶 劑合物： *慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及 肺氣腫； •任何類型、病因或發病機制之阻塞性或發炎性氣管疾 病’尤其為選自由以下各者組成之群之成員之阻塞性或 發炎性氣管疾病：慢性嗜伊紅血球性肺炎，慢性阻塞性 肺病（COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與c〇PE)相 關或不相關之呼吸困難的C〇pD，以不可逆、進行性氣 管阻塞為特徵之COPD，成人呼吸窘迫症候群（ARDS)， 其他藥物療法繼發性氣管過度反應惡化及與肺循環血壓 過高相關之氣管疾病； •任何類型、病因或發病機制之支氣管炎，尤其為選自由 以下各者組成之群之成員之支氣管炎：急性支氣管炎、 急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性 支氧g k (catarrhal bronchitis)、格魯布性支氣管炎 (cr〇upus bronchitis)、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支 氣B炎增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鍵球菌性支氣 管炎及肺泡性支氣管炎； •任何類型、病因或發病機制之氣喘，尤其為選自由以下 各者組成之群之成員之氣喘：變應性氣喘、非變應性氣 140930.doc 201006799 ::過敏性氣喘、變應性支氣管IgE介導之氣喘、支氣 管氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理障礙所弓! 起，内源性氣喘 '由環境因素所引起之外源性氣喘、未 =不明病因之特發性氣喘、非變應性氣喘、支氣管性 ^π #氣腫性氣喘、運動誘發性氣喘、過敏原誘發性 &耑、冷空氣誘發性氣喘、職業性氣喘、由細菌、真 :、原蟲或病毒感染所引起之感染性氣喘、非過敏性氣 喘、早期氣喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎； •急性肺損傷；及 •任何類型、病因或發病機制之支氣管擴張，尤其為選自 由以下各者組成之群之成員之支氣管擴張：柱狀支氣管 擴張、囊狀支氣管擴張、梭狀支氣管擴張、細支氣管擴 張、囊性支氣管擴張、乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管 擴張。 式⑴化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物 • 或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物較佳用於治療COPD或 氣喘。 可由本發明之化合物治療之疾病、病症及病狀之其他實 例為發炎性腸道疾病、大腸急躁症、憩室疾病、動暈症、 胃潰癌、大腸之放射學檢查、ΒΡΗ(良性前列腺肥大）之對 症治療、NSAID誘發性胃潰瘍、尿失禁（包括尿急、尿 頻、急迫性尿失禁、膀胱過動症、夜尿症及下泌尿道症 狀）、睫狀肌麻痹、擴曈及帕金森氏症（Parkinson，s disease) 〇 140930.doc -37- 201006799 因為COPD及氣喘為慢性疾病，所以用於療法之化合物 通常與其他藥物共投與。因此，藥物-藥物相互作用之可 能性可在分子之總安全性中起重要作用。展現多個代謝途 徑，亦即第I階段及第II階段（例如葡萄糖醛酸反應）之化合 物具有產生顯著藥物-藥物相互作用之較低可能性。使用 活體外代謝數據，可以市售軟體（例如Simcyp®)模擬化合 物之藥物-藥物相互作用之可能性。與先前技術相比，本 發明中之化合物展現第I階段及第II階段代謝均產生較低之 藥物-藥物相互作用可能性的優勢。 可與式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物組合使用之其他治 療劑之適合實例包括（但決不限於）： (a) 5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白 (FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑； (c) 組織胺受體拮抗劑，包括HI及H3拮抗劑； (d) 用於減輕充血之cm-腎上腺素受體及α2-腎上腺素受體 促效血管收縮擬交感神經劑； (e) PDE抑制劑，包括PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； ⑴ β2受體促效劑； (g) 茶驗； (h) 色甘酸鈉； (i) COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑制 140930.doc -38- 201006799 劑兩者（NSAID); (j) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (k) 經口及吸入糖皮類固醇； (l) 類皮質激素受體之分離促效劑（DAGR); (m) 具有針對内因性發炎實體之活性之單株抗體·， (η)抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α)劑； (〇)黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (P)激肽受體及B2受體拮抗劑； (q) 免疫抑制劑，包括IgE路徑抑制劑及環孢抑制劑； (r) 基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑； (s) 速激肽NK!、NK2及NK3受體拮抗劑； ⑴蛋白酶抑制劑，諸如彈性酶抑制劑； (u) 腺苷A2a受體促效劑及A2b拮抗劑； (v) 尿激酶抑制劑； (W) 作用於多巴胺受體之化合物，諸如D2促效劑； (X) NFkP路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑； (y) 細胞激素信號轉導路徑（諸如p3 8 MAP激酶、pI3激 酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或MK-2)之調節劑； (z) 可歸類為黏液溶解藥或止咳藥之藥劑； (aa)增強對於吸入皮質類固醇之反應之藥劑； (bb)有效對抗可移生於呼吸道中之微生物的抗生素及抗病 毒劑； (cc) HDAC抑制劑； (dd) CXCR2拮抗劑； 140930.doc -39· 201006799 (ee)整合素拮扒劑； (ff)趨化因子； (gg)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑制 劑； (hh) P2Y2促效劑及其他核苷酸受體促效劑； (ii)凝血脂素抑制劑； (jj) PGD2合成及pGD2受體（DPI及DP2/CRTH2)之抑制劑； (kk)菸鹼；及 (11)黏附因子，包括\^八]^1、1匚八1^及£1^]\/1° 根據本發明，式⑴化合物與H3拮抗劑、卩2促效劑、 PDE4抑制劑、類固酵（尤其糖皮類固醇）、腺苷A2a受體促 效劑、細胞激素信號轉導路徑（諸如P38 MAP激酶或syk激 酶）之調節劑，或白三烯拮抗劑（LTRA)(包括LTB4、LTC4、 LTD4及LTE4之拮抗劑）之組合為較佳的。 根據本發明’式⑴化合物與以下各者之組合： -糖皮類固醇，尤其具有降低之全身性副作用之吸入糖皮 類固醇，包括潑尼松（prednisone)、 潑尼龍 (prednisolone)、氟尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide) 二丙酸倍氣米松 (beclomethasone dipropionate)、布地奈德（budesonide)、 丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、環索奈德 (ciclesonide)及糠酸莫美他松（mometasone furoate);或 -β2促效劑，尤其包括沙丁胺醇（salbutamol)、特布他林 (terbutaline)、班布特羅（bambuterol)、非諾特羅 140930.doc -40- 201006799 (fenoterol)、沙美特羅（salmeterol)、福莫特羅 (formoterol)、妥布特羅（tulobuterol)及其鹽； 另外為較佳的。 【實施方式】 以下實例說明式（I)化合物之製備： 製備 製備1
聯苯-2-基-胺基甲酸1_(9-(雙（第三丁氧基羰基））胺基-壬 基）·旅咬-4 -基醋
在60°C下、在氮氣下將N-(2-聯苯基）胺基曱酸4-哌啶酯 鹽酸鹽（US2006205779，46.6 g)及Ν,Ν-(雙（第三丁氧基羰 基）-9-溴壬胺（W02007107828，36.1 g)於二甲基曱醯胺 (120 ml)及三乙胺（60 ml)中之溶液加熱1 8小時。溶劑在減 壓下移除且殘餘物在乙酸乙酯與水之間分溶（各250 ml)。 分離有機層，以水（100 ml)洗滌，隨後以鹽水（50 ml)洗滌 且經硫酸鎂乾燥。將有機層蒸發至乾以產生棕色油狀物 (71.77 g)，其藉由正相矽膠管柱層析法使用60:40:0.5至 30:70:0.5(以體積計）之庚烷：乙酸乙酯：880氨作為溶離劑 純化，產生呈白色發泡體狀之標題化合物（38.9 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.20-1.25 (m, 10Η), 1.30- -41 - 140930.doc 201006799 口0 ㈤，6H)，150 (s，18H)，1.80-1.95 (m, 2H)，2 〇8_2 23 (m, 2H), 2.50-2.78 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, lH), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.78-4.90 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.10-7.58 (m, 8H)，8.03-8.16 (d，1H) ppm。 製備2 聯苯-2-基胺基甲酸1(9胺基壬基）哌啶_4基酯二盥酸鹽
將_苯-2·基-胺基甲酸M9•(雙（第三丁氧基羰基））胺基_ 壬基）_哌啶_4-基酯（製備1，3S.9 g)溶解於二氣甲烷（12〇 ml)中，接著逐份添加鹽酸（4 Μ於二噁烷中，177 ml)且在 至《BL下授拌18小時。將溶劑及過量酸真空移除且殘餘物與 甲醇共沸若干次產生呈無色粉末狀之標題化合物（3 198 g) 0 'Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ =1.25-1.43 (m, 10H), 1.75- 1.89 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.24- 2.33 (m, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.93- 3.06 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.77- 4.85 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.31-7.51 (m, 5H)，8.00 (d，1H)，8.31 (br s，1H) ppm。 製備2a 聯苯-2·基-胺基甲酸1-(9-胺基-壬基）·哌啶-4-基酯 140930.doc • 42· 201006799
將聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽 酸鹽（製備2’ 5 g’ 9.8 mmol)溶解於二氣甲烧中且以1 N氫 氧化鈉水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且在真空 中濃縮產生標題化合物（3.11 g)。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ =1.26-1.30 (m, 10H), 1.38- 1- 48 (m, 4H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.15- 2.20 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.65-2.69 (t, 2H), 2.70- 2- 74 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33-7.51 (m, 7H), 8.10 (d, 1H) ppm。 製備3 9-甲基胺基-壬-1·酵
OH 向臭壬醇（25 g)中添加甲胺（33%乙醇溶液，200 ml)且 在至溫下、在氮氣下攪拌溶液1 8小時。將溶劑在真空下移 除，將所得無色固體溶解於二氯f烷（2〇〇 mL)中，以氫氧 化納水溶液（2 M，1{)() ml)、水〇⑻ml)洗務，乾燥（硫酸 鈉)且在真空中濃縮產生呈黃色油狀之標題化合物，其 靜置時凝固（14.95 g)。該化合物原狀用於製備4令。 製備4 ° (9-羥基-壬基）·甲基_胺基甲酸第三丁酯 J40930.doc -43- 201006799
將9-曱基胺基-壬-1-醇（製備3，14.95 g)懸浮於二氣甲烷 (250 ml)與三乙胺（17.6 g)之混合物中且在冰浴中伴以攪拌 冷卻。經5分鐘逐份添加Boc酸酐（18.8 g)且將反應在冰浴 中攪拌1小時且隨後在室溫下攪拌4小時。將反應以水（150 ml)、10%檸檬酸水溶液（50 ml)及飽和鹽水（50 ml)洗滌， 隨後乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮以產生呈黃色液體狀之 標題化合物（22.95 g，97%)。 !Η NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.20-1.38 (m, 10Η), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.60 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.22 (t, 2H), 3.78-3.83 (t，2H) ppm ° 製備5 甲磺酸9·(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-壬基酯
在5°C下，向（9-羥基-壬基）-曱基-胺基曱酸第三丁酯（製 備4，22.95 g)於二氣曱烷（230 mL)及三乙胺（18 mL)中之溶 液中逐滴添加甲磺醯氯（7.2 mL)且在室溫下將黏稠、混濁 溶液攪拌1小時。將混合物以水、碳酸氫鈉飽和水溶液洗 滌且將有機層乾燥（硫酸鎂）且在真空中蒸發產生呈淡黃色 油狀之標題化合物（29.30 g)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.20-1.45 (m，10H)，1.44 (s, 140930.doc • 44 - 201006799 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.98 (s，3H), 3.14-3.24 (m，2H)，4.20-4.4.24 (t，2H) ppm。 製備6 聯苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-壬 基]-旅咬-4-基
在二甲基曱醯胺（250 ml)中，將N-(2-聯苯基）胺基甲酸4-哌啶酯鹽酸鹽（US2006205779，29.3 g)與碳酸鉀（46 g)攪拌 0_5小時。隨後添加甲磺酸9-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）_ 壬基酯（製備5，27.7 g)及碘化鉀（277 mg)。在65°C下將反 應混合物攪拌24小時，隨後添加額外二甲基曱醯胺（100 mL)以辅助在65°C下再攪拌24小時。真空移除溶劑且殘餘 物在水與乙酸乙酯（各500 ml)之間分溶。分離水層且再以 乙酸乙酯（200 ml)萃取。將經合併之有機層以飽和鹽水洗 膝’乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮。將粗殘餘物（46.46 g) 藉由正相矽膠管柱層析法使用乙酸乙酯：庚烷：880氨 (80:20:0.5，以體積計）作為溶離劑純化，產生呈無色油狀 之標題化合物，其在靜置時結晶（30 g，65。/〇)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.22-1.38 (m, 12Η), 1.44 (s, 9H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.12-2.24 (t, 2H), 2.23-2.30 (t, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 4.63- 4.78 (m, 1H), 140930.d〇c -45· 201006799 6.60 (s，1H), 7.08-7.56 (m, 8H)，8.03-8.15 (d, 1H) ppm。 製備7 聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽 酸鹽
在室溫下，將聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(第三丁氧基羰 基-甲基-胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯（製備6，18.5 g)在鹽酸 之二噁烷溶液（85 ml，4 M)中攪拌18小時。將溶劑及過量 酸真空移除且殘餘物與二氯曱烷（100 ml)共沸兩次產生呈 白色固體狀之標題化合物（18.0 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ =1.22-1.38 (m, 10Η), 1.54-2.10 (m, 8H), 2.78-2.97 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.57- 4.67 (m, 1H), 4.74 (bs, 1H), 7.30-7.45 (m, 8H), 8.80-8.90 (m, 3H) 10.71-10.87 (m, 1H) ppm o 製備7a 聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9 -甲基胺基-壬基）-旅咬-4-基醋
將聯苯-2 -基-胺基曱酸1 - (9 -曱基胺基-壬基）_略。定-4 -基醋 140930.doc -46- 201006799 一鹽 I 鹽（製備 7，1.355 g，2.583 mmol)溶解於水（2〇 mj) 中且以1 N風氧化納水溶液（6 m丨，6 mmol)處理。將所得白 色懸浮液以二氯甲烷（40 ml)萃取，且隨後以二氣曱烷：甲 醇（40 ml，以體積計95:5)萃取。將經合併之有機層乾燥 (硫酸鎂）且在真空中濃縮產生呈無色玻璃狀之標題化合 物’其在靜置時結晶（產率96%，l.U6g)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz): δ =1.25-1.34 (m, 10H), 1.45. 1.51 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.23- 2.28 (m, 2H), 2.32-2.36 (t, 2H), 2.61 (s5 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.81-2.85 (t, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.10-7.14 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33-7.50 (m, 6H), 8.08 (d, 1H) ppm ° 製備8 4-氣-5-氟-2-羥基-苯甲醛
將六亞甲基四胺（210g，1.5 m〇l)以較小部分添加至三氟 乙酸（3.6 L)且在78C下將所得混合物加熱至回流。隨後逐 滴添加3-氣-4-氟苯驗（210 g’ 1.43 mol)於三氣乙酸（1.4 l) 中之溶液且將混合物再攪拌i小時。將混合物冷卻至室溫 且在真空中濃縮。將殘餘物傾入冰-水（2 l)中且授拌隔 夜。將混合物過濾且濾餅溶解於乙酸乙酯（5〇〇 mL)中，經 硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。將此粗殘餘物以乙酸乙醋/ 140930.doc •47- 201006799 石油醚（10:1，以體積計）洗滌產生呈白色固體狀之標題化 合物（56.5 g，23%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ =7.00-7.01 (m, 1H), 7.19-7.26 (m，1H)，9.75 (s，1H)，10.82 (s，1H) ppm。 LCMS: m/z 172.9 M-製備9 (2,6-二氣-苯氧基）-三乙基-矽烷
將2,6-二氯苯紛（16.3 g’ 100 mmol)溶解於四氫咬喊（300 ml)中。向此溶液中添加無水吡啶（16.2 ml，200 mmol)及 氣三乙基矽烷（22_7 ml，135 mmol)。將所得反應混合物在 室溫下攪拌18小時，且隨後在8(TC下攪拌5小時。將反應 冷卻至室溫且傾於碳酸氫納飽和水溶液（1 5 〇 ml)上且以二 氣甲烧萃取（3x80 ml)。將經合併之有機層乾燥（硫酸鈉）且 在真空中濃縮產生粗產物。將殘餘物藉由石夕膠管柱層析法 以庚炫> 進行溶離來純化從而提供呈無色油狀之標題化合物 (產率 54%，1 5 g)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ =0.83-0.89 (q, 6Η), 0.99-1.03 (t，9Η), 6.80-6.84 (m，1Η)，7.23-7.26 (m, 2Η) ppm。 製備10 2,4-二氣-3-羥基-苯甲醛 140930.doc •48- 201006799
在_72°CT ’將環己烷中之第二丁基鋰（1.4 Μ，34.5 ml， 48.3 mmol)緩慢添加至（2,6_二氣_苯氧基）·三乙基·矽烷（製 備7，12.17 g，43.89 mmol)之四氫呋喃（100 ml)溶液中。 當添加完成時，將反應在_72t：下攪拌1小時。隨後添加無 水二甲基甲醯胺（4.42 ml，57·1 mmol)，保持反應溫度低 於-65°C。在-651下持續攪拌1〇分鐘且隨後經〇5小時在_ 65C攪拌至室溫。藉由添加以氯化鈉（1〇〇 mi)飽和之2 1^鹽 酸溶液來中止反應且將所得混合物以乙酸乙酯（〗〇〇瓜1)萃 取。將有機層以鹽水（1 〇〇 ml)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在真 空中濃縮產生粗產物。在庚烷：二氣甲烷（1〇:1，以體積 計；220 ml)中濕磨產生呈白色固體狀之標題化合物（產率 65%，5.5 g) 〇 LCMS: m/z 188 Μ- H NMR (400 MHz，DMSO-A ) δ 7 32 (d，1Η)，7 49 ⑷ 1H)，10.23 (s，1H) ppm。 實例 實例1 聯苯-2-基-胲基甲酸l-[9-(3-氣_4_羥基_苄醢胺基）_壬基卜裱 啶-4-基酯 140930.doc -49- 201006799
Ο 向聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-胺基·壬基）_β底唆基醋二鹽 酸鹽（製備2 ’ 200 mg ’ 457 μιηοΐ)於二氣曱烷（5 ml)中之溶 液中添加三乙胺（191 μΐ’ 1.37 mmol)、3-氣-4-經基苯甲酸 (91.3 mg，503 μιηοΐ)、1-羥基苯并三唑單水合物（84 mg， 548 μηιοί)及（3-(二甲胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (105 mg ’ 548 μιηοΐ)且將混合物在室溫下攪拌72小時。將 所得透明溶液以碳酸氫納飽和水溶液（5 ml)、水（5 ml)、鹽 水（5 ml)洗條，乾燥（硫酸鈉）且真空移除溶劑產生無色勝 狀物。使用RediSep®石夕膠濾筒、以二氯甲烧：甲醇：〇 μ 氨（99:1:0.1至90:10:1，以體積計）溶離來純化殘餘物，提 供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率73%，198 mg)。 4 NMR (400 MHz，曱醇-<^4)5=1.27-1-40 (111，101^，1.46-1.55 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 4H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 6.92 (d, /=8.19 Hz, 1H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.60 (dd, /=8.39, 2.15 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H) ppm ° LCMS: m/z 592 [M+H] + , 590 M- 實例2 礴苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(2-氟-3-羥基-苄肢基）-壬基]-哌 啶-4-基酯 140930.doc -50- 201006799
F 向聯苯-2-基-胺基甲酸l-(9_胺基_壬基）_n底咬基輯（製 備2，150 mg，343 μπιοί)之乙醇（5 ml)溶液中添加2_氟_3_ 羥基苯甲醛（5>祕如乂⑼，7m，48.1 mg，343 μπιοί)、乙酸（超過〇·〇2 ml，343 μπιοί)及硫酸納（乾燥劑）， 且將混合物在氮氣下在室溫下攪拌丨小時。隨後添加三乙 酿氧基硼氫化納（145 mg’ 680 μπιοί)且將混合物在氮氣下 在室溫下攪拌24小時。將混合物以水（2 ml)稀釋，真空移 除溶劑且殘餘物在碳酸氫鈉飽和溶液（1〇 ml)與二氣甲烧 (10 ml)之間分溶。分離有機層，以鹽水（5 ml)洗滌，乾燥 (硫酸鈉）且真空移除溶劑產生無色膠狀物。使用RediSep® 矽膠濾筒、以二氣甲烷：甲醇：0.88氨（99:1:0.1至 95:5:0.5 ’以體積計）溶離來純化殘餘物，提供呈無色膠狀 之標題化合物（產率47%，90 mg)。 4 NMR (400 MHz，甲醇-ί/4)δ=1·27-1·36(ιη，10Η)，1·45-1.56 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.58-2.71 (m, 4H), 3.80 (s, 2H) 4.56-4.63 (m, 1H), 6.75-6.78 (td, 1H), 6.80-6.85 (td, 1H), 6.91-6.95 (td, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.52-7.56 (m, 1H) ppm。 LRMS: m/z 562 [M+H] + , 560 M-實例3 140930.doc -51 - 201006799 聯苯-2-基-胺基甲酸•氟_2_羥基苄胺基）_壬基卜 哌啶-4-基酯
OH 使用如實例2中所述之相同方法，自聯苯_2_基-胺基曱酸 1-(9-胺基-壬基）哌啶_4_基酯（製備2，13〇 mg，297 及3_氣_5-氟_2_羥基笨曱醛（S1 8 mg，297 μιηοΐ)製備標題 化合物。產物在甲醇中額外結晶提供呈白色結晶固體狀之 標題化合物（產率43%，77 mg)。 咕 NMR (400 MHz，fU4)s=l 26_141(m，l〇H) i 45_ 1.53 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.74-2.78 (t, 2H), 4.〇〇 (Sj 2H)，4.56-4.63 (m，1H), 6.76-6.79 (dd，1H)，6.99-7.02 (dd， 1H)，7.23-7.44 (m, 8H)，7.52-7.56 (m, ih) ppm。 LRMS: m/z 596 [M+H] + , 594 M-實例4 聨苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[2-(3-氣_4_羥基_苯基）_乙醢胺 基]•壬基旅咬-4-基躁
140930.doc -52- 201006799 使用如實例1中所述之相同方法自聯苯_2_基胺基甲酸1_ (9胺基-壬基)·哌啶冰基酯二鹽酸鹽(製備2，⑽邮，229 μ )及3氣4-羥基笨基乙酸（46.9 mg，251 μιηοΐ)製備標 題化合物提供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率72%， 100 mg)。 *H NMR (400 MHz
1.55 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.19 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 7.01-7.04 (1H, dd), 7.23-7.45 (m, 9H), 7.52-7.56 (m, 1H) ppm 〇 LCMS: m/z 606 [M+H] + 實例5 聯苯-2-基-胺基甲酸氣_3羥基苄胺基）壬基】-哌 啶-4-基酯
HO
使用如實例2中所述之相同方法自聯苯_2-基-胺基甲酸1_ (9-胺基-壬基）_哌啶_4_基酯（製備2，13〇 mg，297 μπιοί)及 2-氣-3-羥基苯曱醛（46.5 mg，297 μιηοΐ)製備標題化合物提 供呈無色玻璃狀之標題化合物（產率39%，67 mg)。 4 NMR (400 MHz，曱醇-ί/4) δ =1.26-1.381 (m，10H)， 1.45-1.68 (m, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 4H), 140930.doc -53- 201006799 2.60-2.72 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.85-6.89 (2xd, 2H), 7.08-7.12 (dd, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H) 7.52-7.56 (m, 1H) ppm 〇 LRMS: m/z 578-80 [M+H] + , 576-578 M-實例6 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3-氟-4-經基-节斑胺基）·壬基卜娘 咬-4 -基醋
〇 使用如實例1中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸κ (9-胺基-壬基）-»底啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，2.20 g，4 3 1 mmol)及3 -氣-4-經基本甲酸（740 mg，4.74 mmol)製備標題 化合物提供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率51 %， g)。 NMR (400 MHz，曱醇〇8=1.27-1.41(111，10印，1.46- 1.54 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.3〇. 2.42 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.31-3.35 (t, 2H), 4.58- 4.65 (m, 1H)，6.90-6.95 (dd, 1H)，7.23-7.56 (m，11H) ppm 〇 LCMS: m/z 576 [M+H] + , 574 M- 實例7 聯苯-2-基·胺基甲酸羥基·苄醢胺基）_壬基]哌 140930.doc -54- 201006799 啶-4-基酯
使用如實例1中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸^ (9-胺基-壬基）-哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備2，3〇.〇 mg， 68.6 μπιοί)及 4-氟-3-經基苯甲酸（11.8 mg，75 4 μιη〇ι)伴以 攪拌5天製備標題化合物。添加碳酸氫鈉水溶液瓜1)，將 混合物攪拌2小時且經相分離濾筒過濾。將有機層在真空 中還原且將粗物質藉由HPLC方法D純化從而提供標題化合 物。 LCMS方法D : RT 2.53 min(100%面積） ES m/z 576.316 [M+H] + 實例8 聨苯-2-基_胺基甲酸1-[9-(3-氟_2-羥基-苄醯胺基）_壬基】哌 咬-4 -基酷
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基曱酸^ (9-胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備2，3〇() %， 68.6 μιηοΐ)及 3_ 氟-2·羥基苯甲酸（11·8 mg，75 4 μιη〇1)製備 140930.doc •55· 201006799 標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.69 min(100%面積） ES m/z 576.316 [M+H] + 實例9 聯苯-2-基-胺基甲睃l-[9-(5-氟-2-羥基-苄醯胺基）-壬基]-哌 咬-4-基醋
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，30.0 mg， 68.6 0111〇1)及5-氟-2-羥基苯甲酸（11.8 11^，75.4 4111〇1)製備 標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.69 min(100%面積） ES m/z 576.316 [M+H] + 實例10 聯苯-2-基-胺基曱酸l-{9-[2-(3-氟-4-羥基-苯基）-乙醢胺 基】-壬基}·旅咬-4 -基醋
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸1 - 140930.doc -56- 201006799 (9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，30.0 mg， 68.6#111〇1)及3-氟-4-經基苯基乙酸（12.8 111邑，75.4 0111〇1)製 備標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.32 min(100%面積） ES m/z 590.332 [M+H] + 實例11 聯苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(3-氣-2-羥基-苄醢胺基）-壬基】-哌 咬-4-基磨
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸1 -(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，30.0 mg， 68.6 μπιοί)及 3-氣-2-經基笨甲酸（13.0 mg，75.4 μπιοί)製備 標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.68 min(100%面積） ES m/z 592.28 [M+H] + 實例12 聨苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(3,4-二氟-2-羥基-苄醢胺基）·壬 基]-哌啶-4-基酯
140930.doc 57· 201006799 使用如實例7中所什 (9 ^ A 之相同方法自聯笨-2-基-胺基曱酸卜 (9-胺基-壬基）_哌 4_基酯二鹽酸鹽（製備2，30.0 mg， M.6 μηιοί)及 3 4 -盔 ，_ 一氟 _2_ 羥基苯甲酸 U3.1 mg，75.4 μπ1〇1) 製備標題化合物。 min(l〇〇%面積） LCMS方法D : rt ES m/z 594.307 [Μ+Η] 實例13 麟苯2基-联基甲[9 (35二氣_2幾基节瘥按基）_壬 基]-旅咬-4·基jg
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基曱酸p (9-胺基-壬基）_旅咬_4_基酯二鹽酸鹽（製備2，30.0 mg 68_6 μιηοΐ)及 3,5-二氯-2-經基笨曱酸（15.6 mg，75.4 μπιοί) 製備標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.91 min(1000/〇面積） ES m/z 626.247 [M+H] + 實例14 聯苯-2-基-胺基甲酸1-【9-(4-氟-2-羥基-苄酿胺基）-壬基]-旅 啶-4-基酯 140930.doc -58- 201006799
使用如實例7中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9_胺基-壬基）-哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備2，45.0 mg，88 μηιοί)及4-氣-2-經基苯甲酸（15.2 mg，88 μπιοί)製備標題化 合物。
LCMS 方法 D : RT 2.62 min(100°/〇 面積）ES m/z 592.28 [M+H] + 實例15 聯苯-2-基-胺基甲酸l-(9-{[2-(3-氣-4-羥基-苯基）-乙醢基】-甲基·坡基}壬基）-旅咬-4-基磨
向聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-曱基胺基-壬基）-娘咬-4-基酉旨 二鹽酸鹽（製備7，20.0 mg，44 μπιοί)之二氣甲烷（2 ml)溶 液中添加三乙胺（9.26 μΐ，66 μηιοί)、3-氯-4-經基苯基乙酸 (8.26 mg，44 μπιοί)及六氟磷酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-Ν，Ν,Ν'，Ν'-四曱錁（21.8 mg，58 μπιοί)且在室溫下攪拌5 天。真空移除溶劑且使用Isolute® SCX-1濾筒、以甲醇繼 之以曱醇中之2 Μ氨溶離來純化粗殘餘物。在減壓下蒸發 鹼性溶離份且藉由HPLC方法F純化殘餘物提供標題化合 140930.doc -59- 201006799 物。 LCMS方法F : RT 2.7 min(100〇/〇面積） ES m/z 620.318 [M+H] + 或者，標題化合物亦藉由以下程序製備： 向聯苯-2-基·胺基甲酸1-(9-曱基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯 一鹽酸鹽（製備7’ 3.0 g’ 5.72 mmol)之二曱基甲醯胺（30 ml)溶液中添加三乙胺（1.63 ml，n 7 mm〇1)、3_氣·4_羥基 苯基乙酸（1.28 g，6.86 mmol)、N，N-二甲胺基》比咬（210 mg’ 1·72 mmol)及（3-(二曱胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.32 g ’ 6.86 mmol)。將反應於室溫下攪拌18小時。 真空移除溶劑且殘餘物在乙酸乙酯（5〇 ml)與水（5〇 ml)之間 分溶。將有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌（2x5〇 mi)，經 硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析、以二氣 甲院：曱醇：880氨（96:4:0.4至92:8:0.8，以體積計）溶離來 純化殘餘物，提供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率 50%，1_77 g)。 將50 mg標題化合物溶解於異丙醇、乙酸異丙酯或乙酸 乙酯（1 m卜熱狀態下）中’接著在室溫下靜置72小時且過 濾提供呈結晶固體狀之標題化合物。 LCMS: APCI ESI m/z 621 [M+H] + 4 NMR (400 MHz，甲醇-£/4)8=1.17-1.34(111，1〇11)，137- 1.55 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.80-1.89 (ni, 2H) 2 24 2.35 (m, 4H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.90-3.00 (d, 3H), 3.34. 3.39 (m, 2H), 3.62-3.65 (d, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.84 (d 140930.doc •60· 201006799 1H)，6.99 (d，1H)，7.18-7.44 (m，9H)，7.56 (d，1H) ppm。 實例16 聯苯_2-基-胺基甲酸l-{9-[(4-氟-3-羥基-苄醢基）-甲基•胺 基】-壬基}-旅咬-4-基薛
使用如實例15中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，20.0 11^，44卩111〇1)及4-氟-3-經基苯甲酸（6.91111居，44 4111〇1)製 備標題化合物。 LCMS方法F : RT 2.59 min(100%面積） ES m/z 590.332 [M+H] + 實例17 聨苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[(3-氯-4-羥基-苄醯基）-甲基_胺 基】-壬基旅咬-4-基磨
使用如實例1 5中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，20.0 mg，44 μιηοΐ)及 3-氯-4-經基苯曱酸（7.64 mg，44 μιηοΐ)製 備標題化合物。 140930.doc -61 - 201006799 LCMS 方法 F . RT 2.67 min(100% 面積） ES m/z 606.302 [M+H]. 或者，標題化合物亦藉由以下程序製備： 向聯苯-2-基-胺基甲酸1_(9_甲基胺基-壬基）_旅咬_4_基酯 一鹽酸鹽（製備7，4.0 g，8_856 mmol)之四氫吱〇南（1〇〇 mi) 溶液中添加3-氣-4-經基笨甲酸（1.69 g，9.30 mmol)、N，N-二甲胺基11比咬（433 mg，3.54 mmol)及（3-(二甲胺基）丙基） 乙基碳化一亞胺鹽酸鹽（2.04 g，10.6 mmol)。將反應於室 溫下攪拌18小時。將混合物於乙酸乙酯（75 ^1)與水（75 ml) 之間分溶。將水層進一步以乙酸乙酯（75 ml)萃取且經合併 之有機層以鹽水（75 ml)洗滌’經硫酸鎂乾燥且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於甲醇/水（1 〇〇 ml/20 ml)中且以碳酸钟 (9·8 g，70.9 mmol)處理且在5(TC下加熱3小時。真空移除 溶劑且殘餘物在乙酸乙酯（75 ml)與水（75 ml)之間分溶。將 水層藉由添加鹽酸水溶液調整至pH 8，且進一步以乙酸乙 酯（75 ml)萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水（5〇 ^1)洗 滌’經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法 以乙酸乙醋：曱醇：880氨（1〇〇:〇:〇至90:10:1，以體積計） 溶離來純化殘餘物，提供呈白色發泡體狀之標題化合物 (產率 25%，1.1 g)。 將150 mg標題化合物懸浮於乙腈（4 ml)中，加熱至回流 且隨後使其冷卻至室溫。將所得油/溶劑混合物加熱至8〇。〇 直至出現結晶且隨後使其冷卻至室溫。藉由過濾收集固體 從而產生呈白色結晶固體狀之標題化合物（丨〇2 mg)。 140930.doc -62- 201006799 LCMS: APCI ESI m/z 606 [M+H] + !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ =1.11-1.23 (m, l〇H), 1.30-1.44 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 2H)5 4.37-4.45 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24-7.42 (m，9H)，8.54 (d, 1H) ppm。 實例18 聯苯-2-基-胺基甲酸l_(9-{[2-(3-氟-4-羥基-苯基）-乙醢基]_ 甲基-胺基}-壬基）-旅唆-4-基磨
OH
使用如實例15中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，20.〇 11^，44 4111〇1)及3-氟-4-羥基苯基乙酸（8.29 111§，49 4111〇1) 製備標題化合物。 LCMS方法F : RT 2.6 min(100%面積） ES m/z 604.347 [M+H] + 實例19 联苯-2-基-胺基甲酸1_丨9·(4-氣-3-羥基-节醯胲基)-壬基】_裱 啶-4-基酯 140930.doc •63· 201006799
將（3-(一曱胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（69.6 mg， 〇_363 mmol)添加至聯苯_2-基-胺基甲酸ι·(9_胺基-壬基）_哌 °定-4-基酯（製備 2，1 59 mg，0.363 mmol)、4-氣-3-經基苯 甲酸（56.4 mg，0.327 mmol)及1-羥基苯并三唑單水合物 (55_6 mg，0.363 mmol)於二氯甲烷（2 ml)及二甲基甲醯胺 (1 ml)之混合物中之溶液且在室溫下在氮氣下攪拌24小 時。真空移除溶劑且將殘餘物在二氣曱烷（4〇 ml)與碳酸氫 鈉飽和溶液（30 ml)之間分溶。將各層分離且水層再以二氣 甲烷（40 ml)萃取。將經合併之有機層乾燥（硫酸鎂）、溶劑 真空移除且藉由矽膠管柱層析法以乙酸乙酯：曱醇：880 氨（98:2:0.2至90:10:1，以體積計）溶離來純化粗殘餘物從 而提供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率63%，1 35 mg)。 NMR (400 MHz，甲醇〇3=1.26-1.41(〇1，1011)，1.47-1.54 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.26- 2.37 (m, 4H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 4.58- 4.64 (m, 1H), 7.18-7.44 (m, 11H), 7.56 (d, J=7.80 Hz, 1H) ppm ° LCMS: APCI ESI m/z 592 [M+H] + 實例20 麟苯-2-基-胲基甲酸l-[9-(2-氟-4-羥基-苄醯胺基）-壬基卜哌 140930.doc -64 - 201006799 啶-4-基酯
HO 使用如實例19中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 • 1·(9-胺基-壬基）-旅啶_4_基酯（製備2，159呵，〇如 mm〇1)及2_氣-4-羥基苯甲酸（51.0 mg，0.327 _〇1)製備呈 春 無色玻璃狀之標題化合物（產率70。/〇，147 mg)。 咕 NMR (400 ΜΗζ，ψυ4)δ=126 ΐ 4ι(ϊη ΐ〇Η) ΐ 47_ 1-54 (m, 2 Η), 1.56-1.69 (m, 4 Η), 1.79-1.89 (m, 2 Η), 2.26- 2.37 (m5 4 Η), 2.63-2.72 (m, 2 Η), 3.30-3.32 (m, 2 Η), 4.58- 4.64 (m, 1 Η), 6.52-6.55 (m, 1 Η), 6.63-6.66 (m, 1 Η), 7.24- 7.44 (m，8 Η), 7.56 (d，J=7.80 Hz，1 Η) 7.59-7.63 (m，1H) ppm 〇 LCMS: APCI ESI m/z 576 [M+H] + • 實例21 聯苯·2-基-胺基甲酸氯_4_羥基_苄醢肢基）_壬基]_哌 啶-4-基酯
0 使用如實例19中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基曱酸 140930.doc -65· 201006799 1-(9-胺基-壬基）-痕啶-4-基酯（製備2，159 mg，0.363 mmol)及2-氣-4-羥基苯甲酸水合物（62 3 ，0.327 mmol) 製備呈無色玻璃狀之標題化合物（產率75%，162 mg)。 NMR (400 MHz ’ 甲醇〇3=1.27-1.44 (111,10 11),1.47- 1.54 (m, 2 Η), 1.56-1.68 (m, 4 Η), 1.80-1.90 (m, 2 Η), 2.27- 2.37 (m, 4 Η), 2.65-2.72 (m, 2 Η), 3.30-3.31 (m, 2 Η), 4.56- 4.65 (m, 1 Η), 6.72-6.75 (m, 1 Η), 6.82-6.83 (m, 1 Η), 7.23- 7.44 (m, 9 H)，7.54-7.56 (m, 1H) ppm。 LCMS: ESI m/z 592 [M+H] + 實例22 赛苯-2-基-胲基甲酸i_【9_(3,5_二氣_4_羥基苄胺基）壬基卜 旅咬-4-基磨
在室溫下，將聯苯-2-基·胺基甲酸胺基-壬基）_哌。定_ 4-基酯（製備2，0.5 g)及3,5-二氣-4-羥基苯甲醛（〇.1 87 g)溶 解於二氣甲院（9 ml)中。添加乙酸（一滴），接著以約2〇分 鐘之間隔，添加三份各為1〇〇 mg之三乙醢氧基硼氫化鈉。 將所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌2丨小時，隨後在二氣 甲烧（20 mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液（2〇 mL)之間分溶。分 離有機相，以鹽水洗滌（2x i〇mi),經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中蒸發產生白色固體，其藉由矽膠管柱層析法使用 —氣曱烧.甲醇：880氨（96:4:0.5至90:10:0.5，以體積計） 140930.doc 201006799 作為溶離劑純化從而產生呈白色固體狀之標題化合物（312 mg)。 NMR (400 MHz, CD3OD) 6 =1.24-1.70 (m, 14H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 4H), 2.61-2.63 (m5 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.60-4.64 (m，1H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m，8H)，7.52-7.60 (d，1H) ppm 0 I 或者，標題化合物亦藉由以下程序分離： 將標題化合物（306 mg)於甲醇（5 ml)中之溶液加熱從而 產生透明溶液且隨後使其冷卻至室溫。將所得固體過濾且 在真空中乾燥從而提供呈白色結晶固體狀之標題化合物 (190 mg)。 NMR (400 MHz, DMSO-J) δ =1.15-1.28 (m5 10H), 1.32-(m, 6H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 3.16 2H), 3.60 (s, 2H), • 4·39-4·47 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.25-7.43 (m, 9H), 8.60 (s, 1H) ppm。 實例22a 聯苯基-胺基甲酸二氣-4-羥基_苄胺基）_壬基卜 哌啶-4-基_萘“，卜二磺酸鹽
s〇3h 140930.doc 67- 201006799 將聯苯-2-基-胺基甲酸ι_ [9_(3,5-二氣-4-經基-苄胺基）-壬 基]-哌啶-4-基酯（實例22，3 06 mg)在曱醇（3 ml)中加熱產 生透明溶液’接著添加萘4,5-二磺酸（180 mg)之甲醇（1 ml)溶液。在室溫下，2小時之後，將所得固體過濾且在真 空中乾燥從而提供呈結晶固體狀之標題化合物（412 mg)。 !H NMR (400 MHz, OUSO-d) δ =1.13-1.25 (m, 10Η), 1.48-1.58 (m5 4H), 1.73-2.03 (m, 2H), 2.79-3.03 (m, 6H), 3.27-3.50 (m, 4H), 4.03-4.08 (t, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 7.30-7-45 (m, 11H), 7.54 (m, 2H), 7.93-7.95 (d, 2H), 8.54-8.61 (bs，2H), 8.86-8.88 (d，2H) ppm。 實例23 聯苯-2-基-胺基甲酸3_二氟_4_羥基-苄醢胺基）壬 基]-旅咬-4-基酯
向聯笨-2-基·胺基甲酸胺基-壬基）·哌啶·4_基酯二鹽 酸鹽（製備2，35 mg，68.5 μιηοΐ)之二氣甲烷（5 ml)溶液中 添加二乙胺（28.7 μΐ ’ 206 μηιοί)、2,3-二氟-4-羥基苯甲酸 (12·5 mg，72 μηχοΐ)、1-羥基苯并三唑單水合物（12 6 mg， 2.3 μηιοί)及（3-(二甲胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (15·8 mg，82.3 μηιοί)且在室溫下攪拌18小時。將所得透明 溶液以二氣甲烷（5 ml)及碳酸氫鈉飽和水溶液（5 ml)稀釋且 140930.doc •68- 201006799 劇烈攪拌ι〇分鐘。將所得雙相溶液使用相分離濾筒來分離 且將有機層濃縮從而產生白色發泡體。藉由HPLC方法D純 化殘餘物從而提供標題化合物。 LCMS 方法 D : RT 2.61 min(100% 面積）ES m/z 594.307 [M+H] + 實例24 聯苯-2-基-胺基甲醆l-[9-(2-羥基-5-氣-苄醢胺基）-壬基】-哌 咬-4-基薛
❹ 使用如實例23中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68.5 μπιοί)及5-氯水楊酸（12.4 mg，72 μηιοί)製備標題化合 物從而提供呈橙色膠狀之粗產物。藉由HPLC方法D純化殘 餘物從而提供標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.87 min(100%面積） ES m/z 590.286 [M+H] + 實例25 聨苯-2-基-胺基甲酸1-【9-(4-羥基-3,5-二氯-苄醢胺基）-壬 基]-哌啶-4-基酯
140930.doc 69- 201006799 使用如實例23中所述之相同方法自聯苯-2-基胺基甲酸 W9-胺基-壬基)·哌啶_4_基醋二鹽酸鹽(製備2, μ叫， 68.5叫叫及心經基_3,5_二氣·苯甲酸（14 9叫，72叫〇ι)製 備標題化合物從而提供呈白色發泡體狀之粗產物。將殘餘 物藉由HPLC方法D純化從而提供標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.68 min(l〇〇%面積） ES m/z 626.247 [M+H] + 實例26 赛苯-2·基-胺基甲酸叩介接基_4_氣_节曈按基）壬基】旅 啶-4-基酯
使用如實例23中描述之相同方法自聯笨_2_基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）_哌啶_4·基酯二鹽酸鹽（製備2，％ ， 68.5 μιηοΐ)及 2-羥基-4·氟·苯甲酸（10.7 mg，72 μιη〇1)製備 標題化合物從而提供呈無色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法D純化從而提供標題化合物。 LCMS方法D : RT 2.82 min(100%面積） ES m/z 576.316 [M+H] + 實例27 韉苯-2-基-脒基甲酼二氟_4_羥基苄胲基）壬基 旅唆-4-基鞴 140930.doc •70· 201006799
向聯苯-2 -基-胺基甲酸1-(9 -胺基-壬基）-派咬-4 -基S旨二鹽 酸鹽（製備 2，35 mg，68.5 μηιοί)及三乙胺（9.5 μΐ，68.5 μιηοΐ)之乙醇（1 ml)溶液中添加3,5-二氟-4-羥基苯曱醛（10.8 mg，68.5 μηιοί)、乙酸（超過 4 μΐ，68.5 μηιοί)及硫酸納， 且在氮氣下在室溫下攪拌1小時。隨後添加氰基硼氫化鈉 (8.6 mg，137 μιηοΐ)且將混合物在氮氣下在室溫下攪拌18 小時。真空移除溶劑且將殘餘物溶於二氯甲烷（3 ml)及碳 酸氫鈉溶液（3 ml)中。將所得雙相溶液劇烈攪拌10分鐘隨 後使用相分離濾筒分離且在真空中濃縮有機層產生黃色膠 狀物。藉由HPLC方法A純化殘餘物從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.42 min(100% 面積） ES m/z 580.327[M+H] + 實例28 聨苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(2-羥基-4,5-二氯-苄胺基）·壬基J-旅啶-4-基酯
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68.5 μηιοί)及 2-經基- 4,5-二氯-苯甲酸^(13.1 mg，68.5 μιηοΐ) 140930.doc -71 - 201006799 製備標題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物 藉由HPLC方法A純化從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.34 min(100% 面積） ES m/z 612.268 [M+H] + 實例29 麟苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2_羥基-3,5-二氟-苄胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg ’ 68.5#111〇1)及3,5-二氟-水楊酸（10.8 111吕，68.5 4111〇1)製備標 題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法A純化從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.28 min(100% 面積） ES m/z 580.327 [M+H] + 實例30 礴苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(2-羥基-3-氟-苄胺基）-壬基】-哌 啶-4-基酯
140930.doc •72· 201006799 標題化合物使用如實例27中所述之相同方法自聯苯-2_ 基胺基曱酸1-(9-胺基-壬基;)_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備 2 ’ 35 mg ’ 68.5叫〇1)及2_經基_3氣苯甲駿（9 6叫，68 $ μ—)製備從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法Α純化從而提供標題化合物。 LCMS方法A : RT 2.19 min(l00%面積） ES m/z 562.337 [M+H] + 實例31 麟苯-2-基-胺基甲酸ι·[9_(2·羥基_3 5_二氣苄胺基）壬基】_ 哌唆-4-基酯
ΟΗ
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68,5 μιηοΐ)及 3,5-二氣-水楊醛（13.1 mg，68.5 μιηοΐ)製備標 題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法Α純化從而提供標題化合物。 LCMS方法 A : RT 2.28 min(100%面積） ES m/z 612.268 [M+H] + 實例32 赛苯-2-基-联基甲酸ι_[9-(5-氣-2-樂基-节胺基）-壬基]-旅 啶-4-基酯 140930.doc •73· 201006799
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68.5 0111〇1)及2-羥基-5-氯-苯曱醛（1〇.7 111§，68.5 4111〇1)製備 標題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法A純化從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.51 min(100°/〇 面積） ES m/z 578.307 [M+H] + 實例33 聨苯-2-基-胺基甲酸l-[9-(2-羥基-4-氣-5-氟-苄胺基）-壬基】-哌啶-4_基酯
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68.5 μιηοΐ)及2-羥基-4-氯-5-氟-苯曱醛（製備8，12.0 mg， 68.5 μιηοΐ)製備標題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產 物。將殘餘物藉由HPLC方法Α純化從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.34 min(100% 面積）ES m/z 596.298 [M+H] + 140930.doc -74- 201006799 實例34 嫌苯-2-基-按基甲酸i [9(3氣_4·艱基节坡基）壬基]娘 啶-4-基酯
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基曱酸 1 (9胺基-壬基）_哌啶基酯二鹽酸鹽（製備2，mg， 68.5 μηιοί)及3-氯_4,基苯甲趁（1〇 7叫，68 5叫〇ι)製備 h題化《物從而提供呈黃色膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 HPLC方法A純化從而提供標題化合物。 min(l〇〇%面積） LCMS 方法 A : RT 2.20 ES m/z 578.307 [M+H] 實例35
_苯-2’基_®基甲酸^【9 (2趣基$氟节按基）壬基】旅 啶-4-基酯
使用如實例27中所诚夕知1 β <之相同方法自聯苯_2-基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）_派咬_4其 基酯二鹽酸鹽（製備2，35 mg， 68.5 μηιοί)及 2-羥基 _5_氣 _笑 笨甲跑（9.6 mg，68.5 μιηοΐ)製備 標題化合物從而提供呈黃 &膠狀之粗產物。將殘餘物藉由 140930.doc -75- 201006799 HPLC方法A純化從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.27 min(100% 面積） ES m/z 562.337 [M+H] + 實例36 麟苯-2-基-胲基甲酸羥基_4_氟_苄胺基）壬基】哌 啶-4-基酯
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）-哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備2，1〇〇 mg， 196μmol)及3-羥基-4-氟-苯甲醛（27.4mg，196μmol)製備 標題化合物從而提供呈黃色膠狀之粗產物（11〇 mg)。使用 矽膠管柱層析法以乙酸乙酯：甲酵：〇·88氨（95:5:〇 5至 90:10:1.0 ’以體積計）溶離來純化殘餘物從而提供呈無色 膠狀之標題化合物（產率68%，75 mg)。 !Η NMR (400 MHz，甲醇44)5=1.27-1.34 (111，1〇11)，1.46- 1.55 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H), 2.58-2.62 (t, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.68 (s 2H), 4.56-4.62 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.85-6.88 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.53-7.57 (m, 1H) ppm ° LCMS: APCI ESI m/z 562 [M+H] + 實例37 140930.doc -76· 201006799 谢苯-2-基-坡基甲酸叫从二氣_3M基节胺基）壬基】 旅唆-4-基醮
使用如實例27中所述之相同方法自聯苯_2基-胺基甲酸 1-(9-胺基-壬基）-0底〇定_4_基酉旨二鹽酸鹽（製備2，ι〇〇叫， 196 μηιοί)及3-羥基-2,4-二氯苯甲醛（374 mg，196 μιηοΐ)製 備標題化合物從而提供呈灰白色發泡體狀之粗產物(ΐ27 mg)。使用碎膠管柱層析法以乙酸乙酯：甲醇：〇 88氨 (95:5:0.5至85:15:1.5，以體積計）溶離來純化殘餘物從而提 供呈橙色膠狀之標題化合物（產率76%，91 mg)。 H NMR (400 MHz，甲醇〇 δ pprn L26-1.40 (m，10H)， 1.47-1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 6.58-.6.51 (m, 1H), 7.17_ 7.19 (d，1H)，7.22-7.48 (m，8H), 7.56-7.60 (m, 1H)。 LCMS: APCI ESI m/z 612 [M+H] + , 610 [M'] 或者，標題化合物藉由以下程序製備： 將聯苯-2-基-胺基甲酸ι_(9-胺基-壬基）_哌啶_4·基酯（製 備2a，3.11 g，7.116 mmol)溶解於乙醇（60 ml)中，向其中 添加3-經基-2,4-二氣苯甲酸^.(2.04 g，10.7 mmol)，接著添 加四異丙醇鈦（4.17 ml，14.2 mmol)。將反應混合物在室溫 下擾拌18小時，隨後冷卻至〇°c且經3 0分鐘逐份添加蝴氫 140930.doc -77- 201006799 化鈉（808 mg，21.3 mmol)。使反應溫至室溫且搜拌4小 時。藉由逐滴添加水（10 ml)使反應中止且在室溫下保持靜 置18小時。將混合物在二氣曱烧（200 ml)與1 N鹽酸水溶液 之間分溶。將有機層以碳酸氫納飽和水溶液（15〇 mi)、鹽 水（150 ml)洗滌’經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。使用石夕 膠管柱層析法以二氯甲烷：曱醇：0.88氨（95:5:0.5至 90:10:1，以體積計）溶離來純化殘餘物從而提供呈白色發 泡體狀之標題化合物（產率46%，1.99 g)。 將70 mg標題化合物溶解於熱甲醇（5 ^1)中，隨後使其緩 慢冷卻至室溫且保持靜置1 8小時。藉由過濾收集所得固體 從而產生呈白色結晶固體狀之標題化合物（5〇 mg)。 LCMS: APCI ESI m/z 612 [M+H] + , 610 [Μ ] 4 NMR (400 MHz ’ 1.54 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 4H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.60-4.64 (m5 iH^ 6.58-.6.51 (m, 1H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.22-7.48 (m，8H), 7.56-7.60 (m，1H) ppm。 實例38 麟苯-2-基-胲基甲酸^【9 (4羥基_3氟苄胺基）壬基】_哌 咬-4-基磨
使用如實例37中所述之相同方法自聯苯_2基-胺基曱酸 140930.doc 201006799 1-(9-胺基-壬基）-哌啶_4-基酯二鹽酸鹽（製備2，1〇〇 mg， 196 4111〇1)及4_羥基-3-氟-苯曱醛（27.4吨，196_〇1)製備 標題化合物從而提供呈無色膠狀之標題化合物（產率68〇/〇， 75 mg) ° H NMR (400 MHz，甲醇〇5=1.21-1.36(111，1011)，1.44- 1.55 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.00-7.03 (m，1H)，7.23-7.42 (m，8H)，7.53-7.58 (m，1H) ppm。 LCMS: APCI ESI m/z 562 [M+H] + , 584 [M+Na] + 實例39 瓣苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[雙-(2-氣-3-羥基-苄基）-胺基】-壬 基}-旅唆-4-基箱
使用如實例2中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基曱酸i _ (9月女基-壬基）-π底u疋_4_基g旨（製備2 ’ 13〇 mg，297 μπιοί)及 2-氣_3_羥基苯甲醛（46.5 mg ’ 297 μηιοί)製備標題化合物從 而提供呈白色發泡體狀之標題化合物（產率15%，32 mg)。 4 NMR (400 MHz，甲醇〇§=1.16-1.32(111，1011)，1.45· 1.55 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.24-2.37 (m, 4H), 2.45-2.48 (t, 2H), 2.63-2.74 (m, 2H), 3.67 (s, 140930.doc -79- 201006799 4H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.02-7.07 (nij 4H)，7.23-7.44 (m，8H)，7.53-7.57 (m，1H) ppm。 LCMS: m/z 718-20 [M+H] + , 716-717 M-實例40 礴苯-2-基-胺基甲酸i_{9_[(3_氟_2_羥基_苄基）_甲基胺基] 壬基}-哌啶-4-基酯
OH
將聯苯-2-基-胺基甲酸1_(9_曱基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯 二鹽酸鹽（製備7 ’ 40.0 mg ’ 89 μηιοί)溶解於乙醇（〇·5 ml) 中且添加至含有3-1-2-經基苯曱搭（12.5 mg，89 μιηοΐ)之 反應容器中。隨後向反應混合物中添加乙酸（5丨μΐ， μιηοΐ)及硫酸鈉（乾燥劑）且在室溫下將所得混合物攪拌3〇分 鐘。隨後添加乙醇（0.5 ml)中之三（乙醯氧基）硼氫化鈉（38 mg，178 μηιοί)，且在室溫下將反應攪拌18小時。再添加 二（乙醯氧基）硼氫化鈉（19 mg，89 μηιοί)且將反應再搜摔 24小時。真空移除溶劑且將殘餘物在二氣甲烷（2瓜丨）與碳 酸氫鈉飽和水溶液（2 ml)之間分溶。分離水相且再以二氣 甲烧（1 ml)萃取。將經合併之有機層在真空中濃縮且藉由 HPLC方法A純化殘餘物從而提供標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.28 min(l〇〇% 面積） ES m/z 576 [M+H]+。 140930.doc -80- 201006799 實例41 聯苯-2 -基-胺基甲酸1-{9-[(4,5 -二氣-2-經基-节基）-甲基-胺 基】-壬基}-旅咬-4 -基醋
使用如實例40中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 • 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，40.0 mg，89 μιηοΐ)及 4,5-二氣-2-經基苯甲路（17.0 mg，89 μιηοΐ)製備標題化合物。 LCMS 方法 A: RT2.27min(1000/〇 面積） ES m/z 626 [M+H]+。 實例42 聯苯_2_基-胺基甲酸1-{9-[(4-氟-3-羥基-苄基）-甲基-胺基]-壬基旅咬-4-基醋
將聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯 二鹽酸鹽（製備7，150 mg，0.332 mmol)溶解於二氯甲烷（3 ml)中。向其中添加4-氟-3-羥基苯甲酸（5/oorg. Mei/. C/zem, 9，677 ; 51.1 mg，0.365 mmol)、乙酸（19.0 μΐ， 0.332 mmol)及三（乙醯氧基）棚氫化納（141 mg，0.664 140930.doc -81 - 201006799 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。將反應以2 Μ 碳酸鈉水溶液（5 ml)中止且隨後在乙酸乙酯（20 ml)與水（20 ml)之間分溶。將有機層以鹽水（20 ml)洗滌，乾燥（硫酸鈉） 且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法以二氣甲烷：甲 醇·· 880氨（100:0:0至90:10:1，以體積計）溶離來純化粗殘 餘物從而提供呈無色油狀之標題化合物（產率28%，53 mg)。 LCMS: ESI m/z 576 [M+H] + 4 NMR (400 MHz ’ 曱醇〇8=1.27-1.34 (111，1〇只)，1.46- 1.55 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.39 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.94- 6.99 (m, 1H), 7.23-7.44 (m，8H)，7·55 (d, 1H) ppm。 實例43 聯苯-2-基-胺基甲酸1(94(4-氣_5_氟_2_羥基苄基）甲基_ 胺基】-壬基}-旅咬-4-基酯
將聯苯-2-基-胺基曱酸^、曱基胺基_壬基）_哌啶-基酯 一鹽酸鹽（製備7 ’ 200 mg，0.443 mmol)溶解於二氣 _ 、一'氧i乙炫j ( 5 ml)中。向其中添加4-氣-5-氟-2-羥基苯甲醛（製備8，73 7 mg，0·422 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添 140930.doc • 82- 201006799 加二（乙醯氧基）硼氫化鈉（125 mg，0.591 mmol)且將混合 物在室溫下再攪拌18小時。藉由逐滴添加水（1 mi)中止反 應且真空移除溶劑。將殘餘物在二氣曱烷（2〇 1111)與碳酸氫 鈉飽和水溶液（20 ml)之間分溶，乾燥有機層（硫酸鎂）且隨 • 後在真空中濃縮。藉由碎膠管柱層析法以二氯甲烧：甲 醇：880氨（1〇〇:〇:〇至95:5:0.5，以體積計）溶離來純化粗殘 . 餘物從而提供呈無色油狀之標題化合物（產率45%，121 mg)。 LCMS: ESI m/z 610 [M+H] + 匪R (400 MHz，曱醇0 5 1.68 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.59-4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.23- 7·44 (m，8H)，7.56 (d，1H) ppm ° 實例44 • 聯苯·2_基-胺基甲酸w9·^3-氣-4-經基_节基）-甲基胺基】_ 壬基}-旅咬-4-基酯
使用如實例4 2中所述之相同方法自聯苯_ 2 •基_胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7 mg，0.332 mmol)及 3_ 氣_4_ 羥基苯甲醛（57 2 叫，〇365 mm〇1)製備標題化合物從而提供呈白色發泡體狀之標題化 140930.doc • 83 - 201006799 合物（產率72%，142 mg)。 LCMS: ESI m/z 592 [M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-心）3=1.26-1.33 (111，1011)，1.46-1.55 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H),2.19 (s, 3H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.23-7.44 (m, 9H), 7.55 (d，1H) ppm。 實例45 聯苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[(3-氟-4-羥基-苄基）-甲基-胺基]-壬基}-旅咬· 4 -基酷
使用如實例42中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-曱基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，150 mg，0.3 3 2 mmol)及 3 -氟-4 -經基苯甲酸^(51.1 mg，0.365 mmol)製備標題化合物從而提供呈白色發泡體狀之標題化 合物（產率19%，37 mg)。 LCMS: ESI m/z 576 [M+H] + NMR (400 MHz，曱醇-£/4)3=1.26-1.34 (111,1011)，1.47-1.56 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.23-7.44 (m，8H)，7.55 (d，1H) ppm。 140930.doc -84- 201006799 實例46 聯苯-2-基-胺基甲酸1_{9_[(5_氣_2_羥基_苄基）甲基胺基】 壬基卜哌啶-4-基酯
OH
使用如實例40中描述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，〇 mg’ 89叫〇1)及5_氣_2_羥基苯曱醛（13 9叫，89卜则⑽ 備標題化合物。 LCMS方法A: RT2.43min(l〇〇。/。面積） ES m/z 592 [M+H]+。 實例47 聯苯-2-基胺基甲睃whl經基节基）甲基胺基】_ 壬基}•旅咬-4-基輯
使用如實例40中所试之相π ‘ 所边之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1_(9_甲基胺基-壬基）_終基酸二鹽酸鹽（製備7, 40.0叫，89哗〇1)及5'氣-2-經基笨甲駿（12.5叫，89哗〇1)製 備標題化合物 140930.doc 85· 201006799 LCMS方法 A : RT 2.27 min(100% 面積） ES m/z 576 [M+H]+。 實例48 聯苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[(2-氣-3-羥基-苄基）_甲基-胺基】_ 壬基}-旅咬-4-基醋
將聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9-曱基胺基_壬基）_哌啶_4_基酯 (製備 7a, 1.116 g，2.583 mmol)溶解於二氣乙烷（25 ml)中 且向其中添加2-氯-3-羥基苯甲醛。將所得混合物在室溫下 攪拌15分鐘，隨後添加三（乙酿氡基）硼氫化鈉（733 mg， 3.46 mmol)。隨後將反應於室溫下攪拌18小時。藉由添加 水（2 ml)使反應中止且真空移除溶劑。將殘餘物在二氣甲 烷：曱醇（50 ml ’以體積計95:5)與水（20 ml)之間分溶。乾 燥有機層（硫酸鎂）且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析法 以二氣甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0.3至94:6:0.6，以體積 計）溶離來純化殘餘物從而提供呈無色玻璃狀之標題化合 物（產率 77%，1.12 g)。 LCMS: ESI m/z 592 [M+H] + H NMR (400 MHz，甲醇〇 δ =1.26」35 (m, 1〇H), j 45· 1.66 (m, 6H), 1.81-1.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 4H)，2.42-2.45 (m，2H)，2.62-2.70 (m，2H), 3.61 (s，2H), 140930.doc -86 · 201006799 4.57-4.63 (m，1H)，6.83 (d，in), 6.92 (d，1H)，7.06-7.10 (m, 1H)，7.22-7.44 (m, 8H)，7.55 (d，1H) ppm。 實例48a 聯苯-2-基-胺基甲酸l-{9-【(2_氣_3_羥基_苄基甲基_胺基卜 壬基}-旅咬-4-基醋萘-1，5-二項睃鹽
將聯苯-2-基-胺基甲酸1_{9_[(2_氯_3_羥基_苄基）曱基-胺 基]-壬基}-旅咬-4-基醋（實例48，87 mg，〇 15 mm〇1)溶解 於甲醇（5 ml)中，向其中添加萘^亏二磺酸（42 4 ，〇 15 mmol)。將混合物攪拌2.5小時且在真空中減少溶劑，產生 白色沈澱物，藉由過濾收集該白色沈澱物從而產生呈白色 固體狀之標題化合物（產率78%，i i mg)。
實例49 聨苯-2-基-胺基甲酸蠡 、氣-5·氣-2 -經基-节基）-甲基_ 胺基]壬基卜乘咬-4-基磨
140930.doc -87- 201006799 mg，89叫〇1)及3_氣_5_氟_2_羥基笨甲醛（i55叫，89 μηιοί)製備標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.37 min(100% 面積） ES m/z 610 [M+H]+。 實例50 聯苯-2-基-胺基甲酸1(94(3,5-二氣_4羥基节基）甲基胺 基]-壬基}-旅咬-4-基酿
Cl\ a 八 使用如貫例42中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基曱酸 1-(9-甲基胺基-壬基）_哌啶_4-基酯二鹽酸鹽（製備7，15〇 mg，0.332 mmol)及 3,5 -二氣-4-經基苯甲酸（69.7 mg， 0·365 mmol)製備標題化合物從而提供呈白色發泡體狀之標 題化合物（產率44%，91 mg)。 NMR (400 MHz，甲醇〇5=1.23-1.34 (!!1，1011)，1.45- 1.56 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.42-2.52 (m5 6H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 8H), 7.55 (d, 1H) ppm 〇 LCMS: ESI m/z 624 [M-H]' 實例51 聯苯-2-基-胺基甲酸氟_3_羥基_苄基）_甲基胺基]_ 140930.doc • 88. 201006799 壬基}-旅咬-4-基醋
HO 使用如實例43中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-派咬_4-基酯二鹽酸鹽（製備7，2〇〇 mg，0.443 mmol)及 2-氟-3-羥基苯曱醛（山 Medicinal Chemistry, 1986, 29(10), 1982-8 ； 59.1 mg , 0.422 mmol)製備標題化合物。使用矽膠管柱層析法以乙酸 乙醋：甲醇：0.88氨（1〇〇··〇·_〇至95:5:0.5，以體積計）溶離來 純化粗產物從而提供呈無色油狀之標題化合物（產率61〇/〇， 156 mg)。 LCMS: ESI m/z 576 [M+H] + NMR (400 MHz，甲醇-£/4)5=1.27-1.33 (111，1011)，1.46-1.66 (m, 6H)，1.81-1.87 (m，2H)，2.21 (s，3H)，2.24-2.34 (m， 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.61-2.69 (m5 2H), 3.56 (s, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H)，7.22-7.44 (m, 8H)，7.56 (d，1H) ppm。 實例52 聯苯-2-基-胺基甲酸l-{9-[(3,5-二氯-2-羥基-苄基）_甲基-胺 基】-壬基}-娘咬-4-基酯 140930.doc -89 - 201006799
使用如實例40中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶_4-基酯二鹽酸鹽（製備7，4〇 〇 mg，89 μιηοΐ)及 3,5-二氯-2-羥基苯甲醛（17.〇 mg，89 μιηοΐ)製備標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.34 min(100% 面積） ES m/z 626 [M+H]+。 實例53 聨苯-2-基-胺基甲酸l_{9-[(3,5-二氟-4-羥基-苄基甲基_胺 基】-壬基}-旅咬-4-基磨 c
使用如實例42中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基曱酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，150 mg ’ 0.3 32 mmol)及 3，5-二氟-4-羥基苯甲醛（57.7 mg， 0.365 mmol)製備標題化合物從而提供呈白色發泡體狀之標 題化合物（產率41%，80 mg)。 LCMS: ESI m/z 592 [M-H]* 4 NMR (400 MHz，甲醇-叫5=1.25-1.34 (111，1011),1.46-1.56 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.26 (s, 140930.doc • 90- 201006799 3H)，2.35-2.46 (m，6H)，2.68-2.77 (m，2H)，3.48 (s，2H)， 4.60 4.66 (m，1H)，6.85 (d，2H)，7.22-7.44 (m，8H)，7.55 (山 1H) ppm。 實例54 聯苯基·胺基甲後H9-[(2,4-二氣-3·經基-节基）甲基-胺 基】-壬基}-旅咬-4-基輯
CI
使用如實例43中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 Μ、甲基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，2〇〇 mg’ 0.443 mmol)及 2,4·二氯 _3_經基苯曱醛（製備 1〇, 8〇.6 mg，0.422 mmol)製備標題化合物。使用矽膠管柱層析法 以乙酸乙酯：甲醇：〇.88氨（1〇〇:〇:〇至95:5:〇 5，以體積計） 溶離來純化粗產物從而提供呈無色油狀之標題化合物（產 率 63%，176 mg)。 LCMS: ESI m/z 626 [M+H] + *H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ =1.26-1.34 (m, 10H), 1 46 1.59 (m, 4H)，1.63-1.71 (m，2H), 1.85-1.93 (m，2H)，2.33 (s 3H), 2.39-2.43 (m, 4H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.69-2.77 (m 2H)，3.70 (s, 2H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.77 (d, 1H)，7.18 (d 1H)，7.23-7.44 (m，8H)，7.55 (d，1H) ppm。 實例55 140930.doc -91 - 201006799 埔苯-2-基-胺基甲酸丨(3,5_二氟_2_羥基·苄基）甲基胺 基】-壬基}-哌啶-4·基酯
使用如實例40中所述之相同方法自聯笨_2_基_胺基曱酸 卜(9-曱基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7 , 4〇〇 mg，89 μπιοί)及 3,5-二氟-2-羥基苯甲醛（14」mg，89 μπιοί)製備標題化合物。 LCMS 方法 A : RT 2.19 min(100% 面積） ES m/z 594 [M+H]+。 實例56 聯苯-2-基·胺基甲睃1-{9-[(3,5-二氣-2-羥基_苄醢基）甲基_ 胺基]-壬基卜派啶-4-基酯 ΟΗ Ο
將聯苯-2-基-胺基曱酸ι·(9-曱基胺基-壬基）_哌咬_4_基醋 二鹽酸鹽（製備7’ 40.2 mg’ 89 μιηοΐ)溶解於二甲基甲酿胺 (0.5 ml)中且添加至含有3,5-二氣-2-羥基笨甲酸（184 ， 89 μπιοί)之反應容器中。隨後向反應混合物中添加丨經基 苯并三唑單水合物（16.4 mg，107 μιηοΐ)之二甲基甲醯胺 140930.doc -92- 201006799 (0.2 ml)溶液、（3-(二甲胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (20.5 mg，107 μιηοΐ)之二甲基甲醯胺（0·4 ml)溶液及二異 丙基乙胺（38.7 μΐ，222 μιηοΐ)。將反應於室溫下攪拌24小 時。真空移除溶劑且將殘餘物在二氯曱烷（2 ml)與水（2 ml) 之間分溶。將水相再以二氯甲烷（1 ml)萃取且經合併之有 機層在真空中濃縮。藉由HPLC方法G純化粗殘餘物從而提 供標題化合物。 LCMS 方法 G: RT 2.98 min(100% 面積）
ES m/z 640 [M+H]+。 實例57 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3-氣-2-羥基-苄醢基）-甲基-胺 基】-壬基}-哌啶-4-基酯 OH Ο
使用如實例56中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-曱基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，40.2 mg，89 μιηοΐ)及 3 -氣-2-經基苯曱酸（15.4 mg，89 μιηοΐ)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析從而產生標題化合物。 LCMS方法G : RT 3.06 min(1000/〇面積） ES m/z 606 [M+H]+。 實例58 140930.doc •93· 201006799 麟苯-2-基-坡基甲竣W9-【(3 4二氣_2叛基节酿基）甲基_ 玻基】-壬基卜旅咬_4-基箱
F F 使用如實例56中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9甲基胺基-壬基哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7 ,々ο 2 mg，89叫〇1)及3,4_二氟_2•羥基苯曱酸⑴^叫，89 μΙΠ〇1)製備標題化合物。肖由HPLC方法F純化粗產物且藉 由HPLC方法G分析從而產生標題化合物。 LCMS方法G : RT 2·87 min(1〇〇%面積） ES m/z 608 [M+H]+ 〇 實例59
礴苯基-胺基甲酸氟_2_羥基-苄醢基）_甲基_胲 基】-壬基}-哌啶-4-基II
F 使用如實例56中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基甲酸 1-(9-曱基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，的2 mg，89 μιηοΐ)及3-氟_2_羥基苯甲酸（139叫，的叫〇1)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HpLc 140930.doc -94· 201006799 方法G分析以產生標題化合物。 LCMS 方法 G : RT 3_13 min(100%面積） ES m/z 590 [M+H]+。 實例60 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氯-2-羥基-苄醢基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅咬-4-基薛
ΟΗ Ο
使用如實例56中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-曱基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，40.2 mg，89 μιηοΐ)及 4 -氣-2-經基苯甲酸（15.4 mg，89 μιηοΐ)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析以產生標題化合物。 LCMS方法 G : RT 3_45 min(100%面積）
ES m/z 606 [M+H]+。 實例61 嫌苯-2-基-按基甲酸_1-{9-[(4-氣-2-幾基-节速基）-甲基-胺 基】-壬基}-旅咬-4-基睹 OH Ο
140930.doc -95- 201006799 使用如實例56中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）·哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，4〇 2 mg’ 89 μιηοΐ)及 4-氟-2-羥基笨甲酸（13·9 哪，89 μιηοΐ)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析以產生標題化合物。 LCMS方法G : RT 3.47 min(100。/。面積） ES m/z 590 [M+H]+。 實例62 礴苯-2-基-胺基甲酸氯_3_羥基苄醯基）甲基胺 基]-壬基}-旅咬-4-基酯
使用如實例56中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，4〇2 mg ’ 89 μηι〇ΐ)及 4-氯 _3_羥基苯曱酸〇5 4 mg，89 μηιοί)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G为析以產生標題化合物。 LCMS 方法 G : RT 3.15 min(95% 面積） ES m/z 606 [M+H]+ 〇 實例63 麟苯-2-基-胺基甲酸1_{9_【(2_氟_4_羥基苄醮基）_甲基_胺 基]•壬基}-裱啶-4-基酯 140930.doc 201006799 F Ο
使用如實例56中所述之相同方法自聯苯-2-基-胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，40.2 !11§，89 4111〇1)及2-氟-4-經基苯甲酸（13.9 111§，89 4111〇1)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析以產生標題化合物。 LCMS方法G : RT 3.3 2 min(94%面積） ES m/z 590 [M+H]+。 實例64 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(2,3-二氟-4-羥基-苄醢基）-甲基-胺基]-壬基}-哌啶-4-基酯 F Ο
將聯苯-2 -基-胺基甲酸1-(9 -曱基胺基-壬基）-娘咬-4 -基酉旨 二鹽酸鹽（製備7，2.5 g，5·5 mmol)溶解於四氫呋喃（85 ml)中。向此溶液中添加2,3-二氟-4-羥基苯甲酸（1.16 g， 6.64 mmol)、三乙胺（1.0 ml，7.21 mmol)、4 -二曱胺基 〇比 咬（235 mg，1.92 mmol)及（3-(二曱胺基）丙基）乙基石炭化二 亞胺鹽酸鹽（1.49 g，7.75 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌15分鐘，隨後在60°C下攪拌18小時。真空移除溶劑且 140930.doc -97- 201006799 殘餘物在乙酸乙酯（100 ml)與水（75 ml)之間分溶。將水層 進一步以乙酸乙酯（100 ml)萃取且將經合併之有機層乾燥 (硫酸鎂）且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析法以二氣甲 烧：甲醇：0.88氨（100:0:0至95:5:0.5，以體積計）溶離來純 化殘餘物從而提供呈無色油狀之標題化合物（產率 1.36 g)。 LCMS: ESI m/z 608 [M+H] + 咕 NMR (400 MHz ’ 甲醇 〇 δ =1.29-1.41 (m’ 1〇Η)，147· 1.54 (m, 4Η), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 2Η)? 2 35_ 2.54 (m, 4H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.94-3.07 (m5 3H) 3 25_ 3.28 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, lH), 6 69- 6.76 (m，1H)’ 6.85-6.93 (m，1H)，7.23-7.44 (m, 7H) 7 55 (d, 1H), 8.06 (d5 1H) ppm ° 實例65 聯苯-2-基-胺基甲酸1_{9_[(2_氣_4_羥基苄醯基）甲基胺 基】壬基}-旅咬·4_基_ Η0
使用如實例56中所述之相同方法自聯笨_2•基，基甲酸 (9-曱基胺基-壬基)哌啶_4_基酯二鹽酸鹽(製備7，後2 mg，89 pm〇1)及2_氣_4_經基笨甲酸水合物〇7〇邮，89 μιηοΐ)製備標題化合物。藉由Ηρΐχ方法匕純化粗產物且藉 140930.doc -98 - 201006799 由HPLC方法G分析從而產生標題化合物。 LCMS方法G: RT3.54min(95%面積） ES m/z 606 [M+H]+ ° 實例66 ΗΟ
聯苯-2-基-胺基甲酸1-(9·{[2-(3-羥基-苯基）_6醢基]-甲基-胺基}-壬基）-旅咬_ 4 -基醋
使用如實例64中所述之相同方法自聯苯_2_基_胺基甲酸 1-(9-甲基胺基-壬基）-哌啶_4-基酯二鹽酸鹽（製備7，2.50 g，5.54 mmol)及3-羥基苯基乙酸（1.〇1 g，6.64 mmol)製備 標題化合物。使用矽膠管柱層析法以二氯甲烷：甲醇： 0.88氨（100:0:0至90:10:1，以體積計）溶離來純化殘餘物從 而提供呈無色油狀之標題化合物（產率3 1 %，1 〇 1 g)。 將100 mg標題化合物懸浮於庚烷中且在％^下調漿18小
時，且隨後在室溫下調漿2天。藉由過濾收集固體從而產 生呈白色結晶固體狀之標題化合物（5 7 mg)。 LCMS: ESI m/z 586 [M+H] + H NMR (400 MHz > f ^-dA) δ =1.22-1.33 (m, 10H), 1.36- 1.54 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.24- 2.35 (m, 4H), 2.63-2.70 (m5 2H), 2.90-2.99 (m, 3H), 3.33- 3.39 (m, 2H), 3.66-3.68 (d, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 6.64- 140930.doc •99- 201006799 6.71 (m, 3H)，7.09-7.13 (m，1H)，7.23-7.44 (m，8H)，7.55 (d, 1H) ppm。 實例67 聯苯-2_基-胺基甲酸1_(9_丨(5氟_2_幾基-苄斑基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅咬-4-基酿
使用如實例56中所述之相同方法自聯苯_2_基-胺基甲酸 1-(9-曱基胺基-壬基）_哌啶_4_基酯二鹽酸鹽（製備7，40.2 mg ’ 89 μιηοΐ)及 5-氟-2-經基苯甲酸（l3.9 mg，89 μιηοΐ)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析從而產生標題化合物。 LCMS方法 G : RT 3.95 min(l〇〇% 面積） ES m/z 590 [M+H]+。 實例68 聯苯-2-基-胺基甲酸經基节醢基）甲基胺 基】-壬基}-旅嚏-4-基酯
如實例56中所述之相同方法 使用 自聯苯-2 -基-胺基甲酸 140930.doc -100- 201006799 1-(9-曱基胺基-壬基）-哌啶-4-基酯二鹽酸鹽（製備7，40.2 111吕，89衿111〇1)及5-氣-2-經基苯甲酸（15.4 111呂，89 4111〇1)製 備標題化合物。藉由HPLC方法F純化粗產物且藉由HPLC 方法G分析從而產生標題化合物。 LCMS方法G : RT 3.78 min(100%面積） ES m/z 606 [M+H]+。 實例69 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3-氟-4-羥基-苄醢基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅咬-4-基酿
向聯苯-2 -基-胺基曱酸1 - ( 9 -曱基胺基-壬基）-旅α定-4 -基醋 二鹽酸鹽（製備7，4.47 g，9.90 mmol)之四氫呋喃（150 ml) 溶液中添加3 -氟-4-經基苯甲酸（1.85 g，11.9 mmol)、三乙 胺（2.07 ml，14.8 mmol)、Ν,Ν-二甲胺基0比咬（484 mg， 3.96 mmol)及（3-(二甲胺基）丙基）乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (2.66 g，13.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且隨 後在60°C下攪拌18小時。再添加3-氟-4-羥基笨甲酸（308 mg，2.0 mmol)且在60°C下將反應再加熱1 8小時。真空移 除溶劑且殘餘物在乙酸乙酯（200 ml)與水（150 ml)之間分 溶。進一步以乙酸乙酯（200 ml)萃取水層且將經合併之有 機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於曱醇 140930.doc -101 - 201006799 / 水（115 ml/23 ml)中、以碳酸鉀（12·9 g，93.2 mmol)處理且 在50°C下加熱18小時。真空移除溶劑且殘餘物在二氣甲炫 (200 ml)與水（200 ml)之間分溶。將有機層以鹽水（1〇〇 ml) 洗滌且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析法以二氯甲烷： 甲醇：880氨（100:0:0至95:5:0.5，以體積計）溶離來純化殘 餘物從而提供呈油性發泡體狀之標題化合物（產率52% ’ 3.01 g)。 LCMS: APCI ESI m/z 590 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇-^/4)5=1.12-1.40(111，1011)，1.45-1.54 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.05 (d, 1H)，7.12 (d，1H)，7.23-7.44 (m, 8H)，7.55 (d，1H) ppm。 HPLC方法 方法A : 肌C條件 分析(QC) 製備 管柱 5 μιη 4.6x50 mm Sunfire Prep Cl 8 OBD 5 μιη 19x100 mm 溫度 環境 環境 偵測 UV 225 nm-ELSD-MS ELSD-MS 系統/資料檔羞 注入體積 5 μι 1000 μι 流動速率 1.5 mL/min 18 mL/min 移動相 a:h2o+o.i% 甲酸 B:MeCN+0.1% 曱酸 梯度 時間(分鐘） %B 時間(分鐘） %B 0 5 0-1.0 5 0-3.0 5-95 1.0-7.0 5-98 3.0-4.0 95 7.0-9.0 98 4.0-4.1 95-5 9.0-9.10 98-5 4.1-5.0 5 9.10-10 5 140930.doc -102- 201006799 方法D : HPLC條件 分析(QC) 製備 管柱 Sunfire Cl 8 Gemini Cl8 5 μπι 6x50 mm 10*150 mm 10 μιη 溫度 環境 環境 偵測 二極體陣列/ELSD-MS MS 及 ELSD 系統/資料檔案 CTC-LC MS Fractionlynx 1 注入體積 約5 ml 每一試樣之體積 流動速率 1.5 mL/min 10 mL/min 移動相 Α:Η2Ο+0·1% 甲酸 Α:Η2Ο+0·2% 曱酸 B:MeCN+0.1% 甲酸 B:MeCN+0.2% 曱酸 梯度 時間(分鐘） %B 時間(分鐘> %Β 0 5 初始 20 0-3.0 5-95 1 20 3.0-4.0 95 5.4 70 4.0-4.1 95-5 6.33 98 4.1-5.0 5 6.4 20 7 20
方法F : HPLC條件 分析(QC) 製備 管柱 5 μιη 4.6x50 mm Sunfire Prep Cl8 OBD 5 μιη 19x100 mm 溫度 環境 環境 偵測 UV 225 nm-ELSD-MS ELSD-MS 系統/資料檔案 CTC-MUX1 Fractionlynx 4 注入體積 5pL 1000 μί 流動速率 1.5 mL/min 10 mL/min 移動相 A:H2O+0.1% 甲酸 B:MeCN+0.1% 甲酸 梯度 時間(分鐘） %B 時間(分鐘） %B 0 5 0-1.0 5 0-3.0 5-95 1.0-7.0 5-98 3.0-4.0 95 7.0-9.0 98 4.0-4.1 95-5 9.0-9.10 98-5 4.1-5.0 5 9.10-10 5 140930.doc 103- 201006799 方法G : HPLC條件 分析(QC) 製備 管柱 XTerraC18 5 μιη 4.6x50 mm XTerra Prep Cl8 5 μιη 19x100 mm 溫度 環境 環境 偵測 UV 225 nm-ELSD-MS ELSD-MS 系統/資料檔案 CTC-MUX1 Fractionlynx 2 注入體積 5μί 1000 pL 流動速率 1.5 mL/min 18 mL/min 移動相 A: H2O+0.1% 氨 B:MeCN+0.1% 氨 A: H2O+0.1%二乙胺 B:MeCN+0.1%二乙胺 梯度 時間(分鐘） %B 時間(分鐘） %B 0 5 0-1.0 5 0-3.0 5-95 1.0-7.0 5-98 3.0-4.0 95 7.0-9.0 98 4.0-4.1 95-5 9.0-9.10 98-5 4.1-5.0 5 9.10-10 5 對人類重組M3孽毒鹼受體之基於細胞之效能評定 在經NFAT-β内醯胺酶基因轉染之CHO-K1細胞中測定M3 效能。重組表現人類蕈毒鹼M3受體之CHO(中國倉鼠卵巢） 細胞經NFAT_p_Lac_Zeo質體轉染。使細胞在具有 Glutamax_l、補充以 25 mM HEPES(Life Technologies 32430-027)、含有 10% FCS(胎牛血清；Sigma F-7524)、1 nM丙酮酸鈉（Sigma S-8636)、NEAA(非必需胺基酸； Invitrogen 11140-035)及 200 pg/ml 吉歐黴素（Zeocin) (Invitrogen R250-01)之DMEM中生長。 hM3 β-内醢胺酶檢定方案 在3 7°C下、在含有5% C02之氛圍中，使用與細胞一起培 育之無酶細胞分離液（enzyme free cell Dissociation Solution)(Life technologies 13151-014)，當細胞達到 80-90%匯合時，採集細胞用於檢定e將經分離之細胞收集於 140930.doc -104- 201006799 溫熱生長培養基中且在2000 rpm下離心10分鐘，在PBS(磷 酸鹽緩衝生理食鹽水；Life Technologies 14190-094)中洗 務且如剛才所描述再次離心。將細胞以2X 105個細胞/毫升 再懸浮於生長培養基（組成如上所述）中。將20 μΐ之此細胞 懸浮液添加至384孔黑色透明底板（Greiner Bio One 781091-PFI)之每一孔中。所用檢定緩衝液為補充以0.05% Pluronic F-127(Sigma 9003-11-6)及 2·5°/〇 DMSO之 PBS。使 用在37°C/5% C02下與細胞一起培育4小時之80 ηΜ胺甲醯 基膽鹼（Aldrich Ν240-9)來刺激蕈毒鹼Μ3受體信號轉導且 在培育期結束時使用Tecan SpectraFluor+板閲讀器（λ-激發 波長405 nm，發射波長450 nm及503 nm)進行監控。在4小 時培育期開始時，將測試中之M3受體拮抗劑添加至檢定且 化合物活性係量測為胺甲醯基膽鹼誘發之信號之濃度依賴 性抑制。將抑制曲線作圖且使用4參數S形擬合產生IC50值 且使用Cheng-Prusoff校正及檢定中之胺甲醯基膽鹼之KD值 將其轉化為Ki值。 對人類重組M3蕈毒鹼受體之結合親和力評定 膜製備 將來自重組表現人類蕈毒鹼M3受體之CH0(中國倉鼠卵 巢）細胞之細胞小球在mM HEPES(pH 7.4)中均質化且在 4°C下、在48000xg下離心20分鐘。將小球再懸浮於緩衝液 中且重複均質化及離心步驟。將所得小球再懸浮於1 ml緩 衝液/ml初始疊集細胞體積（original packed cell volume)中 且重複均質化步驟。對於懸浮液執行蛋白質估計且將約1 140930.doc -105- 201006799 mg/ml之1 ml等分試樣冷凍於_80°C下。 hM3競爭結合檢定方案 在RT(室溫）下、在1 ml聚苯乙烯96孔深孔板中將膜（5微 克/孔）與3H-NMS(在5xKD之濃度下）+/-測試化合物一起培 育24小時。最終檢定體積為200 μΐ，其包含：20 μΐ +/-測 試化合物；20 μΐ 3H-NMS(Perkin Elmer ΝΕΝ 636)及 160 μΐ 膜溶液。總結合以0.1% DMSO定義；非特異性結合以1 μΜ 阿托品（Atropine)定義。檢定緩衝液為20 mM Hepes(pH 7.4)。 一旦添加所有檢定組份，將板覆蓋且在室溫下伴以震盪 培育24小時。使用Packard filtermate採集器，藉由迅速渡 過以0.5%聚伸乙基亞胺預浸泡之GF/B Unifilter板來終止檢 定，隨後將過濾板以3xl ml 4°C檢定緩衝液洗滌。將過濾 板在45°C下乾燥1小時。將過濾板之底部密封且添加50微 升/孔之Microscint「0」，將板頂部以Topseal密封。90分鐘 之後，在NXT Topcount上讀取板的讀數（每孔1分鐘讀取時 間）。 所得數據表示為特異性結合之百分比（特異性結合=總結 合·非特異性結合）。將特異性結合％相對於測試化合物濃 度作圖以使用内部數據分析程式自S形曲線測定IC50。藉 由應用Cheng-Prussoff方程式將IC5〇值校正為Ki值：
Cheng-Prussoff方程式： K _ 工。5〇 K'-T7H7^ 140930.doc -106- 201006799 其中ICw為未標記之藥物抑制特異性放射性配位子結合連 50〇/°之濃度。[L]為游離放射性配位子濃度且KD及Ki分別為 放射性配位子及未標記之藥物之平衡解離常數。 因此已發現已在以上檢定中加以測試之本發明式⑴化合 物展示如在下表中列出之hM3受體拮抗活性：
CHO鈿胞β-内醮胲酶 CHO妯胞結合檢定 hM3KiinM) hM3 Ki(nM) 1 0.0697 1.60 2 0.840 1.05 3 0.779 2.33 4 0.0415 1.19 5 0.894 0.521 6 0.222 0.778 7 1.36 0.997 8 2.68 4.81 9 8.81 n.d. 10 0.803 1.07 11 8.15 2.24 12 7.32 n.d. ΪΤ 18.0 n.d. 14 13.9 n.d. 15 0.396 2.37 16 0.389 2.98 17 0.250 2.15 18 0.353 2.29 19 1.32 1.45 20 0.918 1.95 21 0.682 1.26 22 0.149 0.865 23 0.276 2.38 24 17.0 n.d. 25 0.854 4.34 26 4.51 n.d. 27 0.208 1.10 28 3.59 3.83 29 0.816 1.35 30 0.705 1.31 3Ϊ ' 0.728 2.47 32 ' 1.34 3.04 33 ' 2.72 6.04 34 0.960 0.787 35 1.64 1.38 36 2.24 0.235 140930.doc • 107- 201006799 η 1.12 0.342 38 1.48 0.175 39 n.d. 1.13 40 n.d. 0.638 41 n.d. 1.3 42 n.d. 0.233 43 n.d. 0.295 44 n.d. 0.212 45 n.d. 0.212 46 n.d. 0.755 47 n.d. 0.529 48 n.d. 0.182 49 n.d. 0.285 50 n.d. 0.22 51 n.d. 0.231 52 n.d. 0.637 53 n.d. 0.345 54 n.d. 0.233 55 n.d. 0.417 56 n.d. 11.3 57 n.d. 0.87 58 n.d. 1.83 59 n.d. 1.27 60 n.d. 3.61 61 n.d. 0.778 62 n.d. 1.21 63 n.d. 1.12 64 n.d. 2.00 65 n.d. 0.628 66 n.d. 0.292 67 n.d. 0.828 68 n.d. 2.27 69 n.d. 0.615 n.d.-未測定 豚鼠氣管檢定 挑出稱重350-450 g之雄性Dunkin-Hartley豚鼠在升高濃 度之C〇2中殺死’接著將腔靜脈放血。將自喉至胸腔進入 點之氣管切開且隨後在室溫下置於新鮮、含氧、改良克氏 (Krebs)緩衝溶液（含有μΜ普萘洛爾（propranolol)、10 μΜ胍乙啶（guanethidine)及3 μΜ吲哚美辛之 克氏溶液）中。藉由將與氣管肌相對之軟骨切穿來打開氣 140930.doc 201006799 管。切割約3·5個軟骨環寬之條帶。在條帶之—端將棉線 連接至軟骨以便連接至力轉換器且在另—端產生棉圈以將 組織錨定於器官浴（organ bath)中。將條帶插於充滿溫熱 (37°C)充氣改良克氏溶液的5 ml器官浴中。將果浦流動速 率設定為1.0毫升/分鐘且將組織連續洗滌。將組織置於 1000 mg之初始張力下。15及3〇分鐘之後’將組織重拉 伸’隨後使其再平衡30-45分鐘。 使組織經受以下參數之電場刺激（EFS):每2分鐘之1〇秒 波列（train)、0.1毫秒脈衝寬度、1〇沿及⑺^ v。在所陳 述範圍内，將電壓每10分鐘升高5 v直至觀察到每一組織 之最大收縮反應。隨後將每一組織之此恰好最大電壓貫穿 用於剩下的實驗中。在相對於EFS平衡2〇分鐘之後停止 泵浦，且15分鐘之後在8-1 〇分鐘時間内獲得對照讀數（4_5 次反應）。隨後在3〇xKi(在過濾結合檢定中，對表現於 CH0細胞中之人類M3受體進行測定）下，將化合物以單次 劑量添加至每一組織，且保持培育2小時。隨後以改良克 氏溶液快速洗務1分鐘將化合物自組織洗去且對於剩下的 實驗而言，將流量恢復至丨毫升/分鐘。在實驗結束時，將 組織以組織胺（1 μΜ)激發以測定生存力。使用N〇t〇c〇rd⑧ 軟體自動地收集在實驗期間獲得之讀數。慮及EFS反應抑 制之量測值’將原始數據轉化為反應百分比。開始洗脫之 後’記錄組織自所誘發之抑制恢復25%所耗之時間且將其 用作化合物作用持續時間之度量。組織生存力將實驗持續 時間限制於化合物洗脫後16小時。通常在n=2至5下測試化 140930.doc -109- 201006799 合物以估計作用持續時間。 或者亦可使用以下豚鼠氣管檢定： 將氣官自雄性Dunkin-Hartley豚鼠（重量35〇_45〇 g)取出 且在取出黏連結締組織之後，貫穿與氣管肌相對之軟骨劃 出-切口且製備3-5個軟骨環寬之氣管條帶。將氣管條帶 懸浮於等角應變計與固定組織鉤之間，其中以水平面位於 5⑹組織浴中之肌肉處於1 g之初始張力下，且浸泡於含有 3 μΜ’η木美辛及1〇 _脈乙 < 之溫熱（η)充氣（㈣ 02/5% C02)克氏溶液中。將組織定位於平行銘絲電極（約丄 A刀門隙）之間。使用蠕動泵維持穿過組織浴之新鮮克氏 浴液（具有以上組成）之恆定〗毫升/分鐘流量。使組織平衡 J時其中在自平衡時間開始之15分鐘及30分鐘時重拉 伸至1 g。纟平衡結束_，將組織使用以下參數進行電場 刺激（EFS) . 1〇 v、1〇 Hz 〇]毫秒脈衝寬度，及每2分鐘 私波列在每組織中，在10 V-30 V範圍内構建電壓反應 曲線'保持所有其他刺激參數值定）以測定恰好最大刺激。 如由藉由1 μΜπ脉毒素或！ μΜ阿托品進行阻斷所證實， 使=此等刺激參數，EFS反應為神經介導的及刚％膽 驗月b的1¾後以2分鐘間隔重複地刺激組織直至反應為可 重現=。在添加研究化合物之前财鐘停止螺動泵且將最 後1〇刀鐘内之平均抽搐收縮記錄為對照反應。將研究化合 物：加至組織浴中’且每-組織接受單-濃度之化合物且 使其平衡2小時。添加後2小時，記錄EFS反應之抑制且使 用針對來自同—動物之氣管條帶之-系列化合物濃度產生 140930.doc 201006799 IC5〇曲線。隨後迅速洗務組織且重新進行克氏溶液之1毫升 /分鐘灌注。再刺激組織16小時且記錄EFS反應之恢復《在 16小時結束時’將10 μΜ組織胺添加至組織浴中以證實組 織生存力。自1C5 〇曲線識別结抗劑之恰好最大濃度（產生 >70%但小於1 00%抑制反應之測試濃度）且計算接受此濃度 之組織中所誘發之抑制恢復25%所耗的時間（Τ25)。通常在 η=2至5下測試化合物以估計作用持續時間。 評定藥物-藥物相互作用可能性 如已在上文中陳述’化合物之藥物-藥物相互作用之可 能性可使用可藉由遵循Simcyp®軟體之使用者準則來容易 地產生之活體外代謝數據且根據熟習此項技術者熟知之標 準方案藉由市售軟體（例如Simcyp®)來模擬。舉例而言， 葡萄糖搭酸反應數據可使用與Kilf〇rd等人， metabollsm and Disposition，第 37卷，第 1期，第 82_89頁 中所描述之參考方法類似之方法來測定。
140930.doc

Claims (1)

  1. r 201006799 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學 上可接受之溶劑合物，其中：
    X選自-ch2-、-c(=o)ch2-、_C(=〇)·; R1為Η或曱基或當X為-CH2-時，則R1亦可表示下式基 團：
    其中R、r7、R8及r9中之一者為羥基，r6、r7、&8及 中之一者為齒基，R6、R7、R8&R9中之一者為H，且
    R6、R7、R8及R9中之一者選自基； R R、尺及尺中之一者為經基，r2、r3、r4及r5中 之一者為Η，R2、R3、尺4及R5中之一者為鹵基，且r2、 R、R4及r5中之一者為η或_基，或者當乂為_c(=〇)CH2_ 且R為甲基時’則r4亦可為羥基，而R2、R3及r5為Η。 2.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或該 專化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其係選 自： 聯笨-2-基-胺基甲酸1_[9-(3·氣-4-經基-苄醯胺基）_壬 140930.doc 201006799 基]-旅。定_ 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-氟-3-羥基-苄胺基）-壬基]-派。定-4-基酯； 聯苯-2_基-胺基甲酸1-[9-(3-氣-5-氟-2-羥基-苄胺基）-壬基]•派。定-4 ·基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[2-(3·氣-4-羥基-苯基）-乙醯 胺基]-壬基}-旅贫-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-氯-3-羥基-苄胺基）-壬基]-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3-氟-4-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-派淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(4-氟-3-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3-氟-2-羥基-苄醯胺基）-壬 基]_派。定—4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(5-氟-2-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-派淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二氣-2-羥基-苄醯胺基）-壬基]-略唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9_(4-氣-2-羥基-苄醯胺基）-壬 基]-旅°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3-氣-4-羥基-苯基）-乙醯 基]-曱基-胺基壬基）_略唆-4-基醋， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4-氟-3-羥基-苄醯基）-曱基- 140930.doc -2· 201006799 胺基]-壬基}-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1·{9_[(3_亂-4-經基-卞酿基）·曱基_ 胺基]-壬基} •旅唆-4 -基S旨， 聯苯-2-基·胺基曱酸1-(9-{[2-(3 -氣-4-經基-苯基）·乙酿 基]-甲基-胺基} *壬基）-略。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(4_氯-3-¾基-节酿胺基）-壬 基]-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9·(2 -氣-4-經基-卞酿胺基）·壬 基]-派。定- 4· -基S旨； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二氯-4-經基-节胺基）-壬 基]-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(3,5 -二氣-4-經基-节胺基）-壬 基]_旅°定-4 -基S旨奈-1，5 -二績酸鹽， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2,3-二氣-4-經基-节酿胺基）· 壬基]_旅。定_ 4 -基S旨， 聯苯-2 -基-胺基曱酸1-[9-(2 -經基-5-氣-节酿胺基）-壬 基]-旅β定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(4-經基-3,5-二氯-节酿胺基）_ 壬基]-派唆-4-基S旨； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2-經基-4-敦-节酿胺基）-壬 基]-旅σ定_4_基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3,5-二鼠-4-經基-节胺基）-壬 基]-旅σ定_ 4 -基S旨， 聯苯-2-基·胺基曱酸1·[9-(2-羥基-4,5-二氣-苄胺基）-壬 140930.doc 201006799 基]-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2 -經基- 3,5 -二氣-V胺基壬 基]-派。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2·經基-3·氣-午胺基）-壬基]_ 哌啶-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(2 -經基- 3,5 -二氣-午胺基）-壬 基]-旅淀-4 -基S旨， 聯苯-2·基-胺基甲酸1-[9-(5 -亂-2-經基-午胺基）-壬基]_ 旅唆-4 -基醋， 聯苯-2 -基-胺基甲酸1-[9-(2 -經基-4-亂-5-鼠-卞胺基）· 壬基]-娘°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3-氣-4-羥基-苄胺基）-壬基]-派σ定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(2 -經基-5·氣-卞胺基）-壬基]· 旅σ定_ 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-[9-(3 -經基-4 -乳胺基）-壬基]_ 旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基_胺基曱酸1-[9-(2,4-二氣-3-羥基-苄胺基）-壬 基]-旅β定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-[9-(4 -經基-3-鼠- > 胺基）-壬基]-哌啶-4-基酯； 聯苯-2_基-胺基甲酸1-{9-[雙-(2-氯-3-羥基-苄基）-胺 基]-壬基} - ♦变-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3-氟-2-羥基-苄基）-甲基-胺 140930.doc -4- 201006799 基]-壬基}-派ϋ定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4,5-二氯-2-羥基-苄基）-甲 基-胺基]-壬基}•派。定-4-基醋； 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4 -氣-3-經基-节基）-甲基-胺 基]-壬基}-旅。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氣-5-氟-2-羥基-苄基）-甲 基-胺基]·壬基}_派σ定_ 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3-氯-4-羥基-苄基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅σ定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3_氟-4-羥基-节基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅β定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(5-氯-2-羥基-苄基）-曱基-胺 基]-壬基}-娘淀-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2-氯_3-羥基-苄基）-甲基_胺 基]-壬基] - 。定-4 -基S旨， 聯苯-2-基·胺基甲酸1-{9-[(3,5-二氯-4-羥基-苄基）-甲 基-胺基]-壬基}_旅。定_ 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(2 -敦-3-經基-节基）-曱基-胺 基]-壬基}-旅咬-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3,5-二氟-4-羥基-苄基）-甲 基-胺基]_壬基}-派淀-4 -基S旨， 聯苯_2_基·胺基曱酸1-{9-[(2,4-二氣-3-羥基-苄基）-甲 基-胺基]-壬基}-旅11定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(3,5-二氟-2-羥基·苄基）-甲 140930.doc 201006799 基-胺基]•壬基} *派°定· 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3,5-二氯-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]-壬基}-派°定-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1_{9-[(3-氯-2-羥基-节醯基曱基-胺基]-壬基}-派°定-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3,4-二氟-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]壬基}-旅。定-4-基S旨； 聯苯-2-基_胺基甲酸1_{9-[(3-氟-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]壬基}-略唆-4 -基自旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氯-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]-壬基}-旅淀-4-基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(4_氟-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]-壬基}-旅鳴-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(4-氯-3-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]-壬基}-旅受· 4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(2,3-二氟-4-羥基·苄醯基）-甲基-胺基]_壬基旅淀·4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3-羥基-苯基）-乙醯基]-甲基-胺基}_壬基）·派唆-4 -基醋， 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(5_氟-2-羥基-苄醯基）-曱基-胺基]-壬基}-派°定-4 -基S旨， 聯苯-2-基-胺基曱酸1-{9-[(5-氯-2-羥基-苄醯基）-甲基-胺基]-壬基}-略嗓-4 -基S旨及 聯苯-2-基-胺基甲酸1-{9-[(3-氟-4-羥基-苄醯基）-甲基- 140930.doc -6- 201006799 胺基]-壬基}-B辰n定-4-基醋。 3.如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或該 等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其係選 自： 聯笨-2-基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3-氣-4-羥基-苯基）-乙醯 基]甲基-胺基}-壬基）_旅咬_ 4 -基醋； 聯笨-2-基-胺基甲酸i_{9-[(3-氯-4-羥基-苄醯基）-甲基-胺基]-壬基}-旅淀-4-基酯； 聯苯-2-基-胺基甲酸二氣-3-羥基-苄胺基）·壬 基]-哌啶-4-基酯； 聯笨-2·基-胺基甲酸1_{9_[(2_氯_3_羥基-苄基）-甲基-胺 基]-壬基}_哌啶_4·基酯； 聯笨基-胺基甲酸1_{9-[(2,3-二氟-4-羥基-苄醯基）-甲基-¾基]-壬基}-τι辰咬_4_基酯； 聯笨-2-基-胺基甲酸^(…丨[2-(3-羥基··苯基）_乙醯基]-甲基-胺基} •壬基）_哌咬_4·基酯及 聯本-2-基-胺基曱酸經基醯基）_甲基_ 胺基l·壬基卜哌啶_4_基酯。 4·如請求項1之化合物，其為聯苯_2_基-胺基曱酸1-(9-{[2-(3_羥基-笨基）-乙醯基]-曱基-胺基}-壬基）_哌啶-4-基酯或 其醫藥學上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物。 5·如請求項！之化合物，其為聯苯_2_基_胺基甲酸1-{9-[(3-氟_4-羥基-苄醯基）·甲基-胺基]_壬基}-哌啶-4-基酯，或 140930.doc 201006799 其醫藥學上可接受之鹽’或該等化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物。 6· -種醫藥組合物’其包含至少有效量之如請求項⑴中 任一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該等 化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。 " 7·如請求項1至5中任—項之式⑴化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑 合物，其係用作藥物。 < 8·如請求項1至5中任一項之 接受之鹽，或該等化合物 合物’其用於治療選自由 症及病狀： 式（I)化合物，或其醫藥學上可 或鹽之醫藥學上可接受之溶劑 以下各者組成之群之疾病、病 慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞 及肺氣腫； 任何類型、病因或發病機制之阻塞性或發炎性氣管疾 病’尤其為選自由以下各者組成之群之成員之阻塞性或 發炎性氣管疾病··慢性嗜伊紅血球性肺炎，慢性阻夷性 肺病（COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或相 關或不相關之呼吸困難的⑽D，以不可逆、進行 管阻塞為特徵之⑶PD’成人呼吸箸迫症候群（AR叫， 其㈣物隸繼發性氣“歧應惡化及與肺循環也壓 過咼相關之氣管疾病； 任何類型、病因或發病機制之支氣管炎，尤其為選自 由以下各者組成之群之成員之支氣管炎：急性支氣管 I40930.doc 201006799 炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡 他性支氣官炎（catarrhal bronchitis)、格魯布性支氣管炎 (croupus bronchitis)、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支 亂管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣 管炎及肺泡性支氣管炎； 任何類型、病因或發病機制之氣喘，尤其為選自由以 下各者組成之群之成員之氣喘：變應性氣喘、非變應性 *1%、過敏性氣喘、變應性支氣管㈣介導之氣喘、支氣 s氣而特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理障礙所引 (之内源&氣喘、由環境因素所引起之外源性氣喘、未 =不明病因之特發性氣喘、非變應性氣喘、支氣管性 ^ °而、肺乳腫性氣喘、運動誘發性氣喘、過敏原誘發性 孔0而、冷空氣誘發性氣喘、職業性氣喘、由細菌、真 f原蟲或病毒感染所引起之感染性氣喘、非過敏性氣 而早期乳而、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎； 急性肺損傷；及 任何類型、病因或發病機制之支氣管擴張，尤其為選 二由以下各者組成之群之成員之支氣管擴張：柱狀支氣 擴張囊狀支氣官擴張、梭狀支氣管擴張、細支氣管 擴張t I·生支氧官擴張、乾性支氣管擴張及遽泡性支氣 管擴張。 Θ求項1至5中任—項之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，每贫楚;#人 飞連寺化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑 合物，其用於治瘆 α麽^自由以下各者組成之群之疾病、病 140930.doc 201006799 症及病狀：發炎性腸道疾病、大腸急躁症、憩室疾病、 動暈症、胃潰瘍、大腸之放射學檢查、BPH(良性前列腺 肥大）之對症治療、NSAID誘發性胃潰瘍、尿失禁（包括 尿急、尿頻、急迫性尿失禁、膀胱過動症、夜尿症及下 泌尿道症狀）、睫狀肌麻痹、擴瞳及帕金森氏症 (Parkinson's disease)。 10. —種如請求項1至5中任一項之式（I)化合物，或其醫藥學 上可接受之鹽，或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之 溶劑合物與選自以下各者之其他治療劑的組合： (a) 5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋 白（FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 lte4之拮抗劑； (c) 組織胺受體拮抗劑，包括HI及H3拮抗劑； (d) 用於減輕充血之01丨-腎上腺素受體及(X2-腎上腺素受 體促效血管收縮擬交感神經劑； (e) PDE抑制劑，包括PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (ί)β2受體促效劑； (g) 茶驗； (h) 色甘酸鈉； (i) COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑 制劑兩者（NSAID); (j) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (k) 經口及吸入糖皮類固醇； 140930.doc -10- 201006799 ⑴類皮質激素受體之分離促效劑（DAGR); (m)具有針對内因性發炎實體之活性之單株抗體； (η)抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α)劑； (〇)黏附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (p) 激肽B,受體及B2受體拮抗劑； (q) 免疫抑制劑，包括igE路徑抑制劑及環孢抑制劑 (cyclosporine)； (r) 基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑； (s) 速激肽Nh、NK2及NK3受體拮抗劑； (t) 蛋白酶抑制劑，諸如彈性酶抑制劑； (u) 腺苷A2a受體促效劑及A2b拮抗劑； (v) 尿激酶抑制劑； (w) 作用於多巴胺受體之化合物，諸如D2促效劑； (x) NFKp路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑； (y) 細胞激素信號轉導路徑（諸如p38 MAP激酶、PI3激 酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或MK-2)之調節劑； (z) 可歸類為黏液溶解藥或止咳藥之藥劑； (aa)增強對於吸入皮質類固醇之反應之藥劑； (bb)有效對抗可移生於呼吸道中之微生物的抗生素及 抗病毒劑； (cc)HDAC抑制劑； (dd)CXCR2拮抗劑； (ee)整合素拮抗劑； (ff)趨化因子； 140930.doc 11 201006799 (gg)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑 制劑； (hh)P2Y2促效劑及其他核苷酸受體促效劑； (ii)凝血脂素抑制劑； (jj)PGD2合成及PGD2受體（DPI及DP2/CRTH2)之抑制 劑； (kk)菸鹼；及 (11)黏附因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。 140930.doc -12· 201006799 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140930.doc -2-
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011083387A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-14 Pfizer Limited Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester
CN102939008A (zh) * 2010-04-01 2013-02-20 塞拉维达公司 改善睡眠质量的方法
WO2016155573A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途
TW201702225A (zh) * 2015-05-14 2017-01-16 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd 具有β２受體激動及Ｍ受體拮抗活性的含氮雜螺環衍生物及其在醫藥上的用途
CN106336406B (zh) * 2015-07-10 2020-01-03 四川海思科制药有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及其在医药上的用途
EP3691620B1 (en) 2017-10-05 2022-07-27 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP2009534463A (ja) * 2006-04-24 2009-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 例えば慢性気管支閉塞、喘息および過活動膀胱の処置に有用な、ムスカリンｍ３受容体アンタゴニスト活性を有する環状アミノアルコールの新規アルキルエステル

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