200950818 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種半胱胺酸臭味減低後之固形製劑。更 詳細而δ，本發明係關於一種半胱胺酸臭味減低後之包膜 製劑。 、 【先前技術】 ❹ 調配有L-半胱胺酸之固形製劑中，L-半胱胺酸自身之令 人不舒服之臭味較為強烈，因而無法直接服用。作為遮蔽 *亥令人不舒服之臭味的最普通之方法，有使用經丙基纖維 素經丙基曱基纖維素、聚乙婦π比口各烧嗣等水溶性高分子 作為基材㈣固形製劑實施包膜之方法，然、而於該等包膜 下’並無法阻止半胱胺酸臭味，因此進一步包上糖衣，藉 此形成非常緻密之衣膜，來阻止半耽胺酸臭味。但是，糖 衣步驟不僅;fb費較長之製造時間、製劑變大變重，而且， 由於糖衣步驟期間係處於高溫多濕之狀態下，因此有時亦 會由於製造步驟期間之水分或溫度管理之不善等，而影響 所共存之其他活性成分之穩定性或外觀等。 因此& 了減低固形製劑之L_半胱胺酸的令人不舒服之 臭味，而提出了如下方沐.制 .製成溥層糖衣銳之方法（專利 文獻1);乾相㈣定粒徑仏半㈣酸之方法（專利文獻 2广調配酸味駭甜味敎㈣（專敎獻3): ^基纖維 素包覆固形製劑，並調配酸味 文木剛及甜味劑之方法（專利文 獻4);調配羧曱基纖維素或 4八盟之方法（專利文獻5);以及 調配水膨潤性物質之方法彳皇各丨+ & 方法（專利文獻6)等。然而，製成薄層 132032.doc 200950818 糖衣錠之方法雖可阻止半胱胺酸臭味，但亦存在仍然遺留 有糖衣步驟之問題，其他方法則存在阻臭效果不充分之問 題。
❷ [專利文獻1]日本專利特開2002-179559號公報 [專利文獻2]日本專利特開20034 55232號公報 [專利文獻3]日本專利特開2〇〇4_1617〇〇號公報 [專利文獻4]日本專利特開20044 617〇1號公報 [專利文獻5]日本專利特開20054 6261 9號公報 [專利文獻6]日本專利特開2〇〇5_298528號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種含有L-半胱胺酸之固形製 劑，其製造時間短，製劑可實現小型化，並減低令人不舒 服之臭味。 [解決問題之技術手段] 為了達成上述目的，本發明者等人進行了潛心研究，妗 果意外地發現’若對含有L·半胱胺酸之固形製劑包上含有 聚乙烯酵之部分皂化物的包衣膜，則即使不進一步包上糖 衣’亦可減低L-半胱胺酸的令人不舒服之臭味，從而 了本發明。 亦即’本發明提供—㈣含有L4胱胺酸或其鹽之固形 製劑，包上含有聚乙烯醇之部分皂化物之包衣膜的包覆固 形製劑。 [發明之效果] 132032.doc 200950818 根據本發明，可獲得一種即使不包上糖衣，令人不舒服 之臭味亦減低了的含有L-半胱胺酸之固形製劑。又，本發 明之製劑由於可實現製劑之小型化，因此容易吞嚥，且製 造時間亦短。 【實施方式】 本發明中所使用之L-半胱胺酸（化學名：2_Amin〇_3_ ❹ ❹ mercapt〇propionic acid，2_胺基_3_巯基丙酸），係以分子 式：c3h7no2s、分子量：121.16表示，於生物體内之代謝 系統中，發揮SH供體之作用’且發揮SH酶之活化劑 (aCtiVat〇r)之作用。作為醫療用醫藥品，利用L-半胱胺酸 之可使皮膚代謝正常、抗過敏、解毒等作用，而將其用於 濕療、蓴麻療、藥物療、毒療、尋常性痤瘡、滲出性多形 紅斑等各種皮膚病之治療，或用於由轄射損傷所引起的白 血球減夕症之冶療。作為常用醫藥品，係調配於主藥為維 生素之製劑、主藥為鈣之製劑、含維生素之保健劑等中， :廣泛地驗斑點.雀斑曬斑等色素沈積症、全身倦急、 宿醉、粉刺、濕疹、蓴麻疹、斑疹、藥物I、皮膚皲裂、 粉刺、口炎、口角炎、辰 月人。炎、舌炎、濕疹、皮膚炎、斑 療、潰爛之治療，以及營養強 I 5$化（虛弱體質、肉體疲勞.病 中病後、食慾不振.營養不良· 赞‘、、、性沩耗性病症.產前產 後等之f月形之營養補充）、屮&箱仏， 4血預防（牙齦出血、鼻出血）等 其他各種治療。 作為本發明中所使用之^ r τ屯心…* 牛脱胺酸或其鹽（以下稱為 L-+胱胺馱類」），除上 干耽胺酸自身以外，可列 132032.doc 200950818 舉L-鹽鲅半胱胺酸等L_半胱胺酸之酸加成鹽等。本發明 中，該等均可使用，較好的是L-半胱胺酸。 固形製劑中之L -半胱胺酸類之含量根據有無共存之其他 F成刀及八他/舌性成分之調配量、劑形的不同而不同， 例如，製成錠劑時，L_半胱胺酸類之含量較好的是丨〜肋質 里/。，製成顆粒劑及細粒劑時，較好的是卜丨〇〇質量％。 本發月之製別中’除L—半胱胺酸類以外亦可適當地調配 #他藥效成分。作為其他藥效成分之具體例，例如可列 舉·抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉等維生素c類； 硝酸硫胺、鹽酸硫胺、核黃素、核黃素丁酸醋、核黃素填 酸鈉、鹽酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、泛酸鈣、菸鹼醯胺、生 物素、葉酸等維生素B類；硫辛醯胺、乳清酸等類維生素 活性物質；乙酸d-α-生育醇酯、琥珀酸d_a_生育醇酯等維 生素E;麥角鈣化固醇、膽鈣化醇等維生素D;磷酸氫 鈣乳酸舞等碌物質；甲硫胺酸、甘胺酸、鹽酸精胺酸等 ❹胺基酸；胺乙基磺酸、葡萄糖醛酸内酯、甘草酸、熊去氧 膽酸等肝臟疾病用藥；何首烏萃取物、歐洲山楂萃取物、 刺五加乾燥萃取物、淫羊霍萃取物、薏仁萃取物、肝臟水 解物、膽汁萃取粉末、柴胡乾燥萃取物、川琴乾燥萃取 物、山揸乾燥萃取物、茯苓乾燥萃取物等天然藥材等。 作為本發明中所使用之聚乙烯醇之部分皂化物，除將聚 乙酸乙烯酯水解而獲得之聚乙稀醇部分皂化物以外，還可 歹J舉.以叛基、石黃醯基等將聚乙婦醇之一部分加以修飾所 得的改性陰離子化聚乙烯醇之部分皂化物等。 132032.doc 200950818 自半胱胺酸臭味之減低效果之觀點考慮，聚乙烯醇部分 皂化物之皂化度較好的是70〜97 mol%，尤其好的是78〜96 mol%。又’平均聚合度較好的是2〇〇〜3,3〇〇，尤其好的是 300〜1，500。其中，皂化度可依據113 K6726(聚乙烯醇試驗 方法）來測定。 作為該等之聚乙烯醇市售品，例如可列舉： Gohsenol(曰本合成化學工業（股、j p〇val(JApAN VAM & POVAL(股））、Kuraray Poval(KURARAY(股））、Denka P〇val(電氣化學工業（股））等。又，亦可使用含有聚乙烯醇 作為主成分之預混料，例如，可在曰本國内獲得〇pad7 AMB(曰本C0L0RC0N(股））β該等可單獨使用或將兩種以 上混合使用。 自阻臭效果、衣膜強度以及包衣之容易性的觀點考慮， 包衣膜中之聚乙烯醇之含量較好的是3〇〜1〇〇質量％，尤其 好的是40〜95質量。/〇。 包衣膜中，除聚乙烯醇部分皂化物以外，例如，可視需 要添加塑化劑、包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑等通常 使用在經口投予醫藥品之包衣膜中的醫藥品添加物。 作為塑化劑之具體例，可列舉：karion 83、檸檬酸三乙 酿、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚矽氧燒.二 氧化矽混合物、D-山梨糖醇、中長鏈三酸甘油酯、源自玉 米澱粉之糖醇液、甘油三乙酸酯、濃甘油、蓖麻油、鄰笨 一甲酸二乙酯、鄰苯二曱酸二丁酯、乙醇酸丁酯丁醇鄰苯 一甲酸酯、聚氧乙烯（105)聚氧丙烯（5)二醇、丙二醇、聚 132032.doc 200950818 山梨醇酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二* 1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇600〇、棉籽油.大豆油現 合物、單硬脂酸甘油酯等，該等可單獨使用或將兩種以上 混合使用。包衣膜中之塑化劑之含量較好的是3〇質量％以 下’尤其好的是25質量％以下。 作為包衣劑之具體例’除聚乙烯醇部分皂化物以外，例 如可列舉：丙烯酸乙酯.甲基丙稀酸甲酯共聚物分散液、 乙醯甘油脂肪酸酯、甲基丙烯酸胺基炫基酯共聚物E、甲 基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、 乙基纖維素、乙基纖維素水分散液、辛基癸基三酸甘油 脂、Opadry OY-6950、Opadry OY-S-7135、〇padry 〇Y_s_ 8471、〇padry OY-S-9607、Opadry OY-S-22829、〇padry OY-S-22835、Opadry OY-S-22961、橄欖油、高嶺土、可 可脂、夏枯草、蓖麻蠟、焦糖、巴西棕櫚蠟、羧乙烯聚合 物、羧甲基乙基纖維素、羧曱基澱粉鈉、羧甲基纖維素 妈缓甲基纖維素納、水合二氧化石夕、乾燥氫氧化銘凝 膠、乾燥乳狀白蟲膠、乾燥甲基丙烯酸共聚物Ld、寒梅 板、魚鱗、冶、金箔、銀箔、檸檬酸三乙醋、甘油、甘油脂 肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、含輕質無水矽酸之羥丙 基纖維素、輕質液態石蠟、鯨蠟、結晶纖維素、硬化油、 合成矽酸鋁、合成蠟、高葡萄糖水飴、硬蠟、琥珀醢明 膠、小麥粉、小麥澱粉、大米澱粉、乙酸纖維素、乙酸乙 烯酯樹脂、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、白蜂蠟、氧化欽、氧 化鎂、曱基丙烯酸二甲胺乙酯.曱基丙烯酸甲酯共聚物、 132032.doc 11 200950818 二甲基聚矽氧烷（内服用）、二 物、燒石膏、薦糖脂肪酸醋、沉土香粉、二氧化梦混合 化松香甘油醋、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸：化：凝膠、氫 J-* Ot JSA ϊ» ,-- 私銘、硬塘酸在丐、 硬月曰馱聚烴氧酯40、硬脂酸鎂电 电化明膠、純化Α踉 ,, 化白糖、玉米蛋白、倍半異硬 ’、、 ^ ^ 米糖和酐、鯨蠟醇、 石：：膠、蟲膠、山梨糖醇軒脂肪酸… 、 D·山梨糖醇液、磷酸三舞、滑石、碳酸約、碳酸鎂、單糖 ❹ ❹ 漿、中金箱、沈殿碳酸約、低取代經丙基纖維素、莊稀樹 脂、殿粉（溶性）、玉米糖聚、玉米油、甘油三乙酸醋、乳 酸約、乳糖、濃甘油、白蟲膠、白糖、蜂蜜、石壤、珍珠 粉、馬鈴薯殿粉、經丙基纖維素、經丙基子基纖維素 2208、羥丙基甲基纖維素29〇6、羥丙基甲基纖維素“ίο、 羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素 2910氧化鈦·聚乙二醇4〇〇混合物、羥丙基甲基纖維素鄰 苯二曱酸酯、胡椒基丁醚、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、 鄰苯二曱酸二丁酯、乙醇酸丁酯丁醇鄰苯二甲酸酯、葡萄 糖、反丁婦二酸.硬脂酸.聚乙婦縮酸:二乙胺基乙酸酯經 丙基曱基纖維素2910混合物、聚三葡萄糖、丙二醇、膨 土、聚維酮、聚氧乙烯硬化蓖麻油4〇、聚氧乙烯硬化蓖麻 油60、聚氧乙烯（1〇5)聚氧丙烯（5)二醇、聚氧乙烯（16〇)聚 氧丙烯（30)二醇、聚山梨醇酯80、聚乙烯縮醛二乙胺基乙 酸酯、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙 二醇1500、聚乙二醇154〇、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000、D-甘露糖醇、水 132032.doc 200950818 始、蜂蠟、肉豆蔻酵、無水矽酸水合物、鄰苯二甲酸針、 無水破酸氣妈、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物 LD、甲基丙烯酸共聚物S、偏矽酸鋁酸鎂、甲基纖維素、 丙烯酸2-曱基-5-乙烯基吡啶基曱酿.甲基丙浠^共聚物、 • 漆樹蠟、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐單月 . 桂酸醋、褐煤酸醋蠟、藥用碳、聚桂醇、硫酸鈣、液態石 蠟、DL-蘋果酸、正磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈉、磷 & -氫鈣、松香等’該等可單獨添加或將兩種以上混合添 力σ〗等包衣劑中’自抗附著效果之觀點考慮，較好的是 添加滑石。包衣膜中之包衣劑之含量較好的是卜5〇質量 % ’尤其好的是5〜40質量％。 作為分散劑之具體例，可列舉：甲基丙稀酸胺基烧基醋 共聚物RS、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、褐藻酸丙二醇酉旨、乙 醇、油酸、竣乙稀聚合物、缓甲基纖維素納、遭脂粉、棒 檬酸#檬鈉、甘油、甘油脂肪酸g旨、#酸鎮、輕胃& ❹ 水:酸、結晶纖維素、硬化油、合成石夕酸銘、填酸膽驗、 、才匕子'由自蜂樣、氧化鈦、續號ί白酸鈉二辛酉旨、蔗糖脂 肺酸酉曰、氫氧化納、硬脂酸、硬脂酸鎮、純化油酸、純化 大丑印磷月曰、倍半異硬脂酸山梨糖醇肝、山梨糖醇肝脂肪 - 、日^山梨糖醇、大丑油、大豆印磷脂、低取代經丙基 ':隹素糊精、玉米澱粉、黃蓍膠粉、山梨糖醇酐三油酸 乳糖/農甘油、馬鈐薯殿粉、經乙基纖維素、經丙基 、•刀功羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素2910、丙二醇、 丙醇月曰肪酸酿、膨土、聚維剩、聚氧乙稀硬化萬麻油、 132032.doc -13- 200950818 聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油6〇、聚氧乙 烯（1〇5)聚氧丙烯（5)二醇、聚氧乙烯（16〇)聚氧丙烯（3〇)二 醇聚山梨醇酯2〇、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚磷 酸鈉、聚乙二醇300、聚乙二醇4〇〇〇、聚乙二醇6〇〇〇、無 水檸檬酸鈉、無水焦磷酸鈉、偏矽酸鋁酸鎂、偏磷酸鈉、 甲基纖維素、漆樹蠟、山梨糖醇肝單油酸醋、單硬脂酸 鋁、單硬脂酸甘㈣、&梨糖醇酐單標櫚酸酉旨、山梨糖醇
肝單月桂酸S旨、月桂基硫酸納、聚桂醇、&態石堪、麟酸 氫鈣等，肖等可單獨添加或將兩種以上混合添加。包衣膜 中之分散劑之含#較好的是25質量％以下，尤其好的是15 質量％以下。 作為著色劑之具㈣，可列舉：料茶單寧粉、墓黃萃 取液、頁色三氧化二鐵、0paspray κ小249〇4、橘子香 精、褐色氧化鐵、碳黑、焦糖、洋紅、胡蘿萄素液、β·胡 禮萄素、甘草萃取物、金荡、黑氧化鐵、輕質無水石夕酸、 乳化鈦、三氧化二鐵、食用藍色旧、食用黃色4號、食用 二色4號銘色厥、食用黃色5號、食用紅色2號、食用紅色3 2食用紅化鈉、滑石、葉綠素銅納、葉 、，亲素銅、裸麥綠葉萃取物、d_龍腦、肉豆㈣ 基酯、藥用碳、核黃素丁酸醋、 沐缺方 素、綠茶粉、核黃素 %酸納、玫瑰油等，該等可單獨 .^ 早獨添加或將兩種以上混合添 二！：？膜中之著色劑之含量較好的是35質量％以下，尤 /、好的是25質量％以下。 作為消泡劑之具體例，可列舉：乙醇、甘油脂肪酸§旨、 132032.doc 200950818 二曱基聚矽氧烷（内服用）、二甲基聚矽氧烷.二氧化矽混合 物、嚴糖脂肪酸醋、發樹脂乳液、石夕消泡劑、硬脂酸聚烴 氧酯40、山梨糖酵酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、聚 山梨醇酯80等，該等可單獨添加或將兩種以上混合添加。 包衣膜中之消泡劑之含量較好的是1〇質量％以下’尤其好 的是2質量％以下。 本發明之製劑，係對含有L_半胱胺酸類之製劑，包上含 有聚乙烯醇之部分皂化物的包衣膜所得之包覆固形製劑。 作為固形製劑之劑形，例如可列舉㈣、顆粒劑、細粒劑 等，尤其好的是鍵劑。X，亦可對該等錠劑、顆粒劑、細 粒劑包上含有聚乙烯醇之部分息化物的包衣膜並填充至硬 膠囊或軟膠囊中，製成膠囊劑。 :對含有L-半胱胺酸類
本發明之製劑係以如下方式製造： 之製劑或L-半胱胺酸類之結晶，包上 4化物的包衣膜。對製造固形劁添，丨^
132032.doc 200950818 Ο 作為製劑添加劑之具體例，可在上述目的下使用如下所 述之先前公知的可用於固形製劑之製劑添加劑：乳糖'白 糖、甘露糖醇、木糖醇、糊精、山梨糖醇、赤藻糖醇、還 原麥芽糖水始、聚三葡萄糖、聚維綱、纖維素、結晶纖維 素、低取代經丙基纖維素、甲基纖維素、經丙基甲基纖維 素經丙基纖維素、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙稀聚氧丙 稀二醇、交聯叛甲基纖維素納、交聯聚維_、澱粉、預糊 化殺粉、叛甲基纖維素妈、乙基纖維素、缓甲基殿粉、反 丁烯二酸、檸檬酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑 石、輕質無水石夕酸、二氧化石夕、滑石、薦糖脂肪酸酿、聚 氧乙稀（1G5)聚氧丙稀（5):醇、氧化鈦、依地酸納、沒食 子酸丙酯、乳酸鈣、碳酸鈣、沈澱碳酸鈣、矽酸鈣、磷酸 氮鈣、偏矽酸鋁酸鎂、明膠、阿拉伯膠、巴西棕櫚蠟、白 蜂蠟、甲基丙烯酸胺基烷基醋共聚物Ε、聚乙烯縮醛二乙 胺基乙酸醋、聚氧乙稀聚氧丙稀二醇、二甲基聚石夕氧烧、 甘油脂肪酸酯、中長鏈三酸甘油酯、琥站醯明膠、甘油、 硬化油、焦糖、核黃素磷酸納、三氧化二鐵、紅色⑽ 號、黃色5號等。 在製造錠劑、顆粒劑、散劑等時，若需要製備造粒粉 末，則係藉由通常所採用之造粒法來製造，例如，使用含 有水或有機溶劑之溶液或分散液的喷霧造粒法、 法'、流化造粒法、旋轉造粒法、旋轉流化造粒法等濕式造 粒法’使用粉粒狀#合劑的麼密造粒法等乾式造粒法等。 錠劑可藉由如下方式來製備：將原粉、粉末劑、細粒劑， 132032.doc 200950818 顆製劑添加物相混合，並進行壓縮成型。 勺二 ^劑包上含有聚乙烯醇之部分息化物的衣膜 展二Γ並無特別限ι例如可列舉：純衣法、流化 二 旋轉包衣法、乾式包衣法、或將其等加以組合 要f趟彳h制幻如，將添加有聚乙烯醇之部分皂化物及視需 1、包衣劑、分散劑、著色劑、消泡劑等之包膜 σ物'合解.懸浮於視需要已加溫之純化水中，製備 Ο
匕衣τ I用包臈所慣用之方法來對製劑包衣。包衣液較 ㈣疋成111形分通常為1〜50質量％ ’尤其好的是調整 成固形分為2〜3〇質量％。 本發明中，形成於固形製劑上之包衣膜層之厚度，係根 據固形製劑之劑形或其質量、形狀以及包衣量之不同而不 同，較好的是5 μιη以上，更好的是1〇 μηι〜2 〇〇〇 μηι，尤其 好的是2G μιη〜ι，_ μιη，更好的是2G叫〜则_。例如， 若為直徑約為9 mm、質量約為2〇〇 mg左右之錠劑，則用 以獲得上述衣臈層之厚度所必需的包衣量如下：當衣臈層 之厚度為5 μηι時約為M mg/錠，當衣膜層之厚度為1〇 時約為2.3 mg/錠，當衣膜層之厚度為20 μπι時約為4 6 mg/ 錠。 本發明之製劑之投予量係根據患者之體重、年齡、性 別、疾病種類及症狀而適當選擇，以L-半胱胺酸計，對成 人之投予量如下：用作醫療用醫藥品時，較好的是每天投 予160〜480 mg，用作常用醫藥品時，較好的是每天投予 30〜240 mg。投予次數較好的是每天1~3次。 132032.doc -17- 200950818
態下之時間亦較少， V衣劑黑冩糖衣步驟，故可實現製劑 較低’又’製劑曝露於高溫多濕之狀 故可維持醫藥成分之穩定性，並且亦 可防止製劑變色。 [實施例] 以下，列舉實施例對本發明加以具體說明，但本發明並 不受该專實施例之任何限定。 實施例1 [素錠之製造] .使用L-半胱胺酸（協和酸酵（股）製造）16〇() g、乳糖328〇 g、結晶纖維素2400 g、低取代羥丙基纖維素丨〇〇〇 g、輕質 無水矽酸40 g、硬脂酸鎂4〇 g及滑石40 g，利用常法製作 打錠用粉末，於旋轉式打錠機（virg〇-〇512型打錠機；菊 水製作所股份有限公司製造）中，用9 mmφ之研绰棒將所獲 得之混合粉末打錠’使每1錠之質量為21〇 mg、厚度為4 mm ’藉此獲得素錠約8 kg。 [包膜錠之製造] 使用將聚乙烯醇部分皂化物（G型Gohsenol GL-05 :皂化 度為86.5〜89.0，曰本合成（股）製造）160 g、滑石40 g溶解. 懸浮於純化水1 800 g中所得的包膜液’利用包衣機（m· 132032.doc •18- 200950818 coater HCT-30N，FREUND INDUSTRIAL)，對上述素錠 1 kg進行包衣’直至每1鍵素鍵之質量增加量達到5 mg為 止’獲得本發明之包膜錠。此時之衣膜層之厚度為21.3 μηι(由圖像分析法所得之n=20之平均值）。 將所獲得之包膜錠30錠放入至玻璃5號規格瓶中，並蓋 緊瓶塞而加以密閉，對臭味進行測試，結果，於室溫下保 存12個月及於40°C下保存6個月之後均未聞到令人不舒服 之臭味。另一方面’將上述素錠30錠放入至玻璃5號規格 ® 瓶中並蓋緊瓶塞而加以密閉，對臭味進行測試，結果，於 至溫下保存12個月及於4 0 C下保存6個月後均聞到令人不 舒服之臭味。 比較例1 :普通包膜錠之製造 使用將羥丙基曱基纖維素2910(TC-5RW :信越化學工業 (股）製造）150 g、聚乙二醇6000(曰本油脂（股）製造）i〇 g、 滑石40 g溶解.懸浮於溶劑（乙醇：純化水=3:7)18〇〇 g中所得 ❹之包膜液’利用包衣機（Hi-coater HCT-30N，FREUND INDUSTRIAL)對實施例1中所獲得之素錠1 kg進行包衣， 直至母1錠素旋之質量增加量達到5mg為止，獲得本發明之 •包膜錢；。此時之衣膜層之厚度為3 9 · 7 μηι(由圖像分析法所 得之η=20之平均值）。 將該包衣錠放入至玻璃5號規格瓶中，並蓋緊瓶塞而加 以被閉’對臭味進行測試，結果，於室溫下保存丨2個月及 於4〇 C下保存6個月後均聞到令人不舒服之臭味。 實施例2 :包膜錠之製造 132032.doc •19· 200950818 以與實施例1相同之方式，對實施例丨中所獲得之素錠1 kg進行包衣，直至每1錠素錠之質量增加量達到2 $⑺呂為 止，獲得本發明之包膜錠。此時之衣膜層之厚度為1〇2 μιη(由圖像分析法所得之n=2〇之平均值）。 將該包膜錠30錠放入至玻璃5號規格瓶中，並蓋緊瓶塞 而加以密閉，冑臭味進行測試，結果，於室溫下保存⑵固 ❹ 月及於40 C下保存6個月後均未聞到令人不舒服之臭味。 實施例3 :包臈錠之製造 、 以與實施例1相同之方式’對實施你"中所獲得之素錠【 kg進行包衣’直至每!錠素錠之質量增加量達到】3叫為 止，獲侍本發明之包膜錠。此時之衣膜層之厚度為51 μ«ι(由圖像分析法所得之^⑽之平均值）。 又. 將該包膜錠30錠放入至玻璃5號規格瓶中，並蓋 而加以錢’對臭味進行測試，結果，於室溫下保存⑵固 月及於40C下保存6個月後均未聞到令人*舒服之臭味。 實施例4 :包膜錠之製造 、 與：施例1相同之方式’對實施例1中所獲得之素鍵1 g仃匕衣，直至每1鍵素鍵之質量增加量達到75叫為 止，獲得本發明之句暄铉+ §為 哗（由圖像分析法所得之㈣之平均值）。厚度為31.3 將該包臈錠30錠放入 而加以玄„ 埤5唬規格瓶中，並蓋緊瓶塞 月及ΜοΓ1"臭味進行測試，結果，於室溫下保存12個 =7保存6個月後均未聞到令人不舒服之臭味。 實例5.包膜錠之製造 132032.doc -20- 200950818 以與實施例1相同之方式，對實施例1中所獲得之辛w kg進行包衣，直至每丨錠素錠之質 =素紅 月里增加量達到10 mg為 止，獲知本發明之包膜鍵。此時之衣媒層之厚度為4〇9 μηι(由圖像分析法所得之n=2〇之平均值）。 將該包膜錠30鍵放入至玻璃5號規格瓶中， 而加以密閉臭味進行測試，結果，於室溫下保存⑽ 月及於4G°C下保存6個月後均未聞到令人不舒服之臭味。 實施例6
[素錠之製造] 使用L-半胱胺酸（協和醱酵（股）製造H〇〇g、抗壞血酸Mo 8、鹽酸Μ醇250 g、㈣醢胺· g、核黃素磷酸納19〇 g、硝酸硫胺50 g、±物素0.5 g、_殿粉5 §、結晶纖維 素424.5 g、羥丙基纖維素2〇〇 g、低取代羥丙基纖維素ιι〇 g、硬脂酸鎂10 g及滑石10g，使用常法製作打錠用粉末， 於旋轉式打錠機（VIRGO_0512型打錠機；菊水製作所股份 有限公司製造）中，利用9 ιηηιφ之研缽棒將所獲得之混合粉 末打錠，使每1錠之質量為210 mg、厚度為4 mm，藉此獲 得素鍵約1.9 kg。 [包臈錠之製造] 使用將 Opadry AMB White(日本 COLORCON(股））4〇〇 g溶 解.懸浮於純化水1 600 g中所得之包膜液，利用包衣機（出_ coater HCT-30N’ FREUND INDUSTRIAL)對上述素鍵 i kg 進行包衣，直至每1錠素錠之質量增加量達到7 mg為止， 獲得本發明之包膜錠。此時之衣膜層之厚度為3〇.8 μηι(由 I32032.doc •21 · 200950818 圖像分析法所得之n=20之平均值）。 將該包膜錠30錠放入至玻璃5號規格瓶中，並蓋緊瓶塞 而加以密閉，對臭味進行測試，結果，於室溫下保存12個 月及於40°C下保存6個月後均未聞到令人不舒服之臭味。
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