TW200940053A - Polymer paclitaxel conjugates for treating cancer - Google Patents
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Description
200940053 丄 j_uf.doc 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於一種生物相容的聚合物結合體及使 用其治療癌症的方法’且特別是有關於一種聚-(γ-L-麩胺醯 基-麵酿胺酸)-太平洋紫杉酵（(p〇ly-(gamma_L-glutamyl glutamine)-paclitaxel)及使用聚合物結合體治療癌症的方 法。 【先前技術】 #| 各種系統已被用於輸送藥物、生物分子以及造影劑。 舉例而言’所述系統包括膠囊、脂質體、微粒、奈米粒子 以及聚合物。 已表徵且研究多種基於聚g旨(polyester)的生物可降解 系統。就藥物輸送應用之設計以及效能而言，聚乳酸 (Polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸（polyglycolic acid)以 及其共聚物聚乳酸-共聚-乙醇酸（polylactic-co-glycolic acid，PLGA)為大部分充分表徵的生物材料中的一些實 ❹ 例。參見 Uhrich, K.E.; Cannizzaro, S.M.; Langer，R.S.及 Shakeshelf，K.M.所發表的 “Polymeric Systems for Controlled Drug Release，，， Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198，以及 Panyam J，LabhasetwarV.所發表的 ''Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue,” Adv· Drug. Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47。 又，甲基丙稀酸 2-羥丙醋(2-hydroxypropyl methacrylate ’ HPMA)已被廣泛用以產生用於藥物輸送應用之聚合物。亦 200940053 if.doc 已研究以聚原酸酯為主之生物可降解系統。參見Heller，j.; Barr, J.，Ng，S.Y.，Abdellauoi, K.S.及 Gumy，R.戶斤發表白勺 4tPoly(ortho esters): synthesis, characterization, properties and uses.” Adv. Drug Del· Rev· 2002, 54, 1015-1039。亦已研 九聚酸酐糸統。所述聚酸.肝通常為生物相容(bi〇compatible) 且可於活體内降解成相對無毒之化合物，所述相對無毒之 化合物可當作代謝物自體内排除。參見Kumar，N.; Langer， R.S.及 Domb，A.J.所發表的“p〇iyanhydrides: an overview,” Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91。 亦已將以胺基酸為主之聚合物視為新生物材料的潛力 來源。具有良好生物相容性之聚胺基酸已被研究於輸送低 分子量化合物。且’杻對少數之聚麩胺酸以及共聚物已被 辨識為用於藥物輸送之候選材料。參見B〇urke，^丄.及
Kohn，J.所發表的“p〇iymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol).，’ Adv. Drug Del. Rev” 2003，55, 447-466。 ’ 所投與之疏水性抗癌藥物、治療性蛋白質以及多肽常 有不良的生物可用性(bi〇-availability)的問題。在一些實例 中’此不良的生物可用性可能歸因於疏水性藥物與水溶液 之兩相溶液之不相容性，及/或所述分子會經由酶促降解而 自企液循環中快速移除。已研發用於增加所投與蛋白質以 及其他小分子試劑之功效之一種技術，需要將所投與試劑 與诸如I乙—醇(“PEG”)分子之聚合物配對，所述聚合物可 200940053 ipif.doc 提供保護以避免活體内酶促降解。所述“聚乙二醇化，，通常 會提高所投與試劑之循環時間且因此提高其生物可用性。 然而’在某些方面，PEG具有缺點。舉例而言，與分 枝聚合物相比’線型聚合物的pEG所能提供的位阻保護 (steric protection)作用相當有限。peg之另一缺點為其通常 在其兩端經受衍生作用(derivatization)。所述衍生作用限制 準備與PEG配對之其他功能分子(例如彼等有助於向特定 U 組織輸送蛋白質或藥物之分子)之數量。 聚麩胺酸(Polyglutamic acid，PGA)為另一用於溶解疏 水性抗癌藥物之所選聚合物。已報導許多與PGA配對之抗 癌藥物。參見Chun Li.所發表的“P〇ly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates.Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713。然而’目前仍無任何一者得到美國食品與藥 品管理局（FDA)的核准。 自太平洋紫杉樹(Pacific Yew tree)之樹皮提取之太平 洋紫杉醇（Paclitaxel，PTX)(Wani等人所發表的“Plant 〇 antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7)為 FDA 核 准之用於治療卵巢癌以及乳癌的藥物。咸信太平洋紫杉醇 也具有不良生物可用性的問題。已嘗試改善太平洋紫杉醇 的生物可用性的方法，包括將太平洋紫杉醇調配在 Cremophor-EL與脫水乙醇之混合物（1:1，v/v)中 (Sparreboom 等人所發表的 “Cremophor EL-mediated
Xdoc 200940053
Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications,” Cancer Research， 1999, 59，1454-1457)。此調配物近來以 Taxol® (Bristol-Myers Squibb)市售。然而，此種方式無法達到有效 藥物程度的藥物輸送且導致高毒性。已證明Taxol™系列 的太平洋紫杉酵對於非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC)具有臨床效果，但其導致包括急性過敏反 應與周邊神經病變等嚴重的副作用。 另一種改善太平洋紫杉醇的生物可用性的方法為藉由 使用高剪切均質化作用（high-shear homogenization)來進行 乳化（Constantinides 等人所發表的 “Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel，” Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182)。聚合物-太平洋紫杉醇配對已在若干臨床試驗中 取得進展（Ruth Duncan 所發表的 “The Dawning era of polymer therapeutics,s, Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2，347-360)。已將太平洋紫杉醇與人類白蛋白一起調配成 奈米粒子且已將其用於臨床研究中(Damascelli等人所發表 的 “Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity.” Cancer, 2001, 92, 2592-602 及 Ibrahim 等人所發表的 “Phase I and pharmacokinetic study of 200940053 JU8Jlpif.doc ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel，’’Clin. Cancer Res. 2002, 8, 1038-44。所述調配物目前以 Abraxane®(American
Pharmaceutical Partners, Inc.)市售。然而，目前的調配物並 未完全讓人滿意，因此一直以來都有對於改善的太平洋紫 杉醇調配物及輸送其方法的需求。 【發明内容】 ❹ 此處所述的聚合物結合體的實施例可以用來治療癌 症。根據本發明之一方面，提供一種治療肺癌（lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、腎臟癌⑻如巧賺⑵十肝癌 (liver cancer)以及脾臟癌(Spleen Cancer)的方法。在一些實施 例中，確認罹患有癌症的人體且將包括聚^了丄-麵胺酿基_ 麩醯胺酸）（PGGA)與太平洋紫杉醇(pTX)的聚合物結合體 (polymer conjugate)投與至人體。 根據本發明之另一方面’提供一種醫藥組合物，包括 聚-(γ-L-楚胺醯基-麵醯胺酸)_太平洋紫杉醇聚合物处人體。 ❹ 聚合物結合體中的PGGA的分子量介在約5〇: 100,000的範圍内’且以聚合物結合體的總重量計，聚人 SI的太平洋紫杉_重量百分比介麵_至約
ϋ圍肉。 V *為讓本發明之上述特徵和優點能更明顯易懂，下 舉貫施例，並配合所附圖式作詳細說明如 又特 【實施方式】 所有技術與科學術 除非另外疋義，否則本文中使用之 if.doc 200940053 與域中具有通常知識者通常所理解-樣 =公=卜說明’否則本文中引用之所有專利、? 二在語之多個定義二方 s 否則以本部分中之彼等定義為準。 立包mu情’叫_油於本μ且因此
聚合物。舉例來說，PGGA_PTX為PGGA 聚合物結錯。聚合物(諸如PGGA)可以直細著至 物種(諸如ΡΤΧ)且可以藉由連結基(linking group)附著，。、連 結基可以是相對小的化學部分(諸如酯或醯胺鍵)或較大的 化學4分(諸如燒基醋鍵聯(linkage)或環氧院鍵聯）。 術語“聚合物”以其普通意義用於本文中且因此其包 括Π元聚合物與具有各種分子結構的共聚合物。舉例來說， PeGGA可以是同元聚合物，也就是其中實質上所有的重複 單元都是γ-L-麩胺醢基-麩醯胺酸重複單元，或PGGA也可 以是共聚合物’也就是其中大部分的重複單元是Y_L_麩胺 醯基-麩醯胺酸重複單元(諸如在50莫耳％以上、較佳是在 70莫耳。/❶以上以及更佳是在90莫耳％以上）。PGGA的所 有重複單元中的一些重複單元可以是一種鹽，諸如圖14 至圖15所示的納鹽。因此所屬技術領域中具有通常知識者 應了解斯照於此處的PGGA不僅包括酸形式的PGGA，且 也包括其中一些重複單元為鹽形式的PGGA。 一些實施例提供使用聚合物結合物治療癌症的方 200940053 ipif.doc
法。在一般術語中，這些方法是有關用來確認罹患選自於 由肺癌、黑色素瘤、腎臟癌、肝癌以及脾臟癌所構成之族 群的癌症的人體。可以藉由臨床診斷(諸如涉及已知方法) 來進行此確認(identification)。在較佳實施例中，將能有效 治療癌症的量的包括PGGA與太平洋紫杉醇的聚合物結合 體(此處可以稱為PGGA-PTX)投與至人體。在特定實施例 中’ PGGA-PTX中的PGGA的分子量介在約5〇,〇〇〇至約 〇 100,000的範圍内’且以PGGA-PTX的總重量計， PGGA-PTX中的述太平洋紫杉醇的重量百分比介在約2〇% 至約50%的範圍内。舉例來說，在例示的實施例中，pGGA 的分子置為約70,000 ’及/或聚合物結合體中的太平洋紫杉 醇的重量百分比為約35°/。。 此處所揭露的内容在癌症藥物輸送技術中有顯著的 進步。在一實施例中，技術能狗克服一或多個前述的問題 (諸如提升抗癌藥物的輸送”本發明未受限於操作理論， 但咸信這種技術能夠藉由諸如提升滲透性(permeability)& /或滞留機制(retention mechanisms)等一或多種機制而克服 上述問題。一例示性藥物輸送組成物包括pGGA_pTX，其 中PGGA具有約為70,〇〇〇的分子量，且聚合物結合體中的 太平洋紫杉醇的重量百分比為約35%，在此將其以 pgga^-ptX35表示。此處所述的PGGA_PTX組成物可以 藉由將PTX共軛結合至PGGA來製造，諸如經由醋鍵， 諸如圖14與圖15所示。形成PGGA_PTX的其他細節在 美國公開案第2007-0128118號中、標題 200940053 , 為” POLYGLUTAMATE-AMINO ACID CONJUGATES AND METHODS”的文中有記載，其以引用之方式全部併 入，且特別是有敘述此聚合物結合體的目的及其製造與使 用方法。在一些實施例中，PGGA-PTX在水性環境(aqueous environment)中會自動形成奈米粒子。通常可以藉由靜脈注 射的方式投與PGGA-PTX組成物。 罹患癌症的人體可以藉由本領域已知的方法來確 認。舉例來說，罹患特定癌症的人體可以藉由本領域已知 的癌症標示基因（cancer marker gene)的表現型態 © (expression profiling)來確認。可以使用取自肺臟組織、皮 膚組織、腎臟組織、肝臟組織及/或脾臟組織來進行組織專 一癌症標示基因（tissue specific cancer marker genes)的表現 型態。可以根據本領域已知的方法來選擇组織專一癌症標 示基因。此外’或可取代使用表現型態，可以使用所屬技 術領域中具有通常知識者所周知的診斷肺癌、皮膚癌、腎 臟癌、肝癌或脾臟癌的臨床方法與流程來確認罹患癌症的 人體。 〇 可以經由口服途徑或非口服途徑來投與 PGGA-PTX，較佳是經由非口服途徑。舉例來說，在一些 實施例中’藉由注射將PGGA-PTX投與至人體，諸如靜脈 注射。在一些實施例中，將PGGA_PTX局部投與至肺臟、 皮膚、腎臟、肝臟及/或脾臟。 在一些實施例中’是將PGGA-PTX單獨投與至人類患 者。在其他實施例中，PGGA_PTX是以醫藥組合物的形式 10 200940053 jus j 丄 pi£doc ί Ϊ 1其、中醫藥、组合物中PGGA'PTX與至少一醫藥學上適 合：所述至少一醫藥學上適合的成分例如是稀 、、二I 口的載劑及/或賦形劑。舉例來說，醫藥組合物可 以血官注射液體(injectable liquid)的形式提供。 〇 敎患者的PGGA-PTx的治療有效量根據患 者的體癌錢程的期數以及患者所罹患的癌症種類而 不同。若患者已被診斷為罹患肺癌、腎臟癌、肝癌及/或脾 臟癌’則有利地投與劑量在約40mgpTX當量/kg至約550 mg PTX當量/kg的範圍内的pgga_ptx至人體。若患者 已被診斷為罹患黑色素瘤’則有利地投與劑量在約40 mg PTX當量/kg至約345 mg PTX當量/kg的範圍内的 PGGA-PTX至人體。 在一些實施例中，提供包括PGGA-PTX的醫藥組合 物。已發現PGGA-PTX中的PGGA的分子量與PTX的量 會影響輸送特性且因此影響PGGA_PTX的功效。 PGGA-PTX中的PGGA的分子量較佳是介在約5〇，_至 約ιοο,οοο的範圍内，且以PGGA_PTX的總重量計， PGGA-PTX中的太平洋紫杉醇的重量百分比較佳是介在 約20%至約50%的範圍内。在一些實施例中，PGGA的 分子量為約70,000。在其他實施例中，PGGA-PTX中的太 平洋紫杉醇的重量百分比為約35%。在又一實施例中， PGGA的分子量為約70,000，且PGGA-PTX中的太平洋紫 杉醇的重量百分比為約35%。 200940053^ 醫藥組合物 術語“醫藥組合物，，是指此處所揭露的化合物（諸如 PGGA-PTX)與其他化學組份(諸如稀釋劑、賦形劑及/或載 劑）的此合物。醫藥組合物利於將化合物投與至生物體。本 領域已知的將化合物投與至生物體的多種技術包括但不限 制於口服、注射、喷霧、非口服以及局部投與。 術語“載劑”是指利於將化合物結合至細胞或組織中 的化學化合物。舉例來說，因為二甲基亞颯(DMS〇)利於 使許多有機化合物被攝入生物體的細胞中或組織令，因此 其為常用的載劑。 ^ 術語“稀釋劑”是指稀釋於水令之化合⑯，其將溶解所 關注之化合物（例如，PGGA_PTX)以及穩定化合物之生 物學活性(_Ggieally active)形式。溶於緩衝溶液中之鹽在 此項技術中用作稀釋劑…種常用的緩衝溶液為雜鹽緩 衝鹽水’因為其模擬人類錢之料件。因為緩 〇 =下控制溶液之阳值，所以緩衝稀_艮 少改變化合物之生物活性。術語“生理上可接: (physiologically acceptable)”是指不消除化人 = 及特性之細紐糊。 °物之生物活性 在一些實施例中’提供本文所尨母 聚合物配對及/或其包含之試劑）之—之化合物（例如， 構體、水合物、賴合物、同、代職、立體異 受之鹽。 林讀从醫藥學上可接 術語“醫藥學上可接受之鹽，，是扣丁 * s不對所投與之生物體 12 200940053 30¾ J ipif.doc ❹ 〇 引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性以及特性的化合 物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫^ 鹽(phannaceuticaI salts)可藉由使化合物與諸如氫2酸（例 如鹽酸或氫漠酸）、硫酸、賴、磷酸及其類似物之無機 酸反應來獲得。f藥鹽亦可藉由使化合物與諸如脂族或芳 族缓酸或績酸’例如乙酸、丁二酸、乳酸、頻果酸、、酒石 酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙鹼酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對甲苯確酸、水魏或萘雜之有機岐應麵得。醫藥 鹽之獲得亦可藉由使化合物無反應㈣紅下的鹽錄 鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽=鹼土 金屬鹽，諸如二環己基胺、Ν_甲基办葡糖胺ϋ甲基 甲ΓCrA絲胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺之有機驗 之I，以及帶有諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽，及其 若醫藥調配物之製造需要醫藥賦形劑與呈鹽形式之活 性成^之密切混合⑽咖把福㈣’則較佳是使用非鹼性 之醫藥賦形劑’亦即，酸性或中性賦形劑… 在各種實施例中，本文所揭露之化合物（例如， PGGA PTX)可單獨使用、與本文所揭露之其他化合物組合 使?、或與—或多種在本文所述之治療領域中為活性之其 他樂劑組合使用。 在另-態樣中，現在揭露的是有關—種醫藥組合物， =包含一❹種生理上可接受之表面活性劑、載劑、稀釋 劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質以及塗佈助劑或 13 』· doc 200940053 :组合；以及本文所揭露之化合物(例如，PGGA- PTX)。 ，於”之可接受之_麵_在醫毅術中為熟 J j y^^(^i^)Remington-s Pharmaceutical Sciences, * 18 Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) 〇 〇 式入本文。於醫藥組合物中可提供防腐劑、 穩疋:卜米料、甜味劑、芳香劑、調味劑及其類似物。舉 歹,而5 ’可添加苯曱酸鈉、抗壞血酸以及對經基苯甲酸之 醋以作為防腐劑。另外，可使用抗氧化劑及料劑。在各 種實施例中’ _、自旨類、硫酸化職賴及其類似物可 ^乍表面活性劑；蔗糖、葡萄糖、乳糖、殿粉、結晶纖維 素、甘露糖醇、輕無水石夕酸鹽、艇酸鎮、紹酸偏石夕酸鎮、 ^成石夕酸紹、碳酸齊、碳酸氩納、磷酸朗、㈣基纖維 素鈣及其類似物可用作賦形劑；硬脂酸鎂、滑石、硬化油 及其類似物可用作光滑劑；椰子油、撖欖油、芝麻油、花 ^油、大豆可用作懸浮劑或潤滑劑；如諸如纖維素或糖之 碳水化合物之衍生物形式的鄰苯二甲酸乙酸纖維素，或如 聚乙烯之衍生物形式之乙酸甲酯·丙烯酸甲酯共聚物可用 作懸浮劑；且諸如酯鄰苯二甲酸酯及其類似物之 用作懸浮劑。 θ本文所述之PGGA-pTX可單獨投與至人類患者，或者 疋以PGGA-PTX與其他活性成分(如在組合療法中）或適合 的載劑或賦形劑混合之醫藥組合物來投與。用於調配及^ 樂的技術可見於“Remington’s Pharmaceutical Seienees，，
Mack Publishing Co” Easton, PA，第 18 版，1990 中。 ’ 14 200940053 30i531pif.doc 適合的投藥途控例如可包括口服、經直腸、經黏膜、 局部或腸投藥；非經腸輸送，包括肌肉内、皮下、靜脈内、 髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼球 内注射。所述化合物（例如PGGA_PTX)亦可為持續或受 控釋放劑型’包括儲槽式注射、滲透泵、丸劑、經皮（包 括電傳送）貼>1及其類似物來投與，以用於預定速率下之 長期及/或定時、脈衝投藥。 ❹ 此處所述之醫藥組合物可以其為人所知之方式製造， 例如’藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水 磨、乳化、囊封、俘獲或製錠方法。可以習知方式來調配 醫藥組合物’所述習知方式使用一或多種包含賦形劑及助 細生理上可接文之細，其快形劑及助劑促進將活性 化合物處理成可在醫藥學上使甩之製劑。適當調配物視所 選投藥途徑而定。所屬技術領域中任何已知的技術、載劑 以及賦形劑可在適合的時使用且如此項技術中（例如上文 Remington’s Pharmaceutical Sciences 中）所瞭解般使用。 血管注射劑(mjectables)可以習知形式被製備為液體 溶液_雜’適錄射教溶㈣於雜巾之懸浮液的 固體形式，或製備為乳液。適合的賦形劑為〈例如）水、 鹽水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、 ，鈉、半胱胺酸鹽酸鹽及其類似物。另外，若需要，則血 官注射劑醫藥組合物可含有微小量之無毒助劑物質，諸如 濕潤劑、pH緩衝劑及其類似物。生理學上可相容之緩衝液 包括（但不限於）漢克氏溶液（Hanks，s s〇lmi〇n)、林格 15 200940053
Ctoiger’ssolution)或生理鹽水 則可利用吸收增強製劑（例如脂質體）=液。若需要， 適於滲透障壁的滲透劑用於調配物投藥而 =快速注射或連續輸液而用於非經 =如丄 包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。、^樂=配物 合物之_料錢當㈣料祕 ，溶劑或媒劑包括諸如芝麻油之脂肪; 〇 ::堵如黃豆、葡萄柚或杏仁油，或合成赌肪:以 掛夂乙S旨或甘油三自旨，或脂_。水性注射料液可含有 增加懸浮液之黏度之物質，諸域甲基纖維翻、山梨= 醇或葡聚糖。視需要’懸浮液亦可含有適合的穩定劑及/ 或增加化合物之溶概以允許製備高濃度溶液之試劑。用 於/主射之调配物可以單位劑型(unit d〇sage f〇rm)提供，例 如與所添加防腐劑一起提供於安瓶或多劑量容器中。組合 物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液 之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配 劑。或者，活性成分可呈粉劑形式，以在使用前用合適的 媒劑(vehicle)，例如無菌、無熱原水(steriie pyrogen_free water)。
對口服投藥而言’化合物易於藉由將活性化合物(例如 PGGA-PTX)與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之载劑 組合來調配。所述载劑使本發明之化合物能調配為錠劑、 丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮 液及其類似物，以用於由欲治療之患者口服攝取。用於D 16 200940053 3U8Jlpif.doc 合藉由將活性化合物與固體賦形劑雜 助劑物’且(若需要)在添加適合的
合的賦形劑尤其為填充劑，諸如糖L :糖：或山梨糖醇;纖維素製劑，諸 :、小 Ο 〇 以r鈐箸則膠、黃著樹膠二纖 ，素、麵丙基曱基纖維素、幾甲基纖 乙 或海藻酸或其鹽，諸如海藻•糠 需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙稀対销、聚 =酸凝膠（earb_gel)、聚乙二醇及/或二氧化欽、漆 = lac轉SGlutiGn) ’以及適合的有機溶賴溶劑混合物。 染料或賴可添加至錠俄糖·丸塗射祕識別或表 不活性化合物劑量之不同組合。為所述目的，可使用濃糖 液，其可視需要含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙稀鱗咬鋼、 聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液’以及適合 的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖 衣藥丸塗層中用於識別或表示活性化合物劑量之不同組 合0 . 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製得之推入配合 (push-fit)膠囊，以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增 塑劑製得之軟、密封膠囊。推入配合膠囊可含有呈與諸如 乳糖之填充劑、諸如殿粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸 17 200940053 ^V/OJ x^/if.doc 要穩定劑之混合物的活性成分。在軟 解或懸浮於諸如脂肪油、液體石 + 液體中。另外，可添加穩定劑。 ;仙=〗、調配物應為適於所述投藥之劑量。 對頻内(bural)投藥而言，組合物可採取以習知方式調 配之錠劑或口含劑形式。 3藉由又藥而έ ’根據本發明使用之化合物方便
二以藉推進劑，例如二氯二氟甲烧、三氯氟甲 =、一氯四氟说、—氧化碳或其他適合的氣體，自加壓 包裝或喷㈣提供之氣溶料霧形式來輸送。在加壓氣溶 膠之狀況下，單”藉由提供咖輸送經計量之量來 確定。適麟吸人器或吹人器之（例如）明膠之膠囊及藥 筒可經娜’含純合物_域賊雜之適合的粉劑 主劑之粉末混合物。
本文進一步揭路在醫藥技術中熟知用於包括眼内、鼻 内以及耳内輸送之用途之各種醫齡合物。驗所述^ 之適合的滲透劑通常在此項技術中為已知的。用於眼内輸 送之醫藥組合物包括呈水溶性形式（諸如滴眼劑）或呈結 蘭膠（gellan gum) (Shedden 等人發表於 Clin. Ther, 23(3):440-50 (2001))或水凝膠（Mayer等人發表於 Ophthalmologica，210(2):101-3 (19%))形式之活性化合物 之眼用水溶液；眼用軟膏；眼用懸浮液，諸如微粒、含藥 物小聚合粒子，其懸浮於液體載劑介質中（J〇shi，A.，j. 〇eul 發表於Pharmacol., 10(1):29-45 (1994))、脂質可溶性調配 18 200940053 lpif.doc 物（Aim 等人發表於 Prog· Clin. Bi〇1 Res，312:447-58 (1989))及微球體（M〇rdenti 發表於 T〇xic〇1. Sd， 52(1).101-6 (1999))，以及眼用膜劑（〇clQarinserts)。所 =上述參考文獻均以引用之方式全部併入本文。為達到穩 疋性以及舒適性，所述適合的醫藥調配物最常且較佳調配 為無菌、等滲且經緩衝。用於鼻内輸送之醫藥組合物亦可 包括滴劑及喷霧’其常製備成在許多方碰擬鼻分泌物以 確保維持正常纖毛作用。如Remingt〇n，s pharmace疏& Sciences，第 18 版，Mack PubUshing c〇 ,⑽恤，pA (!卿） (其以引用之方式全部併入本文）中所揭露且為所屬技術領 域中具有ϋ常知識者所熟知，適合的調配物最常較 等滲、經輕微緩衝’以維持5.5至6.5之阳值，且最= 較佳包括^微生物防腐劑以及適當藥物穩定劑。用於耳内 2送之醫藥調配物包括用於耳内局部應狀懸浮液及軟 膏。所述耳用調配物之常用溶劑包括甘油及水。
O ^化5物亦可調配於諸如栓劑或保留灌腸劑之直腸組合 中’其（例如）含有習知;^縣劑，諸如可可脂或其他 甘油i旨。 八 除先刖所述之5周配物外，化合物亦可調配為儲槽式製 f epot卿amiGn)。所述長效継物可藉由植入（例如 f下或肌肉内）或藉由肌肉内注射來投與。因此，章例而 二^«。物可用適合的聚合或疏水性材料來調配（例如， ^ 可接受之油中之乳液）或用離子交換樹脂來調 配’或調配為微溶_生物，例如調配為微溶鹽(_物 19 200940053 ipif.doc soluble salt)。 對疏水化合物而言，、态人 非極性界面活性劑、対載劑可為包含节醇、 劑系統。顧普通共溶機聚合物以及水相之共溶 3%重量/體積重\為7〇共溶劑系統，其為 ¥ I 、 重量/體積之非極性界面活性劑 破壞液。當然，共溶劑系統之比例在不 =其讀性及毋性特徵下可有相當地變化。此外，共溶 ◎
Hi之屬性可變化：舉例而言，可使用其他低毒性非極 ==性劑替代聚山梨醇醋，M (POLYSOR職 甘，聚乙—醇之分率大小可變〖；例如聚乙婦财咬_ t他生物相容性聚合物可㈣聚乙二醇；且其他糖或多 聽可取代右旋糖。 ⑽y者、’可使用疏水性醫藥化合物之其他輸送系統。脂 質體與乳液為疏水性藥物之輸送制或細之熟知實例。 亦可使用諸如二曱亞颯之某些有機溶劑，但通常其代價為 具有較大毒性。另外’化合物可使用持續釋放系統，諸如❹ 以含有治_之_疏水性聚合物之错祕絲輸送。 已建立各種觸釋放材料且其由所屬技術領域巾具有通常 去識者所熟知。持續釋放膠囊(sustajned_reiease capSuies) 可視其化學性質而定，釋放化合物歷時幾小時或幾週至多 達超過100天。視治療劑之化學性質及生物穩定性而定， 可使用用於蛋白質穩定化之其他策略。 欲細胞内投與之藥劑可使用所屬技術領域甲具有通常 20 200940053 30831pif.doc 技術投與。舉例而言，所述藥劑可囊封於脂 水溶液中之所有分子在脂質體形成時併ί 微斤、7 部。脂質體内含物均、__避免外 =以=:，膜融合，所以被有效輸』至 〇 ❹ 所要的/塗佈有她織特異抗H質體將以 者，S標且選擇性地僅被所要的器官吸收。或 甘、、疏水性有機分子可被直接細胞内投與。 一 外，醫可併人醫藥組合物中。或者或另 物組合。、、°可與含S其他治療織診賴之其他組合 投藥方& 者。合物可藉雜城如料投與至患 It j限制性實例尤其包括，⑷經由口服路 或i他所辻Π樂包括以膠囊、錠劑、顆粒、喷霧、糖漿 y他所相Μ投藥；⑻經由非口服投 荜:括Πί縣尿道内、眼内、鼻内或耳内投藥，所述: 衆匕括以水性懸浮液由性制甘 露、於恭丨,* I劑或其類似物或以濟劑、喷 ί投以^膏或其類似物形式她⑷^ 囊二内、靜脈内、肌肉内、皮内、眼眶内、 輸送；㈣藥’或其類似投藥，包括輸液果 或心臟區，例如藉由儲槽式植人注射於腎 投藥、所屬技術領域中具有通常知 性化合物與活組織接觸為適當的。，所認騎於將活 21 200940053 適於投藥之醫藥組合物包括包含有效達到其所欲目的 之量的活性成分(諸如PTX)之組合物。在此所揭露之需要 作為一劑之化合物的治療有效量將視投藥途徑、所治療之 動物（包括人類）類型以及所考慮之特定動物之身體特徵 而^ °劑經調整以劇所要效果，但將視諸如體重、 =食、並行f物之因素以及所屬技術領域t具有通常知 =二其他因素而定。更具體而言’治療有效量意謂此 =化合物能纽肋、減減改知狀症狀或延長所 Θ 工中1。有效量之確定完全在所屬技術領 之詳細==?能力範圍内’尤其根據本文中提供 如將對所屬技術領域中具有通常知識者而言顯 二舌欲投與之適用活體内劑量與特定投藥模式將視年齡、 所治療哺乳動物物種，所用狀化合物以及使用 為達到所要結編需之 〇 ，常知識者使用常規藥二方:=屬=: 準=::=低2量水準開始進行’將劑量； 央捷要縣或者，可用可接受之活體外研究 用刺量理學方法所識別之組合物之適 水準產品之應用是由較高劑量 用。劑量可視所要Γίί 到所要效果或無不良副作 視所要效果與治療應症而定，在廣泛範圍内 22 200940053 3U831pif.d〇c it間通ί 量可在約1G微克/公斤與1GG毫克/公斤體 =者t約100微克/公斤及10毫克/公斤體重: 莫於所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解，劑 篁可基於且根據患者之體表㈣計算。 解劑 Ο ο 藥組合物之精確娜物、投藥賴以及劑 個別醫与根據患者之病狀選擇。（參見例如，Fingl ;西元，1975 年在“丁he pharmac〇1〇gical Basis ^ 立am_s去中提出的’其在此以引用之方式全部併入本 m考第1章第ih)。通常，投與至患者之組合 體i 可為約G.5亳克/公斤至_毫克/公斤患者 體重。按患者所需，劑量可為單劑或在一或多天之療程内 給予之-系列兩劑或兩劑以上。在對至少一些病狀而言， 3:丨！之人類劑里已建立之情況下，本發明將使用彼等相 同劑置，或在所建立人類劑量的約01%與5〇〇%，更佳 約25%與—250%之間的劑量。在未建立人類劑量時，如對 新發現醫藥組合物之狀況而言，適合的人賴量可自ε〇5〇 值減’或自如藉由動物毒性研究及功效研究所鑑 定的得自活體外或活體内研究之其他適#值推定。 應注意，主治醫師將知道如何且何時由於毒性或器官 功能障礙而終止、相或纏投藥。反之，主治醫師應了 解若臨床反應不足，則將治療健至較高水準（防範毒 性）。在控制所關注之病症中所投與之劑量的大小將隨欲 治療病狀之嚴重㈣及㈣途麵變化。雜之嚴重性（例 如）可藉由標準預後評估方法來評估。另外，劑量與或稱 23 200940053 JUO J i pif.doc 劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重以及反應而變 化。與上文所討論之方案類似之方案可用於獸醫學中。 儘管精確劑量將在逐個藥物(drug-by-drug)之基礎上 確定’但在大多數狀況下劑量的給予具有一些通則可循。 例如’成年人類患者之每日給藥方案可為在0.1毫克與 2000毫克’較佳在1毫克與5〇〇毫克，例如5至200毫克 之間的各活性成分之口服劑量。在其他實施例中，使用在 0.01毫克與1〇〇毫克，較佳在〇1毫克與6〇毫克，例如1 至40毫克之間的各活性成分之靜脈内、皮下或肌肉内劑 ❹ 量。在投與醫藥學上可接受之鹽之狀況下，可以游離鹼(free base)形式計算劑量。在一些實施例中，組合物每天投與1 至4次。或者，本發明之組合物可以藉由連續靜脈内輸液， 較佳地以每天多至1000毫克的各活性成分之劑量來投 與。如將由所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解，在某 些情況下，可能必需投與呈超過或甚至遠遠超過上述較佳 劑量範ϋ之4之本文+揭露的化合物，以有效且積極地治 療侵襲性㈣的疾病或感染。在_些實施例中，化合物將 投與歷時連續療法之時期，例如歷時—週或—週以上 歷時數月或數年。 从汉間隔可個別地調整以提供足以維持調節 作用或最付效 M (minimal effeetive _e_icm， MEC)之活性部分之血漿含量。各化合物之應c將不同， 舌體外數據估算。達到廳0所必需之劑量將視個 體特徵以及投藥倾岐。細，HPLC檢定或生物鑑定 24 200940053 30831prf.doc 可用以測定血漿濃度。 劑量間隔亦可使用MEC值來確定。應使用維持血漿 含量高於MEC長達10%-90%之時間，較佳介於 30%-90°/。，且最佳介於5〇%_9〇%之方案來投與組合物。、 在局部投藥或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效局部 濃度可能與血漿濃度無關。 所投與之組合物之量可視所治療之受檢者、受檢者之 ❹ 體重、病痛之嚴重程度、投藥方式以及處方醫師之判斷而 定0 可使用已知方法評估本文中揭露之化合物（例如，$ 合物配對及/或其包含之試劑）之功效與毒性。舉例而 特定化合物或共用某些化學部分之化合物子集的毒物 藉由活體外測定對細胞株之毒性而建立，諸如哺乳動物系 胞株且較佳為人類細胞株。所述研究之結果常常可預見^ 動物(諸如哺乳動物或更具體的是人類）中之毒性。或者| Α 可使用已知方法測定特定化合物在諸如小鼠、大鼠、^ 〇 獻動物模型巾之毒性。可制若干公認方法，諸如= 外方法、動物模_人類臨床試驗來建立狀化合 效、。幾乎每-類病狀，包括（但不限於）癌症、心血管j 病以及各種免疫魏障礙，都存在公認之活體外模型。. 似地’可接受之祕模型可Μ建立化學品絲 ^效。、當選擇模型以狀功效時，所屬技術領域 ^知識者可藉崎有技術作為指導以選擇適當模型、、 置以及投藥途徑與方案。當然，人齡床試驗亦可^以消 25 200940053 定化合物在人類中之功效。 〇 若需要’則組合物可存在於包震或分配裝置中，立中 包配(disp雜樣置可含有一或多個含有活性成分 包裝可（例如）包含金屬薄片或塑㈣，諸 如氣泡包裝。包裝或分配打可附有投藥說明書。包裝或 分配器亦可附有與容||相_通告，其為由管理醫藥之製 造、使用或銷㈣政府部Η所規定之形式，所述通告反映 政府部Η對藥物形式用於人峨獸醫學投藥之批准情況。 此通告例如可為由美國食品與藥品管理局（us f⑻d Drug Administration)對處方藥物所批准的標籤或經批准之 產品插頁。包含調配於相容醫藥載劑中之本發明之化合物 的組合物亦可製備、置放於適當容器中且經標記以用於治 療所指示病狀。
依據醫藥組合物的最大耐受劑量(maximum t〇lerated dose，MTD)來調整劑量。舉例來說，可以在無腫瘤與有腫 瘤的裸鼠中評估PGGA-PTX的MTD。PGGA-PTX的治療 功效可以在人類NSCLC(NCI-H460)的移植模型中評估且 與Abraxane®比較。PGGA-PTX的較佳調配物易於在鹽水 (50 mg/ml)中溶解。如下文的實例所示，比較 PGGA70K-PTX35與Abraxane®的個別MTD以及相對應的劑 量程度下’多次注射PGGA70K-PTX35(q7dx2,靜脈注射）的 治療相較於Abraxane®具有較佳的抗腫瘤活性（p== 0.008)。此外，相較於 Abraxane®，PGGA70K-PTX35 引起 136%的腫瘤生長延遲(tumor growth delay，TGD)。這些研 26 200940053 3U831pif.doc 究顯示PGGA-PTX (較佳為PGGA的分子量介在約50,000 至約100,000之間的範圍内且ΡΤΧ的重量百分比介在約 20%至約50%之間的範圍）可以解決其他抗癌藥物輸送系 統所遭遇的毒性問題。此外，PGGA-PTX可以允許在動物 中進行較高劑量藥物的輸送且產生優越的抗癌治療效果。 在以下所示的實例中，將[3H]PGGA70k-[3H]PTX35以靜 脈快速注射的方式投與至具有皮下NCI-H460肺癌移植的 ❹ 小鼠’其中注射劑量為40 mg PTX當量/kg。在340小時 内間隔採取血漿、腫瘤以及主樣器官的採樣。血漿以及切 除的組織中的[3H]-PTX藉由液相閃爍計數定量。使用 WinNonlin軟體之非室體模式咖制）來 評估藥物動力學參數。 圖1與圖2分別為說明比較pGGA7〇K_PTX35與游離太 ^洋紫杉醇(PTX)之血漿與腫瘤研究結果的圖。血漿中的 [3H]PGGA7〇K-PTX35 與[3H]PTX 的 AUClast 分別為 3,454 μ0/ιη1與1卜且Cmax值分別為517 pg/ml與60 pg/ml。因此’在相同的Ρτχ劑量下，使用pGGA7〇K_pTX35 ^使AUClast增加為23.6倍且使cmax增加為8.5倍。 [H]PGGA7〇k-PTX35的平均終半衰期為296小時而[3h]PTX 的，均終半衰期為59.9小時。此外，[3H]PGGA70k-PTX35 與[3h]ptx都會迅速地分钸至易於充滿的組織中 。在腫瘤 組織中 ’ [3H] PGGA7〇K-PTX35 與[3H]PTX 的 AUClast 分別為 2,496 pg-h/ml 與 323 ,g-h/ml，而 Cmax 值分別為 17pg/ml 與8.3pg/ml。因此，在相同的ρτχ劑量下，使用 27 xf.doc 200940053 PGGA70K-PTX35會使踵瘤中的AUClast增加為7 7 Cmax 增加為 2.1 倍。[3H]PGGA7〇K-PTX35 與[3Η]Ρτχ 倍且使 中的終半衰期(terminal half-lives)分別為ι〇7小時與3瘤 時。此外 ’ [3H]PGGA7〇K_PTX34[3H]PTX 的分佈體積丄二; 為 48976 mL/kg 與 23167 mL/kg。表丨與表 2 二結 [3H]PGGA夏-PTX35與[3H]PTX的藥物動力學。
Cmax (ng/ml) AUCiast (ng hr/ml) Tl/2終半衰 期(hr) CL (xnl/h/kg) Vd (ml/kg) [3Η]ΡΤΧ (40 mg/kg PTX) 總ΡΤΧ 60533 146265 60 267 23167 PGGA-[3H]PTX (PTX 40 mg/kg) 總PTX 517084 3454375 296 11.5 48976 PGGA-[3H]PTX/ [3h]ptx 比率 8.5 24 5 0.04 0.2 〇 表2-腫瘤藥物動六聲
Cmax (ng/ml) AUC^t (ng hr/ml) Tl/2終半衰期 (hr) CL (ml/h/kg) Tmax ⑻ [3H]PTX (40 mg/kg PTX) 總PTX 8327 322589 51 123 2 PGGA-[3H]PTX (PTX 40 mg/kg) 總PTX 17538 2496055 107 14.65 4 PGGA-[3H]PTX/ [3h]ptx 比率 2 8 2 0.12 2 ❹ 28 200940053 3U8Jipif.doc 在NCI-H460肺癌移植模型中的抗腫瘤活性與治療指 數的實質增加與PGGA7〇K-PTX35使ρτχ輸送至腫瘤的量 ，加有關。此外，將ptx結合成PGGA7〇k_PTX35聚合物顯 者地延長PTX在血漿與在腫瘤部分的半衰期。此使得輸送 至腫瘤的PTX量可以增加為7.7倍，且此也與藉由腫瘤生 長延遲所測量到的實質上增加的功效有關。 圖3至圖7以及表3提供在多種器官中進行 ❹ PGGA^-PTX35與PTX之藥物累積試驗的結果。 PGGA7〇K-PTX35在肝臟、肺臟、腎臟以及脾臟中相當地穩 定。在投藥48小時後，有顯著的量的PGGA7QK_pTX35保 留在上述器官中。舉例來說’在投藥48小時後，在肝臟中 仍保有約230吨/g的PGGA7〇K-PTX35、在肺臟中為4〇 Mg/g 的PGGA70K-PTX35、在腎臟中為60吨/g的 PGGA70K-PTX35以及在脾臟中為16〇呢/g的 PGGA7〇K-PTX35。相反地’在投藥48小時後，相當少量的 游離PTX保留在上述器官中。在投藥48小時後，在所有 © 的上述器官中的PTX小於2 pg/g。此結果顯示 PGGA7〇k-PTX35相較於游離PTX在肝臟、肺臟、腎臟以及 脾臟中為較有效的抗癌藥物。 29 if.doc 200940053 表3-在不同器官的生物合佑 組織 2小時 4小時 24小時 48小時 144小時 PGGA70K -ΡΤΧ35 金液 371.44±26.3 6 191.49±19.46 0.94±0.21 0.82±0.46 0.13±0.022 腫瘤 16.99±1.51 17.54±1.99 15.66±1.21 13.58±0.93 8.05±0.84 肝臟 122.86士 9.59 154.94±3.89 192.99±21.5 1 230.79±29.3 8 165.78±11.3 8 肺臟 137.91±29.7 2 90.04±17.49 70.62±13.66 42.55±12.09 19.37±4.48 腎臟 119.36±13.6 9 98.63士 13.14 71.32±5.83 56.73±5.16 38.38±4.12 脾臟 102.48±11.4 2 223.28±27.96 160.09±18.6 6 161.01i8.61 96.23±13.24 肌肉 3.8315±0.62 2.49±〇.6〇 1.29±0.26 1.32±0.18 〇.79±0.19 PTX ▲•液 13.38±2.39 1.79±0.47 0.42±0.07 0.37±〇.〇53 0.059±0.023 腫瘤 8.33±0.70 8·13±0·78 2.95±0.20 1.6U0.15 0.31±0.19 肝臟 116.75±11.7 9 66.81±8.70 5.67±2.22 1.29±0.31 〇.92±0.230 肺臟 22.23±6.25 5.42±1.〇6 1.79±0.61 0.25±0.087 0.24±0.16 腎臟 31.03±6.62 16.6±2.63 〇.92±0.098 0.421 土 0.12 〇.22±0.12 脾臟 31.44±4.34 14.47 士 3.27 8.42±3.10 0.45±0.13 0.062±0.10 肌肉 7.86士2.10 2.22±0.39 〇.41±〇.〇94 0.24±0.065 0.086±0.027
圖8與圖9分別為說明在投藥48小時期間内由腎臟 排除以及排除於糞便中的PGGA7〇K-PTX35與游離太平洋紫 杉醇(PTX)的百分比的長條圖。如圖8與圖9所示， PGGA7〇K-PTX35在注射後會被降解且由腎臟排除(尿液）。 在48小時期間内之總尿液排泄量中的PTX為23.5%且 PGGA70K-PTX35 為 13.9%。PGGA70K-PTX35 與 PTX 的投藥 劑量的一部分可以在糞便中回收。在注射3[H]-PTX的小I 中，在一開始的48小時内可以在糞便中偵測到大約72〇/。 的化合物。相較的’在注射[3H]PGGA7〇K-FTX35的小氣中， 30 200940053 30831pif.doc 在相同的48小時期間内只在糞便中偵測到36%的組成 物。此結果顯示’在既定的時間内，相較於ρΤχ，來自 P(3GA70K-PTX35的藥物能夠在體内停留較大的量。這些結 果符合上述的生物分佈結果，且更確定PGga7GK-PTX35相 較於PTX在肝臟、肺臟、腎臟以及脾臟中為較有效的抗癌 藥物。此外，這些結果顯示PGGA皿_ΡΤΧ35可以在循環系 統以及全身系統中被降解。 ❹ 圖 10 比較 pGGA70K-PTX35 與 Abraxane®對於 Β16 黑 色素瘤的抗腫瘤生長活性。相較於用以進行Abraxane⑧投 樂的小鼠’用以進行PGGA7〇K-PTX35投藥的小鼠具有顯著 降低的膜瘤體積。圖11比較PGGA7QK_PTX35與Abraxane® 的骨性且根據所顯示的相同的小鼠的體重下降百分率可以 得知PGGAmk-PTX35與AbraxaneM^小鼠具有相似的毒 性。圖12與圖13顯示在具有肺癌的小鼠中’ PGGAmk-PTX%與Abraxane⑧的抗腫瘤活性與毒性的比較 結果。如圖所示，相較於Abraxane®，PGGA70K-PTX35具 © 有較強的抗腫瘤活性。這些結果顯示相較於Abraxane⑧， pgga7〇k-ptx35為較佳的抗腫瘤藥物^ 實例 提供以下實例用於進一步描述本文所述之實施例之目 的’且不限制本發明之保護範圍。 材料： 具有不同分子量之聚-L-麵胺酸鈉鹽（基於多角度光散 31 200940053^
ipit.QOC
射（multi-angle light scattering，MALS)，平均分子量為 41,400 (PGA (97k) )、17,600 (PGA (44k) )、16,000 (PGA (32k))以及 10,900 (PGA (21k))道爾頓）； 1,3-二環己基碳化二亞胺（l，3-dicyclohexyl carbodiimide， DCC)) : N-(3-二甲基胺基丙基)-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC);羥基苯並三唑（HOBt);吡啶；4-二甲基胺基 吡啶（DMAP) ;N，N，-二曱基甲醯胺（DMF);乙酸釓； 氯仿；以及碳酸氫納自Sigma-Aldrich Chemical公司購得。 使用2 N鹽酸溶液將聚_L-麩胺酸鹽轉化成聚-L-麩胺酸。 三氟乙酸（TFA)自Bioscience購得。Omniscan™ (此雙 胺(Gadodiamide))購自 GE healthcare。 4 NMR自J0ei (4〇〇 MHz)獲得，且粒徑藉由 ZetalPals (Brookhaven Instruments Corporation )量測。在 Biotage裝置中進行微波化學作用。聚合物之分子量藉由 與多角度光散射（MALS )( Wyatt Corporation )偵側器組 合之尺寸排阻層析法（SEC)測定。
SEC-MALS分析條件： HPLC 系統： Agilent 1200
管柱： Shodex SB 806M HQ (Pullulan之排阻限度為2〇 〇〇〇,〇〇〇，粒徑：13微米， 尺寸（mm)内徑x長度；8.0x300) 移動相： lxDPBS或於DPBS中1% LiBr (pH7.0) 流動速率： 1毫升/分鐘 32 200940053 30831pif.doc 來自 Wyatt 之 DAWNHELEOS 來自 Wyatt 之 Optilab rEX 來自 Wyatt 之 ViscoStar 來自 Wyatt 之 ASTRA 5.1.9 u毫克/毫升 1〇〇微升 聚合物之dn/dc值：量測中使用〇 I%。 BSA用作實際樣本運作前之對照。 使用此系統與上述條件(此處，稱為具有MALS偵測 益的Heleos系統），以實驗發現起始聚合物(Sigma_Aldrich 使用其系統與MALS表示聚麩胺酸鈉鹽的平均分子量 為41，400、17,600、16,0〇〇以及10,900道爾頓)的平均分 子量分別為49,000、19,800、19,450以及9,400道爾頓。 〇 • MALS偵側器： DRI偵側器： 在線黏度計： 軟體： 樣本?農度： 注射體積： 聚合物-太平洋紫杉醇結合體中的太平洋紫杉醇含量 是藉由使用 UV/Vis 光譜儀(LambdaBi0 40, PerkinElmer)以 及根據曱醇中已知含量的太平洋紫㈣所產生的標準曲線 來證實（λ = 228 nm)。 mi 根據圖14與圖15中說明的通用流來 PGGA-PTX 〇 水表 首先，根據圖I4中說明的通用流程來製 名 胺醯基-麩醯胺酸）。 u ^ 將聚麩驗g)(聽具# MALS偵測器自 33
200940053fH
Heleos系統測定其平均分子量為19,80〇遒爾頓）、Edc (1.60 g)、HOBt (0.72 g)以及L_麵胺酸二·第三丁酯鹽酸鹽 (H-glu(OtBUH⑽U)-HC1) (1·51 g)混合於 D· (3〇 中。反應混合液在室溫下攪拌15至24小時且接著倒入蒸 餾水溶液(200 mL)中。過濾所形成的白色沉殿物且以水清 洗之。接著冷束乾燥中間聚合物。中間聚合物之結構藉由 1H-NMR以存在1.4卩卩111之〇也11基團之峰來證實。 將中間聚合物用三氟乙酸(TFA)(20 mL)處理5_8小 時。接著藉由旋轉蒸發移除部份溶劑。加水至殘留物且接 ❹ 著使用於逆滲透水(4次換水）中之半膜纖維素(分子量截斷 1〇,〇〇0道爾頓）隔夜透析。透析之後，聚七心楚胺醯基·麵 醯胺酸)在水中在pH 7下為透明的。經凍乾之後獲得呈白 色粉末狀之聚-(γ-L-麩胺醯基·麩醯胺酸）⑴6公克）。聚合 物結構經由1H-NMR以在1.4 ppm之O-tBu基團之峰的消 失來證實。測量聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺酸)的平均分子量 且發現其為38,390道爾頓。 接著根據圖15中說明的通用流程來製備PGGA-PTX。 0
於DMF(55 mL)中部分溶解平均分子量為道 爾頓的聚-(γ-L·麩胺醯基-麩醯胺酸)(1.0 g)。分別在混合液 中加入EDC(600 mg)與太平洋紫杉醇(282 mg)。在混合液 中加入作為催化劑的DMAP (300 mg)。在室溫下攪拌反應 混合液1天。藉由TLC確認反應完全。將混合液倒入稀釋 的0.2N的鹽酸溶液(300 mL)中。在10,000 rpm的離心下 收集所形成的沉澱物。接著將殘留物再溶解於〇5 M 34 200940053 30831pif.d〇c
NaHC03的碳酸氫鈉溶液中。聚合物溶液在去離子水中使 甩於逆滲透水(換水4次）中之半膜纖維素（分子量截斷 ΙΟ’ΟΟΟ道爾頓)透析1天。得到澄清溶液且對其進行冷凍乾 燥。得到PGGA-PTX(1.1 g)且經由^HNMR來確認之。由 UV光譜儀決定PGGA_PTX中的太平洋紫杉醇二含臺以 重量與重量比為20%。 ❹實例2 藥物動力學 雌性、nu/nu小鼠經由皮下接種將生長在組織培養液 中的4χ106個人類肺癌NCI-H460細胞接種在每一肩部(帶 肩肉的前腿)與每一髖部（在RPMI1640培養液中的細胞濃 度為4><107細胞/mL、注射體積為〇.1 mi)。在整個族群的 平均腫瘤體積皆達到400-500 mm3時(直徑為9〜10 mm)， 每一隻小鼠接受3H-labelled PTX或PGGA-[3H]PTX的單次 靜脈快速注射。[3H]PTX與PGGA-[3H]PTX的劑量皆為40 ❾ mg PTX當量/kg。對於每一種藥物，6隻小鼠的組別在各 個時間點犧牲且收集0.3 ml的金液，其中以心臟穿刺取血 且收集在肝素管中。而後，在小鼠恢復麻醉之前進行犧牲 且採集且冷束每一隻動物的下列組織：4個腫瘤中的每一 個腫瘤、肺臟、肝臟、脾臟、兩個腎臟、骨骼肌以及心臟。 在最終的靜脈快速注射後，在下列的時間點犧牲小鼠：〇 (例如在靜脈注射後馬上犧牲）、0.166、0.5、1、2、4、24、 48、96、144、240以及340小時。每一種藥物共需要72 35 200940053 juo j i pif.doc 隻小鼠(6隻小鼠/每個時間點，12個時間點）。 實例3 癌症研究 PGGA70K-PTX35易溶於鹽水(50 mg/ml)中。在無腫瘤 與有腫瘤的裸鼠（Charles River, MA)中坪估 PGGA7〇K-PTX35的最大耐受劑量，以及在NCI-H460非小 細胞肺癌移植與鼠科B16黑色素瘤模型中評估
pgga^-ptX35 相較於 Abraxane(ABI，CA)的治療功致。 PGGA70K-PTX35對於具有B16黑色素瘤或人類肺癌的無胸 腺小鼠的抗職生長雜與毒性表示於表4與表5以 10至圖13。 園 表4-黑色素瘤 試劑 鹽水
Abraxane® PGGA7〇k-PTX35 數 百 太平洋紫 杉醇當量 (mg/kg) 給藥途徑 計畫
%TGD Ο 無
靜脈注t 靜脈注射 qdx2 qdx2
N/A 36 200940053 30831pif.doc 給藥途徑 計晝 %TGD IV q7dx2 N/A IV q7dx2 IV q7dx2 136 表5-非小細胞肺碑
〇 發明以常知識者應瞭解，在不脫離本 解，本發明之料及各種修改。因此，應明確瞭 圍。 V式料說雖且靴關本料之保護範 【圖式簡單說明】 圖1為說明比較游離太平洋紫杉醇(ρτχ)與聚如 胺酿基-楚酿胺酸)-太平洋紫杉醇(分子量，k、聚合物結= 體中的太平洋紫杉醇的重量百分比 ^ (PGGA7〇k-PTX35)的血漿研究結果的圖。 、圖2為說明在NCI_460人類肺癌模型中比較游離太平 洋紫杉醇(PTX)與聚_(γ-1麩胺醯基-麩醯胺酸)_太平洋紫和 醇(分子量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量^ 分比-35%) (PGGA皿-PTX35)的脸瘤研究結果的圖。 圖3為說明在肝臟組織中比較游離太平洋紫私* (PTX)與聚七丄-麩胺醢基-麵醯胺酸太平洋紫杉醇^ $ 量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百^比 37 200940053
jv/oj ipif.dOC =35%) (PGGA7〇K-PTX35)的藥物累積研究結果的圖。 圖4為說明在肺臟組織中比較游離太平洋紫_醇 (PTX)與聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇子 量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比 =35°/〇) (PGGA7〇K-PTX35)的藥物累積研究結果的圖。 圖5為說明在脾臟組織中比較游離太平洋紫杉醇 (PTX)與聚-(γ-L-麩胺醯基·麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇(|子 量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比 =35%)(PGGA70K-PTX35)的藥物累積研究結果的圖。 ❹ 圖6為說明在腎臟組織中比較游離太平洋紫杉醇 (PTX)與聚-(γ-L-麩胺醯基·麩醯胺酸)-太平洋紫杉醇(分子 量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比 =35%) (PGGA^-PTX35)的藥物累積研究結果的圖。 圖7為說明在肌肉中比較游離太平洋紫杉醇(ρτχ)與 聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺酸)_太平洋紫杉醇(分子量=7〇/、' 聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比=35%) (PGGA7〇K-PTX35)的藥物累積研究結果的圖。 圖8為說明在投藥48小時期間内，由腎臟排除的游 ❹ 離太平洋紫杉醇(PTX)與聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺酸)_太平 洋紫杉醇(分子量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的 重量百分比=35%) (PGGA7〇k-PTX35)的百分比的長條圖。 圖9為說明在投藥48小時期間内，排除於糞便中的 游離太平洋紫杉醇(PTX)與聚麵胺·基-麵醯胺酸)_太 平洋紫杉醇(分子量=70k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇 38 200940053 30831pif.doc 的重量百分比-35%) (PGGA7〇K-PTX35)的百分比的長條圖。 圖10為說明在B16黑色素瘤模型中之Abraxane⑧與 Κγ-L-楚fee酿基··麵釀胺酸)-太平洋紫杉醇(分子量=7〇匕' 聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比=35%) (PGGA7〇K-PTX35)的抗腫瘤生長活性的圖。 圖11為說明在B16黑色素瘤模型中之施&蓮⑧與
聚-(γ-L-麩胺醯基·麵醯胺酸太平洋紫杉醇(分子量、 聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重量百分比=35%) (PGGA7〇K-PTX35)對於體重下降百分率的影響的圖。 圖12為說明在人類非小細胞肺癌模型中之 Abraxane®與聚七-L_麵胺醯基_麩醯胺酸)_太平洋紫杉醇 (分子量=徽、聚合物結合财的太平洋紫杉_重量^分 比=35%) (PGGA7〇K-PTX35)的抗腫瘤活性的圖。 圖13為說明在人類非小細胞肺癌模型中之 Abmxane®與聚-(γ-L·麩胺醯基-麩醯胺酸)_太平 '洋紫杉醇 (分子量，k、聚合物結合體中的太平洋紫杉醇的重^分 比=35%) (PGGA70K-PTX35)對於體重下降百分率的影響的 圖。 曰 圖」4說明製備聚似邀胺蕴基__胺酸)的反應流 的通用反應流程。 圖15§兒明用以製備j>Gga_ptx 【主要元件符號說明】 益。 39
Claims (1)
- 200940053 3U6^ipif.doc 七、申請專利範圍： 1.一種聚合物結合體的用途，其用以製備治療癌症的 藥物： 其中所述癌症選自由肺癌、黑色素瘤、腎臟癌、肝癌 以及脾臟癌所構成之族群；以及 其中所述聚合物結合體包括聚-(γ-L-麩胺醯基-麩醯胺 酸）（PGGA)與太平洋紫杉醇(PTX); 其中所述PGGA的分子量介在約50,000至約100,000 的範圍内；以及 其中以所述聚合物結合體的總重量計，所述聚合物結 合體中的所述太平洋紫杉醇的重量百分比介在約20%至 約50°/〇的範圍内。 2. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述PGGA的分子量為約70,000。 3. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述聚合物結合體中的所述太平洋紫杉醇的重量 百分比為約35°/。。 4·如申請專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述聚合物結合體中的所述PGGA的分子量為約 7〇,〇〇〇，且所述聚合物結合體中的所述太平洋紫杉 量百分比為約35%。 - s 途 5.如申請專利範圍第1項所述之聚合物結合 ，其中所述藥物適於注射。 體的用 6·如申請專利範圍第 1項所述L結合體的用 200940053 30831pif.doc 途，其中所述藥物適於局部投與至肺臟、皮膚、腎臟或脾 臟。 7. 如申請專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述藥物更包括選自稀釋劑、載劑以及賦形劑之 至少一醫藥學上適合的成分。 8. 如申睛專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述癌症為黑色素瘤’且所述藥物包括在約4〇mg ❹ ΡΤΧ當量Ag至約345mgPTX當量/kg的範圍内的劑量。 9. 如申请專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途’其中所述癌症為至少一選自由肺癌、腎臟癌、肝癌以 及脾臟癌所構成之族群的癌症，且其中所述藥物包括在約 40 mg PTX當量/kg至約550 mg PTX當量/kg的範圍内的 劑量。 10. 如申凊專利範圍第1項所述之聚合物結合體的用 途，其中所述癌症已藉由經由至少一組織所獲得的癌症標 示基因的表現型態來確認，所述至少一組織選自由肺臟組 〇 織、皮膚組織、腎臟組織、肝臟組織以及脾臟組織所構成 之族群。 11. 一種醫藥組合物，包括聚七_L_麩胺醯基·麩醯胺酸) (PGGA)與太平洋紫杉醇(ρτχ)的聚合物結合體，其中所述 PGGA的分子量介在約50,000至約1〇〇,〇〇0的範圍内，以 及其中以所述聚合物結合體的總重量計，所述聚合物結合 體中的所述太平洋紫杉醇的重量百分比介在約20%至約 50%的範圍内。 41 200940053fH ，其中 ，其為 13. 如申請專職_12項所述 戶斤述PGGA的分子量為約7〇,〇〇〇。 樂組。物 14. 如申請專利範圍第u項所 血管注射賴的形式。 物 15. -種醫藥組合物’包括如申請專利範圍第}項所述 之聚合物結合體與至少一醫藥學上適合的成分，所述至少 ❹ /醫藥學上適合的成分選自賦形劑、载劑以及稀釋劑。 16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組合物，其為 血管注射液體的形式。 ❹ 42
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