TW200948791A

TW200948791A - Inhibitors of the chemokine receptor CxCR3

Info

Publication number: TW200948791A
Application number: TW098105199A
Authority: TW
Inventors: David S Thorpe; Martin Smrcina; Dagmar D Cabel
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2009-12-01
Also published as: BRPI0908815A2; AU2009215643A1; CN102007108A; WO2009105435A1; CA2715557A1; PE20091576A1; IL207597A0; DOP2010000254A; ECSP10010409A; MX2010008397A; NI201000132A; SV2010003648A; CR11604A; US8268828B2; EP2262784A1; EP2262784B1; NZ587380A; US20100305088A1; JP2011512412A; KR20100123835A

Description

200948791 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明之領域本發明涉及一種如本文所定義的3·(胺基或磺醯胺基)-4-(4-取代的吖嗪基）苯曱醯胺化合物。此3_(胺基或續酿胺基)-(4-取代的吖嗪基）苯曱醯胺化合物可作為趨化因子受體CxCR3的抑制劑使用，並可用於預防或治〇療需要其的患者中由CxCR3趨化因子受體介導的疾病或相關的症狀。【先前技術】本發明之背景忮性發炎性疾病是一種普遍的醫學問題，而且它們的發病率隨著身體衰老而増加。最容易識別的與衰老相關的發炎性疾病是關節炎，這是―種圍繞明顯障礙的症 ❹ 骨關節炎（例如膝蓋骨關節炎）和類風濕 $關節炎（例如手指關節）。除了關節炎以外，還有以二不二顯的發炎症狀出現的其他疾病。這些疾病包括慢地^基，肺病（CC>PD)(這是-種主要包括肺氣腫、慢生支氣管炎、哮喘的症候群名稱，是—種反覆發作型神 :功能障礙）、多發性硬化症（MS)、動脈粥樣硬化、皮癖（-種脫屑皮膚症狀），以及發炎性腸道疾病 # IBDJ) ’如克羅恩氏病伽㈣―㈣和潰癌性結腸人這兩者都疋分別影響腸道上部和下部的削弱性症 3 200948791 狀。而且，潰瘍性結腸炎是一種可演變為結直腸癌的危險因素’在工業人口中是引起致命疾病和死亡的主要原因。由於在視覺之外，一般人通常不知道這些症狀在本質上是屬於炎症，但病理學家們早就顯示了上述每種疾病的炎症過程。在所有這些疾病中，τ淋巴細胞是起作用的重要因素（Westermann，et al, Ann. Intern. Med. 2001， 135,279)。許多其他疾病也涉及發炎現象，但在此不予詳述。自古以來就已經知道炎症的主要特徵，古羅馬醫生將其歸納為四種基本跡象，即經身體檢查可明顯察覺的「四個 or」.dolor、rubor、calor 和 tumor。Dolor 是疼痛，在檢查患者時這是顯而易見的。.Rub〇r是受影變部分的紅色外觀，這是血管擴張和發炎組織灌注增加而引起的充血。這是身體對受代謝刺激組織的需求所作出的反應。與基礎狀態相比，細胞和亞細胞成分進出發炎區域的流里急劇增加，而且在能量和營養需要方面需付^ 顯著代價才能痊癒。受影響部位摸起來比周圍區域熱，這是一種因組織損傷而引起的代謝負擔的反映。這上升的代謝需求和隨之引起的補充則導致第三種跡象 calor ’即發熱，因為組織摸起來是熱的。最後，炎症的第四種基本跡像是tumor，即腫瘤或腫脹。炎症過程j 淨結果是受感染部分物質量的增加。由於血管渗透性掩加而使組織腫脹並充有體液，補充的血液提供了一級; 用協調的細胞，如白細胞，繼之是成纖維細胞，先受傷的起因’然後癒合受傷部位。、細胞組分進入發炎組織，它們在其中的行為是言户 200948791 受控制和規則的。它並非是一種偶然的過程，對其細節的§忍識正越來越深。發炎組織中的遷移是促炎性信號分子匯成的一曲真正的交響曲。該組細胞是受某些因素如激素、細胞因子和趨化因子控制的，這些因素提供了治療干預的機會。特異性白細胞亞群如τ細胞的補充是由被稱為趨化因子的小蛋白調控的。趨化因子是參與炎症過程的各種因素中一大類小蛋白激素（Alexander et al，Br. J. Pharmacol” 2007, 150 ❹ 5SupPt U S25)。趨化因子一詞是趨化細胞因子的縮略語，這掩蓋了其作用。趨化因子向發炎區域吸引白細胞。趨化目？财其他仙，如觸與細胞外蛋白的枯附、增殖和其他因子（如干擾素_γ)的分泌。趨化因子調節各種過程（http://en.wikipedia.org/ wiki/Chemokine)。趨化因子的一個主要作用是引導細胞遷移。細胞趨化作用涉及細胞從趨化因子濃度低的區域向趨化因子濃度較高的區域移動。某些趨化因子在功能〇上似乎更越内穩態的：例如，它們把淋巴細胞引向淋巴結’在那裏它們透過在淋巴結内與抗原呈遞細胞相互作用而參與免疫|^視。某些趨化目子對發I有影響，如 $進或抑制新金管的生長—血管生成和血管生成抑制 ^用種體内穩態趨化因子似乎以日復—日的方式調節細胞的移動。其他的則在對損傷的應答中得到表現°，這些炎症趨化因子通常對目標白細胞群具有化學吸弓丨及其他作I這些趨化因子通常是由各種不同類型細胞的白細胞介素-1或干擾素_γ誘導的。最後，許多趨化因子導致免疫細胞釋放酶因子和其他因子。 5 200948791 趨化因子是大小約為8至10kDa的小型蛋白，按照其蛋白序列分層；根據表現在細胞表面的相關受體，不同的細胞群對它們作出響應（pease and Williams，Br. J.

Pharmacol. 2006, 147, S212)迄今為止，已知至少有47 種趨化因子，它們都有一個由C端α-螺旋覆罩的三個反平行β-摺疊片組成的基本「希臘鑰匙」蛋白摺疊模體。這種蛋白摺疊取決於保守結構的鏈内二硫鍵。形成這些橋梁的半胱胺酸是趨化因子命名的基礎。在涉及二硫鍵橋的胺基端附近具有兩個連續半胱胺酸的趨化因子被稱為CC趨化因子’並具有CCL1至CC128的系統名稱。它們所結合的受體也以類似方式命名，如CCRJ、CCR2 等，儘管受體的編號與所結合的趨化因子是不一樣的，而且每個受體可與多個趨化因子結合。在胺基端區域頭兩個半胱胺酸之間帶一個胺基酸的趨化因子被稱為CxC趨化因子。這些激素及其受體的系統名稱的形式是CxCLl至CxCL16,同源受體的形式疋CxCRl至CxCRl6。儘管其他的半胱胺酸間距似乎也是可能的’下一族已知的趨化因子是Cx3CL1，稱為分形素，它與Cx3CRl受體結合。最後，在涉及二硫鍵的胺基端區域只有一個半胱胺酸的一族趨化因子至少有一個成員，稱為XCL1淋巴細胞趨化因子，其受體為 XCR1。歸納起來，47個已知的趨化因子總共有18個已知的受體。重要的是’現在剪接變異體已被公認，可進一步細分可能存在的各種趨化因子和受體。對於CxCR3，有兩種已知的剪接變異體：CXCR3A和CxCR3B。趨化因子 200948791 又體的長度為340-350個胺基酸，它們都是〇蛋白偶聯 =党體（GPCRs)。GPCR是各種治療藥物包括小分子 f物靶向的一類重要蛋白。長期以來早就感到需要調節炎症反應，而眾所周知GPCR可提供易控制的治療干預目標。因此，籍由使用趨化因子受體的調節劑，有很大希望可實現炎症過程的選擇性調節。

CxCR3A受體主要表現在活化Thl淋巴細胞上，但匕也存在於NK (自然殺傷）細胞、巨噬細胞、Dc (樹 ❹ 突狀細胞）和B淋巴細胞中。已知CxCR3A是受三種趨化因子刺激的：CxCL9 (干擾素_γ誘導的單核因子，亦稱Mig)、CxCLIO (干擾素誘導的lokDa蛋白，亦稱ΠΜ0 ，以及CxCLll (干擾素誘導的τ細胞α-化學吸引因子，亦稱I-TAC)。對這些趨化因子血管生成抑制作用的觀察預示了存在著一種不同的受體亞型的可能性，而且確實發現了一種剪接變異體。CxCR3A信號是由一種對百日咳毒素敏感的G蛋白（Gai)介導的，它導致了一股鈣離子流。經發現，剪接變異體CxCR3B 表現在内皮細胞上’並介導、Mig、Ι-TAC和血小板第4因子的血管生成抑制作用（Lasagni et j. Εχρ.

Med. 2003，197，1537)。血小板因子4號，待測序的第一種趨化因子，對CxCR3A無作用，且通過CxCR3B 的信號導致由Gas介導的cAMP的上升。長期以來早就知道τ淋巴細胞是作為免疫系統的指揮和控制中心起作用。確實，HIV病毒透過選擇性殺傷T細胞群而導致愛滋病。鑒於這一中心調控位置，18 個趨化因子文體中有15個是表現在不同的τ琳巴細胞 7 200948791 亞群中’這並不令人驚奇（Pease & wuliams Br. j.

Pharmacol. 2006, 147, S212)。已知其他病原體會破壞趨化因子系統，以逃避免疫監視，抑制免疫反應，並避免被消除。趨化因子的作用受到病原體以至少四種不同方式的損害··第一，透過產生作為受體拮抗劑起作用的趨化因子模擬物。第二，透過產生作為不適當激動劑起作用的趨化因子模擬物。第二，透過產生受體模擬物，第四，透過產生約束和中和趨化因子活性的蛋白（Chensue，Clin Micr〇bi〇1 Rev 2001，14, 821)。CxCR3及其配體屬於病原體侵佔的因素。因此，大自然找到了利用趨化因子調節免疫系統功能的方式，本發明的主題也利用此方式。生理系統控制因素的另一個重要性質是正調節和負調節輸入的存在。經發現，這些整合的平衡點也在趨化因子之中。噬酸性粒細胞趨化因子/CCL1丨和 MCP-3/CCL7’在刺激其他趨化因子受體（分別為cCR3 和CCR1 )的同時，拮抗CxCR3A和另外兩個CCRs (CCR2和CCR5 )的信號。重要的是，刺激CxCR3 a (IP10/CxCL10、I-TAC/CxCLll 和 Mig/CxCL9)的趨化因子透過表現在嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和肥大細胞上的.CCR3 來结抗# 號（Alexander et al，Br. J.

Pharmacol·，2007, 150 (Suppl. l) S25)。因此，CxCR3A 及其配體在它們是如何受到調節並調控其他趨化因子信號通路的行為方面是獨特的。這種受體是在協調炎症的信號分子網絡内一個高度相互關聯的節點上。確實， CxCR3A和CCR3信號之間達到的平衡確定了炎症反應 200948791 的方向，使它從Th2型細胞（CCR3)的抵抗寄生蟲的過敏性反應向細胞介導的Thl型細胞（CxCR3A)的反應極化。這解釋了炎症細胞組分的「極化現象」 (Loetscher，et al，J. Biol. Chem. 2001，276, 2986)。因此，長期以來早就感到需要發覌能夠干預這部分免疫反應的治療劑。

CxCR3A表現的最高水準見於τ細胞，它是Thl 細胞淋巴細胞的一個標諸（Annunziato, et al, Microbes and Infection, 1999, 1, 103; Lasagni et al, J. Exp. Med. 2003, 197, 1537)。T細胞涉及許多疾病，此處按發病率從尚至低依次排列：哮喘、格雷夫斯氏病（Grave’s disease)、類風濕性關節炎、過敏性皮炎、斯耶格倫氏綜合征(Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、潰瘍性結腸炎、I型糖尿病/克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)，肉樣瘤病、原發性膽汁性肝硬變化、腎小球性腎炎、重症肌無力、顳動脈炎，以及同種異體器官移植排斥反應（Westermann，et al，Ann. Intern. Med. 2001， 135，279 )。現在將透過幾個實驗藥理學例子來說明 CxCR3A調節劑的治療潛力。

CxCR3及其配體與發炎性腸病相關。Ipl〇的抗體在鼠類結腸炎模型中減少了炎症（Singh，et al，J.

Immunol. 2003, 171，1401)。缺乏白介素_i〇 (iL-10-/-)的基因剔除小鼠自發地罹患類似於克羅恩病的結腸炎。在年齡約為12個星期時，這些小鼠的體重開始減輕，出現慢性腹瀉且血清澱粉樣A蛋白、IL-6以及其他6個細胞因子的循環濃度上升。用IP10中和單株抗體進行 9 200948791

顯著地降低了淋^胞浸潤結職膜的程度。在類風濕關~炎中’與從創傷性關節損傷或骨性關滑液中CxCR3A激動劑趨化因子 el，et al，Clin. Immunol.，2001，98, 郎炎採集的樣本相比，滑濃度升高了 1〇〇倍（Patel 39)。它們的派度梯度也與從滑液至血裝由高至低的梯度-致’94%血管周圍的τ細胞在其膜表面上表現 CxCR3A’在血液中40%在細胞膜上帶有受體的τ細胞中，這種頻率被強化。這些結果符合CxCR3A結合的趨化因子將Thl型T細胞的補充引向發炎關節的理論。因此，對於RA，某些作者認識到對cxCR3A信號進行干預的潛在4貝值（Houshmand & Zlotnik，Curr. Opinion Chem. Biol. 2003, 7, 457; Proudfoot, Nature Reviews Immunol., 2002, 2, 106)。業已報導了關節炎模型中CxCR3A系統的小分子抑制劑。拮抗CCR5和CxCR3A (兩者均選擇性表現在 Thl 細胞上-Hashmand&Zlotnick)的 Tak>779 抑制小鼠膠原誘導的關節炎（CIA )的病理（Yang, et al, Eur· J. Immunol. 2002, 32, 2124; and Gao, et al, J. Leukoc. Biol. 2003, 73,273)。膠原誘導的關節炎（CIA)模型是一種公認的小鼠急性關節炎模型，試驗過程為26天。小鼠用膠原蛋白免疫，在注射該增強劑的第13天，幾乎所有動物的四肢關節都呈現紅腫。這一經典的炎症寫照是用TAK-779治療CIA小鼠而展現的，TAK-779是最初作為阻止愛滋病毒感染的藥物而開發的一種取代的苯并環庚烷季胺鹽。如組織學評價所確定，TAK-779還阻 200948791 I關節的白細胞浸潤。雖然TAK_779最初是作為治滋病的CCR5抑制劑而開發的，但經競爭性放射配土結合、趨化性和細胞粘附分析測量，發現它也是一種具1类員似效力的CxCR3A阻斷劑。表現在Gao等人所 =九、、句胞類型上的其他兩個趨化因子對這些參數沒有 j。因此，TAK-779是一種針對CCR5和CxCR3A的雙重抑制劑。

❹ 〜種小分子化合& AMG-487,已在轉移性癌的鼠矢員杈型中經過試驗（Walser，et al，Cancer Res , 2〇〇6, %， 770〇。有趣的是，腫瘤細胞往往異常地表現趨化因子或其文體。研究人貝認為，這可能會促進轉移性疾病的，展或影響其取向。CxCR3A表現在人類和小鼠的乳腺癌細胞株中，它們在功能上與鈣離子反應有關，並賦予回應CxCR3A特異性趨化因子的那些細胞以趨化活性。在一轉移性乳腺癌的小鼠模型中，amg_487減少了 60%的轉移。有趣的是，該化合物對增生現象並沒有直接影響’強調了轉移取向和增生是可分離的現象。最後，最近的基因剔除小鼠實驗預言了 CxCR3抑制劑在治療動脈粥樣硬化中的用途（Veillard,的吐 Circulation 2005, 112, 870)。當給予高脂肪飲食時，缺乏ApoE基因的小鼠在主動脈裏迅速出現祕粥樣硬化斑塊。g這些小乳的CxCR3的基因被剔除時，胸腹主動脈晨月曰質 >儿積的程度從7.9%面積減少至4.5%。因此，很有理由相信’ CxCR3M調節騎於各種疾病患者的治療很可能是有益的。各種專利申請書和已頒發的專利披露了趨化因子 200948791 或CxCR3的抑制劑。 WO 2002/085861、WO 2003/101970、美國專利 7,067,662 B2、美國專利 6，124,319、WO 031070242 A1 和WO 2007/064553 A2分別披露了具有如下式的化合物：

作為一種趨化因子受體抑制劑。

US 20070021611 A1 ' US 20070054919 Al ' US 20070082913 Al、W02008008453 A1 以及 W02007/109238A1分別披露了具有如下式的化合物： 12 200948791

作為CxCR3抑制劑。所有這些化合物都具有一個 (。底π定-4-基π底唤-1 -基）芳族基核心結構。 ❹ WO 2007/002742 Α1彼露了具有如下式的一類化合物：

一種該系列的代表性化合物如下所示： 13 200948791

Cole, et al, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2006, 2〇0-203 —文提到，相對於如上所述的系列，需要該七員單11辰嘻環提供活性，因為σ底π秦類似物顯示無活性。因此’研究者不同意單哌唤環向0 底嗓環轉變的觀點。【發明内容】本發明之概述其中 ^本發明係關於一種具有結構式I的3-(胺基或磺醯胺基)-4-(4-取代的吖嗪基）苯曱醯胺或苯磺醯胺化合物

(I) Q和Q1分別是co或s〇2; Y 是 co 或 s〇2; X是_基； m是1、2或3 ; R疋（任意取代的（芳族基或低級環基))低級烷基 Cl-3 ; R、R和R6分別是Η或被任意取代的低級烷基； 200948791 r3是被任意取代的芳基； A疋CH或N，或a和R5 一起形成一個具有如下式的4-7員螺旋氮雜環基 r6/ η和p分別是〇、ι、2、3、4或5，只要^^口卩>2 但S5 ;

R疋JGZ、Wnq1低級燒基或被任意取代的3_7 員氮雜環基； Z是化學鍵、CO或so2; G是低級烷基、CP環烷基或3-7員雜環基；以及 J是芳基、低級烷氧基羰基、低級烷基硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基、R8R7N或任意被(低級烷基或齒基)取代的3-7員雜環基； R7和R8分別是Η或低級烷基； R9和RiQ分別是Η或低級烷基；或一種藥學上可接受的鹽、溶劑合物、Ν_氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其彳壬何組合。本發明還涉及一種醫藥組合物，其含有一種藥學上可接受量的式I化合物，或一種藥學上可接受的鹽、溶劑合物、Ν-氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其任何組合’以及藥學上可接受的添加劑。八、△本發明還涉及-種預防或治療方法，預防或為需要、療的患者治療由CxCR3趨化因子受體介導的疾病相關症狀，包括給患者施用一種療效量的式j化合物' 15 200948791 =制還料如專财請翻第^ 多個單獨的容器，其中至少一個該容劑含有如專利申請範圍第！項所述之化合°:或二學上可接受的载體結合)，至少另種； =能夠治療或預防該生理狀况或疾病狀= 本發明之詳述縮寫詞表下列縮寫詞應被

〇如上文所用及貫穿本發明的說明，理解為具有以下含義，除非純說明： DIC=二異丙基碳二亞醯胺 FM0C=9-芴基甲氧基甲醯基 TMOF=三甲基原甲酸醋 DIEA=二異丙基乙胺

NaBH3 CN=氰基氫硼化納 DMF : N，N-二曱基甲醯胺 THF :四氫呋喃 DMSO :二曱基亞砜 16 200948791 DCM :二氣曱烧，又可被稱為曱又二氯 NMP=N-甲基吡咯烧酮 MeOH=甲醇 HOAt=l-羥基-7-氮雜苯并三唑 HATU=二曱基胺基_([1，2,3]三唑并[4,5 b㈣咬_3_基氧)-亞曱基]•二甲基六氟礙酸錢 HOAc=乙酸 AN=乙腈 ❹ TFA=三氟乙酸 HPLC=高效液相層析法 LC/MS=與質譜結合的串聯高效液相層析 NMR=核磁共振光譜法定義如上文所用及貫穿本發明的說明，下列術語應被理解為具有以下含義，除非另行說明： φ 「酸保5蔓基」思為一種本領域已知的易於除去並可選擇性除去的基團。它可保護羧基上酸性的氫，以在合成步驟中抵抗不希望發生的反應，例如，當發生涉及該化合物之其他官能域的反應時’它能遮罩或保護該酸性官能團。這樣的酸保護基是本領域熟練人員眾所周知的，並被廣泛地用於缓基的保護’如美國專利3,840,556 和3,719,66所述。該專利的彼露書係作為參考文獻引用在此。欲瞭解適宜的酸保護基，可參閱T.W. Green and P G M Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” (有機化學中的保護基）John Wiley and sons, 1991。酸 17 200948791 保護基還包括如本文所定義的氫化不穩定酸保護基。代表性的酸保護基包括取代的和未取代的Ci_8低級燒^ 基，如曱基、乙基、叔丁基、曱氧基曱基、甲基硫代甲基、2,2,2-三氯乙基等等；四氫吼喃基、取代的和未取代的苯基烷基如苄基，及其取代的衍生物如烷氧基节基或硝基苄基等等；肉桂基、二烷基胺基烷基，例如二甲基胺基乙基等等；三曱基甲矽烷基，取代的和未取代的醯胺和醯肼，例如N，N-二曱基胺、7-硝基。弓卜朵、肼、 N-苯基肼等化合物的醯胺和醯肼’醯氧基烷基如新戊酿氧甲基或丙酸氧曱基等等；芳醯氧燒基如苯甲酿氧乙基等等；烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基曱基、環己基氧基羰基曱基等等；烷氧基羰基氧烷基如叔丁氧基羰基氧曱基等等；烷氧基羰基胺基烷基如叔丁氧基羰基胺基甲基等等；烷基胺基羰基胺基烷基、如曱基胺基羰基胺基曱基等等；醯基胺基烧基如乙醯基胺基曱基等等；雜環基羰基氧烷基如4-曱基哌嗪-羰基氧甲基等等；二烷基胺基羰基烷基如二曱基胺基羰基甲基等等；（5-(低級烷基）-2-氧-1,3-二氧雜環戊-4-基）烷基如（5-叔丁基-2-氧 -1，3·二氧雜環戊-4-基）曱基等等；以及(5-苯基-2-氧-1,3-二氧雜環戊-4-基）烷基如（5-苯基-2-氧-1，3_二氧雜環戊基）甲基等等。「酸不穩定的胺保護基」意為一種如本文所定義的胺保護基，它可經酸處理而容易地除去，同時對其他試劑維持相對穩定。一種首選的酸不穩定的胺保護基是 BOC。醯基」意為一種H-CO-或（脂族基或環基)-CO- 18 200948791 基’其中的脂族基如本文所述。首選的醯基含有一個低級烷基。代表性的醯基包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、 2-甲基丙酿基、丁酸基、棕櫚醯基、丙烯醯基、丙快酸基、環己基甲醯基，等等。「鏈烯酸基」意為-種鏈縣_他基，其巾的鍵稀基如本文所定義。 Ο ❹ 「鏈烯基」意指含有一個碳碳雙鍵及2至約15個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。首選的鏈烯基在鏈上含有2至約12個碳原子；更佳的是在鍵上含有約2至約 4個碳原子。《鏈的」意為_種或多個低級烧基如甲基、乙基或丙基與-根直鏈烯基鏈相連。「低級鍵稀基」意為在鏈上含有約2至約4個碳原子，它可以是直鍵或支鏈。代表性的鏈稀基包括乙烯基、丙稀基、正丁稀基、異丁烯基、3-甲基_2_丁埽基、正戊烯基、庚烯基、辛稀基、環己基丁烯基、癸烯基，等等。「取代的鍵稀基」意為-種如上蚊義的鏈烯基，它被—個 ^或不同且如本域定義的「職基取代基」（較^ 疋1至3個）取代。代表性_烯基脂族絲代基包括鹵基或援校其。 # 「鏈烯氧基」意為-種鏈烯基_〇_基，其中的鍵$ 基如本文所述。代表性的鏈烯氧基包括烯丙氧基、3 烯氧基，等等。「烧氧基」意為-種燒基·〇基，其中的烧基如; 文所述。代表性眺氧基包括甲氧基、乙氧基、正^ 基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基，等等。「烷氧基羰基」意為一種烷基_〇_c〇_S，其中的文 200948791 基如本文所定義。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基幾基、叔丁氧基幾基，等等。「烷基」意為一種在鏈上含有約1個至20個碳原子的脂族烴基’可以是直鍵或支鍵。首選的烧基在鍵上含有1至約12個碳原子。更為首選的是如本文所定義的低級烧基。「支鍵的」意為一種或多個低級烧基如甲基、乙基或丙基與一個直鏈烷基鏈相連。「低級烷基」意為在鏈上含有約1個至4個碳原子，可以是直鏈或支鏈。「取代的烧基」意為一種如上所定義的烧基，它被一個或多個苯基或i基取代基（較佳的是1至3個）取代，包括被如本文所定義的全氟取代的烷基取代。「炫基亞續醯基」意為一種烧基-SO-基，其中的院基如上所定義。首選的是那些其中烷基是低級烷基的基團。「烷基磺醯基」意為一種烷基-S02-基，其中的烷基如上所定義。首選的是那些其中烷基是低級烷基的基團。「烧基續醯基胺基甲醯基」意為一種烧基 -S〇2_NH-C(=〇)-基，其中的烷基如本文所述。首選的烷基磺醯基胺基曱醯基是那些其中烷基是低級烷基的基團。烧基硫基」意為一種烧基-S-基，其中的烧基如本文所述。代表性的烷基硫基包括甲基硫基乙基硫基異丙基硫基和庚基硫基。「鏈炔基」意為含有一個碳碳三鍵及在鏈上含有約 2至約15個碳原子的的脂族烴基，可以是直鏈或支鏈。 20 200948791 首選的鏈炔基在鏈上含有2至約12個碳原子；更佳的是在鏈上含有約2至約4個碳原子。「支鏈的」意為一種或多個低級烷基如曱基、乙基或丙基與一個直鏈炔基鍵相連。「低級鏈炔基」意為在鏈上含有約2至約4個碳原子，可以是直鏈或支鏈。該鏈炔基可被一個或多個鹵基取代。代表性的鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2_丁炔基、3_曱基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基，等等。「取代的鏈炔基」意為被一個 ❹ 或多個「脂族基取代基」（較佳的是1至3個）取代的如上所定義的鏈炔基，該取代基可為相同或不同且如本文所定義。「胺保護基」意為一種本領域已知的易於除去並可選擇性除去的基團；它可保護胺基上的氮，以在合成步驟中抵抗不希望發生的反應。本領域内眾所周知，使用胺保瘦基可保護基團在合成步驟中抵抗不希望發生的反應。許多這樣的保護基是已知的，例如，TW. Greene 〇 and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis (有機合成中的保護基），2nd editi〇n，J〇hn wiley &

Sons, New York (1991)。該文獻係作為參考文獻引用在此。胺保護基還包括「酸不穩定的胺保護基」和「氫化不穩定的胺保護基」。代表性的胺保護基是醯基，包括曱醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氣乙醯基、鄰瑣基苯基乙醯基、鄰硝基苯氧-乙醯基、三氟乙醯基、乙醯乙醯基、4-氣丁醯基、異丁醯基、鄰確基肉桂醯基、π比咬甲酿基、酿基異硫鼠酸鹽、胺基己酿基、苯曱醯基等等；以及醯氧基包括甲氧基甲醯基、9-芴基曱氧基曱醯基、 21 200948791 2,2,2_二氟乙氧基甲醯基、2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲酿基、乙烯基氧甲醯基、烯丙氧基甲醯基、叔丁氧羰基 (BOC)、込^二甲基丙炔基氧曱醯基、苄氧基甲醯基 (CBZ)、對硝基苄氧基甲醯基、2,4_二氯苄氧基甲醯基，等等。「酿胺保護基」意為一種易於除去的基團；據本領域已知它可保護醯胺基上的氮，以在合成步驟中抵抗不希望發生的反應，且在它轉化為醯胺之後可選擇性除去°本領域内眾所周知，使用醯胺保護基可保護基團在合成步驟中抵抗不希望發生的反應。許多這樣的保護基疋已知的，例如，T.W. Greene and P.G.M. Wuts，Protective groups in 0rganic synthesis(有機合成中的保護基），2n(i edition, John Wiley & Sons, New York (1991)。該文獻係作為參考文獻引用在此。醯胺保護基還包括「酸不穩定的醯私保護基」和「氫化不穩定的酿胺保護基」。代表性的醯胺保護基是鄰硝基肉桂醯基、吡啶甲醯基、胺基己醯基、苯曱醯基等等；以及醯氧基包括曱氧基曱醯基、 9-芴基曱氧基曱醯基、2,2,2_三氟乙氧基曱醯基、2·三曱基矽乙氧基曱醯基、乙烯基氧曱醯基、烯丙氣基曱醯基、叔丁氧羧基(BQC)、1，1_二曱基丙炔基氧甲酿基、^氧基曱醯基(CBZ)、對硝基苄氧基甲醯基、2 基甲醯基，等等。 ’-氯苄軋「芳族基」意為如本文所定義的芳基或雜芳基。代的芳基包括苯基、齒基取代的笨基、氣雜雜^基，「芳醢基」意為-種芳基-CG·基，其中的芳基如本 200948791 文所述。代表性的芳醯基包括笨曱醯基、丨_和2_萘醯基，等等。「芳基」意為—種芳族單環或多環體系，含有約6 至約14個石厌原子’較佳的是約6至1〇個碳原子。芳基包括通過芳基鍵合的如本文所定義的稠合環稀基芳基、稍合魏絲基，合雜輯基絲和稠合雜環基芳基。芳基是被-個或多個「環基取代基」（較佳的是 1至3個可為㈣或不同且如本文所定義的取代基）任〇意取代的。「取代的絲」意為—種如上所定義的被取代的芳ί。，性的芳基包括苯基、或取代的苯基。「了基重a基」意為—種綠m其中的芳基和重氮基如本文所定義。芳氧基」意為—種芳基_〇·基，其中的芳基如本文所，^代，性的芳氧基包括苯氧基和2_蔡氧基。芳氧f蛱基」意為一種芳基-o-co-基，其中的芳如本文所^義。代表性的芳氧基艘基包括苯氧裁基和 ❾ 蔡氧幾基。 ^土 K醯基」思為一種芳基-S〇2-基，其中的芳基如本文所定義。芳基％酿基胺基曱醯基」意為一種芳基 -so2_NH-c(哪基，其中的芳基如本文所述。一個代表 i·生的，，增醢基胺基甲醯基是苯基續酿基胺基曱醯基。芳基亞磺醯基」意為一種芳基-SO-基，其中的芳基如本文所定義。「芳基硫基」意為一種芳基-S-基，其中的芳基如本文所述。代表性的芳基硫基包括苯基硫基和萘基硫 23 200948791 基。 t 「鹼性氮原子」意為一種能被質子化的含有非鍵合电子對的sp2或sp3雜化氮原子。代表性的鹼性氮原子包括任意取代的亞胺基、任意取代的胺基和任意取代的脉基。「羧基」意為一種HO(0)C-(竣酸)基。 <偶和劑」意為一種與叛基上的經基反應從而使它易受親核攻擊的化合物。代表性的偶聯劑包括dic、 EDCI、DCC，等等。 /¾烯基」意為—種任意取代的非芳族單環或多環〇體系3有約3至約1〇個碳原子，較佳的是約3至約 6，碳原子（低級環烯基），並含有至少-個碳碳雙鍵且月b·與如本文所疋義的芳基任意稠合。「_合(芳族)環稀基」思為通過_基鍵合的如本文所定義的稠合芳基環烯基和稠合料基料基。首選的環财、巾環的大小是約含5至約6環原子；這類首選的環的大小也被稱為「低級的」。「取代的環缔基」意為一種如上所定義的環烯基，它被一個或多個「環基取代基」（較佳的是1至3 〇個）取代’該取代基可為相同或不同^如本文所定義。代表性的單環環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚婦基’ f等…個代表性的多環環烯基是降冰片稀基。「裱烷基」意為一種非芳族單環或多環體系，含有約3至約1 〇個碳原子’較佳的是約3至約6個碳原子(低級環烧基），且能與如本文所定義的芳基任意稠合。「稠合（芳族)環烷基」意為通過環烷基鍵合的如本文所定義的稠合芳基環烷基和稠合雜芳基環烷基。「取代的環烷 24 200948791 基」意為一種被一個或多個「環基取代基」（較佳的是 1至3個）取代的如上所定義的環烷基，該取代基可為相同或不同且如本文所定義。代表性的單環環烷基包括裱戊基、環己基、環庚基，等等。代表性的多環環烷基包括1-萘烧基、降冰片院基、金剛或2_基），等等。環基」或「％狀基」意為如本文所定義環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基。與術語「環基」連用的術 ❹ Ο 與本文巾述及環絲、環縣、雜環基或雜環烯基時所用的相同。「環氧基」意為一種環基七_基，其中的戸文所述。代表性的環烧氧基包括環戊氧基 %:、奈等％氧基、五亞甲基硫氧基、四氫㈣氧基、四^苯硫氧基、鱗純基、四氫„夫喃氧基，或: [2.2.1]庚烧氧基、織讀，氧基、雜二 [2·2·1]庚烷氧基，等等。乳雜一％環絲11=酿基」意為—種環基基，其中的基如種W’其中的環「環基硫基」意為一種環基_s_ 本文所述。甲的％基如「重氮基」意為一種兩價的…^^^基團。有效里」思為能有效地產生所希' 發明之化合物/組合物的量。〜療欵果的本「稍合芳基環晞基音為—插芳基和環烯基。首選的稠合芳基環缔基文 200948791 ΐίΐΓΓ基由約5至約6個環原子組成。稠合芳基裱烯基作為-個變數可通過其環體系中任何 =原子連接。「取代的稍合芳基環烯基」意為被一ς 絲取代基」（較佳岐1至3個）取代的如上所疋義的稠合芳基基，該取代基可為相同或所定義。代表性的稠合芳基環烯基包括二風亞萘基、茚基，等等。若美基環絲」4為—種如本靖定義的稠合首選的稠合芳基環烧基，其中的芳基是 ^基且該城基由約5至約6個環原子組成。稠合芳基城基作為’變數可通過其顧㈣任 ς 力的原子連接。「取代_合芳基環絲」意為一種ς 一個或多個「環基取代基」（較佳的是i至3個)取代的如上所定義的稠合芳基環炫基，該取代基可為相= =本文所定義。代表性_合芳基環燒基= 1，2,3,4-四氫亞萘基，等等。 ^合芳基雜環烯基」意為—種如本文所定義的祠二方雜環烯基。首選_合芳基雜環烯基其中的芳基，苯基4雜環稀基由約5至約6個環原子組成。稠合方基雜環稀基作為—個變數可通過其環體系中任 ^有連接能力的原子連接。氮雜、氧雜或雜這一名稱 ^為稍合芳絲環縣_環縣部分的字首表明至 :個氮、氧或硫原子作為環原子存在。「取代的稠 °务:雜環烯基」意為被—個或多個「環基取代基」（較，的疋1至3個）取代的如上所定義的稠合芳基雜環稀基，該取代基可為相同或不同且如本文所定義。稍合芳 200948791 II产裒烯基的氮原子可以是一個驗性氮原子。稠合芳基 1衣婦基的雜環烯基部分的氮或硫原子也可被任意地 2匕為對應的Ν氧化物、S-氧化物或S，s-二氧化物。代生的稠合芳基雜環烯基包括3H-二氫十朵基、IH_2_ 氧代啥琳基、2肌氧代異餐基、1，2-二氫料基、3,4_ ，喧琳基、；1，2_二氫異喧琳基' 3,4二氫異噎琳基，等4。 Ο ❹ 4 「稠合芳基雜環基」意為一種如本文所定義的稠合環基。首選的稠合芳基雜環基，其t的芳基是 =土且該雜環基由約5至約6個環原子組成。稠合芳基六環基作為一個變數可通過其環體系中任何有連接能的原子連接。氮雜、氧雜或硫雜這—名稱作為稠合芳環基部分的字首表明，至少有—個氮、氧 t原子作為環原子存在。「取代的稠合芳基雜環基」思為被一個或多個「環基取代基」（較佳的是1至3個）上所定義的稠合芳基雜環基，該取代基可為相 ==同^如本文所定義。铜合芳基雜環基的氮原子可 :::性氮原子。稠合芳基雜環基的雜環基部分的，或瓜原子也可被任意地氧化為對應的N·氧化物、s 或认二氧化物。代表㈣稠合綠雜環基環體 2括基、U，3,4·四氫異料、⑵， -2美、1 2 ; 4—1異°引>2_基、2,3·二氩苯_異，朵基，2,3，‘四氫苯并[Sl·異喹啉-2-基，等等。「稠合雜芳基環稀基」意為一種如本文所合雜芳基環稀基，其中的該辰烯基由約5至約6個環原子組成。 200948791 〇稠合雜芳基環烯基作為—個變數可通過其環體系中任何有連接能力的原子連接。氮雜、氧雜或赫這一名稱作為稠合雜綠輯基_芳基部分的字首表明，至少有二個氮、氧或硫原子作為環原子存在。「取代的祠合雜方基環烯基」意為被—個❹個「環基取代基」（較 2是1至30個）取代的如上軟義的稠合雜芳基環取代基可為相同或不同且如本文所定義。稠合 1方1輯基的氮原子可以是—個驗性氮原子。稠合雜方土％烯基的氮原子也可齡意地氧化為職的Ν_氧 =物。代表性的稠合雜芳基環烯基包括认二氣啥琳土 5,6 —氫異噎琳基、5,6_二氫噎喔琳基、二氮啥 ί琳t 4,5·二氫·1Η_苯并。米唾基、4,5-二氫苯并°惡唾基，等等。人雜雜ίΓ燒基」意為—種如本文所定義的稠 j方基和城基。首選的稠合雜芳基環烧基，其中的 2基由約5至約6個環原子組成且該環絲由約5至〇通過成。稍合雜芳基環絲作為—個變數可 2其㈣系中任何有連接能力的原子連接。氮雜、氧 Ιΐΐ雜& $稱作為稍合雜芳基環院基的雜芳基部二乂子「首表明’至少有—個氮、氧或硫原子作為環原子取代的稠合雜芳基環絲」意為被-個或多個 A二土取代，」（較佳的是1 S 3個）取代的如上所定、稠t雜方基魏基，該取代基可為相同或不同且如 =所找稠合雜芳基環烧基的氮原子可以是一個驗帛合雜芳基環絲的雜芳基部分的氮原子也 β意地氧化為對應的Ν_氧化物。代表性的稠合雜 28 200948791 方基核烧基包括Μ，7,8· 啉基、5,6,7义四氣啥琳土、5,6,7,8,氳異喧 4,5,6,7-四氫-1乐| 土、5,6,7,8·四氫喹唑啉基、基、1H-4-氧雜七二^^基、4,5,6,7-四氫笨并喔峻 °比咬-2-基，等等。雜秦I基、以二氫咪唾_[4,5]· 翻人^合料基雜環稀基」意為—種如;μ ΛΛ 祠合雜芳基和雜擇膝甘本文所疋義的 Ο 其中的雜芳基選的祠合雜芳基雜環烯基，由約5至約6.個==個组成且該雜環烯基接環體系令任何有連接能力的原子連基^ /^ 雜這—名餐為稠合雜芳基雜環烯 ^雜方基或雜環烯基部分的字首表明，至少有一雜1氧或硫原子作為環原子存在。「取代的稠合雜芳基 ^%烯基」意為被一個或多個「環基取代基」（較佳的是1至3個）取代的如本文所定義的稠合雜芳基雜環烯，，該取代基可為相同或不同且如本文所定義。稠合雜方基氮雜壤稀基的氮原子可以是一個驗性氮原子。稠合雜芳基雜環基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的Ν-氡化物。稠合雜芳基雜環基的雜芳基或雜環基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的Ν-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。代表性的祠合雜芳基雜環烯基包括7,8-二氩[1，7]二氮雜萘基、i， 2-二氫[2,7]-二氮雜萘基、6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c；|吼咬基、1,2-二氫-1,5-二氮雜萘基、1，2-二氫-1，6-二氮雜奈基、1 ’ 2-二氮_1，7_· —鼠雜奈基、1 ’ 2-二氣_i，二氮雜萘基、1，2-二氫-2,6-二氮雜萘基，等等。 29 200948791 「稠合雜芳基雜環基」意為一種如本 ==環基。首選的稠合雜芳基雜環基，其中的 w ^ 約6個環原子組成且該雜環基由約5至約個％原子組成。稠合雜芳基雜環基作為一個變數通，其環體系中任何有連接能力的原子連接。氮雜、氧雜或硫雜這-名稱作為稠合雜綠雜環基的雜芳基或雜=基部分的字首表明，至少有―減、氧或硫原子作為壞原子存在。「取代的稠合料絲環基」意為被— 個或多個「環基取代基」（較佳的是1至3個）取代的如本文所定義的稠合雜芳基雜環基，該取代基可為相同或=同且如本文所定義。稠合雜芳基雜環基的氮原子可以是一個鹼性氮原子。稠合雜芳基雜環基的雜芳基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的N氧化物。稠合雜芳基雜環基的雜芳基或雜環基部分的氮或硫原子也可被任意地氧化為對應的沁氧化物、8_氧化物或 s，s-二氧化物。代表性的稠合雜芳基雜環基包括2,3_二氫-1H η比略并[3,4-b]嗤啉基、152,3,4-四氫苯并[b][l，7] 二氮雜萘-2-基、1，2,3,4-四氫苯并[b][1，6]二氮雜萘_2_ 基、1，2,3,4-四氫_9H“比啶并[3,4_b]a 引哚-2-基、12,3,4-四氳-9H-吡啶并[4,3-b]吲哚_2_基、2,3-二氫-1H·吡咯并 [3,4-b] ’ v朵_2_基、1η_2,3,4,5·四氫氮雜呼并 (azepin〇)[3,4-b]吲哚_2_基、m_2,3,4，弘四氫氮雜呼并 [4,3-b]° 引 η朵-3-基、11^-2,3,4,5-四氫氮雜呼并[4,5_|3]°引哚 2-基、5,6,7,8-四氫[1，7]二氫雜萘基、四氫[2,7] -氫雜萘基、2,3-二氫[1，4]二„惡稀并[2,3七]吼咬基、2,3-氫-[1，4]二嗔烯并[2,3_b]吡啶基、3,4-二氫-2H-1-氧雜 200948791 [4,6]二氮雜萘基、4,5,6,7_四氫_瓜^并[4,坤比咬基、6,7·二氫[5,8]二氮雜萘基、⑶木四氫萘基、巧，4·四氫⑽]二氮雜萘基、u,3,4_四氮二氮雜萘基、1，2,3,4-四氫[1，8]二氮雜萘基、} 2 3扣四氫[2,6]二氮雜萘基，等等。土 5 溴，「鹵基」意為氟、氣、漠或蛾。首選的是氟、氣或更為首選的是氟或氯。

「雜芳醯基」意為一種雜芳基-CCk基，其中的雜芳基如本文所述。代表性的雜芳酿基包括硫代苯醯基、煙醯基、吡咯-2-基碳醯基、1-和2-萘醯基、吼唆醯基，等等。 " 「雜芳基」意為一種芳族單環或多環體系，含有約 5至約14個碳原子’較佳的是約5至約1〇個碳原子，其中環體系中一個或多個環原子是碳以外的雜元素，例如氮、氧或硫。較佳的是該環體系包括1至3個雜原子。首選的環體系中環的大小是約含5至約6環原子。雜芳基包括通過雜方基鍵合的如本文所疋義的稠合雜芳芙環烯基、稠合雜芳基環烷基、稠合雜芳基雜環稀基和^ 合雜芳基雜環基。「取代的雜芳基」意為被一個^多個「環基取代基」（較佳的是1至3個）取代的如上所定義的雜方基’該取代基可為相同或不同且如本文戶斤a 義。氮雜、氧雜或硫雜這一名稱作為雜芳基的字首= 明’至少有-個氮、氧或硫原子作為縣子存在。基的氮原子可以是-個驗性氮原子，也可被任意地為對應的N-氧化物。代表性的雜芳基和取代的雜芳美包括吡嗪基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、吡唑美方= 土、口夫 200948791 自二比各基、1，2,4-β塞一唾基、噠嗓基、啥喔淋基、一氮雜萘基、咪唑并n，2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、笨并呋咱基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并 °比啶基、苯并氮雜吲哚基、u，4_三嗪基、苯并噻唑基、夫喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吼嗪基、噠嗪基、吼唑基、吡啶基、嘧啶基、吼咯基、喹唑啉基、喹啉基、丨,3,4_ 噻一唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基，等等。一種首選的雜芳基是"比嗪基。雜芳基重氮基」意為一種雜芳基_重氮-基，其中的雜芳基和重氮基如本文所定義。 /、「雜芳基㈣基胺基甲醯基」意為—種雜芳基 -rNH-CJ,-基’其中的雜芳基如本文所述。 =¼烯基」意為一種非芳族單環或多環煙環體糸’含有約3至約1 〇個碳肩；石山m 也厌京子，較佳的是約4至約ό個 = 雜環稀基），其中環體系中-個或多個環原〜反以外的雜元素’例如氮、氧或硫，且其中含有至或碳氮雙鍵。較峻細㈣如本文 *4 « ώ# -¾ r*M ' 祠5雜芳基雜環烯基。氮 :有固名稱作為雜環歸基的字首表明，至個=或硫原子作為環原子存在。「取代的雜 1至3個）取代的如上戟義二基取代基」（較佳的是為相同或不同且如本文所定義。雜該取代基可我雜％烯基的氮原子可以 200948791 是—個鹼性氣原子。地氧化為對應的^ ^基的氪或硫原子也可被任意代表性的單環気雜環稀基=氧化物或’二氧化物。二氫吡啶基、】，4_二卞土 g括四氫化吡啶、〗，孓四氫対、21^= 比咬基、U，3,6-四氫吼°定义4,5,6-吡唑啉基，等算土 3-吡咯啉基、孓咪唑啉基、2_

终二氫，南基和:二氧:環婦基包括3,4_二氫领-氣雜環烯基是二風呋喃基。一個代表性的多環硫雜雜環婦基環包括==1]庚烯基。代表性的單環「雜产装一虱本硫基和二氫硫吡喃基。原子(低級_A) =,_岐約4至約6個碳碳以外的雜元^ 體糸中—個或多個環原子是系含有1至3_歹鼠、氧或硫。較佳的是，該環體如本文所〜Μ原子。雜縣包括通過雜環基鍵合的的稠合芳基雜環基和稠合雜芳基二明，至:卜右氣雜或硫雜這一名稱作為雜環基的字首表、、=有一個氮、氧或硫原子作為環原子存在。「取代7雜壤基」意為被一個或多個「環基取代基」（較佳的是1至3個）取代的如上所定義的雜環基，該取代基 y為相同或不同且如本文所定義。雜環基的氮原子可以疋個驗丨生氣原子。雜環基的氮或硫原子也可被任意地氡化為對應的氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化物:代表性的單環雜環基環包括哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環基、it 二噁烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、四氫硫吡喃美，等等。土 33 200948791 「水合物」意為一種溶劑合物，其中的溶劑分子是 H2〇。「氫化不穩定的胺保護基」意為—種如本文所定義的胺保基’它容易通過氫化被除去但對其他試劑卻保持相對穩定。一種首選的氫化不穩定的胺保護基是 Cbz。氫化不穩定的酸保護基」意為—種如本文所定義的酉文保5蔓基，它容易通過氫化被除去但對其他試劑卻保持相對穩定。一種首選的氫化不穩定的酸保護基是苄基。「患者」包括人類和其他哺乳動物。本文所述的「藥學上可接受的前體藥物」，系指本發明之化合物的這樣一些前體藥物：在合理的醫學判斷範圍内，對於那些易呈現過度的毒性、刺激和過敏性反應等的患者，它們適合於與身體組織接觸的用途，且具有合理的受益/風險比；而且，它們在本發明之化合物的預期用途方面是有效的。術語「前體藥」是指這樣一些化合物，它們在體内迅速地轉化，例如通過在企液中水解’從而產生具有上述結構式的母體化合物。可通過代謝裂解迅速地轉化的官能團’在體内形成了一類能與本發明之化合物的羧基反應的基團。它們包括但不限於這樣一類基團如烧酿基（如乙酿基、丙酿基、丁酿基等）、未取代的和取代的芳醯基（如苯曱醯基和取代的笨曱醯基）、烷氧基羰基（如乙氧基羰基）、三烷基曱矽烷基（如三甲基曱矽烷基和二乙基曱矽烷基）、與二羧酸（如丁二醯基）形成的單酯，等等。由於本發明之化 34 200948791 合物的可代謝裂解基團易於在體内裂解，故含有這類基團的化合物可像前體藥那樣起作用。含有可代謝裂解基團的化合物的優點在於，由於該可代謝裂解基團之存在’提局了母體化合物的溶解性和/或吸收速率，故可顯示出更好的生物效應。下列文獻提供了詳盡的討論： Design of Prodrugs (前體藥設計），H. Bundgaard，ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology(酵素學方法）； K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥物設計和開發教材），Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5 ； “Design and Applications of Prodrugs’’（前體藥設計和應用）113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews (先進給藥方法評述）， H. Bundgard，8，1-38, (1992) ； J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988) ； Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984) ; Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作為新穎給藥體系的前體藥），T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design (論文集以及藥物設計中生物可逆載體），E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，係作為參考文獻引用在此。「藥學上可接受的鹽」是指相對無毒性的本發明之化合物的無機酸和有機酸加成鹽以及鹼加成鹽。這些鹽可於該化合物的最終分離和純化階段就地製備，尤其是，酸加成鹽可籍由以遊離鹼形式存在的純化後化合物與適當的有機酸或無機酸分別反應、然後分離所形成的 35 200948791 鹽來製備。代表性的酸式加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、填酸鹽、确酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、胺基磺酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞曱基-雙-β-羥基萘曱酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯醯基酒石酸鹽、曱磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，、環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽，等等。參閱，例如 S.M. Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts”（藥用鹽）， Pharm. Sci.. 66. 1-19 (1977)，係作為參考文獻引用在此。鹼加成鹽可籍由以其酸的形式存在的純化後化合物與適當的有機鹼或無機鹼分別反應、然後分離所形成的鹽來製備。鹼加成鹽包括藥學上可接受的金屬和胺鹽。適宜的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂以及鋁鹽。鈉和钟鹽是首選的。適宜的無機驗加成鹽是從金屬鹼製備的，包括氫化納、氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化飼、氳氧化鋁、氫氧化鋰、氳氧化鎂、氫氧化鋅等等。適宜的胺的鹼式加成鹽是從某些胺製備的，這些胺具有足夠的鹼性以形成穩定的鹽，首選的是醫藥化學中經常使用的那些胺因為它們具有適合於醫學用途的低毒性和可接受性：氨、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N，N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三（羥基曱基)-胺基曱烷、四曱基氳氧化銨、三乙胺、二 36 200948791 苄基胺、二苯羥甲胺、脫氫樅胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、鹼性胺基酸如賴胺酸和精胺酸，以及二環己旯胺，等等。 < 土「季衍生物」意為一種用低級烷基烷基化的叩3雜化胺。 … 「環基取代基」意為與芳族或非芳族環體系連接的取代基，包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環氧基、〇芳氧基、雜芳氧基、醯基或它的硫代類似物、環基羰基或它的硫代類似物、芳醯基或它的硫代類似物雜芳醯基或它的硫代類似物、醯氧基、環基羰基氧基、芳醯氧基、雜芳醯氧基、函基、硝基、氰基、羧基（酸）、 -C(0)-NH0H-C(0)-CH20H 、 -C(0)-CH2SH-C(0)-NH-CN、磺基、膦醯基、烷基磺醯基胺基曱醯基、四唑基、芳基磺醯基胺基曱醯基、N_ 曱氧基胺基曱醯基。雜芳基磺醯基胺基甲醯基、3_羥基 ❹ _3-環丁烯-1，2_二酮、3,5_氧-1,2,4-噁二唑烧基或羥基雜芳基如3-經基異°惡唾基，3-經基甲基π比嗤基、烧氧基幾基、環氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷基磺醯基。環基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、環基亞磺醢基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷基硫基、環基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、硫醇、γΐγ2Ν_、 YiYSNQO)-、YlY2NC(0)0_、YlY2NC(〇)NY3_ 或

YiY^SO2- ’其中γΐ、Y2和Y3分別是氫、烷基、芳基或雜芳基。或當取代基是γ1γ2Ν-時，γΐ和γ2之— 37 200948791 可以是如本文所定義的醯基、環基羰基、芳醯基、雜芳酸基、烷氧基羰基、環氧基羰基、芳氧基羰基或雜芳氧基羰基’而γΐ和γ2中的另一個則如前面所定義；或當取代基是 YlY2NC(0)_、y1y2NC(〇)〇_、 YlY2NC(0)NY3-或 y1y2nS〇2_時，Yl 和 γ2 可以與連接Yl和γ2的ν原子一起形成一個4至7員的氮雜環基或氮雜環烯基。當一個環體系是飽和的或部分飽和的時，「環基取代基」還包括、亞甲基(H2C=)、氧基(0=；) 和硫基（S=)。酸性的/醯胺環基取代基是羧基（酸）、 -C(0)-NH0H、-C(0)-CH2〇H、_C(0)-CH2SH、 -C(0)-NH-CN、磺基、膦醯基、烷基磺醯基胺基曱醯基、四唑基、芳基磺醯基胺基甲醯基、N-曱氧基胺基曱酿基、雜芳基磺醯基胺基曱醯基、3-羥基-3-環丁烯-l，2-二酮、3,5_氧-1，2,4-。惡二峻烧基或經基雜芳基如3_經基異 °惡唾基、3-經基-1-曱基坐基和y1y2nC0-。非酸性的極性環基取代基是羥基、氧基(0=)、硫代(S=)、醯基或它的硫代類似物、環基幾基或它的硫代類似物、芳酿基或它的硫代類似物、雜芳醯基或它的硫代類似物、烷氧基羰基、環氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、醯氣基、環基幾基氧基、芳醯氧基、雜芳醯氧基、烧基石黃醯基、環基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、環基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、硫醇、γ1γ2Ν-、YlY2NC(0)-、YlY2NC(〇)〇-、 YlY2NC(〇)NY3-或 γ1γ2Ν8〇2。「溶劑合物」意為本發明之化合物與一個或數個溶劑分子的物理性締合。這種物理性締合包括氫鍵締合。 38 200948791 ，某些情況下’例如當結㈣_晶格戈個溶劑分子時，溶劑合物可以被個戈數 =:以及可，容劑合物。代表性= 括水合物、乙醇鹽、曱醇鹽，等等。口物〇實施你j 以下是與本文敘述之發明相關的具 Ο

“本發明之-具體實施例，其中的R1是二=意取代的苯基(C!_3烧基）或被任意取代的笨基環内夷。本發明之另-具體實施例，其中的R1是被任音取代的苯基(Cw烷基）。 ^ 本發明之另一具體實施例’其中的R1是被任音取代的苯基(C2_3烷基）。 ^ 本發明之另一具體實施例，其中的^是被任意取代的苯基（乙基）。本發明之另一具體實施例’其中的R1 β岔7 # 疋本己基。本發明之另一具體實施例，其中的R1是被任意取代的苯基環丙基。 ~ 本發明之另一具體實施例’其中的R1中被任音取代的苯基是被鹵基取代。 ~ 本發明之另一具體實施例，其中的R1中桃代的苯基是被氯或氟取代。見' 本發明之另一具體實施例，其中的R1中被任咅取代的苯基是被氯或氟取代。 ~ 本發明之另一具體實施例’其中的R1中被任咅取代的苯基是被氣或氟單取代。 ~ 39 200948791 本發明之另—具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氯鄰位單取代。本發明之另—具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氯對位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R1申被任意取代的苯基是被氯間位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氟對位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氣或氟雙取代。本發明之另一具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氯鄰位對位雙取代。本發明之另一具體實施例，其中的R1中被任意取代的苯基是被氟鄰位對位雙取代。本發明之另一具體實施例，其中的R2是Η或曱基。本發明之另一具體實施例，其中的R2是Η。本發明之另一具體實施例，其中的R3是被任意取代的苯基、被任意取代的噻唑基、吡啶基，或噻吩基。本發明之另一具體實施例，其中的R3是被任意取代的吲哚滿酮基。本發明之另一具體實施例，其中的R3中被任意取代的苯基是被_基、羧基或烷氧基羰基取代的。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氯或氟單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氣鄰位單取代。 200948791 本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氯對位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氯間位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氟雙取代的。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被氟鄰位對位雙取代。

本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基間位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的K3中的被任意取代的笨基是被羧基或烷氧基羰基對位單取代。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任意取代的苯基是2-β塞吩。本發明之另一具體實施例，其中的R3中的被任音取代的笨基是3-嗟吩基。 R中的被任意 r3中的被任意 R4 是 Η。 R5 是 JGZ。本發明之另一具體實施例，其中的取代的笨基是被任意取代的噻唑基。本發明之另一具體實施例，其中的取代的苯基是甲基取代的噻唑基。本發明之另一具體實施例，其中的本發明之另一具體實施例，其中的 200948791 本發明之另一具體實施例，其中的z是一根鍵。本發明之另一具體實施例，其中的Z是CO。本發明之另一具體實施例，其中的G是低級烷基。本發明之另一具體實施例，其中的G是Cw低級烷基。本發明之另一具體實施例，其中的G是C2_3低級烷基。本發明之另一具體實施例，其中的J是R8R7N。本發明之另一具體實施例，其中的R7和R8是Η或低級统基。本發明之另一具體實施例，其中的R7和R8是低級院基。本發明之另一具體實施例，其中的R7和R8是Cw 低級烧基。本發明之另一具體實施例，其中的R7和尺8是C! 低級烧基。本發明之另一具體實施例，其中的R7和R8之一是 Η且R7和R8的另一個是低級烷基。本發明之另一具體實施例，其中的R9和R1Q是Η。本發明之另一具體實施例，其中的R9和R1G是低級烧基。本發明之另一具體實施例，其中的R9和R1()是甲基。本發明之另一具體實施例，其中的J是任意（低級烷基或_基)取代的3-7員雜環基。本發明之另一具體實施例，其中的J是任意（低級 42 200948791 烷基或li基)取代的3-7員氮雜環基。本發明之另一具體實施例，其中的J作為任意（低級烷基或鹵基)取代的3-7員雜環基是N-曱基哌啶-4- 基。本發明之另一具體實施例，其中的R5是WNQ1 低級烧基。本發明之另一具體實施例，其中的Q1是羰基。本發明之另一具體實施例，其中的Q1是羰基，J 是R8R7N或任意（低級烷基或鹵基)取代的3-7員氮雜環基。本發明之另一具體實施例，其中的Y是CO。本發明之另一具體實施例，其中的Y是so2。本發明之另一具體實施例，其中的A和R5—起形成一個具有如下式的4-7員螺旋氮雜環基 ()P + -6/N-( )n r6/ . » 11和卩分別是0、1、2、3、4或5，只要11和|)22 但55 ; 本發明之另一具體實施例，其中的A和R5分別是任意N-取代的低級烷基，它們一起則形成氮雜環丁烷、 0比咯烧或哌咬。本發明之另一首選的具體實施例是一種選自具有如下式的化合物： 43 200948791

Ο

44 200948791

45 200948791

46 200948791

以及 47 200948791

或其藥學上可接受的鹽或前體藥，或這類化合物的溶劑合物、它的鹽或它的前體藥。本發明之化合物也可以鹽的形式提供。藥學上可接受的那些鹽特別有意義’因為它們可在醫療應用中用於❹ 刖述化合物的給藥。非藥學上可接受的鹽可在製造過程中用於分離和純化的目的，在某些情況下，可用於分離立體異構形式的本發明之化合物。後者對於從光學活性胺製備的胺鹽尤其適用。酸加成鹽是用其中存在驗性官能團（如亞胺基氮、胺基或單取代基或雙取代基）的本發明之化合物形成的。一種較佳的酸加成鹽是藥學上可接受的酸加成鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子對患者無毒〇性，使得該遊離酸内在的有益作用不會因陰離子的副作用而削弱。所選擇的鹽經過優選，與常用醫藥媒介相容，並適合於口服或注射。本發明之化合物的酸加成鹽可通過應用或改進已知的方法使遊離驗與適當的酸進行反應來製備。例如，本發明之化合物的酸加成鹽·gj•通過以下任一步驟製備··或者是將該遊離鹼溶於水或醇的水溶液，或其他含有適當酸的適宜溶劑，並通過蒸發該溶液而分離出該鹽；或者是讓該遊離鹼與酸在一種有機 48 200948791 溶劑中反應，在此情況下可直接分離出該鹽或可通過濃縮該溶液的方式而獲得該鹽。某些用於製備這類鹽的適宜的酸是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、各種有機羧酸和磺酸，如乙酸、檸檬酸、丙酸、玻珀酸、苯曱酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、雜果酸、甲續酸、曱苯磺酸、脂肪酸、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、環戍基丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、乳酸 ❹ 鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、馬來酸鹽、氫碘酸鹽、 2-經基乙磺酸鹽、甘油磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、雙經萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-笨基丙酸鹽、硫氰酸鹽、2-萘續酸鹽、十一酸鹽、煙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽，以及其他鹽。本發明之化合物的酸式加成鹽可通過應用或改進已知的方法從鹽再生。例如，通過用一種驗例如碳酸氫納水溶液或氨水溶液處理，本發明的母體化合物可從它 ❹們的酸式加成鹽再生。當本發明之化合物含有羧基或具有足夠酸性的生物等構物時，可形成鹼加成鹽。較佳的可用於製備鹼式加成鹽的鹼包括這樣一些鹼’當它們與遊離酸結合時，將生成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下 δ亥鹽的陽離子對患者無毒性，使得該遊離鹼内在的有益作用不會因陽離子的副作用而削弱。藥學上可接受的鹽’包括本發明範圍内從鹼金屬和驗土金屬鹽衍生的鹽，包括從下列各種鹼衍生的鹽：氫化納風氧化納、氫氧化奸、氫氧化|弓、氫氧化紹、氫 49 200948791 f化鋰、氫氧化鎂、氫氧化辞、氨、乙二胺、沁甲基_ 葡糖胺、賴胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽驗、顺，_二苄 ϋ胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、料基胺、—乙胺、唆嗪、三(經基甲基)_胺基甲炫、四甲基氫氧化錢，等等。〜本發明之化合物可通過應用或改進已知的方法從 =們的驗式加成鹽再生。例如，通過用—種酸例如鹽酸，理，本發明的母體化合物可從它們驗式加成鹽再 ^發_製備過程中，本發明之化合物可以溶劑水合物)_式財便地製備或形成。使用有合Η如n四氫π夫喃或曱醇，以從水與有機溶物巾重結料方式，可很枝地製備本發明之化合物的水合物。結構式為1的化合物可通過應用或改進已知的、迄今為止所使用的或文獻巾所述的方法製備，或依明的方法製備。 χ 本發明的另一目的是提供一種製備中間體化合物方法，該方法可用於製備結構式為丨的化合物。發明之化合物的製備本發明之化合物的初始原料和中間體可通過應用或改進已知的方法來製備，例如參考實例中所述的>那些方法或其顯然的等效化學方法。本發明之化合物可通過應用或改進已知的方法來 50 200948791 製備，所謂 …、已知的方法是指迄今為止所使用的或文獻中 ^ ^ ^ 5 ^1 ^ R.c. Larock Comprehensive Organic

Transformations(有機轉化大全），vcHpubiish⑽ ο·) 中所述的那些方法。【實施方式】實驗部分一般步驟〇用於口成的初始原料是從Aldrich、Acros、Sigma、

Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、

Lancaster以及其他化學品供應商獲得的。使用一般的固相合成方法生產本發明之化合物。這類方法在文獻中述及’例如Steward and Young, Solid

Phase Peptide Synthesis (固相狀合成）（Freeman & Co” San Francisco, 1969) ’此文係作為參考文獻引用在此。有時，也使用傳統的溶液相合成法。

❹ 除非另有說明’化合物是使用FMPE聚苯乙烯HL 樹脂（01-64-0254 或 01-64-0399 (NovaBiochem, EMD Biosciences，Inc.)合成的。該樹脂含有‘Ameba’連接子。這種鏈結可以 E. Hernandez, et al. Tetrahedron Lett. 2002, 岑3, 4741 和 D. Weber et al. J. Peptide Sci. 2002,《5, 461 所述的步驟引入任何類型的胺基聚苯乙烯樹脂，該文係作為參考文獻引用在此。在合成的第一步（關於一般合成示意圖，見圖1)，於環境溫度下用一種胺在 51 200948791

圖1 (合成示意圖）步驟1 〇 a) R1-NH2, TMOF/DCM rt, 12h b) NaBH3CN, THF, rt, 5h DCM, WleOH, AcOH (80:20:0.5) 步驟2 °γΧΧϊ：〇 Ο ο

步驟3 (R2)2NH, NMP 65 deg C, 48h HATU, DMF/DCM, DIEA, rt，12h

R2 R2—N、

NIO 步驟4 SnCI2, DMF rt, 12h

ΜΗ R3-COOH, HATU, DMF, 2 DIEA, rt, 12h 步驟5

步驟6 九ΤΛΤ2喷5) rt=室溫

DCM/TMOF (1:1)中的〇·5Μ溶液處理樹脂12小時’以產生席夫驗。用THF洗務2遍之後，於環境溫度下用1份1M NaBHsCN的THF溶液和3份 THF:MeOH:AcOH (80:20:0.5)的混合物處理樹脂5小時，實現席夫鹼的還原。洗滌樹脂，最後在DMF中遂脹。使4-氟-3-硝基笨曱酸與在樹脂上生成的仲胺偶聯 52 200948791 (見示意圖1)。偶聯通常是在DMF/DCM混合物（1:1) 中用DIC/HOAt或HATU/DIEA實現的。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。該樹脂依次用一系列溶劑如DMF、THF、AN洗滌數遍，最後在DMF中溶脹。氟取代反應是於65°C用特定的仲胺在NMP中的 0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。該樹脂依次用一系列溶劑如DMF、THF、AN洗滌數遍，最後在DMF中 ❹ 溶脹。

如實例12 ’硝基是於環境溫度下用§11(：12在DMF 中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。該樹脂依次用一系列溶劑如DMF、THF、AN洗滌數遍，最後在 DMF中溶脹。最終苯胺氮的醯基化是於環境溫度下用DiEA作為鹼在DMF中通過酸的HATU偶聯，反應過夜（12小時）而實現的。 © "當化合物前體在該樹脂上的集結完成之後，該樹脂依次用一系列溶劑如DMF、THF、ΑΝ洗滌數遍，最後在THF中溶脹並在真空中乾燥。裂Υ是通過於環境溫度下用TFA和水的95:5混合勿^理樹脂4小時而實現的。然後用相同的混合物抽提 ’f月曰3χ，將合併的抽提液蒸發至油狀殘餘物。是在^果哌嗪亞結構的變體是必須的，那麼適當的反應 = 確基」構建物連接的階段在樹脂上實現的（每種化合物如上所述）。應該理解’本發明之化合物可含有不對稱中心。這 53 200948791 些不對稱中心可以分別是R構型或s構。應該理解，本發明包括本發明之化合物的各種立體異構體及其混合物，包括外消旋混合物。這樣的異構體可通過應用或改進已知的方法如層析技術和重結晶技術，從它們的混合物中分離出來，或者也可從與其中間體對應的異構體分別製備。出於此處的目的，應該理解，在關於某一特定基團如硫代/魏基或氧基/經基的敛述之中，在適當的情況下可包括其互變異構形式。乾燥後的化合物需經過純化，此處有兩種純化系統可根據需要選擇使用。當提及RP_HPLC Beckman系統時’其意思是在由資料站和Gold Nouveau軟體控制的、由Beckman 125P溶劑傳送系統、Beckamn 166可編程檢測模件’以及 YMC ODS-AM 20x250 mm 柱（S-5 (5um)， YMC，Inc· Wilmington，NC，US A )組成的系統上，在 270 nm (如果未另行規定）和流量為1 〇mi/min的條件下，在水和乙腈(AN)中使用0.1 % TFA的適當梯度。當提及 Waters質譜觸發-LCMS純化時，其意思是在由 MassLynx軟體資料站控制的、與Waters-Micromass ZQ 以及Waters 2487 UV檢測器配套的Waters 2525梯度溶劑傳送系統上’於220 nm (如果未另行規定），在水和乙腈(AN)中使用0.1% TFA的適當梯度。在流量為32 ml/min 的條件下使用 YMC ODS-AM 20x50 mm 柱（S-5 (5um)，YMC，Inc. Wilmington, NC，USA)。在收集含有預期合成產物的峰餾分之後，將該化合物溶液冷束乾燥，該化合物需經過一個鑑定過程，其包括電喷霧質譜 54 200948791 (LC/MS)和/或NMR分析，以確定合成化合物正確無誤。 LC/MS分析是用PE SciexAPI 150EX質譜儀以ES+ 模式完成的；該儀器配有Sciex MassChrom軟體，並設有0118〇11215液體處理器、兩個811丨11^(1211]^010八0液體模件、Shimadzu SPD-10A檢測器以及Keystone Betasil C-18 柱（2x30mm，3um ’ 0.7ml/min 流量條件下的乙腈/水/0.1%TFA梯度）。 ❹ 為了確定結構，對某些化合物測定了 NMR譜。在提及NMR時’光譜圖是在兩種供選擇的儀器上獲得的’根據需要分別使用。Bruker300 MHz意為Bruker

Avance DPX 300 MHz 儀器，Bruker 600 MHz 意為 Bruker Avance DPX 600 MHz 儀器。樣本是以 DMSO-d6 (Aldrich) 或CDCI3 (Aldrich)分別作為溶劑的條件下測量的。堤些初始原料、中間體和產品可通過應用或改進已知的方法來製備，例如實例中所述的那些方法或其顯然的等效化學方法。 ....... 實例1 溶液相前體製備中間體1

55 200948791 步驟1 :於100°C用4-(二曱基胺基乙基)_哌嗪在 DMF中的1M溶液處理3.7g4-氟-3-硝基苯甲酸12〇分鐘。首先用LCMS檢查該反應混合物’然後部分蒸發並從AN結晶。即得純產物(3 g)。中間體2

步驟2 :將322 mg (1 mmol)前述反應的產物與139 mg (1.1 mmol) DIC 和 459mg ( = 3mmol) HOBt 以及 171 mg (1.1 mmol) 4-氯苯乙基胺一起溶於5 ml DMF。2小時之後，於環境溫度下蒸發2/3溶劑，並通過幾次注射用Waters質譜觸發-LCMS純化系統純化油狀殘餘物。冷;東乾燥適當餾分，即得115mg所需的物質。步驟3 :將1 〇〇 mg前述反應的產物溶於8 mL曱醇並加入100mg 5%Pd/C。在帕爾反應器（Parr apparatus) 中抽真空之後’引入35 psi的氫。於環境溫度下將反應物振搖12小時。分析LCMS顯示產物和脫鹵化副產物。經過5 /zm微孔玻璃過濾濾去觸媒並在r〇tavap上蒸發甲醇。用Waters質譜觸發-LCMS純化系統，獲得兩種主要餾分，冷凍乾燥之後，即得所需產物和脫鹵化合物副產物。 56 200948791 中間體3

步驟2 :將322 mg (1 mmol)前述反應的產物與139 mg (1.1 mmol) DIC 和 459mg ( = 3mmol) HOBt 以及 171 mg (1.1 mmol) 3-氣苯乙基胺一起溶於5 ml DMF。2小 ® 時之後’於環境溫度下蒸發2/3溶劑，並通過幾次注射用Waters質谱觸發-LCMS純化系統純化油狀殘餘物。冷凍乾燥適當餾分，即得115mg所需的物質。步驟3 :將1 〇〇 mg前述反應的產物溶於8 mL曱醇，並加入100mg 5% Pd/C。在帕爾反應器中抽真空之後’引入35 psi的氫。於環境溫度下將反應物振搖2小時。分析LCMS顯示產物和脫齒化副產物。通過微孔玻璃過慮濾、去觸媒並在ROTAVAP上蒸發曱醇。用waters ❹ 質譜觸發-LCMS純化系統獲得主顧分，冷凍乾燥之後即得所需產物。中間體4

57 200948791 步驟2 :將322 mg (1 mmol)前述反應的產物與I% mg (1.1 mmol) DIC 矛口 459mg ( = 3mmol)的 HOBt 以及 171 mg (1.1 mmol) 2_氯苯乙基胺一起溶於 5 ml DMF。2 小時之後’於環境溫度下蒸發2/3溶劑，並通過幾次注射用Waters質譜觸發-LCMS純化系統純化油狀殘餘物。冷凍乾燥適當鶴分，即得115mg所需的物質。步驟3 :將1〇〇 mg前述反應的產物溶於8 mL甲醇，並加入100mg 5% Pd/C。抽空帕爾反應器之後，引入35 psi的氫。於環境溫度下將反應物振搖2小時。分析LCMS顯示產物和脫鹵化副產物。通過多孔玻璃篩檢 ❹ 程式濾去觸媒並在ROTAVAP上蒸發曱醇。用Waters 質譜觸發-LCMS純化系統獲得主餾分，冷凍乾燥之後，即得所需產物。實例2 N-{5-[2-(4-氣苯基)_乙基胺基甲醯基]_2_[4_(2_二曱基胺基乙基)-°底噪-1-基]-苯基}異煙驗醯胺

從中間體2的HATU介導的偶聯開始，22 mg (〇〇5 mmol)初始原料、0.15 mmol (57mg)HATU、0.15mm〇l 58 200948791 (19 11^)異煙酸以及0.3 111111〇1(391]^ = 44//[)〇正八於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物。MW= 534.25 Da (C29H35C1N602單種同位素計算值），測量值(m+H)+ ==535.3 Da帶適當Cl-同位素模式，基於UV {220}的純度為83.7 %。

實例3 N-{5_!>(3-氯苯基)_乙基胺基曱醯基]_2_[4_(2_二甲基fee基乙基)-σ底嘻-1-基]-笨基異煙驗釀胺

從中間體3的HATU介導的偶聯開始，22 mg (〇.〇5 mmol)初始原料、015 mmol (57nig) HATU、0.15 mmol (19 mg)異煙酸以及〇 3 mmol (39mg = 44// L) DIEA 於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷束乾燥’即得所需產物。MW= 534.25 Da <：C29H35C1N602單種同位素計算值），測量值(M+h)+ =535.3 Da帶適當C1_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為90.9 %。 59 200948791 實例4 N-{5-[2-(2-氯苯基)-乙基胺基曱醯基]-2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-異煙鹼醯胺

從中間體4的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 mmol)初始原料、0.15 mmol (57mg) HATU、0.15 mmol (19 mg)異煙酸以及 0.3 mmol (39mg = 44" L) DIEA 於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物。MW= 534.25 Da (C29H35C1N602單種同位素計算值），測量值(M+H)+ =535.3 Da帶適當ci-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為100 %。實例5 嘴吩-2-綾酸{2_[4_(2-二曱基胺基乙基)_哌嗪小基]_5-[2-(2-氣苯基)_乙基胺基甲醯基]_苯基卜醯胺 200948791

從中間體4的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 Ο mmol)初始原料、0.15 mm〇i (57mg) HATU、0.15 mmol (19 mg)噻吩-2-羧酸以及 0.3 mm〇l (39mg = 44# L) DIEA於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物’經Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物^ Mw= 539 21 Da (C28H34C1N502S單種同位素計算值）’測量值 (M+H)+ = 540.2 Da 帶適當 C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為97.6 %。實例7 噻吩-2-羧酸{2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-i-基]-5-[2-(3-氣苯基)_乙基胺基曱醯基]_苯基卜醯胺

從中間體3的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 61 200948791 mmol)初始原料、015 mmol (57mg) HATU、0.15 mmol (19 mg)噻吩-2-羧酸以及 0.3 mmol (39mg = 44 以 L) DIEA於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物’經Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物。MW= 539.21 Da (C28H34C1N502S單種同位素計算值），測量值 (M+H)+ = 540.2 Da 帶適當 C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為97.1 %。

實例8 噻吩-2-羧酸{2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1-基]_5-[2-(4-氣苯基)-乙基胺基曱醯基]-苯基}-醯胺

從中間體2的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 mmol)初始原料、0.15 mmol (57mg) HATU、0.15 mmol (19 mg)n塞吩-2-敌酸以及 0.3 mmol (39mg = 44 // L) DIEA於環境溫度下反應3小時。[CMS檢查顯示所需產物，經Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥’即得所需產物。MW= 539.21 Da (C28H34C1N502S早種同位素計算值），測量值 (M+H)+ = 540.2 Da 帶適當 ci-同位素模式，UV {220} 62 200948791 為基礎的純度為76.9 %。實例9 3-(3-氯苯甲醯基胺基)_N-[2-(2-氯苯基)-乙基]-4-[4-(2-一曱基胺基乙基)-0底β秦-1-基]-苯曱酿胺

568.2 Da帶適當Cl-同位素模式，uv {22〇}為基礎的從中間體4的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 mmol)初始原料、〇. 15 mmol (57mg) HATU、0.15mmol (24 mg) 3-氯苯曱酸以及〇·3 mmol (39mg = 44/z L) DIEA 於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷滚乾燥’即得所需產物。MW= 567.22 Da (C30H35C12N5O2單種同位素計算值），測量值(m+h)+ =Λ ΤΛ. -Hfe . 純度為62.4 %。實例10 3-(3-氣本曱驢基胺基)-N-[2-(3-氯苯基)_乙基]-4-[4-(2-二甲基胺基乙基)-哌嗪_丨_基]_苯曱醯胺 63 200948791

Ο 從中間體3的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 mmol)^7^y^ #Ό.15 mmol (57mg) HATUO.15mmol (24 mg) 3-氯苯曱酸以及 0.3 mmol (39mg = 44 # L) DIEA 於壤境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物。MW= 567.22 Da (C30H3 5C12N5 02單種同位素計算值），測量值(m+hh =568.2Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為54.5 %。實例11 3-(3-氣苯曱醯基胺基)-N-[2-(4_氣苯基)-乙基M-[4-(2_二曱基胺基乙基)-味嗪小基]_苯甲醯胺

200948791 從中間體2的HATU介導的偶聯開始，22 mg (0.05 mmol)初始原料、0.15 mmol (57mg) HATU、0.15mmol (24 mg) 3-氯苯甲酸以及〇·3 mmol (39mg = 44/z L) DIEA 於 ❹ 環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經 Waters質譜觸發-LCMS純化系統部分蒸發後分離。冷凍乾燥，即得所需產物。MW= 567.22 Da (C30H35C12N5O2單種同位素計算值），測量值(M+h；)+ =568.2 Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為88.5 %。實例12 3-(3-氯苯曱醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基Μ-[4-(2-二曱基胺基乙基)_娘嗪+基]_苯曱醯胺

步驟1 :將10mL注射器内的〇.2gFMPE聚苯乙烯 HL (細·脂目錄號 01-64-0254，NovaBiochem -‘Ameba’ S=l.54 mmol/g，EMD Biosciences, Inc.)在 DCM内溶脹60分鐘’於環境溫度下用imL2,4-二氣苯乙基胺在DCM/TMOF (1:1)中的〇.4M溶液（2mmol)處理該樹脂12小時，以產生席夫鹼。用17^快速洗滌2 65 200948791 遍之後，加入固態NaBH(OAc)3 (5當量）處理樹脂然後於環境溫度下振搖16小時’實現席夫鹼的還原。洗條該樹脂：MeOH 1遍，DMF 2遍，MeOH 2遍，DCM 5遍以及DMF 5遍。步驟2 :將185 mg (lmmol) 4-氟-3-硝基苯曱酸、1 mmol (380 mg) HOAt 以及 1 mmol (126mg) DIC 在 4ml DMF/DCM混合物（1:1)中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF 3遍’ DCM 2遍’ DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟3 :氟取代反應是於65°C用3 ml 4-[2-(N，N-二曱基胺基]•乙基]-σ底嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍， DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :硝基是於環境溫度下用SnC12在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂： DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156mg(l mm〇i)3-氯苯甲酸、1 mm〇i (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420 y L) DIEA 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。滤去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物 200948791 溶於AN/水混合物並冷凍乾燥◊在用Waters質譜觸發 -LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 601.18Da (C30H34C13N5O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 602.2 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為84.5%。實例13 〇

3-(3-氯苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(3-一曱基胺基丙基)-〇底嗓-1-基]-苯甲釀胺

CI

步驟1 ·按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用3 ml 4-[2-(N，N-二曱基胺基]-丙基]-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：Dmf 3遍，DCM 2遍， DMF 2遍，（最後得在Dmf中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 67 200948791 步驟 5 .將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mtn〇i (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420// L) Djea 在2 mLDMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解’將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步 ❽ 驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。Mw=

615.19Da (C31H36C13N502單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 616.2 Da帶適當ci-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為93.1〇/0。實例14 4_[4-(2·胺基乙基)-哌嗪基]_3_(3_氣苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氣苯基)·乙基]_苯曱酿胺 ❹

CI

68 200948791 步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用boc-4-(2-胺基己基)-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用Sn(：l2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗膝該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍’（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯甲酸、1 (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420/zL) dIEa 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT )下持續12小時。洗務該樹脂：DMF 3遍，Dcivi 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 573.15Da (C28H30C13N5O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 574.1 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為67.7 %。實例15 69 200948791 3-(3-氯苯曱醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯纂)_乙基]-4-[4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用2-(2-喊乙醇在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍’ DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氣苯曱酸、1 mm〇l (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420 β L) Dj这a 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產 200948791 物溶於AN/水混合物並冷凉_乾燥。在用.Waters質譜觸發-LCMS純化糸統並按照「般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 574.13 Da (C28H29C13N403單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 575.1 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為92.3%。實例16 (4-[2-(3-氯苯曱醯基胺基)-442-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基曱酿基]-苯基}_σ底嗓-1_基)-乙酸乙酉旨

CI

步驟1 :按照實例12執行 ❹ 步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用4-(乙氧基羰基甲基)-σ辰D秦在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗條該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 71 200948791 步驟 5 :將 156mg(l mm〇i)3_氯苯曱酸、i mm〇1 (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420/z L) DIEa 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用現合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物洛於AN/水混合物並冷;東乾燥。在用waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。Mw== 616.14Da (C30H31C13N4O4單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 617.1 Da帶適當C1_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為87.5 %。實例17 3-(3-氣苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-(4-乙基味°秦-1-基)-苯曱酿胺

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行 72 200948791 步驟3 .氟取代反應是於65。〇用4_乙基哌嗪在 NMP中的0.5M丨谷液處理樹脂48小時實現的。洗條該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍’ DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 ❹ 步驟5 :將156 mg (1 mm〇l) 3-氯苯甲酸、1 mmol (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420 // L) DIEA 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。慮去該樹脂’用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產 ❹ 物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分j描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 558.14 Da (C28H29C13N402單種同位素計算值）’測量值(M+H)+ = 559.1 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為1〇〇〇/0。實例18 3-(3-氯苯曱醯基胺基)_N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-{4·[2-(2-羥基乙氧基)_乙基]_哌嗪-l-基}-苯甲醯胺 73 200948791

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用2-(2-哌嗪小基己氧基)-乙醇在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍’ DMF 2遍， (最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用Sncu 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗膝該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mm〇1 (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420// L) 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解’將1.5 ml TFA/水的95:5混合物力口 A 該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，辦扃合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將斜# 物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜确發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的沪 200948791 驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 618.16 Da ( C30H33C13N4O4單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 619.2Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為97 %。

實例19 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(l-曱基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯曱醯胺

步驟1 :按照實例12執行

步驟2 :按照實例12執行步驟3:氟取代反應是於65°C用1-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 75 200948791

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420 // L) DIEA 在2 mLDMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解’將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。mw= 627.19 Da (C32H36C13N5〇2單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 628.2 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220nm}為基礎的純度為83.2 %。

預載樹脂I 此預載樹脂是用於在實例20-21、24、61、63-64 以及71中製備化合物。預載樹脂I的製備：步驟1:將250 ml塑膠瓶中的2〇gFMPE聚苯乙稀 HL 樹脂（目錄滅 01-64-0254，1^〇\^3丨〇〇116111-‘Ameba’ S=0.92 mmol/g，EMD Biosciences，Inc.)用 29.lg 2,4-一氯本乙基胺和32.6g(原文如此）的混合物，在DCM/TMOF (1:1)中於環境溫度下處理丨6小時，以產生並隨後還原席夫鹼。然後洗滌該樹脂：MeOH2遍， 10% AcOH 的 DMF 溶液 3 遍，DMF 3 遍，DCM 3 遍。 76 200948791 步驟2 :將前述反應獲得的15g樹脂，用4 27g 4_ 氟-3-石宵基笨甲酸、8.78g HATU以及12.06ml DIEA在 DMF/DCJV[混合物（1:1)中處理。此偶聯反應於環境溫度 (RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟3 :氟取代反應是於65°C 用哌嗪在NMP申的 0.5M溶液處理5g樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂： DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。實例20 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-Ν·[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(1-曱基哌啶-4-基曱基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺

CI

200 mg預載樹脂I (在步驟1和2之後）被轉化為如下最終產物：步驟3:氟取代反應是於80°C用4-(1_曱基-哌啶-4-基曱基)·哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理5g樹脂16小時實現的。洗滌該樹脂：DMF3遍，DCM2遍，DMF2 77 200948791 遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍’ DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氣苯甲酸、1 mm〇l (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420 e L) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。 ❹ 為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Rp_HPLc Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。mw= 641.21 Da (C33H38C13N502單種同位素計算值），測量值 (M+H)+ = 642.2 Da帶適當ci_同位素模式，UV {220} ❹ 為基礎的純度為7 9.7 %。實例21 4-[1,4’]聯哌啶-1·-基-3-(3-氯苯曱醯基胺基)-N-[2-(4-氯苯基)-乙基]-苯曱醯胺 78 200948791

200 mg預載樹脂I (在步驟1和2之後）被轉化為 ❹ 如下最終產物：

步驟3 :氟取代反應是於80°C用[1，4']聯唆咬在 NMP中的2M溶液處理樹脂16小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF 中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’确基是於環境溫度下用snci2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗條該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 ❹ DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mm〇1

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μ L) DIEA 在3,5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF3遍， DCM2遍，THF2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tfA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗 79 200948791 產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用rp_hPLC Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 578.22 Da ( C32H36C12N402單種同位素計算值），測量值 (M+H)+ = 579.2 Da 帶適當 C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為92.3 %。實例22 3-(3-氣苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)-哌嗪-l_基]-苯甲醯胺

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用4-(2-嗎淋-4-基乙基)·哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnC12 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 200948791 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 .將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 irujjoi (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420/z L)切这八在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM3遍，並在真空中乾燥。 Ο

為進行裂解，將1_5 mi TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物;谷於AN/水混合物並冷;東乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合*〇MW= 643.19 Da (C32H36C13N503單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 644.2 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為62.8 %。實例23 3-(3-氯苯曱醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-(4-二甲基胺基曱醯基曱基哌嗓_ι_基)_苯曱醯胺

81 200948791 步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65 ° C用u底嗓乙酸二甲基醯胺在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnC丨2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 ❹ 步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯笨曱酸、1 mm〇1 (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420 // L) DIEa 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解’將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產〇物〉谷於AN/水混合物並冷;東乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。mw= 615.16Da (C3〇H32C13N5〇3單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 616.2 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為99.1 %。實例24 82 200948791 3-(3-氯苯甲醯基胺基)氯苯基)_乙基]-4-[4-(2-一曱基胺基乙醢基)_哌嗓基]_苯曱醯胺

CI

200 mg預載樹脂I (在步驟丨、2和3之後）被轉化為如下最終產物：步驟4 : N，N-二甲基甘胺酸的HATU偶聯是經2 mmol N，N-二曱基甘胺酸、2 mm〇1 HATU 以及 6 mmol DffiA在6mlDMF中於環境溫度下反應12小時而實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，DMF 3遍-最後在DMF十溶脹。 ❹ 步驟4 :如實例U ’硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΕ) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM2遍，THF2遍並在真空中乾燥。 83 200948791 為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Rp_HpLC Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。MW=615 16 Da ( C^HnCl^O3單種同位素計算值），測量值(M+H)+ =616.2 Da帶適當ci-同位素模式，uv卩20}為基礎的純度為94.7 %。實例25 3-(3-氣苯曱醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氣苯基)乙基]-4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪基)_苯曱醯胺

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例π執行步驟3 :氟取代反應是於650C用4-(吡啶-2-基曱基)-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗務該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍’（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnCls 200948791 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。 ❹ 為進行裂解，將15 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空令蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「―般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。Mw= 621.15Da (CMi^ClsNsO2單種同位素計算值），測量值(M+H) = 622.1 Da帶適當C1-同位素模式，uv {22〇} 八為基礎的純度為99.3 %。實例26 3-(3-氯苯甲醯基胺基)_N_[2_(2,4_二氯苯基)_乙基]-4-(4-吡啶-3-基曱基-哌嗪基)_苯甲醯胺 85 200948791

Cl

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用4-(吡啶-3-基甲基)-°底嗪在NMP中的0.51V[溶液處理樹脂48小時實現 ❹ 的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍’（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗膝該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mm〇l (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA ❹ 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解’將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用潙合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗彥物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的夕 86 200948791 驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 621.15Da (C32H30Cl3N5O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 622.1 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為96.4 %。實例27 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(四氫呋喃-2-基曱基)-0底嗪小基]-苯曱酿胺

Ο 步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65°C用1-(四氫呋喃-2-基曱基)-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2 遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯甲酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μ!>) DIEA 87 200948791 在2 mLDMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂·· DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後’分離出純的標題化合物wws 614.16Da (CnHnCbNiC^單種同位素計算值），測量值(M+H)+=615_2Da帶適當C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為96.1 %。實例28 3-(3-氣苯曱醯基胺基)_N_[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(2-二曱基胺基乙基)_哌啶·ι_基]_苯甲醯胺

步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3:氟取代反應是於65°c用4-(2-二甲基胺基 88 200948791 乙基)-哌啶在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍’ DMF 2遍， (最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗務該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol ❹ （380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用混合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸 ❹ 發_LC]V[S純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 600.18 Da (¾¾5¾]^2單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 6〇 1.2 Da帶適當α_同位素模式，uv {22〇} 為基礎的純度為62 %。實例29 3-(3-氯苯曱醯基胺基)_N-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基]-4-[4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪基]_苯曱醯胺 89

200948791 步驟1 :按照實例12執行步驟2 :按照實例12執行步驟3 :氟取代反應是於65〇c用4_(2-曱氧基乙基)-哌嗪在NMP中的0.5M溶液處理樹脂48小日^實現 Ο 的。洗務該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟5 :將156 mg (1 mmol) 3_氣苯甲酸、】mm〇1 (380 mg) HATU，以及 3 mm〇i (385 mg = 42〇叫）DIEA 〇在2 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗務該樹脂：DMF 3遍， DCM 3遍，並在真空中乾燥。為進行裂解，將1.5 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用潞合物AN洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗處物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步 90 200948791 驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 588.15 Da (C29H31C13N403單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 589.1 Da帶適當C1-同位素模式，UV {220} 為基礎的純度為99.5 %。

預載樹脂II 以下步驟是為最終製備實例30 - 53所述的化合物而製備適當的構建物一預載樹脂。 ❹ 8支20 ml注射器每支均充入1 g的FMPE聚苯乙稀 HL樹脂（目錄號〇i-64-0.254，NovaBiochem — ‘Ameba’ S=l.54 mmol/g ’ EMD Biosciences，Inc.)並任其在 DCM 中溶脹1小時。採用以下步驟。步驟1 :於環境溫度下用12 mL對應的胺在 DCM/TMOF (1:1)中的 0.4 Μ 溶液（4.8mmol)處理每個注射器中的溶脹樹脂12小時，以產生席夫鹼。所用的胺：2’-氟苯乙胺、4，-溴苯乙胺、4，-氟苯乙基胺、1-(4，-0 氯苯乙基)-2_胺基丙烷、1,2-二苯基乙胺、反式-2-苯基小胺基環丙烷、2’，6，-二氯苯乙胺、2-苯基丙基胺。用THF 快速洗滌2遍之後，加入固態NaBH(OAc)3 (5當量）處理樹脂然後於環境溫度下振搖16小時，實現席夫鹼的還原。然後洗滌該樹脂：MeOH 2遍，DMF 2遍，MeOH 2遍，DCM 5遍，以及DMF 5遍。步驟2 :將mo mg (6 mm〇i) 4·氟冬硝基苯曱酸、 6 mmol (2280 mg) HATU 以及 2 ml DIEA 在 10ml DMF/DCM混合物（1:1)中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： 91 200948791 DMF 5遍，DCM 5遍，DMF 2遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟3 :氟取代反應是於65°C用12 mU-[2-(N,N-二曱基胺基]-乙基]•哌嗪在NMP中的〇·5Μ溶液處理樹脂48小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM3遍， DMF3遍，（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnCl2 .在DMF中的1M溶液處理樹脂16小時而還原的。洗務該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，DMF 3遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。將預載樹脂分裝入5支注射器，每支裝入200 mg 樹脂。實例30 嗟吩-3-叛酸{2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-0底。秦基]-5-[2-(2-氟苯基)-乙基胺基曱酿基]-苯基}-酿胺

步驟 5 ··將 128 mg (1 mmol)噻吩-3-羧酸、1 mmol (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420μ[) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入裝有200mg預載樹脂II 和2’_氟苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫 92 200948791 度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：dMF 3遍，dcm 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 ❹ MW= 523.24 Da (C28H34FN502S單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 524.2 Da，UV {22〇}為基礎的純度為 99.1 % 〇實例31 噻吩-3-羧酸{5-[2-(4·氯苯基)-1-甲基乙基胺基甲醯基]-2-[4-(2-二甲基胺基乙基)_哌嗪小基]-苯基卜醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)嗟吩-3-叛酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5mLDMF中的溶液加入裝有200mg預載樹脂II 和氯苯基)-2-胺基丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 93 200948791 3遍’ DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。渡去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗蘇並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 553.23 Da (C29H36C1N502S 單種同位素計算值）’測量值(M+H)+= 554.2 Da帶適當C1-同位素模式， UV {220}為基礎的純度為99.3 %。〇實例32 11 塞吩_3_羧酸{2-〇(2-二曱基胺基乙基底嗓]_ 基]-5-[2-(4-氟苯基)-乙基胺基曱醯基]_苯基卜醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)售吩_3_羧酸、1 mm〇i (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μί) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液加入裝有2〇〇mg預载樹脂π 和4’-氟苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境温度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂

:DMF 3 遍，DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。 94 200948791 為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。滤去該樹脂，用TF^ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物/ MW= 523.24 Da (C28H34FN5〇2S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 524.2 Da，UV {220}為基礎的純度為 95_4 %。 * 實例33 養吩-3-羧酸{5-[2-(4-溴苯基)-乙基胺基甲醯基]_2_[4-(2-二甲基胺基乙基底嗪小基]_苯基}_酿胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)嘆吩-3-羧酸、1 mm〇i

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μί) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 Π和4’-溴苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM2遍，THF2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該 95 200948791

水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜一般步驟部分」描述的觸發-LCMS純化系統並按照步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW- 583.16 Da ( C28H34BrN5〇2s 單種同位素計算值）’測量值(M+H)+= 584.2 Da帶適當Br_同位素模式， UV {220}為基礎的純度為98.7 %。實例34 噻吩-3-羧酸[2-[4-(2-二曱基胺基乙基)_哌嗪基]苯基丙基胺基曱酿基)_苯基]_酿胺

步驟 5 : 128 mg (1 mmol)噻吩-3-羧酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΕ) DIEA 在 3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂π和 2-苯基胺基丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT )下持續12小時。洗蘇該樹脂：DMF 3遍，Dcm 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用τρΑ/ 96 200948791 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 519.27 Da ( C29H37N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 520.3 Da，UV {220}為基礎的純度為 97.7 %。

實例35 °塞吩-3-羧酸{5-[2-(2,6-二氣苯基)-乙基胺基曱醯基]-2_[4-(2-二甲基胺基乙基哌嗪小基]_苯基}•醯胺

v 鄉·將 128 mg (1 mm〇i)嗔吩_3_叛酸、1 mm〇i

(380 mg) HATU ’ 以及 3 mm〇i (385 mg = 420μί) DIEA 在3.5mLDMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 1和、^，6 氯苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於 %境/皿度（RT)下持續12小時。洗務該樹脂：DMF 3 L CM 2遍’ THF 2遍並在真空中乾燥。 ^進行裂解’將6mlTFA/水& 95:5混合物加入該並於至溫下振搖4小時。;慮去該樹脂，用TFA/ 7 物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗 97 200948791 產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 573.17 Da (C28H33C12N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 574.2 Da帶適當C1-同位素模式， UV {220}為基礎的純度為99.2%。實例36 噻吩-3-羧酸[2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1- 基]-5-(2-苯基環丙基胺基曱醢基)_苯基]-醯胺 ❹

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)噻吩-3-羧酸、1 mm〇i

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 II和反式-2-苯基-1-胺基環丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF 3遍，DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹月曰，並於室溫下振搖4小時。渡去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷象乾燥。在用Waters質譜 98 200948791 觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 517.25 Da ( C29H35N5〇2S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 518.3 Da，UV {22〇 }為基礎的純度為 100 〇/〇。實例37 ❹ 噻吩-3-羧酸[2-[4-(2·二曱基胺基乙基)_哌嗪基]-5-(1,2-二苯基乙基胺基曱醯基)_苯基醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)»塞吩-3-叛酸、1 mmol (380 mg) HATU ’ 以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在3.5mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和1，2-二笨基乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗務該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂’用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的 99 200948791 步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 581.28 Da ( C34H39N5〇2S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 582.3 Da, UV {220}為基礎的純度為 99.2 %。實例38 噻吩-2-羧酸{5-[2-(4-氯苯基)-1-曱基乙基胺基曱醯基]-2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)e塞吩-2-竣酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 42(^L) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和1-(4’-氣苯基)-2-胺基丙烧構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF 3遍，DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解’將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。遽去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。 100 200948791 MW= 553.23 Da ( C29H36C1N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 554.2 Da帶適當Cl-同位素模式， UV {220}為基礎的純度為99.6 %。實例39 噻吩-2-羧酸{2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1 -基]-5-[2-(4-氣苯基)-乙基胺基甲酿基]-苯基}-酿胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)°塞吩-2-缓酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μί) DffiA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和4’-氟苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。滤去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 523.24 Da (C28H34FN5〇2s 單種同位素計算值）， 101 200948791 測量值(M+H)+= 524.2 Da, UV {220}為基礎的純度為 94.3 %。實例40 噻吩-2-羧酸{5-[2-(4-溴苯基)-乙基胺基曱醯基]-2-[4-(2-二甲基胺基乙基)·嗓嗪_1_基]-苯基}-醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)售吩-2-缓酸、1 mmol

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μί) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 II和4’-溴苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解’將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 583.16 Da (C29H36ClN5〇2S 單種同位素計算值）’測量值(M+H)+= 584.2 〇a帶適當Br-同位素模式， 200948791 UV {220}為基礎的純度為99.5 %。實例41 噻吩-2-羧酸{2-[4-(2-二甲基胺基乙基)-哌嗪-1-基]-542-(2-氟苯基)-乙基胺基甲醯基]-苯基}_醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)B塞吩-2-羧酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA

在3.5mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和2’-氟笨乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍’ THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷束乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 523.24 Da (C28H34FN502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 524.2 Da，UV {220}為基礎的純度為 100 %。 103 200948791 實例42 噻吩-2-羧酸[2-[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1-基]-5-(2-苯基丙基胺基曱醯基)-苯基]-醯胺

步驟 5 ··將 128 mg (1 mmol)嗟吩-2-缓酸、1 mmol

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ^) DIEA 在3·5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和2-苯基胺基丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3 遍，DCM 2遍’ THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該

乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ Q 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 519.27 Da ( C29H37N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= WO.3 Da，UV {22〇}為基礎的純度為 99·3 % 〇 104 200948791 實例43 噻吩-2·羧酸{5-[2-(2,6-二氯苯基)-乙基胺基曱醯基]-2-[4-(2-二曱基胺基乙基基]-本基酿月女 Ο

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)嗟吩-2-幾酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂 II和2’，6’-二氣苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂·· DMF 3 遍，DCM2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。

為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹月曰’並於室溫下振搖4小時。濾、去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 573.17 Da (C28H33C12N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 574.2 Da帶適當α_同位素^式， UV {220}為基礎的純度為98.8 %。實例44 105 200948791 噻吩-2-羧酸[2·[4-(2-二曱基胺基乙基)-哌嗪-1· 基]-5-(2-苯基環丙基胺基曱醯基)-苯基]-醯胺

步驟 5 :將 128 mg (1 mmol)»塞吩-2-叛酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有2〇〇rag預载樹脂 II和反式-2_苯基-1-胺基環丙烧構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF3遍，DCM2遍，THF2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 Μγ= 517.25 Da (C29H35N502S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 518.3 Da, UV {DO}為基礎的純度為 100 %。實例45 噻吩-2-羧酸二甲基胺基乙基)_哌嗪q· 106 200948791 基]-5-(1，2-二苯基乙基胺基甲酿基)_苯基]_醯胺

步驟5 :將128 mg (1 mmol)嗟吩_2_羧酸、丨麵〇1

Ο

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5mLDMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 II和1，2-二苯基乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述= 步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 581.28 Da (C34H39N5〇2S 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 582.3 Da，uv (22〇}為基礎的純度為 % 〇實例46 3-(3-氯苯甲醯基胺基)氯苯基)小甲基乙基]-4-[4-(2-二曱基胺基乙基)_哌嗪小基]_苯甲醯胺 107 200948791

Cl

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂〇 II和1-(4’-氯苯基)-2-胺基丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF3遍，DCM2遍’ THF2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的 ❹ 步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 581.23 Da (C31H37Cl2N5〇2 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 582.2 Da帶適當C1_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為83 3 %。實例47 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-4_[4 (2_二曱基胺基乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(4-氟苯基)_乙基]_苯甲醯胺 108 200948791

Cl

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 II和4’-氟苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入兮乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用Tf^/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質議觸發-LCMS純化系統並按照「―般步驟部分」描述^ 步驟進行HPIX純化之後，分㈣純的標題化合物的 MW=55l.25Da (C3gH35C1FN5〇2 單種同位素計算值），測罝值(M+H)+= 552.2 Da帶適當cl_同位素模式，〜 {220}為基礎的純度為89 4〇/。。實例48 Ν-[2-(4-演苯基)·乙基氯苯甲醯基胺基)冰[4-(2-二甲基胺基乙基)_哌嗪小基]—苯曱醯胺 109 200948791

Cl

步驟 5 .將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mm〇i (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液’加入裝有2〇〇mg預載樹脂 Π和4’-溴苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時❶洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95··5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將板產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 611.17 Da ( C30H35BrClN5〇2 單種同位素計算值）’測量值(M+H)+=612.2Da帶適當Br-Cl-同位素模式’ UV {220}為基礎的純度為98.1 %。實例49 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-4·[4-(2-二曱基胺基乙基)_〇辰秦-1-基]-Ν-[2-(2-氟苯基)-乙基]••苯曱酿胺 110 200948791

Ο ❹

步驟 5 .將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯甲酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有20〇mg預載樹脂 II和2’-氟苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂’用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷;東乾燥。在用waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。

MW= 551.25 Da ( C3〇H35C1FN5〇2 單種同位素計算值），測量值(M+H) = 552.2 Da帶適當ci-同位素模式，IJV {220}為基礎的純度為99.2 %。實例50 3-(3-氯苯甲醯基胺基)_4_[4·(2_二甲基胺基乙基)_哌嗪-1-基]-Ν-(2-苯基丙基)_笨甲醯胺 111

200948791 步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有200mg預載樹脂〇 II和2-苯基-1-胺基丙烧構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗膝該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW- 547.27 Da (C31H38ClN5〇2 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 548.3 Da帶適當C1_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為96.2 %。實例51 3-(3-氣本甲醯基胺基)-N-[2-(2,6-二氣苯基)-乙基]_4-[4-(2-一曱基胺基乙基)-α底唤-1-基]_苯甲醜胺 112 200948791

\N

I 步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氣苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μί) DIEA ❹ 在3.5 mLDMF中的溶液，加入裝有20〇mg預載樹脂 II和2’，6’-二氯苯乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3 遍，DCM2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質谱 ❹ 觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW=601.18Da (QoHwCl^O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+=6〇2.2Da帶適當同位素模式，uv {220}為基_礎的純度為90.4 %。實例52 3-(3-氯苯曱酿基胺基)-4-[4_(2_二曱基胺基乙基唤-l-基]-N-(2-苯基環丙基)《笨曱醯胺 113 200948791

Cl

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂〇 II和反式-2-苯基-1_胺基環丙烷構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂： DMF3遍，DCM2遍，THF2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tf^ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用質譜觸發-LCMS純化系統並按照「—般步驟部分」插步驟進行HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。 MW= 545.26 Da ( C3iH36C1Ns〇2 單種同位素計算測量值(M+H) = 546.3 Da帶適當C1_同位素模式， {220}為基礎的純度為1〇〇%。實例53 3- •(3-氯苯曱醯基胺基)_4-[4_(2_二甲基胺基乙基。秦-1-基]-N-(l，2_二苯基乙基)·笨甲酿胺 114 200948791

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氯苯曱酸、1 mmol

(380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在3.5 mL DMF中的谷液，加入裝有2〇〇mg預載樹脂 II和1，2-二苯基乙胺構建物的注射器。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍’ THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗務並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質谱觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW- 609.29 Da ( C36H4〇C1N5〇2 單種同位素計算值），測量值(M+H)+=6l〇.3Da帶適當C1_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為98.9 0/〇。實例54 3_(3_氯苯甲醯基胺基Η-p，8-二氮雜螺旋[45]癸 -8·基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]_苯甲醯胺 115 200948791

ΝΗ

α 在lOmL注射器中的〇.5gFMPE聚苯乙烯HL樹脂（目錄號 01-64-0254，NovaBiochem — ‘Ameba’ S=l.54 mmol/g，EMD Biosciences，Inc.)上預載 2,4_二氯苯乙基胺和4-氟-3-硝基苯甲酸（見1346JU144)，然後執行如下的步驟3。步驟3:氟取代反應是於80°C用Boc-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷在NMP中的0.5 Μ溶液處理樹脂16小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍， (最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂16小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 468 mg (3 mmol) 3-氯苯曱酸、3 mmol (1140 mg) HATU 以及 9 mmol (1155 mg= 1260μΙ〇 DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。 116 200948791 錢打裂解’將6 ml TFA/水的95:5齡物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用

Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後，分離出純的標題化合物eMw= 584 15 Da ( C3()H3 i C13N402單種同位素計算值），測量值(m+h)+ =585.2 Da帶適當Q-同位素模式，uv {22〇}為基礎的純度為95.3 %。實例55 3-(3-氯苯曱醯基胺基)召_[2_(2,4_二氯苯基)_乙基H-(2-甲基-2,8-二氮雜螺旋[4 5]癸_8_基)_苯甲酿胺

CI

將40 mg實例54的產物溶於2 mL DCM，加入50 pL AcOH，再加入50 pL40%甲醛水溶液和2〇〇mg氰基硼氫化物樹脂。將反應物於環境溫度下振搖3小時。LCMS 顯示所需產物的峰。用Waters質譜觸發—LCMS純化系統過濾、、蒸發和純化該混合物。Mw= 598.17 Da 117 200948791 (CmH^CI^O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 599.2 Da帶適當Cl-同位素模式，uv《220}為基礎的純度為98.6 %。實例56 3-(3-氯苯曱醯基胺基)_4-(3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烧_3·基)善[2_(2,4-二氣苯基)_乙基]_苯曱醯胺

CI

在10mL注射器中的〇.5gFMPE聚苯乙烯HL樹脂（目錄號 01-64-0254，NovaBiochem — ‘Ameba’ S=1.54 mmol/g，’ EMD Biosciences，Inc.)上預載 2,4-二氯苯乙基胺和4-氟-3-硝基苯曱酸（見1346JU144)，然後執行如下的步驟3。步驟3 :氟取代反應是於80°C用boc-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷在NMP中的0.5 Μ溶液處理樹脂16小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2 遍’（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂16小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 118 200948791 DMF中的溶脹樹脂）。步驟 5 :將 468 mg (3mmol ) 3-氯苯曱酸、3 mmol

(1140 mg) HATU 以及 9 mmol (1155 mg = 1260μ[) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。 Ο 為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹月曰，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物絲並將合併的抽提液在真空巾蒸發。將粗產物溶於謂水混合物並冷束乾燥。在用Rp_HpLc

BeCkman系統並按照「―般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。柳η Da ( C31H32C13N402單種同位素計算值），測量值(m+h)+

Da帶適當素模式，w {22q}為基純度為88.9 %。

實例57

119 200948791 將35 mg實例56的產物溶於2mLDCM，加入5〇此 AcOH ’再加入50 μί 40%曱水溶液和2〇〇mg氰基爛氫化物樹脂。將反應物於環境溫度下振搖3小時。LCMS 顯示所需產物的峰。將混合物過濾、蒸發並用Waters 質譜觸發-LCMS純化系統純化。mw= 612.18 Da (C32H35Cl3N4〇2單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 613.2 Da帶適當C1-同位素模式，uv {22〇}為基礎的純度為100 %。

實例58 9-P-(3-氣苯甲醯基胺基)_4-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基曱醢基]-苯基}-3,3-二甲基-9-氮雜-3-氮鏽-螺旋 [5.5]十一烷三氟乙酸酯

CI

將35 mg實例57的產物溶於2 mL丙酮，加入200 μί曱基蛾，並將該反應混合物在一密封管内於8〇°c加熱1小時。LCMS顯示所需產物的峰。用rp_hPLC Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟蒸發和純化混合物。MW= 627.21 Da ( c33H38C13N402 單種 120 200948791 同位素計算值），測量值(M+H)+= 628.2 Da帶適當ci-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為100%。實例59 3·(3-氯笨甲醯基胺基)-4-(2,7-二氮雜螺旋p.5]壬 7基)-Ν-[2-(2,4_二氯苯基)_乙基]_笨曱酿胺

CI

200 mg預載樹脂I (在步驟1和2之後）被轉化為如下最終產物：步驟3 :氟取代反應是於8〇。(：用2,7-二氮雜螺旋 [3.5]壬烷-2-羧酸叔丁基酯在NMP中的〇 4 M溶液處理樹脂16小時實現的。洗滌該樹脂：dmf 3遍，DCM 2 遍，DMF 2遍’（最後得在DMF中的溶脹樹脂）。步驟4 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (lmmol) 3-氯苯甲酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420μΙ〇 DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環 121 200948791 境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFA/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Rp_HpLc Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。mw= 570.14 Da ( C29H29Cl3N4〇2單種同位素計算值），測量值(m+h)+ =571.2 Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為87 %。實例60 3-(3-氯苯曱醯基胺基)_^_[2_(2,4_二氣苯基)_乙基]-4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺旋[3.5]壬_7_基)_苯甲醯胺

將8 mg實例59製備的化合物溶於1.5 ml DCE/TMOF (2:1)混合物，加入 3〇〇ui 40% CH20 水溶液j振接20分鐘’然後加入lOOmg氰基氫硼化物樹脂，然後於環境溫度下再振搖4小時。濾去樹脂並各用1 ml 122 200948791

MeOH洗蘇2遍，蒸發抽提液。在用RP-HPLC Beckman 系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 584.15 Da (C30H31Cl3N4O2單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 583.2 Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為87 %。實例61 4-[4-(3-胺基丙醯基)-哌嗪-1-基]_3-(3-氯苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基]-苯甲酸胺

200 mg預載樹脂I (在步驟1、2和3之後）被轉化為如下最終產物：步驟4:Fmoc-p-胺基丙酸的HATU偶聯是經2mmol Fmoc-β-胺基丙酸、2mmol HATU 以及 6 mmol DIEA 在 6mlDMF中，於環境溫度下反應12小時而實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，；DMF 3遍-最後在 DMF中溶脹。步驟4 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 123 200948791 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 156 mg (1 mmol) 3-氣苯甲酸、1 mmol (380 mg) HATU，以及 3 mmol (385 mg = 420pL) DIEA 在3.5 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續π小時。洗滌該樹脂：DMF3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tfa/ 〇水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Rp_HpLC Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行 HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。MW= 6〇1 14 Da (CmHsoCIsNsO3單種同位素計算值），測量值(m+h)+ -602.1 Da帶適當Cl-同位素模式，uv卩2〇}為基礎的純度為91.2 %。〇實例62 3-(3-氣苯甲醯基胺基)-Ν-[2·(2,4-二氣苯基)-乙基]-4-[4-(3-二曱基胺基丙醯基哌嗪+基]_苯曱醯胺 124 200948791

Cl

200 mg預載樹脂I (在步驟丨、2和3之後）被轉 Q 化為如下最終產物：步驟4.N，N-二f基-β-胺基兩酸的HATU偶聯是經 2mmol Ν,Ν-二甲基-P-胺基_、2 _〇1 HATU 以及 6 mmol DIEA在6ml DMF中於環境溫度下反應〗2小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，dcm 3遍，DMF 3遍-最後在DMF中溶脹。步驟4 .如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M丨谷液處理樹脂12小時而還原的。洗蘇 ❹該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍’（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。

步驟 5 :將 312 mg (2mmol) 3-氯苯甲酸、2 mmol (760 mg) HATU ’ 以及 6 mmol (770 mg = 840μ!ν) DIEA 在7 mL DMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂，並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TFa/ 125 200948791 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物;谷於AN/水混合物並冷康乾燥。在用waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「―般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 629· 17 Da ( C3尚4(：13乂〇3單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 63〇.2 Da帶適當C1_同位素模式，UV {220}為基礎的純度為91.4 °/〇。

實例63 3-(3-氯苯曱醯基胺基)-：N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(3-二乙基胺基丙醯基)_哌噃-卜基]_苯曱醯胺

與實例66中的化合物完全一樣地製備在300 mg預載樹脂上，但用Ν,Ν-二乙基-β-胺基丙酸變體代替N，N-二曱基-β-胺基丙酸。裂解的化合物用Waters質譜觸發 •LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化。MW= 657.2 Da (C33H38Cl3N5〇3單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 658.2 Da帶適當C1-同位素模式， UV {220}為基礎的純度為56.3 %。 126 200948791 實例64 3-(3-氯苯曱醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-4-[4-(3-ntb洛院-1 -基丙酿基)-π底嘻-1 -基]-苯曱酸胺

CI

與實例62中的化合物完全一樣地製備在300 mg預載樹脂上，但用（經邁克爾加成）新製備的粗制3-吡咯烷基丙酸變體代替Ν,Ν-二甲基-β-胺基丙酸。裂解的化合物用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化。MW= 655.19 Da (C33H36C13N503單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 656.2 Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為96.9 %。實例65 3-(3-氯苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氣苯基)-乙基]-4-{4-[3-(3,3,4,4-四氟吼咯烷-1-基)-丙醯基]-哌嗪-1-基}-苯曱醯胺 127 200948791

與實例66中的化合物完全一樣地製備在300 mg預載樹脂上，但用（經邁克爾加成）新製備的粗制 3-(3’，3’，4’,4’-四氟啦咯烷基)-丙酸變體代替]^：^-二曱基 -β-胺基丙酸。裂解的化合物用Waters質譜觸發-LCMS 純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化。 MW= 727.15 Da ( C33H32C13F4N503 單種同位素計算值），測量值(M+H)+= 728.2 Da帶適當C1-同位素模式， UV {220}為基礎的純度為100 %。

實例66 4-[4-(3 -氣雜ί哀丙烧-1 -基丙酸基)-17辰c秦-1 -基]-3-(3-氣苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-苯曱醯胺

128 200948791 與實例66中的化合物完全一樣地製備在300 mg預載樹脂上，但用（經邁克爾加成）新製備的粗制3-氮雜環丙烷基丙酸變體代替N，N-二甲基β-胺基丙酸。裂解的化合物用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化。MW= 627.16 Da (CyHwClsNsCb單種同位素計算值），測量值(m+H)+ = 628.2 Da帶適當Cl-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為19.1 %。 Ο 實例67 3-(3-氣苯甲醯基胺基)-N-[2-(2,4-二氯苯基)·乙基]-4-[4-(3-甲基胺基丙酿基)-唆嗪-1-基]-苯曱酿胺

與實例62中的化合物完全一樣地製備在3〇〇11^預载樹脂上’但用N-曱基_Fmoc β-胺基丙酸變體代替N，N_ 二曱基β-胺基丙酸。裂解的化合物先於環境溫度下用3 ml唆咬/DMF (1:1)處理3〇分鐘以脫除Fm〇c保護基，然後再用Waters質譜觸發_LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化。MW= 61516 Da (單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 616.3 Da帶適當C1-同位素模式 129 200948791 實例68 3·(3_氣苯曱醯基胺基)-4-[4-(2-二曱基胺基乙基)喊 °秦-1-基]-N-曱基-N-苯乙基-苯甲醯胺

步驟 2 :將 1288 mg (4 mmol)中間體 1 與 504 mg (4 mmol) DIC 和 1836mg ( = i2mm〇l) HOBt 以及 810 mg (6 mmol) N-甲基苯乙基胺的4 mi DMF溶液一起溶於10 mLDMF。2小時之後’於環境溫度下蒸發2/3溶劑，用RP-HPLC Beckman系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟純化油狀殘餘物。冷來乾燥適當德分，即得 450mg所需的物質。步驟3 :將400 mg前述反應的產物溶於40 mL曱醇，並加入250mg 10% Pd/C。抽空帕爾反應器之後，引入30 psi的氫。於環境溫度下振搖該反應混合物3 小時。分析LCMS顯示產物。用矽膠板濾去觸媒，在 ROTAVAP上蒸發甲醇。該產物無需純化即用於下一步反應。標準的HATU介導的偶聯，11〇 mg (0.25 mmol)初始原料、1 mmol (380 mg) HATU、1 mmol (156 mg) 3- 130 200948791 氣苯甲酸以及0.3 mmol(39mg = 44pL)DIEA於環境溫度下反應3小時。LCMS檢查顯示所需產物，經waters 夤譜觸發-LCMS純化糸統部分蒸發後分離。冷;東乾燥，即得所需產物。MW= 547.23 Da (C31H38ClN5〇2 單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = 548.3 Da帶適當ci-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為98 %。實例69 〇 4-{2-(3-氯苯曱醢基胺基)-4-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基甲醯基]-苯基}-略嗅-1-竣酸乙酿胺

❹ 200 mg預載樹脂I (在步驟1、2和3之後）被轉化為如下最終產物：步驟4 :將注射器中的樹脂於5〇〇c用149 mg異氰酸乙酯在DMF中處理2小時。洗膝：DJVIF 3遍，DCM 3遍，DMF3遍-最後在DMF中溶脹。步驟4 .如實例12，硝基是於環境溢度下用SnCl；2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。 131 200948791 步驟 5 :將 312 mg (2mmol) 3-氯苯曱酸、2 mmol (760 mg) HATU，以及 6 mmol (770 mg = 840μΙ〇 DIEA 在7 mLDMF中的溶液加入該樹脂。此偶聯反應於環境溫度（RT)下持續I2小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍， DCM 2遍，THF 2遍並在真空中乾燥。為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入診乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用TF// 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters

觸發-LCMS純化祕並按照「―般步騎分」描述= 步驟進仃HPLC純化之後’分離出純的標題化合物。、 M^OLHDa (C29H3GCl3N5〇3單種同位素計算測置值(M+H) = 602.1 Da帶適當α_同位素模式， {220}為基礎的純度為95.4 %。

實例70 Ν-{5·[2·(2,4-一氣笨基)_乙基胺基甲臨基於二曱基胺基丙醯基嗪小基]_笨氨曱醯（甲酸 —甲

132 200948791 200 mg預載樹脂i (在步驟1、2和3之後）被轉化為如下最終產物：步驟4:Ν，Ν·二甲基_β-胺基丙酸的HATU偶聯是經 2mmolN，N-二甲基-β_胺基丙酸、2mmolHATU以及6 mmolDIEA在6mlDMF中於環境溫度下反應12小時實現的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，DMF 3遍-最後在DMF中溶脹。步驟5 :如實例12，硝基是於環境溫度下用SnCl2 〇在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟ό :將注射器中的樹脂用新製備的異對苯二曱酸的對稱酐（通過將2 mmol胺基酸與1 min〇l DIC混合 5分鐘而製備）在DMF中於環境溫度下處理12小時。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 3遍，THF 3遍-然後在真空中乾燥。 p 為進行裂解，將6mlTFA/水的95:5混合物加入該乾樹脂’並於室溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將钽產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「―般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。 MW= 639.2 Da (C32H35Cl2N5〇5 單種同位素計算值），測量值(M+H)+ = MO·2 Da帶適當α_同位素模式，uv {220}為基礎的純度為94.9%。 133 200948791 實例71 Ν-{5-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺基曱醯基]-2-[4-(3_ 二甲基胺基丙醯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-氨曱醯對苯二甲酸〇

Ο

CI N Η 200 mg預載樹脂I (在步驟1、2和3之後）被轉化為如下最終產物：步驟4:N，N-二甲基-β_胺基丙酸的HATU偶聯是經 2mmol Ν，Ν-二曱基-β-胺基丙酸、2 mmol HATU以及6 mmolDIEA在6mlDMF中於環境溫度下反應12小時實現的。洗務該樹脂：DMF 3遍’ DCM 3遍，DMF 3遍― 最後在DMF中溶脹。步驟5 :如實例12 ’硝基是於環境溫度下用SnCl2 在DMF中的1M溶液處理樹脂12小時而還原的。洗滌該樹脂：DMF 3遍’ DCM 2遍，DMF 2遍，（最後得在 DMF中的溶脹樹脂）。步驟6:將注射器中的樹脂用新製備的對苯二曱酸的對稱酐（通過將2mmol胺基酸與1 mm〇1DIC混合5 分鐘而製備）在DMF中於環境溫度下處理12小時。 134 200948791 洗滌該樹脂：DMF 3遍，DCM 3遍，THF 3遍〜然後在真空中乾燥。為進行裂解’將6 ml TFA/水的95:5混合物加入該乾树月曰’並於至溫下振搖4小時。濾去該樹脂，用tfa/ 水的混合物洗滌並將合併的抽提液在真空中蒸發。將粗產物溶於AN/水混合物並冷凍乾燥。在用Waters質譜觸發-LCMS純化系統並按照「一般步驟部分」描述的步驟進行HPLC純化之後，分離出純的標題化合物。〇 MW- 639.2 Da ( C32H35Cl2N5〇5 單種同位素計算值），測量值(M+H)+=64〇.2Da帶適當C1-同位素模式，UV {220}為基礎的純度為94.2%。藥理學本文所述的依照本發明之化合物能夠透過CxCR3 調節信號，因此，也可用於治療疾病或依賴於CxCR3 功能的過程。 ❹ 相應地，此處所述的發明涉及一種為受影響串、者治療的方法，包括接觸有效量的本發明的結構式為〗的化合物和組合物。此外，本文還敘述了另一項發明，係關於一種為患有或易患某種炎症的患者進行治療的方法，包括給患者施用療效量的結構式為1的化合物。本文提及的治療應被理解為包括預防性治療以預防或抑制疾病，以及治療已確診的急性或慢性症狀或相關的生理狀況，以便從根本上治癒該患者，抑制疾病的程度或改善與其相關的生理狀況。「有效量」旨在表述本發明之化合物的一定 135 200948791 劑量，匕在合理的生物學判斷範圍内是有效的，適合用於與人類和其他哺乳動物的細胞接觸而不會產生過1 的毒性、刺激和過敏性反應等副反應，且在治療中示出合理的受益/風險比，從而產生預期的治療效果。 ^本文討論的生理狀況包栝某些可能的有理由進行抗病治療的臨床情況，但並不包括所有情況。本領域内有經驗人員很瞭解那些需要治療的情況。

/本發明的-個特別方面提供了一種以醫藥, 组合物形式給藥的本發明之化合物，儘管該化合物也可仏樂。取決於給藥方式的性質、劑量和形式，「醫藥^ 物」意為-種含有結構式為！的化合物以及至少一種；自以了-組助劑的組合物：藥學上可接受的制、稀釋 ^衣、佐劑、賦形劑或媒介，如防腐劑 :政劑、潤濕劑、乳化劑、乳液敎劑、 J =甜味劑、調味劑、芳香劑、著色劑、抗菌劑、= ^劑、其他治療劑、潤滑劑、吸附延緩或促進劑、以及 =1二！藥組合物可以下列形式給藥：片劑、丸劑、 „劑、水溶液或懸轉、注射溶液、_、或糖水代表性的懸㈣包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧二 =和二山梨糖醇醋、微晶纖維素，偏氫氧化矣=潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物。代用!抗菌劑和抗真菌劑包括_ 劑包括糖、氣化納等等本:表。代表性的等滲的吸附促進劑包括二曱用於增加吸收暴亞砜和相關類似物。代表性的 200948791 載體、稀釋劑、溶劑、媒介、增溶劑、乳化劑和乳液穩定劑包括水、氣仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、四氫糠醇、苯曱酸苯曱酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二曱基曱醯胺、 Tween® 60，Span® 60，錄壤醇/硬脂醇混合物、肉豆謹醇、單硬脂酸甘油S旨和月桂烧基琉酸納、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油（如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或這些物質的適當混合物。代表性的賦形劑包括乳糖、牛奶糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣。代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合矽酸鹽類。代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石粉，以及高分子量聚乙二醇。其他治療劑可與本發明的的化合物結合使用，包括其他抗劑。與本發明之化合物結合使用的其他治療劑可單獨、同時或依次給藥。除結構式為1的化合物以外醫藥組合物中其他物質的選擇，通常取決於活性化合物的化學性質如可溶性、給藥的特定方式和用藥過程中須遵守的規定。例如，賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩散劑如澱粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉等潤滑劑相結合的絡合矽酸鹽類都可用於製備片劑。醫藥組合物可以下列形式給藥：片劑、丸劑、顆粒、粉劑、水溶液或懸浮液、注射溶液、驰劑、或糖衆。「液體劑型」意為欲給患者施用的活性化合物是處於液態，例如藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖 137 200948791 :::劑。除活性化合物之外’液體劑型可内：惰性稀釋劑’例如溶劑、增溶劑和乳化4 固體醫樂組合物也可作為軟膠囊和硬膠劑’以乳糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為= 當使用水基懸浮液時，它們可含’劍浮的試劑。 τ 3有魏贱促進懸 =液狀醫藥組合物的油相可以已知的方式由的成为組成。雖然該油相可僅由一 ° 最好含有由至少-種乳化劑與—種脂m組它和油兩者所組成的混合物。在一 5或一脂肪種親水乳化劑與一種作為穩定劑的用。该乳化劑單獨或與穩定劑描起使脂肪一起職成乳化軟膏基f，=成乳㈣，與油和性分散相。後者形成乳膏藥劑的油如果需要，乳膏基質的水相 wAv的多元醇，即含有兩個包括例如至少鳩二醇、丁二醇-U、甘露醇、山^以^基的醇’如两醇（包括PEG棚）及其混八/、糖醇、甘油和聚乙二想地含有-種能促進吸收或;^局部應㈣藥劑可理其他受影響部位的化合物。/舌性成分牙透皮膚或適合於某種配方的油類武達到理想⑽質。因此，的選擇是基於能否不著色及容㈣去的產品好毅一種非油脂、軟管或其他容器中料。直鏈2適*_度以避免從基醋如豆惹酸二異丙酯、油☆鏈、-元或二元的烷 13/夂4、棕櫚酸異丙醋、硬 200948791 脂酸丁酯、棕櫊酸_ 2 -乙基己酯或被稱為鯨臘硬脂醇乙基己酸酯（CrodamolCAP)的支鏈酯混合物均可使用。取決於所需的性質，這些助劑可單獨使用或結合使用。或者’也可使用高溶點脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。貫際上’本發明之化合物/醫藥組合物可以一種適合於人和動物的配方形式，透過局部性或全身性給藥方式施用，包括口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、 ❹ 陰道、結腸、注射（包括皮下、肌内、靜脈、皮内、勒内和硬膜外）、腦池内，以及腹腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨例如受藥者的身體狀況而改變。「藥學上可接受的劑型」系指本發明之化合物的劑型，包括例如片劑、糖衣丸、粉劑、醜劑、糖聚.、包括懸浮液在内的液體製劑、喷霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、溶液、顆粒、膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包括脂質體製劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學 ❹大全（Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co” Easton，PA, latest edition)中找到。「適合於口腔給藥的藥劑」可製成獨立的單元如每劑含有預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶液或水基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。片劑可以壓制或模制的方式製備，還可任選地含有一種或多種輔助成分。壓製片劑可透過將活性成分以散粒形式如粉末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性 139 200948791 稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制而成。模製片劑可透過用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物混合物在適當的機器中模制而成。片劑可任選地包覆或刻痕，也可配製成使所含活性成分得以缓慢地或控制性釋放。用於直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配製的栓劑，並含有至少一種本發明之化合物。如果需要，並為了更有效地分佈，該化合物可用微膠囊密封或附著於一種缓釋或靶向給藥的體系，例如生物相容的、可生物降解的聚合物基質（如聚d，l··乳酸/ 聚甘醇酸共聚物）、脂質體和微球體，並透過一種被稱為皮下或肌内貯庫的技術進行皮下注射或肌内注射，使該化合物在兩周或更長時間内得以持續緩慢地釋放。該化合物可以各種方式消毒，例如，透過除菌過濾器過濾，或將除菌劑加入無菌固體醫藥組合物，在使用前再溶於無菌水或其他無菌注射介質。「適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的藥劑」意為適合於經鼻腔或吸入途徑給患者給藥的藥劑形式。此藥劑可含有粉末狀載體，其粒徑為例如1至500微米的範圍（包括20和500微米之間的範圍，以5微米為增量，例如 30微米、35微米等）。其載體為液體的適當藥劑，例如作為鼻腔喷劑或鼻腔滴劑而給藥的藥劑，包括活性成分的水溶液或油溶液。適合於以氣霧劑方式給藥的藥劑可按照傳統方法製備，並可與其他治療劑一起給藥。吸入治療劑可容易地透過計量吸入器給藥。「適合於口腔給藥的藥劑」意為適合於經口腔給患 140 200948791 者給藥的藥劑形式。該藥劑可製成所需的獨立單元如每劑含有預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；或粉末或顆粒；或溶液或水基或非水基懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。「適合於非腸道給藥的藥劑」意為適合於給患者注射的藥劑形式。此藥劑是無菌的，且包括乳液、懸浮液、水基與非水基注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗〇氧化劑、緩衝液、抑菌劑，以及使該藥劑與預期受藥者的血液等滲，並調節至適當pH值的溶質。「適合於直腸或陰道給藥的藥劑」意為適合於經直腸或陰道給患者給藥的藥劑形式。栓劑是這類藥劑的一種首選形式，可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體如可哥脂、聚乙二醇或某種检劑用蠟混合的方式來製備。這些賦形劑或載體在常溫下是固體但在體溫下成為液體，因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活 0 性組分。「適合於全身性給藥的藥劑」意為適合於給患者全身性給藥的藥劑形式。此藥劑最好是以包括肌肉、靜脈内、腹腔内和皮下注射在内的注射方式給藥。為了注射’本發明之化合物可配製在液體溶液中，尤其是生理上相容的緩衝液如漢克(Hank)溶液或林袼氏(Ringer)溶液中。此外，該化合物可配製成固態形式並在使用之前再重新溶解或懸浮。凍乾的形式也包括在内。全身性給藥也可採取經黏膜或經皮的方式’或者該化合物也可經口腔途徑給藥。對於經黏膜或經皮方式給藥，在藥劑中 200948791 使用適合於欲穿透障礙的渗透劑。這類渗透劑是本領域内周知的，且包括用於經黏膜給藥的例如膽鹽和梭鍵抱酸衍生物。此外，還可使用促進滲透的洗淨劑。經黏膜給藥可透過使用例如鼻㈣誠栓劑來實現。對於經口給藥方式’該化合物被配製成常規的經口給藥形式如膠囊、片劑以及滋補劑。 4 #「適合於局部給藥的藥劑」意為適合於給患者局部給藥的藥獅式。此藥劑可配製成本領域内眾所周知的局部使用的軟膏、油膏、粉劑、喷霧劑和吸人劑、凝膠劑（水基或醇基）、乳膏；或者加入-種基質以貼片形式敷用’使得該化合物可經*皮膚障礙控制性釋放。當配製成軟膏時’活性成分可與謂或水雜軟膏基質二 ^使用。或者’活性成分可财包油乳膏基質配製成乳、適合於在眼睛裏局部給藥的藥劑包括滴眼劑，其中活性成分彡溶解或料於—㈣當的紐巾，尤其是適口 =忒/舌}•生成分的水性溶劑。適合於在口腔内局部給藥的藥劑包括調味基f巾含有活性成分的錠劑，該基質通常是嚴糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；還包括惰性基質令含有活性成*分的芳香錠劑’該惰性基質的例子為明膠和甘油或嚴糖和阿拉伯膠；S包括在適當液體載體中含 /舌性成分的漱口劑。、「固體劑型」意為本發明之化合物的劑型是固態形 ’例如㈣、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。在运種固體劑型中’本發明之化合物與至少一種常用的惰 I"生賦开7劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或構酸二舞或（a、填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、餘、葡萄糖、甘 200948791 露鮮和梦酸’（b)枯合劑’例如Μ基纖維素、藻_ 類、明膠、聚乙烯料細阿拉減膠，保濕劑，例如甘油，⑷崩散劑’例如瓊脂、碳酸舞、馬鈴薯粉或木薯澱粉、紐、某些絡合的雜鹽類和穿酸鈉，（e)溶液阻滯劑，例如石織，⑺吸收促進劑' 例如季銨化合物，（g)潤濕劑，例如㈣醇和單硬月旨酸甘油醋，⑴吸附劑’例如高嶺土和膨潤土，⑴ 劑，例如滑石粉、硬脂酸約、硬脂酸鎖、固體聚乙二醇、〇月桂基硫_ ’⑴遮光劑，（k)緩纏，以及可在腸道内某-部分以緩釋方式釋放本發明之化合物的藥物。本發明的醫藥組合物所含活性成分的實際劑量水準可以改變’赠较蹄齡特效量，使得患者對某種特定的醫藥組合物和給藥方法產生理想的治療反應。因此，為任何具體患者選擇的劑量水準取決於各種因素，包括所希望的治療作用、給藥途徑、所希望的治療持續時間、疾病的病因和嚴重性、患者的病情、體重、 ◎ 性別、飲食和年齡、每種活性成分的類型和效價、吸收、代謝和/或排池的速率及其他因素。患者每日單次或分次服用的本發明之化合物的曰總劑量可以是，例如，每天按每公斤體重計約〇〇〇1至 100 mg/kg，更佳的是〇〇 1至1 〇 mg/kg。例如，一個成年人每日按每公斤體重計的吸入劑量通常是約〇〇〇1至 100 mg/kg，更佳的是約〇〇 1至1 〇 mg/kg ;每日按每公斤體重計的口服劑量是約〇.〇〗至100 mg/kg，更佳的是約0.1至70 mg/kg ;尤佳的是0.5至10 mg/kg ;每日按每公斤體重計的靜脈内給藥劑量是約0.01至5〇 143 200948791 mg/kg ’更佳的是〇.〇1幻〇 mg/kg。醫藥組合物中活性組分的百分比可以改變，但它仍應構成一定的比例，以獲得某-適當的劑量。單位劑量醫藥組合物的含是母日劑I的—部分’由若干單位劑量組成每日劑量。顯然’幾種形式的單位劑量可以在幾乎同時給藥。為獲得理想的治療效果，可以根據需要而儘量頻繁地施用某-劑量。某些患者可能會對較高或較低_量迅速作出反應，也可能會發現低得多的維持劑量已經足夠。對於另-些患者’可能有必要按照每個具體患者的生理要求，進行每曰1至4劑的長期治療。自不待言，對於另〇一些患者，將有必要規定每日不超過一劑或兩劑。、，藥劑可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製備成早位劑量形式。這些方法包括將活性成分與構成— 種或多種辅助成分的賴相結合的步驟。通常，這些藥劑將活性組分與液體載體或磨得很細5^ 兩者-起均句和密切地結合，然後，若有必= 品成形。這些藥劑可置於單位劑量或多劑量容器内，例如密〇封的安瓶劑和帶縣的f雜，並可在綠（冷;東乾燥）條件下儲存，只需在即將使用之前加入無菌液狀載體如注射用水。即時準備的注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末、顆粒和片劑製備。根據文獻和下文所述的試驗，本發明範圍内的化合物展示了顯著的藥理學活性，該試驗結果據信是與在人和其他哺乳動物中的藥理學活性相關的。就化學反應在本發明之化合物製備方面最廣義的 144 200948791 應用而言，以上引述的參考文獻只是一般性地彼露了其所述的化學反應。有時，對於本文所彼露化合物範圍内的每種化合物，上述化學反應也可能不適用。發生這種情況的化合物將為本領域熟練技術人員很容易地識別。在所有這類情況下，或者可以透過本領域熟練技術

❹ 人員周知的常規性修改措施例如保護干擾基團、透過改用替代的常規反應劑、透過例行的修改反應條件等等而成功地實現這些反應；或者將本文彼露的其他反應或其他常規反應應用於本發明之相應化合物的製備。在所有的製備方法中，所有初始原料均是已知的或可從已知的初始原料製備。

用本發明之化合物和/或組合物治療患有相應疾贫的患者時，所採用的療法是按照各種因素而選擇的，括年齡、體重、性別、飲食以及患者的病情、感染的重性、給藥途徑、藥理學方面的考量如所採用具體化物的活性、功效、藥代動力學和毒性，以及是否使用藥系統等因素。本文披露的藥物組合的給藥通常應持 -段時期直至用藥時長可被接受，顯示疾病已被根除。接受本讀露的藥物組合治療的患者 ^ 測量適當臨絲標而得龍護，以確定治這樣的衡量鮮包_域視⑽D 卜，力呼氣量)、評估關節炎患= 圍，以及疋里分析不同炎症狀況下熱腫脹和外觀（腫瘤和發紅）的測量也是、有用衡量標準。對於用這些方法所床只踐使于于口療』間治療方案做出修改，從而使藥物組 200948791 2肋分的給藥量相最優，還有助於確定治療 °如t治療過程中可合理地修改治療方案/藥里计旦’使得藥物組合中每種化合物的給藥量達到最低又能在-起展現令人滿意的效果，並使得合中這些化合物的給藥只持續為成功治癒患者所必需的時間。而〇本么明包括將其他類型化合物和上述具有CxCR3 ^性的化合物結合使m療或肋錢，由於它 =或協同作用，其中_種或多種這類化合物以療效量 i或名匕種或多種化合物則可以低於臨床療效 /義有效罝存在。本文所用的術語「累加作用」y （或兩種以上）醫藥活性劑的合併作用，它； 71=劑單獨給藥時作用的總和。協乘作用是指兩種猸_以上）醫藥活性劑的合併作用大於每種藥劑單 =::的?和。當結合給藥時可預期各二〇此荜包括L ’②些可能性取決於待治的具體疾病。這 ;^ 醇抗炎藥如乙酿水楊酸及其同類物，2- ^府醉^生物如異布洛芬。鎮痛藥可與如乙酿胺基二:=及它們的類似物結合使用。某些疾病的治貞固醇的結合使用，例如潑尼松或其他糖明杜人_或其同類物。各種蛋白治賴也可與本發們包括針對細軸子的抗體如些化人物」4 ’在啤吸道疾病治療中可結合使用的某及“ r及腎*上=能激動劑如舒喘寧⑽咖〇1) 現述的:如茶驗和相關類似物。對於 f exeR3糾㈣’可以想像其他許許多多 146 200948791 當結合給藥時可提供累加效益的藥劑。採用其他藥物與本發明之化合物結合的療法與單一藥物療法相比具有幾個主要優點。首先，由於有可处使用比單獨使用時較低劑量的各種藥物來進行治療，= 以預期與治療相關的毒性和副反應將會下降。結合療法的第二個主要優點是，由於兩種藥物獨自起作用，所以能限制治療應答的去敏作用的出現機會較少。結合療法的第三個主要優點是，由於進行有效治療所需要的治療 ❹ 劑劑量降低，故有可能降低成本。最後，第四個優點由於某些患者的臨床功效可能取決於以不同方式起作用的各種適宜化合物的結合，所以能更好地對疾病進r 管理。 τ 測得的生物活性 CxCR3A生物鑑定方法化合物的生物活性是在螢光成像讀板器（FLIPR ; ❹ Molecular Devices)上用表現與嵌合G蛋白（Gai4qi4) 偶聯的人類CxCR3A的CHO工程細胞測定的。細胞是在生物鑑定前一天在添加了 10%FBS和0.3 mg/ml效高黴素的F12培養介質中培養的，以維持重組篩選。在生物鑑定的當天，洗滌細胞並在漢克平衡鹽溶液（Gibco) 中以Fluo-4-AM (Invitrogen)加載染料一小時；該漢克平衡鹽溶液用25 mM Hepes於pH 7.4缓衝並含有0.36 mg/ml 4-(二丙基氨磺醯基）苯甲酸。此緩衝液也用於待試化合物的連續稀釋，但不加染料（aka標準緩衝液）。洗去細胞上過量的染料（將它們留在25 μΐ緩衝液中）， 147 200948791 並在Beckman FX上將每種化合物的稀釋液5 μ1從源板上轉移至細胞板上。在FLIPR儀器上，在讀取基礎讀'數後’用添加0.1 % BSA的標準緩衝液將2〇4的461^ ΙΡ10 (購自R&D Systems)加入。讀取螢光影像共兩分鐘。取最大FLIPR值/樣本輸出資料，並用XLflt處理以計算1〇：5〇值。在上述;pLIPR鑑定中，本發明範=内的化合物具有低於25微莫耳濃度的半抑制活性，較佳的是低於1微莫耳濃度，更佳的是低於2〇〇奈莫耳濃度之工。5〇。本發明也可以其他特定形式實施而不背離其精神〇或基本屬性。

148

Claims

200948791 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I的3-(胺基或磺醯胺基)-4-(4-取代的吖嘻基)苯甲酿胺或苯橫酿胺化合物

n，r1 R2 (I)

其中 Q和Q1分別是CO或S02 ; γ 是 CO 或 S02 ; X是商基； m是1、2或3 ; R是(任意取代的（芳族基或低級環基))低級烷基 Cl.3 ； '、R4和R6分別是Η或被任意取代的低級烷基； R3是被任意取代的芳基； A ;^CH或N，或A和R5—起形成一個具有如下式的4-7員螺旋氮雜環基 I I Op 十-- N—() r6/ Un . y n和P分別是0、1、2、3、4或5，只要n和p 22 但 $5 ; ~ ?二JGZ、R8R NQ1低級燒基或被任意取代的3 7 貝氮雜環基； 149 z是化學鍵、CO或so2; G是低級烷基、C3-7環烷基或3-7員雜環基；以及 J是芳基、低級烷氧基羰基、低級烷基硫基、低級燒基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基、 r8R7N或(被低級烷基或鹵基)任意取代的3-7員雜環基； R7和R8分別是Η或低級烷基； R9和R10分別是Η或低級烷基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、Ν-氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其任何組合。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1是被任意取代的苯基(Cu烷基)或被任意取代的苯基環丙基。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1是被任意取代的苯基(Cw烷基）。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1是被任意取代的苯基(c2_3烷基）。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Rl是被任意取代的苯基（乙基）。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1是求乙基。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1是被任意取代的笨基環丙基。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的笨基是被齒基取代的。如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中 200948791 被任意取代的苯基是被氯或氟取代。 10. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中被任意取代的苯基是被氯或氟取代。 11. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Rl中被任意取代的苯基是被氯或氟單取代。 12. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的苯基是被氯鄰位單取代。 13. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中 ) 被任意取代的苯基是被氯對位單取代。 H.如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的苯基是被氣間位單取代。 15. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的苯基是被氟對位單取代。 16. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的苯基是被氣或氟雙取代。 17. 如專利申請範圍第丨項所述之化合物，其中R1中 U 被任意取代的苯基是被氯鄰位對位雙取代。 18. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R1中被任意取代的苯基是被氟鄰位對位雙取代。 19. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R2是 Η或甲基。 20. 如專利申請範圍第}項所述之化合物，其中R2是 Η。 21. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3是被任意取代的苯基、被任意取代的噻唑基、吡啶基、吲哚滿酮基或嘴吩基。 151 200948791 22.如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中被任意取代的苯基是被齒基、羧基或烷氧基羰基取代。 23’如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中被任意取代的苯基是被氯或氟單取代。 24·如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中r3中被任意取代的苯基是被氯鄰位單取代。 25. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中被任意取代的苯基是被氣對位單取代。 26. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中 C 被任意取代的苯基是被氣間位單取代。 27. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中被任意取代的苯基是被氟雙取代。 28. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中“中被任意取代的苯基是被氟鄰位對位雙取代。 29. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中&3中被任意取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基取代。 30. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中 ^ 被任意取代的苯基是被缓基或烧氧基艘基單取代。 31. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中r3中被任意取代的苯基是被羧基或烧氧基羰基間位單取代。 32. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3中被任意取代的苯基是被羧基或烷氧基羰基對位單取代。 33·如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中反3是 152 200948791 2- 嗟吩基。 34. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3是 3- 11塞吩基。 35. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3是被任意取代的嗔11坐基。 36. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R3是被曱基取代的噻唑基。 37. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R4是 Η。 38. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R5是 JGZ 〇 39. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Ζ是一鍵。 40. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Ζ是 CO。 41. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中G是低級烧基。 42. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中G是 Ci_3低級烧基。 43. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中G是 C2-3低級烧基。 44. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中J是 r8r7n。 45. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R7和 R8是Η或低級烧基。 46. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R7和 153 200948791 R8是低級烷基。 47. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R7和 R8是 Ci-2 低級烧基。 48. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R7和尺8是Q低級烷基。 49. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R7和 R8之一是Η，且R7和R8中另一基團是低級烷基。 50. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中J是(被低級烷基或鹵基)任意取代的3-7員雜環基。 51. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中J是(被低級烷基或鹵基)任意取代的3-7員氮雜環基。 52. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中J作為 (被低級烷基或鹵基)任意取代的3-7員雜環基是Ν-曱基哌啶-4-基。 53. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R5是 WNQ1低級烷基。 54. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Q1是獄基。 55. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中Q1是羰基且J是R8R7N或(被低級烷基或鹵基)任意取代的3-7員氮雜環基。 56. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中A和 R5 —起形成一個具有如下式的4-6員螺旋氮雜環基 154 200948791

η和p分別是0、1、2、3、4或5，只要η和p 22 但$5。 57. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中A和 R5 —起形成氮雜環丁烷、吡咯烷或哌啶，且各任意被低級烧基N-取代。 58. 如專利申請範圍第1項所述之式I化合物，其中Y 是CO。 59. 如專利申請範圍第1項所述之式I化合物，其中Y 是 so2。 60. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R9和 R10是 Η。 61. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R9和 R1Q是低級烷基。 62. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其中R9和 R1()是曱基。 63. 如專利申請範圍第1項所述之化合物，其選自具有如下式化合物所組成之群組：

155 200948791

156 200948791

157 200948791

Ο

;以及

或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、Ν-氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其任何組合。 158 200948791 64. —種醫藥組合物，其含有一種藥學上可接受量的如專利申請範圍第1項所述之式I化合物，或一種藥學上可接受的鹽、溶劑合物、N-氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其任何組合，以及藥學上可接受的添加劑。 65. 一種預防或治療需要其的患者中由CxCR3趨化因子受體介導的疾病或相關症狀，包括給患者施用一種藥學有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、N-氧化物、四級衍生物或其前體藥，或其任何組合。 66. —種如專利申請範圍第1項所述之一或多種式I化合物的用途，其用於製備一種治療或預防其中在需要其的患者中CxCR3有某種作用的症狀之醫藥。 67. —種用於治療或預防患者中生理狀況或疾病狀況之套組或成套藥劑，其中該套組或成套藥劑包括多個單獨的容器，其中至少一個該容器含有一或多種如專利申請範圍第1項所述之式I化合物（單獨或與一種藥學上可接受的載體結合），至少另一個該容器含有一種或多種能夠治療或預防該生理狀況或疾病狀況的其他化合物。 159 200948791 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 ❿ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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