TW200948352A

TW200948352A - Methods of preparing substituted heterocycles-149

Info

Publication number: TW200948352A
Application number: TW098114094A
Authority: TW
Inventors: Matthew Ball; Martin Francis Jones; Fiona Ruth Kenley; John David Pittam
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2009-04-28
Publication date: 2009-12-01
Also published as: IL208918A0; RU2010147864A; CN102119159A; EP2283012A1; CL2009001008A1; JP2011518870A; KR20110014613A; US20110112144A1; WO2009133389A1; CA2722339A1; MX2010011870A; AR071513A1; BRPI0911808A2; AU2009241656A1

Description

200948352 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本揭示案係關於製備經取代之噻吩之方法，該等經取代之噻吩適用於治療及預防癌症。亦揭示藉由本文中揭示之方法製造的經取代之噻吩。【先前技術】化學療法及輻射曝露目前為治療癌症之主要選項，但此兩種方法之效用由於對正常組織之劇烈不利效應及腫瘤細胞抗性之頻繁顯現而嚴重地受到限制。因此非常需要以不增加與其相關之毒性的方式改良該等治療之功效。達成此之一方式為藉由使用特異性敏化劑，諸如本文中描述之彼等。個別細胞藉由製造其染色體之精確複本，且隨後將此等複本分離為獨立細胞來進行複製。DNA複製、染色體分離及分裂之此週期藉由細胞内維持步驟順序且確保準確地執行每一步驟之機制來進行調節。此等過程的關鍵為細胞週期檢查點（Hartwell等人，1989年11月3曰， 246(4930):629-34) ’在該等檢查點處細胞可停滯以確保在繼續經過該週期以進入有絲分裂之前DNA修復機制有時間操作。在細胞週期中存在兩個該等檢查點-由P53調節之 G1/S檢查點及由Ser/Thr激酶檢查點激酶1(CHK1)監控之 G2/M檢查點。因為由此等檢查點誘導之細胞週期停滯為細胞可藉以克服由放射或化學療法引起之破壞之關鍵機制，所以將其取 139940.doc 200948352 消會增加腫瘤細胞對於DNA破壞療法之敏感性。另外，在大多數腫瘤中，可利用藉由p53突變所達成的G1/S檢查點之腫瘤特異性取消以提供腫瘤選擇性藥劑。設計取消 G2/M檢查點之化學敏化劑之一方法為開發關鍵G2/M調節性激酶CHK1之抑制劑，且已展示此方法在許多概念驗證 (proof-of-concept)研究中起作用。（Koniaras 等人， 2001，20:7453; Luo 等人，Neoplasia, 2001， 3 :411; Busby 等人，Cancer Res.，2000，60:2108; Jackson等人，Cancer Res.，2000, 60:566) ° 已展示本發明之經取代之噻吩為CHK1激酶之有效抑制劑（WO 2005/066163)。藉由抑制CHK1，本發明揭示之經取代之雜環化物具有預防響應於DNA破壞而在G2/M檢查點處之細胞週期停滯的能力。相應地，此等化合物因其抗增生（諸如抗癌）活性而有用且因此適用於治療人類或動物體之方法中。該等方法包括治療與細胞週期停滞及細胞增生相關之疾病病況（諸如癌（實體腫瘤及白血病））、纖維增生及分化病症、牛皮癖、類風濕性關節炎、卡堡氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、jk管瘤、急性及慢性腎病、粉瘤、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性及慢性發炎、骨病及具有視網膜血管增生之眼病。當前獲取此等經取代之噻吩之方法具有若干缺點，該等缺點導致其按比例放大製備為幾乎不可實行的。已遇到關於演化反應，及需要較大過量之起始物質中之一者及相對大量之AlMe3之醯胺鍵形成的難題。此後者試劑為自燃性 139940.doc 200948352 的且不環保。倘若需要多次層析、過濾及溶劑交換，則目前已知方法中中間物之純化在操作上可為費力的。相應地需要合成此等有價值的化合物之更好方法。本發明提供製備經取代之輕之方法，其錢用金屬催化偶合或溴化’因此避免對可能實際上限制進行反應之規模之層析的需要。再結晶程序已替代溶劑交換，其使最終產物之降解最小化。總產率已增加以使得需要少得多的起始物【發明内容】本發明之一實施例提供製備式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法：

Ri為視情況經一或多個選自鹵素、Cl_6烷氧基、Cw烷氧基幾基、Cw烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、醯胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之汉4基團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5，其中R5係選自Η、Cu烷基、CU6燒氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； R3為-C(0)NR6R7，其中116及117各自獨立地選自H、c,.6 烧基、環烧基及含有至少一個氣原子之5、6或7員雜環基 139940.doc 200948352 環，其限制條件為R0及R7不同時為Η ; 其包含 (a) 使2-硫代乙醯胺化合物與式Π化合物反應

CI r4-|— Π 以產生噻吩中間物；及 (b) 進一步使噻吩中間物反應以形成式〗化合物。如本文中所用之「中間物」係指作為起始物質與最終式 I化合物之間的中間產物而形成之化合物。如本文中所用之「反應混合物」係指包含試劑之間的化學反應之至少一種產物以及副產物（例如雜質（包括具有不當立體化學之化合物））、溶劑及任何剩餘試劑（諸如起始物質）之溶液或漿液。在一實施例中，反應混合物為漿液，其中漿液可為包含至少一種固體及至少一種液體（諸如水 '酸或溶劑）之組合物，例如固體之懸浮液或分散液。在一實施例中，在進行下一轉化作用之前不使中間物自反應混合物中分離。在「-實施例中，反應步驟可A規模地執行。在—實施例中大規模」係指使用至少i公克起始物質、中間物或試劑’諸如使用至少2公克、至少5公克、至少1〇公克至少 25公克、至少5〇公克、至少公克、至少綱公克至少 1公斤、至少5公斤、至少10公斤、至少25公斤至少％公 139940.doc -6 - 200948352 斤或至少100公斤。在一實施例中，2-硫代乙醯胺化合物具有下式III :

在一實施例中，2-硫代乙醯胺化合物可存在於反應混合物漿液中’其與式II化合物反應。在一實施例中，2-硫代 ® 乙醯胺化合物與式Π化合物之反應可在親核性鹼之存在下進行。在另一實施例中，鹼可用來藉由使前驅體硫代乙醯基中間物去乙醯基而原位形成2-硫代乙酿胺化合物。在另一實施例中，鹼可選自甲醇鈉、氫氧化鈉、乙醇鈉或乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀及第三戊醇鈉。在另一實施例中，鹼可為甲醇鈉。鹼可在式U化合物之前或之後添加。鹼可（例如）以約l.i-3.5當量（諸如約} 5當量）存在。式 φ 11化合物可（例如）以約〇·9當量存在。反應可在一般熟習此項技術者視為適合之任何溶劑中進行。在一實施例中，溶劑可為2-曱基四氫a夫喃。反應可在約0-40°C下執行。在―實施例中，該方法進一步包含藉由結晶純化所得噻吩中間物。在另一實施例中，結晶可在約0-5°C下執行ι_3天。 139940.doc 200948352

α 式II化合物可藉由以維爾斯邁爾（Vilsmeier)試劑處理苯乙酮IV以給出亞銨物質V來形成。亞銨物質V上之變數R可為烷基，諸如甲基。苯乙酮可在形成維爾斯邁爾試劑之前或之後添加。適合的維爾斯邁爾試劑可自DMF及POCl3、 DMF及乙二醯氯、DMF及PC15、DMF及亞硫醯氯，及 DMF、POCl3及PC15製備。在一實施例中，可使用DMF及 POCl3。雖然DMF可為主體溶劑，但在另一實施例中，可使用甲苯或乙腈中之約2當量DMF。在另一實施例中，代替DMF，可使用不同的二烷基曱醯胺HC(0)NR2，包括R基團共同形成環（諸如環烷基及嗎啉）之甲醯胺。亞銨V之Cl_ 抗衡離子之替代物包括高氣酸鹽及PF6_鹽。亞銨V可以羥胺鹽酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽處理以形成肟 VI，其進一步反應以提供式II化合物。羥胺鹽及亞銨V可以任一順序添加。在一實施例中，可在轉變為式II化合物之前分離肟VI。在另一實施例中，肟VI可原位反應以產生式II化合物。在一實施例中，藉由結晶純化式II化合物可在其形成之同一天執行。本發明之另一實施例提供製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： 139940.doc -8 - 200948352

r3 其中 R1為視情況經一或多個選自鹵素' C!.6烧氧基、q 6院氧基％基、C〗_6烧基、C2·6稀基、C2_6块基、醢胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之尺4基〇團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5，其中R5係選自Η、Cl.6烷基、Cl 6燒氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； Κ·3為-C(0)NR6R7 ’其中尺6及r7各自獨立地選自η、c, 1 - 6 烧基、環烧基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基環，其限制條件為R6及117不同時為Η ; 其包含 (a) 使HNR0R7與鹵乙醯基鹵化物反應以形成鹵乙醯胺中 ® 間物； (b) 使鹵乙醯胺中間物與硫代乙酸鹽反應以形成硫代乙 . 醯基中間物； (c) 使硫代乙醯基中間物去乙醯基以形成2-硫代乙醯胺中間物； (d) 使2-硫代乙醯胺中間物與式π化合物反應 139940.doc •9-

II 200948352

Cl r4--- 以形成噻吩中間物；及 (e)進一步使噻吩中間物反應以形成式I化合物。在一實施例中，將莫耳過量（諸如約1.5當量）之幽乙酿茂鹵化物添加至HNH。在一實施例中，鹵乙酿基南化物可為氣乙醯基氣化物或氣乙醯基溴化物。在杳# P 77 — 1施例中，驗可與齒乙醯基函化物一起添加，諸如。比哈、_ s 心一吳丙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶及N，N-二甲胺基吡咬。在另一實施例中，驗可為°比β定。驗可以HNR6R_7之莫耳過量（諸如1.2當量）添加。在一實施例中’在添加硫代乙酸鹽之前不分離_乙酿胺中間物。在另一實施例中，在以硫代乙酸鹽處理之前分離鹵乙醯胺中間物。在一實施例中，鹵乙醯胺中間物可為 C1CH2C(0)NR6R7。在一實施例中，硫代乙酸鹽可為驗土金屬鹽，諸如硫代乙酸鉀，或硫代乙酸四曱錢。硫代乙酸鹽可以鹵乙醯胺中間物之莫耳過量（諸如約1.5當量）添加。反應可在一般熟習此項技術者視為適合之任何溶劑中進行。在一實施例中，硫代乙酸鹽之添加可在水/2·甲基四氮 °夫味兩相系統中進行。亦可使用無水四氫吱喃或無水2_甲基四氫°夫喃。本發明之另一實施例提供製備式I化合物或其醫藥學上 139940.doc •10· 200948352 可接受之鹽的方法：

r3 其中

Ri為視情況經一或多個選自鹵素、Cl_6烷氧基、Cw烷氧基羰基、C!·6烷基、C2·6烯基、C2-6炔基、醢胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之尺4基團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5，其中R5係選自Η、Cl-6烷基、Cw烷氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； R3為-C(0)NR6R7，其中R6及117各自獨立地選自H、C卜6 烧基、環烧基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基環’其限制條件為尺6及尺7不同時為Η ; 其包含 (a)使式VII噻吩中間物或其醫藥學上可接受之鹽 NH〇

NReR7 Ο νπ 與異氰酸酯反應以形成脲基中間物； (b)使脲基中間物與鹼反應以形成尿素中間物.及 139940.doc •11- 200948352 (C)進一步使尿素中間物反應以形成式以匕合物。在一實施例中，脲基中間物為式VIII化合物

在一實施例中，將莫耳過量（諸如約多至約2當量）之異氰酸醋添加至式IV中間物。在另一實施例中，異氰酸酯可為異亂酸二乳乙酿基醋。在另一實施例中，溶劑可選自四氫。夫喃、乙腈及甲基第三丁基醚’諸如四氫呋喝。在一實施例中，在與鹼反應之前，可分離脲基中間物。在另一實施例中，當添加鹼時，脲基中間物可處於反應混口物漿液中。在一實施例中，鹼可以莫耳過量（諸如约2 5 當量）添加至脲基中間物。鹼可選自三乙胺、二異丙基乙胺、曱胺及乙醇鎂鹽及曱醇。在一實施例中，鹼可為三乙胺。在一實施例中，反應可執行約2·5至約4小時。反應可在般熟習此項技術者視為適合之任何溶劑中進行。在一實施例中，溶劑可選自四氫Μ、乙腈、二氣甲⑥、甲苯、苯、乙m己院及四氯化碳4另—實施例中，溶劑可為四氫μ。在-實施例中’所得尿素中間物可藉 139940.doc -12- 200948352 由經由逐份添加水而結晶來純化。在替代實施例中，式1化合物之形成法包括 (a)使式VII噻吩中間物或其醫藥學上可接受之鹽

NReR7 Ο νπ 與一或多種試劑反應以形成尿素中間物；及 (b)進一步使尿素中間物反應以形成式][化合物。在一實施例中’該一或多種試劑可選自異氰酸三甲基矽烧基S旨，接著酸性處理；氰酸鈉、氛酸鉀或氰酸銀；異氰酸；異氰酸一氣乙醯基酯’接著NaOMe ;碳化二亞胺，接著尿素；回流吡啶中之尿素；硝基脲；異氰酸苄基酯，接著NaOH ;苄氧基異氰酸酯，接著氫解；碳醯氯、氨及苯；硫脲、三乙胺及甲醇；氣羰基異氰酸酯，接著氨；氣甲酸乙S曰’接著氣，及四異氛酸梦。在一實施例中’脲基中間物攜有對酸不穩定的保護基，使得其與鹼反應提供受保護之尿素中間物。此中間物可隨後以酸處理，以移除對酸不穩定的保護基且獲得式〗化合物。在一實施例中，在與酸反應之前，可分離受保護之尿素中間物。在另一實施例中，可將酸添加至包含受保護之尿素中間物之反應混合物漿液。可添加莫耳過量（諸如約3 田里）之酸至受保護之尿素中間物。在一實施例中，受保 139940.doc -13- 200948352 護之尿素中間物可攜有胺基甲酸醋保護基，諸如胺基甲酸第三丁 s旨保護基。其他適合的胺基甲酸s旨料基包括（例如）胺基甲酸2,2,2·三氣乙基醋、胺基甲酸2_三甲基碎烧基乙基酯、胺基甲酸烯丙基酯、胺基曱酸苄基酯胺基甲酸 2·苯基乙基自旨及胺基甲酸2_氣乙基。此外’其他適用的保護基包括（例如）甲酿胺、苄醯胺、乙醯胺、戊烯醯胺、鄰確基苯基乙醯胺、鄰項基苯氧基乙酿胺、烯丙基、 N-4-甲氧基苄基胺及二苯基膦醯胺。可使用各種酸性條件進行受保護之中間物形成式工化合物之轉化作用。此等條件包括甲帛、乙醇、四氫吱味或乙酸乙醋中之無水或含水聰；甲酵中之乙酿氣；有或無硫化物之二氟乙酸；甲苯磺酸；二噁烷中之硫酸；溴鄰苯二酚甲硼烷；苯酚/二氣甲烷中之三甲基矽烷基氣化物；苯盼/二氣甲烧中之四氣㈣；具有硫化物之三氟甲續酸三甲基矽烷基酯二氟甲磺酸第三丁基二曱基矽烷基酯；二噁烷/二氯甲烷中之甲烷磺酸；矽膠；乙腈中之石肖酸鈽銨；及四氫呋喃中之辞。在另一實施例中，酸可為甲醇中之含水腦。移除對酸不穩定的保護基之其他條件包括把催化之還原反應、使用催化劑之％、碘化釤及四氫呋喃中之碘。在移除對酸不穩定的保護基之後，可添加鹼，諸如三乙胺或碳酸鈉。式I化合物可藉由將化合物之溫熱（諸如約3〇。〇懸浮液經由玻璃濾器過濾、隨後冷卻至約丨〇_丨5它、添加水及以式I化合物之晶種誘導結晶進一步純化。伴以攪拌再添加 139940.doc • 14- 200948352 水可完成結晶過程。本發月之另—實施例提供製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法：

其中〇心為視情況經一< 多個冑自㈣、Ci6烷氧基、c“烷氧基羰基、Cl_6烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、醯胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之1基團取代之芳基環； R2為-nhc(o)nhr5，其中r5係選自Η、Cl_6烷基、Cl 6烷氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； R3為-C(0)NR6R7 ’其中心及心各自獨立地選自Η、Cl.6 φ 烧基、環烧基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基環’其限制條件為尺6及尺7不同時為Η ; 其包含 (a) 使HNReR7與鹵乙醯基鹵化物反應以形成鹵乙醯胺中 • 間物； (b) 使自乙醯胺中間物與硫代乙酸鹽反應以形成硫代乙醯基中間物； (c) 使硫代乙酿基中間物去乙醯基以形成2-硫代乙醯胺中間物； 139940.doc -15· 200948352 (d) 使2-硫代乙醯胺中間物與式II化合物反應

CI R4——

II 以形成式VII噻吩中間物 nh2

Ri S VII ; (e) 使式VII噻吩中間物與異氰酸酯反應以形成脲基中間物； (f) 使脲基中間物與鹼反應以形成受保護之中間物；及 (g) 使受保護之中間物與酸反應以形成式I化合物。本發明之另一實施例提供製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法：〇

其包含以下步驟： 139940.doc •16-

I 200948352

及視情況使化合物12進一步反應以形成其醫藥學上可接受之鹽。括號指示在進一步反應之前不分離之中間物。化合物1 可以DMF中之POCl3處理，接著添加羥胺鹽酸鹽以給出化合物4。化合物5可與氣乙醯基氣化物及吡啶反應以提供中 139940.doc -17- 200948352 間物6’其在以硫代乙酸卸處理後給出中間物了。將化合物 4及甲醇鈉添加至中間物7導致形成化合物9。化合物異氰酸二氣乙醯基酯反應可給出化合物1〇，其可在以醇三乙胺處理後轉化為化合物U。化合物丨丨可與甲醇Ηα反應以提供化合物12。化合物12之鹽可藉由本文中以下描述之方法或藉由在此項技術中熟知之方法來形成。熟習此項技術者顯而易見，使用可購得或可藉由本文中描述之類似方法或藉由在此項技術中已知之方法製造之合適起始物質，前述方法可用於製造其他化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中

Ri為視情況經一或多個選自鹵素、Cl_6烷氧基、Cl_6烷氧基羰基、Ck烧基、c2_6稀基、c2_6炔基、醯胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之尺4基團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5，其中r5係選自Η、Cw烷基、Cw烷氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； R3為-C(0)NR6R7，其中尺6及尺7各自獨立地選自Η、Q.6 烷基、環烷基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基 139940.doc -18 · 200948352 環’其限制條件為116及117不同時為Η ; 其係藉由本文中揭示之任一方法所製造。另一實施例提供包含藉由本文中揭示之任一方法所製造之式合物及醫藥學上可接受之載劑之組合物。含於式I-VIII中之可變基團之以下取代基為本發明之其他實施例。該等特定取代基可在合適時與上文或下文所界定之定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。

在實施例中，R4為鹵素，諸如氟基。在另一實施例中，R1為經氟基單取代之芳基環。在另一實施例中，1為 H。在另一實施例中，R5為Ci0烷氧基羰基。在一實施例中，I為5、6或7員雜環基環且心為11。在另一實施例中’ R6為含有-個氮原子之6員飽和雜環基。在另實施例中，氮原子藉由胺基甲酸酯保護基（諸如第三丁氧基幾基）保護。應瞭解所有實施例僅為例示性的及說明性的且不限制如所主張之本發明。應注意，除非内容另㈣確規定，否貞彳如本說明書及附

加申請專利範圍中所^「 72 Γ U 所使用之一」及「該」包括複數個指示物。因此’舉例而言，提促汉3有一化合物」之方法包括兩種或兩種以上化合铷 3 物之/吧合物。亦應注意，除非内容另外月確規疋，否則術語「或」通常以其包括「及/或」心義使用除非另作說明，否則化學基㈣指其未經取代及經取代之形式。如本文中所用之術語「化合物」係指中性化合物（例如 139940.doc 200948352 游離驗）及其鹽形式（諸如醫藥學上可接受之鹽）。化合物可以無水形式，或呈水合物形式，或呈溶劑合物形式而存在。化合物可呈立體異構體（例如對映異構體及非對映異構體）形式而存在，且可呈對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體及其混合物形式而分離。固體形式之化合物可以各種結晶及非結晶形式而存在。 · 單獨或作為字首使用之術語「Cmn」或「Cmn基團」係指具有m至n個碳原子之任何基團。如本文中所用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳❹ 雙鍵之不飽和直鏈或支鏈烴，諸如具有2_12、2]g或2_6個碳原子之直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱gC2_Ci2烯基、C2-C1G烯基及c^C：6烯基。例示性烯基包括（但不限於）乙稀基、烯丙基、丁晞基、戊烯基、己稀基、了二稀基、戊二稀基、己二烯基、2_乙基己烯基、2_丙基_2·丁烯基、 4-(2-曱基-3-丁烯）_戊烯基等。如本文中所用之術語「烷氧基」係指連接至氧之烷基 (-〇-烷基-)。例不性烷氧基包括（但不限於）具有卜12' ^ ❹ 或1-6個碳原子之烷基、稀基或炔基之基團，其在本文中分別稱為^-心2烷氧基、Cl_C8烷氧基及Ci_c6烷氧基。例示性烷氧基包括（但不限於）甲氧基、乙氧基等。類似地，例不性「烯氧基」包括（但不限於）乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。如本文中所用之術語「烧基」係指飽和直鍵或支鏈烴，諸如具有1-12、1-10或U個碳原子之直鏈或支鏈基團，其 139940.doc 20- 200948352 在本文中分別稱為C^C!2烷基、Ci_CiG烷基及Ci_c6烷基。例示性烷基包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、 2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-曱基-1-丁基、3-曱基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基_1_丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-i_戊基、4_曱基q戊基、2甲基_2·戊基、3曱基-2-戊基、4-甲基_2_戊基、2,2_二甲基·！_丁基、3,3_二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烧基可視情況經至少一個選自以下各者之基團取代或由其間斷：烷氧基、烷基、烯基'炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、鍵、曱醯基、齒素、_烷基、雜芳基、雜環基、羥基、 _、硝基、硫化物、績醯胺及續醯基。如本文中所用之術語「炔基」係指具有至少一個碳_碳參鍵之不飽和直鏈或支鏈烴，諸如具有2-12、2-8或2-6個碳原子之直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為c2_Cl2炔基、C2_C8快基及C2_C：6炔基。例示性炔基包括（但不限於）乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-曱基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基及4-丁基-2-己炔基等。如本文中所用之術語「醯胺」或「醯胺基」係指形式 -RaC(0)N(Rb)-、-RaC(0)N(Rb)Rc-或-C(0)NRbRci 基團，其中Rb及Re各自獨立地選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰 139940.doc -21- 200948352 基、環烧基、醋、喊、甲醯基、函素、齒烧基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、酮及硝基。醯胺可經由碳、氮、Rb、

Rc或Ra連接至另一基團。醯胺亦可為環狀的，例如1及

Rc、Ra及Rb ’或Ra&Rc可接合以形成3至12員環，諸如3至 1 〇員環或5至6員環。術語「羧醯胺基」係指結構 -C(0)NRbRc。如本文中所用之術語「胺」或「胺基」係指形式 -NRdRe、-N(Rd)Re-或·ReN(Rd)Rf_之基團，其中Rd、獨立地選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、環烷基、酯、醚、甲醯基、函素、函烷基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、酮及硝基。胺基可經由氮、Rd、Re4Rf連接至母分子基團。胺基亦可為環狀的，例如Rd、Re或Rf中之任何兩者可共同或與N — 起接合以形成3至12員環，例如嗎啉基或哌啶基。術語胺基亦包括任何胺基之相應四級銨鹽，例如 _[N(Rd)(Re)(Rf)]+。例示性胺基包括胺基烷基，其中Rd、& 或Rf中之至少一者為烷基。如本文中所用之術語「芳基」係指單、二或其他多碳 %、芳族環系統。芳基可視情況與一或多個選自芳基、環烷基及雜環基之環稠合。本發明之芳基可經選自以下各者之基團取代：烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、綾基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、齒素、函烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺醯胺及磺醯基。例示性芳基包 139940.doc •22· 200948352 括（但不限於）苯基、曱苯基、葱基、薙基、茚基、奠基及萘基《及苯并稠合碳環部分，諸如5,6,7,8_四氫蔡基。如本文中所用之術語「芳基烷基」係指具有至少一個烷基取代基之芳基’例如.芳基·烧基_。例示性芳基烧基包括 (但不限於）具有單環芳族環系統之芳基烧基，其中該環包含6個碳原子。例&，「苯基烷基」包括苯基C4烷基、节基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。如本文中所用之術語「胺基甲酸酯」係指形式 -Rg0C(0)N(Rh)-、_Rg〇c(〇)N(Rh)Ri 或 _〇c(〇)NRhRi 之基團’其中Rg、Rh&Ri各自獨立地選自烧氧基、芳氧基、烧基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸S曰竣基、氰基、環燒基、酯、醚、曱醯基、齒素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺醯基及磺醯胺。例示性胺基曱酸酯包括（但不限於）（例如）芳基胺基甲酸酯或雜芳基胺基甲酸酯，其中中之至少一者獨立地選自芳基或雜芳基，諸如苯基及吼啶基。如本文中所用之術語「羰基」係指基團^⑴)—。如本文中所用之術語「羧醯胺基」係指基團 _c(〇)NRR'，其中R及R'可相同或不同。R及R，可選自（例如）燒基、芳基、芳基烷基、環烷基、曱醯基、齒烷基、雜芳基及雜環基。如本文中所用之術語「羧基」係指基團_c〇〇H或其相應鹽，例如-COONa等。如本文中所用之術語「氰基」或「腈」係指基團-CN。 139940.doc •23· 200948352 如本文中所用之術語「環烷氧基」係指連接至氧之環烷基。如本文中所用之術語「環烷基」係指自環烷烴衍生之具有3-12、3-8、4-8或4-6個碳之單價飽和或不飽和環狀、雙環狀或橋接雙環狀烴基團，例如其在本文中稱為「Cm環烷基」。例示性環烷基包括（但不限於）環己烷、環己烯、環戊烷、環戊烯、環丁烷及環丙烷。環烷基可經烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醢基、鹵素、函烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺醯胺及磺醯基取代。環烷基可與其他環烷基、芳基或雜環基祠合。稠環泛指共用其之間的兩個原子之至少兩個環。術语「醚」係指具有結構_Rr〇_Rm_之基團，其中&及Rm 可獨立地為烷基、芳基、環烷基、雜環基或醚。醚可經由 Ri或Rm連接至母分子基團。例示性醚包括（但不限於）烧氧基烧基及烧氧基芳基。喊亦包括聚趟，例如其中&及之一或兩者為喊。如本文中所用之術語「鹵基」或Γ _素」或「Hal」係指 F、Cl、Br 或 I。如本文中所用之術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。如本文中所用之術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子（例如1至4個雜原子，諸如氮、氧及硫）之單、二或其他多環狀、芳族環系統。雜芳基可經一或多個包括烷氧基、 139940.doc 200948352 烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、竣基、氰基、環烧基、酯、醚、甲醯基、_素、鹵烧基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫化物續醯胺及磺醯基之取代基取代。雜芳基亦可與非芳族環稠合。雜芳基之例示性實例包括（但不限於）吡啶基、健嗓基、嘧啶基（pyrimidyl)、"比唑基（pyrazyi)、三嗪基、β比咯基、。比唑基（pyrazolyl)、咪唑基、（123)三唑基及（124)_ 二唑基、吡嗪基、嘧啶基（pyrimidilyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異噁唑基及噁唑基。例示性雜芳基包括（但不限於）單環芳族環，其中該環包含2至5個碳原子及1至3個雜原子。如本文中所用之術語「雜環化物」、「雜環基」或「雜環」係指含有獨立地選自氮、氧及硫之至少一個雜原子之飽和、部分不飽和或不飽和4_12員環。除非另作說明，否則雜原子可經碳或氮連接，-CH2-基團可視情況經-(:…卜置換，且環硫原子可視情況氧化以形成亞磺醯基或磺醯基。雜環化物可為芳族（雜芳基）或非芳族。雜環化物可經一或多個包括烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、i素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫化物、磺醯胺及磺醢基之取代基取代。雜環化物亦包括雙環狀、三環狀及四環狀基團，其中上述雜環中之任一者與獨立地選自芳基、環烷基及雜環化物之一或兩個環稠合。例示性雜環化物包括i H_吲唑基、 139940.doc -25- 200948352 吡咯啶酮基、2氏611-1,5,2-二噻嗪基、211-吡咯基、311-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、氮雑環庚烷基、氮雜環丁烷基、氮丙咬基、吖_基、苯并咪唾基、苯并咬喃基（benzofuranyl)、苯并咬喃基（benzofuryl)、苯并硫代°夫喃基、苯并嗟吩基 (benzothienyl)、苯并 °塞吩基（benzothiophenyl)、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異。塞β坐基、苯并味α坐基、苯并°米°坐酮基、味β坐基、 4aH-叶· α坐基、b-味琳基、口克基、口克烯基、吟淋基、十氫喹琳基、二氫吲D朵基、二氫派D南基、二氫嗓吩基、二°塞唑基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氧戊環基、呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫吱喃基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、咬喃基、α夫吖基、高派咬基、β米嗤基、咪唾咬基、咪唾D定基、味°坐琳基、°米β坐基、1Η- S丨《坐基、α引π朵烯基、吲哚琳基、吲唤基、吲D朵基、異苯并11夫喃基、異口克基、異吲β坐基、異吲哚琳基、異吲哚基、異啥琳基、異°塞β坐基、異噻唑烷基、異噁峻基、嗎啉基、嗉啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、 1，2,5-°惡二唾基、1,3,4-°惡二唾基、°惡。坐咬基、°惡。坐基、氧 ρ元基、噁唑咬基逐咬基、啡咬基、啡淋基、D非呻嗪基、嗪基、啡噻°秦基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗓基、派唤基、旅咬基、π底咬基、嗓咬基、β底咬_基、4-旅咬酮基、嗓吟基、派π南基、°比洛咬基、°比11各淋基、°比°各咬基、D比嗪 -26- 139940.doc 200948352 基、》比。坐基、°比°坐咬基、。比°坐淋基、11比嗅基、達嗓基、0比啤°惡β坐基、°比哆味°坐基、°比哆嗟°坐基、°比咬基、Ν-氧化物-β比唆基、η比咬基、喊咬基（pyrimidinyl)、嘯咬基 (pyrimidyl)、D比洛β定基、D比洛淀基、Dltn各咬-2-酮基、D比11 各琳基、°比11各基、β比咬基、啥°坐淋基、喧琳基、4H-喧唤基、嗜喏琳基、ρ昆唆基、咔淋基、四氫吱喃基、四氫異喹淋基（tetrahydroisoquinolinyl)、四.氫異啥琳基 (tetrahydroisoquinolyl)、四氫旅喃基、四嗤基、售吩烧基、硫代四氫喹琳基、6H-1，2,5-噻二嗓基、ι，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、l，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、嘆°坐烧基、嚷嗯基、嘆β坐基、嘆吩基、嗟吩并嘆唾基、ng 吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代嗎啉基、噻吩基、硫代哌喃基、硫雜環丙烷基、三嗪基、12,3-三唑基、12,4-三唾基、1，2,5_三唑基、ι，3,4-三唑基及咄基。如本文中所用之術語「羥基」係指基團_〇H。如本文中所用之術語「羥烷基」係指連接至烷基之羥基。如本文中所用之術語「硝基」係指基團…仏。如本文中所用之術語「苯基」係指6員碳環芳族環。苯基亦可與環己烷或環戊烷環稠合。苯基可經一或多個包括烧氧基、烧基、烯基、絲、醯胺、胺基、芳基、芳基烧基、胺基曱酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚方；：基、鹵素、齒貌基、雜芳基、雜環基、經基、_、确基S 硫化物、磺醯胺及磺醯基之取代基取代。 139940.doc -27- 200948352 如本文中所用之術語「磺酿胺 ^ 妝」係指具有結構-N(Rr)_ S(〇)2-rs^_s(〇)2_n Μ β甘再中Rr及圮可（例如）為虱、烷基、芳基、環烷基及雜環基 A _ 丞例不性磺醯胺包括烷基續酿胺（例如其中Rs為烷基）、芳从方基^醯胺（例如其中匕為方基）、環燒基伽胺（例如其中Rs為環㈣）及雜環基續酿胺（例如其中Rs為雜環基）等。如本文令所用之術語「續醯基」係指具有結構ΜΑ·之基圏’其中1可為燒基、芳基、環貌基及雜環基，例如垸基續醯基。如本文中利之術語「燒基俩基」係指連接至磺醯基之烷基。如本文中所用之術語「硫化物」係指具有結構RzS-之基團，其中Rz可為烧氧基、烧基、烯基、炔基、醯胺 '胺基、芳基、芳基烧基、胺基甲酸醋、祕、環院基、醋、驗、甲醯基、齒烧基、雜芳基、雜環基及網。如本文中所用之術吾「烧基硫化物」係指連接至硫原子之烧基。例示性硫化物包括「硫基」，其如本文中所用係指_sh基團。如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、等滲及吸收延遲藥劑及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥學上活性物質之用途為此項技術中所熟知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強之治療功能之其他活性化合物。如本文中所用之術語「醫藥組合物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文中揭示之至少一種化合物的組合物。 139940.doc -28- 200948352 如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於用於本發明之組合物中之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。包括於本發明之組合物中的在性質上呈鹼性之化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用以製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒性酸加成鹽之彼等酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽’包括（但不限於）蘋果酸鹽、草酸鹽、氣化物、漠化物、埃化物、石肖酸鹽、硫酸鹽、硫酸氣鹽、鱗酸m 填酸鹽、祕驗酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、棒樣酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氯鹽、抗壞血酸鹽、破拍酸鹽、順丁稀二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、嚴糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯續酸鹽、對甲苯續酸鹽及雙M萘酸鹽（亦即μ，亞曱基_ 雙-㈣基_3.萘甲酸））鹽。例如，具有兩個酸基之酸可與驗性化合物以1:1或1:2酸：驗性化合物之比率形成鹽。在 -實施例中，鹽為反丁稀二酸鹽。在另一實施例中，鹽為半反丁烯二酸鹽。具有胺基部分之化合物可與除上述酸之外之各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。在性質上呈酸性之化合物能夠與各種樂理學上可接受之陽離子形歧式鹽。該等鹽之實例包括驗金屬或驗土金屬鹽且尤其包鋅、鉀及鐵鹽。本揭示案之化合物可合古_ 或多個對掌性中心及/或雙 139940.doc -29- 200948352 鍵且因此呈立體異構體（諸如幾何異構體、對映異構體或非對映異構體）形式存在。當本文中使用術語「立體異構體」時，由所有幾何異構體、對映異構體或非對映異構體組成。視圍繞立體生成性碳原子之取代基之組態而定，此等化合物可藉由符號「R”戈「s」指定。本發明涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。對映異構體或非對映異構體之混合物可在命名法中指定為「㈤」，但熟習此項技術者會認識到結構可能隱含表示對掌性中心。本發明之化合物之個別立體異構體可由自商品取得含有 :對稱或立體生成性中心之起始物質合成製得，或藉由製解析方；熟習此項技術者所熟知之方法來製得。此等解析方法藉由以下例示：⑴將對映離^體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分物，異龍之混合物，及自助卿放光學純產 =上？解析劑進行鹽之形成⑽ 混合物亦對映異構體之混合物。立體異構藉由對掌性：析為其組份立體異構體，諸如曰掌^目乳相層析、對掌性相高效液相層析、由化合掌性鹽錯合物，或使化合物在對掌性溶劑中間物、試：猎由熟知不對稱合成方法，自立體異構性純令么劑及催化劑獲得立體異構體。由取存在於本發明之化合”。本發明涵蓋在礙-兔雙鍵周圍排列或取代基在碳環周圍排列 139940.doc 200948352 所產生之各種幾何異構體及其混合物。在碳_碳雙鍵周圍之取代基指定為呈「Z」或「£」組態，其中術語「Z」及「五」係根據IUPAC標準使用。除非另作說明，否則描述雙鍵之結構涵蓋「五」及「z」異構體兩者。在碳-碳雙鍵周圍之取代基或者可稱為「順式」或「反式」’其中「順式」代表取代基在雙鍵之同一側上且「反式」代表取代基在雙鍵之相對側上。取代基在碳環周圍之排列指定為「順式」或「反式」。術語「順式」代表取代基在環平面之同一側上且術語「反式」代表取代基在環平面之相對侧上。取代基安置於環平面之同一側及相對侧上之化合物之混合物指定為「順式/反式」。【實施方式】本發明之化合物可以熟習有機合成技術者所熟知之許多方法來製備。更特定言之，本發明之化合物可使用本文中 e #述之反應及技術來製備。在如下所述之合成方法之描述中’應瞭解除非另有指示’否則所有提出之反應條件(包括今劑&應氣氛、反應溫度、實驗及處理程序之持續期間之選擇）可經選定為彼反應之標準條件。熟習有機合成 ' &術者應瞭解分子之各個部分上存在之官能基應與所提出戈劑及反應相* ^不與反應條件相容之取代基對於熟習此項技術者為顯而易見的，且因此指示替代方法。‘’、實例之起始物質為可購得的或易於藉由物質製備。在以下實例中’除非另有說明，否則條件如 139940.doc "31 - 200948352 下： ⑴除非另作說明，否則溫度以攝氏溫度rc)給出；操作在至或環境溫度下執行，諸如約18-25 °C之範圍； (H)—般而言，反應過程藉由TLC或液相層析/質譜分析 (LC/MS)來追蹤，且反應時間僅為說明而給出； (iii) 最終產物已使用質子核磁共振（nmr)光譜及/或質讚資料分析； (iv) 產率僅為說明而給出且不一定為可藉由努力製程開發所獲得之彼等產率；若需要更多物質則可重複製備； (V)當給出核磁共振（NMR)資料時，其呈在d6_DMS〇4d4_ MeOD中在300或400 MHz下測定之主要診斷質子之德耳塔（δ)值之形式，該等值以相對於作為内標之四甲碎烧（TMS)之百萬分率（ppm)形式給出； (vi) 化學符號具有其在此項技術中常用之含義；且 (vii) 溶劑比率以體積：體積（v/v)術語形式給出。實例1 : 自3’-氟苯乙綱合成（z)_3_氣_3_(3_氟苯基）丙烯腈。

在約 40 C 下向 3'-氟苯乙酮（80·0 g，0 579 二曱基甲醯胺（560 ml)中之溶液逐滴添加磷醯氣（92 5〇爪卜 1 ·01 mol)，在添加期間將溫度維持在約39_41乞下。將所 139940.doc •32- 200948352 得反應混合物在約40°C下擾拌隔夜，隨後藉由HPLC取樣以便轉變為2。向所得反應混合物逐滴添加羥胺鹽酸鹽（45.17 g，0.637 mol)於枕尽二甲基曱醯胺（240 ml)中之溶液，在添加期間將溫度維持在約39-45°C下，接著以二甲基曱醯胺（4〇 ml)洗滌管線（line-wash)。在約40〇C下授拌15分鐘之後，將反應混合物取樣以便轉變為4，隨後冷卻至約15-20°C且逐滴添加水（800 ml) ’將溫度維持在約17至約2TC之間。隨後將反應混合物冷卻至約5°C且再保持在此溫度歷時20分鐘，隨後過濾固體，以單獨兩份水置換洗滌（2x240 ml)且在約40°C下乾燥隔夜以提供呈淺黃色固體狀之標題化合物 (74.24 g，71%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.72-7.65 (m, 2H), 7.63-7·56 (m，1H), 7.49-7.42 (m，1H)，7.03 (s, 1H)。 13C NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 162.0 (d, J=245 Hz), 149.3 (d, J=3 Hz), 135.6 (d, J=8 Hz), 131.1 (d, 3=9 Hz), 123.3 (d, J=3 Hz), 118.8 (d, J=21 Hz), 115.8, 113.8 (d, J=24 Hz), 89.3。實例2 : 自（S)-l-Boc-3-胺基哌啶及化合物4合成胺基-5_ (3-氟苯基）噻吩-2-基】羰基}胺基）哌啶-丨-〒酸第三丁基酯。 139940.doc •33- 200948352

將 l-Boc-3-(S)-胺基 η底咬（120.0 g，0.599 mol)溶解於 2 -曱基四氫呋喃（540 ml)中。添加吡啶（5 8.14 m卜0.719 mol)，接著以2-曱基四氫《夫喃（60 ml)洗務管線。逐滴添加氣乙醯

基氣化物（55.32 ml，0.689 mol) ’將溫度維持在約21-25°C 下，接著以2-甲基四氫吱味（60 ml)洗蘇管線。在環境溫度下2.5小時之後，將反應混合物藉由HPLC取樣以便轉變為 6’隨後添加氣化鈉之16% w/w水溶液（360 ml)。將混合物攪拌30分鐘隨後分開水相。

向有機相添加硫代乙酸鉀（102.65 g，0.899 mol)於水 (204 ml)中之過濾溶液，接著以水（π ml)洗滌管線，始終將溫度維持在約19-26。(：下。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將有機相藉由HPLC取樣以便轉變為7，隨後分開水相。向有機相添加4(97.93 g，0.539 mol)隨後逐滴添加甲醇納於甲醇中之溶液（在25% w/w下202 m卜0.899 mol)，將溫度維持在約21-24。(：。在此之後以甲醇（36 ml)洗滌管、線°在·環境溫度下攪拌i小時50分鐘之後，將反應混合物 139940.doc -34- 200948352 藉由HPLC取樣以便轉變為9，隨後加熱至約33°C，接著逐滴添加水（600 ml)。在攪拌1 〇分鐘之後，將水相分開。向有機相逐滴添加異己烧（960 ml)，隨後移出反應混合物之較小試樣，使其冷卻且送回至主體混合物以接種結晶。逐滴添加第二份異己烷（480 ml)，接著歷時1小時勻變冷卻至約3°C且隨後保持在此溫度下隔夜引起產物結晶。過濾，以冰冷乙酸第三丁酯（240 ml)以及乙酸第三丁酯與異己烷之2x冰冷混合溶劑系統（1:1，2x240 ml)對固體進行 Φ 置換洗滌且在約40°C下乾燥3天提供呈淺黃色固體狀之 9(192.69 g，以 l-Boc-3-(S)-胺基哌啶計 77%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C ) δ: 7.49-7.32 (m, 3Η), 7.19-7.12 (m，1Η)，7.01 (s，1Η)，6.91 (d，1Η), 6.29 (寬單峰， 1H), 3.91-3.64 (m, 3H), 2.96-2.77 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.74-1.30 (m，12H)。質譜：420 [MH] +及 364 [M-iBu]+。實例3 : 自化合物9及異氰酸三氣乙殖基箱合成氟苯基）-3-{[(三氣乙醢基）胺甲醢基】胺基}噻吩-2-基】羰基}胺基）哌啶-1-甲酸第三丁基酯。

139940.doc -35- 200948352 向9(73.12 g，0.174 mol)於四氫咬喃（800 ml)中之溶液添加異氰酸三氣乙醯基酯（23.23 ml，0.196 mol)，在添加期間將溫度維持在約20-3(TC下。在環境溫度下2.5小時之後，將混合物取樣以便轉變為10，隨後歷時1小時逐滴添加異己烷（1120 ml)。再攪拌1小時之後，將反應混合物過濾，固體以異己烷（160 ml)洗滌且在約40°C下乾燥以提供呈淡桃紅色固體狀之10(103.54 g，98%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 70°C) δ: 11.70 (s, 1Η), 11.49 (寬單峰，1H), 8.24 (s，1H), 7.80 (d, 1H)，7.57-7.40 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 1H), 3.97-3.67 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H)，1.78-1.53 (m，2H)，1.51-1.33 (m, l〇H)。 13C NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 162.3 (d, J=245 Hz), 161.7, 160.3, 153.7, 148.5, 141.9 (d, J=3 Hz), 140.5, 134.6 (d, J=8 Hz), 131.1 (d, J=9), 121.4 (d, J=3 Hz), 119.5, 115.3 (d, J=21 Hz), 114.7, 112.0 (d, J=23 Hz), 91.8, 78.4, 47.4, 45.7, 43.2, 29_2, 27.7, 23.2。實例4 : 經由化合物10之去保護合成0*5)-3-({[3-(脲基）-5-(3-氟苯基）噻吩-2-基】羰基}胺基）哌啶-1-甲酸第三丁基酯。

139940.doc •36· 200948352 向10(101.45 g，0.169 mol)於甲醇（516 ml)中之懸浮液添加三乙胺（5 8.15 ml，0.417 mol)。再在環境溫度下2.5小時之後，將混合物取樣以便轉變為11，隨後歷時1〇分鐘添加水（206 ml)。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將反應混合物加熱至約45 °C歷時15分鐘，隨後歷時2小時添加第二份水 (1083 ml)。再在約45°C下1小時之後，使反應混合物冷卻 . 至約20°C且保持在此溫度下1小時。將反應混合物過渡且固體以水（206 ml)洗滌隨後在約4(TC下乾燥隔夜以提供呈 © 白色固體狀之10(77.10 g，99%產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C ) δ: 9.86 (s, 1Η), 8.24 (s, 1H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.22-7.15 (m，1H)，6.36 (寬單峰，2H)，3.94-3.68 (m, 3H), 2.97-2.79 (ms 2H), 1.94-1.84 (m5 1H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m，10H)。質譜：486 [MNa]+。實例5 : β W 經由化合物11之去保護合成5-(3-氟苯基）-3-脲基噻吩-2-甲酸（S)-哌啶-3-基醢胺。

向11(75.3 g ’ 0.163 mol)於曱醇（383 ml)中之懸浮液逐滴 139940-doc -37· 200948352 添加鹽酸水溶液（在水中之37% w/w下40.78 ml ’ 0.488 m〇l) ’將溫度維持在約2〇_3(TC下。隨後將所得反應混合物在約50°C下加熱4小時，隨後取樣以便轉變為12。逐滴添加三乙胺（85.10 ml，0.610 mol)隨後添加水（345 ml)。隨後移出反應混合物之較小試樣，使其冷卻，隨後送回至主體混合物以接種結晶，攪拌下歷時30分鐘。歷時1.5小時再添加水（613 ml)，隨後再保持在約5(TC下歷時30分鐘且伴以攪拌使其冷卻至約2(TC隔夜。將反應混合物過濾且固體以水（153 ml)洗滌隨後在約40°C下乾燥隔夜以提供呈白色固體狀之12(5 7.26 g，97%產率）。 1H NMR (400MHz，DMSO-d6, 80°C) δ: 9.88 (寬單峰，1H), 8.22 (s, 1Η)，7.52-7.36 (m, 4Η)，7.19 (m, 1Η), 6.35 (寬單峰，211)，3.81(111,111)，2.95(〇1，1；«)，2.76(111，111)，2.44-2.56 (m，2H)，1.82 (m, 1H)，1.67-1.34 (m，3H)。質譜：363 [MH]+。實例6 : 純化5-(3-氟苯基）-3-脲基噻吩-2-甲酸（S)-哌啶_3_基醢胺（化合物12)。將12(50.0 g，0.138 mol)於甲醇（650 ml)中之懸浮液加熱至約3 0 °C歷時3 0分鐘，隨後經由1 · 6微米玻璃微纖維遽、、紙將所得混濁懸浮液過濾至第二容器中，接著以甲醇（1〇〇 ml)洗務管線，丟棄固體殘餘物。將所得溶液冷卻至約 l〇°C，隨後歷時20分鐘逐滴添加水（250 ml)，將溫度維持在約10-15°C下。為接種結晶，隨後添加經純化之12之試 139940.doc •38· 200948352 樣（150 mg，0.3% wt/wt) ’且使容器之内容物在約1〇。[下攪拌30分鐘❶歷時1小時3〇分鐘添加第二份水（5〇〇瓜丨），將溫度維持在約lO-nt下，接著在約i0«t下攪掉2〇小時，使結晶完成。過濾，以水洗滌固體（2Xl〇〇 ml)，歷時3〇分鐘吸乾，隨後在真空下在約40。(：下乾燥隔夜，提供呈白色固體狀之經純化之12(46.91 g，92%產率）。 ❹ 1H NMR (400MHz，DMSO_d6) δ: 10.04 (s，1H)，8 29 (s， 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55-7.42 (ms 3H), 7.24 (m, 1H), 6.67 (寬單峰，2H)，3.79 (m，1H)，2.94 (m，1H)，2.78(m，’ m)， 2.49-2.37 (m，2H)，1.82 (m，1H)，1.65-1.34 (m，3H)。質譜：363 [MH]+。實例7 : 合成5-(3-氟苯基）_3-脏基售吩-2-甲酸（S)-旅咬_3-基雄胺反丁烯二酸鹽（化合物12反丁烯二酸鹽）。

向 12(1.00 g，2.8 mmol)及反丁烯二酸（16〇 mg，i 4 mmol)之混合物添加丙酮（3·〇 mi)及水（丨9以）。將所得混濁溶液經針筒過濾器過濾，隨後將其逐滴添加至含有反丁烯二酸（160 mg，1.4 mmol)於丙酮（18.5 ml)及水（0.5 ml)中之溶液’及12反丁烯二酸鹽之晶種之第二容器。溶液添加在環境溫度下進行1小時且接著以丙酮（1〇 m丨）及水（0.1 139940.doc 39· 200948352 ml)洗務管線。逐漸發生產物之結晶，且在環境溫度下撲拌所得漿液1小時30分鐘之後，將固體過濾且以丙酮洗滌 (2x2.0 ml) ’歷時30分鐘吸乾，隨後在真空下在約4〇。(：下乾燥隔夜，以提供呈白色固體狀之12反丁烯二酸鹽（0.96 g，96°/。產率）。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.67 (寬單峰，2H)，6_52 (s，2H [2 H反丁烯二酸])，4.16 (寬多重峰，1H)，3.22 (m，1H)，3.09 (m, 1H)，2.91-2.76 (m，2H)， 1.86 (m，2H)，1.65 (m, 2H)。質譜：363 [MH]+。實例8 : 合成5-(3-氟苯基）-3-脲基噻吩-2-甲酸（S)_哌啶-3·基醢胺反丁烯二酸鹽（化合物12半反丁烯二酸鹽）。

向12(2.0 g，5_6 mmol)於甲醇（33.7 ml)中之溶液添加反丁稀二酸（327 mg，2.8 mmol)且所得溶液在約18°C下授拌 30分鐘。以12半反丁烯二酸鹽（5 mg，0.006 mmol)接種溶液且在約18-19°C下攪拌5小時之後，將反應混合物冷卻至約5°C ’停止攪拌且將反應保持在此溫度下隔夜。過渡所 139940.doc -40- 200948352 得固體，以曱醇洗滌（1χ2 ml)且經過濾器吸乾提供呈白色固體狀之12半反丁烯二酸鹽（1.90g，80%)° 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.02 (s, 1Η), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (寬單峰，2H)，6.47 (s，1H [2 H反丁烯二酸])，4.02 (寬多重峰，1H)，3·11 (m，1H)，2.96 (m，lH)，2.75-2.60 (m，2H)，1.85 (m，1H)，1.76 (m，1H), 1.58 (m，2H)。質譜：363 [MH]+。 ® 熟習此項技術者經考量本文中揭示之本發明之說明書及實務將顯而易見本發明之其他實施例。規定本説明書及實例僅視為例示性的，且本發明之真實範疇及精神藉由以下申請專利範圍指示。

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Claims

200948352 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，

I '其中 Rl為視情況經一或多個選自鹵素、Cl_6烷氧基、Ci-6烷 ❿ 氧基羰基、C!·6烷基、C2·6烯基、c2_6炔基、醯胺基、胺基、芳基、芳氧基、羧基、環烷基、雜環基及羥基之R4 基團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5，其中R5係選自Η、Cb6烷基、Cu 烷氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基； R3為-C(0)NR6R7，其中116及117各自獨立地選自Η ' Cu 烷基、環烷基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基環，其限制條件為R6及R7不同時為Η ; 魯該方法包含 (a)使2-硫代乙醯胺化合物汽式II化合物反應 r4--- π 以產生中間物；及 (b)進一步使該中間物反應以形成該式1化合物 139940.doc 200948352 如請求項1之製備式I化合物之方法，其中該式I化合物為 Λ

或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或請求項2之製備式I化合物之方法，其中該式 II化合物為

4. 5. 6· 如請求項1至3之製備式I化合物之方法，其中該2-硫代乙醯胺化合物與該式II化合物之反應係在親核性鹼之存在下進行。如請求項1至3之製備式I化合物之方法，其中該2-硫代乙醯胺化合物係藉由使前驅體去乙醯基而於原位形成。如請求項4之製備式I化合物之方法，其中該親核性鹼係選自曱醇鈉、氫氧化鈉、乙醇鈉或乙醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀及第三戊醇鈉。如請求項2之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為反丁烯二酸鹽或半反丁烯二酸鹽。一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法， 139940.doc 200948352

其中 h為視情況經一或多個選自齒素、Ci·6烷氧基、Ci6烷氧基羰基、Cw烷基、CM烯基、C2·6炔基、醯胺基、胺 ❹ 基务基、务乳基、叛基、環烧基、雜環基及經基之基團取代之芳基環； R2為-NHC(0)NHR5 ’其中R5係選自Η、Cw烷基、c】烧氧基羰基、芳基、環烷基及雜環基；汉3為-c(0)nr6r7，其中r6及尺7各自獨立地選自Η、Ci 烧基、環烧基及含有至少一個氮原子之5、6或7員雜環基環’其限制條件為尺6及R7不同時為Η ; 該方法包含 U)使式VII噻吩中間物或其醫藥學上可接受之鹽

0 nr6r7 νπ 與異氰酸酯反應以形成脲基中間物； (b) 使該脲基中間物與鹼反應以形成尿素中間物；及 (c) 進一步使該尿素中間物反應以形成該式I化合物。 139940.doc 200948352 9.如請求項8之製備式I化合物之方法，其中該式I化合物為〇

或其醫藥學上可接受之鹽。 ,10.如請求項9之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽為反丁烯二酸鹽或半反丁烯二酸鹽。 11. 一種組合物，其包含藉由如請求項1至10之方法所製造之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 139940.doc 200948352 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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