MX2010011870A - Metodos de preparacion de heterociclos sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a métodos para preparar tiofenos sustituidos, que son útiles para el tratamiento y prevención de cánceres. También se describen tiofenos sustituidos hechos por los métodos descritos en la presente.

Description

METODOS DE PREPARACION DE HETEROC1CLO SUSTITUIDOS scripción de la Invención La presente invención se refiere a los mét paración de tiofenos sustituidos, los cuales son útile tamiento y prevención de cánceres. También se d enos sustituidos hechos por los métodos descrito sente.

La exposición a quimioterapia y radiación actualm I opciones principales para el tratamiento de cáncer, idad de ambos métodos se limita rigurosamente a lo ivos drásticos en el tejido normal, y el desarrollo frec istencia de la célula tumoral. Por lo tanto, es a eable mejorar la eficacia de tales tratamientos de un no incremente la toxicidad asociada con ellos. U a; lograr esto es por el uso de agentes de sensi ence, 3 de noviembre de 1989, 246 (4930):629-34) d uías pueden detenerse para asegurar que los mecani aración de ADN tengan tiempo para operar ant tinuar a través del ciclo en mitosis. Existen dos p trol en el ciclo celular - el punto de control G1/S que p53 y el punto de control G2/M que se supervisa por CHKI) del punto de control de la cinasa Ser/Thr.

Ya que la detención del ciclo celular inducido p tos de control es un mecanismo crucial por el cual la dén superar el daño que resulta de la radi mioterapia, su abrogación deberá aumentar la sensib células tumorales a las terapias que dañan icionalmente, la abrogación específica del tumor del trol G1/S por las mutaciones p53 en la mayoría de los de explotarse para proporcionar agentes selectivos d método del diseño de quimiosensibilizadores que abr to de control G2/M es desarrollar los inhibidores de 5/066163). Inhibiendo CHK1, los heterociclos su ualmente descritos poseen la capacidad de pre ención del ciclo celular en el punto de control puesta al daño de ADN. Estos compuestos siguiente útiles por su actividad anti-prolíferativa (t i-cáncer) y son por lo tanto útiles en métodos de tra cuerpo humano o animal. Tales métodos inc tamiento de los estados asociados a la enfermeda ención del ciclo celular y proliferación de célula t ceres (tumores sólidos y leucemias), los tr oproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reu coma de Kaposi, haemangioma, nefropatias agudas y roma, ateroesclerosis, restenosis arterial, enfer oinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermed so y enfermedades oculares con proliferación d iniano. 1 Los métodos presentes que tienen acceso a estos matografías, filtraciones e intercambios de solvente m Por consiguiente, son necesarios los mejores méto tetizar estos compuestos valiosos. La presente i porciona métodos para preparar tiofenos sustituidos izan ningún acoplamiento catalizado por metal o bro tando así la necesidad de la cromatografía, que pued eficacia la escala a la cual se opera una reacc cedimientos de recristalización han sustituido el int vente, que minimiza la degradación del producto ducción total se ha incrementado de modo que menos as sean requeridas.

Una modalidad de la invención proporciona un mét parar un compuesto de la fórmula I: R2 es -NHC(0)NHR5, donde R5 se selecciona de H 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át bono, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R3 es -C(0)NR6R7, donde R6 y R7 son ca eccionados independientemente de H, alquilo de 1 a carbono, cicloalquilo y un anillo heterociclilo de 5, mbros que contiene por lo menos un átomo de nitróg ondición que R6 y R7 no sean ambos H; que comprende ¦ (a) hacer reaccionar un compuesto de 2-tioacetamid puesto de la fórmula II 11 para producir un intermediario tiofeno; y (b) adicionalmente hacer reaccionar al intermediari estereoquímicas indeseadas), solventes, y cualquier tante, tal como materias primas. En una modalidad, l reacción es una mezcla, donde una mezcla puede postción que comprende por lo menos un sólido nos un líquido (tal como agua, ácido, o un solve mplo, una suspensión o una dispersión de sólidos. dalidad, un intermediario no se aisla de la mezcla de es de realizar la siguiente transformación.

En una modalidad, una etapa de reacción puede r una gran escala. En una modalidad, "gran escala" se r de por lo menos 1 gramo de una materia prima, inter eactivo, tal como el uso de por lo menos 2 g, por lo m lo menos 10 g, por lo menos 25 g, por lo menos 50 nos 100 g, por lo menos 500 g, por lo menos 1 k nos 5 kg, por lo menos 10 kg, por lo menos 25 k nos 50 kg, o por lo menos 100 kg.

En una modalidad, el compuesto 2-tioacetamida dalidad, la reacción del compuesto 2-tioacetamida puesto de la fórmula II puede ocurrir en presencia e| nucleofílica. En otra modalidad, la base puede se mar el compuesto 2-tioacetamida in situ por desacetil intermediario precursor de tioacetilo. En otra moda e puede seleccionarse de metóxido de sodio, hidr io, etóxido de sodio o potasio, t-butóxido de sodio o p mjlato de sodio. En otra modalidad, la base puede ser sodio. La base puede agregarse antes o desp puesto de la fórmula II. La base puede estar pres mpio, en aproximadamente 1.1-3.5 equivalentes, tal oximadamente 1.5 equivalentes. El compuesto de la f de estar presente en, por ejemplo, aproximadam ivalentes. La reacción puede ocurrir en cualquier siderado conveniente por un experto en la técnica. dalidad, el solvente puede ser 2-metiltetrahidrofurano.

La reacción puede realizarse aproximadamente a 0- El compuesto de la fórmula II puede formarse trata tofenona IV con un reactivo Vilsmeier para proporc ecies iminium V. El R variable en las especies iminio ún grupo alquilo, tal como un grupo metilo. La ace de agregarse ya sea antes o después de la forma ctivo Vilsmeier. Los reactivos Vilsmeier convenientes pararse de DMF y POCI3, DMF y cloruro de oxalilo i5, y DMF y clorulo de tionilo y DMF, POCI3, PCI5. dalidad, DMF y POCI3 pueden utilizarse. Mientras q de ser el solvente a granel, en otra m oximadamente 2 equivalentes de DMF en tolueno o ac dén utilizarse. En otra modalidad, en vez de mamida dialquilo HC(0)NR2 diferente puede u luyendo los formamidas donde los grupos R juntos fo lo tal como cicloalq uilos y morfolina. Las alterna traión Cl" de iminio V incluye perclorato y sales PF6.

; El imino V puede tratarse con clorhidrato de hidro o su formación.

Otra modalidad de la invención proporciona parar un compuesto de la fórmula I: II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R<i es un anillo arilo opcionalmente sustituido con u pos R seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 6 át bono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, al 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de uinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, arilo bóxi, cicloalqu ilo, heterociclilo, e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5, donde R5 se selecciona de H a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át a formar un intermediario haloacetamida; (b) hacer reaccionar al intermediario haloaceta sal de ácido tioacético para formar un inter petito; (c) desacetilar al intermediario tioacetilo para fo rmediario 2-tioacetamida; (d) hacer reaccionar al intermediario 2-tioacetamid puesto de la fórmula II ? para formar un intermediario tiofeno; y (e) adicionalmente hacer reaccionar al intermediari a formar el compuesto de la fórmula I.

En una modalidad, un exceso molar de haluro de ha agrega a HNR6R7, tal como aproximadamente 1.5 equi lá antes de la adición de la sal de ácido tioacético. dalidad, el intermediario haloacetamida se aisla a tamiento con sal de ácido tioacético. En una moda rmediario haloacetamida puede ser CICH2C(0)NR6R7. dalidad, la sal de ácido tioacético puede ser una sal alina, tal como tioacetato de potasio o tioace rametilamon io. La sal de ácido tioacético puede agre exceso molar del intermediario haloacetamida, t oximadamente 1.5 equivalentes. Las reacciones puede cualquier solvente considerado conveniente por un ex écnica. En una modalidad, la adición de sal de ácido ti de ocurrir en un sistema metiltetrahidrofurano de sico. El tetrahidrofurano anhidro o 2-metiltetrahid ibién pueden utilizarse.

Otra modalidad de la invención proporciona un mét parar un compuesto de la fórmula I: 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de uinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, arilo bóxi, cicloalquilo, heterociclilo, e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5, donde R5 se selecciona de H 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át bono, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R3 es -C(0)NR6R7, donde R6 y R7 son ca eccionados independientemente de H, alquilo de 1 a carbono, cicloalquilo y un anillo heterociclilo de 5, mbros que contiene por lo menos un átomo de nitróg ondición que R6 y R7 no sean ambos H; que comprende (a) hacer reaccionar a un intermediario tiofeno de la , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , En una modalidad, un exceso molar de isocianato s ntermediario de la fórmula IV, tal como aproximadam aproximadamente 2 equivalentes. En otra modal cianato puede ser isocianato de tricloroacetilo. dálidad, el solvente puede seleccionarse de tetrahid tonitrilo y terc-butiléter de metilo, tal como tetrahidrof En una modalidad, el intermediario ureido puede es de hacerse reaccionar con una base. En otra moda rmediario ureido puede estar en una combinación de l reacción cuando se agrega la base. En una modalidad, de agregarse en exceso molar al intermediario ur girse de tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, ceno, éter de dietllo, dioxano, hexano, y tetracl bono. En otra modalidad, el solvente pue rahidrofurano. En una modalidad, el intermedia ultante puede purificarse por cristalización a travé ción proporcional de agua.

En una modalidad alternativa, la formación del co la fórmula I comprende (a) para hacer reacci rmediario tiofeno de la fórmula VII, o u macéutícamente aceptable de la misma, Vil con uno o más reactivos para formar un intermedia (b) hacer reaccionar adicionalmente al intermedia oníaco, y benceno; tiourea, trietilamina, y metanol; is clorocarbonilo seguido por amoníaco; clorofórmalo uido por amoníaco; y tetraisocianato de silicio.

: En una modalidad, el intermediario ureido lleva un t cción de ácido-inestable de modo que éste reacci base que proporciona un intermediario urea protegi ermediario puede después tratarse con ácido para eli po de protección de ácido-inestable y obtener el comp fórmula I. En una modalidad, el intermediario urea d ¡e aislarse antes de hacerse reaccionar con el ácido dalidad( el ácido puede agregarse a una combinaci zcla de reacción que comprende el intermedia tegido. El ácido puede agregarse en exceso ermediario urea protegido, tal como aproximadar ivalentes. En una modalidad, el intermediario urea de llevar un grupo de protección de carbamato, tal pp de protección t-butilcarbamato. Otros grupos de p ctuar la transformación de un intermediario protegi puesto de la fórmula I. Éstos incluyen el HCI a oiso en metanol, etanol, tetrahidrofurano, o acetato rüro de acetilo en metanol; ácido trifluoracético con furo; ácido sulfónico de tolueno; ácido sulfúrico en ano de bromocatecol; cloruro de trimetilsi ol/diclorometano; tetraclorosilano en fenol/diclor lato de trimetilsililo con un sulfuro; terc-butildi lato; ácido sulfónico de metano en dioxano/dicloromet sílice; nitrato de amonio cérico en acetonitrilo; y rahidrofurano. En otra modalidad, el ácido puede oso en metanol. Otras condiciones para eliminar a lo protección de ácido-inestable incluyen las red alizadas de paladio, H2 con un catalizador, yoduro de odo en tetrahidrofurano. Después de eliminar al g tección inestable ácido, puede agregarse una base, bpnato de trietilamina o sodio. parar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la mi de Ri es un anillo arito opcionalmente sustituido con u pbs R4 seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 6 át bpno, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, al 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de uinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, arilo boxi, cicloalquilo, heterociclilo , e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5, donde R5 se selecciona de H I I 1 I, a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át bpno, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; i : R3 es -C(0)NR6R7, donde R6 y R7 son ca de ácido tioacético para formar un intermediario tioac (c) desacetilar al intermediario tioacetilo para fo rmediario 2-ttoacetamida ; (d) hacer reaccionar al intermediario 2-tioacetamid puesto de la fórmula II para formar un intermediario tiofeno de la fórmula VI VII (e) hacer reaccionar al intermediario tiofeno de la con un isocianato para formar un intermediario ureido; (f) hacer reaccionar al intermediario ureido con u a formar un intermediario protegido; y o una sal farmacéuticamente aceptable de la mis prende las siguientes etapas: rha.

: Los soportes indican que los intermediarios no s es de la reacción adicional. El compuesto 1 puede trat C í 3 en DMF, seguido por la adición de clorhid roxilamina para proporcionar el compuesto 4. El com de hacerse reaccionar con cloruro de cloroacetilo y a proporcionar el intermediario 6, el cual propor rmediario 7 en el tratamiento con tioacetato de pot ción del compuesto 4 y metóxido de sodio a un interm ulta en la formación del compuesto 9. La reac puesto 9 con isocianato de tricloroacetilo puede prop ompuesto 10, que puede transformarse al compuesto amiento con trietilamina alcohólica. El compuesto 1 erse reaccionar con HCI metanólico para proporc puesto 12. Las sales del compuesto 12 pueden form métodos descritos en la presente abajo o por los méto ocidos en la técnica.

I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, : en donde R es un anillo arilo opcionalmente sustituido con u pos R4 seleccionados de halógeno, alcoxt de 1 a 6 át bpno, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, al 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de u i n i lo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, arilo boxi, cicloalquilo, heterociclilo, e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5l donde R5 se selecciona de H 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át bono, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R3 es -C(0)NR6R7, donde R6 y R7 son ca eccionados independientemente de H, alquilo de 1 a Los siguientes sustituyentes para los grupos tenidos en las fórmulas l-VIII son otras modalidad ención. Tales sustituyentes específicos pueden u de sea apropiado, con cualquiera de las defi indicaciones o modalidades definidas anteriorment sente o más abajo.

En una modalidad, R4 es halógeno, tal como fluoro. dalidad, es un anillo arilo mono-sustituido con ro. En otra modalidad, R5 es H. En otra modalida oxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En una modalidad, R6 es un anillo herterociclilo de mbros y R7 es H. En otra modalidad, R6 es un het urado de 6 miembros que contiene un átomo de nitró a modalidad, el átomo de nitrógeno se protege por un tección de carbamato, tal como un grupo de t-butoxica Deberá entenderse que todas las modalidad camente ejemplares y explicativas y no son restrictiv incluye "y/o" a menos que el contenido dicte clara trario. A menos que se especifique lo contrario, lo micos se refieren a sus formas sin sustituir y sustituid , El término "compuesto" según lo utilizado en la pre iere a un compuesto neutral (por ejemplo una base U ¡forma el mismo (por ejemplo sales farmacéuti ptables). El compuesto puede existir en forma anhidra r to, o como solvato. El compuesto puede estar prese ereoisómeros (por ejemplo, enantiomeros y diastereo d ¡e aislarse como enantiomeros, mezclas ra I stereómeros, y mezclas de los mismos. El compuesto id a puede existir en varias formas cristalinas y amorfa ! El término "Cm n" o "grupo Cm_n" utilizado solo fijo, se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n át bbno.

El término "alquenilo" según lo utilizado en la pre ete a un hidrocarburo recto o ramificado no saturado tilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)- p El término "alcoxi" según lo utilizado en la pre iere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-O-alqu pos alcoxi ejemplares incluyen, pero no se limita pos con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo de 1-1 átomos de carbono, referidos en la presente como al mos de carbono a 12 átomos de carbono, y alcoxi de carbono a 8 átomos de carbono, respectivamente. Lo oxi ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, e ijarmente, los grupos ejemplares "alquenoxi" incluyen, limitan a viniloxi, aliloxi, butenoxi, etc.

El término "alquilo" según lo utilizado en la pre iere a un hidrocarburo ramificado o recto saturado, tal po recto o ramificado de 1-12, 1-10, ó 1-6 átomos de eridos en la presente como alquilo de 1 átomos de ca mos de carbono, alquilo de 1 átomos de carbono a pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.

Los grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmen rrumpirse opcionalmente con por lo menos u eccionado de alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, ino, arilo, arilalquiio, carbamato, carboxi, ciano, cicl er, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, het erociclilo, hidróxilo, cetona, nitro, sulfuro, sulfa fo'nilo.

El término "alquinilo" según lo utilizado en la pre I ere a un hidrocarburo recto o ramificado no saturado q lo menos un enlace triple de carbono-carbono, tal pb recto o ramificado de 2-12, 2-8, ó 2-6 átomos de ridos en la presente como alquinilo de 2 átomos de c átomos de carbono, alquinilo de 2 átomos de carb mos de carbono y alquinilo de 2 átomos de carbono a carbono, respectivamente. Los grupos ejemplares de luyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, eroarilo, heterociclilo, hidrógeno, hidróxilo, cetona, y ida puede unirse a otro grupo a través del car ógeno, Rbl RCl o Ra. La amida también puede ser cíc mplo Rb y Rc, Ra y Rb, o Ra y Rc pueden unirse para f 11 o de 3 a 12 miembros, tal como un anillo de 3 a 10 n anillo de 5 a 6 miembros. El término "carboxamido" s estructura -C(0)NRbRc .

El término "amina" o "amino" según lo utilizad sente se refiere a un radical de la forma -NRdRc, - (Rd)Rf. donde Rdl Re, y Rf se seleccionan independie alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amin (alquilo, carbamato, cicloalquilo, éster, éter, formilo, h oalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrógeno, ona, y nitro. El amino puede unirse al grupo molécul nitrógeno, Rd, Re o Rf. El amino también puede se ejemplo cualquiera de dos de Rdt Rg o Rf pueden unir oh la N para formar un anillo de 3 a 12 miembros, por más anillos seleccionados de aritos, cicloalq erociclilos. Los grupos arilos de esta invención I tituirse con los grupos seleccionados de alcoxi, uénilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, ca boxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, h oalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidróxido, ceton fu,ro, sulfamida, y sulfonilo. Los grupos arilo ej luyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, ant renilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como fr bócíclicas fusionadas con benzo tales como rahidronaftilo.

El término "arilalquilo" según lo utilizado en la pre iere a un grupo arilo que tiene por lo menos un sus u i I o , por ejemplo -arilo-alquilo. Los grupos a rríplares incluyen, pero no se limitan a, arilalquilos qu sjstema de anillo aromático monocíclico, en donde prende 6 átomos de carbono. Por ejemplo, el "fen oalquilo, heteroarilo, heterociclilo , hidróxido, ceton furo, sulfonilo, y sulfamida. Los carbamatos ej luyen, pero no están limitados a, arilcarbamatos o car heteroarilo, por ejemplo, en donde por lo menos uno ¡ son seleccionados independientemente de arilo o het como fenilo y piridinilo.

El término "carbonilo" según lo utilizado en la pre ie're al radical -C(O)-.

El término "carboxamido" según lo utilizado en la refiere al radical -C(0)NRR\ donde R y R' puede mo o diferente. R y R' pueden seleccionarse, por u i I o , arilo, arilalquilo, cicloalq uilo, formilo, hal eroarilo y heterociclilo.

El término "carboxi" según lo utilizado en la pre iere al radical -COOH o sus sales correspondien plo -COONa, etc.

¡ El término "ciano" o "nitrilo" según lo utilizad loalcano. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, limitan a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclop ópentenos, ciclobutanos y ciclopropanos. Los loalquilo pueden ser sustituidos con alcoxi, alquilo, a uinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, no, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, hal eroarilo, heterociclilo, hidróxido, cetona, nitro, famida, y sulfonilo. Los grupos cicloalquilo pue ionados a otro cicloalquilo, arilo, o grupos heterocie llos fusionados se refieren generalmente a por lo m llos que comparten dos átomos entre ellos mismos.

El término "éter" se refiere a un radical que ructura -R|-0-Rm-, donde R| y Rm pueden independie alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o éter. El ét rse al grupo molecular madre con R| o Rm. Lo mplares incluyen, pero no se limitan a, alcoxialquilo oxiarilo. El éter también incluye poliéteres, por ejempl iticíclico que contiene uno o más heteroátomos, por ej 4 heteroátomos, tales como a un nitrógeno, oxígeno, heteroarilos pueden sustituirse con uno o más susti incluyen alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida o, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquil r, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, hete róxido, cetona, nitro, sulfuro, sulfamida, y sulfon eroarilos también pueden fusionarse con anillos no aro ejemplos ilustrativos de los grupos heteroarilo incluy se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, zinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3,)- y zolilo, pirazinilo, pirimidililo, tetrazolilo, furilo, xazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo, y oxazo pps ejemplares heteroarilo incluyen, pero no se limit 11 o aromático monocíclico, en donde el anillo comprend tomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos.

' Los términos "heterociclo", "heterociclilo", o "hete aromáticos (heteroarilos) o no aromático. Los het díen sustituirse con uno o más sustituyentes que oxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino lajquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, ést mÍlo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, hete róxido, cetona, nitro, sulfuro, sulfamida, y sulfonilo.

Los heterociclos también incluyen grupos bi íclicos, y tetracíclicos en donde cualquiera de lo erocíclicos está fusionado a uno o dos anillos selec ependientemente de arilos, cicloalquilos, y heterocic erociclos ejemplares incluyen 1 H-indazolilo, 2-pirr , !6H-1, 5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-pip -carbazolilo, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2,5-tiadiazinilo, a panilo, azetidinilo, aziridinilo, azocinilo, bencimi zofuranilo, benzofurilo, benzotiofuranilo, ben zotiofenilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benz ztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benciso olizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoin i n d o I i n i I o , isoindolilo, isoq uinolin ilo, iso tiazo!idinilo, isoxazolilo, morfoiinilo, naft ahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxaz zolilo, oxiranilo, oxazolidinilperimidinilo, fenan antrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, feno oxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pip ridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, rolidiniio, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, p azolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoo idpimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, N-óxido-idilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, p ñilo, pirrolinilo, pirrolilo, piridinilo, quinazolinilo, qu nolizinilo 4H-qu inoxalinilo, quinuclidinilo, ca rahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroiso rahidropiranilo, tetrazolilo, tiofanilo, tiotetrahidroqu El término "hidroxialquilo" según lo utilizado en la refiere a un radical hidroxi unido a un grupo alquilo.

' El término "nitro" según lo utilizado en la presente s adical -N02- El término "fenilo" según lo utilizado en la pre iere a un anillo aromático carbocícliclo de 6 miem po fenilo puede también fusionarse a un ciclohexan ió ciclopentano. El fenilo puede sustituirse con un tiltuyentes que incluye alcoxi, alquilo, alquenilo, ida, amtno, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi loalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, hal eroarilo, heterociclilo, hidróxido, cetona, nitro, famida, y sulfonilo.

El término "sulfamida" según lo utilizado en la pre iere a un radical que tiene la estructura -N(Rr)-S( 0)2-N(Rr)Rs, donde Rr, y Re pueden ser, por rógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicli uijlsulfonilo. El término "alquilsulfonilo" según lo utiliza sente se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo su ; El término "sulfuro" según lo utilizado en la pre ie're al radical que tiene la estructura Rz§-, donde Rz p ???, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino laiquilo, carbamato, carboxi, cicloalquilo, éster, éter, oálquilo, heteroarilo, heterociclilo, y cetona. El uilsulfuro" según lo utilizado en la presente se refi po alquilo unido a un átomo de sulfuro. Los nríplares incluyen " t i o , " que según lo utilizado en la pre iera al radical -SH.

I El término "portador farmacéuticamente aceptable" izado en la presente se refiere a cualquiera y t véntes, medios de dispersión, recubrimientos, tónicos y retardantes de absorción, y similares, patibles con la administración farmacéutica. El uso di s y agentes para las sustancias farmacéuticas a izado en la presente se refiere a las sales de lo ieos o acídicos que pueden estar presentes en los co dos en las composiciones presentes. Los co luidos en las presentes composiciones que son bá uraleza son capaces de formar una gran variedad de S íos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que lizarse para preparar sales de adición de macéuticamente aceptables de tales compuestos bás que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es que contienen aniones farmacológicamente acepta luyen pero no se limitan a sales de malato, oxalato, iriuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfa nicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato ato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succcinato, tisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, zoato, glutamato, metansulfonato, etans censulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es compuestos que son ácidos en naturaleza son cap mar las sales base con varios cationes farmacológ ptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales alinoterreo o de metal alcalina, particularmente, gnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y sales de hierro.

; Los compuestos de la invención pueden contener u tros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, exist ereoisómeros, tales como isómeros, enantióm stereómeros geométricos. El término "estereoisómeros Utiliza en la presente consiste en todos los i ntiómeros o diastereómeros geométricos. Estos co dén designarse por los símbolos "R" o "S," dependie figuración de los sustituyentes alrededor del át bono estereogénico. La presente invención comprend ereoisómeros de estos compuestos y mezclas de los estereoisómeros incluyen los enantiómeros y diaster mezclas de enantiómeros o diastereómeros olución son ejemplificados por (1) accesorio de una m ntiómeros a un auxiliar quiral, separación de la ultante de los diastereómeros por la recristaliz matografía y liberación del producto óptico puro del la formación de sal usando un agente de re icamente activo, o (3) separación directa de la m ntiómeros ópticos en columnas de cromatografía quir zclas estereoisómericas pueden también resolverse ponentes por métodos bien conocidos, tale matografía de gas de fase quiral, cromatografía lí empeño de fase quiral, cristalización del compuesto plejo de sal quiral, o cristalización del compuest vente quiral. Los estereoisómeros pueden también o intermediarios estereoméricos puros, reacti alizadores por métodos sintéticos asimétricos bien con Los isómeros geométricos pueden también existi puestos de la presente invención. La presente i i i : Los sustituyentes alrededor de un enlace doble de bóno pueden referirse alternativamente como "cis" o de "cis" representa sustituyentes en el mismo lado d le y "trans" representa sustituyentes en los lados opu ace doble. La distribución de los sustituyentes alreded llp carbocíclico se señala como "cis" o "trans." El tér resenta sustituyentes en el mismo lado del plano del a mino "trans" representa sustituyentes en los lados opu no del anillo. Las mezclas de los compuestos en d tituyentes se colocan en ambos, mismos lados estos del plano del anillo se designan como "cis/trans EJEMPLOS . Los compuestos de la presente invención pueden pr I ún número de formas bien conocidas por el exper níca de la síntesis orgánica. Más específicame puestos de la invención pueden prepararse usa cpiones y técnicas descritas en la presente. En la de patible con los reactivos y reacciones propuest ütuyentes no compatibles con las condiciones de án evidentes ai experto en la técnica, y por lo tanto s s métodos.

Las materias primas para los ejemplos están comerc ppnibles o se preparan fácilmente por métodos estánd teríales conocidos. En los siguientes ejemplos, las con como sigue, a menos que se indique de otra manera: (i) las temperaturas se proporcionan en grados Cels operaciones se llevan a cabo a temperatura ambi o un intervalo de aproximadamente 18-25°C, a meno ique lo contrario; (ii) el curso de las reacciones se sigue generalmen o espectroscopia de masa/cromatografía líquida (L siglas en inglés), y los tiempos de reacción se prop a ilustración únicamente; (iii) los productos finales se han analizado usando tones de diagnóstico importantes, proporcionados en lón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) ándar interno, determinado en ya sea 300 ó 400 DMSO ó d4-MeOD; (vi) los símbolos químicos tienen sus significados la técnica; y (vii) la relación solvente se proporciona en minos de volumen (v/v). mplo 1 : tesis de (Z)-3-cloro-3-(3-f I uorofeni lo)-acrilon itr I uo roa cetofe nona. ¡clorhidrato de hidroxilamina (45.17 g, 0.637 -dimetilformamida (240 mi) por goteo, manteni peratura aproximadamente a 39-45°C durante la uida por un lavado de tubos de N , N-dimetilformamida spués de agitar aproximadamente a 40°C durante 15 ezcla de reacción se muestreo por la conversión a 4 rüamiento aproximadamente a 15-20°C y la adición 0 mi) por goteo, manteniendo la temperatur oximadamente 17 a aproximadamente 21°C. La m cción después se enfrío aproximadamente a 5°C y se stá temperatura durante 20 minutos adicionales ant rac¡ón del sólido, desplazando el lavado con dos p aradas de agua (2 x 240 mi) y secando aproximada G durante la noche para producir el título del compue sólido color amarillo claro (producción de 74.24 g, 71 RMN (400MHz, DMSO-d6) d: 7.72-7.65 (m, 2H), 7.63-),; 7.49-7.42 (m, 1H), 7.03 (s, 1H). 1-boc-3-(S)-aminopiperidina (120.0 g, 0.599 olvieron en 2-metiltetrahidrofurano (540 mi). Se agreg .14 mi, 0.719 mol), seguida por un lavado de t etiltetrahidrofurano (60 mi). El cloruro de cloroacetil Ó.689 mol) se agregó por goteo, manteniendo la tem oximadamente a 21-25°C, seguido por un lavado etiltetrahidrofurano (60 mi). Después de 2.5 h a tem biente, la mezcla de reacción se muestreo para la con or HPLC antes de la adición de una solución acuosa separarla de la fase acuosa.

A la fase orgánica se agrego 4 (97.93 g, 0.539 mol) adición por goteo de una solución de metóxido de tanol (202 mi a 25% p/p, 0.899 mol), manteni peratura aproximadamente a 21-24°C. Esto fue seguid ado en tubos de metanol (36 mi). Después de agitar d 0 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de rea estreo por HPLC para la conversión a 9 antes de c oximadamente a 33°C, seguida por la adición por a (600 mi). Después de agitar durante 10 minutos osa se separó.

A la fase orgánica se agregó isohexano (960 mi) p es de retirar una pequeña muestra de la mezcla de mitiendo que se enfríe y regresándola a la mezcla a la semilla de cristalización. La adición por goteo unda porción de isohexano (480 mi), seguida por un ; aproximadamente a 3°C durante 1 h y 2 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.29 (s ampl 1r3.64 (m, 3H), 2.96-2.77 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 1 0 (m, 12H). pectro de Masa: 420 [MH]+ y 364 [M-íBu] + . mplo 3; tesis de (3S )-3-({[5-(3-f I uorofeni lo)-3 ricloroacetil)carbamoil]amino}tiofen-2- arbonil}amino)piperidin-1 -car box i lato de tere -bu puesto 9 e isocianato de tricloroacetilo.

A una solución de 9 (73.12 g, 0.174 mol) en tetrahid mi) se agregó isocianato de tricloroacetilo (23.23 manteniendo la temperatura aproximadamente a plio, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 3 8 (m, 1H), 3.97-3.67 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 1.97 ), 1 .78-1.53 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 10H).

RMN (400MHz. PMSO-d6¾ d: 162.3 (d, J = 245 Hz .3, 153.7, 148.5, 141.9 (d, J = 3 Hz), 140.5, 134.6 ( ), 131.1 (d, J = 9), 121.4 (d, J = 3 Hz), 119.5, 115.3 ( ), - 114.7, 112.0 (d, J = 23 Hz), 91.8, 78.4, 47.4, 45 2, 27.7, 23.2. mplo 4: tesis de (3S)-3-({[3-(u reido)-5-(3-f luorofen i lo) arbonil}amino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butil protección del compuesto 10. spués de 1 h más aproximadamente a 45°C, la m cción se dejo enfriar aproximadamente a 20°C y se m a temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se ido se lavó con agua (206 mi) antes de oximadamente 40°C durante la noche para producir sólido color blanco (produjo 77.10 g, 99%).

RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) d: 9.86 (s, 1H), 8.24 0Í-7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H) plio, 2H), 3.94-3.68 (m, 3H), 2.97-2.79 (m, 2H), 1.94 -), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 10H) pectros de Masa: 486 [MNa] + . mplo 5: tesis de (S)-pi peridin-3-ilamida de ácido 5-{3-fluor reidotiofeno-2-carboxilico vía la des protecci puesto 11. ultante después se calentó aproximadamente a 50°C d antes de muestrear para la conversión a 12. Se trlamina (85.10 mi, 0.610 mol) por goteo antes de la a a (345 mi). Una pequeña muestra de la mezcla de rea iro después, permitiendo que se enfriara antes de reg mezcla a granel para la cristalización de la se tación durante 30 minutos. Se agregó agua adicional oximadamente durante 1.5 h antes de m oximadamente a 50°C durante 30 minutos más riarse aproximadamente a 20°C con agitación du he. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se a (153 mi) antes de secar a aproximadamente 40°C d he para producir 12 como un sólido color blanco 26 g, 97%).

RMN (400 MHz, PMSO-d6. 80°C) d: 9.88 (s amplio, 1 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.35 (s amplio, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 2H), eí de filtro de microfibra de vidrio de 1.6 microne undo recipiente, seguido por un lavado en tubos con O mi), desechando el residuo sólido. La solución resu rió aproximadamente a 10°C antes de la adición de a , por goteo durante 20 minutos, manteniendo la tem oximadamente a 10-15°C. Para la cristalización de la ¡muestra de 12 purificado se agregó después (150 ), y el contenido del recipiente se dejó para oximadamente a 10°C. La adición de una segunda p a (500 mi) durante 1 h 30 minutos, manteni iperatura aproximadamente 10-130C, seguida por ante 20 h aproximadamente a 10°C, resultó en la crist pleta. Filtración, lavando del sólido con agua (2 x iración en seco durante 30 minutos antes de secar b oximadamente a 40°C durante la noche, produj ificado como un sólido color blanco (produjo 46.91 g, RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.04 (s, IH), 8.29 (s, 1 12 12 Sal de Fumarato , Se agregó a una mezcla de 12 (1.00 g, 2.8 mmol) iárico (160 magnesio, 1.4 mmol) acetona (3.0 mi) y a . La solución nebulosa resultante se filtró a través de la jeringa, antes de agregarlo por goteo a un ipiente que contenía una solución de ácido fumárico mmol) en acetona (18.5 mi) y agua (0.5 mi), y un c illa de la sal de fumarato 12. La adición de la rrió a temperatura ambiente durante 1 h y se siguió p tubos con acetona (1.0 mi) y agua (0.1 mi). La crist dual del producto ocurrió, y después de agitar la ultante a temperatura ambiente durante 1 h 30 mi ido se filtró y lavó con acetona (2 x 2.0 mi), aspirando mplo 8: tesis de Sal de fumarato de (S)-piperidi ?-3-i la m ida 3-f I uorofeni lo)-3-ureidotiofeno-2-carboxí I ico (co de Hem i-fuma rato). 12 12 Sal de Hemi-Fumarato Se agregó a una solución de 12 (2.0 g, 5.6 tánol (33.7 mi) ácido fumárico (327 mg, 2.8 mmol) y la ultante se agitó durante 30 minutos aproximadamente spués de sembrar la solución con 12 Sal de Hemi-Fum , 0.006 mmol) y agitar durante 5 h aproximadamen C, la mezcla de reacción se enfrío aproximadamente tación cesó y la reacción se mantuvo en esta tem 8 (m, 2H). pectro de masa: 363 [MH] + .

: Otras modalidades de la invención serán evidentes ertos en la técnica a partir de la consideració ecificación y práctica de la invención descrita en la desea que la especificación y ejemplos estén cons o ejemplares únicamente, con un alcance y daderos de la invención que se indican por las si vindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para preparar un compuesto de la f o una sal farmacéuticamente aceptable de la m en donde F*! es un anillo arilo opcionalmente sustituido con u pos R4 seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 6 át bono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, al 6 átomos de carbono, alqueniio de 2 a 6 átomos de uinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, arilo bpxi, cicloalquilo, heterociclilo, e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5) donde R5 se selecciona de H l|a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át (a) hacer reaccionar un compuesto de 2-tioacetam II (a) hacer reaccionar un compuesto 2-tioacetamida puesto de la fórmula II para producir un intermediario; y (b) hacer reaccionar al intermediario para fo puesto de la fórmula I 2. Un método para preparar un compuesto de la acuerdo a la reivindicación 1, en donde el compues muía I es 4. Un método para preparar un compuesto de la acuerdo a la reivindicación 1-3, en donde la reac puesto 2-tioacetamida con el compuesto de la fó rre en presencia de una base nucleofílica. 5. Un método para preparar un compuesto de la acuerdo a la reivindicación 1*3, en donde el comp cetamida se forma in situ por la desacetilación cursor. 6. Un método para preparar un compuesto de la acuerdo a la reivindicación 4, en donde la base núcle ecciona de metóxido de sodio, hidróxido de sodio, ext io o potasio t-butóxido de sodio o potasio, y t-ami io. ! 7. Un método para preparar un compuesto de la en donde Ri es un anillo arilo opcionalmente sustituido con u pos R4 seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 6 át bono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, al 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de uinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amido, amino, aril bóxi, cicloalquilo, heterociclilo, e hidroxi; R2 es -NHC(0)NHR5, donde R5 se selecciona de H 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 át bono, arilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R3 es -C(0)NR6R7, donde R6 y 7 son c eccionados independientemente de H, alquilo de 1 a carbono, cicloalquilo y un anillo heterociclilo de 5, mbros que contiene por lo menos un átomo de nitróg ondición que R6 y R7 no sean ambos H; que comprende \ (a) hacer reaccionar al intermediario tiofeno de la a formar un intermediario urea; y (c) hacer reaccionar adicionalmente al intermedia a formar el compuesto de la fórmula I 9. Un método para preparar un compuesto de la acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compue muía I es o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 10. Un método de acuerdo con la reivindicació ! de la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de emi-fumarato. 11. Una composición que comprende un compue muía I o una sal farmacéuticamente aceptable de I