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TW200944201A - Furo[3,2-c]Pyridine and Thieno[3,2-c]pyridines - Google Patents

Furo[3,2-c]Pyridine and Thieno[3,2-c]pyridines Download PDF

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TW200944201A
TW200944201A TW098103558A TW98103558A TW200944201A TW 200944201 A TW200944201 A TW 200944201A TW 098103558 A TW098103558 A TW 098103558A TW 98103558 A TW98103558 A TW 98103558A TW 200944201 A TW200944201 A TW 200944201A
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TW
Taiwan
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alkyl
ethoxy
fluorophenyl
heterocycloalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW098103558A
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English (en)
Inventor
An-Hu Li
Arno G Steinig
Andrew Kleinberg
Qing-Hua Weng
Mark J Mulvihill
Jing Wang
Xin Chen
Ti Wang
Han-Qing Dong
Mei-Zhong Jin
Original Assignee
Osi Pharm Inc
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Publication date
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Description

200944201 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及新型呋喃并[3,2_c]吡啶和噻吩并[3,2_c]吡啶 化合物、它們的鹽和包含它們的組合物。特別地，本發明 涉及新型呋喃并[3,2-c]吡啶和噻吩并[3,2 c]吡啶化合物， 該化合物在包括人類的動物中抑制酪胺酸激酶的活性，以 用於治療和/或預防各種疾病和疾患如癌症。 本申β月要求2008年2月6日提交的美國申請第61/〇638〇〇 號的優先權，並通過引用結合該申請的所有内容。 【先前技術】 蛋白貝酪胺酸激酶（ΡΤΚ)是催化參與調節細胞增殖、活 化或分化的各種細胞蛋白質中的特異性酪胺酸殘基磷酸化 的酶（Schlessinger和 Ullrich，1992，如⑽ 9 383 391)。 已』不異韦、過量或無控制的ρτκ活性造成無控制的細胞 生長’並且已在疾病如良性和惡性增殖性病症、以及由免 疫系統的不適當活化造成的疾病（例如，自體免疫病症）、 同種異體移植物排斥和移植物抗宿主疾病中觀察到了這些 見象此外，内皮細胞特異性受體ΡΤΚ如KDR和Tie-2媒介 **生成過程，並因而參與支持癌症和包括不適當血管化 、：疾病（例如，糖尿病視網膜病、由於年齡相關的黃 斑變性形成的脈絡膜新生血管、乾癖、關節炎、早產兒視 網膜病變、嬰幼兒企管瘤）的發展。被認為是膜瘤血管生 ’重要介體（mediator)的其他激酶包括FGFR3、Tie 2和 如FGFR3突變通常見於膀胱癌細胞。Tie_2是發 137949.doc 200944201 現於血管内層細胞的蛋白質受體。當被腫瘤細胞分泌的生 長因子活化時，Tie-2觸發血管細胞壁分離並長出新的毛細 血管。Flt3(也被稱為「血管内皮細胞生長因子受體3」或 VEGFR-3)被認為在對血管生成重要的血管發育中起輔助 作用。因此，需要識別FGFR3、Tie_MW4Flt3的抑制劑。 酪胺酸激酶可以是受體型（具有胞外、跨膜和胞内結構 域）或非受體型（完全位於胞内）。受體酪胺酸激酶（RTK) 包括含有至少19個不同的具有多樣化生物活性的RTK亞家 族的跨膜受體大家族。RTK家族包括對各種細胞類型的生 長和分化關鍵的受體（Yarden和ullrich，j紙心v 57:433-478 ^ 1988 ； Ullrichi〇 Schlessinger » Cell 61 : 243-254，1990)。配體一經結合啟動尺1^：的内在功能，其造成 该夂體和多個細胞底物的磷酸化，繼而引起各種細胞應答 (Ullrich & Schlessinger，Ce" 61:203-212，1990)。因此， RTK媒介的訊號轉導是通過與特異性生長因子（配體）的胞 外相互作用啟動的，典型地接下來是受體二聚化、刺激内 在蛋白質酪胺酸激酶活性和受體轉磷酸基作用。從而生成 胞内信號轉導分子的結合位點，並導致形成含有一系列該 等細胞質信號轉導分子可促進相應之細胞反應，如細胞分 裂、分化、代謝作用及胞外微環境之變化（Sehlessinger和 Ullrich > Neuron 9:1-20 > 1992)。 已暗示許多由細胞功能異常造成的疾病中存在過高的蛋 白質激酶活性。這可能是直接或間接由激酶正常的控制機 制失常（與該酶的突變、過度表現或不適當的活化有關）； 137949.doc 200944201 或由參與該激酶上游或下游的訊號轉導的細胞激素或生長 因子的過度表現或生產不足引起的。在所有這些情況下， 可以預期選擇性抑制該激酶的作用具有有益的影響。 已發現許多赂胺酸激酶’無論是RTK還是非受體赂胺酸 激酶，參與許多病症中涉及的細胞訊號轉導途徑，該病症 包括癌症、乾癖、纖維化、動脈粥狀硬化、再狹窄、自體 免疫疾病、過敏、哮喘、移植排斥反應、炎症、血栓形 成、神經系統疾病和其他過度增殖病症或高度免疫反應 需要提供參與媒介或維持疾病 (hyper-immune response) 〇 狀態的激酶的新型抑制劑以治療該疾病。 如果不忐停止分裂或運動訊號，細胞可能進行不適當的 遷移和分裂。如果控制傳遞肌動蛋白系統訊號變化的蛋白 質和信使的複雜系統不起作用，就可能發生這種情況。一 個所述的控制因數是原癌基因蛋白質ΑΜ，它是一種酪胺 酸激酶。已暗示其參與癌症，包括白血病。因此，需要識 別Ab 1的抑制劑。
Aurora激酶家族是一種染色體分離調節劑，其調節中心 體和有絲分裂紡錘體的結構和功能。已顯示一個成員 AUr〇ra-A激酶在腫瘤發生中具有作用，Aurora_A激酶位於 染色體熱點20ql3，其經常在各種人癌症如結腸、卵巢、 乳腺和胰腺的癌症中被擴增。發現單獨過度表現Aur〇ra_A 激酶即足以在正常的二倍體上皮細胞中造成非整倍體性 (aneupoidy)。在NIH3 T3細胞中過度表現Aurora-A激酶造成 中心體非整倍體性。因此，需要識別Aur〇ra_A的抑制劑。 137949.doc 200944201 細胞質酪胺酸激酶c-Src參與訊號轉導途徑並在乳腺癌細 胞系中升高。相似地，Src參與細胞生長和轉化的調節。 因此過度表現c-Src可導致過度增殖。因此，需要識別c_ Src的抑制劑。 IGF-1R(類胰島素生長因子第一型受體）在細胞分裂、發 育和代謝中行使重要作用’並且其活化狀態在腫瘤發生和 抑制凋亡中具有作用。已知IGF_1R在許多癌細胞系中過度 表現（IGF- 1R過度表現與肢端肥大症和前列腺癌有關）^相 反地，已顯示IGF-1R表現的下調造成腫瘤發生的抑制和腫 瘤細胞凋亡增加。因此’需要鑒別抑制〗GF-1R的化合物。 RON (recepteur d’origine nantais)是MET原癌基因家族受 體酪胺酸激酶成員。它通過與其天然配體MSP結合活化並 通過PI3K和MAPK途徑傳遞訊號。在癌症中可通過如過度 表現該受體和/或組成型活性剪接變體存在的機制使r〇n 失調。已顯示抑制RON導致增殖下降、誘導凋亡和影響細 胞轉移。在各種人類癌症中觀察到RON過度表現，並且隨 著該疾病的進展而顯示出增強的表現。 MET是異二聚體蛋白質受體酪胺酸激酶，其包含50 kDa α-亞基和 145 kDa β-亞基（Maggiora 等，《/. CW/ ， 173:183-186 ’ 1997)。它通過與其天然配體HGF (肝細胞生 長因子，也被稱為分散因子）結合活化，並通過PI3K和 ΜAPK途徑傳遞訊號。在癌症中可通過如自分泌/旁分泌 HGF活化、過度表現該受體和/或存在活化突變的機制使 MET失調。已在各種人腫瘤，如結腸、肺、前列腺（包括 137949.doc 200944201 骨轉移）、胃、腎、HCC、卵巢、乳腺、ESCC和黑色素瘤 (Maulik等，Cyioh’we 13:41-59， 2002)中觀察到MET的顯著表現。還暗示MET參與動脈粥 狀硬化和肺纖維化。抑制MET可造成細胞運動性、增殖和 轉移下降，例如，參見C/ze/m.ca/ ά五«從以’叹2007， 55 (34)，15-23 的綜述。 觀察到，隨著人類癌症發展至更具侵入性、轉移性的狀 態，調節細胞存活和轉移程式的多個訊號轉導程式依賴於 細胞和組織環境（Gupta和Massague ’ 2006)。最近的資料突 出顯示了上皮癌細胞向更類間充質狀態的轉分化，這是一 個類似上皮-間充質轉變（EMT ; (Oft等’ 1996 ; Perl等， 1998)的過程，以促進細胞的侵入和轉移（Brabletz等， 2005 ; Christofori，2006)。認為類間充質腫瘤細胞通過類 EMT轉變，在損害增殖潛能的情況下獲得遷移能力。已推 測間充質·上皮轉變（MET)再生更具增殖力的狀態，允許在 遠端位點形成類似原發腫瘤的宏轉移（macrometastases) (Thiery，2002)。已顯示MET和RON激酶在EMT過程中發 揮作用（Camp 等，2007 ; Grotegut 等，2006 ; Wang 等， 2004) ° 因此，需要識別RON和/或其相關家族MET的抑制劑， 以用於增殖性疾病，如但不限於癌症。 已有文獻證明RON和MET可在體外形成異二聚體並通過 該RON-MET二聚體傳遞訊號。由於觀察到RON和MET在 癌症中的共同表現，因此該「交又對話」可有助於腫瘤生 137949.doc 200944201 長。因此特別需要識別同時抑制RON和MET的化合物。 需要不斷改進抗癌藥物，使之具有更好的選擇性或效 力、降低的毒性或更少副作用。 已發現本發明該化合物和其藥學可接受組合物是激酶的 有效抑制劑。特別地，該化合物是KDR、Tie-2、Flt3、 FGFR3、Abl、Aurora A、c-Src、IGF-1R、c-MET、 RON、ΡΑΚΙ、PAK2和TAK1激酶中至少一種激酶的有效抑 制劑。 【發明内容】 本發明涉及一類具有式I結構的新型呋喃并[3,2-c]吡啶和 噻吩并[3,2-c]吡啶化合物和這些化合物的藥學可接受鹽。 式I化合物在包括人類的動物中抑制酪胺酸激酶的活性， 它們可用於治療和/或預防各種疾病和疾患。特別地，本 文公開的化合物是激酶，特別是但不限於，Abl、Aurora-A、 Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、 Mekl、PDK-1、GSK3P、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、 CaMKII、Tie-2、IGF-1R、Ron、Met、KDR、ΡΑΚΙ、 PAK2和TAK1的抑制劑，並可用於治療增殖性疾病，如但 不限於癌症。本文公開的化合物還可用於治療和/或預防 各種涉及EMT的疾病和疾患，例如，治療特徵在於EMT失 調的疾患。本發明還涉及藥物組合物，其包含有效治療量 的式I化合物或其藥學可接受鹽和藥學可接受載體。本發 明進一步涉及通過為患者施用有效治療量的上述藥物組合 物，治療具有由蛋白質激酶活性媒介的疾患的患者的方法。 137949.doc 200944201
2 R 【實施方式】 本發明涉及下式（17)化合物或其藥學可接受鹽：
2 R 其中： χ1是〇或s ; X2是 Ο、S(0)m、NR5 ; R1是Η、鹵素、-CN、-CF3、-N〇2、C〇-12烧基、〇2_12烯 基、c2.i2炔基、c3-12環烷基c〇-12烷基、c3_12雜環烷基c〇 ]2 烷基、芳基Co-u烷基或雜芳基Cow烷基，其均視情況被一 個或多個獨立的G1取代基取代； R2是Η ' i 素、-CN、-CF3、-N02、C〇_12烷基、c 2稀 137949.doc -10· 200944201 基、C2-12快基、c3_12環烷基Cqi2烷基、（^心雜環烷基c〇i2 烧基、芳基Cm烧基或雜芳基Cq i2烷基，其均視情況被被 一個或多個獨立的G2取代基取代； 或R2是下式II結構的四氫比唆基：
R3是 Η、（^·12 烧基； R是H、CG-12烷基、c3.12環烷基CG.12烷基' C3.12雜環烷 基Co-!2烷基、芳基C()_12烷基、芳基C3i2環烷基、芳基Cm 雜環烧基、雜芳基Cm烷基、雜芳基c3_12環烷基或雜芳基 C3.!2雜環烷基’其均視情況被一個或多個獨立的G3取代基 取代； 參 或 R4是-(CRWr^aI ; A1是視情況被一個或多個獨立的G4取代的芳基或雜芳 . 基； . R疋H C〇-i2烧基、C3-I2環烧基C〇.i2烧基、C3-12雜環烧 基C。-丨2烧基、芳基Cm烷基、雜芳基CG12烷基、12烷 基-〇-C2-l2 燒基、Cm2 烧基-S(0)m-C2-12 烧基、（〇〇.12烧 基）（CG_丨2烧基）N-C2」2烷基、C2.丨2烯基Cm2烷基或C2q2炔基 Ci-n烷基，其均視情況被一個或多個獨立的G5取代基取代； 137949.doc -11 - 200944201 R10和R"各自獨立地是H、CQ_12烷基、Cm2烷基_〇_Cii2 烧基、（Ci.12烧基）（c0_12烧基）N-CM2院基、Cm2烧 基-S(0)m-C丨·!2烷基、C3·〗2環烷基C〇_12烷基、c3-12環烯基 Ci-i2烧基或Cm雜環烧基CG_1G烧基，其均視情況被一個或 多個獨立的G6取代基取代；或R1G和R11與它們連接的碳原 子一起形成3-12元飽和或不飽和環’其中該環視情況被一 個或多個獨立的G7取代基取代，並且該環視情況包括一個 或多個選自Ο、N或S(0)m的雜原子； · R6代表一個或多個獨立選自H、C0_12烷基、Cm2烷基_〇_ Ο
Cm2烧基、（Ci_12烷基）(CG.12烷基）N-CM2烷基或Cm2烧基- 烧基的取代基’其均視情況被一個或多個獨立 的G8取代基取代； R7是 Η、C〇.12 烧基、R8〇-C2-i2 垸基 ' R8R9N-C2_12 烧基、 R S(0)m-c2.12院基、C3.12環烧基CG·丨2烧基、c3_12環稀基Cm2 烷基、Cm雜環烷基Cow烷基、芳基(：〇·12烷基' 雜芳基c0_12 烧基、Cu2娱:基Cm環烧基、C3·!2環院基〇3-12環烧基、c3 12 Ο 環烯基C3·!2環烷基、C3_1Z雜環烷基c3_12環烷基、芳基c3.12 環烧基、雜芳基C^2環烧基、C^2烧基C3.12雜環烧基、c3_12 環烷基C3·〗2雜環烷基、（：3_1：ί環烯基C3_u雜環烷基、（^3_12雜 · 環烧基C3^2雜環烧基、芳基C3^2雜環炫基、雜芳基c3_n雜 - 壤烧基、-C(0)Ra、R80-C〇.12 烧基 C(O)-、Wn-C。·】〗烧基 C(O)-、R S(0)mC〇_i2 烧基 C(O)-、-CO2R8、-C(〇)NR8R9、 -S(0)mR8、-S02NR8R9 或-C(S)OR8，其均視情況被一個或 多個獨立的G9取代基取代； 137949.doc -12- 200944201
Gi、G2、G3、G4、G5、G6、G7、Ο8和 G9各自獨立地選 自 Η、鹵素、-CN、_CF3、_〇CF3、_N02、C〇-12院基、c2-12 烯基、C2_12炔基、C3_12環烷基C(m2烷基、（：3.12雜環烷基Cow 烧基、^基C〇.12娱*基、雜芳基C〇_i2烧基、-OR12、 -S(0)mR12、-NR12R13、-S02NR12R13、-C(0)Rb、-C(0)NR12R13 ' -C(0)-C(0)NR12R13、-C(0)0R12、-C(0)-C(0)〇R12、 -0C(0)Rb、_NR12C(0)Rb、-NR12S(0)2R13、-(CR14R15)nC(0)Rb、 -(CR14R15)nC(0)OR12、-(CR14R15)nC(0)NR12R13、 -(CR14R15)nS(0)2NR12R13、_(CR14R15)nNR12R13、 -(CR14R15)nOR12、-(CR14R15)nS(0)mR12、-NR16C(0)NR12R13、 -nr16s(o)2nr12r13 或-nr16s(o)nr12r13，其均視情況被一個 或多個獨立的Q1取代基取代； Q1選自 Η、_·^·、-Οί、_Ν〇2、οχο、-€Ρ3、-〇€Ρ3、（：0-12 烷基、芳基C〇·!2烷基、雜芳基C〇_12烷基、C3_12環烷基C〇_12 烧基、C 3 _ 1 2雜J哀烧基C 〇 · 1 2烧基、方基C 3 -1 2環炫> 基、雜芳基 C3·丨2環烷基、C3·!2雜環烷基C3_12環烷基、Cy2環烷基c3_12 環烷基、Cb!2烷基C：3」2雜環烷基、（：3_12雜環烷基C3-12雜環 烷基、芳基Cm雜環烷基或雜芳基C3_12雜環烷基、〇^.12烷 基、-C(0)-C(0)NR17R18、-C(0)-C(0)OR17、-〇C(〇)Rc、-NR17C(0)Rc、 -NR17S(0)2R18、-(CR19R2°)nC(0)Rc、-(CR19R20)nC(O)OR17、 -(CR19R2°)nC(0)NR17R18、-(CR19R2°)nS(0)2NR17R18、-(CR19R20)n NR,7R18 ^ -(CR19R20)nOR17 ' -(CR19R20)nS(O)mR17 . -NR2,C(0)NR17R18 ^ -nr21s(o)2nr17r18 或-nr21s(o)nr17r18 ’ 其均視情況被一個或多 個獨立的Q2取代基取代； 137949.doc -13- 200944201 Q2選自 Η、齒素、-CN、-OH、-NH2、-N〇2、οχο、-CF3、 _OCF3、-C02H、-SiOkH、c0.12烷基、芳基C〇.12烷基、雜 芳基CQ_丨2烷基、c3_12環烷基c0_12烷基、C3_丨2雜環烷基c0.12 烧基、芳基C：3-!2環烷基、雜芳基(^心環烷基、c312雜環烷 基C3·!2環烧基、C3_i2環烧基C3.12環院基、Cm2烧基C3_丨2雜 環烧基、C3^2雜環烷基Cm雜環烷基、芳基c3_12雜環烷基 或雜芳基Cm雜環烷基’其均視情況被一個或多個獨立的 齒素、-CN、-OH、-NH2或可部分或完全鹵素化的（^^烷 基、或可部分或完全鹵素化的_〇_Cll()烷基取代； R8、R9、R12、R13、、R15、R16、r17、Rl8、r19 R20、R21、Ra、Rb和rc各自獨立地選自H、c〇12烷基、芳基 c〇_12烷基、雜芳基Cq_12烷基、C3 i2環烷基c〇 i2烷基、C3 i2雜 %烷基Co-u烧基、芳基C3〇2環烧基、雜芳基匸312環烧基、 C3.〗2雜環烷基Cm環烷基、C3·!2環烷基c312環烷基、Cii2 烷基Cm雜環烷基、C3-】2雜環烷基(33七雜環烷基、芳基C312 雜環烧基或雜芳基Cm雜環烧基取代基； -NR8R9、-nr12r13和-NR”R18各自獨立地是直鏈結構， 或R8和R9、或R12和R' U”和Rn分別與它們連接的I 原子一起形成3-12兀飽和或不飽和環，其中該環視情況包 括一個或多個選自0、N或S(0)m的雜原子； -CRl4Rl5或-CRl9R2G各自獨立地是直鏈結構，或R"和 R15、或R19和R2。分別與它們連接的碳原子一起形成^元 飽和或不飽和環，其中該環視情況包括一個或多個選自 Ο、N或S(0)m的雜原子； 137949.doc -14 - 200944201 q=0 或 1 ; n=0-7 ； m=0-2。 在本發明的一個實施方案中，X1是o。 在本發明的另一實施方案中，R3是氫。 在本發明的另一實施方案中，X2是Ο。 在本發明的另一實施方案中，R1是氫。 在本發明的另一實施方案中，R4是-(CR^R’nA1。 在本發明的另一實施方案中，X1是Ο、X2是Ο，並且R4 是-(CR^R’nA1。 在本發明的另一實施方案中，X1是0、X2是0、R4是 -(CRWR’nA1，並且 R3是氫。 在本發明的另一實施方案中，X1是0、X2是0、R4是 -(CRWR11)，1，並且 R1是氫。 在本發明的另一實施方案中，X1是0、X2是0、R4是 -(CR^R’nA1、R1是氫，並且R3是氫。 在本發明的另一實施方案中，式I化合物具有式la，其中 所有可變基團均如式I所定義。
137949.doc •15- 200944201 在本發明的另_杳_+> + 力 貫靶方案中，式la化合物具有式ib，其 中所有可變基團均如幻所定義。 、
在式la化合物的另一實施方案中，Al是視情況進一步被 一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基。 在式la化合物的另一實施方案中，Rl〇是H、c〇i2烷基、 0 12烧基〇 Cb12燒基、（c〇 i2院基）（c〇 u烧基）12燒 基、C0.12烧基_s(0)m_Ci i2烧基、C3 12環院基％炫基' c3_丨2環烯基。丨七烷基或。3_丨2雜環烷基c〇i。烷基其均視情 況被一個或多個獨立的G6取代基取代。 在式la化合物的另一實施方案中，R2是芳基烷基或 雜芳基Cq.u烷基，其均視情況被一個或多個獨立的&取代 基取代； 在式la化合物的另一實施方案中，R2是式11的結構。
137949.doc -16· 200944201 在式la化合物的另一實施方案中，Al是視情況進—步被 一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基；尺⑺是只或視情況 被一個或多個獨立的G6取代基取代的Gw烷基；並且^是 視情況被一個或多個獨立的G2取代基取代的芳基或雜= 基，或R2是式II的結構。 Q. 7
FT ® m 在式1b化合物的另一實施方案中，A1是視情況進一步被 一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基。 在式1b化合物的另一實施方案中，R10是H、C0_12烷基、 c0-12烷基-o-c丨·丨2烷基、（Cq丨2烷基）（c。·丨2烷基）n_Ci心烷 基、c〇-12烧基-S(0)m_Ci i2烧基、c3 i2環烧基％烧基、 Cm環烯基c^2烷基或C3_i；2雜環烷基“心烷基，其均視情 © 況被一個或多個獨立的G6取代基取代。 在式ib化合物的另一實施方案中，R2是芳基c〇 i2烷基或 雜^基Co-u烧基，其均視情況被一個或多個獨立的&取代 基取代； 在式1b化合物的另一實施方案中，R2是式II的結構。
137949.doc 17 200944201 在式lb化合物的另一實施方案中，Αιβ Α疋視情況進一步被 一個或多個獨立的G4取代基取代的芳某， ^ ^ 6 Κ是只或視情況 被-個或夕個獨立的G取代基取代的c<m成基；並且卜 視情況被一個或多個獨立的G2取代基取代的芳基 ^ 基，或R2是式II的結構。 1 、
本發明較佳的化合物包括： 7-[(/?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）·乙氧基]_3_(1 曱基 〇比 0坐-4-基）-吱喃并[3,2-c]。比咬_6-基胺； 7-[(及）-1-(2,6-二氯-3 -氟苯基）乙氧基]-'(ι哌啶_4_基_ l//-n比。坐-4-基）-〇夫喃并[3,2-c]吼唆-6-基胺； 7-[(及）-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_3_(1/^„比0坐_4_基）_ 0夫0南并[3,2-〇]°比咬-6-基胺； 7-[(及)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]_3_(1,2,3,6_四氫„比 咬-4-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶_6_基胺； 1-(4-{6-氨基-7-[(i〇-l_(2,6•二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋 喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-基）-2-二曱基 氛基乙_ ; 4-{6-氨基-7-[(/?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并 [3,2-c]n 比咬-3-基}-3,6-二氫 _2//-β 比咬-1-搭（carbaldehyde); 137949.doc •18- 200944201 l-(4-{6 -氨基-7-[(i?)-l-(2,6 -二氣-3 -氣苯基）-乙氧基]-0夫 喃弁[3，2 - c ]0比°定-3 -基] - 3，6 -二鼠-2 °比α定_ 1 -基）-乙嗣， 1-(4-{6-氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）-乙氧基]-°夫 喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-吡啶-1-基）-2-吡咯啶-1-基乙酮； (4-{6 -氣基- 7- [(i?)-l-(2,6 -二氯-3-氣苯基）-乙氧基]-α夫0南 并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-基）-(1-曱基哌啶-4-基）-曱酮； (4-{6 -氨基- 7- [(i?)-l-(2,6 -二氯-3 -氣苯基）-乙氣基]-α夫喃 并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-吡啶-1-基）-((S)-l -曱基 吡咯啶-2-基）-曱酮； 1-(4-{6-氨基-7-[(幻-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋 喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-吡啶-1-基）-4-二曱基 氨基丁烧-1-3同， (4-{6-氨基-7-[(幻-卜（2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃 弁[3,2-c] 0比唆-3-基} -3，6-二鼠-2ί/~ 0比σ定-1 -基）-派咬-4-基曱 酮； (3-氟苯基）乙氧基]呋喃并[3,2-c；h比啶-3-基}-3,6-二氫-27/-0比σ定-1 -基）-(»S)- °比嗜·-2-基甲嗣， (1-氨基 ί哀丙基）-(4-{6-氨基-7-[(i?)-1-(2,6 -二氣-3 -氣苯 基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吼啶-3-基}-3,6-二氫比啶-1-基）-曱酮； 2 -氨基-1-(4-{6 -氨基- 7-[(i?)-l-(2,6 -二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-277-吡啶-1-基）-2-曱 137949.doc -19- 200944201 基丙烷-1-酮； (4-{6 -氨基-7-[(及)-1-(2,6 -二氯-3-貌苯基）-乙氧基]-β夫喃 并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-基）-(4-乙基哌嗪-1-基）-曱酮； (4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃 并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-基）-(4-忐-丁基哌 嗪-1-基）-甲酮； (4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃 并[3，2-c] π比咬-3 -基} -3，6-二鼠-·2β比α定-1 -基）-旅唤-1 -基甲 酮； 4-{6-氨基-7-[〇R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并 [3，2 - c ]D比咬-3 -基} - 3，6 -二鼠->2 。比咬-1 -竣酸酿胺， 4-{6 -氨基- 7- [(/?)-1-(2,6 -二氯-3-氣苯基）-乙氧基]-α夫喃弁 [3,2<]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-吡啶-1-羧酸甲基醯胺； 7_[(及）_1_(2,6_二氯-3-敗苯基）-乙氧基]-3-(1-甲基_ 1，2，3，6-四氮°比咬-4-基）-α夫喃并[3,2-c]π比咬-6-基胺， 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氣苯基）-乙乳基]-3-(1-乙基-1,2,3,6-四氮11比咬-4-基）-11夫11南弁[3,2-£7]<1比11定-6-基胺， 3- [1-(2-氨基乙基）-1，2,3,6-四氫吼啶-4-基]-7-[(/〇-1-(2,6-二氣-3-說苯基）-乙氧基]-β夫喃弁[3,2-c]比咬-6-基胺， 7-[(i?)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-3-(1-甲烷磺醯基-1，2，3，6-四氮π比α定-4-基）-D夫喃弁[3,2-c]π比咬-6-基胺， 4- {6-氨基-7-[(幻-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-呋喃并 [3,2-c]吡啶-3-基}-#-(2-二曱基氨基乙基）苯甲醯胺； 137949.doc -20- 200944201 4-{6-氨基-7-[(i〇-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_n夫嚼并 [3,2-c]吡啶-3-基}-愚沁二甲基苯曱醯胺； (4-{6-氨基-7-[(i〇-1-(2,6-二氣-3-氣苯基）乙氧基]-吱喃并 [3,2-c]°比咬-3-基}笨基）-(4-曱基旅嗪-i_基）曱_ ; iV-(3-{ 6-氨基-7-[(Λ)-1-(2,6-二氣-3-1 苯基）乙氧基]-吱喃 并[3,2<]。比啶-3-基}苯基）甲基磺醯胺； 7-[(及)-1-(2,6-二氯-3 -氟苯基）乙氧基]_3_ [4-(4-甲基0底嗪-1-基）-苯基]吱喃并[3,2-c]D比咬-6-基胺； ® 7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_3_[6_(4_甲基哌嗪_ 1 -基）°比咬-3-基]吱唾并[3,2-c] °比β定-6-基胺； (3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-呋喃并 [He]。比啶-3-基}苯基）_[4-(2-羥乙基）哌嗪小基]曱酮； (4-{6-氨基-7-[(7?)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-呋喃并 [3,2-c]吼啶-3-基}苯基）·[4_(2·羥乙基）哌嗪基]曱酮； (4-{6-氨基-7-[(Λ：μ_(2,6_二氯_3·氟苯基）乙氧基]呋喃并 驗 [3,2-c]吡啶-3-基}苯基）哌嗪基甲酮； 7-[(7i?)-(2,6-二氣_3_氟笨基）乙氧基]·3_(6_哌嗪-卜基_0比 啶-3_基）呋喃并[3,2-c]吡啶·6_基胺； 7-[(M)-(2,6-二氣_3_氟苯基）乙氧基]_3_(2哌嗪_卜基_〇比 啶-4-基）呋喃并[3,2-c]吡啶_6_基胺； 上述較佳化合物的結構為： 137949.doc 21- 200944201 ν' -c q 〜c： 、〇h Ο —/^λ H 〇 O o 〇 〜o^P\ 〇 O o o 〜dH2 〇 O v 广N ' 〇 -Ό U 〇 0 NH o …〇n、 ν^ΝΛ o 〇 0^N、 0 / 广N 〇 Kf〇 -22- 137949.doc 200944201
式i化合物在動物包括人中抑制酷·胺酸激酶的活性，它 們可用於治療和/或預防各種疾病和疾患。特別地，本文 公開的化合物是激酶，特別是但不限於，Abl、Aurora-A、 Blk、c-Raf、cSRC、Src、PRK2、FGFR3、Flt3、Lck、 Mekl、PDK-1、GSK3p、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、 CaMKII、Tie-2、IGF-1R、Ron、Met、KDR、ΡΑΚΙ、 PAK2和TAK1的抑制劑，並可用於治療增殖性疾病，如但 不限於癌症。由於已顯示MET和RON激酶在EMT過程中發 揮作用，式I化合物可用於治療和/或預防各種涉及EMT的 疾病和疾患，例如，治療特徵在於EMT失調的疾患。 本發明式I化合物可用於各種癌症的治療，該癌症包括 但不限於，固態腫瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素 瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經 母細胞瘤、畸胎瘤、造血系統惡性腫瘤和惡性腹水。更具 體地，該癌症包括但不限於，肺癌、膀胱癌、胰腺癌、腎 癌、胃癌、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌（包括骨轉移）、肝 137949.doc -23- 200944201 細胞癌、印巢癌、食管鱗狀上古心的广 狀上皮細胞癌、黑色素瘤、惡形
大細胞淋巴瘤、發炎肌敏维+ Y 纖維母細胞瘤和膠質母細胞瘤。 在另一實施方案中’本發明涉及包含有效治療量的式工 化合物或其藥學可接受鹽和藥學 物。 干了接受載體的樂物組合 本發明還涉及藉由為患者施用有效治療量的上 物’治療具有由蛋白質激酶活性媒介的疾患的患者的方法： 除非另外指明’化合物名稱的連接部分位元於所寫部分
Q 的最右端。亦即，取代基名稱從末端部分開始，接著是任 最後是連接部分。例如，雜芳基硫… t有藉由硫代硫⑽。sul㈣連接至C14㈣的雜芳基， 该Cl-4烷基連接至具有取代基的化學物種。 如本文所用，例如，Γ Γ ρ甘 如 Com烷基」用於指具有0_12個碳- 亦即’〇、1、2、3、4、ς X ， ^ ^ 、 、8 ' 9、10、11 或 12個碳 、直鏈或支鏈結構的燒基。c。烧基指—個共價化學鍵。 ❹ =發明的所有實施方案中，術語「烧基」均同時包括 鏈和直鏈院基。典型的絲為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、伸_ 丁耸 “ 中了基異丁基、叔'丁基、正戊基、異 土、正己基'正庚基、異辛基、壬基、癸基、十一炫 ^十一烧基、十四烧基、十六貌基、十八烧基、二十烧 基和類似烷基。 術語「齒素」指氟、氣、溴或碘。 除非另外指明，術狂「，其 環或多環脂肪族二I H」，12個碳的單環、雙 衣、、、》構，该知肪族環結構視情況具有例 137949.doc -24- 200944201 如，烷基、羥基、OXO和齒素取代’如環丙基、曱基環丙 基、環丁基、環戊基、2-羥基環戊基、環己基、4_氯環己 基、環庚基、環辛基和類似基團。環烷基可以是雙環烷 基、多環烧基或螺烧基。 術語「雙環烧基」和「多環烷基」指由兩個或多個共有 兩個或多個原子的環烧基部分組成的結構。如果該環烧基 部分恰好共有兩個原子，即稱它們為「融合的」。實例包 括但不限於，雙環[^.0]己基、全氫萘基（perhydr〇naphthyl) 和類似基團。如果該環烷基部分共有超過兩個的原子，則 稱它們是「橋接的」。實例包括但不限於，雙環[2 2丨]庚 基（「原冰片基」）、雙環[2.2.2]辛基和類似基團。 術語「螺烷基」指由兩個恰好共有一個原子的環烷基部 为組成的結構。實例包括但不限於，螺[4.5]癸基、螺[2.3] 己基和類似物。 術浯「雜雙環烷基」指其中至少一個碳原子被置換為獨 立選自氧、氮和硫的雜原子的雙環烷基結構。 術「雜螺烧基」指其中至少一個碳原子被置換為獨立 選自氧、氮和硫的雜原子的螺烷基結構。 術語「烯基」指具有1或2個乙烯鍵的乙烯化不飽和的直 鏈或支鏈煙基’例如乙烯基、浠丙基、丨_丁烯基、2_丁浠 基、異丙烯基、2-戊烯基和類似基團。 除非另外指明’術語「環烯基」指視情況具有烧基、羧 基和S素取代的具有1或2個乙稀鍵，3至12元環結構的環 狀脂肪族基，如甲基環丙烯基、三氟甲基環丙烯基、環戊 137949.doc •25· 200944201 烯基、環己烯基、1，4·環己二烯基和類似基團。 術語「炔基」指直鏈或支鏈的具有至少一個乙炔鍵的不 飽和烴基，例如乙炔基、炔丙基和類似基團。 術5吾芳基」指具有完全共軛的π-電子系統的6至12個 奴原子的全碳單環、雙環或多環基團，其可視情況被取 代。芳基的實例包括但不限於，苯基' 4_氣苯基、4_氟苯 基、4-溴苯基、3_硝基苯基、2_曱氧基苯基、2_曱基苯 基、3-甲基苯基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、2甲基” 氧基苯基、2,4-二溴苯基、3,5_二氟苯基、3,5_二甲基苯 ❹ 基、2,4,6-三氯笨基、4_曱氧基苯基、萘基、2_氣萘基、以-二曱氧基苯基、4·(三氟曱基）苯基和2-碘-4-甲基苯基。 術語「雜芳基」指含有一個或多個選自Ν、〇和s的環雜 原子，而剩餘環原子為C，並且此外具有完全共軛的π•電 子系統的5至12個環原子的取代或未取代的單環、雙環或 多環基®。該料基環的實例包括但^限於"夫％基、嗟 吩基、吼洛基…比唾基、咪唾基…惡嗤基、異噪唆基、噻 嗅基、異❹基、三嗤基、㉝二嗤基、嗓二4基、四嗤〇 基、=咬基、嗔嗪基、㈣基…比唤基和三唤基。術語 雜芳基」還包括具有部分或完全不飽和的融合的碳環環 系統如苯環’以形成苯并融合的雜芳基的雜芳基環。例 如，苯并心、苯并^、苯并料、苯并^、喧琳、 異啥琳、啥洛琳和類似物。此外，術語「雜芳基」還包括 視情況在環接合處擁有一個氮原子的融合的5_6、、6_6 環系統。該雜芳基環的實例包括但不限於，吡咯并嘧啶 137949.doc -26- 200944201 基、咪唑并[1，2-α]吼啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并 [4,5-刎吡啶、吡咯并嗪基和類似物。如果 適用，雜芳基可藉由其碳原子或該雜原子連接至其他基 團。例如，吡咯可在氮原子或任何碳原子處進行連接。
術語「雜環烷基」指環中具有3至12個環原子的取代或 未取代的單環、雙環或多環環基團，在該環中，一個或多 個環原子是選自N、〇和S的雜原？，而剩餘環原子是C。 該環還可具有-個或多個雙鍵。但是，該環不具有完全共 軛的[電子系統。雜環烷基環的實例包括氮雜環丁烷、^ 雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環庚烷(ο—叫、 氧雜環辛烧、硫雜環丁烧、„塞錢、噪錢、氧氮雜環丁 烷（oxazetidine)、吡唑烷、異噁唑烷、異噻唑烷、四氫噻 吩、四氫噻喃、硫雜環庚烷（thiepane)、硫代環辛烷 (tM〇cane)、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、^甲基哌啶、氮 雜環庚烧（azepane)、氮雜環庚垸（Mdiazap叫、氮 雜環辛烷、[1，3]二噁烷、噁唑&、哌嗪、高哌嗪、馬福 林、硫代馬福林、四氫吡啶和類似物。雜環烷基 環的其他實例包括含硫環的氡化形式。因此，四氫嗟吩小 氧化物、四氫嘆吩二氧化物、硫代馬福林小氧化 物、硫代馬福林-U1-二氧化物、四氫噻喃小氧化物、四 氫噻喃-1,1-二氧化物、噻唑烷氧化物和噻唑烷1_二 氧化物也被視為雜環烷基環。術語「雜環烷基」還包括2 合的環系統，並可包括部分或完全不飽和的碳環，如苯 環，以形成苯并融合的雜環烷基環。例如，3，‘二氫 137949.doc -27- 200944201 苯并二噁烷、四氫喹啉、四氫異喹啉和類似物。術語「雜 環烷基」還包括為雙環烷基、多環烷基或螺烷基的雜雙環 烧基、雜多環烧基或雜螺烧基，其中一個或多個碳原子被 一個或多個選自0、N和S的雜原子取代。例如，2-氧雜-螺 [3_3]庚烷、2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷、6-氧雜-2-硫雜-螺 [3.4]辛烷、八氫吡咯并[l，2_a]吡嗪、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷、2-氧雜-雙環[2.2.2]辛烷和類似物是該雜環烷基。 · 術語「烷氧基」同時包括連接至橋接氧原子的支鏈和直 鏈末端烧基。典型的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 〇 基、異丙氧基、叔-丁氧基和類似烷氧基。 本領域技術人員理解「0X0」需要有與該〇χ〇連接的原子 的第二個鍵。因此，應理解，芳基或雜芳基環的0Χ0不能 被取代。 該化合物可包含一個或多個不對稱中心，並可因此產生 非對映異構物和光學異構物。本發明式（I)化合物包括所有 此類可能的非對映異構物以及它們的外消旋混合物、它們 的大致，屯化的已解析（res〇lve(j)鏡像異構物、所有可能的幾 ◎ 何異構物和其藥學可接受鹽。上述式I未顯示某些位置的 明確立體化學。本發明式⑴化合物包括式工的所有立體異 構物和其藥學可接受鹽。此外，還包括立體異構物的混合 物以及刀離的特異性立體異構物。在用於製備該化合物的 /序過程中，或使用本領域熟練的技術人員已知的外 表^構化程序時，該程序的產物可以是立體異構物 的混合物。 137949.doc •28· 200944201 當式⑴化合物存在互變異構物時’本發明式⑴化合物包 括任何可能的互變異構物和其藥學可接受鹽和其混合物， 另外特別指出的除外。 田式(I)化。物和其藥學可接受鹽以溶劑化物或多晶型形 :存在時，本發明式⑴化合物包括任何可能的溶劑化物和 f $成該/奋劑化物的溶劑的類型不受特別的限制， 只要該溶劑是藥理學可姐無& 罘里学τ接文的。例如，可使用水、乙醇、 ❹
丙醇、丙酮或類似溶劑。 術g予可接受鹽」指從藥學可接受無毒的驗或酸製 備的鹽。田本發明該化合物為酸性時，其相應的鹽可方便 地由藥學可接受無毒的驗包括無機驗和有機驗製備。從該 無機鹼製備的鹽包括紹、銨、約、銅（高價和低價（icand 〇叫）、鐵、亞鐵、鐘、鎮、鍾（高價和低價）、卸、納、辞 和類似鹽。特別較佳的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自 藥學可接受的有機無毒鹼的鹽包括伯、仲和叔胺，以及環 胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的鹽。可形成鹽 的其他藥學可接受的有機無毒驗包括離子交換樹脂如，例 如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，,N，_二苄基乙二 胺、二乙胺、2_二乙基氨基乙醇、2•二甲基氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基馬福林、Ν·乙基哌啶、葡萄糖胺 (glucamine)、胺基葡萄糖（giuc〇samine)、組胺酸、醇胺 (hydrabamine)、異丙基胺、離胺酸、甲基葡萄糖胺、馬福 林、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼 鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺基丁三醇胺和類似物。 137949.doc 29· 200944201 當本發明所述化合物為鹼性時其相應的鹽可方便地從 藥學可接受的無毒酸包括無機和有機酸製備。該酸包括， 例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺 酸、曱酸、富馬酸、葡糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥 乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱基磺酸、黏 酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石 酸、對甲苯磺酸和類似酸。較佳的是檸檬酸、氫溴酸曱 酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。特別較佳的是 曱酸和鹽酸。 由於式（I)化合物意在用於藥學用途，因此較佳提供它們 的大致純化的形式，例如至少60%純化、更合適地至少75% 純化特別地至少98%純化（％是基於重量對重量衡量的）。 本發明所述藥物組合物包含作為活性成分的式丨所示化 合物（或其藥學可接受鹽）、藥學可接受載體和視情況其他 治療成分或佐劑。該組合物包括適合口服、直腸、局部和 腸胃外（包括皮下、肌内和靜脈内）施用的組合物，雖然在 任何給定的情況下最適合的路徑都將取決於施用該活性成 分的特定宿主，和疾患的性質和嚴重程度。該藥物組合物 可方便地製成單位劑量形式和藉由製藥領域公知的任何方 法製備。 實際上，本發明式I所示化合物、或其前導藥物、或代 謝產物、或藥學可接受鹽可根據常規的藥物混合 (compounding)技術作為活性成分與藥學載體結合為密切的 (intimate)混合物。該載體可根據施用所需的製品形式而採 137949.doc -30- 200944201
取多種形式’例如，口服或腸胃外（包括靜脈内）。因此， 本發明藥物組合物可製成適合口服施用的離散單位，如各 含有預定量的該活性成分的膠囊、扁囊劑（cachet)或片 劑。此外’該組合物可製成粉末、顆粒、溶液、含水液體 的懸浮液、非含水液體、水包油乳劑或油包水液體乳劑。 除上述常見劑量形式外，式I所示化合物或其藥學可接受 鹽’還可藉由控制釋放方法和/或遞送裝置施用。該組合 物可藉由任何製藥方法製備。一般地，該方法包括將該活 性成分與構成一種或多種必需成分的載體締合的步驟。一 般地’該組合物藉由將該活性成分與液體載體或精細分開 的固體載體或二者同時均一和密切地混合製備。該產物然 後可方便地製成所需的形式。
因此’本發明藥物組合物可包括藥學可接受載體和式I 化s物或藥學可接受鹽。式〗化合物或其藥學可接受鹽還 可與種或多種其他具有治療活性的化合物一起包括在藥 物組合物内。 所用的藥學載體可以丨，例如固體、液體或氣體。固體 載體的實例包括乳糖、白土、嚴糖、滑石、明膠、瘦脂、 果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為 糖漿、化生油、撖欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化 碳和氮氣。 在製備用於口服劑量形式的組合物時，可採用任何方便 的藥學介質。例如，水、-醢山 # 水一酵油、醉、調味劑、防腐 劑、者色劑和類似物可用於形成口服液體製品如懸浮液、 137949.doc -31- 200944201 酿劑和溶液；而載體如妒私 _ 體如以、糖、微晶纖維素、稀釋劑、 成粒劑、㈣劑m分解劑和類 服固體製品如粉末、膠囊和片劑。片劑和膠囊由用= 施用而成為較佳的口服劑量單位，其中制固體藥學 視情況’片劑可藉由標準的含水或非含水技術進行包覆。 含有本發明組合物的片劑可藉由視情況與—種或多種輔 助成分或佐劑壓縮或模塑製備。壓縮的片劑可藉由在人適 的機器中將該活性成分壓縮成自由流動的形式如粉末：顆 粒’視情況與粘結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑 或分散劑混合製備。模塑的片劑可藉由在合適的機器中模 塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物製備。 每片較佳地含有約〇.〇5 mg至約5 g該活性成分，每粒扁囊 劑或膠囊較佳地含有約〇.〇5 mg至約5 g該活性成分。 例如，意在用於人口服施用的製劑可含有與適當和方便 量的載體物質混合的約0.5 mg至約5 g的活性劑，該載體物 質可占總組合物的約5%至約95%不等。單位劑量形式一般 應含有約1 mg至約2 g該活性成分，典型地25 、5〇 mg、1〇〇 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、6〇〇 mg、800 mg或 1000 mg。 適合腸胃外施用的本發明藥物組合物可用水製成該活性 化合物的溶液或懸浮液。可包括合適的表面活性劑如，例 如經丙基纖維素。分散體也可在甘油、液體聚乙二醇和其 與油的混合物中製備。此外，可包括防腐劑以防止微生物 的有害生長。 137949.doc -32- 200944201 適合注射使用的本發明藥物組合物包括無菌水溶 散體。此外，該組合物可以是無菌粉末形式，以即時製二 該無菌可注射溶㈣分㈣。在所有情況下，最软 射形式必須是無菌的，並且必須是务於注射器使： (syringabiUty)的有效液體。該藥物組合物必須 存條件下穩定；因此，較佳地應防止微生物如細菌和^ 的巧染作用。該載體可以是含有例如水、乙醇、多： 參 ❿ (例如’甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和其： 的混合物的溶劑或分散介質。 本發明藥物組合物可以是適合局部使用的形式如，例如 =劑此乳霜、軟膏、乳液、散劑p〇wder)或類似 =式。此外，該組合物可以是適合在經皮裝置中使用的形 二可利用本發明式【所示化合物或其藥學可接受鹽 工方法製備這些製劑。例如，乳霜或軟膏是藉由 =親水物質和水連同約5 wt%至約1Qwt%的化合物而製 、，以生產具有所需稠度的乳霜或軟膏。 明藥物組合物可以是適合直腸施用的形式，其中的 體體。較佳該混合物形成單位劑量栓劑。合適的载 T脂和本領域經常使用的其他㈣ 法方便地製備：首先將該組合物與軟化或溶化;; ’接下來是在模型中冷卻和成型。 種Π上述载體成分之外，上述藥物製劑可適當地包括-处劑夕^另外的載體成分如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏 面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧 137949.doc -33· 200944201 化劑）和類似物。此外，可包括其他佐劑以使該製劑與預 期受者的血液等壓滲透。含有式丨所述化合物或其藥學可 接受鹽的組合物還可製備成粉末或液體濃縮形式。 一般地，每天約0.01 mg/kg至約15〇 mg/kg體重左右的劑 量水準可用於治療上述疾患，或可選地每個患者每天約 〇·5 mg至約7 g。例如，炎症、癌症、乾癬、過敏/哮喘、 免疫系統疾病和疾患、中樞神經系統（CNS)疾病和疾患， 可猎由每千克體重每天施用約〇〇1至Μ mg該化合物或 可選地每個患者每天約〇.5mg至約35g進行有效治療。/ 〇 但是應理解，用於任何特定患者的具體劑量水準應取決 於各種因素’包括年齡、體重、體質、性別、飲食、施用 時間、把用路徑、排泌速率、藥物組合和進行治療的特定 疾病的嚴重程度。 一般合成方案 式I化合物可藉由下文描述的方法，以及有機化學領域 已知的合成方法或本領域普通技術人員熟悉的修飾和街生 製備。本文使用的起始物質是可商業獲得的或可藉由本領 域已知的常規方法(如標準參考書中公開的那些方法，咳 標準參考書如 compendium OF 0RGANIC syntheti^ _〇仍(有機合成方法綱要），第㈤ 出版的。較佳的方法包括但不限於下文所述方法。 在㈣下4合成順序中，可能必須和/或需要保護任何 有關分子上的敏感或反應基團。這可藉由常規保護基團實 現，該保護基圏如下述文獻中描述的那些：T. w· 137949.doc -34- 200944201
Greene，Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學 中的保護性基團），John Wiley & Sons，1981 ; T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(有機 化學中的保護性基團），John Wiley & Sons，1991和Τ· W. Greene和 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry (有機化學中的保護性基團），John Wiley & Sons，1999， 其藉由引用結合入本文。 式I化合物或它們的藥學可接受鹽可根據下文討論的反 應方案製備。除非另外說明，該方案中的取代基如上文所 定義。產物的分離和純化藉由普通技術的化學家已知的標 準程序完成。 方案1說明瞭式la和Ia.l化合物的製備方法。 方案1
137949.doc -35- 200944201 當 ; X2=0 ; q=l ; R3=H ; 、其中 R11==H和n=l時，式la.化合物是式I化合物；當尺1==1^時，式 Ia.l化合物是式la化合物。 方案2說明瞭當式la的R2是-L1-派啶基時，對該旅咬基的 N進行功能化的合成方法。 方案2
在式Iaa、lab或lac化合物中，L1是C〇-i2燒基 ' 匚2-12婦 基、C2_12炔基、C3-〗2環烷基CG.12烷基、（：3-12雜環烷基c0.12 烷基、芳基C〇-12烷基或雜芳基C〇_12烷基。 方案3說明瞭當式la的R2是-L2-C〇2H時，將羧酸轉化為 相應的酿胺的合成方法。 137949.doc •36· 200944201
方案3
在式lad化合物中，L2是Cow烧基、C3-u環燒基c〇 12燒 基、C3-!2雜環烧基C〇_i2烧基、芳基Co-!2烧基或雜芳基c0_12 烷基。 方案4說明瞭當式la的R2是四氫吼变基-PG時，進一步加 工該四氫吡啶基部分的合成方法。 方案4
PG代表合適的保護基團，如叔丁氧基羰基（Boc)、苄氧 羰基（CBZ)和類似基團；為式II結構的四氫吡啶基： 137949.doc •37· 200944201
其中：R6=H ; R7 是-C(0)Ra、-C(0)NR8R9 或-S(0)mR8 ; m=2 〇 實施例 下文說明瞭本發明各種化合物的合成。本發明範圍内的 其他化合物可使用這些實施例中說明的方法單獨或與本領 域内公知的技術聯合製備。 使用如下簡寫：
NMR 核磁共振 MDPS 質量導向(Mass-directed)HPLC純化系統 MDP 質量導向HPLC純化 LC/MS 液相層析質譜 LDA 二異丙氨基鋰 DCM 二氣甲烷 THF 四氫咬喃 EtOAc 乙酸乙酯 MeCN 乙腈 DMSO 二甲基亞姻！ Boc 叔丁氧基羰基 DMF 二曱基曱醯胺 PS-DIEA 聚合物支持的二異丙基乙胺 PS-PPh3-Pd 聚合物支持的Pd(PPh3)4 EDCI 或 EDC 1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 HOBt 1-羥基苯並三唑 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 TFA 三氟乙酸 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 TBTU 四氟棚酸〇苯并三°坐-1-基-况祝W-四 137949.doc •38· 200944201
CDC13 重氫氯仿 cd3od 重氫甲醇 DMSO-d6 重氫二曱基亞硪 TLC 薄層層析 HPLC 高效液相層析 Min 分鐘 h 小時 d 天 RT 或 rt 室温 滯留時間 L 升 mL 毫升 mmol 毫摩爾
除非另外指出，否則所有材料/試劑均獲自商業供應商 並且使用時無需進一步純化。在Bruker或Varian儀器上記 錄1H NMR(400 MHz或 300 MHz)及 13C NMR (100.6 MHz) 譜，環境溫度，使用TMS或殘餘溶劑峰作為内標準。譜線 位置或重數（multiples)用ρριη(δ)表示，偶合常數（J)用赫茲 (Hz)絕對值表示。^ NMR譜中之多重性簡寫如下：s(單 峰）、d(雙重峰）、t(三重岭）、q(四重峰）、quint(五重峰）、 m(多重峰）、mc(居中多重峰）、br或寬（寬峰）、AA'BB'。 13C NMR譜中之信號多重性使用DEPT135脈衝序列確定並 簡寫如下：+(CH或CH3)、-(CH2)、Cquart (C)。反應係在預 塗布鋁箔之矽膠60 F254(0.2 mm)上藉由薄層層析（TLC)監控 且使用UV光可視化。使用矽膠（400 - 23 0網目）進行急驟層 析。在 Whatman LK6F 石夕膠 60 A 尺寸 20x20 cm，厚 1000 μηι 的板上進行製備型TLC。Hydromatrix(=石夕藻土）賭自 Varian。在Waters系統上進行化合物之質量導向HPLC純 137949.doc -39- 200944201
化，該Waters系統由以下各物構成：2767樣本管理器 (Sample Manager)、2525 二元梯度模組（Binary Gradient Module)、600 控制器（Controller)、2487 雙 λ 吸收偵測器 (Absorbance Detector)、用於離子化之 Micromass ZQ2000 ' Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100 A 150x21.2mm 5μ管柱（其中流動相為存於乙腈中之0.01%曱酸（A)及存於 11?1^水中之0.01%甲酸（3)，流動速率為2〇1111^/111丨11且運行 時間為13 min)。LC-MS資料係收集於ZQ2、ZQ3或UPLC-ACQUITY上。ZQ2為 Agilent 1100 HPLC，其配備有 Gilson 215 液體處理器（Liquid Handler)、Gilson 819 注射模組 (Injection Module)及用於離子化之 Waters Micromass ZQ2000。ZQ3 為 Agilent 1100 HPLC，其配備有 HP Series 1100自動注射器及用於離子化之Waters Micromass ZQ2000。兩個系統皆使用Xterra MS C18，5μ粒徑，4.6 χ 50 mm，流動相為存於HPLC水中之乙腈（Α)及0.01%曱酸 (B)。流動速率為1.3 mL/min，運行時間為5 min且梯度概 況為 0.00 min 5%A，3.00 min 90%A，3.50 min 90%A， 4.00 min 5%A，5.00 min 5%A，極性 5min 以及 0.00 min 25%A，3.00 min 99%A，3.50 min 99%A，4.00 min 25%A，5.00 min 25%A，非極性 5min。所有 Waters Micromass ZQ2000儀器利用正（ES+)或負（ES-)模式之電喷 激離子化。來自 ZQ2 及 ZQ3 之 Waters Micromass ZQ2000 儀 器亦可利用正（AP+)或負（AP-)模式之大氣壓力化學離子 化。Waters UPLC-ACQUITY 系統由附接到 ACQUITY SQ 137949.doc -40- 200944201 MS及ACQUITY PDA偵測器之ACQUITY樣本管理器組成。 其使用 ACQUITY UPLC BEH® C18 2.1 X 50mm 1.7μιη管 柱，其中流動相為存於水中之0.1 %甲酸（Α)及存於乙腈中 之0.1%甲酸（B)。流動速率為1.0 mL/min、運行時間為2 min且梯度概況為 0.00 min 95%A，1.50 min 1%A，1.85 min 1%A，2.0 min 95% A 用於分析。UV偵測在 254 nm且 MS利用正模式（ES+)之電喷灑離子化。在Gilson系統上進 行化合物之HPLC純化，該Gilson系統由以下各物組成： 215液體處理器、819注射模組、322泵及設定於254 nm及 210 nm之155 UV/VIS雙波長偵測器。此系統使用 Phenomenex Luna C18(2) 5 5μ粒徑，50x21.2 mm 或 60 x 21.2 mm管柱，其中流動相為存於HPLC水中之乙腈及0.1% 曱酸。流動速率為15 mL/min且運行時間為25 min。所有 熔點都使用Mel-Temp II裝置測定且未修正。元素分析由 Atlantic Microlab, Inc.，Norcross，GA獲得。 實施例1 :(五)-3-呋喃-2-基-丙烯醢基疊氮化物 向烘乾的安裝有機械攪拌器、氮氣入口、溫度計和加料 漏斗（addition funnel)的三頸圓底燒瓶（3 L)中加入β-(2-吱 喃基）丙烯酸（60.0 g，434 mmol)和無水三乙胺（51·6 g，510 mmol)的丙酮（600 mL，經無水MgS〇4乾燥）混合物。將該 混合物冷卻至-2至0°C。在0°C下，在一段時間内逐漸向該 冷的混合物中加入異丁基氣曱酸酯（79.2 g，580 mmol)。 加入完成後，攪拌該反應混合物，0〜2°C，1 h。然後在 〇~5°C下緩慢加入疊氮化納（42.0 g，646 mmol)的水（180 137949.doc 41 - 200944201 mL)溶液。所得混合物在相同溫度下攪拌1 h。然後用冰冷 的水（1.7 L)驟冷（quenched)該反應混合物。所需產物用甲 苯（4x500 mL)萃取、經無水硫酸鈉乾燥並過濾。過濾產物 按同樣方法用於下一反應。 實施例2 : 5好-呋喃并[3,2-c】吡啶-4-酮 向烘乾的三頸圓底燒瓶（3 L)中加入三丁胺（65.3 g，352 mmol)和二苯甲烧（480 mL)。在機械攪拌的同時將該混合 物加熱至210-215。〇。藉由加料漏斗向該熱反應混合物中 緩慢地逐滴添加上述疊氮化物的甲苯溶液，同時不斷地藉 由Dean-Stark裝置除去甲苯。該反應混合物在相同溫度下 再保持一小時。減壓從該反應混合物中蒸餾出二苯曱烷。 剩餘物用二異丙基醚（3xl00 mL)洗滌，用己烷研磨。藉由 過渡收集得到的暗棕色固體’用二乙醚（1〇〇 mL)洗滌並乾 燥以得到 35.0 g產物（產率：60%)。4 NMR (；CDC13，300 MHz) : δ=6.63 (d，/=7.2 Hz，1 Η)、7.00 (d，《/=2-1 Hz，1 Η)、7.28 (d，J=6.9 Hz，1 Η)、7.53 (d，J=2.1 Hz，1 Η)、 12.21 (br s，1 Η) o 實施例3 : 7•溴呋喃并【3,2<]吡啶_4_酮
向57/-呋喃并[3,2<]吡啶-4-酮（1M g，〇 〇82 m〇1)的無水 乙氰（200 mL)懸浮液加入NBS (19.〇 g，〇 1〇7 m〇1)的無水 乙氰（100 ml)溶液，（TC，經時！ h。得到的懸浮液在〇它攪 拌1 h，然後升溫至rt 10 min。向該混合物中加入水 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液（4 ml)。藉由過濾收集灰白色 固體，真空乾燥以產生7.33 g所需產物（產率：42%)。〗H 137949.doc •42· 200944201 NMR (DMSO-d6，400 MHz) : δ=7.06 (d，J=2.3 Hz，1 Η)、 7.60 (s，1 H)、8.00 (d，*7=2.0 Hz，1 H)。MS (ES+): 214.04/216.04 (1/1) [MH+]。 實施例4 : 4,7-二溴呋喃并[3,2-c】吡啶 將 7-漠-5开-。夫 e南并[3,2-c]n比咬-4-酮（21.2 g，99 mm〇l)和 POBr3 (31.2 g，109 mmol)的混合物加熱至 70〇C，5 min， 然後加熱至120°C，2 h。冷卻至rt後，粉碎固體並用
Na2C03水溶液（200 mL)使其驟冷，然後用EtOAe (300 mL) @ 稀釋。藉由矽藻土墊層過濾掉不溶物質。收集有機相並用
Na2S04乾燥。粗物質藉由矽膠層析純化，用己烷_Et〇Ac (90:10—85:15)洗脫，以產生標題化合物的白色固體（20.75 g，68%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) : δ=6.91 (d，《7=2.3 Hz ’ 1 Η)、7.79 (d，·7=2.3 Hz，1 Η)、8.37 (s，1 H)。 實施例5 : 7-溴呋喃并【3,2-c]吡啶 將 4,7-二溴呋喃并[3,2-c]吡啶（3.50 g，12_6 mmol)、 HC02Na (2.59 g，38.1 mmol)和 Pd(PPh3)4(360 mg，0.32 mmol)的無水DMF(35 mL)懸浮液在100°C (浴溫度），Ar下 加熱9 h。LC-MS顯示該反應幾乎完成。用水（5〇 mL)和 EtOAc (200 mL)稀釋混合物。分層，有機相用水（3x40 mL)、鹽水（40 mL)洗滌並用Na2S04乾燥。除去溶劑，剩餘 物藉由矽膠層析純化，用己烷-EtOAc(80:20-^70:30)洗 脫，以提供標題化合物的灰白色固體（1.92 g，77%)。 NMR (CDC13，400 MHz) : 5=6.98 (d，·7=2‘3 Hz，1 Η)、 7.79 (d，J=2.3 Hz，1 Η)、8.62 (s，1 Η)、8.89 (s，1 H)。 137949.doc -43- 200944201 實施例6:呋喃并[3,2_c]吡啶_7_醇 7-溴-呋喃并[3,2-c]吡啶（9.15 g，46·2 mmol)、氫氧化鉀 (7.78 g，139 mmol)、Pd2(dba)3 (0.02 當量）和 2-二-叔-丁 基膦-3,4,5,6-四甲基-2’,4·，6’-三異丙基-1,1'-聯苯基（〇.〇8當 量）的 H20 (22.5 mL)和 1,4-二噁烷（22.5 mL)混合物在 i〇〇°c 劇烈攪拌過夜。LC-MS顯示該反應完成。反應混合物用 DCM (3x30 mL)洗滌。’中和水層並用冷凍乾燥儀濃縮。得 到的固體用大量丙酮洗滌，以產生標題化合物的白色固體 (6.2 g，產率 81%)。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ=7·05 (d，《7=2.0 Hz，1 Η)、8.04 (s，1 Η)、8.06 (d， •/=2.2 Hz，1 H)、8.44 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z=136.15 [MH+]。 實施例7: 6-硝基呋喃并[3,2-c]吡啶-7-醇 反應按1 g起始物質/1 0 mL 90%硝酸水溶液比值執行。 反應以2x200 mg、500 mg、4x1.05 g的規模運行。將确酸 冷卻至0°C並分批緩慢加入呋喃并[3，2-c]吡啶-7-醇。反應 混合物的顏色變為深橘色/紅色《該反應混合物在〇°C授拌 30 min。LC-MS顯示該起始物質被完全消耗。將該混合物 傾入碎冰中以猝滅反應，然後用DCM (200 mg規模時為 3x10 mL)萃取。合併的有機層用鹽水（1〇 mL)洗滌、用 NasSO4乾燥並在真空下濃縮。得到的黃色固體（1·83 g，產 率 26%)直接用於下一步。1η NMR (CD3OD，400 MHz): δ=7·16 (d ’ J=2.0 Hz，1 Η)、8·18 (d ’《7=2.0 Hz，1 Η)、 8.39 (s，1 H)。MS (ES+) : 181.01 [MH+]。 137949.doc • 44- 200944201 實施例8 : 7-[(及) + (2,6二氣_3·氟苯基）乙氧基]_6硝基_ 咬喃并[3,2-c】”比咬 在〇 C下向6-硝基呋喃并[3,2_c]吡啶_7_醇1() g^ 6 mmol)和 二氣 _3 氣苯基）乙醇（2 68 g，12 8 mmol ’ 根據文獻程序製備：w〇2〇〇6/〇21881A2)的 THF (3〇 mL)溶液加入PPh3 (4.31 g，16 4 mm〇1)和偶氮二羧酸二異 丙酯（3.32 g ’ 16·4 mm〇i)。1〇 ^ίη後，除去冷浴，得到的 混合物在rt下攪拌過夜。LC_MS顯示該反應完成。真空蒸 發該反應混合物，以產生油，該油藉由矽膠快速層析 (DCM:己烷=2:1)純化，以產生4 2 g所需產物的淺黃色油 (產率：97%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) : δ=1·94 (d， «7=6.8 Hz，3 Η)、6.69 (q，《7=6.8 Hz，1 Η)、6·93 (d ’ *7=2.3 Hz，1 Η)、7.05 (t ’ ·7=8.3 Hz，1 Η)、7.27 (dd， •7=8.8、4·8 Hz，1 H)、7.78 (d，J=2.3 Hz，1 H)、8.42 (s，1 H)。 _ 實施例9: 3-溴-7-【(及)-l-(2,6-二氣·3_氟苯基）_乙氧基】-6- 硝基呋喃并[3,2-c】吹啶 7-[(li?)-；l-(2,6 -二氯-3 -氟苯基）乙氧基]-6-硝基呋喃并 [3，2-c]吡啶（4.20 g，11.3 mmol)和溴（7.23 g，45.3 mmol)的 四氯化碳（50 mL)混合物在50°C攪拌過夜。LC-MS顯示該 反應達到約92%轉化。冷卻至rt後，加入飽和Na2S203水溶 液（30 mL)以猝滅該反應，該混合物用DCM (100 mL)稀 釋。有機層用飽和Na2S2〇3水溶液（30 mL)、鹽水（30 mL)洗 滌，並用無水Na2S〇4乾燥。減壓蒸發溶劑以產生黃色油， 137949.doc -45- 200944201 其直接用於下一步。 上述粗物質用THF (50 mL)溶解，並用1>8_二氮雜雙環 [5.4.0]十一-7-烯（2.0 mL，14.0 mmol)在(TC 處理1 h。該混 合物用Et〇Ac (100 mL)稀釋，用水（3〇 mL)、鹽水（3〇 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生剩餘物，該 剩餘物藉由矽膠層析（己烷：Et〇Ac=80:2〇)純化，以產生 4.3 1 g標題化合物的淺黃色油（兩步產率85%)。1h nmr (CDC13，400 MHz) : δ=1·93 (d，《7=6.6 Hz，3 Η)、6.69 (q ’ */=6.6 Hz ’ 1 Η)、7.06(dd，《/=8.8、7·8 Hz，1 Η)、❿ 7.27(dd ’ J=8.8、4.8 Hz，1 Η)、7.78 (s，1 Η)、8.36 (s，1 H)。 實施例10 : 3·溴二氣-3-氟苯基）_乙氧基]_ 呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
在95 C (浴溫度）下向3-溴-7-[(1及)_ι_(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]-6-硝基呋喃并[3,2-c]吡啶（1 00 g，2 22 〇1111〇1)的 EtOH (10 mL)溶液加入鐵（0.62 g，u」mm〇1)，然後加入 〇. 1 N HC1水溶液（1.丨mL，〇.丨丨mm〇1)。得到的混合物在 此溫度下攪拌30 min。加入另外〇 1 n HC1水溶液 mL，0·11 mmol)，該混合物另外回流3〇 min。TLC和LC- MS顯示該反應完成。該混合物用Et〇Ae (1〇〇 mL)稀釋並 137949.doc -46- 200944201 藉由矽藻土墊層過濾掉固體。母液用鹽水（3χ25 mL)洗滌 並經無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑獲得標題化合物的淺 黃色半固體（930 mg，產率 100%)。士 NMR (CDC13，400 MHz) : δ=1·87 (d，/=6.6 Hz，3 Η)、5.15 (br s，2 Η)、 6.55 (q，*/=6.6 Hz，1 Η)、7.06(dd，《/=9.1、8.1 Hz，1 Η)、 7.27 (dd，J=9.1、5.1 Hz，1 Η)、7·44 (s，1 H)、7.96 (s，1 H)。 MS (ES+) : 418.91/420.86/422.89 [MH+]。 實施例11 : 7-[(Jf)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-3-苯 基-吱喊并[3,2-c]nfc咬-6-基胺
3-溴-7-[(i?)-i_(2,6_二氯_3_氟苯基）_乙氧基]_呋喃并[3,2_ c] 口比咬-6-基胺（25 mg，〇_0595 mmol)、苯基硼酸（8.7 mg， 0.071 mmol)、Cs2C03 (58 mg，0·18 mmol)和 Pd(PPh3)4 (6·9 mg ’ 〇·〇〇6 mL)和 H20 (0.5 mL)混合
物脫氣’並重新填充氮氣（3x)。然後使用微波將此混合物 在100 C加熱30 min。LC_MS顯示該反應完成。該反應混 合物用EtOAc (30 mL)稀釋、用鹽水（10 mL)洗滌並經無水 硫酸鈉乾燥。剩餘物藉由矽膠層析（己烷：EtOAc=70:30) 純化’以產生棕色油，其藉由質量導向純化進行進一步純 化’以獲得標題化合物的棕色油（10.3 mg)。iH NMR 137949.doc -47- 200944201 (CDC13，400 MHz) : δ=1·93 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)、6.70 (q， •7=6.8 Hz，1 H)、7_l〇 (dd，《7=9.1、7.8 Hz，1 H)、 7.33(dd，《7=9.1、4.8 Hz，1 H)、7.42-7.55 (m ’ 5 H)、7.67 (s，1 H)、8_12 (s，1 H)、8.18 (s，1 H)。MS (ES+): 417.01/418.99 [MH+]。 實施例12 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氧基】-3-(1-甲基-1JT-吡唑-4-基）-呋喃并[He]吡啶-6-基胺
在加入（1，Γ-雙（二苯基膦）_二茂鐵）二氯化鈀（7.0 mg， 0.0095 mmol)之前，將 3-';臭-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-
乙氧基]-呋喃并[3,2-c]° 比 °定-6-基胺（4〇 mg，〇.095 mmol)、 1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二°惡棚烧-2-基）-1//-。比唾 (3 0 mg，0.14 mmol)和破酸奸（3 9 mg，0.28 mmol)的 1,4-二 噁烷（I.5 mL)和H20 (0,5 mL)混合物脫氣，並重新填充氬 氣（3x)。該反應混合物脫氣，並重新填充氬氣（2χ)，在 CEM微波中1〇〇。(：攪拌3〇 min。[e-MS顯示該反應完成。 該混合物用EtOAc (3〇 mL)稀釋、用鹽水（1〇 mL)洗滌並 無水硫酸納乾燥。剩餘物藉由質量導向純化進行純化， 產生標題化合物的棕色油（159 mg)。,H nmr (CDd 400 MHz) : δ=1 91 (a .1 (d，>6·8 Hz，3 H)、4.00 (s，3 H) 137949.doc -48- 200944201 5.93 (br s，2 Η)、6.65 (q，《7=6.8 Hz，1 Η)、7.09 (dd， •7=9.1、7.8 Hz，1 H)、7.31 (dd，《7=9.1、4.8 Hz，1 H)、 7.58 (s，1 H)、7.64 (s，1 H)、7.71 (s，1 H)、8.03 (s，1 H)。MS (ES+) : 421.00/423.02 [MH+]。 實施例13 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(1-旅咬-4-基-1丑咬-4-基）-咬喃并[3,2-c]Blfc^-6-基胺
一浚衮孑乂 ： 3-溴-7-[(li〇-l-(2,6-二氯_3·氟苯基）乙氧 基]-6-硝基呋喃并[3,2-c]吡啶（10 mg，0.022 mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二噁硼烷-2-基）-吡唑-1-基]-哌啶-1-叛酸炎-丁醋（12.5 mg，0.033 mmol)、Pd(PPh3)4 (2.6 mg， ❹ 0.0022 mmol)和碳酸卸（9.2 mg，0.0667 mmol)的 DME (0.15 mL)和H20 (0.05 mL)混合物在100°C微波條件下攪拌1 h。 LC-MS顯示該反應完成。該反應混合物藉由製備型TLC (DCM)純化。得到的物質用Fe粉末（12.3 mg，0.22 mmol)、0.1 N HC1 (5%)水溶液的 EtOH 在 95°C 還原 30 min。得到的物質直接載入於製備型TLC進行純化（1% —2% MeOH，於DCM中）。獲得的物質用醚中的2 M HC1在40°C 去保護2-3 h，以產生3.1 mg所需產物（三步的產率為 28%)。W-NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1.89 (d，J=6.8 137949.doc -49- 200944201
Hz，2 Η)、2.00(dd，《/=12.3、3.9 Hz，1 Η)、2.13 (d ’ «7=2.3 Hz，1 H)、2.75-2.85 (m，1 H)、3.22 (d ’ J=12.9 Hz，1 H)、4.36 (m，1 H)、6.54 (m，1 H)、7.23 (t，*7=8.8 Hz，1 H)、7.40(dd，《/=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.62(dd， /=5.7、3.4 Hz，1 H)、7.69-7.74 (m，1 H)、7.78 (s ’ 1 H)、7_83 (s，1 H)、8.09 (s，1 H)、8.15 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 490.04 (MH+，35Cn，37C1)、492.00 (MH+，37CU， 37C1)。HPLC :卜=2.26 min (極性（p〇lar)_5min，ZQ3)。 實施例14 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基] 吡唑-4-基）-呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
根據一般程序A製備。產率：36%。MS (ES + ) : w/z 407.02 (ΜΗ.，35C1，37C1)、408.97 (MH+，37C1，37C1)。 HPLC . iR=2.26 min (極性_5min，ZQ3)。 實施例15 : 4-{6-氨基·7-[(Λ)-1-(2,6-二氱-3-氟苯基）_乙 氧基]-呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}-3,6-二氫-2好-吡啶-1-羧酸 忐-丁酯
KN N 137949.doc • 50 200944201 3->臭-7-[(及)-1-(2,6 -二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-π夫喃并[3,2-e]0比0定-6-基胺（100.0 mg，0.2381 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]二°惡棚烧_2_基）-3,6 -二氯β比咬·ι_叛酸衣-丁 酯（88.3 mg，0.286 mmol) ' Pd(PPh3)4(10 mg » 0.01 mmol)、碳酸鉀（98.7 mg ’ 0.714 mmol)和 4:1 二》惡烧：水 (4 mL)的混合物在100°C微波2 h。該溶液經真空濃縮，乾 載入至矽膠進行柱層析，用2-5°/。MeOH的DCM洗脫。真空 濃縮含有該產物的分層以產生標題化合物的灰白色固體。 4 NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1·49 (s，9 H)、1.88 (d， •7=6.8 Hz ’ 3 Η)、2.48 (d，《7=1.5 Hz ’ 2 Η)、3.59-3.69 (m，2 Η)、4.11 (br ’ s，2 Η)、6.26 (br，s，1 Η)、6.50 (q，/=6.9 Hz，1 H)、7.19-7.25 (m，1 H)、7.40(dd， J=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.64 (s，1 H)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 522.14 [MH+]» HPLC :，R=3.51 min (ZQ3，極 性 _5min) o 實施例16 : 7-[(i?)-l_(2,6·二氣_3-氟苯基）-乙氧基卜3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
將4-{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃 并[3,2-c]"比咬-3 -基}-3,6-二氫〇比咬-卜叛酸；- 丁酯 137949.doc • 51 - 200944201 (98.0 mg，0.188 mmol)的 4 M HC1的 1,4-二 °惡烧（8 mL)溶液 冷卻至〇°C，然後在50°C攪拌2 h。真空濃縮該物質，然後 用DCM和飽和NaHC03水溶液萃取。真空濃縮有機層以產 生標題化合物的棕色固體。4 NMR (CDC13，400 MHz): 6=1.86 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)、2_37-2·47 (m，2 Η)、3.15 (t ’ ·7=5·8 Hz，2 Η)、3.60 (d，《7=2.8 Hz，2 Η)、4.74 (s， 7.08 (m，1 Η)、7.27-7.32 (m，1 Η)、7.37 (s，1 Η)、8.25 (s > 1 Η) 〇 MS (ES+) ： m/z 422.06 [MH+] ° HPLC ： iR=2.23 min (ZQ3，極性—5min)。 實施例 17 : l-(4-{6-氨基 _7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}-3,6-二氫吡啶-1-基）-2-二曱基氨基乙酮
一者裡序β : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_3_ (1，2,3,6-四氫"比咬-4-基）-呋喃并[3,2-c]。比啶-6-基胺（1〇.〇 mg，0.0237 mmol)、二甲基氨基乙酸（2.44 mg，0.0237 mmol)、TBTU (15.2 mg，0.0474 mmol)、DIPEA (0.02 mL、0.1 mmol)和 DMF (0.5 mL)的混合物在 rt攪拌 l〇 min。
溶液經過注射器過濾墊層並經HPLC純化。真空濃縮含有 純化產物的分層以產生標題化合物的白色固體。NMR 137949.doc -52- 200944201 (CD3OD，400 MHz) : δ=1·87 (d，>6.6 Hz，3 Η)、2.53 (d，*7=1.5 Hz，1 Η)、2.60 (br，s，1 Η)、2.88 (s，6 Η)、 3.61-3.68 (m，1 H)、3.85 (t，《/=5.9 Hz，1 H)、4.15 (s，2 H)、4.19 (s，1 H)、4.28 (d，《7=2.5 Hz，1 H)、6.27 (d， •7=14.9 Hz，1 H)、6.48 (q，*7=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t， •7=8.6 Hz，1 H)、7_39(dd，/=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.66 (d，·7=10.4 Hz，1 H)、8.18 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 507.04 [MH+]。HPLC : iR=2.09 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例18 : 4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]夫味并[3,2-c】°tb咬-3-基}-3,6-二氮-2丑0比咬-1 -搭
標題化合物根據一般程序B製備。4 NMR (CD3OD， ❿ 400 MHz) : 5=1.88 (d，《7=6.8 Hz，3 H)、2.48-2.61 (m，2 Η) ' 3.68-3.81 (m > 2 Η) > 4.19 (d - /=2.3 Hz ^ 2 Η) ' 6.24-6.32 (m，1 Η)、6.49 (q，·7=6·7 Hz，1 Η)、7·22 (t，J=8.7 Hz，1 Η)、7.40(dd，J=9.0、4.9 Hz，1 Η)、7.62-7.68 (m，1 Η)、8·13 (s，1 H)、8.16-8.23 (m，1 H)。MS (ES+) ： m/z 450.07 [MH+]。HPLC : iR=2.89 min (ZQ2，極 性—5min)。 實施例19 : (4-{6-氨基-7-[(及)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 137949.doc -53 - 200944201 氧基】-呋喃并[3,2<】吡啶-3-基}-3,6、二氣_2及_吡啶-1_基）_苯
標題化合物根據一般程序B製備。咕NMR (CD3()D， ❹ 400 ΜΗζ): δ=1·88 (d，J=6.8 HZ，3 h)、2.56 (br，s，i H)、2.61 (br ’ s ’ 1 H)、3.66 (br，s，丨 H)、4 〇〇 (br，s， 1 H)、4.19 (br ’ s，1 H)、4.42 (br，s，n h)、6.37 (br， s，1 H)、6.50 (q ’ *7=6.7 Hz，1 H)、7.19-7.25 (m，1 H)、 7.40(dd > J=9.1 ' 4.8 Hz ^ 1 h) ^ 7.45-7.53 (m > 5 H) ' 7.64-7.70 (m ’ 1 H)、8.25 (br，s，i H)。MS (ES+) : m/z 526.05 [MH ]。HPLC : 2〇 min (Zq2，極性—5min)。 實施例 20 : l-(4-{6-氨基 _7_[(Λ)1_(26 二氣 _3_ 氟苯基）_
乙氧基]-呋喃并【3,2-c]吡啶_3•基卜3 6二氫·2好吡啶j基）· 乙酮
標題化合物根據一般裎序B製備。lH NMR (CD3〇D， 4〇〇MHz):H.83-l96(m，3H)、2.12_2.24(m，3H)、 2.50 (d ’ *7-13.4 Hz，1 、2 59 ，/=14 4 Hz，i H)、 137949.doc •54- 200944201 3.70-3.85 (m，2 Η)、4.26 (d，·7=9·3 Hz，2 Η)、6.27 (br， s，1 Η)、6.52(dd，《7=18.7、6.8 Hz，1 Η)、7.17-7.29 (m， 1 H)、7.36-7.48 (m，1 H)、7.62-7.72 (m，1 H)、8.10-8.20 (m，1 H)。MS (ES+) : w/z 464.01 [MH+]。HPLC : /r=2.66 min (ZQ2，極性—5min)。 實施例 21 ·· 1-(4-(6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2开-吡啶-1-基）-2-吡咯啶-1-基乙輞
標題化合物根據一般程序B製備^ NMR (CD3OD， 400 MHz) ： 6=1.89 (d » j=6 8 Hz » 3 H) ' 2.08-2.15 (m > 4 H)、2.55 (d ’《7=1·〇 Hz，1 H)、2.62 (br，s，1 H)、3.45 〇 (br，S，4 H)、3.61·3,67 (m，1 H)、3.86 (t，/=5.9 Hz，1 H)、4.15 (d ’ /=2.5 Hz ’ 1 H)、4.29 (d，《/=2.5 Hz，1 H)、4.36 (s ’ 1 H)、4.42 (s，i H)、6 29 (d，J=15 9 Hz， 1 H)、6.50 (q，J=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，·7=8·7 Hz，1 H)、7.40(dd ’《7=9.0、4 9 Hz，1 h)、7.68 (d，·7=10·6 Hz ’ 1 H)、8.20 (d，m 8 Hz，1 H)。MS (ES+) : m/z 533.07 [MH ]。HPLC : ?r=2.17 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例 22 : 1_(4_{6·氨基-7-丨(Λ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-呋喃并[3,2-c】吡啶_3_基卜36_二氩吡啶·^基）· 137949.doc -55- 200944201 丙烧-1-闲
標題化合物根據一般程序Β製備^ 4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.15 (q，*7=7.4 Hz，3 Η)、1.88 (d，《7=6.8 Hz，3 H)、2.41-2.53 (m ’ 3 H)、2.56 (d，《7=1.0 Hz，1 H)、3.72-3.84 (m，2 H)、4.25 (br，s，2 H)、6.24-6.31 (m，1 H)、6.50 (q，/=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，/=8.6 Hz， 1 H) ' 7.40 (dd，/=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.65 (d，*7=8.6 Hz，1 H)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 478.02 [MH+]。 HPLC : iR=2.83 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例23 : l-(4-{6-氨基二氣_3_氟苯基）_ 乙氧基]-呋喃并[3,2-c】咣啶_3_基卜Μ二氩_2丑吡啶q基）· 2-甲基丙烷-1·酮
標題化合物根據~~般兹床 故程序B製備。iH NMR (CD3OD， 400 MHz) : 5=1.09-1.& u、 ^ (m ’ 6 H)、1-87 (d，μ』Hz，3 H)、2.48 (br，s，1 jj)、2 57 a ;厶：>/ (br , s , ! h) ' 2.92-3.09 137949.doc •56· 200944201 (m，1 Η)、3.81 (t，《7=5.4 Hz，2 Η)、4.24 (br，s，1 Η)、 4.32 (br，s，1 H)、6.29 (br，s，1 H)、6.49 (q，·7=6.7 Hz，1 H)、7.21 (t，《7=8.6 Hz，1 H)、7.39 (dd，《7=9.0、 4.9 Hz，1 Η)、7·65 (d，《/=7.3 Hz，1 H)、8.20 (s，1 H)。 MS (ES+) : m/z 492.01 [MH+]。HPLC : iR=2.99 min (ZQ2， 極性—5min)。
實施例 24 : (4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基】-β夫味并【3,2-c]吼咬-3-基}-3，6_二氮-_2Zi-咬-1 -基）-環 己基甲酮
標題化合物根據一般程序B製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) ： 5=1.28 (d，J=3·0 Hz，1 Η)、1.32-1.47 (m，3 H)、1_50 (br，s，1 H)、1.70-1.76 (m，2 H)、1.76-1.83 (m，3 H)、1.86-1.91 (m，3 H)、2_47 (br，s，1 H)、2.56 (br，s，1 H)、2.64-2.77 (m，1 H)、3.79 (t，/=5.7 Hz，2 H)、4.22 (d，·7=2·3 Hz，1 H)、4.31 (d，《7=2.3 Hz，1 H)、6.28 (br，s，1 H)、6.50 (q，J=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t，J=8.6 Hz，1 H)、7.39 (dd，J=9.1、4.8 Hz，1 H)、 7.65 (d，《7=6.1 Hz，1 H)、8.20 (d，·7=2·3 Hz，1 H)。MS (ES+) : m/z 532.06 [MH+]。HPLC : iR=3.43 min (ZQ2，極 性—5min) o -57- 137949.doc 200944201 實施例 25 : (4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶_3-基}_3,6-二氫-2孖-吡啶-1-基）-(1-甲基哌啶-4-基）-甲酮
標題化合物根據一般程序B製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.87 (d，·7=6_8 Hz，3 Η)、2·01 (d，J=3.5 Hz，4 Η)、2.49 (br，s，1 Η)、2.60 (br，s，1 Η)、2.86 (d，J=3.8 Hz，3 H)、3.05 (br，s，1 H) ' 3.11 (d，J=4.3 Hz，2 H)、3.52 (br，s，2 H)、3.78-3.86 (m，2 H)、4.24 (br，s，1 H)、4.34 (br，s，1 H)、6.28 (d，·7=3.3 Hz，1 H)、6.49 (q，J=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t，J=8.7 Hz，1 H)、 7.39(dd，·7=8.8、4.8 Hz，1 H)、7.66 (d，/=9.6 Hz，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 547.1 1 [MH+]。 HPLC : iR=2.48 min (ZQ3，極性_5min)。 實施例 26 : (4-{6-氨基-7-[(ii)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]"比啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-咐《啶-1-基）-((S)-l-甲基咐•咯啶-2-基）-甲酮 -58- 137949.doc 200944201 ci
400 MHz) : δ=1·88 (d，J=6.8 Hz，3 Η)、1.96-2.11 (m，2 H)、2.17-2.32 (m，1 H)、2.54-2.75 (m，3 H)、2.93 (d， J=4.8 Hz，3 H)、3.16-3.26 (m，1 H)、3.65-3.76 (m，2 H)、3.81 (ddd，*/=12.9、6.3、6.1 Hz，1 H)、4.10-4.29 (m，1 H)、4.31 (d，·7=2·3 Hz，1 H)、4.51-4.63 (m，1 H)、6.29 (d，/=14.1 Hz，1 H)、6.49 (q，>7=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，/=8.6 Hz，1 H)、7.36-7.42 (m，1 H)、7.65- 7.71 (m，1 H)、8.19 (d，*7=2.8 Hz，1 H)。MS (ES + ) : m/z 533.06 [MH+]。HPLC : iR=2_42 min (ZQ3，極性_5min)。
實施例 27 : (4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫吡啶-1-基）- (1-羥基環丙基）-甲酮
標題化合物根據一般程序B製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=0·89-0.95 (m，2 Η)、1.05-1.10 (m，2 Η)、 137949.doc -59- 200944201 1.88 (d，·7=6.8 Hz，3 Η)、2.58 (br，s，2 Η)、4.06 (br， s，2 H)、4.21 (br，s，1 H)、4.61 (br，s，1 H)、6_30 (br，s，1 H)、6.51 (q，/=6.7 Hz，1 H)、7.22 (t，J=8.6 Hz，1 H)、7.40(dd，《7=9.1、4.8 Hz，1 H)、7.67 (s，1 H)、8.14 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 506.07 [MH+]。 HPLC : iR=2.89 min (ZQ3，極性_5min)。 實施例 28 : l-(4-{6-氨基-7-[〇Κ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}-3,6-二氫^丑-吡啶-1-基）-4-二甲基氨基丁烷_1_酮
H0N N 標題化合物根據一般程序B製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.88 (d，J=6.6 Hz，3 Η)、1.97-2.09 (m，2 H)、2.50 (d，*/=l_3 Hz，1 H)、2.56-2.68 (m，3 H)、SWIM (m ， 6 Η) 、 3.12-3.19 (m ， 2 H) 、 3.75 (t ， 《7=5.8 Hz ， 1 H)、3.83 (t，/=5.8 Hz，1 H) ' 4.25(dd，/=7.6、2.8 Hz，2 H)、6.24-6.31 (m，1 H)、6.49 (q，*/=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，*/=8.7 Hz，1 H)、7.40(dd，*/=9.0、4.9 Hz， 1 H)、7.66 (d，/=9.3 Hz，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES + ) : m/z 535.1 1 [MH+]。HPLC : iR=2.40 min (ZQ3，極 性 _5min) 〇 實施例29 : (4-{6-氨基-7-【(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 -60- 137949.doc 200944201 氧基]_呋喃并[3,2-£；】咐*啶-3-基}-3,6-二氫-2孖-他啶-1-基）-哌 啶-4-基甲鲷
一袅衮序C ·· 7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3-(i，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺（10.0 mg，0.0237 mmol)、1-(忐-丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（10.8 mg ’ 0.0474 mmol)、TBTU (11.4 mg，0.0355 mmol)、 DIPEA (0.02 mL，0.1 mmol)和 DCM (2 mL，0.03 mol)的混 合物在rt攪拌1 〇 min。將該物質轉移至分液漏斗並用飽和 NaHC037尺溶液洗滌。真空濃縮有機層、將其重溶於二嗯 烧’轉移至封閉管。加入4 M HC1的1，4-二〇惡燒（〇 2 mL)， 將溶液加熱至5〇°C，3 h❶真空濃縮該物質，將其重溶於 φ DMF (0·5 mL)。藉由HPLC純化該溶液。真空濃縮含有純 化產物的分層以產生標題化合物的白色固體。lH NMR • (CD3OD - 400 MHz) ： δ=1.88 (d « j,6.8 Hz > 3 Η) ^ 1.89- 2.07 (m，4 H)、2.50 (br，s，1 η)、2·60 (br，s，i h)、 3.03-3.19 (m ’ 3 H)、3.45(dd，J=i3 〇、3 9 Hz，2 h)、 3.78-3.86 (m，2 H)、4.24 (d，*/=2.3 Hz，1 H)、4.34 (d， •7=2.5 Hz，1 H)、6.29 (d，*7=3.3 HZ，l h)、6.49 (q， «7=6.7 Hz ’ 1 H)、7.21 (t，J=8.7 Hz，1 H)、7.39(dd， J=9.0、4.9 Hz ’ 1 H)、7.66 (d，Jmo 6 HZ，1 h)、8.19 137949.doc •61 - 200944201 (d ’《7=2.3 Hz，1 Η)。MS (ES+) : m/z 533.10 [MH+]。 HPLC . iR=2.16 miη (ZQ2 ’ 極性 5min)。 實施例30: (3 -氟苯基）乙氧基】咦喊并[3,2-c】*lt咬-3-基}-3,6-二氮-:丑-咕咬-1-基）嘻唆-2-基甲嗣
標題化合物根據一般程序C製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1·88 (d，J=6.8 Hz，3 Η)、1.94-2.14 (m，3 H)、2.48-.65 (m，3 H)、3.33_·49 (m，2 Η)、3.70-3.88 (ιη，1Η)、3·99((1(1(1，·/=13.0、5·7、5·6Ηζ，1Η)、4·15-4·39 (m，2 H)、4.64-4.77 (m，1 H)、6.25-6.33 (m，1 H)、6.49 (q，J=6.7 Hz ’ 1 H)、7.22 (t，*7=8.7 Hz，1 H)、 7.40(dd > J=9.0 ' 4.9 Hz，1 H)、7.68 (d，·7=9.1 Hz，1 Η)、8·20 (d，·7=2.3 Hz ’ 1 H)。MS (ES+) : m/z 519.07 [MH+]。HPLC :，r=2.19 min (ZQ2 ’ 極性_5min)。 實施例 31 : (1-氨基環丙基）-(4-(6-氨基-7-[(l?)-l-(2,6-二 氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2及-吡啶-1-基）-甲酮 137949.doc •62- 200944201
標題化合物根據一般程序C製備。IH NMR (CD3〇D， 400 MHz) ： 6 = 0.82-0.93 (m，4 Η) . i.88 (d , y=6>8 Hz , 3 H)、2.58 (br，s，2 H)、3.92 … (br ’ s，2 h)、4.34 (br，s， ❹ 2 H)、6_31 (t，·7=3.3 Hz，1 m c V 1 H) ' 6.50 (q，J=6.7 Hz > 1 H)、7.18-7.25 (m，1 H)、7 40〜r } » J=9.0 ' 4.9 Hz » 1 H) 7.66 (s » 1 H) ' 8.21 (s , 1 H) 〇 Ms (ES+) : m/z 505 08 [MH+]。HPLC : iR=2.21 min (ZQ2 ’極性——η)。 實施例32 . 2-氣基- -盒童m 1 氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟 苯基）乙氧基】-咬喃并[3,2-ci咕於，* 】％啶-3-基}-3,6-二氫-2好-吡 咬-1-基）-2-甲基丙燒-1-_
標題化合物根據—舻 400 ΜΗζ)： δ，!.72 ."序 C製備。4 NMR (CD3〇D， 2 58 (br 9 6 H) ' 1.89 (d , J=6 8 Hz > 3 H) ' 2.58 (br’ s’ 2 H)、38 m(t，^.6HZ，lH):、76.5〇(q，J=6.7HZ，1H)、 )7.40(dd，/=9.0、4.9 Hz，] 137949.doc -63- 200944201 Η)、7.68 (s ’ 1 Η) ' 8.20 (s，1 Η)。MS (ES+) : w/z 507.09 [ΜΗ ]。HPLC . iR=2.14 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例33 : 7-【(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氧基]-3-哌 咬-4-基-吱味并[3,2-c】《it咬-6-基胺
將溶於 EtOAc (2 mL)的 7-[(i〇-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-3-(l，2,3,6-四氫η比咬_4_基）_呋喃并[3,2_c] n比咬_6-基 胺（5.00 mg ’ 0.0118 mmol)的溶液與碳上的把（0.53 mg， 0.0050 mmol)密封，在rt下用氮氣球（nitr〇gen balloon)沖洗 (flush)。將該氮氣球置換為氫氣球，攪拌該混合物1 h。除 去該氫氣球並置換為氮氣球，以沖洗掉所有氫氣。過渡掉 鈀，將該產物載入至製備型TLC板、用溶於DCM的1 〇% (溶於MeOH的7 N NH3)洗脫，以產生標題化合物的黃色固 體。1H NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1.62 (br，s，2 H)、 1.83 (d，·7=6·8 Hz，3 Η)、2.09-2.22 (m，2 Η)、2.70-2.85 (m，3 Η)、3.11 (br，s，2 Η)、6.50-6.57 (m，1 Η)、7·ΐ〇 (t，^7=8.5 Hz，1 H)、7.24 (s，1 H)、7.31 (dd，《7=9.1、4 8
Hz，1 H)、7.95 (s，1 H)。 實施例34 : 4-{6-氨基-7-【(及)-1-(2,6-二氣_3_氟苯基）_乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6_二氫_2好-吡啶_1-叛酸 二甲基醢胺 137949.doc •64- 200944201
一邊夜向以的7-[(及)_1_(2,6-二氯-3 -氟苯基）-乙氧 基]-3-(1,2,3,6-四氫°比咬-4-基）-11夫喃并[3,2-e] °比咬-6-基胺 (10.0 mg，0.0237 mmol)、愚#-二甲基氨基曱醯氣（2.39 μι，0.0260 mmol)和 DMF (1 mL，〇·〇 1 mol)的混合物中加 入DIPEA (0.02 mL ’ 0.1 mmol) ’ 攪拌 1〇 min。該混合物直 接用於HPLC純化。真空濃縮含有純化產物的分層以產生 標題化合物的白色固體。1H NMR (CD3OD，400 MHz): δ=1·88 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)、2.50-2.57 (m，2 Η)、2.88 (s，6 Η)、3.48 (t，/=5.7 Hz，2 Η)、3.98 (d，*7=2.8 Hz， 2 H)、6.26 (t，*7=3.4 Hz，1 H)、6.50 (q，《7=6.7 Hz，1 H)、7.17-7.25 (m，1 H)、7.39(dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.64 (s，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 493.02 [MH+]。HPLC : iR=2.82 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例35 : (4-{6-氨基-7-【(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2好-吡啶-1-基）· (4_乙基旅嗓-1-基）-曱嗣
-65- 137949.doc 200944201 標題化合物根據一般程序 備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) ： δ-1.32 (t > J=7 3 ττ J ’.j Hz，3 Η)、1.88 (d，*7=6.8
Hz，3 Η)、2·55 (br，s，9 T~r、 ，Λ V S 2 H)、3.09 (q，>7·2 Hz，2 Η)、 3.17 (br s ’ 4 H)、3.50 (br，s，4 H)、3 55 (t，/=5 7 Hz，2 H)、4.06 (d ’ /=2.3 Hz，2 Η)、6·25 (br，s，1 H)、 6·49 (q，J = 6.7 Hz，1 H)、7.21 (t，《7=8.7 Hz，1 H)、 7.39(dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.65 (s，1 H)、8_18 (br， s，1 H)。MS (ES + ) : m/z 562.14 [MH+]。HPLC :，r=2.12 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例 36 : (4-{6-氨基-7-[(i?)-l_(2,6-二氯-3-氟苯基）·乙 氧基]-β夫味并[3,2-c] n比咬-3-基} 3，6-二氮-·2丑-咐·咬-1 _基）- [4-(2,2,2-三氟乙基）旅嗓-1_基】甲網 137949.doc
標題化合物根據一般程序D製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.30 (d，J=16.7 Hz ’ 4 Η)、1.85-1.96 (m ’ 3 Η) ' 2·56 (d，*/=16.7 Hz，2 Η)、2.72 (d，《7=7.6 Hz，4 H)、3.04-3.19 (m，2 H)、3.50 (br，s，2 H)、4.04 (d ’ •7=18.9 Hz，2 Η)、6·21-6·33 (m，1 H)、6.45-6.59 (m ’ 1 H)、7.17-7.30 (m，1 H)、7.36-7.49 (m ’ 1 H)、7.63 (br， s，1 H)、7.69 (br，s，1 H)、8.17-8.28 (m，1 H)。MS -66- 200944201 (ES+) : m/z 616.05 [MH+]。HPLC : iR=3.30 min (ZQ2，極 性_5111111)。 實施例37 : (4-{6-氨基-7·[(Λ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基卜呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2F-吡啶-1-基）-(4-办-丁基哌♦_；!·基）_甲輞
一浚衮序五：溶於DCM (1 mL)的7-[(幻-1-(2,6-二氯-3-氟 苯基）-乙氧基]-3-(1，2,3,6-四氫吡啶_4-基）-呋喃并[3,2<]吡 唆-6·基胺（10.0 mg ’ 0.0237 mmol)和三光氣（14.0 mg， 0.0474 mmol)的溶液在〇°C攪拌，讓其升溫至rt。向該混合 物中加入溶於DCM的焱-丁基哌嗪二鹽酸鹽（3〇.〇 mg， 0.139 mmol)和 DIPEA (0.1 mL，0·7 mmol)，rt搜拌 10 min。將該溶液轉移至分液漏斗，用飽*NaHC〇3水溶液萃 取。真空濃縮有機層，重溶於DMF (0.5 mL)，藉由HPLC 純化。真空濃縮含有純化產物的分層以產生標題化合物的 黃色固體。1H NMR (CD3〇D，400 MHz) : δ=1·42 (s，9 Η)、1.88 (d，*/=6.8 Hz ’ 3 Η)、2.55 (d，《7=1.3 Hz，2 H)、3.31-3.38 (m ’ 4 H)、3.57 (t ’ ^/=5.7 Hz，6 Η)、4·〇8 (d ’ J=2.5 Hz ’ 2 H)、6.25 (br，s，1 H) ' 6.49 (q，j = 6.8 Hz，1 H)、7.21 (t，*7=8.6 Hz，1 H)、7.39(dd，《/=8.8、 137949.doc •67· 200944201 4.8 Hz ’ 1 Η)、7.65 (s ’ 1 Η)、8.18 (s，1 H)。MS (ES+): —59(M4 [ΜΗΊ。HPLC ··的26 _ (ZQ2，極性 —5min)。 實施例38 : (4-{6-氨基-7-[(及)-1(2 6二氣_3氟苯基）乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]啦啶-3-基卜3,6_二氫_2好咐>啶_1_基）_ ((2R，6S)-2,6-二甲基馬福林-4-基甲綱
標題化合物根據一般程序E製備。1h nMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1·16 (d，《7=6.1 Hz，6 Η)、1.88 (d，·7=6.8
Hz，3 Η)、2.54 (d，《7=1.5 Hz，2 Η)、2.60(dd，*7=13.1 ' 10.6 Hz，2 Η)、3.47-3.59 (m ’ 4 Η)、3.65 (ddd，·7=10.4、 6.3、2.3 Hz，2 Η)、4.02 (d，/=2.5 Hz，2 Η)、6.26 (br， s，1 H)、6.50 (q，/=6.8 Hz，1 H)、7.19-7.25 (m，1 H)、 ❹ 7.40(dd，《/=9.0、4.9Hz，lH)、7.65(s，lH)、8.20(br， s » 1 H) 〇 MS (ES+) ： m/z 563.09 [MH+] ° HPLC ： iR=3.08 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例39 : (4-{6-氨基-7-[(1〇-1·(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基卜吱喊并【3,2-£?]啦咬-3-基}-3,6-二氫-2/|?~"比咬-1-基）-馬 福林-4-基甲酮 137949.doc -68 - 200944201
0 NMR (CD3OD，
(br ’ s ’ 1 H)、6.50 (q ’ J=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t，7=8.6 Hz ’ 1 H)、7.39(dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.65 (s , 1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 535.06 [MH+]。 HPLC : iR=2.76 min (ZQ2，極性_5min)。 標題化合物根據一般程序e製備 400 MHz) : δ=1.88 (d，/=6.8 Hz，3
Hz，2 Η)、3.27-3.30 (m，4 Η、、1 實施例40 : (4_{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-咬味并[3,2-c]n比咬-3-基}-3,6-二氫-2丑-啦咬-1-基）-旅 咬-1 -基甲嗣
e 標題化合物根據一般程序E製備。NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.57-1.66 (m，6 Η)、1.88 (d，·7=6.8 Hz，3 Η)、2.49-2.57 (m，2 Η)、3.22-3.28 (m，4 Η)、3.48(t， •7=5.7 Hz，2 Η)、3.99 (d，·7=2.5 Hz，2 Η)、6.26 (br，s， 137949.doc -69· 200944201 1 Η)、6.50 (d，《7=6.8 Hz，1 Η)、7.19-7.25 (m，1 Η)、 7_40(dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.64 (s，1 H)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 533.07 [MH+]。HPLC : iR=3.27 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例 41 : (4-{6-氨基-7-[(if)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基卜呋喃并[3,2_c〗》tb啶_3-基}-3,6-二氫-2丑啶-1-基）-哌 嗪-1-基甲酮
❹ 將溶於DCM (0.8 mL)的三光氣（4 mg，0·01 mmol)溶液 冷卻至0°C。加入7-[〇R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3_ (1，2,3,6-四氫吼咬-4-基）-吱喃并[3,2-(]«1比咬-6-基胺（1〇.〇 mg，0.0237 mmol)、DIPEA (0.04 mL，0.2 mmol)和 DCM的 溶液，讓該混合物升溫至rt。然後加入溶於DCM的办_ 丁基 〇 1-旅嗪羧酸鹽（8.82 mg ’ 0.0474 mmol)的溶液，該混合物 在rt下攪拌30 min。將該物質轉移至分液漏斗，用飽和 NaHCCb水溶液洗滌。真空濃縮有機層，重溶於二噪烧， 轉移至封閉管。加入溶於1，4-二噁烷（〇.2 mL)的4 M HC1， 將該溶液加熱至5〇t：，保持3 h。真空濃縮該物質，重溶 於DMF (0.5 mL)。藉由HPLC純化該溶液。真空濃縮含有 純化產物的分層以產生標題化合物的棕色固體。 137949.doc -70- 200944201 (CD3OD，400 MHz) : δ=1·89 (d，J=6.8 Hz，3 Η)、2.56 (br，s，2 H)、3.21-3.29 (m，4 H)、3.44-3.52 (m，4 H)、 3.56 (t，7=5.8 Hz，2 H)、4.08 (d，·7=2_5 Hz，2 H)、6.26 (br，s，1 H)、6.50 (q，*7=6.7 Hz，1 H)、7.22 (t，《7=8.7 Hz，1 H)、7.40(dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.66 (s，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 534.14 [MH+]。 HPLC : iR=2.16 min (ZQ2，極性一5min)。 實施例42 : 4-{6-氨基-7-[(i?)-l_(2,6-二氱-3-氟苯基）-乙 氧基】-呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}-3,6-二氫-2丑-吡啶-1-羧酸 醢胺
[(及）-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3-(1，2,3,6-四氫口比 參 啶-4-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺（9.00 mg，0.0213 mmol)、三曱基曱矽烷異氰酸酯（5.31 ，0.0392 mmol)、 • DMF (0.5 mL，0.005 mol)和 DIPEA (0.03 mL，0.2 mmol) 的混合物在rt攪拌3 h。直接取該溶液用於HPLC純化。真 空濃縮含有純化產物的分層以產生標題化合物的黃色固 體。1H NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1.85-1.92 (m，3 Η)、2.51 (br，s，2 Η)、3.60-3.68 (m，2 Η)、4.10 (br， s ’ 2 H)、6.27 (d，《7=3.5 Hz ’ 1 H)、6.52 (q，《7=6.8 Hz，1 H)、7.18-7.27 (m，1 H)、7.36-7.44 (m，1 H)、7.63-7.70 -71 - 137949.doc 200944201 (m，1 Η)、8.13-8.17 (m，1 Η)。MS (ES + ) : w/z 465.02 [MH+]。HPLC :，R=2.49 min (ZQ2，極性—5min)。 實施例43 : 4-{6 -氣基-7 -[(/?)-1 -(2，6-二氣-3-襄笨基）-乙 氧基卜呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}_3,6-二氫-2/Γ-吡啶-1-羧酸 甲基醢胺
標題化合物根據針對4-{6-氨基-7-[(幻-1-(2,6-二氣-3-氟 苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫吡 啶-1-羧酸醯胺描述的程序製備。]H NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1·88 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)、2.49 (br，s，2 Η)、 2.76 (s，3 Η)、3·63 (t，《7=5.7 Hz，2 H)、4.06 (d，J=2.3 Hz，2 H)、6.26 (br，s，1 H)、6.50 (d，《7=6.8 Hz，1 H)、 7.19-7.25 (m，1 H)、7_40(dd，/=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.65 (s，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 478.98 [MH+]。 HPLC : iR=2.59 min (ZQ2，極性 _5min)。 實施例 44 : [7_[(Λ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并【3,2-c】吡啶-6-基卜甲 基胺 -72- 137949.doc 200944201
HN 7-[(及）-1-(2,6-二氣_3_氟苯基）_乙氧基]_3_(1，2,3,6-四氫〇比 啶-4-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺（10.0 mg，0.0237 mmol)、甲基埃（6.72 mg，0.0474 mmol)、DIPEA (0.02 mL，0.1 mmol)和 DMF (0.5 mL)的混合物在rt攪拌20 min。 該溶液直接用於HPLC純化》真空濃縮含有純化產物的分 層以產生標題化合物的棕色固體。NMR (CDC13，400 MHz) : δ=1.88 (d，J=6.6 Hz，3 Η)、2.90 (d，《7=6.3 Hz， 2 H)、3.50 (br，s，6 H)、3.99 (br，s，2 H)、4.31 (br， s，2 H)、4.87 (br，s，1 H)、6.17 (br，s，1 H)、6.51 (d，《7=6.8 Hz，1 H)、7.06 (t，*7=8.5 Hz，1 H)、7.28-7-34 (m，1 H)、7.51 (s ’ 1 H)、8.19 (br，s，1 H)。MS (ES+): m/z 450.05 [MH+]。HPLC : iR=2.55 min (ZQ3，極性 _5min)。 實施例45 : 7-【(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-3-(1-甲基-1，2,3,6-四氩吡啶-4-基）-呋喃并[3,2-c】吡啶-6·基胺
•73- 137949.doc 200944201 一廣衮序向rt的7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]-3-(1,2,3,6-四氫吼啶-4-基）-呋喃并[3,2-〇]吼啶-6-基胺 (10.0 mg，0.0237 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉（7.53 mg， 0.0355 mmol)和DMF (0.5 mL)的混合物加入37%曱醛溶液 (0.00353 mL)，讓其升溫至rt。該物質藉由注射器過濾墊 過濾’直接用於HPLC純化。真空濃縮含有純化產物的分 層以產生標題化合物的黃色固體。NMR (CDC13，400 MHz) : δ=1·87 (d，《7=6.6 Hz，3 Η)、2.70-2.77 (m，5 Η)、 3.17 (t，/=5.8 Hz，2 Η)、3.61 (br，s，2 Η)、5.69 (br， © s，2 H)、6.16 (br，s，1 H)、6.55 (q，《7=6.8 Hz，1 H)、 7.07 (t，《7=8.5 Hz，1 H)、7.28-7.33 (m，1 H)、7.44 (s，1 H)、8.13 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 436.03 [MH+]。 HPLC : iR=2.23 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例46 : 3-(1-環己基甲基-1，2,3,6-四氫《Λ咬-4-基）-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基】-呋喃并[3,2-cp比啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序F製備。4 NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1·04 (d，*7=12.4 Hz，2 Η)、1.19-1.42 (m，3 Η)、1.71-1.90 (m，9 Η)、2.74 (d，《7=1.3 Hz，2 Η)、2·83 (d，J=6.6 Hz，2 Η)、3.25 (t，《/=5.8 Hz，2 Η)、3.70 74· 137949.doc 200944201 (br，s，2 Η)、6.27 (br，s，】TT、 1 H)、6_49 (q，《7=6.8 Hz，1 H) ' 7.22 (t » J=S.6 Hz » i tr\ _ ^Λ x H)、7.40 (dd，《/=8.8、4_8 Hz， 1 H) 、 7.71 (s ， 1 H) 、 8 , + 、 ’ 8·2〇 (s ， 1 H)。MS (ES+) : w/z 518.10 [MH+1 ° HPLC ： 〇n J R~2·8! min (ZQ2，極性_5min)。 實施例 47: 3-(1-节基· (2’6-二氣-3_氣苯基）-乙氧基】n夫％并[3 2 c】吼咬_6基胺
標題化合物根據一般程序p製備。iH NMR (CD3〇D，4〇〇 MHz) : δ=1.88 (d，《/=6.6 Hz，3 Η)、2.60-2.69 (m，2 Η)、 3.08 (t，/=5.9 Hz ’ 2 Η)、3.50 (d，>2.5 Hz，2 Η)、3.99 (s，2 H)、6.26 (br，s，1 H)、6.49 (q，/=6.8 Hz，1 H)、 7.17-7.24 (m ’ 1 H)、7.36-7.47 (m，6 H)、7.66 (s，1 H)、 ❹ 8.17 (s，1 H) ° MS (ES+) · m/z 512.05 [MH+] ° HPLC · /r=2.35 min (ZQ2，極性一5min)。 實施例48 ·· 7-【(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3·(1_ 乙基-1，2,3,6-四氫吼咬-4-基）-吃味并【3,2-c】nb咬-6-基胺
137949.doc •75· 200944201
S ’ 1 Η)、8.21 (d ’ /=13.6 Hz，1 H)。MS (ES+) : m/z
實施例49 : 7- e . iR-z_2〇 min (ZQ2，極性—5min)。·【(及）-l-(2,6-二氣_3_氟苯基）_乙氧基]_3_(1_ 異丁基_1，2,3,6-四氫吡啶_4_基）_呋喃并【3,2_c】吡啶_6·基胺
標題化合物根據一般程序F製備。iH NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1·08 (d，J=6.8 Hz，6 Η)、1.89 (d，*7=6.8 Hz， 3 H)、2.21 (ddd ’ ^/=13.5、6.9、6.8 Hz，1 H)、2.79-2.87 (m ’ 2 H)、3.04 (d ’《7=7.3 Hz，2 H)、3.48 (t，/=6.1 Hz ’ 2 H)、3.91 (br，s，2 H)、6.28 (br，s，1 H)、6.49 (q， •/=6.7 Hz，1 H)、7.22 (t，《/=8 7 Hz，丄 H)、7 4〇(dd， •/=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.76 (s，i H)、8 21 (s，！ H)。MS (ES+) : m/z 478.04 [MH+]。HPLC : iR=2.29 min (ZQ2，極 性_51^11)。 137949.doc 76- 200944201 實施例50 : 7-[(β)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3-(1-丙基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
' 標題化合物根據一般程序F製備。4 NMR (CD3OD，400 ❹ MHz) : δ=1·05 (t，J=7.5 Hz，3 H)、1.82 (ddd，J=11.2、 7.4、5.2 Hz，2 H)、1.88 (d，J=6.8 Hz，3 H)、2.78-2.85 (m，2 H)、3.12-3.19 (m，2 H)、3.49 (t，《7=6.1 Hz，2 H)、3.92 (br，s，2 H)、6.28 (br，s，1 H)、6.48 (q， J=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t，J=8.6 Hz，1 H)、7.39(dd， J=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.75 (s，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) ： m/z 464.07 [MH+]。HPLC : iR=2.20 min (ZQ2，極 性—5min)。 W 實施例51 : 3_[1·(2-氨基乙基）-1，2,3,6·四氫吡啶-4-基】·7· [〇Κ)·1·(2,6·二氯-3-氟苯基）-乙氧基】-呋喃并[3,2-c]吐啶-6-基胺
7-[(及，6·二氯-3-敦苯基）-乙氧基]-3-(1，2,3,6 -四氮口比 -77- 137949.doc 200944201 啶-4-基）-呋喃并[3,2-c]吡啶 _6_ 基胺（1〇 〇 mg，0.0237 mmol)、焱-丁基#-(2-氧代乙基）氨基曱酸酯（7 μ mg， 0.0474 mmol)、二乙醯氧基蝴氫化納（5.52 mg，0.0260 mmol)和DCM (2 mL)的混合物在rt攪拌3〇 min。將該物質 轉移至分液漏斗’用飽和NaHC03水溶液洗滌。真空濃縮 有機層’重溶於一嚼烧’轉移至封閉管。加入溶於1,4 _二 噁烷（0.2 mL)的4 M HC1 ’將該溶液加熱至5〇。(：，保持3 h。 真空濃縮該物質，重溶於DMF (0.5 mL)。藉由HPLC純化 該溶液。真空漢縮含有純化產物的分層以產生標題化合物 的白色固體。NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1·88 (d， •/=6.8 Hz，3 Η)、2.56 (d，/=1.5 Hz，2 Η)、2.79 (ddd， •/=19.3、5.8、5.7 Hz，4 H)、3.12 (t，《7=5.9 Hz，2 H)、 3.28 (d，J=2.5 Hz，2 H)、6.27 (br，s，1 H)、6_50 (q， ^=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，·7=8·6 Hz，1 H)、7.40(dd， >9.0、4.9 Hz，1 H)、7.63 (s，1 H)、8.17 (s，1 H)。MS (ES + ) : m/z 465.04 [MH+]。HPLC : iR=2.43 min (ZQ3，極 性一5min)。 實施例52 : 3-(1-環丁基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-7_【(2ί) 1- (2,6-二氣--氟苯基）_乙氧基】-呋喃并丨3,2-c】^b啶-6-基胺
137949.doc 78 200944201 一袅衮序G :向0eC的7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧 基]-3-(l，2,3,6-四氫吡啶_4_基）_呋喃并[3,2_C]1I比啶_6_基胺 (10.0 mg，0.0237 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉（7·53 mg， 0.0355 mmol)和1，2-二氣乙烷（1 mL)的混合物加入環丁鲷 (0·003 12 mL，0.0474 mmol) ’讓其升溫至rt。將該物質轉 . 移至分液漏斗，用DCM和飽和NaHC03水溶液萃取。真空 • 濃縮有機層’重溶於DMF (0.5 mL)以用於HPLC純化。真 空濃縮含有純化產物的分層以產生標題化合物的白色固 體。1H NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1.85-1.96 (m，5 Η)、2.21-2.32 (m，2 Η)、2.34-2.43 (m，2 Η)、2.76-2,85 (m，2 Η)、3.35 (t，J=6.1 Hz，2 Η)、3.72-3.84 (m，3 H)、6.29 (br，s，1 H)、6.49 (q，《/=6.8 Hz，1 H)、7.22 (t，/=8.7 Hz，1 H)、7.39 (dd，《7=9.1、4.8 Hz，1 H)、 7.76 (s，1 Η)、8·19 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 476.08 [MH+] 〇 HPLC : 4=2.19 min (ZQ2，極性_5min)。 ❹ 實施例53 : 二氣-3-氟苯基）-乙氣基]-3·(1- 異丙基-1，2,3,6-四氮"比咬-4-基）-咬喃并[3,2-c]吨咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序G製備。1]H NMR (CDsOD ’ 400 MHz) : δ=1·42 (d，J=6,6 Hz，6 Η)、1.84-1.91 (m， 137949.doc -79- 200944201 Η)、2.85 (d，·7=1·5 Hz，2 Η)、3,51 (t，《7=5.8 Hz，2 Η)、 3.64 (quin、7=6.6 Hz ’ 1 Η)、3.94 (d，J = 2.8 Hz，2 Η)、 6.31 (br，s，1 H)、6.49 (q，《7=6.7 Hz，1 Η)、7·22 (t， «7=8.7 Hz，1 H)、7.40 (dd，·7=9·0、4_9 Hz，1 H)、7 7( (s ’ 1 H)、8_20 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 464.08 [MH+]。 HPLC : iR=2.11 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例54 : 7-[(2〇-l_(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基卜3 (1 甲炫·項随基-1，2,3,6-四氮1*14>咬-4-基）-嗅味并[3,2-〇]叹唆_6 基胺
一袅茬序Η :向rt的7-[(i?)-l_(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氧 基]-3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并[3,2-习吡啶-6-基胺 (8.00 mg，0.0189 mmol)、DIPEA (0.02 mL，〇.〇9 mm〇l)和 DMF (1 mL)的混合物加入甲基磺醯氯（4 34 mg，〇 〇379 mmol) ’然後立即用1滴水猝滅。該溶液直接用於hplc純 化。真空濃縮含有純化產物的分層以產生標題化合物的白 色固體。1H NMR (CD3OD，400 MHz) : δ=1.88 (d，·7=6·8 Hz，3 Η)、2.57-2.64 (m，2 Η)、2.90 (s，3 Η)、3.49 (t， *7=5.8 Hz，2 Η)、3·97 (d，/=3.0 Hz，2 Η)、6.30 (t , «/=3.4 Hz，1 H)、6.49 (q，/=6.8 Hz，1 H)、7.21 (t， 137949.doc -80- 200944201 •/=8_7 Hz，1 Η)、7.39 (dd，/=9.0、4.9 Hz，1 Η)、7.66 Ο，1 Η)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 499.95 [MH+]。 HPLC : iR=2.92 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例55 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基卜3_(i_ 乙烧續酸基-1，2,3,6-四氫*比咬·4-基）-B夫味并[3,2-c]°it咬- 6-基胺
標題化合物根據一般程序Η製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1.34 (t，*/=7.3 Hz，3 Η)、1.88 (d，/=6.8 Hz，3 Η)、2.53-2.61 (m，2 Η)、3.10 (q，《7=7.3 Hz，2 H)、3.55 (t，·7=5.8 Hz，2 Η)、4·03 (d，/=2.8 Hz，2 H)、 6.26-6.33 (m，1 H)、6.50 (q，《/=6_7 Hz，1 H)、7_22 (t， •/=8.6 Hz，1 H)、7.40 (dd，《7=9.0、4.9 Hz，1 H)、7.66 (s，1 H)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : w/z 513.98 [MH+]。 HPLC : iR=3.03 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例56 : 3-(1-環丙烷磺醢基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）_ 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2<】吨咬· 6-基胺 137949.doc -81 · 200944201
標題化合物根據一般程序Η製備。4 NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=0·98-1·05 (m，2 Η)、1.06-1.13 (m，2 Η)、 1.88 (d，J=6.8 Hz，3 Η)、2.48-2.56 (m，1 Η)、2.58-2.65 (m，2 H)、3.56 (t，/=5.8 Hz，2 H)、4.04 (d，/=3.0 Hz， 2 H)、6.30 (t，J=3.4 Hz，1 H)、6.50 (q，J=6.7 Hz，1 H)、7.18-7.25 (m，1 H)、7.39(dd，*7=8.8、4.8 Hz，1 H)、7.66 (s，1 H)、8.20 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 526.03 [MH+]。HPLC : iR=3.31 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例57 : 3-(1-苯磺酿基-1，2,3,6-四氫吡啶-4_基）_7_ [(i?) -1 -(2，6 -二氣-3 -氣苯基）-乙氧基]-咬鳴并[3,2-c]e比咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序Η製備。4 NMR (CD3〇D， 400 MHz) : δ=1.86 (d，J=6.6 Hz，3 Η)、2.48-2.55 (m，2 H)、3.32-3.38 (m，2 H)、3.80 (d，J=2.8 Hz，2 H)、6.20 (t，《7=3.4 Hz，1 H)、6.47 (q，J=6.7 Hz，1 H)、7.20 (t， -82 - 137949.doc 200944201 */=8.7 Hz » 1 Η) ' 7.38 (dd , j=9.〇 . 4.9 Hz » 1 H) ' 7.58- 7.69 (m ’ 4 H)、7.82-7.87 (m，2 H)、8.12 (s，1 H)。MS (ES+) : 562.01 [MH+]。HPLC :，R=3.48 min (ZQ2，極 性 _5min)。 實施例58 : 4-{6-氨基-7_丨(及)二氣_3_氟苯基乙 氧基】-呋喃并[3,2-c]吡啶_3_基卜3 6_二氩好_吡啶羧酸 甲酯
一袅衮序J :向0°C的二氣_3_氟苯基）_乙氧 基]-3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）_呋喃并[3,2-£；]吡啶-6-基胺 (8.00 mg ’ 0.0189 mmol)、DIPEA (〇 〇2 以，0.09 mmol)和 DMF (0.5 mL)的混合物加入氣曱酸曱酯（358 mg，0.0379 mmol) ’然後立即用丨滴水猝滅。該物質經過注射器過濾 整’該溶液直接用於HPLC純化。真空濃縮含有純化產物 的分層以產生標題化合物的白色固體。iH NMR (CD3OD， 400 MHz) : δ=1·9〇 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)、2.51 (d，《7=1.5 Hz ’ 2 Η)、3.68-3.73 (m，2 Η)、3.75 (s，3 Η)、4.17 (br， s，2 H)、6.28 (br，s，1 H)、6.51 (q，《/=6.8 Hz，1 H)、 7.20-7.27 (m，1 h)、7.42 (dd , «7=9.0、4.9 Hz，1 H)、 7.66 (s ’ 1 H)、8.21 (s，1 H)。MS (ES + ) : m/z 479.99 137949.doc -83· 200944201 [MH+]。HPLC : iR=3.08 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例59 : 4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基】-呋喃并【3,2-c]吡啶-3-基卜3,6-二氫-2丑吡啶-1-羧酸 乙酯
標題化合物根據一般程序I製備。lH NMR (CD3〇D，4〇〇 MHz) : δ = 1·28 (t，*7=7.1 Hz，3 H)、【88 (d，J=6 6 Hz，3 H)、2.49(d’ J=1.3Hz，2H)、3.62_3.72(m’2H)、4.16 (q，>7.1 Hz，4 H)、6.26 (br，s，i h)、6.49 (q，J=6.7 Hz，1 H)、7.21 (t，J=8.6 Hz，！ h)、7.39(dd，*7=9.1、 4.8 Hz，1 H)、7.64 (s，1 H)、8 19 (s，i h)。MS (ES+) ·· m/z 494.02 [MH ]。HPLC : iR==3 28 _ (ZQ2，極性 _5min)。 -(2,6-二氣-3-象苯基）-2> ❹
實施例60 : 4-{6-氨基-7-【(及)4 丙酯 氧基]-呋喃并【3,2-c]吡啶-3-基卜3,6_二氫_2孖_吡啶_1羧睃
137949.doc -84 - 200944201 標題化合物根據一般程序ϊ製備。lH nmr (CD3〇D，400 MHZ):8=0.98(t，/=7.3Hz，3H)、i64i73(m，2H)、 1.87 (d，>6·6 Hz，3 H)、2.49 (d，j=i 5 Η” 2 η)、 3.63-3.74 (m，2 Η)、4.07 (t，6 Hz，2 H)、6 26 和， s，1H)、6.49(q，>6.7Hz，lH)、72i(t，j=87Hz，i H)、7 39 (dd，J=9·0、4 9 Hz，1 Η)、7·64 (s，1 H)、8.19 (s > 1 H) 〇 MS (ES+) ： w/z 508.05 [MH+] 〇 HPLC ： rR=3.51 min (ZQ2，極性_5min)。 實施例61 : 4-{6_氨基[(斗M2,6-二氣-3-氣苯基）-乙 氧基】-咦*并[3,2♦比咬·3_基卜3,6二氮.μ小叛酸 異丙酯
標題化合物根據一般程序I製備。1H NMR (CD3〇D，4〇〇 MHz) . δ=1.28 (d，《/=6.3 Hz，6 Η)、1.88 (d，J=6.8 Hz， 3 H)、2.49 (d ’ /=1.3 Hz ’ 2 H)、3.65_3.71 (m，2 H)、 4.14 (br，s，2 H)、4.91-4.95 (m，i h)、6.26 (br，s，1 H)、6.49 (q，/=6.7 Hz ’ 1 H)、7.22 (t，J=8 7 Hz，i h)、 7.40(dd ’ ·7-9.1、4.8 Hz ’ 1 H)、7 64 (s，i H)、8 19 (s，j H)。MS (ES+) : — 508.10 [MH+]。Ηριχ : ,r=3 67 — (ZQ3，極性_5min)。 137949.doc 85- 200944201 實施例62 : 4-{6-氨基二氣-3-氟苯基）_乙 氧基】·呋喃并[3,2-c】吡啶-3-基}_3,6-二氳-2开-吡啶-1-羧酸 環戊酯
標題化合物根據一般程序I製備。4 NMR (CD3OD ’ 400 MHz) ： 8=1.59-1.68 (m > 2 Η) ' 1.70-1.79 (m » 4 Η) ' 1.84-1·91 (m，5 Η)、2.48 (br，s，2 Η)、3.67 (t，《7=5.8 Hz，2 Η)、4.13 (d，《/=2.5 Hz，2 Η)、5.07-5.13 (m，1 Η)、6.25 (br，s，1 Η)、6.49 (q，*7=6.8 Hz，1 Η)、7.21 (t，·7=8.6 Hz，1 H)、7.40 (dd，《7=9.1、4.8 Hz，1 H)、7.64 (s，1 H)、8.19 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 534.08 [MH+]。 HPLC . iR=3.81 min (ZQ2 ’ 極性—5min)。 實施例63 : 4-{6-氨基-7-[(|?)-ΐ·(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-呋喃并【3,2-c]吡啶-3-基卜3,6-二氫-2丑-吡啶-1-羧酸 苯酯
標題化合物根據一般程序I製備。lH NMR (CD3〇D，4〇〇 ΜΗζ)：δ=1.89 (d,/=6.8 Hz, 3 Η). 2.58 (br，s ^ 2 Η) ^ 137949-doc -86 - 200944201 3.77 (br ’ s ’ 1 Η)、3.92 (br，s，1 Η)、4.23 (br，s，1 H)、4.41 (br，s，1 H)、6.33 (br，s，丨 H)、6 51 (q， •/=6.8 Hz ’ 1 H)、7.13 (d，J=7 8 Hz，2 H)、7.19-7.26 (m ’ 2 H)、7.36-7.43 (m，3 H)、7 69 (s，1 H)、8 23 (s，！ H)。MS (ES+) : m/2 542.04 [MH+]。HPLC :，r=3.56 min (ZQ2，極性—5min)。 實施例64 : 1-(4·{6-氨基[(及6二氣_3-氟苯基）_ 乙氧基]-呋喃并[3,2-c】吡啶基丨_3,6二氫2丑吡啶基卜 2,2,2-三氟乙酮
向〇°C的7-[(7〇·1-(2,6-二氯_3_氟苯基）_乙氧基]_3_ (1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-呋喃并[3,2_习吡啶_6_基胺（10_0 mg，0.0237 mmol)、4-二甲基氨基吡啶（〇 29 mg , 〇 〇〇24 mmol)、三乙胺（0.00396 mL，0.0284 mmol)和 DCM (1 mL) 的混合物加入三氟乙酸酐（5.47 mg，0.0260 mmol)，讓該 洛液升溫至rt，保持過夜。將該物質轉移至分液漏斗，用 飽和NaHC〇3水溶液萃取。真空濃縮有機層，然後重溶於 少量DCM/MeOH，載入至製備型ΤΙχ板，用溶於DCM的 5% MeOH洗脫，以產生標題化合物的白色固體。lH NMR (CD3OD . 400 MHz) ： 8=1.88 (d，J=6.8 Hz > 3 H) ^ 2.53- 137949.doc -87- 200944201 2.65 (m，2 Η)、3.84-3.94 (m，2 Η)、4.31-4.40 (m，2 Η)、6.24-6.32 (m，1 Η)、6_49 (q，/=6.7 Hz，1 Η)、7.22 (t，/=8.6 Hz，1 H)、7.40(dd，·7=9.1、4.8 Hz，1 H)、 7.64-7.72 (m，1 H)、8.19-8.22 (m，1 H)。MS (ES+) : tw/z 517.98 [MH ]。HPLC · iR=3.64 min (ZQ3，極性_5min)。 實施例65 : (3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣·3-氟苯基）乙 氧基】-呋喃并啶_3-基}苯基）甲醇
一炎杳濘向溶於二噁烷（0.9 mL)和水（0.3 mL)的3-漠-7-[〇Κ)-1·(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]。比啶-6-基胺（10.0 mg，0.0238 mmol ’ 1當量）、晒酸或蝴酸酯 (boronic acid or boronate) (0.476 mmol，2當量）、碳酸鉀 (9.9 mg，0.0714，3當量）的溶液加入與二氯甲燒複合（1:1) 的1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀（II) (1 mg，0.001 mmol，0.05當量）。將該混合物抽真空，填充3倍的氮氣， 在CEM微波反應器中l〇〇°C反應30 min，同時授拌並冷 卻。粗產物通過5〇〇 mg硫醇（Thiol)-SPE以除去Pd。清澈 溶液經受質量導向純化系統純化。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : δ=1.85 (d ’ ·7=6_8 Hz ’ 3 Η)、4.56 (s，2 Η)、 5.64 (s，2 Η)、6·28 (q，*7=6.7 Hz，1 Η)、7.31 (d，/=7.8 137949.doc 88- 200944201
Hz，1 Η)、7.38-7.48 (m，2 Η)、7.50-7.58 (m，2 Η)、7.64 (s，1 Η)、8·10 (s，1 Η)、8.34 (s，1 H)。MS (ES+) : m/z 447.15、449.13 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.84 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 66 : iV-(4-{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]-呋喃并[JJ-c】"比啶-3-基}苯基）乙醯胺
m2n JSJ 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 474.17、476.17 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.83 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例67 : 4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 φ 基】-呋喃并[He]吡啶-3-基}苯酚
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 433.14、435.14 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.86 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 137949.doc •89- 200944201 實施例68 : 7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(3-甲氧基-苯基）呋喃并[3,2-〇]啦啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 447.16、449.14 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=l.00 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例69 : 3-{6-氨基-7-[〇R)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]呋喃并[3,2-c】吼啶-3-基}苯酚
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 433.14、435.14 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.88 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例70 : 7-[(/〇-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(4-甲烷-磺醯基苯基）呋喃并[He】咐•啶-6-基胺 137949.doc -90- 200944201
F
參 標題化合物根據一般程序J製備。MS 495.13 ' 497.13 (100、69) [MH+]。HPLC : (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 71 : 4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3 基]-呋喃并[He]吡啶-3-基}苯曱醯胺
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS 460.14、462.14 (100、69) [MH+]。HPLC : (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 72 : (4-{6-氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氣-氧基]-呋喃并[3,2-c]"比啶-3-基}-苯基）甲醇 (ES+) ： m/z /r=0.89 min 氟苯基）乙氧 (ES+) ： m/z ，r=0.78 min 3-氣*苯基）乙
137949.doc -91 - 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 447.17、449.13 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.84 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例73 : 4-{6-氨基-7-[(l?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基】-呋喃并比啶-3-基}苯甲酸
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 461.13、463.12 (100、69) [MH+]。HPLC ·· iR=0.87 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例74 : 3-(3-氨基苯基）-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯 基）乙氧基】-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 432.16、434.17 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.81 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 75 : 7-[(/?)-l-(2,6-二氣 _3_ 氟·苯基）乙氧基]-3-(3- 137949.doc •92· 200944201
甲烷-磺醯基苯基）-呋喃并比啶-6-基胺 F
S. ❿ 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 495.13、497.13 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.88 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例76 : 3-{6-氨基-7-[(7?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并[He]。比啶-3-基}-尽甲基苯甲醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 474.17 ' 476.17 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.82 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例77 : 7-[(/〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(4-甲氧基苯基）-呋喃并[He】啦啶-6-基胺 137949.doc -93 - 200944201
Cl
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 447.17 > 449.16 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.99 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例78 : 3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并[3,2-c]"比啶-3-基}苯甲醯胺
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 460.17、462.18 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.78 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例79 : 4-{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基】-呋喃并[He】吼啶-3-基}-#-(2-二甲基氨基乙基）苯甲 醯胺
137949.doc •94- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 531.26、533.26 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.65 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例80 : 4-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并[He】吡啶-3-基}-#，#-二甲基苯甲醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 488.20、490.20 (100、69) [MH+]。HPLC ： iR=0.84 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例81 : 3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并[He]»比啶-3-基}-#,#-二甲基苯甲醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 488.21 ' 490.20 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.85 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例82 : 3-{6-氨基-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 137949.doc -95- 200944201 基]-呋喃并[3,2-c]他啶-3-基}-#-(2-二曱基氨基乙基）苯甲 醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 531.24、533.25 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.65 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例83 : (4_{6-氨基-7-【(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]-呋喃并[He]»比啶-3-基}苯基）-(4-甲基哌嗪-1-基） 甲酮
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 543.25.17 ' 545.22 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.65 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 84 · TV_(4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 137949.doc •96- 200944201 乙氧基]-呋喃并啶-3-基}苯基）甲基磺醯胺 A^ci
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 510.16、512.15 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.87 min ® (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例85 : 3-(4-氨基苯基）-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯 基）-乙氧基】呋喃并吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 432.17、434.17 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.81 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 86 : 7V-(3-{6-氨基-7-[(Λ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]-呋喃并[He]"比啶-3-基}苯基）乙醯胺 137949.doc -97- 200944201
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 474.20、476.17 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.84 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 87 : iV_(3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]-呋喃并[3,2-c]啦啶-3-基}苯基）甲基磺醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 510.18、512.15 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.88 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例88 : 3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并Pj-cl吡啶-3-基}苯甲酸 137949.doc -98· 200944201
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 461.16、463.16 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.85 min
(UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 89 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(3,5-二甲氧基苯基）呋喃并[3,2-c]吼啶-6-基胺
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 477.20、479.19 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.01 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例90 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-咪唑 並[/，2-<1]吼咬_7·基11夫喃并[J，2-c]*lfc咬-6·基胺
F
137949.doc -99- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 457.16、459.16 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.64 min (UPLC-ACQUITY’ 分析型）。 實施例91 : 3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基】-呋喃并[A2-c]咕啶-3-基卜JV-甲基-苯磺醢胺
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 510.13、512.16 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.90 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例92 : (4-{6-氨基-7-[(/?)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]-呋喃并[He】吡啶-3-基}苯基）吡咯啶-1-基甲輞
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 514.23、516.21 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=〇.89 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例93 : 7-[OR)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-(4-馬福林_4_基甲基苯基）呋喃并咬_6基胺 137949.doc • 100- 200944201
F
標題化合物根據一般程序j製備。MS (ES+) : m/z 516 25、518.27 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.66 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。
實施例94 : 7-[(i〇_l-(2,6-二氣-3-氟-苯基）乙氧基】-3-[4-(心甲基哌嗪4-基苯基】呋喃并吡啶-6-基胺
〇
基胺 標題化合物根據一般程序/製備。MS (ES+) : m/z 515.28.17、513.27 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=〇.68 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例95 : 7-[(及)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-【l-(2-馬福林-4·基乙基）-J/JH吡唑-4·基]呋喃并μ,2-¢I吡啶-6-
137949.doc -101 - 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 520.27、522.26 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=〇.63 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例96 : 7-[(/?)·ΐ_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基】-3-[6_ (4-甲基哌嗪-l_基）吡啶_3·基】呋喃并吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 516.27、518.25 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=〇.65 min (UPLC_ACQUITY，分析型）。 實施例97 : 7-[(Ι?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶_4-基]-呋喃并[3,吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 516.25、518.27 (100、69) [MH+]。HPLC :，r=〇_66 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例98 : 3-(3-氨基甲基苯基）-7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟 苯基）乙氧基】呋喃并【3,2-c]吡啶-6-基胺 137949.doc -102- 200944201
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+): m/z 446.20 > 448.21 (100 ' 69) [MH+] 〇 HPLC * iR=0.65 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。
實施例99 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(3-哌啶-1-基甲基苯基）呋喃并吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+): m/z 514.30、516.27 (1〇〇、69) [MH+]。HPLC : iR=〇.72 min (UPLC-ACQUITY，分析型” 實施例100 : 7_[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-喹
137949.doc -103- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 468.18、470.17 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.88 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 101 : 7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基] 甲氣基喷咬-5-基）咬喊并咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 449.17、451.16 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.84 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 102 : (3-{6-氨基-7-[(i?)-i_(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]呋喃并啶-3-基}苯基）（4•曱基哌嗪_ι_基）甲網
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 543.25、545.27 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.64 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例103 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣·3·氟苯基）乙氧基】-3-(5-甲基嗟吩_2_基）吱喃并咬-6-基胺 137949.doc •104· 200944201
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 437.14、439.1 1 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.10 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。
實施例104 : 7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-(3-二甲基氨基甲基苯基）呋喃并比啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 474.21、476.21 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.66 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例105 : 3-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-呋喃并[3,2-c】nb啶-3-基馬福林-4-基乙基）苯甲醯胺 〇
137949.doc -105- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 573.21、575.21 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.67 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例106 : (3-{6-氨基-7-[(β)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]-呋喃并[3,2-c]吼啶-3-基}苯基）-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]甲酮
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 573.21、575.22 (100、69) [MH+]。HPLC : tR=0.65 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例107 : (4-{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6_二氣-3-氟苯基）乙 氧基]-呋喃并[Hc】《比啶-3-基}苯基）-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]甲酮
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 573.21、575.19 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.64 min 137949.doc -106- 200944201 (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例108 : 4-{6-氨基-7-[(化Ί 二氣-3-氟裳其、7 福林-4-基乙基）苯 氧基】-呋喃并【He]吼啶-3-基}、乂 ）乙 •(2-馬 甲醯胺 Ο
標題化合物根據一般程序j製 573.21、575.21 (100 ' 69) [MH+] (UPLC-ACQUITY，分析型）。 備。MS (ES.): HPLC . iR=0.67 m/z min 實施例109 : 4-{6-氨基-7-[(扪，， 乙 二氣_3_氟笨基） 比咯啶-1-基乙基）笨 氧基卜呋喃并[He】吼啶-3-基卜& 甲醢胺
標題化合物根據一般程序τ制， 斤 J 製備。MS (ES+) : w/2 557.23、559.20 (剛、69) _+卜飢c : ,r=〇 68 _ (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例110 : 3-{6_氨基-7_[(jR)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基l·呋喃并[3,2-c]咕啶-3-基卜7V-(2_^t咯啶_1_基乙基）苯甲醯胺 B7949.doc •107- 200944201
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 557.21、559.25 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.68 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例111 : 4-{6-氨基-7-[(l?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基】呋喃并比啶-3-基}-#-(2-哌啶-1-基乙基）苯甲醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 571.26、573.26 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.70 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 112 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-[6-(2-馬福林-4-基-乙基氣基）咬-3·基]咳味并[3,2-c]β比咬-6-基胺
137949.doc -108 - 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 546.22、548.22 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.63 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例113 : 7-[(及)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(4-二甲基氨基甲基苯基）-呋喃并咕啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : 474.17、476.18 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.66 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例114 : (4-{6-氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基】咬味并[·?，_2-c] 咬-3-基}苯基）旅嗓· _ 1 _基甲嗣
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : w/z 529.18、531.22 (100、69) [ΜΗΊ。Ηρΐχ : /r=() 64 _ (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例115 . 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】_3_(6_ 馬福林·4-基吡啶-3-基）-呋喃并啶基胺 137949.doc -109- 200944201
Η,Ν Ν 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 503.16、505.16 (100、69) [MH+]。HPLC :，R=0.83 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例116 : (4-{6-氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]呋喃并[3,2-c]吨啶-3-基}苯基）脲
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 475.15、477.12 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.79 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例117 : 4-{6-氨基-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]-呋喃并比啶-3-基}-#-噻唑-2-基-苯甲醯胺
137949.doc •110 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 543.16、545.16 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.95 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例118 : 7-[(i?)_l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-(4-吡唑-1-基甲基苯基）-呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
H2N N 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 497.21 ' 499.21 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.96 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例119 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(4-甲基噻吩-3-基）呋喃并[J，2-c】吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 437.09 > 439.05 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.02 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例120 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-嘧 137949.doc -Ill - 200944201 啶-5-基呋喃并[J,2-c]吡啶-6-基胺
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 419.09、421.10 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.78 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 ❿ 實施例 121 : 3-(2-氨基-嘧啶-5-基）-7-[(/?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]呋喃并比啶-6-基胺
N /^~NH2 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 434.08、436.08 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.74 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 122 : l-(5-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}噻吩-2-基）乙酮
137949.doc -112- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 465.07 ' 467.06 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.00 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例123 : 7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-(4-甲基噻吩-2-基）呋喃并吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 437.07 ' 439.05 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.10 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例124 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氡基】-3-(3-甲基噻吩_2-基）呋喃并[He】吡啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 437.06、439.05 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=1.06 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 125 : 7-[(l?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(5-甲基呋喃-2-基-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺 137949.doc -113 - 200944201
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 421.10.09、423.09 (100、69) [MH+]。HPLC : 1.04 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。
實施例126 : (5-{6-氨基-7-[(/〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙 氧基]呋喃并[He]吼啶-3-基}»比啶-2-基）甲醇 F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 448.1 1、450.1 1 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.72 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 127 : 7-[(i?)_l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(6-硝基吡啶-3-基）呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
137949.doc -114- 200944201 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 463.07、465.07 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.94 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 128 : 7V-(5-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]呋喃并[J,2-c]吡啶-3-基}吡啶-2-基）乙醯胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES + ) : m/z 475.10、477.10 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.81 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例129 : 7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3_氟苯基）乙氡基】-3-(1-甲基-/丑-吡咯-2-基）呋喃并[J，2-c]吡啶-6-基胺
Η,Ν Ν 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 420.09、422.1 1 (100、69) [MH+]。HPLC : /R=0.93 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 130 : 7-[(/?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3·[6-(3-二甲基氨基丙氧基）吼啶-3·基】呋喃并吡啶-6-基胺 137949.doc -115- 200944201
Η,Ν Ν 標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : 519.20、521.19 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.68 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例 131 : 7-[(J?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-3-[2_ (4-甲基哌嗪-1-基）嘧啶-S-基]呋喃并P，2-c】吼啶-6-基胺
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 517.16、519.17 (100 ' 69) [MH+]。HPLC :，R=〇.66 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例m : 7·[(ι?)-ι_(2,6_二氣氟苯基）乙氧基]小(2-二甲基氨基嘧啶-5_基）呋喃并咬基胺
MS (ES+) · rn/z 標題化合物根據一般程序J製備 137949.doc -116. 200944201 462.14、464.14 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.91 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例133 : 5-{6-氨基-7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}吡啶-2-氰
F
標題化合物根據一般程序J製備。MS (ES+) : m/z 443.07、445.07 (100、69) [MH+]。HPLC : iR=0.95 min (UPLC-ACQUITY，分析型）。 實施例134 : 7-[(/?)-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-«比啶-3-基呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
F
一廣衮序I:溶於1，4-二噁烷（1.2 mL)和H20 (0.4 mL)的 3-溴-7-[(li〇-(2,6-二氣-3-氟-苯基）乙氧基]呋喃并[3,2-cP比 咬-6-基胺（20 mg，0.05 mmol)、3-°比咬基蝴酸（7 mg， 0.06 mmol)和碳酸鉀（20 mg，0.1 mmol)的混合物在 100°C 下、Biotage微波中授拌30 min。該混合物然後藉由PL-Thiol MP SPE+樹脂並真空濃縮。藉由質量導向純化系統 137949.doc -117· 200944201 純化以產生標題化合物的白色固體（3 mg，產率14%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ=1.85 (d，·7=6.6 Hz，3H)、 5.70 (br，s ’ 2Η)、6.27 (q，*/=6.8 Hz，1Η)、7.43-7.57 (m，3H)、8.13 (ddd，·7=8_2、2.0、1.8 Hz，1H)、8.25 (s，1H)、8.28 (s，1H)、8.36 (s，1H) ' 8.56(dd，《7=4.8、 1.8 Hz，1H)、8.93 (d，《7=1.5 Hz，1H)。MS (ES+) : m/z 418.04/420.02 (100/30) [MH+] 〇 HPLC : iR=2.55 min (ZQ3 :非極性_5 min)。 實施例l35 : 7-[(i〇-(2,6·二氣-3_氟苯基）乙氧基】-3-吡啶· 4-基咳11¾并[3,2-cr】"tb咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序K製備。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : δ=1·85 (d，J=6.8 Hz，3H)、5.74 (s，2H)、 6.25 (q，《7=6.7 Hz，1H)、7.46 (t，7=8.7 Hz，1H) ' 7.50-7.56 (m，1H)、7.70-7.76 (m，2H)、8.41 (s，1H)、8.44 (s ， 1H) 、8.59-8.65 (m ，2H) 。MS (ES + ) ： m/z 418.04/420.02 (100/90) [MH+]。HPLC : iR=2.30 min (ZQ3 :非極性_5 min)。 實施例136 : 3-{6-氨基-7-【(i?)-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基】-呋喃并丨3,2-C]«*啶-3-基}苯酚 -118- 137949.doc 200944201
F
払題化合物根據一般程序K製備。lH NMR (DMS〇_d6， 400 MHz) : δ=1.84 (d，/=6.8 HZ，3H)、5.64 (br，s， 2H)、6.27 (q ’《7=6.7 Hz，1H)、6·74·6.78 (m，1H)、7 07_ 6 7.13 (m ’ 2H)、7.21-7.29 (m，1H)、7.46 (t，J=8_7 Hz， 1H)、7.51-7.57 (m，1H)、8.06 (s , 1H)、8.27 (s，1H)、 9·57 (br ’ s ’ 1H) ° MS (ES+) : w/z 433.05/434 96 (100/35) [MH+]。HPLC : iR=2.65 min (ZQ3 :非極性_5 min)。 實施例137 : 7-[(i〇-(2,6-二氣_3_氟苯基）乙氧基卜3_(1丑_ β51嗓-6-基）吱味并[3,2-c]nfc咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序K製備。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : 6=1.85 (d，/=6.8 Hz，3H)、5.62 (br，s， 2H)、6.31 (q，/=6.6 Hz，1H)、6.44-6.47 (m，1H)、 7.31(dd，J=8.3、1.5 Hz ’ 1H)、7.39 (t，《7=2.8 Hz，1H)、 7.48 (d，*7=8.6 Hz，1H)、7.52-7.57 (m，1H)、7.61 (d ’ •7=8.1 Hz，1H)、7.70 (s，1H)、8.06 (s，1H)、8_34 (s， 137949.doc -119- 200944201 1H)、11.14 (br，s，1H)。MS (ES+) : m/z 456.04/458.02 (100/90) [MH+]。HPLC : iR=2.99 min (ZQ3 :非極性—5 min)。 實施例138 : 7-[(Λ)-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-(6-哌 嗪-1-基-吡啶-3-基）呋喃并[3,2-c】吡啶-6 -基胺
H2N, 標題化合物根據一般程序K製備。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : δ=1.83 (d，/=6.8 Hz，3H)、2.83-2.89 (m， 4H) ' 3.49-3.54 (m，4H)、5.62 (br，s，2H)、6.27 (q， «/=6.6 Hz，1H)、6.91 (d，J=8.8 Hz，1H)、7.46 (t，《7=8.7 Hz，1H)、7.51-7.57 (m，1H)、7.86(dd，/=8.8、2.5 Hz， 1H)、8.03 (s，1H)、8.23 (s，1H)、8.28 (s，1H)、8.47 (d，《/=2.3 Hz，1H)。MS (ES+) : m/z 502.09/504.06 (70/60) [MH+]。HPLC : 4=1-72 min (ZQ3 :非極性_5 min) o 實施例 139 : 3-(6-氨基咬-3-基）-7-[(i?)-(2,6-二氣-3-氟 苯基）乙氧基】呋喃并[3,2_c】吨啶_6_基胺
-120 137949.doc 200944201 標題化合物根據一般程序K製備。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ=1·83 (d ’ /=6.8 Hz，3H)、5.60 (br，s， 2H)、6.11 (br，s，2H)、6·26 (q，j=6.6 Hz，1H)、6.53 (d，*7=8.6 Hz，1H)、7.46 (t，>8.7 Hz，1H)、7.51-7.55 (m，1H)、7.69(dd，/=8.5、2.40 Hz，1H)、7.95 (s， 1H)、8.16 (s，1H)、8.24 (s，1H)。MS (ES+) : m/z 433.05/435.03 (100/98) [MH+] 〇 HPLC :，R=1.70 min (ZQ3 :非極性_5 min)。 實施例140 : 7-[(及）-(2,6-二氣-3_氟苯基）乙氧基】_3_(2_哌 嗪-1-基-咕咬-4-基）岐味并[3,2-<：】吹咬-6-基胺
φ 標題化合物根據一般程序Κ製備。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : δ=1.84 (d，·7=6.8 Hz，3H)、2.87-2.94 (m， 4H)、3.52-3.58 (m，4H)、5.69 (br，s，2H)、6.25 (q， «7=6.7 Hz，1H)、6.98(dd，>5.2、1.1 Hz，1H)、7.03 (br，s，1H)、7.46 (t，*7=8.7 Hz，1H)、7.51-7.56 (m， 1H) ' 8.17 (d，《7=5.3 Hz，1H)、8.24 (s，1H)、8.30 (s， 1H)、8.35 (s，1H)。MS (ES + ) : m/z 502.09/504.06 (70/60) [MH+] o HPLC : iR=1.74 min (ZQ3 :非極性_5 min)。 實施例141 : 7-[(及)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3- 137949.doc •121- 200944201 洛-2-基）吱味并[3,2-c】"tfc咬胺
Η,Ν Ν 標題化合物根據一般程序Κ製備。4 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) : δ=1.94 (d，*/=6.8 Hz，3H)、6.22 (t，*7=3.2 Hz ’ 1H)、6.52(dd，《7=3.4、1.4 Hz，1H)、6.68 (q，*7=6.6 Hz ’ 1H)、6.87(dd，《7=2.7、1.4 Hz，1H)、7.18-7.27 (m， 1H)、7.43(dd，J=9.1、4.8 Hz，1H)、7.86 (s，1H)、8.07 (s ’ 1H)、8.22 (s，1H)。MS (ES+) : m/z 406.03/408.01 (100/90) [MH+]。HPLC : rR=2.60 min (ZQ3 :非極性_5 實施例142 : 二氣-3-氟苯基）乙氧基】-3-噻吩- 3-基咬味并[3,2-£?】》比咬-6-基胺
標題化合物根據一般程序K製備。士 NMR (DMSO-d6， 400 MHz) ： 6 = 1.84 (d ’ J=6.8 Hz，3H)、5.64 (br， 2H)、6.26 (q，/=6.8 Hz，1H)、7.45 (t，·7=8·7 Hz，1H)、 7.50-7.55 (m ’ 2H)、7.67(dd，j=5.i、2.8 Hz，1H)、 137949.doc •122· 200944201 7.96(dd，/=2.7、1.1 Hz，1H)、8.15 (s，1H)、8.42 (s， 1H)。MS (ES+) : m/z 422.95/424.98 (100/90) [MH+]。 HPLC : iR=3.54 min (ZQ3 :極性_5 min)。 實施例143 : 7-[(J?)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-3-噻 唑-2-基呋喃并【3,2-c】吡啶-6-基胺
將微波反應瓶中溶於1，4-二噁烷（1.0 mL，13 mmol)的3-溴-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]"比 口定-6-基胺（49.0 mg，0· 117 mmol)、KF (44 mg，0.75 mmol)和 Pd(PPh3)4 (13 mg，0.011 mmol)的混合物抽真空， 重新填充氮氣（3 x)。加入2-三丁基曱錫烷基噻唑（50 μί， 0.16 mmol)，在微波反應器中將該反應混合物加熱至 ©l〇〇°C，保持45 min。進一步加入2-三丁基曱錫烷基嘍唑 (50 μΐ^，0.16 mmol)，將該反應混合物加熱至100 °C，保 持45 min。該反應混合物用DCM稀釋並用水洗滌。該DCM • 溶液用鹽水洗滌、經MgS04乾燥、過濾和濃縮。剩餘物重 溶於MeOH，並藉由硫醇SPE柱體（cartridge)(500 mg/6 mL，PL-Thiol MP SPE+)進行預純化。經硫醇SPE處理的 物質進行矽膠層析[10 g/70 mL柱體，用DCM—溶於DCM 的 10% EtOAc—溶於 DCM 的 15% EtOAc —溶於 DCM 的 20% EtOAc洗脫]。合併含有產物的分層，真空濃縮，SCX柱（1 137949.doc -123- 200944201 g/6 mL柱體）層析，濃縮用NH3/MeOH洗脫的分層並真空乾 燥’以產生標題化合物的淡黃色薄膜。1H NMR (CDC13， 400 MHz) : δ=8·61 (s，1H)、8.00 (s，1H)、7.91 (d，·7=3.2 Hz，1H)、7.37 (d，J=3.2 Hz，1H)、7.29(dd，《7=4.4、8.4 Hz，1H)、7.06(dd，J=8.4、9.2 Hz，1H)、6.56 (q，J=6.8 Hz，1H)、4.83 (brs，2H)、1.89 (d，/=6.8 Hz，3H)。 MS(ES+) ： w/z=423.96/425.90/427.93 (100/95/27) [MH+] > 234.03 (30) [MH+-3-F-2,6-二-a-Ph-CH=CH2]。HPLC : iR=3.65 min (極性一5min，ZQ3)。 實施例144 : 7_[(Λ)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基】-3-噻 唑-4-基呋喃并[3,2-c】吡啶-6-基胺
向微波反應管中的溶於1,4-二°惡烧（1.1 mL，14 mmol)的 3-溴-7-[(i〇-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-呋喃并[3,2-e] 口比咬-6-基胺（32.6 mg，0.0776 mmol)和 4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二。惡硼烧-2-基）-°塞°坐（18.0 mg ’ 0.0854 mmol)的溶液 中加入PS-PPh3-Pd (0.10 mmol/g上樣量；45 mg，0.0045 mmol ; Argonaut)和溶於水（0.33 mL，18 mmol)的 Cs2C03 (52.1 mg，0.160 mmol)溶液。將該管密封、抽真空並重新 填充氮氣（3χ)，在微波反應器中加熱至l〇5°C ’保持30 min。進一步加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二0惡棚烧-2-基）· 137949.doc •124- 200944201 噻唑（21 mg，0.099 mmol)，將該反應混合物在微波反應器 中加熱至105 °C，保持30 min。向該反應混合物加入剩餘 的溶於 1,4-二0惡烧（0.30 mL，3.8 mmol)的 4-(4,4,5,5-四甲 基-[1,3,2]二。惡侧烧-2-基）-°塞 °坐（61 mg，0.29 mmol)的溶 液，然後將其加熱至l〇5°C，保持45 min。過濾掉樹脂， 用DCM洗滌。用DCM將合併的濾出液和洗滌液稀釋至大 約等於50 mL，用水和鹽水洗滌，MgS04乾燥，過濾和真 空濃縮。剩餘物經受MDP純化。合併產物分層，真空乾燥 過夜。該產物進行SCX柱層析（500 mg/3 mL)，濃縮並真空 乾燥用NH3/MeOH洗脫的分層，以產生標題化合物的灰白 色薄膜。1H NMR (CDC13，400 MHz) : δ=8.91 (d，J=2.4 Hz，1H)、8.43 (s，1H)、7_98 (s，1H)、7.53 (d，《7=2.4 Hz，1H)、7.29(dd，J=4.8、8.0 Hz，1H)、7.06(dd， J=8.0、8.8 Hz，1H)、6.62 (q，/=6.8 Hz，1H)、5.29 (brs，2H)、1.91 (d，J=6.8 Hz，3H)。MS(ES+): w/z=423.90/425.88/427.86 (98/100/28) [MH+] ' 234.00 (25) [MH+-3-F-2,6-二-Cl-Ph-CH=CH2]。HPLC : iR=3.33 min (極 性 _5min，ZQ3)。 實施例145 : 7·[(Ι?)-1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-3-»比 啶-2-基呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺
137949.doc -125 200944201 將微波反應瓶中溶於1,4-二n惡烧（1 .〇 mL，13 mmol)的3-溴-7-[(及)-1-(2,6-二氯-3-氟笨基）_乙氧基]_〇夫喃并[3,2-<:]0比 咬-6-基胺（49.0 mg ’ 0.117 mmol)、KF (44 mg ’ 0.75 mmol)和 Pd(PPh3)4 (13 mg，o.ou mmol)的混合物抽真空， 重新填充氮氣（3χ)。加入2-(1,1,1-三丁基曱錫烷基）吡啶（純 度90% ; 60 μι，0.17 mmol)，將該反應混合物加熱至 100°C，保持45 min。進一步加入2-(1，1，1-三丁基曱錫烧 基）吡啶（純度 90% ; 30 μΐ^，0.083 mmol) J 將該反應混合物 加熱至100°C，共保持2 h。該反應混合物用DCM稀釋並用 水洗滌。該DCM溶液用鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾和 濃縮。剩餘物重溶於MeOH，並藉由硫酵SPE柱體（500 mg/6 mL，PL-Thiol MP SPE+)進行預純化。經硫醇SPE處 理的物質進行SCX柱層析（1 g/6 mL柱體），濃縮用 NH3/MeOH洗脫的分層，進行矽膠層析[10 g/70 mL柱體， 用 DCM—溶於 DCM 的 10% EtOAc—溶於 DCM 的 15% EtOAc—溶於 DCM 的 20% EtOAc—溶於 DCM 的 30% EtOAc 洗脫]。合併含有產物的分層，真空濃縮，以產生標題化 合物的泡沫。NMR (CDC13，400 MHz) : 8=8.69 (d， J=5.6 Hz，1H)、8·68 (s，1H)、7.94 (s，1H)、7.75(dd， •/=7-6、7.6 Hz，1H)、7.62 (d，J=7.6 Hz，1H)、7.29(dd， •7=8.4、4.4 Hz， 1H)、7.23(dd，J=7.2、5.6 Hz， 1H)、 7.05(dd，*/=8.4、8.0 Hz，1H)、6.56 (q，*7=6.8 Hz，1H)、 4.78 (brs，2H)、1.89 (d，《7=6.8 Hz，3H)。MS(ES + ): w/z=417.94/419.91/421.93 (100/80/15) [MH+] ' 228.03 (19) 137949.doc -126- 200944201 [MH+-3-F-2,6-二-Cl-Ph-CH=CH2]。HPLC : iR=3.27 min (極 性_5111111，ZQ3) 〇 生物分析 本發明實例，即式（I)化合物作為酪胺酸激酶抑制劑的效 力得到了許多體外藥理學分析的證實和確認。可使用本發 明所述化合物執行下列分析和它們相應的方法。式I化合 物擁有的活性可在體内證實。 本領域技術人員應理解，許多分析形式可用於確定本發 明化合物的活性。例如，AlphaScreen(放大的靠近發光均 質分析（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))技術用於下文所述的激酶。本文還包括各個激酶的 ATP濃度分析。 KDR (人）-100 μΜ ATP:將9 pL反應混合物與1 μΐ化合 物（或對照載體，通常為DMSO)加入384孔盤的孔中，該反 應混合物含有溶於分析緩衝液（50 mM HEPES (ρΗ=7·4)、 12.5 mM MgCl2和1%甘油）的所需濃度的ATP、生物素化聚 (Glu，Tyr) (84 ng/mL)和 0.334 mM釩酸鹽。DMSO濃度控制 在1%的濃度。KDR用酶稀釋緩衝液（50 mM HEPES pH=7.4、12.5 mM MgCl2和 1% 甘油、0.03% Brij35 和 0.3 mM EGTA)稀釋至最佳化濃度（根據不同批次（l〇t-by-lot)最 佳化）。然後將5 pL此溶液加入該孔，完全的反應混合物 在RT培養60 min。在柔和光下，向該孔加入5 pL PT66供 體和受體珠（製造商提供的產品用25 mM Tris HC1 (ρΗ=7·5)、200 mM NaCl、100 mM EDTA、0.3% BSA緩衝 137949.doc -127- 200944201 液稀釋1:200)。然後將該平板培養4 h，在AlphaQuest平板 閱讀儀上讀數。 IGF-1R (人）-1〇〇 μΜ ATP :將9 pL反應混合物與1 pL化 合物（或對照載體，通常為DMSO)加入384孔盤的孔中，該 反應混合物含有溶於分析緩衝液（50 mM HEPES (pH=7.4)、12.5 mM MgCl2和1%甘油）的所需濃度的ATP、 生物素化聚（Glu, Tyr) (84 ng/mL)和0.334 mM飢酸鹽。 DMSO濃度控制在1%。IGF-1R用酶稀釋緩衝液（50 mM HEPES ρΗ=7·4、12.5 mM MgCl2 和 1% 甘油、0.03% Brij35、〇·3 mM EGTA、6 mM DTT和 0.003% BSA)稀釋至 最佳化濃度（根據不同批次最佳化）。然後將5 pL此溶液加 入該孔，完全的反應混合物在RT培養60 min。在柔和光 下，向該孔加入5 pL PT66供體和受體珠（製造商提供的產 品用 25 mM Tris HC1 (pH=7.5)、200 mM NaCl、100 mM EDTA、0.3°/。BSA緩衝液稀釋1:200)。然後將該平板培養4 h，在AlphaQuest平板閱讀儀上讀數。 RON (人）-ATP的Km : RON分析用384孔分析執行，該分 析含有溶於分析緩衝液（50 mM HEPES (pH=7.4)、12.5 mM MgCl2和 1%甘油）的 200 ng/pL生物素化聚（Glu, Tyr)、0.334 mM釩酸鹽、為該酶最佳化的所需濃度的ATP。加入溶於 終濃度為1% DMSO的所需化合物，對照為單獨的DMSO載 體。RON用酶稀釋緩衝液（50 mM HEPES pH=7.4、12.5 mM MgCl2和 1%甘油、0.03% Brij35、0.3 mM EGTA、1 mM DTT和0.003% BSA)稀釋至最佳化（根據不同批次）濃 137949.doc •128· 200944201 度。加入酶啟動反應，在RT下培養30 min。在柔和光下， 向該孔加入適量PT66供體和受體珠（製造商提供的產品用 25 mM Tris HC1 (pH=7.5)、200 mM NaCl、100 mM EDTA、0.3% BSA緩衝液稀釋1:260)。將該平板培養1 h， 在AlphaQuest平板閱讀儀上讀數。 MET (人）-ATP的Km : MET分析用384孔分析執行，該分 析含有溶於分析缓衝液（50 mM HEPES (pH=7.4)、5 mM MgCl2、5 mM MnCh和1%甘油）的200 ng/pL生物素化聚 (Glu，Tyr)、0.334 mM釩酸鹽、為該酶最佳化的所需濃度 的ATP。加入溶於終濃度為1% DMSO的所需化合物，對照 為單獨的DMSO載體。MET用酶稀釋缓衝液（50 mM Tris pH=7.4、1%甘油、0.03% Brij35、0.24 mM EGTA、1 mM DTT和0.003% BSA)稀釋至最佳化濃度（根據不同批次最佳 化）。加入酶啟動反應，在RT下培養60 min。在柔和光 下，向該孔加入適量PT66供體和受體珠（製造商提供的產 品用 25 mM Tris HC1 (ρΗ=7·5)、400 mM NaCl、100 mM EDTA、0.3% BSA緩衝液稀釋1:260)。將該平板培養1 h， 在AlphaQuest平板閱讀儀上讀數。 本發明化合物對上文未描述其分析的激酶的活性使用 SelectScreenTM Kinase Profiling Service在 Invitrogen埃定。 本發明示例性化合物的活性顯示於表1。表1的實施例# 對應於上文實施例部分中化合物實施例的編號。 表 1 (圖例：A : <0.5 μΜ ; B : 0.5 μΜ _5 μΜ ; C : 5 μΜ· 20 μΜ) 137949.doc -129- 200944201
實施例# RON生化 IC50，μΜ Met生化 IC50，μΜ 實施例# RON生 >[匕 ICso，μΜ Met生化 IC5〇 * μΜ 10 C B 81 Β Β 11 Β B 82 A A 12 Β B 83 Β A 13 A A 84 Β A 14 Β A 85 Β Β 16 Β A 86 Β Β 17 A A 87 Β A 18 A A 88 Β Β 19 Β B 89 Β Β 20 Β A 90 Β A 21 A A 91 Β Β 22 Β A 92 Β A 23 Β B » 93 Β Β 24 Β B 94 A A 25 A A 95 Β Β 26 A A 96 A A 27 Β B 97 A A 28 A A 98 Β A 29 A A 99 A A 30 A A 100 C B 31 Β B 101 C B 32 A A 102 Β A 33 Β A 103 A A 34 Β B 104 Β A 35 A A 105 Β B 36 Β B 106 Β A 37 A A 107 A A 38 Β B 108 Β B 39 Β B 109 Β A 40 Β B 110 Β A 41 A A 111 Β A 42 A A 112 Β A 43 Β A 113 Β A 44 A A 114 A A 45 A A 115 Β B 46 A A 116 Β B 47 Β A 117 Β B 48 A A 118 Β B 49 A A 119 Β B 50 A A 120 Β B 51 A A 121 Β B 52 A A 122 Β B 53 A A 123 Β B 54 B A 124 C B 55 B B 125 Β B 56 B A 126 Β A 57 B B 127 C B 137949.doc •130- 200944201
58 B B 128 B B 59 B B 129 B B 60 B B 130 A A 61 B B 131 B B 62 B B 132 B B 63 B A 133 C B 64 B B 134 B B 65 B B 135 B A 66 B B 136 B B 67 B B 137 B B 68 C B 138 A A 69 B B 139 B A 70 B B 140 A A 71 B B 141 B B 72 B B 142 B B 73 B B 143 B B 74 B B 144 B B 75 B A 145 B B 76 B B 77 B B 78 B B 79 A A 80 B A
137949.doc -131 -

Claims (1)

  1. 200944201 七、申請專利範圍： 1· 一種下式I化合物或其藥學可接受鹽，
    HN R3 i 其中： X1是o或s ; X2是 o、s(o)m、NR5 ; R1 是H、鹵素、-CN、-CF3、-N〇2、C0_12烷基、c2_』 基、C；M2炔基、C3·!2環院基cQ·〗2烧基、C3·丨2雜環烧基c〇 i2 烷基、芳基Cm烷基或雜芳基cvu烷基，其均視情況被 一個或多個獨立的G1取代基取代； R2是Η、鹵素、-CN、-CF3、·Ν〇2、c〇 l2烷基、^_12稀 基、C2.〗2炔基、Cm環垸基cQ·!2烧基、C3_12雜環烧基c〇_12 烷基、芳基CG_丨2烷基或雜芳基Cg_i；2烷基，其均視情況被 "個或多個獨立的G2取代基取代； 或R2是下式π結構的四氫吼σ定基： 137949.doc 200944201
    R3是Η、Cm烷基； R4是H、CQ·!2烷基、c3」2環烷基C(^2烷基、c3.12雜環 烧基c〇·〗2烷基、芳基C()_l2烷基、芳基C312環烷基、芳基 雜環烷基，雜芳基^ 12烷基，雜芳*C312環烷基或雜 芳基Cm雜環烷基，其均視情況被一個或多個獨立的G3 取代基取代； 或 R4是-(CR1%11)，1 ; A1是視情況被一個或多個獨立的G4取代的芳基或雜芳 基； R疋Η、C〇.12燒基、C3-12環烧基C〇-i2烧基、C3-12雜環 烷基CQ_丨2烷基、芳基C(^2烷基，雜芳基Co-12烷基、Cm2院 基-〇-C2-丨2烷基、C丨丨2烷基-S(0)m-C2-U烷基、（(：〇_12烷 基XCo-u烷基）N-C2-丨2烷基、Cm烯基CK丨2烷基或Cm炔 基C 12燒基，其均視情況被一個或多個獨立的G5取代基 取代； R10和R1】各自獨立地是h、cG.12烷基、Cl_i2烷基_0_Ci i2 烧基、（(：丨-12烷基）（C0.12烷基）N-C丨·ι2烷基、Cl_i2烷基 S(〇)m-C丨_]2烧基、〇3·]2環烧基C〇.i2貌基、C3丨2環稀基Ci 12 烧基或C3·】2雜環烷基烷基，其均视情況被一個或多 137949.doc • 2· 200944201 個獨立的G6取代基取代；或R1G和R11與它們連接的碳原 子一起形成3-12元飽和或不飽和環，其中該環視情況被 一個或多個獨立的G7取代基取代’並且該環視情況包括 一個或多個選自〇、N或S(0)m的雜原子； R6代表一個或多個獨立選自Η、C〇_12炫基、Cm2烷基 -O-Cbu烷基、（Cm2烷基）(C〇-12烷基烷基或Cuz 烧基-S^k-Ci·,2烧基的取代基，其均視情況被一個或多 個獨立的G8取代基取代； R7 是 H、C〇.12 烷基、R80-C2_12 烷基、 基、R8s(o)m-c2.12烷基、C3_12環烷基 CV12烷基、（：3.12環 烯基Ci-丨2烷基、C3-丨2雜環烷基Co」2烷基、芳基（^0_12烷 基、雜芳基C。-,2烷基、Cl-!2烷基(：3_12環烷基、c3-12環烷 基Chu環烷基、C3.!2環烯基Cm環烷基、（：3_12雜環烷基 C3-〗2環燒基、芳基C3_12環烷基、雜芳基(^心環烷基、Ci 12 烷基C3·丨2雜環烷基、C3·〗2環烷基C3·】2雜環烷基、c3·丨2環 烯基C3^2雜環烷基、c^2雜環烷基Cm雜環烷基、芳基 〇3-12雜環烷基、雜芳基^ ^雜環烷基、_c(〇)Ra、r8〇_ c0-12 烷基 C(o)-、R8R9N_Cgi2 烷基 C(〇)…R8s(〇)mC ❶丨2烷 基 C(o)-、-co2r8、_c(0)nr8r9、_s(0)mR8、_s〇2Nr8r9 或-C(S)OR8，其均視情況被一個或多個獨立的G9取代基 取代； G1、G2、G3、G5、以、以、以和亇各自獨立地選 自 Η、齒素、_CN、、_〇Cf3、_Ν〇2、‘η烧基、 稀基、c：2·丨2炔基、Cw2環烷基Cq.丨2烧基、Cm雜環烷基 137949.doc 200944201 C〇-i2烧基、芳基C〇.12炫基、雜芳基C〇-i2烧基、-OR12、 -S(0)mR12、-NR12R13、-S02NR12R13、-C(0)Rb、-C(0)NR12R13、-C(O) -C(0)NR12R13、-C(0)0R12、-C(0)-C(0)0R12、-0C(0)Rb、 -NR12C(0)Rb、-NR12S(0)2R13、-(CR14R15)nC(0)Rb、 -(CR14R15)nC(0)0R12、-(CR14R15)nC(0)NR12R13、 -(CR14R15)nS(0)2NR,2R13 > -(CR14R15)nNR12R13 > -(CR14R15)nOR12 ' -(CR14R15)nS(0)mR12、-NR16C(0)NR12R13、-NR16S(0)2NR12R13或 -NR16S(0)：NR12R13 ’其均視情況被一個或多個獨立的Q]取代 基取代； ® Q1選自 Η、i 素、-CN、-N〇2、氧、-CF3、-OCF3、C0-12 烧基、芳基Co-〗2烷基、雜芳基c〇-12烷基、Cm環烷基Co-u 烧基、C 3 · 1 2雜環烧基c ο _ 1 2院基、芳基C 3 -1 2環烧基、雜芳 基C^2環烷基、（：3-12雜環烷基c3_】2環烷基、c3.12環烷基 匚3-12環烷基、Cm烷基C3.12雜環烷基、c3_12雜環烷基C3.12 雜環烷基、芳基C：3-,2雜環烷基、雜芳基c3.12雜環烷基、 C〇-12烷基、-C(0)-C(0)NR17R18、-C(0)-C(0)0R17、-〇C(0)Rc、 ❹ -NR17C(0)Rc、-NR17S(0)2R〗8、-(CR19R20)nC(O)Rc、 -(CR19R20)nC(O)OR17 . -(CR19R20)nC(O)NR17R,8 ' -(CR19R20)nS(O)2NR17R18 > -(CR19R20)nNR17R18 ^ -(CR19R20)n〇R17 ' _(CR]9R20)nS(O)mR17、-NR21C(0)NR17R18、-NR21S(0)2NR17R18或 ’ -NR21S(0)NR17R18 ’其均視情況被一個或多個獨立的Q2取代 基取代； Q2選自 Η、_ 素、-CN、-OH、-NH2、-N〇2、氧、-CF3、 -OCF3、-C02H、-S(0)mH、c0_12烷基、芳基C〇-12烷基、 137949.doc -4. 200944201 雜芳基C。」2炫基、C3]2環烧基cG_12燒基、c3_12雜環炫基 C0-丨2烷基、芳基C3]2環烷基、雜芳基（：3-12環烷基、C3.!2 雜環烧基Cm環烷基、C3.12環烷基(：3.12環烷基、（^_12烷 基C^2雜環烷基、C3.,2雜環烷基〇3_12雜環烷基、芳基c3_12 雜環烷基或雜芳基C3_〗2雜環烷基，其均視情況被一個或 多個獨立的鹵素、-CN、-OH、·ΝΗ2或可部分或完全鹵 素化的烷基，或可部分或完全鹵素化的_〇_Ci^烷基 取代；
    ❹ R8、R9、R12、R13、r“、ri5、r16、Rl7 r18、r19、 R20、R21、Ra、Rb和Rc各自獨立地選自H、c〇 μ烷基、芳 基Cm烷基、雜芳基Cq·丨2烷基、c^2環烷基^七烷基、 丨2雜環烷基Co-丨2烷基、芳基q丨2環烷基、雜芳基。^ 環烷基、c^2雜環烷基Gw環烷基、C3 i2環烷基環2 烷基、Cm2烷基q」2雜環烷基、q」2雜環烷基q·丨2雜環 烧基、芳基C3‘我基或料基“雜我基取代 -NRV、-NR、u和视》各自獨立地是直鍵結 構；或R8和R9、或R、r"、或Rl7和Rl8分別與它們^ 的氮原子-起形成3_12元飽和或不飽和環，其中 情況包括一個或多個選自0、N或S(0)m的雜原子； -cr14r15或-CW各自獨立地是直鏈結構丨或 R15、或R19和R2。分別與它們連接的碳原子一起形成3 元飽和或不飽和環，其中該環視情況包括_個 自Ο、N或S(Q)m的雜原子； 一個選 137949.doc 200944201 q=0或 1 ; n=0-7 ; m=〇-2。 2·如請求項1所述的化合物或鹽，其中χΐ是〇。 3. 如請求項1所述的化合物或鹽’其中R3是氣。 4. 如請求項1所述的化合物或鹽，其中X2是〇。 5·如請求項1所述的化合物或鹽，其中Ri是氫。 6. 如請求項1所述的化合物或鹽，其中R4*_(CRiGRll)nAl。 7. 如请求項1所述的化合物或鹽，其中X1是〇，χ2是〇，並 且 R4是-(crMr11)，*。 8. 如請求項7所述的化合物或鹽，其中R3是氫。 9. 如請求項7所述的化合物或鹽，其中r1是氫。 10. 如請求項7所述的化合物或鹽，其中ri是氫，並且…是 11·如請求項10所述的化合物或鹽，其中該式j化合物具有式Ia
    12·如請求項11所述的化合物或鹽，其中該式I化合物具有式lb
    lb 137949.doc 200944201 13. 如請求項π所述的化合物或鹽，其中Αι是視情況進一步 被一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基。 14. 如請求項11所述的化合物或鹽，其中rig是η、（^以烷 基 C(M2 烧基-O-Ci.u 烧基、（Cq-12 烧基）(Cq-12 烧基）N-Ci-12 燒基、CQ_12烷基-s(〇)m-CM2烷基、C3.12環烷基(^_12烷 基、C^2環烯基Cm2烷基或(：3_12雜環烷基CG_1G烷基，其 均視情況被一個或多個獨立的G6取代基取代。 15·如請求項丨丨所述的化合物或鹽，其中R2是芳基c〇 12烷基 或雜芳基Cow烷基，其均視情況被一個或多個獨立的G2 取代基取代。 16.如請求項π所述的化合物或鹽，其中R2是下式η的結構
    • ^ 17♦如请求項11所述的化合物或鹽，其中Αι是視情況進—步 被一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基；rIQ是Η或視 • 情況被一個或多個獨立的G6取代基取代的cQ.12烷基；並 且R2是視情況被一個或多個獨立的G2取代基取代的芳基 或雜芳基，或R2是下式II的結構
    137949.doc 200944201 18·如請求項12所述的化合物或鹽，其中A1是視情況進一步 被一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基。 19.如請求項12所述的化合物或鹽，其中R1G是η、（：0-12烷 基、Cg.12 院基-O-Cbu 烧基、（Cm 烧基）(C(M2 烧基）N-CM2 燒基、CG_12烷基-SCCOm-CbU烷基、C3.12環烷基（：〇.12烷 基、C3.u環烯基Cm2烷基或C3·丨2雜環烷基CG_丨〇烷基，其 均視情況被一個或多個獨立的G6取代基取代。 2〇·如請求項12所述的化合物或鹽，其中R2是芳基C()_12烷基 或雜芳基C〇_12烷基，其均視情況被一個或多個獨立的G2 取代基取代。 21·如凊求項12所述的化合物或鹽，其中R2是下式II的結構
    22·如請求項12所述的化合物或鹽，其中A1是視情況進—步 被一個或多個獨立的G4取代基取代的芳基；R1G是Η或視 情況被一個或多個獨立的G6取代基取代的C〇_12烷基；並 且r2是視情況被一個或多個獨立的G2取代基取代的芳基 或雜芳基，或R2是下式II的結構
    137949.doc 200944201 23.如請求項1所述的化合物或鹽，其選自下列群組：
    — R 名稱 Η ——— 7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-3-(1-甲基·1/ί-吡唑-4·基)-呋喃 并[3,2-c]吡啶-6-基胺 ^-Ν Q ---— 7-[⑻-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-(1·哌啶-4-基-1；/-吡唑-4-基)-呋喃幷[3,2-c]吡啶-6-基胺 Inh ---- ,, 7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-(1//-吡唑-4-基)-呋喃并[3,2响 吡啶-6·*胺 、〇η -—-- 7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基> 乙氧基]-3-(l,2,3,6-四氫咖定基)·呋喃 并[3,2-c]吡啶·6-基胺 'Ό-τ< 0 1-(4-{6-氨基-7-[(Λ>1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基I-咲喃井[3,2-c]吡 啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1二甲基氨基乙酮 、cv ο 4-{6-氨基.7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-呋喃并[3,2-〇吡啶·3_ 基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-Κ 'Όγ 0 1-(4-{6-氨基-7-[⑻-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-肤喃并{3,2-叩比—' 啶-3-基}-3,6-二氫-27/-吡啶-1 -基)-乙酮 0 — Η4-{ό-氨基二氯-3·氟苯基)-乙氧基]-呋喃并' 啶-3-基二氫吡啶吡咯啶-1-基乙酮 0 l·- --- (4-{6-氨基-7_[(i?)-l -(2,6-二氯-3 -氟苯基)·乙氧基]-呋喃|并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2开-吡啶-1-基K1-甲基喷啶斗基> 甲酮 *--~~〜 137949.doc -9- 200944201 0 (4-{6-氣基-7-[(Λ)·1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-呋喃并[3,2-C]吡啶-3-基}-3,6-二氫吡啶-1-基χ(5>1·甲基吡咯啶-2-基)甲酮 ο 1<4·{6-氨基-7-[(/?)·1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基】-咲喃并[3,2-c]吡 陡-3-基}-3,6-二氫-2ΛΓ-吡啶-1 ·基>4-二甲基氨基丁烷小酮 Ο (4-{6-氨基-7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-呋喃併[3,2-c]吡啶· 3-基}-3,6-二氫-2F-吡啶-1-基 > 哌啶-4-基甲酮 ο (3-氟苯基)乙氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2β-吡啶-1-基)-(5)-吡咯啶-2·*甲酮 dHz ο (1-氣基環丙基ΚΗ6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3·氟苯基 > 乙氧基Η夫 喃并[3,2-c]吡陡-3-基}-3,6-二氫-2if·吡啶-1-基)-甲酮 'Ό^νη2 0 2-氣基-1·(4·{6-氣基-7·[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基)-乙氧基]-咲喃并 [3,2π]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2/ί-吡啶小基>2-甲基丙烷小酮 Ό CT Ο1、 (4-{6-氣基-7-[(/?)-Κ2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1 ·»Κ4-乙基哌嗪-1 -基)-甲詷 ν Ό W 0 (4-{6-氨基-7-[(/?)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基 > 乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6·二氫-2F-吡啶-1 -基)-(4-源丁基哌嗪-1 -基)-甲酮 •·〇Ρ ο (4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基 > 乙氧基]·呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}-3,6-二氫-2/ί-吡啶-1-基>哌嗪-1-基甲酮 0 4-{6-氨基-7-[⑻-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}_3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸醯胺 137949.doc •10- 200944201
    4-{6-氨基-7-[(Λ)-1-(2,6·二氯-3-氟苯基)-乙氧基]·呋喃并[3,2-c]吡啶-3. 基}-3,6-二氫-2//-吡啶-1-殘酸甲基酿胺 7-[(只)-1-(2,6-二氯_3-氟苯基)-乙氧基]-3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-呋喃并[3,2-c]啦陡*6-基胺 7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-銳苯基)·乙氧基]-3-(1-乙基-l,2,3,6-四氫吡啶4· 基)·呋哺并[3,2-C]吡啶6-基胺 3-[1-(2-氨基乙基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-7-[(Λ)-1-(2,6-二氯-3-氟苯 基)-乙氧基]-呋喃并[3,2-c]吡啶-6-基胺 7-[(Λ>1-(2,6-二氯-3·氟苯基)-乙氧基]-3-(1-甲烷磺醯基-1，2,3,6-四氫 吡啶>4-基)-呋喃并[3,2-c]吡啶-6·»胺 4-{6-氨基-7-[(i?>l*(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-呋喃并[W-c]吡啶-3-基}-JV-(2-二甲基氨基乙基)苯甲醢胺 Φ{6-氨基-7-[(Λ>1 <2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-呋喃并吡啶_ 基}-W-二甲基苯甲醯胺 (4-{6-氨基-7-[(i?)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基Η夫喃并[ϋβ吡啶_3· 基}苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮 Λ/·(3-{6-氨基二氯-3-氟苯基)乙氧基]_呋喃并[^-习吡 啶-3-基}苯基)甲基磺醯胺 7-[⑻-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-[4-(4-甲基喊嗪-1-基>苯基]呋 喃并[W-c]吡陡-6-基胺 7-[(/?)-1*(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-【6-(4-甲基哌嗪-1-基赚啶-3-基]呋哺并[3,2-c；|吡啶-6-基胺 137949.doc -11 - 200944201
    苯基)乙氧蜀〜2·哌嗪小基-吡啶_4·基)呋喃并 24. —種治療具有由蛋白質激酶活性媒介的癌症疾患的患者 的方法，該方法包括為该患者施用有效治療量的如專利 〇 申請範圍1 -23的任一項所述的化合物或其藥學可接受 鹽。 25. 如請求項24所述的方法，其中該癌症是固態腫瘤、肉 瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、橫 紋肌肉瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎瘤、造 血系統惡性膛瘤或惡性腹水。 26. 如請求項24所述的方法’其中該癌症是肺癌、膀胱癌、
    ㈣癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌(包括 骨轉移）、肝細胞$ m食管鱗狀上皮細胞癌、黑 色素瘤、惡形大細胞淋巴瘤、發炎肌纖維母細胞瘤或膠 質母細胞瘤。 27_如請求項24所述的方法，其中該癌症的特徵在於上皮· 充質轉變（EMT)失調。 28_ —種藥物組合物’其包含如請求 八項1-23的任一項所述 化合物或鹽和藥學可接受載體。 137949.doc -12· 200944201 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    137949.doc
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