TW200932711A - Method for the preparation of organic nitrates - Google Patents

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200932711 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種製備具有至少一個硝醯氧基及至少一 個自由羥基或酯化羥基殘基的有機硝酸酯之方法。在此及 下文以、酯化羥基殘基〃此詞代表以除了硝酸之外的酸或 酸酐酯化之羥基。以硝酸酯化之羥基被稱為硝醯氧基。 【先前技術】 ® 具有至少一個硝醯氧基（醇與硝酸之酯）及至少一個 自由羥基之有機硝酸酯為有價值的架構基塊。許多醫藥活 性化合物含有硝醯氧基，其刺激氧化氮的内源生產及/或藉 由釋放氧化氮而為氧化氮合成酶及/或細胞色素p45〇之基 貝（氧化氮予體）。抗發炎劑，諸如2-(SH6-甲氧基-2-萘 基）-丙酸（萘普生（napr〇xene))與在CIN〇D(c〇x·抑制氧 化氮予體）類別中的上述架構基塊中之一的組合之實例為 例如在 W〇_A 95/3〇64卜 WO-A 98/25918 及 WO-A 01/1〇814 巾所揭示之萘普西諾（Naproxcinod)

不幸地，有機硝酸酯（尤其是具有一個以上的硝醯氧 土的肖酸Sb，諸如甘油三硝，酸S旨）的製備與安全性爭議有 關係’因為有機硝酸酯具有爆炸性，❿因此難以處理，甚 6 200932711 至在稀釋的溶液中亦然。另外，高腐蝕性酸的使用及管理 大量的水性硝酸酯廢棄物的必要性使得有機硝酸酯的工業 生產有困難。 ΕΡ-Α 0 359 335揭示在許多醇硝酸酯、二元醇二硝酸酯 及甘油二硝酸酯之中的6-醯氧基-1 _己醇硝酸酯。6_乙醯氧 - 基_ 1 _己醇硝酸酯已從1當量（eq. ) 1，6-己二醇與2.2當量硝 酸在乙酸存在下的硝化作用而獲得的反應混合物萃取而 來。 ® EP-A 0361 888揭示具有直鏈c2n伸烷基鏈之硝醯 氧基-烷-1-醇（特別為3-硝醯氧基正丙醇、6_硝醯氧基正己 醇及11-硝醯氧基正十一醇）之雜環酯的製備，其係藉由各 自的ω -溴烷·1_醇與AgN〇3的反應。 WO-A 94/021248揭示一種製備5_乙醯氧基_丨_戊醇硝 酸酯及9-乙醯氧基-I壬酸硝酸酯之方法，其係藉由丨當量 (1 eq‘）各自的二元醇與4當量乙酸酐及2當量硝酸的反 泛應。以具有1至3個羥基之醇的完全硝化作用而言，將各 自的醇以每一羥基計與3當量乙酸酐及3當量硝酸反應。 在粗混合物的萃取之後，將產物以層析法或結晶法分離。 未提供任何關於整理之純度、產率及成就的數據。該反應 的主要缺點是在從乙酸酐與石肖酸的反應中所形成確酸乙酿 醋為高爆炸性化合物。 ^ W〇_A 98/25918揭示確化環脂肪族二元醇之芳貌酿的 製備，其係藉由芳烷酸衍生物與各自的單硝化環脂肪族二 元醇的反應。醇係藉由各自的單函化環脂肪族二元醇㈣ 7 200932711 化作用或藉由各自的二元醇與乙酸酐及硝酸的反應而製 備。未提供任何產率。未記述各自的乙醯氧基衍生物的存 在。 WO-A 01/10814揭示一種關於2-(6-甲氧基_2-萘基）·丙 酸4-硝醯氧基丁酯之製備的w〇-A 98/25918之改進方法， 其中4·硝醯氧基丁-丨-醇（丁二醇單硝酸酯，bdMN)係 根據發明所屬技術領域中已知的方法製備。 ❹

WO-A 2004/012659揭示2-溴乙醇、3-溴丙-1-醇、5-漠 戊-1-醇及6-漠己-1-醇與AgN〇3根據發明所屬技術領域中 已知的方法硝化，且接著將醇以光氣酯化，獲得各自的氯 曱酸靡。其亦揭示3-墙醯氧基-2-(硝醯氧基甲基）丙_丨_醇與 2-(硝醯氧基曱基）丙_1，3_二醇之混合物的製備，其係藉由 2-(羥甲基）-1，3-丙二醇與乙酸酐與硝酸之混合物的反應。 WO-A 2004/043 897揭示一種從藉由14·丁二醇與、、穩 定化”硝酸根據亦在WO-A 2004/043898中所揭示之方法硝 化所獲得的混合物純化BDMN之方法。 WO-A 2004/043 898揭示具有直鏈或支鏈C2 6伸烷基鏈 的ω-碗酿氧基-烧_1_醇之製備’其係藉由各自的二元醇與 '"穩定化〃硝酸的反應。所記述之產率盔 座+為約37%。粗產物 接受未經指明的&後續純化作用"。 WO-A 2006/006375 揭示 6-硝醢羞 ^ 月釅氧基己·1_酵及4_硝醯 氧基丁-1-醇之製備及作為架構基塊，哕 ^这製锴係分別藉由6_ 溴己-1-醇與AgN〇3的反應及藉由乙酸 田〇毁4-溴丁酯與AgN03 的反應，接著藉由水解硝酸4-乙醯氧 】自旨。 8 200932711 化學工業的持續目標是不斷地改進及控制化學反應。 越咬控制的反應可導致例如安全性的改進'增加反應產物 的產率及/或純度或分離有價值的高反應性中間產物。特別 地，越受控制的試劑混合、流體流動、散熱/熱取得及催化 效率是令人希望的。 一種提供這類改進控管反應的通用方法因此會是有利 的。特別地，尋找以受控制的方式進行大規模的放熱反應 及/或形成爆炸性化合物的反應之方法。 【發明内容】 以本發明所解決的技術問題係提供一種從具有至少兩 個羥基且其中至少一個羥基應在硝化之後維持為自由羥基 或掩飾成酯的化合物開始製備硝醯氧基醇的替換方法。所 解決的另一問題是以健全且無危險方式建立該方法。此 外’應該避免副反應’以簡化整理程序。另外，應以可輕 易取得的化合物開始且應含有少的反應步驟的一般概念。 該問題可根據申請專利範園第丨項之方法解決。 本發明k供一種製備具有至少一個硝酿氧基及至少一 個自由羥基或酯化羥基殘基的化合物之製備方法，該酯化 經基代表以除了硝酸之外的酸酯化之羥基，且因此由酸部 分及氧所組成，該方法包含將包含至少一個酯化羥基及至 夕—個自由羥基之化合物與硝酸視需要在另一酸或酸酐的 存在下反應，以獲得其中至少一個自由羥基被完全硝化的 化合物，且視需要接著水解或轉酯化至少一個酯化羥基殘 200932711 基0 醋化經基殘基出乎意外地在硝化反應條件下夠穩定。 藉由具有至少兩個羥基之化合物的僅一個或多個（但 少於最大值）羥基的直接（不完全）硝化作用，獲得未硝 化、單及多硝化之化合物的混合物。因為以確基交換經基 與極性方面的強烈變化沒有關係，所以從起始物萃取及/或 分離（整理）產物有困難。此外，有機硝酸酯的濃度及尤 其疋蒸顧極具危險性。 相較於具有例如兩個自由羥基之化合物供應具有一個 自由經基及一個硝醯氧基之化合物的技藝中已知的硝化作 用，其可在關於欲硝化之化合物的最大約5%之濃度下進 行’本發明的方法因為避免過度琐化’可有利地在高達j 5 %之濃度下進行。與發明所屬技術領域中已知的方法相 比’本發明的方法致力於所有自由羥基的完全硝化。應繼 續進一步反應的羥基被掩飾成酯。 在此及下文'"包含至少一個酯化羥基及至少一個自由 輕基的化合物此詞通常代表具有二或多元醇主要結構的 醇部分，其中將羥基中之至少一者以酸部分酯化。 在此及下文、、二或多元醇主要結構〃此詞代表在將起 始化合物水解之後獲得的自由醇。由於保護及酯化二或多 元醇的各種可能性’故不適合述及適合的二_或多元醇部分 本身，而是該對應之主要結構。 適合的·一元醇主要結構包含例如C2.ig -二元醇，諸如乙 二醇、1，2-丙二醇、1,3-丙二醇、1，2-丁二醇、l，3-丁二醇、 戊二醇或己二醇 。較佳地，二元

的實例分別是亦具有彼等各自的開鏈、 、°比喃糖（醛己糖的 200932711 1,4-丁二醇、2,3·丁二醇、 醇主要結構為1，4-丁二醇。 甘油、碳水化合物知名千斗 環狀半縮醛）及呋喃糖（醛戊糖的環狀半縮醛或酮己糖的

糖、-核酮糖、-阿洛糖、·阿卓糖、·丨 洛糖、-艾杜糖、_半乳糖、-太洛糖、 -阿拉伯糖、_核糖、_去氧核 _、-葡萄糖、·甘露糖、-古 士糖、-阿洛酮糖、-果糖、- 山梨糖及-塔格糖。較佳地，多元醇係選自由甘油、〇_和L_ 阿拉伯糖、-去氧核糖、-核酮糖、-葡萄糖、·甘露糖、_半乳 糖、-果糖及-山梨糖所組成的群組》 亦出乎意外地’來自乙醯化的副產物係在酯水解期間 移除。尤其以具有2至約6個碳原子的短鏈及/或極性二及 多元醇而言’諸如丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、甘 油戍糖或己糖’來自知化的副產物可在水解之後的整理 期間移除。因此，整個方法適合於工業規模的生產作用。 在此及下文*酸部分〃（其為酯化羥基殘基的一部分） 此詞，係由包含雜原子-碳或雜原子-硫雙鍵之官能基所組 成’諸如羰基（-CO-)、硫羰基（-CS-)、亞續醯基（-SO-) 或續醯基（-S〇2·)’其附著於氧及亦正附著於另一殘基。 11 200932711 在一個具體實例中，該另一殘基為形成醯基、芳醢基、 院磺醯基及芳磺醯基的烷基或芳基。 因此，在另一具體實例中，該另一殘基經由氧、氮或 硫原子附著，諸如HO(CH2)mO·、R3R4N-或R5S-基團，形成 例如碳酸二酯、胺基甲酸酯或硫酯，其中R3、R4及R5獨立 選自由如上述定義之Cms-烷基及芳基所組成的群組，且其 中m為從2至18之整數。 較佳地，至少一個酯化羥基殘基的酸部分係選自醯 基、芳醯基、烷磺醯基及芳磺醯基，該酿基或烷磺醯基分 別由烷基部分及羰基或磺酿基所組成，該烷基部分視需要 被一或多個齒素原子進一步取代，且該芳醯基及芳續醯基 分別由芳基部分及羰基或磺醯基所組成，該芳基部分視需 要被一或多個鹵素原子及/或一或多個硝基、烷基、烷氧基、 芳基及芳氧基進一步取代。酸部分的一些芳族部分可接受 靖化作用，因此亦需要更多當量的硝酸，其未限制本發明 方法的一般優勢》 在此及下文"烷基"此詞代表直鏈或支鏈烷基。藉由 使用形式’Cbn-烷基夕而意謂著烷基具有1至η個碳原子。 烷基代表例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。 在此及下文"烷氧基〃此詞代表直鏈或支鏈烷氧基。 藉由使用形式、Ck烷氧基夕而意謂著烷基具有J至η個 碳原子。Cm-烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 12 200932711 戊氧基及己氧基。 在此及下文芳基〃此詞代表具有6至14個碳原子的 芳族單、二或三環基團，視需要包含1至4個選自由氮、 氧及硫所組成群之環雜原+。芳基部分視需要被進一步取 代，如在特殊例子中所定義。 較佳地 芳基意謂苯基或萘基，視需要被進一步 取代’如上述以芳基所述及。 在此及下文 '"芳氧基"此詞代表經由醚氧原子直接結 合之具有6至14個碳原子的芳族單、二或三環基團，視需 要包含1至4個選自由氮、氧及硫所組成群之環雜原子。 芳基部分視需要被進一步取代，如在特殊例子中所定義。 較佳地 芳氧基意謂苯氧基或萘氧基，視需要被 進一步取代，如上述以芳氧基所述及。 在此及下文、、芳烷基〃此詞代表以如上述定義之芳基 部分取代之如上述定義之Cl.8烷基。 ❹ 在此及下文、、烷烴磺醯基夕此詞代表以磺醯基部分取 代之如上述定義之Cu烷基。具有Cl烷基的烷磺醯基之實 例為甲烷磺醯基（甲烷磺醯基（mesyl ))殘基。 在此及下文芳確醯基〃此詞代表以續醯基部分取代 的如上述定義之芳基。具有甲苯基部分的芳磺醯基之實例 為4-甲苯磺酿基（曱苯磺醯基（t〇syl))殘基。 在此及下文，鹵素原子夕此詞代表氟、氯、溴或蛾原 子’以氣或溴原子較佳。 13 200932711 【實施方式】 在較佳的具體實例中’本發明的方法係以下式化合物 的頌化作用進行 R1C(0)〇(CH2)n〇H ⑴ 其中R1係選自由—烷基及芳基所組成的群組，且其中n 為從2至18之整數，以獲得下式化合物 R1C(〇)〇(CH2)n〇N〇2 (II) 其中R1及η如上述所定義。

因此’考慮上述而出現其中將2當量之起始化合物的 一個羥基以碳酸衍生物酯化的特殊例子。因此，在將硝化 產物水解或轉酯化之後’將會釋放出c〇2與2當量具有至 少一個硝醯氧基及至少一個羥基或酯化羥基的硝化化合 物。在一可替換的方法中，具有至少三個羥基之起始化合 物的兩個經基係藉由形成環狀碳酸二酯而避免於硝化作 用。因此，在水解或酯化之後，在c〇2之中，只釋放i當 量具有至少一個硝醯氧基及至少兩個羥基或酯化輕基的硝 化化合物。 在進一步較佳的具體實例中，本發明的方法係以下式 化合物的硝化作用進行 R2C(0)0(CH2)n0H (III) 其中R2為鹵素原子或選自由〇2N〇(CH2)m〇_、r3r4n及R5S_ 所組成群之殘基，其中R3、R4及R5係獨立選自由如上述所 定義之Ci-is-炫基及芳基所組成的群組，且其中n及瓜獨立 地為從2至18之整數，以獲得下式化合物 200932711 R2C(0)0(CH2)n0N02 其中如上述$ 在另一較佳的具體實例中，進 化作用 式化合物的完全硝 HO(CH2)m〇C(〇)〇(CH2)n〇H (nia) 其b與m相同。該式瓶化合物可例=藉由以2 各自的二7G醇將光氣酯化而製備。 — 虽量之 仗n=m=4時，則一故私 酯的水解作用將釋放出C〇2& 2者县—^ 則一硝酸 辑置之BDMN 〇 水解及轉醋化作用為主要方法中之適 基團亦可能接受-種將已經用於進行自由經基之魏作= 的0曰基團與另一酯基團交換的方 乃电轉酯化作用可如發明 所屬技術領域中已知者進行。 水解可以化學或酵素方式進行。化學醋水解可在驗或 酸催化劑的存在下進行。較佳地’傕化劑為驗，諸如驗金 屬或驗土金屬氫氧化物、驗金屬或驗土金屬烧氧化物、三 甲胺一乙胺、氨及其混合物。適合的酸性催化劑可選自 由有機或無機酸所組成的群組，較佳地由非氧化酸所組成 的群組。適合的有機酸之實例為甲酸、乙酸或丙酸β適合 的無機酸之實例為HC1、HF或固體酸，諸如微晶高嶺石或 沸石。 酯裂解酵素屬於具有EC 3分類之、水解酶，，群組，更 特別地’該酵素屬於具有EC 3.1分類的、、酯酶群组》酵 素可如發明所屬技術領域中已知，以其具有水解酶及/或西旨 酶活性之微生物的天然形式，以其萃取物或以其多少經純 15 200932711 化之形式使用。 、步較佳的具體實例中，包含至少一種酯化羥基 殘基及至少—個自由羥基的化合物係藉由具有至少兩個自 由幾基的化合物的醋化而獲得。在發明所屬技術領域中已 知用於選擇性部分酯化的方法。 在進一步較佳的具體實例中，包含至少一個醋化羥基 戔基及至>、自羥基的化合物可藉由具有至少兩個酯化羥 Q 基殘基的化合物的部分酯水解而獲得。起始化合物可從二 元醇或多元醇藉由與叛酸或績酸齒化物或針的反應而輕易 地製備’或甚至可在市場上購買。 硝化作用可在除了硝酸之外的另一酸或酸酐的存在下 進行，其中該另一酸可支持硝化作用。適合的其他酸或酐 為例如硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、烷酸酐或芳醯酸酐。烷 酸針及芳醯酸酐之實例為乙酸酐或苯甲酸酐。一些芳族輔 助劑亦可接受硝化作用，因此需要更多當量的硝酸，其未 ❹ 限制本發明方法的一般優勢。 根據本發明’其亦提供一種製備具有至少一個補醯氧 基及至少一個羥基或酯化羥基殘基的化合物之方法，該酯 化經基代表以除了硝酸之外的酸酯化之羥基，而因此由酸 部分及氧所組成，該方法包含將包含至少一個酯化羥基及 至少一個自由羥基的化合物與硝酸在微反應器（MR)中反 應’視需要在另一酸或酸酐的存在下，獲得其中至少一個 自由羥基被完全硝化的化合物，及視需要接著水解或轉酯 化至少一個醋化經基殘基。 16 200932711 在較佳的作用模式中，該硝化反應包含混合至少兩種 流體’其中該至少兩種流體中之一包含具有至少一個酯及 至少一個硝基的化合物（第一反應物）及另一流體包含視 需要在另一酸存在下的硝酸（第二反應物），及視需要與 更多流體混合’該混合發生在微反應器（6)中，其包含至少 —個用於包含第一或第二反應物的至少兩種流體中之一流 體（A)的流控（1)’該流徑包含至少一個反應區（2)，每一反應

區包含用於饋入包含第二或第一反應物的至少兩種流體中 之另一流體（B)的注入點（3);混合區（4)，其中至少兩種流體 互相接觸；及反應區（5)，且其中微反應器視需要提供一或 多個額外的滯留時間體積，以及其中在該方法中，包含第 一或第二反應物的至少兩種流體中之一流體建立第一流， 且其中將包含第二或第一反應物的至少兩種流體中之另一 流體至少在沿著該流徑⑴的兩個注入點⑺上注入該第一流 中，以該方式使得在每-注入點上僅注入達到完全經基石肖 化所必要的量部分。 通常、微反應器々一詡伤田认曰士从 Η係用於具有約1〇〇〇〇微米及更 小尺寸（與流動方向垂t、 且）的反應體積之反應器。詞句 '"達 到完全羥基硝化所必要的，/音 β ^ J ®碩在例如单一容器中達到、、理 論上〃完全反應就必須加 ._ βο 只加入的量。在簡單的1 : 1之反應化 學計量中’這就是等莫耳量。 卞夏就第一反應物而言，諸如单 乙醯基甘油，至少2莫耳者县★ &故上 吴斗®量之硝酸為完成雙硝化反應所 必要的。二乙酿基甘油雜- 沈需要至少1莫耳當量來達到完全 石肖化。 17 200932711 圖1及圖2顯示在不同注入點將B流饋送至A流的兩 個實例。在圖1中的微反應器（6)包含一個具有三個注入點 的流徑，在圖2中的微反應器（6)包含各具有三個注入點的 兩個流徑。可以有兩個以上的流徑存在，以及在各流徑中 有三個以上的注入點。因此，第二反應物可在注入點饋入 至由包含第一反應物的流體所產生的第一流中。

❹ 此外，沒有任何關於注入點、混合區及/或反應區的結 構限制。僅以更瞭解在本發明中所使用的微反應器之部件 為理由，將在圖1及圖2中的微反應器描寫成拉成直線的 中空空間。不過流徑（1)可為曲折彎曲的，如發明所屬技術 領域中所知。此外，不同的混合區及/或反應區不需要具有 相同的寬度或長度尺寸。更不需要使用含有所有上述特色 於一個物理實體中的微反應器。亦有可能以外部連接额外 的注入點、混合區、反應區至流徑，各個視需要冷卻或加 熱。 僅以達到完全羥基硝化反應所必要量的一部分饋入且 同時使用-個以上的混合區及/或注人點導致在微反應器中 的熱點數量增加’但是與僅具有—個混合及反應區的典型 微反應器比較’在各熱點中的溫廑上斗 J皿度上升減少。另外，兩種 化合物中之一係在包含其他化合物的坌 初的第一流中稀釋，所以 減少副產物的形成及增加產率。^ 座手因此，本發明方法提供一 改進之反應控制。

在依據混合區的混合性質而定的本發明中，沒必要使 至少兩種流體完全混溶。 IX 18 200932711 除了至少一個一般的流徑、至少一個注入點、至少一 個混合區及至少一個反應區之外，適合於本發明方法的微 反應器可包含額外的結構元件，諸如溫度可調節之滯留體 積、溫度可調節之預混合體積及發明所屬技術領域中所知 的其他等。 如果使用具有多個注入點及/或多個反應區的微反應 器’則發現使用微反應器特別有利於硝化反應。根據本發 明的方法，可達成改進之批式硝化反應控制，其可得到顯 ® 著的反應產物產率及/或純度改進，以及其它好處。反應係 在反應性流體A與B在混合區（3)中接觸之後開始及在反應 區（3)中繼續。在較佳的具體實例中，流徑（丨）具有1〇至1〇〇〇〇 微米之範圍内之寬度及〇_丨平方公分或更小的橫截面。更佳 地，流徑寬度係在10至500微米之範圍内，或甚至更佳地 在10至200微米之範圍内。 在更佳的具體實例中，熱及冷卻係獨立供應至反應器 儲槽、注入點（3)、混合區（4)及/或反應區（5)或所使用之微 反應器的任何其他結構實體中。較佳地，熱或冷卻係由外 部來源供應。可供應該熱或冷卻來引發、維持及/或減緩反 應。較佳地，供應熱來引發及/或維持反應，而供應冷卻來 減緩反應。在罕見的例子中，可供應熱來減緩反應，而可 供應冷卻來引發及/或維持反應。 通常，含有反應產物的流體之第一流（1)係在從微反應 器排放之後驟冷。在反應混合物通過混合區時幾乎完成、 快速放熱反應當通過反應區時可能需要額外的冷卻以抑制 19 200932711

副產物形成。執行緩慢反應以完成轉化常導致副產物。在 較佳的具體實例中，產物係在反應驟冷之後分離。在反應 在混合區中未達到完成的例子中，就許多硝化反應而言， 可能適合使從反應區或微反應器排放的第一流饋至進一步 反應的外部滯留體積中，就其他的硝化反應而言，在達到 完成之前，可能適合在最後的注入點之後直接驟冷從反應 區或從微反應器排放之後的第一流，以避免過度形成氧化 的副產物。硝化反應的溫度及從而的選擇率可以增加混合 區及/或注入點的數量而輕易地控制。比較每一額外的注入 區之好處與連接或架構另一注入區的成果及缺點（新的微 處理器設計’通常增加所需之硬體、額外的程式作業、增 加之流體壓力、增加洩漏危險），發現本發明的方法有利 於以包含不超過7個以上的反應區（注入點、混合區、反 應區）的微反應器進行’較佳地3至6個反應區。最佳地， 超過一個以上的混合區可獨立於注入點使用。 適合於本發明的方法中使用的微反應器（MR)可由不 同的材料（玻璃或金屬）製成，且可屬於不同的架構系統， 先決條件係其供在腐蝕條件下的反應而架構。其中將注入 點、混合區及反應區架構在一個物理實體中的整合型微反 應器實體或從經由外部裝配件連接的單一元件（注入點、 混合區及反應區）所製成的MR二者皆適合。同樣適用於溫 度係藉由浸入溫度控制浴而調整之MR，不具有任何在適= 位置上額外精心製作的溫度調節系統，或MR包含有效的= 溫調節系統，其中將溫度受控制之流體饋至注入點、 20 200932711 區及反應區的外表面，以提供有效且快速的溫度調整。起 始化合物及較試劑可分別在_或多個人口點饋入。 本發明提供以本發明的方法可獲得的确酸醋’其包人 至>-個石肖醯氧基及至少—個醋化經基殘基，包含至少一 個如上述之酸部分及至少—個上述之二或多&醇主要結 構，具有其中酸部分為乙酸酿及二元醇主要結構為直鍵 c^8-二元醇之化合物的附帶條件，諸如硝酸4_乙醯氧基·

丁酯、硝酸6-乙醯氧基_丨_己酯或硝酸u_乙醯氧基·十一 烷酯。 亦提供下式化合物： (Ha) 組成的群組，且其中 η r1c(〇)〇(ch2)n〇n〇2 其中R1係選自由C2-u烷基及芳基所 為從2至18之整數。 另外提供其中兩個殘基（視需要相同）經由氧原子附 著於中心羰基且其中各殘基具有至少一個自由羥基的碳酸 二酯（碳酸酯）。因此，亦提供其中兩個殘基（視需要相 同）經由氧原子附著於中心羰基且其中各殘基具有至少一 個硝醯氧基的碳酸二酯。其中殘基不相同的碳酸酯可藉由 鹵素碳酸單酯與具有至少兩個與已附著於中心羰基之殘基 不同的自由經基之化合物反應而獲得。該豳素碳酸單醋以 發明所屬技術領域中所知之方法可藉由使光氣與具有至少 兩個自由羥基的化合物反應獲得。 此外’本發明提供其中一個殘基經由兩個氧原子附著 於中心羰基且殘基包含至少一個自由羥基的環狀碳酸二 21 200932711 醋。另外提供其中一個殘基經由兩個氧原子附著於中心羰 基且其中殘基包含至少一個硝醯氧基的環狀碳酸二酯。 更佳地’本發明提供下式化合物： R2C(0)0(CH2)n〇N02 (iVa) 其中R2為鹵素原子或選自由〇2N〇(CH2)m〇_、r3r4n及r5s_ 所組成群之殘基’其中r3、r4& R5係獨立選自由如上述所 定義之Cws-烷基及芳基所組成的群組，且其中η及〇獨立 地為從2至18之整數，但其中R2為氯及η為從2至ό之整 數的化合物除外。這些化合物已在w〇_A 2004/012659中藉 由對應之硝醯氧醇以約3倍莫耳過量之光氣酯化而獲得。 更多的目的、優點及特色可從本發明的依附項及所敘 述之具體實例衍生。 實施例 實施例1 ··以液體催化劑製備1>4_丁二醇單乙酸酯 將1，4-丁二醇（400公克，4 4莫耳）、乙酸（254 〇公 克，4.2莫耳）及CH2Cl2 (4 〇公斤）在2〇<t下裝入配備葉 輪的ίο公升玻璃容器中。將98%之硫酸（21 2公克，〇22 莫耳）經5分鐘逐滴加入澄清溶液中及將所得混濁混合物 在20 C下授拌6小時。將反應混合物以5%之叫叫水溶 液（2 X 1300冑升）萃取，以移除未反應之乙酸。接著將有 機相以水（2 X 500毫升）清洗。在真空中（饥，6〇〇毫 巴）移除溶劑之後，獲得液體產物（289 3公克）。gc分 析（FID) :91.8面積^之仏丁二醇單乙酸醋。 22 200932711 實施例2 :以固體催化劑製備Μ-丁二醇單乙酸酯 將1，4-丁二醇（240.1公克，2.7莫耳）、乙酸（152.0 公克，2.5莫耳）、CH2C12 ( 1.2公斤）及安百來斯特36 (amberlyst 36) ( 12.0公克）在20°C下裝入配備葉輪及回流 冷凝器的10公升玻璃容器中。將所得澄清混合物加熱至回 流。在24小時之後，將混合物冷卻，將固艘催化劑據除， 並將有機相以5%之Na2〇〇3水溶液（2 x 400毫升）及水（2 X 170毫升）清洗。在真空中移除溶劑，以供應179.4公克 澄清液體。根據GC分析（FID):獲得92.0%產率之l，4-丁二醇單乙酸酯。 實施例3 : 4-硝基苯曱酸4-羥基丁酯之製備 在氮氣下，連續加入1，4-丁二醇（90.0公克，1.〇莫耳， 3_7當量）、4·(二甲胺基）吡啶（DMap，〇.3公克）、丙酮 (300毫升）及三乙胺（23.4公克）及冷卻至_5°c。逐滴加 入對硝基苯甲醯氣（37.1公克，〇·27莫耳，！當量）在丙酮 (200毫升）中之混合物，同時使内溫維持在< 〇°c下。在加 完之後，將所獲得的混合物在〇°C下授拌1小時。接著在減 壓下移除移劑，將CH2C〖2 ( 500毫升）加入殘餘物中及將 所得混合物以鹽水（3 X 300毫升）清洗。將有機殘餘物以 NaaSO4脫水’過濾及在減壓下移除溶劑，直到乾燥為止。 獲得為黃色固體的產物4-硝基苯甲酸4-羥基丁酯（31.5公 克，66% )。 實施例4及5 : 3-硝基苯甲酸4-羥基丁酯及3-氣苯甲酸4_ 羥基丁酯 23 200932711 根據實施例3, 3-硝基苯甲酸4-羥基丁酯及3-氣苯曱酸 4-羥基丁酯係藉由1,4-丁二醇分別與3-硝基苯甲酿氣或3-氣苯甲醯氣反應而製備。 實施例6 :以批式反應之4-硝基苯曱酸4·硝醯氧基丁酯 將濃縮H2S04 ( 98%，100毫升）裝入容器中及接著冷 卻至0°C。逐滴加入濃縮HN〇3 ( 65%，50毫升）。將4-硝基苯甲酸4-羥基丁酯（25公克）一次裝入，接著在〇〇c下 攪拌1小時。將反應混合物倒在冰·冷水（500毫升）上， ® 接著以CHAl2 ( 2 X 300毫升）萃取。將合併的有機層之混 合物以鹽水（200毫升）清洗，經MgS〇4脫水及過濾。在 移除溶劑之後，獲得淺黃色油的產物4-硝基苯甲酸4-靖酿 氧基丁酯（27.9公克’ 94% )，在許多天之後，其變成白 色固體。 實施例7 : 3-硝基苯甲酸4-硝醯氧基丁酯 根據實施例ό ’ 3-靖基苯甲酸4-頌醯氧基丁酯係藉由 ❹ 3_硝基苯曱醯氣之硝化作用而製備，具有94%之產率。 實施例8 : 3-氣-4-破基苯甲酸4-ί肖酿氧基丁醋 根據實施例6, 3-氣-4-硝基苯甲酸4-硝醯氧基丁酯係藉 由3-氣基苯甲酸4-羥基丁酯之硝化作用而製備，具有91 % 之產率。在該例子中，雙硝化作用以極佳純度進行（亦即 在羥基上及在芳族酸部分上）。 實施例9 :乙酸4-硝醯氧基丁酯之水解 將乙酸4_硝醢氧基丁酯（250.1公克在CHzClz中的5 〇 重量％之溶液，U.5公克純質，7〇·6毫莫耳）在氮氣下於 24 200932711 2下 5〇0毫升三頸燒瓶中’接著在24至耽之溫度 度真空下（約4。0毫巴）及在接近蒸儀結束時於 加速真空下（約2〇毫巴）蒸 '备餾出CH2C12。在蒸餾期間，將 ?'、、餾之CH2C12連續以水（總量：23 ^ m ^ ^ ^ 克）置換，以便具 有口疋體積。當蒸館完成時，將所獲得的乳液冷卻至代， 並一次加A 2M氫氧化納溶液⑺毫升）。在加入之後， 將所得混合物在下㈣9()分鐘，以供應黃色溶液。者

反應完成時（以GC控制），將啊12(75毫升）加入反 應混合物中。在㈣1G分鐘之後，停讀動，將兩相分離 及接著將水相以CH2Cl2 (2 χ75毫升）萃取。將收集之有 機相經硫酸鈉脫水及過濾，以供應在CHX丨a中成為無色溶 液的產物4-硝醯氧基丁 _1_醇（丁二醇單硝酸_，~bdmn) (196.7公克）❶在溶液中的產物分析為約43重量％，根 據1H-NMR ’其因此相當於約9〇%之產率 實施例10 : 4-硝基苯曱酸4-硝醯氧基丁酯之水解 將4-硝基苯甲酸4-醯氧基丁酯（2.84公克，1〇毫莫耳） 溶解在THF (20毫升）中及裝入水（10毫升）。在冷卻至 〇°C之後，逐滴加入1M的NaOH水溶液（1〇毫升）。在加 完之後，將混合物在0°C下再攪拌1小時。THF係藉由減壓 而從反應混合物移除。接著將溶液以CHjCb ( 3 X 20毫升） 萃取。將合併的有機層之混合物以鹽水（20毫升）清洗及 經MgS〇4脫水。在過濾及移除溶劑之後，獲得成為黃色油 的 BDMN ( 1.26 公克，94% )。 實施例11及12 : 3-硝基苯甲酸4-硝醯氧基丁酯及3_氣_4 25 200932711 硝基苯曱酸4-硝醯氧基丁酯之水解 3-硝基苯甲酸4-靖酿氧基丁酿及3-氯-4-硝基苯甲酸4_ 石肖酿氧基丁醋之水解係根據實施例1 〇進行。在兩個例子 中，分別獲得94%及90%之產率的BDMN。 實施例13 :在微反應器中的乙酸4-硝醯氧基丁醋之製備 兩種儲備溶液係供在微反應器（MR )中反應而製備。 進料-1溶液係藉由將1，4-丁 一醇單乙酸（91.79%之純度， 主要雜質為M-二乙酸酯，177.0公克）與ch2C12 ( 1350 毫升，1800公克）混合而製備。進料-2溶液係藉由將1〇〇 %之硝酸（85.2公克）、98%之硫酸（338.3公克）與水（24 45 公克）在玻璃瓶中於室溫下混合而製備。接著將進料_丨及 進料_2溶液分別以17.50公克/分鐘及4.23公克/分鐘之流速 饋至具有恆溫在25°C的整合型熱交換結構的康寧（c〇rning) 玻璃微反應器（總體積為10毫升）中。將反應器出口以水 驟冷。將所得雙相系統攪拌5分鐘，將水相棄置及將有機 相以相同重量的5%之NaHC〇3水溶液清洗。乙酸4_靖醯氧 基丁酯之產率為約93%。 貫施例14.在微反應器中的4 -頌基苯甲酸3 -確酿氧基丁醋 製備10%之4 -破基本甲酸3 -經基丁醋溶液於二氣甲烧 中之儲備混合物（混合物A)及以重量％計19: 74: 7之比 的98%之硫酸、發煙硝酸與水之混合物（混合物b)。將 兩種混合物經由恆溫在10°C之冷卻線圈泵抽至恆溫在相同 溫度下的微反應器（康寧）中。混合物A及混合物b的流 速分別為17.04公克/分鐘及2.83公克/分鐘。 26 200932711 一旦系統穩定運轉時，將反應器出口物在1分鐘期間 内收集在含有20公克冷水的玻璃燒瓶中及進一步以30公 克二氣甲烷稀釋，得到稍微麻煩的有機層。分離且乾燥之 有機物質含有5:3之莫耳比（以1H-NMR計）的4-硝基苯 甲酸3 -硝酿氧基丁醋及4 -確基苯甲酸3 -側氧丁 S旨。

比較實施例1 :根據WO-A 2004/043898製備BDMN '"穩定化〃硝酸的儲備溶液係藉由混合發煙;g肖酸（84.7 公克）、水（15.3公克）與尿素（〇·8公克）及攪拌直到氣 β 體放出（Ν2及c〇2)停止而製備。將56_7公克儲備溶液（0.76 莫耳之HN〇3)及( 100毫升）裝載在250毫升反應 器中及冷卻至（TC。將丁二醇（5_16公克，56毫莫耳） 及CHei2 ( 2_22公克）之溶液在劇烈攪拌下逐滴加入冷卻 乳液中’同時維持溫度約〇 °C ( 1 〇分鐘）。在3 〇分鐘之後， 反應係藉由加入56.7公克碎冰而驟冷。接著將過量酸以4〇 %之NaOH (約71公克）中和及將相分離，以供應137.3 公克有機混合物。直接注入GC (FID)得到在CH2Cl2 (約 100% )中的5.3面積％之BDMN，！ 2面積％之L4-丁二醇 二硝酸酯相當於約〜82%之選擇率。包含BDMN之混合物必 須根據專利WO-A 2004/043897而純化，供進一步使用。由 於安全性規定，反應不能在更濃縮的溶液中進行。 【圖式簡單說明】 圖1及圖2顯示在不同注入點將以饋送至a流的兩 個實例。 27 200932711 【主要元件符號說明】

1 ： 流徑 2 ： 反應區 3 ； 注入點 4 ： 混合區 5 ： 反應區 6 ： 微反應器 A : 流體 B ： 流體

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Claims (1)

1. 200932711 十、申請專利範園： 1. 一種製備具有至少一個硝醯氧基及至少一個羥基或酯化 羥基殘基的化合物之方法，該酯化羥基殘基代表以除了 硝酸之外的酸或酸肝酯化之經基，而因此由酸部分及經 基的羥基氧原子所組成，該方法包含將包含至少一個酯 化經基及至少一個自由羥基的化合物與硝酸視需要在一 或多種其他酸及/或酸酐的存在下反應，以獲得其中至少 一個自由羥基被硝化之化合物，且視需要接著水解或轉 ® 酯化至少一個酯化羥基殘基。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一個酯化羥 基殘基的酸部分係選自醯基、芳醯基、烷磺醯基及芳磺醯 基，該醯基或烷磺醯基係分別由烷基部分及羰基或磺醯基 所組成’該烷基部分視需要被一或多個鹵素原子進一步取 代，且該芳醯基及芳磺酿基分別由芳基部分及羰基或磺醯 基所組成，該芳基部分視需要被一或多個鹵素原子及/或 一或多個硝基、烷基、烷氧基、芳基及芳氧基進一步取代。 © 3.根據中請專利||圍第i或2項之方法，其中該水解係以化 學或酵素方式進行。 4. 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中該包含至少一 個醋化羥基殘基及至少一個自由羥基的化合物係藉由具 有至少兩個自由羥基的化合物的酯化而獲得。 5. 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中該包含至少一 個酿化羥基殘基及至少一個羥基的化合物係藉由具有至 少兩個酯化羥基殘基的化合物的部分酯水解而獲得。 29 200932711 6.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該其他的酸或 酸酐係選自由硫酸、甲磺酸、甲笨磺酸、烷酸酐及芳醯酸 酐所組成的群組。 7·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中該與硝酸的反 應係在微反應器中進行。 8_根據申請專利範圍第7項之方法，其中該微反應器配備一 或多個混合區。 9. 一種下式化合物，

   ❹ R1C(0)〇(CH2)n〇N〇2 (Ila) 其中R係選自由C2-!8燒基及芳基所組成的群組，且其中 η為從2至18之整數。 10. —種下式化合物， R2C(0)0(CH2)n0N02 (IVa) 其中R2為豳素原子或選自由〇2N〇(CH2)mO-、R3R4n_及 R5S-所組成群之殘基，其中R3、R4及R5係獨立選自由 CnS-烷基及芳基所組成的群組’該（^·18-烷基視需要被一 或多個鹵素原子進一步取代’該芳基視需要被一或多個 鹵素原子及/或一或多個硝基、烷基、烷氧基、芳基及芳 氧基進一步取代，且其中η及111獨立為從2至18之整數， 但其中R2為氣及η為從2至6之整數的化合物除外。 十一、圓式： 如次頁 30