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200932228 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係基於發現如下文以式丨定義之二氫喹啉酮衍 生物的顯著殺蟎活性《本發明係關於式j之二氫喹啉酮衍生 物用於對抗非人類動物身上的體外寄生蟲的用途。體外寄 生蟲係包括昆蟲、蜗碑目（acarina)且尤其是壁兹。本發 明進一步關於含有該類二氫喹琳酮衍生物的殺體外寄生蟲 組成物；控制體外寄生蟲的方法，藉其將有效量之至少一 式I之二氫喹啉酮衍生物投至寄生蟲聚集處；二氫喹 琳酮衍生物用於製備殺體外寄生蟲、更佳為殺昆蟲或殺蟎 組成物且尤其是殺壁蟲:組成物的用途；以及彼等用於製備 用以治療該非人類動物身上的體外寄生蟲之獸醫學組成物 的用途’最後’但也很重要的是式I化合物用於製造用以對 抗該體外寄生蟲之獸醫學醫藥品的用途。 【先前技術】 二風啥琳闕竹生物為習知的天然化合物，其已用不同 名稱發表過’例如二氫啥琳酮、喹琳_、盤尼克啥諾酮 (Penigequinolones)、盤尼前喹諾酮（Peniprequinolone)、 雅喹諾酮 （Yaequinolones )、阿斯坡喧諾酮 (Aspoquinolones )、或 FKI-2140 衍生物。 在下文中，將使用二氫喹酮衍生物之名稱。彼等可 根據文獻中所說明的製備方法製備。某些二氫啥淋酮衍生 物係從青黴菌FKI-2140品種的培養液中單離而得（RyUji 200932228

Uchida 等人，'Yaequinolones，New Insecticidal Antibiotics

Produced by Penicillium sp. FKI-2140', J. Antibiot. 59 (10) : 646-658 (2006);以及 W02006/059400)或藉由真菌 簡單青黴菌（Miyako Kusano 等人，’Nematicidal Alkaloides and Related Compounds Produced by the Fungus Penicillium cf. simplicissimum. Biosci. Biotechnol. Biochem.64 (12) > 2559-2568 (2000))製造。其他係藉由真菌小巢狀麴菌 i Aspergillus nidulans)製造(DE102006006893 )。 〇 許多文章與專利文獻中報導了彼等展現對抗豐年蝦 (Jriewk 之顯著生物活性，豐年蝦為鹹水蝦。豐 年蝦為豐年蝦屬（Jriewk)的水生甲殼類物種，豐年蝦屬 為無甲目〜μ)之函蟲科（Jriewn’/i/ae)的唯一個屬 . (仙女蝦’與真蝦不甚相關）。械水蝦從地球存在後的三 疊紀起就存在，且從那時起幾乎沒有進化^彼等在全世界 的鹽水中都可找到，但在海水中沒有。抗增殖/細胞毒殺活 性係於’舉例來說，德國專利DE102006006893中被提及。 〇 對抗自由生活的線蟲秀麗隱桿線蟲（0^〇4心山·沿 e/e別似）的殺線蟲活性已報導於上文所提到的別⑽扎 Biotechnol. Biochem.文章中。豐年蝦屬是屬於無甲目之鹵 蟲科的成員，無甲目係屬於龐大的節肢動物門。 節肢動物通常分成五個亞門，其中一個亞門已經滅絕： 1 ·二葉蟲亞門（7>ζ·/ο…以）是很久以前一群為數眾 多的海洋動物，其滅亡於二疊紀·三疊紀滅絕事件 末期的大滅絕。 7 200932228 2·螯肢亞門（)係包括缺》蛛、壁蟲、蜗、 、 礙子及相關生物。彼等的特徵係在於存在螫角。 3. 多足類（心）係包含馬陸與蜈蚣及其相關 物種並具有許多體節，各個體節帶有一或兩對 足。彼等有時和六足類被歸類成同一群。 4. 六足類（）係包含昆蟲以及帶有六個胸 足的似昆蟲動物的三個小型科。彼等有時和多足 類歸類成同一群’稱作單肢亞門（)， 儘管基因證據傾向支持六足類與甲殼亞門 ❹ (crustaceans )之間有較親近的關聯性。 5. 甲殼亞門主要為水生動物（一個有名的例外為球 潮蟲）且特徵係在於具有雙岔型附肢。彼等包括 龍蝦、蟹、藤壺、小龍蝦、蝦、以及眾多其他者。 到目前為止，尚未證實天然存在之二氫喹啉酮衍生物 - 除了對抗蝦與蠕蟲以外的其他活性。本案所述之帶有如同 天然產物之類似取代式樣的二氫喹啉酮衍生物是未知的。 PCT申請案W02002267U說明了藉由化學方式製造且 ❹ 屬於1 H-喹啉-2-酮之化學類別的物質。並未舉例證明該等 物質的生物活性。 【發明内容】 發明内笟 本發明於是在-態樣係關於< 1之二氫㈣酮衍生物 及其立體異構物的用途 8 200932228

(ι) 其中 R 為 ΟΗ 或 〇CH3 ; R1為Η或OH ; R2為H或下列侧鏈之

與b共同形成下列取代基 Ο Ο

b ’且藉此該化合物係呈自由形式或鹽類形式，該用途係用 於對抗非人類動物身上的體外寄生蟲，尤其用於對抗農場 9 200932228 動物或寵物身上的壁蝨。 式I化合物的鹽類可以習知方式製造。酸式加成鹽，舉 例來說，可藉由以適宜的酸或適宜的離子交換試劑處理而 由化合物I獲得’而帶有驗的鹽類可藉由以適宜的驗或適宜 的離子交換試劑處理獲得。 式I化合物的鹽類可藉由慣常方式轉換成自由化合 物，酸式加成鹽，譬如，藉由以適宜的鹼性組成物或以適 宜的離子交換試劑處理，而帶有鹼的鹽類，譬如，藉由以 適宜的酸或適宜的離子交換試劑處理。 式I化合物的鹽類可以習知方式轉換成化合物I的其他 鹽類；酸式加成鹽可轉換成，舉例來說，其他酸式加成鹽， 譬如，藉由在適宜溶劑中以適宜酸的金屬鹽，例如鈉、鋇、 或銀鹽，譬如以乙酸銀處理如鹽酸之無機酸的鹽，其中所 產生的無機鹽，譬如氣化銀，係為不可溶且於是從反應混 合物沈澱出來。 視方法及/或反應條件而定，帶有成鹽特性的式I化合 物可以自由形式或以鹽類形式獲得。 式I化合物的特定但非限定例子為下文所示@ 1至13 號化合物。 由1號至13號化合物所構成之下列群組的用途以及落 ^化學式1内之各個個別1號至13號化合物係為本發 較佳具體實例。 乃的 200932228 1號化合物

G 2號化合物 3號化合物 〇 4號化合物 h3c、

11 200932228 5號化合物 6號化合物 7號化合物 8號化合物

12 200932228 9號化合物

10號化合物

11號化合物

12號化合物 及

13 200932228

式i化合物含有數個不對稱碳原子或立體中心。因此， 〇物可視情況以光學及/或幾何異構物或以彼等之混 物呈見本發明係關於純異構物以及也關於所有可能的 異構混合物，即使沒有明確提及立體化學的㈣，前後文 係以此理解。 可能獲得的式I化合物的非鏡像立體異構混合物可以 彼等成分的物理-化學差異為基礎而以習知方式分離成純的 非鏡像立體異構物，舉例來說，藉由分段結晶、蒸餾及/或 層析。 將相應地可能獲得的鏡像異構物的混合物分成純的異 構物可藉由習知方法達到，舉例來說，藉由從具光學活性 之溶劑再結晶；藉由在手性吸附劑上進行之層析，譬如在 乙酿基纖維素上進行之高壓液相層析（HPLC);藉助適當 的微生物；藉由以特定固定化酵素切割；經由形成内包二 合物，譬如制手性闕，藉其唯有—個鏡像異構物被錯 合。 根據本發明，除了分離相應的異構物混合物以外，亦 200932228 可應用非鏡像立體選擇性或鏡像選擇性合成的一般習知方 法以獲得純的非鏡像立體異構物或鏡像異構物譬如藉由 使用具相應適宜立體化學之析出物進行本發明的方法。 有利的是單離或合成在生物學上活性較大的異構物， 譬如鏡像異構物，前提是個別成分係具有不同的生物功效。 現今已出乎意料地發現到式（1)化合物以及如上文所 定義之個別代表化合物係展現對抗非人類動物身上一系列 體外寄生蟲的顯著活性，舉例來說，對抗蟎蜱目之代表， © 包括壁蝨與蟎，尤其對抗壁蝨》該等亦展現對抗吸血昆蟲， 尤其跳蚤’例如狗蚤及貓蚤的合宜活性。 寄生非人類動物之體外寄生蟲的例子—不設限地—有 - 節肢動物體外寄生蟲’例如叮咬蒼蠅（biting flies )、綠頭 、 蒼蠅、跳蚤、蝨子、其他吸吮昆蟲或雙翅類害蟲、壁蝨、 以及瞒。該等寄生動物及/或人類的體外寄生蟲之屬的例子 有斑蚊屬、大壁蝨屬、牛尾壁蝨屬、麗蠅屬、食皮疥蟲屬、 錐繩屬、枷首蚤屬、庫蠓屬、毛蟲屬（）、毛囊 〇 蟲屬、矩頭壁兹屬 '雞蜱屬、膚繩屬、馬繩 屬、虹鐵屬Haematobia、、缸鼓風 i Haematopinus)、盖 缉M (Haemaphysalis)、長鬚壁蝨屬、牛蠅屬、真壁蝨屬 (Ixodes )' 長韻赵屬（Linognathus )、綠織屬（Lucilia)、 轉織屬（Meiophagus )、鼻繩屬（)、耳壁蟲屬 Otobius')、异疮端爆{ Otodectes)、台冷爆 Q Phlebotomus')、 瘡蜗屬（尸iorergfliei )、癌恙蟲屬、扇頭壁兹屬、穿孔挤廯 蟲屬（Sarcopies )、嚴螯堪屬（)、以及牛it屬 15 200932228 ()。對抗蟎蜱目且尤其對抗壁蝨之活性是式I化 合物的最顯著活性。蟎蜱目包含寄生蟲，例如蟎〔譬如牛 尾条编（Chorioptes bovis )、皮毛齋癖蟲ί ( Cheyletieila SPP-)、雞皮刺蜗（少)、犬毛囊蟲 (Demodex canis )、穿孔療癬蟲（ieMzW )、綿 率蔽良氣 Q Psoroptes ovis)、认反瘡織{ Psorergates spp·、、 以及壁蝨》 在本發明背景中，壁蝨係理解為蟎蜱目的成員。眾所 周知的代表有’舉例來說，牛尾壁蝨屬、大壁蝨屬、暗眼 蜱屬（、矩頭壁蝨屬、血蜱屬、長鬚壁蝨屬' 真壁兹屬、扇革碑屬{ Rhipicentor、、牛壁兹屬 、扇頭壁蝨屬、銳緣壁蝨屬、耳 壁兹屬、和鳥壁兹屬（)以及類似者，彼等係 偏好寄生溫血動物’包括農場動物，例如牛、馬、豬、綿 羊、以及山羊；家禽，例如雞、土雞、以及鵝；毛皮動物， 例如水貂、狐狸、南美栗鼠、兔子以及類似者，還有寵物， 例如貓與狗，但彼等亦可寄生人類。 壁蝨可分成軟壁蝨與硬壁蝨。軟壁蝨具有五個未成熟 期並可寄生數種動物。軟壁蝨為短時間血液進食者且雌性 有數次血餐，在進食血餐之後，雌性軟壁蝨每次產下數百 個_ °硬壁㈣特徵在於寄生一、二或三種宿主動物。硬 壁蝨讓其本身附著在經過的宿主動物並吸血或體液。充份 飽脹的雌性壁蝨從宿主動物掉落並在地板的適宜裂縫内= 或在任何其他受保護位置產下大量的卵（2000至3⑽0個 200932228 吏幼盘在該處解化。該等繼而尋找宿主動物，以吸取該宿 主動物的血。只寄生一種宿主動物的壁蝨幼蟲蛻皮兩次且 ;疋變成稚蟲及最終的成年壁蝨，期間並無離開所選擇的 。哥生二或三種宿主動物的壁蝨幼蟲在進食血液之後 動物，在當地環境蜆皮並以稚蟲或以成年壁蝨尋找 第一或第三宿主，以吸其血。 ❹ Ο _壁蟲就全世#而言是傳播及散佈許多a類與動物疾病 的几兒。因彼等之經濟性影響，最重要的壁盘為牛尾壁益 屬、扇頭壁㈣、真壁蝨屬、長鬚壁㈣、大壁益屬、以 及矩頭壁造屬。彼等是細菌、病毒、立克次體及原生動物 疾病的攜帶者並造成壁蝨_麻痺與壁蝨-中毒。 藉其唾液在消化期間穿透進入宿主動4勿，甚 兹就可導致麻痒。除了直接造成疾病以外，壁蟲亦可傳播 =所謂的TBDs(壁㈣介疾病）。該類疾病，舉例來說， 彳病、邊蟲病'泰勒原蟲病及牛羊心包積水 =多:丨養與農場動物死亡或損傷的原因。在許多溫帶 真㈣屬㈣將慢性有害的萊姆病媒介從野生動 物傳到人類。姑且不論傳播疾病 括毛皮損傷、生長損失、乳產量減少 “ 低。雖然多年來已習知壁，寄生對動物的有：二賈格的降 使用壁蟲控制計劃已得到巨大進展，但直至目。=，而且 有找到完全令人滿意之控制或去除該等寄生蟲二：還沒 外，壁蝨通常已對化學活性成份發展出抗藥性。。此 17 200932228 根據本發明之式i化合物的良好殺壁蝨活性係相當於 至少50-60%之消滅率（死亡率）。尤其，個別列舉的式I 化合物的特徵係在於長效作用且—假使以殺壁蝨有效量施 用一宿主動物的耐受性良好。 根據本發明之式I化合物的良好殺蟲活性係相當於所 提及害蟲之至少50-60%之死亡率，更佳超過90%之死亡 率’最佳至95-100%。式I化合物係較佳以未改質形式運用 在内部或外部或較佳連同傳統用於調配技術之佐劑且因此 〇 可以習知方式加工成，舉例來說，液體調配物（譬如點敷 劑（spot-on)、潑灑劑（pour_〇n)、喷霧劑、乳液、懸浮液、溶 液、可乳化濃縮液、溶液濃縮液）、半固髖調配物（譬如 乳霜、軟縈、糊膏、凝膠、微脂體製劑）、以及固體製劑 (譬如包括如膠囊之食物添加物錠劑，包括可溶性粉末之 粉劑，粒劑、將活性成份埋置於聚合性物質，像是植入物 與微粒子内）。如同組成物，施用方法係根據預期目的與 當時情況來選擇。 ❹ 調配物，亦即含有式1活性成份、或該等活性成份和 他活性成份之組合、以及視情況選用之固體、半固體或 體佐劑的製劑係以本質上為習知的方式製造，舉例來說 藉由將活性成份與賦形劑之組成物徹底混合、捏合戋分 而製得，藉其必須考慮到調配賦形劑的生理相容性。 所考慮到的溶劑可為，舉例來說：醇類（脂族與芳族〕 ::如苯甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或丁醇；脂肪醇類 歹1如油醇、以及二元醇及其醚類與酯類，例如甘油、丙 18 200932228

醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇單甲醚或_乙醚、以及二 乙二醇單丁醚（butyl dioxytol );酮類，例如碳酸丙烯酯、 環己酮、異佛爾酮、或二丙酮醇（diacetanol a!cohol);以 及聚乙二醇類，例如PEG 300。此外，該組成物可包含強極 性溶劑，例如N-曱基-2-四氫吡咯酮、二甲基亞砜或二甲基 甲醯胺、或水；脂肪酸酯類，例如油酸乙酯或棕櫚酸異丙 酯；蔬菜油，例如油菜籽油、蓖麻油、椰子油、或大豆油； 合成的單、二、三酸甘油酯，像是譬如單硬脂酸甘油酯與 中鏈三酸甘油酯，還有—倘若適當的話—聚矽氧油。所提 及成分亦可用作為微粒施用形式的載劑。 作為軟膏基底個別結構建造成份’可使用下列賦形 劑：以石油為基底的物質，例如凡士林或石蠟；以羊毛脂 肪製成的基底，像是譬如羊毛脂或羊毛脂醇類；聚乙二醇 類，像是譬如大型聚乙二醇（macrogols );以及脂類基底， 像是譬如磷脂類；或三酸甘油酯類，例如氫化蔬菜油。 乳化劑、濕潤劑與散佈劑的使用亦可能是必要的，— 般而言，卵磷脂，像是大豆卵磷脂；脂肪酸和鹼土金屬與 鹼金屬的鹽類；烷基硫酸鹽類，像是鯨蠟基硬脂硫酸鈉；' 膽酸鹽類；脂肪醇類，像是鯨蠟醇；固醇類，像是膽固醇； 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類，像是聚山梨醇醋2〇，；山 梨醇酐脂肪酸酯類，像是山梨醇酐單月桂酸酯；聚氧乙烯 的脂肪酸酯類與脂肪醇醚，像是多氧基（p〇1〇xy)油醚；聚 氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物，例如譬如piur〇nicTM;蔗糖曄 類，像是蔗糖二硬脂酸酯；脂肪酸聚甘油酯類，像是油^ 19 200932228 聚甘油酯；以及脂肪酸酯類，像是譬如油酸乙酯或肉笪蔻 酸異丙酯》 該調配物亦可包括膠化劑與稠化劑，像是譬如聚丙烯 酸衍生物、纖維素醚類、聚乙烯醇類、聚乙稀四氫吡咯_ 類、以及細緻分散的二氧化矽。 作為帶有經控制釋放特性的聚合性試劑，可以應用由 譬如聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物、聚原酸酯、聚碳酸伸 乙酯、聚酸酐、和澱粉所製成的衍生物、以及以PVC為基 底的基質。 添加助參透劑，像是酮類、亞颯類、醯胺類、脂肪酸 酯類以及脂肪醇類可能是必要的。 亦可添加防腐劑，像是山梨酸、苯曱醇、及對羥笨曱 酸Sa，以及抗氧化劑，例如，譬如阿伐生育醇。 該等活性成份或活性成份之組合亦可以膠囊施用， 是硬質明膠膠囊或軟質膠囊。 的黏結劑可為能溶於水或溶

用於錠劑與大丸劑（b〇H) 於醇類的經化學改質之聚合性 素或蛋白質衍生物（譬如甲基 基經基乙基纖維素；蛋白質， 20 200932228 根據本發明之式Γ I人 丸丨人w ± 化合物可單獨使用或和其他殺生物 劑合併使用。彼等可釦且 具有相同活性範圍的殺蟲劑合併， 譬如，以增加活性，或和 4和具有另外活性範圍的物質合併， 譬如，以擴充活性蘇圖。、、Λ上 乾圍添加所謂的驅蟲劑亦是明智的。 藉由合併式I化合物糸β a ^ 、 物和其他適宜的殺蟲劑不僅可加強殺寄 生蟲活性，亦可涵蓋產生士县、杰一 脚蓋座生大量經濟損害之該等寄生蟲當中 的絕大部份。再者，此動作實質上將有助於避免形成抗藥 ❹ 性。許多組合亦可引起協同效應，亦即可減少活性成份的 總量’其從生態角度而言係所欲的。較佳的組合夥伴群組 及尤其較佳的組合夥伴係列舉於下文，藉其組合除了式工 化合物以外可含有一或多個該等夥伴。 混合物中的適宜夥伴可為殺生物劑，譬如帶有不同、，舌 性機制的殺昆蟲劑與殺蟎劑，該等係列舉於 、Γ又且馬熟習 本領域技術人士長久以來所習知者，譬如幾丁質人成抑制 劑、生長調節劑；作用如同幼年激素的活性成份；作用如 同殺成蟲劑的活性成份；廣譜殺尾蟲劑、廣譜殺蟎劑以及 殺線蟲劑；還有眾所周知的驅蟲劑以及昆蟲-及/或蜗_阻遏 物質，比方說驅蟲劑或脫附劑。 21 200932228 適宜殺昆蟲劑與殺蟎劑的非設限例 1. 阿巴汀（Abamectin) 96.大克松（Dioxathion) 2. 段殺松（Acephate) 97.二硫松（Disulfoton) 3. 亞醌蟎（Acequinocyl) 98.二硝基鄰甲酚（DNOC) 4. 亞滅培（Acetamiprid) 99.多拉克汁（Doramectin) 119.芬謹克（？611〇«}^1：15) 214.越:蜗多（Propargite) 5. 乙醯蟲腈（Acetoprole) 6. 阿納寧（Acrinathrin) 7. AKD-1022 8. 棉铃威（Alanycarb) 9. 得滅克（Aldicarb) 10. 阿都克波（Aldoxycarb) 11. 亞列寧（Allethrin) 12. 納得亞滅寧 (Alpha-cypermethrin ) 13_亞滅寧（Alphamethrin) 14. 阿咪氟特 (Amidoflumet) 15. 三亞编（Amitraz) 16. 毒黎驗（Anabasine) 17. 阿維黴素B1 (Avermectin B1) 18. 印楝素（Azadirachtin) 19. 亞滅松（Azamethiphos) 20. 乙基谷速松 (Azinphos-ethyl) 21. 曱基谷速松 (Azinphos-methyl) 22. 亞環錫（Azocyclotin) 23. 枯草桿菌毒素（Bacillus subtil, toxin ) 24. 蘇力菌 (Bacillus thuringiensis ) 25 ·賓克塞（Benclothiaz ) 26. 免敵克（Bendiocarb) 27. 免扶克（BenfUracarb) 28. 免速達（Bensultap) 29. 西脫蜗（Benzoximate) 100. DPX-HGW86 101. 護粒松（Edifenphos) 102. 因滅汀（Emamectin) 103. 右旋烯炔菊酯 (Empenthrin ) 104. 安殺番（Endosulfan) 105. 益化利（Esfenvalerat) 106. 愛芬克波 (Ethiofencarb ) 107. 愛殺松（Ethion) 108. 乙蟲清（Ethiprole) 109. 普伏松（Ethoprophos) 110. 依芬寧（Etofenprox) 111. 依殺蜗（Etoxazole) 112. 乙0^硫鱗（Etrimphos) 113. 芬滅松（Fenamiphos) 114. 芬殺蜗（Fenazaquin) 115. 芬佈賜（Fenbutatin oxid) 116. ^¾^ (Fenitrothion) 117. 丁基滅必蝨 (Fenobucarb ) 118. 芬硫克（Fenothiocarb) 120. 芬普寧（Fenpropathrin) 121. 芬普蟎 (Fenpyroximate ) 122_芬殺松（Fenthion) 123·芬化利（Fenvalerate ) 124.芬普尼（Fipronil) 子為： 191. 殴滅松（Omethoate) 192. 歐殺滅（Oxamyl) 193. 滅多松（Oxydemethon Μ) 194. 異亞颯磷 (Oxydeprofos ) 195. 對硫麟（Parathion) 196. 曱基對硫鱗 (Parathion-methyl) 197 百滅寧（Permethrin ) 198. 盼丁滅盘（Phenothrin) 199. 赛達松（Phenthoate) 200. 福瑞松（Phorate) 201. 裕必松（Phosalone) 202. 益滅松（Phosmet) 203. 福賜米松 (Phosphamidon ) 204. 巴赛松（Phoxim) 205. 比加普（Pirimicarb) 206·,咬鱗（PirimiphosA) 207. 亞特松（Pirimiphos Μ) 208. 波尼那素（Polynactins ) 209. 普列亞寧（Prallethrin) 210. 佈飛松（卩1*〇£611〇£08) 211.iH^8|(Profluthrin) 212. 猛殺威（Promecarb) 213. 加護松（？1*(^&6«) 215.安丹（Propoxur) 216_普硫松（？1"〇血〇£03) 217. 飛克松（Prothoate) 218. 潑三芬（Protrifenbute) 21H；^^(Pymetrozine) ❹

22 200932228 30. 貝他赛扶寧 (Beta-cyfluthrin) 31. 貝他赛滅寧 (Beta-cypermethrin ) 32. 聯苯肼醋（Bifenazate) 33. 畢芬寧（Bifenthrin) 34. 百亞列寧（Bioallethrin)

42. 布芬淨（Buprofezin) 43. 佈嘉信（Butocarboxim) 44. 硫線碟（Cadusafos) 45. 加保利（Carbaryl) 46. 加保扶（CarbofUran) 47. 加芬松 (Carbophenothion ) © 48. 丁基加保扶 (Carbosulfan ) 49. 培丹（Cartap) 50. 氣乙克波 (Chloethocarb ) 51. 剋安勃 (Chlorantraniliprole ) 52. 氣乙氧磷 (Chlorethoxyfos ) 53. 克凡派（Chlorfenapyr) 54. 克芬松 (Chlorfenvinphos ) 55. 克福隆（Chlorfluazuron ) 35.百列滅寧 (Bioresmethrin ) 36·雙三氟蟲脲 (Bistrifluron) 37.丁基滅必蝨（BPMC) 38. 布芬寧（Brofenprox) 39. 漠碟松（BromophosA) 40.新殺蟎 (Bromopropylate ) 41·必克兹（Bufencarb) 56.氣曱硫碟 125. 氣尼胺（Flonicamid) 126. 嘴蜗醋（Fluacrypyrim ) 127. 扶吉胺（Fluazinam) 128.1 咬碑腺（Fluazuron) 129. 氟苯二酼胺 (Flubendiamide) 130. 氟瞒脲(Flucycloxuron ) 131 ·護赛寧（Flucythrinate ) 132. 護芬寧（Flufenerim) 133. 氣芬隆（Flufenoxuron) 134. 三氟醚菊酯 (Flufenprox ) 135. 氟氯苯菊酯 (Flumethrin) 136. 大福松（Fonophos) 137. 福木松（Formothion) 138·福赛絕（Fosthiazate) 139. 福芬潑斯（Fubfenprox ) 140. °夫線威（Furathiocarb) 141. 伽瑪赛洛寧 (Gamma-cyhalothrin ) 142. 合芬寧（Halfenprox) 143. 氣蟲醯肼 (Halofenozide ) H4.蟲必死（HCH) 145. 飛達松（Heptenophos) 146. 六伏隆（Hexaflumuron ) 147·合赛多（Hexythiazox) 148. 愛美松 (Hydramethylnon) 149. 稀蟲乙醋（Hydroprene ) 150. 益達胺（Imidacloprid) 151. 依普寧（Imiprothrin) 220. 派克福（Pyrachlofos ) 221. 派福坡（Pyrafluprole) 222. 百滅寧（Pyresmethrin ) 223. 除蟲菊精 224. 除蟲菊 225. 畢達本（Pyridaben) 226. 咬蟲丙謎（Pyridalyl) 227. 必芬松 (Pyridaphenthion ) 228. 畢氟醌腙 (Pyrifluquinazon ) 229. 畢汰芬（Pyrimidifen) 230. 彼利坡（Pyriprole) 231. 百利普芬 (Pyriproxyfen) 232. 拜裕松（Quinalphos) 233. 異列滅寧（Resmethrin) 234. 魚藤嗣（Rotenone) 235. RU 15525 236·沙巴藜麓（Sabadilla) 237. 殺力松（Salithion) 238. 賽拉黴素（Selamectin) 239. 矽護芬（Silafluofen) 240. 司财隆（Spinetoram) 241. 賜諾殺（Spinosad) 242. 季酮蟎酯 (Spirodiclofen) 243. 曱蜗醋（Spiromesifen) 244. 螺蟲乙酯 (Spirotetramat) 245. 舒克福隆鈉 (Sulcoiuron sodium ) 246. 氟蟲胺（Sulfluramid) 23 200932228 (Chlormephos ) 57. 陶斯松（Chlorpyrifos) 58. 甲基陶斯松 (Chlorpyrifos-methyl) 59. 可芬諾 (Chromafenozide ) 60. 順式異列滅寧 (Cis-Resmethrin) 61. 芬佈克（Clofentezin) 62. 可尼丁（Clothianidin) 63. 織毒鱗（Coumaphos) 64.殺培腈（Cyanophos) 65. 乙氰菊酯 (Cycloprothrin) 66. 塞諾吡芬 (Cyenopyrafen) 67. 赛芬蜗（Cyflumetofen) 68. 赛扶寧（Cyfluthrin) 69. 赛洛寧（Cyhalothrin) 70. 三環錫（Cyhexatin) 71. "塞蜗胺（Cymiazole) 72. 赛滅寧（Cypermethrin) 73. 赛酚寧（Cyphenothrin) 74. 赛滅淨（Cyromazine) 75. 第滅寧（Deltamethrin) 76. 滅賜松 M ( Demeton Μ ) 77. 滅賜松 S (DemetonS) 78. 甲基滅賜松 (Demeton-S-methyl) 79. 汰芬隆（Diafentiiiuron) 80. 大利松（Diazinon) 81 ·敵草青（Dichlofenthion ) 82. 二氯松 CDichlorvos) 83. 大克蜗（Dicofol) 152. 因得克（Indoxacarb) 153. 對昆蟲有活性之真菌 154. 對昆蟲有活性之線蟲 155. 對昆蟲有活性之病毒 156. 丙基喜樂松 (Iprobenfos ) 157_ 亞芬松（Isofenphos) 158_滅必兹（Isoprocarb) 159.加福松（Isoxathion) 160·愛滅蟲（Ivermectin) 161. 水黃皮素（Karanjin) 162. 婦蟲炔醋（Kinoprene) 163. 赛洛寧 (Lamba-Cyhalothrin ) 164. 雷比徽素（Lepimectin ) 165. 祿芬隆（Lufenuron) 166. 馬拉松（Malathion) 167. 滅財填（Mecarbam) 168. 美硫凡福 (Mesulfenphos ) 169. 氰氟蟲腙 (Metaflumizone ) 170. 四聚乙醛 (Metaldehyde ) Π1.達馬松 (Methamidophos ) 172. 滅大松（Methidathion) 173. 滅賜克（Methiocarb) 174. 納乃得（Methomyl) 175. 美特平（Methoprene) 176. 甲謎菊醋（Methothrin) 177. 滅芬諾 (Methoxyfenozide ) 178. 美特寧（Metofluthrin) 247·治螟磷（Sulfotep) 248. 硫 249. 乙丙硫碗（Sulprofos) 250. 福化利 (Tau-fluvalinate ) 251. 得芬諾（Tebufenozide ) 252. » 比蜗胺（Tebufenpyrad ) 253. 丁基嘧咬填 (Tebupirimfos ) 254. 得福隆 (T eflubenzuron ) 255 七氟菊醋（Tefluthrin) 256·亞培松（Texnephos) 257·托福松（Terbufos) 258. 殺蟲畏 (Tetrachlorvinphos ) 259. 得脫滿（Tetradifon) 260. 治滅寧（Tetramethrin) 261. 赛果培（Thiacloprid) 262. 赛速安 (Thiamethoxam ) 263. 硫賜安（Thiocyclam) 264. 硫敵克（Thiodicarb) 265. 硫伐隆（Thiofanox) 266. 蟲線填（Thionazin) 267. 殺蟲雙（Thiosultap) 268. 蘇雲金素 (Thuringiensin) 269. 脫芬瑞（Tolfenpyrad) 270. 四溴菊酯 (Tralomethrin) 271 ·拜富寧（Transfluthrin ) 272. 苯蜗售（Triarathene) 273. β坐财威（Triazamate)

24 200932228

84. 雙特松（Dicrotophos) 85. 地昔尼爾（Dicyclanil) 86. 待艾昔翁（Diethion) 87. 待福達（Diflovidazin) 88. 二福隆 (Diflubenzuron ) 89·四氟曱醚菊酯 (Dimefluthrin) 90.大滅松（Dimethoate) 91·二曱基亞硝胺 (Dimethylvinphos ) 92. 大脫蜗（Dinobuton) 93. 白粉克（Dinocap) 94. 達特南（DinotefUran) 95. 達芬隆（Diofenolan) 179. 必芬治（Metolcarb) 180. 惡蟲酮 (Metoxadiazone ) 181. 美文松（Mevinphos) 182. 密滅 (Milbemectin) 183. 美貝黴素肪 (Milbemycin oxime ) 184. 亞素靈 (Monocrotophos ) 185. 莫昔克丁（Moxidectin) 186. 乃力松（Naled) 274. 三落松（Triazophos) 275. 三氣松（Trichiorfon) 276. 三福隆（Triflumuron) 277. 混殺威（Trimethacarb) 278. 繁米松 (Vamidothion) 279. 伐尼利坡 (Vaniliprole) 280. XMC(3,5,-二甲苯基曱 基胺基甲酸酯） 281. 滅爾盘（Xylylcarb) 適宜驅蠕蟲劑的非設限例子係列舉於下方， 187. 尼古丁 282.傑他赛滅寧 (Zeta-cypermethrin ) 188. 烯咬蟲胺(Nitenpyram) 283.傑他滅灯 (Zetamethrin ) 189. 諾伐隆（Novaluron) 284.ZXI 8901 190. 諸氟隆（Noviflumuron ) 一些代表 例在殺昆蟲與殺蟎活性之外還具有驅蠕蟲活性。彼等中有 若干在上文已列出。 (A2)阿苯嗒唑 (A3)卡苯嗒唑 (Albendazole) (Cambendazole ) (A5)二乙基卡巴麥I井 (A6)朵拉滅汀 (Diethylcarbamazine ) (Doramectin ) (A8)艾諾滅汀 (A9)飛盼特 (Eprinomectin) (Febantel) (All)氟苯嗒唑 (A12)愛滅蟲 (Flubendazole) (A14)甲苯嗒唑 (A15)密滅汀 (Mebendazole) (A17)莫朗特 (A18)莫昔克丁 (Morantel) (A20)歐發汀 (A21)奧克太爾 (Omphalotin) (Oxantel) (A23)丙氧蛛嗤 (A24)吩嘲井 (Oxibendazole ) (Phenothiazine ) (A26) PNU-97333 (A27) PNU-141962 (A29)比喃太爾 (A30)腐絕 (Pyrantel) (Thiabendazole) W02005044784所列舉的胺基乙腈衍生物 (A1)阿巴汀 (A4)氣氪碘柳胺 (Closantel) Ο (A7)艾地匹塞 (Emodepside ) (A10)苯硫酸胍曱脂 (Fendendazole ) (A13)左旋咪《坐 (Levamisol) (A16)美貝黴素肟 (A19)硝硫氰酯 (Nitroscanate ) (A22)奥芬嗒唑 (Oxfendazole ) (A25)哌啡 (A28)吡喹酮 (Praziquantel) (A!31)三氣苯π荅η坐 (Triclabendazole ) 25 200932228 適宜驅蟲劑與脫附劑的非設限例子為： (R1 ) DEET ( N，N-二乙基-間曱苯醯胺） (R2) KBR 3023 N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基）-哌啶 (R3)噻蟎胺（Cymiazole) = N，-2,3-二氫-3-曱基-1,3-亞b塞。坐_2_基-2,4 -二甲苯胺 適宜協同劑的非設限例子為： (57) 芝麻素酚 (Sesamolin) (58) 亞颯 (S9 )脫葉磷 (Tribufos )

(51) 胡椒基丁氧化物 (52) 乙二胺四乙酸 (S2)環糊精 (54) 胡椒醛縮二丁基卡必醇 (Piprotal) (55) 增效丙酯（Propylisome) (56) 增效菊（Sesamex)

26 200932228 協同劑S1至S9係眾所周知的或可在網路上，舉例來 說，在殺蟲劑俗名精要（Compendium of Pesticide Common Names )中找到。協同劑是增加活性化合物作用的化合物， 所添加的協同劑本身不需有活性。 上述組合夥伴是本領域專家最為熟知的。大部份係說 明於不同版本的殺蟲劑手冊（Pesticide Manual，The British Crop Protection Council，London )，以及其他的則說明於不 同版本的默克索引（The Merck Index，Merck & Co.，Inc., © Rahway，New Jersey，USA)或於專利文獻。因此，下文列 表係限於一些舉例而言可找到彼等的地方。 上表所說明之可在市面上購得的化合物可在第14版的 殺蟲劑手冊（The Pesticide Manual, 14th Ed. (2006)，The British Crop Protection Council, London)中找到，但 99、 160、183、185、238、A2、A6、A8、A9、A10、A12、A13、 A16、A17、A18、A22、A23、A25、A28、A29、A30 除外， 該等係說明於獸醫學產品精要（Compendium of Veterinary Ο w Products, 9th Ed. (2006), North American Compendiums, Inc.)。5 號、7 號、14 號、66 號、67 號、100 號、132 號、 163 號、218 號、221 號、228 號、230 號、240 號、244 號、 268號、及279號化合物可在網路上找到，舉例來說，在線 上的默克獸醫學手冊（Merck Veterinary Manual )及殺蟲劑 俗名精要找到。 154號：一種含有對昆蟲有活性之線蟲的製劑，該線蟲 較佳為嗜菌異小桿線蟲（)與 27 200932228 大型異小桿線蟲（//"eierorAaft山·“·? megWk )，出自第11版 殺蟲劑手冊第 671 頁（The Pesticide Manual，llthEd. (1997)，

The British Crop Protection Council, London > page 671 ); 蕪菁夜蛾線蟲（/e/iiae )，出自第11版殺蟲劑 手冊第 1115 頁（The Pesticide Manual，1 IthEd. (1997)，The British Crop Protection Council，London，page 1115)以及 螻姑斯氏線蟲（《Sieiwerwema •scapierbcz·)，出自第11版殺 蟲劑手冊第 1116 頁（The Pesticide Manual，1 IthEd. (1997),

The British Crop Protection Council 5 London, page 1116); o 1 53號：一種含有對昆蟲有活性之真菌的製劑，該真菌較 佳為蠛紛輪枝菌（厂/eca«z_〇，出自第11版殺蟲 劑手冊第 1266 頁（The Pesticide Manual，llthEd. (1997)，

The British Crop Protection Council, London, page 1266); 布氏白殖菌（)，出自第11版殺蟲劑 手冊第 85 頁（The Pesticide Manual，llthEd. (1997)，The British Crop Protection Council, London, page 85 )以及白殖 菌（)，出自第11版殺蟲劑手冊第83 〇 頁（The Pesticide Manual, llthEd· (1997)，The British Crop Protection Council, London, page 83 )； 155 : —種含有對昆蟲有活性之病毒的製劑，該病毒較佳 為黃松葉蜂核多角體病毒（iSerii/er NPV )，出 自第11版殺蟲劑手冊第1342頁（The Pesticide Manual, llthEd. (1997), The British Crop Protection Council, London, page 1342);甘藍夜蛾核多角體病毒（Mam esira 28 200932228 brassicae NPV) ’出自第11版殺蟲劑手冊第759頁（The

Pesticide Manual, llthEd. (1997), The British Crop Protection Council，London，page 759 );以及蘋果蠹蛾顆粒 病毒（Cydia pomonella granulosis virus)，出自第 11 版殺 蟲劑手冊第 291 頁（The Pesticide Manual, llthEd. (1997)， The British Crop Protection Council, London, page 291)。

〇 從上述細節推論’本發明的進一步重要態樣係關於用 於控制溫企動物身上的寄生蟲之組合製劑，其特徵在於該 等組合製劑係含有—除了式Ϊ化合物以外—至少一具有相 同或不同活性範圍的另外活性成份以及至少一生理學上可 接受的載劑。本發明並不限於雙重組合。 一般而言，根據本發明之殺昆蟲與殺蟎組成物係含有 0.1至99重量％、尤其至95重量％之式r活性成份或其 扣口物99.9至1重量％、尤其99 8至5重量％之固體或液 體混摻物，其包括〇至25重量％、尤其〇」至25重量％之 表面活性劑。 根據本發明之組成物施用至欲治療的動物可藉由局部 地、經口、非經腸胃道、或經皮下進行，該組成物係以溶 液、礼液、懸浮液、灌藥、粉末、錠劑、大丸劑、膠囊、 項圈、耳標以及潑灑劑調配物的形式呈現。 較佳的局部性調配物係理解為指的是呈點敷劑、潑灑 調配物形式、通常由分散液或懸浮乳液或是活 =二麗：佈輔助劑之組合所構成的立即可用溶液。點敷 /方法用語係理解為指的是意圖局部性地且區域 29 200932228 - 性地施用在動物身上的立即可用濃縮劑。此種調配物係意 ' 圖直接施用至動物之相對較小區域，較佳在動物的背部與 臀部上或沿著背部與臀部線的一或數點。該調配物係以每 公斤約0.05至1毫升、較佳為每公斤約〇丨毫升之極小體 積施用’總體積為每隻動物1至1〇〇毫升，較佳限制最多 約5 0毫升。然而，不用說總體積必須隨著需要治療之動物 做變通’而且舉例來說，就幼貓與牛而言顯然有所差異。 該等潑灑劑與點敷劑調配物係設計成散佈在給予防護或治 療之動物整艘周圍至該動物的幾乎任何部位。即使如此， ◎ 投藥係藉由將包含潑灑劑或點敷劑調配物之紗布或嘴霧器 施用至外皮的相對較小區域’由於調配物内組成分之散佈 本質及藉助於動物移動，可觀察到活性物質係幾乎自動地 分散遍佈毛皮之廣大區域。 潑灑劑或點敷劑調配物係適宜含有載劑，載劑係促進 快速分佈遍及皮膚表面或宿主動物外皮，而且通常被視為 散佈油。適宜的載劑係譬如油性溶液；乙醇與異丙醇溶液， 例如2-辛基十二醇或油醇的溶液；單羧酸酯類之溶液，例 〇 如肉菫蔻酸異丙酯，棕櫊酸異丙酯、月桂酸草酯、油酸油 酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油酯、油酸癸酯、鏈長 C12-C18之飽和脂肪醇的羊脂酸酯；二叛酸酯類之溶液，例 如鄰苯二甲酸二丁酯、異苯二甲酸二異丙酯、己二酸一異 丙酯、己二酸二正丁酯；抑或者脂族酸酯類之溶液，譬如 二7C醇類。可能有利的是額外添加分散劑，例如藥學或化 粧品工業所習知者。例子有2·四氫吡咯酮、2_(\_烷^) 30 200932228 四氫°比咯酿I、丙酮、聚乙二醇及其醚類與酯類、丙二醇、 或合成的三酸甘油酯類。 油性溶液係包括’譬如，蔬菜油’例如撤禮油、花生 油、芝蔴油、松油、亞麻耔油、或蓖麻油。該等蔬菜油亦 可以環氧化形式呈現。亦可使用石蠟及矽氧樹脂油。 ❹ Ο 潑灑劑或點敷劑調配物一般係含有1至40 %，較佳為 10至25重量％的式I化合物；〇至5〇重量％的分散劑；以 及10至99重量％ ’較佳為45至9〇重量％的溶劑。 潑灌劑或點敷劑方法係尤其有利地用於畜養動物，例 如牛、馬、羊、或豬，其中藉由口服或藉由注射治療所有 動物很困難或極耗時。因為該方法之簡便性，該方法當然 亦可用於所有其他動物，包括了個別馴養動物或寵物，而 且係大大地受到動物飼養者的喜愛，因為該方法往往可在 獸醫專豕不在場時進行。 馨於較佳將市購產品調配成濃縮劑，終端使用者往往 使用稀釋調配物。然而’此係取決於投藥模式。口服投藥 產品最常以稀釋形式或作為飼料添加劑使用，而市購潑灑 劑與點敷劑調配物則通常為立即可用之濃縮劑。 該類組成物亦可含有另外的 加齊1 ’例如安定劑、消 泡劑、黏度調節劑、黏結劑或朦 以達到特定效果。冑切㈣卜以Μ他活性成份， 昆蟲與殺蟎組成物同樣形 終端使用者所使用的此類殺 成本發明之構成要素。 在各個用於害蟲控制 根據本發明的方法中或在各個 31 200932228 根據本發明之害蟲控制組成物中，式〗活性成份可以其所有 立體構形或以彼等之混合物使用。 本發明亦包括預防性地保護動物對抗寄生蟲的方法， 該動物尤其是生產性畜產、馴養動物與寵物，該方法之特 徵係在於式I活性成份或由彼製備之活性成份調配物係以 加至飼料之添加劑、或加至飲料之添加劑、或亦呈固體戈 液體形式、藉由口服、以潑灑劑或點敷劑、藉由注射或非 經腸胃道地投至該動物。本發明亦包括根據本發明之式工 化合物用於該等方法之一。 【實施方式】 下列實施例係進一步例示本發明，活性成份一詞係代 表表1所列物質。 尤其’較佳調配物係如下列般製得： (%=重量百分比） 調配物實施例 1.粒劑 a) b) 活性成份 5% 10% 高嶺土 94 % - 高度分散的矽酸 1 %

鎂鋁海泡石 - 90 0/^

將活性成份溶於二氣曱烷、喷灑到栽劑上，隨後在真 空中藉由蒸發法將溶劑濃縮。此類顆粒可和動物飼料混合。 2 · 般舞I 32 3 % 200932228 活性成份 3 % 94 % 聚乙二醇（mw 200) 南嶺土 (mw =分子量） 在混合機内將磨細的活性成份均勻地施用至已以聚乙 二醇濕潤過的高嶺石。以此方式，獲得無塵包衣顆粒。 或大丸劑 1活性成份 33.00 % 甲基纖維素 0.80 % 經高度分散之石夕酸 0.80 % 玉米殿粉 8.40 % II結晶乳糖 22.50 % 玉米殿粉 17.00% 微晶纖維素 16.50% 硬脂酸鎂 1.00% ❹

33 200932228 1 · 活性成份 花生油 2. 活性成份 芝蔴油 0.1-1.0 克 加至100毫升 〇.1-1.0 克 加至100毫升 製備法·一邊搜拌一邊將活性成份溶於部份的油中並 且，假使有必要的每，招i i y . .. J廷，稍許加熱，然後在冷卻後配製至所 欲趙積並經由孔隙4· I Λ 令、大小為0·22微米的適宜薄膜過濾器無菌 過渡。

活性成份 4-羥基甲基·—二氧環戊烷 (甘油縮甲醛） 1，2-丙二醇 〇.1-1.0 克 40克 加至100毫升 活性成份 〇·1 -1.0 克 甘油二甲基嗣 1，2-丙二醇 40克 加至100毫升 展備法：一邊攪拌一邊將活性成份溶於部份的溶劑 中，配製至所欲體積並經由孔隙大小為〇 22微米的適宜薄 膜過濾器無菌過渡。

C· 签劑（怏揀釋放） 1. 活性成份 聚乙氧化蓖麻油 (40個環氧乙烷單元） 〇.1-1.0 克 10克 1，2-丙二醇 20克 34 200932228 苯曱醇 注射添加水 2. 活性成份 聚單油酸乙氧化脫水山梨醇g旨 (20個環氧乙烷單元） 4-羥曱基-1，3-二氧環戊烷 (甘油縮甲醛） 1克 加至100毫升 〇.1-1.0 克 8克 20克 苯甲醇 注射添加水 製備法：將活 配製至所欲體積。 濾器無菌過濾。 加至100毫升 性成份溶於溶劑及界面活性劑，並用水 經由孔隙大小為0.22微米之適當薄膜過

5 ·潑灌劑 A Ο 活性成份 肉旦寇酸異丙g旨 異丙醇 B 活性成份 月桂酸己酯 中鏈長甘油三酯 乙醇 C. 活性成份 5克 10克 加至100亳升 2克 5克 15克 加至100毫升 2克 35 200932228 油酸油酯 N-曱基-四氫0比洛_ 異丙醇 6. 點敷劑 A. 活性成份 二乙二醇單乙醚 B 活性成份 棕橺酸辛酯 異丙醇 C 活性成份 異丙醇 苯曱醇 7. 噴露劑 A. 活性成份 異丙醇 碳酸丙烯酯 B 活性成份 丙二醇 異丙醇 5克 40克 加至100毫升 10-15 克 加至100毫升 10-15 克 10克 加至100毫升 10-15 克 20克 加至100毫升 1克 40克 加至100毫升 1克 10克 加至100毫升

36 200932228 統亦可較佳用於°服及/或瘤胃内施用。 —二ί 含有另外的添加劑，例如安定劑，譬如 籽……哀氧化蔬菜油（環氧化的椰子油、油菜 油或大且油）；消泡劑，譬如聚矽氣％、 度調節劑、黏結劑、膠黏劑、 劑、占 成份，以達到特枝果。 4媒介物或其他活性 ❹ 〇 物而：二，生物學活性之物質或添加劑-其對式1化合 為中性且對欲受治療之宿主動物無害1及無機鹽 類或維生素亦可添加至所述之組成物。 ，、 假使殺壁兹組成物係以飼料濃縮劑形式呈現 1 料、飼料穀物、或蛋白質濃縮劑，舉例來說，係用；為 載劑。 該類飼料濃縮劑或組成物可在活性成份之外再包含添 加劑、維生素、抗生素、化學療藥、或其他殺蟲劑，主要 有抑菌劑、抑真菌齊卜抑球菌劑，或者還有荷爾蒙製劑、 同化劑，或是促進生長、影響供屠宰動物之肉質、或以其 他方式有益於該生物的物質。假使存在於其中的組成物或 式I活性成份係直接添加至動物之飼料或添加至飲用水 中’飼料成品或飲用水成品係包含濃度較佳為大約〇._5 至0.02重量％ ( 5-200 ppm)之活性成份。 下列實施例係適用於例示本發明。所使用的起始物質 可藉由文獻說明的方法製造或可在市面上購得。 5至9號及11號化合物的製備 使絲狀真菌糙梗青黴菌（PenicUlium scabr〇sum，譬如 37 200932228 . CBS-305.97 )生長在含有25〇毫升由麥芽萃取物（2〇克/ ' 升）、葡萄糖（20克/升）與蛋白脒（1克/升）所構成之液 體培養基的500毫升燒瓶裡。在24。〇 150 rpm培育3天後， 該等培養菌係用於培育含有米粒或液體培養基的生產燒 瓶。液體培養基係由豆粉（20克/升）與甘露醇（2〇克/升） 構成且在滅菌前先調整至pH7。於24〇C、不搜動地進行培 養10至30天。獲得發酵液，隨後以像是曱醇或乙酸乙酯 的有機溶劑萃取。原始萃取物係使用庚烷與乙酸乙醋（5〇: 50)藉由矽膠層析純化。使含有式I化合物的部分蒸發至乾 〇 燥並以乙腈復原。最終的純化係在c 1 8逆相管柱上使用水/ 乙腈梯度藉由層析完成。 生物實施例（動物寄生蟲的控制） 下列測試方法係運用於研究式〗化合物的殺蟎與殺昆 蟲作用。 L_對抗貓蚤C Cewocep/ta/Wa 之諸管内活性 將混合的成蚤族群置於適當安排的96_井盤中，使跳蛋 能經由人工餵食系統在處理過的血上取用進食。各個化合 〇 物係藉由連續稀釋法測試，以測定彼等最小有效劑量 (MED )。讓跳蚤在處理過的血上進食24小時，在那之後 記錄化合物的效用。殺昆蟲活性係以從餵食系統回收的死 亡跳蛋數量為基準決定。 舉例來說’ 11號化合物在此測試中係展現於32 ppm之 95%平均藥效’ 8號化合物係展現於1〇〇 ppm之9〇%平均藥 效’ 9號化合物係展現於63 ppm之70%平均藥效。 38 200932228 2·對j几劈兹之試管內活性 將5-10隻不同品種的壁蝨（亦即棕色犬壁兹 (及sangwhewi ) '矩頭壁蝨屬等等）散佈至預 先塗覆測試化合物的微盤中。各個化合物係藉由連續稀釋 法測試’以測定彼等最小有效劑量（MED )。該等微盤隨 後於28 °C及80%濕度培育，直到評估為止。在不同時間點， 以二氧化碳流及/或熱刺激壁蝨。假使對刺激有反應，壁蝨 開始移動，則將測試化合物記為於該測試濃度無活性。假 〇 使壁蝨對刺激無回應，彼等則被認為死亡並將化合物記為 於該測試濃度有活性。活性係以死亡壁蝨相較於未處理對 照組之百分比計算。 舉例來說，11號化合物在此測試中係展現於1〇 ppm之 • 對抗棕色犬壁蟲與美洲犬革碑（公ermacewior )的 100/。平均樂效以及展現於32 ppm之對抗彩飾花蜱 { Amblyomma variegatum)的 90%平均藥效。 ^~~對抗雞夂刺端之試瞢内注·# Ο 無污染的雌蟎族群係用於播種含有欲評估抗寄生蟲活 性之測試物質之經適當安排的96_井盤。各個化合物係藉由 連續稀釋法測試，以測定彼等最小有效劑量（MED)。使 蟎和測試化合物接觸10分鐘且隨後於25(>c及6〇%相對濕 度（RH )培育5天，在該期間監測測試化合物的效用。假 使蟎死亡而無產卵，則證實有殺蟎活性。亦記錄產卵及後 續的蟎發展以確認可能的生長調節活性。 舉例來說，11號化合物在此測試中係展現於63 ppm之 39 200932228 90%平均藥效。 生.在長爪沙鼠（Λ/erZowgs M/igtz/cM/fl仏,ν )身上射抗揣多. 太壁益稚蟲之活體内消丨謎 在第〇曰’沙鼠係藉由喷霧器（或點敷劑）施用以給 定劑量的測試化合物處理。在第+1(+2)日，讓動物被棕 色犬壁兹稚蟲寄生。讓壁蝨留在動物上直到完全飽食。寄 生七天後，收集充份飽脹而掉落的稚蟲並計數。使彼等維 持直到蛻皮為止，以亦評估測試化合物的生長調節活性。 殺滅（與生長調節）藥效係以相較於使用亞培（Abb〇t )配 方之安慰劑處理組所減少的壁蝨數量（與蛻皮壁蝨數量） 表示。 舉例來說’ 8號化合物在測試中係展現於丨〇 ppm之6〇% 平均藥效11號化合物則展現於3 2 ppm之95%平均藥效。 L·-在狗身匕對押爭論（棕色犬#跺）之活艚内通丨詁 將小獵犬品種的狗分成一處理組與一對照組（每組4 隻狗）。在第0曰，該等狗係藉由點敷劑施用（於肩胛骨 之間）以25毫克/公斤劑量之測試化合物（溶於二乙二醇單 乙喊之1 5%溶液）處理。在第+ j日，以未傲食成年壁歲（性 別比例1:1)寄生該等動物。藥效評估係於48小時及隨後 每星期再被壁蝨寄生後的48小時進行，其係藉由計算從動 物回收的死亡與存活壁為的數量。藥效係以相較於使用亞 培配方之安慰劑處理組表示。可以星期為間隔重複寄生， 直到藥效下降為止。 舉例來說’ U號化合物在此測試中係展現歷時六周超 200932228 過90%之活性。 ^~在絲身上對抗壁益〔蓖麻豆益（inodes Hc/wm.v、I 之活體内測諕 ❹ 將貓分成一處理組與一對照組（每組4隻貓）^在第〇 曰，該等貓係藉由噴霧器施用以25毫克/公斤劑量之測試化 合物（溶於聚丙二醇之1〇/。溶液）處理。在第+1日，以未银 食成年壁蝨（性別比例1:1)寄生該等動物。藥效評估係於 48小時及隨後每星期再被壁蝨寄生後的48小時進行，其係 藉由計算從動物回收的死亡與存活壁蝨的數量。藥效係以 相較於使用亞培配方之安慰劑處理組表示。可以 生期為間 隔重複寄生，直到藥效下降為止。 舉例來說，11號化合物在此測試中係展現Α ^ 凡隹一星期後 之95%活性以及在兩星期後之70%活性》 本發明之較佳具體實例為：

其中 R 為 0Η 或 0CH3 ; R1為Η或OH ; R2為Η或下列側鏈之一 41 200932228

咕一

h3c一

或者基團Rl-與取代基R2·和彼等所連結的笨基之碳原子 與b共同形成下列取代基

由形式或 寄生蟲， ，且藉此該化合物係呈自 抗非人類動物身上的體外 物或寵物身上的壁蝨。 (A2)如A1所定義之式 途，其特徵在於 R 為 OCH3 ; R1 為 OH ; 鹽類形式，其係用於對 且尤其用於對抗農場動 化合物及其立體異構物的用 〇 R2為下列側鍵之_ 42 200932228

或 ’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對 抗非人類動物身上的體外寄生蟲，且尤其用㈣抗農場動 物或寵物身上的壁蝨。 ❹ Ο (Bl) 1號化合物及其立體異構物的用途，

1號化合物 ’呈自由形式或鹽類形式者’其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲，且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (Β2) 2號化合物及其立體異構物的用途， h3c、

43 200932228 的體外寄生蟲，且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (B3) 3號化合物及其立體異構物的用途，

號化合物 〇 ’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (B4) 4號化合物及其立體異構物的用途， %

呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲，且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 4號化合物 〇 蝨 (B5) 5號化合物及其立體異構物的用途， 44 200932228

5號化合物 ，呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蟲。 (Β6) 6號化合物及其立體異構物的用途，

(Β7)7號化合物及其立體異構物的用途， 〇 Ο

45 200932228 ’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (B8) 8號化合物及其立體異構物的用途，

’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。8號化合物為最佳化合物之一。 (B9) 9號化合物及其立體異構物的用途，

’呈自由形式或鹽類形式者’其用於對抗非人類動物身上 Ο 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (B10) 10號化合物及其立體異構物的用途， 46 200932228

’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁

蝨。 (B11)尤其較佳的是丨丨號化合物及其立體異構物的用

呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上

的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。11號化合物為最佳化合物，因其具有顯著活性。 (B12) 12號化合物及其立體異構物的用途，

47 200932228 ’呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲’且尤其用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨0 (B13) 13號化合物及其立體異構物的用途 1 3號化合物

，呈自由形式或鹽類形式者，其用於對抗非人類動物身上 〇 的體外寄生蟲，且尤其用於刺, 用於對抗農場動物或寵物身上的壁 蝨。 (C)如Α1、Α2以及B1至扣所定義之用途，其特 徵在Μ式1化合物為呈自由形式或鹽類形式之内消旋 物、立體異構物的混合物、或純鏡像異構物。 ❹ ㈤如Α1、Α2以及Β1^Β13所定義之用途，其特 =於該體外寄生蟲為蜗碑目，較佳為壁㈣且尤其為 如Α1、Α2以及Β1至Bl3所— 徵在於該體外寄生蟲為昆蟲，較佳為跳：義之用途’其特 可接受之載劑或稀釋劑。 連冋非人類動物生理學上 48 200932228 (G1)根據ρ之組成物，其特徵在於該體外寄生蟲為 蜗蜱目’較佳為壁蝨或蟎且尤其為壁蝨。 (G2)根據F之組成物，其特徵在於該體外寄生蟲為 昆蟲’較佳為跳蚤。 (H)根據F、G1或G2之組成物，其係由潑灑劑或點 敷劑調配物所構成。 (Ο —種控制非人類動物身上的體外寄生蟲的方法， 其特徵在於有效量之至少一種如A]l、A2以及B1至Bi3所 ® 定義的式1化合物係投予至寄生蟲聚集處。 (K1)根據（I)之方法，其特徵在於該體外寄生蟲為 蜗蜱目，較佳為壁蝨或蟎且尤其為壁蝨。 - (K2)根據（I)之方法，其特徵在於該體外寄生蟲為 _ 昆蟲，較佳為跳蚤。 (L) 一種如Α1、Α2以及Β1至Β13所定義之式 合物的用途，該用途係用於製備根據申請專利範圍第6項 之殺體外寄生蟲組成物。 〇 (M) —種如Al、A2以及B1至b13所定義之式J化 合物，其係用於治療非人類動物身上的體外寄生蟲，較佳 為蜗蜱目或昆蟲，最佳為壁兹。 (N) —種如Al、A2以及B1至B13所定義之式I化 合物的用途，該用途係用於製造用以對抗非人類動物身上 的體外寄生蟲之獸醫組成物，較佳為用以對抗蟎蜱目或昆 蟲，最佳對抗壁蝨之獸醫組成物β 49 200932228 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

50

Claims (1)

1. 200932228 十、申請專利範®: I 一種式I化合物及其立體異構物的用遠

   其中

   R 為 ΟΗ 或 OCH3 ; R1為Η或OH ; R2為Η或下列側鏈之一

   Ο 或者基團R1-與取代基R2-和彼等所速結的苯基之碳原子a 與b共同形成下列取代基

   51 200932228 ，且藉此該化合物係呈自由形式或鹽類形式，其係用於製 ie·用以對抗非人類動物身上的體外寄生蟲之醫藥品。 2.根據申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於式] 化合物為其中 R 為 OCH3 ; R1 為 OH ; R2為下列側鏈之一

   之化合物及其立體異構物，呈自由形式或鹽類形式者，其 用於製造用以對抗非人類動物身上的體外寄生蟲之醫藥 品 °

   3.根據申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於該式 I化合物為選自於由下列所示之丨號直13號化合物所構成 群組的化合物：

   52 200932228 2號化合物 3號化合物 G

   4號化合物 〇 5號化合物

   53 200932228 6號化合物 7號化合物 8號化合物 9號化合物 H,C

   54 200932228 1 〇號化合物

   11號化合物 12號化合物

   及

   55 200932228 4·根據申凊專利範圍第2項之用途，其特徵在於該式 I化合物為

   CH, 8號化合物 5.根據申請專利範圍第2項之用途’其特徵在於該式 I化合物為

   11號化合物 〇 6. 根據申請專利範圍第丨至5項中任一項之用途其 特徵在於該體外寄生蟲為料目，較佳為壁益或蜗且尤其 為壁蟲t。 7. 根據中請專利範圍第項中任—項之用途其 特徵在於該體外寄生蟲為昆蟲，較佳為跳蚤。 、 ::種殺體外寄生蟲組成物’其包含如申請專利範圍 第1至5項中任一項所定義之 ^ 口物連同非人類動物生 宇上了接爻之載劑或稀釋劑。 56 200932228 • 9.根據申請專利範圍第8項之殺體外寄生蟲組成物， 其特徵在於該組成物為潑灑劑或點敷劑調配物。 10· —種如申請專利範圍第丨至5項中任一項所定義之 式I化合物的用途，其係用於製造用以控制非人類動物身上 的體外寄生蟲之醫藥品。 11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於該 體外寄生蟲為蟎蜱目，較佳為壁蝨或蟎且尤其為壁蝨。 12. 根據申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於該 〇 體外寄生蟲為昆蟲’較佳為跳蚤。 13. —種如申請專利範圍第〖至5項中任一項所定義之 式I化合物的用途，其係用於製備用於非人類動物身上之 , 殺體外寄生蟲組成物。 , 丨4· 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義之 式I化合物，其係用於治療非人類動物身上的體外寄生蟲。 15· —種如申請專利範圍第丨至5項中任一項所定義之 式I化合物的用途，其係用於製造用以對抗非人類動物身上 〇 的體外寄生蟲之獸醫組成物，較佳為用以對抗蟎蜱目或昆 蟲’尤其對抗壁兹之獸醫組成物。 5 十一、圖式： 無 57