[go: up one dir, main page]

TW200938203A - Anthelmintic agents and their use - Google Patents

Anthelmintic agents and their use Download PDF

Info

Publication number
TW200938203A
TW200938203A TW097148018A TW97148018A TW200938203A TW 200938203 A TW200938203 A TW 200938203A TW 097148018 A TW097148018 A TW 097148018A TW 97148018 A TW97148018 A TW 97148018A TW 200938203 A TW200938203 A TW 200938203A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
TW097148018A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Pierre Alain Chassaing
Joerg Schroeder
Thomas Simon Ilg
Manfred Uphoff
Thorsten Meyer
Original Assignee
Intervet Int Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intervet Int Bv filed Critical Intervet Int Bv
Publication of TW200938203A publication Critical patent/TW200938203A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

200938203 九、發明說明 相關申請案的交互參照 本專利申請案請求美國暫時專利申請案號61/014,242 (2007年12月17日申請）；以及歐洲專利申請案號 . 08101961.4(2008年2月25日申請）的優先權。此二專 • 利申請案的整個原文並入本案作爲參考。 〇 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通常可用作爲驅蟲劑或作爲驅蟲劑製造 方法中之中間物的化合物（及其鹽類）。本發明亦關於製 造該化合物及鹽類的方法、包含該化合物及鹽類的藥學組 成物及套組、使用該化合物及鹽類製造醫藥的用途、以及 包含將該化合物及鹽類投藥給需要治療之動物的治療方法 Ο 【先前技術】 人類及動物體的寄生蟲病在整個世界造成了實質上的 苦難及經濟上的損失。因此，寄生蟲感染的控制仍有待全 球性的努力。致病的生物包括了內寄生蟲，諸如，線蟲、 條蟲'及吸蟲。此等生物會感染，例如，胃、腸道、淋巴 系統、組織、肝、肺、心臟、及腦。 已有許多已知的藥物（或「驅蟲藥」）可用來治療各 種內寄生蟲感染。此等已發表的藥物包括，例如，各種阿 維菌素類（avermectins )[例如，愛滅蟲（iverinectin )、 -5- 200938203 蛋安（selamectin )、通滅（doramectin )、阿巴汀（ abamectin)、及乙醢胺基阿維菌素（eprinomectin)];米 貝黴素（milbemycins )[莫西得汀（moxidectin )及倍脈 心 （milbemycin oxime)];苯並咪哩類前藥 （pro_ benzimidazoles )[例如，肥胖得（febantel )、尼妥必敏 (netobimin )、及多保淨（thiophanate )];噻哩苯並咪 哩衍生物[例如，腐絕（thiabendazole)及坎本達哩（ cambendazole )];胺甲酸醋苯並咪哩衍生物[例如，芬苯 達唑（fenbendazole)、阿苯達哩（albendazole)(氧化 物)、fenbendazole 、 albend azole ( oxide)、美鞭達哗（ mebendazole )、奧芬達哩（oxfendazole )、帕苯達哩（ parbendazole)、丙氧咪哩（oxibendazole)、氟苯並嘴嗤 胺基甲酸 （flubendazole )、及三氯苯達嗤 （ triclabendazole )];咪唑並噻唑類[例如，左美素 （ levamisole)及左右四美素（tetramisole)];四氫嘧啶類 (摩朗得（morantel)及匹朗得（pyrantel));有機磷劑 [例如，三氯松（trichlorphon)、哈羅松（haloxon)、二 氯松（dichlorvos )、及萘酞磷（naphthalophos )];水楊 醯苯胺類[例如，氯氰碘柳胺（closantel )、氯羥柳胺（ oxyclozanide )、碘醚柳胺（rafoxanide )、及耐克螺（ niclosamide )];硝基酚系化合物[例如，硝碘酚腈（ nitroxynil)及硝硫氰酯（nitroscanate)];苯二磺醯胺類[ 例如，氯舒隆（clorsulon )];吡哄並異喹啉 （ pyrazinaisoquinoline)[例如，普奎特（praziquantel)及 200938203 依西太爾（epsiprantel )];雜環化合物[例如，六氫吡畊 、二乙基氨甲醯（diethylcarbamazine )、二氯酌（ dichlorophen )、及酸噻哄（phenothiazine)];砷化合物 (arsenicals )[例如，硫胂胺鈉（thiacetarsamide )、美 羅沙敏（melorsamine )、及砷酸胺（arsenamide )];環 辛醋肽類（cyclooctadepsipeptide)[例如，艾莫得賽得（ emodepside)];及帕拉赫關徳類（paraherquamides)。參 Q 見，例如 ’ Mckellar, Q.A·， et al., “Veterinary anthelminitcs : old and new，’’ Review : Trends in
Parasitology, 20 ( 10) ， 456-61 ( October 2004)。 雖然有許多內寄生蟲感染可用已知的藥物來治療，但 是寄生蟲之抵抗力的進化性發展使得如是藥物隨著時間的 經過而遭淘汰。參見，例如，Jabbar, A., et al.， “Anthelmintic resistance : the state of play revisited, ^ Life Science, 7 9, 2 4 1 3-3 1 ( 2006 )。此外，已知的藥物 O 可能具有其他的缺點，諸如，活性範圍受限以及需要反覆 進行治療。因此，仍然需要有新的驅蟲劑，以確保能夠在 長的時間區間內，安全、有效、且便利地治療廣範圍的內 寄生蟲感染。下文的揭示內容係記述一群如是的藥劑，還 有製造及使用彼等的方法。 【發明內容】 發明之總論 簡而言之，本發明係關於通常可用作爲驅蟲劑的化合 200938203 物（及彼等之鹽類）。此等化合物在結構上符合式I: R4
在式（I)中’各Rl、Rl r4及r5係獨立選自 :氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、胺磺醯基、烷 氧羯基、院硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、 芳基院硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基 硫基、以及雜芳基烷硫基。該烷基、烷氧基、胺磺醯基、 院氧叛基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基 、芳基院硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳 基硫基、以及雜芳基烷硫基係任意經一或多個獨立選自下 列的取代基所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、_烷基 、鹵院氧基、烷硫基、以及鹵基烷硫基。 X1 係選自：-〇-、-c(o)_、-S-、_s(0)_ ' _s(〇)2 、及· NH-。該_NH_係任意經一選自下列的取代基所取代：烷基 、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、以及碳環基烷基。 任何如是取代基係任意經一或多個獨立選擇的鹵素所取代 〇 X2係選自：直鏈Cs-C5·烷基、直鏈C3_C5·烯基、直 鏈q-C5-炔基及C4_C6_碳環基。該直鏈烷基、直鏈 C3-C”烯基、直鏈C3_C5_炔基及C4_c6_碳環基係任意經— -8 - 200938203 或多個獨立選擇的烷基所取代。 X 係選自：_CH2-、-0-、-c(0)-、_S-、-S(0)-、· S(〇)2_、及-NH-。該-CH2_係任意經至多二個獨立選自下列 的取代基所取代：烷基及碳環基。該-NH-係任意經一個選 自下列的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基 、碳環基、及碳環基烷基。_NH_之任何如是取代基係任意 經一或多個獨立選擇的鹵素所取代。 . X4係選自選自：-CH2-及-NH-。該-CH2-係任意經至多 二個獨立選自下列的取代基所取代：烷基、鹵烷基、及烯 基。該-NH-係任意經—個選自下列的取代基所取代：烷基 、燦基、块基、烷氧基烷基、碳環基、以及碳環基烷基 NH-之任何如是取代基係任意經一或多個獨立選自的鹵 素所取代。 X5 係選自：-CH2-、-0-、_c(S)-、-C(O)-、-S(〇)-、 及-S(O)2-。該_ch2_係任意經至多二個獨立選自下列的取 © 代基所取代：烷基及碳環基。 X6係連接基團。該連接基團係一烴基團，但是：（a )該連接基團包含一或多個氮原子，以及（b)該烴內的 一或多個碳任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代 :酮基、硫羰基、鹵素、羥基、以及烷氧基。該連接基團 包含至少一個橋聯X5與X7之有3至6個原子的鏈。該鏈 原子中有一至二個爲氮。該連接基團不含有橋聯X5與X7 之少於3個原子的鏈。 X7 係選自：一鍵、-〇-、-c(0)-、-NH-、-S-、-S(0)_ 200938203 ' -S(0)2- ' -CH2- ' -CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -CH2-C(0). ' -0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' . ch2-s-、-s(o)-ch2-、-CH2-S(0)-、-s(o)2-ch2-及-CH2- S(0)2-。-NH-任意經烷基所取代。該-CH2-、-CH2CH2-、_ C(0)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2-、-CH2-NH- ' -S-CH2-、-CH2-S-、-S(0)-CH2-、-CH2-S(o)·、-S(0)2-CH2-及-CH2-S(〇h-係任意經一或多個獨立 選擇的烷基所取代。 z1係選自：N及CH。該CH係經一選自下列的取代 基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺磺醯基、烷基、烷氧基 院氧羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基 芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基 硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基。該烷基、烷 氧基、院氧鑛基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、 方基、芳硫基'芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜 方基硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基係任意經 且
或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素及烷基； 胺磺醯基係任意經至多二個獨立選擇的烷基所取代。 Z係選自：N及CH。該cH係任意經一選自下列的 取代基所取代_ 代.氰基'鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷 基、及鹵烷基硫基。 各Z3、24¾ 75饱山吻 、 汉Z獨此選自：N及CH。該CH係任意 〜選自下列的取代某 代基所取代：鹵素、氰基、硝基、烷基 冗氧基、烷硫基、鹵户 図院基、鹵基烷氧基、以及鹵基烷硫 -10- 200938203 本發明之一部分還關於製造前述本發明之化合物以及 鹽類的方法。 本發明之一部分還關於藥學組成物。該藥學組成物包 含至少一個本發明之化合物或鹽類、以及至少一個賦形劑 〇 本發明之一部分亦關於治療動物之疾病（尤指寄生蟲 Ο 感染）的方法。該方法包含將至少一個本發明之化合物或 鹽類投藥給該動物。 本發明之一部分亦關於將至少一個本發明之化合物或 鹽類用於製備供治療動物疾病（例如，寄生蟲感染）之醫 藥的用途。 本發明之一部分亦關於一套組。該套組包含至少—個 本發明之化合物或鹽類。此外，該套組還包含至少一個其 他構成要素’諸如’另一個成份（例如，賦形劑或活性成 ® 份）、將該化合物或鹽類與另一個成份倂合的指示說明書 及/或裝置、將該化合物或鹽類投藥的指示說明書及/或裝 置、及/或診斷工具。 硏讀本說明書之後，習於此藝之士，將可明顯得知本 發明之其他優點。 【實施方式】 較佳體系的詳細說明 本較佳體系的詳細說明意圖僅在使其他習於此藝之士 200938203 熟悉本發明、其原理、以及其實際的應用，而讓習於此藝 之士可以各種最適合特定用途之要求的無數形式，來改造 及應用本發明。本詳細說明及其特定的實施例雖僅在敘述 本發明之較佳體系，但是其目的亦僅在於例示。因此，本 發明並不侷限於本說明所記述之較佳體系，且可進行各種 修正。
I. 本發明之化合物 本發明之化合物在結構上係廣義地對應於式（I)
式（I)內的取代基係定義如下： A. R1、R2、R3、R4及R5之較佳體系 各R1、R2、R3、R4及R5係獨立選自：氫、鹵素、氰 基、烷基、烷氧基、硝基、胺磺醯基、烷氧羰基、烷硫基 、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、雜 芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、以及雜芳 基烷硫基。該烷基、烷氧基、胺磺醯基、烷氧羰基、烷硫 基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、 雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、以及雜 芳基烷硫基任意經一或多個選自下列的取代基所取代：鹵 -12- 200938203 素、氰基、院基、焼氧基、鹵燒基、鹵基 、以及鹵基院硫基。 於某些體系中，各R1、R2、R3、R4 5 :氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基 硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫 、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜 雜芳基烷硫基。該烷基、烷氧基、烷氧羰 〇 基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳 基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫 烷硫基任意經一或多個獨立選自下列的取 素、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵基 、以及_基院硫基。 於某些體系中，各R1、R2、R3、R4万 氫、鹵素、氰基、烷基、烷_ C6烷氧羰基、q-C6烷硫基、芳基、芳氧 ® 院氧基、方硫基、芳基- Ci-C6院硫基、雜 、雜芳基-C^-Ce烷氧基、雜芳基硫基、以 烷硫基。該C^-Ce烷基、Ci-Q烷氧基、c Cr。烷硫基、芳基、芳氧基、芳基 硫基、芳基烷基硫基、雜芳基、身 基-CrC6烷氧基、雜芳基硫基、以及雜芳 任意經一或多個獨立選自下列的取代基所 基、Ci-C6烷基、Cl_C6烷氧基、鹵基-I CrC6烷氧基、Cl-C6烷硫基、以及鹵基_c 烷氧基、烷硫基 L R5係獨立選自 、烷氧羰基、烷 基、芳基烷硫基 芳基硫基、以及 基、院硫基、芳 烷基硫基、雜芳 基、以及雜芳基 代基所取代：鹵 院氧基、焼硫基 〔R5獨立選自： 3基、硝基、c i -基、芳基_Cl_c6 芳基、雜芳氧基 及雜芳基-Κ6 1 _ C 6院氧鑛基、 :6烷氧基、芳基 ¥芳氧基、雜芳 烷硫基 取代：鹵素、氰 <6烷基、鹵基-1_C6烷硫基。於 -13- 200938203 某些如是體系中 雜芳基。 各芳基係苯基’且各雜芳基係5·“員 於某些體系中，各、ϋ2 . 5 R、R3、R4及R5獨立選 氫、鹵素、氰基、（： 6屄基、CVC6烷氧基、苯基 基、以及苄氧基。該Ck岭甘 本氡 1 %烷基、CMC6烷氧基、苯 苯氧基、以及节氧基經〜或多個獨立選自下列的取代：、 取代：鹵素、氰基、Cl、C6燒基、Ci_C6院氧基、_基·所 C6院基、以及鹵基-(^-(^燒氧基。 1
於某些體系中，各r1、r2、r3、r4sr5_^·· 氫、鹵素、氰基、山-C6烷基、Ci_Cs烷氧基、苯基、苯氧 基、以及苄氧基。該Cl-c：6烷基、Ci_Q烷氧基、苯棊、 苯氧基、以及苄氧基任意經一或多個獨立選自下列的取代 基所取代：鹵素及鹵基- Ci-h院基。
於某些體系中’各R1、R2、r3、R4及R5獨立選自： 氫、氯基、氟基、氰基、硝基、甲基、第三丁基、正丙基 、二氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟 甲基硫基、異丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、以及4_三 氣甲基节氧基。 於某些體系中，各R1、R2、R3、R4及R5獨立選自： 氫、鹵素、氰基、以及C!-C6烷基。在某些體系中，各R1 、R2、R3、R4及R5獨立選自：氫、氟基、氯基、氰基、 甲基、乙基、正丙基、以及第三丁基。 於某些體系中，各尺1、尺2、113、尺4及115獨立選自： 氫及鹵素。在某些如是體系中，各R1、R2、R3、R4及R5 -14- 200938203 獨立選自：氫、氯基、及氟基。於其他體系中，各Ri、R2 、R3、R4及R5獨立選自：氫及氟基。於又其他體系中， 各R1、R2、R3、R4及R5獨立選自：氫及氯基。 於某些體系中，各R1、R2、R3、R4及R5獨立選自： 氫及氰基。 於某些體系中’各R1、R2、R3、R4及R5獨立選自： 氫及三氟甲基。 〇 於某些體系中，各Κ·1、！?·2、！^3、R4及R5獨立選自： 氫、苯基 '及烷基苯基。 於某些體系中’各R1、R2、R3、R4及R5獨立選自： 氫及Ci-C6院基。在某些如是體系中，各Rl、r2、r3、r4 及R獨AL選自：氫、甲基、乙基、正丙基、以及第三丁 基。於其他體系中，各111、尺2、113、1?_4及尺5獨立選自： 氫及甲基。於其他體系中，各111、112、尺3、114及115獨立 選自：氫及乙基。於其他體系中，各R1、！^2、！^3、R4及 © R5獨立選自：氫及正丙基。於又其他的體系中，各R〗、 尺2、尺3、尺4及115獨立選自：氫及第三丁基》 於某些體系中’各R1、R2、R3、R4及R5示氫；且Ri 、R2、R3、R4及R5中剩餘的四者各不爲氫。於某些如是 體系中，R3係不爲氫的取代基之一。 於某些體系中，R1、R2、R3、R4及R5中之二者各爲 氫；且R1、R2、R3、R4及R5中剩餘的三者各不爲氫。於 某些如是體系中，R3係不爲氫的取代基之一。例如，於某 些如是體系中，R2、R3、及R4係該各不爲氫之三取代基 -15- 200938203 。於其他體系中，Rl、R3及R5係各不爲氫的取代基。於 又其他的體系中’ R1、R3及R4係各不爲氫的取代基。 於某些體系中，1^、尺2、尺3、尺4及尺5中有三者各爲 氫；且R1、R2、R3、R4及R5中剩餘的二者各不爲氫。於 某些如是體系中，R3係不爲氫的取代基之一。例如，於某 些如是體系中’R2及R3係該各不爲氫的二取代基。於其 他體系中’ R1及R3係該各不爲氫的二取代基。於其他體 系中，R1及R2係該各不爲氫的二取代基。 0 於某些體系中’尺匕尺^尺^:^及…中之四者各爲 氫；且R1、R2、R3、R4及R5中剩餘的一者不爲氫。於某 些如是體系中，R3係該不爲氫的取代基。 於某些體系中，R1、R2、R3、R4及R5皆各爲氫。 於某些體系中，R3係選自：鹵素、氰基、烷基、垸氧 基、硝基、烷氧羰基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳基垸氧 基、芳基硫基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基 烷氧基'雜芳基硫基、以及雜芳基烷硫基。該烷基、垸氧 〇 基、烷氧羰基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳 基硫基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基院氧基 、雜芳基硫基、以及雜芳基烷硫基任意經一或多個獨立選 自下列的取代基所取代：鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵 烷基、鹵烷氧基、烷硫基、以及鹵基烷硫基。 於某些體系中，R3係選自：鹵素、氰基、Ci-Ce烷基 ' C^-Ce烷氧基、硝基、CrC^-烷氧羰基、Ci-c^烷硫基、 芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基_Cl_C6 -16- 200938203 烷硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-Ci-Ce烷氧基、雜芳 基硫基、以及雜芳基-Ci-Cfi烷硫基。該C^-Ce烷基、Ci-Cfi 烷氧基、Ci-Ce-烷氧羰基、Ci-Ce烷硫基、芳基、芳氧基 、芳基- Ci-Ce烷氧基、芳硫基、芳基-Κ6烷硫基、雜芳 基、雜芳氧基、雜芳基-C^-Ce烷氧基、雜芳基硫基、以及 雜芳基-C^-Q烷硫基任意經一或多個獨立選自下列的取代 基所取代：鹵素、氰基、ί^-(：6烷基、Ci-Cs烷氧基、鹵 〇 基-CrQ烷基、鹵基烷氧基、Ci-Q烷硫基、以及 鹵基烷硫基。於某些如是體系中，各芳基係苯基， 且各雜芳基係5-至6-員雜芳基。 於某些體系中，R3係選自：鹵素、氰基、C^-Ce烷基 、烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基。該Ci-Cs 烷基、C^-Ce烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基任意經 一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、氰基、 C]-C6烷基、烷氧基、鹵基-CrCe烷基、以及鹵基-〇 CpCe烷氧基。 於某些體系中，R3係選自：鹵素、氰基、〇^-(：6烷基 、C^-Ce烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基。該（^-(：6 烷基、C!-C6烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基任意經 一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素及鹵基-Ci-C6烷基。 於某些體系中，R3係選自：氯基、氟基、氰基、硝基 、甲基、第三丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、 乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、異丁氧基、苯基、 -17- 200938203 苯氧基、苄氧基以及4-三氟甲基苄氧基。 於某些體系中，R3示氯基。 於某些體系中，R3示氟基。 於某些體系中，R3示氰基。 於某些體系中，R3示甲基。 於某些體系中，R3示乙基。 於某些體系中，R3示正丙基。 於某些體系中，R3示第三丁基。 於某些體系中，R3示三氟甲基。 B. X1的較佳體系 •s(0): X1 係選自：-0-、-C(O)-、-S-、-s(0)_、 、以 及-NH-。在此’該-NH-任意經一選自下列的助 乂基所取什 :烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、η 以及碳環基 院基。任何如是取代基任意經一或多個獨立撰 選擇的鹵素所 取代。 〇 於某些體系中，X1係選自：-〇_、_C(C))_、 s S(〇)-、-s(〇)2-、以及-NH…在此，該·NH_任意經—選自 下列的取代基所取代：Cl-C6院基、C2_C6烯基、c2_C6炔 基、CrQ烷氧基-Q-C6烷基、c3-C6碳環基、以及C3_C6 碳環基-C1-Ce烷基。任何如是取代基任意經一或多個獨立 選擇的鹵素所取代。 於某些體系中，X1示- 0·。私知曰粞^. 於如是體系中，該化合物 係爲下列通式所涵蓋： ' 18- 200938203
於某些體系中，X1示任意經Ci-Ce烷基所取代的-NH-。舉例而言，在某些體系中，X1示-NH-。於如是體系中 ，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
。於其他的體系中，例如，X1示-N(CH3)-。在此，該化合 物係爲下列通式所涵蓋：
C. X2之較佳體系 X2係選自：直鏈c3-c5烷基、直鏈c3-c5烯基、直鏈 c3-c5炔基、以及c4-c6碳環基。該直鏈c3-c5烷基、直鏈 c3-c5烯基、直鏈c3-c5炔基、以及c4-c6碳環基任意經一 -19- 200938203 或多個獨立選擇的烷基所取代。於某些如是體系中，該直 鏈c3-c5烷基、直鏈c3-c5烯基、直鏈c3-c5炔基、以及 C^-C6碳環基任意經一或多個獨立選擇的Ci-Ce院基所取 代。 於某些體系中，X2係選自：直鏈C3-C5院基、直鏈 CyC5烯基、以及直鏈CrC5炔基。該直鏈C3_C5院基、直 鍵C3_C5稀基、以及直鍵C；3-C5块基任意經一或多個獨立 選擇的烷基所取代。 於某些體系中’X2任意經一或多個獨立選擇的Ci_c< 烷基所取代的直鏈c3-c4烷基。 於某些體系中’X2示直鏈C3烷基（亦即，正丙基） 。於此等體系中’該化合物係爲下列通式所涵棻：
於某些體系中’ X2示直鏈C4院基（亦即，正丁基） 。於此等體系中’該化合物係爲下列通式所涵蓋：
-20 200938203 於某些體系中’ χ2任意經一或多個獨立選擇之Cl-<：6 烷基所取代的直鏈C3_C4烯基。 於某些體系中’ X2示直鏈c3-c4烯基。 於某些體系中’ X2任意經一或多個獨立選擇之Cl_<：6 烷基所取代的直鏈c3-c4炔基。 於某些體系中，X2示直鏈c3-c4炔基。 〇 於某些體系中，X2任意經一或多個獨立選擇之Ci-C6 烷基所取代的c4-c6碳環基。 於某些體系中，X2係選自下列的環結構：環丁基、環 戊基、環戊烯基、環己基、以及苯基。任何如是基團係任 意經一或多個獨立選擇的CmG烷基所取代。 於某些體系中’ X2示環丁基。於某些如是體系中，該 化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X2示環戊基。於某些如是體系中，該 化合物係爲下列通式所涵蓋： -21 - 200938203
於某些體系中，χ2示環己基。於某些如是體系中，該 化合物係爲下列通式所涵蓋：
X3的較佳體系 χ3 係選自：-〇、-C(O)-、-S-' -s(0)-、-s(o)2-、- 〇
Q JJ 2·、及-NH-。該-CH2-任意經至多二個獨立選自下列的 取代基所取代：垸基及碳環基。該· N η -係任意經一選自下 J的取代基所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳 壞墓、以及碳環基烷基。-ΝΗ-扛/nr如曰而/上甘付〆立 m之任何如是取代基係任意經 〜或多個獨立選擇的鹵素所取代。 於某些體系中’X3係獨 sfn、 却此選自：-ο-、-c(o)-、-S-、- …)-、_s(0)2_、_CH2_ 個猶☆邮h 'NH•。該-ch2-任意經至多二 竭此選自下列的取代基所 例如，C Γ产户宜 取代：CrC6烷基及環烷基（
CrC6環院基，諸如， 項丙基）。該-NH-任意經一 '22- 200938203 選自下列的取代基所㈣：Cl-C6烷基、C2_C6烯基、C2_ C6炔基、Cl_C6烷氧基-C%烷基、C3_C6碳環基、以及 C3-C0碳環基-Q-C6烷基。_NH_之任何如是取代基係任意 經一或多個獨立選擇的鹵素所取代。 於如是體系中，該化合物 於某些體系中’ X3示-0-係爲下列通式所涵蓋：
❾
於某些體系中，X3示_CH 物係爲下列通示所涵蓋： 於此等體系中 ，該化合
E. X4的較佳體系 X4係選自： 獨立選自下列的 該-NH-任意經一 •ch2-及-Nh_。該_Ch2·係任意經至多二個 取代基所取代：烷基、鹵烷基、及烯基。 選自下列的取代基所取代：烷基、烯基、 -23- 200938203 炔基、烷氧基烷基、碳環基、以及碳環基烷基。_nh-之任 何如是取代基任意經一或多個獨立選擇的鹵素所取代。 在某些體系中，X4係選自：_CH2-以及-NH-。該_〇112_ 任思經至多二個獨立選自下列的取代基所取代：烷基及烯 基。該-NH-任意經一選自下列的取代基所取代··烷基烯 基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、及碳環基烷基。_nh_之 任何如是取代基係任意經一或多個獨立選擇的鹵素所取代 於某些體系中’ X4係選自：_CH2•及-NH_。該·％_任 意經至多二個獨立選自下列的取代基所取代· Ci_C6烷基 及CrC6烯基。該_NH_任意經—獨立選自下列的取代基所 取代：CVC6烷基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、Ci_C6烷氧 基-C^Ce烷基、c3_c6碳環基、及c3_C6碳環基-K6烷 基。-NH-之任何如是取代基係任意經—或多個獨立選擇的 鹵素所取代。 於某些體系中，X4示_CH2·。於如是體系中，該化合 物係爲下列通示所涵蓋： α
基所取 某些體系中，X4示經至多二個獨立選擇之〇1_匕烷 代的-Ch-。例如，於某些體系中’ X4示經甲基所 -24- 200938203 取代的-C Η 2 -。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所 涵蓋：
。於其他體系中，X4示經二個甲基所取代的-CH2-。於如 是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中’ X4示經至多二個獨立選擇之Cl-c6鹵 © 院基所取代的- CH2-。例如，於某些體系中，X4示經三氟 甲基所取代的-CH2·。於如是體系中，該化合物係爲下列 通式所涵蓋：
。於其他體系中，X4係經二個三氟甲基基團所取代的 CH2-。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵棻： -25- 200938203 R4
該化合 於某些體系中，X4示-NH-。於如是體系中 物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X4係經一選自下列之助仏 Μ代基所取代 的-NH·: Ci-C6 院基、C2-C6 嫌基、C2-C6 炔基、c 1 I 6 氧基-c!-C6院基、C3-C6碳環基、以及c3-c6碳環基_Ci_C6 烷基。於某些如是體系中’ X4示經烷基所取代的-NH-。例如，於某些體系中，X4示-N(CH3)_。於此等體系 中，該化合物係爲下列通式所涵蓋： R4
-26- 200938203 於某些體系中，X3示-C(〇)_，且χ4示經一 之取代基所取代的-ΝΗ_ ·· CVQ烷基、c2_C6烯g 快基、Ch-Ce院氧基-CrCe焼基、環基、 C6碳環基- Ci-Ce烷基。於某些如是體系中，&示 且X4示-NH。於此等體系中，該化合物係爲下列 蓋： R4
所取代的-NH-。例如’於某些如是體系中，X4示 。於此等體系中’該化合物係爲下列通式所涵蓋 R4
選自下列 $ ' C2-C6 以及C3- -c(0)-， 通示所涵 -c6烷基 -N(CH3)- R2/y^x7
Ri F- χ5的較佳體系 -S(O)- ' 下列的取 χ5 係選自：-〇-、-CH2-、-C(S)-、.c(0)-、 以及-S(0)2_。該_ch2_任意經至多二個獨立選自 代基所取代：烷基及碳環基。 -27- 200938203 於某些體系中，X5係選自：_〇-、-CH2-、_C(S)-、_ C(O)-、-S(O)-、及-S(0)2-。該-CH2-任意經至多二個獨立 選自下列的取代基所取代：Ci-C^烷基及環烷基（例如， C3-C6環烷基，諸如，環丙基）。 於某些體系中，X5示- c(o)。於此等體系中’該化合 物係爲下列通式所涵蓋：
。於其他體系中’ X5示-c(s)-。於此等體系中，該化合物 係爲下列通式所涵蓋：
。於又其他的體系中’ X5示- s(0)2-。於此等體系中，該 化合物係爲下列通式所涵蓋：
。於還更其他的體系中，X5示_CH2-。在如是體系中，該 200938203 化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X5示-c(o)-，且X4示經 之取代基所取代的-NH- : Κ6烷基、c2_e6 ^ 炔基、C!-C6院氧基-C丨-C6院基、c3-c6艘環基 Q碳環基-Cl-C：6烷基。在某些如是體系中，χ5 且X4 TK-NH-。於此等體系中’該化合物係爲 涵蓋： 一選自下列 希基、C2-C6 、以及C3-示-c(0)- ’ 下列通式所
。於其他體系中，X5示- C(o)-，且χ4示經C 取代的-Ν Η -。例如，於某些如是體系中，X4示 在此等體系中’該化合物係爲下列通式所涵蓋 丨-C 6烷基所 _N(CH3)- 〇
-29 - 200938203 一般而言，χ5及χ3中未有多於一者示任意經取代的-CH2-。 G. X6的較佳體系
X6示連接基團。該連接基團係一烴基團，但是：（a )該連接基團包含一或多個氮原子，以及（b)該烴內的 一或多個碳任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代 :酮基、鹵素、羥基、以及烷氧基。該連接基團包含至少 一個橋聯X5與X7之有3至6個原子的鏈。該鏈原子中有 1至2者爲氮。該連接基團不具有橋聯χ5與之小於3 個原子的鏈。 烴基團，但是：（a 且（b )該烴內有一 取代基所取代：酮基 烴基團’但是：（a 且（b )該烴內有— 於某些體系中，該連接基團係〜 )該連接基團包含一或多個氮原子， 或多個碳任意經一或多個選自下列的 、鹵素、羥基、以及烷氧基。
於某些體系中’該連接基團係〜 )該連接基團包含一或多個氮原子， 或多個碳任意經酮基所取代。 於某些體系中，該連接基團係〜 )該連接基團包含一或多個氮，且（ 係經酮基所取代的。 烴基團 但是：（a 該煃內有一個碳 ί旦是其包含 於某些體系中’該連接基團係〜燦基團 一或多個氮原子。 -30- 200938203 於某些體系中’該連接基團包含不多於一'個的氮原子 〇 於其他體系中，該連接基團包含不多於且不少於二個 的氮原子。 於某些體系中，該連接基團包含至少一個橋聯X5與 X7之有3至5個原子的鏈。 於某些體系中’該連接基團包含至少一個橋聯χ5與 ® X7之3-原子鏈。 於某些體系中’該連接基團包含至少一個橋聯χ5與 X7的4-原子鏈。於某些如是體系中’該連接基團不具有 橋聯X5與X7之少於4個原子的鏈。 於某些體系中’該連接基團包含至少一個橋聯χ5與 X7的5-原子鏈。在某些體系中’該連接基團不具有橋聯 X5與X7之少於5個原子的鏈。 於某些體系中’該連接基團包含至少一個橋聯χ5與 Ο X7之6-原子鏈。在某些如是體系中’該連接基團不具有 橋聯χ5與X7之少於6個原子的鏈。 於某些體系中’ χ6係選自表1所示連接基團所組成的 組群= -31 - 200938203
χ6連接基團的例子
。任何如是基團任意經一或多個獨立選自下列的取代基所 取代：鹵素、Ci-C6院基、經基、Ci-C6院氧基、嗣基、以 及硫羰基。 於某些體系中，該連接基團包含至少一個橋聯X5與 X7之3-原子鏈。爲了說明起見，下文乃供例示如是連接 基團之某些來自表I的結構：
-32- 200938203 於某些體系中，該連接基團包含至少一個橋聯χ5與 X7的4-原子鏈。爲了說明起見，下文乃供例示如是連接 基團之某些來自表I的結構：
於某些體系中，該連接基團包含至少一個橋聯X5與 X7的5 -原子鏈。爲了說明起見，下文乃供例示如是連接 基團之某些來自表I的結構：
於某些體系中，該連接基團包含至少一個橋聯X5與 X7的6-原子鏈。爲了說明起見，下文乃供例示如是連接 基團之某些來自表I的結構： -33- 200938203 2 3 4 c 6
於某些體系中，表I中的結構並未經任何 或酮基所取代。 6院基 於某些體系中，X6並不包含環。於某些如焐體系 X6示選自下列的連接基團： 〜中
及
取代基所 樽之一》 取代基所 _基、及
。任何如是基團任意經一或多個獨立選自下列的 取代：Ci-Ce烷基及酮基。 於某些體系中，X6係表I內的單-或雙-環結 該（彼等）環係任意經一或多個獨立選自下列的 取代：鹵素、羥基、C丨-C6烷基、Cl-C6烷氧基、 硫羰基。 於某些體系中’ X”系表1所示4-至7_員單環結構中 之一者。該環任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取 代··鹵素、經基、Cl-C6燒基、Cl_C6院氧基、酮基、及硫 羰基。 於某些體系中’ X6係表1所示4_至7_員單環結構中 之-者。該環任意經-或多個獨立選自下列的取代基所取 代：鹵素、羥基、Cl-C6烷基、Ci_C6烷氧 从及酮基。 -34- 200938203 於某些體系中，X6係表I所示4-至7-員單環結構中 之一者。該環任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取 代：C^-Ce烷基及酮基。 於某些體系中，X6係：
。於此等體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X6係：
。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋： R5
R3
R1
於某些體系中，X6係： -35- 200938203
。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋： R5
。於某些如是體系中，X5示-c(0)-，且該化合物係爲下列 通式所涵蓋： R5
，X4 示-Ν ( Η)-， 物係爲下列通式所涵蓋： ί/^Τ} 人」 χνχΆ，ζ2 且該化合
化合物係爲下列通式所涵蓋： -36- 200938203 R5
於某些體系中，χό係：
A 。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X6係：
。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
-37- 200938203 於某些體系中，χ6係：
。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
R1 R3
X5
於某些體系中，X6係：
。於如是體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，X6係：
-38- 200938203 。於如疋體系中，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
於某些體系中，該連接基團之一或多個碳係經一或二 個獨见選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、烷 基、C丨-C6烷氧基、酮基、及硫羰基。 於某些體系中，該連接基團之一或多個碳係經一或二 個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、C1_C6烷 基 Ci C；6焼氧基、及酮基。 於某些體系中’ X6係表Ϊ中之單-或雙·環結構之一’ 且該環結檎內之—或二個環原子係經一獨立選自下列的取 代基所取代：甲基及酮基。舉例而言，在某些體系中，該 環原子係經一酮基取代基所取代。在如是情況下’該遽接 基團可爲，例如：
。在此’該化合物係爲下列通式所涵蓋：- -39- 200938203 R5 Ο
。於其他體系中，例如，有一或二個環原子經甲基所取代 。舉例而言，在如是情況下，該連接基團可爲，例如：
。在此，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
。進一步舉例而言，該連接基團另外亦可爲，例如：
。在此，該化合物係爲下列通式所涵蓋： R5
-40- 200938203 。於某些如是體系中，例如，X5示-c(0)-。於此等體系中 ，該化合物係爲下列通式所涵蓋：
Η. X7的較佳體系 X7 係選自：一鍵、-0-、-c(0)_、-NH-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-、-CH2-、-CH2CH2-、_C(0)-CH2-、-CH2-C(0)-' -O-CH2· ' -CH2_〇* ' -NH-CH2- ' -CH2~NH- ' -S-CH2- ' ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-、及-ch2- S(0)2-。該-NH-係任意經烷基所取代。且該-CH2-、-CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -0-CH2- ' -CH2-0- ❹ 、-NH-CH2* ' -CH2~NH- ' -S-CH2~ λ -CH2~S- ' -S(0)-CH2* 、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-、及-CHrSiOh-係任意經一或 多個獨立選擇的烷基所取代。 於某些體系中，X7係選自：一鍵、-〇-、-<:(〇)-、-NH- ' -S- ' -S(O)- ' -S(0)2- ' -CH2- ' -CH2CH2- ' -C(O)-CH2- ' -CH2-C(0)- ' -0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2-、-CH2-NH- ' -S-CH2-、-CH2-S- ' -S(0)-CH2- > -CH2-S(0)- 、-S(0)2-CH2-、及-CH2-S(0)2-。該-NH-係任意經烷 基所取代。且該-CH2-、-CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' -ch2- -41 - 200938203
C(0)- ' -O-CH2- ' -CH2-〇.. CH2- ' -CH2-S- ' -S(0)-CH2- > -CH2-S(〇)- ' -S(0)2-CH2- ' 及-CH1 2 3-S(〇h-係任意經一或多個獨立選擇的d-Ce烷基所 取代。 於某些體系中’ X4示〜·鍵。於如是體系中，該化合物 係爲下列通式所涵蓋：
-42- 1 Z5係選自N及CH。該CH係經一選自下列的取代基 2 所取代：鹵素、硝基、氰基、胺磺醯基、烷基、烷氧基、 3 烷羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基、芳 4 基、烷羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷硫 基、芳基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳 基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基係 任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素及烷 基。該胺磺醯基係任意經至多二個獨立選擇的烷基所取代 5 z1%z 、Z 、Z及Z6 7的較佳體系 6 基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫 7 基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基。該烷基、烷氧 200938203 於某些體系中，Z1係選自：N及CH。該CH係經一 選自下列的取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、胺磺醯基 、Ci-C6烷基、C丨-C6烷氧基、Ci-Ce烷氧羰基、C丨-c6烷 硫基、Ci-Ce烷基亞磺醯基、Ci-Ce烷基磺醯基、芳基、芳 基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫 基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基。Ci-Ce烷基、 ❹ Ci-C6院氧基、Ci-C6院氧羯基、Ci_C6院硫基、Ci-C6燒 基亞磺醯基、C^-Ce烷基磺醯基、CrQ烷硫基、芳基、芳 基硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫 基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基係任意經一或多 個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素及C^C：6烷基。該 胺磺醯基係任意經至多二個獨立選擇的C^C：6烷基所取代 。於某些如是體系中，各芳基係示苯基，且各雜芳基係示 5-至6-員雜芳基。 © 於某些體系中，Z1示N。如是體系係爲下列結構所涵
於某些體系中，Z1示經一選自下列之取代所取代的 CH:鹵素、硝基、氰基、C丨-C6烷氧棊、以及Cl_C6烷硫 -43- 200938203 基。該Ci-C6烷氧基及d-C6烷硫基係任意經—或多個獨 立選擇的鹵素所取代。 於某些體系中’ Z1示經拉電子取代基所取代的CH。 如是取代基包括，例如：鹵素、硝基、氰基、鹵基_Ci_C6 院基、園基-c^-Ce烷氧基、以及鹵基_Ci_C6烷硫基。 於某些體系中’ Z1示經鹵素所取代的CH。例如，於 某些體系中’ Z1示經氯基所取代的CH。此等體系係爲下 列結構所涵蓋：
於某些體系中’ Z1示經硝基所取代的CH。如是體系 係爲下列結構所涵蓋：
於某些體系中，Z1係示經氰基所取代的CH。如是體 系係爲下列結構所涵蓋： -44- 200938203
CN Ο 於某些體系中，Z1係示經鹵基-C^C：6烷氧基所取代的 CH。例如，於某些如是體系中，Z1示經氟基-C^-Cs燒氧 基所取代的CH。舉例而言，Z1可爲，例如，經三氟基甲 氧基所取代的CH，因此該化合物係爲下列結構所涵蓋：
CF,
於某些體系中，Z1示經鹵基烷硫基所取代的 © CH。例如，於如是體系中，z1示經氟基-K6烷硫基所 取代的CH。舉例而言，Z1可爲，例如，經三氟甲基硫基 所取代的CH ’因此該化合物係爲下列結構所涵蓋：
-45- 200938203 鐵基、硝基、烷基 及鹵基烷硫基。 於某些體系中 ’ Z係選自：N及CH。該CH係任意 經一選自下列的取 切代基所取代：氰基、鹵素、硝基、Cl-C6院基、卢 A氣基 '鹵基_Cl_C6烷基、以及鹵基-Cl- c6烷硫基。 於某些體系cb 1 、ψ ’ 2示N。如是體系係爲下列結構所涵 ❹ 蓋：
於某些體系中，Z2示經一選自下列之取代基所取代的 CH:氣基、鹵素、硝基、Cl_c6烷基、C丨-C6烷氧基、鹵 基-Ci-C6烷基、以及鹵基_C丨_C6烷硫基。 於某些體系中，Z2示經鹵基烷基所取代的CH 。於某些如是體系中，例如，Z2示經三氟甲基所取代的 CH。如是體系係爲下列結構所涵蓋：
-46- 200938203 z3、Z4、及z5各自獨立選自：N及cH。該cH係任 意經一選自下列的取代基所取代：齒素、氯基、硝基、垸 基、烷氧基、k硫基、鹵烷基 '鹵烷氧基、以及鹵基烷硫 基。 Z、Z、及Z各自獨立選自：N及ch。該CH係任 意經一選自下列的取代基所取代：鹵素、氰基、硝基' ® Cl_C6院基、Cl-C6院氧基、Ci-C6烷硫基、鹵基-Cl-C6烷 基、鹵基-q-C6烷氧基、以及鹵基_Ci_c6烷硫基。 於某些體系中’ z3' z、及广中之一示CH。 於某些體系中，Z 、Z4、及Z5中之二者各自獨立選 自：N及任意經C^C6烷基所取代的CH。 於某些體系中，Z3、Z4、及z5中之一者示CH;且z3 、Z4、及Z5中剩餘的一者各自獨立選自：N及經C/C6烷 基所取代的CH。 Ο 於某些體系中，23、24、及25中之—者示（：11;且23 、Z4、及Z5中剩餘的一者各自獨立選自：n、CH及 c(ch3)。 於某些體系中’ Z3、Z4、及Z5中之二者各示CH。 於某些體系中’ Z3 ' Z4、及z5皆各示cH。如是體系 係爲下列結構所涵蓋： -47- 200938203 R4
於某些體系中，Z1、z2、z3、z4、及z5中之二者各 示N。於其他的體系中，z1、Z2、Z3、z4、及Z5中僅有一 者示N。且於又另一體系中，Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5中無 任一者示N。 J. 各種特定較佳體系的範例 於本發明之某些體系中，化合物係定義爲在結構上對 應至下列通式：
IV R1 ' R2 '
R 3、R4、及 R: 吻’國j 、苯基、苯氧基、及: 5中剩餘的三者各自獨立選自 氰基、CpC6烷基、c丨-c6烷氧基 基。該Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、苯基、苯氣基 氧基係任意經一或多個獨立選自下列的取代激 棊所取f」 -48 - 200938203 素及鹵基烷基。 X1係選自：-Ο-及-NH…該_NH_係任意經Cl_C6烷棊 所取代。 X係選自：環丁基、環戊基、及環己基。 X 係選自：-CH2-、-0 -及 _c(〇)-。 x係選自：-CH2-及-NH-。該-CH-係任意經至#二個 獨丛選擇的C丨-C6烷基所取代。該-NH_s任意經Cl_C6烷 〇 基所取代。 X 係選自：-CH2-、-C(s)-、-c(0)-、及- S(0)2-。 X6係選自下列的連接基團：
© 。在此，任何如是基團係任意經至多二個獨立選自下列的 取代基所取代：C^-Ce烷基及酮基。 zl示經一選自下列之取代基所取代的CH :鹵素、硝 基、氰基、CrCe烷氧基、以及Crq烷硫基。該d-Ce烷 氧基、以及Ci-Ce烷硫基任意經一或多個獨立選擇的鹵素 所取代。 Z2示任意經鹵基-C^-Ce烷基所取代的Ch。 Z3、Z4、及Z5中有一者示CH。Z3、Z4、及zs中之剩 餘的二者係獨立選自：N及CH，其中，該CH係任意經 -49- 200938203
Ci-C6院基所取代。 此等體系所涵蓋的化合物包括，例如：
-50- 200938203
於本發明之某些體系中，該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式：
於某些如是體系中： R1、R2、R3、R4、及 R5 中之二者各示氫。R1、R2、 R3、R4、及R5中之剩餘的三者各自獨立選自：氫、鹵素 、氰基、CrG烷基、Ci-Ce烷氧基、苯基、苯氧基、及苄 氧基。該烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、及 苄氧基係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代： -51 - 200938203 齒素及_基-(^1-匚6院基。 X1示任意經烷基所取代的_NH_。 X3 選自：-CH2-、-0-、及_(：(〇)-。 X4選自：-CH2-及-NH-。該-CH2-係任意經至多二個獨 立選擇的CrC6烷基所取代。該_NH_係任意經Cl-c6铸 X5 係選自：-CH2-及-c(o)-。 X6係選自下列的連接基團：
。任何如是基團係任意經至多二個獨立選自下列的取 Μ κ基 所取代：ci_C6院基及酮基。
Z1示經一選自下列之取代基所取代的CH:鹵素、硝 基、氰基、Ch-C6烷氧基、及C丨-C6烷硫基。該c丨-C6烷氧 基及Ci-C：6院硫基係任意經—或多個獨立選擇的鹵素所取 代。 Z 2示任意經鹵基-C i - C 6烷基所取代的c Η。 Ζ3、Ζ4、及 Ζ5 各示 CH。 於某些此等體系中，X7係示〜鍵，因此該化合物係在結構 上對應至下列通式： -52- 200938203
此等體系所涵蓋的化合物包括，例如：
200938203
-54- 200938203
-55- 200938203
-56- 200938203
-57- 200938203
-58- 200938203
於本發明之某些體系中，該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式： -59- 200938203
於某些如是體系中：
R1、R2、R3、R4、及R5中之三者各自獨立選自’氫 、氯基、氟基、氰基、硝基、甲基、第三丁基、正丙基、 三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧棊、二氣1甲 基硫基、異丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基 '以及4_二氣 甲基苄氧基。R1、R2、R3、R4、及R5中之剩餘的一者各 示氫。 X1 係選自：-〇-、-NH-、及-N(CH3)-。 X2係選自：環丁基、環戊基、以及環己基。 X3 係選自：-CH2-、-0-、及-C(O)-。 X4 係選自：-CH2-、-C ( H ) (CH3)-、-C(CH3)2-、-
NH-、及-N(CH3)-。 x5 係選自：-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、以及-S(0)2-。 X6係選自下列的連接基團：
。任何如是基團係任意經至多二個獨立選自下列的取代g -60- 200938203 所取代：甲基及酮基。 Z1示經一選自下列之取代基所取代的cH :氯基、硝 基、氰基、三氟甲氧基、以及三氟甲基硫基。 Z2示任意經三氟甲基所取代的CH。 Z3、Z4、及Z5中之—者係獨立選自：N、CH、及 C(CH3 ) 。Z3、Z4、及Z5中之剩餘的—者係示ch。 於本發明之某些體系中’該化合物係定義爲在結構上 © 對應至下列通式：
於某些如是體系中： R1、R2、R3、R4、及R5中之三者係各自獨立選自： 氫、氯基、氟基、氰基、硝基、甲基、第三丁基、正丙基 、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基 '三氟 甲基硫基、異丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、以及4-三 氟甲基苄氧基。R1、R2、R3、R4、及R5中之剩餘的二者 各示氫。 X1 係選自：-NH-及-N(CH3)-。 X3 係選自：-CH2-、-Ο-、及-C(O)-。 X4 係選自：-CH2-、-C ( H ) (CH3)-、-C(CH3)2-、- NH-、及-N(CH3)- 〇 -61 - 200938203 x5 係選自：-CH2-及-c(0)-。 x6係選自下列的連接基團：
。任何如是基團係任意經至多二個的甲基基團所取代。 z1示經一選自下列之取代基所取代的CH :氯基、硝 基、氰基、三氟甲氧基、以及三氟甲基硫基。
Z2示經三氟甲基所取代的CH。 於本發明之某些體系中，該化合物係定義爲在結構上 對應至選自下列的通式：
於某些如是體系中： R3係選自：鹵素、氰基、Ci-Ce；烷基、CrCe烷氧基 、苯基、苯氧基、以及苄氧基。該C^-Ce烷基、K6烷 氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基係任意經一或多個獨立 選自下列的取代基所取代：鹵素、氰基、CrQ烷基、Cj-C6烷氧基、鹵基- Ci-Ce烷基、以及鹵基- Ci-C^烷氧基。 R1、R2、R4、及R5中至少有二者各示氫。R1、R2、 R4、及R5中之剩餘二者各自獨立選自：氫、鹵素、氰基 -62- 200938203 、Cl_C6烷基、Ci-h烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基 。該Cl-C6烷基、Ci-Ce烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄 氧基係任意經-或多個獨立選自下列的取代基所取代：齒 素氰基Cl C6烷基、c丨-C6烷氧基、鹵基_Cl_C6烷基、 以及齒基- Ci-Ce燒氧基。 於本發明之某些體系中’該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式：
於本發明之某些體系中，該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式：
於本發明之某些體系中，該化合物在結構上對應至下 列通式： -63- 200938203
於本發明之某些體系中，該化合物在結構上對應至下 列通式：
於本發明之某些體系中，該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式：
於本發明之某些體系中’該化合物係定義爲在結構上 對應至下列通式之一： -64 - 200938203
。於某些如是體系中，x4示經Ci-C^烷基所取代的-NH-。 於某些體系中，該化合物係選自：
。在申請人所實施的至少一個毒性硏究中，此等化合物沒 有呈現出不受歡迎的毒性水準。於某些體系中，該化合物 係選自：
-65- 200938203
K. 異構物 在某些體系中，本發明之化合物具有二或多種構形結 構。例如，下列化合物具有順式或反式構形：
。於某些體系中，此化合物具有反式構形，因此該化合物 係爲下列通式所涵蓋：
。在其他體系中，該化合物具有順式構形，因此該化合物 係爲下列通式所涵蓋： -66- 200938203
。除非另有說明’未標明特定構形之化合物結構意欲涵蓋 該化合物之所有可能構形異構物的組合，還有少於全部之 可能構形異構物的組合。 β 於某些體系中，本發明之化合物乃對掌性化合物。 於某些體系中，本發明之化合物係非對掌性化合物。 II. 本發明化合物之鹽類 前述化合物的鹽類由於該鹽類之一或多個鹽的物理性 質，諸如，在不同溫度及溼度下的藥學安定性；結晶性質 :及/或所要之在水、油、或其他溶劑中的溶解度；因此 ，可能係爲有利的。在某些情況下’鹽類可用於化合物的 © 單離、純化、及/或離析過程，作爲助劑。酸及鹼鹽類通 常可藉由，例如，採用各種技藝上已知的方法’將化合物 分別與酸或鹼混合在一起’而形成。在該化合物的鹽類係 打算經活體內投藥（亦即’給動物）以達治療利益的範圍 下，該鹽類宜爲藥學上可接受的。 —般而言，酸加成鹽可藉由令自由鹼化合物與大約化 學計量的無機或有機酸反應而製備得。常可適用於製造藥 學上可接受之鹽類的無機酸類例子包括：氫氯酸、氫溴酸 、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、及碟酸。常可適用於製造 -67- 200938203 藥學上可接受之鹽類的有機酸類例子廣泛地包括’例如’ 脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸、以及磺酸類 的有機酸類。常爲適用的有機酸類之特定例子包括：膽酸 、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒 石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、反 丁烯二酸、丙嗣酸、天門冬胺酸、麩胺酸、芳基羧酸（例 如，苯甲酸）、鄰胺苯甲酸、甲烷磺酸、硬脂酸、水楊酸 © 、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸、烷基 磺酸（例如，乙烷磺酸）、芳基磺酸（例如，苯磺酸）' 泛酸、2-羥基乙烷磺酸、對胺苯磺酸、環己基胺基磺酸、 泠-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、已二酸、褐藻 酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、十二基硫酸、葡萄庚糖酸 、甘油磷酸、庚酸、己酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕 櫚酸、果膠酯酸、2-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫 氰酸、甲苯磺酸、以及i--酸。於某些如是體系中，例如 © ，該鹽類包含三氟乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、或甲苯磺酸鹽。 於其他體系中，該鹽類包含氫氯酸鹽。 一般而言，鹼加成鹽可藉令自由酸化合物與大約化學 計量之無機或有機鹼反應而製備得。鹼加成鹽類的例子包 括’例如：金屬鹽類及有機鹽類。金屬鹽類，例如，包括 :鹼金屬（la族）鹽類、鹼土金屬（IIa族）鹽類、以及 其他生理上可接受的金屬鹽類。如是鹽類可由鋁、鈣、鋰 、鎂、鉀、鈉、及鋅製得。例如，自由酸化合物可與氫氧 -68- 200938203 化鈉混合形成如是的驗加成鹽。有機鹽類可由胺類製得， 諸如，三甲胺、二乙胺、N，N，-二苄基乙二胺、氯基普魯 卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N_甲基葡萄糖胺、以 及普魯卡因。可用諸如下列的試劑，將鹼性含氮的基團四 級化：C 1 - C 6院基鹵化物（例如，甲基、乙基、丙基、及 丁基氯化物、溴化物、及碘化物）；硫酸二烷酯（例如， 硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯、以及二戊酯）；長鏈鹵化 〇 物（例如、癸基、十二基、十四基、以及十八基氯化物、 溴化物、以及碘化物）；芳烷基鹵化物（例如，苄基及苯 乙基溴化物）；以及其他者。 III·使用本發明之化合物及鹽類的治療方法 本發明之化合物及鹽類通常可用作爲驅蟲劑。根據本 發明’吾人發現到此等化合物及鹽類特別可用於治療線蟲 感染’諸如’艾氏毛線蟲（TWc/zoiiro”/ ws axe!·)、蛇 ❹形毛線蟲（TV/c/zoWrongj/wj 、檢轉血線 蟲(Haemonchus contortus )、雞蛔蟲(Ascaridia galli) 、及 / 或有齒結節線蟲（Oesojo/iagosioww/M ί/eniaiMw)。本 發明之化合物及鹽類預期可用於治療一系列的動物，尤指 哺乳動物。如是哺乳動物包括，例如，人類。其他的哺乳 動物包括，例如：農場或牲畜哺乳動物（例如，猪、牛、 綿羊、山羊等等）、實驗室動物（例如，小鼠、大鼠、沙 鼠等等）、伴侶哺乳動物（例如，狗、貓、馬等等）、以 及野生及動物園哺乳動物（例如，水牛、鹿等等）。於·某 -69- 200938203 些體系中，該化合物及鹽類係用於治療山羊。於其他體系 中，該化合物及鹽類係用於治療綿羊。本發明之化合物及 鹽類預期亦適用於治療非哺乳動物，諸如，鳥類（例如， 火雞、雞等等）、以及魚類（例如，鮭魚、鱒魚、鯉魚等 等）。 於某些體系中，一或多個本發明之化合物或鹽類可用 於治療對於一或多種其他驅蟲劑具有抗性之線蟲（例如， 蛇形毛線蟲）所造成的感染。在某些體系中，該化合物或 鹽類可對抗對於下列一或多者具有抗性的線蟲（例如，蛇 形毛線蟲）：阿維菌素類（avermectins)[例如，愛滅蟲 (ivermectin )、蚤安（selamectin )、通滅（doramectin )、阿巴汀（abamectin )、以及乙酿胺基阿維菌素（ eprinomectin )]；米貝黴素類（milbemycin)[莫西得汀 (moxidectin)及倍脈心（milbemycin oxime)];苯並咪 哩前驅藥物（pro-benzimidazole)[例如，肥胖得 （ febantel )、尼妥必敏 （netobimin )、及多保淨 （ thiophanate )];苯並咪唑衍生物，諸如，噻唑苯並咪哩 衍生物[例如，腐絕（thiabendazole)及堪苯達哩（ cambendazole)]或胺甲酸酯苯並咪唑衍生物[例如，芬苯 達哩（fenbendazole)、阿苯達哩（albendazole)(氧化 物）、每苯達哩 （mebendazole)、奧芬達哩 （ oxfendazole)、帕苯達 Π坐（parbendazole)、丙氧咪哩（ oxibendazole)、氟苯並嚼哩氨基甲酸（flubendazole)、 及三氯苯達哩（triclabendazole)];咪哩並噻哩類[例如 -70- 200938203 ’左美索（levamisol)及左右四美索（tetramis〇ie)四 氫嘧啶類[例如’摩郎得（morantel )及匹朗得（pyrantel )]’有機隣類[例如，二氯松（trichlorphon)、哈羅松（ haloxon )、—氯松（dichlorvos)、及那沙羅福（ naphthalophos)];柳酸胺苯類（saiiCyianiiide)[例如， 氯氰确柳 fee ( closantel)、氯經柳胺（OXyCi〇zanide)、 碘醚柳胺（rafoxanide)、及耐克螺（nici〇samide)];硝 © 基酧化合物[例如，硝碘酣腈（nitroxynil)及硝硫氰酯（ nitroscanate )];苯二磺醯胺類[例如，氯舒隆（cl〇rsui〇n )];吡畊並異喹啉類[例如，普奎特 (praziquantel)及依 西太爾（epsiprantel )];雜環化合物[例如，六氫吡畊、 二乙基乙胺哄（diethylcarbamazine )、二氯醋（ dichlorophen )、以及酚噻畊（phenothiazine )];砷類化 合物[例如，賽瑟沙米得（thiacetarsamide )、美羅沙敏（ melorsamine )、以及砷酸胺（arsenamide )];環辛酯肽 ® 類（cyclooctadepsipeptide)[例如，艾莫得賽得（ emodepside)];以及帕拉赫奎得（paraherquamide)。於 某些如是體系中，例如，該化合物或鹽類可對抗對於阿維 菌素類（諸如，愛滅蟲）具有抗性的線蟲（例如，蛇形毛 線蟲）。於其他體系中，該化合物或鹽類另外亦可或是還 可對抗對於苯並咪唑類衍生物（諸如，芬苯達唑）具有抗 性的線蟲（例如，蛇形毛線蟲）。於其他體系中，該化合 物或鹽類另外亦可或是還可對抗對於左美索具有抗性的線 蟲（例如，蛇形毛線蟲）。而且’於其他體系中，該化合 -71 - 200938203 物或鹽類另外亦可或是還可對抗對於匹朗得具有抗性的線 蟲（例如，蛇形毛線蟲）。 本發明之化合物及鹽類可經口投藥。例如，該化合物 或鹽類可直接或是以預混物之一部分的形式添加至預定接 受者的飼料中。該化合物或鹽類另外亦可以，例如，各別 的固體劑型（例如，錠劑、硬或軟膠囊、粒劑、粉劑等等 )、漿狀物、或是液態劑型（例如，溶液、懸浮液、糖漿 等等）來投藥。 @ 一劑型可包含一或多個適當的賦形劑。如是賦形劑通 常包括，例如，增甜劑、調味劑、染色劑、防腐劑、惰性 稀釋劑（例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉 、或高嶺土）、粒化及崩解劑（例如，玉米澱粉或褐藻酸 )、黏合劑（例如，明膠、阿拉伯膠、或羧甲基纖維素） 、以及潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石）。液 體組成物通常包含溶劑，諸如，例如，二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、聚乙二 ❹ 醇、二乙二醇單乙酯、二甲亞颯、以及乳酸乙酯中的一或 多者。該溶劑宜具有充分的化學性質及量，以便在正常的 儲存條件下，使化合物或鹽類維持在溶解的狀態。在某些 情況下，該組成物宜包含一或多個防腐劑。防腐劑的存在 可，例如，讓組成物儲存較長的期間。組成物內的每一賦 形劑宜爲藥學上可接受的。 本發明之化合物及鹽類預期另外亦可藉由非經口的途 徑’諸如，經直腸、經由吸入（例如，藉由霧劑或噴霧劑 -72- 200938203 )、經皮（例如’藉由經皮貼片）、或非經腸的（例如， 皮下注射、靜脈內注射、肌內注射等等），來進行投藥。 一般而言，本發明之組成物係以可將治療有效量之本 發明化合物或鹽類提供至感染部位的劑型，來進行投藥。 「治療有效量」係指可有效改善、抑制、或根絕目標病原 感染的量。一般而言，該治療有效量係定義爲：達到有效 控制感染部位之目標病原所需的量。該在感染部位的濃度 ❹ 宜至少等於本發明化合物或其鹽類對於目標病原的mic90 濃度（最低抑制濃度’亦即，抑制9 0 %目標病原生長的濃 度）。在本發明化合物或鹽類與其他活性成分（例如，一 或多種其他驅蟲劑）一起投藥的情況下，劑量宜包含一定 量的本發明化合物或鹽類’該量連同其他活性成分之量構 成治療有效量。 本發明化合物或鹽類的單次投藥通常係足以治療線蟲 感染的。雖然如是單次劑量通常係較佳者，但是，預期亦 ® 可採用多重劑量。當本發明之化合物或鹽類係經口投藥時 ，治療感染的總劑量一般係大於約0.01 mg/kg (亦即，相 對於每kg體重之化合物或鹽類的mg)。於某些如是體系 中’該總劑量係約〇.〇1至約100 mg/kg、約0.01至約50 mg/kg、約0.1至約25 mg/kg、或是約1至約20。例如， 就綿羊而言’該劑量一般係約1至約15 mg/kg、約8至約 12 mg/kg、或是約1〇 mg/kg。相同劑量範圍可適用於其他 投藥途徑。例如’於某些體系中，相同的劑量範圍可用於 經皮下投藥。然而’在該化合物或鹽類係經腸投藥（尤指 -73- 200938203 經靜脈內）的某些情況下’該所要的劑量可較低。例如， 在某些如是體系中，該劑量係約0.01至約50 mg/kg、約 〇.〇1至約15 mg/kg、或是約0.1至約μ。就綿羊而言，例 如，適當的經靜脈內劑量可爲約0.01至約1 〇 mg/kg、約 0.1 至約 5 mg/kg、或是約 1 mg/kg。
若本發明之化合物或鹽類係藉由注射進行非經腸投藥 ’則該化合物或鹽類在劑型內的濃度宜足以在非經腸投藥 可接受之體積內，提供該化合物或鹽類之所要的治療有效 G 量。 會影響較佳劑量的因素包括，例如，預定接受者的類 型（例如，種類及品種）、年齡、大小、性別、飲食、活 動力及狀況；投藥途徑；藥理上的考量，諸如，進行投藥 之特定組成物的活性、有效性、藥動學、及毒性狀態（ toxicology profiles);以及該化合物或鹽類是否係以活性 成分組合之一部分來投藥。因此，該化合物之較佳量係可 變動且因而可偏離前文所述的典型劑量。如是劑量調整的 〇 決定通常係屬習於此藝之士的技藝範圍。 本發明亦關於套組，其係例如，適用於進行前述的治 療方法。該套組包含治療有效量之至少一個本發明化合物 或鹽類、以及其他構成要素。該其他構成要素可爲，例如 ，下列中的一或多者：另一個成份（例如，賦形劑或活性 成份）、將該化合物或鹽類與另一個成份組合在一起的指 示說明書、將該化合物或鹽類與另一個成份組合在一起及 /或將該化合物或鹽類投藥的裝置、使用該裝置將該化合 -74- 200938203 物或鹽類與另一個成份組合在一起及/或將該化合物或鹽 類投藥的指示說明書、或診斷工具。 下文的實施例僅供例示之用，且毫無侷限於本揭示內 容之剩餘部份之意。 實施例1 ·供分析根據本發明所製備得之化合物的實驗操作 程序 © 申請人製備了許多本發明之化合物。使用各種分析型 高效能液相層析（“HPLC )以及質譜（“MS”）實驗操作程 序，進行屬性及純度的特性化及驗證。此等實驗操作程序 討論於下文。
系統I 於某些情況下，化合物分析的進行係採用HPLC/MSD 1100 (Agilent，Santa Clara, CA，USA)，其具有二元幫 ® 浦（binary pump ) ( G1312A)、除氣器（G1 3 79A)、 平盤取樣器（G1367A)、管柱乾燥器（G1316A)、二極 體陣列偵檢器（G1315B )、帶有ESI-源的質量偵檢器（ G1946D SL )、以及蒸發激光偵檢器（Sedex 75 )。在此 系統中，使用了四種不同的管柱及偵測方法：
實驗操作程序I-A 用於此實驗操作程序的管柱係 Zorbax SB-C18 ( Agilent )，其具有4_6 mm的直徑、30 mm的長度、以及 -75- 200938203 3·5μιη的塡充。該管柱係在3(TC (周溫）下操作。注射管 柱係5.0^L，流速爲1.0 ml/分鐘，且運轉時間爲8分鐘 (包括平衡在內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水/甲酸，99.9/0.1 (v/v) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 0.0 90 10 0.2 90 10 4.2 2 98 5.5 2 98
試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 偵檢方法係：210 及 254 nm 的 UV ; ESI/MS ( 100-1 000 m/z )，正離子；以及 ELSD ( Sedex 75)。
實驗操作程序I-B 用於此實驗操作程序的管柱係Atlantis dCl 8 ( Waters ，Milford，MA，USA)，其具有 4.6 mm 的直徑、50 mm 的長度、以及3μιη的塡充。該管柱係在30 °C下操作。注 射管柱係2.0//L，流速爲1.0 ml /分鐘’且運轉時間爲1〇 分鐘（包括平衡在內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： -76- 200938203 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v) 0.0 95 5 1.0 95 5 5.0 2 98 7.0 2 98 試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 ❹ 偵檢方法係：210 及 254 run 的 UV ; ESI/MS ( 100-1 000 m/z )，正離子；以及 ELSD ( Sedex 75)。
實驗操作程序I-C 用於此實驗操作程序的管柱係Atlantis dC18，其具有 4.6 mm的直徑、50 mm的長度、以及3 μιη的塡充。該管 柱係在30°C下操作。注射管柱係2.0 /z L ’流速爲1.5 ml/ 分鐘，且運轉時間爲6分鐘（包括平衡在內）。以下列梯 G 度使用了二種洗提劑： 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 溶劑B ( %) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 0.0 90 10 0.5 90 10 3.0 2 98 4.0 2 98 試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 偵檢方法係：210 及 254 nm 的 UV; ESI/MS ( 85-1 000 m/z)，正離子；以及 ELSD ( Sedex 75)。 -77- 200938203
實驗操作程序I-D 用於此實驗操作程序的管柱係Zorbax SB-C18 ( Agilent)，其具有4.6 mm的直徑、30 mm的長度、以及 3.5μιη的塡充。該管柱係在30°C (周溫）下操作。注射管 柱係5.0/z L，流速爲1.0 ml/分鐘，且運轉時間爲8分鐘 (包括平衡在內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水 /甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 0.0 50 50 0.2 50 50 4.2 2 98 5.5 2 98 試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 偵檢方法係：210 及 254 nm 的 UV ; ESI/MS ( 100-1000 m/z )，正離子；以及 ELSD ( Sedex 75)。
系統II 於某些情況下，化合物分析的進行係採用 LC/MSD Trap 110 0 ( Agilent > Santa Clara， CA，USA)，其 具有二元幫浦（binary pump) (G1312A)、除氣器（ G 1 3 79A )、平盤取樣器（G1 367A )、管柱乾燥器（ G1316A)、二極體陣列偵檢器（G1315B)、帶有APCI-源的質量偵檢器（G2445D SL )、以及蒸發激光偵檢器（ Alltech ELSD2000 )。在此系統中，使用了三種不同的管 柱及偵測方法： -78- 200938203
實驗操作程序II-A 用於此實驗操作程序的管柱係 Zorbax SB-C18 ( Agilent)，其具有4.6 mm的直徑、3 0 mm的長度、以及 3_5μιη的塡充。該管柱係在30°C下操作。注射管柱係5.0 β L，流速爲1.〇 ml/分鐘，且運轉時間爲8分鐘（包括平 衡在內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水 / 甲酸，99.9/0.1 (v/v) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v) 0.0 90 10 0.2 90 10 4.2 2 98 5.5 2 98 試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 偵檢方法係：210及254 nm的UV;以及APCI/MS (80-1 000 m/z)，正離子。
❹
實驗操作程序11 - B 用於此實驗操作程序的管柱係Xbri.dge C18 ( Waters )，其具有4.6 mm的直徑、50 mm的長度、以及2·5μιη 的塡充。該管柱係在4 0 °C下操作。注射管柱係2.0 " L , 流速爲1.0 ml/分鐘，且運轉時間爲10分鐘（包括平衡在 內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： -79- 200938203 時間 (分鐘） 溶劑A ( % ) 水 /甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 0.0 75 25 5.0 0 100 7.0 0 100 7.5 75 25
試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1 : 1混合物中。 偵檢方法係·· 254及210 nm的UV ;以及 APCI/MS ( 1 00- 1 500 m/z )，正離子。
實驗操作程序II-C
用於此實驗操作程序的管柱係 Gemini® C18 ( Phenomenex Inc.，CA)，其具有 4 · 6 mm 的直徑、5 0 mm 的長度、以及5·0μιη的塡充。該管柱係在35°C下操作。 注射管柱係2.0/zL’流速爲1.0 ml/分鐘，且運轉時間爲8 分鐘（包括平衡在內）。以下列梯度使用了二種洗提劑： 時間 (分鐘） 溶劑A ( %) 水 /甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 溶劑B ( % ) 乙腈/甲酸，99.9/0.1 (v/v ) 0.0 98 2 3.5 2 98 6.0 2 98 試樣係於分析前，稀釋於溶劑A及B的1: 1混合物中。 偵檢方法係：270 nm的UV ;以及APCI/MS ( 1 00-800 m/z)，正及負離子。 -80- 200938203 實施例2.1- (4-三氟甲基-苯基）-2，5-二甲基六氫吡畊中間 物（亦稱爲反式-2,5-二甲基-1-( 4-三氟甲基-苯基）-六氫 吡哄）的製備
將4 -溴基苯並三氟化物（1.35g，6.0mmol)、反式-2,5 -二 甲基六氫吡哄（582mg，5.1 mmol)、參-(苯亞甲基丙酮）-二鈀（240mg，〇.26mmol ) 、2 -(二環己基膦基）_ 聯苯（
252mg > 〇.72mmol)溶於甲苯（6ml)中。然後添加雙（三 甲基矽烷基）-醯胺（12 mL，12mmol)的莫耳溶液。將結 果所得到的混合物加熱至8 5 °C並且在該溫度下予以攪拌 6.5小時。然後將該混合物冷卻至室溫並且用乙醚（20 mL )予以稀釋。藉由過濾法，分離出沉澱物，並且於真空下 ，將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析法（二氯甲烷/甲醇 1 :0，8 : 2 )，進行純化，可得到呈棕色油狀物之所要產 物（760mg，產率 58%)。 在許多情況下，實施例2的方法可加以改造以製造可 用作爲製造本發明化合物及鹽類之中間物的其他化合物。 作爲範例的通用流程示於下文：
200938203 在此，Rl、R2、r3、r4、及R5係如前文之本發明化合物 中所定義者。R3、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及Rh係各 自獨立選自：氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基，彼等之 中有至少一者示氫。決定供製造特定中間物之方法（以及 任何必須的例行改造）是否適當通常係屬讀過本專利說明 書後之習於此藝之士的技藝範疇。 實施例3_1-氯乙醯基-4- (4-三氟甲基-苯基）-2,5-二甲基六 氫吡哄中間物（亦稱爲2-氯基-1-[反式-2,5-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫吡畊-1-基]-乙酮）的製備
將1-(4 -二氟甲基-苯基）-2,5 -二甲基六氫卩比哄（ 760mg， 2.94mmol，根據實施例2製備得的）及三乙胺（820//L， 5.8 8mmol )溶於二氯甲烷（5mL)。然後，在攪拌的條件 下，緩慢地添加氯基乙醯氯（234以L，2.94mmol )。於室 溫下另外攪拌了 20分鐘後，用二氯甲烷（10 mL)稀釋該 混合物，用水（l〇ml)予以清洗’並且用飽和的含水碳酸 氫鈉（10m L)進行清洗。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥 ，予以過濾，並且於真空中進行濃縮。所要的產物係以淺 黃色油狀物的形式單離出來（340mg，產率35%)。 實施例4.1-氯乙醯基-4- (4 -三氟甲基-苯基）-六氫吡哄中間 200938203 物（亦稱爲2-氯基-1-[4-( 4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊_ι_ 基）-乙酮）的製備
將卜（4-三氟甲基-苯基）-六氫吡哄（ 283mg，1 mmol )及 三乙胺（ 220"L，2mmol)溶於二氯甲院（8mL)。然後 φ ’在攪拌的條件下，緩慢地添加氯基乙醯氯（llOyL， lmmol )。於室溫下，另外攪拌10分鐘後，用二氯甲烷（ 10mL)稀釋該混合物，用水（l〇mL)予以清洗，並且用 飽和的含水碳酸氫鈉（10mL)進行清洗。收集有機層，令 其經硫酸鎂乾燥’進行過德並且於真空中濃縮。可單離出 呈淺黃色油狀物的所要化合物（ 292mg，產率95%)。 於許多情況下，實施例3及4的方法可加以改造以製 造可用作爲製造本發明化合物及鹽類之中間物的其他化合 φ 物。作爲範例的通用流程示於下文：
係 各自獨立選自：氫、鹵素、經基、烷基、及烷氧基。且 R1係
-83- 200938203 ，任意經鹵素、羥基、烷基及烷氧基所取代。決定供製造 特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造）是否適當 通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士的技藝範疇 實施例5.反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇中 間物的製備
將 5_氟基_2_硝基苯並三氟化物（ 400 mg，1.91mmol)及 反式-4-胺基環己醇（ 220mg，1.91mmol)溶於二甲亞碾（ 10mL)。在95 °C下，將所得到的混合物加熱3.5小時。 在該混合物冷卻至室溫後，用二氯甲烷（15mL)予以稀釋 並且用水（3xlOmL)清洗。收集有機相並且令其經硫酸鈉 乾燥，進行過濾並且在真空中濃縮。令粗製的產物自石油 醚再結晶析出。然後可單離出呈黃色固體的所要產物（ 490mg，產率 84%)。 於許多情況下，實施例5的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物及鹽類之中間物的其他化合物 。作爲範例的通用流程示於下文： -84- 200938203
在此，X2、z1、z2、z3、z4、及z5係如前 明化合物中所定義者。另外做爲範例之通用流程 文之本發 如下：
OH
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於 的技藝範疇。 實施例6.4-(反式-4-羥基-環己基胺基）-2-三氟 中間物的製備 例行改造 此藝之士 基-苯腈
將碳酸鉀（304 mg ’ 2.2 mmol )溶解於最少量的 ，添加已溶解於乙腈（10 mL)之4-氟基-2-氟基 ( 3 78 mg，2.0 mmol)及反式-4-胺基環己醇（ 4.0 mmol)。然後，在80°C下，將所得到的混合 天。在冷卻至室溫後，令該混合物於真空中濃縮 入乙酸乙酯（15 mL) ’用飽和的含水氯化銨 -85- 水。接著 甲基苯腈 460 mg ， 物加熱三 ，將其納 (2x10 200938203 mL)予以清洗，並且用水（10 mL)進行清洗。收集有機 相並且令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。 所要的產物係以無色固體單離出來（456 mg，產率80% ) 實施例7.1-苄基-4- (4-(苯氧基-苯基）-六氫吡啶-4-醇中 間物的製備
將溴化4-苯氧基-苯基鎂於四氫呋喃所形成之0.5M溶液（ 30 mL，15 mmol)導入置於氬氣氛中之經火焰乾燥的燒瓶 內。然後，逐滴地添加1-苄基-4-六氫吡啶酮（2.84 g，15 mmol )於無水四氫呋喃（12 mL)所形成的溶液，同時用 冰浴將溫度維持在20°C以下。在添加完成後，令該混合物 到達室溫且進一步予以攪拌2小時。然後，將冰添加至該 © 混合物中，並且添加IN HC1，直到所產生的沉澱物完全 溶解爲止。然後，用乙醚（1〇〇 mL )稀釋該反應液並且用 水（50 mL )予以清洗。用乙醚（2 X 50 mL )萃取水層 ，並且連續用飽和的含水碳酸氫鈉（2 X 50mL)及水（ 50 mL)清洗合倂的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過 濾並且於真空中進行濃縮。利用矽膠管柱層析法（先用二 氯甲烷，後用乙醚），將粗製產物純化。所要的產物係以 無色固體單離出來（1.74 g，產率33%)。 -86- 200938203 於許多情況下’實施例7的方法可加以改造以製造可 用作爲製造本發明化合物及鹽類之中間物的其他化合物。 作爲範例的通用流程示於下文：
〇 在此，R1、R2、R3、R4、及R5係如前文之本發明化 合物中所定義者。Ra、Rb、Rc、Rd、Re ' Rf、Rg、及Rh 係各自獨立選自：氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基，其 中至少有一者示氫。另一作爲範例的通用流程如下：
Φ 在此，Z可爲，例如，鹵素，諸如溴基。決定供製造特定 中間物之方法（以及任何必須的例行改造）是否適當通常 係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士的技藝範疇。 實施例8.4- (4 -苯氧基-苯基）-六氫吡啶中間物的製備
-87- 200938203 將1-苄基-4-(4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶-4-醇（3.47 g， 9.6 mmol，根據實施例7製備得的）與三氟乙酸（6 mL) 倂合在一起。於單一模式（mono-mode)微波爐中，在 1 3 0°C下，將所得到的混合物照射1 5分鐘。然後，於真空 下，將該混合物濃縮，並且用乙醚（20 mL)硏磨所得到 的殘留物。於真空中去除溶劑後，將單離出的產物（6.6 g )溶於甲醇（350 mL)中。將10% Pd/C(800 mg)添加 至該混合物中。令所得到的懸浮液於氫氣壓（4巴）、7 5 0 °C下’反應5小時。利用過濾法，將觸媒去除後，令濾液 於真空中濃縮。用乙醚（50 mL)硏磨所得到的殘留物， 並且過濾出沉澱物且於真空中進行乾燥。所得到之所要產 物係呈淺黃色固體（3.26 g，產率92%)。 於許多情況下’實施例8的方法可加以改造以製造可 用作爲製造本發明化合物及鹽類之中間物的其他化合物。 作爲範例的通用流程示於下文：
在此，Ri、R2、R3、R4、及r5係如前文之本發明化 合物中所定義者。Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 Rg、及Rh 係各自獨立選自：氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基。另 一作爲範例的通用流程如下： -88 · 200938203
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 〇 實施例9.4- ( 4-丁基-苯基）-六氫吡啶中間物的製備
❹ 採用二步驟程序來製備4-(4-丁基-苯基）-六氫吡啶。在第 一個步驟中，使用實施例7所例示的程序，由溴化（4-丁 基-苯基）鎂及1-苄基-4-六氫吡啶酮，來製備1-苄基_4-( 4 -丁基-苯基）-六氫吡啶-4 -醇，並且於第二個步驟中’使 用實施例8所例示的程序，將1-苄基-4- ( 4-丁基-苯基）-六氫吡啶-4-醇轉化爲4- (4-丁基-苯基）·六氫册陡。這會 產生定量產率之呈黃色油狀物的產物。 實施例10. 1-[反式-2,5-二甲基-4- ( 4-三氟甲基-苯基）- -89- 200938203 六氫吡哄-1-基]-2-[反式_4· ( 4·硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基）-乙酮的製備
ΟΗ
將反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（118 mg ，0.3 9 mmol，根據實施例5製備得的）置於惰性氣氛內 ，令其溶於無水二甲基甲醯胺（2 mL)。將雙（三甲基係 院基）-酿胺鋰的莫耳溶液（ 774；wL，0.77 mmol)添加至結 果所得到的混合物中。然後，在室溫下，將該混合物攪拌 15分鐘。然後，添加2-氯基-1-[反式-2,5-二甲基-4-( 4-二氟甲基-苯基）-六氯卩比哄-1-基]-乙嗣（130 mg，0.39 mmol，根據實施例3所製備得的）於四氫呋喃（1 mL ) 所形成的溶液。在室溫下，將結果所得的混合攪拌至轉化 停止爲止。接著，用乙醚（10 mL)稀釋該混合物。然後 先後用水（5mL)及飽和的含水碳酸氫鈉（5 mL)清洗該 混合物。收集有機相，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並 且於真空中進行濃縮。藉由製備HPLC來純化單離出的粗 製產物。在將有興趣的級份冷凍乾燥後，所要的產物係以 黃色固體的形式單離出來（24 mg，產率10%)。採用實 驗操作程序Π-A確認結構。計算質量=603 ;觀測質量 = 603 ；犯1^滯留時間=4.69分鐘。 -90- 200938203 實施例1 1. 2-[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]-l-[4- ( 4 -三氟甲基-苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙酮 的製備
將2-氯基-l-[4- ( 4-三氟甲基-苯基）-六氫批D井-1-基]•乙酮 (26 mg，0.09 mmol，根據實施例4製備得的）、反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（26 mg，0.09 mmol ，根據實施例5製備得的）、以及氫化鈉（10 mg，60 % ( 於油中），0.26 mmol )置於惰性氣氛中。在攪拌的條件 下，添加四氫呋喃（lmL)。接著，在攪拌的條件下，添 加二甲基甲醯胺（3 00 /z L )。在室溫下，將結果所得到的 混合物攪拌40分鐘，然後，用二氯甲烷（5 mL )予以稀 釋。先後用水（5 mL)及飽和的含水碳酸氫鈉（5 mL)清 洗該混合物。收集有機相，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾 ，並且於真空中進行濃縮。藉由製備HPLC來純化粗製產 物。在將有興趣的級份冷凍乾燥後’所要的產物係以黃色 固體的形式單離出來（21 mg，產率43%)。採用實驗操 作程序II-A確認結構。計算質量= 575;觀測質量= 575; HPLC滞留時間=4.51分鐘。 在許多情況下，實施例1 0及1 1的方法可加以改造以 -91 - 200938203 製造本發明之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用 流程示於下文=
在此，Rl 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 X2 、 X6 、 X7 、 Z1 、 Z2 、
z3、z4、及z5係如前文之本發明化合物中所定義者。另 一作爲範例的通用流程如下：
在此，Ra、Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、及Rh係各自獨立 選自：氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基。且Ri係 I JVW* 、入，或 Yclv， 任意經鹵素、羥基、烷基、及烷氧基所取 代。另外作爲範例的通用流程係如下： -92- 200938203
又另一作爲範例的通用流程係如下：
決定供製造特定中間物之力& < &及·丨壬彳可;必胃$例^行12女胃 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例12. 2-{反式-4-[甲基（4-硝基-3-三氟甲基-苯基 )-胺基]-環己基氧基}-1-[4- ( 4-三氟甲基-苯基）-六氫吡哄-1 -基）-乙酮的製備
將2-[反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-1-[4- ( 4-三氟甲基-苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙酮（172 mg， 0.30 mmol，根據實施例11製備得的）及氫化鈉（12 mg -93- 200938203 ’ 0 · 3 0 mm ο 1 )置於惰性氣氛中。然後添加無水四氫呋喃 (3 mL·)。在氣體的釋出停息後，於攪拌的條件下，將甲 基碘（20//L，0.31 mmol )添加至該深橘色溶液內。於室 溫下，攪拌所得到的混合物。1小時後，反應液的Η P L C -M S監測顯示轉化爲所要產物的轉化率係約7 5 %。添加更 多的甲基碘（5yL，0.08mmol) ，·並且將該混合物另外攪 拌30分鐘。HPLC-MS顯示85%轉化率。用飽和的含水氯 化銨（10 mL)使該混合物驟冷，並且用乙酸乙酯（25mL φ )予以萃取。分離出有機層，用水（10 mL)予以清洗， 令其經硫酸鎂乾燥’進行過濾並且於真空中濃縮。單離出 一黃色油狀物。藉由製備HPLC，將該油狀物純化。在將 有興趣的級份冷凍乾燥後，可以黃色固體的形式單離出所 要的產物（106 mg’產率59%)。採用實驗操作程序I-A 確認結構。計算質量= 589;觀測質量=589; HPLC滯留時 間=4 · 6 9分鐘。 在許多情況下，實施例1 2的方法可加以改造以製造 © 本發明之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用流程 示於下文：
Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發明化合物中所定義 者。決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行 -94- 200938203 改造）是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝 之士的技藝範疇。 實施例13. 2-[反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]-l-[4- ( 4 -三氟甲基-苯基）-六氫吡畊_1_基]•丙-卜 酮的製備
將正丁基鋰（2.5M溶液（於己烷中），lmL，2.5mmol) 添加至二異丙胺（0.28 mL，2.0 mmol)於無水四氫咲喃 (3 mL )所形成之在5。(：下的溶液中。將所得到的混合物 攪拌30分鐘。同時，將2-[反式_4-(4_硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-l-[4- (4-三氟甲基-苯基）-六氫吡 哄-1-基]-乙酮（287 mg，0.5 mmol’根據實施例11所製 得的）溶解於無水四氫呋喃（2 mL )。然後，將該溶液冷 卻至-35。(：。將來自剛製備得之二異丙基醯胺鋰溶液的整 分試樣（1.8 mL)添加至該冷卻的溶液中。持續攪拌另外 30分鐘。然後，添加甲基碘（37//L，0.6 mmol )，並且 令該混合物在1小時期間達到-1 0 °C。然後’添加飽和的 氯化銨溶液（3 mL)，並且令該混合物溫熱至室溫’且用 IN HC1予以酸化至PH 3。接著’用乙酸乙酯（2 x 15 mL )萃取水溶液，並且用鹽水（2 X 5 mL )清洗合倂的 有機層，令其經硫酸鎂乾燥，並且進行濃縮。利用管柱層 -95- 200938203 析法（乙酸乙酯/環己烷，4: 1)進行純化可產生呈橘 色固體的所要產物（152 mg，產率52%)。使用實驗操作 程序Ι·Β確認結構。計算質量=5 89 ;觀測質量=5 89 ; HPLC滞留時間=5.82分鐘。 在許多情況下，實施例1 3的方法可加以改造以製造 本發日月之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用流程 示於下文：
❹ 在此，R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X1 、 χ2 、 Χ6 、 Χ7 、 Z1 、 Ζ2 、 Z3、Z4、及z5係如前文之本發明化合物中所定義者。決 定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造） 是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士的 技藝範疇。 實施例14. 2-甲基-2-[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯 胺基）-環己基氧基]-l-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊-1-基]-丙-1-酮的製備
將正丁基鋰（2.5M溶液（於己烷中），3.2 mL’ 8.0 mmol )添加至二異丙胺（1.12 mL，8 _〇 mmol )於無水四氫呋 -96- 200938203 喃（12 mL)所形成之在5。(：下的溶液中。將結果所得到 的混合物攪拌30分鐘。同時，將[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）_環己基氧基]_丨-[4-三氟甲基-苯基]-六 氫吡哄-1-基]-乙酮（ 574 mg，1·〇 mmo1’根據實施例11 製備得的）溶於無水四氫呋喃（l6mL) ’並且將該溶液 冷卻至-35。(：。將來自剛製備得之二異丙基酿胺鋰溶液的 整分試樣（4.5 mL)添加至該溶液中。然後’持續攪拌另 Ο 外30分鐘。接著，添加甲基碘（75/zL，1.2mmol) ’並 且令該混合物於1小時期間達到-10 °c。然後，將該混合 物再冷卻-35 °C，並且添加來自二異丙基醯胺鋰溶液之另 外一整分試樣（4·5 mL)。在攪拌另外30分鐘後，添加 甲基碘（75/zL，1.2 mmol)，並且令該混合物於1小時 期間達到-l〇°C。然後，借助於IN HC1，將該混合物酸化 至pH 3。然後用水（4 mL)稀釋該混合物。用乙酸乙酯 (2 X 20 mL )萃取水溶液，並且用鹽水（2 x 5 mL ) © 清洗合倂的有機層，令其經硫酸鎂乾燥，並且予以濃縮。 藉由管柱層析法（乙酸乙酯/環己烷，1: 1、21: 1，以及 最後爲3: 1)，進行純化，可產生呈黃色固體的所要產物 (3 76 mg，產率62% )。採用實驗操作程序I-B確認結構 。計算質量=603;觀測質量=603; HPLC滯留時間=5.94 分鐘。 在許多情況下’實施例1 4的方法可加以改造以製造 本發明之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用流程 示於下文： -97- 200938203
Z3、Z4、及Z5係如前文之本發明化合物中所定義者。決 定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造） 是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士的 技藝範疇。 實施例5.1-[4-(4-第三丁基-苯基）-六氫吡畊-1-基]-2-[反 式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）_環己基氧基]_乙酮的 製備
採用二步驟合成法，製備得1 _[4_ ( 4_第三丁基-苯基）-六 氫吡哄-1-基]-2-[反式_4- ( 4_胺基-3_三氟甲基-苯胺基）- 環己基氧基]-乙酮。在第一個步驟中，採用實施例4所例 -98- 200938203 示的程序，由1-(4 -第三丁基-苯基）_六氫卩比哄及氯基乙 醯氯，製備得產率92%的卜氯乙醯基-4- (4_第三丁基-苯 基）-六氫啦哄。在第二個步驟中，採用實施例Η所例不 的程序，由反式-4- (4 -硝基-3-二氛甲基-苯胺基）_環己醇 (根據實施例5製備得的），製備的-第三丁基-苯基）-六氫吡畊-1-基]-2-[反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈黃色固體的產物 © (產率32%)。使用實驗操作程序II-A確認結構。計算質 量= 5 63 ;觀測質量= 5 63 ; HPLC滯留時間=4.79分鐘。 實施例16. 4- ( 4-{2-[反式-4- ( 4 -硝基-3 -三氟甲 基-苯胺基）-環己基氧基]-乙醯基}-六氫吡哄-1-基）-苯腈 的製備
步驟1 C1
採用二步驟的合成法’製備得4- ( 4-{2-[反式-4- ( 4 -硝 基-3-三氟甲基-苯胺基）_環己基氧基]-乙醯基卜六氫吡哄_ 1 -基）-苯腈。在第一個步驟中，使用實施例4所例示的程 -99- 200938203 序，由4-(六氫啦哄-1-基）-苯腈及氯基乙醯氯，製備得 1-氯乙醯基-4- ( 4-苯腈）-六氫吡阱（亦稱作爲4_[4_ ( 2-氯乙醯基）-六氫吡哄-1-基]-苯腈）。在第二個步驟中，採 用實施例1 1所例示的程序，由1-氯乙醯基·4- ( 4-苯腈）-六氫吡阱及反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇 (根據實施例5所製備得的），製備得4- ( 4-{2-[反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙醯基}-六 氫吡哄-1-基）-苯腈。可會產生呈黃色固體的產物（產率 39% )。採用實驗操作程序Π-A確認結構。計算質量=532 ;觀測質量=5 3 2;1^1^(：滯留時間=4.14分鐘。 實施例17. 1-[4- ( 4-甲氧基-苯基）·六氫吡哄-1-基]_2-[ 反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮 的製備
採用二步驟合成法，製備得1-[4- (4-甲氧基-苯基）-六氫 -100- 200938203 吡哄-1-基]-2-[反式-4- ( 4_硝基-3_三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]•乙酮。在第一個步驟中，採用實施例4所例示 的程序，由^ (4_甲氧基-苯基）-六氫吡哄及氯基乙醯氯 ’以78%的產率’製備得i_氯乙醯基_4-(4_甲氧基-苯基 )-六氫吡哄（亦稱作爲2 -氯基_i_[4-(4 -甲氧基-苯基）-六氫吡哄-1-基]-乙酮）。在第二個步驟中，使用實施例11 所例示的程序’由1-氯乙醯基-4- (4 -甲氧基-苯基）-六氫 Ο 吡哄及反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根 據實施例5所製備得的），製備得1-[4-(4-甲氧基-苯基 )-六氫吡畊-1-基]-2-[反式-4- (4 -硝基-3-三氟甲基-苯胺 基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈黃色固體的產物（產 率24% )。採用實驗操作程序II-A確認結構。計算質量 = 537 ;觀測質量=53 7 ; HPLC滞留時間=4.05分鐘。 實施例18. ；1-[4- ( 4-氯基-2-氟基-苯基）_六氫吡阱-Ι Ο 基]-2-[反式-4- ( 4-硝基-3_三氟甲基-苯胺基）_環己基氧基 ]-乙酮的製備 -101 - 200938203
步驟1
F 步驟2
Cl
採用一步驟的合成法，來製備l-[4-(4-氯基-2-氟基-苯基 )-六氯卩比哄-1-基]-2_[反式_4_(4_硝基-3_三氟甲基-苯胺 基）-環己基氧基]-乙酮。在第—個步驟中’採用實施例4 所例示的程序，由1-(4 -氯基-2-氟基-苯基）-六氫吡哄及 氯基乙醯氯’製備得1-氯乙醯基_4_ (4-氯基-2-氟基-苯基 )-六氫吡畊（亦稱作爲2 -氯基- l- [4-(4 -氯基-2 -氟基-苯 基）-六氫吡哄-1·基]-乙酮）。在第二個步驟中，使用實施 例11所例示的程序’由1-氯乙醯基-4_(4-氯基-2-氟基-苯基六氫吡哄及反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基 )-環己醇（根據實施例5製備得的）’製備得1-[4- ( 4-氯基·2-氟基-苯基）_六氫吡哄-1-基]-2-[反式-4-( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基環己基氧基]-乙酮。這會產生呈黃 色固體的產物（產率13%)。使用實驗操作程序ΙΙ-Α確認 結構。計算質量=5 5 9 ;觀測質量=5 59 ; HPLC滞留時間 = 4.57分鐘。 -102- 200938203 實施例19. 1-( 4- (4-三氟甲基-苄氧基）-苯基）-六氫 吡哄中間物的製備
HjCycH3 V-dCHj 將4-(4-羥基-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（1.5 g， 5.4 mmol )於無水四氫呋喃（5 mL)所形成的溶液，添加 至氫化鈉（431 mg，60% (於油中），10.8 mmol)於無水 四氫呋喃（35 mL)所形成的懸浮液中。15分鐘後，添加 1-溴甲基-4 -二氟甲基-苯（1.9 g，8.1 mmol)於四氣呋喃 (5 m L )所形成的溶液中。在室溫下，將該混合物攪拌 © 16小時’予以過濾’並且於真空中進行濃縮。用乙酸乙酯 (40 mL)稀釋結果所得到的殘留物，並且用水（3 x 20 mL)清洗有機層’令其經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真 空中濃縮。將結果所得到的殘留物溶於二氯甲烷與三氟乙 酸的1混合物（30 mL)中。然後，將該混合物攪拌 30分鐘。之後’於真空中，將該混合物濃縮，將其納入二 氯甲院（30mL·)，並且予以蒸發至乾。將結果所得到的 殘留物稀釋於乙醚中mL) ’然後，令其與HC1於乙醚 內所形成的旲耳溶液（1〇 mL，1M)倂合。有—沉澱物形 -103- 200938203 成，將其過濾出來，用乙醚（l〇 mL)清洗，並且於真空 中乾燥。所要的產物係以氫氯酸鹽的形式單離出來，帶有 微量的溶劑。 實施例20. 2·[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）_ 環己基氧基]-l-{4-[4- ( 4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-六氫 吡畊-1-基}-乙酮的製備
甲基-苯胺基）-環己基氧基]-l-{4-[4- ( 4-三氟甲基.节氧 基）-苯基]-六氫啦哄-l-基}-乙酮。在第一個步驟中，採用 實施例4所例示的程序，由1-[4- ( 4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-六氫吡哄（根據實施例19所製備得的）以及氯基= 醯氯，以46%的產率，製備得1-氯乙醯基-4-[4- ( 4-三氣 甲基-苄氧基）-苯基]-六氫吡哄（亦稱作爲2·氣基-丨_{4. [4- (4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-六氫吡畊-丨_基}_乙嗣） -104- 200938203 。在第二個步驟中，使用實施例11所例示的程序，由1-氯乙醯基-4-[4- (4-三氟甲基-苄氧基）-苯基]-六氫吡哄及 反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根據實施 例5所製備得的），製備得2-[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲 基-苯胺基）·環己基氧基]-l-{4-[4- ( 4-三氟甲基-苄氧基 )-苯基]-六氫吡哄-l-基}-乙酮。這會產生呈黃色固體的產 物（產率10%)。採用實驗操作程序II-A確認結構。計算 〇 質量=681 ;觀測質量=681 ; HPLC滯留時間=4.75分鐘。 實施例21. 1-[4-(4-丁基-苯基）-六氫吡啶-1-基]-2-[反 式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮的 製備
採用二步驟的合成法，製備得1-[4-(4-丁基-苯基）-六氫 吡啶-1-基][反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]-乙酮。在第一個步驟中，採用實施例4所例示 的程序，由4_(4_ 丁基·苯基）-六氫吡啶（根據實施例9 -105- 200938203 所製備得的）及氯基乙醯氯，以72%之產率’製備得1 -氯 乙醯基_4· ( 4-丁基-苯基）-六氫吡啶（亦稱作爲1-[4- ( 4-丁基-苯基）-六氫啦啶-1-基]-2-氯基乙酮）。在第二個步 驟中，使用實施例1 1所例示的程序，由1-氯乙醯基-4-( 4-丁基-苯基）-六氫吡啶及反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根據實施例5所製備得的），製備得 1- [4- ( 4-丁基苯基）-六氫吡啶-1-基]-2-[反式-4- ( 4-硝 基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈 黃色固體的產物（產率36%)。使用實驗操作程序Π-A確 認結構。計算質量=548 ;觀測質量=548 ; HPLC滯留時間 =4.9 2分鐘。 實施例22. 1_[4-(2,4-二氟基-苯基）-六氫吡啶-1-基]- 2- [反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙 酮的製備
步驟1
採用二步驟的合成法，製備得1_[4-(2,4-二氟基-苯基）- -106- 200938203 六氫吡啶-1-基]-2-[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基 )-環己基氧基]-乙酮。在第一個步驟中，採用實施例4所 例不的程序’由4- (2，4 - _氣基-苯基）-六氨耻陡及氯基 乙醯氯，製備得1-氯乙醯基-4-(2，4-二氟基-苯基）-六氫 吡啶（亦稱作爲2-氯基-1-[4-(2,4-二氟基-苯基）-六氫吡 啶-1-基]-乙酮）。在第二個步驟中，使用實施例11所例 示的程序，由1-氯乙醯基-4- (2,4-二氟基-苯基）-六氫吡 Ο 啶以及反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根 據實施例5所製備得的），製備得l-[4- ( 2,4-二氟基-苯 基）-六氫吡啶-1-基]-2-[反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯 胺基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈黃色固體的產物（ 產率1 6% )。採用實驗操作程序II-A確認結構。計算質量 = 542 ;觀測質量=543 ; HPLC滯留時間=4.36分鐘。 實施例23. 2-[反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）- Ο 環己基氧基]-l-[4- ( 4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶-1-基]-乙 酮的製備 -107- 200938203
採用二步驟的合成法，製備得2-[反式-4- ( 4-硝基-3-三氟 甲基-苯胺基）-環己基氧基]-l-[4-(4-苯氧基-苯基）-六 氫吡啶-1-基]-乙酮。在第一個步驟中，採用實施例4所例 示的程序’由4-(4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶（實施例8 所製備得的）以及氯基乙醯氯，以74%的產率，製備得1-氯乙醯基-4- ( 4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶（亦稱作爲2·氯 基_1_ [4-(4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶-1_基]-乙酮）。在第 二個步驟中，使用實施例11所例示的程序，由1-氯乙醯 基-4- ( 4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶以及反式-4- ( 4-硝基_ 3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根據實施例5所製備得的 )，製備得2-[反式- 4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]-1-[4- ( 4-苯氧基-苯基）-六氫吡啶-1-基]-乙酮 。這會產生呈黃色固體的產物（產率14%)。採用實驗操 作程序Ι-A確認結構。計算質量=598 ;觀測質量=5 98 ; HPLC滯留時間=4.81分鐘。 -108 - 200938203 實施例24. 1-氯乙醯基-4- (4-苄氧基-苯基）-六氫吡畊 中間物的製備
φ 採用實施例4所例示的程序，由1-(4-苄氧基-苯基）-六 氫吡哄以及氯基乙醯氯，製備得粗製的1-氯乙醯基-4- ( 4-苄氧基-苯基）-六氫吡哄（亦稱作爲1-[4-(4-苄氧基-苯 基）-六氣卩比哄-1-基]-2·氣基乙嗣）。 實施例25. 4-(反式-4-{2-[4- ( 4-苄氧基-苯基）-六氫 吡畊-1-基]-2-酮基乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯 腈的製備 〇
採用實施例1 1所例示的程序，由1-氯乙醯基-4- ( 4-苄氧 基-苯基）-六氫吡畊（根據實施例24製備而得的）及4-( 反式-4-羥基-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯腈（根據實施 -109- 200938203 例6製備而得的），製備得4-(反式-4-{2-[4- ( 4-苄氧 基-苯基）-六氫吡哄-1-基]-2-酮基乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯腈。這會產生呈黃色固體的產物（產率51% )。採用實驗操作程序Π-A確認結構。計算質量=5 93 ; 觀測質量=593 ; HPLC滞留時間=4.41分鐘。 實施例26. 1-氯乙醯基-4- (4-第三丁基-苯基）-六氫吡 哄中間物的製備 ch3 h3c—ch3
採用實施例4所例示的程序，由1- ( 4-第三丁基-苯基）-六氫吡哄及氯基乙醯氯，製備得1-氯乙醯基-4-(4-第三丁 基-苯基）-六氫吡哄（亦稱作爲1-[4- ( 4-第三丁基-苯基 )-六氫吡哄-1·基]-2-氯基乙酮），產率92%。 實施例27. 4-(反式-4-{2-[4-(4-第三丁基-苯基）-六 氫吡哄-1-基]-2-酮基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯腈的製備 -110- 200938203
採用實施例11所例示的程序，由1-氯乙醯基-4- (4-第三 丁基-苯基）-六氫吡哄（根據實施例26製備得的）以及4-(反式-4-羥基-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯腈（根據實 © 施例6製備得的），製備得4-(反式-4-{2-[4- ( 4-第三丁 基-苯基）-六氫吡畊-1-基]-2-酮基-乙氧基}-環己基胺基）-2-三氟甲基-苯腈。這會產生呈無色固體的產物（產率39% )。採用實驗操作程序Π-A確認結構。計算質量=543 ; 觀測質量=543 ; HPLC滯留時間=4.68分鐘。 實施例28· [反式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環 B基]-(4-三氟甲基硫基-苯基）-胺中間物的製備 ❿
將（4-三氟甲基硫基-苯基）-胺（386 mg，2 mmol )及第 三丁基-二甲基-砂院基氧基-環己酮（ 457 mg，2 mmol)溶 解於丙腈（5 mL )，並且將結果所得到的溶液回流1小時 。在將該混合物冷卻至室溫後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (848 mg，4 mmol)。然後，在室溫下，將該混合物攪拌 -111 - 200938203 18小時。接著’用二氯甲院（20 mL)稀釋該混合物並且 用飽和的含水碳酸氫鈉（10 mL)予以清洗。收集有機層 ，令其經硫酸鎂乾燥’予以過濾並且於真空中進行濃縮。 可得到一油狀的殘留物。利用矽膠管柱層析法（環己烷/ 乙醚，98: 2)，將該殘留物純化。可單離出呈無色油狀 物的反式異構物（180 mg，產率2 2% ) ^ 於許多情況下，實施例2 8的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，X2、Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發明化 合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 -112- 200938203 實施例29. 反式-4- (4 -三氟甲基硫基-苯胺基）-環己醇 中間物的製備
Η
f3c、s
將[反式-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基]-(4-三氟甲基硫基-苯基）-胺（180 mg，0.44 mmol，根據實施 例28製備得的）溶於四氫呋喃（3 mL)。添加氟化四丁 基銨（5 00从L，5 mmol )的莫耳溶液。將結果所得到的混 合物加熱至40°C，然後，將其維持在該溫度下4小時。在 冷卻至室溫後，用乙醚（20 mL )稀釋該混合物，用水（ 10 mL)予以清洗並且用飽和的含水碳酸氫鹽（1〇 mL)清 洗。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾並且於真 空中濃縮。利用矽膠管柱層析法（先後使用二氯甲烷及二 氯甲烷/甲醇’ 9 5 : 5 ) ’將所得到的油狀殘留物純化。所 要的產物可以無色油狀物的形式單離出來，帶有微量的氟 化四丁基銨。 在許多情況下，實施例2 9的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4 '及Z5係如前文之本發 -113- 200938203 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
。決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改 造）是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之 士的技藝範疇。 © 實施例30 :[反式-4- ( 4-(三氟甲基硫基）-苯胺基）-環 己基氧基]-乙酸中間物的製備
將反式-4-(4-三氟甲基硫基-苯胺基）-環己醇（160 mg， 0.5 5 mmol，根據實施例29製備得的）置於惰性氣氛中並 且將其溶於無水四氫呋喃（2 mL)。添加雙-(三甲基矽 烷基）-醯胺鋰的莫耳溶液（1 mL，1.0 mmol) 。15分鐘 後，添加溴乙酸第三丁酯（75/zL，0.55 mmol)。過了另 外2小時之後，添加更多的雙-(三甲基矽烷基）_醯胺溶 液（ 500//L，0.50 mmol)及溴乙酸第三丁醋（37//L， 0.28 mmol) 。4小時後，用乙醚（2 0 m L )稀釋該混合物 ’用水（10 mL)予以清洗’並且用飽和的含水碳酸氫鹽 (1 0 mL )進行清洗。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥’ 予以過濾並且在真空中進行濃縮，而產生一油狀物。用二 -114- 200938203 氯甲院（4 mL)稀釋此粗製產物，並且於室溫下，用三氟 乙酸（3 mL )予以處理。3小時後，用乙醚（2〇 mL )稀 釋該混合物並且用水（3 X 10 mL)清洗，並且用含水的 飽和碳酸氣鹽（2 X 10 mL)進行清洗。收集有機層，令 其經硫酸鎂乾燥，予以過瀘並且於真空中進行濃縮。利用 矽膠管柱層析法（先後使用二氯甲烷及二氯甲烷/甲醇， 95:5)，將所得到的油狀殘留物醇化。所要的產物係以 ❹ 黃色固體的形式單離出來（68 mg，產率35%)。 在許多情況下，實施例3 0的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發 © 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例3 1 · 1-[4- ( 4-三氟甲基·苯基）·六氫吡哄-1-基]- -115- 200938203 2-[反式-4- (4 -三氟甲基硫基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮 的製備
將2-[反式-4- (4 -三氟甲基硫基-苯胺基）_環己基氧基]-乙 酸（18 mg，0.05 mmol，根據實施例30製備得）以及六 氣憐酸2-(111-苯並二哇_1_基）_1，1，3,3，-四甲基脲鹽（19 mg，0.05 mmol)溶於無水四氫呋喃（2 mL)中，並且於 室溫下攪拌10分鐘。然後，添加1-(4 -三氟甲基-苯基 )-六氫耻哄（12 mg，〇_〇5 mmol)及二異丙基乙基胺（18 β L > 0.10 mmol)，並且於室溫下’將該溶液攪拌丨· 5小 時。然後，添加氧化鋁（1刮勺）。接著’用乙醚（10 mL )稀釋該混合物並且進行過濾。於真空中’將濾液濃縮 。利用製備HPLC，將該粗製的產物純化。在將有興趣的 級份冷凍乾燥後，所要的產物係以固體形式單離出來（16 mg’產率57%)。採用實驗操作程序I-B確認結構。計算 質量=562 ;観測質量=562 ; HPLC滯留時間=6.03分鐘。 在許多情況下’實施例3 1的方法可加以改造以製造 本發明之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用流程 示於下文： -116- 200938203
在此，Rl、R2、R3、R4、R5、χΐ、χ2、χ3、Z1、Z2、Z3、 Z4、及Z5係如前文之本發明化合物中所定義者。Ra、Rb 、Re、Rd、Re、Rf、Rg、及Rh係獨立選自：氫、鹵素、
«ΑΛΛΛ \Z\A/VP
S k c s CH P V ^ V )/ 羥基、烷基、及烷氧基。且Ri係示 & ，任意經鹵素、羥基、烷基、及烷氧基所取代。另一作爲 範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例32· [4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基 ]-(4-氯基-3-三氟甲基-苯基）-胺中間物的製備 -117- 200938203
將（4-氯基-3-三氟甲基-苯基）-胺（ 782 mg’ 4 mmol)及 4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·環己酮（913 mg，4 mmol)溶於二氯甲烷（35 mL)。接著，添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（1.69 g，8 mmol) ’並且於室溫下’將該混合 物攪拌6天。然後，用二氯甲烷（35 mL)稀釋該混合物 ，並且依序先後用水（25 mL) 、HC11N (25 mL )、水 (25 mL )、以及鹽水（25 mL )進行清洗。收集有機層， 令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾並且在真空中進行濃縮。這 會產生一油狀殘留物，利用矽膠管柱層析法（戊烷/乙醚 梯度），予以純化。所要的產物係以黃色油狀物的形式單 離出來（1.3 g之順式及反式異構物的1: 1混合物，產率 8 0%)。 實施例33. 反式-4- (4-氯基-3-三氟甲基·苯胺基）·環 己醇及順式-4- ( 4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇中間 物的製備
-118- 200938203 將[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基]-(4-氯基-3-三氟甲基-苯基）·胺（1.3 g，3.2 mmol，根據實施例32 製備得的）溶於四氫呋喃（25 mL)。接著，添加氟化四 丁基錢的莫耳溶液（3.2 mL，3.2 mmol)。將結果所得到 的混合物加熱至40°C，然後，保持於該溫度下8小時。接 著，將該混合物冷卻至室溫，然後，在室溫下攪拌3天。 於真空下，將結果所得到的溶液濃縮，並且利用製備 ❹ HPLC進行純化。分別單離出對應於順式及反式異構物的 級份，於真空中進行部份蒸發，並且予以冷凍乾燥。 在許多情況下，實施例3 1的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
© 在此，X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發 明化合物中所定義者。決定供製造特定中間物之方法（以 及任何必須的例行改造）是否適當通常係屬讀過本專利說 明書後之習於此藝之士的技藝範疇。 實施例34. [4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基 ]-(4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基）-胺中間物的製備 -119- 200938203
將（4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯基）-胺（735 mg，3 mmol)及4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己酮（685 mg，3 mmol)溶於二氯甲院（25 mL)。接著，添加三乙 醯氧基硼氫化鈉（1.27 g，6 mmol )。於室溫下，將結果 所得到的混合物攪拌6天。然後，用二氯甲烷（25 mL ) 稀釋該混合物，並且依序先後用水（20 mL ) 、HC1 IN (20 mL )、水（20 mL )、以及鹽水（2 0 mL )予以清洗 。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真 空中進行濃縮，可得到一油狀殘留物。利用矽膠管柱層析 法（戊烷/乙醚梯度），將該殘留物純化。所要的產物係 以無色油狀物的形式單離出來（順式與反式異構物的1: 1 混合物，900 mg’產率66%)。 實施例35. 順式-4- (4-三氟甲氧基·3_三氟甲基-苯胺基 )-環己醇以及反式-4- (4_三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯胺基 )-環己醇中間物的製備
反式 200938203 將[4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-環己基]_(4_三氟甲 氧基-3-三氟甲基-苯基胺（I」g，3·2 mm〇l，根據實施 例34製備得的）溶於四氫呋喃（25 mL)。接著，添加氟 化四丁基銨的莫耳溶液（3·2 mL，3.2 mmoL )。將結果所 得到的混合物加熱至40。(：，然後，保持於該溫度下8小時 。然後’將該混合物冷卻至室溫，接著在該溫度下攪拌3 天。於真空中’將結果所得到的溶液濃縮並且利用製備 〇 HPLC予以純化。分別單離出對應至順式及反式異構物的 級份，於真空中進行部分蒸發，並且予以冷凍乾燥。 實施例36. 1_[4- ( 4-苄基氧基-苯基）-六氫吡畊_1_基]_ 2-[反式-4- (4-三氟甲氧基_3_三氟甲基-苯胺基）_環己基 氧基]-乙酮的製備
採用實施例11所例示的程序，由粗製的1-氯乙醯基_4-( 4-苄基氧基-苯基）-六氫吡哄（根據實施例24製備得的） 以及反式-4- ( 4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己酮 (根據實施例35製備得的），製備得1-[4-(4-苄基氧基_ 苯基）-六氫卩比哄-1-基]-2-[反式-4- ( 4 -三氟甲氧基-3-三氟 -121 - 200938203 甲基-苯胺基）-環己基氧基卜乙酮。這會產生呈無色固體 的所要產物，產率37%。使用實驗操作程序1_B確認結構 。計算質量=652;觀測質量=652; HPLC滯留時間=6·17 分鐘。 實施例37. i-[4- ( 4 -第三丁基-苯基）·六氫11 比哄-1-基]_ 2_ [反式_4-(4_三氟甲氧基-3·三氟甲基-苯胺基）-環己基 氧基]-乙酮的製備
H3Cv/^ H3C CH3 採用實施例1 1所例示的程序’由氯乙醯基-4- ( 4·第三 丁基-苯基）-六氫吡畊（根據實施例26製備得的）以及反 式-4- (4-三氟甲氧基-3-三氟甲基-苯胺基）_環己酮（根據 實施例35製備得的）’製備得1-[4-(4-第三丁基-苯基 )-六氫吡哄-1-基]-2-[反式_4_ (4-三氟甲氧基-3-三氟甲 基-苯胺基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈無色固體的 所要產物，產率39%。採用實驗操作程序I-B確認結構。 計算質量=602 ;觀測質量=602 ; HPLC滯留時間=6.35分 鐘。 -122- 200938203 實施例38. l-[4- (4-第三丁基-苯基）-六氫吡哄-1-基]- 2-[反式-4- (4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙 酮的製備
H3C H3C CH3 採用實施例1 1所例示的程序，由1-氯乙醯基_4_ ( 4-第三 丁基-苯基）-六氫吡哄（根據實施例26製備得的）以及反 式-4-(4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己醇（根據實施例 35製備得的），製備得1-[4-(4-第三丁基-苯基）-六氫 吡哄-1-基]-2-[反式-4- (4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基氧基]-乙酮。這會產生呈無色固體的所要產物，產率 © 47%。採用實驗操作程序I-B確認結構。計算質量=5 52 ; 觀測質量=552 ; HPLC滯留時間=6.26分鐘。 實施例39. 1-[4- ( 4 -苄基氧基-苯基）-六氫吡哄-1-基]- 2-[反式-4-(4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基氧基]-乙 酮的製備 -123- 200938203
4-第三丁基-苯基）-六氫吡哄（根據實施例24製備得的） 以及反式-4- ( 4-氯基-3-三氟甲基-苯胺基）·環己醇（根據 實施例35製備得的），製備得1-[4- ( 4-苄基氧基-苯基 )-六氫吡畊-1-基]-2-[反式-4- (4·氯基_3_三氟甲基-苯胺 基）-環己基氧基]-乙酮。這會產生呈無色固體的所要產物 ，產率45%。採用實驗操作程序1-B確認結構。計算質量 602 ;觀測質量=602 ; HPLC滞留時間=6.12分鐘。 實施例40. (反式-4-{3 -酮基- 3- [4- ( 4 -二氟甲基·苯基 )-六氫吡畊-1-基]-丙基}-環己基）-胺甲酸第三丁酯中間 %的製備
將3-(反式-4 -第二丁氧基幾基fee基-環己基）-丙酸（5〇 mg，0.18 mmol)及六氟磷酸2-(1Η -苯並三哩_丨_基）_ 四甲基脲鹽（140 mg’ 0.37 mmol)溶解於二甲某 -124 - —垂 200938203 乙酿胺（1.2 mL)與二氯甲烷（〇·3 mL)的混合物中。接 著’添加一異丙基乙基胺（l〇〇VL，0.55 mmol) 。5分鐘 後’添加1-(4 -二氟甲基_苯基）·六氫吡哄（5〇 mg，〇22 mmol)於—甲基乙醯胺（i 2 mL)及二氯甲烷（0.3 mL) 的混合物中’並且於室溫下，將結果所得到的混合物攪拌 30分鐘。然後’用二氯甲烷（4〇 mL)稀釋該混合物，並 且依序先後用水（2 X 20 mL )、飽和的含水氯化銨（20 mL)、水（10 mL)、飽和的含水碳酸氫鹽（2 χ 2〇 mL )、以及水（1 0 mL )清洗有機層。令該有機相經硫酸鎂 乾燥’予以過灑’並且令其於真空中濃縮。利用矽膠管柱 層析法（戊院/乙酸乙酯，5: 1)，純化該粗製的產物， 而所要的產物係以淺黃色固體的形式單離出來（68 mg， 產率7 6 % )。 在許多情況下，實施例4 0的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，R1、R2、R3、R4、R5及X2係如前文之本發明化合 物中所定義者。、Rb、RC、Rd、Re、Rf、Rg、及Rh係 獨立選自：氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基。且Ri係 -125- 200938203
，任意經鹵素、羥基、烷基、及烷氧基所 取代。另一作爲範例的通用流程如下：
。決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改 造）是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之 士的技藝範疇。 實施例41· 3-(反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）- 環己基）-1-(4- (4-三氟甲基-苯基）-六氫吡哄-1-基）-丙-1-酮的製備
令（反式-4-{3-酮基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫耻哄-1-基]-丙基}-環己基）-胺甲酸第三丁酯（23 mg，0.06 mmol，根據實施例40製備得的）與三氟乙酸及二氯甲烷 之5 0% (體積/體積）溶液（3 mL )倂合在一起。於室溫 下，將結果所得到的混合物攪拌3 0分鐘。然後，於真空 -126- 200938203 中，將該混合物濃縮’而形成一粗製的殘留物。將該粗製 的殘留物溶於二甲亞颯（3 mL)中。然後’添加碳酸鉀（ 17 mg' 0.12 mmol)。接著，添加5 -氣基-2-硝基二氟!甲 苯（1 5 mg，0.07 mmol )。令結果所得到的混合物於120 °C下反應1 8小時。然後’將該混合物冷卻至室溫，用二 氯甲烷（15 mL)予以稀釋，並且依序先後用水（4 X 8 mL )、飽和的含水氯化銨（8 mL)、水（8mL)、飽和 © 的含水碳酸氫鹽（2 X 8 mL)、以及水（2 X 8 mL)予 以清洗。收集有機相，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中 進行濃縮，而形成一粗製殘留物。利用製備HPLC，將該 粗製的殘留物純化。將有興趣的級份冷凍乾燥後，所要的 產物係以固體的形式單出來（17 mg，產率48%)。採用 實驗操作程序IA確認結構。計算質量=5 73 ;觀測質量 = 553; HPLC滯留時間=4.98分鐘。吾人相信，確切及觀 測質量之間的差異係因離子化時HF的喪失所產生的。 © 在許多情況下’實施例4 1的方法可加以改造以製造 本發明之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的通用流程 示於下文：
在此，Rl、R2、R、R4、R5、X2、zl Z2 z3 z4 及 ^ 係如則文之本發明化合物中所定義者。Ra、Rb、RC、Rd、 127- 200938203
Re、Rf、Rg、及Rh係獨立選自：氫、鹵素、羥基、烷基
Ri係示 、及烷氧基。且 «Λ/yv^ ΐΛ/γν* YV 或 Ycv 任意經鹵素、羥基 、烷基、及烷氧基所取代。另一作爲範例的通用流程如下
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例42. 反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己烷羧酸中間物的製備
將5 -氟基-2-硝基三氟甲苯（1.46 g，7.0 mmol)及反式- 4-胺基環己烷羧酸（1.0 g，7.0 mmol )溶於乙腈（42 mL ) 、二甲基甲醯胺（21 mL)及水（7 mL)的混合物中。將 結果所得到的溶液加熱至85 °C ’然後，維持於該溫度下一 整夜。在冷卻至室溫後，於真空下，將該混合物部分濃縮 ，用乙酸乙酯（50 mL)予以稀釋，並且用水（30 mL)予 -128- 200938203 以清洗。藉由添加1M HC1，將水相酸化至pH 4。如此會 產生一沉澱物。利用過濾法，將其單離出來。用乙酸乙酯 (2 X 1 〇 ml )萃取濾液。令合倂的有機相經硫酸鎂乾燥 ，予以過濾，並且於真空中進行濃縮，而產生一固體。將 前述二固體合倂並且於真空下進行乾燥。所要的產物係以 黃色固體的形式單離出來（2.4g，定量產率）。 在許多情況下，實施例4 2的方法可加以改造以製造 〇 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，X2、Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發明化 合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
0
+ nh2 決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例43. [反式-4- ( 4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環 己基]-甲醇中間物的製備 -129- 200938203
將反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己烷羧酸（ 1.63 g，4.9 mmol，根據實施例42所製備得的）懸浮於四 氫呋喃（40 mL )中。用冰浴，將結果所得到的懸浮液冷 卻至〇°C。然後，在攪拌的條件下，添加鋁氫化鋰於四氫 呋喃所形成的溶液（4_9 mL，1M (於THF中））。令結 果所得到的溶液達到室溫，然後，予以進行超音波處理3 小時。令該混合物於室溫下反應一整夜之後，將該混合物 加熱至60°C，以確保起始物完全轉化。在冷卻至室溫後， 用1M HC1，將該混合物酸化，然後，用乙酸乙酯（50 mL )予以稀釋。如此會形成一沉澱物。將該懸浮液離心，並 且收集上清液，用水（10 mL)予以清洗。用飽和的含水 氯化銨（20 mL)清洗有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以 過濾，並且於真空中進行濃縮。可得到呈固體的所要產物 (1 · 3 g，產率 8 3 % )。 在許多情況下，實施例4 3的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，χΐ、X2、2：ι、Z2、Z3、Z4、及Ζ5係如前文之本發 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下： -130- 200938203
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 ® 實施例44. 甲苯-4-磺酸反式- 4-(4 -硝基-3_三氟甲基-苯 胺基）-環己基甲酯中間物的製備
將[4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基]-甲醇（7〇〇 mg，2.2 mmol，根據實施例43製備得的，未經任何純化 )稀釋於二氯甲烷（20 mL )中。然後，添加三乙胺（ 1.11 mL > 11.0 mmol )，並且將結果所得到的混合物冷卻 至〇°C。然後，添加對甲苯磺醯氯（719 mg, 2.2 mmol) 。於室溫下，將該混合物攪拌一整夜，然後，用二氯甲烷 (20 mL )予以稀釋。用半飽和的含水碳酸氫鹽溶液（25 mL )處理所得到的混合物。將二相攪拌一小時，然後，加 以分離。用飽和的含水氯化銨（20 mL )清洗有機相，令 其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且令其在真空中濃縮。利 用在短矽膠管柱上所進行的層析法（二氯甲烷），將所得 到的殘留物純化，而得到呈黃色固體的所要產物（5 1 7 mg -131 - 200938203 ，產率5 0 % )。 在許多情況下，實施例44的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，X1、X2、ζ1、ζ2、ζ3、ζ4、及ζ5係如前文之本發 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
ch3 決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例45. (反式-4-胺甲基-環己基）-4-硝基-3-三氟 甲基-苯基）-胺中間物的製備
將甲苯-4 -礦酸反式-4- ( 4 -硝基-3-二氣甲基-本目女基）-環 己基甲酯（715 mg，1.51 mmol，根據實施例44製備得的 -132- 200938203 )溶於四氫呋喃（25 mL)。然後，添加含水的氨溶液（ 1.5 mL，25 % (重量/重量），9.63 mmol)。於微波爐中 ，在1 5 0 °C下，將所得到的混合物照射3 0分鐘。在冷卻至 室溫後，用乙酸乙酯（25 mL )稀釋該混合物，並且用水 (30 mL)予以清洗。令有機相經硫酸鎂乾燥，予以過濾 ，並且令其於真空中濃縮。將所得到的殘留物稀釋於二噚 烷（5 mL )。然後，添加HC1於二噚烷中所形成的濃縮溶 © 液（l〇mL，4N)。有沉澱物形成。於該溶液中，將該沉 澱物硏磨10分鐘，予以過濾，用乙醚（2 X 10 mL)進 行清洗，並且於真空中進行乾燥。所要的產物係以二氫氯 酸鹽的形式單離出來（650mg，定量產率）。 在許多情況下’實施例4 5的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
❹ 邮 在此’ χ1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 -133- 200938203 的技藝範疇。 實施例46. 反式-4- ( 4 -硝基-3-三氟甲基-苯胺基）_環 己烷羧酸甲醯胺中間物的製備
將反式-4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺）-環己烷羧酸（500 mg，1 .50 mmol，根據實施例42製備得的）、六氟磷酸2-(111-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3，-四甲基脲鹽（57〇1118，1·5 mmol )、及二異丙基乙基胺（600//L，3.30 mmol)溶於 無水四氫呋喃（10 mL)。於室溫下，將結果所得到的混 合物攪拌10分鐘，然後，予以冷用至〇°C。添加甲基胺於 四氫呋喃所形成的溶液（750#L，2M’ 1_50 mmol)及二 甲基甲醯胺（1 ml)，並且於室溫下，將結果所得到的混 合物攪拌3小時。然後，於真空中，將該混合物濃縮。將 結果所得到的殘留物納入二氯甲烷（25 mL) ’並且用水 (10 mL)清洗有機相，然後，用含水的飽和碳酸氫鹽（3 X 1〇 mL)進行清洗。收集有機相，令其經硫酸鎂乾燥， 予以過濾，並且於真空中進行濃縮。將殘留物稀釋於二啤 烷（5 mL )，並且添加HC1於二噚烷所形成的濃縮溶液（ 10 mL，4N )。有沉澱物形成，用乙醚（10 mL )予以清 洗並且於真空中乾燥。所要的產物係以黃色固體的形式單 離出來（498 mg，產率87%)。 200938203 在許多情況下’實施例46的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，χΐ、X2、zi、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例47. (反式-4 -甲基胺基甲基-環己基）-4-硝基-3-三氟甲基-苯基）-胺中間物的製備
將反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）_環己烷羧酸甲醯 胺（690 mg’ 2_00 mmol，根據實施例46製備得的）稀釋 於四氫呋喃（2 mL)。將結果所得到的溶液加熱至回流。 添加硼烷-二甲基硫化物錯合物於四氫呋喃所形成的溶液 -135- 200938203 (4mL，2M，8.00mmol)。然後，將該混合物攪拌l〇分 鐘，用〇.5 HC1予以酸化，並且用二氯甲烷（10 mL)萃 取。用含水的飽和碳酸氫鹽，將水相中和，並且用二氯甲 烷（2 X 15 mL)進行萃取。收集有機層，令其經硫酸鎂 乾燥’予以過濾並且於真空進行濃縮。將結果所得到的殘 留物稀釋於乙醚（5 mL)中，然後，令其與HC1於乙醚所 形成的莫耳溶液（10 mL，1M)倂合。有沉澱物形成，予 以過滤出來，用乙醚（10 mL)清洗，並且於真空中乾燥 。所要的產物係以黃色固體的形式單離出來（25 6 mg，產 率 3 5 % )。 在許多情況下’實施例47的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，χΐ、X2、Zi、Z2、Z3、Z4、及Z5係如前文之本發 明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 -136- 200938203 實施例48· 1-(4-第三丁基-苯基）-六氫吡啶-4-羧酸乙 酯中間物的製備
將4-溴基三氟甲苯（572 // L，3.30 mmol )、六氫吡啶-4-羧酸乙酯（ 985//L，6.00 mmol)、參-(二苯亞甲基丙酮 )-二鈀（62 mg，0.07 mmol ) 、2,2’-雙-(二苯基膦基）- 1，1’-二萘（121 mg，0.19 mmol)、以及第三丁 基氧鈉（ 576 mg，6.0 mmol)溶解於甲苯（5 mL)。於微波爐內， 在12(TC下，將結果所得到的混合物照射30分鐘。然後， 將該混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯（20 mL )予以稀 釋。這會造成沉澱物的產生。藉由過濾法，將該沉澱物分 離出來，並且於真空中，將濾液濃縮。藉由矽膠管柱層析 法（二氯甲烷/乙醚；先用1:〇混合物（亦即全部爲二氯 甲烷），後用6:1混合物進行洗提），進行純化，而得 到呈油狀物之所要產物（110 mg，產率12%)。 在許多情況下，實施例4 8的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
200938203 在此，R1、R2、R3、R4、及R5係如前文之本發明化合物 中所定義者。Ra、Rb、Rc、Rd、Re、、Rg、及Rh係獨 立選自··氫、鹵素、羥基、烷基、及烷氧基。另一作爲範 例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例49. 1- (4-第三丁基-苯基）-六氫吡啶-4-羧酸中 間物的製備
將1-(4-(第三丁基-苯基）-六氫吡啶_4_羧酸乙酯（120 mg，0.4 1 mmol，根據實施例48製備得的）稀釋於甲醇（ 4 mL )中。然後，添加氫氧化鈉的水溶液（2 mL，4M， 8.00 mmol)。將結果所得到的混合物加熱至9 0 °C，然後 ，維持於該溫度下3小時。在冷卻至室溫後，將該混合物 過濾。用水（10 mL)稀釋濾液，並且用乙酸乙酯（10 mL )清洗水相。然後，用1M HC1，將水相酸化至pH 4，接 著，用乙酸乙酯（2 X 10 mL)進行萃取。收集有機層， -138- 200938203 令其經硫酸鎂乾燥’予以過濾，並且於真空中進行濃縮。 所要的產物係以固體形式單離出來（28 mg，產率26%) 〇 在許多情況下’實施例4 9的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文： ❹
明化合物中所定義者。另一作爲範例的通用流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例50. 1- ( 4 -第三丁基-苯基）-4 -甲基-六氫吡啶- 4- 羧酸乙酯中間物的製備
將二異丙胺（113yL’ 0.81 mmol )稀釋於四氫呋喃（1 -139- 200938203 mL )。將結果所得到的溶液冷卻至〇°C，然後，添加正丁 基鋰於環己烷所形成的溶液（400yL，2M，0.80 mmol) 。於〇°C下，將該混合物攪拌30分鐘。然後，將該混合物 冷卻至-78 °C，並且添加1-(4-第三丁基-苯基）-六氫吡 陡-4-竣酸乙醋（118 mg，0.41 mmol， 根據實施例48製備 得的）於四氫呋喃所形成的溶液（3 mL) 。30分鐘後’ 添加甲基碘（57yL，0.41 mmol )。然後’將該混合物維 持於-78 °C下1小時。接著，令該混合物溫熱至室溫’並 且維持於該溫度下1小時。然後，用飽和的含水氯化銨（ 1 5 mL )驟冷該混合物。用乙酸乙酯（20 mL )萃取有機相 。然後，令有機相經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真空 中濃縮。所要的產物係以油狀物的形式單離出來（155 mg ，定量產率）。 在許多情況下，實施例5 0的方法可加以改造以製造 可用作爲製造本發明化合物（及其鹽類）之中間物的其他 化合物。作爲範例的通用流程示於下文：
在此，R1、R2、R3、R4、及 R
中所定義者。、Rb、Rc、Rd、R 立選自：氫、鹵素、羥基、烷基 係如前文之本發明化合物 Re、Rf、Rg、及 Rh 係獨 、及烷氧基。另一作爲範 例的通用流程如下： -140- 200938203
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。
實施例51. 1-(4-第三丁基-苯基）-4-甲基六氫吡啶-4- 羧酸中間物的製備
(1 55 mg，0.6 2 mmol ’根據實施例50製備得的，未經任 何純化）稀釋於甲醇（4 mL )。然後，添加含水的氫氧化 鈉溶液（2 mL’ 4M，8.00 mmol)。將結果所得到的混合 物加熱至90 °C ’並且維持於該溫度下1小時。於冷卻至室 溫後，對該混合物進行過濾。用水（10 mL)稀釋濾液， 並且用乙酸乙酯（10 mL)清洗水相。然後，用iM HC1， 將水相酸化至pH 4’並且用乙酸乙酯（2 X 10mL)進行 萃取。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且 於真空中進行濃縮。所要的產物係以固體的形式單離出來 (81 mg，產率 48%)。 -141 - 200938203 實施例52. 1- (4-第三丁基-苯基）-N_甲基_N_[反式·4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基甲基]•六氫吡啶-4-甲醯胺的製備
將4 -第二丁基-苯基）-六氫批陡·4 -竣酸（29 mg， 0_1 1 mmol ’根據實施例49製備得的）、六氟磷酸2-( 1H-苯並三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲鹽（38 mg’ 0.11 mmol)、以及二異丙基乙基胺（87"L，0.50 mmol)溶解 於無水四氫呋喃（0.5 mL )與無水二甲基甲醯胺（0.5 mL )的1 : 1混合物中。於室溫下，將結果所得到的混合物 攪拌5分鐘。然後，添加（反式-4-甲基胺基甲基-環己基 )-4 -硝基-3-二氟甲基-苯基）-胺（35 mg，0.10 mmol，根 據實施例47製備得的）於無水四氫呋喃（〇_5 mL)與無 水二甲基甲醯胺（0.5 mL)之1: 1混合物所形成的溶液 。於室溫下，將結果所得到的混合物攪拌3小時。然後， 用二氯甲烷（10 mL)稀釋該混合物，並且用水（5 mL) 清洗有機相，然後用含水的飽和碳酸氫鹽（2 X 5 mL ) 予以清洗。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾， 並且於真空中進行濃縮。藉由製備HPLC，將所得到的殘 留物純化。在將有興趣的級份冷凍乾燥後，所要的產物係 -142- 200938203 以黃色固體的形式單離出來（40 mg，產率63% )。使用 實驗操作程序Π-A確認結構。計算質量=575 ;觀測質量 = 575 ； 1^1^滯留時間=4.32分鐘。 實施例53. 1- ( 4-第三丁基-苯基）-N-二甲基-N-[反式- 4- (4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基甲基]-4-甲基-六 氫吡啶-4-甲醯胺的製備 ❿
將 1-(4-第三丁基-苯基）-4-甲基六氫吡啶-4-羧酸（30 mg，0.11 mmol，根據實施例51製備得的）、六氟磷酸2- (1H-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鹽（38 mg，0.11 mmol)、以及二異丙基乙基胺（87yL，0.50 mmol)溶解
於無水四氫呋喃（0.5 mL )與無水二甲基甲醯胺（0.5 mL )的1 : 1混合物中。於室溫下，將結果所得到的混合物 攪拌5分鐘。添加（反式-4-甲基胺基甲基-環己基）-4_硝 基-3-三氟甲基·苯基）-胺（35 mg，0.10 mmol，根據實施 例47製備得的）於無水四氫呋喃（0.5 mL)與無水二甲 基甲酸胺（0.5 mL)之1. 1混合物所形成的溶液。然後 ，於室溫下，將該混合物攪拌3小時。接著，用二氯甲院 (10 mL)稀釋該混合物，並且用水（5 mL)清洗有機相 -143- 200938203 ，然後用含水的飽和碳酸氫鹽（2 X 5 mL)予以清洗。 收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真空 中進行濃縮。藉由製備HPLC，將所得到的殘留物純化。 在將有興趣的級份冷凍乾燥後，所要的產物係以黃色固體 的形式單離出來（10 mg，產率15%)。使用實驗操作程 序Π-A確認結構。計算質量=589 ;觀測質量=5 8 9 ; HPLC 滞留時間=4.59分鐘。 實施例54. 1- ( 4-第三丁基-苯基）-N-[反式-4- ( 4-硝 基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己基甲基]-六氫吡啶-4-甲醯胺 的製備
將 1-(4-第三丁基·苯基）-六氫吡啶-4-羧酸（29 mg， 0.1 1 mmol，根據實施例49製備得的）、六氟磷酸2-( 1H-苯並三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基脲鹽（38 mg，0.11 mmol )、以及二異丙基乙基胺（87/zL，0.50 mmol)溶解 於無水四氫呋喃（0.5 mL)與無水二甲基甲醯胺（0.5 mL )的1: 1混合物中。於室溫下，將結果所得到的混合物 攪拌5分鐘。然後，添加（反式-4-胺基甲基-環己基）-4- -144- 200938203 硝基-3-三氟甲基-苯基）-胺（35 mg，〇·1 1 mmol，根據實
施例45製備得的）於無水四氫呋喃（0.5 mL)與無水二 甲基甲醯胺（0.5 mL)之1: 1混合物所形成的溶液。於 室溫下，將結果所得到的混合物攪拌3小時。然後，用二 氯甲烷（10 mL)稀釋該混合物，並且用水（5 mL)清洗 有機相，然後用含水的飽和碳酸氫鹽（2 X 5 mL )予以 清洗。收集有機層，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且 於真空中進行濃縮。藉由製備HPLC，將所得到的殘留物 純化。在將有興趣的級份冷凍乾燥後，所要的產物係以黃 色固體的形式單離出來（4 mg，產率9%)。使用實驗操 作程序11 - B確認結構。計算質量=5 6 1 ;觀測質量=5 6 1 ; 1^1^滯留時間=5.21分鐘。 在許多情況下’實施例5 2 - 5 4的方法可加以改造以製 造本發明化合物之其他化合物（及其鹽類）。作爲範例的 通用流程示於下文： ❹
在此，Rl、R2、R3、R4、R5、χ1 χ2、χ6、χ7、y y 、Ζ 、Ζ 、及Ζ5係如gij文之本發明化合物中所定義者。 且Rk係選自：氫、Ci-Ce烷基、c2-c6烯基、以及C2_C( 炔基。該CrC：6烷基、CrC6烯基、以及C2_C6炔基係任意 經一或多個獨立選擇的齒素所取代。另〜作爲範例的通用 -145- 200938203 流程如下：
決定供製造特定中間物之方法（以及任何必須的例行改造 )是否適當通常係屬讀過本專利說明書後之習於此藝之士 的技藝範疇。 實施例55. [1-(4 -三氟甲基-苯基）-六氫吡啶-4 -基甲 基]-胺甲酸第三丁酯的製備
將1-溴基-4-三氟甲基-苯（50.0 g，220 mmol)及六氫啦 ® 啶·4·基甲基胺甲酸第三丁酯（48.1 g，220 mmol)於二噚 烷（1L)所形成的溶液添加至乙酸鈀（II) (7.41 g, 33 mmol)、碳酸鉋（144.8 g ’ 440 mmol )、以及 2,2，-雙（ 一本基鱗基）-1,1’-聯本（31.8 g，45 mmol)於一卩琴垸（ 1 L )所形成的懸浮液中。將結果所得到的混合物加熱至 110°c ’然後，在攪拌的條件下，維持於該溫度下28小時 。然後’令該混合物冷卻至室溫。接著，用水（2L)處理 該反應混合物並且用二氯甲院（2 X 1L)予以萃取。令 -146- 200938203 合倂的有機相經硫酸鈉乾燥並且予以過濾’然後’於減壓 下去除溶劑。將結果所得到的殘留物溶解於乙腈（1.5L) 。然後，在攪拌的同時，添加水（15L)。這會產生一沉 澱物，將其過濾出來’然後，在3毫巴的壓力、40°C下， 將其乾燥一整夜，而得到所要的產物（48.9 g，136 mmol © 實施例56. 甲基-[1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-胺的製備
於7分鐘期間，將[1 - ( 4-三氟甲基-苯基）_六氫吡啶-4-甲 基]-胺甲酸第三丁酯（45 g’ 126 mmol，根據實施例55製 備得的）於四氫呋喃（450 mL )所形成的溶液添加至鋁氫 化鋰於四氫呋喃所形成的莫耳溶液（3 77 mL )中。將結果 所得到的混合物加熱至1 〇〇 °C，然後，維持於該溫度下 195分鐘。接著，令該混合物冷卻至室溫，然後，將其倒 入冰（500 g)及2N含水Hcl(35〇 mL)的混合物中。於 減壓下’利用蒸發，將有機溶劑去除，並且藉由添加2N 含水氫氧化鈉，將水相鹼化至pIi 11。這會造成沉澱物的 產生’將其過濾出並且於3毫巴的壓力、4〇°C下，予以乾 燥’而得到所要的產物（17·7 g，65 mm〇n 。 -147- 200938203 實施例57. 反式-N -甲基-4- (4 -硝基- 3-(二氣甲基）本 胺基）-N- ( ( 1- ( 4-(三氟甲基）苯基）六氫吡啶-4-基 )甲基）環己烷甲醯胺的製備
將反式-4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯胺基）-環己烷羧酸（ 7.88 g，23.7 mmol，根據實施例42製備得的）、二異丙 基乙基胺（8.56 mL，47.4 mmol)、以及六氟磷酸四甲基_ 0-(1Η-苯並三唑-1-基）脲鹽（8_74 g，22_6 mmol)於二 氯甲烷（300 mL)與二甲亞颯（5 mL)之混合物所形成的 懸浮液，攪拌20分鐘。接著，添加甲基-[1-(4-三氟甲 基-苯基）-六氫吡啶-4-基甲基]-胺（6.15 g，22.6 mmol， 根據實施例5 6製備得的）。於室溫下，將結果所得到的 懸浮液攪拌15.5小時。這會產生一澄清溶液，用水（1L )予以萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮後， 將結果所得到的殘留物溶於少量的乙腈，並且令其過濾通 矽膠濾墊。於減壓下，將溶劑去除，並且於3毫巴、4 0 °C 下，將結果所得到的固體乾燥，而得到所要的產物（12.9 > 22.0 mmol ) 〇 實施例5 8-265. 申請人根據本發明所製備得之其他化合 物的實例 申請人根據僅僅前述實驗操作程序或是倂用技藝上廣 -148- 200938203 泛已知的方法，製備出各種其他化合物。如是化合物包括 列於下文之表II的化合物。表II亦提供了用於確認各化 合物結構的實驗操作程序，還有計算質量、觀測質量、以 及HPLC滯留時間。
表II 申請人根據本發明所製備得之其他化合物 表π
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例58 CF3 實驗操作 步騄Π-A 4.57 575 575 實施例59 ]ΓΎΝ〇2 cf3 實驗操作 步驟Π-Α 4.70 609 609 實施例60 〇j"Jl^0>o x^cN〇2 ^nA-Acf3 實驗操作 步媒Π-Α 4.70 575 575 -149- 200938203 化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例61 /γ1。2 Cl 實驗操作 步驟Π-A 4.53 541 541 實施例62 "ο^χνα: Cl 實驗操作 步驟Π-Α 4.64 575 575 實施例63 0^〇Ν0 ίΥ°2 實驗操作 步驟Π-Α 4.45 541 541 實施例64 ΐΓΤΝ〇2 ^xn^^cf3 cf3 實麵作 步驟Π-Α 4.35 600 600 實施例65 f3ct0 實驗操作 步驟Π-Α 4.64 591 591 實施例66 Ο^^0>τΓ^ι ι〇^ιΌ u、^A^kCF3 實驗操作 步親I-C 3.45 507 507 實施例67 Ο^0>Π ΧΎΝ〇2 ^N^^CF3 h3c^^xch3 實驗操作 步驟Π-Α 4.71 535 535
-150- 200938203
分析 方法 滯留時間 (分舊） 計算 質量 觀測 質量 實施例68 X〇^°UNXX： h3c^ch3 η 實驗揉作 步驟Π-Α 4.89 549 549 實施例69 ί^Υ^°Υ^1 fY^01 U、A^ACF3 Η 實驗操作 步驟Π-Α 4.67 583 583 實施例70 〇^°γ^) rvN〇2 實驗操作 步驟Π-Α 4.36 521 521 實施例71 Ο^"0ΤΊ ΓΥΝ〇2 i^J、^ACF3 實賴作 步驟Π-Α 4,36 543 543 實施例72 H3C 實驗操作 步驟Π-Α 4.60 520 520 實施例73 實願作 步驟Π-Α 4.61 540 540 實施例74 /^χνα: ch3 實驗操作 步驟Π-Α 4.37 536 536 -151 - 200938203 化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例75 實驗操作 步驟Π-Α 4.83 582 582 實施例76 實驗操作 步驟Π-Α 4.97 562 562 實施例77 ΓΎΝ〇2 ^nA^CF3 實驗操作 步驟Π-Α 4.56 613 613 實施例78 χ""χΝ〇2 ?V H CH3 〇-Ch3 實雖作 步騍Π-Α 3.89 567 567 實施例79 [ΓΥΝ〇2 k^A^A^ACF3 ch3 實驗操作 步騄Π-Α 4.71 535 535 實施例80 χΎΝ〇2 /γΝ^ ^NA^CF3 ^^cf3 實驗操作 步琛Π-Α 4.62 575 575
-152- 200938203
❹ 化潍結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例81 nN〇2 ^Τ) Η 實驗操作 步驟Π-A 4.85 583 583 實施例82 Η^°Τ) ίΥ°2 k^CH3 ch3 實驗操作 步驟Π-Α 4.67 579 579 實施例83 (f^^o H ch3 ch3 實驗操作 步驊Π-Α 3.93 567 567 實施例84 ^%xj H H3cACH3 實驗操作 步揉I-A 5.21 561 561 實施例85 實驗操作 步陳I-A 4.97 539 539 實施例86 〇 ^γ·Ν〇2 實驗操作 步數c 3.65 519 519 -153- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例87 〇 Γ^ΤΝ〇2 實驗操作 步驟I-A 4.74 505 505 實施例88 ^N^〇，V^| rV™ 實驗操作 步驟Π-Α 4.38 521 521 實施例89 〇^°ΤΊ χΎ" 實驗操作 步騍Π-Α 4.46 555 555 實施例90 nO^Xyal: 贄驗操作 步驟I-B 6.13 580 580 實施例91 o cf3 F3C 實驗操作 步 1P-B 6.14 614 614 實施例92 0 cf3 戍 c,AJ h 實驗操作 步媒I-B 6.07 580 580
-154- 200938203
化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例93 實驗操作 步驟I-B 6.09 614 614 實施例94 h H3C^CH3 實驗操作 步駆-B 6.30 602 602 實施例95 “οΗχχχ c1aJ η 實驗操作 步®P-B 6.02 530 530 實施例96 ηΟ^χνα: f3c 實雖作 步顆-B 6.04 564 564 實施例97 〇Aj Η 實驗操作 步顆-B 6.05 602 602 實施例98 jQ〇JUcyX 實麟作 步駆-B 6.07 530 530 -155- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例99 η〇^°χνχ F3C 實讓乍 步驟-B 6.09 564 564 實施例100 O^^C： 實雖作 步駆-B 6.32 552 552 實施例101 0 cf3 〇aJ h 實驗操作 步願-B 6.02 528 528 實施例102 ch3 實驗操作 步顧-B 5.76 524 524 實施例103 ^vO^XXO13 H^SJJ H h^h3 實驗操作 步願-B 6.27 550 550 實施例104 ^aVova:: 實驗揉作 步驟Π-Β 4.90 573 573 實施例105 ^cf^xx： 實驗操作 步驟Π-Β 5.11 587 587 -156- 200938203
化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例106 η^χνα: 實驗操作 步驟Π-Β 5.02 553 553 實施例107 實驗操作 步驟Π-Β 4.79 539 539 實施例108 平rrN〇2 义丫(」ch3 k^、A^kCF3 實驗操作 步駆-A 4.80 567 567 實施例109 nCAxya: 實驗操作 步揉I-A 4.52 553 553 實施例110 ^a^oo.ja： 實驗操作 步顆-A 4.99 601 601 實施例111 α〇\χνα: 實驗操作 步驟I-A 4.75 587 587 實施例112 實驗作 步驟I-A 4.00 537 537 實施例113 ncMa/x: 實驗操作 步驟I-A 3.75 523 523 -157- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例114 jPrN〇2 C«3 ^NA^kCF3 實難作 步驟Π-Α 4.28 551 551 賁施例115 “oVxxjD：: FiJ s 3 實讎作 步驟Π-Α 3.99 537 537 實施例116 f"YN〇2 實驗操作 步 SS-C 3.21 549 549 實施例117 Q 〜0mT。2 實驗操作 步驟I-C 3.06 527 527 實施例118 |^γΝ〇2 h3cA^ H 實驗揉作 步驟I-C 3.04 507 507 實施例119 [ΡγΝ〇2 u、a^CF3 實驗操作 步 1B-A 4.15 561 561 實施例120 々ο^α/χ: 實驗操作 步驟Π-Α 4.47 572.5 572.8 -158- 200938203
化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例m 實驗操作 步蹀Π-Α 4.12 539.0 538.8 實施例122 實驗操作 步驟Π-Α 3.69 560.7 560.9 實施例123 ^α^ονα: 實驗作 步驟Π-Α 3.36 518.6 518.9 實施例124 σ〇τ^ια： 實驗操作 步驟Π-Α 3.24 504.5 504.9 實施例125 ηοΛχ/α: h3c」 實驗操作 步驊Π-Α 3.42 548.6 549.3 實施例126 a〇^cv〇： 實驗操作 步騍n-c 3.75 504.5 505.2 實施例127 ηΟΛχ/Χ: H3C 實驗操作 步驟n-c 3.55 518.6 519.2 -159- 200938203 化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例128 Cr^ViX： 實麟作 步琢π-c 4.10 560.7 561.2 實施例129 實驗操作 步揉n-c 4.89 572.5 573.2 實施例130 ^cr^ia： 實驗操作 步驟n-c 4.78 539.0 539.2 實施例131 ^cr^xx： h3c^ 實麟作 步驟n-c 3.31 548.6 549.2 實施例132 J^TN〇2 CH3 U、A^kCF3 ch3 實驗操作 步驟Π-Α 3.88 574.7 574.9 實施例133 Χ^ΥΝ〇ί jy^ CHs ^ΝΛ-Λερ3 h3c^ 實驗操作 步探Π-Α 3.38 562.6 562.9 實施例134 OT^1ir"JSr^ jTYn〇2 ch3 、人入cF3 實驗操作 步騄Π-Α 4.01 518.6 518.7 -160- 200938203
-161 - 200938203 化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例142 實驗操作 步顆-Β 5.54 523.5 524.2 實施例143 η^ΛηΓ 實驗操作 步願-Β 5.88 561.6 562.3 實施例144 實驗操作 步 S0-B 5.70 540.0 540.2 實施例145 及ο'χνα: 實驗操作 步 aii-B 5.73 573.5 574.2 實施例146 及ο^χνα: 實麟作 步願-B 5.91 586.5 587.2 實施例147 實臟作 步願-B 5.88 553.0 553.2 實施例148 實驗操作 步駆-B 5.73 518.5 519.2 實施例149 ^ο^χχχχ: Η 實驗操作 步琢I-B 5.95 588.5 589.2 -162- 200938203
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例150 c^oO^n/X： Η 實驗操作 步顆-B 5.94 555.0 555.2 實施例151 οοΗχος Η 實驗操作 步願-B 5.80 520.5 521.2 實施例152 Η Η U.nXACF3 Η 3 實賴作 步駆-B 5.89 562.5 563.2 實施例153 ,r^S^N0j Η Η U-kAACF3 Η 3 實雜作 步驟I-B 5.81 529.0 529.2 實施例154 α；σ^°ο.Νχχ： Η 3 實驗操作 步驟I-B 5.77 514.9 515.2 實施例155 F3Cxr^sJLonNjcc： 3 Η 3 實驗操作 步驟I-B 5.82 548.5 549.2 實施例156 cy^XXXX: Η 實驗操作 步駆-B 5.57 480.5 481.2 實施例157 (Τ^γΝ〇2 實驗操作 步驟I-B 5.51 555.0 555.2 -163- 200938203 化潍結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 親測 質量 實施例158 〇ΐγ^Ν^ν-^0ν^νι ΐί^Υ"Ν〇2 實驗操作 步顆-Β 5.60 588.5 589.2 實施例159 °v^n^^s^3v^ ιΓ^Τ"Ν〇ί 實麟作 步媒Ι-Β 5.33 520.5 521.2 實施例160 M>o^xxja: Η 實驗操作 步驟Ι-Β 6.08 600.6 601.2 實施例161 οΑχ^χχιχ Η 實驗作 步驟Ι-Β 5.74 613.6 614.2 實施例162 :5>〇人 XV〇C 實驗操作 步《Ι-Β 5.68 593.6 594.2 實施例163 F3C^^Ol ϊ ο、Νιχ Η 實驗操作 步驟Ι-Β 5.86 613.6 614.2 實施例164 nc^0l Ρ3(Λ-Ακ^, 0 #°Ό、Νχχ Η 3 實驗操作 步 SK-B 5.80 593.6 594.2 實施例165 ^οη^Όνα: 實驗操作 步驟Ι-Β 6.04 582.6 583.2 -164- 200938203
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (維） 計算 質量 観测 質量 實施例166 H3C 實驗操作 步驟Ι·Β 6.33 541.7 542.3 實施例167 實驗操作 步撕·Β 6.22 561.6 562.3 實施例168 (/V'N^^〇V^| (PYCN ^n^^A'cf3 h3c 實驗操作 步顆-B 6.29 527.6 528.3 實施例169 ifVCN ^^xn^^cf3 ό 實驗操作 步驟Ι-Β 6.19 577.6 578.3 實施例170 一Υχϊ^χχα: Η Η 3 實驗操作 步 10-Β 5.48 582.6 583.3 實施例m Οί3 Η Η 實驗操作 步 80-Β 5.72 572.6 572.1 實施例172 。:aNo°Ov〇c I Η Η Η3σ 實驗操作 步驟Ι-Β 5.59 589.6 590.3 -165- 200938203 化潍結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例Π3 Η Η 實雖作 步驟I-B 5.97 614.7 615.2 實施例174 :χν〇^χνα: 實麟作 步WI-B 5.77 613.6 614.2 實施例175 hc^cv〇^〇V〇c ch3 實雖作 步覼-B 5.86 617.7 618.3 實施例Π6 。2〇^〇1°0具 實驗操作 步驟I-B 5.45 575.6 576.2 實施例177 Η Η 3 實織作 步 ϋΰ-Β 6.19 635.1 635.2 實施例178 :xu^°xxja: 3 Η Η 3 實驗揉作 步嫌Ι-Β 5.71 593.6 594.2 實施例179 Hxxxx： Η Η 3 實驗操作 步 1Ρ-Β 5.92 584.6 585.2 實施例180 〇^ΧΧΝΐΧ: 0 H f3c—s 實驗操作 步BB-B 6.13 620,6 621.2
-166- 200938203
化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例181 Q H NCbFj 實驗操作 步顆-Β 5.75 613.6 614.2 實施例182 :分0Mxec Η 3 實驗操作 步顆-B 5.91 633.5 634.2 實施例183 Η 實驗操作 步撕-Β 5.86 613.6 614.2 實施例184 ΐ-iCr^ 實驗操作 步願-Β 6.10 602.6 603.2 實施例185 w^ajo^xxjoc Η Η 3 實驗操作 步iB-B 5.56 602.6 603.2 實施例186 ch3 °ϋχχΝχχ: Η Η 3 實雖作 步驟I-B 5.78 592.6 547.2 (相信 化合物 在分析 期間 斷裂） 實施例187 。:χχχΛχχιχ。2 I Η Η 3 Η3σ 實雜作 步顆-B 5.66 609.6 610.2 實施例188 ΧοΗχχχ: 3 Η Η 3 實賴作 步願-B 6.02 634.6 635.2 -167- 200938203 化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例189 ：χχο^χχΝχχ: Η Η 實腦作 步顧-B 5.83 633.5 634.2 實施例190 Η^ν〇ΐχν〇：: ch3 實驗操作 步驟I-B 5.92 637.7 638.3 實施例191 h ch3 實麟作 步驟I-B 5.53 595.6 596.2 實施例192 3αΝοΗχχχ: Η Η 3 實驗操作 步 1P-B 6.23 655.1 655.1 實施例193 :Χν〇人 XV〇C 實驗操作 步願-B 5.77 613.6 614.2 實施例194 IjO人。χχιχ Η Η 3 實驗操作 步 PII-B 5.98 604.5 605.2 實施例195 々ο^χνα: 實驗操作 步驟Π-Α 4.85 590.6 590.8 實施例1% 〇^〇Ν〇 ηΝ〇2 實雖作 步驟Π-Α 4.85 557.0 556.8 -168- 200938203
化潍結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例197 (fYN〇2 實驗操作 步驟Π-Α 4.50 547.6 547.9 實施例198 實麵作 步驟Π-Α 4.96 556.0 555.8 實施例199 ch3 實驗操作 步騄Π-Α 4.76 551.6 551.9 實施例200 Cy^ ^n^^cf3 h3c 實祕作 步驟Π-Α 5.20 563.7 563.9 實施例201 ΓΥΝ〇2 C1^0^NJ 實驗操作 步驟Π-Α 4.99 591.5 590.8 實施例202 Η3〇ΛηΓ 實驗操作 步驟Π-Α 5.50 617.7 618.1 實施例203 實驗操作 步驟Π-Α 5.15 546.5 545.9 -169- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (颁） 計算 質量 觀測 質量 實施例204 f3c 實麟作 步驟Π-Α 5.15 580.0 579.8 實施例205 ^oHxjcc!: c1aJ h 實驗操作 步驟Π-Α 5.18 596.0 595.9 實施例206 s cf3 H3^jQr〇 實驗操作 步驟Π-Α 5.45 617,7 618.0 實施例207 ^>Ί〇γ^| (fYN〇2 H3C^〇JkV H a"CH3 實驗操作 步驟Π-Α 4.48 582.6 582.9 實施例208 hjo^o/X: 實驗操作 步驟Π-Α 5.06 550.6 550.9 實施例209 ο^°τί η" 實驗操作 步驊Π-Α 4.80 537.0 536.8 實施例210 aO^XVX 實驗操作 步驂Π-Α 4.82 570.6 570.8
-170- 200938203
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例211 Η3〇Λ：Η3 實驗操作 步驟Π-A 5.47 568.1 567.9 實施例212 實驗操作 步驟Π-Α 4.71 522.6 522.9 實施例213 實驗操作 步驟Π-Α 4.97 588.6 588.9 實施例214 (^Ν^°γ^ iPrCN H3ci0rN^ 、/ CF3 HsC^CHj 實驗操作 步驟Π-Α 5.14 558.7 559.0 實施例215 H3C^\：H3 實驗操作 步驟Π-Α 5.42 568.1 567.9 實施例216 η〇ΝΗνχ 實驗操作 步顆-D 3.90 546.5 545.9 實施例217 H3Cv^.N^k^〇N|^\ ^w-N〇2 ^jQ^n^ch3 ^n^^cf3 實驗操作 步驟Π-Α 5.04 618.6 619.0 -171 - 200938203 化雜結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質童 観測 質量 實施例218 rrN〇2 實驗操作 步驟n-A 4.99 604.6 604.9 實施例219 f3c 實雖作 步驟Π-Α 5.12 618.6 618.8 實施例220 0^〇ΤΊ jfTN〇2 U、^A^kCF3 CF3 實雖作 步驟Π-Α 4.88 590.6 591.0 實施例221 ΧΎΝ〇2 CF3 實驗操作 步驟Π-Α 4.99 625.0 624.9 實施例222 |^γΝ〇2 h3c^^ H 實驗操作 步驟Π-Α 4.85 536.6 537.1 實施例223 Γ^ν^°Υ^] ΓΎ^2 ch3 實驗操作 步驟Π-Α 4.65 552.6 553.1 實施例224 O^V〇Y^l jf^fN〇2 CH3 kAgA^kCFj 實雖作 步驟Π-Α 4.78 604.6 559.0 -172- 200938203
化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例225 ，♦私: 實驗操作 步驟Π-Α 4.77 614.6 615.2 實施例226 灯〇„>寧： f3c 實驗操作 步驟II-A 4.74 602.6 602.8 實施例227 實驗操作 步 SP-B 6.14 568.5 569.2 實施例228 f3c 實驗操作 步WI-B 6.07 569.5 570.2 實施例229 F3CXJ η X 實賴作 步駆-B 5.79 531.5 532.2 實施例230 0^°"Π ίΎΝ〇2 實驗操作 步顧-B 5.69 531.5 532.2 實施例231 ^οΗχχ^。2 W H -3 實驗操作 步驟I-B 6.08 574.5 575.2 -173- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例232 rvN〇2 ^n^^ch3 實賴作 步 SB-B 5.84 520.5 521.2 實施例233 ^Ο^ΧΧΙ^。2 F3CU η χ3 實麟作 步願-Β 5.90 520.5 521.2 實施例234 ΧΎΝ〇2 實驗操作 步探Ι-Β 5.61 536.5 537.2 實施例235 q^i〇 u、a^aCH3 實驗操作 步驟Ι-Β 5.58 452.6 453.2 實施例236 [TVN〇2 實麟作 步驟Ι-Β 5.40 463.5 464.2 實施例237 H^°T) rrN〇2 實驗操作 步撕-Β 5.30 468.6 469.2 實施例238 σ〇^0^。· 實驗操作 步願-Β 5.64 452.6 453.3 實施例239 σ〇^Τ 實雖作 步揉Ι-Β 5.51 463.5 464.2
-174- 200938203
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例240 0^〇ΝΠ ίΎΝ〇2 α 實雖作 步顆-Β 5.86 506.5 507.2 實施例241 實臟作 步駆-Β 5.80 487.0 487.2 實施例242 0^〇ΤΊ jTTn〇2 實賴作 步駆-Β 5.62 498.0 4.98 實施例243 (^N^v^〇'V^| |^γΝ〇2 crX7° 實驗操作 步 iP-B 5.54 503.0 503.2 實施例244 ^o^°nNi7N〇2 C,XJ H Ih3 實驗操作 步顆-B 5.85 487.0 487.2 實施例245 ^W〇! 實驗操作 步驟I-B 5.73 498.0 498.2 實施例246 “o^xx矿 c,aJ h X3 實驗操作 步 SB-B 6.04 541.0 5412 實施例247 Γ^1τ，〇Υ^ ΓΥΝ〇2 H3ci^fN %if^^CH3 Η3〇Λ：Η3 實腿作 步顆-B 6.10 508.7 509.3 -175- 200938203 化飾結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例248 rrN〇2 H H3CACh3 實麟作 步願-B 5.91 519.6 520.3 實施例249 H35X70 U « H3CbH3 實雌作 步顆-B 5.84 524.7 525.3 實施例250 “ο^χχ 矿 Hi\XJ H CH3 h3cAch3 實驗操作 步 1B-B 6.15 508.7 509.3 實施例251 ^Ο^°Ό.νΧ7Ν02 h3cAch3 實驗操作 步顧-B 6.02 519.6 520.3 實施例252 _Ο^°Ό.νΧ7Ν02 ^\XJ H 〇έ3 h3cAch3 實驗操作 步顧-B 6.32 562.6 563.3 實施例253 々o^xvx: 實驗操作 步媒I-B 5.97 574.5 575.2 實施例254 ry^O XY〇2 k^、。A^kCF3 實祕作 步驟I-B 5.88 575.5 576.1
-176- 200938203
化合物結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 観測 質量 實施例255 U、。AACF3 實驗操作 步驟Π-Β 5.08 542.0 542.0 實施例256 no2 CF3 F3CX7° 實驗操作 步驟I-B 5.88 560.5 561.2 實施例257 no2 H3yU h3cAch3 實驗操作 步驟I-B 6.18 548.6 549.3 實施例258 N〇2 實驗操作 步驟I-B 5.87 526.9 527.2 實施例259 no2 〇^°x>_^~CF3 ^\XJ h3cAch3 實驗操作 步顆-B 6.11 546.6 547.3 實施例260 H^yD^XUX: 實驗操作 步駆-B 6.38 563.6 564.3 -177- 200938203 化潍結構 分析 方法 滯留時間 (分鐘） 計算 質量 觀測 質量 實施例261 -oj Η h3cAch3 實驗操作 步撕-B 6.28 588.7 589.3 實施例262 實驗操作 步顆-B 5.96 567.0 567.2 實施例263 Fijy^ 實驗操作 步 S0-B 5.80 534.5 535.1 實施例264 1 H h3c <ch3 實驗操作 步嫌I-B 6.06 522.6 523.2 實施例265 ? H cljaN^ V02 實驗操作 步撕-B 5.76 500.9 501.1 實施例266 . 對抗雞蛔蟲及有齒結節線蟲之活性的測定 使用二種寄生性線蟲種類之腸道健全的幼蟲：雞蛔蟲 (雞的腸蛔蟲），幼蟲期3 ( “L3”）；以及有齒結節線蟲 (豬的結節蟲），幼蟲期3及4(分別爲”L3”及”L4”）； 於活體外，進行本發明化合物之驅蟲效果的試驗。在進行 此等實驗時，係於96孔微量盤內，培養各種濃度的本發 明化合物。然後，分配寄生蟲，每一孔20隻幼蟲。藉由 -178- 200938203 顯微鏡檢驗，對驅蟲效果進行分級。該顯微鏡檢驗包括評 估死亡率、損傷、運動性、成長的進展、以及與DMS ◦-對 照組及標準驅蟲劑相較之下，幼蟲的中性紅攝取率。驅蟲 效果係定義爲：最少的有效濃度（“MEC”）。幾乎所有的 受試化合物皆對於一或多種線蟲，顯示出至少一些活性。 下列化合物對抗一或多種受試的線蟲，顯示出小於 的 MEC:實施例 10-18、20-23、25、27、31、36-39、41 〇 、52-54 、 57-65 、 67-105 、 107 、 109-111 、 113 、 115-120 、122-125 、 127-153 、 155 、 157-266 、 228-235 、 241-243 、245、247-252、以及 254-265。下列化合物對抗一或多 種受試的線蟲，顯示出小於1//M的MEC :實施例10-18 、20-23 、 25 、 27 、 31 、 36-39 、 41 、 52-54 、 57-64 、 67 、 69-71 、73 、 75-79 、 82-84 > 88 、 90 > 92-98 、100-105、 111' 116、 119、 120 、122、 123、 125 、128、 129 、 132 、 133、 136-138、 141 、 143 、 145 、 146 、149 、 150 ' 152 、 155 、 157-198 、 200-204 、 206 、 207 、 209 、 211-219 、 221 、222 、 224-226 、 228-232 、 234 、 241 、 247-252 、 254-257 、以及259-264。下列化合物對抗二或多種受試的線蟲， 顯示出小於 的MEC:實施例10-18、20、22、25、 27、3 6 -3 8、41、54、5 7 - 5 9、63、64、71、82、97、103、 120、 122、 132、 133、 136、 145、 149、 150、 158、 160、 162-164、 166、 168、 170-172、 174-186、 188、 189、 191-197、 202、 213' 215、 218、 226、 248、 249、 259、 260、 以及262。申請人觀察到，實施例240的化合物對於受試 -179- 200938203 的線蟲未有可偵測得的對抗活性。 實施例267. 對抗捻轉血線蟲之抗性破壞活性的測定
使用寄生性線蟲種捻轉血線蟲（反芻獸體內的捻轉胃 蟲）的幼蟲期4 ( “L4”），於活體外，進行本發明化合物 之驅蟲劑抗性破壞效果的試驗。就對於苯並咪唑類及愛滅 蟲有抗性之捻轉血線蟲分離物（isolate )，進行試驗，與 對於驅蟲劑敏感之捻轉血線蟲分離物作比較。在進行此等 Q 試驗時，係於96孔微量盤內，培養各種濃度的本發明化 合物。然後，分配寄生蟲，每一孔20隻幼蟲。藉由顯微 鏡檢驗，對驅蟲效果進行分級。該顯微鏡檢驗包括評估死 亡率、損傷、運動性、成長的進展、以及與DMS0-對照組 及標準驅蟲劑相較之下，幼蟲的中性紅攝取率。驅蟲效果 係定義爲：最少的有效濃度（“MEC”）。實施例1 1及57 的化合物證實對於具抗性及敏感之捻轉血線蟲分離物有相 同的對抗活性，而苯並咪唑類及愛滅蟲則對於捻轉血線蟲 q 之抗性分離物的對抗較不敏銳。 實施例2 6 8 . 對抗沙鼠體內之捻轉血線蟲的效力測定 使用沙鼠（長爪沙鼠）體內之捻轉血線蟲，於活ΙΙΘ ，對本發明化合物之驅蟲效果進行試驗。令沙鼠經□感染 大約750-3,000隻捻轉血線蟲的第三期幼蟲。在感染天 後，經口或經皮下，以劑量2、10、及/或50 mg/kg (體重 )，對治療組的沙鼠，進行治療一次。在治療3天後，對 -180- 200938203 沙鼠進行屍體剖驗’測定胃內的幼蟲負荷。效果係定義爲 :與未經治療之負對照組內之感染沙鼠相較之下’治療組 內之沙鼠的平均幼蟲計數減少率。使用此實驗操作程序進 行測試之所有本發明化合物，在經口及經皮下實驗中’皆 減少了捻轉血線蟲計數。如表111所示的，實施例1〇-14 的化合物以10 mg/kg，經口投藥時，減少了至少60%之捻 轉血線蟲計數，而在經皮下投藥時’則減了至少7 3 %之捻 © 轉血線蟲計數：
表III 對抗沙鼠體內捻轉血線蟲的效力 化合物 劑量 (mg/kg ) 投藥途徑 捻轉血線蟲計數 減少率％ 實施例1 〇 10 經皮下 99 實施例1 〇 10 經口 99 實施例11 2 經皮下 69 實施例11 2 經口 84 實施例11 10 經皮下 99 實施例11 10 經口 97 實施例11 50 經皮下 99 實施例11 50 經口 98 實施例1 2 10 經皮下 100 實施例1 2 10 經口 95 實施例1 3 10 經皮下 93 實施例1 3 10 經口 94 實施例1 4 10 經皮下 73 實施例1 4 10 經口 60 實施例269. 對抗綿羊之捻轉血線蟲的效力測定 -181 - 200938203 使用綿羊之捻轉血線蟲，於活體內，對本發明化合物 之驅蟲效果進行試驗。令綿羊經口感染大約5,000隻捻轉 血線蟲的第3期幼蟲。感染了 35天後，以2、5、10、及/ 或50 mg/kg (體重）之劑量，經口或經皮下，對治療組織 綿羊進行治療一次。治療了 7天後，對綿羊進行屍體剖檢 ，測定皺胃內的蟲負荷。效力係定義爲：與未治療之負對 照組內的感染綿羊相較之下’治療組內之感染綿羊的平均 蟲計數減少率。實施例之化合物的結果是於表1v :
表IV 對抗綿羊之捻轉血線蟲的效力 化合物 劑量 (mg/kg ) 投藥途徑 捻轉血線蟲計數 減少率％ 實施例11 2 經口 0 實施例11 5 經口 95 實施例11 10 經口 100 實施例12^ 10 經口 53 實施例12 10 經皮下 0 實施例5 7 10 經口 83 實施例57 10 經皮下 0 實施例270. 對抗牛之捻轉血線蟲及蛇形毛線蟲的效力測 定 使用牛之捻轉血線蟲及蛇形毛線蟲’於活體內’對本 發明化合物之驅蟲效果進行試驗。令牛經口感染大約 1 0,000隻捻轉血線蟲的第3期幼蟲以及大約30,000隻蛇 形毛線蟲的第3期幼蟲。感染了 32天後’使用實施例11 -182- 200938203 的化合物，以10 mg/kg (體重）之劑量， 織綿羊進行治療一次。治療了 7天後’對 檢，測定皺胃及小腸內的蟲負荷。效力係 療之負對照組內的感染牛相較之下’治療 平均蟲計數減少率。對抗捻轉血線蟲的 98%，而對抗蛇形毛線蟲之效力經觀測得f 定義 「烷基」一詞（單獨或與其他名詞倂 支鏈的飽和烴基取代基（亦即，僅含有碳 ，通常含有1至約20個碳原子，更典型1 原子，且又更典型係1至約6個碳原子。 例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、 、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 「烯基」一詞（單獨或與其他名詞倂 〇 支鏈之含有一或多個雙鍵的烴基取代基， 20個碳原子，更典型爲約2至20個碳原 約2至約8個碳原子，且再更典型爲約2 。如是取代基的範例包括：乙烯基（乙烯 2-丙烯基；3-丙烯基；1,4-戊二烯基；1，4. 烯基；2-丁烯基；3 _丁烯基；以及癸烯基 「炔基」一詞（單獨或與其他名詞倂 支鏈之含有一或多個參鍵的烴基取代基， 20個碳原子，更典型爲約2至約8個碳原 經口，對治療組 綿羊進行屍體剖 定義爲：與未治 組內之感染牛的 效力經觀測得爲 專 9 9%。 合）意指直鏈或 及氫的取代基） 係1至約8個碳 如是取代基的範 正丁基、異丁基 己基、及辛基。 合）意指直鏈或 通常含有2至約 子，又更典型爲 至約6個碳原子 基（vinyl))； -丁二烯基；1-丁 〇 合）意指直鏈或 通常含有2至約 子，且又更典型 -183- 200938203 爲約2至約6個碳原子。如是取代基的範例包括：乙炔基 、2 -丙炔基、3 -丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、 以及3-丁炔基。 「碳環基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指飽和 環狀的（亦即，「環烷基」、部分飽和環狀的（亦即，「 環烯基」）、或是完全不飽和環狀的（亦即，「芳基」） 烴基取代基，通常含有3至14個環原子（「環原子」乃 —起鍵結形成環狀基團之環的原子）。碳環基可爲單環， 〇 通常含有3至6個環原子。如是單環之碳環基的範例包括 :環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環 己基、環己烯基、環己二烯基、以及苯基。碳環基另外亦 可爲稠合在一起的多環（通常爲2或3環），諸如，萘基 、四氫萘基（亦稱爲”tetralinyl (四氫萘基）”）、茚基、 異茚基、氫茚基、雙環癸基、蒽基、菲基、苯並萘基（亦 稱爲”phenalenyl (苯並萘基）”）、弗基、十氫萘基、以 及降蒎基。 〇 「環烷基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指飽和 的環狀烴基取代基，通常含有3至14個碳環原子。環烷 基可爲單碳環的，通常含有3至6個碳環原子。單環之環 烷基的範例包括：環丙基 （“cyclopropyl”或 ” cyclopropanyl” ） 、 環 丁 基 （“cyclobutyl” 或 ” cyclobutanyl” ) 、 環 戊 基 （“cyclopentyl” 或 ”cyclopentanyl”） 、以及環己基（“cyclohexyl” 或 ” cyclohexanyl”）。環院基另外亦可爲稠合在一起的多碳 -184- 200938203 環（通常爲2或3環），諸如’十氫萘基或降菠基。 「芳基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指芳族碳 環基，通常含有6至14個碳環原子。芳基的例子包括： 苯基、萘基、及茚基。 於某些情況下，烴基（例如’烷基、烯基、炔基、或 環烷基）內的碳原子數係以下標「Cx-Cy」表示，其中X 係基團中的最少碳原子數，而y則爲最多碳原子數。因此 © ’例如，「Ci-Ce烷基」係指含有1至6個碳原子的烷基 取代基。進一步舉例而言，C3-C6環烷基係指含有3至6 個碳環原子之飽和的烴基環。 「氫」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指氫自由基 (「氫根」），且可以-H表示。 「羥基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指- OH。 「硝基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指-NO 2。 「氰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指-CN， ® 且可表示爲：
「酮基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指酮基原 子團，且可表示爲： -185- 200938203 ο 「羧基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指·(：（〇)-ΟΗ，亦可表示爲：
「胺基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指-ΝΗ2。 「鹵素」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指氟自由 基（「氟基」，亦可表示爲-F)、氯自由基（「氯基」， 亦可表示爲-C1 )、溴自由基（「溴基」，亦可表示爲_Br )、或碘自由基（「碘基」，亦可表示爲-I)。一般而言 ’以氟基或氯基較佳，而常以氟基爲特別較佳者。
若一取代基被描述爲「經取代的」，則有一個非氫的 U 取代基取代了在該取代基之碳、氮、氧或硫上的氫。因此 ’例如，經取代的烷基取代基係一烷基取代基，其中至少 有一個非氫取代基取代了該烷基取代基上的氫。舉例而言 ’單氟烷基係經一個氟基所取代的烷基取代基，而二氟烷 基乃經二個氟基所取代的烷基取代基。若取代基上有一個 以上的取代基，則應認可各非氫取代基可相同或互異（除 非另有說明）。 ，則該取代
若一取代基係被描述爲「任意經取代的J -186- 200938203 基可（1)未經取代的或是（2)經·取代的。若一取代係被 描述爲：任意經至多一特定數目之非氫取代基所取代，則 該取代基係（1)未經取代的或是（2)經至多該特定數目 之非氫取代基所取代或是經至多該取代基上可取代位置之 取多數目的取代基所取代（以較少者爲準）。因此，例如 ’若一取代基係描述爲：任意經至多3個取代基所取代的 雜方基，則任何帶有少於3個可取代位置的雜芳基可任意 © 經至多僅與該雜芳基所具有之可取代位置一樣多的非氫取 代基所取代。舉例而言，四哩基（當其藉由單鍵與單一非 氫基團鍵結時’其僅具有一個可取代的位置）可任意經至 多一個非氫取代基所取代。進—步舉例而言，若胺基氮係 被描述爲.任意經至多二個非氫取代基所取代，則一級胺 基氮將可任意經至多二個非氫取代基所取代，而二級胺基 氮將可任意經至多僅僅一個非氫取代基所取代。 字首「鹵基」意指接有此字首的取代基係經一或多個 ® 獨立選擇的鹵素所取代。例如，鹵烷基係指有其中有一個 氫被一個鹵素所取代或是有多個氫被相同數目之鹵素所取 代的烷基取代基。鹵烷基的例子包括：氯甲基、丨_溴甲基 、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、以及三氟乙基。 進一步舉例而言’ 「鹵烷氧基」係指其中有—個氫被一個 鹵素所取代或是有多個氫被相同數目之鹵素所取代的烷氧 基取代基。鹵院氧基取代基的例子包括：氯甲氧基、；!_溴 甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（亦稱爲「 過氟1基甲基氧基」）、以及1,1，1_三氟乙氧基。若取代基 -187- 200938203 上係經一個以上的鹵基所取代，則應認可該鹵素可相同或 互異（除非另有說明）。 「羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指_c(0)_ ，其亦可表示爲：
。此名詞意欲涵蓋經氫化的羰基取代基，亦即，_c(oh)2_ 「胺羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指 c(o)-nh2，其亦可表示爲： 〇
nh2 「氧基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指醚取代 基，且亦可表示爲-〇-。 「烷氧基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指烷基 醚取代基，亦即、-〇-烷基。如是取代基的例子包括：甲 氧基（-0-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、第一丁氧基、以及第三^丁氧基。 「烷羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指_ c(o) -院基。例如，「乙羰基」可表示爲· -188 - 200938203
「烷氧羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指_ C(0)-0 -院基。例如，「乙氧羰基」可表示爲：
「碳環基羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意 指-c(o)-碳環基。例如，「苯基羰基」可表示爲：
。同樣地，「雜環基鑛基」一詞（單獨或與其他名詞倂合 )意指-c(0)-雜環基。 「硫基（sulfanyl )」一詞（單獨或與其他名詞倂合 )意指硫醚取代基，亦即，其中之醚氧原子被二價硫原子 取代的醚取代基。如是之取代基可表示爲_S-。例如，r 烷基-硫基-烷基」係指烷基-S-烷基。 「硫醇」或「巯基」一詞（單獨或與其他名詞倂合） -189- 200938203 意指硫醇基，且可表示爲- SH。 「硫羰基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指其中 之氧被硫所取代的羰基。如是取代基可表示爲-C(S)-，且 亦可表7K爲：
S
「磺醯基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指-s(o)2-，其亦可表示爲：
。因此，例如，「烷基-磺醯基-烷基」係指烷基-s(0)2-烷 基。 「胺磺醯基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指-s(o)2-nh2，其亦可表示爲：
2
「亞磺醯基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指- s(0)-，其亦可表示爲： -190- 200938203
。因此，例如，「烷基-亞磺醯基-烷基」係指烷基_s(0)_ 烷基。 「雜環基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指飽和 的（亦即，「雜環烷基」）、非芳族部分飽和的（亦即， 「雜環烯基」）、或雜環芳族的（亦即，「雜芳基」）環 結構’通常含有總共3至14個環原子。環原子中至少有 一者爲雜原子（一般爲氧、氮、或硫），而剩餘的環原子 通常係獨立選自一般係由下列原子所組成的族群：碳、氧 、氮、及硫。 雜環基可爲單一環，其一般係含有3至7個環原子， 更典型係3至6個環原子，且又更典型係5至6個環原子 。單環之雜環基的例子包括：呋喃基、噻吩基（亦稱作爲 「苯硫基」及「呋喃硫基」）、噚唑基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、噚二唑基（包括：1，2,3-噚二唑基、丨，2,4-D写二唾基（亦稱作爲「哩辛基（azoximyl)」）、丨，2,5-噚二唑基（亦稱作爲「呋咕基」）、以及1，3,4-噚二唑基 )、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、曙噻唑 基、噚三唑基（包括：1,2,3,4-噚三唑基以及1,2,3,5-噚三 唑基）、吡啶基' 二哄基（包括：嗒畊基（亦稱作爲「 1,2 -二哄基」）、嘧啶基（亦稱作爲1，3 -二哄基）、以及 吡哄基（亦稱作爲「1，4-二哄基」））、三哄基（包括：s- -191 - 200938203 二哄基（亦稱作爲「1，3,5 -三哄基」）、as -三哄基（亦稱 作爲1，2,4-三畊基）、及V-三哄基（亦稱作爲「υ，％三畊 基」））、噚噻哄基（包括：1,2,5-噚噻哄基以及1，2,6-噚 噻哄基）、氧雜環庚烯基、硫雜環庚烯基、二氫呋喃基、 四氫呋喃基、二氫噻吩基（亦稱作爲「二氫苯硫基」）、 四氫噻吩基（亦稱作爲「四氫苯硫基」）、異吡咯基、吡 咯啉基、吡咯啶基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡 唑啉基、吡唑啶基、二硫雜環戊烯基（dithiolyl )、氧硫 雜環戊烯基（oxathiolyl )、氧硫雜環戊基、Df唑啶基、 異噚唑啶基、噻唑啉基、異噚唑啉基、噻唑啶基、異噻唑 啶基、二噚唑基（包括：1，2,3·二噚唑基、1,2,4 -二噚唑基 、1，3,2-二噚唑基、以及1，3,4-二噚唑基）、哌喃基（包 括：1,2 -哌喃基以及1,4 -哌喃基）、二氫哌喃基、四氫哌 喃基、六氫吡啶基、六氫吡哄基、鸣哄基（包括：1,2,3-口号 哄基、1，3,2-噚哄基、1，3,6-噚哄基（亦稱作爲「 ?6^〇\&2〇1丫1」）、1,2,6-吗哄基、以及1，4-卩萼哄基）、異 噚哄基（包括：鄰-噚哄基以及對-異噚哄基）、噚二哄基（ 包括：1，4,2-噚二哄基以及1,3,5,2-噚二哄基）、嗎福啉基 、氮雜環庚三烯基、以及二氮雜環庚三烯基。 另外，雜環基亦可爲稠合在一起的2或3環，諸如， 例如，吲哄基、哌喃並吡咯基、嘌呤基、咪唑並吡哄基、 咪唑並嗒哄基、吡啶並吡啶基（包括：吡啶並[3，4-b]·吡啶 基、吡啶並[3,2-b]-吡啶基、吡啶並[4,3-b]-吡啶基、以萘 啶基）、喋啶基、嗒畊並四畊基、吡哄並四哄基、嘧啶並 -192- 200938203 四哄基、4-氮茚基（pyrindinyl )、吡唑並嘧啶基、吡唑並 吡哄基、吡唑並嗒哄基、或是4H-喹哄基。於某些體系中 ，較佳的多環雜環基係：吲哄基、哌喃並吡略基、嘌呤基 、吡啶並吡啶基、4-氮茚基、以及4H-喹畊基。 稠合環雜環基之其他例子包括苯並稠合的雜環基，諸 如，例如，苯並呋喃基（亦稱爲「苯並呋喃基（ coumaronyl)」、異苯並呋喃基、苯並噚唑基、苯並異噚 © 唑基（亦稱爲「吲鸣畊基（indoxazinyl )」）、鄰胺蒽甲 醯基（anthranilyl )、苯並噻吩基（亦稱爲「苯並苯硫基 」、「硫萘次甲基」、以及「苯並呋喃硫基」）、異苯並 噻吩基（亦稱爲「異苯並苯硫基」、「異硫萘次甲基」、 以及「異苯並呋喃硫基」）、苯並噻唑基、苯並異噻唑基 、苯並噻二唑基、苯並噚二唑基、吲哚基、異吲唑基（亦 稱爲「苯並吡唑基」、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並哄 基（包括：唾啉基（亦稱爲「1-苯並畊基」）以及異喹啉 ® 基（亦稱爲「2-苯並畊基」））、呔畊基、喹喏啉基、苯 並二哄基（包括：哮啉基（亦稱爲「12 —苯並二哄基」） 以及唾唑啉基（亦稱爲「1,3 -苯並二畊基」））、苯並咪 唑並噻唑基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、假吲哚基（ indoleninyl)(亦稱爲「假吲哚基（pseud〇indolyl)」） 、苯並二氧雜環戊烯基、喀基、異喀基、硫喀基、異硫喀 基、喀烯基、異喀烯基、硫喀烯基、異硫喀烯基、苯並二 噚烷基、四氫異喹啉基、苯並噚哄基（包括：1,3,2 -苯並 噚哄基、1，4,2-苯並噚哄基、2,3,1-苯並噚哄基、以及 -193- 200938203 3，1，4-苯並噚哄基）、苯並異噚哄基（包括：ι,2_苯並異鸣 哄基以及1,4-苯並異啤哄基）、苯並異噚二哄基、以及二 苯並哌喃基。在某些體系中，較佳的苯並稠合雜環基爲： 苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噚唑基、苯並異噚唑基 、鄰胺蒽甲醯基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑 基、苯並噻二唑基、苯並噚二唑基、吲哚基、異吲唑基、 苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並哄基、呔哄基、喹喏啉基 、苯並二哄基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、假吲哚基、 苯並二氧雜環戊烯基、喀基、異喀基、硫喀基、苯並二鸣 烷基、四氫異喹啉基、苯並噚畊基、苯並異噚哄基、以及 二苯並哌喃基。 「2-稠合環」的雜環基一詞（單獨或與其他名詞倂合 )意指飽和的、非芳族部分飽和的、或雜芳族之含有二個 稠合環的雜環基。如是雜環基包括，例如，苯並呋喃基、 異苯並呋喃基、苯並噚唑基、苯並異噚唑基、鄰胺蒽甲醯 基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻 唑基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌喃並吡咯基、苯並噚二 唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、嘿 呤基、咪唑並吡哄基、咪唑並嗒哄基、喹咐基、異喹啉基 、吡啶並吡啶基、呔畊基、唾喏啉基、苯並二阱基、喋陡 基、嗒哄並四哄基、吡畊並四哄基、嘧啶並四畊基、4-氮節 基、異吲哚基、假吲哚基、吡唑並嘧啶基、吡唑並吡哄基 、吡唑並嗒哄基、苯並二氧雜環戊烯基、喀基、異喀基、 硫喀基、異硫喀基、喀烯基、異喀烯基、硫喀烯基、異硫 -194- 200938203 喀烯基、苯並二噚烷基、四氫異喹啉基、4H -喹哄基、苯 並鸣哄基、以及苯並異噚哄基。於某些體系中，較佳的2-稠合環的雜環基包括：苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並 噚唑基、苯並異噚唑基、鄰胺蒽甲醯基、苯並噻吩基、異 苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、吲畊基、吡喃 並吡咯基、苯並噚二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑 基、苯並三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、吡啶並吡 啶基、呔畊基、喹喏啉基、苯並二哄基、喋啶基、4H-氮茚 基、異吲哚基、假吲哚基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並二 噚烷基、四氫異喹啉基、4H-唾哄基、苯並噚畊基、以及苯 並異噚哄基。 「雜芳基」一詞（單獨或與其他名詞倂合）意指典型 上含有5至14個環原子的芳族雜環基。雜芳基可爲單環 或多環的（典型上爲2或3環）稠合環。如是分子片段包 括，例如，5 -員環類，諸如，呋喃基、噻吩基、噚唑基、 異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噚二唑基、吡 咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噚噻唑基、以 及噚三唑基；6-員環類，諸如，吡啶基、吡哄基、嘧啶基 、嗒哄基、三哄基、以及噚噻哄基；7-員環，諸如，氧雜 環庚烯基、以及硫雜環庚烯基；6/5員稠合環系統，諸如 ’苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噚唑基、苯並異噚唑 基、鄰胺蒽甲醯基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並 噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、吲哄基、哌喃並 吡咯基、苯並噚二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯並咪唑基 -195- 200938203 、苯並三唑基、嘌呤基、咪唑並吡哄基 基；以及6/6員稠合環系統，諸如，喹 吡啶並吡啶基、呔哄基、喹喏啉基、苯 、嗒哄並四哄基、吡哄並四哄基、嘧啶並 並噻唑基、咔唑基、以及吖啶基。於某 5- 員環包括··呋喃基、噻吩基、噚唑基 基、異噻唑基、噚二唑基、吡唑基、以 6- 員環包括：吡啶基、吡哄基、嘧啶基 哄基；較佳的6/5員稠合環系統包括： 異噚唑基、鄰胺蒽甲醯基、苯並噻吩基 以及嘌呤基；且較佳的6/6員稠環系統 喹啉基、以及苯並二哄基。 碳環基或雜環基可任意經，例如， 下列的取代基所取代：鹵素、羥基、羧 烷氧基、烷氧基烷基、烷羰基、芳基、 氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧羰基 院基、環院基院氧基、環院基院氧基院 氧羰基。更典型地，碳環基或雜環基可 或多個獨立選自下列的取代基所取代 C(0)-OH、酮基、C丨-C6烷基、C丨-C6烷 基- C!-C6院基、C!-C6垸類基、方基、 芳基-C^-Ce烷氧基、芳基-C^-Ce烷氧基-G-C6烷氧羰基、環烷基、環烷基-Ci-Ci-Ce烷氧基、環烷基-Ci-Ce烷氧基-C: 、以及咪唑並嗒哄 啉基、異喹啉基、 並二哄基、喋啶基 四哄基、苯並咪唑 些體系中，較佳的 、異鸣唑基、噻唑 及咪唑基；較佳的 、嗒畊基、以及三 苯並噚唑基、苯並 、異苯並噻吩基、 包括：喹啉基、異 一或多個獨立選自 基、酮基、烷基、 芳基烷基、芳基烷 、環烷基、環烷基 基、以及環烷基烷 任意經，例如，一 ::鹵素、-OH、-氧基、Ci-Ce烷氧 方基- Ci-C6院基、 CPC6烷基、芳基-c6烷基、環烷基-i-c6烷基、以及環 -196- 200938203 烷基-Ci-C6完氧羰基。該烷基、烷氧基、烷氧基院基、院 氧羰基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基院基、 或芳基烷氧羰基取代基可進一步經，例如，一或多個鹵素 所取代。如是非必須之取代基的芳基及環院基部分典型上 係含有3至6個環原子（且更典型係5至6個環原子）的
BB 単環。 芳基或雜芳基可任意經，例如，一或多個獨立選自下 ❹ 列的取代基所取代：鹵素、-〇11、-〇]^、-：^02、-311、- C(0)-0H、胺基、胺烷基、烷基、烷硫基、羧基烷基硫基 、院基羯氧基、院氧基、院氧基院基、焼氧幾基院氧基、 烷氧基烷硫基、烷氧羰基烷硫基、羧基烷氧基、烷氧羰基 烷氧基、碳環基、碳環基烷基、碳環基氧基、碳環基硫基 、碳環基烷硫基、碳環基胺基、碳環基烷胺基、碳環基羰 胺基、碳環基烷基、碳環基羰氧基、碳環基氧基烷氧基碳 環基、碳環基硫基烷硫基碳環基、碳環基硫基烷氧基碳環 ® 基、碳環基氧基烷硫基碳環基、雜環基、雜環基烷基、雜 環基氧基、雜環基硫基、雜環基烷硫基、雜環基胺基、雜 環基烷胺基、雜環基羰胺基、雜環基羰氧基、雜環基氧基 烷氧基雜環基、雜環基硫基烷硫基雜環基、雜環基硫基烷 氧基雜環基、以及雜環基氧基烷硫基雜環基。更典型地’ 芳基或雜芳基可，例如，任意經一或多個獨立選自下列的 取代基所取代：鹵素、-OH、-CN、-N〇2、-SH、-C(0)-〇H 、胺基、胺基-Cj-Ce烷基、CrC6烷基、Κ6烷硫基、竣 基- Ci-Ce垸硫基、Ci-C6院基碳氧基、Ci-C6院氧基、Ci_ -197- 200938203 c6烷氧基-CrCe烷基、Ci-Ce烷氧羰基-(^-(^烷氧基、ct-C6院氧基- Ci-Ce院硫基、C1-C6院氧幾基- C1-C6院硫基、 羧基-CrCe烷氧基、C^-Ce烷氧羰基-CrC^烷氧基、芳基 、芳基-Ci-Q烷基、芳氧基、芳硫基、芳基-Cl-C6烷硫基 、芳胺基、芳基-(^-0：6烷胺基、芳基羰胺基、芳基羰氧基 、芳氧基-C^-Ce烷氧基芳基、芳硫基-Cl-C6烷硫基芳基、 芳硫基-C^-Ce烷氧基芳基、芳氧基-CrC^烷硫基芳基、環 烷基、環烷基- CrCe烷基、環烷基氧基、環烷基硫基、環 ❹ 烷基-Ci-Q烷硫基、環烷基胺基、環烷基-CrC^烷胺基、
環烷基羰胺基、環烷基羰氧基、雜芳基、雜芳基-Ci-Ce烷 基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基-CMC6烷硫基、雜 芳胺基、雜芳基-Ct-C^院胺基、雜芳基羰胺基、以及雜芳 基羰氧基。在此，鍵結於任何如是取代基上的一或多個氫 可，例如’任意被鹵素所取代。此外，如是非必須之取代 基的任何環烷基、芳基、以及雜芳基部分典型上係含有3 至6個環原子（更典型爲5或6個環原子）的單環。 Q 接在多構成要素之取代基上的字首係僅適用於第一個 構成要素。舉例而言，「烷基環烷基」一詞含有二個構成 要素：烷基及環烷基。因此，Ci-C6烷基環烷基上的字首 Ci-C6意指該院基環院基之院基構成要素含有1至6個碳 原子；該字首並非形容該環烷基構成要素。 若取代基被敘述爲「獨立選擇的」，則各個取代基乃 相互獨立來選擇的。因此，各取代基可與其他選擇的取代 基相同或互異。 198· 200938203 當使用文字來敘述取代基時，則取代基之最右邊所敘 述的構成要素乃具有自由原子價的構成要素。舉例而言， 經甲氧基乙基所取代的苯具有下列結構：
。如可見及的’乙基係鍵結至苯上，而甲氧基則是取代基 Ο 的構成要素中’離苯最遠的構成要素。進一步舉例而言， 經環己基硫基丁氧基所取代的苯具有下列結構：
當使用化學式來描述單價取代基時，在化學式之左邊 的破折號係指示出具有自由原子價的取代基部分。舉例而 言，經-C(0)-0H所取代的苯具有下列結構：
Η 當使用化學式來描述處於所述化學結構之二個其他構 成要素（右邊及左邊的構成要素）之間的二價（或「連結 」）構成要素時’該連結構成要素之最左邊的破折號係指 示出鍵結至所述結構之左邊構成要素的連結構成要素的部 -199- 200938203 分。另一方面，最右邊的破折號則係指示出鍵結至所述結 構之右編構成要素的連結構成要素的部分。舉例而言，若 所述的化學結構爲X-L-Υ且L示-C(0)-N(H)-，則該化學 結構係：
破折號無法單獨使用來記述三價構成要素。因此，在 本發明中’例如’三價氮視同「N」，而鍵結至氫的三價 碳係視同^ C Η」。 「包含（comprise、comprises 及 comprising)」應被 詮釋爲總括包含’而非獨佔包含。此一詮釋意圖與此等文 字在根據美國專利法下的詮釋相同。 「藥學上可接受的」一詞係作爲形容詞來使用，意指 被修飾的名詞適用於藥學產物。當其用於，例如，形容鹽 類或賦形劑時’其係記述該鹽或賦形劑可與組成物內的其 他成分相容’且對於預定接受者動物的有害程度不會超過 該鹽的好處。 前文之較佳體系的詳細說明意圖僅在於讓其他習於此 藝之士熟悉本發明’其原理以及其實際應用，而使得其他 習於此藝之士可以本發明之各種形式（彼等可能是最適合 於特定用途之要求者）’來改造及應用本發明。因此，本 發明不侷限於前述體系，且可進行各種修改。 -200-

Claims (1)

  1. 200938203 十、申請專利範圍 ι· 一種化合物或其鹽類，其中： 該化合物在結構上係對應於式（I):
    Rl、R2、R3、R4及R5係各獨立選自：氫 基、烷基、烷氧基、硝基、胺磺醯基、烷氧羰 、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基 芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基 基院硫基，其中： 該烷基、烷氧基、胺磺醯基、烷氧羰 、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基 Ο 芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基 基烷硫基係任意經一或多個獨立選自下列的取 :鹵素、氰基、烷基、烷氧基、齒烷基、鹵烷 基、以及鹵基烷硫基； X1 係選自：-〇-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-nh-，其中： 該-NH-係任意經一選自下列的取代基 基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、以及 ’其中：任何如是取代基係任意經一或多個獨 素所取代； 、鹵素、氰 基、院硫基 烷硫基、雜 、以及雜芳 基、烷硫基 烷硫基、雜 、以及雜芳 代基所取代 氧基、院硫 S (0)2-、及- 所取代：烷 碳環基烷基 立選擇的鹵 -201 - 200938203 x2係選自：直鏈c3-c5-烷基、直鏈c3-c5 鏈C3-C5-炔基及c4-c6-碳環基，其中： 該直鏈c3-c5-烷基、直鏈c3-c5•烯基 CS-炔基及C4_C6-碳環基係任意經一或多個獨5 基所取代； χ3 係選自：-CH2-、-〇-、·(：（〇)-、_s_ ' S(〇)2-、及-NH-，其中： 該-CH2·係任意經至多二個獨立選自下 基所取代：烷基及碳環基，且 該-NH-係任意經一選自下列的取代基 基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、及碳 其中：任何如是取代基係任意經一或多個獨立 所取代； χ4係選自：-CH2-及-NH-，其中： 該-CH2-係任意經至多二個獨立選自下 基所取代：烷基、烯基、及鹵烷基，且 該-NH-係任意經一個選自下列的取代基 院基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環基、以及 基’其中：任何如是取代基係任意經一或多個獨 鹵素所取代； χ5 係選自：·<：ϊί2-、-0_、-C(S)-、_C(〇)_ ' 及_s(〇)2_，其中： 該-CH2·係任意經至多二個獨立選自^ 基所取代：烷基及碳環基； -烯基、直 *直鏈C3- :選擇的烷 -S(O)- > . 列的取代 f取代：烷 t基院基， I擇的鹵素 列的取代 ^所取代： L碳環基燒 ί立選擇的 • -s(0)-、 列的取代 -202- 200938203 χ6係連接基團，其中： 該連接基團係一烴基團，但有下列例外：該連接 基團包含一或多個氮原子，且該烴內的一或多個碳任意經 一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素、羥基、烷 氧基、酮基、及硫羰基， 該連接基團包含至少一個橋聯X5與X7之有3至 6個原子的鏈， 〇 該連接基團不含有橋聯X5與X7之少於3個原子 的鏈，且 該鏈原子中有一至二個爲氮； X7 係選自：一鍵、-〇-、-〇（0)-、411-、-8-、-3(0)-、-S(0)2-、-CH2-、_CH2CH2-、-C(0)-CH2-、-CH2-C(0)-' -0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' - ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-及-ch2- S(0)2_，其中： ® 該-NH-任意經烷基所取代，且 該-(：1^-、-(：112(：1^2-、-(：(0)-(：112-、-。112-(：(0)-' -〇-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' -ch2-s-、-S(0)-CH2-、-CH2-S(〇)-、-S(0)2-CH2-及-ch2-S(〇)2-係任意經一或多個獨立選擇的烷基所取代； Z1係選自：N及CH，其中： 該CH係經一選自下列的取代基所取代：鹵素、 硝基、氰基、胺磺醯基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基、芳硫基、芳基亞 -203- 200938203 磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺 醯基、以及雜芳基磺醯基，其中：該烷基、烷氧基、烷氧 羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺酿基、烷硫基、芳 基、芳硫基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳 基硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺醯基係任意經一 或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵素及烷基；且該 胺磺醯基係任意經至多二個獨立選擇的烷基所取代； Z2係選自：N及CH，其中： ¢) 該CH係任意經一選自下列的取代基所取代：氰 基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵烷基、及鹵烷基硫基 :且 Z3、Z4及Z5各獨立選自：N及CH’其中： 該CH係任意經一選自下列的取代基所取代：鹵 素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵烷基、鹵基 烷氧基、以及鹵基烷硫基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中： 〇 R1、R2、R3、R4及R5係各獨立選自：氫、鹵素、氰 基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧羰基、烷硫基、芳基、芳 氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、雜芳基、雜芳 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、以及雜芳基烷硫基， 其中： 該烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷硫基、芳基、芳 氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、雜芳基、雜芳 氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、以及雜芳基烷硫基任 -204- 200938203 取代：鹵素、氰基、烷 、院硫基、以及鹵基院 意經一或多個選自下列的取代基所 基院氧基、_院基、鹵基院氧基 硫基； λΜ系選自 該-CH2·任意經至冬一伽 多一個獨II選自下列的取代基 所取代：垸基及燃基，且該γ工咨你 以ΝΗ_任意經—選自下列的取代
    基所取代：院基、稀基、炔基、# ^ 現氧基烷基、碳環基、及 碳環基烷基，其中：如是取代甚炫,工#被 代基係任意經一或多個獨立選 擇的鹵素所取代；且 X6係連接基團，其中： 該連接基團係~烴基團，但有下列例外：該連接 基團包含-或多個氮原子，且該烴內的—或多㈣任意經 一或多個獨立選自下列的取代基所取代：_素、羥基、烷 氧基、酮基、及硫羰基， 該連接基團包含至少一個橋聯乂5與χ7之有3至 5個原子的鏈， 該連接基團不含有橋聯X5與X7之少於3個原子 的鏈，且 該鏈原子中有一至二個爲氮。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中. R1、R2、RW及R5各獨立選自：氫、齒素、氰基 、<^-(：6院基、Ct-Cs院氧基、硝基、C”c6院氧幾基、c C6烷硫基、苯基、苯氧基、苯基-CrC6烷氧基、苯硫基' 本基- c^-Ce院硫基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基_Ci_c户 -205- 200938203 氧基、雜芳基硫基、以及雜芳基 _ 1、烷硫基，其中： 該Ci-Ce烷基、CrCs烷氧基 ^ Ci_C6烷氧羰基、 Ci-C6院硫基、苯基、苯氧基 '苯基 廿 1-C6院氧基、苯硫 基、本基-C丨烷基硫基、雜芳基、 稚方氧基、雜芳基- Ci-C6烷氧基、雜芳基硫基、以 立緦一 ϋ 方基-Ci-Q烷硫基任 思I一或多個獨立選自下列的取代基 取代：鹵素、氰基 、〇丨-(：6烷基、Ci_c6烷氧基、鹵基_c I*5院基、鹵基- Ci· C6烷氧基、Cl_c6烷硫基、以及齒基 1 1 烷硫基； x 係選自：-〇-、-C(O)-、_s_、_s b(〇)-、-s(〇)2_、以 及-NH- ’其中： 該-NH-任意經一選自下列的取代基所取代：Ci_ C6院基、C2-C6讎基、C2_C6炔基、Ci_C6焼氧基 基、C3-C6碳環基、以及c3_c6碳環基_Ci-C6烷基，其中 •任何如是取代基任意經一或多個獨立選擇的鹵素所取代 X2係選自：直鏈（：3_(：4烷基、直鏈C3_C4烯基、直鏈 c3-c4炔基、以及c4_c6碳環基，其中： 該直鏈Cs-C：4烷基、直鏈C3_c4烯基、直鏈c3-C4炔基以及C3-C4碳環基任意經〜或多個獨立選擇的 C 1 - C6院基所取代； X3 係獨立選自：_ch2_、_〇_、_c(〇)-、-S_、_s(〇)_ 、-S(0)2-、及-NH-，其中： k -CH2-任意經至多二個獨立選自下列的取代基 所取代：CPC6烷基及環丙基，且 -206- 200938203 該-NH-任意經一選自下列的 似代基所取代. c6 烷基、c2-c6 烯基、c2-c6 炔基、Cl p _ Ll_ 莖烷氧基_c 基、c3-c6碳環基、以及c3-c6碳環基 丨-6烷 1 - C 6 k基，宜由 :任何如是取代基係任意經〜或多個溫4 ^ φ 代； 2多個獨-選擇的_素所取 自：-CH2-及-ΝΗ-，其中： X4係選 該-ch2- © 所取代：CrQ烷基及c2-c6烯基，且 該-NH-任意經一選自下抓於 多〜個獨立撰白π ^ 選自下列的取代基 -NH-任意經一選自下列的取代基所取 C6院基、C2-C6嫌基'C2-C6块基、Ci_c6焼氧基_Ci_c ^ 基、CrC6碳環基、及Cs-C6碳環基_Ci_C6烷基 6兀 任何如是取代基係任意經一或多個獨立其中· 遴擇的鹵素所取代 X5 係選自：-ch2-、-0-、 ΓΜ、 C(S)-、-c(0)-、_s(〇)_ 及-S(〇h-，其中： 該-CHr任意經至多二個獨 此®自下列的取代甚 所取代：Ci-C^烷基及環丙基； $ X6係連接基團，其中： 該連接基團係—烴基團，但有下列例外：該 基團包含一或多個氮狩’且該煙內的—或多個碳任意柄 一或多個獨立選自下列的取代甚祐而此 31 似代基所取代：鹵素、羥基、 Ci-C6烷氧基、酮基、及硫羰基， 該連接基團包含至少__ ΛΒ ^ , ^個橋聯X5與X7之有3至 5個原子的鏈， -207- 200938203 該連接基團不含有橋聯X5與X7之少於3個原子 的鏈，且 該鏈原子中有一至二個爲氮； X 係 5s 自· 鍵、-〇-、-匚（0)-、-\11-、-8-、_|§(〇)- -S(0)2- ' -CH2- ' -CH2CH2- ' -C(0)-CH2- ' *CH2-C(0)-' -0-CH2- ' -CH2-0- ' -NH-CH2- ' -CH2-NH- ' -S-CH2- ' ch2-s-、-s(0)-ch2·、-ch2-s(o)-、-s(o)2_ch2.、及 _Ch2- s(o)2-，其中： 該-NH-係任意經Ci-Ce烷基所取代，且 該-CH】-、-CH2CH2· ' -C(0)-CH2_ ' -CH2~C(0)- 、-o-ch2-、-ch2-o-、-nh-ch2-、-ch2-nh-、-s-ch2-、 ch2-s-、-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-、-s(o)2-ch2-、及 _ch2· S(〇)2_係任意經一或多個獨立選擇的Ci-C6垸基所取代； Z1係選自：N及CH，其中： 該CH係經一選自下列的取代基所取代：鹵素、 硝基、氰基、胺磺醯基、CmCU烷基、C^-Ce烷氧基、d-c6烷氧羰基、Ci-Ce烷硫基、Ci-Ce烷基亞磺醯基、Cl_c6 烷基磺醯基、苯基、苯硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基 、雜芳基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜芳基磺 醯基’其中：該CrCe烷基、Cl-C6烷氧基、（^-(：6烷氧羰 基、Ci-C6院硫基、Ci-C：6烷基亞磺醯基、Ci-C6烷基磺醯 基、Ci-C6院硫基、苯基、苯硫基' 苯基亞擴醯基、苯基 磺醯基、雜芳基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺醯基、以及雜 芳基磺醯基係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取 -208- 200938203 代：鹵素及烷基，且該胺磺醯基係任意經至多二個 獨立選擇的Ci-Ce烷基所取代； Z2係選自：N及CH，其中： 該CH係任意經一選自下列的取代基所取代：氰 基、鹵素、硝基、C!-C6院基、Ci-Cg院氧基、鹵基- Ci-C6 院基、以及齒基- C1-C6院硫基； Z3、Z4、及Z5各獨立選自：N及CH，其中： Ο 該CH係任意經一選自下列的取代基所取代：鹵 素、氰基、硝基、Κ6烷基、C丨-c6烷氧基、c〗-c6烷硫 基、歯基- Ci_C6院基、鹵基- Ci-C6院氧基、以及鹵基- Ci-C 6烷硫基；且 各雜芳基係5-至6-員雜芳基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中： R1 > R2 ' R3 > R4 R5各獨立選自：氫、鹵素、氰基 、烷基、Ci-Cs烷氧基、苯基、苯氧基、以及苄氧基 Ο ，其中： 該Ci-Ce烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 以及苄氧基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代 :鹵素、氰基、Ci-Cs烷基、CrCs烷氧基、鹵基-Ci-Ce烷 基、以及鹵基-CkQ烷氧基； X2示C4-C 6碳環基，其任意經一或多個獨立選擇的 。广〇：6烷基所取代； X4係選自：-CH2-及-NH-，其中： 該-CH2-任意經至多二個獨立選擇的C^-Ce烷基 -209- 200938203 所取代，且 該-NH-任意經一選自下列的取代基所取代：匚1 c6院基、c2-c6嫌基、c2-c6炔基、Ci_Ce烷氧基_c丨·〇 基、c3-c6碳環基、及c3-c6碳環基_Ci_C6院基，其中， 任何如是取代基係任意經一或多個獨立選擇的鹵素所取代 ;且 z1係選自：N及C Η，其中： 該C Η係經一選自下列的取代基所取代：鹵素、 硝基、氰基、胺磺酿基、Ci-Ce院基、Ci_c6院氧基、c C6烷氧羰基、C!-C6烷硫基、（^-(：6烷基亞磺醯基' Ci_Cf 烷基磺醯基、苯基磺醯基、以及雜芳基，其中：該 烷基、q-C6烷氧基、Cl-Ce烷氧羰基、Cl_c6烷硫基' Ci. C6烷基亞磺醯基、Cl-C6烷基磺醯基、Cl-C6院硫基、苯 基磺醯基、以及雜芳基係任意經一或多個獨立選自下列的 取代基所取代：鹵素及C1_C6烷基，且該胺磺醯基係任意 經至多二個獨立選擇的Cl-c6烷基所取代。 5· 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 ’ X6係選自下列的連接基團： -210- 200938203
    ❹ 其中·任何如疋基團係任思經一或多個獨立選自下列的取 代基所取代：鹵素、羥基、CrC6烷基、Cl_c6院氧基、酮 基、以及硫羰基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 ，X6係選自下列的連接基團：
    其中：任何如是基團係任意經一或多個獨立選自下列的取 代基所取代：鹵素、經基、K6院基、C^-C^院氧基、酮 基、以及硫羰基。 7 · 如申請專利範圍第1項的化合物或其鹽類，其中 :該化合物在結構上對應至式（1-7): -211 - 200938203
    R1、R2、R3、R4及r5中有三者各自獨立選自：氫、 鹵素、氰基、Ct-C6烷基、Cl-C6烷氧基、苯基、苯氧基、 及苄氧基，其中： 該Cl-C6烷基、CrCe烷氧基、苯基、苯氧基、 及节氧基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代： 鹵素及鹵基-Ci-Ce烷基； R1 ' R2 ' R3 ' R4及R5中剩餘的二者係各自示氫； χ1係選自：-〇 -及·ΝΗ-’其中： 該-ΝΗ-係任意經Cl-C6烷基所取代； χ2係選自：環丁基、環戊基、及環己基； X3 係選自：-CH2_、·〇_、及 _c(〇)_ ; χ4係選自：-CH2-及-NH·，其中： 該-CH2·係任意經至多二個獨立選擇的Cl_C6烷 基所取代，且 該-NH_係任意經Cl-C：6烷基所取代； X 係選自：-CH2-、-C(S)-、-C(O)、及 _s(〇)2_; χ6係選自下列的連接基團： -212- 200938203
    其中：任何如是基團係任意經至多二個獨立選自下列的取 代基所取代：Cl-c6烷基及酮基； 1 石肖
    Zl示經一選自下列之取代基所取代的CH : _素' 基、氰基、鹵基-Κ6烷氧基、以及鹵基-Cl-C6烷硫基’ Z2示任意經鹵基-Ci-Q烷基所取代的CH ; Z3、Z4及Z5中有二者係獨立選自及CH，其中： 該CH係任意經（^-Ce烷基所取代；且 Z3、Z4及Z5中剩餘的一者係示CH。 8_ 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽類，其中 &、112、113、114及115中有三者各自獨立選自：氫、 氯基、氟基、氰基、硝基、甲基、第三丁基、正丙基、三 氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基 硫基、異丁氧基、苯基、苯氧基、苄氧基、及4-三氟甲基 节氧基； Rl ' R2、R3、R4及R5中剩餘的二者係各示氫； χ1 係選自：-〇-、-NH-、及- N(CH3)-; χ4 係選自：-CH2-、-C ( H ) (CH3)-、-C(CH3)2-、- NH_、及-N(CH3)_ ; X6係選自下列的連接基團： -213 - 200938203
    其中：任何如是基團係任意經至多二個獨立選自下列的取 代基所取代：甲基及酮基； Z示經一選自下列之取代基所取代的CH :氯基、硝 基、氰基、三氟甲氧基、以及三氟甲基硫基； Z不任意經三氟甲基所取代的CH; Z 、Z4及Z5中有二者係獨立選自：n、CH、及 C(CH3);且 Z 、Z4及Z5中剩餘的一者係示CH。 9· 如申請專利範圍第8項之化合物，其中： 該化合物在結構上對應至式（1-9):
    X1 係選自：-NH-及-N(CH3)-; (1-9)； X5係選自：-ch2-及-c(o)-;且 χ4 係選自：-CH2-、-C(H)(CH3)·、-C(CH3)2-、-NH-、 及-n(ch3)_ ; -214- 200938203 χ6係選自下列的連接基團：
    其中：任何如是基團係任意經至多二個甲基所取代。 10.如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽類，其中 ，該化合物係選自下列化合物：
    -215- 200938203
    11.如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽類，其中 該化合物在結構上對應至式（I-11) -216- 200938203
    (Ml); x 1示任意經ci-c6烷基所取代的-NH-; χ4係選自：-CH2-及-NH-，其中： 該-CHy係任意經至多二個獨立選捧的 © 基所取代，且 烷 該-NH-係任意經Ci-C6院基所取代； χ5係選自：-CH2-及-C(O)-;且 χ6係選自下列的連接基團： ❹
    其中：任何如是基團係任意經至多二個獨立選 代基所取代：Cl_C6烷基及酮基；且 自下列之取 Z3、Z4 及 Z5 各示 CH。 12·如申請專利範圍第n項之化合物或其鹽類 ^ 中’該化合物選自下列化合物： -217- 200938203
    -218- 200938203
    -219 200938203
    -220- 200938203
    h3c
    -221 - 200938203
    -222- 200938203
    -223 200938203
    13. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 ，X4示-CH2-，其任意經至多二個獨立選擇的CrG烷基 所取代。 14. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 該化合物在結構上對應至下列結構： R4
    -224- 200938203
    x4示任意經c^-c：6烷基所取代的_NH_。
    is.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 ，Z2示CH，其經—選自下列的取代基所取代：氰基、鹵 素、硝基、〇丨-(：6烷基、Cl-C6烷氧基、鹵基 吻绝-C丨-C6烷基、 以及鹵基烷硫基。 16.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 ，R3係獨立選自：鹵素、氰基、c丨_c6烷基、 ^ 1 _C6院氧 基、本基、苯氧基、以及苄氧基，其中： 該Ci-C6烷基、C丨-c6烷氧基、苯某、# ^ 本氧基 以及苄氧基係任意經一或多個獨立選自下列的 、 代基所而 代：鹵素、氰基、K6烷基、CrC6烷氧基 '國基 ^ 烷基、以及鹵基-Ci-Ce烷氧基；且 !'C6 R1、R2、R4、及R5中至少有二者各示氫。 17·如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類 ，該化合物在結構上係對應至下列結構： ' Ψ -225- 200938203
    及 (I-17A)
    18.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 ，該化合物在結構上係對應至下列結構： R4
    (I-18B) -226- 200938203 19.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽類，其中 :該化合物在結構上係對應至下列結構：
    φ R3係選自：鹵素、氰基'Ci-Cs烷基、CrQ烷氧基 、苯基、苯氧基、及节氧基，其中： 該 C^-Ce烷基、C!-C6烷氧基、苯基、苯氧基、 及苄氧基任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代： 鹵素、氰基、C^-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基、鹵基-Ci-Ce烷基 、以及鹵基- Ci-C6院氧基；且 R1、R2、R4、及R5中有至少二者各示氫。 20.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 ，該化合物係選自下列化合物： -227- 200938203
    ❹ -228- 200938203 ❹
    -229- 200938203
    -230- 200938203
    -231 - 200938203
    -232- 200938203
    -233- Λ 200938203
    -234- 200938203
    -235 200938203
    -236- 200938203
    21 .如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 ，該化合物係選自下列化合物：
    -237- 200938203
    22. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中， 該化合物或鹽類具有對抗對於下列一或多種驅蟲劑有抗性 之捨轉血線蟲（丑《^/«〇«£；/11/1?£>0/^〇"«5')的活性：阿維菌 素（avermectin)、苯並咪哩衍生物、左美素（levamisole )、以及匹朗得（pyrantel)。 23. 一種藥學組成物，其中，該組成物包含： 至少一種如申請專利範圍第1至22項中任一項的化 合物或鹽類，以及 至少一種賦形劑。 24· —種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化 合物或鹽類的用途，其係製造供治療疾病的藥物。 25· —種套組，其中，該套組包含： 至少一種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化 合物或鹽類，以及 至少一種選自下列的其他組份：賦形劑、活性成份、 將該化合物或鹽類與賦形劑或活性成份倂合的指示說明書 、將該化合物或鹽類與賦形劑或活性成份倂合的裝置、將 該化合物或鹽類投藥給動物的指示說明書、將該化合物或 鹽類投藥給動物的裝置、及診斷工具。 -238- 200938203 七、指定代表圖 (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -4-
TW097148018A 2007-12-17 2008-12-10 Anthelmintic agents and their use TW200938203A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1424207P 2007-12-17 2007-12-17
EP08101961 2008-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200938203A true TW200938203A (en) 2009-09-16

Family

ID=39563449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097148018A TW200938203A (en) 2007-12-17 2008-12-10 Anthelmintic agents and their use

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8569495B2 (zh)
EP (1) EP2234973B1 (zh)
CN (1) CN101896459B (zh)
AR (1) AR069772A1 (zh)
AU (1) AU2008337482B2 (zh)
BR (1) BRPI0822033B1 (zh)
CA (1) CA2709407A1 (zh)
ES (1) ES2501544T3 (zh)
NZ (1) NZ586087A (zh)
PE (1) PE20091453A1 (zh)
TW (1) TW200938203A (zh)
UY (1) UY31539A1 (zh)
WO (1) WO2009077527A1 (zh)
ZA (1) ZA201004261B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010114907A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Vanderbilt University Sulfonyl-azetidin-3-yl-methylamine amide analogs as glyt1 inhibitors, methods for making same, and use of same in treating psychiatric disorders
CA2813189C (en) * 2010-09-29 2020-04-28 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel methylcyclohexane derivatives and uses thereof
EP2468096A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Intervet International BV Anthelmintic combinations
KR102151832B1 (ko) * 2012-11-20 2020-09-03 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충제 화합물 및 조성물 및 이의 사용 방법
FR3000065A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
EP3145925B1 (en) 2014-05-19 2020-11-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds
AU2015286634A1 (en) * 2014-07-11 2017-01-19 Intervet Inc. Use of anthelmintic agents against Dirofilaria immitis
WO2016005577A1 (en) * 2014-07-11 2016-01-14 Intervet International B.V. Use of anthelmintic agents against dirofilaria immitis
EP3247701B1 (en) 2015-01-20 2021-09-22 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)
ES2919779T3 (es) 2017-06-20 2022-07-28 Imbria Pharmaceuticals Inc Derivado de 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]-piperazina, composiciones del mismo y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco
CN107987012A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 田元强 一种4-苄基哌啶类酰胺化合物及其在防治植物线虫病害中的应用
WO2020061378A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
EP4497474A3 (en) 2018-10-17 2025-04-23 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating rheumatic diseases using trimetazidine-based compounds
US20220378756A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine
CN117586207A (zh) * 2023-11-27 2024-02-23 浙江东亚药业股份有限公司 一种酮康唑侧链的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB819681A (en) * 1957-01-24 1959-09-09 Wellcome Found Improvements in and relating to quaternary ammonium compounds and the preparation thereof
GB1032251A (en) * 1961-06-22 1966-06-08 Wellcome Found Piperazine compounds and their preparation
CH540236A (de) * 1970-09-02 1973-08-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer Thioharnstoffe
US4247710A (en) * 1978-02-08 1981-01-27 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediate in the production of adrenergic blocking agents
DE19529604A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel auf Basis von Didepsipeptiden, neue Didepsipeptide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201004261B (en) 2011-02-23
PE20091453A1 (es) 2009-10-03
AU2008337482A1 (en) 2009-06-25
EP2234973A1 (en) 2010-10-06
BRPI0822033B1 (pt) 2018-12-11
CN101896459B (zh) 2013-07-24
AR069772A1 (es) 2010-02-17
AU2008337482B2 (en) 2013-09-12
ES2501544T3 (es) 2014-10-02
US20110021506A1 (en) 2011-01-27
UY31539A1 (es) 2009-08-03
EP2234973B1 (en) 2014-07-02
WO2009077527A1 (en) 2009-06-25
US8569495B2 (en) 2013-10-29
NZ586087A (en) 2011-08-26
CA2709407A1 (en) 2009-06-25
BRPI0822033A2 (pt) 2015-07-21
CN101896459A (zh) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200938203A (en) Anthelmintic agents and their use
AU2008317353B2 (en) Heterocycle phenyl amide T-type calcium channel antagonists
DE69526080T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
ES2525252T3 (es) Agentes antihelmínticos y su uso
CA3132120C (en) Heteroaryl compounds and methods of use thereof
PT1765795E (pt) Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato
TW200944520A (en) Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
WO2007137103A2 (en) Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
US7053094B2 (en) Compositions and methods for treating heart failure
CN103354812A (zh) 作为trpm8调节剂的咪唑并[1,2-a]吡啶磺酰胺
WO2022187231A1 (en) Arylsulfoxamides as orexin receptor agonists
BR112018016446B1 (pt) Composto de piperidina halo-substituída, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico dos mesmos
US20190169175A1 (en) Novel pyridinium compounds
CA3240229A1 (en) Novel hdac inhibitors and therapeutic use thereof
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
AU2017248514A1 (en) Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
JPS58206588A (ja) 抗潰瘍性２−グアニジノ−４−（２−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾ−ル類およびそれらの製造方法
AU2013241854B2 (en) Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
NO791648L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater
JP4719744B2 (ja) カリウムチャンネル阻害剤
JP2014532656A (ja) 炎症および免疫関連用途のための化合物
JPS58135881A (ja) 置換ベンズイミダゾ−ル類、その製造方法と利用、およびこれを含む医薬
WO2025242125A1 (zh) 氮杂环烷烃类化合物、其药物组合物和应用