[go: up one dir, main page]

PT1765795E - Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato - Google Patents

Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato Download PDF

Info

Publication number
PT1765795E
PT1765795E PT57668956T PT05766895T PT1765795E PT 1765795 E PT1765795 E PT 1765795E PT 57668956 T PT57668956 T PT 57668956T PT 05766895 T PT05766895 T PT 05766895T PT 1765795 E PT1765795 E PT 1765795E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
pyridine
cycloalkyl
ynyl
imidazo
Prior art date
Application number
PT57668956T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Philippe Rocher
Anne-Sophie Bessis
Christelle Bolea
Beatrice Bonnet
Mark Epping-Jordan
Nicholas Poirier
Sonia-Maria Poli
Yves Thollon
Original Assignee
Addex Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharma Sa filed Critical Addex Pharma Sa
Publication of PT1765795E publication Critical patent/PT1765795E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato"
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos e composições que são moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato - subtipo 5 ("mGluR5"), que são úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central assim como de outras perturbações moduladas por receptores mGluRõ.
ANTERIORIDADE DA INVENÇÃO 0 glutamato, o principal aminoácido transmissor no sistema nervoso central (SNC) do mamífero, medeia a neurotransmissão sináptica excitatória através da activação de canais receptores de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR, nomeadamente NMDA, AMPA e cainato) e receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). Os iGluR são responsáveis pela rápida transmissão excitatória (Nakanishi S. et ai., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235) enquanto os mGluR têm um papel mais modulador que contribui para a afinação fina da eficácia sináptica. O glutamato está associado a numerosas funções fisiológicas tais como a potenciação de longo prazo (LTP), um processo que se crê estar subjacente à aprendizagem e à memória mas também à regulação cardiovascular, à percepção sensorial e ao desenvolvimento da plasticidade sináptica. Em adição, o glutamato desempenha um importante papel na pato-fisiologia de diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmente quando ocorre um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica.
Os mGluR são receptores acoplados a proteína G de sete domínios transmembranares. Os oito membros da família são classificados em três grupos (Grupos I, II & III) de acordo com a sua homologia de sequência e propriedades farmacológicas (Schoepp D.D. et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476). A activação dos mGluR conduz a uma grande variedade de respostas intracelulares e activação de diferentes cascatas de tradução. Entre os membros mGluR, o subtipo mGluR5 tem muito interesse para contrabalançar o défice ou excesso de neurotransmissão em doenças neuropsiquiátricas. O mGluR5 2 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ pertence ao Grupo I e a sua activação inicia respostas celulares através de mecanismos mediados por proteina G. 0 mGluR5 está acoplado a fosfolipase C e estimula a hidrólise de fosfoinositida e a mobilização intracelular de cálcio.
Demonstrou-se que as proteínas mGluR5 estão localizadas em elementos pós-sinápticos adjacentes à densidade pós-sináptica (Lujan R. et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8:1488-500; Lujan R. et al. (1997) J. Chem. Neuroanat., 13:219-41) e são também detectados nos elementos pré-sinápticos (Romano C. et al. (1995) J. Comp. Neurol. 355:455-69) . Os receptores mGluR5 podem portanto modificar as respostas pós-sinápticas ao neurotransmissor ou regular a libertação de neurotransmissores.
No SNC, os receptores mGluR5 são abundantes principalmente em todo o córtex, hipocampo, núcleo caudado-putâmen e núcleo accumbens. Como se mostrou que estas áreas do cérebro estão envolvidas em processos motivacionais, emoção, e em numerosos aspectos da função cognitiva, prevê-se que os moduladores de mGluR5 tenham interesse terapêutico.
Foram sugeridas uma variedade de indicações clínicas como alvos para o desenvolvimento de moduladores de mGluR selectivos do subtipo. Estas incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória, numerosas perturbações psiquiátricas (e.g. ansiedade e esquizofrenia), perturbações do movimento (e.g. doença de Parkinson), neuroprotecção (icto e lesões na cabeça), enxaqueca e habituação/dependência de fármacos (para revisões, veja-se Brauner-Osborne H. et al. (2000) J. Med. Chem. 43:2609-45; Bordi F. e Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59:55-79; Spooren W. et al. (2003) Behav. Pharmacol. 14:257-77). O receptor mGluR5 é considerado como um potencial alvo de fármacos para o tratamento de perturbações psiquiátricas e neurológicas, Perturbações de Ansiedade, Perturbações da Atenção, Perturbações Alimentares, Perturbações do Humor, Perturbações Psicóticas, Perturbações Cognitivas, Perturbações da Personalidade e Perturbações relacionadas com Substâncias de Abuso. 3 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Outra investigação suporta um papel da modulação de mGluR5 no tratamento de sindrome do X Frágil (Laura N. Antar et al. The Journal of Neuroscience, March 17, 2004, 24-11, 2648-2655, Weiler I.J., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 5395-5400), Obesidade e Doença de Refluxo Gastro-Esofágico (Blackshaw L.A. et al., apresentação na conferência Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 14 Novembro de 2001).
As Publicações Internacionais de Patente W003/104206, GB2124227, W003/050087 e WO03/013247 descrevem 3-fenoxiprop-1-inilo e 3-piridinoxiprop-l-inilo, possuindo propriedades herbicidas. Em US6166060, 4-(5-fenilpent-l-inil)-lH-imidazole é descrito como um antagonista de histamina H3.
As publicações internacionais de patente WO99/02497, WOOl/16121 e WO02/46166 descrevem compostos de heteroariletinilo e a sua utilização como antagonistas de receptores metabotrópicos do glutamato. As publicações internacionais de patente W02005/044265, W02005/044266 e W02005/044267 divulgam uma classe de derivados de 3-(piridin-2-il)prop-2-inilo como sendo úteis na indicação de DRGE. WO 92/07831 descreve tetra-hidropiridinas e hidroxipiperidinas substituídas que são úteis como agentes dopaminérgicos, antipsicóticos e anti-hipertensores, assim como para o tratamento de condições relacionadas com hiperprolactinemia e perturbações do sistema nervoso central.
Os compostos da invenção podem apresentar potente actividade e selectividade sobre o receptor mGluR5. Os compostos da invenção podem demonstrar propriedades vantajosas relativamente a outros compostos do estado da técnica. Foram observadas melhorias em uma ou mais das seguintes características dos compostos da invenção: a potência sobre o alvo, a selectividade para com alvo, a solubilidade, a biodisponibilidade, a penetração no cérebro e a actividade em modelos comportamentais de perturbações psiquiátricas e neurológicas. 4 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos e composições da invenção, e suas utilizações no tratamento ou prevenção de indicações médicas, são definidos pelas reivindicações anexas. A presente invenção inclui ambos os estereoisómeros possíveis e inclui não apenas compostos racémicos mas também os enantiómeros individuais.
Definição de termos
Listam-se em seguida definições de vários termos utilizados na descrição e reivindicações para descrever a presente invenção.
Para evitar dúvidas deve entender-se que no presente fascículo "Ci-C6" significa um grupo de carbonos possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. "C0-C6" significa um grupo de carbonos possuindo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
No presente fascículo "C" significa um átomo de carbono.
No caso em que um índice é o número inteiro 0 (zero) o grupo ao qual o índice se refere indica que o grupo está ausente, i.e. existe uma ligação directa entre os grupos.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "ligação" é uma ligação saturada.
Na definição anterior, o termo "alquilo Ci-Cô" inclui grupos alquilo de cadeia tanto linear como ramificada e podem ser grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, i-hexilo, t-hexilo.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "alcenilo" inclui grupos alcenilo de cadeia tanto linear como ramificada. O termo "alcenilo C2-C6" refere-se a um grupo alcenilo possuindo 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas, e pode ser, mas não se lhes limita, 5 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ vinilo, alilo, 1-propenilo, i-propenilo, 1-butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo, hexenilo.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "alcinilo" inclui grupos alcinilo de cadeia tanto linear como ramificada. 0 termo alcinilo C2-C6 possui 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas, e pode ser, mas não se lhes limita, etinilo, propargilo, butinilo, ibutinilo, pentinilo, i-pentinilo, hexinilo. 0 termo "arilo" refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído contendo pelo menos um anel aromático insaturado. Os exemplos e significados adequados do termo "arilo" são fenilo, naftilo, 1,2,3,4,-tetra-hidronaftilo, indilo, indenilo.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "halo" ou "halogéneo" pode ser fluoro, cloro, bromo ou iodo.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros é definido pelas reivindicações anexas.
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, os termos "alquilarilo", "alquil-heteroarilo" e "alquilcicloalquilo" referem-se a um substituinte que está fixado através do grupo alquilo a um grupo arilo, heteroarilo e cicloalquilo. 0 termo "alquilarilo Ci-C6" inclui um grupo aril-alquilo Cq-Ce tal como um grupo benzilo, grupo 1- feniletilo, grupo 2-feniletilo, grupo 1-fenilpropilo, grupo 2- fenilpropilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 1-naftilmetilo, grupo 2-naftilmetilo. 0 termo "alquil Ci-C6-heteroarilo" inclui um grupo heteroaril-alquilo C1-C3, em que os exemplos de heteroarilo são os mesmos que se ilustraram na definição anterior, tais como um grupo 2-furilmetilo, grupo 3-furilmetilo, grupo 2-tienilmetilo, grupo 3-tienilmetilo, grupo 1-imidazolilmetilo, grupo 2-imidazolilmetilo, grupo 2-tiazolilmetilo, grupo 2-piridilmetilo, grupo 3-piridilmetilo, grupo 1-quinolilmetilo. 6 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "alquil-halo" significa um grupo alquilo como definido acima, substituído com um ou mais halogéneos. 0 termo "alquil Ci-C6-halo " pode incluir fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, bromoetilo. 0 termo "O-alquil Ci-C6-halo " pode incluir fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi.
No fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel insaturado, aromático, monocíclico ou biciclico, opcionalmente substituído, contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado independentemente entre 0, N ou S para formar um anel tal como furilo (anel furano), benzofuranilo (benzofurano), tienilo (tiofeno), benzotiofenilo (benzotiofeno), oxadiazolilo (anel oxadiazole), pirrolilo (anel pirrole), imidazolilo (anel imidazole), pirazolilo (anel pirazole), tiazolilo (anel tiazole), isotiazolilo (anel isotiazole), triazolilo (anel triazole), tetrazolilo (anel tetrazole), piridilo (anel piridina), pirazinilo (anel pirazina), pirimidinilo (anel pirimidina), piridazinilo (anel piridazina), indolilo (anel índole), isoindolilo (anel isoindole), benzoimidazolilo (anel benzimidazole), grupo purinilo (anel purina), quinolilo (anel quinolina), ftalazinilo (anel ftalazina), naftiridinilo (anel naftiridina), quinoxalinilo (anel quinoxalina), cinolilo (anel cinolina), pteridinilo (anel pteridina), oxazolilo (anel oxazole) , isoxazolilo (anel isoxazole), benzoxazolilo (anel benzoxazole), benzotiazolilo (anel benzotiaziole), furazanilo (anel furazano), benzotriazolilo (anel benzotriazole), imidazopiridinilo (anel imidazopiridina) , pirazolopiridinilo (anel pirazolopiridina).
No presente fascículo, a menos que indicado em contrário, o termo "cicloalquilo" refere-se a carbociclos opcionalmente substituídos não contendo heteroátomos, e inclui carbociclos saturados mono-, bi- e triciclicos, assim como sistemas de anéis fundidos. Estes sistemas de anéis fundidos podem incluir um anel que é parcial ou completamente insaturado tal como um anel benzeno para formar sistemas de anéis fundidos tais como benzocarbociclos fundidos. 0 cicloalquilo inclui sistemas de anéis fundidos tais como sistemas de anéis espiro fundidos. Os exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 7 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ ciclopentilo, ciclo-hexilo, deca-hidronaftaleno, adamantano, indanilo, fluorenilo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno. 0 termo "cicloalquilo (C3-C7) " pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo. "Solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e um solvente. 0 solvente é preferivelmente um solvente farmaceuticamente aceitável como a água; esse solvente não pode interferir com a actividade biológica do soluto.
As reivindicações incluem referência a um substituinte "alquil-halo". A partir da descrição fica evidente que esta expressão é utilizada para um grupo que pode ser mais bem definido como "haloalquilo". Adicionalmente, as expressões alquilo, alcenilo ou alcinilo, quando utilizadas como grupos de ligação (bivalentes) nas reivindicações, podem ser mais bem definidas como "alquileno", "alcenileno" e "alcinileno".
Os compostos preferidos da presente invenção são: 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 8-Meti1-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 5- Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 6- Fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina A presente invenção refere-se aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos com a fórmula (I) ou transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção proporciona compostos úteis para o tratamento ou prevenção de perturbações do sistema nervoso periférico e central como definido nas reivindicações anexas. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que podem proporcionar de 0,01 a 1000 mg do ingrediente activo por dose unitária. As composições podem ser administradas por qualquer via adequada. Por exemplo oralmente, na forma de 8 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ cápsulas, etc..., parentericamente, na forma de soluções para injecção, topicamente, na forma de unguentos ou loções, ocularmente, na forma de gotas oculares, rectalmente, na forma de supositórios, intranasalmente ou transcutaneamente, na forma de sistemas de entrega como emplastros.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na especialidade; a natureza da composição farmacêutica empregue irá depender da via de administração desejada. A dose diária total varia usualmente de 0,05 - 2000 mg.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade da síntese orgânica como estabelecido em parte pelos esquemas de síntese que se seguem. Em todos os esquemas descritos adiante, seja bem entendido que são empregues grupos protectores para grupos sensíveis ou reactivos, onde for necessário, de acordo com os princípios gerais da química. Os grupos protectores são manipulados de acordo com métodos padrão da síntese orgânica (Green T.W. e Wuts P.G.M. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons) . Estes grupos são removidos numa etapa conveniente da síntese dos compostos utilizando métodos que são prontamente evidentes para os peritos na especialidade. A selecção do processo, assim como das condições reaccionais e da ordem da sua execução, deverão ser consistentes com a preparação dos compostos da reivindicação 1.
Os compostos podem ser representados por uma mistura de enantiómeros, que pode ser resolvida nos enantiómeros R ou S puros individuais. Se, por exemplo, for pretendido um enantiómero particular do composto de fórmula I, este pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para proporcionar os enantiómeros puros pretendidos. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico como amino, ou um grupo funcional ácido como carboxilo, esta resolução pode ser convenientemente realizada por cristalização fraccionada, a partir de vários solventes, dos sais dos compostos com ácido 9 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ opticamente activo ou por outros métodos conhecidos na literatura, e.g. cromatografia em coluna quiral. A resolução do produto final, de um intermediário ou de um material de partida, pode ser realizada por qualquer método conhecido na especialidade adequado como descrito por Eliel E.L., Wilen S.H. e Mander L.N. (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience.
Muitos dos compostos heterociclicos podem ser preparados utilizando vias sintéticas bem conhecidas na especialidade (Katrizky A.R. e Rees C.W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press). 0 produto da reacção pode ser isolado e purificado empregando técnicas padrão, tais como extracção, cromatografia, cristalização, destilação, e similares.
Os compostos da invenção podem ser preparados por via geral de síntese como divulgado nos métodos que se seguem.
Nos Esquemas que se seguem, W, G1, G2, G3, G4 e G5 são como definido pela reivindicação 1 como W, R19, R15, R16, R17 e R18 respectivamente . X é CH2.
De acordo com a presente invenção, derivados de imidazopiridina podem ser preparados por métodos conhecidos na especialidade (A.R. Katrizky A.R. e C.W. Rees (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
Esquema 11
10 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Com referência ao esquema 11, um derivado de aminopiridina substituído D (preparado utilizando técnicas de química sintética bem conhecidas na especialidade) é feito reagir com um α-halocetoéster num solvente adequado (e.g. EtOH, MeOH, THF, acetona, CH3CN e similares) a uma temperatura entre 50°C e 90°C durante 5h a 12h, para formar uma imidazopiridina substituída, de acordo com o método ilustrado em J. Med. Chem., 1988, 31, 11, 2221-2227. A imidazopiridina resultante portadora de um grupo éster carboxílico, é convertida num álcool por reacção com um agente redutor tal como LÍAIH4, BH3 e similares, num solvente adequado {e.g. THF, éter dietílico) durante um período de tempo suficiente para prosseguir até a reacção estar completa, tipicamente de cerca de lh a 12h, sendo vantajoso à temperatura ambiente (veja-se por exemplo J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 129-137). O derivado álcool alquílico heterocíclico pode ser subsequentemente convertido no correspondente derivado halogeneto de alquilo heterocíclico de acordo com o método ilustrado em J. Med. Chem., 2000, 48, 8, 1508-1518. A reacção de halogenação pode ser promovida por uma mistura de reagente halogenante (por exemplo tetrabrometo de carbono, PBr3, S0C12, PCI5, P0C13 e similares) num solvente adequado (e.g. diclorometano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, tolueno). Se for necessário, estará também presente na mistura reaccional um co-reagente, tal como trifenilfosfina. A reacção é tipicamente deixada prosseguir mantendo-a à temperatura ambiente durante um tempo no intervalo de cerca de 2 horas até 4 horas.
Assim, no Esquema 11, Li inclui halogenetos tais como Cl, Br, I e PGi inclui Metilo, etilo, isopropilo, terc-Butilo ou benzilo e similares.
De acordo com a presente invenção, e representado no Esquema 12, derivados halogeneto de alquilo de imidazopiridina substituídos podem ser preparados a partir de uma bis-a-halocetona e de uma aminopiridina D substituída de acordo com métodos padrão familiares aos peritos na especialidade (J. Heterocyclic. Chem., 1988, 25, 129-137). 11 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ Esquema 12
A reacção tipicamente prossegue deixando a temperatura da reacção aquecer lentamente desde a temperatura ambiente até 65°C durante um tempo entre lh e 12 horas num solvente adequado (e.g. álcool metilico, álcool etílico, tetra-hidrofurano, éter dietílico, acetona e similares). Assim, no Esquema 12, L2 inclui halogenetos tais como Cl, Br, I.
Esquema 13
Assim, no Esquema 13, um intermediário halogeneto de alquilo de imidazopiridina substituído pode ser transformado num derivado acetilénico monossubstituído utilizando a abordagem delineada no Esquema 9 para produzir o composto E.
Assim, no Esquema 13, L2 inclui halogenetos tais como Cl,
Br, I.
Esquema 14
12 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ Ο produto alcino bis-substituído da reacção no Esquema 14 pode ser preparado por acoplamento de F e E. Esta reacção de acoplamento C-C catalisada por paládio requer um catalisador tal como PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 ou Pd sobre carbono num solvente adequado como DMF, acetonitrilo ou benzeno. Tipicamente, um co-catalisador tal como iodeto de cobre (I) e uma base (e.g., trietilamina, diisopropilamina, KOAc...) estarão também presentes na mistura reaccional. A reacção de acoplamento tipicamente prossegue deixando a temperatura reaccional aquecer lentamente de cerca de 0o até à temperatura ambiente, ou é aquecida a uma temperatura qualquer entre 30°C e 150°C. A mistura reaccional é então mantida a uma temperatura adequada durante um tempo no intervalo de cerca de 1 até 24 horas, sendo tipicamente suficientes cerca de 12 horas. O produto da reacção pode ser isolado e purificado empregando técnicas padrão, tais como extracção com solventes, cromatografia, cristalização, destilação, sublimação, e similares.
Assim, no Esquema 14, L3 inclui halogenetos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonilo e paratoluenossulfonilo.
De acordo com a presente invenção, derivados de imidazopiridina podem ser preparados também utilizando a abordagem delineada nos Esquemas 15-17.
Esquema 15 \ / Sl-= /
\ / si- /
Assim, no Esquema 15, um derivado epóxido-halogeneto de alquilo apropriado (e.g., 2-(clorometil)oxirano) é convertido no derivado butinilo A correspondente de acordo com o método 13 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ ilustrado em Tetrahedron, 1999, 55, 49, 13907-13926. A reacção pode ser promovida por uma mistura de trimetil(prop-1-inil)silano e de um reagente organolitio tal como n-butil-litio, t-Butil-litio e similares, que é capaz de sofrer uma reacção de permuta do metal num solvente adequado (e.g. tetra-hidrofurano, éter dietilico), a uma temperatura apropriada, usualmente entre cerca de -78°C e 0°C, seguida por condensação. O intermediário acetilénico substituído A resultante pode ser subsequentemente convertido no intermediário B de acordo com o método ilustrado em S. Hoarau et al., Tetrahedron Asymmetric. 1996, 7, 2585-2593 e em Gene W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144. A abertura do anel pode ser promovida por LiBr ou KBr e similares na presença de ácido acético, num solvente adequado (e.g. mistura de tetra-hidrofurano e água), à temperatura ambiente durante um tempo num intervalo de cerca de 5 horas até 12 horas.
Em outro método, representado no Esquema 15, o intermediário B pode ser transformado na correspondente α-halo-cetona C de acordo com o método ilustrado em W. Holbert et al., Tetrahedron, 1984, 40, 1141-1144. A reacção de oxidação pode ser promovida utilizando um agente oxidante tal como um reagente de Jone (Cr03/H2S04) , TEMPO, PCC e similares, mantendo a temperatura ambiente durante um tempo no intervalo de cerca de 1 hora até 2 horas. Assim, no Esquema 15, L4 L2 incluem halogenetos tais como Cl, Br, I.
Esquema 16
D
Desprotecçao
G5 14 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Assim, no Esquema 16, uma α-halo-cetona C apropriada é convertida na imidazopiridina E correspondente de acordo com o método de ciclização ilustrado no Esquema 11. 0 grupo trimetilsililo protector é removido sob condições básicas tal como NaOH, KOH, K2C03 ou nBu4F e similares, de acordo com métodos padrão familiares aos peritos na especialidade (J. Org. Chem., 2003, 68, 4, 1376-1385). A reacção tipicamente prossegue deixando a temperatura da reacção aquecer lentamente desde a temperatura ambiente até 65°C durante um tempo entre lh e 24 horas num solvente adequado (e.g. álcool metílico, álcool etílico, tetra-hidrofurano, éter dietílico).
Assim, L2 inclui halogenetos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonilo.
Esquema 17
Os produtos alcino da reacçao no Esquema 17 podem ser preparados utilizando a abordagem delineada no Esquema 14.
Assim, no Esquema 17, L3 inclui halogenetos tais como Cl, Br, I ou trifluorometanossulfonilo e paratoluenossulfonilo.
Farmacologia
Alguns dos compostos foram testados de acordo com os métodos que se seguem.
Ensaio de ligação a mGluR5 A actividade de compostos da invenção foi examinada seguindo uma técnica de ligação de radioligandos utilizando cérebro completo de rato e 2-metil-6-(feniletinil)piridina tritiada ( [3H]-MPEP) como ligando seguindo métodos similares aos descritos em F. Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 2002, 12, 407-409 e em J.F. Anderson et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 2002, 303, 3, 1044-1051. • Preparação de membranas:
Dissecaram-se córtices dos cérebros de ratos Sprague-Dawley de 200-300g (Charles River Laboratories, L'Arbresle, França). Homogeneizaram-se os tecidos em 10 volumes (vol/peso) de Hepes 50 mM -NaOH (pH 7,4) gelado utilizando um disruptor Polytron (Kinematica AG, Luzern, Suiça) e centrifugaram-se durante 30 min a 40 000 g. (4°C) . Desprezou-se o sobrenadante e lavou-se a pelete duas vezes por ressuspensão em 10 volumes de HEPES 50 mM-NaOH. Recolheram-se então as membranas por centrifugação e lavaram-se antes da ressuspensão final em 10 volumes de HEPES 20 mM-NaOH, pH 7,4. Determinou-se a concentração de proteína pelo método Bradford (ensaio de proteínas da Bio-Rad, Reinach, Suíça) com albumina sérica bovina como padrão. • Experiências de ligação de [3H]-MPEP:
Descongelaram-se as membranas e ressuspenderam-se em tampão de ligação contendo HEPES 20 mM-NaOH, MgCl2 3 mM, CaCl2 3 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4. Realizaram-se estudos de competição por incubação durante lh a 4°C: [3H]-MPEP 3 nM (39 Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, R.U.), 50 pg de membrana e uma gama de concentrações de 0,003 nM - 30 μΜ de compostos, para um volume total de reacção de 300 μΐ. A ligação não específica foi definida utilizando MPEP 30 μΜ. A reacção foi terminada por filtração rápida em placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro GF/B de 96 poços Unifilter, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Suiça) utilizando 4 x 400 μΐ de tampão gelado utilizando um equipamento de recolha de células (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, EUA) . Determinou-se a radioactividade por espectrometria de cintilação líquida utilizando um leitor de placas de 96 poços (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, EUA). • Análise dos dados:
As curvas de inibição foram geradas utilizando o programa Prism GraphPad (Graph Pad Software Inc, San Diego, EUA) . As determinações das IC50 foram realizadas a partir dos resultados 16 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ obtidos de curvas de resposta à concentração de 8 pontos utilizando uma análise de regressão não linear. A tabela adiante representa a média de IC50 obtida de pelo menos três experiências independentes de moléculas seleccionadas realizadas em duplicado.
Exemplo N.0 IC50 (nm) 33 < 50 67 < 10 000 68 < 10 000 69 < 50 73 < 10 000 74 < 10 000 75 < 10 000
Os compostos da presente invenção apresentam uma elevada afinidade para com o receptor mGluR5. Como moduladores alostéricos, são úteis para a produção de medicações, especialmente para a prevenção ou tratamento de perturbações do sistema nervoso central assim como outras perturbações moduladas por este receptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados individualmente, ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento de condições mencionadas acima.
Com os exemplos que se seguem pretende-se ilustrar a invenção. Os dados físicos apresentados para os compostos exemplificados são consistentes com a estrutura atribuída a esses compostos.
Modelo dos berlindes para ansiedade ("Marble Burying Model")
Os modelos de ansiedade em roedores são utilizados como testes padrão para demonstrar propriedades do tipo ansiolitico de novos compostos. Os ratinhos exibem uma tendência para enterrar novos objectos inofensivos quando os encontram numa gaiola de teste. 0 comportamento de enterrar berlindes em 17 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ ratinhos é reduzido por compostos que são ansioliticos eficazes em seres humanos. Assim, o comportamento de enterrar berlindes em ratinhos tem sido utilizado como um modelo para prever os efeitos do tipo ansiolitico de compostos (Millan, M.J. et al., Neuropharmacology, 42:677-684 (2002)).
Mostrou-se anteriormente que os moduladores alostéricos negativos selectivos (antagonistas alostéricos) do receptor metabotrópico do glutamato do subtipo 5 (mGluR5) reduzem o comportamento de enterrar berlindes em ratinhos (Spooren, W.P. et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295:1267-1275 (2000)). Estes resultados demonstram que o teste dos berlindes é um modelo útil para demonstrar o potencial ansiolitico de compostos que são antagonistas de mGluR5. Estes compostos podem ser úteis no tratamento de ansiedade e perturbações relacionadas.
Indivíduos: Os presentes estudos foram realizados de respeitando as políticas de cuidados e utilização de animais de Addex Pharmaceuticals e as directivas da CEE sobre a protecção de animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (86/609/EEC e subsequentes revisões). Ratinhos C57BL6/j machos (20-30 g) de 7 semanas de idade no momento da entrega foram alojados em grupo numa instalação de temperatura e humidade controladas num regime cíclico de 12 horas de luz /escuridão durante pelo menos 5 dias antes da utilização. Os ratinhos tiveram acesso a alimento e água ad libitum excepto durante as experiências do teste dos berlindes.
Avaliação do comportamento de enterrar berlindes: Foi testado o efeito de compostos sobre o comportamento de enterrar berlindes em ratinhos. No dia do teste, os animais foram marcados nas caudas e pesados numa sala de preparação separada 1 hora antes da administração do fármaco.
Administraram-se o composto de teste ou veiculo 60 minutos antes da sessão do teste. O comportamento de enterrar berlindes foi testado numa sala experimental separada. Para o teste, os ratinhos foram colocados individualmente em gaiolas de plástico transparente (16 x 22 x 14 cm) com 5 cm de serradura e 10 berlindes regularmente espaçados contra as paredes da gaiola. Os ratinhos foram deixados sem perturbações 18 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ nas gaiolas durante 30 minutos. Após remoção dos ratinhos das gaiolas de teste, contou-se o número de berlindes enterrados. Um berlinde era considerado enterrado se estava coberto em 2/3 ou mais.
Administração de compostos: Dissolveram-se os compostos de teste numa solução de 80% de ácido clorídrico 0,1N e 20% de Tween 80 e ajustou-se a pH 6 com NaHC03 1M. Administraram-se os compostos de teste por alimentação oral forçada (po) num volume de 10 ml/kg. Os ratinhos tratados com veículo do composto receberam o volume equivalente de solução de veículo po na ausência do composto adicionado.
Análises estatísticas: As análises estatísticas foram realizadas utilizando software de estatística GraphPad PRISM version 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, EUA) . Os dados foram analisados utilizando análise de variância de uma via (ANOVA) seguida de comparações múltiplas com correcção de Bonferroni, ou testes t se apenas estavam presentes 2 grupos. O nível de significância foi estabelecido em p<0,05.
Efeito de compostos sobre o comportamento de enterrar berlindes em ratinhos
Os resultados demonstram que os compostos da invenção atenuam o comportamento de enterrar berlindes em ratinhos e sugerem que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de ansiedade.
Modelo do conflito de Vogel ("Vogel conflict drinking model") para ansiedade em ratos
Os modelos de ansiedade em roedores são utilizados como testes padrão para demonstrar propriedades do tipo ansiolítico de novos compostos. O modelo do conflito de Vogel envolve o conflito entre a sede e receber choques moderados por beber água (punição por beber). Os ratos privados de água são colocados numa câmara e periodicamente recebem choques por beberem água. Os choques suprimem o beber e os ansioliticos invertem esta supressão do beber induzida pelos choques. O modelo do conflito de Vogel foi pela primeira vez proposto como modelo de rastreio para ansioliticos (Vogel, J.R. et al., Psychopharmacologia (Berl.), 21:1-7 (1971)) e é amplamente aceite como um modelo robusto para testes das propriedades do 19 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ tipo ansiolítico de compostos (Millan, M.J. e Brocco M., European Journal of Pharmacology, 463:67-96 (2003)).
Mostrou-se que os moduladores alostéricos negativos selectivos (antagonistas alostéricos) do receptor metabotrópico do glutamato do subtipo 5 (mGluR5) aumentam o beber punido em ratos (Varty, G.B. et al., Psychopharmacology (Berl.) 179:207-217. (2005)). Estes resultados demonstram que o teste do conflito de Vogel é um modelo útil para demonstrar o potencial ansiolítico de compostos que são antagonistas de mGluR5. Estes compostos podem ser úteis no tratamento de ansiedade e perturbações relacionadas.
Indivíduos: Os presentes estudos foram realizados em cumprimento das políticas de cuidados e utilização de animais de Addex Pharmaceuticals e das directivas da CEE sobre a protecção de animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (86/609/EEC e subsequentes revisões). Ratos Sprague-Dawley machos (350 g) de 7-9 semanas de idade no momento do teste foram alojados em grupo numa instalação de temperatura e humidade controladas num regime cíclico de 12 horas de luz /escuridão durante pelo menos 5 dias antes da utilização. Os ratos tiveram acesso a alimentos ad libitum excepto durante as experiências do modelo de conflito de Vogel. Os ratos tiveram acesso a água ad libitum até 48 horas antes da sessão do teste.
Avaliação do comportamento de beber no conflito de Vogel:
Testou-se o efeito de compostos sobre o beber no modelo do conflito de Vogel em ratos. Alojaram-se câmaras de teste em caixas que atenuam o som e cada câmara contém um bebedouro de aço inoxidável e um chão de grade de aço (MedAssociates, Georgia, Vermont, EUA). Quarenta e oito horas antes da sessão do teste, os ratos foram habituados às câmaras de teste durante 10 minutos. Removeu-se a água dos ratos imediatamente após a sessão de habituação. Quarenta e quatro horas antes da sessão do teste, os ratos foram novamente colocados nas câmaras do teste e deixaram-se beber durante 4 minutos. Deixaram-se então os ratos com acesso a água durante 1 hora e depois removeu-se a água. No dia do teste, levaram-se os ratos à sala do teste pelo menos 30 minutos antes da sessão do teste. Colocaram-se os ratos individualmente na câmara do 20 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ teste durante uma sessão de 5 minutos. Os ratos receberam um choque a cada 20.a lambidela no bebedouro. O número de bebidas punidas foi contado automaticamente por uma interface de computador. O número de bebidas punidas foi comparado entre os grupos de tratamento. Um aumento no número de bebidas punidas em ratos tratados com um composto é interpretado como um efeito do tipo ansiolitico.
Administração de compostos: O composto de teste foi dissolvido numa solução de 80% de ácido clorídrico 0,1N, 20% de Tween 80 e ajustado a pH 6 com NaHCCú 1M. O composto de teste foi administrado por alimentação oral forçada (po) num volume de 3 ml/kg. Os ratos tratados com veículo do composto receberam o volume equivalente de solução de veículo po na ausência de composto adicionado.
Análises estatísticas: A análise estatística foi realizada utilizando o software de estatística GraphPad PRISM version 4.01 (GraphPad, San Diego, CA, EUA) . Os dados foram analisados utilizando análise de variância de uma via (ANOVA) seguida por comparações múltiplas de Bonferroni. O nível de significância foi estabelecido em p<0,05.
Efeito de compostos sobre o comportamento de beber no modelo do conflito de Vogel em ratos
Os resultados indicam que os compostos da invenção são ansiolíticos no teste do conflito de Vogel.
Sumário dos resultados de comportamento
Os resultados demonstram que os compostos da invenção são eficazes em modelos específicos de ansiedade em roedores. Estes resultados sugerem que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de perturbações de ansiedade e perturbações e doenças relacionadas do sistema nervoso central.
EXEMPLOS A menos que indicado de outro modo, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e utilizados sem mais purificação. 21 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Especificamente, podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas nos exemplos e ao longo de todo o fascículo. % (percentagem) M (molar) AcOEt (acetato de etilo) mbar (milibar) (BOC) 20 (dicarbonato de di-terc-butilo) MeOH (metanol) n-BuLi (n-butil-lítio) mg (miligramas) °C (graus Celsius) MgS04 (sulfato de magnésio) CDC13 (clorofórmio deuterado) MHz (mega-hertz) CHCI3 (clorofórmio) min (minutos) Cul (iodeto de cobre) pL(microlitros) DAST (trifluoreto de dietilaminoenxofre) mL (mililitros) DCM (diclorometano) mmol (milimoles) dec. (decomposição) Pf (ponto de fusão) DIEA (diisopropiletilamina) N (normal) DMAP (N,N-dimetilaminopiridina) N2 (azoto) DMF (dimetilformamida) NaCl (Cloreto de sódio) DMSO (sulfóxido de dimetilo) NaHC03 (hidrogenocarbonato de sódio) EDCI.HC1 (1-3(Dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, cloridrato) NaOH (hidróxido de sódio) Et20 (éter dietílico) Na2S04 (sulfato de sódio) g (gramas) NH4CI (cloreto de amónio) h (hora) NH4OH (hidróxido de amónio) 1H (protão) RMN (Ressonância Magnética Nuclear) HC1 (ácido clorídrico) PdCl2(PPh3)2 (dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) HOBT (1-hidroxibenzotriazole) Pd(PPh3) 4(tetraquis(trifenilfosf ina) paládio(0) HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Pressão) P205 (pentóxido de fósforo) H2S04 (ácido sulfúrico) P0C13 (oxicloreto de fósforo) Hz (Hertz) t.a. (temperatura ambiente) K2C03 (carbonato de potássio) THF (tetra-hidrofurano) Kl (iodeto de potássio) TLC (cromatografia em camada fina) LCMS (Espectro de Massa com Cromatografia Líquida) TR (Tempo de Retenção) LÍAIH4 (hidreto de alumínio e lítio) 22 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Todas as referências a salmoura referem-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reacções são conduzidas não sob atmosfera inerte à temperatura ambiente a menos que indicado de outro modo. 0 forno de microondas utilizado é um aparelho da Biotage (Optimizer™) equipado com uma sonda interna que monitora a temperatura e a pressão da reacção, e mantém a temperatura desejada por controlo computadorizado.
Os espectros de RMN de ΧΗ foram registados num Brucker 500 MHz. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ) . As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de desdobramento descrevem multiplicidades aparentes e são designados por s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quadrupleto), quint (quintupleto), m (multipleto).
Os LCMS foram registados num sistema Waters Micromass ZQ 2996 nas condições seguintes. Coluna de 3,0*50 mm de aço inoxidável empacotada com XTerra RP C-18 de 5 pm; caudal de 1 ml/min; fase móvel: fase A = ácido fórmico a 0,1% em água, fase B = ácido fórmico a 0,07% em acetonitrilo. 0-0,5 min (A: 95%, B: 5%), 0,5-6,0 min (A: 0%, B: 100%), 6,0-6,5 min (A: 95%, B: 5%), 6,5-7 min (A: 95%, B: 5%); Detecção UV com arranjo de díodos: 200-400 nm; Volume de injecção: 3μ1.
Todos os espectros de massa foram obtidos com métodos de ionização por electropulverização (ESI). A maioria das reacções foi monitorada por cromatografia de camada fina em placas de sílica-gel de 0,25 mm Macherey-Nagel (60F-2254), visualizadas com luz UV. A cromatografia em coluna flash foi realizada em sílica-gel (220-440 mesh,
Fluka). A determinação do ponto de fusão foi realizada num aparelho Buchi B-540. 23 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Exemplo 33 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 33(A) Imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo
Agitou-se uma solução de 2-aminopiridina (2 g, 21 mmol) e bromopiruvato de etilo (4,14 g, 21 mmol) em etanol (31 mL) , sob refluxo durante 24 h. Evaporou-se o solvente, e dissolveu-se o resíduo num volume mínimo de água. Neutralizou-se a solução (pH = 8) com NaHC03 saturado. Extractou-se a camada aquosa com AcOEt e lavou-se a camada orgânica com NaCl saturado. Removeu-se o solvente sob pressão para produzir 2,51 g de imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (Rendimento: 62%) na forma de um óleo cor-de-laranja que pode ser utilizado sem mais purificação. LCMS (TR): 0,72-1,39 min; MS (ES+) originou m/z: 191,1
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,12 33(B) 2-Hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
Num balão redondo seco adiciona-se LiAlH4 (650 mg, 17 mmol) em THF anidro (52 mL) sob agitação. Arrefeceu-se a solução a 0°C. Adicionou-se uma solução de imidazo[1,2-a]-piridino-2-carboxilato de etilo (2,5 g, 13 mmol) em THF seco (3 mL) , gota a gota. A solução ficou verde. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 min e 2h à T.A.
Extinguiu-se a reacção com adição sucessiva de 0,52 mL de água, 0,52 mL de NaOH 1M e 3x0,52 mL de água. A solução é filtrada sobre celite. A camada orgânica é evaporada para originar 2,25 g de um líquido cor-de-laranja. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 70 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 95/5 como eluente) para produzir 1 g de 2-hidroximetilimidazo[1,2-a]- piridina (Rendimento: 51%) na forma de um óleo castanho. LCMS (TR): 0,62; MS (ES+) originou m/z: 149,1
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,13 33(C) 2-(Clorometil)imidazo[1,2-a]piridina
Num balão de fundo redondo contendo 2-hidroximetil-imidazo [ 1,2-a] piridina (800 mg, 5,4 mmol) em DCM (8 mL) , adicionou-se à T.A. cloreto de tionilo (1,96 mL, 27 mmol). A solução ficou límpida e 10 min mais tarde formou-se um 24 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ precipitado. Agitou-se a mistura reaccional à T.A. durante 2 horas e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para produzir 1,10 g de um sólido acastanhado que era a forma cloridrato de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 100%). A NaHC03 saturado (40 mL) adicionou-se a forma cloridrato de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina e extractou-se a camada aquosa com AcOEt. Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com salmoura, secaram-se sobre MgSCh e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para produzir 877 mg de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 80%), na forma de um sólido acastanhado (P.F.: 84-85°C) LCMS (TR): 0,64; MS (ES+) originou m/z: 167,1 33(D) 2-(4-(Trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(C), a conversão de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 1,2 mmol) produziu 155 mg de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 53%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 99/1 a 98/2 como eluente). LCMS (TR): 0,54-2,71 min; MS (ES+) originou m/z: 243,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,42 33(E) 2-(But-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina (140 mg, 0,67 mmol) produziu 70 mg de 2-(but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 71%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 99/1 a 98/2 como eluente). LCMS (TR): 0,54 min; MS (ES+) originou m/z: 171,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,27 25 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 33(F) 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral para o acoplamento de Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (70 mg, 0,41 mmol) produziu 34 mg de 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 33%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 10 g de silica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 como eluente). originou m/z: 248,1 LCMS (TR): 0,60-1,57 min; MS (ES+)
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,32 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,54 (d, H) , 8,06 (d, H) , 7,64-7,57 (m, 2H), 7,50 (s, H), 7,40 (d, H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,75 (t, H) , 3, 13 (t, 2H) , 2, 93 (t, 2H) .
Exemplo 67 8-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1, 2-a]piridina 67(A) 8-Metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo
De acordo com o protocolo geral descrito no Exemplo 33(A), a conversão de 3-metilpiridin-2-amina (2,3 g, 21 mmol) produziu 2,97 g de 8-metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (Rendimento: 69%) na forma de um sólido vermelho.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (DCM/MeOH de 100/0 a 97/3 como eluente). LCMS (TR): 0,72-1,77 min; MS (ES+) originou m/z: 205.1 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,22 djgl5@cam.ac.uk 67(B) (8-Metilimidazo[1.2-a]piridin-2-il)metanol
De acordo com o protocolo geral descrito no Exemplo 33(B), a conversão de 8-metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (2,97 g, 14,5 mmol) produziu 1,17 g de (8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (Rendimento: 50%) na forma de um óleo cor-de-laranja. 26 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 70 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 95/5 como eluente). LCMS (TR): 0,67 min; MS (ES+) originou m/z: 163,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,10 67(C) 2-(Clorometil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(C), a conversão de (8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (1,17 g, 7,21 mmol) produziu 1,23 g de 2- (clorometil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 94%) na forma de um sólido acastanhado (P.F.: 115,4-116,8°C). LCMS (TR): 0,64-1,05 min; MS (ES+) originou m/z: 181,1
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,27 67(D) 8-Metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inilimidazo[1,2-a]-piridina A uma solução de trimetil(prop-l-inil)silano (259 mg, 2,31 mmol) em THF (7,5 mL) a -78°C adicionou-se n-BuLi 2,5M em hexano (1,1 mL, 2,8 mmol) . Após 90 min a -78°C adicionou-se, gota a gota, 2-(clorometil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 2,8 mmol) em THF (5 mL). A solução ficou azul esverdeado a -78°C. Agitou-se a solução a -78°C durante mais lh. Extinguiu-se a reacção com água e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 como eluente) para produzir 590 mg de 8-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 100%) na forma de um óleo amarelo. LCMS (TR): 0,59-2,61 min; MS (ES+) originou m/z: 257,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,22 67(E) 2-(But-3-inil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 8-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo-[1,2-a]piridina (590 mg, 2,30 mmol) produziu 424 mg de 2-(but- 27 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 3-inil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 100%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH: 95/5 como eluente). LCMS (TR): 2,89 min; MS (ES+) originou m/z: 265,1 67(F) 8-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral para o acoplamento de Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-8-metilimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,54 mmol) produziu 114 mg de 8-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 80%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 10 g de silica-gel, DCM/MeOH: 97/3 como eluente). LCMS (TR): 2,16 min; MS (ES+) originou m/z: 262,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,33 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,54 (d, H) , 7,98 (d, H) , 7,62 (t, H), 7,55 (s, H) , 7,36 (d, H) , 7,18 (m, H) , 7,00 (d, H) , 6,72 (t, H), 3,20 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,64 (s, 3H) .
Exemplo 68 5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 68(A) 5-Metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(A), a conversão de 6-metilpiridin-2-amina (2,3 g, 21 mmol) produziu 2,59 g de 5-metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (Rendimento: 60%) na forma de um sólido acastanhado.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (DCM/MeOH de 100/0 a 97/3 como eluente). LCMS (TR): 0,72-1,49 min; MS (ES+) originou m/z: 205,1 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,22 28 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 68(Β) (5-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol
De acordo com o protocolo geral descrito no Exemplo 33(B), a conversão de 5-metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (2,59 g, 12,7 mmol) produziu 1,58 g de (5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (Rendimento: 77%) na forma de um sólido amarelado.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 70 g de silica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 95/5 como eluente). LCMS (TR): 0,67 min; MS (ES+) originou m/z: 163,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,32 68(C) 2-(Clorometil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(C), a conversão de (5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (1,58 g, 9,74 mmol) produziu 1,67 g de 2- (clorometil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 95%) na forma de um sólido bege (P.F.: 120-120,6°C). LCMS (TR): 0,64-1,05 min; MS (ES+) originou m/z: 181,1
Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,27 68(D) 5-Metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 67(D), a conversão de 2-(clorometil)-5-metilimidazo-[ 1,2-a]piridina (500 mg, 2,80 mmol) produziu 525 mg de 5-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 89%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 como eluente). LCMS (TR): 0,59-2,59 min; MS (ES+) originou m/z: 257,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,19 68(E) 2-(But-3-inil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 5-metil-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo- 29 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ [ 1,2—a]piridina (525 mg, 2,04 mmol) produziu 352 mg de 2-(but-3-inil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 93%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 95/5 como eluente). LCMS (TR): 2,89 min; MS (ES+) originou m/z: 265,1 68(F) 5-Metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral para o acoplamento de Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,54 mmol) produziu 78 mg de 5-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 55%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 10 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 97/3 como eluente). LCMS (TR): 2,19 min; MS (ES+) originou m/z: 262,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,30 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,54 (d, H) , 7,61 (t, H) , 7,53 (d, H), 7,44 (s, H) , 7,37 (d, H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 6,65 (d, H) , 3,20 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,59 (s, 3H).
Exemplo 69 5-Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 69(A) 5-Bromo-imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(A), a conversão de 6-bromopiridin-2-amina (3,6 g, 21 mmol) produziu 4,70 g de 5-bromo-imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (Rendimento: 83%) na forma de um sólido amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (DCM/MeOH de 100/0 a 97/3 como eluente). LCMS (TR): 2,87 min; MS (ES+) originou m/z: 270,1 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,22 30 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 69(Β) 5-Fenilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo A uma suspensão de 5-bromo-imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (1,50 g, 5,6 mmol), Pd(PPh3)4 (322 mg, 0,279 mmol) numa mistura de tolueno (17 mL), NaHCCg 1M (6 mL) e MeOH (4 mL), adicionou-se ácido fenilborónico à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional resultante a 80 °C durante 12h, arrefeceu-se, e diluiu-se com água (50 mL) . Removeu-se a matéria insolúvel por filtração, e separaram-se as fases. Extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 como eluente) para produzir 1,41 g de 5-fenilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (Rendimento: 95%) na forma de um sólido amarelado (P.F.: 123-123,8°C) LCMS (TR): 3,06 min; MS (ES+) originou m/z: 266,1 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,18 69(C) (5-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(B), a conversão de 5-fenilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etilo (1,40 g, 5,26 mmol) produziu 538 mg de (5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (Rendimento: 45%) na forma de um óleo cor-de-laranja.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré- empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 98/2 como eluente). LCMS (TR): 0,65-1,77 min; MS (ES+) originou m/z: 225,1 Rf (DCM/MeOH: 90/10): 0,28 69(D) 2-(Clorometil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 33(C), a conversão de (5-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (538 mg, 2,40 mmol) produziu 555 mg de 2-(clorometil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 95%) na forma de um sólido bege (P.F.: 125,8-126,6°C). 31 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ LCMS (TR): 0,65-2,31 min; MS (ES+) originou m/z: 243,1 Rf (DCM/MeOH: 90/10): 0,31 69(E) 2-(4-(Trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no
Exemplo 67(D), a conversão de 2-(clorometil)-5-fenil imidazo [ 1,2-a]piridina (500 mg, 2,10 mmol) produziu 543 mg de 2 - ( 4 - (trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 99%) na forma de um óleo amarelo
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 como eluente). LCMS (TR): 3,08 min; MS (ES+) originou m/z: 319,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,31 69(F) 2-(But-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)-5-fenilimidazo-[ 1,2-a]piridina (500 mg, 1,90 mmol) produziu 350 mg de 2-(but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 97%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 95/5 como eluente). LCMS (TR): 2,89 min; MS (ES+) originou m/z: 265,1 69(G) 5-Fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral para o acoplamento de Sonogashira descrito no Exemplo 15(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-5-fenilimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,40 mmol) produziu 100 mg de 5-fenil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 76%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 10 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 97/3 como eluente). 32 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ LCMS (TR): 2,84 min; MS (ES+) originou m/z: 324,1 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,30 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,54 (d, H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 3H), 7, 52-7, 48 (m, 3H) , 7,32-7, 24 (m, 2H) , 7,18 (m, H), 6,74 (d, H), 3,12 (t, 2H), 2,90 (t, 2H).
Exemplo 73 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 73 (A) 4-Bromo-2-metiltiazole A uma solução de 2,4-Dibromotiazole (5,00 g, 20,6 mmol) em éter dietilico anidro (70 mL) adicionaram-se, gota a gota, a -78°C, 11 mL de BuLi 2,5M em hexano. Agitou-se a mistura durante 2h a -78°C. Adicionou-se uma solução de trifluorometanossulfonato de metilo (3,38 g, 20,6 mmol) em 10 mL de éter dietilico, gota a gota, a -78°C, à mistura resultante. Após 30 min de agitação a -78°C, aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até à temperatura ambiente durante 2h. Arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo a -10°C e extinguiu-se a reacção com água. Separaram-se as camadas; extractou-se a camada aquosa com éter dietilico. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se sob uma pressão média de 700 mbar, banho a 35°C, pois o bromotiazole é muito volátil. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (coluna pré-empacotada com 70 g de silica-gel com Pentano/ Éter dietilico: 95/5 como eluente) para produzir 2 g de 4-bromo-2-metiltiazole (Rendimento: 54%) na forma de um óleo amarelo.
Rf (Pentano / Éter dietilico 95/5): 0,30 LCMS (TR): 3,33 min; MS (ES+) originou m/z: 179,0 73(B) 4-Iodo-2-metiltiazole A uma solução de 4-bromo-2-metiltiazole (2,0 g, 11 mmol) em éter dietilico anidro (44 mL) adicionaram-se, gota a gota, a -78°C, 5,30 mL de BuLi 2,5M em hexano. Agitou-se a mistura durante lh a -78°C. Adicionou-se uma solução de diiodoetano (6,20 g, 22 mmol) em 27 mL de éter dietilico, gota a gota, a -78°C, à mistura reaccional. Agitou-se a solução resultante 30 min a -78°C e aqueceu-se lentamente à temperatura ambiente ao longo de um período de 2h. Arrefeceu-se a mistura 33 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ reaccional com um banho de gelo a -10°C e extinguiu-se a reacção com água. Separaram-se as duas camadas; extractou-se a camada aquosa com éter dietilico. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se sob pressão média. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (coluna pré-empacotada com 10 g de sílica-gel com Pentano/ Éter dietilico: 95/5 como eluente) para produzir 1,17 g de 4-iodo-2-metiltiazole (Rendimento: 47%) na forma de um óleo incolor. LCMS (TR): 3,49 min; MS (ES+) originou m/z: 225,0 73(C) 2-(4-(2-Metiltiazol-4-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
Num tubo de reacção seco contendo iodeto de cobre em suspensão (6,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (2,33 mL, 13,60 mmol), adicionaram-se 4-iodo-2-metiltiazole (150 mg, 0,68 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (39 mg, 0,03 mmol) sob N2. Obtém-se uma suspensão amarela e após alguns minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de 2-(but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (115 mg, 0,68 mmol) em trietilamina (0,5 mL) sob N2. Imediatamente, a cor da mistura reaccional fica preta. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4h e a 50°C durante a noite sob N2. Removeu-se a trietilamina sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel com DCM/MeOH: 100/0 a 97/3 como eluente) para produzir 25 mg de 2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina (Rendimento: 14%) na forma de um óleo amarelo.
Rf (DCM / MeOH: 95/5): 0,50 LCMS (TR): 0,79-2,38 min; MS (ES+) originou m/z: 268,0 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,09 (d, H) , 7,66 (d, H) , 7,52 (s, H), 7,23-7,18 (m, 2H) , 6,81 (t, H) , 3,14 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H), 2,70 (s, 3H) .
Exemplo 74 6-Fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 74(A) 2-(Clorometil)-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral descrito em J. Heterocyclic. Chem., 1988, 25, 129-137, a uma solução de 34 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 5- fluoropiridin-2-amina (1,80 g, 16 mmol) em EtOH (24 mL) adicionou-se 1,3-dicloropropan-2-ona (2,03 g, 16 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante a noite a 80°C. Evaporou-se o solvente, e dissolveu-se o residuo num volume mínimo de água. A solução foi neutralizada (pH = 8) com NaHCC>3 saturado. Extractou-se a camada aquosa com AcOEt e lavou-se a camada orgânica com NaCl saturado. Evaporou-se o solvente e purificou-se o produto bruto por cromatografia (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM como eluente) para produzir 1,7 g de 2-(clorometil)-6-fluoro-imidazo[1,2-a]-piridina (Rendimento: 57%) na forma de um sólido bege. LCMS (TR): 0,88-1,68 min; MS (ES+) originou m/z: 185,0
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,50 74(B) 6-Fluoro-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no Exemplo 38(C), a conversão de 2-(clorometil)-6-fluoro-imidazo [1,2-a]piridina (1,70 g, 9,1 mmol) produziu 496 mg de 6- fluoro-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 25%) na forma de um pó branco.
Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, Ciclo-hexano/AcOEt de 70/30 a 60/40 como eluente). LCMS (TR): 3,01 min; MS (ES+) originou m/z: 261,0 Rf (Ciclo-hexano/AcOEt: 50/50): 0,50 74(C) 2-(But-3-inil)-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 6-fluoro-2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo-[1,2-a]piridina (490 mg, 1,90 mmol) produziu 333 mg de 2-(but-3-inil)-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 93%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de sílica-gel, DCM/MeOH: 98/2 como eluente). LCMS (TR): 0,79 min; MS (ES+) originou m/z: 189,0 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,30 35 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 74(D) 6-Fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
De acordo com o protocolo geral para o acoplamento de Sonogashira descrito no Exemplo 40(C), a conversão de 2-(but-3-inil)-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (331 mg, 1,76 mmol) produziu 230 mg de 6-fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)-imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 49%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH: de 100/0 a 97/3 como eluente). LCMS (TR): 0,79-2,06 min; MS (ES+) originou m/z: 266,0 Rf (DCM/MeOH: 95/5): 0,50 1H-RMN (CDC13) , δ (ppm) : 8,54 (d, H) , 8,01 (m, H) , 7,62 (m, H), 7,56-7,51 (m, 2H) , 7,37 (d, H) , 7,22-7,18 (m, H) , 7,07 (m, H) , 3, 14 (t, 2H) , 2, 92 (t, 2H) .
Exemplo 75 2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 75(A) 2-(Clorometil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo geral descrito no Exemplo 74(A), a conversão de 2-aminopiridina (4,90 g, 52 mmol) produziu 2,66 g de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]-piridina (Rendimento: 40%) na forma de um semi-sólido amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré- empacotada com 70 g de silica-gel, DCM como eluente). LCMS (TR): 0,81 min; MS (ES+) originou m/z: 167,0
Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,50 75(B) 2-(4-(Trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(C), a conversão de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (2,50 g, 15 mmol) produziu 555 mg de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 15%) na forma de um óleo amarelo. 36 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 70 g de silica-gel, Ciclo-hexano/AcOEt de 60/40 a 50/50 como eluente). LCMS (TR): 3,00 min; MS (ES+) originou m/z: 243,0 Rf (Ciclo-hexano/AcOEt: 50/50): 0,30 75(C) 2-(But-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina
De acordo com o protocolo descrito no Exemplo 38(D), a conversão de 2-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina (555 mg, 2,29 mmol) produziu 352 mg de 2-(but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina (Rendimento: 90%) na forma de um óleo amarelo.
Purificação por cromatografia sobre silica-gel (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH a partir de 98/2 como eluente). LCMS (TR): 2,84 min; MS (ES+) originou m/z: 171,0 Rf (DCM/MeOH: 98/2): 0,30 75(D) 2-(4-(5-Fluoropiridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]-piridina
Num tubo de reacção seco contendo iodeto de cobre em suspensão (6,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (2,3 mL), adicionaram-se 2-bromo-5-fluoropiridina (120 mg, 0,68 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (39 mg, 0,03 mmol) sob N2. Obteve-se uma suspensão amarela após 5 min de agitação à temperatura ambiente. Adicionou-se então uma solução de 2-(but-3-inil)imidazo-[1,2-a]piridina (120 mg, 0,68 mmol) em trietilamina (0,5 mL) sob N2. Imediatamente a cor da mistura reaccional ficou preta. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 min e aqueceu-se a 80°C durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o produto bruto por cromatografia flash (coluna pré-empacotada com 25 g de silica-gel, DCM/MeOH de 100/0 a 97/3 como eluente) para produzir 15 mg de 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a] piridina (Rendimento: 8%) na forma de um semi-sólido castanho.
Rf (DCM/MeOH: 95/5) = 0,5. LCMS (TR): 0,79-2,38 min; MS (ES+) originou m/z: 266,0 37 ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 1H-RMN (CDC13), δ (ppm) : 8,40 (d, Η), 8,08 (d, Η), 7,63-7,58 (m, Η), 7, 42-7, 38 (m, 2Η) , 7,36-7,31 (m, Η), 7,17 (t, Η), 6,77 (m, Η), 3,14 (t, 2Η), 2,92 (t, 2H).
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Exemplos típicos de receitas para a formulação invenção são como se segue: 1) Comprimidos Composto da invenção 5 a 5 0 mg Fosfato de di-cálcio 2 0 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg Neste exemplo, 0 composto da invenção pode substituído pela mesma quantidade de qualquer dos exemplos descritos de acordo com a invenção. 2) Suspensão
Prepara-se uma suspensão aquosa para administração oral de modo a que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos exemplos descritos, 50 mg de carboximetilcelulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 ml. 3) Injectável
Prepara-se uma composição parentérica por agitação de 1,5% em peso de ingrediente activo da invenção em 10% em volume de propilenoglicol e água. 4) Unguento 5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g ad 100 g
Composto da invenção Álcool estearílico
Lanolina
Parafina Água ΕΡ 1 765 795/ΡΤ
Neste exemplo, ο composto da invenção pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer dos exemplos descritos de acordo com a invenção.
Lisboa, 2013-04-05

Claims (17)

  1. ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Composto possuindo a fórmula
    ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste composto, em que W é um anel heterocíclico de 5, 6 membros contendo um N adjacente à ligação etinilo, anel que pode opcionalmente ser fundido com um anel de 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos independentemente seleccionados de entre um grupo que consiste em C, N, 0 e S; desde que W seja um heteroarilo seleccionado de entre o grupo de fórmula:
    R1, R2, R3, R4 e R5, cada um independentemente, são substituintes hidrogénio, halogéneo, -CN, OH, nitro, alquil Ci-C6-halo, alcinilo C2-C6, alcenilo C2-C6, O-alquilo Ci-C6, O-alquil Ci-C6-halo, O-alcinilo C3-C6, O-alquil C2-C6-OR7 O-cicloalquilo C3-C7, O-alquil Ci-C6-heteroarilo, O-alquilarilo C1-C6, alquilo Co-C6-OR7, cicloalguilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6, 0- ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 2/5 cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-Cg, O-heteroarilo, heteroarilo, alquil Ci-Cg-heteroarilo, arilo, O-arilo, alquilarilo Cq-Cg, alquil Cq-Cg-halo-OR7, alcinil C3-Cg-OR7, alcenil C3-C6-OR7, alquil Co-Cg-S-R7, O-alquil C2-C6-S-R7, alquil C0-C6-S (=0) -R7, O-alquil C2-C6-S (=0) -R7, alquil Co-C6-S (=0) 2-R7, alquil C0-Cg-NR7R8, o-alquil C2-Cg-NR7R8, alquil C0-C6-S (=0) 2NR7R8, alquil C0-C6-NR7-S (=0) 2R8, o-alquil C1-C6-NR7-S (=0) 2R8, alquil C0-C6-C(=0)-NR7R8, alquil C0-C6-NR7C (=0)-R8, O-alquil C2-C6-NR7C(=0)-R8, alquil Co-C6-OC (=0)-R7, alquil C0-C6-C (=0)-OR7, O-alquil C2-C6-0C(=0)-R7, alquil C0-C6-C (=0) -R7, O-alquil Cq-C6-C(=0)-R7, alquil C0-C6-NR7-C (=0) -OR8, alquil C0-C6-O- C(=0)-NR7R8, alquil C0-C6-NR7-C (=0)-NR8R9; R7, R8, R9, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6-halo , alcinilo C2-C6, alcenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6, heteroarilo, alquil Ci-C6-heteroarilo, arilo; X é um substituinte alquilo C1-C6, alquil Ci-C6-halo, alcinilo C2-C6, alcenilo C2-C6, 0-alquilo C0-C6, 0- alquil Ci-C6-halo , 0-alcinilo C3-C6, 0-alcenilo C3-C6, 0- cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C6, S-alquilo Co-C6, alquil Co-Cg-NR11-; R11 é hidrogénio, alquilo Ci-C6, alquil Ci-C6-halo, alcinilo C2-C6, alcenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-C6, heteroarilo, alquil Ci-Cg-heteroarilo, arilo; R15 R16, R17 e R18, cada um independentemente, são substituintes hidrogénio, halogéneo, -CN, OH, nitro, alquil Ci-Cg-halo, alcinilo C2-Cg, alcenilo C2-C6, 0-alquilo Ci-C6, O-alquil Ci-C6-halo, 0-alcinilo C3-C6, O-alquil C2-C6-OR20, 0-ciclo-alquilo C3-C7, O-alquil Ci-Cg-heteroarilo, O-alquilarilo Ci-C6, alquil Co-Cg-OR20, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo Ci-Cg, O-heteroarilo, heteroarilo, alquil Ci-Cg-heteroarilo, arilo, O-arilo, alquilarilo Ci-C6, alquil C7-Cg-halo-OR20, alcinil C3-C6-OR20, alcenil C3-C6-OR20, alquil Co-Cg-S-R20, O-alquil C2-Cg-S-R20, alquil C0-C6-S(=O)-R20, O-alquil C2-Cg-S (=0)-R20, alquil C0-Cg-S (=0) 2-R2°, alquil Co-Cg-NR20R21, O-alquil C2-Cg-NR20R21, alquil C0-C6-S(=O)2NR20R21, alquil C0-C6-NR20-S(=O)2R21, alquil C0-C6- C(=0)-NR20R21, alquil C0-Cg-NR20C(=O)-R21, O-alquil C2-C6- NR20C (=0) -R20, alquil C0-C6-OC (=0) -R20, alquil C0-C6-C(=O)-OR21, o-alquil C2-Cg-0C (=0) -R20, alquil C0-C6-C (=0) -R20, ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 3/5 O-alquil Ci-C6-C(=0)-R20, alquil C0-C6-NR20-C (=0) -0R21, alquil C0-C6-0-C (=0)-NR20R21 ou alquil C0-C6-NR20-C (=0) -NR21R22; R e hidrogénio; R20, R21 R22, cada um independentemente, são hidrogénio, alquilo C1-C6, alquil Ci-C6-halo, alcinilo C2-C6, alcenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquil Ci-Ce, heteroarilo, alquil Ci-C6-heteroarilo, arilo; e qualquer N pode ser um N-óxido.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que pode existir na forma de isómeros ópticos, em que o referido composto é a mistura racémica ou um ou ambos os isómeros ópticos individuais.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicações 1 ou 2, em que o referido composto é seleccionado de entre: 2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 8-meti1-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 5-metil-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 5- fenilo-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-(2-metiltiazol-4-il)but-3-inil)H-imidazo[1,2-a]piridina 6- fluoro-2-(4-(piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-(5-fluoropiridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o referido composto é 6-Fluoro-2-(4-(Piridin-2-il)but-3-inil)imidazo[1,2-a]piridina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 e um transportador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de perturbações do sistema nervoso central seleccionadas do grupo que consiste em: habituação, ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 4/5 tolerância ou dependência, depressão e ansiedade, perturbações psicóticas, atenção/hiperactividade e Parkinson, distúrbios de demência, delirium tremens, neurotoxicidade e isquemia. perturbações afectivas, tais como doença psiquiátrica tal como perturbação de défice de perturbação bipolar; doença de memória, doença de Alzheimer, outras formas de neurodegeneração,
  7. 7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de dor inflamatória ou neuropática.
  8. 8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de perturbações do comportamento e perturbações por dependência incluindo tolerância ou dependência de álcool, nicotina, cocaína, anfetamina, benzodiazepina, analgésicos, opiatos ou outra substância, bulimia nervosa, anorexia nervosa, dependência de jogo, dependência de sexo, ou perturbações obsessivo-compulsivas.
  9. 9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de abuso ou habituação ou privação de álcool, nicotina, cocaína, anfetamina, benzodiazepina, opiatos ou outras substâncias.
  10. 10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de perturbações afectivas, ansiedade, perturbações de pânico, fobia, perturbação de stress pós-traumático, perturbação de ansiedade generalizada, perturbações afectivas sazonais, perturbação de stress agudo.
  11. 11. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de enxaqueca.
  12. 12. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de obesidade.
  13. 13. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de perturbações gastrointestinais, particularmente de doença de refluxo gastro-esofágico (DRGE). ΕΡ 1 765 795/ΡΤ 5/5
  14. 14. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento de perturbações hereditárias tais como a síndrome do X Frágil e autismo.
  15. 15. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de esquizofrenia, depressão e perturbação de défice de atenção/hiperactividade.
  16. 16. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para o tratamento ou prevenção de uma condição num mamífero, incluindo um ser humano, tratamento ou prevenção esses que são afectados ou facilitados pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos negativos de mGluR5, em que a referida condição é uma perturbação neurológica seleccionada de entre o grupo de neurodegeneração, neurotoxicidade ou isquemia tal como doença de Parkinson, distúrbios de memória, doença de Alzheimer, demência, delirium tremens.
  17. 17. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para um tratamento ou uma prevenção como definidos em qualquer das reivindicações 6 a 16. Lisboa, 2013-04-05
PT57668956T 2004-06-17 2005-06-17 Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato PT1765795E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0413605.7A GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-06-17 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1765795E true PT1765795E (pt) 2013-04-17

Family

ID=32750115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT57668956T PT1765795E (pt) 2004-06-17 2005-06-17 Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8101637B2 (pt)
EP (2) EP2426115A3 (pt)
JP (2) JP5053840B2 (pt)
KR (1) KR101200175B1 (pt)
CN (2) CN101001846B (pt)
AU (1) AU2005254808B2 (pt)
BR (1) BRPI0511072B8 (pt)
CA (1) CA2570987C (pt)
CY (1) CY1114582T1 (pt)
DK (1) DK1765795T3 (pt)
EA (2) EA200970326A1 (pt)
ES (1) ES2404034T3 (pt)
GB (1) GB0413605D0 (pt)
IL (1) IL179692A (pt)
MX (1) MXPA06014721A (pt)
NO (1) NO339660B1 (pt)
NZ (1) NZ551664A (pt)
PL (1) PL1765795T3 (pt)
PT (1) PT1765795E (pt)
SI (1) SI1765795T1 (pt)
UA (1) UA87856C2 (pt)
WO (1) WO2005123703A2 (pt)
ZA (1) ZA200610023B (pt)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US8815351B2 (en) * 2005-09-15 2014-08-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface and for synthesis of hypervalent silicon-compounds
GB2431173B (en) * 2005-09-15 2010-01-13 Alexium Ltd Method for attachment of silicon-containing compounds to a surface
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US8097617B2 (en) * 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
AR064563A1 (es) * 2007-01-03 2009-04-08 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-alquinilbenzamida, un procedimiento para su preparacion, una composicion fungicida que lo comprende y su uso en un metodo para combatir hongos fitopatogenos.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DE602008004794D1 (de) 2007-09-14 2011-03-10 Addex Pharmaceuticals Sa 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyridinyl-2'-one
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
US8785486B2 (en) 2007-11-14 2014-07-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2240451B1 (en) 2008-01-04 2017-08-09 Intellikine, LLC Isoquinolinone derivatives substituted with a purine useful as PI3K inhibitors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102186477B (zh) 2008-10-16 2013-07-17 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
AR076861A1 (es) 2009-05-12 2011-07-13 Addex Pharma Sa Derivados de 1,2,4-triazolo (4,3-a)piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BR112012010041A2 (pt) 2009-10-30 2016-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de imidazo [1,2-b] piridazina e seu uso como inibidores de pde10
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2011161645A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
WO2012015024A1 (ja) * 2010-07-29 2012-02-02 大正製薬株式会社 エチニル－ピラゾール誘導体
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
WO2012127393A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
WO2012151139A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
CN105419379B (zh) 2011-09-26 2018-11-20 日东电工株式会社 用于提高的日光采集效率的高荧光且光稳定性生色团
WO2013052381A2 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Nitto Denko Corporation Wavelength conversion film having pressure sensitive adhesive layer to enhance solar harvesting efficiency
GB201204962D0 (en) 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
ES2855575T3 (es) 2012-06-26 2021-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden compuestos de 4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 e inhibidores de PDE10 para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o metabólicos
EP2869822B1 (en) 2012-07-09 2016-09-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
GB201215033D0 (en) * 2012-08-23 2012-10-10 Novartis Ag Diazepinone derivatives
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs
EP3071568A1 (en) 2013-11-19 2016-09-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
SMT201900545T1 (it) 2014-01-21 2019-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinazioni comprendenti modulatori allosterici positivi o agonisti ortosterici del recettore glutammatergico metabotropico sottotipo 2 e loro utilizzo
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR20160117596A (ko) 2014-02-07 2016-10-10 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 신규 제약 제제
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
EP3240792B1 (en) * 2014-12-29 2019-01-23 Recordati Ireland Limited Heterocyclylalkyne derivatives and their use as modulators of mglur5 receptors
CN109640999A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 无限药品股份有限公司 组合疗法
ES2846833T3 (es) 2016-07-18 2021-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de obtención de imágenes de tau por PET
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
WO2019077631A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Biosys Limited IMIDAZO-PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE AS PAD INHIBITORS
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
WO2020163689A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 20-hete formation inhibitors
CN110256480B (zh) * 2019-07-23 2022-01-11 广东工业大学 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用
US11976050B1 (en) 2023-10-11 2024-05-07 King Faisal University N′-(2-(5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio)acetoxy)-1-naphthimidamide as an antimicrobial compound

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1218326B (it) 1982-07-23 1990-04-12 Montedison Spa 1-fenossi (feniltio)-4-arilalchinil ossi-benzene derivati ad azione ormonica giovanile ed acaricida
DE4029654A1 (de) * 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
FR2670685B1 (fr) * 1990-12-20 1995-03-10 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de catalyseurs enrobes a base de molybdates de bismuth et de fer dopes par du phosphore et du potassium.
PT841922E (pt) * 1995-05-30 2002-07-31 Gliatech Inc Derivados de ih-imidazole 4(5)-substituidos
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
AU780009B2 (en) * 1999-08-31 2005-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
GT200100103A (es) * 2000-06-09 2002-02-21 Nuevos herbicidas
KR20030017569A (ko) * 2000-06-28 2003-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 카르베딜올
NZ525917A (en) * 2000-12-04 2005-11-25 F Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists and their use in treating mGLuR5 receptor mediated disorders
AR035087A1 (es) * 2001-08-09 2004-04-14 Syngenta Participations Ag Piridil-alquinos y piridil-n-oxido-alquinos herbicidas activos, procedimiento para su preparacion, composicion herbicida y para inhibir el crecimiento de plantas, metodo para el control del crecimiento de plantas indeseables , y metodo para la inhibicion del crecimiento de plantas
KR20040053125A (ko) 2001-09-13 2004-06-23 신타 파마슈티칼스 코프. 암 치료용 1-글리옥실일아미드 인돌리진
AR037754A1 (es) * 2001-12-11 2004-12-01 Syngenta Participations Ag Herbicidas
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
AR040413A1 (es) * 2002-05-31 2005-04-06 Syngenta Participations Ag Heterociclilalquinos activos como herbicidas
WO2004038374A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
US7452911B2 (en) * 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE602004017966D1 (de) * 2003-03-04 2009-01-08 Addex Pharma Sa Neue aminopyridinderivate als mglur5-antagonisten
EP1601653B1 (en) * 2003-03-07 2009-02-04 Syngenta Participations AG Process for the production of substituted nicotinic acid esters
CA2543201C (en) * 2003-10-27 2010-12-21 Merck & Co., Inc. ((ir, 3s)-3-isopropyl-3-{ [3-(trifluoromethyl)-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-6 (5h)-yl] carbonyl} cyclopentyl) [(3s, 4s)-3-methoxytetrahydro-2h-pyran-4-yl] amine succinate salt, composition thereof, and its use in the treatment of inflammatory diseases
CA2549965A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
JP2007510645A (ja) * 2003-10-31 2007-04-26 アストラゼネカ アクチボラグ アルキン類ｉ
EP1677790A1 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 AstraZeneca AB Alkynes ii
CA2561206A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel diazine derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012051937A (ja) 2012-03-15
EP2426115A3 (en) 2014-09-03
WO2005123703A3 (en) 2006-10-12
UA87856C2 (ru) 2009-08-25
DK1765795T3 (da) 2013-06-03
EA200970326A1 (ru) 2009-12-30
US8883826B2 (en) 2014-11-11
JP5053840B2 (ja) 2012-10-24
AU2005254808B2 (en) 2012-04-19
ES2404034T3 (es) 2013-05-23
AU2005254808A1 (en) 2005-12-29
NO20070288L (no) 2007-01-16
EP1765795A2 (en) 2007-03-28
MXPA06014721A (es) 2007-06-22
IL179692A0 (en) 2007-05-15
US20090124625A1 (en) 2009-05-14
NZ551664A (en) 2010-08-27
KR101200175B1 (ko) 2012-11-13
EP1765795B1 (en) 2013-03-06
CN102993084B (zh) 2015-05-20
BRPI0511072A (pt) 2007-11-27
US20120277237A1 (en) 2012-11-01
CN101001846A (zh) 2007-07-18
EA012206B1 (ru) 2009-08-28
IL179692A (en) 2011-02-28
PL1765795T3 (pl) 2013-07-31
WO2005123703A8 (en) 2007-02-15
EP2426115A2 (en) 2012-03-07
JP2008502674A (ja) 2008-01-31
HK1101178A1 (en) 2007-10-12
US8101637B2 (en) 2012-01-24
NO339660B1 (no) 2017-01-16
US8674106B2 (en) 2014-03-18
WO2005123703A2 (en) 2005-12-29
ZA200610023B (en) 2008-08-27
CN102993084A (zh) 2013-03-27
CY1114582T1 (el) 2016-10-05
CA2570987A1 (en) 2005-12-29
CN101001846B (zh) 2012-11-07
SI1765795T1 (sl) 2013-06-28
BRPI0511072B1 (pt) 2019-08-27
CA2570987C (en) 2013-12-03
BRPI0511072B8 (pt) 2021-05-25
EA200700047A1 (ru) 2007-06-29
GB0413605D0 (en) 2004-07-21
KR20070054624A (ko) 2007-05-29
US20130178631A1 (en) 2013-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1765795E (pt) Derivados alcinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato
KR102782563B1 (ko) Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물
KR102680164B1 (ko) Rock 억제제로서의 페닐아세트아미드
ES2522827T3 (es) Nuevos derivados de oximas y su uso como moduladores alostéricos de los receptores del glutamato metabotrópico
JP5940148B2 (ja) 新規Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン
BR112015009168B1 (pt) Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica
JP2018514524A (ja) ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
US11008323B2 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
CA2723237A1 (en) Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
PT1492785E (pt) Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindole como inibidores de gsk3
ES2734268T3 (es) Derivados de urea y amida de aminoalquilpiperazinas y uso de los mismos
CN115605267A (zh) 突变体lrrk2蛋白水解的选择性调节剂和相关使用方法
JP5412430B2 (ja) ｍＧｌｕ５拮抗薬としての新規複素環系化合物
KR20100119773A (ko) 소정의 화학물질, 조성물 및 방법
JP2021519316A (ja) Ｔｌｒ２シグナル伝達の調節剤としての化合物
EA015813B1 (ru) Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
CN102724975B (zh) IRE-1α抑制剂
JP6751161B2 (ja) フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途
CN111278814A (zh) 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺
US20170305913A1 (en) Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
EP3621620A1 (en) Substituted heterocyclic compounds as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
JP7140915B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
RU2782743C2 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
RU2782743C9 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
KR101663662B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1에 활성을 지닌 신규 아릴 아이소옥사졸 유도체