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TW200936168A - Compositions for sustained release delivery of proteins or peptides - Google Patents

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TW200936168A
TW200936168A TW098103813A TW98103813A TW200936168A TW 200936168 A TW200936168 A TW 200936168A TW 098103813 A TW098103813 A TW 098103813A TW 98103813 A TW98103813 A TW 98103813A TW 200936168 A TW200936168 A TW 200936168A
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protein
peptide
group
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sustained release
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TW098103813A
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Yuhua Li
Andrew Guarino
Benjamin Chien
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Qps Llc
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Description

200936168 六、發明說明： f發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種蛋白質或胜肽之持 特別是有闕於-種以-疏水性、非聚合物載體材料進：丑 =:r 一⑽-有效持— 【先前技街】 疏水性、非聚合物村料转別9 么 ㈣料特别疋，南黏度、❹㈣ 液體材料已有揭露作為用A j、、车& , a 另僻硌作為用於生物活性化合物控 傳 的生物降解系統㈤thandTlpt〇n，phannaceut =
Resear 13(9)，_，1 996)。疏水性、非聚合物材料 -般貫質上不溶於水，其可為一於37t黏度至少達 5，_cp且於環境或生理條件下不產生均句結晶的高黏度 液體。當混合上述材料與一少量塑化溶劑時，混合物的黏 度會較早獨非聚合物液體材料的黏度低許多，而此低黏度 溶液可簡單地與一生物、壬,咕人以 生物活性化合物進行配製，最後，得到 的低黏度液體配方可立即施予-生物幾，以形成-高黏度 原位儲庫（depot)。 上述於原位形成包含疏水性、非聚合物液體載體材料 的儲庫系統其典型代表例揭露於美國專利5, 747, 058、 5, 968，542、6, 051 558 « r w，b58及6,992,065。該等專利描述的組 σ物包括例如蔑糖乙酸異丁酯（sucrose acetate
1S〇bUtyrate，SAIB)的疏水性、高黏度、非早合物液體材 料'合於水或與水互溶的有機溶劑與-生物活性物質。 1166-10307-PF 200936168 上述組口物可簡單地製備並以一低黏度溶液型式施予一生 物體-進入體内，溶劑會消失或擴散進入周圍組織， 導致非聚合物材料的沈殿或凝結，而形成-高黏度谬體、 半固體或包覆生物活性物質的固體儲庫。之後，生物活性 物質便藉由儲庫的溶解、擴散及/或降解而釋放。 ❹ 然而，由於非聚合物載體材料的疏水性質，使得許多 生物活性試劑’制是，具有電荷與極性特性的親水性胜 肽及蛋白f彳能無法與#聚合物載體材料相容，而導致 一不穩定的液體配方。已知當包括一疏水性、非聚合物液 體材料 胜肽與一有機溶劑的組合物於環境條件下靜置 一短時間周期_，會有相分離的現象發生。此外，由於蛋 白質或胜肽的親核特性，致可能與__有機溶劑所形成溶液/ 懸浮液中的非聚合物載體材料產生相互作用或反應。此相 互作用或反應將使非聚合物載體材料迅速降解並改變蛋白 質或胜肽的化學性。配方中不穩定的載體材料及蛋白質或 胜肽會阻礙一具有一合理儲存時間周期的適當組合物的製 備以及使用配方以形成-依據施予（administrati〇n)達到 預期釋放特性的一致性儲庫。再者，一爆炸釋放(b㈣ release)為此類液體配方的典型特徵。此無法控制的最初 爆炸可能為非預期，特別是對於窄治療指數（如_^ index)的蛋白質或胜肽而言。雖上述配方已揭露使用某些 聚合物添加劑，以調節釋放速率，然而，其結果並不全然 令人滿意。 因此，實有必要發展一可解決上述問題且可於一長時
1166-10307-PF 200936168 續釋放 間周期對一有效治療量的蛋白質或胜肽進行有效持 傳輸的組合物。 【發明内容】
本發明提供-種適合於原位儲庫系統之新穎液體組合 物以-控制、持續方式傳輸一蛋白質或胜肽。本發明組 合物包括：-疏水性、非聚合物載體材料與水互溶之 生物相容性有機溶劑’溶解該疏水性、非聚合物材料並降 低該組σ物黏度’以利其製備及施予之方便性；—蛋白質 或胜狀’與—或多個配方效能促進化合物（f〇nnulation
Perf〇nnance_enhancing c〇卯共價結合。其中該非聚 合物材料實質上不溶於水且為—高黏度液競，其黏度於^ ^少達5’GGGCP且於環境或生理條件下不產生均句結 本發明組合物選擇性地更包括一添加劑，以達到預期 之釋放特性。本發明亦提供一種該組合物之製造及使用方 因此，蛋白質或胜肽較佳係與一穩定蛋白質或胜肽纪 配方效能促進化合物共價結合’以增加與非聚合物载體相 :的相谷I·生’促進蛋白質或胜肽的釋放。一適合的配方效 此促進化合物為親水性、親脂性或兩性。該化合物 分子或一高分早、A入 刀于。適合的配方效能促進化合物藉由一 解或非降解鍵^ " 蛋白質或胜肽結合。結合的結果較佳傷 維持未修飾蛋白質或胜肽其部分或全部的原生物活性。 之後，將結合的蛋白質或胜肽混合或分散於疏水性、 非聚合物載體妊相 、 ^ ^ '斗’或者疏水性、非聚合物載體材料較佳
1166-10307-PF 200936168 與一水溶性或與水互溶的溶劑混合，例如曱基吡哈^ (N-methyl-2-pyrrolidone，ΝΜΡ)或乙醇，以形成一低毒占声 溶液，之後，使用此低黏度溶液溶解或懸浮結合的蛋白 或胜肽，以形成一均質溶液或均勻懸浮液。一般來說，此 類包含一未結合的蛋白質或胜肽或其簡單鹽類例如乙酸遵 的配方’會進行快速的相分離。然而，不可預期地發現， 本發明藉由共價鍵所形成蛋白質或胜肽與配方效能促進化 〇 合物的結合可避免相分離’維持配方的物理穩定性。此外， 一般非複雜型蛋白質或胜肽或其簡單鹽類例如乙酸鹽在製 備及後續儲存的過程中易發生化學降解，然而，可藉由本 發明蛋白質或胜肽與配方效能促進化合物的共價結合來避 免或降低此化學降解。本發明組合物增加的化學及物理穩 定性可允許發展-具有-預期特性與一合理貨架儲存壽命 的穩定產物。 ❹ 當本發明液體組合物與一例如一生物體内生物流體的 水溶液環境接觸時，溶於水或舆水互溶的溶劑會消失或擴 散進入周圍的水溶液或生物流體，_，不溶於水的非聚 合物載體材料會沈殿或凝結，以形成—高黏度膠體、半固 體或捕獲或包覆蛋白質或胜肽的固體儲庫。由於溶劑的快 速擴散^儲庫形成的過程中，會觀察到蛋白質或胜肽的 一典型尚最初爆炸釋放。麩而 枰 然而，不可預期地發現，本發明
藉由共價鍵所形成蛋白質或胜肽與配方效能促進化合物的 Γ可大幅降低爆炸效應，並促進·蛋白質或胜肽的全面釋 ’此蛋白質或胜肽為相料包含未結合的蛋白f或胜狀 1166-10307-PF 200936168 的配方。一旦形成儲庫，蛋白質或胜肽便藉由非聚合物栽 體材料的溶解、擴散及/或降解而自非聚合物基質釋放。 根據本發明，組合物可選擇性地包含添加劑，以修飾 組合物，達到蛋白質或胜肽的預期釋放效果。添加劑包>括， 但不限疋於，爆炸效應降低材料、釋放速率調節試劑、酸 驗修飾劑、抗氧化劑、穩定劑及其類似物。添加劑為聚合 物或非聚合物材料，包括生物可降解或非降解聚合物、碳 水化合物或其衍生物、有機或無機化合物。 本發明組合物為一黏性或非黏性液體或為利用—注射 器或類似器具可施予的膠體。組合物以皮下、肌肉内、腹 腔内或皮唐内的注射方式施予’以形成一原位儲庫。組合 物亦以口服、局部性或經黏膜的方式施予。當施予至—生 物體内時’根據本發明製備的組合物可控制蛋白質或胜肽 持續釋放一預期時間周期。依據適當選擇的非聚合物載體
材料及其他賦形劑’可控制蛋白質或胜肽持續釋放的時間 從數天、數周至一年的時間周期。 為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂， 下文特舉-較佳實施例’並配合所附圖式，作詳細說明如 【實施方式】 本發明係有關於-蛋白質或胜肽以一配方效能促進化 合物的共價修飾，以於疏水性、非聚合物材料中製備一蛋 白質或胜肽的穩定配方，以避免或降低蛋白質或胜狀在製 備及後續儲存過程中的降解及反應，促進蛋白質或胜肽的
Π 66-10307-PF 200936168 持續釋放效果。此發現引導發展適合於原 期組合物，以一控制、持續方式傳輸蛋白質或^統的預 I*封ί發明提供細合物，包括：—硫水性、非聚合物載 體材料，·-與水互溶的藥學上可接受溶劑；以及 或胜狀，與-或多個配方效能促進化合物ασηηι^ί〇η ❹ ❹ perf〇rmance-enhancing咖卿⑹共價結合。本發明組人 物選擇性地更包括-添加劑’以達到預期之釋放特性。本 發明亦提供一上述組合物之製造及使用方法。 本發明使用疏水性、非聚合物材料作為一載體，以控 制蛋白質或胜㈣持續釋放。為數眾多的藥學上可接受^ 聚合物材料已為本領域具有料知識者所使用，以產^適 合的藥學組合物，應用於不同蛋白質或胜肽的持續釋放傳 輸。關於疏水性、非聚合物傳輸系統及其製備方法的典型 代表例包括美國專利 5, 736, 152、5, 888, 533、6> 12()> 789、 5, 968, 542 及 5, 747, 058。 適合的非聚合物載體材料包括，但不限定於，例如膽 固醇硬酯酸酯的膽固醇酯類；例如甘油單油酸酯、甘油單 亞油酸酯（glyceryl mononnokate)、甘油單月桂酸酯 (glyceryl m〇n〇laurate)、甘油單二十二烷酸酯（glyceryi m〇n〇d〇cosanoate)、甘油單十四烷酸酯（glyceryl monomyristate)、甘油單癸酸酯（glyceryl monodecenoate)、甘油雙棕櫊酸酯、甘油雙二十二烷酸酯、 甘油雙十四烷酸酯、甘油雙癸酸酯、甘油參二十二烷酸酯、 甘油參十四烧酸i曰、甘油參癸酸酯、甘油參硬酯酸酯及其 1166-10307-PF 8 200936168 混合物的單酸甘油酯、雙酸甘油酯及參酸甘油酯（碳數為 16〜32);例如蔗糖雙硬酯酸酯及蔗糖棕櫚酸酯的蔗糖脂肪 酸醋；例如山梨醇單硬醋酸.S旨（sorbi tan mono stearate)、 山梨醇單棕櫚酸酯及山梨醇參硬酯酸酯的山梨醇脂肪酸 酯；例如十六醇棕櫊酸酯及十六芳醇棕櫚酸酯的脂肪醇酯 及脂肪酸；例如卵填脂、磷脂醯絲胺酸 (phosphatidylserine，PS)、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇 (phosphatidylinositol，PI)及其衍生物的磷脂類；神經 鞘氨醇（sphingosine)及其衍生物；例如硬酯酸神經鞍碌脂 (stearyl sphingomyelins)、棕櫚酸神經鞘磷脂及 tricosanyl sphingomyelins的神經鞘磷脂；例如硬酯酸 神經醯胺（steary 1 ceramide)及棕櫊酸神經醯胺的神經酿 胺；醣神經鞘脂類（glyCosphing〇upids);及上述材料的 組合物及混合物。 較佳的非聚合物載體材料具有低結晶性及非極性特 性，且為疏水。非聚合物載體材料更佳為一黏性液體。非 聚合物液體材料較佳為疏水，實質上不溶於水且其黏度於 37 C至少達5, OOOcp而於環境或生理條件下不產生均勻結 晶。此處’”疏水或不溶於水，，—詞係指—材料於饥: ::溶解度低…。此處’，，非聚合物” _詞係指醋類 或此合酯類其用來形成酯類的酸性基團中無重複單元。 來形成酯類或混合酯類的酸性基團可包括一小數目的 單元（.寡聚物），例如二聚體、三聚 聚體及五聚體。 一般來說，酸性基團中的重複單元必須少於
1166-10307-PF 200936168 本發明疏水性、非聚合物載體材料可為一或多個非聚 合物酯類或混合酯類。-般來說，酯類形成自一具有至少 20個經基的聚醇’其與m酸進行醋化。適合的聚醇包括具 有2~24個碳原子的單官能基及多官能基醇類、糖醇、單 糖、雙聽、募磨與聚謎醇。聚醇亦可為十二院酵 (d〇decanQl)、己二醇、丙三醇（甘油）、讀醇（瞧…⑴、 山梨醇（S〇rbltol)、葡萄糖、果糖、蒼、糖、肌醇（in〇sit〇i)、 ❺ ❹ 聚丙三醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇—聚丙二醇共聚 物、聚乙烯醇及其類似物。 用於形成疏水性、非聚合物載體材料的魏酸包括具有 2個碳以上的有機酸，例如脂肪酸。幾酸可為飽和、不飽 和、芳香族(芳基或芳院基）、線性或分支結構。幾酸可具 有-或多個羥基或其他例如由素、硝基及其類似物的基 團。羧酸包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸(Valeric _)、硫鋅酸（Hpc)ie _)、己酸、錢、油酸、標搁 酸、硬脂酸、蓋謹酸(myristicacid)、苯甲酸、乙醇酸、 礼酸、卜經基己酸“ -hydrc)xycapr()icacid)、辛酸、癸 Ί二酸、十四酸、十六酸、十八酸、花生酸W aC1 、—十二酸（d〇C〇Sanoic acid)及其他脂肪酸。 本發明疏水性、非聚合物載體材料較佳具有生物可八 解性’不會產生任何非生物可分解或毒性分解物。當^ 疏水性、非聚合物載體材料與-水溶性溶劑時，可獲二 低=度溶液。此低黏度溶液可再與蛋白質或胜肽結合，
而製傷出本發明組合物。由於低黎度特性，使得組合物易 1166-10307-PF 200936168 4 於施予一生物體。可藉由簡單調整疏水性、非聚合物載體 材料與溶劑之間的比例，獲得一預期黏度。 在一較佳實施例中，使用蔗糖乙酸異丁酯（sucr〇se acetate isobutyrate’ SAIB)作為一疏水性、非聚合物載 體材料。蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)為一蔗糖的混合酯類，以 兩個乙酸及六個異丁酸基團進行酯化。該酯類為非結晶， 其黏度於30°C超過10〇,〇〇〇cp。該酯類的黏度可藉由輕微 〇 增加溫度或添加溶劑予以大幅降低。本發明使用的蔗糖乙 酸異丁酯（SAIB)購自美國 Eastman Chemical c〇mpany 及參 照美國專利2, 931，802所揭露流程進行合成。在一實施例 中，將蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)進行加熱並與一共價結合於 至沙一配方效能促進化合物的蛋白質或胜肽混合，以製備 一懸浮液。蔗糖乙酸異丁酯⑺^…亦可與多種不同的生物 相容性溶劑混合，以獲得一易與一蛋白質或胜肽配製的低 黏度溶液，得到一注射溶液或懸浮液。 ® 可選擇使用在本發明組合物的適合溶劑具有生物相容 性且可溶於水或可分散互溶。溶劑於水中的溶解度在25°C 至少達lwt%，較佳為至少3wt% ’更佳為至少7wt%。當與 疏水14 #聚3物載體材料結合時，溶劑可大幅降低混合 物的黏度（相對於單獨非聚合物載體材料來說）。此低黏度 液體組口物可進一步舆一蛋白質或胜肽配製，用於持續釋 放傳輸。本發明適合的溶劑包括，但不限定於，丙嗣、苯 甲醇' 丁二哼、己内醯胺（capr〇lactam)、己内酯 (caPr〇lactone)、二甲基亞颯（DMS〇)、乙醇、乙酸乙酯、
1166-10307-PF 200936168 乳酸乙酯、丙三醇（甘油）、甘油縮甲醛（glycer〇1 f ormal)、四氫呋喃聚乙二醇醚（glycofurol )、曱基n比洛烧 酮（N-methyl-2-pyrrol id one, NMP)、聚乙二醇、peg-3〇〇、 PEG-400、烧氧基聚乙二醇、mPEG-350、碳酸丙稀醋 (propylene carbonate)、2-吡洛烧酮、甘油三乙酸酯 (triacetin)、檸檬酸三乙酯（triethyl citrate)與其混合 物。 此處，胜肽為鍵結所形成的短鏈聚合物，定義為 α_ 氨基酸。一氨基酸殘基與下一殘基之間的鍵結為已知的一 醯胺鍵或一胜肽鍵。蛋白質為多胜肽分子（或為多重多胜肽 次單元）。兩者的不同在於胜肽為短鏈分子，而多胜肽或蛋 白質為長鏈分子。此處，胜肽、多胜肽及蛋白質可互為使 用，表示為相同類型的分子。 本發明適合的蛋白質或胜肽包括任何具有至少一可共 價修飾的官能基及可維持部分或全部生物活性的蛋白質或 胜肽。本發明蛋白質或胜肽包括，但不限定於，催產素 (oxytocin)、血管升壓素（vasopressin)、促腎上腺皮質激 素（adrenocorticotropic hormone, ACTH)、表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生性生長因 子（platelet-derived growth factor, PDGF)、泌乳激素 (prolactin)、促黄體素（luteinising hormone)、促黃體 素釋放素（luteinising hormone releasing hormone, LHRH)、促黃體素釋放素促進劑、促黃體素稞放素拮抗劑、 生長激素（包括人、豬、牛）、生長激素釋放因子、胰島素、 1166-10307-PF 12 200936168 4 類胰島素生長因子（IGF-I，IGF-I I)、紅血球生成素（包括 具有紅血球生成活性之蛋白質）、體抑素（sojjat〇sta士 i n )、 升糖素（glucagon)、介白素（interieukin)、干擾素-α、 干擾素、干擾素-7、胃泌素（gastrin)、四肽胃泌素 (tetragastrin)、五肽胃泌素（pentagastrin)、尿抑胃素 (urogastrone)、胰泌素（secretiii)、抑鈣激素 (calcitonin)、腦啡肽（enkephalins)、腦内啡 0 (endorphins)、血管收縮素（angiotensins)、促甲狀腺釋 放素（thyrotropin releasing hormone，TRH)、腫瘤壞死 因子（tumor necrosis factor, TNF)、副甲狀腺素 (parathyroid hormone)、神經生長因子、顆粒細胞群落刺 激因子（granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)、顆粒細胞-巨嗤細胞群落刺激因子（granu 1 ocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)、巨噬 細胞群落刺激因子（macrophage-colony stimulating ® factor，M-CSF)、肝素酵素（heparinase)、血管内皮生長 因子（vascular endothelial growth factor, VEGF) > 骨 成型蛋白（bone morphogenetic protein, BMP)、心鈉素 (human atrial natriuretic peptide, HANP)、第一型類 升糖素胜肽（glucagon-like peptide-1， GLP-1)、 exenatide (exendin-3，exendin-4)、胜肽 YY (PYY)、腎 激素（renin)、缓激肽（bradykinin)、崔西桿菌素 (bacitracins)、多黏桿.菌素（polymyxins)、黏菌素 (colistins)、短桿菌酷素（tyrocidine)、短桿菌素 1166-10307-PF 13 200936168 (gramicidins)、環孢菌素（cyclosporins)(包括合成類似 物及其藥理活性片段）、酵素、細胞激素、抗體、疫苗、抗 生素、醣蛋白、濾泡刺激素（follicle stimulating hormone)、京都啡肽（kyotorphin)、促吞嗟激素 (taftsin)、促胸腺生成素（thymopoietin)、胸腺肽 (thymosin)、胸腺素（thymostimulin)、胸腺體液因子 (thymic humoral factor)、血清胸腺因子（serum thymic 0 factor)、群落刺激因子（colony stimulating factors)、 絨毛素（motilin)、蛙皮素（bombesin)、強啡肽 (dynorphin)、神經加壓素（neurotensin)、雨蛙素 (cerulein)、尿激素（urokinase)、激肽釋放酵素 (kal 1 ikrein)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮 素（angiotensin II)、第七及第九凝血因子（bi〇〇d coagulation factor VII and IX)、溶菌素（lyS0Zyme)、 黑色素細胞刺激素（melanocytes stimulating hormone)、 &甲狀腺釋放素、甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone)、催胰泌素（pancreozymin)、膽囊收縮素 (cholecystokinin)、人類胎盤泌乳素（human placenta lactogen)、血小板生成素（thrombopoi et in)、人類絨毛膜 性腺激素（human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺 激肽、抑胃胜肽（gastric inhibitory peptide)、血管活 性腸肽（vasoactive intestinal peptide)與其合成類似 物、修飾物及藥理活性片段。 * . 較佳來說’蛋白質或胜肽與一配方效能促進化合物共 1166-10307-PF 14 200936168 :價―的蛋白質或胜肽維持部分 度，並增加原試劑的配方效能。物舌 進化合物為可盘蛋白暂切H" 所使用的配方效能促 的结果實曾/ 共價結合的化合物，且結合 質上可維持蛋白質或胜肽 結合的蛋白暂斗、ω 少丨刀的生物活性。 製，而所βΓ 輕易地與非聚合㈣體材料進行配 製而所件的配方相 ❹ ❿ 為均勾及Ρ π使用未結合的蛋白質或胜肽者更 管〜 疋。上述的結合可增加物化穩定性及促進蛋白 放質=狀自包含疏水性、非聚合物載體材料傳輪系統的釋 '*白質或胜肽的共價修飾亦可延長體内處置半生 :用：低抗原性及免疫性、防止蛋白質水解、增加生體可 利用率及降低毒性。 放此處，西己方效能促進化合物，，一詞代表任何經共價 >飾後可促進於本發明非聚合物載體材料中蛋白質或胜肽 效月I的刀子。該化合物可為親水性、親脂性或兩性。 該化合物可為-小分子或一聚合物。作為配方效能促進化 ，物的條件為經共價修飾後可維持蛋白質或胜狀部分或全 π生物活性及與本發明非聚合物載體材料配製時，可促進 效:特）±。本發明配方效能促進化合物與蛋白質或胜狀的 結合可維持蛋白質或胜肽至少、m的原生物活性，較佳為 維持蛋白質或胜肽至少25%的原生物活性，更佳為維持蛋 白2或胜肽至少50%的原生物活性。本發明配方效能促進 化σ物與蛋白質或胜肽的結合可促進配方的物化穩定性， 同時降低最初爆炸釋放。 * 在—較佳實施例中，配方效能促進化合物包括任何親
1166-10307^PF 15 200936168
A 水性聚合物。親水性聚合物為水溶性且可為一線性或分支 聚合物’其典型代表例包括，但不限定於，聚乙二醇、聚 丙二醇、聚乙烯吼嘻院酮（pdyvinyjpyrroHdone)、多醣、 糖及其類似物。此聚合物的分子量較佳介於2〇〇〜50, 000道 耳吞。本發明使用的親水性聚合物一般來說具有至少一可 用於與蛋白質或胜肽共價結合的反應基團，例如胺基、叛 基、硫氫基、磷酸鹽或羥基官能基。有關結合（c〇njugati〇n) 〇 與聚乙二酵化（PEGyiation)的各種方法揭露於美國專利 4, 179, 337、5, 446, 090、5, 880, 255 及 6, 1 13, 906 以及 M. J. Roberts，M.D· Bentley and J.M. Harris 等人於 Advanced Drug Delivery Reviews，2002，54 (4)，459-476 揭露的 艾章{Chemistry ior peptide and protein PEGylation、 及 F.M. Veronese 於 Biomaterials， 2001， 22， 405-417 氣％·的文年（Peptide and protein PEGylation: a review 〇f prob1ems and so 1utions、。 _ 在一較佳實施例中，配方效能促進化合物為一疏水性 或親脂性分子。一般來說，親脂性分子於2〇〇c時水中溶解 度低於1 wt%。適合的親脂性配方效能促進化合物較佳選自 由C4〜36烷基、C4〜36稀基、C4〜36烷二烯基、生育醇 (tocopherol)與固醇殘基所組成的族群。此處，” C4〜36 院基C4〜36烯基”及” C4~36烷二烯基，，所指係包括 直鍵與分支’較佳為直鏈、飽和、單未飽和及雙未飽和的 * 碳氮化合物（4〜36個碳原子）。親脂性分子較佳對細胞膜具 有南親和性且可與例如白蛋白的血漿蛋白反應，以延長修
1166-10307-PF 16 200936168 ㈣蛋白質或胜肽的體内半生期(相對於未修 或胜肽而言）。親脂性配方效能促進化人物為且 曰質 碳原子㈣和或未飽和碳氫基或__基自^1 ^少4 基自由基可為己醯基、月桂酸基、掠掷酸基、硬醯 油酸基、花生酸基及二十二酸基。碳氫基自由基可為 十二烷基及十八烷基。 $ 在另-實施例中，配方效能促進化合物包括任何㈣ 分子。@性” 一詞代表任何同時具有親脂及親水特性的 分子，均可溶於水及親脂性溶劑。本發明所使用的兩性分 子包括親脂及親水基團。親脂基團較佳為如上所述的天: 脂肪酸或烷鏈。親水基團則可選自由聚乙二醇、聚丙二醇7 聚乙二醇-聚丙二醇共聚#、聚乙烯吡嘻烷酮 (P〇lyVinylPyrrolidone)、多酿、糖與其類似物所組成的 族群親7欠基團較佳為具有至少1〇〇〇個乙二醇單元的聚 Ο 乙二醇。本發明可藉由調整親脂基團及親水基團的大小、 組成，得到一預期的兩性特性。 一配方效能促進化合物與一蛋白質或胜肽的共價結合 與原蛋白質或胜肽相較可提升治療效果。一般來說，上述 的結合係藉由一生物活性分子的一例如一胺基的官能基與 一配方效能促進化合物的一酸基或其他反應基團經反應而 形成。或者一蛋白質或胜肽與一配方效能促進化合物之間 的結合係藉由一例如一架橋、聯接或鍵結基團的外加基團 而形成’該等基團可為可降解或不可降解，碎典型代表例 揭露於日本專利〗，254, 6 99、美國專利5, 6 93, 6 09、世界專
1166-10307-PF 17 200936168 利 WO95/07931 、美國專利 5750497 及世界專利 W096/29342，以及 Hashimoto，M.於尸历 fesearc//，6:171-176 (1989)揭露的文章及 Lindsay, D. G. 於万历/cW /.，121:737-745 (1971 )揭露的文章。進 一步醯化胜肽的例子可見於世界專利 W098/08871、 W098/08872 及 W099/43708 。 本發明一實施例中，以 N-羥基琥珀醯亞胺 0 (N-hydroxysuccinimide)活化棕櫊酸，之後，與 octreotide 的胺基進行反應，以藉由棕搁酸親脂基團與胜肽之間的一 醯胺鍵結形成octapeptide結合物。octreotide具有兩個 一級胺基，可藉由調整反應條件使兩個胺基同時反應或僅 有一個胺基進行選擇性反應。 在另一實施例中’具有一末端醛基的一親脂性癸醛 (decanal)化合物與octreotide的胺基造行反應，以形成 一以一二級胺鍵鍵結的結合物。同樣地，可藉由調整反應 ® 條件使兩個胺基同時反應或僅有一個胺基進行反應。 在另一實施例中’ lysozyme藉由本身6個胺基以不同 比例與棕摘酸結合。當棕櫊酸與1 y S〇Zyme的比例小於6 時，根據每一胺基的反應性，lyS0Zyme上與棕摘酸的結合 位置會呈隨機態樣。 根據本發明，一親脂基團會先與一親水基團共價結 合，以形成一兩性分子。本發明兩性分子可具有一或多個 適合，的官能基’或經修飾後可具有一或多個可與一胜肽或 蛋白質共價結合的適合官能基。適合的官能基可選自由幾 1166-10307-PF 18 200936168 m 基、胺基（一級胺基或二級胺基）、硫醇基、羧基、醛基、 異氰基、橫酸基、硫酸基、蛾酸基、亞碟酸基、_化浠丙 基、南化甲苯基、取代的_化甲苯基與環氧乙烷基 (oxirany 1 group)所組成的族群。 一蛋白質或胜狀可直接或間接藉由一醋基、醯胺基、 二級或三級胺基、胺基甲酸醋基（carbamate group)、績酸 酉旨基、硫酸醋基、碟酸8旨基、亞鱗酸酯基或乙喊基與一或 ^ 多個兩性分子結合。 一蛋白質或胜肽較佳與一或多個包括一親水基團與一 親脂基團的兩性分子共償結合，其中兩性分子平衡的親水 及親脂特性，使該結合物在生物流體或水溶液中具有適當 溶解度。 一蛋白質或胜肽更佳與一或多個包括一直鏈聚乙二醇 基團與一親脂基團的兩性分子共價結合，其中蛋白質或胜 肽、聚乙二醇與親脂基團經排列形成一親脂基團位於最外 ®的構形’以與親脂環境或細胞膜產生相互作用。上述經 兩性修飾的蛋白質或胜肽相對於未結合的蛋白質或胜肽在 體内及體外對於與聚合物載體材料的反應具有一較大 化學性。 兩性分子較佳具有下列—般結構： L-S-(〇c2H4)m〇H 式 j 其中L為親脂基團，較佳 稀基、糾6 燒二_、^ ^36 土 生β醇（tocopherol)與固醇殘•基
1166-10307-PF 200936168 所組成的族群，其中s為一鍵結，選自由一酯基、醯胺基、 一級或二級胺基、胺基甲酸醋基（carbamate group)、橫酸 醋基、硫酸酯基、磷酸酯基、亞磷酸酯基與乙醚基所組成 的族群’以及其中m介於卜1，000。聚乙二醇與脂質的結 合體’例如1，2-二硬酯醯基-π-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-羧 基 （聚乙 二醇） (1, 2-distearoy 1 -5/?-g 1 ycero-3-phosphoethano 1 amine-N ❹ _carb〇xy(polyethylene glycol))、1，2-二硬酯醯基-s/7- 甘油-3-磷酸乙醇胺-N-馬來醯亞胺（聚乙二醇） (1, 2-distearoy 1-5/7-glycero-3-phosphoethanolamine-N -maleimide(polyethylene glycol))、1，2-二硬醋醯基 -犯-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-聚（二苯基苯酞）（聚乙二醇） (1, 2-distearoyl-5/?-glycer〇-3-phosphoethaiiolainine-N -PDP( polyethylene glycol ))、1，2-二硬酯醯基-St?-甘油 -3-磷酸乙醇胺 -N-胺基（聚乙二醇）
© (1，2-distearoyl-57?-glycero-3-phosphoethanolamine-N -amino(polyethylene glycol))或其類似物，亦可與蛋白 質或胜肽結合。 在一實施例中，一 16個碳的烷基藉由一醚鍵與一聚乙 二醇分子共價結合。得到的兩性分子具有一羥基，可進一 步活化或衍生化，以與蛋白質或胜肽的適當官能基進行反 應。本發明一實施例中，兩性分子經衍生化，以形成一末 . 端酸基，接著兩性分子藉由與octreotide胺基的反應與 octreotide共價結合，之後，進行氰基硼氫化鈉（NaCNBEh) 1166-10307-PF 20 200936168 還原反應。可藉由調整反應條件使octre〇tide兩個胺基同 時反應或僅有一個胺基進行選擇性反應。上述藉由一二級 胺形成的結合物並未改變未結合的〇ctre〇t i de的電荷性 質。此特性有利於維持蛋白質或胜肽的活性。 在另一實施例中，以N-氯甲酸硝基苯基酯 ❹ ❹ (N-nitrophenyl chloroformate)活化單棕櫚酸-聚乙二醇 兩性分子（分子量約1124)，之後，兩性分子藉由與 octreotide胺基的反應與〇c1：re〇tide共價結合。可藉由 調整反應條件使octreo1：ide兩個胺基同時反應或僅有一 個胺基進行選擇性反應。 根據本發明，經一或多個配方效能促進化合物共價修 舞的蛋白質或胜肽包#，例如經修飾I白質或胜狀的藥學 上可接受錢或錯合物。上述修飾可發生在蛋白質或胜肽 結構上的一或多個位置。上述蛋白質或胜肽亦包括，例如 特定位置修飾的蛋白質痞賊 貝及胜肽以及單一位置與多重位置修 飾的蛋白質或胜肽混合物。 一”藥學上可接受鹽_，，尨士匕 頰係扣一蛋白質或胜肽其任何 一或多個帶電基團與任何— J或夕個樂學上可接受且為無毒 性的陽離子或陰離子之間所 1所形成的一鹽類。有機與無機鹽 類包括’例如由酸所製備的 麗類已括例如由鹽酸、硫酸、 磺酸、酒石酸、反丁烯- · 岬一酸（fumaric)、氫溴酸、乙醇酸 (glycolic)、檸檬酸、* + ▲ 酸馬來酸、磷酸、號雖酸、乙酸、硝 酸、本甲酸、抗壞血醆、 ΐ甲本％酸、本磺簸、萘磺酸、 丙酸、碳酸與其類似物所 備的類’或例如由胺、鈉、
1166-10307-PF 21 200936168 nt#所製備的鹽類。 根據本發明’組合物可選擇性地包含添加劑，以 組合物，達至丨丨ώ^ 修飾 ^ 違到蛋白質或胜肽預期的釋放效果。添加劑可雄 節釋放速率，穩定蛋白質或胜肽。適合的添加劑 聚合物或非聚合物材料，包括生物可降解或非降解聚： 物、碳水化合物或其衍生物、有機或無機化合物。添加二 可作為，例如抗氧化劑、酸鹼穩定劑、抗敏劑、分散劑、 〇 填充劑、結合劑及其類似物。 部分適合的添加劑揭露於美國專利5, 747, 058。適八 的添加劑較佳為生物相容及/或生物可降解聚合物，此頬聚 合物包括’但不限定於，聚乳酸、聚甘醇酸 (polyglycolides)、聚己内醋（polycaprolactones)、聚酸 酐、聚胺、聚胺基甲酸酯（p〇lyurethane)、聚酯酿胺、聚 原酸酯 （polyorthoesters)、 聚二氧環已觸 (polydioxanones)、聚縮醒 (polyacetals)、聚端綱 © (polyketals)、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚草酸s旨 (polyoxaesters)、 聚原碳酸酯、聚磷猜 (P〇lyphosphazenes)、號珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、 聚乙烯0比嘻烧酮（polyviny lpyrrol idone)、聚乙二醇、聚 氧化纖維素、幾丁質、甲聚醣（chitosan)、醣醛酸 (hyaluronic acid)與其共聚物、三聚物及混合物。 根據本發明’組合物可選擇性地包括還原劑、抗氣化 劑及.自由基清除劑’以穩.定組合物。其包括，但不限定於， 半胱胺酸、甲硫胺酸、d-α: -生育酚醋酸鹽 1166-10307-PF 22 200936168 (d- a -tocopherol acetate) ' dl_CK-生育紛、抗壞血酸棕 摘酸酯（ascorbyl palmitate) 、丁基經基苯曱醚 (butylated hydroxyanisole) 、 丁基羥基醌（butylated hy dr oxyqui none )、hydroxy comar in、丁基經基甲苯、腦碟 脂（cephalm)、五倍子酸乙酯（ethyl gallate)、五倍子酸 丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂酯（lauryl gal late)、 丙基經基苯曱酸酯、三羥基苯丁酮 〇 (tritiydroxybutyrophenone)、二甲基酚、二叔 丁基齡 (ditertbutylphenol)、維生素 E 與卵磷脂。 因此，本發明的組合物包括一疏水性、非聚合物載體 材料，一可選擇的藥學上可接受有機溶劑，一蛋白質或胜 肽，與一配方效能促進化合物共價結合，以及可選的一 添加劑。 、、 ❹ 庫，的組合物提供，膠體或固體儲 庫以用於蛋白質或胜肽的控制及持續釋放。 製備的組合物可控制持續釋放一預期時 本發月 選擇的非聚合物載體材料及其他成分二 依據適當 時間從數天至數周的預期時間周期。°工制持續釋放的 在一較佳製備及施予本發明組合 或胜肽以一配方效能促進化合物進行共價修:中，蛋白質 蛋白質或胜肽與配方效能促進化合物/ 。結合物中 動，例如根據蛋白質或胜肽的特性^變動Ί 耳比會有所變 心經共價結合的蛋白質或胜狀可與:乾圍從…至1: 體材料、可選擇的藥學…生、非聚合物
1366-10307-PP 。 忠擇的添加 23 200936168 劑結合，以形成_留 驭早相配方，適合一合理時間周期的貨架 儲存。 在另一較佳製備本發明組合物的方法中，可將組合物 中共價結合的蛋白質或胜狀與剩餘成分分開包裝置於不同 谷态（注射器）。在施子一 ^ j, ^ 仕拖予生物體之前，可將容器内成分與 組合物的剩餘成分結合。 ^ ❹ ❹ 、根據本發明’組合物較佳為—均勾溶液或均質懸浮 液。於施予前’維持配方的均勻性是獲得一致性儲庫系統 以控制生物活性物質釋放傳輸的關鍵。配方的均句性必須 維持至少1小時，以允許配方的重現性製備(repr〇ducible preparation)及形成原位儲庫系統。此處的均句性係藉由 測量蛋白質或胜肽於配方上部及底部的比例或分布而決 定，此配方置於一 5毫升破瘅泪丨丨4拉山 & 开玻磲測忒管中。若比例為1. 〇， 此配方具有一理相的^ 心均勾性。 分離。較佳來說，組合物維持一 $符 υ· 9的均勻性至少1小時， 更佳來說，組合物維持_ 〇 q 户才u. 9的均勻性至少24小時，最佳 來說，組合物維持一 〇· 9的均勻性至少7天。 根據本發明’組合物包括1n 〜匕祜10〜99. 5wt%的疏水性、非聚 合物載體材料，較佳介於25〜, 曰 95wt/D (相對於組合物的總重 里）。組合物亦包括一 〇〜5〇
Uwu的樂學上可接受溶劑盥一 0. 1〜40wt%的蛋白質或胜狀。组人 ^ 組。物更包括一 1〜25wt%的添 加劑。 在一較佳實施例中，佞用兹她7 ▲ 使用庶糖.乙酸異丁酯（SAIB)作 疏水性、非聚合物載體材料， π·遇擇甲基吡咯烷酮（NMp)作為
1166-103(f7-PF 24 200936168 溶劑’以及選擇由octreotide與第一型類升糖素胜肽 (GLP-1)所組成族群的胜肽或蛋白質。蛋白質或胜肽較佳與 一兩性分子結合。而此得到的結合物可與蔗糖乙酸異丁酯 (SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMP)溶液結合’以形成一持續傳輸 配方。 根據本發明，組合物可施予一生物體，其蛋白質或胜 肽的持續釋放傳輸是符合預期的❶此處，，，生物體，，一詞 意指包括溫體動物，較佳為哺乳類，更佳為人類。 處 施予 闲意指藉由任何適當途徑分配、傳 輸或給予一組合物（藥妨,, ^樂物配方）至一生物體，以傳輸組合物 至生物體内的預期位置。組合物可局部施予一生物體，藉 由皮下、I肉内、腹腔内或皮膚内注射，及藉由口服、經 直腸、陰道或鼻腔施予， 从根據蛋白質或胜肽治療 病的已知參數，提供—蛋白質或胜肽的預期劑量。、 ❹ 此處，’，控制、持續釋放傳輸，，一詞包 後一蛋白質或胜肽於體内 施予 至少數天至數周或數月 彳’得輪，較佳 傳輸可加以驗證，例如 持續釋放 別如藉由試劑隨時間的掊 驗證（以octreotide I彳丨 續/D療效果而 舉例，胜肽的持續傳輪可Μ & 島素生長因子（IGF、np± ± 喟得輸了藉由對類胰 的持續傳的持續抑制加以驗證），或者 在而驗證。 輪可藉由偵測胜狀於體内隨時間的存 【實施例】 【實施例1】
1166-10307-PF 25 200936168 棕榈酸-octreotide (PAL-OCT)之製備 首先’溶解50毫克的octreotide醋酸鹽於1毫升包 含100//L三乙基胺的無水二甲基亞颯（DMS〇)。另溶解4〇. 2 毫克的棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（分子量353. 5〇)於3毫 升的無水二甲基亞颯（DMS0)並加入上述胜肽溶液，於室溫 反應3小時。之後’將混合物倒入二乙基謎，以沈殿出棕 櫚酸化的octreotide。沈澱物以二乙基醚清洗2次並於真 φ 空條件下進行烘乾，即可獲得一白色粉末的醯化胜肽。 【實施例2】 棕檷酸-octreotide (PAL-0CT)之製備 首先，溶解50毫克的〇c*treotide醋酸鹽於i，〇〇〇yL 包含100#L三乙基胺的無水二曱基亞颯（DMS〇)。另溶解 17.1毫克的棕摘酸N -經基破站酿亞胺醋（分子量gw 5〇) 於3毫升的無水二甲基亞颯（DMS〇)並以直接注射法加入上 述胜肽溶液，於室溫反應過夜。之後，將混合物倒入二乙 〇 基醚’以沈殿出標摘酸化的octreot i de。沈殿物以二乙基 醚清洗2次並於真空條件下進行烘乾，即可獲得—白色粉 末的醯化胜肽。 【實施例3】 癸醛-octreotide (DCL-0CT)之製備 首先’溶解50毫克的octreotide於2毫升、2〇mM以 0.1M醋酸緩衝液（PH5)配製的氰基硼氫化鈉（NaCNBH3，分 子量62.84，2.51毫克）溶液。接著，以直舞注射法加入 13.7毫克的癸醛（分子量15627)(〇CT與DCL的比例為i :
1166-10307-PF 26 200936168 2)至上述胜肽溶液，於4它反應過夜。混合物以離心法進 行分離。之後，將沈殿的DCL_〇CT進行冷凍乾燥。 【實施例4】 棕榈酸-lysozyme (PAL~LYZ)(3: 1)之製儀 首先，溶解302毫克的iySozyme (分子量14,5〇〇)於 l，000/zL包含200//L三乙基胺的無水二甲基亞礙 (DMS0)。另溶解18·25毫克的棕櫚酸N_羥基琥珀醯亞胺酯 Ο (分子量353. 50)於3毫升的無水二曱基亞颯（DMS〇)並以直 接注射法加入上述蛋白質溶液’於室溫反應過夜。之後， 將混合物倒入二乙基醚，以沈澱出PAL_LYZ。待移除有機 /谷劑後’對最終產物進行冷凍乾燥。 【實施例5】 棕櫊酸"lysozyme (PAL-LYZ)(5: 1)之製儀 首先，溶解50毫克的lySozyme (分子量14 5〇〇)於水 中，將饨值調整為9.58，並對溶液進行冷凍乾燥。之後， 將乾燥粉末溶於3毫升的二甲基亞砜（DMS0)。以直接注射 法加入322 /zL、20mg/mL以無水二甲基亞颯（DMS〇)配製的 棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（分子量353·5〇)溶液至上述 蛋白質办液’於4。〇反應過夜。之後，將混合物倒入二乙 基醚，以沈澱出PAL-LYZ。待移除有機溶劑後，對最終產 物進行冷凍乾燥。 I實施例6】 棕櫊，黢-lySozyme (PAL-LYZK13: 1)之製備 首先，溶解50毫克的lyS0Zyme (分子量14 5〇〇)於水 1166-10307-Pf 27 200936168 中，將pH值調整為9·58，並對溶液進行冷;東乾燥。之後， 將乾燥粉末溶於3毫升的二甲基亞砜（DMS0)。以直接注射 法加入799 //L、20mg/mL以無水二甲基亞颯（DMS〇)配製的 棕櫚酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（分子量353·5〇)溶液至上述 蛋白質溶液，於41反應過夜。之後，將混合物倒入二乙 基醚，以沈澱出PAL-LYZ。待移除有機溶劑後，對最終產 物進行冷凍乾燥。 φ 【實施例7】 棕櫊酸-lysozyme (PAL-LYZ)之製備 將lysozyme加入以PBS (pH8)配製包含2%去氧膽酸 (deoxycholate，D0C)的PAL-NHS溶液。之後，將混合物於 37 °C培養6小時。接著，藉由離心法移除混合物中未反應 的PAL-NHS。產物以包含0. 15%去氧膽酸（d〇c)的PBS透析 48 小時（PAL-NHS 與 lysozyme 的比例為 1 5 : 1)。 【實施例8】 ❹ 單棕櫊酸-聚2* —薄-一 基編丁 .路（aionopalmityl polyCethylene glycol)-butyraldehyde diethyl acetal, PAL-PEG-BADA)之製備 首先’在減壓條件下’藉由蒸餾移除甲苯進行單棕櫚 酸-聚乙二醇（平均分子量1124，5.0克，4.45mmole)與甲 苯（75毫升）混合物的共沸乾燥。接著，將乾燥的單棕櫚酸 -聚乙一醇溶於50宅升的無水曱笨，並加入·一 20wt%以THF (4· 0毫升，6. 6mmole)配製的第三丁氧基鉀溶液及〇. 96克 的二乙基4-氯縮丁酸（5.3mmole，分子量ΐ8〇·67)。之後， 1166-10307-PF 28 200936168 將混合物置於一氬氣環p 卻至室溫後，將思合物二：⑽，5。。授拌過夜。待冷 鱗。將所得的沈，殿產物進行::二150毫升的乙 【實施例9】 和⑨碾境下軋各之。 octreotide N 端按籯 « 基與單棕裯酸-聚乙二酵之結合 (PAL-PEG-BA-0CT) ❹ ❹ 在-典型製備方法中，首先，溶解2〇16毫克的單標 禍酸-聚乙二醇-二乙基縮丁搭（pAL 一勝舰）於ι〇毫 升、〇.1M的雄酸（獻1)。接著，將上述溶液於5(TC加熱 1小時後，冷卻至室溫。以a的氫氧化納調整溶液的pH 值至5.5。之後，將上述溶液加入一以3. 5毫升、〇.^磷 酸鈉缓衝液（PH5.5)配製含有1 95 3毫克〇ctre〇tide的溶 液。待1小時後，加入18. 9毫克的氰基硼氫化鈉 (NaCNBH3) ’濃度為20mM。於室溫下，持續進行反應過夜。 接著’將反應所得的混合物以一具有篩選2, 〇〇〇道耳吞（分 子量）能力的膜進行透析或以一碳18管柱進行HPLC分析。 純化的已結合octreotide為一單一化合物，其具有__級 胺（離胺酸）與一二級胺（N端）。 【實施例10】 包含octreotide (0CT)配方之製備及饉外特性 首先，溶解 octreotide 醋酸鹽（OCT-Ac)與 octreotide 結合物（PAL-PEG-BA-0CT)粉末於曱基吡咯烷酮（NMP)。之 後，將上述包旁各種octreotide型式的溶液與蔗糖乙酸異 丁酯（SAIB)溶液（90wt%甲基吡咯烷酮（NMP))充分混合。所 1166-10307-PF 29 200936168 有配方中octreotide含量約為6%，如表一所示 表 配方 胜肽 (毫克） SAIB (毫克） NMP (毫克） 胜肽含 (%) OCT-Ac/SAIB/NMP 65. 9 653. 5 281. 8 6 PAL-PEG-BA-0CT /SAIB/NMP 103. 9 500. 9 263 6 包含octreotide之配方 ❹ ❹ 將上述製備的配方置於室溫（約2 2。(：），並於預定時間 點紀錄配方的外觀及收集表層與底部的組合物’對 octreotide進行HPLC分析。藉由直接觀察或利用 octreotide於表層及底部組合物中的比例可決定配方的物 理穩疋性。若比例為1. 〇 ’配方為均勻且穩定。若比例低 於1.0’則表示發生相分離。 當混合octreotide醋酸鹽（0CT_Ac)與蔗糖乙酸異丁 酯（SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMp)溶液時，相分離立即發生， 可觀察到厚實的固體沈殿物，得到__非均質配方。此厚實 的凝集物隨時間沈澱，於底部形成-黃色黏著相。此非 質配方將阻塞注射針頭’不適合用於注射給藥。當現二 PAL-PEG-BA-GcT與乙酸異丁酯（5Αΐβ)/甲基^各合 则溶液時’則得到一透明溶液，適合用於注射給藥Μ 第1圖為不同配方置於室溫24小時後的照片。勺 心咖ide醋酸鹽（町_Ac)的配方明顯產生相 ^含 含 PAL-PEGUnrT & * 而包 〇CT的配方則否。如表二所示，2
1166-10307-PF 30 ^ 9 200936168 octreoi:ide於底部相的濃度大約為上部相濃度的20并， 且5天後，其比例降至〇. 〇3以下。出人意料地，包含 PAL-PEG-BA-0CT的配方，並沒有觀察到相分離。此外，亦 發現包含octreotide醋酸鹽（OCT-Ac)的配方於底部相有 較多的甲基吡咯烷酮（NMP)。 表二於室溫放置2天後octreotide與NMP於上部相 及底部相之比例
配方 OCT比例 (上部/底部） NMP比例 (上部/底部） OCT-Ac/SAIB/NMP 0. 05 0. 93 PAL-PEG-BA-OCT 1. 00 1. 00 /SAIB/NMP 此外，亦發現octreotide在包含octreotide醋酸鹽 (OCT-Ac)的配方中並不穩定。如表三所示，當成分混合時， O octreotide的不純物立刻生成。於2小時後，大約4%的 octreotide分解或反應，而表層中超過一半的octreotide 及底部相中超過20%的octreotide於7天後分解。此即表 示此糸統不適合用於胜敗的持續傳輸。然而，不預期地發 現’即使於室溫下放置3個月後，從包含PAL-PEG-BA-OCT 的配方中僅偵測到極少量或甚至偵測不到〇ctreotide的 分解物。包含PAL-PEG-BA-OCT的配方不會產生相分離。
1166-10307-PF 31 200936168 表三於室溫下octreotide隨時之純度
時間 OCT-Ac/SAIB/NMP PAL-PEG-BA-0CT
/SAIB/NMP 90. 8 實施例11 octreotide (0CT)自不同配方之饉外释放 混合 octreotide 醋酸鹽（〇CT-AC)與 octreo1;ide 結合 物（PAL-PEG-BA-OCT)粉末與蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)溶液 (9 0wi:%曱基π比嘻烧酮（NMP)) ’以製備不同配方。每一配方 中octreotide含量約為6%，如表四所示。 © 表四包含octreotide之配方
配方 胜肽 (毫克） SAIB/NMP (毫克） 胜肽含量 (%) OCT-Ac/SAIB/NMP 68. 5 970. 7 6 PAL-PEG-BA-OCT 113.8 834. 2 6 /SAIB/NMP 由於包含octreotide醋酸鹽（〇CT-Ac)配方的物理不 穩定性’於配方製備後，須立即進行體外釋放的試驗。此 處’選擇懸浮液進行體外釋放試驗。將每一大約0.1毫升 1166-10307-PF 32 200936168 包含octreotide的配方注入置有3毫升釋放緩衝液（磷酸 鹽緩衝液（PBS), pH7.4，包含 0.1% 疊氮鈉（s〇diuinazide)) 的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於37°c並於不同時間點 取樣。於每一時間點，移除2毫升的釋放培養基並加入2 毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽濃度的分 析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相層析 (HPLC)。每一配方使用三份樣品。 ❹ 如第2圖所示，從octreotide自包含octre〇tide醋 酸鹽（OCT-Ac)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的 最初爆炸釋放。超過60%的octreotide於24小時内釋放， 而超過90%的octreotide於2周後釋放。然而，從 octreotide自包含PAL-PEG-BA-OCT的配方中釋放的情形 顯示其並無大量的最初爆炸釋放。低於5%的octreotide 於24小時内從包含PAL-PEG-BA-OCT的配方中釋放，之後， 隨時間逐漸釋放。 © 【實施例12】 聚己二醇结合潁粒麯胞-巨噬麵胞群落刺激因子 (PEG-GM-CSF)之製備 首先，在室溫下’溶解1 〇 〇毫克的顆粒細胞-巨嗟細胞 群落刺激因子（GM-CSF)於10毫升的磷酸緩衝液（pH7. 5)。 之後，加入100毫克的三氟代乙烷磺醯（tresyl)_單棕櫚酸 -聚乙二醇（分子量5, 000道耳吞），攪拌1小時。接著，利 用凝膠層析法·將未反應的顆粒細胞-巨嗤細胞群落刺激因 子（GM-CSF)、聚乙二醇化的顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因 1166-10307-PF 33 200936168 子（GM-CSF)片段與未反應的三氟代乙烷磺醯-單棕櫚酸-聚 乙二醇予以分離。之後，以l〇〇mM的Tris緩衝液對聚乙二 醇化的顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子（GM-CSF)進行透 析’並將其濃度調整至50mg/mL。 【實施例13】 聚匕二酵結合人類狹島素（PEG-insuiin)之製僙 ❹
首先，溶解116毫克的人類重组胰島素於4毫升包含 20 0 #L三乙基胺的無水二甲基亞颯（DMS〇)。另溶解i克的 mPEG(5000)-SPA於10毫升的無水二甲基亞颯（MS〇)並以 直接注射法加入上述胰島素溶液，於室溫下反應過夜（超過 1〇小時）或待90%以上的蛋白質完成聚乙二醇化。以乙醚沈 澱兩次，以分離未反應的聚乙二醇及聚乙二醇化的胰島 素。產物以反相HPLC進行分析。 【實施例14】 聚乙二醇#合lysozyme (pEG_LYZ)之製備 首先，將5毫升以2〇mjj硼酸鹽緩衝液（pH9. 〇)製備的 We溶液（0·4%)冷卻至代。之後，將2〇9毫克的 mPEG SS (分子量2,()00, Umc)le以上）緩慢加入上述蛋白 質溶液’並以一端對端旋轉(end t〇 end r〇tati〇n)方式於 4C反應過夜。加入1〇莫耳以上的甘胺酸，以終止反應。 合物利用3,5GG道耳吞孔洞大小的膜與去離 仃、析透析樣品在不添加任何添加劑的 水中進行4乾㈤phllized)並保存於_抓。 下於 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以
1166-10307-PF 34 200936168 定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精 神和範圍内，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍 田視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 第1圖為不同配方置於室溫24小時後之照片。 第 2圖為octreotide自包含octreotide醋酸鹽 (〇CT-Ac)與 PAL-PEG-BA-0CT 的蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)/曱 Q 基吼咯烷酮（NMP)配方中體外釋放的情形。 【主要元件符號說明】 無 ❹ 1166-10307-PF 35

Claims (1)

  1. 200936168 七、申請專利範圍： 1· 一種用於蛋白質或胜肽持續釋放之組合物，包括. 一疏水性、非聚合物載體材料； 一藥學上可接受溶劑，該溶劑與水互溶；以及 一蛋白質或胜肽，與一或多個配方效能促進化合物 (formulation performance-enhancing compound)共價結 合0 ❹ 2.如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽持 續釋放之組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料具有 低結晶性與非極性特性。 3. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜狀持 續釋放之組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料為一 液體，其黏度於37。(：至少達5,000cp且於環境或生理條件 下不產生均勻結晶。 4. 如申請專利範圍第丨項所述之用於蛋白質或胜狀持 ® 續釋放之組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料包括 一或多個非聚合物酯類或混合酯類。 5. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜狀持 續釋放之組合物，其中該疏水性、非聚合物裁體材料係形 成自具有至少20個羥基之聚醇，其與羧酸進行醋化。 6·如申請專利範圍第5項所述之用於蛋白質或胜狀持 續釋放之組合物，其中該羧酸包括具有2個碳以上 < ,機 酸。 •. 7.如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜狀持 1166-10307-PF 36 200936168 · · 續釋放之組合物’其中該疏水性、非聚合物載體材料為嚴 糖乙酸異 丁酉日（sucrose acetate isobutyrate SAIB)。 8. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽持 續釋放之組合物’其中該藥學上可接受溶劑於25〇c與水之 互溶性至少為lwt%。 9. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽持 續釋放之組合物’其中該藥學上可接受溶劑係選自由苯甲 ❹ 醇、己内醯胺（caprolactam)、己内醋（capr〇iac1;one)、二 甲基亞礙（DMS0)、乙醇、乳酸乙醋、丙三醇（甘油）、甘油 縮甲醛（glycerol formal)、四氫呋喃聚乙二醇謎 (glycofurol)、甲基吡咯烷鲷（N-methyl-2-pyrrol i done， MP)、聚乙二醇、PEG-300、PEG-400、烷氧基聚乙二醇、 mPEG-350、碳酸丙晞酯（propylene carbonate)、甘油三乙 酸酯（triacetin)、檸檬酸三乙酯（triethyl citrate)與其 混合物所組成之族群。 0 ίο.如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物’其中該蛋白質或胜肽係選自由催產素 (oxytocin)、血管升壓素（vasopressin)、促腎上腺皮質激 素（adrenocorticotropic hormone，ACTH)、表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生性生長因 子（platelet-derived growth factor，PDGF)、泌乳激素 (prolactin)、促黃體素（luteinising hormone)、促黃體 素釋放素（luteinising hormone releasing hormone, LHRH)、促黄體素釋放素促進劑、促黄體素釋放素拮抗劑、 1166-10307-PF 37 200936168 生長激素（包括人、豬、牛）、生長激素釋放因子、胰島素、 類姨島素生長因子（IGF-I，IGF-ΙΙ)、紅血球生成素（包括 具有紅血球生成活性之蛋白質）、體抑素（somatostatin)、 升糖素（glucagon)、介白素（interleukin)、干擾素-α、
    ❹ 干擾素、干擾素、胃泌素（gastrin)、四肽胃泌素 (tetragastrin)、五肽胃泌素（pentagastrin)、尿抑胃素 (urogastrone)、腺泌素(secretin)、抑鈣激素 (calcitonin)、腦啡肽（enkephalins)、腦内啡 (endorphins)、血管收縮素（angiotensins) '促甲狀膝釋 放素（thyrotropin releasing hormone, TRH)、腫瘤壞死 因子（tumor necrosis factor, TNF)、副甲狀腺素 (parathyroid hormone)、神經生長因子、顆粒細胞群落刺 激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)、顆粒細胞-巨嗟細胞群落刺激因子（granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)、巨嗟 細胞群落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)、肝素酵素（heparinase)、血管内皮生長 因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)、骨 成型蛋白（bone morphogenetic protein, BMP)、心鈉素 (human atrial natriuretic peptide, HANP)、第一型類 升糖素胜肽（glucagon-like peptide-1， GLP-1)、 exenatide (exendin-3，exendin-4)、胜肽 YY (PYY)、腎 激素（renin).、缓激肽（bradykinin)、崔西桿菌素 (bacitracins)、多黏桿菌素（polymyxins)、黏菌素 1166-10307-PF 38 200936168 (colistins)、短桿菌酷素（tyrocidine)、短桿菌素 (gramicidins)、環孢菌素（eyelosporins)(包括合成類似 物及其藥理活性片段）、酵素、細胞激素、抗艎、疫苗、抗 生素、酷蛋白、濾、泡刺激素（follicle stimulating hormone)、京都啡肽（kyotorphin)、促吞嗟激素 (taftsin)、促胸腺生成素（thymopoietin)、胸腺肽 (thymosin)、胸腺素（thymostimulin)、胸腺體液因子 赢 (thymic humoral factor)、血清胸腺因子（serum thymic Ο factor)、群落刺激因子（colony stimulating factors)、 絨毛素（motilin)、娃皮素（bombesin)、強啡肽 (dynorphin)、神經加壓素（neurotensin)、雨蛙素 (cerulein)、尿激素（urokinase)、激肽釋放酵素 (ka 11 i kre i η)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮 素（angiotensin II)、第七及第九凝血因子（blood coagulation factor VII and .IX)、溶菌素（lysozyme)、 © 黑色素細胞刺激素（me 1 anocytes st imu 1 ating hormone)、 甲狀腺釋放素、甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone)、催騰泌素（pancreozymin)、膽囊收縮素 (cholecystokinin)、人類胎盤泌乳素（human placenta lactogen)、血小板生成素（thrombopoietin)、人類絨毛膜 性腺激素（human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺 激肽、抑胃胜肽（gastric inhibitory peptide)、血管活 性腸肽（vasoactive intestinal peptide)與其合成類似 物、修飾物及藥理活性片段所組成之族群。 1166-10307-PF 39 200936168 11. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物’其中該配方效能促進化合物為親水 性、親脂性或兩性。 12. 如申請專利範圍第1項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物，其中該配方效能促進化合物為一小分 子或一高分子。 13. 如申請專利範圍第11項所述之用於蛋白質或胜肽 Q 持續釋放之組合物，其中該配方效能促進化合物包括任何 親水性聚合物，其為水溶性且為一線性或分支聚合物。 14. 如申請專利範圍第13項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物’其中該配方效能促進化合物係選自由 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone)、多醣、糖與其類似物所組成之 族群。 15. 如申請專利範圍第η項所述之用於蛋白質或胜肽 © 持續釋放之組合物，其中該配方效能促進化合物包含一親 脂基團，係選自由C4〜36烷基、C4~36烯基、C4〜36烧二婦 基、生育醇（tocopherol)與固醇殘基所組成之族群。 16. 如申請專利範圍第η項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物’其中該配方效能促進化合物為一兩性 分子’具有下列一般結構： L-S-(OC2H4)„0H 式 1 .其中L為親脂基團·，係選自由C4〜36烷基、C4~36烯 基、C4〜36烷二烯基、生育醇（tocopher〇i)與固醇殘基所 1166-10307-PF 40 200936168 組成之族群，其中s為一鍵結，係選自由一酯基、醯胺基、 二級或三級胺基、胺基甲酸酯基（carbamategr〇up)、磺酸 酉曰基、硫酸酯基、磷酸酯基、亞磷酸酯基與乙醚基所組成 之族群’以及其中m介於i 4,000。 17. 如申請專利範圍第16項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物，其中該兩性分子之親脂基團包括月桂 酸基、棕櫚酸基、硬酯酸基、油酸基、花生酸基及二十二 ⑩酸基。 18. 如申請專利範圍第i項所述之用於蛋白質或胜肽 持續釋放之組合物，其中該蛋白質或胜肽與一或多個兩性 分子共價結合，包括一直鏈聚乙二醇基團舆一親脂基團， 其中該蛋白質或胜肽、該聚乙二醇與該親脂基朋經排列形 成該親脂基團位於最外圍之構形，以與親脂環境或細胞膜 產生相互作用。 19·如中料㈣㈣丨項所述之用於蛋白質或胜狀 持續釋放之組合物’其中該蛋白質或胜肽與該配方效能促 進化合物之莫耳比係根據該蛋白質或胜肽之特性由1:1變 動至1 : 10。 20. 如申”專利範圍第i項所述之用於蛋白質或胜狀 ，續釋放之組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料為 蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)，該藥學上可接受溶劑為甲基対 烷酮(NMP)，該蛋白質或胜肽與一兩性分子結合。 21. 如申請專利範圍第2〇項所述之用於蛋白質或 持續釋放之組合物，其中該蛋白質或胜肽係選自由 H66-10307-PF 41 200936168 octreotide與第一型類升糖素胜肽（GLP-l)所組成之族群。
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TW098103813A 2008-02-08 2009-02-06 蛋白質或胜肽持續釋放給藥之組合物 TWI405581B (zh)

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