TW200936167A - Non-polymeric compositions for controlled drug delivery - Google Patents

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200936167 六、發明說明： 【發明所.屬之技術領域】 本發明係有關於—種生物 特別是有關於-種利用制釋放傳輪’ 體對生物活性物二疏:二、非聚合物材料作為-載 法。 質進仃有效控制釋放傳輸之組合物及方 【先前技術】 ❹ 疏水性、非聚合物材料，特別是，高黏度、非聚合物 液體材料已有揭露作為用於生物活性化合物控制釋放傳輸 的生物降解系統（Sraith and Tipt〇n，心咖咖㈣ ❹ —Ch，13⑼，S_，1 996)e疏水性、非聚合物材料 :般不溶於水’其可為一於3rc黏度至少達5，_cp且於 裱境或生理條件下不產生均勻結晶的高黏度液體。當混合 上述材料與一少量塑化溶劑時，混合物的黏度會較單獨= 聚合物液體材料的黏度低許多，而此低黏度溶液可簡單地 與一生物活性化合物進行配製，最後，得到的低黏度液體 配方可立即施予一生物體，以形成一原位高黏度儲庫 (depot) 〇 上述於原位形成包含疏水性、非聚合物液體載體材料 的儲庫系統其典型代表例揭露於美國專利5, 747, 〇58、 5, 968, 542、6, 051，558 及 6, 992, 065。該等專利描述的組 合物包括一例如薦糖乙酸異丁醋（sucrose acetate isobutyrate，SAIB)的疏水性、高黏度、非聚合物液體材 料、一溶於水或不溶於水的有機溶劑與一生物活性物質。 1166-10306-PF 4 200936167 上述組合物可簡I地製備並以一低黏纟溶液型式施予一生 物體。-旦進入體内，溶劑會消失或擴散進入周圍組織， 導致非聚合物材料的沈殿或凝結，而形成一高黏度膠體、 半固體或包覆生物活性物質的固體儲庫。之後，生物活性 物質便藉由儲庫的溶解、擴散及/或降解而釋放。 非聚合物載體材料通常藉由酯或類酯鍵的水解而降 解自a鍵的斷裂係藉由例如酵素或其他生物活性物質的胺 ❿基親核基團而促成。易降解的特性在醫學使用上有其優 ‘點然、而’易降解的配方卻存在一製備穩定配方的問題。 當結合-生物活性物質與非聚合物液體載體材料時，相同 的降解會藉由生物活性物質與非聚合物載體材料之間的作 用而發生。上述作用會對組合物的物理及化學特性造成不 利影響，導致非聚合物材料的非預期降解及生物活性物質 雜質的產生。配方中不穩定的載體材料及生物活性物質將 阻礙可以5理^架壽命儲存且可使用配方以形成一依據 〇具有翻釋放特性施予（administratiQn)—致性储庫的適 當組合物的製備。 此外，由於非聚合物載體材料的疏水性質，使得許多 生物活性試劑，特別是，具有電荷與極性特性的親水性胜 肽及蛋白質，可能無法與非聚合物載體材料相容，而導致 -不穩定的液體配方。當結合疏水性非聚合物載體材料與 -非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如乙酸或鹽酸鹽 時’常有相分，的現象發生。在製備、儲存及原位儲庫形 成過程的相分離，會導致一無法控制釋放的非均質配方或

1166-10306-PF 5 200936167 儲庫。此外，一最初爆炸釋放（initial burst reiease) 為此類液體配方的典型特徵，如美國專利5,747,〇58及 5’968, 542所載。此無法控制的最初爆炸可能為非預期， 特別是對於窄治療指數（therapeutic _χ)的生物活性 物質而言。 因此’實有必要發展一可避免或降低非聚合物載體材 料與生物活性物質之間非職作料控制釋放組合物以及 -可製備且以-單相均f非聚合物載體材料與生物活性物 質組合物儲存的控制釋放組合物。此外，亦有必要發展一 可提供具有-低最初爆炸釋放儲庫的單相均質組合物。 【發明内容】 ^ 、 、口识原位儲庫小％〜啊賴欣髖組合 ，以-控制方式傳輸_生物活性物f。本發明組合物包 ^-疏水性、非聚合物載體材料；—與水互溶之生物相 谷性有機溶劑，溶解該疏水性 '非 非象合物材料並降低該組 :物黏度，以利其製備及施予之方便性…離子錯合物， 由一兩性分子與一於水中中性酸 ㈣值具有-靜電荷之生物 活性物質所形成。其中該非y人 支▲ 甲该料合物材料實質上不溶於水且 為一兩黏度液體，其黏度於37〇c至 或生理條件下不產生均㈠晶。本發=5，GGGCPJ·於環境 加劑，以達到預期之釋放特性。 添 物之製造及使用方法。 W供-種該組合 因=較佳係結合一生物活性物質與一兩性分 成—實f上不溶於水或生物流體的離子錯合物。之後，

1166-10306-PF 200936167 分散離子錯合物的生物活性物質於疏水性、非聚合物 材料溶液與一與水互溶例如 ,λτ 1j如τ基吡咯烷酮 ❹ (N-methy 卜 2-pyrrolidone，ΝΜΡ)的溶劑中，以形成—么 溶液或均㈣H -般來說，當結合—非複雜型生= 性物質或其簡單鹽類例如乙酸或鹽酸鹽與_疏水性、非聚 合物材料於一有機溶劑時，會有相分離的現象發生。然而， 不可預期地發現，本發明使用生物活性物質與兩性分'子形 成的錯合物可避免或降低相分離，維持配方的物理穩定 性。此外，非複雜型生物活性物質或其簡單鹽類例如^酸 或鹽酸鹽在製備及後續儲存的過程中易發生化學降解，然 而，可藉由本發明生物活性物質與兩性分子的錯合而避免 或降低此化學降解。本發明組合物增加的化學及物理穩定 性可允許發展—具有一預期釋放特性與—合理貨架健= 命的穩定產物。 當本發明非聚合物液體組合物與一例如一生物體内生 物流體的水溶液環境接觸時，溶於水或與水互溶的溶劑會 消失或擴散進入周圍的水溶液或生物流體，同時，疏水性、 非聚合物液體載體材料會沈澱或凝結，以形成一高黏度膠 體或捕獲或包覆生物活性物質的固體儲庫。由於溶劑的快 速擴散’在儲庫形成的過程中’會觀察到生物活性物質的 -典型高最初爆炸釋放。然而’不可預期地發現，本發明 生物活性⑯質與適當兩性分子的錯合可大幅㈣低爆炸效 應’而促進包含非複雜型·生物活性物質或其簡單鹽類例如 乙酸鹽配方的生物活性物質的全面釋放。一旦形成儲庫， 1166-10306-PF 7 200936167 生物活性物暂w 或降解而自非平 非聚合物載體材料的溶解、擴散及/ 次降解而自非聚合物基質釋放。 根據本發明，組合物可選擇性地包含添加劑，以修挪 、口物一達到生物活性物質預期的釋放效果。添加劑包括， 仁不限疋於，爆炸效應降低材料、釋放速率延遲試劑、釋 =速率加速4劑、溶解試劑及其類似物。添加劑為聚合物 非聚合物材料’包括生物可降解或非降解聚合物、碳水 ❹ 。物或其衍生物、有機或無機化合物。 本發明組合物為一霉占性或非黏性液體或利用一注射器 或類似器具輕易注戚 易主射的膠體。組合物以皮下、肌肉内、腹 内或皮膚内的注射方式施予，以形成—原位儲庫。組合 物亦以口服、局部性或經黏膜的方式施予。當施予至一生 物體内時’根據系統的組合物可控制生物活性物質的釋放 於預期的時間周期。依據適當選擇的非聚合物載體材料 及其他賦形劑’可控制生物活性物質持續釋 m 周至一年的時間周期。 為讓本發明之上述目的、特徵及優點能更明顯易僅， 下文特舉-較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如 下： 。 【實施方式】 本發明提供一種適合於原位儲庫系統的非聚合物液體 組合物，以一持續與控制的方式傳輸生物活性物質。本發 月較佐非聚合物液體組合物為至少一疏水性、非聚合物載 體材料、-生物活性物質、一兩性分子與一水溶性或與水

H66-10306-PF 8 200936167 互溶的生物相容性有機溶劑的組合。較佳地，生物活性物 質結合兩性分子而形成實質上不溶於水的離子錯合物。本 發明可選擇性地加入添加劑，以修飾組合物，達到預期的 釋放特性。組合物可為黏性或非黏性的液體型態。組合物 可為一均質溶液或均勻懸浮液。本發明所有成分均具有生 物相谷性且於製備及適當條件下的儲存過程皆可維持穩 定。 ❹、，本發明組合物較佳利用一注射器或任何其他類似器具 進行注射。組合物可藉由皮下、肌肉内、腹腔内或皮膚内 的注射方式施予-生物體，以形成一原位儲庫。組合物亦 可以口服、局部性或經黏膜的方式施予。當施予組合物於 -生物體時’藉由與__水溶液環境或體液的接觸，溶劑會 消失或擴散進入周圍體液，而疏水性、非聚合物載體材料 會沈厥或凝結，以形成_高黏度㈣、半固體或固體健庫。 儲庫可具滲透性或無渗透性。加入的生物活性物質實質上 ® &覆於儲庫内且隨時間逐漸釋放。本發明組合物於24小時 内較佳的最初釋放率為低於2G%，更佳為低於ig%，最佳為 低於5%。依據組合物適當選擇的非聚合物載體材料及其他 賦形劑’可控制生物活性物質持續釋放的時間從數周至一 年的時間周期。 載體材料為任何具有生物可分解性及生物相容性的疏 水性、非聚合物材料，且實質上不溶於水及生物流體。疏 水:生非聚合物載體材料較佳為一.高黏度液體，其黏度於 37°C至少達5,〇GGcp且於環境或生理條件下不產生均句結

1166-10306-PF 9 200936167 晶。”疏水性” 一詞表示分子傾向不溶於水或無法與水混 合的物理特性，此處尤指材料在水中溶解度於Μ 〇c低於 lwt%的情形。”非聚合物’’ 一詞係指結構酸性基團中無重 複單元的酯類或混合酯類。另某些疏水性、非聚合物液體 載體材料可參考美國專利5, 747, 058及5, 968, 542所載内 容。 本發明疏水性、非聚合物載體材料可為一或多個非聚 合物酯類或混合酯類。一般來說，酯類形成自具有至少2〇 ® 個羥基的聚醇，其與羧酸進行酯化。適合的聚醇包括具有 2〜24個碳原子的單官能基及多官能基醇類、糖醇 '單聽、 雙酿、寡醣與聚醚醇。聚醇亦可為十二烷醇（d〇decan〇1)、 己二醇、丙三醇（甘油）、甘露酵（mannii：〇1)、山梨醇 (sorbitol)、葡萄糖、果糖、蔗糖、肌醇（in〇sit〇1)、聚 丙三醇、聚乙二醇與其類似物。 用於形成疏水性、非聚合物載體材料的羧酸包括具有 φ 2個碳以上的有機酸，例如脂肪酸。羧酸可為飽和、不飽 和、芳香族（芳基或芳院基）、線性或分支結構。叛酸可具 有一或多個羥基或其他例如由素、硝基及其類似物的基 團。缓酸包括乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸（valeric acid)、硫辞酸（1 ipoic acid)、己酸、庚酸、油酸、標禍 酸、硬脂酸、笪蔻酸（myristic acid)、苯甲酸、乙醇酸、 乳酸、ε ''經基己酸（ε -hydroxycaproi c acid)、辛酸、癸 . 酸十一酸、十四酸、十六酸、十八酸、花生酸（eicosan〇ic acid)、一十二酸（docosanoic acid)及其他脂肪酸。

1166-10306-PF 10 200936167 本發明疏水性、非聚合物載體材料較佳具有生物可分 解性，不會產生任何非生物可分解或毒性分解物。冬混人 疏水性、非聚合物載體材料與—水溶性溶劑時，可獲得: 低黏度溶液。此低黏度溶液可再與一生物活性物質結合， 而製備出本發明組合物。由於低黏度特性，使得組ϋ易 於施予一生物體。組合物的特性會依據以下因素而改變， 例如非聚合物材料於溶劑中的溶解性、非聚合物材料於配 方中的濃度、生物活性物質的濃度及/或添加劑的存在。可 藉由調整上述參數，獲得一具有預期特性的組合物。 在一較佳實施例中，使用隸乙酸# 了醋（啊㈣ acetate isobutyrate，SAIB)作為一疏水性、非聚合物載 體材料。薦糖乙酸異丁醋（SAIB)為一薦糖的混合酉旨類，以 兩個乙酸及六個異丁酸基團進行醋化。該醋類為非結晶， 其黏度於3(TC超過⑽，㈣cp。該醋類的黏度可藉由^微 增加溫度或添加溶劑予以大幅降低。在一實施例中，將蔗 Ο 糖乙酸異丁醋（SAIB)進行加熱並與一生物活性物質混合y 以製備一懸浮液。蔗糖乙酸異丁酯（5^"亦可與多種不同 的生物相容性溶劑混合，以獲得一易與一生物活性物質配 製的低黏度溶液。 可選擇使用在本發明組合物的適合溶劑具有生物相容 性且可溶於水或可分散互溶。此處，”可溶，，與，，互溶” 代表相同意義並可互換使用，其指溶劑於水中的溶解度在 25°C至少達lwt%，較佳為至少3wt%，更佳為.至少。 當與疏水性、非聚合物載體材料結合時，溶劑可大幅降低

1166-10306-PF 11 200936167 混合物的黏度，而形成一低黏度液體載體材料。此低黏度 液體組合物可進一步與一生物活性物質配製，用於控制釋 放傳輸。本發明適合的溶劑包括，但不限定於，丙酿I、苯 甲醇、丁二醇、己内醯胺（capr〇lactam)、己内醋 (caprolactone)、二甲基亞颯（DMS0)、乙醇、乙酸乙醋、 乳酸乙酯、丙三醇（甘油）、甘油縮甲醛（glycer〇1 f ormal )、四氫咬喊聚乙二醇醚（giyC0f ur〇i )、曱基0比嘻烧 酮(^-1^1±丫卜2171'1'〇11(1〇1^，關？）、聚乙二醇、貌氧基聚 乙二醇、碳酸丙烯酯（propylene carbonate)、2-吡嘻统 酮、甘油三乙酸酯（triacetin)、檸檬酸三乙酯（triethy) citrate)與其混合物。

此處，生物活性物質”一詞代表包括具有診斷及/ 或治療特性的任何材料，包括，但不限定於，小分子、巨 分子、胜肽 '蛋白質或酵素。所指的治療特性例如為抗代 謝、抗真菌、抗發炎、降血壓、抗精神病、止痛、降血糖、 安眠 '鎮靜、麻醉、抗腫瘤、抗感染、抗菌、抗病毒、内 分泌治療、營養治療、促進及拮抗等性質。 本發明適合的生物活性物質包括任何可解離化合物， 2於水中中性酸鹼值具有一靜電荷且可與一兩性分子形成 —離子錯合物。此種化合物較佳包括—例如包含—驗性氛 原子的供電子鹼性基團，例如胺基、亞胺基或環氮基。本 發明生物活性物質包括，但不限定於，4_經基苯乙基胺、 甲基·安非他命(metha—)、―㈣仙加、 ^eboxetine ^ bupropion ^ mirtazapine ^ venlafaxine >

1166-10306-PF 12 200936167 duloxetine 、 fluoxetine 、 paroxetine 、 escitalopram 、 citalopram 、 sertraline 、 bromocriptine 、 pergolide 、 pramipexole、ropinirole、cabergoline、apomorphine、 lisuride 、-doxorubicin、doxycyc1in、diltiazam、 cyclobenzaprine 、 bacitracin 、 noscapine 、紅黴素 (erythromycin) 、 polymyxin ' vancomycin 、 nortriptyline 、 quinidine 、麥角驗(ergotamine)、 benztropine 、 verapamil 、 flunarizine 、 imipramine 、 gentamycin 、 kanamycin 、新黴素(neomycin)、 amoxicillin 、 amikacin 、 arbekacin 、 bambermycins 、 but irosin ' dibekacin 、 二氫 鏈黴素 (dihydrostreptomycin) 、 fortimicin 、 isepamicin 、 micronimicin 、 netilmicin 、 paromycin 、核糖徽素 (ribostamycin) 、 rapamycin 、 sisomicin 、鏈黴素 (streptomycin) 、 tobramycin 、 pyrimethamine 、

naltrexone、1idocaine、prilocalne、mepivacaine、 bupivacaine ' tetracaine、ropivacaine 與 resperidone ° 本發明生物活性物質更包括催產素（oxytocin)、血管 升壓素（vasopressin)、 促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH)、表皮生長因子 (epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生性生長因 子（platelet-derived growth factor, PDGF)、泌乳激素 (prolactin)、促黃體素（luteinising hormone)、促黃體 « . 素釋放素（luteinising hormone releasing hormone， 1166-10306-PF 13 200936167 LHRH)、促黄體素釋放素促進劑、促黄體素釋放素拮抗劑、 生長激素（包括人、豬、牛）、生長激素釋放因子、胰島素、 紅血球生成素（包括具有紅血球生成活性之蛋白質）、體抑 素（somatostatin)、升糖素（giucag0n)、介白素 (interleukin)、干擾素_〇：、干擾素一冷、干擾素、胃 泌素（gastrin)、四肽胃泌素（tetragastrin)、五肽胃泌素 (pentagastrin)、尿抑胃素（Ur〇gastrone)、胰泌素 (secretin)、抑鈣激素（caicitonin)、腦啡肽 ® (enkephalins)、腦内啡（endorphins)、血管收縮素 (angiotensins)、促甲狀腺釋放素（thyrotr〇pin releasing hormone, TRH)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF)、副甲狀腺素（parathyroid hormone)、神經 生長因子、顆粒細胞群落刺激因子（granulocyte-colony st imulating factor, G-CSF)、顆粒細胞-巨噬細胞群落刺 激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating ^ factor, GM-CSF)、 巨噬細胞群落刺激因子 (macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)、肝素 酵素（heparinase)、血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)、骨成型蛋白（bone morphogenetic protein, BMP)、心鈉素（human atrial natriuretic peptide, HANP)、第一型類升糖素胜肽 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)、exenatide、胜肽 YY (PYY)、腎激素（renin)、缓激肽（bradykinin)、崔西桿 菌素（bacitracins)、多黏桿菌素（polymyxins)、黏菌素 1166-10306-PF 14 200936167

(colistins)、短桿菌酷素（tyrocidine)、短桿菌素 (gramicidins)、環孢菌素（cyclosporins)(包括合成類似 物及其藥理活性片段）、酵素、細胞激素、抗體、疫苗、抗 生素、賭蛋白、濾泡刺激素（follicle stimulating hormone)、京都啡肽（kyotorphin)、促吞嗤激素 (taftsin)、促胸腺生成素（thymopoietin)、胸腺狀 (thymosin)、胸腺素（thymostimulin)、胸腺體液因子 (thymic humoral factor)、血清胸腺因子（serum thymic factor)、群落刺激因子（colony stimulating factors)、 絨毛素（motilin)、娃皮素（bombesin)、強肽 (dynorphin)、神經加壓素（neurotensin)、雨娃素 (cerulein)、尿激素（urokinase)、激肽釋放酵素 (ka 11 i kre i η)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮 素（angiotensin II)、第七及第九凝血因子（bl〇〇d coagulation factor VII and IX)、溶菌素（lysozyme)、 黑色素細胞刺激素（melanocytes st imulating hormone)、 甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone)、催膜泌素 (pancreozymin)、膽囊收縮素（cholecystokiniη)、人類胎 盤泌乳素（human placenta lactogen)、人類絨毛膜性腺激 素（human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺激肽、 抑胃胜肽（gastric inhibitory peptide)、血管活性腸狀 (vasoactive intestinal peptide)與其合成類似物、修你 物及藥理活性片段。 根據本發明’生物活性物質藉由一離子作用與一兩性 1166-10306-PF 15 200936167 分子錯合。與兩性分子結合可穩定本發明組合物中的生物 活性物質。錯合物與i 观興，、他配方成分的結合產生一具有足夠 穩疋性的傳輪系統，以提供一蘇柿徒咸u ^ 敌供物理持續性且可控制的傳輸 系統。兩性分子可避免或減少生物活性物質的化學降解， 以維持本發明組合物的物化穩定性，降低生物活性物質來 自由組合物所形成錯庫的最初爆炸釋放。㈣統可用於持 續治療不同疾病的病患。

❹ 本發明適合的兩性分子為任何具有一疏水部分與一親 水。p分的材料。兩性分子的親水部分為離子，較佳為陰離 子兩性分子可為一有機硫酸、有機磺酸、有機磷酸或有 機羧酸，較佳為有機硫酸與有機磺酸。兩性分子亦可為分 子不同的鹽類或離子（解離）型式。兩性分子的疏水部分可 為任何疏水性基團，例域基、芳基或芳烧基。疏水部分 可為飽和、不飽和、芳香族（芳基或芳烧基）、線性或分支 結構。疏水部分較佳為烷基或至少4個碳的飽和烷基。兩 性分子與生物活性物質結合，以形成一於環境條件下實質 上不溶於水的離子錯合物。，，實質上不溶，，一詞係指於環 境條件下’錯合物溶解度低於5wt%，較佳低於iwt%。 本發明兩性分子的特定實例包括，但不限定於，單— 碳12〜18烷基硫酸鈉鹽、具有3〜16個碳原子的二烷基酯磺 基琥 ϊ白酸（dialkyl ester sulfosuccinic acid)衍生物、 一辛基確基玻拍酸（dioctyl sulfosuccinic acid)、笨續 酸、萘-1，5-二確酸、樟♦腦磺酸（camph〇rsulf〇nic acid)、

( + )-(IS)-樟腦-10-磺酸、十二烷基硫酸、對—甲苯磺酸、 1166-10306-PF 16 200936167 萘一 2-磺酸、膽固醇硫酸、庚烷磺酸、癸酸、己酸、辛酸、 肉桂酸（cinnamic acid)、油酸、棕橺酸、撲酸（pam〇ic acid)苯甲酸、硬脂酸、十一烯酸（undecy lenic 與磷脂。上述實例亦包括分子不同的鹽類或離子（解離）型 式。 根據本發明，組合物可選擇性地包含添加劑，以修飾 組合物，達到生物活性物質預期的釋放效果。添加劑可調 節釋放速率，穩定生物活性物質。適合的添加劑可為任何 ⑩聚合物或非聚合物材料，包括生物可降解或非降解聚合 物、碳水化合物或其衍生物、有機或無機化合物。 部分適合的添加劑揭露於美國專利5, 747, 058。適合 的添加劑較佳為生物相容性及/或生物可降解聚合物，包 括’但不限定於’聚乳酸、聚甘醇酸（P〇lyglyC〇lideS)、 聚己内酯（polycaprolactones)、聚酸酐、聚原酸嘴 (polyorthoesters)、聚二氧環己酮（polydioxanones)、聚 ❿ 縮酸（P〇lyacetals)、聚縮鲷（polyketals)、聚碳酸醋、聚 構酸酯、聚草酸酯（polyoxaesters)、聚原碳酸酯、聚磷腈 (polyphosphazenes)、琥珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、 聚乙稀°比π各烧胴（polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇、聚 氧化纖維素、幾丁質、甲聚醣（chitosan)、聽酸·酸 (hyaluronic acid)與其共聚物、三聚物及混合物。 根據本發明，組合物可選擇性地包括還原劑、抗氧化 劑及自由基清除劑，以穩定組合物。其包括，但不限定於， 半胱胺酸、甲硫胺酸、d-α -生育酚醋酸遵 1166-10306-PF 17 200936167 (d- a -tocopherol acetate)、dl-a-生育紛、抗壞血酸棕 搁酸酯（ascorbyl palmitate) 、丁基經基苯甲醚 (butylated hydroxyanisole) 、 丁基羥基醌（butylated hydroxyquinone)、hydroxycomarin、丁基經基甲苯、腦磷 脂（cephalm)、五倍子酸乙酯（ethy 1 gallate)、五倍子酸 丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂酯（lauryl gal la1：e)、 丙基羥基苯曱酸酯、三羥基苯丁酮 (trihydroxybutyrophenone)、二甲基酚、二叔 丁基盼 (ditertbutylphenol)、維生素 E 與卵磷脂。 根據上述即可製備本發明組合物。在一實施例中，一 生物活性物質與一兩性分子所形成的錯合物可以任何適合 的方式製備。例如加入一可為或不為一溶液型態的適當量 兩性分子於一生物活性物質的適當溶液例如一水溶液中， 以形成自溶液沈殿出的錯合物。之後，利用例如離心或過 濾、等的適當手段取得沈澱物。在另_實施例中，將生物活 性物質與兩性分子分別溶解於水中，之後，混合兩溶液。 藉由接觸作用，使得生物活性物質與兩性分子之間產生錯 合，形成-沈殿物。在另一實施例中，溶解生物活性㈣ 與兩性分子於一有機溶劍 ，瑪冷劑之後，藉由移除副產物及塞發 溶劑’而取得錯合物。 錯合物中，生物活性物質與兩性分子的 於〇. 1 : WO : 1。更佳來郜，尨 孜住；丨 子兩者帶雷〜i 物活性物質與兩性分 子兩者帶電官能基的數目爽 人及後堉配4 、疋上·述比例。為達到理想錯 口及後續配製，生物活性物皙 物質的分子量除以生物活性物質

1166-103d6-PF 18 200936167 離子化（帶電）基團的數目 。v双曰較佳須大於100道耳吞 a on。較佳來說’生物活性物質與兩性 成的錯合物實質上不冰认4 刀卞琅，.、所形 貫質上不冷於水。此錯合物可結合疏水性 聚合物載體材料、溶劑 禪的添加劑，以形成一 』=:、此處發現兩性分子與一生物活性物質的結合可 ㈠生物活性物質的化學降解，維持本發明組合物 =Γ，並降低生物活性物質來自組合物的最初爆 ， 此，本發明組合物適合在適當條件下以一合理 貨架壽命的儲存。 此處，離子化基團”一詞代表經加入或移除一或多 個電子後可獲得-靜電荷狀態的原子或―群原子。 ❹ 根據本發明’組合物較佳為一均勻溶液或均質懸浮 液。維持組合物的均句或均質性為允許重現施予及獲得控 制生物活性物質釋放傳輸一致性儲庫系統的關鍵。組合物 的均勻或均質性可至少藉由施予前的置換 (reconstituticm)或直接混合而達成。較佳來說，在製備、 儲存及施予的過程中’可一致性地維持組合物的均勻或 質性。 根據本發明，組合物包括99 5〜5wt%的疏水性、非聚 $物載體材料，較佳介於95~25wt% (相對於組合物的總重 量）。組合物亦包括〇〜5〇wt%的生物相容性溶劑、〇. 1〜 的生物活性物質與足夠量的兩性分子’以穩定配方及生物 活性物質。組合物更包括一或多種的添加劑。 在一實施例中，首先，結合一生物活性物質與一兩性

H66-10306-PF 19 200936167 分子，以形成一實質上不溶於 j箱合物。之後，结人 。物與本發明組合物的剩餘成分，以形成 ^曰 存的完整傳輸系統。較佳來裝及儲 ㈣勺“ 佳來說组合物以”即可使用”的 型悲包裝於注射器内，或者組合物 合本發明組合物的剩餘成分。 ；施予一生物體前結 在一較佳實施例中，传用瑤拯 吏用庶糖乙酸異丁酯（SAIB)作為 m 物載體材料’選擇甲基料燒酮⑽P)作為 ❹ 公劑，選擇例如〇ctre〇tide、 (ηρ prollde或第一型類升糖 Γ:曹Γ 肽或蛋白質作為生物活性物質。生物活 性：質較佳與例如二辛基續基…(dioctyl succinlcacid)或十二烧基硫酸的兩性分子結合以 形成一實質上不溶於水的錯合物。而此得到的錯合物再虚 廉糖乙酸異丁醋（測）/?基料㈣（賺）溶液結合^ 形成一控制傳輪配方。 在另一實施例中，本發明組合物的釋放速率於體外決 定。將每-大約(M毫升的配方注入置有3毫升釋放緩衝 液（磷酸鹽緩衝液（PBS)，pH7.4，包含〇1%疊氮納（sod-aZlde))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於src並於不 同時門點取樣。於每一時間點’移除2毫升的釋放培養基 並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行生物 活性物質濃度的分析並利用YMC — pack 〇ds_i2〇a管柱或其 他等效管桂進行高效液相層析（.Ο。每一配方使用三份 樣品。 根據本發明，組合物可施予至一生物體，其生物活性

1166-10306-PF 20 200936167 物質的控制釋玫傳耠β 吸得輸疋符合預期的。此處，” 詞意指包括溫體叙私1 & 物體 — ”動物，較佳為哺乳類，更佳為人類。 此處， 方拓v ” 4思指藉由任何適當途徑八 輸或給予一組合物（藥 刀配、傳 初i樂物配方）至一生物體，以 至生物體内的預期得輪組合物 j頂期位置。組合物可藉由局部性、 肉内、腹腔内、由虐咖 欠卜、肌 皮膚内、口服、經直腸、陰道或鼻 式施予生物體，以根據生物活性物質治療不同疾 ❹ 知參數’提供-生物活性物質的預期劑量。、、已 /此處’，，控制或控制釋放傳輸，，一詞包括，例如 後-生物活性物質於體内經一段時間的持續傳輸 少數天至數周或數月 飞数月生物活性物質的控制或控制釋放 輸可加以驗證5例如藉由讀勒 U如精由忒劑隨時間的持續治療效果而驗 證（以leuprolide舉例，胜肽的控制傳輸可藉由對睪丸酮 (teSt〇Ster°ne)隨時間的持續抑制加以驗證），或者試劑的 控制傳輸可藉由偵測試劑於體㈣時間的存在而驗證。 【實施例】 【實施例1】 包含octreotide酹酸籃配方之製俤及饉外释放 首先，溫和混合2克的甲基吡咯烷酮（關㈠與8克的蔗 糖乙酸異丁酯（SAIB)，以獲得一透明、低黏度溶液，此即 凡成一蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)溶液（甲基吡咯烷酮（NMp)濃 度為80wt%)的製備。之後，將60毫克的⑽计的以化醋酸 鹽溶.於100//L的甲基吡咯烷酮（NMP)並與g〇0/zL的蔗糖乙 酸異丁酯（SAIB)溶液（80wt%甲基》比嘻烧酮（·ρ))充分混 1166-10306-PF 21 200936167 合’以得到一包含大約6% octreotide醋酸鹽的配方。 將大約0. 1毫升的octreot ide配方注入置有3毫升釋 放緩衝液（磷酸鹽緩衝液（PBS)，pH7.4,包含0.1%疊氮鈉 (sodium azide))的玻璃瓶中。之後，將玻璃瓶培養於37 C並於不同時間點取樣。於每一時間點，移除2毫升的釋 放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將釋放的樣品 進行胜肽濃度的分析並利用YMC_pack ODS_12〇a管柱進行 高效液相層析（HPLC)。 觀察：當混合100/iL的octreotide醋酸鹽溶液（溶劑 為甲基吡咯烷酮（NMP))與900 "L的蔗糖乙酸異丁酯（SAIB) 溶液（80wt%曱基吡咯烷酮（NMP》時，得到一凝集厚實的不 透明懸浮液。由於蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)與〇ctre〇tide醋 酸鹽均快速溶解於甲基吡咯烷酮（NMp)，致於兩溶液（具有 相同甲基吡咯烷酮（NMP)溶劑）混合後可獲得一透明溶液是 被預期的。此即表示octreotide或〇ctre〇tide醋酸鹽與 參蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)並不相容。當懸浮液置於室溫幾小 時内，即出現相分離的現象，而於室溫靜置過夜後，即得 到兩不同相。因此，此配方不適合製備一穩定、單相的 octreotide配方（溶液為蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)/曱基吡咯 烷酮（NMP))。 此外’於不同時間周期儲存於室溫的配方的高效液相 層析（HPLC)分析圖譜中出現數根額外非期望的不同峰。這 些峰於-開始的配方中並未發現，此即表示有。

的不純物或其分解產物產生。上述峰的強度隨時間的增加 1166-10306-PF 22 200936167 而增加，然而’ octreotide的峰隨時間而減少。由此結果 可知，配方中生物活性物質與其他賦形劑的化學不穩定性 會阻礙成功開發一單相、穩定的產物。因此，此類配方須 進一步修飾’以使其適合用於不同生物活性物質的控制釋 放傳輸。 【實施例2】 octreot ide-十二烷基硫酸曼（0CT-SDS)饍合物之製備 首先’溶解215.2毫克的十二烷基硫酸鈉（SDS，分子 ❹ 量 288.38， 98. 5%)於 20 毫升的水（1〇. 76mg/mL， 36.75mM)。另溶解 251.7 毫克（0.212mm〇l)的 octreotide 醋酸鹽（分子量1019.2 + 120 (醋酸），85.8%)於10毫升的 水。之後’混合octreotide溶液與11.56毫升的十二烧基 硫酸納（SDS)溶液，以形成錯合物。以離心法分離沈殿物並 於真空條件下乾燥之。 【實施例3】 ❹ leuprol ide-十二烷基硫酸盪（LA-SDS)錯合物之製俤 首先’溶解215.2毫克的十二烷基硫酸鈉（SDS，分子 量 288.38， 98.5%)於 20 毫升的水（1 〇· 76mg/mL, 36.75mM)。另溶解 201.4 毫克（0.142ιαιη〇1)的 leupr〇iide 醋酸鹽（分子量12〇9. 4，85. 1%)於10毫升的水（i4mM)。之 後’混合leuprolide溶液與7619毫升的十二烷基硫酸鈉 (SDS)溶液’以形成錯合物。以離心法分離沈澱物並於真空 條件下乾燥之。 ♦ 【實施例4】

1166-10306-PF 23 200936167 octreot ide-docusate (0CT-DSS)錯合物之製镛 首先，溶解1，4-雙（2-乙基己基）硫代丁二酸酯鈉 (1，4-bis(2-ethy1hexy1)su1fobutanedioate sodium)或 docusate 納（DSS, C2〇H37Na〇7S,分子量 444.56, 506.6 毫 克，1. 139mmol)於20毫升的異丙醇（56.9 7mM)。另溶解 201. 4毫克（0. 17mmol)的 octreotide醋酸鹽（分子量 1019. 2，85. 8%)於 10 毫升的水（17mM)。之後，混合 5. 968 毫升的DSS溶液與octreot ide溶液，擾拌約1小時。待以 ® 離心法分離錯合物後，所得的沈澱物以水清洗並於真空條 件下乾燥之。 【實施例5】 leuprol ide-docusate (LA-DSS)^fr 合物之製僙 首先，溶解1，4-雙（2-乙基己基）硫代丁二酸酯鈉 (l，4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedioate sodium)或 docusate 納（DSS, C2DH37Na〇7S，分子量 444. 56，506. 6 毫 U 克，1. 139mmol)於20毫升的異丙醇（56· 97mM)。另溶解250 毫克（0.176mmol)的 leuprolide 醋酸鹽（分子量 1 209.4, 85. 1%)於10毫升的水。之後，混合6. 178毫升的DSS溶液 與leuprol ide溶液，攪拌約1小時。待以離心法分離錯合 物後，所得的沈澱物以水清洗並於真空條件下乾燥之。 【實施例6】 leuprol ide-油酸鹽（LA-0L)鏘合物之製備 首先，溶解77·4毫克的leuprolide醋酸鹽（分子量 1209_4，84.2%)於1毫升的去離子水（0.0539111111〇1)。之後， 1166-10306-PF 24 200936167 加入31.38毫克的油酸（#A〇241935，分子量282.46, 97%)，以得到LA與0L的莫耳比為1 : 2。由上述混合溶液 得出一白色沈澱物。待以離心法分離錯合物後，所得的沈 澱物以水清洗並於真空條件下乾燥之。 【實施例7】 包含octreotide (0CT)配方之製備及髏外特性 首先’溶解 octreotide 醋酸鹽（〇CT-Ac)、octreotide-十一烧基硫酸鹽（0CT-SDS)與 octreotide-docusate ® (0CT_DSS)錯合物粉末於曱基吡咯烷酮（NMP)。之後，將上 述包含各種octreotide鹽類型式的溶液與蔗糖乙酸異丁 醋（SAIB)溶液（9〇wt%甲基吡咯烷酮（NMP))充分混合。所有 配方中的octreotide含量約為6%，蔗糖乙酸異丁酯（SAIB) 的濃度約為70%，如表一所示。 包含octreotide之配方 配方 胜肽 (毫克） SAIB (毫克） NMP (毫克） -—--- 胜狀含量 (%) OCT-Ac/SAIB/NMP 65. 9 653.5 281.8 6 OCT-SDS/SAIB/NMP 88.5 629.5 280. 1 --- 6 OCT-DSS/SAIB/NMP 104. 0 619. 1 278. 9 .......................... 6 —〜 當混合octreotide醋酸鹽（〇CT-Ac)與蔗糖乙酸異丁 醋（SAIB)/甲基吼咯烷酮（NMp)溶液時，相分離立即發生。 可觀察到厚實的固體沈零物與一非均質配方，如實施例i 所揭露。非均質配方將阻塞注射針頭，不適合用於注射給

1166-10306-PF 25 200936167 藥三虽混合0ctreotide-十二烷基硫酸鹽（〇CTSDs)錯合物 與蔗糖乙酸異丁酯(SAIB)/甲基吡咯烷酮(贈)溶液時，可 得到-均質懸浮液，適合用於注射給藥。此配方可藉由調 f配方參數於施予前直接製備或適合一時間周期的儲存。 當混合octreotide-docusate (0CT-DSS)錯合物與蔗糖乙 酸異丁酯（SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMp)溶液時，可得到—透 明均勻溶液，無相分離發生。此配方可包裝及於室溫下經 一長時間周期的儲存。 此外，亦發現octreotide於包含octreotide醋酸鹽 (OCT-Ac)的配方中並不穩定，如實施例i所揭示◊如表二 所不，當成分混合時，octreotide立即產生不純物。2小 時後’約4%的octreotide分解或反應，超過—半的 octreotide於5天後分解。此即表示此系統不適合用於胜 肽的控制傳輸。然而，不預期地發現，即使在室溫下放置 7天後，從包含octreotide-十二烷基硫酸鹽（〇CT_SDS)與 ❿ octre〇tide-docusate (0CT-DSS)的配方中僅偵測到極少 量或甚至偵測不到octreotide的分解物。

表二於室溫下octreotide隨時間於配方中之穩定度 時間 OCT-Ac/SAIB/ OCT-SDS/SAIB 0CT-DSS/SAIB (天） NMP /NMP /NMP 0. 08 96. 1 99.4 100 1 90.8 99.3 99. 5 2 71. 9 100 100 5 48. 7 100 99.8 7 41.4 100 98.9 1166-10306-PF 26 200936167 【實施例8】 包含octreotide (OCT)配方之製備及通外特性 首先，溶解 octreotide 醋酸鹽（〇CT-Ac)與 octreotide -十二炫基硫酸鹽（0CT-SDS)錯合物粉末於甲基 °比嘻院酮（NMP)。之後’將上述包含各種octreotide鹽類 型式的溶液與蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)溶液（90wt%甲基吡咯 烷酮（NMP))充分混合。所有配方中最終octreotide含量約 為6%，蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)的濃度約為80%，如表三所 © 示。 表三包含octreotide之配方 配方 胜肽 (毫克） SAIB (毫克） NMP (毫克） 胜肽含量 (%) OCT-Ac/SAIB/NMP 62. 9 745. 6 187. 3 6 OCT-SDS/SAIB/NMP 61.4 467.3 130.8 6 Ο 雖使用一高濃度蔗糖乙酸異丁酯（SAIB) (80%)，然而， 當混合octreotide醋酸鹽（〇CT-Ac)與蔗糖乙酸異丁酯 (SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMP)溶液時，相分離甚至較實施例 7更快發生’其形成一厚實的凝集物於配方底部，如第la 圖所示。此非均質配方明顯地不適合用於注射給藥，形成 一用於控制釋放的持續型原位儲庫系統。當混合 octreotide-十二烷基硫酸鹽（〇CT_SDS)錯合物與蔗糖乙酸 異丁醋（SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMp>溶液時，可得到一均質 乳狀懸浮液，適合用於注射給藥。即使於24小時後，懸浮

1166-1O306-PF 27 200936167 液中仍無明顯的相分離發生，如第lb圖所示，可利用一注 射器進行注射施予。 【實施例9】 octreotide (0CT)自不同配方之«外釋放 混合 octreotide 醋酸鹽（OCT-Ac)、octreotide-十二 院基硫酸鹽（0CT-SDS)與 octreotide-docusate (0CT-DSS) 錯合物粉末與蔗糖乙酸異丁酯（SA IB)溶液（90wt%曱基吡咯 燒酮（NMP))，以製備不同配方。每 量約為6%，如表四所示。 一配方中 octreotide 含 表四包含octreotide 之配方 配方 胜肽 (毫克） SAIB/NMP (毫克） 胜肽含量 (%) OCT-Ac/SAIB/NMP 66. 0 934.0 6 OCT-SDS/SAIB/NMP 88. 6 911.4 6 OCT-DSS/SAIB/NMP 104. 1 895. 9 6 ❹ 使用懸浮液作為體外釋放的探討。將每一大約〇 1毫 升包含octreotide的配方注入置有3毫升釋放緩衝液（磷 酸鹽緩衝液（PBS)，PH7.4，包含0.1%疊氮鈉（sodiuin azide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶培養於並於不 同時間點取樣。於每一時間點，移除2毫升的釋放培養基 並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽 . 濃度的分析並利用YMC-Pack 〇DS-12(U管柱進行高效液相 層析（HPLC)。每一配方使用三份樣品。

1166-10306-PF 28 200936167 如第2圖所示，從octreotide自包含octreotide醋 酸鹽（OCT-Ac)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常高的 最初爆炸釋放。超過60%的octreotide於24小時内釋放， 而超過 90%的 octreotide於 2周後釋放。然而，從 octreotide 自包含 octreotide-十二烷基硫酸鹽（0CT-SDS) 與octreotide-docusate (0CT-DSS)的配方中釋放的情形 顯示其並無大量的最初爆炸釋放。低於10%的octreotide 於24小時内從包含〇<:1;^〇1:丨(^-十二烷基硫酸鹽（〇(：1'-81)3) ® 與 octreotide-docusate (0CT-DSS)的配方中釋放，之後， 隨時間逐漸釋放。 【實施例10】 leuprolide (LA)自不同K方之遁外释放 混合 1 euprol ide 醋酸鹽（LA-Ac)、leuprol ide-十二烷 基硫酸鹽（LA-SDS) 、 leuprolide-docusate (LA-DSS)與 leuprol ide-油酸鹽（LA-OL)錯合物粉末與蔗糖乙酸異丁酯 φ (SAIB)溶液（90wt%曱基吡咯烷酮（NMP))，以製備不同配 方。每一配方中leuprol ide含量約為6%，如表五所示。 表五包含1 euprol i de之配方 配方 胜肽 (毫克） SAIB/NMP (毫克） 胜肽含量 (%) LA-Ac/SAIB/NMP 67, 1 932. 9 6 LA-SDS/SAIB/NMP 93, 9 906. 1 6 LA-DSS/SAIB/NMP 112.4 887. 6 6 LA-OL/SAIB/NMP 69. 8 765. 5 6 1166-10306-PF 29 200936167 使用懸浮液作為體外釋放的探討。將每一大約〇1毫 升包含leuprolide的配方注入置有3毫升釋放緩衝液（磷 酸鹽緩衝液（PBS)，PH7.4，包含0.1%疊氮鈉（sodium azide))的4毫升玻璃舰中。將玻璃瓶培養於37χ：並於不 同時間點取樣。於每一時間點，移除2毫升的釋放培養基 並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收集的樣品進行胜肽 濃度的分析並利用YMC-Pack ODS-120A管柱進行高效液相 層析（HPLC)。每一配方使用三份樣品。 如第3圖所示，從leuprol ide自包含leupr〇i ide醋 酸鹽（LA-Ac)與leuprolide-油酸鹽（LA-0L)的配方中釋放 的情形顯示其具有一非常高的最初爆炸釋放。超過8〇%的 leuprolide於24小時内釋放，而幾乎所有的leupr〇lide 於2周後釋放。1 euprο 1 i de與油酸鹽錯合形成一不溶於水 的錯合物’然而，並未降低1 eupro lide的最初爆炸及全面 釋放。另從leuprolide自包含leuprolide-十二炫基硫酸 鹽（LA-SDS)與 leuprolide-docusate (LA-DSS)的配方中釋 放的情形顯示其最初爆炸釋放大幅地降低。低於1 〇 %的 leuprolide於24小時内從包含leuprolide-十二烧基硫酸 鹽（LA-SDS)與 leuprolide-docusate (LA-DSS)的配方中釋 放’之後，隨時間逐漸以零級釋放。 【實施例11】 doxorubicin-docusate (D0X-DSS)典 doxorubicin-十二烧 基硫酸M (D0X-SDS)之製儀 » . 首先，溶解1，4-雙（2-乙基己基）硫代丁二酸酯鈉 1166-10306-PF 30 200936167 (1, 4-bis(2-ethylhexyl)sulfobutanedi〇ate sodium) ^ d o c u s a 1; e 納（D S S，C 2。H 3 7 N a 0 7 S，分子量 4 4 4. 5 6 2 3 5 3 毫 克，0· 53mmol)於2毫升的異丙醇。另溶解200毫克 (D0XHC1, (0.53mmol)的 doxorubicin 氣化氫 C27H29NO11.HCI，分子量 579.98，>98%)於 20 毫升的水。之 後’混合DSS溶液與doxorubicin氣化氫溶液，授掉！小 時。待以3, 50Orpm離心分離錯合物後，所得的沈搬物於真 空條件下進行冷凍乾燥。 Ο 【實施例12】 doxorubicin (D0X)自不同K方之饉外释放 利用 doxorubicin-氣化氫 （D0X-HC1)與 doxorubicin-docusate (D0X-DSS)錯合物粉末製備配方。 混 合 doxorubicin-氣化氫（D0X-HC1)與 doxorubicin-docusate (D0X-DSS)與蔗糖乙酸異丁醋 (SAIB)溶液（溶劑為甲基吡咯烷酮（NMP))，以製備配方，達 到6%的doxorubicin含量，如表六所示。 表六包含doxorubicin之配方 配方 D0X鹽 (毫克） SAIB (毫克） NMP (毫克） D0X含量 (%) D0X-HC1/SAIB/NMP 63.3 707. 1 286. 1 6 DOX-DSS/SAIB/NMP 102.7 588. 6 275. 1 6 使用懸浮液作為從不同配方中doxorubicin體外釋放 的探討。將每一大約0.1毫升的doxorubicin配方注入置 1166-10306-PF 31 200936167 有3毫升釋放緩衝液（磷酸鹽缓衝液（pBS)，pH74，包含 〇. 1%疊氮鈉（sodium azide))的4毫升玻璃瓶中。將玻璃瓶 培養於37°C並於不同時間點取樣。於每一時間點，移除2 毫升的釋放培養基並加入2毫升的新鮮釋放培養基。將收 集的樣品進行胜肽濃度的分析並利用YMC_pack 〇DS_12〇A 管柱進行高效液相層析（HPLC)。每一配方使用三份樣品。 如第7圖所示’從doxorubicin自包含doxorubicin-氣化氫（D0X-HC1)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常 • 局的最初爆炸釋放。超過70%的doxorubicin於24小時内 釋放。然而，從 doxorubicin 自包含 doxorubicin-docusate (D0X-DSS)的配方中釋放的情形顯示其並無大量的最初爆 炸釋放。低於8%的doxorubicin於24小時内從包含 doxorubicin-docusate (D0X-DSS)的配方中釋放。結果顯 示 doxorubicin 與 docusate 的錯合可大幅降低 doxorubicin的最初爆炸釋放幾乎達1〇倍。此錯合可傳輸 Λ doxorubicin於一延長的時間周期。 表七包含doxorubicin之配方 配方 釋放（％) 3小時 24小時 D0X-HC1/SAIB/NMP 70. 6 72.7 DOX-DSS/SAIB/NMP 0.5 7.3 【實施例13】 1166-10306-PF 32 200936167 pramipexole-十二烧基碴骏毚（PPL-SDS)錯合物之製備 首先，溶解80.7毫克的pr ami pexol e (分子量302.27) 於2毫升的去離子水（0.267mmol)。之後，加入2.662毫升 的十二烷基硫酸鹽溶液（分子量288.38, 57.83mg/mL)，以 得到PPL與SDS的莫耳比為1 : 2，並充分混合該溶液。由 上述混合溶液得出一白色沈澱物。以氫氧化鈉將pH值由4 調至7。將溶液冷凍並置於冷凍乾燥機過夜，以獲得一白 色粉末。 【實施例14】 pramipexole (PPL)自SAIB配方之艎外释放 混合pramipexole (PPL)與蔵糖乙酸異丁酯（SAIB)溶 液（90wt%曱基吡咯烷酮（NMP))，以製備包含 6%不同 pramipexole鹽類型式的配方。注射大約100毫克的配方 至置有3毫升磷酸鹽緩衝液（PBS)與0.1%疊氮鈉的玻璃瓶 中。形成膠狀顆粒並將玻璃瓶置於一 37°C攪拌器。之後， 藉由於特定時間移除2毫升的釋放培養基與加入2毫升的 新鮮緩衝液以測量prami pexo 1 e的釋放。以反相高效液相 層析（reverse phase HPLC)決定 pramipexole 於釋放培養 基中的濃度。 表八包含pramipexole之配方 配方 PPL鹽 SAIB/NMP (90%) PPL含量 (毫克） (毫克） (%) PPL-HC1/SAIB/NMP • 65. 2 1018.8 6 PPL-SDS/SAIB/NMP 168. 3 797. 5 6 1166-10306-PF 33 200936167 如第4圖戶斤示，從pramipexole自包含pramipexole-氣化氳（PPL-HC1)的配方中釋放的情形顯示其具有一非常 高的最初爆炸釋放。超過60%的pramipexole於24小時内 釋放，而超過90%的pramipexole於1周後釋放。然而， 從pramipexole自包含pramipexole-十二烧基硫酸鹽 (PPL-SDS)的配方中釋放的情形顯示其最初爆炸釋放大幅 地降低。低於5%的pramipexole於24小時内從包含 ?18111丨96%〇16-十二烷基硫酸鹽（？？1-808)的配方中釋放，之 ® 後，隨時間逐漸以接近零級釋放。 【實施例15】 gentamycin-docusate (GEN-DSS)之製備 首先，溶解79.7毫克的gentamycin (2-[4, 6-二氨基 -3-[3-氨基-6-(1-甲基氨基乙基）四氫ϋ比喃—2 —基]氧-2-羥 基-環己氧基]-5-曱基-4-曱基氨基-四氫〇比喃-3,5 -二醇 (2-[4, 6~diamino-3-[3-amino-6-(l-inethylaininoethyl)t ^ etrahydropyran-2-y1]oxy-2-hydroxy-cyclohexoxy]-5-m e1:hyl-4-inethylamino-tetrahydropyran-3, 5-diol))(分 子量477. 6，5個離子化（帶電）基團）硫酸鹽（GEN硫酸鹽分 子量694〜723，88.29〇於2毫升的去離子水（〇.12 5111111〇1)。 之後’加入4.877毫升的docusate溶液（分子量444.55, 57. 1 lmg/mL) ’以得到DSS與GEN的莫耳比為5 : 1。當加 入DSS溶液時’立即形成一白色沈澱物。將溶液冷凍並置 於冷凍乾燥機過夜。 •. 【實施例1 6】

1166-10306-PF 34 200936167 包含 gentamycin-docusate (GEN-DSS)配方之製儐 混合 gentamycin-docusate (GEN-DSS)與嚴糖乙酸異 丁酯（SAIB)溶液（90wt%甲基吼洛烧酮（NMP))，以製備包含 6%與 2% gentamycin-docusate (GEN-DSS)的配方。注射大 約100毫克的配方至置有3毫升磷酸鹽緩衝液（PBS)與〇. 1% 疊氮鈉的玻璃瓶中。於室溫形成膠狀顆粒。然而，將破璃 瓶培養於37°C後，顆粒在短時間内即開始崩解、碎裂。 【實施例17】 lysozyme-docusate (LYZ-DSS)之製僳 首先’溶解50.5毫克的lysozyme (分子量18,〇〇〇) 於1毫升的去離子水（〇· 〇〇28mmol)。之後，加入148. 2" L 的 docusate 溶液（分子量 444.55，58. 86mg/mL)，以得到 DSS與LYZ的莫耳比為7 : 1。當加入DSS溶液時，立即形 成一白色沈澱物。將溶液冷凍並置於冷凍乾燥機過夜。 【實施例18】 包含 lysozyme-docusate (LYZ-DSS)» 方之製衡 混合 lysozyme 與 lySOZyme_d〇cusate (LYZ-DSS)與嚴 糖乙酸異丁酯（SAIB)溶液（9〇wt%甲基°比"各烧酮（NMP))，以 製備包含 6% lysozyme 與 lysozyme-docusate (LYZ-DSS， 85.2% LYZ)的配方。注射大約1〇〇毫克的配方至置有3毫 升磷酸鹽緩衝液（PBS)與〇.1%疊氮鈉的玻璃瓶中。於室溫 形成膠狀顆粒，並將玻璃瓶置於一 37°C攪拌器^ 1天後， 包含lysozyme相的顆粒與具有一以一透明層包圍的白色 不透明中〜的顆粒分離。包含lys〇zyme_d〇cusate

1166-10306-PF 35 200936167 (LYZ-DSS)的顆粒維持單相均勻白色顆粒。藉由 與兩性分子docusate的錯合可形成一改良的儲庫系統。 【實施例19】 naltrexone-docusate (NT-DSS)之製僙 首先，溶解1,4-雙（2_乙基己基）硫代丁二酸酯鈉 (1，4-bis(2-ethylhexyl)sulf〇butanedi〇ate sodium)或 docusate 鈉（DSS，C2QH”Na〇7S，分子量 444.56，235 3 毫 克，0· 53mmol)於2毫升的異丙醇。另溶解2〇〇毫克 ® (0.53mmol)的 naltrexone 氣化氫（C2〇H23N〇4.HC1，分子量 377.86，>99.0%)於20毫升的水。之後，混合dss溶液與 naltrexone氣化氫溶液，攪拌！小時。待以35〇〇rpm離 心分離錯合物後，所得的沈殿物於真空條件下進行冷束乾 燥。 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以 限定本發明，任何熟習此項技藝者，在不脫離本發明之精 ❹ 神和範圍内，當可作更動與潤飾，因此本發明之保護範圍 當視後附之申請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 第1 a圖為不同配方置於室溫1小時後之照片。 第1 b圖為不同配方置於室溫24小時後之照片。 第2圖為octreotide自包含〇ctreotide醋酸鹽 (OCT-Ac) 、 octre〇tide-十二烷基硫酸鹽（0CT-SDS)與 octreotide-docusate (0CT-DSS)的蔬糖乙酸異丁酯 ♦ ·

(SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMp)配方中體外釋放的情形。 1166-103e6-PF 36 200936167 第 3圖為 leuprolide自包含 ieuprolide醋酸鹽 (LA-Ac) 、 leupr〇lide-十二烷基硫酸鹽（lA-SDS)、 leuprolide-docusate (LA-DSS)與 leuprolide-油酸鹽 (LA-OL)的蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)/甲基吡咯烷酮（NMP)配 方中體外釋放的情形。 第4圖為pramipex〇ie自包含pramipex〇ie氯化氫 (PPL-HC1)與 pramipex〇le_十二烷基硫酸鹽（ppL SDS)的蔗 糖乙酸異丁 S|(SAIB) /甲基吡咯烷酮（NMP)配方中體外釋放 ® 的情形。 【主要元件符號說明】 無 ❹

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Claims (1)

1. 200936167 七、申請專利範圍： i-種用於生物活性物質持續釋放之液體組合物， -Li- · 一疏水性、非聚合物載體材料； 一藥學上可接受溶劑，該溶劑與水互溶；以及 一離子錯合物，由一於水中中性酸鹼值具有一 之生物活性物質與—兩性分子所形成。 何 2·如中請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質持 © 、續釋放之液體組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料 包括一或多個非聚合物酯類或混合酯類。 3·如申請專利範圍第丨項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料 為一高黏度液體，其於環境或生理條件下不產生均勻結晶 且其黏度於37t至少達5, OOOcp。 4. 如申請專利範圍第2項所述之用於生物活性物質持 Q 續釋放之液體組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材料 係形成自具有至少20個羥基之聚醇，其與羧酸進行酯化。 5. 如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物，其中該聚醇係擇自由具有2〜24個碳 原子之單官能基及多官能基醇類、糖醇、單醣、雙醣、寡 醣與聚醚醇所組成之族群。 6 ·如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物，其中該聚醇係擇自由十二烷醇 (dodecanol)、己二醇、丙三醇（甘油）、甘露醇·（ιη&ηηΗ〇1)、 1166-10306-PF 38 200936167 山梨醇（sorbi tol )、葡萄糖、果糖、蔗糖、肌醇（inosit〇1)、 聚丙三醇、聚乙二醇與其類似物所組成之族群。 7. 如申請專利範圍第4項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物，其中該羧酸包括具有2個碳以上之 有機酸。 8. 如申s青專利範圍第7項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物，其中該羧酸為飽和、不飽和、芳香 族（芳基或芳烷基）、線性或分支結構。 U 9.如申請專利範圍第7項所述之用於生物活性物質持 續釋放之液體組合物’其中該羧酸係擇自由乙酸、丙酸、 丁酸、異丁酸、戊酸（valeric acid)、硫鋅酸（iip〇ic acid)、己酸、庚酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、莖蔻酸（fflyristic acid)、苯甲酸、乙醇酸、乳酸、ε -羥基己酸 (ε -hydroxyCapr〇ic acid)、辛酸、癸酸、十二酸、十四 酸、十酸、十八酸、花生酸（ejcosan〇icacid)、二十二 ❹ 酸（docosan〇ic acid)與其他脂肪酸所組成之族群。 10. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該疏水性、非聚合物載體材 料為庶糖乙酸異丁醋（sucr〇se acetate is〇butyrMe， SAIB)。 ’ 11. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該藥學上可接受溶劑於25它 與$之互溶性至少為lwt%。 12·如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 1166-10306-PF 39 200936167 持續釋放之液體組合物，其中該藥學上可接受溶劑係擇自 由丙酮、苯甲醇、丁二醇、己内醯胺（caprolaci:am)、己内 酯（caprolactone)、二甲基亞磲（DMS0)、乙醇、乙酸乙醋、 乳酸乙酯、丙三醇（甘油）、甘油縮曱醛（glycer〇1 formal)、四氫0夫喃聚乙二醇i|(giyCOfur〇i)、甲基0比嘻燒 酮（N-methyl-2-pyrrol idone，NMP)、聚乙二醇、烷氧基聚 乙二醇、碳酸丙稀醋（propylene carbonate)、2-°比略烧 酮、甘油三乙酸酯（triacetin)、檸檬酸三乙酯（triethyl ❿ c i trate )與其混合物所組成之族群。 13. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該生物活性物質為小分子、 巨分子、胜肽、蛋白質或酵素。 14. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該生物活性物質之分子量除 以該生物活性物質之離子化基團數目係大於丨00道耳吞 ® (dal ton) ° 15.如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物’其中該生物活性物質係擇自由4-經基-苯乙基胺、曱基安非他命（methamphetamine)、 amitriptyline、reboxetine、bupropion、mirtazapine、 venlafaxine 、 duloxetine 、 fluoxetine 、 paroxetine ' escii:a 1 opram、citalopram、sertraline、bromocriptine、 pergolide ' pramipexole ' ropinirole 、 cabergoline 、 •. apomorphine 、 1isuride 、 doxorubicin 、 doxycyclin ^ 1166-10306-PF 40 200936167

   diltiazam、cyclobenzaprine、bacitracin、noscapine、 紅黴素(erythromycin) 、 polymyxin 、 vancomycin 、 nortriptyline 、 quinidine 、麥角驗(ergotamine)、 benztropine、verapamil、flunarizine、imipramine、 gentamycin 、 kanamycin 、新黴素(neomycin)、 amoxicillin 、 amikacin 、 arbekacin 、 bambermycins 、 but irosin 、 dibekacin 、 二氫 鏈黴素 (dihydrostreptomycin) 、fortimicin、isepamicin、 micronimicin 、 netiImicin 、 paromycin 、核糖黴素 (ribostamycin) 、 rapamycin 、 sisomicin '鏈黴素 (streptomycin) 、 tobramycin 、 pyrimethamine 、 naltrexone、1 idocaine、prilocalne、mepivacaine、 bupivacaine、tetracaine、ropivacaine 與 resperidone 所組成之族群。 16.如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該生物活性物質係擇自由催 產素（oxytocin)、血管升壓素（vasopressin)、促腎上腺皮 質激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH)、表皮生長 因子（epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生性生 長因子（platelet-derived growth factor, PDGF)、泌乳 激素（prolactin)、促黄體素（luteinising hormone)、促 黃體素釋放素（luteinising hormone releasing hormone, LHRH)、促黃體素釋放素促進劑、促黄體素釋放素拮抗劑、 * . 生長激素（包括人、豬、牛）、生長激素釋放因子、胰島素、 1166-10306-PF 41 200936167 紅血球生成素（包括具有紅血球生成活性之蛋白質）、體抑 素（somatostatin)、升糖素（glucagon)、介白素 (inter leukin)、干擾素-〇：、干擾素-/S、干擾素、胃 泌素（gastrin)、四肽胃泌素（tetragastrin)、五肽胃泌素 (pentagastrin)、尿抑胃素（urogastrone)、胰泌素 (secretin)、抑鈣激素（calcitonin)、腦啡肽 (enkephalins)、腦内啡（endorphins)、血管收縮素 (angiotensins)、促甲狀腺釋放素（thyrotropin β releasing hormone，TRH)、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF)、副甲狀腺素（parathyroid hormone)、神經 生長因子、顆粒細胞群落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)、顆粒細胞-巨噬細胞群落刺 激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)、 巨噬細胞群落刺激因子 (macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)、肝素 & 酵素（heparinase)、血管内皮生長因子（vascuiar endothelial growth factor, VEGF)、骨成型蛋白（bone morphogenetic protein， BMP)、心鈉素（human atrial natriuretic peptide， HANP)、第一型類升糖素胜肽 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)、exenatide ' 胜肽 YY (PYY)、腎激素（renin)、缓激肽（bradykinin)、崔西桿 菌素（bacitracins)、多黏桿菌素（polymyxins)、黏菌素 (colistins)、短桿菌酪素（tyrocidine)、短桿菌素 (gramicidins)、環孢菌素（cyclosporins)(包括合成類似 1166-10306-PF 42 200936167 物及其藥理活性片段）、酵素、細胞激素、抗體、疫苗、抗 生素、醣蛋白、濾泡刺激素（follicle stimulating hormone)、京都_肽（kyotorphin)、促吞禮激素 (taftsin)、促胸腺生成素（thymopoietin)、胸腺肽 (thymosin)、胸腺素（thymostimul in)、胸腺體液因子 (thymic humoral factor)、血清胸腺因子（serum thymic factor)、群落刺激因子（colony stimulating factors)、 絨毛素（motilin)、娃皮素（bombesin)、強_肽 〇 (dynorphin)、神經加壓素（neurotensin)、雨蛙素 (cerulein)、尿激素（urokinase)、激肽釋放酵素 (ka 11 i kre i η)、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮 素（angiotensin II)、第七及第九凝血因子（bi〇〇d coagulation factor VII and IX)、溶菌素（lysozyme)、 黑色素細胞刺激素（melanocytes stimulating hormone)、 甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone)、催胰泌素 _ (pancreozymin)、膽囊收縮素（cholecystokinin)、人類胎 盤泌乳素（human placenta lactogen)、人類絨毛膜性腺激 素（human chorionic gonadotropin)、蛋白合成刺激肽、 抑胃胜肽（gastric inhibitory peptide)、血管活性腸狀 (vasoactive intestinal peptide)與其合成類似物、修飾 物及藥理活性片段所組成之族群。 17.如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物♦，其中該兩性分子之親水性部分為 離子。 1166-10306-PF 43 200936167 18. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該兩性分子係擇自由硫酸 鹽、磺酸鹽、磺基琥珀酸鹽（sulfosuccinate)與其離子型 式及解離產物所組成之族群。 19. 如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該兩性分子係擇自由具有 3〜16個碳原子之二烷基酯磺基琥珀酸（dialkyl estei> sulfosuccinicacid)衍生物、二辛基續基琥珀酸（di0ctyl sul f osuccinic acid)、 苯績酸、樟腦續酸 (camphorsu 1 fonic acid)、（ + )-(lS)_樟腦-10-續酸、十二 烧基硫酸、萘-2 -績酸、萘-1，5 -二罐酸、對-甲苯續酸、膽 固醇硫酸、庚烷磺酸與其鹽類或離子型式所組成之族群。 20_如申請專利範圍第1項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，該組合物更包括一添加劑。 21.如申請專利範圍第20項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該添加劑係擇自由聚乳酸、 聚甘醇酸 （polyglycol ides)、 聚己内醋 (polycaprolactones)、 聚酸酐、聚原酸醋 (polyorthoesters)、聚二氧環己酿[(polydioxanones)、聚 縮搭（polyacetals)、聚縮酮（polyketals)、聚碳酸自旨、聚 破酸酯、聚草酸酯（p〇ly〇xaesters)、聚原破酸酯、聚嶙睛 (polyphosphazenes)、琥珀酸酯、聚蘋果酸、聚氨基酸、 聚乙稀0比略院酮（p〇lyVinylpyrr〇Hd〇ne)、聚乙二醇聚 氧化纖維素、幾丁質、甲聚赔（chi tosan)、糖搭酸 1166-10306-PF 44 200936167 (hyaluronic acid)與其共聚物、三聚物及混合物所組成之 族群。 22. 如申請專利範圍第20項所述之用於生物活性物質 持續釋放之液體組合物，其中該添加劑係擇自由半胱胺 酸、甲硫胺酸、d-α -生育酚醋酸鹽（d-α -tocopherol acetate)、（Π- α -生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯（ascorbyl palmitate) 、 丁 基羥基苯曱醚（butylated hydroxyanisole) 、 丁基羥基醌（butylated ® hydroxyquinone)、hydroxycomar in、丁基經基甲苯、腦礙 脂（cephalm)、五倍子酸乙酯（ethyl gallate)、五倍子酸 丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂酯（lauryl gallate)、 丙基羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮 (trihydroxybutyrophenone)、二甲基盼、二叔 丁基紛 (ditertbutylphenol )、維生素E與卵磷脂所組成之族群。 23. —種用於生物活性物質持續釋放之組合物，包括： ❹ 薦糖乙酸異丁酯（sucrose acetate isobutyrate， SAIB)； 一藥學上可接受溶劑，該溶劑與水互溶；以及 一離子錯合物’由一於水中中性酸鹼值具有一靜電荷 之生物活性物質與一兩性分子所形成。 24. 如申請專利範圍第23項所述之用於生物活性物質 持續釋放之組合物，其中該藥學上可接受溶劑係擇自由苯 甲醇一甲基亞艰（DMS0)、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇（甘油）、 ♦- 甘油縮甲醛（glyCer〇1 f〇rmal)、四氫呋喃聚乙二醇醚 1166-10S06-PF 45 200936167 甲基 °比落烷酮（Ν-methyl-2-pyrrolidone， 醇、燒氧基聚乙二醇、甘油三乙酸酯 乙酯（triethyl citrate)與其混合 物所組成之族群。 25.如申睛專利範圍第23項所述之用於生物活性物質 持續釋放之組合物，其中該生物活性物質係擇自由 doxorublcln、Pramipexole、octreotide、leuprolide 與 Ο 第一型類升糖素胜肽（glucag〇n_Hke peptide-1，GLP-1) 所組成之族群。 26.如申請專利範圍第23項所述之用於生物活性物質 持續釋放之組合物，其中該兩性分子係擇自由二辛基續基 琥珀酸（dioctyl sulfosuccinic acid)與十二烷基硫酸所 組成之族群。

   (glycofurol)、 ΝΜΡ)、聚乙二 Uiriacetin)、檸檬酸 27·如申請專利範圍第23項所述之用於生物活性物質 持續釋放之組合物，其中該蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)與該溶 劑之比例介於50 : 50〜95 : 5。 28.如申請專利範圍第23項所述之用於生物活性物質 持續釋放之組合物，其中該蔗糖乙酸異丁酯（SAIB)與該溶 劑之比例介於7 0 : 3 0〜9 0 ·· 10。 1166-10306-PF 46 200936167 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（2)圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無

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