[go: up one dir, main page]

RS65500B1 - Eutektičke formulacije ciklobenzaprin hidrohlorida i manitola - Google Patents

Eutektičke formulacije ciklobenzaprin hidrohlorida i manitola

Info

Publication number
RS65500B1
RS65500B1 RS20240532A RSP20240532A RS65500B1 RS 65500 B1 RS65500 B1 RS 65500B1 RS 20240532 A RS20240532 A RS 20240532A RS P20240532 A RSP20240532 A RS P20240532A RS 65500 B1 RS65500 B1 RS 65500B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mannitol
eutectic
cyclobenzaprine hcl
api
mixture
Prior art date
Application number
RS20240532A
Other languages
English (en)
Inventor
Marino Nebuloni
Patrizia Colombo
Original Assignee
Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51538423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65500(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tonix Pharma Holdings Ltd filed Critical Tonix Pharma Holdings Ltd
Publication of RS65500B1 publication Critical patent/RS65500B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Povezane prijave
[0001] Ova prijava zahteva prioritet i korist prema S.A.D. privremenoj patentnoj prijavi 61/792,757, koja je podneta 15. marta 2013. godine.
Pozadina pronalaska
[0002] Ciklobenzaprin, ili 3-(5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin, prvi put je odobrila američka Uprava za hranu i lekove 1977. godine za lečenje akutnih mišićnih grčeva lokalnog porekla. (Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Amitriptilin, ili 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]ciklohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin, prvi put je odobrila američka Uprava za hranu i lekove za lečenje depresije.
[0003] Naknadne studije su pokazale da je ciklobenzaprin takođe efikasan u lečenju sindroma fibromijalgije, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), traumatske povrede mozga (TBI), generalizovanog anksioznog poremećaja i depresije. Nadalje, istražena je korisnost ciklobenzaprina kao agensa za poboljšanje kvaliteta sna, kao onog koji bi san učinio dubljim, ili za lečenje smetnji sna. Međutim, dok se terapeutici koji su odobreni od strane FDA bave bolom i raspoloženjem, trenutno ne postoje lečenja koja su odobrena od strane FDA koja se bave poremećenim snom i umorom koji je povezan sa sindromom fibromijalgije. Lečenje ciklobenzaprinom može biti posebno korisno u lečenju smetnji sna koje su uzrokovane, pogoršane, ili povezane sa sindromom fibromijalgije, produženim umorom, hroničnim umorom, sindromom hroničnog umora, poremećajem sna, poremećajem psihogenog bola, sindromom hroničnog bola (tipa II), primenom leka, autoimunskom bolešću, stresom ili anksioznošću, ili za lečenje bolesti koja je uzrokovana ili pogoršana smetnjama sna, i simptomima takve bolesti. Videti, na primer, S.A.D. patente br.6,395,788 i 6,358,944, koji su uključeni ovde putem reference.
[0004] Ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl aktivni farmaceutski sastojci (ili API) stabilni su u formulacijama pilula, tableta ili kapsula za oralnu primenu kada se kombinuju sa određenim ekscipijensima. Međutim, ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl imaju sporu apsorpciju kada se progutaju preko usta (peroralno, ili po). Kako bi se ubrzala apsorpcija, tablete koje sadrže ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl formulisane su u različitim sublingvalnim (SL) preparatima. Međutim, i sublingvalne i oralne formulacije mogu imati problema sa stabilnošću API i samih fizičkih kompozicija, naročito kada je prisutan agens za bazifikovanje (hemijsko jedinjenje koje povećava pH rastvora posle rastvaranja ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl). Prema tome, bio bi koristan postupak ili kompozicija koja povećava stabilnost ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl (sa ili bez prisustva agensa za bazifikovanje) u formulaciji.
Sažetak pronalaska
[0005] Neki primeri izvođenja pronalaska su:
1. Eutektik manitola i ciklobenzaprin HCl.
2. Eutektik iz primera izvođenja 1, koji sadrži 75%±2% ciklobenzaprin HCl i 25%±2% manitola po težini.
3. Eutektik iz primera izvođenja 1 ili 2, pri čemu je molski odnos ciklobenzaprin HCl:manitolu 1,76±0,1.
4. Eutektik iz bilo kog od primera izvođenja 1 do 3 pri čemu je manitol β manitol.
5. Eutektik iz primera izvođenja 4, pri čemu se eutektik topi na 143,6±3 °C.
6. Eutektik iz bilo kog od primera izvođenja 1 do 5, pri čemu je ciklobenzaprin HCl mikronizovani ciklobenzaprin HCl.
7. Postupak proizvodnje eutektika iz bilo kog od primera izvođenja 1 do 6, koji sadrži mešanje ciklobenzaprin HCl i manitola ili mlevenje ciklobenzaprin HCl i manitola.
8. Postupak iz primera izvođenja 7, koji sadrži mlevenje ciklobenzaprin HCl i manitola.
9. Postupak iz primera izvođenja 8, pri čemu se ciklobenzaprin HCl i manitol melju u granulatoru sa visokim smicanjem.
10. Postupak iz primera izvođenja 7, koji sadrži mešanje ciklobenzaprin HCl i manitola.
11. Postupak iz primera izvođenja 10, pri čemu se ciklobenzaprin HCl i manitol mešaju putem komprimovanja.
12. Postupak iz primera izvođenja 11, pri čemu se ciklobenzaprin HCl i manitol komprimuju putem kompaktovanja na valjcima.
13. Postupak proizvodnje eutektika iz primera izvođenja 1, koji sadrži sušenje raspršivanjem ciklobenzaprin HCl i manitola.
14. Postupak iz bilo kog od primera izvođenja 7 do 13, pri čemu je ciklobenzaprin HCl mikronizovani ciklobenzaprin HCl.
Kratak opis crteža
[0006]
Sl. 1: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl.
Sl. 2: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum stearil fumarat 1:1.
Sl. 3: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum stearil fumarat, formulacioni odnos.
Sl. 4: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl kalijum fosfat dvobazni 1:1.
Sl. 5: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl kalijum fosfat dvobazni, formulacioni odnos.
Sl. 6: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl krospovidon (Kollidon CL) 1:1.
Sl. 7: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl silicijum dioksid (koloidni) 1:1.
Sl. 8: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Pearlitol Flash<®>1:1.
Sl. 9: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Pearlitol Flash<®>, formulacioni odnos.
Sl. 10: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Opadry Clear 1:1.
Sl. 11: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Opadry II Clear 1:1.
Sl. 12: DSC kriva zagrevanja u odnosu na krajnju smešu formulacije.
Sl. 13: DSC kriva zagrevanja u odnosu na tabletu u vremenu nula za ciklobenzaprin HCl.
Sl. 14: DSC kriva zagrevanja u odnosu na tabletu za ciklobenzaprin HCl na 40 °C.
Sl. 15: DSC kriva zagrevanja u odnosu na tabletu ciklobenzaprin HCl posle skladištenja na 50 °C.
Sl. 16: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl.
Sl. 17: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 18: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat anhidrovani 1:1 (smeša B).
Sl. 19: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat anhidrovani 1:1 (smeša A i B).
Sl. 20: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat dihidrat 1:1 (smeša A).
Sl. 21: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat dihidrat 1:1 (smeša B).
Sl. 22: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat dihidrat 1:1 (smeša A i B).
Sl. 23: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat heptahidrat 1:1 (smeša A).
Sl. 24: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat heptahidrat 1:1 (smeša B).
Sl. 25: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum fosfat heptahidrat 1:1 (smeša A i B).
Sl. 26: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum citrat dihidrat 1:1 (smeša A).
Sl. 27: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum citrat dihidrat 1:1 (smeša B).
Sl. 28: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl natrijum citrat dihidrat 1:1 (smeša A i B).
Sl. 29: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Effersoda<®>Effersoda<®®>1:1 (smeša A).
Sl. 30: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Effersoda<®>Effersoda<®®>1:1 (smeša B).
Sl. 31: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl Effersoda<®>1:1 (smeša A i B).
Sl. 32: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl sorbitol 1:1 (smeša A).
Sl. 33: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl sorbitol 1:1 (smeša B).
Sl. 34: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl sorbitol 1:1 (smeša A i B).
Sl. 35: Slaganje XRPD obrazaca za ciklobenzaprin HCl sorbitol 1:1 (smeša B).
Sl. 36: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl manitol 1:1 (smeša A).
Sl. 37: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl manitol 1:1 (smeša B).
Sl. 38: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl manitol 1:1 (smeša A i B).
Sl. 39: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 40: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 41: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A i B).
Sl. 42: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A).
Sl. 43: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša B).
Sl. 44: Poređenje DSC krivi zagrevanja za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A i B).
Sl. 45: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 46: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 47 Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A).
Sl. 48: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl trinatrijum citrat anhidrovani 1:1 (smeša A i B).
Sl. 49: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A).
Sl. 50: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A).
Sl. 51: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A).
Sl. 52: Slaganje FT-IR/ATR spektara za ciklobenzaprin HCl dinatrijum glicin karbonat 1:1 (smeša A i B).
Sl. 53: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl.
Sl. 54: DSC kriva zagrevanja za manitol, beta oblik.
Sl. 55: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 15% API.
Sl. 56: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 30% API.
Sl. 57: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 40% API.44 Sl. 58: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 45% API. Sl. 59: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 50% API. Sl. 60: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 65% API. Sl. 61: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 75% API. Sl. 62: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 80% API. Sl. 63: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 90% API. Sl. 64: DSC kriva zagrevanja za smešu ciklobenzaprin HCl i manitol pri 95% API. Sl. 65: Fazni dijagram binarnih smeša između ciklobenzaprin HCl i manitola.
Sl. 66: Prikaz u grafičkom formatu entalpije topljenja u funkciji procenta API.
Sl. 67: XRPD obrazac za ciklobenzaprin HCl.
Sl. 68: XRPD pikovi za ciklobenzaprin HCl (tabela).
Sl. 69: XRPD obrazac za manitol, beta oblik.
Sl. 70: XRPD pikovi za manitol, beta oblik (tabela).
Sl. 71: Slaganje XRPD obrazaca čistih jedinjenja i eutektičke smeše.
Sl. 72: Slaganje XRPD obrazaca čistih jedinjenja i smeša.
Sl. 73: Linearnost pikova manitola u opsegu od 14,1-15° 2θ.
Sl. 74: Linearnost pikova API u opsegu od 12,5-13,3° 2θ.
Sl. 75: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl.
Sl. 76: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum stearil fumarat 1:1.
Sl. 77: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl stearinska kiselina 1:1.
Sl. 78: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl glicerol dibehenat 1:1.
Sl. 79: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl magnezijum stearat 1:1.
Sl. 80: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl Pearlitol flash 1:1.
Sl. 81: Eutektička procena DSC krive zagrevanja za API Pearlitol 1:1.
Sl. 82: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl Pearlitol 200 SD/manitol 1:1.
Sl. 83: Eutektička procena DSC krive zagrevanja za API Pearlitol/manitol 1:1.
Sl. 84: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl Unipure DW/kukuruzni skrob delimično preželatinizirani 1:1.
Sl. 85: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl krospovidon - Kollidon CL 1:1.
Sl. 86: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl silicijum dioksid koloidni/Aerosil 200 1:1.
Sl. 87: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum fosfat dvobazni 1:1.
Sl. 88: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum bikarbonat 1:1.
Sl. 89: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum karbonat 1:1.
1
Sl. 90: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum fosfat dodekahidrat 1:1.
Sl. 91: DSC kriva zagrevanja za amitriptilin HCl natrijum fosfat anhidrovani 1:1.
Sl. 92: SEM čestica koje su formirane vlažnom granulacijom.
Sl. 93: SEM čistog ciklobenzaprin HCl.
Sl. 94: SEM čistog manitola.
Sl. 95: Distribucija veličine čestica vlažno granulisanog eutektika.
Sl. 96: Zapremina pora preko prečnika vlažno granulisanog eutektika.
Sl. 97: DSC kriva zagrevanja za ciklobenzaprin HCl/manitol eutektik.
Sl. 98: XRPD obrazac za ciklobenzaprin HCl/manitol eutektik.
Sl. 99: SEM manitola koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 100: SEM manitola koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 101: DSC kriva zagrevanja za manitol koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 102: DSC kriva zagrevanja za 25% ciklobenzaprin HCl po težini ±75% manitola po težini, osušeno raspršivanjem.
Sl. 103: DSC kriva zagrevanja za 50% ciklobenzaprin HCl po težini ±50% manitola po težini, osušeno raspršivanjem.
Sl. 104: DSC kriva zagrevanja za 75% ciklobenzaprin HCl po težini ±25% manitola po težini, osušeno raspršivanjem.
Sl. 105: DSC kriva zagrevanja za 90% ciklobenzaprin HCl po težini ±10% manitola po težini, osušeno raspršivanjem.
Sl. 106: Fazni dijagram eutektika koji je formiran između ciklobenzaprin HCl i δ manitola posle sušenja raspršivanjem.
Sl. 107: XRPD obrazac za ciklobenzaprin HCl i manitol koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 108: Preklopljeni XRPD obrasci iz 25% ciklobenzaprin HCl po težini ±75% manitola po težini, osušeno raspršivanjem; 50% ciklobenzaprin HCl po težini ±50% manitola po težini, osušeno raspršivanjem; 75% ciklobenzaprin HCl po težini ±25% manitola po težini, osušeno raspršivanjem; i 90% ciklobenzaprin HCl po težini ±10% manitola po težini, osušeno raspršivanjem.
Sl. 109: SEM ciklobenzaprin HCl/δ manitol eutektika.
Sl. 110: SEM ciklobenzaprin HCl/δ manitol eutektika.
Sl. 111: Distribucija veličine čestica eutektika koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 112: Zapremina pora preko prečnika eutektika koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 113: XRPD obrasci za 25% manitola 75% ciklobenzaprin HCl, osušeno raspršivanjem; i ciklobenzaprin HCl.
Sl. 114: XRPD obrasci za 25% manitola 75% ciklobenzaprin HCl, osušeno raspršivanjem; i ciklobenzaprin HCl.
Sl. 115: XRPD obrasci za 25% manitola 75% ciklobenzaprin HCl, osušeno raspršivanjem; ciklobenzaprin HCl; i manitol koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 116: XRPD obrasci za 25% manitola 75% ciklobenzaprin HCl, osušeno raspršivanjem; ciklobenzaprin HCl; i manitol koji je osušen raspršivanjem.
Sl. 117: Teorijska jonizacija za ciklobenzaprin HCl na različitim pH vrednostima.
Sl. 118: Test rastvaranja za vlažno granulisani (WG) ciklobenzaprin eutektik u 1) natrijum acetatu i natrijum hloridu; 2) kalijum fosfatu monobaznom; 3) natrijum pirofosfatu, i 4) natrijum acetatu na pH 4,5 tokom 60 minuta.
Sl. 119: Test rastvaranja za ciklobenzaprin HCl (API); ciklobenzaprin HCl/manitol eutektik koji je formiran vlažnom granulacijom (WG); ciklobenzaprin HCl/manitol eutektik koji je formiran suvim mešanjem (MIX); i ciklobenzaprin HCl/manitol eutektik koji je formiran sušenjem raspršivanjem (SD) u natrijum pirofosfatu i metocelu na pH 4,5 tokom 6 sati.
Sl. 120: Krupni plan testa rastvaranja sa Sl.119 tokom prvih 60 minuta.
Detaljan opis pronalaska
[0007] Osim ukoliko nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini koji su upotrebljeni u ovoj prijavi imaće značenja koja uobičajeno razumeju oni sa prosečnim iskustvom u struci. Generalno, nomenklatura koja se upotrebljava u vezi sa, i tehnike, farmakologije, kulture ćelija i tkiva, molekularne biologije, biologije ćelija i kancera, neurobiologije, neurohemije, virologije, imunologije, mikrobiologije, genetike i hemije proteina i nukleinskih kiselina, koje su ovde opisane, su one koje su dobro poznate i koje se uobičajeno upotrebljavaju u struci.
[0008] Posupci i tehnike iz predmetnog pronalaska se generalno izvode, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, u skladu sa konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u struci i kao što je opisano u različitim opštim i specifičnijim referencama koje su citirane i razmatrane duž ove specifikacije.
[0009] Hemijski termini koji se ovde upotrebljavaju, upotrebljavaju se u skladu sa uobičajenom upotrebom u struci, kao što je pokazano putem primera u "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
[0010] Duž ove specifikacije, reč "sadrži" ili varijacije kao što su "sadržati" ili "koji sadrži" podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja (ili komponenti) ili grupe celih brojeva (ili komponenti), ali ne i isključivanje bilo kog drugog celog broja (ili komponenti) ili grupe celih brojeva (ili komponenti).
1
[0011] Oblici jednine neodređenih i određenih članova uključuju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0012] Termin "uključujući" se upotrebljava da znači "uključujući ali ne ograničavajući se na". "Uključujući" i "uključujući ali ne ograničavajući se na" upotrebljavaju se naizmenično.
[0013] "Pacijent", "subjekt", ili "pojedinac" upotrebljavaju se naizmenično i označavaju bilo čoveka ili ne-humanu životinju. Ovi termini uključuju sisare, kao što su ljudi, primati, stoka (uključujući goveda, svinje, itd.), kućni ljubimci (npr. psi, mačke, itd.) i glodari (npr. miševi i pacovi).
[0014] "Lečenje" stanja ili pacijenta označava preduzimanje koraka za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma koji su povezani sa bolešću ili stanjem kao što je ovde opisano.
[0015] "Primenjivanje" ili "primena" supstance, jedinjenja ili agensa subjektu može da se sprovede upotrebom jednog od niza postupaka koji su poznati onima sa iskustvom u struci. Na primer, jedinjenje ili agens može se primeniti sublingvalno ili intranazalno, inhalacijom u pluća ili rektalno. Primenjivanje se takođe može izvesti, na primer, jednom, mnoštvo puta, i/ili tokom jednog ili više produženih perioda. U nekim aspektima, primena uključuje i direktnu primenu, uključujući samoprimenu, i indirektnu primenu, uključujući čin propisivanja leka. Na primer, kao što se ovde upotrebljava, lekar koji daje uputstva pacijentu da samoprimenjuje lek, ili da mu neko drugi daje lek i/ili koji pacijentu obezbeđuje recept za lek - primenjuje lek pacijentu.
[0016] U formulaciji proizvoda čvrstog leka, poznavanje mogućih interakcija između supstance leka i ekscipijenasa ključna je tačka za predviđanje hemijske i fizičke stabilnosti.
[0017] Veoma često ekscipijensi mogu da modifikuju biološku aktivnost i hemijsku stabilnost API pošto se rastvaranje ili hemijske strukture menjaju. U nekim slučajevima, ekscipijens može poboljšati profil hemijske stabilnosti tokom vremena i izbeći neželjeno fizičko ponašanje krajnjeg doznog oblika.
[0018] Eutektički sistem je smeša hemijskih jedinjenja ili elemenata koja ima jednu hemijsku kompoziciju koja se topi na nižoj temperaturi od bilo koje druge kompozicije koja je sačinjena od istih sastojaka. Kompozicija koja sadrži eutektik poznata je kao eutektička kompozicija i njena temperatura topljenja je poznata kao eutektička temperatura. Kako bi se definisala eutektička kompozicija, treba izgraditi binarni fazni dijagram analizom odnosa različitih jedinjenja.
[0019] Efekat eutektika na svojstva tableta pokazuje da kompaktovanje obezbeđuje intimni kontakt i međusobnu solubilnost dovoljnu za formiranje eutektika. Eutektičke kompozicije često imaju veću stabilnost i/ili stope rastvaranja od njihovih neeutektičkih parnjaka. Pošto eutektici poboljšavaju rastvaranje, mogu se koristiti za povećanje permeabilnosti u čvrstim disperzijama i disperzionim sistemima. Međutim, u razvoju određenih tabletiranih doznih oblika, neželjeno formiranje eutektika (tokom proizvodne operacije kao što je vlažna granulacija), može dovesti do neželjenih promena fizičkih ili hemijskih karakteristika tablete, kao što su niska eutektička temperatura topljenja, lepljenje, nepredvidiva tvrdoća, nestabilnost ili teškoće u ubrzanoj proceni stabilnosti.
[0020] Manitol i sorbitol su ekscipijensi koji se uobičajeno upotrebljavaju u proizvodima čvrstog leka. Manitol i sorbitol su izomeri šećernih alkohola sa 6 ugljenika. Šećerni alkoholi su hidrogenizovani ugljeni hidrati čija je karbonilna grupa redukovana na primarnu ili sekundarnu hidroksilnu grupu. Ostali šećerni alkoholi sa 6 ugljenika uključuju inozitol, galaktitol, fucitol, i iditol.
[0021] Iako se manitol i sorbitol mogu uključivati u farmaceutske kompozicije, to je tipično zato što obezbeđuju kvalitativne koristi kao što su slatki ukus ili efekat hlađenja u ustima, ali su fizički inertni. Stoga, bilo je iznenađujuće otkriti da manitol formira eutektičku kompoziciju sa ciklobenzaprin HCl i sa amitriptilin HCl. Nasuprot tome, sorbitol je rastvorio ciklobenzaprin HCl i nije formirao eutektik, naglašavajući nepredvidljivost formiranja eutektika i zaštitni efekat eutektika koji je formiran sa manitolom. Bez želje da se vezujemo za teoriju, moguće je da dve kopenetrirajuće kristalne rešetke manitola i ciklobenzaprin HCl obezbeđuju zaštitu za ciklobenzaprin HCl od hidratacije i drugih hemijskih interakcija.
Jedinjenja
[0022] Jedinjenja koja su korisna u primerima izvođenja predmetnog pronalaska uključuju ciklobenzaprin HCl. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su mikronizovana. U alternativnim primerima izvođenja, jedinjenja nisu mikronizovana. U nekim primerima izvođenja, jedinjenja mogu biti prisutna u jednoj ili više kristalnih izoformi.
[0023] Kao što se ovde upotrebljava, "ciklobenzaprin HCl" označava farmaceutski prihvatljivu ciklobenzaprin hidrohloridnu so ciklobenzaprina.
[0024] Kao što se ovde upotrebljava, "amitriptilin HCl" označava farmaceutski prihvatljivu amitriptilin hidrohloridnu so amitriptilina.
1
Eutektičke kompozicije
[0025] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektičku smešu manitola i aktivnog farmaceutskog sastojka i aktivni farmaceutski sastojak je ciklobenzaprin HCl.
[0026] Pronalazak obezbeđuje eutektičku smešu manitola i ciklobenzaprin HCl. U određenim primerima izvođenja (na primer, kada kompozicija sadrži β manitol eutektik), eutektik ima temperaturu topljenja od 143,6±3 °C. Temperatura topljenja eutektika može biti približno 135,6 °C, 136,6 °C, 137,6 °C, 138,6 °C, 139,6 °C, 140,6 °C, 141,6 °C, 142,6 °C, 143,6 °C, 144,6 °C, 145,6 °C, 146,6 °C, 147,6 °C, 148,6 °C, 149,6 °C, 150,6 °C, 151,6 °C, 152,6 °C, ili 153,6 °C. Na primer, kada kompozicija sadrži δ manitol eutektik, eutektik može imati temperaturu topljenja od 134±3 °C ili temperatura topljenja eutektika može biti približno 124 °C, 125 °C, 126 °C, 127 °C, 128 °C, 129 °C, 130 °C, 131 °C, 132 °C, 133 °C, 134 °C, 135 °C, 136 °C, 137 °C, 138 °C, 139 °C, 140 °C, 141 °C, 142 °C, 143 °C, ili 144 °C. U posebnim primerima izvođenja, temperatura topljenja eutektika je temperatura na kojoj počinje topljenje. U alternativnim primerima izvođenja, temperatura topljenja eutektika je temperatura na kojoj se uočava maksimalno topljenje. U određenim primerima izvođenja, eutektik sadrži više od 5% ciklobenzaprin HCl i manje od 95% manitola po težini. U određenim primerima izvođenja, eutektik sadrži 1%-5% ciklobenzaprin HCl i 99%-95% manitola po težini. U određenim primerima izvođenja, eutektik sadrži 5%-10% ciklobenzaprin HCl i 95%-90% manitola po težini. Eutektik može da sadrži 10%-20% ciklobenzaprin HCl i 90%-80% manitola po težini, 10%-90% ciklobenzaprin HCl i 90%-10% manitola po težini, na primer, 60%-90% ciklobenzaprin HCl i 40%-10% manitola ili 70%-80% ciklobenzaprin HCl i 30%-20% manitola po težini, ili 60% ±2% ciklobenzaprin HCl i 40% ±2% manitola, 65% ±2% ciklobenzaprin HCl i 35% ±2% manitola, 70% ±2% ciklobenzaprin HCl i 30% ±2% manitola, 75% ±2% ciklobenzaprin HCl i 25% ±2% manitola, 80% ±2% ciklobenzaprin HCl i 20% ±2% manitola, 85% ±2% ciklobenzaprin HCl i 15% ±2% manitola, i 90% ±2% ciklobenzaprin HCl i 10% ±2% manitola po težini. Eutektička kompozicija može da sadrži 75% ±10% ciklobenzaprin HCl i 25% ±10% manitola po težini. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija sadrži 75% ±2% ciklobenzaprin HCl i 25% ±2% manitola po težini. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija sadrži 75% ciklobenzaprin HCl i 25% manitola po težini. Eutektik može da sadrži ciklobenzaprin HCl i manitol u molskom odnosu ciklobenzaprin HCl:manitolu od 1,70±0,1 do 1,80±0,1. Molski odnos može biti oko 1,6 do 2,0. Molski odnos može biti 1,70±0,1, 1,71±0,1, 1,72±0,1, 1,73±0,1, 1,74±0,1, 1,75±0,1, 1,76±0,1, 1,77±0,1, 1,78±0,1, 1,79±0,1, ili 1,80±0,1. Molski
1
odnos može biti 1,60±0,5, 1,65±0,5, 1,70±0,5, 1,75±0,5, 1,80±0,5, 1,85±0,5, 1,90±0,5, 1,95±0,5, ili 2,0±0,5. U određenim primerima izvođenja molski odnos je 1,76±0,1. Molski odnos može biti 1,76±0,5.
[0027] Još jedna korist eutektičkih kompozicija iz pronalaska je povećana stabilnost tablete koja sadrži ciklobenzaprin HCl. U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektičku kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin HCl i manitol, pri čemu eutektička kompozicija ima povećanu stabilnost u obliku tablete u poređenju sa istom tabletom bez manitola, npr. sa tabletom koja sadrži sorbitol, ali ne i manitol. Zaista, tableta koja sadrži ciklobenzaprin HCl, K2HPO4, i manitol bila je stabilna tokom tri meseca na 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Nasuprot tome, tableta koja sadrži ciklobenzaprin HCl, K2HPO4, i sorbitol skladištena pri istim uslovima dezintegrisala se pre nego što je prošlo nedelju dana.
[0028] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektičku kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin HCl i manitol, pri čemu kompozicija ima povećanu stopu rastvaranja stabilne tablete u poređenju sa samim ciklobenzaprin HCl ili u formulaciji koja sadrži jedan ili više ekscipijenasa koji nisu agensi za bazifikovanje. Na primer, kompozicija na 5 minuta može da pokaže više od 55%, više od 50%, više od 45%, više od 40%, više od 35%, više od 30%, ili više od 25% rastvaranja kada se pomeša sa 100 ml 50 mM citrata pH 4 na 37,0 ± 0,5 °C. Na primer, kompozicija na 10 minuta može da pokaže više od 80%, više od 75%, više od 65%, više od 60%, više od 55%, više od 50%, rastvaranja kada se pomeša sa 100 ml 50 mM citrata pH 4 na 37,0 ± 0,5 °C. Na primer, kompozicija na 240 minuta može da pokaže više od 80%, više od 75%, više od 65%, više od 60%, više od 55%, više od 50%, rastvaranja kada se pomeša sa 100 ml 50 mM citrata pH 4 na 37,0 ± 0,5 °C.
[0029] Manitol je sposoban da kristališe u tri polimorfna stanja: α, β, i δ. Ova tri oblika mogu se razlikovati pomoću difrakcije rendgenskih zraka na prahu, i svaki polimorf ima drugačiju tačku topljenja. Videti, npr. Sharma i Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). Još više iznenađujuće od uočavanja prvog eutektika sa ciklobenzaprin HCl i manitolom (β polimorf) bilo je uočavanje drugog eutektika sa drugačijim polimorfnim oblikom manitola (δ polimorf). Eutektik koji sadrži δ manitol i ciklobenzaprin HCl (koji se ovde takođe označava kao "δ manitol eutektik") ima nekoliko prednosti u odnosu na eutektik koji sadrži β manitol i ciklobenzaprin HCl (koji se ovde takođe označava kao "β manitol eutektik"). Glavne među njima su niža tačka topljenja od β manitol eutektika i poboljšano rastvaranje u odnosu na β manitol eutektik.
[0030] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektičku kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin HCl i manitol, pri čemu je manitol u svom β polimorfnom stanju. U
1
nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektičku kompoziciju koja sadrži ciklobenzaprin HCl i manitol, pri čemu je manitol u svom δ polimorfnom stanju. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija koja sadrži manitol u njegovom β polimorfnom stanju je sublingvalna kompozicija. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija koja sadrži manitol u njegovom β polimorfnom stanju je oralna kompozicija. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija koja sadrži manitol u njegovom δ polimorfnom stanju je sublingvalna kompozicija. U određenim primerima izvođenja, eutektička kompozicija koja sadrži manitol u njegovom δ polimorfnom stanju je oralna kompozicija. U posebnim primerima izvođenja pri čemu je kompozicija oralna kompozicija, oralna kompozicija je bioekvivalentna oralnim tabletama ciklobenzaprin HCl od 5 mg (npr. flekseril 5 mg). U posebnim primerima izvođenja pri čemu je kompozicija oralna kompozicija, oralna kompozicija je bioekvivalentna oralnim tabletama ciklobenzaprin HCl od 10 mg (npr. flekseril 10 mg). Flekseril tablete su sačinjene od hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, oksida gvožđa, laktoze, magnezijum stearata, skroba i titanijum dioksida. Doziranje 10 mg t.i.d. kod normalnih zdravih dobrovoljaca, AUC u stanju dinamičke ravnoteže (posle 4 dana doziranja) bila je 177 ng.h/ml (opseg, 80-319 ng.h/ml), i Cmax je bila 25,9 ng/ml (opseg, 12,8-46,1 ng/ml). Dodatna farmakokinetička svojstva oralno primenjenog ciklobenzaprina mogu se pronaći, na primer, u Winchell et al., J Clin Pharmacol.
42(1):61-9 (2002) i Hucker et al., J Clin Pharmacol.17(11-12):719-27 (1977).
[0031] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje eutektik manitola i ciklobenzaprin HCl. Kvalifikovani radnik razumeće da ovi eutektici mogu biti pogodni za primenu na različite načine, kao što su oni koji su ovde opisani. Na primer, eutektička kompozicija može biti pogodna za oralnu primenu (primenu pri čemu se ciklobenzaprin apsorbuje u gastrointestinalnom traktu), ili za transmukoznu apsorpciju (npr. sublingvalna, bukalna, ili intranazalna apsorpcija, ili inhalacijom).
Postupci proizvodnje eutektičkih kompozicija
[0032] Kvalifikovani radnik razumeće da se eutektička kompozicija iz pronalaska može proizvesti u skladu sa bilo kojim od brojnih poznatih postupaka. U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke za proizvodnju eutektičke kompozicije iz pronalaska koji sadrže mlevenje API (ciklobenzaprin HCl) sa manitolom, mešanje API (ciklobenzaprin HCl) sa manitolom, ili njihove kombinacije. Na primer, API i manitol se mogu samleti u ahatnom avanu ili mešati u granulatoru sa visokim smicanjem. Mešanje sa
1
visokim smicanjem kombinuje suve prahove upotrebom impelera velike brzine i lopatica za sečenje za uniformno mešanje sastojaka. Određeno smanjenje veličine čestica je moguće usled sile smicanja i velike brzine lopatica za mešanje. API i manitol takođe se mogu mleti i mešati u Turbula<®>šejker-mikseru. U određenim primerima izvođenja, API i manitol mogu se mešati putem komprimovanja, na primer, kompaktovanjem na valjcima. Kompaktovanje na valjcima gura fine prahove između dva suprotno rotirajuća valjka i presuje sirovine u čvrsti kompakt ili list (koji se označava kao ljuspice). Ljuspice se smanjuju po veličini dok ne dostignu željenu veličinu zrna. U određenim primerima izvođenja, manitol se može rastopiti i pomešati sa ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin HCl kako bi se formirala eutektička kompozicija. U određenim primerima izvođenja, API je mikronizovani API (npr. mikronizovani ciklobenzaprin HCl ili mikronizovani amitriptilin HCl).
[0033] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje postupke za proizvodnju eutektičke kompozicije iz pronalaska koji sadrže sušenje raspršivanjem rastvora API (ciklobenzaprin HCl) sa manitolom. Kvalifikovani radnik razumeće da je sušenje raspršivanjem rutinsko, i parametri za sušenje raspršivanjem mogu se odrediti bez nepotrebnog eksperimentisanja. Na primer, sušenje raspršivanjem može se izvesti pod bilo kojim od sledećih uslova:
T uvoda (°C): 120
T izvoda (°C): 73-76
Stopa unosa (ml/min): 4
Stopa protoka (l/h): 600
Aspiracija (100%): 100
Delta pritisak (mbar): 2-10
Ovi uslovi se takođe mogu povećati u razmeri kako bi se obezbedila proizvodnja veće propusnosti.
Postupci detektovanja eutektičkih kompozicija
1
[0034] Postupci detektovanja eutektičkih kompozicija dobro su poznati. Kvalifikovani radnik razumeće da se eutektičke kompozicije mogu detektovati bilo kojim od ovih postupaka. Na primer, brza diferencijalna skenirajuća kalorimetrija ("DSC") može se upotrebljavati za detekciju eutektičke tačke topljenja procenom količine toplote zabeležene iz eutektičkog topljenja i poređenjem sa toplotom topljenja eutektičke kompozicije. Tokom sporog skeniranja DSC, povećana temperatura u posudi za žarenje olakšava formiranje eutektika čak i kada dve komponente (kao što su manitol i ciklobenzaprin HCl) možda nisu pomešane pre početka eksperimenta. Nasuprot tome, brzo DSC skeniranje smanjuje vreme tokom kog eutektičke kompozicije mogu da se formiraju u posudi za žarenje pošto se temperatura unutar posude za žarenje brzo povećava tokom analize i brzo dostiže vrednosti na kojima se manitol topi. Sledeći koristan postupak je merenje sile kompaktovanja naspram DSC eutektičke tačke topljenja. U ovom postupku, smeše se pripremaju sa poznatim odnosima i zatim se podvrgavaju dobro definisanim silama kompaktovanja. Zatim se izvode DSC analize i toplota eutektičkog topljenja naspram sile se zatim beleži i prikazuje u grafičkom formatu. Ove vrednosti se porede sa onima koje su dobijene sa eutektičkim odnosom, obezbeđujući procenat eutektika u formulaciji.
[0035] Dopunski postupak koji se može upotrebljavati za detekciju količine eutektika u kompoziciji je upoređivanje zatezne čvrstoće i sile komprimovanja. U ovom postupku, tablete se pripremaju samo sa manitolom i API pri različitim silama komprimovanja. Za svaku pripremljenu tabletu, koreliše se procenat formiranog eutektika naspram zatezne čvrstoće tableta. Postoji proporcionalna linearna korelacija između zatezne čvrstoće i intimnog kontaktnog područja. Nagib ove korelacije obezbeđuje procenat formiranog eutektika.
[0036] Postoji linearna korelacija između procenta eutektičke kompozicije u preparatu i poroznosti prahova u kompoziciji. U ovom postupku, standardna kriva može se generisati pripremanjem uzoraka sa različitim odnosima komponenti u kojima najmanje jedna od komponenti ima niz različitih veličina čestica, merenjem specifične površine i poroznosti prahova i prikazivanjem u grafičkom formatu poroznosti u odnosu na procenat eutektika. Pošto postoji linearna korelacija između dva parametra, nagib ove korelacije sa onim što je zabeleženo za eutektičku smešu obezbeđuje procenat formiranog eutektika.
[0037] Stopa rastvaranja se takođe može upotrebljavati za detekciju procenta eutektika pošto eutektik može imati veće rastvaranje i veću bioraspoloživost. U ovom postupku, izračunava se intrinzična stopa rastvaranja (upotrebom držača uzoraka u obliku diska u definisanom i odgovarajućem medijumu) pojedinačnih komponenti, praćeno stopom rastvaranja eutektičke
2
smeše. Na osnovu termodinamičkih parametara (entropije), eutektik bi trebalo da ima bržu stopu rastvaranja od ostalih smeša. Ovim analizama takođe je moguće dobiti informacije o performansama tableta u pogledu bioraspoloživosti. Ovaj pristup takođe može proceniti veću bioraspoloživost eutektika nasuprot mešavina pojedinačnih komponenti.
[0038] Skenirajuća elektronska mikroskopija (SEM) može se upotrebljavati izvođenjem skenirajuće EM svake čiste komponente, na eutektiku, i na smešama, i uočavanjem različite morfologije kristala ukazivanjem na čestice različitog oblika.
Postupci primenjivanja eutektičkih kompozicija
[0039] Odgovarajući postupci primenjivanja eutektičke kompozicije iz pronalaska subjektu zavisiće, na primer, od starosti subjekta, da li je subjekt aktivan ili neaktivan u vreme primenjivanja, da li subjekt doživljava simptome bolesti ili stanja u vreme primenjivanja, stepena simptoma, i hemijskih i bioloških svojstava API (npr. solubilnost, svarljivost, bioraspoloživost, stabilnost i toksičnost). Eutektička kompozicija se može primeniti za oralnu ili transmukoznu apsorpciju.
[0040] Postupci primenjivanja kompozicija za oralnu apsorpciju dobro su poznati u struci. Na primer, kompozicija se može primeniti oralno preko tableta, kapsula, pilula, ili prahova. Kompozicije se mogu apsorbovati u gastrointestinalnom traktu posle gutanja. Kompoziciji može nedostajati film ili membrana (npr. polupermeabilna membrana).
[0041] Postupci primenjivanja kompozicija za transmukoznu apsorpciju dobro su poznati u struci. Na primer, kompozicija se može primeniti za bukalnu apsorpciju preko bukalnih tableta, pastila, bukalnih prahova, i bukalnih rastvora u spreju. Kompozicija se može primeniti za sublingvalnu apsorpciju preko sublingvalnih tableta, sublingvalnih filmova, tečnosti, sublingvalnih prahova, i sublingvalnih rastvora u spreju. Kompoziciji može nedostajati film ili membrana (npr. polupermeabilna membrana). Kompozicija se može primeniti za intranazalnu apsorpciju preko nazalnih sprejeva. Kompozicija se može primeniti za plućnu apsorpciju preko aerosolizovanih kompozicija i inhalacionih osušenih prahova. Pošto je manitol u prahu proizvod za inhalaciju u SAD (trgovački naziv: Aridol<®>; Pharmaxis Ltd.), inhalacija može biti naročito koristan oblik primene. Kada se primenjuje putem spreja ili aerosolizovanih kompozicija, kompozicija se može pripremiti sa fiziološkim rastvorom kao rastvor, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, ili uključujući promotere apsorpcije kako bi se poboljšala biodostupnost, fluorougljenici, i/ili drugi agensi za solubilizaciju ili dispergovanje.
[0042] Doze i dozne režime može odrediti onaj sa iskustvom u struci u skladu sa potrebama subjekta koji se leči. Kvalifikovani radnik može uzeti u obzir faktore kao što su starost ili težina subjekta, težina bolesti ili stanja koje se leči, i odgovor subjekta na lečenje. Eutektička kompozicija iz pronalaska može se primeniti, na primer, po potrebi ili na dnevnoj osnovi. Eutektička kompozicija može se primeniti neposredno pre spavanja ili nekoliko sati pre spavanja. Primena pre spavanja može biti korisna pružanjem terapijskog efekta pre pojave simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Doziranje se može odvijati u različitim vremenskim periodima. Na primer, dozni režim može trajati tokom 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, ili duže. U nekim primerima izvođenja, dozni režim će trajati 1 mesec, 2 meseca, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci, ili duže.
Terapijske upotrebe
[0043] Eutektičke kompozicije iz pronalaska mogu se koristiti za lečenje ili sprečavanje razvoja sindroma fibromijalgije, takođe poznatog kao fibrozitis (videti, npr. Moldofsky et al., J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) i Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromijalgija je hronični, neinflamatorni reumatski poremećaj. Američki koledž za reumatologiju (ACR) objavio je kriterijume za klasifikaciju fibromijalgije 1990. godine (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Nakon toga, objavljena je modifikacija ACR kriterijuma (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Dijagnostičke kriterijume je takođe objavila međunarodna mreža radnih grupa pod nazivom "Outcome Measures in Rheumatology" klinička ispitivanja ili OMERACT (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29.). Fibromijalgiju tradicionalno karakterišu ukočenost ili difuzni bol, bolovi, upala mišića, smetnje sna ili umor. Bol je generalno široko rasprostranjen i generalno lokalizovan na određenim "osetljivim tačkama", što može izazvati široko rasprostranjen bol i grč mišića kada se dodirne. Drugi simptomi uključuju mentalne i emocionalne smetnje kao što su slaba koncentracija i razdražljivost, neuropsihijatrijske simptome kao što su depresija i anksioznost, oticanje zglobova, glavobolja, utrnulost. Fibromijalgija je povezana sa neosvežavajućim snom, umorom, pospanošću, refluksom, mentalnom maglom i kognitivnim oštećenjima uključujući poteškoće u obavljanju više zadataka istovremeno. Fibromijalgija je takođe često udružena sa poremećajima sna, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću, i depresijom. Eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska mogu se upotrebljavati za lečenje bilo kog od prethodno identifikovanih stanja, i bilo koje njihove kombinacije.
[0044] Neki praktičari dodatno klasifikuju fibromijalgiju u dve kategorije primarnu ili sekundarnu-propratnu fibromijalgiju. Generalno, sindrom primarne fibromijalgije može se smatrati fibromijalgijom koja se javlja u odsustvu drugog značajnog stanja, dok se sekundarna-propratna fibromijalgija može smatrati fibromijalgijom koja se javlja u prisustvu drugog značajnog medicinskog poremećaja, koji je možda uzrokovan ili je samo povezan sa fibromijalgijom pacijenta. Sekundarna ili propratna fibromijalgija može uključivati fibromijalgiju kod pacijenata sa klasičnim ili definitivnim reumatoidnim artritisom, osteoartritisom kolena ili šake, sindromima bola u donjem delu leđa, sindromima bola u vratu, sindromima bola kod kancera, poremećajima temporomandibularnih zglobova, migrenskim glavoboljama, menopauzom, posttraumatskim stresnim poremećajem i intersticijalnim cistitisom ili sindromom bolne bešike (ili njihovim kombinacijama).
[0045] Eutektičke kompozicije iz pronalaska takođe mogu da se koriste za lečenje ili sprečavanje razvoja (bilo iniciranja, konsolidacije ili perpetuacije) simptoma PTSD nakon traumatskog događaja. Traumatski događaj se definiše kao direktno lično iskustvo koje uključuje stvarnu ili pretnju smrću ili ozbiljnu povredu, ili drugu pretnju nečijem fizičkom integritetu, ili biti očevidac događaju koji uključuje smrt, povredu, ili pretnju fizičkom integritetu druge osobe; ili saznanje o neočekivanoj ili nasilnoj smrti, ozbiljnoj ozledi, ili pretnji smrću ili povredi koju je doživeo član porodice ili drugi bliski saradnik. Traumatski događaji koji se direktno doživljavaju uključuju, ali nisu ograničeni na, vojnu borbu, nasilni lični napad (seksualni napad, fizički napad, pljačku, krađu), kidnapovanje, uzimanje za taoca, teroristički napad, mučenje, zatvaranje kao ratnog zarobljenika ili u koncentracionom logoru, prirodne katastrofe ili katastrofe koje su izazvane ljudskim faktorom, teške saobraćajne nesreće, ili dijagnostikovana bolest koja je opasna po život. Za decu, seksualno traumatski događaji mogu uključivati razvojno neprikladna seksualna iskustva bez pretnje ili stvarnog nasilja ili povrede. Biti očevidac događajima uključuje, ali nije ograničeno na, posmatranje ozbiljne povrede ili neprirodne smrti druge osobe usled nasilnog napada, nesreće, rata, ili katastrofe ili neočekivano biti očevidac mrtvog tela ili delova tela. Događaji koje su doživeli drugi o kojima se saznalo mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, nasilni lični napad, ozbiljnu nesreću, ili ozbiljnu povredu koju je doživeo član porodice ili blizak prijatelj, saznanje o iznenadnoj, neočekivanoj smrti člana porodice ili bliskog prijatelja, ili saznanje da nečije dete ima bolest koja je opasna po život. Poremećaj može biti naročito težak ili dugotrajan kada je stresor ljudskog dizajna (npr. mučenje ili silovanje). Inicijacija simptoma
2
PTSD se tipično dešava odmah nakon traumatskog događaja, tokom kog se simptomi PTSD pojavljuju i postaju sve teži. Jedna teorija o tome kako se PTSD razvija je da postoji tip "učenja" ili proces potkrepljenja tokom kog su sećanja na traumu ukorenjena u umu. Kako ova sećanja postaju fiksirana (proces koji se zove konsolidacija), simptomi kao što su flešbekovi i noćne more postaju sve teži i učestaliji. Intervencije tokom ovog kritičnog vremena mogu sprečiti neke pacijente da razviju potpuni PTSD. Konsolidacija simptoma PTSD se tipično dešava tokom nedelja i meseci nakon traumatskog događaja. Čovekova sećanja na taj događaj postaju konsolidovana u veoma živopisna i konkretna sećanja koja se sve učestalije ponovo doživljavaju bilo kao flešbekovi ili noćne more. Tokom ovog vremena, simptomi hiperpobuđenosti i izbegavajuće ponašanje mogu postati sve teži i onesposobljavajućiji. Perpetuacija simptoma PTSD se dešava kada se traumatska sećanja konsoliduju, i ponovo doživljeni simptomi (flešbekovi i noćne more) i simptomi hiperpobuđenosti postaju uporni i ostaju na nivou koji funkcionalno onesposobljava pacijenta.
[0046] Eutektičke kompozicije iz pronalaska mogu se upotrebljavati za lečenje različitih faza razvoja PTSD u različitim vremenskim intervalima posle traumatskog događaja. Na primer, lečenje početne faze PTSD može zahtevati primenu kompozicije iz pronalaska ubrzo posle traumatskog događaja, na primer tokom prve nedelje, tokom druge nedelje, tokom treće nedelje, ili tokom četvrte nedelje ili kasnije. Nasuprot tome, kada se leči faza konsolidacije PTSD, kvalifikovani radnik može biti u stanju da primeni kompoziciju iz pronalaska kasnije posle traumatskog događaja i kasnije tokom razvoja simptoma, na primer, tokom prvog meseca, tokom drugog meseca, ili tokom trećeg meseca ili kasnije. Faza perpetuacije PTSD može se lečiti sa kompozicijom iz pronalaska koja se primenjuje 3 meseca ili duže posle traumatskog događaja, na primer tokom trećeg meseca, tokom četvrtog meseca, tokom petog meseca, ili kasnije. Kao rezultat lečenja u fazi inicijacije, konsolidacije, ili perpetuacije, simptomi PTSD će biti poboljšani ili će biti eliminisani.
[0047] Eutektičke kompozicije iz pronalaska takođe se mogu upotrebljavati za lečenje traumatske povrede mozga (TBI). TBI je povezana sa poremećajima sna, smetnjama sna, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću, i depresijom. Eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska takođe se mogu upotrebljavati za lečenje bilo kog od prethodno navedenih stanja, u kombinaciji sa ili nezavisno od lečenja TBI.
[0048] Eutektičke kompozicije iz pronalaska takođe se mogu upotrebljavati za hroničnu traumatsku encefalopatiju (CTE). CTE je povezana sa poremećajima sna, smetnjama sna, umorom, nerestorativnim snom, anksioznošću, i depresijom. Eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska takođe se mogu upotrebljavati za lečenje bilo kog od prethodno navedenih stanja, u kombinaciji sa ili nezavisno od lečenja CTE.
[0049] Eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska mogu se upotrebljavati za lečenje poremećaja sna ili smetnji sna. "Poremećaj sna" može biti bilo koja od četiri glavne kategorije disfunkcije sna (DSM-IV, str.551-607; videti takođe The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, Američko udruženje za poremećaje sna). Jedna kategorija, primarni poremećaji sna, sadrže poremećaje sna koji nisu rezultat drugog mentalnog poremećaja, supstance, ili opšteg zdravstvenog stanja. Oni uključuju bez ograničenja primarnu nesanicu, primarnu hipersomniju, narkolepsiju, poremećaj cirkadijalnog ritma sna, poremećaj noćnih mora, poremećaj noćnih strahova, poremećaj hodanja u snu, poremećaj ponašanja u REM snu, paralizu sna, preokret dan/noć i druge povezane poremećaje; poremećaje sna izazvane supstancama; i poremećaje sna usled opšteg zdravstvenog stanja. DSM-IV-TR opisuje primarne nesanice nerestorativnog sna kao tip primarne nesanice u kojoj je dominantan problem buđenje osećajući se neosveženo ili neodmorno. Druga kategorija sadrži one poremećaje sna koji se mogu pripisati supstancama, uključujući lekove i droge koje se zloupotrebljavaju. Treća kategorija sadrži poremećaje sna koji nastaju usled efekata opšteg zdravstvenog stanja na sistem sna/budnosti. Četvrta kategorija poremećaja sna sadrži one koji su rezultat mentalnog poremećaja koji se može identifikovati kao što je poremećaj raspoloženja ili anksioznost. Peta kategorija poremećaja sna sadrži one koji su opisani kao nerestorativni san. Jedna definicija nerestorativnog sna je u DSM-IV-TR kao tip primarne nesanice (A1.3) u kojoj je dominantan problem buđenje osećajući se neosveženo ili neodmorno. Simptomi svake kategorije poremećaja sna poznati su u struci. "Smetnja sna" može biti oštećenje osvežavajućeg sna. Takva klinička dijagnoza može se postaviti na osnovu pacijentovog samoopisanog osećaja umora nakon buđenja ili pacijentovog izveštaja o lošem kvalitetu sna. Takve prepreke dobrom kvalitetu sna mogu se opisati kao plitak san ili česta buđenja koja mogu biti povezana sa povećanjem stope ili trajanja ciklusa cikličnog izmenujućeg obrasca (CAP) A2 ili A3 ili povećanjem normalizovanog CAP A2 A3 koji je određen pomoću CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) u ne-REM snu (videti, npr. Moldofsky et al., J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) i Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), kontaminacijom alfa ritma u ne-REM snu, ili odsustvom delta talasa tokom dubljeg fizički restorativnog sna. Takve "smetnje sna" mogu, ali ne moraju, da porastu do nivoa "poremećaja sna" kao što je definisano u DSM-IV, iako mogu imati jedan ili više zajedničkih simptoma. Simptomi smetnji sna poznati su u struci. Među poznatim simptomima su osećaj izmorenosti ili praznine, umor, osećaj iscrpljenosti, i
2
poteškoće sa koncentracijom tokom budnog stanja. Među stanjima koja su povezana sa snom koja se mogu lečiti postupcima i kompozicijama iz pronalaska su disomnije (npr. intrinzični poremećaji sna kao što su pogrešna percepcija stanja sna, psihofiziološka nesanica, idiopatska nesanica, sindrom opstruktivne apneje u snu, sindrom centralne apneje u snu, sindrom centralne alveolarne hipoventilacije, sindrom nemirnih nogu, i poremećaj periodičnog pokretanja udova; ekstrinzični poremećaji sna kao što su poremećaj sna zbog okruženja, poremećaj sna prilagođavanja, poremećaj sna koji postavlja granice, poremećaj sna koji je zavisan od stimulansa, poremećaj sna koji je zavisan od alkohola, poremećaj sna koji je izazvan toksinom, poremećaj povezanosti početka sna, poremećaj sna koji je zavisan od hipnoze, neadekvatna higijena sna, nesanica na nadmorskoj visini, sindrom nedovoljnog sna, sindrom noćne ishrane, i sindrom noćnog pijenja; i poremećaji cirkadijalnog ritma sna kao što su džet leg sindrom, sindrom odložene faze sna, sindrom uznapredovale faze sna, poremećaj sna kod smenskog rada, poremećaj san-budnost koji ne traje 24 sata, i nepravilni obrasci sanbudnost), parasomnije (npr. poremećaji uzbuđenosti kao što su hodanje u snu, konfuzne uzbuđenosti, i noćni strahovi i poremećaji prelaza san-budnost kao što su poremećaj ritmičkih pokreta, govor u snu i početak sna, i noćni grčevi u nogama) i poremećaji sna koji su povezani sa medicinskim ili psihijatrijskim stanjima ili poremećajima. Kompozicije iz pronalaska se takođe mogu upotrebljavati za lečenje mišićnih grčeva. Mišićni grčevi mogu biti povezani sa bolom u mišićima, npr. bolom u leđima. Eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska se takođe mogu upotrebljavati za lečenje bilo kog od prethodno navedenih stanja, u kombinaciji sa ili nezavisno od lečenja mišićnih grčeva.
Agensi za bazifikovanje
[0050] Kompozicije iz pronalaska mogu uključivati agens za bazifikovanje. Kao što se ovde upotrebljava, "agens za bazifikovanje" označava agens (npr. supstancu koja povećava lokalnu pH tečnosti koja sadrži ciklobenzaprin HCl, uključujući kalijum dihidrogen fosfat (monokalijum fosfat, monobazni kalijum fosfat, KH2PO4), dikalijum hidrogen fosfat (dikalijum fosfat, dvobazni kalijum fosfat, K2HPO4), trikalijum fosfat (K3PO4), natrijum dihidrogen fosfat (mononatrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat, NaH2PO4), dinatrijum hidrogen fosfat (dinatrijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, Na2HPO4), trinatrijum fosfat (Na3PO4), trinatrijum citrat anhidrovani, bikarbonatne ili karbonatne soli, borat, hidroksid, silikat, nitrat, rastvoreni amonijak, konjugovane baze nekih organskih kiselina (uključujući bikarbonat), i sulfid) koji podižu pH rastvora koji sadrži ciklobenzaprin HCl ili amitriptilin
2
HCl. Bez želje da se vezujemo za teoriju, agens za bazifikovanje, dok obezbeđuje korisne farmakokinetičke atribute farmaceutskim kompozicijama koje sadrže ciklobenzaprin HCl, takođe može destabilizovati ciklobenzaprin HCl usled interakcija između HCl i agensa za bazifikovanje. Stoga, eutektička kompozicija kao što je ovde opisano može biti naročito korisna u kompozicijama koje sadrže agens za bazifikovanje.
Ekscipijensi
[0051] Kompozicija iz pronalaska može biti korisna kao medikament. Objava obezbeđuje upotrebu kompozicije iz pronalaska u proizvodnji medikamenta. Može biti korisno uključiti jedan ili više ekscipijenasa u kompozicije iz pronalaska. Onaj sa iskustvom u struci razumeće da izbor bilo kog ekscipijensa može uticati na izbor bilo kog drugog ekscipijensa. Na primer, izbor određenog ekscipijensa može sprečiti upotrebu jednog ili više dopunskih ekscipijenasa pošto bi kombinacija ekscipijenasa proizvela neželjene efekte. Onaj sa iskustvom u struci mogao bi empirijski da odredi koje dodatne ekscipijense, ukoliko ih ima, da uključi u formulacije iz pronalaska. Na primer, ciklobenzaprin HCl se može kombinovati sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je rastvarač, agensi za povećanje zapremine, bajnder, humektant, agens za dezintegraciju, usporivač rastvaranja, dezintegrant, glidant, akcelerator apsorpcije, agens za vlaženje, agens za solubilizaciju, lubrikant, agens za zaslađivanje, ili agens za aromatizovanje. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" označava bilo koji razblaživač ili ekscipijens koji je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i koji nije štetan za primaoca. Farmaceutski prihvatljiv nosač može biti odabran na osnovu željenog puta primene, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Agensi za povećanje zapremine
[0052] Može biti korisno uključiti agens za povećanje zapremine u kompozicije iz pronalaska. Agensi za povećanje zapremine se uobičajeno upotrebljavaju u farmaceutskim kompozicijama da obezbede dodatni volumen kompoziciji. Agensi za povećanje zapremine su dobro poznati u struci. U skladu sa tim, agensi za povećanje zapremine koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri agenasa za povećanje zapremine koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska.
[0053] Primeri agenasa za povećanje zapremine mogu uključivati ugljene hidrate, šećerne alkohole, aminokiseline, i šećerne kiseline. Agensi za povećanje zapremine uključuju, ali nisu
2
ograničeni na, mono-, di-, ili poli-, ugljene hidrate, skrobove, aldoze, ketoze, amino šećere, gliceraldehid, arabinozu, liksozu, pentozu, ribozu, ksilozu, galaktozu, glukozu, heksozu, idozu, manozu, talozu, heptozu, glukozu, fruktozu, metil a-D-glukopiranozid, maltozu, lakton, sorbozu, eritrozu, treozu, arabinozu, alozu, altrozu, gulozu, idozu, talozu, eritrulozu, ribulozu, ksilulozu, psikozu, tagatozu, glukozamin, galaktozamin, arabinane, fruktane, fukane, galaktane, galakturonane, glukane, manane, ksilane, inulin, levan, fukoidan, karagenan, galaktokarolozu, pektine, amilozu, pululan, glikogen, amilopektin, celulozu, mikrokristalnu celulozu, pustulan, hitin, agarozu, keratin, hondroitin, dermatan, hijaluronsku kiselinu, ksantin gumu, saharozu, trehalozu, dekstran, laktozu, alditole, inozitole, sorbitol, manitol, glicin, aldonske kiseline, uronske kiseline, aldarne kiseline, glukonsku kiselinu, izoaskorbinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, glukarinsku kiselinu, glukuronsku kiselinu, glukonsku kiselinu, glukarnu kiselinu, galakturonsku kiselinu, manuronsku kiselinu, neuraminsku kiselinu, pektinske kiseline, kukuruzni skrob, i alginsku kiselinu.
Dezintegranti
[0054] Može biti korisno uključiti dezintegrant u kompozicije iz pronalaska. Dezintegranti pomažu u razbijanju čvrstih kompozicija, olakšavajući isporuku aktivne farmaceutske kompozicije. Dezintegranti su dobro poznati u struci. Neki dezintegranti su označeni kao superdezintegranti pošto imaju brza svojstva, i mogu se upotrebljavati kao dezintegranti u kontekstu pronalaska. U skladu sa tim, dezintegranti koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri dezintegranata koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri dezintegranata uključuju krospovidon, mikrokristalnu celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, natrijum skrob glikolat, kalcijum karboksimetil kroskarmelozu natrijum, polivinilpirolidon, nižim alkilom supstituisanu hidroksipropil celulozu, Indion 414, skrob, preželatinizirani skrob, kalcijum karbonat, gume, natrijum alginat, i Pearlitol Flash<®>. Pearlitol Flash<®>(Roquette) je manitol-kukuruzni skrob dezintegrant koji je specifično dizajniran za oralno disperzibilne tablete (ODT). Određeni dezintegranti imaju šumeći kvalitet.
Glidanti
[0055] Može biti korisno uključiti glidant u kompozicije iz pronalaska. Glidanti pomažu u sposobnosti praha da slobodno teče. Glidanti su dobro poznati u struci. U skladu sa tim,
2
glidanti koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri glidanata koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri glidanata uključuju koloidnu siliku (silicijum dioksid), magnezijum stearat, skrob, talk, glicerol behenat, DL-leucin, natrijum lauril sulfat, kalcijum stearat, i natrijum stearat.
Lubrikanti
[0056] Može biti korisno uključiti lubrikant u kompozicije iz pronalaska. Lubrikanti pomažu da se komponente kompozicije ne zgrudvaju. Lubrikanti su dobro poznati u struci. U skladu sa tim, lubrikanti koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri lubrikanata koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri lubrikanata uključuju kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat, biljne masne kiseline, talk, mineralno ulje, lako mineralno ulje, hidrogenizovano biljno ulje (npr. ulje kikirikija, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ulje šafranike, ulje kanole, kokosovo ulje i sojino ulje), silicijum dioksid, cink stearat, etil oleat, etil laurat.
Zaslađivači
[0057] Može biti korisno uključiti zaslađivač u kompozicije iz pronalaska. Zaslađivači pomažu u poboljšanju ukusa kompozicije dajući slatki ukus kompoziciji. Zaslađivači su dobro poznati u struci. U skladu sa tim, zaslađivači koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri zaslađivača koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri zaslađivača uključuju, bez ograničenja, jedinjenja koja su odabrana iz porodice saharida kao što su mono-, di-, tri-, poli-, i oligosaharidi; šećeri kao što su saharoza, glukoza (kukuruzni sirup), dekstroza, invertni šećer, fruktoza, maltodekstrin i polidekstroza; saharin i njegove soli kao što su natrijumove i kalcijumove soli; ciklaminska kiselina i njene soli; dipeptidni zaslađivači; derivati hlorisanog šećera kao što su sukraloza i dihidrohalkon; šećerni alkoholi kao što su sorbitol, sorbitol sirup, manitol, ksilitol, heksa-rezorcinol, i slično, i njihove kombinacije. Takođe se mogu upotrebljavati hidrogenizovani hidrolizat skroba, i kalijumove, kalcijumove, i natrijumove soli 3,6-dihidro-6-metil-1-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksida.
2
Arome
[0058] Može biti korisno uključiti aromu u kompozicije iz pronalaska. Arome pomažu u poboljšanju ukusa kompozicije dajući poželjniji ukus kompoziciji. Arome su dobro poznate u struci. U skladu sa tim, arome koje su ovde opisane nisu namenjene da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđene samo kao primeri aroma koje se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri aroma uključuju, bez ograničenja, prirodna i/ili sintetička (tj. veštačka) jedinjenja kao što su nana, pepermint, metvica, zimzelen, mentol, anis, trešnja, jagoda, lubenica, grožđe, banana, breskva, ananas, kajsija, kruška, malina, limun, grejpfrut, pomorandža, šljiva, jabuka, limeta, voćni punč, marakuja, nar, čokolada (npr. bela, mlečna, crna), vanila, karamela, kafa, lešnik, cimet, njihove kombinacije, i slično.
Agensi za bojenje
[0059] Agensi za bojenje se mogu upotrebljavati za kodiranje kompozicije bojama, na primer, kako bi se označio tip i doza terapijskog agensa u njoj. Agensi za bojenje su dobro poznati u struci. U skladu sa tim, agensi za bojenje koji su ovde opisani nisu namenjeni da predstavljaju iscrpnu listu, već su obezbeđeni samo kao primeri agenasa za bojenje koji se mogu upotrebljavati u kompozicijama i postupcima iz pronalaska. Primeri agenasa za bojenje uključuju, bez ograničenja, prirodna i/ili veštačka jedinjenja kao što su FD & C agensi za bojenje, koncentrati prirodnih sokova, pigmenti kao što su titanijum oksid, silicijum dioksid, i cink oksid, njihove kombinacije, i slično.
Kombinovana terapija
[0060] Kao što je prethodno opisano, eutektičke kompozicije i postupci iz pronalaska mogu se upotrebljavati za lečenje PTSD, depresije, fibromijalgije, traumatske povrede mozga, poremećaja sna, nerestorativnog sna, hroničnog bola, i anksioznog poremećaja. Bilo koji od opisanih postupaka lečenja takođe se može kombinovati sa psihoterapijskom intervencijom kako bi se poboljšao ishod lečenja. Primeri psihoterapijskih intervencija koje su usmerene bilo na modifikaciju traumatskih sećanja ili na smanjenje emocionalnih odgovora na traumatska sećanja, uključuju psihološko ispitivanje, kognitivno-bihejvioralnu terapiju i desenzibilizaciju i ponovnu obradu pokreta očiju, sistematsku desenzibilizaciju, trening opuštanja, biofidbek (biofeedback), terapiju kognitivne obrade, trening inokulacije stresa, trening asertivnosti, terapiju izloženosti, kombinovani trening inokulacije stresa i terapije izloženosti, kombinovanu terapiju izloženosti, i trening opuštanja i kognitivnu terapiju. U svakom slučaju, cilj intervencije uključuje bilo modifikovanje traumatskih sećanja ili smanjenje emocionalnih odgovora na traumatska sećanja. Predviđeni rezultat je generalno poboljšanje simptoma PTSD ili smanjenje pojave simptoma, što se evidentira u smislu fiziološkog reagovanja, anksioznosti, depresije, i osećaja otuđenosti.
[0061] Eutektička kompozicija se može kombinovati sa lekom koji može dodatno ublažiti simptome PTSD, depresije, fibromijalgije, traumatske povrede mozga, poremećaja sna, nerestorativnog sna, hroničnog bola, ili anksioznog poremećaja. Lekovi uključuju antagonist alfa-1-adrenergičkog receptora, beta-adrenergički antagonist, antikonvulziv, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitor ponovnog preuzimanja serotoninanoradrenalina, i analgetik. Primeri antikonvulziva uključuju karbamazepin, gabapentin, lamotrigin, okskarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat, i valproat. Primer antagonista alfa-1-adrenergičkog receptora je prazosin. Primeri selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitora ponovnog preuzimanja serotonin-noradrenalina uključuju, bupropion, citalopram, desvenlafaksin, duloksetin, escitalopram, fluoksetin, escitalopram, fluvoksamin, milnacipran, paroksetin, sertralin, trazodon, i venlafaksin. Primeri analgetika uključuju pregabalin, gabapentin, acetaminofen, tramadol, i nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen i naproksen natrijum). Dodatni lekovi koji se mogu upotrebljavati u kombinaciji sa kompozicijama iz pronalaska uključuju natrijum oksibat, zolpidem, pramipeksol, modafinil, temazepam, zaleplon, i armodafinil.
[0062] Sledeći primeri su izneti kao reprezentativni za predmetni pronalazak. Ove primere ne treba tumačiti tako da ograničavaju obim pronalaska pošto će ovi i drugi ekvivalentni primeri izvođenja biti očigledni s obzirom na predmetnu objavu, slike, i prateće patentne zahteve.
Primeri
Primer 1
[0063] Termičke analitičke tehnike upotrebljene su kako bi se procenila kompatibilnost proizvoda leka (tablete) koji sadrži ciklobenzaprin HCl (API). Procena kompatibilnosti je sprovedena između API i niza mogućih ekscipijenasa u odnosu 1:1. Na osnovu termičkih događaja koji su zabeleženi za svaku komponentu i za smeše, analize su sprovedene
1
istraživanjem pikova koji su zabeleženi pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) u smeši između API i ekscipijenasa. Procenjene su razlike u termičkim profilima između pojedinačnog jedinjenja i srodne smeše koja je dobijena posle mlevenja proizvoda u ahatnom avanu. Stabilnost i kompatibilnost su takođe procenjene na krajnjem proizvodu leka posle uslova stresa na 40 °C i 50 °C tokom jednog meseca.
[0064] Upotrebljene su sledeće sirovine:
Ciklobenzaprin HCl
Natrijum stearil fumarat
Kalijum fosfat dvobazni
Krospovidon (Kollidon CL)
Silicijum dioksid koloidni
Pearlitol flash
Opadry 03F 190003 Clear
Opadry II 85F 19000 Clear
[0065] "Formulacioni odnos" smeša je napravljena sa sledećom kompozicijom: 2,40 mg ciklobenzaprin HCl, 31,55 mg manitola i kukuruznog skroba, 2,00 krospovidona, 0,50 mg koloidnog silicijum dioksida, 0,050 mg natrijum stearil fumarata, i 1,05 kalijum hidrogen fosfata.
[0066] Alikvoti API i svakog ekscipijensa su izmereni u odnosu 1:1 (osim ukoliko nije drugačije specificirano) i mleveni u ahatnom avanu. Zatim su homogene smeše analizirane.
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0067] DSC krive zagrevanja su dobijene sa TA 821 DSC Mettler instrumentom pod sledećim uslovima:
2
Stopa zagrevanja: 10 °C/min
Ambijent: Azot 30 ml/min
Držač uzorka: normalna otvorena aluminijumska posuda
Temperaturni opseg: od 25 °C do 250 °C
Kalibracija instrumenta: uzorak indijuma čistoće 99,999%
[0068] Sa samim ciklobenzaprin HCl, topljenje sa dekompozicijom detektovano je između 210 °C i 223 °C (početak na 215,2 °C, ΔH = -96,5 J/g) (Sl.1).
[0069] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i natrijum stearil fumarata, endotermni prelazi natrijum stearil fumarata zabeleženi su u opsegu od 100 °C do 120 °C (Sl.2). Nije detektovan prelazni pik API, ali je uočena fizička interakcija.
[0070] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i natrijum stearil fumarata, endotermni prelazi natrijum stearil fumarata zabeleženi su u opsegu od 90 °C do 120 °C (Sl.3). Prelazni pik API je detektovan između 192 °C i 216 °C (početak na 202,31 °C, ΔH = -50,5 J/g). Uočena je mala fizička interakcija. Ova interakcija se verovatno dogodila tokom komprimovanja tableta kada mogući porast temperature može da izazove promene u API.
[0071] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i kalijum fosfata dvobaznog, uočena je hemijska interakcija (kiselina-baza) između API i ekscipijensa. Uočen je prelaz između 40 °C i 60 °C (Sl. 4), dok je pri visokim temperaturama pik topljenja API bio blago vidljiv.
[0072] U formulacionom odnosu, pik je uočen na 47 °C, verovatno usled apsorpcije vode od strane K2HPO4, dok je pik topljenja API detektovan između 182 °C i 210 °C (početak na 195,6 °C, ΔH =-31,4/g) (Sl.5). Mala interakcija je uočena na višim temperaturama.
[0073] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i krospovidona (Kollidon CL), zabeleženo je oslobađanje upijene vode između 30 °C i 110 °C, nakon čega je sledilo topljenje/dekompozicija API između 210 °C i 223 °C (početak na 214,4 °C, ΔH = -37,4 J/g) (Sl 6). Nije detektovana interakcija.
[0074] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i silicijum dioksida (koloidni), pik topljenja/dekompozicije API zabeležen je između 186 °C i 221 °C (početak na 207,2 °C, ΔH = -41,4 J/g) (Sl.7). Nije detektovana interakcija, samo smanjenje stepena kristalnosti.
[0075] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i Pearlitol Flash<®>, pik interakcije fizičkog kompleksa (eutektik) je iznenađujuće uočen u opsegu od 130 °C do 168 °C (početak na 143,2 °C, ΔH = -151,8 J/g) (Sl. 8). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo fizička kompleksna fuzija na nižim temperaturama.
[0076] U formulacionoj smeši, pošto je odnos oko 13:1 Pearlitol<®>:API, pik topljenja Pearlitol<®>detektovan je između 150 °C i 173 °C (početak na 162,0 °C, ΔH = -172,2 J/g) (Sl.
9), kome prethodi mali pik na 137 °C do 151 °C (početak na 142,2 °C, ΔH = -12,2 J/g) usled eutektika između dve komponente. Isto ponašanje je uočeno kod 1:1 smeše.
[0077] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i Opadry Clear, prelazi PEG su bili lako vidljivi između 46 °C i 64 °C, nakon čega sledi pik topljenja/dekompozicije API između 180 °C i 218 °C (početak na 199,0 °C, ΔH = -45,5 J/g) (Sl.10). Interakcija je usled rastopljenog Opadry.
[0078] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i Opadry II Clear, prelazi PEG su bili lako vidljivi između 44 °C i 65 °C, nakon čega sledi pik interakcije između PVA (polivinil alkohol) i API, u opsegu od 44 °C do 213 °C (početak na 154,9 °C, ΔH = -32,5 J/g) (Sl. 11) što može biti usled delimične solubilizacije API eksipijensima.
[0079] U formulacionoj smeši, zabeležen je samo jedan termički događaj između 124 °C i 170 °C (početak na 157,0 °C, ΔH = -164,1 J/g) (Sl. 12). Događaj je uzrokovan od strane Pearlitol Flash<®>koji je usled svoje količine pokrio sve ostale prelaze. Štaviše, API sa Pearlitol je dao eutektik (fizičku interakciju u čvrstom stanju) koji je detektovan na 142 °C. Ova fizička interakcija može da stabilizuje formulu i spreči druge interakcije sa ekscipijensima (npr. Opadry I, Opadry II, i K2HPO4).
[0080] Kako bi se procenila interakcija između API i ekscipijensa, sprovedene su termičke istrage na tableti koja je skladištena tokom 1 meseca na 40 °C i 50 °C. Zabeleženi podaci su upoređeni sa termičkim profilom iste serije analizirane u vremenu nula. Zabeležena su dva termička događaja za ciklobenzaprin HCl: prvi malog entiteta na 146,0 °C, i drugi između 136 °C i 170 °C (početak na 158,3 °C, ΔH = -143,2 J/g) (Sl. 13), uglavnom usled topljenja Pearlitol flash.
[0081] Zabeležena su dva termička događaja za ciklobenzaprin HCl na 40 °C: prvi malog entiteta na 145,8 °C, i drugi između 134 °C i 171 °C (početak na 156,7 °C, ΔH = -169,7 J/g) (Sl. 14), uglavnom usled topljenja Pearlitol Flash<®>. Dva termička događaja su takođe zabeležena za ciklobenzaprin HCl na 50 °C: prvi malog entiteta na 146,5 °C, i drugi između 137 °C i 179 °C (početak na 158,4 °C, ΔH = -163,3 J/g) (Sl. 15), uglavnom usled topljenja Pearlitol Flash<®>. Zabeležena termička ponašanja bila su slična, i nisu uočene interakcije u tableti posle skladištenja na 40 °C i 50 °C. Interakcija zabeležena za binarne smeše više nije
4
uočena, verovatno usled razblaženja API ekscipijensom Pearlitol Flash<®>i smanjenog kontakta između API i lubrikanta natrijum stearil fumarata.
[0082] Ukratko, uočeni su različiti tipovi interakcija između ekscipijenasa i API. Uočena je fizička interakcija sa natrijum stearil fumaratom, naročito u 1:1 odnosu, verovatno usled delimične solubilizacije API ili reakcija na površinama čestica između Cl<->i Na<+>kontrajona. U formulacionom odnosu, ova nekompatibilnost nestaje. Čak i u formulaciji koja je testirana na stabilnost na 40 °C i 50 °C tokom jednog meseca, ova interakcija nije uočena. Uočena je hemijska (kiselina-baza) interakcija sa kalijum fosfatom dvobaznim, kako u odnosu 1:1, tako i u formulacionom odnosu. Nije uočena interakcija sa silicijum dioksidom (koloidni) i Kollidon. Uočena je eutektička interakcija sa Pearlitol Flash<®>, usled prisustva manitola. U formulacionom odnosu (oko 13:1 ekscipijens:API), termički prelaz API je potpuno pomeren formiranjem kompleksa sa ekscipijensom (eutektik). Interakcija sa Opadry Clear je mala i nastaje usled doprinosa PEG koji su prethodili prelazu API. Interakcija sa Opadry II Clear je očigledna i može biti usled prisustva PVA (polivinil alkohol) koji delimično solubilizuje API. Tabela 1 sažima zapažanja za različite ekscipijense sa ciklobenzaprin HCl API.
Tabela 1: Reakcije ekscipijenasa sa API
Primer 2
[0083] Kao što je prethodno opisano, termičke analitičke tehnike dodatno su upotrebljene za procenu kompatibilnosti proizvoda leka (tablete) koji sadrži ciklobenzaprin HCl (API).
Procena kompatibilnosti je sprovedena između API i dodatnih ekscipijenasa u odnosu 1:1. Smeše 1:1 API-ekscipijens formirane su na dva različita načina: prvi, samo mešanjem, i drugi, jakim mlevenjem u ahatnom avanu. Termičko ponašanje zabeleženo u dve različite smeše upoređeno je sa onim za pojedinačne komponente. Na osnovu termičkih događaja koji su zabeleženi za svaku komponentu i za smeše, analize su sprovedene istraživanjem značenja pikova koji su zabeleženi pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) u smešama između API i ekscipijenasa. Štaviše, kako bi se definisala priroda interakcije, sprovedena je i upoređena infracrvena spektroskopija sa Furijeovom transformacijom i zadržanom ukupnom refleksijom (FT-IR/ATR) i difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) nekih uzoraka (API, ekscipijens, i mešane i mlevene smeše).
[0084] Upotrebljene su sledeće sirovine:
Ciklobenzaprin HCl
Dinatrijum fosfat anhidrovani
Dinatrijum fosfat dihidrat
Dinatrijum fosfat heptahidrat
Trinatrijum citrat dihidrat
Effersoda<®>
Sorbitol
Manitol
Smeša API dinatrijum fosfat anhidrovani
Smeša API dinatrijum fosfat dihidrat
Smeša API dinatrijum fosfat heptahidrat
Smeša API trinatrijum citrat dihidrat
Smeša API Effersoda<®>
Smeša API sorbitol
Smeša API manitol
Trinatrijum citrat anhidrovani
Dinatrijum glicin karbonat
Smeša API trinatrijum citrat anhidrovani
Smeša API dinatrijum glicin karbonat
[0085] Alikvoti API i svakog ekscipijensa su izmereni u odnosu 1:1 i mleveni u ahatnom avanu. Zatim su homogene smeše analizirane. Ove smeše uzoraka su bile obeležene sa "B", dok su samo mehaničke smeše bile obeležene sa "A".
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0086] DSC krive zagrevanja su dobijene sa TA 821 DSC Mettler instrumentom pod sledećim uslovima:
Stopa zagrevanja: 10 °C/min
Ambijent: Azot 30 ml/min
Držač uzorka: normalna otvorena aluminijumska posuda
Temperaturni opseg: od 25 °C do 250 °C
Kalibracija instrumenta: uzorak indijuma čistoće 99,999%
Infracrvena spektroskopija sa Furijeovom transformacijom i zadržanom ukupnom refleksijom (FT-IR/ATR)
[0087] FT-IR spektri su prikupljeni Perkin Elmer spectrum Two instrumentom sa vazduhom kao pozadinom i rezolucijom od 4 cm<-1>.
Difrakcija rendgenskih zraka na prahu (XRPD)
[0088] Testovi difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) izvedeni su ULTIMA IV (Rigaku) instrumentom, polaganjem uzorka na statički držač uzorka. Prorez za fokusiranje rendgenskih zraka ima promenljivu širinu, povezanu sa q vrednošću. Rendgenska cev ima bakarni cilj, jačine struje od 40 mA i napona od 40 kV. Zračenje je generisano Kokroft-Volton (Cockcroft-Walton) postupkom, i sačinjeno je od Kα1(1,540562 Å) i Kα2(1,544398 Å). Analitički uslovi su bili: Fiksno vreme; širina uzorkovanja 0,02 step., stopa skeniranja 1,3 s/koraku, 2 q opseg 3,35 step. i držač uzorka; amorfno staklo jednakougaono 9200/2G, 0,2 mm dubine. Uzorak je pritisnut staklenom pločom.
[0089] Dekompozicija ciklobenzaprin HCl sa topljenjem detektovana je između 210 °C i 225 °C (početak na 215,6 °C, ΔH = -105,0 J/g) (Sl. 16). Zatim su analizirane DSC krive zagrevanja smeša u poređenju sa API i ekscipijensima (smeše A i B). Pik interakcije za 1:1 smešu ciklobenzaprin HCl - natrijum fosfat anhidrovani (smeša A) zabeležen je u opsegu od 167 °C do 220 °C (početak na 197,0 °C, ΔH = -109,6 J/g). Uočena je fizička interakcija koju karakteriše smanjenje topljenja API (Sl.17). Pik interakcije za 1:1 smešu ciklobenzaprin HCl - natrijum fosfat anhidrovani (smeša B) zabeležen je u opsegu od 172 °C do 201 °C (početak na 180,9 °C, ΔH = -31,1 J/g). Uočena je fizička interakcija (Sl.18). Upoređivanjem smeša A i B, očigledno je da je interakcija izraženija u mlevenoj smeši (Sl.19).
[0090] Oslobađanje kristalizacione vode iz natrijum fosfata u 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i natrijum fosfat dihidrata (smeša A) uočeno je između 57 °C i 108 °C (početak na 73,4 °C, ΔH = -227,8 J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 174 °C do 220 °C (Sl. 20). Ovaj efekat je sačinjen od dva mala efekta: fizičke interakcije i delimične solubilizacije. Uočeno je nekoliko pikova na prikazu u grafičkom formatu, verovatno usled oslobađanja male količine vode u rastopljenom matriksu. Oslobađanje kristalizacione vode u 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i natrijum fosfat dihidrata (smeša B) zabeleženo je između 61 °C i 100 °C (početak na 71,8 °C, ΔH = -239,8 J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 160 °C do 221 °C (početak na 178,7°C, ΔH = -116,5 J/g) (Sl.21). Uočena je fizička interakcija. Sl.22 pokazuje poređenje između smeša A i B. Interakcija je očiglednija u mlevenoj smeši. Voda koja je prisutna u ekscipijensu može modifikovati smešu i smanjiti stabilnost API.
[0091] Oslobađanje kristalizacione vode u 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i natrijum fosfat heptahidrata (smeša A) (u dva različita koraka) zabeleženo je između 39 °C i 68 °C (početak na 47,2 °C, ΔH = -77,6 J/g) i između 67 °C i 96 °C (početak na 73,8 °C, H = -68,9 J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 176 °C do 220 °C (početak na 199,5 °C, ΔH = -83,4 J/g) (Sl.23). Sa smešom B, kristalizaciona voda je oslobođena (u dva različita koraka) između 43 °C i 54 °C (početak na 45,9 °C, ΔH = -49,6 J/g) i između 73 °C i 98 °C (početak na 77,8 °C °C, ΔH = -151,7 J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 174 °C do 215 °C (početak na 174,5 °C, ΔH = -55,4 J/g) (Sl. 24). Sl. 25 pokazuje poređenje između smeša A i B. Interakcija je očekivana u mlevenoj smeši i pokazala je dva događaja, koja se odnose na pik interakcije i na ostatak API. Voda koja je prisutna u ekscipijensu izazvala je fizičke promene API, čak i na niskim temperaturama.
[0092] Kristalizaciona voda je oslobođena i dekompozicija (kompleksni pik) 1:1 smeše ciklobenzaprin HCl i trinatrijum citrat dihidrata (smeša A) zabeležena je između 154 °C i 183 °C (početak na 167,1 °C, ΔH = -127,6J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 186 °C do 227 °C (početak na 197,2 °C, ΔH = -102,6 J/g) (Sl. 26). Uočena je fizičko-hemijska interakcija. Oslobađanje kristalizacione vode i dekompozicija ekscipijensa (kompleksni pik) u smeši B zabeleženo je između 146 °C i 181 °C (početak na 157,9 °C, ΔH = - 179,4J/g), nakon čega sledi pik interakcije u opsegu od 180 °C do 216 °C (početak na 190,5 °C, ΔH = -88,7 J/g). Uočena je fizičko-hemijska interakcija (Sl.27). Dekompozicija trinatrijum citrata bila je slična u smešama A i B (Sl.28).
[0093] Oslobađanje CO2zabeleženo je u 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl - Effersoda<®>(smeša A) između 99 °C i 187 °C (početak na 109,5 °C, ΔH = -308,0 J/g), nakon čega je sledilo topljenje API u opsegu od 193 °C do 218 °C (početak na 203,2 °C, ΔH = -46,8 J/g) (Sl. 29). Uočena fizička interakcija je bila mala, ali usled nestabilnosti ekscipijensa; očekivan je pik topljenja API i došlo je do interakcije. Smeša B rezultovala je oslobađanjem CO2između 104 °C i 210 °C (početak na 132,9 °C, ΔH = -399,6 J/g) i nestankom pika API (Sl.30). Uočena je fizičko-hemijska interakcija. U poređenim smešama A i B, interakcija mehaničke smeše je bila niža, dok je mlevene smeše bila viša. Takođe, oslobađanje CO2od strane Effersoda<®>pokrilo je ponašanje API, usled mogućih interakcija (Sl.31).
[0094] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i sorbitola (smeša A), topljenje sorbitola pokrilo je pik topljenja API. Događaj je zabeležen između 81 °C i 108 °C (početak na 96,7 °C, ΔH = 88,2 J/g) (Sl. 32). Uočena je interakcija, usled solubilizacije API sorbitolom. Sa smešom B, topljenje sorbitola je takođe pokrilo pik topljenja API. Događaj je zabeležen između 82 °C i 107 °C (početak na 95,3 °C, ΔH = -87,3 J/g) (Sl. 33). Uočena je interakcija, usled solubilizacije API sorbitolom. Interakcija je bila uporediva u obe smeše A i B (Sl.34). Kako bi se potvrdilo da je sorbitol, tokom mešanja, solubilizovao API, sprovedena je XRPD istraga (Sl. 35). Smeša je predstavila nekoliko pikova sorbitola i vrlo malo ciklobenzaprin HCl. Proširenje osnovne vrednosti je indikativno za amorfne faze, usled topljenja matriksa.
[0095] Iznenađujuće, pik interakcije fizičkog kompleksa (eutektik) uočen je u opsegu od 137 °C do 170 °C (početak na 147,3 °C, ΔH = -164,6 J/g) u 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl -manitol (smeša A) (Sl.36). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje eutektika na nižoj temperaturi. Sa smešom B, pik interakcije fizičkog kompleksa (eutektik) je takođe uočen u opsegu od 132 °C do 167 °C (početak na 141,5 °C, H = -153,4 J/g) (Sl. 37). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje eutektika na nižoj temperaturi. Interakcija je bila uporediva u obe smeše (Sl.38).
[0096] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i trinatrijum citrata anhidrovanog (smeša A), pik interakcije je uočen u opsegu od 168 °C do 215 °C (početak na 188,8 °C, ΔH = -102,4 J/g) (Sl. 39). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. Pik interakcije je uočen u opsegu od 158 °C do 211 °C (početak na 167,7 °C, H = -110,1 J/g) u smeši B (Sl. 40). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. U poređenju mlevene i mešane smeše, interakcija je bila očiglednija u mlevenoj smeši (Sl.41).
[0097] U 1:1 smeši ciklobenzaprin HCl i dinatrijum glicin karbonata (smeša A), uočen je široki pik interakcije u opsegu od 155 °C do 231 °C (početak na 180,7 °C, H= -79,3 J/g) (Sl.
42). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. Smeša B je proizvela pik interakcije u opsegu od 155 °C do 231 °C (početak na 184,0 °C, H= -77,0 J/g) (Sl. 43). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo topljenje fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. Interakcija je bila uporediva u obe smeše (Sl.44).
FT-IR/ATR
[0098] Kako bi se definisala priroda interakcija koje su uočene pomoću DSC i razumelo da li je termička obrada, tokom porasta temperature, osnovni uzrok različitih DSC profila, sprovedena je FT-IR/ATR spektroskopska istraga. Na Sl. 45-47, FT-IR/ATR spektri za ciklobenzaprin HCl i trinatrijum citrat anhidrovani (smeša A) pokazani su u superimpoziciji,
4
u različitim regionima. U smeši je uočeno prisustvo svih traka i API i ekscipijensa. Konkretno, u regionu 3000-2000 cm<-1>(Sl. 45), traka hlorohidrata je još uvek bila dobro vidljiva, kao znak da nije došlo do hemijske kiselina-baza reakcije. Na Sl.48, superimpozicija smeša A i B pokazuje da nisu uočene bitne modifikacije.
[0099] Sl. 49-51 pokazuju FT-IR/ATR spektre za ciklobenzaprin HCl i dinatrijum glicin karbonat (smeša A) u superimpoziciji, u različitim regionima. U smeši su uočene sve trake i API i ekscipijensa. Konkretno, u regionu 3000-2000 cm<-1>(Sl. 49), traka hlorohidrata je još uvek bila vidljiva, kao znak da nije došlo do hemijske kiselina-baza reakcije. Sl.52 pokazuje superimpoziciju smeša A i B. Nisu uočene bitne modifikacije. Iz FT-IR/ATR spektara, zabeleženi termički prelazi su nastali zagrevanjem smeša, ali na sobnoj temperaturi, dve komponente su bile stabilne i nisu interagovale.
[0100] Ukratko, uočeni su različiti tipovi interakcija između ekscipijenasa i API. Interakcije su uočene sa svim osnovnim ekscipijensima koji su istraživani (naročito hidratima). Činilo se da su interakcije tipa kiselina/baza reakcije, verovatno između katjona Na i HCl supstance leka. Interakcija je bila očiglednija u mlevenim smešama, pošto je kontakt između API i čestica ekscipijensa bio dublji i bliži. Sa sorbitolom je uočena fizička interakcija, usled solubilizacije API u rastopljenom ekscipijensu, dok je sa manitolom iznenađujuće uočeno formiranje eutektika. Interakcija sa trinatrijum citratom anhidrovanim i dinatrijum glicin karbonatom bila je samo fizička i dešavala se na visokim temperaturama kao što je pokazano pomoću FT-IR/ATR spektroskopije. Tabela 2 pokazuje sažetak interakcija između API i ekscipijenasa za mešane i mlevene smeše.
Tabela 2: Interakcije između ciklobenzaprin HCl i ekscipijenasa
Primer 3
[0101] Kompatibilnost manitola sa ciklobenzaprin HCl istražena je pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), i procenjene su rezultujuće interakcije. Konkretno, formiranje eutektika između manitola i ciklobenzaprin HCl tokom mešanja poboljšalo je koheziju između čestica i obezbedilo bolju fizičku vezu između aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ciklobenzaprin HCl i ekscipijensa manitola. Pored toga, fizičko stanje sprečava eroziju doznog oblika za primenu ciklobenzaprina.
[0102] Interakcija između ciklobenzaprin HCl i Pearlitol Flash<®>(ekscipijens koji sadrži manitol) je nepromenljiva fizička interakcija pošto je u termičkoj ravnoteži u kojoj su dve komponente dobro pomešane i stabilizovane. Fizički, to znači da rastopljeni eutektik, čvrsti eutektik, i čvrsti manitol koegzistiraju u isto vreme i da su u hemijskoj ravnoteži. Rezultujuća čvrsta makrostruktura iz eutektičke reakcije zavisi od nekoliko faktora, uključujući to da dva čvrsta rastvora nukleišu i zajedno rastu tokom mehaničkog mešanja.
[0103] Pošto je manitol uobičajeni ekscipijens u čvrstim formulacijama lekova, ispitan je za kompatibilnost sa ciklobenzaprin HCl istraženo je upotrebom DSC i procenjene su interakcije koje se dešavaju. Iznenađujuće, otkriveno je formiranje eutektika tokom mehaničkog mešanja. Kako bi se potvrdilo formiranje eutektika i kako bi se okarakterisala njegova fizička svojstva, pripremljeno je nekoliko binarnih smeša u različitim odnosima API i ekscipijensa i analizirane su pomoću DSC i XRPD. Formiranje eutektika je poboljšalo koheziju između API i čestica ekscipijensa i osiguralo bolje fizičko povezivanje između njih.
[0104] Kako bi se potvrdilo formiranje eutektika i kako bi se okarakterisala njegova fizička svojstva, pripremljeno je nekoliko binarnih smeša u različitim odnosima API-ekscipijens i analizirane su pomoću DSC i difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD). Smeše su dobijene blagim mlevenjem u ahatnom avanu mikronizovanog ciklobenzaprin HCl i manitola, kako bi se dobila homogena distribucija čestica. Za svaku DSC krivu zagrevanja, procenjene su početna temperatura i entalpija i za eutektički doprinos i za višak komponente. Zabeležene vrednosti su prikazane u grafičkom formatu i dobijen je fazni dijagram između dve komponente sa karakterističnim profilom faznih dijagrama eutektičkih smeša.
[0105] Smeše su takođe istraživane pomoću XRPD i upoređene sa obrascima čistih komponenti. Ove analize su sprovedene kako bi se potvrdilo da je eutektičko jedinjenje samo fizička interakcija između dva proizvoda a ne formiranje novog entiteta sa različitim hemijskim svojstvima. XRPD obrasci koji su dobijeni u smešama, u poređenju sa čistim komponentama, prikazani su u grafičkom formatu kako bi se potvrdila linearnost intenziteta pikova (cpf) manitola i ciklobenzaprin HCl, i proporcionalna visina pika pri karakterističnim 2θ uglovima.
[0106] Alikvoti ciklobenzaprin HCl API i manitola izmereni su u odnosima koji su opisani u nastavku i mleveni u ahatnom avanu, i homogene smeše su naknadno analizirane.
Smeša Količina API (%)
1 15
2 30
3 40
4 45
5 50
6 65
7 75
8 80
9 90
10 95
Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0107] DSC krive zagrevanja su dobijene upotrebom TA 821 DSC Mettler instrumenta pod sledećim uslovima:
4
Difrakcija rendgenskih zraka na prahu (XRPD)
[0108] Testovi difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) izvedeni su ULTIMA IV (Rigaku) instrumentom, polaganjem uzorka na statički držač uzorka. Prorez za fokusiranje rendgenskih zraka ima promenljivu širinu, povezanu sa θ vrednošću. Rendgenska cev ima bakarni cilj, jačine struje od 40 mA i napona od 50 kV. Zračenje je generisano Kokroft-Volton postupkom, i sačinjeno je od Kα1(1,540562 Å) i Kα2(1,544398 Å). Analitički uslovi su bili kao što sledi:
Fiksno vreme: širina uzorkovanja 0,02 step.; stopa skeniranja 1,3 s/koraku
2 θ opseg: 3/50 step.
Držač uzorka: amorfno staklo - jednakougaono 9200/2G, 0,2 mm dubine. Uzorak je pritisnut staklenom pločom.
[0109] Čiste komponente ciklobenzaprin HCl i manitol, kao i smeše ova dva, analizirane su pomoću DSC (Tabela 1). Sl. 53 prikazuje krivu topljenja sa 100% ciklobenzaprin HCl. Topljenje sa dekompozicijom detektovano je između 210 °C i 221 °C (početak na 215,5 °C, ΔH = -100,6 J/g). Sl.54 prikazuje krivu topljenja sa 100% manitola. Topljenje je detektovano između 151 °C i 173 °C (početak na 164,4 °C, ΔH = -256,8 J/g). Sl. C-L prikazuju različite smeše. Tabela 3 sažima podatke.
Tabela 3: Sažetak DSC podataka
[0110] Prethodno navedeni rezultati demonstrirali su da se eutektička kompozicija formira na približno 75% ciklobenzaprin HCl (API) i 25% manitola. Ispod 75%, uočena su dva različita pika topljenja od topljenja eutektičke frakcije i viška pojedinačnih komponenti. Sl. 65
4
pokazuje fazni dijagram koji prikazuje početne temperature topljenja eutektičke frakcije i viška komponenti, prikazane u grafičkom formatu kao funkcija procenta API. Na dijagramu je prisutno pet različitih zona:
Zona A: Višak manitola (tečni eutektik čvrsti manitol)
Zona B: Višak ciklobenzaprin HCl (tečni eutektik čvrsti ciklobenzaprin HCl)
Zona C: Čvrsti eutektik sa manitolom
Zona D: Čvrsti eutektik sa ciklobenzaprin HCl
Zona E: Tečna faza sa manitolom i ciklobenzaprin HCl
[0111] U Zoni A, kada je procenat API povećan, početna temperatura viška manitola se smanjila dok je temperatura eutektičke frakcije ostala konstantna oko 143 °C. Iznad eutektičke kompozicije, višak API je doveo do povećanja temperature (Zona B). Pored toga, postojala je dobra korelacija između smeše i temperature. Nekoliko malih odstupanja od krive trenda nastalo je usled nepotpuno homogene smeše praha.
[0112] Sl. 66 pokazuje entalpiju topljenja eutektika kao funkciju procenta API. Entalpija topljenja eutektika se povećava sve dok se ne postigne eutektička kompozicija. Pri eutektičkoj kompoziciji trebalo bi da se postigne maksimalna vrednost, ali usled delimične dekompozicije proizvoda nije bilo moguće pravilno proceniti toplotu topljenja. Umesto toga, grafički prikaz pokazuje teorijsku vrednost, dobijenu na osnovu entalpije topljenja čistih jedinjenja. Eutektička kompozicija odgovara 75% API, 25 manitola, po težini. Teorijski odnos između molekulskih težina (311,38 mt/182,17mt) bio je 1,71, dok odnos iz težinskog procenta [(0,75/311,38mt) / (0,25/182,17mt)] daje molski odnos za eutektik od 1,76 (tj. 1,76 mola ciklobenzaprin HCl na 1 mol manitola u eutektiku).
XRPD
[0113] Kako bi se potvrdilo da je eutektička kompozicija bila samo fizička smeša i da nije formiran novi entitet ili adukt, smeše su analizirane pomoću difrakcije rendgenskih zraka na prahu, gde nisu primenjivane termičke obrade (čisti ciklobenzaprin HCl, Sl. O-P; čisti
4
manitol, Sl. Q-R). Sl. S prikazuje slaganje čistog manitola, API, i eutektičke smeše pri 75%, pokazujući različite zone difrakcije gde se ne razlikuju pikovi čistih komponenti i nisu detektovane smetnje. Sl. 72 pokazuje slaganje čistog manitola i API i njihovih smeša, gde je bilo moguće istaći tri različita opsega difrakcije: manitol 14,1-15,0° 2θ, API 12,5-13,3° 2θ i 17,5-18,2° 2θ.
[0114] Unutar ovih opsega, sprovedena je evaluacija za svaku analiziranu smešu (30, 50, 65, 75 i 90%). Svaka visina pika je prikazana u grafičkom formatu kao funkcija API % i dobijen je koeficijent linearnosti (Sl. U-V). Dobijene su dobre korelacije između koncentracije i visine pikova. API i manitol, kada su pomešani, nisu rezultovali formiranjem adukta, već samo formiranjem fizičkog eutektika.
[0115] Ukratko, podaci pokazuju da termičko ponašanje smeša predstavlja dve endoterme, koje se odnose na eutektik i na topljenje viška glavne komponente. Termički entiteti zabeleženi za smeše slažu se sa procentom odnosa API/manitol koji je prisutan u eutektičkoj smeši. Na eutektičkoj kompoziciji bio je vidljiv samo jedan pik topljenja. Eutektička kompozicija je postignuta na oko 75% API i 25% manitola. Eutektička kompozicija je potvrdila molsku stehiometriju (odnos između dve komponente: 1,76). Temperatura topljenja eutektika bila je oko 143,6°C i zabeležena je za sve smeše koje su istraživane. Prema XRPD, nije došlo do interakcije adukta između API i manitola, već samo formiranja fizičkog eutektika.
Referentni primer 4
[0116] Termičke analitičke tehnike upotrebljene su za procenu kompatibilnosti proizvoda leka amitriptilin HCl. Procena kompatibilnosti je sprovedena između API i ekscipijenasa u odnosu 1:1. Na osnovu termičkih događaja koji su zabeleženi za svaku komponentu i za smeše, analize su sprovedene istraživanjem pikova koji su zabeleženi pomoću DSC u smešama između API i ekscipijenasa. Razlike u termičkim profilima između pojedinačnog jedinjenja i srodnih smeša dobijene su posle mlevenja proizvoda u ahatnom avanu.
[0117] DSC je izvedena suštinski kao što je opisano u Primerima 1 i 2. Upotrebljene su sledeće sirovine:
4
Amitriptilin HCl
Natrijum stearil fumarat
Stearinska kiselina
Glicerol dibehenat
Magnezijum stearat
Pearlitol flash
Pearlitol 200 SO/Manitol
Unipure DW/ preželatinizirani kukuruzni skrob
Krospovidon - Kollidon CL
Silicijum dioksid koloidni/Aerosil 200
Natrijum fosfat dvobazni
Natrijum bikarbonat
Natrijum karbonat
Natrijum fosfat dodekahidrat
Natrijum fosfat anhidrovani.
[0118] Topljenje i dekompozicija 100% amitriptilin HCl detektovano je između 192 °C i 202 °C (početak na 195,1 °C, ΔH = -93,9J/g) (Sl.75).
[0119] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum stearil fumarata, endotermni prelazi natrijum stearil fumarata zabeleženi su u opsegu od 90 °C do 120 °C (Sl.76). Nije detektovan prelazni pik API, i uočena je fizička interakcija.
[0120] Endotermni prelazi stearinske kiseline u 1:1 smeši amitriptilin HCl i stearinske kiseline zabeleženi su u opsegu od 47 °C do 64 °C. Prelazni pik API detektovan je između
4
179 °C i 195 °C (početak na 181,1 °C, ΔH =-5,15 J/g) (Sl. 77). Uočena je mala fizička interakcija.
[0121] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i glicerol dibehenata (ili glicerol behenata), endotermni prelazi glicerol dibehenata zabeleženi su u opsegu od 63 °C do 74 °C. Prelazni pik API detektovan je između 186 °C i 199 °C (početak na 189,0 °C, ΔH =-3l,0 J/g) (Sl.78). Uočena je mala fizička interakcija.
[0122] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i magnezijum stearata, endotermni prelazi magnezijum stearata zabeleženi su u opsegu od 100 °C do 120 °C. Prelazni pik API detektovan je između 169 °C i 187 °C (početak na 174,0 °C, ΔH = -10,6 J/g) (Sl. 79). Uočena je mala fizička interakcija.
[0123] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i Pearlitol Flash<®>, ekscipijensa koji sadrži manitol, uočen je pik interakcije fizičkog kompleksa (eutektik) u opsegu od 130 °C do 170 °C (Sl. 80). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo fuzija fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. Eutektička tačka topljenja odgovara 135,1 °C (početna vrednost) (Sl.81).
[0124] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i Pearlitol 200 SD/manitol, uočen je pik interakcije fizičkog kompleksa (eutektik) u opsegu od 130 °C do 170 °C (Sl. 82). Nije detektovano prelazno topljenje API, samo fuzija fizičkog kompleksa na nižoj temperaturi. Eutektička tačka topljenja odgovara 132,8 °C (početna vrednost) (Sl. 83). Razlika u temperaturama topljenja od oko 2 °C, u poređenju sa smešom sa samo Pearlitol flash, je usled prisustva dodatnog manitola u ovoj smeši.
[0125] Oslobađanje upijene vode u 1:1 smeši amitriptilin HCl i Unipure DW/kukuruzni skrob (delimično preželatinizirani) zabeleženo je između 30 °C i 110 °C, nakon čega je sledilo topljenje API između 178 °C i 199 °C (početak na 181,9 °C, ΔH =-28,2 J/g) (Sl. 84). Nije detektovana interakcija.
[0126] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i krospovidona (Kollidon CL), zabeleženo je oslobađanje upijene vode između 30 °C i 100 °C, nakon čega je sledilo topljenje/dekompozicija API između 192 °C i 200 °C (početak na 194,4 °C, ΔH = -41,3 J/g) (Sl. 85). Nije detektovana interakcija.
[0127] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i silicijum dioksida (koloidni), pik topljenja API zabeležen je između 188 °C i 200 °C (početak na 193,7 °C, ΔH = -17,2 J/g) (Sl. 86). Nije detektovana interakcija, samo smanjenje stepena kristalnog amitriptilin HCl.
[0128] Endotermni prelazi natrijum fosfata dvobaznog u 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum fosfata dvobaznog zabeleženi su u opsegu od 60 °C do 80 °C. Prelazni pikovi API detektovani su na 180 °C i 193 °C (Sl.87).
4
[0129] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum bikarbonata, endotermni prelazi natrijum bikarbonata zabeleženi su u opsegu od 150 °C do 180 °C (Sl. 88). Nije detektovan prelazni pik API. Uočena je fizička interakcija.
[0130] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum karbonata, endotermni prelazi natrijum karbonata zabeleženi su u opsegu od 70 °C do 90 °C (Sl.89). Prelazni pikovi API detektovan je između 180 °C i 197 °C (početak na 182,8 °C, ΔH = -33,8 J/g). Uočena je mala fizička interakcija.
[0131] U 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum fosfat dodekahidrata, endotermni prelazi su zabeleženi u opsegu od 40 °C do 112 °C (Sl.90). Nije detektovan prelazni pik API. Uočena je fizička/hemijska interakcija.
[0132] Endotermni prelaz natrijum fosfata u 1:1 smeši amitriptilin HCl i natrijum fosfata anhidrovanog zabeležen je u opsegu od 40 °C do 90 °C. Prelazni pik API detektovan je između 174 °C i 192 °C (početak na 179,8 °C, ΔH = -222,8 J/g) (Sl.91). Nije uočena fizička interakcija.
[0133] Ukratko, uočeni su različiti tipovi interakcija između ekscipijenasa i APl. Uočena je fizička interakcija sa magnezijum stearatom i natrijum fosfatom dvobaznim, verovatno zbog delimične solubilizacije API. Uočena je eutektička interakcija sa Pearlitol flash i Pearlitol 200 SO/manitol, usled prisustva manitola. Termički prelaz API je potpuno pomeren formiranjem kompleksa sa ekscipijensom eutektika. Uočena je fizička interakcija sa natrijum stearil fumaratom, verovatno zbog delimične solubilizacije API ili reakcija na površinama čestica između HCl i Na kontrajona. Uočena je fizička interakcija sa natrijum fosfat dodekahidratom, takođe verovatno zbog delimične solubilizacije API. Nije uočena interakcija sa stearinskom kiselinom, glicerol dibehenatom, Unipure DW/kukuruznim skrobom delimično preželatiniziranim, silicijum dioksidom (koloidni), krospovidonom/Kollidon CL, natrijum karbonatom, natrijum bikarbonatom, ili natrijum fosfatom anhidrovanim. Tabela 4 sažima uočene podatke.
Tabela 4: Interakcije između API i ekscipijenasa
Primer 4
[0134] Kako bi se proverilo da li vlažno mešanje ciklobenzaprina i manitola menja eutektik, 10 g eutektičke smeše (75% API i 25% manitola) stavljeno je u avan sa 1 ml vode i mešano do postizanja konzistencije paste. Ova pasta je ostavljena da se osuši na sobnoj temperaturi dok nije mlevena u avanu. Samleveni prah je prosejan u situ od 500 μm. Morfologija uzorka koji je oslonjen na adhezivnu grafitnu ploču i obložen zlatnim slojem procenjena je pomoću skenirajućeg elektronskog mikroskopa (SEM) FEI S50 instrumenta sa elektronskim snopom ubrzanim naponom od 25 kV. Specifična površina (SSA) i poroznost praha procenjeni su pomoću BET postupka (azot), odstranjivanjem gasa iz uzoraka na 40 °C pod azotom tokom 2 sata u Micromeritics Tristar II 3020 instrumentu. DSC krive zagrevanja dobijene su pomoću TA 821 DSC Mettler instrumenta pod sledećim uslovima:
Stopa zagrevanja: 10 °C/min
Ambijent: azot 30 ml/min
Držač uzorka: normalna otvorena aluminijumska posuda
1
Temperaturni opseg: od 25 °C do 250 °C
Kalibracija instrumenta: uzorak indijuma čistoće 99,999%
Testovi difrakcije rendgenskih zraka na prahu (XRPD) izvedeni su ULTIMA IV (Rigaku) instrumentom, polaganjem uzorka na statički držač uzorka. Prorez za fokusiranje rendgenskih zraka ima promenljivu širinu, povezanu sa θ vrednošću. Rendgenska cev ima bakarni cilj, jačine struje od 40 mA i napona od 50 kV, i zračenje generisano Kokroft-Volton postupkom sačinjeno je od Kα1(1,540562 Å) i Kα2(1,544398 Å). Analitički uslovi su bili sledeći:
Fiksno vreme
Širina uzorkovanja: 0,02 step.
Stopa skeniranja: 1,3 s/koraku
2 θ opseg: 3÷50 step.
Držač uzorka: amorfno staklo - jednakougaono 9200/2G, 0,2 mm dubine. Uzorak je pritisnut staklenom pločom.
[0135] SEM pokazuje da eutektik koji je formiran vlažnom granulacijom ima čestice sa tvrdim površinama kao što se vidi na Sl.92. Ove čestice se mogu uporediti sa česticama koje su uočene pomoću SEM čistog ciklobenzaprin HCl (Sl. 93) i čistog manitola (Sl.94). Fizičke karakteristike su izmerene i sažete su u Tabeli 5 (SSA: specifična površina; D10: 10% čestica je manje od ovog merenja; D50: 50% čestica je manje od ovog merenja; D90: 90% čestica je manje od ovog merenja). Sl. 95 prikazuje distribuciju veličine čestica vlažno granulisanog eutektika i Sl. 96 prikazuje zapreminu pora preko prečnika vlažno granulisanog eutektika. Štaviše, i DSC i difrakcija rendgenskih zraka na prahu pokazuju potpunu inkorporaciju manitola u eutektičku kompoziciju (Sl.97 i Sl.98, respektivno).
Tabela 5: Fizičke karakteristike eutektika koji je formiran vlažnom granulacijom
2
Primer 5
[0136] Pored vlažnog mešanja, sušenje raspršivanjem se takođe može upotrebljavati za mešanje sastojaka za pravljenje farmaceutskih kompozicija. Pet smeša (10 g) manitola i ciklobenzaprin HCl, u različitim odnosima, rastvoreno je u 500 ml vode za sušenje raspršivanjem. Ukupna koncentracija čvrste supstance bila je 2% tež./zapr., iako je 15% tež./zapr. takođe radilo u ranijim testovima (podaci nisu pokazani). Rastvori su sušeni raspršivanjem upotrebom Bćchi sušare raspršivanjem B-290 (Bćchi Labortechnik, Flawil, Švajcarska) pod uslovima koji su navedeni u Tabeli 6. Meke mikročestice dobijene su u slučaju prve dve kreirane serije, dok su ostale serije imale blago žute ljuspice i kristale. Dobijeni prinos opada sa povećanjem procenta ciklobenzaprin HCl u rastvoru koji se suši raspršivanjem.
Tabela 6: Parametri procesa sušenja raspršivanjem
[0137] DSC pokazuje da sušenje raspršivanjem smeše ciklobenzaprin HCl-manitol neočekivano konvertuje manitol u eutektiku iz njegovog β oblika u njegov δ oblik. Manitol je sposoban da kristališe u tri polimorfna stanja: α, β, i δ. Ova tri oblika mogu se razlikovati pomoću difrakcije rendgenskih zraka na prahu i na osnovu različitih tačaka topljenja za svaki polimorf. Videti, npr. Sharma i Kalonia, AAPS PharmaSciTech 5(1):E10 (2004). U prethodnim Primerima, manitol koji je bio upotrebljen bio je β polimorfni manitol. Kako bi se testiralo da li je sam proces sušenja raspršivanjem bio dovoljan da se manitol konvertuje iz β manitola u δ manitol, SEM i DSC su izvedene na β manitolu koji je osušen raspršivanjem. Sl.
99 i Sl. 100 pokazuju da manitol koji je osušen raspršivanjem izgleda drugačije od čistog manitola, ali DSC je otkrila da samo sušenje raspršivanjem nije moglo da konvertuje β manitol u δ manitol (Sl. 101). Ovo je u skladu sa ranijim studijama manitola koji je osušen raspršivanjem. Videti, npr. Hulse et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 35(6):712-718 (2009). Bez želje da se vezujemo za teoriju, izgleda da je promena polimorfnog stanja manitola usled kombinacije sušenja raspršivanjem i dodavanja ciklobenzaprina. Ovo može biti zato što sušenje raspršivanjem, za razliku od vlažnog ili suvog mešanja, uključuje rastvaranje komponenti, i zatim omogućavanje da zajedno kokristalizuju. Smeše koje su testirane pomoću DSC bile su 25% ciklobenzaprina:75% manitola (po težini) (Sl. 102), 50% ciklobenzaprina:50% manitola (po težini) (Sl. 103), 75% ciklobenzaprina:25% manitola (po težini) (Sl.104), i 90% ciklobenzaprina: 10% manitola (po težini) (Sl.105). Ova merenja su upotrebljena za izračunavanje tačke topljenja od 134 °C i za generisanje faznog dijagrama za eutektičku kompoziciju (Sl. 106). Kada se fazni dijagram dobijen posle sušenja raspršivanjem (δ polimorf) uporedi sa faznim dijagramom posle mešanja (β polimorf, Sl. 65), jasno se mogu uočiti razlike između tačaka topljenja. Tačka topljenja za β polimorf je 143 °C, dok je tačka topljenja za δ polimorf 134 °C. Ova niža tačka topljenja je korisna pošto pomaže u rastvaranju, kao što je opisano u nastavku. XRPD čistog manitola i ciklobenzaprin HCl (Sl. 107) u poređenju sa XRPD eutektika koji je formiran sušenjem raspršivanjem (Sl. 108) takođe potvrđuje da sušenje raspršivanjem rezultuje formiranjem δ manitola. Zaista, XRPD obrazac pokazuje da je čak i pri 10% manitola sav manitol prisutan u δ polimorfu.
[0138] Fizička svojstva δ manitol eutektika takođe su izmerena, i opisana su u Tabeli 7 (SSA: specifična površina; D10: 10% čestica je manje od ovog merenja; D50: 50% čestica je manje od ovog merenja; D90: 90% čestica je manje od ovog merenja). SEM otkriva da su čestice koje su formirane sušenjem raspršivanjem mnogo poroznije od onih koje su formirane vlažnom granulacijom (Sl. 109 i Sl. 110). Sl. 111 prikazuje distribuciju veličine čestica
4
eutektika koji je osušen raspršivanjem i Sl. 112 prikazuje zapreminu pora preko prečnika eutektika koji je osušen raspršivanjem. Sl. 113-116 prikazuju podatke difrakcije rendgenskih zraka na prahu. Konkretno, Sl.113 prikazuje difrakciju rendgenskih zraka na prahu (20 od 8-18 stepeni) na 25%:75% rastvoru manitol:ciklobenzaprin HCl (po težini) iz eksperimenta sušenja raspršivanjem i iz ciklobenzaprin HCl. Označene su lokacije očekivanih pikova iz manitol β polimorfa ("oblik beta") i δ polimorfa ("oblik delta"). Slika 114 prikazuje difrakciju rendgenskih zraka na prahu (20 od 22 - 30 stepeni) na 25%:75% rastvoru manitol:ciklobenzaprin HCl (po težini) iz eksperimenta sušenja raspršivanjem i iz ciklobenzaprin HCl. Označene su lokacije očekivanih pikova iz manitol β polimorfa ("oblik beta") i δ polimorfa ("oblik delta"). Slika 115 prikazuje difrakciju rendgenskih zraka na prahu (20 od 8 - 19 stepeni) na 25%:75% rastvoru manitol:ciklobenzaprin HCl (po težini) iz eksperimenta sušenja raspršivanjem, ciklobenzaprin HCl, i manitol β polimorfa ("oblik beta"). Slika 116 prikazuje difrakciju rendgenskih zraka na prahu (20 od 22 - 30 stepeni) na 25%:75% rastvoru manitol-ciklobenzaprin HCl (po težini) iz eksperimenta sušenja raspršivanjem, ciklobenzaprin HCl, i manitol β polimorfa ("oblik beta").
Tabela 7: Fizička svojstva δ manitol eutektika
[0139] Kako bi se testirala svojstva rastvaranja δ manitol eutektika, testovi rastvaranja su sprovedeni sa Copley DIS 6000 instrumentom pod sledećim uslovima:
Aparat: USP Paddle
O/min: 50
Medijum: pirofosfatni pufer 0,5% pH = 4,5 ± 0,05
Aditiv: Metocel 0,3%
Zapremina suda: 300 ml
Temperatura: 37 ± 0,5 °C
Vreme uzorkovanja: 1, 2, 5, 10, 20, 30, i 60 minuta, zatim svaki sat do 6 sati.
Rastvori za uzorkovanje su razblaženi 1 do 50 ml i zatim 1 do 50 ml sa medijumom i podvrgnuti UV analizi sa UV (GBC Cintral 10e) pod sledećim uslovima:
λmax: 224 nm
Kiveta: Quartz 1 cm
Prazno: medijum
Sl. 117 pokazuje jonizaciju ciklobenzaprina na različitim pH. Primetno, na pH 4,5 još uvek je prisutna slobodna baza. Slobodna baza ne ide u rastvor, tako da rastvaranje ciklobenzaprina ne dostiže 100%. Testovi rastvaranja sprovedeni su na vlažno granulisanoj smeši (Sl. 118) i smeši koja je osušena raspršivanjem (Sl. 119 i 120) kako bi se testiralo da li δ manitol eutektik ima drugačija svojstva rastvaranja od proizvoda rastvaranja β manitola. Sl. 119 prikazuje poređenja između vlažno granulisane (WG), suvo mešane (MIX), i smeše koja je osušena raspršivanjem (SD), kao i samog ciklobenzaprin HCl (API), tokom 6 sati. Ovi eksperimenti pokazuju da se, naročito tokom prvog sata (Sl. 120), kompozicija koja je osušena raspršivanjem rastvara brže nego i vlažno granulisana i suvo mešana kompozicija, demonstrirajući prednosti δ manitol eutektika. Ovo poboljšano rastvaranje je korisno pošto će povećati stopu apsorpcije ciklobenzaprina i u oralnim i u sublingvalnim formulacijama. δ manitol eutektik je takođe stabilan čak i posle tri nedelje ubrzanih testova stabilnosti kada se skladišti na 50 °C u pećnici. U ovim testovima, δ oblik je ostao nepromenjen i nije uočena transformacija u β oblik (podaci nisu pokazani).
[0140] Na osnovu iznenađujućeg zapažanja δ manitola u ciklobenzaprin eutektiku, sušenje raspršivanjem se takođe može upotrebljavati za stvaranje δ manitol eutektika sa amitriptilinom.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Eutektik manitola i ciklobenzaprin HCl.
2. Eutektik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što sadrži 75% ±2% ciklobenzaprin HCl i 25% ±2% manitola po težini.
3. Eutektik prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što je molski odnos ciklobenzaprin HCl:manitolu 1,76±0,1.
4. Eutektik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što manitol je β manitol.
5. Eutektik prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što se eutektik topi na 143,6±3 °C.
6. Eutektik prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što ciklobenzaprin HCl je mikronizovani ciklobenzaprin HCl.
7. Postupak proizvodnje eutektika prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačen time što sadrži mešanje ciklobenzaprin HCl i manitola ili mlevenje ciklobenzaprin HCl i manitola.
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što sadrži mlevenje ciklobenzaprin HCl i manitola.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što se ciklobenzaprin HCl i manitol melju u granulatoru sa visokim smicanjem.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što sadrži mešanje ciklobenzaprin HCl i manitola.
11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što se ciklobenzaprin HCl i manitol mešaju putem komprimovanja.
12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time što se ciklobenzaprin HCl i manitol komprimuju putem kompaktovanja na valjcima.
13. Postupak proizvodnje eutektika prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što sadrži sušenje raspršivanjem ciklobenzaprin HCl i manitola.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 7-13, naznačen time što ciklobenzaprin HCl je mikronizovani ciklobenzaprin HCl.
RS20240532A 2013-03-15 2014-03-14 Eutektičke formulacije ciklobenzaprin hidrohlorida i manitola RS65500B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361792757P 2013-03-15 2013-03-15
EP19214535.7A EP3650081B1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and mannitol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65500B1 true RS65500B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=51538423

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200094A RS60015B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Eutektičke formulacije ciklobenzapirin hidrohlorida i manitola
RS20240532A RS65500B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Eutektičke formulacije ciklobenzaprin hidrohlorida i manitola

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200094A RS60015B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Eutektičke formulacije ciklobenzapirin hidrohlorida i manitola

Country Status (27)

Country Link
US (11) US9636408B2 (sr)
EP (2) EP3650081B1 (sr)
JP (5) JP6310542B2 (sr)
CN (2) CN110152005B (sr)
AU (1) AU2014233277B2 (sr)
BR (1) BR112015022095B1 (sr)
CA (2) CA3119755C (sr)
CY (1) CY1122740T1 (sr)
DK (2) DK2968992T3 (sr)
ES (2) ES2982441T3 (sr)
FI (1) FI3650081T3 (sr)
HR (2) HRP20240648T1 (sr)
HU (2) HUE066883T2 (sr)
IL (1) IL241353B (sr)
LT (2) LT2968992T (sr)
MX (2) MX388137B (sr)
MY (1) MY196014A (sr)
NZ (2) NZ631152A (sr)
PL (2) PL2968992T3 (sr)
PT (2) PT2968992T (sr)
RS (2) RS60015B1 (sr)
SA (1) SA515361124B1 (sr)
SG (2) SG11201507124XA (sr)
SI (2) SI3650081T1 (sr)
SM (2) SMT202000045T1 (sr)
TW (2) TWI740136B (sr)
WO (1) WO2014145156A2 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011017049A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Medical device for treating heart failure through blood volume redistribution
PL2501234T3 (pl) 2009-11-20 2018-01-31 Tonix Pharma Holdings Ltd Sposoby i kompozycje stosowane w leczeniu dolegliwości związanych z zespołem stresu pourazowego z użyciem cyklobenzapryny
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
CA3118913C (en) * 2012-06-15 2024-04-30 Tonix Pharma Holdings Limited Compositions and methods for transmucosal absorption
US9636408B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
US12168004B2 (en) 2014-02-05 2024-12-17 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment of migraine
HK1232218A1 (zh) 2014-02-05 2018-01-05 Merck Sharp & Dohme Llc Cgrp-活性化合物的片剂制剂
MY186047A (en) * 2014-09-18 2021-06-17 Tonix Pharma Holdings Ltd Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
MX2020006140A (es) * 2017-12-11 2020-08-13 Tonix Pharma Holdings Ltd Tratamiento con ciclobenzaprina para la agitacion, psicosis y deterioro cognitivo en la demencia y enfermedades neurodegenerativas.
US12383545B1 (en) 2018-06-08 2025-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
BR112021003107A2 (pt) * 2018-08-20 2021-05-11 Tonix Pharma Holdings Limited métodos de tratamento de transtorno de estresse agudo e transtorno de estresse pós-traumático
NL2023661B1 (en) 2019-08-19 2021-04-21 Seranovo Holding B V Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
JP7088153B2 (ja) * 2019-09-19 2022-06-21 カシオ計算機株式会社 Ｃａｐ（周期性脳波活動）検出装置、ｃａｐ（周期性脳波活動）検出方法及びプログラム
WO2021207561A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Cyclobenzaprine treatment for sexual dysfunction
BR112023001615A2 (pt) 2020-07-29 2023-04-04 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Tratamento para enxaqueca
CA3202722A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Cyclobenzaprine treatment for alcohol use disorder
IL303497A (en) 2020-12-07 2023-08-01 TONIX Pharmaceuticals Holding Corp Cyclobenzaprine treatment for fibromyalgia
CA3206184A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
WO2022170107A2 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. An improved method of assessing clinical response in the treatment of ptsd symptoms
CN113116843A (zh) * 2021-05-11 2021-07-16 福建海西新药创制有限公司 一种含有缬沙坦的药物组合物及其制备方法
JP2024533756A (ja) 2021-09-27 2024-09-12 アラガン ファーマスーティカルズ インターナショナル リミテッド アトゲパントを含む片頭痛の併用療法
EP4412602A1 (en) 2021-10-06 2024-08-14 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Cyclobenzaprine for treatment or prevention of sexual dysfunction associated with mental health conditions in female patients
US20230414536A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CYCLOBENZAPRINE TREATMENT FOR POST-ACUTE SEQUELAE OF (SARS)-CoV-2 INFECTION (PASC)
WO2025160302A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Cyclobenzaprine treatment for acute stress reaction or acute stress disorder
CN120059783B (zh) * 2025-04-24 2025-07-04 太原理工大学 一种低共熔溶剂循环萃取促进沥青快速氧化的方法

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968507A (en) 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
IL72684A (en) 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
JP2551754B2 (ja) * 1986-04-17 1996-11-06 内橋エステック 株式会社 ペレツト型温度ヒユ−ズ
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
FR2635461B1 (fr) 1988-08-18 1992-01-17 Adir Utilisation de derives tricycliques pour l'obtention de medicaments destines au traitement du stress
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
SG47101A1 (en) 1992-07-31 1998-03-20 Us Bioscience Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5498421A (en) 1993-02-22 1996-03-12 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Composition useful for in vivo delivery of biologics and methods employing same
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE4439858A1 (de) 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Durch Co-Sprühtrocknung erhältliche Polyol-Zusammensetzung
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6649186B1 (en) 1996-09-20 2003-11-18 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
WO1999018937A1 (en) 1997-10-16 1999-04-22 Merck & Co., Inc. New cyclobenzaprine composition
DE69904465T2 (de) 1998-05-14 2003-10-02 Alza Corp., Mountain View Therapie von depressionen
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
JP2003506484A (ja) 1999-08-13 2003-02-18 ベラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 非常に低用量のシクロベンザプリンを使用する睡眠障害の処置または予防するための組成物使用
GB2368283A (en) 1999-08-13 2002-05-01 Vela Pharmaceuticals Inc Cyclobenzaprine for treating generalized anxiety disorder and compositions thereof
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
AU2001261744A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Npd Llc Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements
AU2002354017B2 (en) 2001-11-05 2007-08-16 Krele Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing compliance with therapies using aldehyde dehydrogenase inhibitors and treating alcoholism
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
WO2004039320A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. STEREOISOMERS OF p-HYDROXY-MILNACIPRAN, AND METHODS OF USE THEREOF
LT1585548T (lt) 2002-12-09 2018-09-25 Abraxis Bioscience, Llc Farmakologinių agentų kompozicijos ir įvedimo būdai
US20050059656A1 (en) 2003-04-07 2005-03-17 Cornell Research Foundation, Inc. Compositions and methods for protecting against mitochondria component-mediated pathology
CN1816346B (zh) 2003-05-29 2013-04-17 希拉有限责任公司 耐滥用的苯异丙胺化合物
JP2007510642A (ja) 2003-11-03 2007-04-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害の治療のための新規ノルエピネフリン再取込み阻害薬
US20050143350A1 (en) 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
EP1727520A2 (en) * 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
JP5179757B2 (ja) 2004-02-17 2013-04-10 トランセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
US20070196364A1 (en) 2004-07-27 2007-08-23 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical Formulation and Process
TWI377913B (en) 2005-01-24 2012-12-01 Food Science Co Ltd B Eutectic crystalline sugar alcohol and manufacturing method thereof
US7532935B2 (en) 2005-07-29 2009-05-12 Cyberonics, Inc. Selective neurostimulation for treating mood disorders
US7994220B2 (en) 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US20080146672A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Denton Marcia Marye Topical Eutectic Anesthetic Composition for Oral or Dermal Tissue
NZ581707A (en) 2007-05-07 2011-05-27 Chelsea Therapeutics Inc Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
AU2008268667A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 6.5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists
CN101951912A (zh) 2007-07-23 2011-01-19 辛诺西亚治疗公司 创伤后应激障碍的治疗
US20090060983A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
ES2731881T3 (es) 2007-09-25 2019-11-19 Formulex Pharma Innovations Ltd Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación
EP2203158A4 (en) * 2007-10-30 2012-12-26 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH TELMISARTAN AND HYDROCHLORTHIAZIDE
US20090148532A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Venkatesh Gopi M Preparation of controlled release skeletal muscle relaxant dosage forms
JP5714910B2 (ja) 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
WO2009100222A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Qps Llc Non-polymeric compositions for controlled drug delivery
US9314469B2 (en) 2008-05-05 2016-04-19 Tonix Pharma Holdings Limited Method for treating neurocognitive dysfunction
JP5380909B2 (ja) 2008-05-30 2014-01-08 株式会社ブリヂストン 金型及び樹脂発泡成形品の成形方法
US20100266682A1 (en) 2008-12-10 2010-10-21 Nipun Davar Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same
US20100247586A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Andreas Hugerth Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties
EP2233134A1 (en) 2009-03-27 2010-09-29 McNeil AB Multi-portion intra-oral dosage form with organoleptic properties
US8871263B2 (en) * 2009-09-24 2014-10-28 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing radiofrequency energy and meltable binder
PL2501234T3 (pl) 2009-11-20 2018-01-31 Tonix Pharma Holdings Ltd Sposoby i kompozycje stosowane w leczeniu dolegliwości związanych z zespołem stresu pourazowego z użyciem cyklobenzapryny
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
KR20130132774A (ko) 2010-09-01 2013-12-05 토닉스 파마슈티컬스, 아이엔씨. 코카인 중독에 대한 치료
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
ITMI20110558A1 (it) 2011-04-06 2012-10-07 Campiglio Consulting Srl Composizione farmaceutica contenente ciclobenzaprina adatta alla somministrazione endonasale
CN103957886B (zh) 2011-08-04 2016-03-30 奥默罗斯公司 稳定的抗炎注射溶液剂
CA3118913C (en) 2012-06-15 2024-04-30 Tonix Pharma Holdings Limited Compositions and methods for transmucosal absorption
US9636408B2 (en) * 2013-03-15 2017-05-02 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
MY186047A (en) 2014-09-18 2021-06-17 Tonix Pharma Holdings Ltd Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride
BR112021003107A2 (pt) 2018-08-20 2021-05-11 Tonix Pharma Holdings Limited métodos de tratamento de transtorno de estresse agudo e transtorno de estresse pós-traumático

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015022095A2 (pt) 2017-07-18
US11737991B2 (en) 2023-08-29
EP2968992B8 (en) 2020-01-15
SG11201507124XA (en) 2015-10-29
PT2968992T (pt) 2020-02-18
LT3650081T (lt) 2024-06-10
TWI740136B (zh) 2021-09-21
US9636408B2 (en) 2017-05-02
ES2982441T3 (es) 2024-10-16
US10117936B2 (en) 2018-11-06
MX388137B (es) 2025-03-19
NZ747040A (en) 2020-02-28
DK3650081T3 (en) 2024-05-21
JP6310542B2 (ja) 2018-04-11
IL241353B (en) 2019-10-31
MX2019014200A (es) 2020-01-27
US20180344668A1 (en) 2018-12-06
US10864176B2 (en) 2020-12-15
JP2019196407A (ja) 2019-11-14
CN105142730B (zh) 2019-04-16
LT2968992T (lt) 2020-03-25
SMT202000045T1 (it) 2020-05-08
HK1218727A1 (en) 2017-03-10
JP2021143208A (ja) 2021-09-24
US20160030576A1 (en) 2016-02-04
SG10201707528WA (en) 2017-10-30
JP2018087231A (ja) 2018-06-07
US20170239195A1 (en) 2017-08-24
US11839594B2 (en) 2023-12-12
NZ631152A (en) 2017-05-26
US20250360093A1 (en) 2025-11-27
SA515361124B1 (ar) 2018-09-13
BR112015022095B1 (pt) 2021-12-07
US10322094B2 (en) 2019-06-18
US20240315988A1 (en) 2024-09-26
AU2014233277A1 (en) 2015-10-29
WO2014145156A2 (en) 2014-09-18
HRP20200055T1 (hr) 2020-04-03
IL241353A0 (en) 2015-11-30
HUE047547T2 (hu) 2020-04-28
MX370021B (es) 2019-11-28
US9956188B2 (en) 2018-05-01
SMT202400324T1 (it) 2024-11-15
TW201936180A (zh) 2019-09-16
HUE066883T2 (hu) 2024-09-28
AU2014233277B2 (en) 2019-04-04
PT3650081T (pt) 2024-06-18
SI2968992T1 (sl) 2020-04-30
EP3650081A1 (en) 2020-05-13
RS60015B1 (sr) 2020-04-30
US20190022031A1 (en) 2019-01-24
DK2968992T3 (da) 2020-02-03
HRP20240648T1 (hr) 2024-08-02
MX2015012622A (es) 2016-05-31
PL3650081T3 (pl) 2024-06-24
TWI661825B (zh) 2019-06-11
CA2904812C (en) 2021-07-20
SI3650081T1 (sl) 2024-06-28
BR112015022095A8 (pt) 2019-11-26
US10864175B2 (en) 2020-12-15
CA2904812A1 (en) 2014-09-18
EP2968992B1 (en) 2019-12-11
CN110152005B (zh) 2023-08-04
US20210093585A1 (en) 2021-04-01
JP2016515528A (ja) 2016-05-30
PL2968992T3 (pl) 2020-06-01
EP3650081B1 (en) 2024-02-14
FI3650081T3 (fi) 2024-05-16
US20140336264A1 (en) 2014-11-13
US20210038538A1 (en) 2021-02-11
ES2769879T3 (es) 2020-06-29
CN105142730A (zh) 2015-12-09
JP2023181495A (ja) 2023-12-21
MY196014A (en) 2023-03-06
WO2014145156A3 (en) 2015-01-08
CN110152005A (zh) 2019-08-23
US20190022030A1 (en) 2019-01-24
EP2968992A4 (en) 2016-09-07
TW201519889A (zh) 2015-06-01
CA3119755A1 (en) 2014-09-18
CA3119755C (en) 2024-05-28
US10736859B2 (en) 2020-08-11
US20190282517A1 (en) 2019-09-19
EP2968992A2 (en) 2016-01-20
CY1122740T1 (el) 2021-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250360093A1 (en) Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride
HK40030559B (en) Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and mannitol
HK40030559A (en) Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and mannitol
HK40013124B (zh) 环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂
HK1218727B (en) Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and mannitol