[go: up one dir, main page]

TW200936124A - Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives - Google Patents

Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200936124A
TW200936124A TW098103074A TW98103074A TW200936124A TW 200936124 A TW200936124 A TW 200936124A TW 098103074 A TW098103074 A TW 098103074A TW 98103074 A TW98103074 A TW 98103074A TW 200936124 A TW200936124 A TW 200936124A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
amino
methyl
doc
alkyl
Prior art date
Application number
TW098103074A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Yun He
Jason Christopher Wong
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200936124A publication Critical patent/TW200936124A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200936124 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎抗腫瘤劑及其醫藥學上可接受之鹽， 製造此等新穎化合物之方法及含有其之藥劑。本發明化合 物具有抗增生及誘導分化之活性，該活性導致抑制腫瘤細 胞增生，誘導細胞凋亡及抑制侵害。因此，本發明亦關於 該等化合物用於治療諸如癌症之疾病及用於製造相應藥劑 之用途。 【先前技術】 本發明化合物為組蛋白去乙醯基酶（HDAC)之抑制劑且 因此展示抗增生及誘導分化之活性，該活性導致抑制腫瘤 細胞增生，誘導細胞凋亡及抑制侵害。 轉錄調控為細胞分化、增生及細胞凋亡中之主要作用。 一組基因之轉錄活化確定細胞目的地且因此轉錄受多種因 素之嚴密調控》涉及於該過程中之其調控機制中之一者為 DNA三級結構之改變，該改變藉由調節轉錄因子對於其靶 DNA區段之可達性而影響轉錄。藉由核心組蛋白之乙醯化 狀態來調控核小趙完整性。在低乙醯化狀態中，核小體經 緊密壓實且因此不許可轉錄。另一方面，核小體藉由核心 組蛋白之乙醢化而鬆弛，結果許可轉錄。組蛋白之乙醯化 狀態取決於組蛋白乙醯基轉移酶（HAT)與組蛋白去乙醯基 酶（HDAC)之活性平衡。最近，已發sHDAC抑制劑使若干 類型之癌細胞（包括結腸癌細胞、τ細胞淋巴瘤細胞及紅白 血病細胞）停滞生長及誘導細胞凋亡。假定細胞凋亡為癌 137207.doc 200936124 症進程之關鍵因素，則HDAC抑制劑作為有效之細胞凋亡 誘導物為有前景的癌症治療試劑（Koyama，Y.等人，Blood 96 (2000) 1490-1495)。 組蛋白去乙醯基酶（HDAC)為負責組蛋白及非組蛋白蛋 白質受質中離胺酸殘基之脫乙酿作用之多蛋白複合物的主 要酶促組份。可將HDAC根據其與酵母HDAC : Rpd3、 Hdal及Sir2之序列同源性再分為三種主要種類。與Rpd3同 源之I類HDAC(HDAC 1、2、3及8)主要侷限於核中且似乎 表現於大多數組織中。與Hdal同源之II類HDAC(HDAC 4、5、6、7、9、10)能夠視多種調控信號及細胞狀態於核 與細胞質之間穿梭且具有組織特異性表現模式。此等 HDAC可進一步再分為Ila類（HDAC 4、5、7、9)及lib類 (HDAC 6、10) »與Sir2同源之III類HDAC為NAD+依賴性去 乙醯基酶，其與I類及II類HDAC機械上不同且不受傳統 HDAC抑制劑（諸如曲古抑菌素A(trichostatin A)、特拉卜辛 B(trapoxin B)或SNDX-275)之抑制。因此可基於序列類似 性、細胞定位趨勢、組織表現模式及酶促機制將HDAC分 為三類。 I類HDAC尤其與對抗腫瘤細胞之抗增生效應緊密相關。 舉例而言，HDAC 1-3之藥理學抑制引起誘導細胞週期蛋 白相關激酶抑制劑p21且伴隨細胞週期停滯。已知11&類 HDAC與HDAC3/SMRT/N-CoR複合物及MEF2相關’且因 此具有調控肌肉細胞基因表現（於2007，26, 5450-5467 中論述）及免疫反應 137207.doc 200936124 2007，465-476)之重要作用。由於其特異性抗增生功 能，可能需要選擇性抑制I類HDAC以在較低毒性下達成抗 腫瘤功效。 本發明化合物對I類HDAC展示比對Ila HDAC增強之效能 及選擇性。此效能及選擇性係藉由報導體基因檢定來評 估，該等檢定係在存在於細胞中之相關多蛋白複合物通常 於酶促選擇性檢定中缺乏之情形下來評估HDAC亞型活 ^ 性。因此，本發明化合物具有可降低與抑制Ila類HDAC相 關之毒性之細胞内選擇性。 WO 2007/100657描述相關但結構上不同之為細胞分化誘 導物之鄰伸苯二胺衍生物。相同類型之化合物亦為WO 2007/087130之主題。描述於此等申請案中之化合物僅為 經苯甲酸衍生物單乙醯化之鄰伸苯基衍生物。然而，仍需 要具有改良之治療特性（諸如增強之活性、減低之毒性、 較佳溶解性及/或改良之藥物代謝動力學概況等）之新化合 物。 單乙醯化鄰伸苯二胺在此項技術中已知為製備相應苯并 咪唑之前驅物，該等製備法（例如）描述於DE-A 2062265 ; FR 2167954 ； Rastogi, R.及 Sharma，S.，Indian J. Chem.， Sect. B，21B (5) (1982) 485-487 ; Moll, R.等人，Z. Chem. 17 (1977) 133-134 ;及 Hassan，H·等人，Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768 中。 已發現本發明化合物為HDAC抑制劑，其具有抗增生及 誘導分化之活性，該活性導致抑制腫瘤細胞增生，誘導細 137207.doc 200936124 胞凋亡及抑制侵害。因此，此等化合物適用於治療人類或 動物艎内諸如癌症之疾病。 【發明内容】 本發明係關於新穎N-(2-胺基-苯基）-醯胺衍生物，特定 言之（E)-N-(2_胺基-苯基）-3·苯基-丙歸醯胺。更特定言 之，本發明揭示通式（I)化合物，
其中
R1、R2、R3及R4獨立選自氫；Ci 8烷基；3至8員單環或 雙環狀環烷基；3至8員單環或雙環雜環基，其中一、二或 三個碳原子經選自氧、氮或硫之雜原子置換；6至1〇員單 環或雙環芳基；或5至1〇員單環或雙環雜芳基，其中i、 2、3或4個碳原子可經氮、氧或硫置換；藉此所有該等上 述基團可為未經取代或經取代一次或若干次； X 為·Ν-或-Ο-; R5為Η或-F ; R6為-Η或-CH3 ; 或若X為_N_’以心與其所附著之該氮原子—起可形成 4至6員雜環，其中一個链々 T㈣外碳原子可經氮、氧或硫置 換；及 137207.doc 200936124 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦涵蓋式“匕合物之醫藥學上可接受之鹽或前藥 以及此等化合物用以產生藥劑之用途。 本文中所使用之術語，，Cl.C8炫基"表示含有⑴個，較佳 1至6個’更佳1至4個碳原子之餘和直鏈或支鍵烧基，例如 ?基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、第三丁基 及其類似基團。較佳"Cl_C8烷基"具有1、2或3個碳原子。 e 本文中所使用之"3至8員單環或雙環狀環烧基"意謂由一 或兩個可經由單鍵祸合或附著之環組成且含有3至8個，較 佳3至6個碳原子之飽和環烴。該等⑴員環烧基環之實例 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、八氫節、 雙環[2.2.1]庚炫、雙環己基及其類似基團。 本文中所使用之"3至8員單環或雙環雜環基"意謂如上所 定義之3至8員單環或雙環環烷基，其中至多四個碳原子 —(較佳-個，兩個或三個碳原子）經氧、氮或硫置換。實例 Φ 包括（但不限於）嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪、四氫哌 喃、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2」]庚烷、[14]氧硫咕、氮雜環 庚炫*、[丨，4]二氮雜環庚烷、吡咯啶、》比唑咬、[丨二〗]三唑 烧、P米嗤燒、嘆唾烧、TJ丫 丁咬。 "6至10員單環或雙環芳基"意謂含有6至1〇個碳原子且由 一或兩個可經由單鍵稠合或附著之環組成之芳族或部分芳 族烴。實例為苯基、聯苯基、茚或萘基。 5至10員單環或雙環雜芳基”意謂含有5至10個碳原子且 由一或兩個可經由單鍵稠合或附著之環組成之芳族或部分 137207.doc 200936124 芳族煙’且其中至多四個（較佳一個、兩個或三個碳原子） 可經氧、氮或硫置換。該等雜芳環之實例包括（但不限於） 吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、三唑、噁唑、異噁唑 (osoxazole)、異噻唑、吡啶、吡嗪、三嗪、四嗪、喹啉、 喹喏啉、咣烯、苯并咪唑、吲哚、苯并[b]噻吩。 術語"齒素"意謂氟、氣、演或碘。 含有一或若干個對掌性中心之通式〗化合物可以外消旋 φ 或以光學活性形式存在。可根據已知方法將外消旋體分離 成對映異構體。較佳地，可藉由結晶分離之非對映異構鹽 係藉由與光學活性酸（諸如！）或L_酒石酸、扁桃酸、蘋果 酸、乳酸或樟腦磺酸）反應而由外消旋混合物形成。 本發明化合物可以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。術 語"醫藥學上可接受之鹽"係指保留式T化合物之生物有效性 及特性且由合適無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成的 習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽包括（例如）衍生自無 _ 機酸（諸如鹽酸、氫51 臭酸、氧破酸、硫酸、胺績酸、碟酸 及硝酸）及衍生自有機酸（諸如對曱苯磺酸、水揚酸、甲燒 磺酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二 酸及其類似物）之酸加成鹽。鹼加成鹽包括衍生自氫氧化 錄、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化四級銨（諸如氫氧化四 曱基銨）的彼等鹽》將醫藥化合物化學改質成鹽為藥劑師 所熟知以獲得化合物經改良之物理及化學穩定性、吸濕 性、流動性及溶解性的技術。其（例如）描述於Bastin R j 等人，Organic Process Research & Devel〇pmem 2〇〇〇, 4 137207.doc -9- 200936124 427-435 ;或 Ansel, Η·等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 6版（1995)，第 196頁及第 1456-1457頁中。 在本發明之較佳實施例中，提供如上所定義之式⑴化合 物，其中： R1為氫； ’ R2為氫；或 φ _ci-6烷基’其為未經取代或經N-嗎啉基取代； -(CH2)k-苯基； _(CH2)k-»比啶基； _(CH2)k-苯并三唑基； -(CH2)k-環己基，其中一或兩個碳原子可經氧、氮或 硫置換；且 所有上述環狀基團為未經取代或經齒素、氰基、三瓦 甲基、二氟甲氧基、C,·6烷基或C：3·6環烷基取代一或 Φ 兩次；且 R及R與其所附著之該氮原子一起形成4至6員雜環狀 - 環’其中一個額外碳原子可經氧或氮置換；或 R3及R4獨立選自 氫； 5至1〇員單環或雙環狀芳環，其中1或2個碳原子可經 氧、氮或硫置換，且其環可為未經取代或經羥基、氰 基、i素、三氟曱基、三氣甲氧基、環丙基、Ci_& 基、Cw烷氧基、、N(Ci_4烷基h或_NH(Ci_4烷基）取代 137207.doc 200936124 一或兩次； C3.8環烷基；或 (Μ6)烧基’其未經取代或經以下基圏取代 -〇3.8丨哀烧基， -OH ;
-O-Ci.6 烧基； -i^Cw 烷基）2 ; -NHCCw烷基）； -N-qCO-Cw 烷基； -C(O)-嗎啉基； C⑼偶取代；且、其亦可視情況經甲基或 -3至8員單環或雙環狀 子可經氧、氣或硫置換2或3個碳' 或-c⑼偶取代；且、^亦可視㈣經甲基 R5及R6為氫； X 為-N- k為〇、1、2或3 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 ’提供如上所定義之式（I) 在本發明之另一較佳實施例中 化合物，其中：
Rl、R3、R5及 R6為氫； 137207.doc 200936124 R為苯基或"比啶基，其為未經取代或經選自齒素、氰 基一氟甲基、二氟曱氧基、院基或環烷基之取代 基取代一或兩次； R為苯基，其未經取代或經齒素取代；或
Cm烷基，其未經取代或經下列基團取代一次·· -Nfw 烷基）2; ' 烷基）； ©-OH ;或 5至7員單環狀或雙環狀環烷基，其中一或兩個碳 原子經選自氮、氧或硫之雜原子置換；或 R及R與其所附著之該氮原子一起形成5或6員雜環狀 環’其中一個額外碳原子可經氧置換； X為-N-;及 其醫藥學上可接受之鹽。 以下特定化合物根據本發明特別較佳： _ 胺基·苯基）-Μ4-[(4·異丙基-苯基胺甲酿基）_(2_嗎 啉-4·基·丙基胺基）-甲基]_苯基}_丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3·{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）·(2_ 二甲基胺基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(1，1-二甲基_2_哌啶-1-基-乙基 胺基）-(4-三氟甲基·苯基胺甲醯基）_曱基]_苯基}_丙烯醯 胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-(4-三氟 曱基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； 137207.doc •12· 200936124 (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4_[卜(2-嗎琳_4_基乙基胺基）小(4_ 三氟甲基-苯基胺甲醯基）_乙基]•苯基}_丙烯醯 ⑻_Ν_(2·胺基_5_氟.苯基）_3·{4_[(2·嗎琳冰基乙基胺基）· (4-三氟甲基·苯基胺甲醯基）_甲基]苯基卜丙稀酿胺； (Ε)_Ν·(2_胺基苯基）·Μ4_[(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）_(4_三 氟甲基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-笨基）_3-{4_[(2-二曱基胺基-乙基胺基）_(4_三 φ 氟甲基_笨基胺甲醯基）_曱基]-苯基}-丙稀醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）_3-{4-[(2-哌啶-1-基-乙基胺基）_(4-三 氟甲基-本基胺曱醯基）-曱基]-苯基卜丙稀醯胺； (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3- {4-[(4-氰基-笨基胺曱醯基）_(2_嗎 琳-4-基-乙基胺基）-曱基]-苯基卜丙稀酸胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2_嗎淋-4-基-乙基胺基）-(4-三 氣曱氧基-本基胺甲酿基）-曱基]-苯基}-丙烤酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-嗎琳-4-基-丙基胺基）-(4-三 ❹ 氟曱基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）-(4-三 氟曱氧基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-氰基·苯基胺甲醯基）-(2-哌 咬-1-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4·氰基-苯基胺甲醯基）-(2-二甲 基胺基··乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醢胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(3-氣-4-三氟曱基-苯基胺曱醯 基H(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）-乙基胺 137207.doc •13- 200936124 基]-甲基}-苯基）-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2·胺基苯基）-3-(4·{(4-環丙基-苯基胺甲醯基）_ [(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚_5·基）_乙基胺基]· 曱基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氣-4·三氟甲基苯基胺曱醯 基）-(2-哌啶-1-基-乙基胺基）-曱基]-笨基卜丙稀醯胺； (丑)-!^-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[(18,48)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環 φ [之丄^庚巧-基卜乙基胺基卜^-三氟甲基-苯基胺甲醯基卜甲 基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺曱醯基）_(2_硫嗎 琳-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-笨基）-3-{4-[(2-硫嗎琳_4_基-乙基胺基）_(4_ 三氟曱基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-環丙基-苯基胺甲醯基）_(2_硫 嗎琳-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀·醯胺； φ (Ε)·Ν·(2-胺基-笨基）-3-(4-{(2-氟-4-三氟曱基-苯基胺甲酿 基）-[(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氣雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）-乙基胺 基]-甲基}-苯基）-丙婦酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）_(心異 丙基-本基胺曱釀基）-甲基]-苯基}•-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-((4-氰基-苯基胺曱醯基）-[(lS，4S)-2-(2-氧雜·5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）-乙基胺基]-曱基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2 -胺基-苯基）_3-{4-[(2-娘咬-i_基-乙基胺基）_(5_三 I37207.doc •14- 200936124 氟*曱基_n比β定-2-基胺甲酿基甲基]'苯基}•-丙埽酿胺; (Ε)-Ν-(2-胺基-笨基）·3-{4-[(2-硫嗎琳-4-基-乙基胺基）_(4_ 三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）_甲基]_苯基}-丙歸醢胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[(lS，4S)-2-(2-氧雜 _5_ 氮雜 _雙環 [2.2.1] 庚-5-基）-乙基胺基]_(5-二氟1甲基-11比咬_2_基胺曱醯 基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3-{4-[(2-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 • 基）-(2-嗎啦-4-基-乙基胺基）-甲基]•笨基}-丙埽醯胺；
D (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）·(2_ 嗎啉-4-基-乙基胺基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-二甲基胺基-乙基胺基）_(2· 氟-4-三氟曱基-苯基胺甲酿基）-甲基]-笨基}-丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-環丙基-苯基胺甲醯基）_(2_哌 咬-1-基·乙基胺基）-甲基]苯基}_丙稀酿胺； -(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-異丙基-苯基胺甲醯基）-(2-硫 _ 嗎琳-4_基-乙基胺基）-曱基]_笨基}·-丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[(lS,4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環 [2.2.1] 庚-5-基）-乙基胺基]-(4-三氟甲氧基·苯基胺曱醯基）_ 甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(2-二曱基胺基-乙基胺基）-(5-三 氟甲基-吡啶-2-基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3·氣-4-三氟甲基-苯基胺曱醯 基）-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-氟-4-三氟甲基-苯基胺曱酿 137207.doc -15· 200936124 基）-(2 -硫嗎嚇·_4 -基-乙基胺基）-甲基]-本基卜内歸酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺甲醯基）-(2-哌啶-1-基-乙基胺基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(3-氟-4-三氟曱基-苯基胺甲醯 基）-(2-硫嗎你-4-基-乙基胺基）-甲基]-本基}-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 基）-(2-哌啶-1-基-乙基胺基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； ^ (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-異丙基-苯基胺甲醯基）-(2-哌 啶-1-基·乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 基）-(2-娘咬-1-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氣-4-三敗甲基-苯基胺甲酿 基）-(2-嗎-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-異丙基-苯基胺甲醯基）_(2-嗎 啉-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； ❹ （E)_N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-硫嗎淋-4-基-乙基胺基）-(5- 三氟甲基-0比咬-2-基胺甲醯基）-甲基]•苯基}_丙烯酿胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-(4-{(3-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 基）-[(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚_5_基）-乙基胺 基]-甲基}-苯基）-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基苯基）-3-{4-[[(lS，4S)-2-(2·氧雜 _5·氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基）-乙基胺基]-(6-三氟甲基_11也咬3_基胺甲醢 基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-環丙基_苯基胺曱醯基H3_嗎 137207.doc -16- 200936124 啉-4-基-丙基胺基）-曱基]-苯基卜丙烯醢胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺曱醯基）-(2-哌啶-1-基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2_胺基-苯基）-3-{4-[(2·嗎啉-4-基-乙基胺基）·(5-三 氟甲基比啶-2-基胺甲醯基）·甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）·3-{4-[(3-嗎啉-4-基-丙基胺基）-(4-三 氟曱氧基-苯基胺曱醯基）_甲基μ苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 ❹ 基）-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基）-曱基]-苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）·3-{4-[(4·異丙基-苯基胺曱醢基）·(3-嗎 嚇^-4-基-丙基胺基）-甲基]-苯基丙稀酿胺； (E)-N-(2_胺基-苯基）-3-{4-[(4·環丙基-苯基胺甲醯基）-(2-嗎 啉-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}_丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基苯基）-3-{4-[(2-哌啶-1-基-乙基胺基）-(4-三 氟曱氧基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； ❹ （Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-二曱基胺基-乙基胺基）-(3- 氟-4-三氟曱基苯基胺甲醯基）_甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-環丙基-苯基胺甲醯基M2-二 曱基胺基-乙基胺基）-甲基]-苯基}•丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{4-[(3-氣-4-三氟甲基-苯基胺曱醯 基）-(2-硫嗎啉-4-基-乙基胺基）-曱基]•苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 基）-(3-嗎啉-4-基-丙基胺基）-甲基]_苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(2-氰基-4-三氟甲基-苯基胺甲 137207.doc -17- 200936124 醯基）-(2-哌啶-1-基-乙基胺基）·曱基]_苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氣-4-三氟曱基-苯基胺曱醯 基）-(2-二曱基胺基-乙基胺基）_曱基]_苯基μ丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-嗎琳-4-基-丙基胺基）-(5-三 氟甲基-吡啶-2-基胺甲醯基）-曱基]-苯基}·丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-氰基-苯基胺甲醯基）-(3-嗎 淋-4-基-丙基胺基）-曱基]-苯基卜丙稀醯胺·， φ ⑻-Ν·(2_胺基-苯基）-3-(4-((4-異丙基-苯基胺甲醯基）_ [(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）-乙基胺基]_ 甲基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N_(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-n辰咬_ι_基-乙基胺基）_(6_三 氟甲基比啶-3-基胺甲醯基）-甲基]-笨基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2_嗎琳冬基·乙基胺基）·（6·三 I甲基-"比咬-3-基胺甲醢基）-曱基]_苯基卜丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3ϋ -4-基-丙基胺基）_(6_三 〇 氟甲基比咬_3~基胺曱酿基）-甲基苯基}-丙稀醢胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-氣-4-三氟曱基_苯基胺甲醯 基H3-嗎啉-4-基-丙基胺基）_甲基]_苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-環丙基_苯基胺曱醯基）_(2_羥 基-乙基胺基甲基]-苯基}-丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3-{4-[(3_氯_4_三氟曱基_苯基胺曱醯 基Η2-羥基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜两烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺甲醯基）_(2_羥基_ 乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； -18- 137207.doc 200936124 (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-羥基-乙基胺基M4-異丙基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-羥基-乙基胺基）-(4-三氟甲氧 基-苯基胺甲醯基）-甲基]•苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-氰基-苯基胺甲醯基）-(2-羥 基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-(2-羥基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-羥基-乙基胺基）-(4-三氟甲 基-苯基胺曱醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-{4-[(2-氟-4-三氟甲基-笨基胺甲醯 基）-(2 -經基-乙基胺基）-曱基]-苯基}-丙稀酿胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-羥基-乙基胺基）-(5-三氟曱 基-吡啶-2-基胺甲醯基）-甲基]•苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-羥基-乙基胺基）_(6_三氟甲 | 基比啶-3-基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-氰基-苯基胺甲酿基）_[甲基_ (2-嗎琳-4-基-乙基）-胺基]-曱基}-苯基）-丙稀醯胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-甲烷磺醯基-苯基胺甲醯基）_ [甲基-(2-嗎琳-4-基-乙基）-胺基]-曱基}-苯基）_丙稀酿胺·， (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-異丙基-苯基胺曱醯基）_[曱 基-(2-嗎*#-4-基-乙基）-胺基]-甲基}-苯基）-丙稀醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-環丙基·苯基胺甲醯基）[甲 基-(2-嗎#-4-基-乙基）-胺基]-甲基}-苯基）-丙烯醯胺； 137207.doc • 19- 200936124 (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(3-氣-4-三氟甲基·苯基胺甲醯 基）·[甲基-(2-嗎啉-4-基_乙基胺基]-甲基卜苯基丙烯醯 胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-(4-{(3-氟-4-三氟甲基-苯基胺甲醯 基）-[曱基-(2-嗎啉-4-基-乙基）_胺基]-曱基卜苯基）_丙烯醢 胺； . (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(2-氟-4-三氟甲基·苯基胺甲醯 φ 基Η甲基_(2_嗎啉_4-基-乙基）-胺基]-甲基}-苯基）·丙烯醯 胺； 斤)-1^-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[曱基-(2-嗎啉-4-基-乙基）-胺 基]-(5-三氟甲基比啶-2-基胺甲醯基）-甲基]-苯基}·丙烯醯 胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺曱醯基）-(2·嗎啉-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； -(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4-((4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-φ [(lS，4S)-2-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）-乙基胺基]- 甲基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺甲醯基）_(2_二甲基 胺基-乙基胺基）-甲基]苯基}-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4·第三丁基-苯基胺甲醢基）-(2-硫嗎淋-4-基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-(2-嗎嚇·_4-基-2-側氧基-乙基胺基）-甲基]-苯基丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[二甲基胺基_(4_三氟甲基-苯基 137207.doc •20- 200936124 胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[哌嗪-1-基-(4-三氟曱基-苯基胺 甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基胺甲醯基）-(4-三氟甲基-苯基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-(3-* 嗎啉-4-基-丙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-[嗎啉-4-基-(4-三氟甲基-苯基胺 曱醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3·{4-["比咯啶-1-基-(4-三氟曱基-苯基 胺曱醢基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺曱醯基比 咯啶-1-基-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-((R)-2-嗎琳-4-基-丙基胺基）-曱基]-苯基}_丙稀醯胺； _ (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-溴-苯基胺曱醯基）-(3-嗎啉- 4-基-丙基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）·3-(4-{(4-第三丁基-苯基胺甲醢基）-[曱基-(2-嗎啉-4-基-乙基）-胺基]-曱基}-苯基）_丙嫦醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-第三丁基·苯基胺甲醯基）_[2-(四氫-娘味-4-基）-乙基胺基]-曱基}-苯基）-丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[甲基胺基-(4-三氟曱基-苯基胺 甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醢胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3_{4-[[2-(四氫-η底兔-4_基）_乙基胺 137207.doc -21 - 200936124 基]-(4-三氟曱基-苯基胺曱醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2 -胺基-苯基）-3-{4-[[2-(四氫-π辰喝-4 -基）-乙基胺 基]-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯 胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[吖丁啶-1-基-(4-三氟甲基-笨基 胺曱醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[甲基-(2 -嗎琳-4-基-乙基）-胺 基]-(4-三氟曱基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-3-{4-[[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基）-乙基胺基]-(4-三氟甲 基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-Ν-(2-胺基-苯基）-丙烯醯 胺； (丑)-^[-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[曱基-(2-嗎啉-4-基-乙基）-胺 基]_(4_三氟曱氧基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}_丙烯醯 胺； (Ε)-3-{4-[[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基）-乙基胺基]-(4-三氟曱氧 0 基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基}-Ν-(2-胺基-苯基）-丙烯醯 胺； (Ε)-Ν-(2-胺基·苯基）-3-(4-{(4-溴-苯基胺曱醯基）-[2-(四氫-D底喝-4 -基）-乙基胺基]-曱基}-苯基）-丙稀酿胺， (E)-N-(2-胺基-苯基）-3- {4-[(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基胺 基）-(4-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯 胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-溴-苯基胺甲醯基）-[曱基-(2-嗎啉-4-基-乙基）-胺基]-曱基}-苯基）-丙烯醯胺； 137207.doc •22· 200936124 (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[[2-((2R，6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基）-己基胺基：K4-三氟甲基-苯基胺甲醯基）_甲基]_苯基卜 丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[哌啶基_(4_三氟曱基_苯基胺 甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉_4_基-2-側氧基-乙基胺 基H4·三氟甲基-苯基胺甲醯基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-{4-[(4-溴-苯基胺曱醢基）_(2_嗎啉_ 4-基-2-側氧基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[胺基-(4-三氟曱基-苯基胺甲醯 基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(苄基胺甲醯基-苯基胺基-曱基）-苯基]-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{異丙基胺曱醯基_[2-(1-甲基比 咯啶-2-基）-乙基胺基]-甲基}-苯基）_丙烯醯胺； φ (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4_{苄基胺曱醯基[(噻吩-2-基甲 基）-胺基]-曱基}-笨基）-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺甲酿基_(4_曱氧基·苄 基胺基）-甲基]-苯基}-丙烤酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(異丁基胺基-異丙基胺曱醯基-甲基）-苯基]-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(異丙基胺甲醯基-苯基胺基-曱 基）-苯基]•丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(環己基胺甲酿基-異丙基胺基- I37207.doc •23- 200936124 甲基）-苯基]-丙歸醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4-[苄基胺甲醢基-(喹啉-6-基胺 基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3·{4·[丁基胺曱醯基·（喹啉_6_基胺 基）-曱基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-3_ {4-[(2-乙酿基胺基-乙基胺基）-(4-氣-笨基胺甲醯基）_ 甲基]-苯基卜N-(2-胺基-苯基）-丙烯醯胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-[4·(環己基胺甲醯基_笨基胺基甲 基）-苯基]-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-甲氧基-苯基胺甲醯基）苯基 胺基-甲基]-苯基}-丙浠酿胺； 甲醯基）-(喹 -(萘-2-基胺 (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基苯基_乙基胺 咐-6-基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基苯基）-3-{4-[異丙基胺曱醯基 基）·甲基]-苯基卜丙烯醯胺；
(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[4_(異丙基胺基 甲基）-苯基]-丙烯醯胺； 異丙基胺甲醯基_ (Ε)-Ν-(2-胺基-本基）-3-{4-[苄基胺曱醯基_ 虱郎-2-基胺 基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[苄基胺甲醮基_(4甲氧美—其 胺基）-曱基]-苯基}-丙稀酿胺； 本土 醯基-(4-甲氧基-苄基 醯基_(3·甲氧基·苄基 (Ε)-Ν-(2 -胺基-苯基）-3-{4-[节基胺甲 胺基）-曱基]-苯基}-丙稀·醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4·[苄基胺曱 137207.doc -24- 200936124 胺基）-曱基]-苯基}-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基;μ3_{4-[(4_甲氧基苯基胺曱醯基）(2_哌 啶-1-基··乙基胺基）-曱基]_苯基}_丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3·{4·[苄基胺曱醯基比啶_3-基胺 基）-甲基]-苯基}-丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基苯基）_3-{4-[環己基胺甲醯基_(4_曱氧基-苯 基胺基）-曱基]-苯基卜丙烯醯胺； φ (E)-N-(2-胺基-苯基）-3_(4-{[(苯并三唑基甲基）_胺曱醯 基]-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]•甲基苯基）_丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(节基胺基-環己基胺甲醯基-甲 基）-苯基]-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{環己基胺曱醯基_[(呋喃-2-基曱 基）-胺基]-曱基}-苯基）-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{4-[(4-甲氧基-苯基胺甲醯基）-(2-嗎 - 琳基-乙基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀醯胺； φ (E)_N-(2_胺基-苯基）-3-[4-(環己基胺曱醯基-異丁基胺基· 曱基）-苯基]-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-{4-[環己基胺曱醯基-(二氫茚_2_基 胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺曱醯基-(啥琳_6_基胺 基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）·3-{4-[異丙基胺曱醢基-(4-甲氧基-苯 基胺基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-甲氧基-苯基胺甲醯基）_(喹 137207.doc -25· 200936124 啉-6-基胺基）-甲基；μ苯基丙烯醯胺； (£)-1<-(2-胺基-苯基）-3-{4-[異丙基胺曱醯基_(3_甲氧基_苄 基胺基）-曱基]-苯基}-丙稀醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基·苯基）-3-{4-[(4-氣-苯基胺曱醯基）_(2_嗎啉_ 4 -基-乙基胺基）-甲基]_苯基卜丙稀酿胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[異丙基胺甲醯基_(4_異丙基笨 基胺基）-曱基]-苯基}-丙稀醯胺； ❹ （E)-N_(2-胺基-苯基）-3-(4-{(4-甲氧基_苯基胺甲醯基）_[(噻 吩-2-基甲基）-胺基]-曱基}-苯基）_丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[4-(f基胺基·节基胺甲醯基_甲基）_ 苯基]-丙烯醢胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺曱醯基_(3_甲氧基_节 基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(苄基胺甲醯基-異丁基胺基-甲 -- 基）-苯基]-丙烯醯胺； 〇 (E)-N-(2·胺基-苯基）-3-{4-[苄基胺甲醯基-(環己基曱基-胺 基）-曱基]-苯基}-丙烯酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）_(喹 嘴-6-基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀醢胺； (Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）-3-(4-{[(苯并三唑_1_基曱基）_胺甲醯 基]-環丙基胺基-甲基}-苯基）·丙烯醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-(4]異丙基胺甲醯基-[(售吩_2_基曱 基）-胺基]-甲基}-苯基）-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{苄基胺甲醯基甲基_0比洛 137207.doc -26 - 200936124 咬-2-基）-乙基胺基]•甲基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(喹琳-6-基胺基）-對甲苯基胺甲 醯基-曱基]-苯基}-丙烯酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4-[(3-甲氧基·苯基胺甲醯基H2_嗎 #-4-基-乙基胺基）_甲基]-苯基卜丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）_苯基胺 ' 甲醯基-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； 參 （幻-]^-(2-胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺甲醯基_(2-甲氧基-乙 基胺基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[異丙基胺甲醯基_(喹啉_6-基胺 基）-甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-3-{4-[(乙醢基-喹啉-6-基-胺基）_環己基胺甲醯基_甲 基]-苯基}-N-(2-胺基-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4·[異丙基胺甲醯基_(4_甲氧基-节 .._ 基胺基）-甲基]-苯基}-丙稀酿胺； φ (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4·[(4-氯-苯基胺甲醯基）-(2-羥基_ 乙基胺基）-曱基]•苯基}-丙埽酿胺； (E)-N-(2_胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺甲醯基_(2_嗎啉-4-基-乙基胺基）-曱基]-苯基}-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(環辛基胺基-異丙基胺甲醯基_ 甲基）-苯基]-丙烯醢胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）-對甲苯 基胺甲酿基-甲基]_苯基卜丙稀酿胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）_3_{4_[(4_甲氧基-苯基胺基）_(4·曱氧 137207.doc •27- 200936124 基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[4-(苄基胺甲醯基-環戊基胺基-曱 基）-苯基]-丙烯醯胺； 作)-；^-(2-胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺甲醯基-(環己基甲基-胺基）-甲基]-苯基}-丙稀醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-氟-苯基胺甲醯基）-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基）-曱基]-笨基}_丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[苄基胺甲醯基-(萘-2-基胺基）- 0 甲基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[苄基胺甲醯基-(3-甲氧基-苄基 胺基）-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-笨基）-3-{4-[苄基胺基-(4-甲氧基-苯基胺甲 醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基苯基）-3-(4-{苄基胺曱醯基-[(呋喃-2-基甲 基）-胺基]-甲基}-苯基）-丙烯醯胺； 珍 （E)-N-(2-胺基-苯基）_3-[4-(苄基胺甲醯基-環丙基胺基-甲 基）-苯基]-丙稀酿胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-(4-{環己基胺曱醯基-[(噻吩-2-基甲 基）-胺基]-甲基}-苯基）-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4-[(環己基甲基·胺基）-異丙基胺甲 醯基-曱基]-苯基}-丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4-[(3-氣·苯基胺曱醯基）-(2-嗎啉_ 4-基-乙基胺基）-甲基]_苯基丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）_3_{4-[環己基胺甲醯基-(吨啶-3-基胺 137207.doc • 28- 200936124 基）-甲基]-苯基}•丙烯醯胺； (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(4-{環己基胺甲酿基-[(<»比咬-4-基甲 基）-胺基]-曱基}-苯基）-丙烯酿胺； (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3-{4-[環己基胺甲醯基-(萘_2·基胺 基）·曱基]-苯基}-丙稀酿胺； (Ε)-Ν·(2-胺基-苯基）-3-[4-(環己基胺甲醯基-環丙基胺基· 曱基）-苯基]-丙烯醯胺； ❹ （Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）-3-{4-[(4-異丙基-苯基胺基）-(4-曱氧 基-苯基胺甲醯基）-曱基]_苯基}•丙烯醯胺及 N-({4-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺甲醯基）_乙烯基]-苯基卜環己 基胺曱醯基-甲基）-4-甲氧基·Ν-(2-嗎啉-4-基-乙基）-苄醯 胺。 在本發明之另一實施例中’提供包含至少一種如上文中 所定義之化合物以及醫藥學上可接受之佐劑之醫藥組合 物。 ❹ 在本發明之另一實施例中’提供用作藥劑之如上文中所 定義之化合物。 在本發明之另一實施例中，提供如上文中所定義之用於 治療癌症，特定言之血液系統惡性腫瘤及/或實體腫瘤， 更特定言之白血病、淋巴瘤、結腸癌、肝臟癌或胃癌之化 合物。 在本發明之另一實施例中，提供至少一種如上文中所定 義之化合物用於製造治療癌症，特定言之血液系统惡性腫 瘤及/或實體腫瘤’更特定言之白血病、淋巴瘤、結腸 137207.doc -29- 200936124 癌、肝臟癌或胃癌之藥劑的用途。 (❹}醫樂製劑形式之該等藥劑可經口投與，例如以疑 劑、包衣錠劑、抵+ _ . 、式 糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶 、'液或L浮液之形式投與。然而，亦可經直腸投藥， 例如以栓劑形诖.+ 、 飞，或非經腸式投藥，例如以注射溶液形 式。
、、醫藥學上隋性、無機或有機載劑處理本發明化合物可 獲得上述醫藥製劑。舉例而言，可將乳糖、玉米殿粉或其 7物π石、硬脂酸或其鹽及其類似物用作錠劑、包衣 鍵劑、、糖衣藥丸及硬明歸囊之該等載劑。軟明膠膠囊之 口適載劑為（例如）植物油、蝶、脂肪、半固體及液體多元 醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，通常在軟 膠膠囊之it况下不需要載劑。產生溶液及糖聚之合適載 劑為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑 之合適载劑(例如)為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或 液體多元醇及其類似物。 另外，醫藥製劑可含有防腐劑、増溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之 -緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療 價值之物質。 、 劑4視諸如投藥方式、物種、年齡及/或個體健康狀 之各種因素而定。每曰投與之劑量為約5 4〇〇mg/kg，較 約lCM00mg/kg，且可單次服用或分成多次投藥。 在本發明之另—㈣實補巾，提供治療患者癌症之 137207.doc 200936124 法，包括向該患者投與至& 夕—種本發明化合物。 在本發明之另一較伟香说^， 人物之方；^ 施例中，提供製造本發明式（I)化 σ初 < 万法，其包合以 下’他程1至12中任一者中所述之反 應。
本發明化合物可根據以下-般反應流程^來合成， 其中除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、缩 及符號具有普通熟習有機化學技術者所熟知之含義。·"、 以下合成途徑表明如何改質3_苯基·丙烯醯胺之不同亞 結構區。此等區域在後文中被稱作"A"、"B"、"c·，及”〇，, 區0 0
3-苯基-丙烯醯胺系列之"a"、"B"、”c”及，，D"區之定 義。 A.變化A區之合成途徑（流程1):
137207.doc -31- 200936124
流程1 B.變化B區之合成途徑（流程2、3及4):
F^NH^RWNH DCM, TEA
HO.
ACjO Q HO
Br
CICOCOCI
Br
R^NH,
Br
TEA, DCM ^ PdjCdba^TEA, DMF 對甲苯基麟
-32- 137207.doc
200936124 HCI/MeOH 〇 _ R1
流程3
流程4 C.變化C區之合成途徑（流程5):
1) ^ ΟγΝΗ H R1.
Pd2(dba)3, TEA, DMF 三鄰甲笨基膦 2) HCI/MeOH
流程5 D.變化D區之合成途徑（流程6):
R1NC ο
R3NH2t HCOOH MeOH 、0
✓R1
LiOH THF
33- 137207.doc 200936124
流程6 Ε·用於同時變化A & B區使用Ugi化學之合成途徑（流程 7、8 及 9):
1) HCI/THF
2) HCI/MeOH
流程8 137207.doc -34- 200936124
流程9.合成二酮哌嗪類似物 F.主要基本組份之合成途徑（流程10、11及12) 合成（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁基酯（流程 10)
流程10
合成（E)-{2-[3-(4-曱醯基-苯基）-丙烯醯基胺基]-苯基}-胺 基曱酸第三丁基酯（流程11)
流程11 合成（E)-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺曱醯基）-乙烯基]-苯基}-羥基-乙酸甲基酯（流程12) 137207.doc -35- 200936124
流程12 【實施方式】 實例 以下實例係藉由以上流程中所概述之通用方法製備。其 意欲說明本發明含義’但不應表示限於本發明含義内。 ❹ 實例1
(Ε)·{4-[2·(2-第三丁氧基羰基肢基_笨基肢甲醯基）·己烯 基]-苯基}-甲烷磺醮氧基-乙酸甲酯在Ν2氣氛下 ，向冷卻至 攝氏-5度之{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺曱醯基）_ 乙稀基]-苯基}-經基-乙酸甲酿（9 ·00 g，21.1 mmol)及三乙 基胺（3·20 g，31.6 mmol)於 CH2C12(135 mL)中之溶液中逐 滴添加甲烧績酿基氣（3.14 g，27.4 mmol)。將反應在攝氏〇 度下攪拌直至根據TLC起始材料已經消耗（約1小時）。將混 合物以水（90 mL)及鹽水（90 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過 濾且在真空中蒸發以獲得11.2 g(定量產率）無需進一步純 化即可使用之淺黃色晶體。MS :計算值505 (MH+)，實驗 值 505 (MH+)。 實例2 137207.doc -36- 200936124
(Ε)·{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺甲醯基）-己烯 基】-苯基}-[第三丁氧基羰基-(2-嗎啉-4-基·丙基）-胺基】-乙 酸在N2氣氛下，向（E)-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基 胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}-曱烷磺醯氧基-乙酸甲酯（11.40 ❹ g，22.6 mmol)及 K2C03(9.37 g，67.8 mmol)於 CH3CN(250 mL)中之溶液中添加2-嗎琳-4-基-丙基胺（4.08 g，22.6 mmol)。將此混合物加熱至攝氏40度隔夜，冷卻至室溫， 且接著向混合物中直接添加LiOH溶液（1 N，45 mL)。在室 溫下攪拌約5 h後，將二第三丁基二碳酸酯（丨3.5 g，61 ·9 mmol)整份添力σ至混合物中且授拌隔夜。以乙酸乙酯（i 〇〇 mL><4)萃取反應系統。將經合併有機層以經稀釋Na2C03水 溶液（pH值為約9)洗滌。將經合併含水層以乙酸乙酯（5〇 響 mLx3)洗滌且接著以2 N HC1酸化至pH值為6-7。以乙酸乙 酯（100 mLx3)萃取經酸化之含水層。將經合併有機層以鹽 -水（50 mLx2)洗滌’經MgSCU乾燥’過濾且蒸發以獲得黃 色固體，將該黃色固體以Et2〇(150 mL)進一步洗滌獲得 10.8 g(75%)黃色固態產物。MS :計算值639 (MH+)，實驗 值 639 (MH+)。NMR (c/6-DMSO，400MHz) δ 9.77 (s， 1Η)，8.53 (s，1Η)，7.60 (m，4Η)，7.59 (d，1Η，J=15.6 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 5.27 137207.doc -37- 200936124 0.85 (d，3H，/=6.8 Hz)。 (S’ 1H)’ 3.8-3.5 (m，4H)，2.8 (m，1H)，2.6-2.2 (m，6H)，1.5 (寬峰 S，9H)，1,3 (寬峰 s，9H)，0.85 (d, 3H，/=6.8 Hz)。 實例3
φ (Ε)_[2·(3-{4-【【第三丁氧基羰基·(2_鳴啉冬基_两基）按 基卜(4-異丙基-笨基坡甲醯基）_甲基】-苯基}_丙烯醯基胺 基）-苯基】-胺基甲釀第三丁基酯向（Ε)_{4_[2_(2_第三丁氧基 羰基胺基-笨基胺曱醯基）_乙烯基]_苯基}_[第三丁氧基羰 基嗎嘴-4-基-丙基）-胺基]-乙酸（306 mg，0.480 mmol) 及六氟磷酸溴-參-吡咯啶基·鱗（447 mg，0.960 mmol)於無 水二氯甲烷（5 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（〇 167 mL，0.960 mm〇l)隨後添加 4-異丙基苯胺（〇131 mL，〇.96〇 ❹ min〇l)。在室溫下攪拌隔夜後，將反應以二氣甲烷稀釋至 15 mL，以水及鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且在真空 ， 中濃縮以提供粗產物。此材料無需進一步純化即可使用。 MS :計算值 756 (MH+)，實驗值 756 (mh+)。 實例4
137207.doc •38· 200936124 (E)-N-(2_胺基-苯基）-3-{4_[(4-異丙基-苯基胺甲醯基）-(2-嗎啉-4-基-丙基胺基）-甲基]-苯基卜丙烯醮胺（將 {4-[[第三丁氧基羰基-(2-嗎啉-4-基-丙基）-胺基]-(4-異丙 基-苯基胺甲醯基）-甲基]-苯基卜丙烯醢基胺基）·苯基]-胺基 甲酸第三丁基酯（來自實例3之粗產物）溶解於1.25 Μ HCl/MeOH(2.9 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。藉由固體碳酸 • 氫鈉緩慢中止反應直至pH值為6-7。將混合物稀釋於具有 ❻ 少量二甲基亞石風之乙腈中，使其通過4〇 μηι吸管過據器， 且接著藉由製備型HPLC純化以獲得150 mg所需產物（經兩 步驟 56°/。）。MS :計算值 556 (MH+)，實驗值 556 (MH+)。 NMR ⑷-DMSO, 400MHz) δ 1〇·5 (s，1H)，9.69 (s, 1H)， 7.73 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 7.50 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.37 (d, 1HS /=7.6 Hz), 7.21 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.01 (t, 1H, y=8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.74 (t, 1H, J=7.2 Hz), ❹ 4·95 (s’ 1H)’ 3.79 (寬峰 s, 4H)，3.30 (寬峰 s，1H)，3.1-2.8 (m，6H)，1.84 (m，1H)，1.21 (d，3H，J=5.6 Hz，主要非對映 異構體），1.17 (d，6H，《/=6.8 Hz)，1.12 (d，3H，《7=5.6 Hz，次 要非對映異構體）。 下表1中所述之化合物係藉由類似於上文所述之合成方 法之方法’但使用適當起始材料來製備。 137207.doc -39- 200936124 表1
化合物號 結構 MW MS (ΜΗ+) 計算值 MS (ΜΗ+) 實驗值 4-1 525.58 526 526 4-2 。’ 565.64 566 566 4-3 HN、 xo 524.63 525 525 4-4 Ο 583.62 584 584 4-5 0 581.64 582 582 4-6 \ 541.58 542 542 137207.doc -40- 200936124
4-7 522.66 523 523 4-8 \ 482.59 483 483 4-9 Θ 614.07 614 614 4-10 〇Θ[ 551.69 552 552 4-11 0 600.09 600 600 4-12 579.63 580 580 4-13 ^VHxr '〇 594.58 594 594 137207.doc -41 - 200936124
4-14 583.68 584 584 4-15 ο 555.75 556 556 4-16 I*) 597.62 598 598 4-17 \ 499.66 500 500 4-18 / ΘΑ 536.64 537 537 4-19 \ 0 566.63 567 567 4-20 ΗΜ χο 599.68 600 600 137207.doc • 42- 200936124
4-21 580.62 581 581 4-22 W. F xo 585.61 586 586 4-23 xo 555.73 556 556 4-24 F v—/ 喇 \ 卜 543.57 544 544 4-25 、0 537.71 538 538 4-26 \ o 557.76 558 558 137207.doc 43- 200936124
4-27 Λ、 Q 595.63 596 596 4-28 i、 526.57 527 527 4-29 Λ o 602.06 602 602 4-30 Ό 601.67 602 602 4-31 576.54 576 576 4-32 s ko 601.67 602 602 4-33 '0 583.63 584 584 137207.doc -44- 200936124
4-34 Ό 539.73 540 540 4-35 ΚΝ、 F Ό 583.63 584 584 4-36 Χ〇 585.61 586 586 4-37 ΗΝ、 Ό〇 541.70 542 542 4-38 \ 0 584.67 585 585 4-39 ΝΗ 597.62 598 598 137207.doc -45- 200936124
4-40 NH 580.62 581 581 4-41 \ 0 553.71 554 554 4-42 χαΜιγχταθ HNn_ 0 553.75 554 554 4-43 '〇 568.60 569 569 4-44 FXaair〇r^? 0 597.64 598 598 4-45 ):〕 599.63 600 600 137207.doc 46- 200936124
4-46 0 555.73 556 556 4-47 '0 539.68 540 540 4-48 、〇 581.64 582 582 4-49 )^τ〇^ Λ 543.57 544 544 4-50 1 497.65 498 498 4-51 '〇 618.13 618 618 137207.doc 47- 200936124
4-52 λ 0 599.63 600 600 4-53 1' 0 590.65 591 591 4-54 α ί. 560.02 560 560 4-55 ΗΝ、 0 582.63 583 583 4-56 0 538.66 539 539 4-57 553.71 554 554 137207.doc -48- 200936124
4-58 0 566.63 567 567 4-59 Ο 568.60 569 569 4-60 λ 0 582.63 583 583 4-61 0 616.09 616 616 4-62 -ΝΗ ΗΟ^ 470.58 471 471 4-63 必/γΧΧ^ r Η〇’ 532.95 533 533 4-64 r H〇, 509.41 509 509 137207.doc -49- 200936124
4-65 r HO， 472.59 473 473 4-66 ,NH M〇^ 514.51 515 515 4-67 455.52 456 456 4-68 OH 486.62 487 487 4-69 r HO 498.51 499 499 4-70 516.50 517 517 4-71 %Ηχ/Τ^ .r 499.50 500 500 137207.doc -50- 200936124
4-72 499.50 500 500 4-73 、Q 538.66 539 539 4-74 Λ Q 591.74 592 592 4-75 Q 555.73 556 556 4-76 Λ Q 553.71 554 554 4-77 Λ Q 616.09 616 616 4-78 Λ Q 599.63 600 600 137207.doc •51 - 200936124 4-79 Λ Q 599.63 600 600 4-80 Λ Q 582.63 583 583 實例5
Ο (Ε)-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺甲醮基）_乙烯
基卜苯基}-羥基-己酸向（Ε)-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺甲醯基）-乙稀基]••苯基}-經基-乙酸甲醋（10.0 g， 23.5 mmol)於THF( 100 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶 液（1 Μ，47 mL)。在室溫下攪拌1 h後，藉由添加0·5 N HC1將pH值調節至3。以乙酸乙酯（1〇〇 mL><2)萃取所得混合 物。將經合併有機物以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮以 提供無需進一步純化即可使用之呈淺綠色固體之粗產物 (9·8 g，定量產率）。 實例6
137207.doc -52· 200936124 (Ε)-【2-(3-{4·[(4-第三丁基-苯基胺甲龜基）-羥基-甲基卜 苯基卜丙烯醢基胺基）-苯基】-胺基甲酸第三丁基酯在N2下 向（E)-N-(2 -胺基-苯基）-3-{4-[1-(2 -嗎琳-4-基-乙基胺基）_2· (4-三氟甲基-苯氧基）-乙基]-苯基}-丙烯醯胺（6.50 g，15.8 mmol)、HOBt(2.34 g ’ 17_3 mmol)及 EDCI (3.32 g，17.3 mmol)於二氣曱烷（160 mL)中之溶液中添加4·第三丁基苯 胺（2.47 g，16.6 mmol)，隨後添加三乙胺（2.63 mL，18.9 φ mm〇l)。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物以水（200 mL)洗滌，接著經NazSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。將 殘餘物以管柱層析（乙酸乙酯/石油醚1:4，1:2，v:v)純化以 提供呈黃色固體之產物（3.2 g，37%)。MS :計算值544 (MH+) ’ 實驗值 544 (MH+)。4 NMR (π-DMSO, 400MHz) δ 9.88 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.61 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J=i5.6 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, /=8.2 Hz), 7.13 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J =15.6 φ Hz), 6.49 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.14 (d, 1H, J=4.4 Hz), 1.46 (s, 9H)，1.25 (s，9H)。 實例7
(E)-甲烷磺酸{4-[2-(2-第三丁氡基羰基胺基_苯基胺甲醯 基）·乙烯基】-苯基卜(4_第三丁基-苯基胺甲醢基）·甲酯向 137207.doc •53· 200936124 -甲基]-苯 (Ε)-[2·(3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺曱醯基）羥基 基}•丙烯醯基胺基）-苯基]_胺基甲酸第三丁基酯吕， 9.60 mmol)於二氣甲烷（7〇 mL)中之溶液中添加三乙胺〇 mL，14 mmol)。使反應冷卻至攝氏〇度後，逐滴添加甲烷 磺酸基氣，且在攝氏0度下進一步攪拌反應3 h。移除溶劑 後，將殘餘物以乙酸乙酯稀釋，經水洗滌，經Na2S〇4乾 燥，過濾、且濃縮以提供無需進一步純化即可使用之呈黃色 固體之產物（5.2 g，93%)。Ms :計算值622 (MH+)，實驗 值 622 (MH+)。 實例8
(E)-[2-(3-{4-[(4-第三丁基-苯基按甲醢基）_(2_二甲基胲 φ 基·乙基胲基）-甲基】-苯基}_丙烯釀基按基）·苯基卜胺基甲酸 第三丁基酯（E)-曱烷磺酸{4-[2-(2·第三丁氧基羰基胺基_苯 基胺甲醯基）-乙烯基]-苯基}-(4-第三丁基-苯基胺曱醯基）_ 甲基酯（196 mg，0.316 mmol)、三乙基胺（0.500 mL，3.60 ‘ mmol)及况 二曱基伸乙二胺（0.093 mL，0.84 mmol)溶解 於二氣曱烷（2 mL)中且於密封管中加熱至攝氏6〇度持續兩 小時。冷卻至室溫後’將反應以二氣甲烷稀釋且以水、鹽 水洗滌’經NazSO4乾燥’過濾且濃縮以提供無需進一步純 化即可使用之粗產物。 137207.doc -54- 200936124 實例9
(E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-【(4·第三丁基-苯基胺甲醢基）-(2_二甲基胺基-乙基胺基）-甲基】-苯基}•丙烯醮胺在室溫下 以甲醇（2 mL)中 1.25 M HC1 處理（E)-[2-(3-{4-[(4-第三丁基-苯基胺甲醯基）-(2-二曱基胺基-乙基胺基）_甲基]-苯基卜丙 稀醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁基醋（來自實例8之粗 材料）持續2小時。藉由固體碳酸氫鈉緩慢中止反應直至pH 值為6-7。將混合物於具有少量二甲基亞颯之乙腈中稀 釋，使其通過40 μπι吸管過濾器，且接著藉由製備型HPLC 純化以獲得16 mg所需產物（經兩步驟24%)。MS :計算值 514 (MH+)實驗值 514 (MH+)。NMR (CD3OD，400MHz) ❹ δ 7.79 (d，1H，Hz)，7.74 (d, 2H，·7=8·2 Hz)，7.68 (d， 2H, J=8.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.2
Hz), 7.36 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J=15.6 Hz), 3.40 (t, 2H, ^=6.2 Hz), 3.23 (t, 2H, /=6.2 Hz), 2.95 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。 下表2中所述之化合物藉由類似於上文所述之合成方法 的方法，但使用適當起始材料來製備。 137207.doc -55· 200936124 表2
化合物號 結構 MW MS (MH+) 計算值 MS (MH+) 實驗值 9-1 N\ Co 578.51 578 578 9-2 Q 567.74 568 568 9-3 \ 536.48 536 536 9-4 V 〇 571.79 572 572 9-5 Q 569.71 570 570 9-6 人 482.51 483 483 137207.doc -56- 200936124
9-7 0 523.56 524 524 9-8 567.62 568 568 9-9 λ 0 569.75 570 570 9-10 0 524.55 525 525 9-11 0 508.55 509 509 9-12 ό 496.66 497 497 9-13 I Q 569.75 570 570 137207.doc -57- 200936124
9-14 0 592.54 592 592 9-15 Λ Q 569.75 570 570 9-16 554.74 555 555 9-17 468.48 469 469 9-18 (/ 566.63 567 567 9-19 Ρ F \ 582.63 583 583 9-20 ◊ 494.52 495 495 137207.doc -58 - 200936124
9-21 0， 581.64 582 582 9-22 0 0=/ 608.67 609 609 9-23 Λ Q 597.64 598 598 9-24 FXXfiir〇a^ A。 624.67 625 625 9-25 577.53 577 577 9-26 ° Q 597.60 598 598 9-27 \ o 592.54 592 592 137207.doc -59- 200936124
Br
乙篇氣基-(4-溴-苯基）_乙酸向溶解於吼唆（5〇 mL)中之4_ 溴扁桃酸（20.6 g，89_0 mmol)溶液中逐滴添加乙酸酐（1〇 g ’ 98 mmol) ’同時以冰浴冷卻。在室溫下攪拌隔夜後’ 移除溶劑且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯（150 mL)中。將 137207.doc •60- 200936124 其以1 N HCl、鹽水洗滌兩次，且接著於真空中濃縮以獲 得無需進一步純化即可使用之白色固體（18 2 g，750/〇)。 實例11
乙酸（4-溴-苯基）-(4-三氟甲基-苯基肢甲醯基）_甲酯向乙 ❹ 醯氧基-(4-溴-苯基）-乙酸（6.1 g，22 mmol)於二氣曱烷（30 mL)中之冷卻溶液（攝氏〇度）中逐滴添加乙二醯氣（4 2 g， 33 mmol)。在室溫下再攪拌丨小時後，將反應混合物在真 空中濃縮且在真空下乾燥。將酸氣化物中間物溶解於二氣 曱烷（20 mL)中且接著在攝氏〇度下，經i小時添加至4三氟 甲基苯胺（4.0 g，25 mmol)及三乙基胺（3.6 mL·，25 mmol) 於二氣甲烧（1〇 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫， 且攪拌30分鐘》將反應以二氣甲烷稀釋且接著以！ n HC1 〇 洗滌兩次’以飽和碳酸氫鈉洗條兩次且以鹽水洗務兩次。 接著將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃縮以提供 黃色固體。將固體以醚洗滌以獲得白色固體（57 g， 61%)。 實例12
2-(4-溴-苯基）-2-羥基_N-(4-三氟甲基-苯基）_乙醮坡在室 137207.doc • 61 - 200936124 溫下向乙酸（4-溴-苯基）-(4-三氟曱基·苯基胺曱醯基）·甲酿 (5.7 g，13.7 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加水 (12 mL)中 LiOH單水合物（0.863 g，20.5 mmol)。再在室溫 下攪拌一小時後，以乙酸乙酯萃取混合物》將乙酸乙酯層 經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮以獲得白色固體（5 〇4 g，98.8%) 〇 實例13
(E)-【2-(3-{4-【羥基-(4-三氟甲基-苯基胺甲醮基）-甲基】_ 苯基}-丙烯醯基肢基）-苯基】-胺基甲酸第三丁基酯在氮氣
氛下，將2_(4_溴-苯基）-2-羥基_N-(4-三氟甲基-苯基）-乙醢 胺（8.0 g，21.4 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）·胺基甲酸 第三丁基酯（6_2 g，23.6 mmol)、三鄰曱苯基膦（1.0 g，3.3 mmol)、三乙基胺（12 mL，86 mmol)及 Pd2(dba)3(1.5 g， 1.6 mmol)於DMF(160 mL)中之混合物在攝氏90度下加熱隔 夜。將混合物傾入飽和氣化錄溶液（3 00 mL)中且以乙酸乙 酯萃取三次。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過 濾，濃縮且以急驟管柱層析（乙酸乙酯/石油醚1:2)純化以 獲得白色固體（5.8 g，49%)。 實例14 137207.doc •62- 200936124
(E)-甲烧續酸{4·丨2-(2-第三丁氧基羰基肢基_苯基按甲醮 基）-乙烯基卜苯基}-(4-三氟甲基-苯基胺甲醢基）_甲酯向 • (E)_[2-(3-{4-[羥基-(4-三氟甲基-苯基胺曱醯基）-曱基]-苯 .基}-丙烯醯基胺基）-苯基]_胺基甲酸第三丁基酯（58〇 g, 10·4 mmol)及三乙基胺（2.2 mL，15.8 mmol)於無水二氣甲 〇 烷（100 mL)中之冷卻溶液（攝氏〇度）中逐滴添加曱烷磺醯基 氣（1.6 g，14 mmol)。在攝氏〇度下攪拌約1.5小時後，將反 應混合物以冰水洗蘇三次’接著以鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾 燥’過渡且濃縮以獲得無需進一步純化即可使用之黃色固 體（6.3 g，96%)。MS :計算值 634 (MH+)，實驗值 634 (MH+)。4 NMR (af6-DMSO, 400MHz) δ 10.3 (s，1H)，9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, /=8.8 Hz), 7.67 (d, 2H, ^=8.8 Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 2H, /=8.2 Hz), P 7.58 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (d，1H, */=15.6 Hz)，6.60 (寬峰s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.34 (s， 3H，與DMSO溶劑殘餘峰重疊），1.46 (s，9H)。 實例15
137207.doc •63- 200936124 I甲基-苯基胲甲醢基）-甲基]•苯基}_丙烯醮基胺基）苯基】_ 胺基甲酸第三丁基酯將（E)-甲烷磺酸{4-[2-(2-第三丁氧基 羰基胺基-苯基胺甲醯基）_乙烯基]_苯基}_(4·三氟甲基笨 基胺曱醯基）-甲基酯（2〇〇 mg，〇_316 mmol)、三乙基胺 (0.500 mL，3.60 mmol)及 2-甲基-1-哌啶基 _2_ 丙胺（131 mg，0.84 mm〇l)溶解於二氣甲烷（2 mL)中且於密封管中加 熱至攝氏60度持續兩小時。冷卻至室溫後，將反應以二氣 0 甲烷稀釋且以水、鹽水洗滌，經NkSCU乾燥，過濾且濃縮 以提供無需進一步純化即可使用之粗產物。 實例16
(E)_N-(2-按基-苯基）-3-{4-[(1，1-二甲基·2_旅咬小基己 ❿ 基按基）-(4_二氣甲基-苯基联甲鐘基）-甲基】-苯基卜丙坤· 胺在室溫下以甲醇（2 mL)中1.25 M HC1處理（Ε)-[2-(3-{4 . [(1，1_二曱基-2-派咬-1-基-乙基胺基）-(4-三氟甲基_苯基胺 甲醯基）-甲基]-苯基}-丙烯醯基胺基）-苯基]_胺基甲酸第三 丁基酯（來自實例15之粗材料）持續2小時。藉由固體碳酸氣 鈉緩慢中止反應直至pH值為6-7。將混合物於具有少量二 甲基亞颯之乙腈中稀釋，使其通過40 μιη吸管過澹器，且 接著以製備型HPLC純化以獲得8 mg所需產物（經兩步驟 12%)。MS :計算值594 (MH+)實驗值594 (MH+)。4 137207.doc -64- 200936124 (CD3OD，400MHz) δ 7.81 (d，2H，J=10.6 Hz)，7.78 (d，1I_J J=15.6 Hz), 7.71 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 7.64 (d, 2H, /=l〇.6 Hz), 7.62 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 7.32 (m, 4H), 6.90 (d, J=16 Hz), 4.90 (s, 1H)，3.55 (寬峰m，2H), 3.17 (寬峰如， 2H), 3.16 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.01 (d, 1H, J=13.6 Hz), 2.2, 1.8 (m，6H)，1.33 (s，3H)，1.32 (s，3H)。 實例17
2-(4-溴-苯基）-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-N-(4-三氟甲基- 苯基）-乙Λ按將2-(4-漠-苯基）-2-經基-N-(4-三襄甲基-笨 基）-乙醯胺（374 mg，1.00 mmol)、4-(2-氣乙基）嗎淋鹽駿 鹽（233 mg，1.20 mmol)、峨化鉀（166 mg，1.00 mmol)及 NaOH( 100 mg ’ 2.50 mmol)於二甲苯（2 mL)中之混合物在 攝氏130度下加熱3小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙竭 (10 mL)及水（10 mL)且接著以乙酸乙酯萃取混合物。將有 機層經NazSO4乾燥’過濾’於真空中濃縮且經急驟管杈層 析（乙酸乙酯/石油醚1:5 ; 1:4 ; 1:2 ; v/v)純化以獲得油狀 物（300 mg)。向油狀物中添加稀鹽酸及醚。將此混合物搜 拌以獲得一些固體，接著濃縮。將醚添加至殘餘物中，且 授拌直至液體凝固為黃色固體（43 6 mg，83.4%)» 實例18 137207.doc •65- 200936124
(E)-[2-(3-{4-【(2-嗎啉-4·基-己氧基）-(4-三氟甲基·苯基胺 甲醮基）-甲基】-苯基卜丙烯醯基胲基）_苯基卜胺基甲酸第三 丁基酯在A氣氛下，將2-(4-溴-苯基）-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧 φ 基）-N-(4_三氟甲基-苯基）-乙醯胺（481 mg，0.720 mmol)、 (2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁基酯（24〇 ， 0.920 mmol)、三鄰甲苯基膦（5i mg，〇17 mmol)、三乙基 胺（421 mg，4.16 mmol)及 Pd2(dba)3(76 mg，0.08 mmol)於 DMF(4 mL)中之混合物在攝氏105度下加熱1小時且接著在 攝氏95度下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾入飽和 NILjCl水溶液中且用乙酸乙酯萃取四次。將有機層以鹽水 洗滌’經Na2S04乾燥’過濾，於真空中濃縮且經急驟管柱 〇 層析純化（二氣曱烷/曱醇50〇:l-i〇〇:i)以獲得棕色固體（118 mg，24.6°/。）。MS :計算值 669 (MH+)，實驗值 669 (MH+)。 實例19
(E)-N-(2-联基-苯基）-3-{4-[(2·嗎琳-4-基-2* 氧基）-(4-三 137207.doc -66 - 200936124 氟甲基·苯基胲甲醯基）_甲基卜苯基卜丙烯醢胲在室溫下以 曱醇（1 mL)中 1·25 M HC1 處理（Ε)-[2-(3-{4-[(2·嗎啉-4-基-乙氧基）-(4-三氟甲基·苯基胺甲醯基）·甲基]_苯基卜丙烯醯 基胺基）-苯基]-胺基曱酸第三丁基酯（118 mg，0.177 mmol)2小時。藉由固體碳酸氫鈉緩慢中止反應直至pH值 為6-7。將混合物於具有少量二甲基亞硬之乙腈中稀釋， * 使其通過40 Km吸管過濾器’且接著藉由製備型HPLC純化 ❹ 以獲得17 mg所需產物（17%)。MS :計算值569 (MH+)實驗 值 569 (MH+)。NMR (A-DMSO，400MHz) δ 10.6 (s， 1Η，旋轉異構體a)，10.4 (s，1Η’旋轉異構體b)，9.43 (s， 1H), 7.91 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.65 (d, 2H, *7—8.0 Hz)，7.58 (d，2H, «/=8.8 Hz)，7.55 (d, 1H， /=15.6 Hz), 7.34 (d, 1H, 7=6.4 Hz), 6.92 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.91 (t, 1H, 7=6.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.57 (t, 1H，《7=7.4 Hz), 5.11 (s，1H)，4.96 (s，2H)，3.70 (寬峰 m， ❹ 4H)，3.55 (寬峰m，2H)，2.70-2.35 (寬峰·m，6H)。 實例20
2-(4-溴-苯基）-2-(2-嗎啉-4-基-乙基胺基三氟甲 基·苯基乙建按在A氣氛下，向4-演苯甲路（3.09 g，16.7 mmol)於無水MeOH(10 mL)中之溶液中添加胺基乙基_嗎 137207.doc -67- 200936124 啉（2.17 g ’ 16.7 mmol)，隨後添加三氟乙酸（1 9〇 g，16 7 mmol)。授拌反應混合物5分鐘後’添力口4_三氟曱基苯基肺 (2.85 g ’ 16_7 mmol)且接著將反應物加熱至攝氏80度持續2 h。接著添加無水礙酸钟（4.60 g，33.3 mmol)且再在攝氏8〇 度下攪拌反應2 h。移除溶劑後，將殘餘物以二氣曱烷（1〇〇 mL)及水（100 mL)稀釋。以二氯甲烷（5〇 mLx2)萃取含水 層。將經合併有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過渡且 於真空中濃縮。將殘餘物以急驟管柱層析法（以乙酸乙 酯：石油醚梯度（10°/。-50%)溶離）純化以提供呈黃色固體之 產物（2.9 g，35%)。 實例21
5-(4-溴-笨基）-1-(2-嗎啉-4-基-乙基>-2-苯基-3-(4-三氟甲 基-苯基）-味嗅咬-4-,向2-(4-漠-苯基）-2-(2-嗎琳-4-基-乙基 胺基）-N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺（2.90 g，6.00 mmol)於 無水MeOH(20 mL)中之溶液中添加苯甲醛（633 mg，6.00 mmol)，隨後添加對曱苯績酸（229 mg，1.20 mm〇l)及硫酸 鈉（8.98 g，63.2 mmol)。將反應回流隔夜，過濾且使用乙 酸乙酯：石油醚梯度（1〇%_25%)溶離，藉由急驟管柱層析 直接純化以提供呈黃色固體之產物（2.38 g，69.2%)。 實例22 137207.doc -68 · 200936124
5-(4-溴·苯基）_5•甲基嗎啉_4_基乙基）_2苯基_3_(4_ 二氟甲基·苯基）-咪唑啶-4-_在攝氏_78度下向5-(4-溴-苯 基）-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-2·苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）_咪 唑啶-4-酿1(2.30 g，4.00 mmol)於無水THF(40 mL)中之溶液 中添加二異丙基醯胺鋰（5.3 mL，LD A於環己烷中ι·5 Μ溶 液）且將其攪拌i h ◊接著在攝氏_78度下添加甲基碘化物 (1· 13 g，8.00 mm〇l)且使反應溫至室溫持續2小時。接著將 反應以2當量甲酸中止，隨後以NH3h2〇鹼化溶液，以乙酸 乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，且接著經Na2S〇4乾燥。過濾 且在真空中濃縮後’以乙酸乙酯：石油鍵梯度（1〇0/。_5〇0/〇) 溶離’藉由急驟管柱層析純化粗產物以提供呈淺黃色固體 之產物（1 ·0 g，43%)。 實例23
M4-溴-苯基）-2-(2-嗎啉-4-基-乙基按基）·Ν-(4-三氟甲 基-苯基）-丙醮胺在攝氏80度下，將5-(4-溴-苯基）-5-甲基_ 1-(2-嗎啉-4-基-乙基）·2-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-咪唑啶· 137207.doc -69- 200936124 4-酮（1.0 g ’ 1.7 mmol)於二氣甲烷：濃Hcl(1〇 mL:5〇 mL， v.v)之溶液中用力授拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫且 以一氣甲烷萃取含水部分。接著將含水部分以Na〇H水溶 液鹼化至pH值為11。接著將含水層以二氣甲烷萃取，以水 及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且於真空中濃縮。將粗 產物藉由以二氯甲烷：甲醇梯度（5〇〇:1至1〇〇:1，v/v)溶離 之急驟管柱層析純化以提供呈淺黃色固體之產物（233 mg ’ 27%)。MS :計算值500 (MH+)，實驗值500 (MH+)。 實例24
(Ε)-[2-(3-{4-[1-(2-嗎琳-4-基-乙基按基）-i_(4-三氟甲基-苯基胺甲醯基）-己基】-苯基}-丙烯醮基胺基苯基】_胺基甲 ❹ 敲第三丁基醮在N2氣氛下將（E)-2-(4-溴-苯基）-2-(2-嗎琳- 4-基-乙基胺基）-N-(4-三氟甲基-苯基）-丙醯胺（233 mg， 0.466 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁基 酯（155 mg ’ 0.594 mmol)、三鄰曱苯基膦（33 mg，0.110 mmol)、三乙基胺（272 mg，2_69 mmol)及 Pd2(dba)3(49 mg，0.052 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物在攝氏1〇5度下 加熱1小時’且接著在攝氏95度下加熱隔夜。冷卻至室溫 後’將混合物傾入飽和NH4C1水溶液中且用乙酸乙酯萃取 四次。將有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且於真 137207.doc -70- 200936124 中濃縮以獲得無需進一步純化即可使用之粗產物。 實例25
(Ε)-Ν-(2·胺基_苯基嗎啉_4基乙基胲基 ❹ （4 一氟甲基苯基玻甲Λ基）_乙基]•苯基}•丙场81坡在室溫 下以甲醇（2.8 mL)中 1.25 M HC1 處理嗎 啉-4-基-乙基胺基三氟甲基-苯基胺甲醯基）乙基]_ 苯基}-丙烯醯基胺基）-苯基]_胺基甲酸第三丁基酯（來自實 例24之粗材料）2小時。藉由固體碳酸氫鈉緩慢中止反應直 至pH值為6-7 »將混合物於具有少量二甲基亞砜之乙腈中 稀釋，使其通過40 μπι吸管過濾器，且接著藉由製備型 HPLC純化以獲得所需產物（35 mg，13%)。Ms :計算值 ❿ 582 (MH+) ’ 實驗值 582 (MH+)。4 NMR (£/6_DMSO, 400MHz) δ 10.5 (寬峰 s，1H)，9.39 (s，1Η)，7·88 (d，2H， • /=8.8 Hz), 7.68 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.35 (d, 1H, /=7.6 Hz)，6.92 (t, 1H, *7=7.6 Hz), 6.90 (d，1H，《/=15.6
Hz), 6.75 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 1.2 Hz), 6.57 (td, 1H, 7=8.0 Hz，1.2 Hz)，4.93 (s，2H)，3.53 (m，4H)，3.33 (m，2H，與 DMSO溶劑殘餘峰重疊），2.55 (m，2H)，2.30 (m, 4H)，165 (s，3H)。 137207.doc •71 - 200936124 實例26
(E)-3-{4-[【甲ft基·(2_嗎啉_4_基_己基）_按基】_(4_三氣甲 基-苯基坡甲隨基甲基】_苯基卜丙烯酸甲酯將4_甲醯基肉
桂酸甲酯（3.66 g，19.2 mmol)、4-(三氟甲基）-苯基胩（3.32 g ’ 19·2 mmol)、2-嗎嘴基乙胺（2.50 g，19.2 mmol)及甲醇 中曱酸溶液（12.9 mL，1.5 Μ)於甲醇（9 mL)中之溶液在攝 氏80度下攪拌8小時。移除溶劑後，藉由急驟矽膠管柱層 析（二氣曱烷/甲醇’ 100:1至2〇:1，v:v)直接純化粗產物以 產生所需產物（5 g’ 50.2%)。MS :計算值520 (MH+)實驗 值 520 (MH+)。
實例27
(E)-3-{4-[[甲速基-(2·喝啉-4-基-乙基）-坡基】_(4_三氣甲 基-苯基胺甲鐮基）_甲基】-苯基}-丙焊酸。在攝氏〇度下向 (E)-3-{4-[[甲醯基-(2-嗎琳-4-基-乙基）-胺基]-(4·三氟甲基_ 苯基胺甲醯基）_甲基]•笨基}-丙烯酸甲酯（540 mg，1.〇4 mmol)於THF( 1 〇 mL)中之溶液中逐滴添加2 M Na〇H水溶液 137207.doc -72· 200936124 (3 ml) ’接著將其在室溫下攪拌隔夜。將反應以稀hci溶液 中和，且將所得沈澱過濾，且乾燥以獲得所需產物（216 mg，41%)。MS :計算值506 (MH+)實驗值 506 (MH+)。 實例28
F
(E)-N-(2-肢基-5-氟-苯基）-3-{4-[(2-嗎啉-4-基-已基胺 基H4-三氟甲基-苯基胺甲醯基）-甲基】-苯基卜丙烯醮胺 步驟A :向（E)-3-{4-[[甲醯基-(2-嗎啉-4-基-乙基）胺基]-(4-三氟曱基-苯基胺曱醯基）-甲基]_苯基卜丙烯酸（216 mg，0.428 mmol)及 4-氟-1,2-伸苯二胺（59.3 mg，0.471 mmol)於二氣曱烧（5 mL)中之懸浮液中連續添加 EDCI(114.2 mg，0.471 mmol)及 HOBt(63.6 mg，0.471 mmol)。將此反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加更多二 氣甲烷，接著將此有機混合物以水及鹽水洗滌，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化 所得殘餘物以產生N-曱醯化中間物（243 mg，92.7%)。 MS :計算值614 (MH+)實驗值 614 (MH+)。 步驟B:在室溫下以曱醇（2.4 mL)中1.25 M HC1處理來自 步驟Α之中間物（243 mg，0.396 mmol)隔夜。藉由固體碳 酸氫鈉緩慢中止反應直至pH值為6-7。將混合物於具有少 137207.doc 73- 200936124 量一曱基亞颯之乙腈中稀釋，使其通過40 μιηκ管過濾 器’且接著藉由製備型HPLC純化以獲得所需產物（63 mg ’ 27%)。MS :計算值 586 (ΜΗ+)實驗值 586 (ΜΗ+)。 NMR (A-DMSO, 400ΜΗζ) δ 10.5 (寬峰 s，1Η)，9.32 (s，1Η)， 7.85 (d, 2H, 7==8.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.53 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 6.85 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.52 (dd, 1H，*7=11 Hz, 2.6 Hz), 6.35 (td，1H，《7=8.4 Hz，2.6 Hz)，5.24 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.46 (m, 2H)，2.35 (m，4H)。 實例29
❹ （Ε)-【2-(3-{4-丨[甲醮基-(2-嗎啉-4-基-己基）-胲基H4-三氟 甲基-苯基胲甲醯基）-甲基】·苯基}-丙烯醢基胺基苯基]•胺 基甲酸第三丁基酯將（Ε)-{2-[3·(4-曱醯基-苯基）-丙烯醯基 胺基]-苯基}-胺基曱酸第三丁基酯（1.1〇 g，3.00 mmol)、4-(二氣甲基）-苯基肿（520 mg，3.00 mmol)、2-嗎琳基乙胺 (391 mg ’ 3.00 mmol)及甲醇中甲酸溶液（2.0 mL，1.5 M)於 甲醇（1.0 mL)中之溶液在攝氏80度下攪拌4小時。移除溶劑 後，藉由急驟矽膠管柱層析（二氯曱烷/甲醇，1〇〇:1至 10:1 ’ v:v)直接純化粗產物以產生所需產物（730 mg， 137207.doc -74- 200936124 35%)。MS :計算值 696 (MH+)實驗值 696 (MH+)。 實例30
❹
(E)-N-(2_肢基-苯基）-3-{4-【(2-嗎啉-4-基-乙基胺基ροζ氣甲基 -苯基坡 甲鼸基 ）-甲基】 ··苯基}-丙稀tt 联在 室溫下 以曱醇（2.6 mL)中 1.25 M HC1 處理（E)-[2-(3-{4-[[曱醯基-(2-嗎啉-4-基-乙基）-胺基]-(4-三氟曱基-苯基胺甲醯基）_甲 基]-苯基}-丙稀醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁基酯（3 〇〇 mg，0.432 mmol)隔夜。藉由固體碳酸氫鈉緩慢中止反應 直至pH值為6-7。將混合物於具有少量二甲基亞颯之乙腈 中稀釋’使其通過40 μιη吸管過濾器，且接著藉由製備型 HPLC純化以獲得所需產物（58 mg，24%)。MS :計算值 568 (MH+)實驗值 568 (MH+)。4 NMR (A-DMSO, 400MHz) δ 10.6 (寬峰 s，1H)，9.40 (s，1H)，7.84 (d，2H， ^=8.4 Hz), 7.69 (d, 2H, /=8.4 Hz), 7.62 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7*54 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.33 (d, 1H» ^=7.6 Hz), 6.91 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=15.6 Hz)> 6.75 (d, 1H, 7=7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, 7=7.2 Hz), 4.94 (寬峰 s，2H), 4.51 (寬峰 s，1H)，3.59 (m，4H), 3.45 (m，2H), 2·66 (m, 2H)，2.33 (m, 4H)。 了表3中所述之化合物藉由類似於上文所述之合成方法 137207.doc •75- 200936124 的方法，但使用適當起始材料來製備。 表3
化合物號 結構 MW MS (MH+)計 算值 MS (MH+) 實驗值 30-1 A aaX〇o 476.58 477 477 30-2 A ί 、夕丫 463.63 464 464 30-3 496.64 497 497 30-4 ί fiX^O 512.66 513 513 30-5 〇γ'* ό 〇X Ύ* V 408.55 409 409 137207.doc -76- 200936124
30-6 T 广、 r1 '^6 428.54 429 429 30-7 〇ym 6 °r> 人， 434.59 435 435 30-8 u "a? 527.63 528 528 30-9 493.61 494 494 30-10 HN、 506.01 506 506 30-11 CX^Aq 468.60 469 469 30-12 〇·*, O^NH / ^ 0 u.aVtX ? 492.58 493 493 137207.doc -77- 200936124
30-13 O^^CO HN^O 541.66 542 542 30-14 oc 人 478.60 479 479 30-15 、， 丫》«人 394.52 395 395 30-16 Οα-W 516.65 517 517 30-17 nh 506.61 507 507 30-18 〇ym 6 ,, fV1力 520.64 521 521 137207.doc 78- 200936124
30-19 A O^NH 520.64 521 521 30-20 〇 $ 527.67 528 528 30-21 O^NH aX«jD M I 477.57 478 478 30-22 498.63 499 499 30-23 。夕 γΓΥ) CO 1 "V»0 HN. 537.65 538 538 30-24 Ογ^ΝΗ crXso 482.63 483 483 137207.doc -79- 200936124
30-25 〇γ^ 0 cr«Vx) 472.59 473 473 30-26 〇w«H 6 ? 529.64 530 530 30-27 QT丨丫 448.61 449 449 30-28 508.67 509 509 30-29 α«Ϋ〇〇 519.65 520 520 30-30 I 丫 Φ 458.57 459 459 137207.doc -80 - 200936124
30-31 / ηηΛ〇 543.63 544 544 30-32 A %， pA' 472.59 473 473 30-33 ο 534.06 534 534 30-34 P-. cT vV 丫-令 470.62 471 471 30-35 cr々ci? 512.64 513 513 30-36 490.61 491 491 137207.doc -81 - 200936124
30-37 6 512.66 513 513 30-38 a, r V 0 456.59 457 457 30-39 A 496.66 497 497 30-40 x〇 543.63 544 544 30-41 il·^ a>\ 481.56 482 482 30-42 o^·** -Tr° <y 448.59 449 449 137207.doc 82- 200936124
30-43 511.67 512 512 30-44 "CO 527.63 528 528 30-45 V 529.64 530 530 30-46 。丫明 0 6 499.62 500 500 30-47 r Φ fV i Ό 450.59 451 451 30-48 a: 人 479.59 480 480 30-49 α»ίχχι i T) 561.69 562 562 137207.doc -83 - 200936124
30-50 "fV 、X^r 472.59 473 473 30-51 HN人0 464.96 465 465 30-52 〇 i 505.67 506 506 30-53 462.64 463 463 30-54 o 513.65 514 514 30-55 〇ym 522.61 523 523 30-56 A 〇Y^ aX〇D H I 468.60 469 . 469 137207.doc -84- 200936124
30-57 A 6 cnVo 488.68 489 489 30-58 O 丫^ Q 517.61 518 518 30-59 cr^tco MN^a 526.64 527 527 30-60 520.64 521 521 30-61 0丫·ΗΗ ό 506.61 507 507 30-62 480.57 481 481 137207.doc -85 - 200936124
30-63 440.55 441 441 30-64 r 0 <r"V〇 488.66 489 489 30-65 qTX^ 448.61 449 449 30-66 A Ογ^Η« 〇 人广乂p a 534.06 534 534 30-67 469.59 470 470 30-68 0 coVo 483.62 484 484 137207.doc 86- 200936124 ❻
O^NH Λ° (2-胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁基酯向鄰伸苯基— (54.0 g，0.500 mol)於THF(500 mL)中之溶液中逐滴添加 THF(1 50 mL)中（Boc)2O(109 g，0.500 mol)，且在室溫下挽 拌混合物隔夜。在真空下濃縮後，將殘餘物以乙酸乙酯/ 石油醚=l/4(v/v)(150 mL)稀釋且收集沈澱。濃縮母液且將 137207.doc • 87 · 200936124 粗產物以乙酸乙酯/石油醚=l/4(v/v)再結晶。在攝氏4〇度 下在真空中乾無經合併固體歷時4小時。獲得奶白色固體 (80 g ’ 77%)。MS :計算值 209 (ΜΗ+)，實驗值 209 (MH+)。NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.25 (m, 1H)，7.00 (m，1Η)，6.77 (m，2Η)，6.29 (寬峰 m, iH)，3.60 (寬峰 m， 2H)，1.51 (s，9H)。 實例32
❹ (2-丙烯醮胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁基酯在攝氏〇度下
向丙烯酸（2.50 g，34.7 mmol)於二氣曱烷（8〇 mL)中之溶液 中添加ΛΓ-曱基-嗎琳（4.73 g ’ 46·8 mmol)，隨後添加氣甲酸 異丁酯（6.37 g，46.8 mmol)。30分鐘後，將（2-胺基-苯基）_ 胺基曱酸第三丁基酯（5.80 g，27.8 mmol)於二氣曱烷（50 mL)中之溶液經3〇 min逐滴添加至回流反應混合物中。反 應完成後（2小時後）’使反應混合物冷卻至室溫，將其傾入 冰水中且以二氣甲烷（30 mLx3)萃取。將有機層依次以 水、稀碳酸氫鈉溶液、0.1 M HC1、水及鹽水洗滌。將有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗固體由乙 酸乙酯/石油醚=1/4(ν/ν)再結晶以獲得所需產物（2.5 g， 34%)。MS :計算值 263 (MH+)，實驗值 263 (MH+)。 137207.doc -88 · 200936124 實例33
(E)-{2_[3-(4-甲醢基-苯基）·丙烯醮基胲基】-苯基}•胺基甲 酸第三丁基酯在A下，在攝氏1〇〇度下攪拌（2-丙烯醯基胺 基-苯基）·胺基甲酸第三丁基酯（2〇.〇 g，76.3 mmol)、4-漠 g J 0.61 ❹ 苯甲醛（14.4 g，77·8 mmol)、Pd2(dba)3(0.56 mmol)、三鄰甲苯基膦（0.370 g，1.22 mmol)及三乙基胺 (42_ 1 mL，0.3 00 mol)於 DMF(300 mL)中之混合物 5 小時。 使反應混合物冷卻至室溫且將其傾入至飽和NH4C1水溶液 中。將沈澱過濾去且以水洗滌，在40。(：下在真空中乾燥隔 夜。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得黃色固體（1 5.5 g，56%)。MS :計算值 367 (MH+)，實驗值 367 (MH+)。 NMR (flf6-DMSO, 400ΜΗζ) δ 10.0 (s, 1Η), 9.79 (s, 1H), 8.53 ❹ (s, 1H), 7.98 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J=\6 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H，J=16 Hz)，1.46 (s, 9H)。 實例34
(E)-{4-[2-(2-第三丁氡基羰基胺基-苯基联甲籙基）_乙烯 137207.doc -89· 200936124 基]-苯基}-羥基-乙酸甲酯將2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲 酸第三丁基酯（23 g，87.7 mmol)、甲基-2-(4-溴苯基）_2-羥 基乙酸酯（25.6 g，104.5 mmol)、三鄰曱苯基膦（2.8 g，9.2 mmol)、Et3N(35.8 g，353.8 mmol)及 Pd2(dba)3(4.3 g，4.7 mmol)於DMF(400 mL)中之混合物在攝氏100度下，在N2氣 氛下加熱6小時，以TLC監控。冷卻至室溫後，將混合物 ' 傾入飽和NH4C1水溶液中且用乙酸乙酯萃取》將有機層以 ^ 鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且以急 ❹ 驟管柱層析（乙酸乙酯/石油醚1:2)純化以獲得淺黃色固體 (22_4 g，60%)。MS :計算值 427 (MH+)，實驗值 427 (MH+)。4 NMR (A-DMSO, 400MHz) δ 9.71 (s，1H)，8.48 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.14 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, 7=15.6, 6.17 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.21 (d, 1H, J=4.8 Hz), 3_64 (s, 3H)，1.47 (s, 9H)。 ❹ 實例35 新頴化合物對HDAC之抑制作用：HeLa萃取物HDAC綮 光檢定 使用活體外去乙醯作用檢定來測試新穎化合物抑制組蛋 白去乙醯基酶之能力。此檢定之酶來源為HeLa核萃取物。 受質由含有乙酿化離胺酸側鏈之商業產品（HeLa萃取物及 受質皆可購自 BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting，PA)組成。藉由與HeLa核萃取物培養使 受質去乙醯基化後，隨後暴露於顯影試劑，產生與去乙醯 137207.doc -90- 200936124 基化程度成正比之螢光團。使用HeLa核萃取物之Km下之 受質濃度，在30微莫耳新穎化合物存在下進行去乙醯基化 檢定且測定相對於已知參照物HDAC抑制劑（SNDX-275)之 酶抑制％。描述於以上實例及表中之本發明化合物展現相 對於已知參照化合物約65%至1 80%範圍内之組蛋白去乙醯 基酶抑制活性。特定代表化合物之抑制活性可見於表4 中。
實例36 藉由新穎化合物誘導P21報導髏基因 使用包括經p21啟動子-螢光素酶構築體轉染之HeLa細胞 之報導體基因檢定來測試本發明新穎化合物誘導p21基因 表現之能力。p21啟動子含有HDAC之Spl/Sp3結合位點， 而非上游p53結合位點。簡言之，轉染前一天，將HeLa細 胞以每孔11000個細胞接種於96孔培養盤中且在攝氏37度 下於5% C02中培養隔夜。為轉染時，移除培養基，依下文 說明換上每孔100微升如先前製備之轉染培養基：將5微升 不含血清 DMEM，0.15 微升 Fugene6試劑，40ngp21-luc， 10 ng GFP輕輕混合且在室溫下培養30分鐘；接著添加98 微升DMEM(具有10°/。FBS，1%盤尼西林（penicillin)及鏈黴 素）至DNA:Fugene 6試劑複合物中且輕輕混合。細胞在攝 氏37度下，在5% C02中培養24小時後，添加新製培養基及 測試化合物至孔中且在攝氏37度下於5% C02中進一步培養 細胞1 5小時。添加每孔80微升細胞培養物溶解試劑 (Promega)將細胞溶胞。取50微升各溶胞物，使用486 nm 137207.doc -91 - 200936124 激發波長及527 nm偵測波長進行GFP偵測。接著將100微 升螢光素酶檢定試劑（Promega)添加至每一 20微升細胞溶 胞物中進行光度計偵測。上述實例及表中之本發明化合物 相對於3微莫耳濃度之已知HDAC抑制劑（SNDX-275)展現 約10%至320%範圍内之p21誘導活性。特定代表性化合物 之誘導活性可見於表4中。 實例37 新穎化合物對0Π1報導«基因之誘導 使用包括經gdfl1啟動子-螢光素酶構築體轉染之HeLa細 胞之報導體基因檢定來測試本發明新穎化合物誘導 gdf 11(生長分化因子U)基因表現之能力。據報導gdf 11啟 動子受HDAC3之負性調控（从0厂Ce//. 2004，<24，5106· 5118)。簡言之，轉染前一天’將HeLa細胞以每孔11000個 細胞接種於96孔培養盤中且在攝氏37度下於5% c〇2中培養 隔夜。為轉染，將培養基移除且替換為每孔100微升如下 先前製備之轉染培養基：將5微升不含血清DMEM’ 〇.15微 升Fugene 6試劑，40 ng gdfll-luc，10 ng GFP輕輕混合且 在室溫下培養30分鐘；接著添加98微升DMEM(具有10% FBS，1%盤尼西林及鏈黴素）至DNA:Fugene 6試劑複合物 中且輕輕混合。將細胞在攝氏37度下，在5% c〇2中培養24 小時後，添加新製培養基及測試化合物至孔中且將細胞在 攝氏37度下於5% C〇2中再培養15小時。藉由添加每孔80微 升細胞培養物溶解試劑（Promega)將細胞溶胞°獲取50微 升各溶胞物以供使用486 nm激發波長及527 nm下之偵測之 137207.doc •92- 200936124 GFP偵測。接著將100微升螢光素酶檢定試劑（Promega)添 加至每一 20微升細胞溶胞物中以供光度計偵測。描述於以 上實例及表中之本發明化合物展現相對於3微莫耳濃度之 已知HDAC抑制劑（SNDX-275)約20%至200%範圍内之gdfll 誘導活性。特定代表性化合物之誘導活性可見於表4中。 實例38 藉由新穎化合物之klf2報導艟基因誘導 使用包括經klf2啟動子-螢光素酶構築體轉染之A204細 胞之報導體基因檢定來測試本發明新穎化合物誘導klf2基 因表現之能力。klf2啟動子含有HDAC3/IIa類HDAC複合物 之MEF2結合位點。簡言之，轉染前一天，將A204細胞以 每孔11000個細胞接種於96孔培養盤中且在攝氏37度下於 5% C02中培養隔夜。為轉染，將培養基移除且替換為每孔 100微升如下先前製備之轉染培養基：將5微升不含血清 DMEM，0.15 微升 Fugene 6試劑，40 ng klf2-luc，10 ng GFP輕輕混合且在室溫下培養30分鐘；接著添加98微升 DMEM(具有10% FBS，1%盤尼西林及鏈黴素）至 DNA:Fugene 6試劑複合物中且輕輕混合。將細胞在攝氏37 度下，在5% C02中培養24小時後，添加新製培養基及測試 化合物至孔中且將細胞在攝氏37度下於5% C02中再培養15 小時。最終，添加10 ng/ml TNF-α且將細胞進一步培養4小 時。藉由添加每孔80微升細胞培養物溶解試劑（Promega) 將細胞溶胞。獲取50微升各溶胞物以供使用486 nm激發波 長及527 nm下之偵測之GFP偵測。接著將1〇〇微升螢光素 137207.doc •93- 200936124 酶檢定試劑（Promega)添加至每一 20微升細胞溶胞物中以 供光度計偵測。描述於以上實例及表中之本發明化合物在 10微莫耳濃度下展現0.1至5.5倍之p21對klf2之差異誘導。 特定代表性化合物之p21對klf2選擇性可見於表4中。 實例39 藉由新穎化合物之對抗癌症細胞株之抗增生活性 使用下述活體外生長抑制檢定來測試新穎本發明化合物 抑制各種癌細胞株（HeLa、MCF7、U20S、HepG2、 HL60、HCT-116)生長之活性。 MTS檢定 將細胞接種於96孔培養盤中（在視細胞類型而定之不同 接種濃度下，每孔200微升）且在攝氏37度下於5% C02中培 養隔夜。將化合物稀釋物添加至細胞中（DMSO濃度保持在 低於0.5%)後，將細胞在攝氏37度下於5% C02中培養72小 時。藉由根據製造者說明添加MTS試劑（Promega)，隨後在 攝氏37度下於5% C02中培養2小時，且最後使用ELISA盤 讀取器在490 nm下記錄吸光率來測定對增生之效應。 WST檢定 類似於MTS檢定，但顯影劑為CCK-8試劑（Dojindo)且將 盤讀取器設定為450 nm吸光率。 描述於以上實例及表中之本發明化合物以在約100奈莫 耳至超過30微莫耳之範圍内之72小時GI50值抑制上述癌細 胞株生長。特定代表性化合物對抗HCT-116結腸癌細胞之 GI50值可見於表4中。 137207.doc -94- 200936124 實例 HDAC (RP30) p21 (RP3) p21/klf2 (RP3) p21/klG (RP10) GI50 (微莫耳） HCT116 4-1 178% 300% 1.4 5.5 0.7 4-2 169% 324% 2.2 3.6 0.7 4-3 162% 99% 0.8 1.2 1.0 4-4 162% 125% 1.2 3.1 1.1 4-5 156% 241% 1.2 4.5 0.8 4-6 152% 184% 1.4 3.0 0.6 4-12 130% 167% 10.6 0.8 0.4 4-14 128% 84% 1.2 5.1 0.6 4-22 119% 103% 1.8 2.0 1.2 4-24 118% 162% 1.5 1.5 2.1 4-29 117% 48% 0.6 2.3 2.1 4-31 114% 178% 1.2 1.2 0.2 4-35 112% 140% 2.0 3.0 1.3 4-36 111% 43% 0.7 3.1 2.0 4-37 110% 60% 1.1 1.7 1.0 4-41 107% 156% 3.5 2.1 1.4 4-43 106% 89% 0.9 2.1 2.2 4-47 104% 79% 1.0 1.8 0.9 4-48 104% 130% 1.9 1.9 1.4 4-49 98% 128% 1.5 1.5 1.4 4-68 117% 41% 0.5 1.3 3.7 4-69 112% 117% 1.0 2.3 1.7 9-1 174% 144% 1.0 2.2 1.0 9-3 140% 152% 1.6 1.7 0.3 9-6 134% 47% 0.9 1.7 2.7 9-7 132% 54% 0.5 2.1 2.5 9-10 131% 80% 1.0 1.6 1.1 9-11 131% 97% 1.1 2.7 0.9 9-17 117% 84% 1.3 1.9 1.9 9-18 115% 70% 1.0 1.7 1.0 9-28 89% 33% 0.5 0.9 1.8 9-29 88% 10% 0.3 0.5 7.1 19 104% 98% 1.6 3.6 2.2 30 90% 100% 1.3 3.9 0.8 30-33 100% 193% 2.1 1.2 0.9 30-54 89% 183% 2.0 1.3 1.0 表4 :選自本發明之實例之生物活性資料。HDAC(RP30) 為在30微莫耳下與SNDX-275相比之相對抑制效能； p21(RP3)為在3微莫耳下與SNDX-275相比之相對誘導效 能；p21/klf2(RP3)為在3微莫耳下與SNDX-275相比之相對 137207.doc -95- 200936124 選擇性（p21/klf2比率定義為1.0) ; p21/klf2(RP10)為在10微 莫耳下與SNDX-275相比之相對選擇性（p21/klf2比率定義 為 1.0)。
137207.doc -96·

Claims (1)

  1. 200936124 七、申請專利範固： 一種式（I)化合物：
    R HR3及R4獨立選自氫；〜烧基；3至8員單驾 或雙環狀環燒基；3至8員單環或雙環雜環基，其中_、 二或三個碳原子經選自氧、氮或硫之雜原子置換；㈠ 員單環或雙環芳基；或5至10員單環或雙環雜芳基， 其中1、2、3或4個碳原子可經氮、氧或硫置換；藉此所 有該等上述基團可未經取代或經取代一次或若干次； X為-N-或; R5為-H或-F; ❹ R6為-H或 _CH3 ; 或若X為-N-，則R3及R4與其所附著之氮原子一起可形 成4至6員雜環，其中一個額外碳原子可經氮、氧戋碚置 換；及 $ & 其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中： R1為氫； R2為氫；或 137207.doc 200936124 Cl·6烷基，其未經取代或經N-嗎啉基取代； (CH2)k-笨基； ’ (CH2)k-»比咬基； (CH2)k-苯并三唾基； . (CH2)k_環己基，其中一或兩個碳原子可經氧、氮或 硫置換；且 ' 所有該等上述環狀基團未經取代或經_素、氰基、 Φ -氟甲基、二氟甲氧基、Ci-6烷基或c3.6環烷基取代 一或兩次；且 R3及R4與其所附著之氮原子一起形成4至6員雜環，其中 一個額外碳原子可經氧或氮置換；或 R3及R4獨立選自 氫； 5至10員單環或雙環狀芳環，其中丨或2個碳原子可 經氧、氮或硫置換，且該環可未經取代或經羥基、 〇 氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、環丙基、（：丨_4 烷基、Cm烷氧基、·Ν((：ι *烷基）2或nh(Ci *烷基） 取代一或兩次； C3.8環烷基；或 (q-C6)烷基，其未經取代或經下列基團取代： -(：3_8環烷基； -OH ； -O-Ci-6 烧•基， -Nfw 烷基）2 ; 137207.doc 200936124 烷基）； -N-C(O)·^"烷基； -C(〇)-嗎琳基； -C(0)-Ci.6 烧基； . -1 2 3 4 5至10員單環或雙環芳環，其中1、2或3個碳原 ^ 子可經氧、氮或硫置換，且其亦可視情況經甲基 或-c(o)-ch3取代；且 e -3至8員單環或雙環狀環烷基，其中1、2或3個碳 原子可經氧、氮或硫置換’且其亦可視情況經甲 基或-c(o)-ch3取代；且 R5及R6為氫； X 為-N-; k為0、1、2或3 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項！之式⑴化合物，其中： φ Ri、R3、R5及 R6為氫； R為苯基或》比咬基’其未經取代或經選自自素、氣 I =氟甲基、二氟甲氧基、Cl 6烷基或6環烷基之取 代基取代一或兩次； 137207.doc 1 R4為苯基’其未經取代或經齒素取代；或 2 Ci_6烷基’其未經取代或經下列基團取代一次： 3 -NCCw烷基）2 ; 4 -NI^Cm烷基）； 5 -OH 200936124 ‘ % 5至7員單環狀或雙環狀環燒基，其中一或兩個石炭 原子經選自氮、氧或硫之雜原子置換；或 R及R4與其所附著之氮原子一起形成5或6員雜環，其 中一個額外碳原子可經氧置換； X為-N-;及 t 其醫藥學上可接受之鹽。 ’ 4. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至3中任一 φ 項之化合物以及醫藥學上可接受之佐劑。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物’其係用作藥劑。 6. 如請求項1至3中任一項之化合物’其係用於治療癌症， 特定言之’血液系統惡性踵瘤或實體腫瘤，更特定言 之’白血病、淋巴瘤、結腸癌、肝臟癌或胃癌。. 7. 如請求項1至3中任一項之化合物之用途’其係用於製造 治療癌症’特定言之，血液系統惡性腫瘤或實體腫瘤， — 更特定言之’白血病、淋巴瘤、結腸癌、肝臟癌或胃癌 ❹ 之藥劑。 137207.doc 200936124 四、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    137207.doc
TW098103074A 2008-01-29 2009-01-23 Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives TW200936124A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08150805 2008-01-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200936124A true TW200936124A (en) 2009-09-01

Family

ID=40627702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098103074A TW200936124A (en) 2008-01-29 2009-01-23 Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7795315B2 (zh)
EP (1) EP2238103A1 (zh)
JP (1) JP2011510917A (zh)
KR (1) KR101198057B1 (zh)
CN (1) CN101925573A (zh)
AR (1) AR070266A1 (zh)
AU (1) AU2009210176A1 (zh)
BR (1) BRPI0906361A2 (zh)
CA (1) CA2711995A1 (zh)
IL (1) IL206460A0 (zh)
MX (1) MX2010008021A (zh)
PE (1) PE20091400A1 (zh)
TW (1) TW200936124A (zh)
WO (1) WO2009095324A1 (zh)
ZA (1) ZA201004732B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100132553A (ko) * 2008-05-16 2010-12-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
US8202866B2 (en) * 2008-09-17 2012-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. Ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
US9051514B2 (en) 2011-08-29 2015-06-09 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
WO2013032971A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
WO2013032979A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt polymerization of low melt viscosity liquid crystalline polymers
JP2014525499A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ティコナ・エルエルシー 低い融解温度をもつ耐熱性液晶ポリマー組成物
US8669341B2 (en) 2011-08-29 2014-03-11 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
US9045685B2 (en) 2011-08-29 2015-06-02 Ticona Llc Cast molded parts formed from a liquid crystalline polymer
WO2013032975A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
US8778221B2 (en) 2011-08-29 2014-07-15 Ticona Llc Aromatic amide compound
TW201319223A (zh) 2011-08-29 2013-05-16 Ticona Llc 高流量液晶聚合物組合物
WO2014142255A1 (ja) 2013-03-14 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014197659A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Ticona Llc High strength thermotropic liquid crystalline polymer
JP6427491B2 (ja) 2013-07-03 2018-11-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1033046B (it) 1970-10-31 1979-07-10 Finotto Martino Procedimento di fabbricazione di benzimidazoli sostituiti
DE2201062A1 (de) 1972-01-11 1973-07-26 Bayer Ag N-alkoxycarbonyl- bzw. n-alkylthiocarbonyl-2-(2'-thienyl)-benzimidazole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
KR20070053362A (ko) * 1999-11-23 2007-05-23 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
AU2002327627B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005092899A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006240258A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzothiophene derivatives
US20090062297A1 (en) 2006-01-12 2009-03-05 Heidebrecht Richard W Hydroxyalkylarylamide Derivatives
JP2009528354A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100093119A (ko) 2010-08-24
BRPI0906361A2 (pt) 2019-04-30
AR070266A1 (es) 2010-03-25
AU2009210176A1 (en) 2009-08-06
US7795315B2 (en) 2010-09-14
ZA201004732B (en) 2011-03-30
US20090203681A1 (en) 2009-08-13
KR101198057B1 (ko) 2012-11-07
PE20091400A1 (es) 2009-09-23
EP2238103A1 (en) 2010-10-13
IL206460A0 (en) 2010-12-30
CA2711995A1 (en) 2009-08-06
JP2011510917A (ja) 2011-04-07
CN101925573A (zh) 2010-12-22
WO2009095324A1 (en) 2009-08-06
MX2010008021A (es) 2010-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200936124A (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-amide derivatives
US10106502B2 (en) Direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
JP5990833B2 (ja) 抗アンドロゲン特性を有する新規なアリールアミド誘導体
CZ20013023A3 (cs) Inhibitory zpětného vychytávání monoaminu pro léčbu onemocnění CNS
CN113831338B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN1400969A (zh) 稠合的咪唑鎓衍生物
JP5815033B2 (ja) 癌治療用新規ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
TW200911744A (en) New compounds
CN102304104B (zh) 一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途
WO2009123080A1 (ja) インドリノン化合物
CN101553467B (zh) 5-(杂环基)烷基-n-(芳基磺酰基)吲哚化合物及其作为5-ht6配体的用途
TWI360540B (en) Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the
TW200951110A (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
TW201014834A (en) Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
CN101014573A (zh) 5－ht7受体拮抗剂
CN101010301A (zh) 5－ht7受体拮抗剂
WO2020103930A1 (zh) 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
Sakauchi et al. Identification of 3, 4-dihydro-2H-thiochromene 1, 1-dioxide derivatives with a phenoxyethylamine group as highly potent and selective α1D adrenoceptor antagonists
CN106977508A (zh) 具有靛红结构的吡唑衍生物用于防治肿瘤的药物及其制法
JP4405455B2 (ja) ３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
TW200529837A (en) Organic compounds
TW201022248A (en) Polysubstituted azetidine compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
Mandir et al. Synthesis and Characterization of Some Heterocyclic Derivatives
Hardouin et al. Discovery and Chemical Development of S 44563, a Dual Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor
WO2026013620A1 (en) Irf4 inhibitors and their use for treating cancer and autoimmune disease