TW200934499A - 4,4-disubstituted piperidines - Google Patents

Description

200934499 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎的4,4_雙取代哌啶，其製備方法及該化 合物作為藥品，特別作為腎素（renin )抑制劑的用途。 發明背景 【先前技術】 用作藥品的略〇定衍生物被揭示在例如W〇 97/093 11 中。此外，顯示3,4-二氫_2Η_苯并[丨，4]聘阱4基甲氧基取

© 代基的哌啶衍生物被揭示在WO 2007/082907及WO 2006/103277中。然而，持續有對尤其關於腎素抑制的高潛 力活性成分之需求。主要的焦點在於改進藥物動力學性 • 質。導向更好的生物利用率的這些性質為例如吸收性、代 、 謝穩定性、溶解性或親脂性。 【發明内容】 本發明的詳細說明 本發明因此首先關於以下通式的經取代π底&

〇 (I) 及其鹽類，較佳地為其醫藥上可接受之鹽類，其中 R2為0比咬基，其被1 - 3個獨立選自由下列戶斤 吓祖成群之基取 7 200934499 代：

Ci_6-烧酿氧基烧基’ C2-6e稀基， c2_6-烯氧基， C2-6-稀氧基·ί^ι_6-烧基’

Cb6-烷氧基，

Ci-6-烧 氧基-C 1-6- 烷氧基， -烧基’

Ci_6-烧氧基-Cn烧氧基- Ci-6-烧氧基5 Cn烧 氧基-c 1-6- 烷氧基-c 1-6-烧 氧基-Cm Ci_6-烧氧基- Ci_6•烧氧基- Ci_6_烧基’

Ci-6·烧氧基eCi_6-烧基’

Ci_6·烧氧基- Ci-6-烧胺基_Ci_6·烧基’

Cn烧氧基- Ci_6_烧基硫烧基（sul fanyl ) Cn烧氧基- Ci.6-烧基硫烧基- Ci_6-烧基’ Cbf烷氧基羰基， <^.6_烷氧基羰氧基-Cm-烷基， 〇 C1.6-烧基’

Ci_6"烧基硫烧基’

Ci_6**烧基硫烧基- Ci_6-烧氧基’

Ci-6 -烧基硫烧基-Ci_6 -烧氧基- Ci_6 -烧基’ Ci_6_烧基硫烧基- Ci_6 -烧基， <^_6-烷磺醯基-Cw烷氧基烷基， Ci_6_烧績酿基- Ci-6 -烧基， C2-8 ·快基’ 8 200934499 視需要之N-單-或N，N-二-CN6-烷基化胺基-Cu-烷氧基’ 視需要之N-單-或N，N-二-Ci_6-烷基化胺基-羰基-Ci-6"炫基’ 芳基比洛唆基-CG_6-燒氧基， 雜環基-吡咯啶基-CG_6烷氧基， 芳氧基， 方基-Co-6-炫氧基-Ci_6-烧氧基， 芳基· C 〇 _ 6 -烧氧基-C 1.6 -烧乳基-C 1.6 -燒基， 叛基-Ci.烧基’ Ο 氰基， 氣基-Ci_6-烧基，

Cy環烷基-C〇-6-烷氧基-c!_6-烷氧基， - C3·8·環烷基-Cq-6·烷氧基-Cw烷氧基-c】_6-烷基， . C3_8-環烷基-Co.6-烷氧基-Cm-烷基， C3·8·環烷基-CQ_6-烷胺基-Ci-6-烷基， 雜環基-羰基-Cbe-烷基， 雜環基-Ci_6-烧基， ® 雜環基-硫烷基-Cu-烷氧基-Cw烷基及 雜環基-Cg_6-烧氧基-Cw烧基； 除了上述取代基之外，並可亦被最多2個鹵素取代，在R2 的°比啶基上的取代基總數量最多為3個。 在上述（及下述）C0_6_烷基中的、、c〇_烷基夕之意義為 一鍵’或如果位於末端位置上，則為氫原子。 在上述（及下述）c0-6_烷氧基中的、c〇·烷氧基夕之意 義為、、·〇/，或如果位於末端位置上，則為观基團。 9 200934499

Ci_6·烧基及院氧基可為直鍵或支鍵。cU6-娱:基及炫氧 基的實例為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁 基、第二-丁基、第三-丁基、戍基、己基及甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基及第 三-丁氧基。伸烧二氧基較佳地為亞甲二氧基、伸乙二 氧基及伸丙二氧基。Cue-烷醯基係指Ci_6烷羰基。Ci-6-烷 醯基的實例為乙醯基、丙醯基及丁醯基。 環烷基係指具有3至7個碳原子的飽和環狀烴基，例 如環丙基、環丁基或環戊基。 〇

Ci·6-伸烷基可為直鏈或支鏈，且為例如亞甲基、伸乙 基’伸丙基、2-甲基伸丙基、2-甲基伸丁基、2-甲基伸丙-2-基、伸丁 -2-基、伸丁 -3-基、伸丙·2-基、四-、五-及六亞甲 基；C2·6·伸烯基為例如伸乙烯基及伸丙烯基；C2 6_伸炔基 為例如伸乙快基；醯基為烷醯基，較佳地為Ci 6_烷醯基， 或芳醯基，諸如苯甲醯基。 芳基係指單核芳族基，其可被取代一或多次，諸如苯 基或經取代苯基，並可不被取代或被Ci 6烷氧基、Ci 6_烷 〇 基、視需要醋化之羧基、氰基、鹵素、羥基、經齒素取代 之C!·6·燒氧基、經齒素取代之a 烷基或苯基取代一或多 次’例如被取代一或兩次。 術語經函基取代係指諸如溴基、氯基、氟基或碘基之 取代基。 術語雜環基係指具有i至5個氮及/或1或2個硫或氧 原子的3-7員單環、飽和、部分不飽和及完全不飽和雜環 10 200934499 基，其可被Cm-烷氧基、Cw烷氧基-Ci-6_烧基、CK6_烷基、 芳基、氰基、鹵素、雜環基、羥基、經鹵素取代之CN6-烷 氧基或經鹵素取代之Cre-烷基取代一或多次’諸如被取代 一、二或三次》包含氮原子的雜環基可經由N原子或經由c 原子與分子的其餘部分連結。 該等雜環的實例為： 咪唑基， 氧雜環丁烧基， ❹ °比°坐基， °比洛。定基， 四唾基， ' 嗟唑基， .. 三°坐基。 包含氮原子的雜環基可經由N原子或經由c原子與分子的 其餘部分連結。 ❹ 經羥基取代之Cl_6_烷氧基可為例如羥基_Ci6_烷氧基 或其他的多羥基-Ct-6-烷氧基。 術語經齒素取代之Cl_6-烷基係指可被Μ個齒素原 子，諸如漠基、氣基、氟基、碟基取代之k烧基。類似 的陳述適用於諸如經函素取代之q·6·烷氧基之基。 鹽類主要為式（I)化合物的罄鐘l 卿的醫藥上可使用或無毒之鹽 類。術語*醫藥上可使用之鹽類β ^ 、 貝包含以無機或有機酸而 成之鹽類’諸如氫氣酸、氫溴酸、 ^ 峭酸、硫酸、磷酸、檸 檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、 號珀酸、酒石酸、曱烷 11 200934499 磺酸、對-甲苯磺酸及類似物。 具有鹽形成基團的化合物之鹽類特別為酸加成鹽類， 以驗而成鹽類’或在複數個鹽形成基團的存在下，在一些 例子中，亦為混合鹽類或内鹽類。 一 該等鹽類係從例如式⑴化合物與酸性基團（例如，叛 基或績醯基）所形成，及為例如以適合的驗而成之其鹽類， 諸如從元素週期表的Ia、Ib、IIa及IIb族金屬所衍生之I 毒性金屬鹽類，例如鹼金屬，特別為鋰、鈉或鉀鹽類，鹼 土金屬鹽m ’例如鎂或鈣鹽類’及亦為鋅鹽類與銨鹽類，〇 包括以有機胺（諸如視需要經羥基取代之單_、二-或三烷 胺，特別為單·、二-或三（低碳烷基）胺）或以四級銨鹼（例 如’甲基-，乙基-、二乙基-或三乙基胺，單_、雙_或參 羥基（低碳烷基））胺，諸如乙醇_、二乙醇_或三乙醇胺，參（羥 甲基）甲胺或2-羥基第三丁胺，N，N_:(低碳烷基羥基 - (低碳烷基））胺，諸如N，N_二-N_二甲基_N_(2_羥乙基）胺或 N-曱基-D-葡糖胺，或四級氫氧化銨，諸如氫氧化四丁基銨） 所形成的那些鹽類❶具有鹼性基團（例如，胺基）的ι式（ι) 〇 化合物可形成酸加成鹽類，例如以適合無機酸（例如，氫 齒酸，諸如氫氣酸、氫溴酸、以一或兩個質子代替的硫酸、 以一或多個質子代替的磷酸’例如以—或多個質子代替的 正磷酸或偏磷酸，或焦磷酸），或以有機羧酸、磺酸或膦 酸或經N-取代之胺磺酸（例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、琥 珀酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、曱基順丁烯二酸i 反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、 12 200934499 葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、水楊酸、 4-胺基水撟酸、2_苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、雙羥 萘酸、菸鹼酸、異菸鹼酸及亦為胺基酸，例如上述之胺 基酸’且亦為曱烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥乙烷磺酸、乙烷-1,2- 二磺酸、笨磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘 油酸、葡萄糖_6_磷酸、Ν_環己基胺磺酸（以環己基胺磺酸 鹽形成））’或以其他的酸性有機化合物，諸如抗壞血酸 所形成者《具有酸性及鹼性基團之式⑴化合物亦可形成内 鹽類。 所獲得的鹽類可以本身已知的方式轉化成其他鹽類， 例如藉由在適合的溶劑中以另一酸的適合金屬鹽（諸如 鈉、鋇或銀鹽）處理而轉化成酸加成鹽類，其中所形成之 :機鹽不溶於該溶劑中且因此脫離了反應平衡而分離，及 藉由自由酸之釋放及鹽再形成而轉化成鹼鹽類。 式（I)化合物（包括其鹽類）亦可以水合物形式獲得或 包括用於結晶之溶劑。 於分離及純化。

醫藥上不適合之鹽類亦可用 式⑴化合物亦包括其中一遠 13 200934499 ’例如藉由管柱色層分析、薄 合物可藉由習知的程序分離 層色層分析、HPLC及類似者 亦可以光學純的形式的製備式⑴化合物。分離成鏡像 體可藉由本身已知的程序完成，較佳地在合成較初期藉由 以光學活性酸（例如，（+)或㈠-杏仁酸）的鹽形成及藉由 分段結晶的非鏡像異構性鹽類之分離，或較佳地在相對後 期上藉由以手㈣助劑建構傲段（例如，（+)或㈠掉腦院 酿氣）的何生化及藉由色層分析及/或結晶的非鏡像異構性 產物之分離及接著分裂鍵而得到手性輔助劑。純非鏡像異 構性鹽類及衍生物可以常見的光譜學程序分析以測定存 在的哌啶之絕對構形，且在單晶體上的χ射線光譜法構成 一特別適合的程序。 有可月b使式（I)化合物中的各個手性中心上的構形選擇 性地反轉。例如，攜帶親核性取代基（諸如胺基或羥基） 的不對稱峻原子的構形可藉由二級親核性取代而反轉，若 適4時’在鍵結之親核性取代基轉化成適合的離核性脫離 基及與引入原始取代基的試劑反應之後，或在具有羥基之 碳原子上的構形可藉由氧化及還原作用而反轉，其類似於 在歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 236 734中的方法。亦有利的是 經基的反應性功能修改及接著其以構形反轉之羥基代替。 下述的化合物基團不被視為封閉的，而是這些化合物 基團的一部分可互相交換或以上述提供之定義交換或以合 理的方式省略’例如一般以更具體的定義代替。該定義具 有依照通用化學原則的正當性，諸如原子的常見價數。 200934499 式⑴化合物可以文獻中所揭示之製備方法的類似方式 製備°類似的製備方法被敘述在例如WO 97/0931 1及w〇 3中特殊的製備變化之細節可於實施例中發現。 優先選擇其令經取代之。比咬基尺2在2_、％、^或㈠立 置上與分子的其餘部分鍵結的式⑴化合物及其鹽類，較佳 地為其醫藥上可接受之鹽類。

G 亦優先選擇其中R2為被卜3個獨立選自由下列所組成 群之基取代之吡啶基的式⑴化合物及其鹽類，較佳地 醫藥上可接受之鹽類： …、

Cm•烷氧基，

Cm-烷氧基-Cy-烷氧基，

Cm-烷氧基-Cw烷氧基-Cm-烷氧基，

Ci.6_烧氧基-Cn烧氧基- Cl·6-烧氣基- Ct_6-燒基， ^^-炫氧基-匚^烧氧基-匚^-烧基， 仁1-6-院氧基-(!11.6-烧基’

Cj-6-烷氧基-C^-烷基硫烷基， C 1 - 6 -烧氧基 C 1.6 -烧基硫烧基_ C 1 - 6 _烧基，

Cl-6-烧基，

Cl-6-烷基硫烷基-Ci.6-烷氡基，

Cl-6-烧基硫烧基-Ci-6-烧氧基-Ci-6_炫《基， ^'基-β比洛。定基- C〇-6_烧氧基* C3-8-環烧基-C〇_6_烧氧基_Ci-6-烧基’ 雜環基-CG-6-烷氧基-Cn6-烷基；及 雜環基-β比洛咬基- Cg-6·烧氧基。 15 200934499 個獨立選自由下列所組成群之基 特佳地，R2為被 取代之11比咬基：

Cy烷氧基，

Cw烷氧基-Cw烷氧基， 1 炫基 烷氧基-Cw烷氧基-Ci 6_'燒氧基， Cn烧氧基-Cw烧氧基_Ci ^烷氧基_c C!-6_院氧基- Ci_6 -烧氧基6_燒義 C w烧基》 C 3 · 8 -環烧基-C 〇 - 6 -烧氧基· C i 6 - @基， 雜環基_c 0-6" 烷氧基-C!-6-烷基；及 雜環基-吡咯啶基-C〇_6-烷氧基。 最特佳地，R2為被1 ώ i , i個選自由下列所組成群之基取代 之吡啶基： C 1 - 6 _炫•氧基*

Cw烧 氧基-C 1-6·烧氧基，

Cw烷氧基-Cw烷氧基_Ci 6•烷氧基，

Cl-6·烷氧基-C!·6-烷氧基_Ci 6_烷氧基_Ci 6_烷基，

Ci_6_烧氧基-Ci·6·烧氧基-Cw-烧基， C 1 -6 _烧基* C3·8·環烧基-CG_6-院氧基烧基， 雜環基-Cw院氧基-Ck6-烧基；及 雜環基-β比洛咬基-Cq·6·燒氧基。 本文所述之化合物的前藥衍生物為在活體内使用時藉 由化學或生理過程而釋放原始化合物的其衍生物。前藥可 200934499 例如在達到生理pH時赤兹士* . 呼A藉由酵素轉化而轉化成原始化合 物。可能的前藥衍生物眚你I盔_ 切耳例為可自由取得的羧酸之酯類， 硫醇、醇或酚之S-及〇_酼其仁丄1 ^ ®基何生物，醯基係如本文所定義。 較佳的衍生物為藉由在在搜人新丄 精田任生理介質中的溶劑分解而轉化成原 始缓I的醫藥上可接受之醋衍生物，諸如低碳院醋、環院 T、低碳烯醋。m旨、單·或雙取代之低㈣醋，諸如低 碳ω-(胺基、單-或二烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基卜烷酯 或諸如低碳⑽醯氧基、院氧基縣或二烧胺基幾基）烧 酉旨’按慣例地’就其本身使用特戊酿氧基甲醋及類似的醋 類。 因為在自由化合物、前藥衍生物與鹽化合物之間的緊 - 密關係，故在本發明中的特殊化合物亦包括其前藥衍生物 及鹽形式，當其是有可能且適當的。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類在天然酵素腎素 上具有抑制效果。後者從腎臟進入血液中且在血液中引起 ❹ 血管緊縮素原分裂以形成十肽血管緊縮素I，其接著在肺 臟、腎臟及其他器官中裂解成八狀血管緊縮素II。血管緊 縮素II直接以動脈收縮及間接以腎上腺釋放保留鈉離子的 激素越固酮使血壓上升’該醛固酮與細胞内流體容積增加 有關。該增加有助於血管緊縮素π本身或從其所形成的七 肽血管緊縮素III作為裂解產物的效果。腎素的酵素活性抑 制劑引起Jk管緊縮素I的形成減少，而其結果是形成較少量 的血管緊縮素II。該活性肽激素濃度的減少為腎素抑制劑 的血壓降低效果的直接原因。 17 200934499 腎素抑制劑的效果尤其以試管内試驗的方式以實驗偵 測，其中血管緊縮素1的形成減少係在各種系統中（人類血 漿'純化之人類腎素與合成或天然的腎素基質一起）測量。 尤其使用以下Nussberger等人（1987)於】⑸心權加打 ❹

PhaTmaeol” ν〇1· 9, pp. 39-44的試管内試驗。該試驗測量在 人類血漿中的血管緊縮素Ϊ的形成。所形成之血管緊縮素I 量係在後續的放射免疫分析中測定。抑制劑對企管緊縮素工 形成的效果係在該系統中藉由加入各種濃度的該等物質來 測試。ic50被定義成減少、50%之血管緊縮素ι形成的特殊 抑制劑的濃度。本發明的化合物在試管内系統中在約ι〇·6 至約10 10莫耳/公升的最小濃度下顯示出抑制效果。 作為本發明之例子，實施例501之化合物以48· 莫耳/公升之ICw值抑制血管緊縮素1的形成。

腎素抑制劑引起在鹽耗盡之動物中的血壓降落。人| 腎素與其他物種的腎素不同。人類腎素抑制劑係使用靈4 類動物（拭猴、普通幻測試，因為人類腎素與靈長類童 物腎素在料活性區中具有實質的㈣性。尤其使用下》 的活體内試驗：試驗化合物係在具有體重肖35G公克的i 壓正常的兩性狨猴上測試，狨猴為神志清醒未受拘幻 在其常規的籠子中。血壓及心率係以在降主動脈中的導, :量且以放射測定方式記錄。腎素的内生性釋放係藉由念 =週的低鹽飲食與吱塞米（fur〇semide ) ( 5 (胺續酿基）_4 =1[(2“夫择甲基）胺基]苯甲酸）的單次肌肉内注射（ /公斤）來刺激。在吱塞米注射之後！ 6小時，將試驗物 18 200934499 質以皮下注射針的方式直接投予大腿動脈或呈懸浮液或溶 液以胃管灌食法投予胃中’並評估其對血壓及心率的效 果。本發明的化合物在所敘述之活體内試驗中以約〇 至 約0·3毫克/公斤之靜脈内注射劑量及以約〇 3至約3〇毫克/ 公斤之口服劑量具有血壓降低效果。 本文所敘述之化合物的血壓減低效果可在活體内使用 下列計劃測試： 研究係在5至6-週齡的雄性雙基因轉殖大鼠（dTGR) ® 中進行，其過度表現人類血管緊縮素原及人類腎素二者， 而因此發展出高企壓（Bohlender J.等人之j Am. Soc.

Nephrol. 2000; 11:2〇56·2〇61)。該雙基因轉殖大鼠品系係 • 藉由雜交兩種基因轉殖品系而產出，一種有具有内生性啟 . 動子的人類血管緊縮素原及另一種有具有内生性啟動子的 人類腎素。兩種單基因轉殖品系皆沒有高灰壓。雙基因轉 殖大鼠，雄性及雌性二者皆發展出嚴重的高血壓（平均收 ❹縮壓約200毫米汞柱），如果未治療，則在平均^天之後 死亡。人類腎素可在大鼠中研究的事實該模式的獨有特 徵。以年齡相稱的Sprague_Dawley大鼠作用為無高血壓控 制動物。將動物分成治療組且於各種治療期間接受試驗物 質或媒劑（控制組）。以口服投予所施予之劑量可從〇·5至 100毫克/每公斤體重為範圍。在整個研究中，動物可任意 取用払準進食飼料和自來水。收縮與舒張血壓及心率係以 植入腹主動脈内的轉換器《方式以遙測測量，t許動物自 由且不受拘束的移動。 19 200934499 本文所敘述之化合物對腎臟損害（蛋白尿症）的效果 可在活體内使用下列計劃測試： 研究係在4-週齡的雄性雙基因轉殖大鼠（dTGR)中進 行，如上所敘述。將動物分成治療組且於每天接受試驗物 質或媒劑（控制組）7週。以口服投予所施予之劑量可從 0.5至100毫克/每公斤體重為範圍。在整個研究中動物可 任意取用標準飼料和自來水。將動物定期放入代謝籠中， 以測定24·小時尿液白蛋白分泌、多尿、鈉尿及尿滲透壓的 尿分泌。在研究結束時，將動物犧牲，且亦可取出腎臟及 〇 心臟以測定重量及用於免疫組織學研究（纖維變性、巨噬 細胞/T細胞浸潤等）。 本文所敘述之化合物的藥物動力學性質可在活體内使 用下列計劃測試： 研究係在整個研究中可自由移動的預插入導管（頸動 脈）之雄性大鼠（ 300公克±20%)中進行。將化合物在分 開的動物組別中經靜脈内及口服（胃管灌食法）投予。以 口服投予所施予之劑量可從〇.5至5〇毫克/每公斤體重為範 〇 圍，以靜脈内投予之劑量可從〇.5至2〇毫克/每公斤體重為 範圍。在投予化合物之前及後續的24•小時期間使用自動化 取樣裝置（AccuSampler，瑞典的 Lund 之 mLab Eur〇pe) 經由導管收集血液樣品。化合物的血漿水平係使用批准的 LC-MS分析法測定。藥物動力學分析係在平均各投予途徑 的整個時間點上的所有也漿濃度之後在血漿濃度時間曲線 上進行。所計算之典型的藥物動力學參數包括：最大濃度 20 200934499 (Cn^)、達到最大濃度的時間（tmax)、從〇小時至最後 可定量濃度的時間點之曲線下的面積（AUC〇 t)、從時間〇 至無限大之曲線下的面積（AUC()_inf)、排除速率常數（κ)、 末端半衰期（11 /2)、絕對口服生物利用率或部分吸收率（f )、 清除率（CL)及在末端階段期間的分布容積（vd)。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類可用作藥品，例 如呈醫藥組成物形式。醫藥組成物可經腸内投予，諸如經 口服’例如呈鍵劑、包膜旋劑、包糖衣鍵劑、硬與軟明勝 膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式，經鼻内，例如呈鼻嗔霧 劑形式，經直腸，例如呈栓劑形式，《穿透皮膚，例如呈 軟膏或貼片形式。《而，亦有可能以非經腸投予，諸如經 肌肉内或經靜脈内，例如呈供注射之溶液形式。 錠劑包膜鍵劑、包糖衣鍵劑及硬明膠膠囊可藉由以 醫藥惰性無機或有機賦形劑加工式⑴化合物及其醫藥上可 接受之鹽類而生產。可用你 τ用於例如錠劑、包糖衣錠劑及硬明 膠囊的這些類型之賦形劑為乳糖、玉米澱粉或其衍生 月石#硬月曰酸或其鹽類等。適合於軟明膠膠囊的賦 :劑為例如植物油1、脂肪、半固體與液體多元醇等。 :合於生產溶液及糖裝的賦形劑為例如水、多元醇、簾糖、 糖葡萄糖等。適合於注射之溶液的賦形劑為例如 =、多元醇、甘"、植物油、膽酸、卵鱗脂等。適合於 检劑的賦形劑為例如天然或 主泣《 液體多元醇等。 硬m脂肪、半液體或 醫藥組成物可另外包含保存劑、溶解劑、黏度增加物 21 200934499 質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、 變更滲透壓的鹽類、緩衝劑、塗劑或抗氧化劑。其等亦可 包含具有治療價值的其他物質。 本發明進一步提供式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽 類在治療或預防咼血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、 腎衰竭或再狹窄症的用途。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類亦可與一或多種 具有心血管活性之劑組合投予，例如α -和沒-阻斷劑，諸如 紛妥拉明（phentolamine )、苯氧基笨甲胺' 帕若欣 © (prazosin)、特拉唾欣（terazosin)、乾拉嗪（tolazine)、 阿替洛爾（atenolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 (nadolol )、普萘洛爾（propran〇i〇i )、噻嗎洛爾（tim〇1〇1 )、 卡替洛爾（carteolol )等；血管擴張劑，諸如肼酞喚 (hydralazine )、米諾地爾（minoxidil )、二氮嗓（diazoxide )、 壓得舒（nitroprusside)、氟司喹南（flosequinan)等；鈣 拮抗劑，諸如氨利酮（amrinone )、苯甲環烷（bencyclan )、 地爾硫（diltiazem )、芬地林（fendiline )、氟桂利"秦 〇 (flunarizine )、尼卡地平（nicardipine )、尼莫地平 (nimodipine )、派克昔林（perhexiline )、維拉帕米 (verapamil)、戈洛帕米（gallopamil)、硝苯地平（nifedipine) 等；ACE抑制劑，諸如西拉普利（cilazapril )、卡托普利 (captropril )、依拉普利（enalapril )、賴諾普利（lisinopril ) 等；卸活化劑，諸如°比那地爾（pinacidil );抗血清素能劑， 如酮舍林（ketanserine );凝血脂素合成酶抑制劑；中性内 22 200934499 . 肽酶抑制劑（NEP抑制劑）；血管緊縮素II拮抗劑；及利 尿劑，諸如雙氫克尿塞（hydrochlorothiazide )、氣嗟嘹 (chlorothiazide )、安賜他明（acetazolamide )、阿米洛利 (amiloride )、布美他尼（bumetanide )、苯 °塞 °秦 (benzthiazide )、利尿酸（ethacrynic acid )、樂池錠 (furosemide )、茚達立 _ ( indacrinone )、美托拉宗 (metolazone )、愛達信鍵（spironolactone )、三胺蝶咬 (triamterene )、氣嗔酮（chlorthalidone )等；交感神經抑 ❿ 制劑，諸如甲基多巴（methyldopa )、可樂定（clonidine )、 氣壓胍（guanabenz)、血壓平（reserpine);及適合治療 高血_麼、心臟衰竭或與糖尿病或腎病症有關聯的血管病 - 症，諸如在人類和動物中的急性或慢性腎衰竭的其它劑。 . 如此組合可單獨或以包含複數個組份的產物使用。 可與式（I)化合物組合使用的其他物質為WO 02/40007 的第1頁上之類別⑴至（ix)的化合物（及其中更詳述之偏好 及實施例）及在WO 03/027091的第20和21頁上所述之物 0質。 劑量可在寬限度範圍内變更，且當然必須適應於每一 個別病例中的個別環境。通常，適合於口服投予的日劑量 應為從約3毫克至約3公克，較佳地約10毫克至約1公克， 例如每一成人（70公斤）約300毫克，分成較佳地1-3次 單劑量，其可具有例如相等的大小，雖然亦可超過所述之 上限，若證實為必要的，而孩童經常接受適合於其年齡及 體重的減量。 23 200934499 【實施方式】 實施例 下列的實施例說明本發明。所有的溫度以攝氏度數及 壓力以毫巴陳述。除非另有說明，反應發生在周圍溫度下。 縮寫’ Rf=xx(A)〃意味例如在溶劑系統a中發現Rf為xx。 溶劑相互之間的量比例總是以體積份陳述。最終產物及中 間物的化學名稱係以化學結構式為基準且藉助AutoNom 2000 (自動命名（Automatic Nomenclature ))程式而產生。 薄層色層分析成分系統： © A 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 20 : 1 B 二氣甲烷/MeOH/25% 之濃縮氨=200 : 20 : 0.5 C 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 10 : 1 - D 二氯甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=90 : 10 : 1 E 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=60 : 10 : 1 F 二氣曱烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 30 : 1 G 二氣甲烷/MeOH=9 : 1 Η 二氣甲烷/MeOH/25%之濃縮氨=200 : 15 : 1 〇 在 Hypersil BDS C-18 ( 5 微米）；管柱：4 x 125 毫米 上的HPLC梯度： (I) 以5分鐘+2.5分鐘（1.5毫升/分鐘）的90%之水 之乙腈*至0%之水*/100%之乙腈* (II) 以30分鐘+5分鐘（0.8毫升/分鐘）的95%之水*/5%之 乙腈*至〇%之水*/100%之乙腈* *包括0.1%之三氟乙酸 24 200934499

使用下列的縮寫： AcOH 乙酸 n-BuLi 正-丁基鋰 t-BuOH 第三丁醇 CH2C12 二氯甲烷 CHC13 氯仿 CH3CN 乙腈 Cy 環己烷 DCC 二環己碳二醯亞胺 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EDC · HC1 Ν-乙基-Ν’-(3-二甲 胺鹽酸鹽[25952-53 Et3N 三乙胺 Et20 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時（複數） HBr 氫溴酸 HC1 氫氯酸 h2o 水 K2CO3 碳酸鉀 KOH 氫氧化鉀 胺基丙基）碳二醯亞 -8] 25 200934499

LiCl 氣化裡 Mel 曱基碘 MeOH 甲醇 min 分鐘（複數） m.p. 溶點（溫度） n2 氮氣 Na2C03 碳酸鈉 NaH 氫化鈉 NaHC03 碳酸JL納 NaOH 氫氧化鈉 Na2S04 硫酸鈉 nh3 氨 - NH4Br 溴化銨 NH4C1 氣化銨 NH4OH 氫氧化銨 Pd2(dba)3 參（二苯甲叉丙酮）二鈀[5 13 64-51-3] Pd(PPh3)4 肆-三苯膦鈀（0) 〇 P(tert-Bu)3 三-第三丁膦 Ra/Ni 雷氏（Raney)-錄 Rf 在薄層色層分析中的物質行走距離對從 起點起的溶離劑前端的距離之比 Rt 物質在HPLC中的滯留時間（以分鐘計） RT 周圍溫度（23°C ) TBAF 氟化四丁基銨 26 200934499 . TBME 第三丁基甲醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱鳴 實施例500 ·· (3’S，4’S)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-3’-[4-(3-甲氧基_两 基）-3,4-二氫-2H-苯并[I，4]聘畊-6-基曱氧基；|_2.甲基 -2’，3’，5’，6’-四氫·ι，h_[3,4，]雙吡啶 _4，-醇 將6.66毫莫耳TFA在〇°C下加入在2毫升CHAl2中的 © 0.33毫莫耳（3’S，4’S)-4，-羥基-6·(2-甲氧基-乙氧基甲 基）-3’-[4-(3-甲氧基·丙基）_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]聘明：_6·基 甲氧基]-2-甲基-3，，4，，5，，6’-四氫-2，11_[3,4’]雙吡啶_1，_緩酸 - 第三丁酯之溶液中，並將反應混合物在周圍溫度下授拌 分鐘（以HPLC或TLC檢查轉化率）。將反應混合物倒入 冰冷的飽和水性NaHC03 ( 200毫升）中及以CH2Cl2(2xl〇〇 毫升）萃取。將合併的有機層經NadO4乾燥及蒸發。標題 化合物係從殘餘物以快速色層分析（Si〇2 60F )獲得且以 ® Rf值為基準被證實。 原料（類）被製備如下： &)(3’8,4’3)-4’-羥基-6-(2-曱氧基_乙氧基甲基）_3，_[4_(3_甲 氧基-丙基）-3,4-二氫·2Η-笨并[I，4]腭明：-6_基甲氧基]_2_甲 基-3’，4’，5，，6’-四氫-2’11-[3,4，]雙吡啶-1’-羧酸第三丁酯 將在22毫升THF中的1_27毫莫耳（3 3,4,3)-4，-羥基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_3’_[4-(3-曱氧基_丙基）_3_側氧基 -3,4_二氫-2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]·2_曱基 27 200934499 -3，4’，5’，6’-四氫_2’H-[3,4，]雙吡啶-1，-羧酸第三丁酯之溶液 與4.0毫莫耳甲硼烷-THF複合物（在THF中1M溶液）混 合及在周圍溫度下攪拌3天（以HPLC或TLC檢查轉化 率）°在加入15毫升MeOH之後，將反應混合物蒸發》標 題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇f )獲得且以 Rf值為基準被證實。 b)(3’S，4’S)_4’-羥基-6_(2-甲氧基-乙氧基甲基）-3’-[4-(3_甲 氧基-丙基）-3-側氧基·3,4-二氫-2H-苯并[1，4]腭畊-6-基甲氧 基]-2-曱基_3’，4’，5’，6’-四氫-2，Η-[3,4，]雙吡啶-1，-羧酸第三 Ο 丁酯 將7·4毫莫耳NaH (在油中的60%分散液）加入在25 毫升DMF中的6.7毫莫耳（3,8,4,8)-3，，4，-二羥基-6-(2-甲氧 - 基-乙氧基甲基）-2 -甲基_3’，4’，5，，6，-四氫-2，H-[3,4，]雙吡啶 _1’_羧酸第三丁酯、7.4毫莫耳碘化四丁基銨及71毫莫耳 6_溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基）-4H-苯并[I,4]聘畊_3_酮之溶液 中’同時將反應混合物在〇。〇下攪拌1小時及在周圍溫度下 授拌1 8小時。將混合物倒入1M水性NaHC03 ( 1〇〇毫升） 〇 中及以CHAh (2x150毫升）萃取。將合併的有機層連續 以H2O(2x80毫升）及食鹽水（lx8〇毫升）清洗，經Na2S〇4 乾燥及蒸發。以快速色層分析（Si〇2 60F )供給標題化合物， 其以Rf值為基準被證實。 〇(3’8,4’8)-3’，4’-二羥基-6-(2-甲氧基-乙氧基曱基）_2_曱基 -3’，4’，5’，6’-四氫-2’^1-[3,4’]雙°比。定-1’-緩酸第三丁醋 將22.4毫莫耳甲烷磺醯胺加入在80毫升t_Bu〇H& 8〇 28 200934499 ‘ 毫升H2〇中的（38.3公克）AD_混合物_ α [ALDRICH， 39,275-8，批號01614BE/277]之攪拌溶液中。將反應混合物 冷卻至0°C，接著加入在35毫升t_Bu〇H及35毫升IQ中 的22.4毫莫耳6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）·2_甲基_3，，6，_二氫 -2’11-[3,4，]雙吡啶-1’-羧酸第三丁酯。將反應混合物在〇(^ 下攪拌30分鐘且允許在周圍溫度下攪拌3天。將33公克 NaaSCh加入反應混合物中，接著攪拌！小時。加入CH2Cl2 (250毫升），將層分離及將水層再以cH2Cl2( 4χ15〇毫升） ® 萃取。將合併的有機層以2N水性KOH ( 200毫升）清洗， 經NaAO4乾燥及在真空中濃縮。以快速色層分析（si〇2 60F )純化，供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。 - d)6_(2_甲氧基_乙氧基甲基）-2-甲基-3，，ό，-二氫-2，H-[3,4，]雙 . 吡啶-1 ’ -羧酸第三丁酯 將22.4毫莫耳4-三氟甲烧續醢氧基_3,6-二氫-2H-吡啶 1叛酸第二丁醋[138647-49-1]、30.2毫莫耳3-[6-(2 -甲氧基 ©_乙氧基甲基）-2-甲基吡啶基]硼酸、66.7毫莫耳LiCl、105 毫升2N水性Na2CO3、220毫升DME及1.1毫莫耳Pd(PPh3)4 裝入二頸燒瓶中。將反應加熱至回流經3小時，接著冷卻 至周圍溫度及在減壓下濃縮。將所得殘餘物分溶在ch2ci2 (500毫升）、2N水性Na2C〇3 ( 4〇〇毫升）及濃縮Nh4〇h (25毫升）之間。將層分離及將水層再以ch2ci2 ( 3x5〇〇 毫升）萃取。將合併的有機層經NazSCU乾燥及在真空中濃 縮。將所得黑色殘餘物以快速色層分析（Si〇2 60f )純化， 供給標題化合物，其以Rf值為基準被證實。 29 200934499 e) 3-[6-(2 -甲氧基-乙氧基甲基）-2 -甲基n比咬基]蝴酸 將38.8毫莫耳n-BuLi溶液（在己烷中的1 6M溶液） 逐滴加入在-78°C下在50毫升THF中的32·3毫莫耳3漠基 -6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-2-甲基吡啶之攪拌溶液中。將反 應混合物在-78°C下攪拌30分鐘及快速加入64.6毫莫耳硼 酸三異丙酯。將混合物在-78。(：下攪拌3〇分鐘及在周圍溫度 下攪拌1小時。將反應混合物分溶在2N水性HC1( 4〇毫升） 與EtOAc( 300毫升）之間。將有機層以食鹽水（2χ5〇毫升） 清洗，經NkSO4乾燥及在真空中濃縮，供給標題化合物，❹ 其以Rf值為基準被證實。 f) 3-溴基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_2·甲基吡啶 將在2毫升CH2C12中的1毫莫耳2_甲氧基乙醇 [109-86-4]之溶液冷卻至〇t：及加入在2毫升CH2Ci2中的工2 毫莫耳2,2,2-三氣乙醯亞胺酸5_溴基甲基吼啶_2_基甲酯 之溶液。在20分鐘之後，逐滴加入在2毫升CH2Cl2中的 〇_〇75毫莫耳二氟甲烷磺酸之溶液，使内部溫度維持在〇 °C。將反應混合物在0它下攪拌15分鐘，接著過濾及以 ❹ CHKl2稀釋。將殘餘物與1M水性NaHC〇3溶液（4〇毫升） 摻合及以CH2C12(2x60毫升）萃取。將有機相以食鹽水（1χ6〇 毫升）清洗，經NajO4乾燥及在以蒸發濃縮。標題化合物 係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇F)的方式獲得且以 Rf值為基準被證實。 g) ，2,2 —氣乙醯亞胺酸5 -漠基-6-曱基η比咬_2_基甲醋 將在2·〇毫升chal中的丄毫莫耳（5漠基_6甲基吡啶 30 200934499 . -2-基）-甲醇Π37778·11-1]之溶液冷卻至（Tc及以1·5毫升50 %之水性ΚΟΗ處理，接著以〇·〇5毫莫耳硫酸氫化四丁基敍 處理。將反應混合物在〇。(：下攪拌1〇分鐘及接著以1 2毫 莫耳三氯乙腈逐滴處理’使内部溫度維持在〇與8°C之間。 將反應混合物在0°C下授拌30分鐘及在周圍溫度下攪拌3〇 分鐘。將相分離及將水相以CHA】2 ( 2χ2〇毫升）萃取。將 合併的有機相經矽膠塞（Si〇2 60F )過濾及將溶劑蒸發。 根據在實施例500中所敘述之方法，下列的化合物被 © 以類似的方式製備： 501 (3’s，4’S)-6-((R)-2-乙氧基 _ 丙氧基曱基）_3，_[4_(3_ 甲 氧基-丙基）-3,4-二氫_2H_苯并U，4]聘畊_6_基甲氧 ' 基]_2_ 丙基 _2’，3，，5’，6’-四氫 _l’H-[3,4，]雙吡啶-4，- . 醇 其係使用3-[6-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基）_2_丙基0比啶基] 硼酸代替在步驟d中的3-[6-(2-甲氧基-乙氧基曱基）-2-甲基 吡啶基]硼酸。 〇 原料（類）被製備如下： a) 3-[6-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基）_2_丙基„比啶基]硼酸 根據實施例500e，3-溴基_6_((R)_2-乙氧基-丙氧基甲 基）-2-丙基吡啶被用於供給標題化合物，其以Rf值為基準 被證實。 b) 3·溴基-6-((R)_2-乙氧基-丙氡基甲基）_2•丙基„比啶 將9.95毫莫耳NaH (在油中的6〇%分散液）加入在20 毫升DMF中的10·77毫莫耳（R) 2乙氧基丙丨醇、〇 83毫 31 200934499 莫耳碘化四丁基銨及8.29毫莫耳3-溴基-6-氣甲基_2_丙基 吡啶之溶液中，同時將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘及 在周圍溫度下授拌3小時。將混合物倒入1M水性NaHC03 中及以TBME ( 2x)萃取》將合併的有機層連續以h2〇及 食鹽水清洗，經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題化合物 係從殘餘物以快速色層分析（Si02 60F)的方式獲得且以 Rf值為基準被證實。 c) 3-溴基-6-氣曱基-2-丙基》比啶 將4.78毫莫耳甲烧績醯氣加入在〇°c下在40毫升 〇 CH2C12中的4.35毫莫耳（5-演基-6·丙基吡啶-2-基）-甲醇、 5.22毫莫耳EhN與0.44毫莫耳氯化四丁基銨之混合物中， 並接著將反應混合物緩慢溫熱至周圍溫度。在總共16小時 - 之後’將反應倒入1M水性NaHC03中及以CH2C12 ( 3x )萃 取。將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題 化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇f )的方式獲得 且以Rf值為基準被證實。 d) (5-漠基-6-丙基》比咬-2-基）_甲醇 〇 將在150毫升EhO中的23.40毫莫耳5-溴基-6-丙基吡 咬-2-緩酸甲酯之溶液逐滴加入在〇。〇下在15〇毫升Et2〇中 的24.57毫莫耳氫化鋰鋁之混合物中，並接著將反應混合物 緩慢溫熱至周圍溫度。在總共16小時之後，將反應倒入飽 和水性NaHC〇3中及以ΤΒΜΕ(3χ)萃取。將合併的有機層 連續以H2〇及食鹽水清洗，經Na2S〇4乾燥及在減壓下蒸 發°標題化合物係從殘餘物以快速色層分析（si〇2 6〇F )的 32 200934499 • 方式獲得且以Rf值為基準被證實。 e)5-溴基·6-丙基吡啶-2-羧酸甲酯 將76.20毫莫耳三甲基矽烷基重氮甲烷逐滴加入在周 圍溫度下在60毫升MeOH及30毫升庚烧中的25.40毫莫耳 5-溴基-6-丙基"比啶-2-羧酸之溶液中。分別在1小時、16小 時及20小時之後’加入額外的39.62毫莫耳三甲基石夕院基 重氮甲烧。在總共24小時之後，將反應混合物以AcOH中 止，並分溶在飽和水性NaHC〇3與CH2C12之間。將水層以 ® CHiCh ( 2x )萃取。將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減 壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準 被證實。 • f)5 -漠基-6-丙基β比咬-2-缓酸 — 將在85毫升濃縮HC1中的25.32毫莫耳5-溴基-6-丙基 吡啶-2-曱腈之溶液在90。(：下攪拌。在66小時之後，將反 應混合物冷卻至周圍溫度及以Et20 (4χ)萃取。將合併的 有機層在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物獲得且以 ® Rf值為基準被證實。 g)5-溴基-6-丙基η比啶-2-甲腈 將69.89毫莫耳Et3N及接著104.84毫莫耳三甲基矽烷 基氰化物加入在周圍溫度下在45毫升CH3CN中的34.95毫 莫耳3-溴基-2-丙基吡啶1-氧化物之溶液中，並接著將反應 混合物加熱至90°C。分別在16小時及24小時之後，加入 額外的52.40毫莫耳三甲基矽烷基氰化物及35.03毫莫耳 Et3N。在總共42小時之後，將反應混合物倒入飽和水性 33 200934499

Na2C〇3/食鹽水的1 : 1之混合物中。在相分離之後，將水 相以CHzCl2 ( 3x )萃取。將合併的有機層經Na2S〇4乾燥及 在減壓下蒸發。粗標題化合物係從殘餘物以快速色層分析 (Si〇2 60F )的方式獲得且以Rf值為基準被證實。 h) 3-溴基-2-丙基吼咬1_氧化物 將99.28毫莫耳3-氣基過氧苯甲酸分批加入在〇。〇下在 100毫升CHWl2中的39.71毫莫耳3-溴基-2-丙基吡啶之溶 液中’並接著將反應混合物溫熱至周圍溫度。在2小時之 後，將混合物倒入飽和水性NaHC03中。在相分離之後，將 0 水相以CHAh ( 3x )萃取。將合併的有機層以飽和水性 NaaCO3清洗，經NajO4乾燥及在減壓下蒸發。粗標題化合 物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準被證實。 i) 3 -演基-2-丙基。比咬 將72.53毫莫耳乙酸錳（In)脫水物加入在363毫升 AcOH中的145.06毫莫耳[1-(3_溴基_2_丙基吡啶_丨_基）_丨_苯 基亞曱-(E)-基]-甲胺之混合物中，並接著將懸浮液在6〇。〇 下加熱2小時。加入在116毫升的2: Ac〇H/H2〇中的 ❹ 72.53毫莫耳過碘酸之溶液，並接著將反應混合物加熱至8〇 C下。在1.5小時之後，將混合物冷卻至周圍溫度，以7〇〇 毫升IN HC1稀釋，攪拌隔夜及接著在減壓下濃縮，以移除 AcOH。將殘餘物分溶在2N NaOH與CHWl2之間。在相分 離之後，將水相以CI^Cl2 ( 2χ)萃取。將合併的有機層經 NajO4乾燥及在減壓下蒸發。標題化合物係從殘餘物以快 速色層分析（SiCb 60F)的方式獲得且以Rf值為基準被證 34 200934499 . 實。 j) [l-(3-溴基-2-丙基°比啶-1-基）·1·苯基亞曱-(E)-基]-甲胺 將468.02毫莫耳3-溴基》比咬[626-55-1]加入在1400毫 升CHaCl2中的156.01毫莫耳Μ-曱基苯曱醯胺[61 3-93-4]之 溶液中，並接著將混合物冷卻至_4〇。(：。逐滴加入1 87.21毫 莫耳三氟甲烷磺酸酐，並接著將混合物溫熱至周圍溫度。 在攪拌2小時之後’將反應混合物冷卻至_78°c及以312.01 毫莫耳氣化丙基鎮溶液（在Et2〇中的2M溶液）逐滴處理。 ® 在再授拌2小時之後’將混合物倒入飽和水性NaHC03中及 攪拌30分鐘。在相分離之後，將水相以ch2C12( 2x)萃取。 將合併的有機層經Na2S04乾燥及在減壓下蒸發。標題化合 - 物係從殘餘物以快速色層分析（Si02 60F )的方式獲得且以 . Rf值為基準被證實。 k) (R)-2-乙氧基丙-1-醇 將17.1毫莫耳硼氳化鐘分批加入在Ar下於〇°C下在20 毫升EhO中的Π.0毫莫耳（R)_2-乙氧基丙酸甲酯之溶液 ® 中。在〇°C下攪拌1小時及在周圍溫度下攪拌1 8小時之後， 將反應混合物緩慢倒入冰冷的飽和水性NH4C1溶液中。在 相分離及接著將水相以CHzCh (5x)萃取。將合併的有機 相經NaJO4乾燥及以蒸發濃縮（35°C，300毫巴）。粗襟 題化合物係從殘餘物獲得且以Rf值為基準被證實。 l) (R)-2-乙氧基丙酸甲酉旨 將28.5毫莫耳氧化銀加入在Ar下於周圍溫度下在5〇 毫升Et20中的14.25毫莫耳（R)-乳酸曱酯[17392-83-5]及 35 200934499 28.5 ί莫耳乙基碘之劇烈攪拌溶液中。將反應燒瓶以鋁箔 包裹’以排除光線。在i 6小時之後，將額外的i 4 25毫莫 耳乙基蛾及14.25毫莫耳氧化銀加入反應混合物中。在2〇 小時之後’將反應在Hyfl〇⑧上過濾澄清，先使用Et2〇及接 著使用CHzCl2清洗濾餅。將合併的過濾物以蒸發濃縮（35 C ’ 300毫巴）。標題化合物係從殘餘物以快速色層分析 (Si〇2 60F)的方式獲得且以Rf值為基準被證實。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200934499 十、申請專利範圍： 1.一種通式（I)化合物

   〇 (I) 或其鹽，較佳地為其醫藥上可接受之鹽，其中 R2為吡啶基，其被1 -3個獨立選自由下列所組成群之基取 * 代： . C 1 _6_烧酿氧基-C 1 烧基’ c2_6-烯基， c2_6-烯氧基， c2_6-烯氧基-Cw烷基， ❹Ci_6-烷氧基， Cn烧氧基- -烧氧基， Ci_6·院氧基- Ci_6_烧氧基- Ci_6-烧乳基’ C 1-6-烧 氧基-c 1-6- 烷氧基-Cw烷氧基-C^-烷基， Ci_6-烧氧基- Ci_6-烧氧基-Cw烧基’ Ci_6•烧氧基- C!-6_烧基’ Cy烷氧基-C 1-6- 烧胺基-C 1-6- 烧基’ Cy-烷氧基-Cw烷基硫烷基， 37 200934499 C 1 _6 -烧氧基-C 1 _6 •烧基硫烧基-C 1 _6-烧基’ . 烷氧基羰基， Cn烧氧基幾·氧基- Ci_6-烧基’ Cm-烷基， Cn烧基硫烧基’ Ci-6_烧基硫烧基-Ci_6·烧氧基， Ci-6_烧基硫烧基_Ci_6 -烧氧基-Cn烧基’ Ci_6-烧基硫烧基_Ci_6-娱i基’ Cw烷磺醯基-Cw烷氧基-Ci_6-烷基， © C 1 - 6 -烧續酿基-C 1 _ 6 -烧基’ c2_8-炔基， 視需要之N-單-或N，N-二-Cm-烷基化胺基-Cm-烷氧基， · 視需要之N-單-或Ν,Ν-二-Cu-烷基化胺基-羰基-Cw烷基， . 芳基-吡咯啶基-C〇_6-烷氧基， 雜壞基_π比略咬基-C〇_6_烧氧基’ 芳氧基， 芳基-C〇.6-烷氧基-Cw-烷氧基， Ο 芳基-C〇_6-烧氧基-Ci-6-烧氧基-Ci_6-烧基5 叛基-Cw烧基， 氰基， 亂基- C!_6·烧基’ C3-8-環烧基_C〇-6_烧氧基烧氧基， C3-8 -環烧基-Cw烧氧基-Cn烧氧基_Ci.6_烧基， C3-8-環烧基_C〇-6-烧氧基_Ci.6_烧基’ 38 200934499 - C3·8·環烷基-C〇.6-烷胺基-Cw-烷基， 雜環基-羰基烷基， 雜環基-CN6-烧基， 雜環基-硫烷基-C!·6-烷氧基-(^_6烷基及 雜環基-CG-6-烷氧基-Cw-烷基·， 2 除了上述取代基之外，並可亦被最多2個鹵素取代，在R 的11比啶基上的取代基總數量最多為3個。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為被1-3 © 個獨立選自由下列所組成群之基取代之°比啶基： Cn烧氧基， €1-6_烧氧基-(^1.6-烧氧基， • Cw烧氧基-Ci_6·烧氧基烧氧基’ 4 烧氧基- Ci-6·烧氧基- 烧氧基- Cl-6·烧基’ c 1 ·6_炫氧基- Ci-6 -烧氧基- Ci-6-烧基， Ci-6_烧氧基- Ci-6-烧基， Ci-6·烧氧基- Ci-6-烧基硫烧基’ c 1 _ 6 -烧氧基-C 1 - 6 -烧基硫烧基· C 1 _ 6 -炫基’ Cn炫基’ C!_6 -烧基硫烧基-Cn烧氧基’ 。1.6-烧基硫烧基-^!1_61~烧氧基41-6-炫》基’ 芳基比略σ定基- C〇_6· 烷氧基， C3-8-環烧基- C〇-6·烧氧基- 烧基’ 雜環基_C〇_6-烧氧基_Ci-6·烧基，及 雜環基吡咯啶基-C〇_6-烷氧基。 39 200934499 3. 根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R2為 被1 -2個獨立選自由下列所組成群之基取代之吡啶基： C 1 -6-烧氧基* Ci-6-烧氧基-Cm-烧氧基， c!_6-烷氧基-Cm-烷氧基-Cw-烷氧基， Cu-烷氧基-Cw烷氧基-Cu-烷氧基-Cw烷基， Ci‘6_ 烧 氧基-c 1 - 6 "烧氧基-C !. 6 -烧基， C n烧基， C3-8 -環烧基- C〇-6 -烧氧基- 烧基， 雜環基-烧氧基_Ci_6_烧基；及 雜環基·°比洛咬基- C〇_6_烧氧基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為 被1個選自由下列所組成群之基取代之吡啶基： Ci-6-烷氧基， Ck6-烷氧基-C 1-6- 烷氧基， Cl-6-烧 氧基-C 1-6- 院氧基-C 1 - 6 _烧氧基* Cl-6_烧氧基- Ci.6-烧氧基- Ci-6-烧氧基- Ci_6_烧基’ Cl-6-烧氧基_Ci-6_炫•氧基_Ci-6_烧基， Cl-6-院基， C3-8-環烧基_C〇.6-烧氧基-Cw烧基’ 雜環基-CG-6-烷氧基-Cw烷基；及 雜環基-β比哈咬基-C〇-6_烧氧基。 5. 根據申請專利範圍第3項之化合物’其中R2為被1 個選自由下列所組成群之基取代之。比咬基： 200934499 Ci-6**烧氧基， Cw烷氧基-Ci·6·烷氧基，

   Cl-6·院氧基-Cl-6·垸氧基-Cw烧基， C 1-6-烧基， C3.8·環烧基-Cg-6-燒氧基-Cw-烧基， 雜環基-Cw烧氧基-Cn燒基；及 ❹ 雜環基比洛咬基燒氧基。 6.根據申請專利範圍第丄至5項中任一項之通式⑴化合 物或其醫藥上可接受之鹽’其係用作藥品。 • 7· 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之通式（I) , 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於生產用於 預防高血壓、心臟衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再 狭窄症或中風、延遲該等病症的進展或治療該等病症的人 類藥品。 8.—種醫藥產品， 其包含根據申請專利範圍第1至5項 中任一項之通式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及習知的 賦形劑。

   或中趾、延遲該耸症益6Λ ;隹显A ‘、人士 ..

   申請專利範園第1至5項中任一 醫藥組合，其係由a)根攄 項之通式（I)化合物或其醫 200934499 藥上可接受之鹽、及b)至少一種作為具有心血管效果的活 性成份之醫藥形式所組成的個別組份構成。 十一、囷式： 無 〇

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