[go: up one dir, main page]

TW200922587A - Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists - Google Patents

Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists Download PDF

Info

Publication number
TW200922587A
TW200922587A TW097136691A TW97136691A TW200922587A TW 200922587 A TW200922587 A TW 200922587A TW 097136691 A TW097136691 A TW 097136691A TW 97136691 A TW97136691 A TW 97136691A TW 200922587 A TW200922587 A TW 200922587A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
halogen
tri
Prior art date
Application number
TW097136691A
Other languages
English (en)
Inventor
Tai Wei Ly
Erik D Raaum
Marie Chantal S-Y Tran
Original Assignee
Actimis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actimis Pharmaceuticals Inc filed Critical Actimis Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200922587A publication Critical patent/TW200922587A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

200922587 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供具有CRTH2(G蛋白偶聯化學吸引劑受體在 Th2細胞上表現）拮抗劑活性之經烷硫基取代的嘴咬化人 物’其可用於治療或預防與CRTH2活性相關之疾病，包括 治療過敏性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病及嗜驗性粒細胞 相關疾病。 本文主張對2007年9月25曰申請之標題為"Aikylthi〇 pyrimidines as CRTH2 antagonists"之美國臨時專利申請案 第60/995,386號的優先權。上文所提及申請案係全文以引 用方式併入本文中。 【先前技術】 CRTH2係在Th2細胞、嗜酸性粒細胞及嗜鹼性粒細胞上 表現之G蛋白偶聯化學引誘劑受體（Nagata等人，
Immunol·，162: 1278-1286, 1999; Hirai等人，J. Exp· Med.， 193, 255-261， 2001)。 在過敏性疾病中已觀察到Th2極化，該等疾病例如哮 喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎 (Romagnani, S.， Immunology Today, 18: 263-266， 1997 ; Hammad等人，β/00ί/，98: 1 135-1 141，2001)。Th2細胞調節 過敏性疾病藉由產生Th2細胞因子諸如IL-4、IL-5及IL-13 等（Oriss 等人，乂 /mww«〇/.，162: 1999-2007，1999; Vi〇la 等人，5/〇〇< 91:2223-2230， 1998 ; Webb 等人，J.
Immunol., 165: 108-1 13, 2000 ； Dumont, F.J., Exp. Opin. 134761.doc 200922587
Ther. Pat., 12: 341-367，2002)。在過敏性疾病中該等
Th2細胞因子直接或間接誘導諸如嗜酸性粒細胞及嗜驗性 粒細胞等效應細胞之遷移、活化、引發及存活延長（Sanz 等人，J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998 ; P〇pe 等人，j
Allergy Clin. Immunol.，108: 594-601，2001 ; Teran，L.Μ,，
Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290，1999)。 在過敏性疾病中自肥大細胞及其他重要效應細胞產生前 列腺素D2(PGD2)(CRTH2之配體）（Nagata等人，FEBS Lett.， 459: 195-199，1999; Hirai等人，J. Exp. Med.，193: 255-261，2001)。藉由PGd2活化CrtH2可誘導Th2細胞及嗜酸 性粒細胞之遷移及活化，此表明在過敏性疾病中CrTh2可 具有促炎症作用（Hirai等人，J. Med，193: 255-261， 2001，Gervais等人，乂 _yC7/«./wmM«o/.，l〇8:982- 988，2001)。因此，抑制CRTH2與PGD2結合之拮抗劑應可 用於治療或預防過敏性疾病，例如哮喘、運動性哮喘、過 敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜炎。 此外’實驗證據表明嗜酸性粒細胞對鼻竇炎（Hamil〇s等 人，dm. «/. Ce// απί/ Μο/· 5/σ/·，15: 443-450，1996 ;
Fan·# 人 ’《/· c//«· //nwwwo/.，106: 551-558, 2000)及 丘-細氏症候群（Churg-Strauss syndrome)(Coffin 等人，j. Α/ππ Οϊη，ιοί: 116-123，1998)有促進作用。 在該等患者之組織中’可觀察到肥大細胞與嗜酸性粒細胞 共疋位（Khan等人’ j. 幻；匸心加則⑽厂，1〇6: ι〇96: 1 101, 2000)。此表明自肥大細胞產生之pGD2誘導嗜酸性粒 134761.doc 200922587 細胞之募集反應。因此，CRTH2拮抗劑亦可用於治療其它 嗜酸性粒細胞相關疾病，例如丘-施氏症候群及鼻竇炎。 由於在嗜鹼性粒細胞上大量表現CRTH2，因此CRTH2拮抗 劑可用於治療某些嗜鹼性粒細胞相關疾病，例如嗜鹼性粒 細胞性白血病、慢性蓴麻疹及嗜鹼性粒細胞性白細胞增 多。 因此，業内需要具有CRTH2拮抗劑活性之化合物以治療 或預防CRTH2介導之病症或疾病。 【發明内容】 本文提供作為CRTH2拮抗劑之經烧硫基取代的嘲咬化合 物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用其之方法。在某 些實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化合物具 有式I :
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體 或互變異構體，其中變量經選擇以使所得化合物可具有作 為CRTH2拮抗劑之活性。 本文提供含有上式化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形 劑之醫藥組合物。本文亦提供治療或預防CRTH2介導疾病 或其症狀之方法，其包括投與本文所提供化合物及組合 134761.doc 200922587 物。
在某些實施例中，本文提供藉由使CRTH2受體與本文所 提供化合物或組合物接觸來調節該受體活性之作用的方 法。在一實施例中，本文提供藉由使CRTH2受體與本夂所 提供化合物或組合物接觸來拮抗該受體活性之作用的方 法。在另一實施例中，本文提供治療與CRTH2受體活性相 關之疾病或病況之一或多種症狀之方法，該等疾病或病況 包括（但不限於）過敏性疾病、嗜酸性粒細胞相關疾病、嗜 鹼性粒細胞相關疾病、或炎症性疾病。在其它實施例中’ 本文提供治療或預防疾病或病況或其症狀之方法，其中該 疾病或病況選自由以下組成之群：哮喘、運動性哮喘、過 敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、丘_施氏症= 群、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血病、慢性蓴麻疹、嗜鹼 性粒細胞性白細胞增多、乾癬、濕疹、炎症性腸疾病、潰 瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Crohn,s disease)、c〇PD(慢性阻 塞性肺病）及關節炎。 【實施方式】 定義 除非另外定義’否則本文所用所有技術及科學術語皆具 有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解意義相同之含義。、 所有專利、申請案、已公開申請案及其它出版物皆係全文 以引用方輕人本文中。除非另外說明，㈣在本文中對 於-個術語存在複數種定義時，此部分中之定義優先。 醫藥上可接受之鹽包括（但不限於）胺鹽，例如⑽μ 134761.doc 200922587 —苄基乙二胺、氣普魯卡因（chloroprocaine)、膽 〇 比 秦及三（經甲基）胺基甲烧；驗金屬鹽，例如（但不限 於）鐘、^Β Ώ 鄉及鈉；鹼土金屬鹽，例如（但不限於）鋇、鈣及 鎮’過瘦金屬鹽，例如（但不限於）鋅；及其它金屬鹽，例 士口（ 4旦 >ΪΓ rro
一 限於）磷酸氫二鈉及磷酸二鈉；且亦包括（但不限 、）無機酸之鹽，例如（但不限於）鹽酸鹽及硫酸鹽；及有機 酸之51 β / , 風例如（但不限於）乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒 酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊 酸鹽及富馬酸鹽。 本文所提供化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括其酸式及 鹼式鹽。
於）n，n， 二乙醇胺及其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡 萄糖胺、、甘& U 曰魯卡因（procaine)、N-苄基苯乙胺、1-對-氣节 基2比"各啶_1’_基曱基_苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、 適宜酸式鹽係由形成非毒性鹽之酸形成。實例包括（但 不限於）：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氯鹽/硫酸鹽、硼酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸 ^乙續酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥笨醯苯酸鹽、氫氣酸 鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸 鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、石肖酸 鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽 134761.doc •10- 200922587 /磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸 鹽、琥拍酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙 酸鹽及羥萘甲酸鹽。 適宜驗式鹽係由可形成非毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺 鹽、二醇胺鹽、甘油鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺 鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 關於適且鹽之綜述參見Stahl及Wermuth之Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH » 2002) 〇 本文所用術語"溶劑合物"係指包含本文所提供化合物及 一或多個醫藥上可接受之溶劑分子（例如乙醇）之分子錯合 物。當溶劑為水時，使用術語”水合物醫藥上可接受之 溶劑合物及水合物係化合物與一或多個溶劑或水分子之錯 合物’或與1至約1〇〇、或i至約1〇、或i至約2、3或4個溶 劑或水分子之錯合物。 本文所用"治療"意指其中改善或有益地改變疾病或病症 之一或多種症狀之任-方式。治療亦涵蓋本文組合物之任 何醫藥用途，例如用於治療CTRH2介邋夕十 、 1等之疾病或病症、或 其中涉及CRTH2活性之疾病或病症。 本文所用"ICm”係指在量測反應（例 、j如調節CRTH2活性、 之分析中達到最大反應之50%抑制之 ’ A ^ < 具體測試化合物的 量、漠度或劑量。 分析方法確定為足夠 本文所用”基本純淨”意指根據標準 134761.doc 200922587 二=現為不含易檢測出之雜質，該等分析方法係由熟 ==技術者使用來評價該純度，例如薄層層析（tlc)、 納 ' 馬效液相層析（肌c)及質譜（MS);或意指足 、純淨广至於進一步純化無法對物質之物理及化學性質 (例如酶及生物活性)造成可檢測改變。純化化合物以產生 化學上基本純淨之化合物的方法為熟習此項技術者已知。 '、、、而’化學上基本純淨之化合物可為立體異構體之混合 物。在该等情況下，進一步純化可增加化合物之比活性。 本文所用術語"與…組合"意指在無具體時間限制之情況 下以同時、伴隨或依次之方式投與本文所提供化合物及一 或夕種治療藥劑。在一實施例中，本文所提供化合物與額 外藥劑同時存於細胞中或個體體内，或同時發揮其生物學 或⑺療性效應。在一實施例中，本文所提供化合物與額外 藥劑存於同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，本 文所提供化合物與額外藥劑存於分開的組合物或單位劑型 中。在某些實施例中，可在投與第二化合物或藥劑之前 (例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、 4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小 時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前）、 或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2 小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小 時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或 12週後）投與第一化合物或藥劑，或同時投與。 本文所用”同位素組成"係指給定原子中每種同位素所存 134761.doc 12 200922587 在量，且"天然同位素組成”係指給 位素組成或豐度。在本文令含 原子之天然存在的同 亦可稱作”非富集”原子。“另=_位素組成之原子 化合物之原子意欲代表該原子之任二：：則本文所?/用 言，除非另外說明，否則在將 ：疋同位素。舉例而 時’該位置應理解為以其天然同位、別命名^ H,’或"氫'· 本文所用，，同位素富隼"伟二。組成具有氫。 之天編素組成不=成㈣原子 至少一個原子，其不、…、可日化°物含有 組成。 …素組成不同於該原子之天然同位素 本文所用"同位素富隼"传於尤八2 & — 係才日在刀子中給定原子處納入特 疋δ立”之s來代替該原子天然同位素豐度的百分比。舉 例而言’在給^位置氖f集度為1%意指給㈣品中⑽ 在特疋位置含有氘。由於氘之天然存在分佈為約 謹56%，因此在使用非富集起始材料合成之化合物中任 一位置的氘富集度為約0.0156%。本文所提供化合物之同 位素田集可使用熟習此項技術者已知之習用分析方法來測 疋’包括質譜法及核磁共振譜學。 右無特別說明，則本文所用烷基、烯基及炔基碳鏈含有 1至20個碳、或1或2至16個碳，且係直鏈或具支鏈。在某 些實施例中’ 2至20個碳之烯基碳鏈含有1至8個雙鍵，且 在某些實施例中’ 2至16個碳之烯基碳鏈含有1至5個雙 鍵。在某些實施例中，2至20個碳之炔基碳鏈含有1至8個 三鍵’且在某些實施例中，2至16個碳之炔基碳鏈含有1至 134761.doc -13- 200922587 5個三鍵。本文#實例㈣基、稀基及块基包括（但不限於） 甲基'乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第二丁 基、第三丁基、異戊基、新戊基、第三戍基、異己基、稀 丙基（丙烯基）及块丙基（丙诀基）。本文所用低碳炫基、低 碳稀基、及低碳快基係指具有約】或約2個碳、至多㈣固 碳之碳鏈。本文所用，，烯（炔）基„係指含有至少一個雙鍵及 至少一個三鍵之烷基。 本文所用"環炫基”係指飽和單_或多環系統，在某些實施 例中其具有3至1()個碳原子，在其他實施例中其具有3至6 個碳原子；環烯基及環块基係指單_或多環系統，直分別 包括至少-個雙鍵及至少一個三鍵。在某些實施例中，環 稀基及環炔基可含有3至1G個碳原子；且在其他實施例 中，㈣基含有4至7個碳原子；且在其他實施例中，環块 基含有8至1〇個碳原子。環燒基、環稀基及環炔基之環系 統可由-個環或兩個或更多個環組成，該等環可以稠合:、 橋聯或螺旋連接方式結合 "f ϋ# 起。銥烯（炔）基"係指含右 至少-個雙鍵及至少—個三鍵之環烧基。 本文所用''芳暮”孫扣人+ 3有6至19個碳原子之芳香族單環 或多環基團。芳基句杯“衣 土匕括（但不限於）以下基團 代或經取代之第基、夫緬％ l 』如未經取 未A取代或經取代之苯基、及未 代或經取代之萘基。 次禾纪取 本文所用”雜芳基”係指（在某 個原子之單環或多環料 W至約b 個（在-實施例中為丄^系I其中展系統中—或多 主3個）原子為雜原子，亦即除碳以外 134761.doc 200922587 :元素，包括(但不限於)氮、氧或硫。雜芳基視需要可盘 本核稠合。雜芳基包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、嘧啶 基、四唑I、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑 基ϋ基、異t坐基、三唾基、㈣基及異㈣基。
本文所用"雜環基，，係指單環或多環非芳香族環系統，在 一實施例中為3至10員’在另-實施例中為4至7員、在另 -實施例中為5至6員，其中環系統中一或多個(在一實施 例中為1至3個）原子為雜原子’亦即除碳以外之元素，包 括(但不限於)氮、氧或硫。在其中雜原子為氮之實施： 中，氮視需要經烧基、晞基、快基、芳基、雜芳基、芳貌 基、雜芳烧基、環烧基、雜環基、環院基燒基、雜環基燒 基、醯基、胍基取代，或氮可經四級銨化而形成銨基團， 其中取代基如上所述經選擇。 本文所用"芳烷基”係指烷基，其中烷基之一個氫原子由 芳基替代。 本文所用"雜芳烷基"係指烷基，其中烷基之一個氫原子 由雜芳基替代。 本文所用"鹵代"、"齒素”或” _化物"係指F、C1、Br或 本文所用’’鹵代烷基’'係指烷基，其中一或多個氫原子由 鹵素替代。s亥等基團包括（但不限於）氣曱基、三氟甲基及 1·氣-2-氟乙基。 本文所用''鹵代烧氧基”係指R〇_ ’其中R係鹵代烷基。 本文所用'’亞續醢基"或’’亞硫醯基”係指_S(〇)_。 134761.doc 200922587 本文所用”磺醯基"係指-s(o)2-。 本文所用”胺磺醯基”係指-S(0)2NR2，其中每個R皆獨立 地為氫、芳基或烧基，包括低碳烧基。 本文所用”羧基”係指-C(C〇OH。 本文所用”胺基羰基"或"胺甲醯基·•係指-C(0)NH2。 本文所用"烷基胺基羰基"或”烷基胺曱醯基”係指-C(0)NHR， 其中R係烷基，包括低碳烷基。 本文所用”二烷基胺基羰基”或"二烷基胺甲醯基”係 Γ 指-c(〇)nr'r，其中R’及R獨立地為烷基，包括低碳烷基； "甲醯胺"係指式-NR’COR基團，其中R，及R獨立地為烷基， 包括低碳烧基。 本文所用”環烷基胺基羰基”或”環烷基胺甲醯基”係 指-C(0)NHR，其中R係環烷基。 本文所用"雜環基胺基羰基"或"雜環基胺甲醯基"係 指-C(0)NHR，其中R係雜環基。 本文所用"烷氧基”及"烷硫基”係指R〇_&RS_，其中R係 i 烷基，包括低碳烷基。 本文所用"芳氧基"及"芳硫基"係指R〇_及RS_，其中R係 芳基，包括低碳芳基，例如苯基。 本文所用”伸烷基”係指直鏈、具支鏈或環狀（在某些實施 例中為直鏈或具支鏈）二價脂肪族烴基，在一實施例中其 具有1至約20個碳原子，在另一實施例中具有1至12個碳原 子。在另一實施例中伸烷基包括低碳伸燒基。視需要在伸 烷基旁插入一或多個氧、硫（包括8(=〇)及8(=〇)2基團）、或 134761.doc -16- 200922587 經取代或未經取代氮原子（包括_NR_& _N+RR_基團），其中 氮取代基為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或 COR'，其中R1為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-OY或-NYY，其中γ為氫、烷基、芳基、雜芳基、環 烷基或雜環基。伸烷基包括（但不限於）亞甲基（_CH2_)、伸 乙基(-CHsCH2·)、伸丙基(_仰2)3_)、亞曱基二氧基(_0_CH20_) 及伸乙基二氧基（-0-(CH2)2-〇_)。術語”低碳伸烷基"係指具 有1至6個碳原子之伸烷基。在某些實施例中，伸烷基為低 碳伸烷基，包括具有1至3個碳原子之伸烷基。 本文所用π醯胺基”係指二價基團_C(0)NH·。，，硫代醯胺 基（thioamido)"係指二價基團_C(S)NH_。”氧代醯胺基 (oxyamido)"係指二價基團_〇c(〇)NH-。'，硫雜醯胺基 (thiaamido)'’係指二價基團-SC(0)NH-。"二硫雜醯胺基 (dithiaamido)”係指二價基團-SC(S)NH-。"脲基''係指二價 基團-HNC(0)NH-。”硫脲基”係指二價基團_HNC(S)NH-。 若任何給定取代基之數量不確定（例如_代烧基），則可 存在一或多個取代基。舉例而言，"鹵代烧基"可包括一或 多個相同或不同鹵素。作為另一實例"Cw烷氧基苯基"可 包括一或多個含有一、二或三個碳之相同或不同烧氧基。 本文所用"烷基"、"浠基"、”炔基””環烷基”、”芳基”、 ”雜芳基”雜環基”、”芳烷基”、”雜芳烷基”、”_代烷基”、 ”鹵代烷氧基π、”羧基"、”胺基羰基”、”胺甲醯基"、"烷基 胺基羰基”、”烷基胺甲醯基”、”二烷基胺基羰基”、"二烷 基胺甲醯基"、”環烷基胺基羰基"、"環烷基胺甲醯基"、 134761.doc 17 200922587 "烷氧基"、”烷硫 醯胺基”硫代 、”硫基硫代酿胺 ”雜環基胺基羰基”、”雜環基胺曱醯基” 基"、”芳氧基"、"芳硫基”、"伸烷基”、 醯胺基"、"氧代醯胺基”、”硫基醯胺基 基 脲基及硫脲基'視需要在一或多個存在氫原子之位 置包含氘，且其中原子之氘組成不同於天然同位素組成。 ί 本文所用"烧基"、"烯基"、"炔基，I、，,環烧基"、"芳基"、 ”雜芳基，’、”雜環基"、，，烧基”、”稀基，，、”炔基，I、”環烷基,，、 ^基 雜芳基、雜環基"、"芳烧基"、"雜芳烧基”、 "鹵代烷基"、"鹵代烷氧基”、"羧基”、，，胺基羰基”、”胺f 醯基"、"烷基胺基羰基”、”烷基胺甲醯基”、，，二烷基胺基 羰基”二烷基胺甲醯基"、"環烷基胺基羰基”、"環烷基 胺甲醯基”、|，雜環基胺基羰基"、"雜環基胺甲醯基"、"炫 氧基”、”炫硫基”、"芳氧基”、"芳硫基"、"伸烷基"、"醯 胺基，，、”硫代醯胺基”、"氧代醯胺基"、"硫基醢胺基，，、 ”硫基硫代醯胺基”、"腺基"及，，硫脲基"視需要亦以不同於 天然同位素組成之量包含碳13。 除非另外說丨本文利任—㈣基團、胺基酸及 其他化合物之縮寫係與其一般用法、公認縮寫、或 IUPAC-IUB生化命名委員會(c〇mmissi〇n μ Βίο。—！ ⑹㈣心叫之縮寫—致（參見0972) //:942_ 944)。 化合物 在某二實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式I : 13476I.doc -18- 200922587
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體 或互變異構體，其中 W 係單鍵、-(CH2)m-、-Ο-、-s(0)n-、-NR7-、-C(O)-、 -c(o)〇_、_c(〇)NR7-、-NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; R1 係-co2R9、_c(0)NR8aR8b、腈或四唑基； R 係（a)氫；（b)鹵素；（cXCVCd烷基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺曱醯基、烷基胺甲醯 基、二（(CVC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 酿基或（C3_C7)雜環基胺曱醯基取代之（CrCe)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷基； (f) (C3-C7)環烷基；（g)_NR8aR8b ; (h)-SR3 ;或⑴視需 要經單_、二_、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷氧基； 每個r3獨立地為（a)氫；（b)視需要經單二-、或三-鹵 素取代之(CnC6)烷基；（c)(C3-C7)環烷基或（d)-C(0)R9 ; R及R各自獨立地選自氫或（C】_c6)烧基； 每個r5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 經基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄基；⑴苯甲氧 基；（j)胍基；（k)雜環基；（l)-NR8aR8b ; (m)胺磺醯 基；（nXCVCd烷基磺醢基；（0)((^-(36)烷基胺基磺 134761.doc •19- 200922587 醯基；（p)二（CVC6)烷基胺基磺醯基；（q)-C(〇)R9 ; (r)-C(0)0R9 ； (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ； (u)-NR7C(0)0R9 ； (v)-NR7C(0)R9 ; (w)(C2-C6) ^ 基；（x)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6) 烧基；（y)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代之 炫氧基，或（z)視需要經单-、二-、或三-_素取代之 (cvc6)烷硫基； R6 係⑷氫；（b)(C]-C6)烷基；（c)(C2-C6)烯基；（d)(C2-C6) 炔基；（e)(C3_C7)環烧基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (c!-C6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)歸 基；（h)經單-、二-、或三-鹵素取代之（C〗_C6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之（CVC6)烷基；⑴經單_、二… 或三-鹵素取代之（C!-C6)院氧基；（k)經單_、二_、或 二-鹵素取代之（CVC6)烧硫基；⑴芳基；（m)或雜芳 基，其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一
基；（g)苯基；⑻苯氧基；⑴苄基；⑴苯曱氧基
(C〗-C6)烷基；（w)視需要經單_、二 (sKC^-Ce)院基績醯 (u)二（(VC6)烷基胺 -、或三-鹵素取代之 二-、或三_ 1¾素取代 134761.doc -20- 200922587 之（C〗-C6)烷氧基；及視需要經單_、二_、或三-鹵 素取代之（CrCd烷硫基； R6a 為⑷氫；（b)(CVC6)烧基；（c)(C2_C6)稀基；⑷(C2_c6) 炔基，（e)(C3_C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (c丨-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之烯 基’（h)經單、二·、或三齒素取代之烷基； ⑴經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷氧基；⑴ 經單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷硫基；（k)芳 基，或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)鹵素；⑻氰基；（C)硝基；⑷羥基；（e)胍 基·’（0雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴节基；⑴ 苯曱氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ；(n)-OC(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（8)((:,-(:6)烷基磺 醯基’（t)(Ci-C6)烧基胺基續醯基；（u)二（Q-C6)烧基 胺基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（Ci-C6)炫基；（W)視需要經單-、二·、或三·鹵素取 代之（Ci-C6)烧氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三· 鹵素取代之（C!-C6)烷硫基； R7係（a)氫；（bXG-Ce)烷基；（C)苯基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（G-C6)烷基胺甲醯 基、二（（CVC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 醯基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之（Ci-Ce)烷基； 134761.doc •21 · 200922587 (e)經單_、二-、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷基；或 (0(C3-C7)環烷基； 在每種情況下，1183及R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： ⑴尺“及尺以各自獨立地選自氫；（b)(Ci_C6)烷基； (c)苯基；（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲 醯基、（CVC6)烷基胺甲醯基、二（(Ci_C6)烷基）胺 曱酿基、（C3_C7)環烷基胺曱醯基或（C3-C7)雜環基 胺甲醯基取代之（Cl_C6)烷基；（e)經單_、二_、或 三-齒素取代之（C!-C6)烷基；或（f)(c3-C7)環烷 基；或 (11)每個1183及R8b可與其所鍵結之N 一起獨立地形成3 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或多 個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（3)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（c)苯基；或（d) 經芳基、烷氧基或單_、二_、或三·鹵素取代之（C^C6) 烧基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 在一實施例中，R1係-co2h。 在另一實施例中，R2為-SR3。 在另一實施例中，每個R3獨立地為（Ci_c6)烷基。 在另一實施例中，R4a及R4b各自獨立地為氩、甲基或乙 134761.doc -22- 200922587 基。 在另-實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式II :
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中： W 係單鍵、-(CH2)m-、_〇_、_s(〇)n_、 -NR7-、-C(0)_、 -C(0)0-、-C(〇)NR7-、_NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; 每個R3獨立地為（C丨-C6)烷基； 1143及1141)各自獨立地選自氫、曱基或乙基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 經基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)苄基；（i)苯曱氧 基；（j)胍基；（k)雜環基；（l)-NR8aR8b ; (m)胺磺醯 基；（nKCVCd烷基磺醯基；（oKCVCd烷基胺基磺 醯基；（p)二（(VC6)烷基胺基磺醯基；（q)-C(〇)R9 ; (r)-C(0)〇R9 ; (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)〇R9 ; (v)_NR7c(0)R9 ; (w)(C2-C6)烯 基·’（x)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（CfCU) 烷基；（y)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c^-cj 烧氧基，或（z)視需要經單_、二-、或二素取代之 134761.doc -23· 200922587 (Ci-C6)烧硫基； R6 係⑷氫；（bXCA)烧基；（c)(c2_C6)烯基；⑷(C2_C6) 炔基；（e)(C3_C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (Ci-C6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_Cj烯 基；（h)經單-、二_、或三_鹵素取代之（Ci_c6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之（C丨-c6)烷基；⑴經單_、二_、 或二-鹵素取代之（CrCe)烧氧基；（k)經單-、二_、或 二·鹵素取代之（C丨··<：6)烷硫基；（1)芳基；（m)或雜芳 基，其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一 或多個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)鹵 素’（b)氰基，（c)硝基；⑷經基；（e)脈基；⑴雜環 基’（g)苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯甲氧基； (k)-NR R , (1)-C(0)R9 ； (m)-C(0)NR8aR8b ; (n)-0C(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R^ ； (p)-NR7C(0)0R9 ，（q)-NR7C(0)R9 ;⑴胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基磺 醯基；（t)(C〗-C6)烧基胺基確醯基；（u)二（匚丨_c6)烧基 胺基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三__素取代 之（C!-C6)烧基，（W)視需要經單-、二_、或三胃齒素取 代之（Ci-C6)烧氧基；及（X)視需要經單-、二_、或三_ 鹵素取代之（Ci-Ce)烷硫基； R6a 為⑷氫；（bXCVCe)院基；（C)(c2-c6)；lf 基；（d)(c2-C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (cvc：6)烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)烯 基；（h)經單_、二_、或三__素取代之（Ci_c6)烷基； 134761.doc -24- 200922587 ⑴經單-、二-、或三-_素取代之（c「c6)烷氧基；⑴ 經單-、二_、或三素取代之（Ci_c6)烷硫基；⑻芳 基，或⑴雜芳基’其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：⑷函素；（b)氣基；（C)确基；⑷經基；⑷脈 基；（f)雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基；⑴节基；⑴ 苯甲氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)_C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ；(n)-0C(0)NR8aR8b ； (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（8)((^-(：6)烷基磺 酿基，（t)(Ci-C6)炫基胺基績醯基；（u)二（(^-(^6)院基 胺基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（Ci-C：6)烷基；（w)視需要經單·、二_、或三-齒素取 代之（Ci-C0)烷氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三_ 鹵素取代之（Ci-CO烷硫基； R 係（a)氫；烧基；（c)苯基；（d)經芳基、經 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、烷基胺曱醯 基、二（(C〗-C6)烷基）胺甲醯基、（c3-C7)環烷基胺曱 酿基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之（(^-(：6)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷基；或 (f) (C3-C7)環烷基； 在每種情況下’尺83及R8b獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： (0 R8a&R8b各自獨立地選自⑷氫；（bKCrC6)烷基；（c) 苯基；（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺甲醯 I34761.doc -25- 200922587 基、（C !-C6)烧基胺甲醯基、二〇
Ut^C6)燒基）胺甲醯 基、（CVC7)環烧基胺甲醯基或 名…3 C7)雜環基胺f醯 基取代之（CVCd烷基；（e)經單_、二… 、 或二-鹵素取 代之（C丨-c6)烷基；或（f)(c3-C7)環烷基·或 ⑼每個⑪可與其所鍵結之N—起獨立地形成3至8 員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或多個〇 或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為⑷氫；（b)(Ci_C6)烧基；⑷苯基；或⑷ 視需要經芳基、絲基或單.、二·、或三__素取代之（era) 貌基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 η為〇、1或2。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式III :
R7 或,、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中：
X 係單鍵、> Q U(CH2)P-或-NR9(CH2)P-; 134761.doc -26 - 200922587 R7係氛或（Ci-C6)烧基； p 係1、2、3、4、5或 6;且 R2、R3、R4a、R4b、R6、Rh及R8b係如本文其他部分中 所定義。 在一實施例中，每個R3獨立地為（Ci-C6)烷基。 在另一實施例中’ R2係-SCCrC6)烷基且R7及R9各自獨立 地為氫。 在另一實施例中，R6為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜 芳基視需要在可取代位置經一或多個選自由以下組成之群 之取代基取代：（a)il素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ； (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h)-OC(0)NR8aR8b ;(i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ;⑴胍 基·’（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；（p)节基；（q)笨曱 氧基，（r)胺績酿基，（s)(Ci-C6)烧基續酿基；⑴（Ci-Ce)烧 基胺基續醯基；（u)二（Ci-C6)烷基胺基績醢基；（v)視需要 經單_、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烷基；（w)視需要經 单_、一 _、或二-鹵素取代之（Cl-C6)院氧基；及（X)視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C〗-C6)烧硫基。 在另一實施例中，R7、1183及R8b各自獨立地為氩或（C〗-C6) 烷基。 在一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化合 物具有式IV : 134761.doc • 27· 200922587
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 每個R3獨立地為（(：丨-(：6)烷基； 每個R1G獨立地為（a)_素；（b)氰基；（C)硝基；（d)經基； (e)-NR8aR8b ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b · (h)-0C(0)NR8aR8b ； (i)-NR7C(0)0R9 ； (j)-NR7C(〇)R9 ;(k)-C(0)0R9 ;⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇) 苯氧基；（p)苄基；（q)苯甲氧基；（r)胺磺醯基； (sXCVCd烷基磺醯基；（txcvco烷基胺基磺醯基； (U)二（Ci_C6)烧基胺基續酿基；（V)視需要經單-、二_ 、或三-鹵素取代之（CrC6)烷基；（W)視需要經單-、 二-、或三-鹵素取代之（Ci-Cd烷氧基；及（X)視需要 經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷硫基； q 為〇、1、2、3、4或5;且 R4a、R4b及X係如本文中其他部分所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式V : 134761.doc -28- 200922587
V 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物' 水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R2係氫或鹵素；
R3 係（Ci-C6)院基； 每個R1G獨立地為（3)_素；（b)氰基；（C)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ； (f)-C(0)R9 ； (g)-C(〇)NR8aR8b ; (h)-OC(0)NR8aR8b ； (i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ;(k)-C(0)〇R9 ; (1)胍基；（m)雜環基；⑻苯基；⑷ 笨氧基’（p)苄基；（q)苯甲氧基；（r)胺續醯基； (sKC^-Cfi)烷基磺醯基；烷基胺基磺醯基； (u) 一（Ci-C6)院基胺基石黃酿基；（v)視需要經單_、二_ 、或二素取代之（C丨-C6)烷基；（w)視需要經單_、 一_、或二-鹵素取代之（CrCj烷氧基；及（X)視需要 經皁-、二-、或三-齒素取代之（c]_c6)烷硫基； 9為〇、1、2、3、4或5;且 R R及X係如本文其他部分中所定義。 在一實施財’ RlR4b各自獨立地為氫。 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VI : I34761.doc -29- 200922587 RM〇),
、溶劑合物、水合物、 Ί 〇仍 小七、物、立體異構 X及q係如本文其他部分中 或其醫藥上可接受之鹽、溶: 體或互變異構體，其中Rl0、 所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VII :
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中R2、R10、X及q係如本文其他部 分中所定義。 在某些實施例中，每個R1G獨立地為（a)鹵素（b)氰基； (c)硝基；（d)羥基；（e)-NH2 ; (O-NHiCi-CO烷基；（g) -NGCVCd 烷基）2 ; 烷基；（i)-C〇2H ;⑴ -NHCXCOCCi-CO烷基；（W-CXCOCHCVCd烷基；⑴苯基； (m)苯氧基；（η)苄基；（〇)苯甲氧基；（p)胺磺醯基·’（qXC!-C6)烷基磺醯基；（rKCVCe)烷基胺基磺醯基；（s)二（C〗-C6) 134761.doc •30- 200922587 烷基胺基磺醯基；⑴視需要經單_、二-、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烧基；（U)視需要經單-、二_、或三-鹵素取代之（C丨-c6)烷氧基；或（V)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (C 1 - C 6 )烧硫基。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式VIII :
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中X係如本文其他部分中所定義。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有式IX :
cf3 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R 為氫或鹵素；且 13476I.doc -31 - 200922587 χ 係如本文其他部分中所定義。 在另一實施例中，X為單鍵、_〇ch2_4_nh。 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另一實施例中，用於本文 又所挺供組合物及方法中之化 合物具有下式：
134761.doc -32- 200922587 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 134761.doc 33 - 200922587
在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
合物具有下 用於本文所提供組合物及方法中之化 134761.doc -34· 200922587
Br 在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 13476I.doc -35- 200922587
在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中’用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式： 134761.doc -36- 200922587
在另一實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
v〇. 在另—實施例中，用於本文所提供組合物及方法中之化 合物具有下式：
又 本文所提供化合物可以介於完全非晶形至完全結晶之連 續固體狀態存在。術語，非晶形，係指一種狀態，其中材料 在分子層面缺乏長程有序’且端視溫度可表現固體或液體 134761.doc -37- 200922587 之物理特性。通常，該等材料不產生特徵性χ_射線繞射圖 案，且其在表現固體特性時在形式上更多時候描述為液 體。加熱後可發生自固體特性向液體特性之轉變，其特徵 在於狀態轉變，通常為二級轉變（，玻璃化，）。術語”結晶”係 指一種固相，其中材料在分子層面具有有序的内部結構且 產生具有清晰峰之特徵性X-射線繞射圖。在充分加熱時該 等材料亦可表現液體之特性，但自固體至液體之改變的特 徵在於相變，通常為一級相變（I溶點，）。 本文所提供化合物亦可以非溶合及溶合形式存在。本文 所提供之溶劑合物形式包括（例如）水合物。當前公認的有 機水合物分類系統係一定義孤立位點水合物、通道水合 物、或金屬離子配位水合物之系統_參見K R Morrisi
Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G
Brittain，CRC，1999)。孤立位點水合物係其中藉由插入有 機分子來使水分子彼此不直接接觸而孤立之水合物。在通 道水合物中，水分子位於晶格通道中，其中水分子相互毗 鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵結至金屬離子 上。 當溶劑或水緊密結合時，錯合物可具有獨立於濕度的明 確化學計量性。然而，在溶劑或水微弱結合時（如在通道 水合物及吸濕性化合物中），水/溶劑含量將取決於濕度及 乾燥條件。在該等情況下，非化學計量性係正常的。 本揭不内奋之範圍亦包括本文所提供化合物之代謝物， 亦即投與本文所提供化合物後在體内形成之化合物。本文 134761.doc -38· 200922587 所提供代謝物之某些實例包括： (i) 在化合物含有曱基時，包括其經甲基衍生物（_ch3_ >-CH2OH)； (ii) 在化合物含有烧氧基時，包括其經基衍生物（_〇R_ >-OH); (iii) 在化5物3有二級胺基時，包括其二級胺衍生物 (-NRWj-NHR^-NHR2); (iv) 在化合物含有二級胺基時，包括其一級衍生物 (-ΝΗΚ'->-ΝΗ2)； (ν)在化合物含有苯基部分時，包括其酚衍生物（―抑―〉 -PhOH);及 (vi)在化合物含有醯胺基團時，包括其羧酸衍生物 (CONH2->-COOH;-CO〇R-乂c〇〇H)。 本文所提供化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心 可具有（R)或（S)構型，或可為其混合物。因此，本文所提 供化合物可為純對映異構物’或為立體異構物或非對映異 構物混合物。 在本文所提供化合物含㈣基或㈣基時，可存在幾何 順/反式(或Z/E)異構體。若結構異構體經由低能障壁互換 時’會出現互變異構現象(，，互變異構現象"卜在含有(例 如）亞胺基、酮基、或躬 乂肟基之化合物中此可採取質子互 異構形式，或在含有芳香族 "緩…W 刀之化合物十可採取所謂的 4貝互變異構形式。因而斷定 鯽疋，早個化合物可表現不止一種 類型之異構現象。理解，★七_ t 裡 本文所提供化合物之對掌性中心 134761.doc -39- 200922587 可在活體内發生差向異構。因此，熟習此項技術者可瞭 解，對於在活體内發生差向異構之化合物而言，以其（R) 形式投與該等化合物等同投與以其形式投與該等化合 物。 本發明範圍中涵盍本文所提供化合物之所有立體異構 體、幾何異構體及互變異構形式，包括表現不止一種異構 現象類型之化合物、及其—或多種之混合物。亦涵蓋酸式 no·或驗式鹽，其中抗衡離子具光學活性，例如心乳酸鹽或 /離胺酸，或具外消旋性，例如，酒石酸鹽或π精胺 酸。 可藉由熟習此項技術者熟知的習用技術（例如層析及分 段結晶）來分離順/反異構體。 製備/分離單個對映異構體之習用技術包括用適宜純光 千蝻體進行對单性合成或使用（例如）對掌性高壓液相層析 法（HPLC)解析外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體卜 或者，可使外消旋體（或外消旋前體）與適宜光學活性化 口物（例如醇）反應，或可在式丨化合物含有酸性或鹼性部分 基團之情況下，與酸或鹼（例如丨_笨乙胺或酒石酸）反應。 所得非對映異構混合物可藉由層析法及/或分段結晶來分 離，且可藉由熟習此項技術者所熟知的方法，將一種或兩 種非對映異構體轉化為相應純對映異構體。 可藉由在不對稱樹脂上實施層析法（通常為HpLc)來獲得 呈對映異構體富集形式之本文所提供對掌性化合物（及苴 對掌性前體），該樹脂中使用由煙（通常為庚院或己炫）組成 13476l.doc -40- 200922587 之流動相，其含有（在一實施例中）0_5〇體積％異丙醇（在另 -實施例中為2_20%)及〇_5體積％烧基胺（在—實施例中為 0.1 %二乙胺）。濃縮洗脫液可得到經富集混合物。 η %
在任一外消旋體結晶時，可能形成兩種不同類型之晶 體。第一類係上文指出之外消旋化合物（真外消旋體），Ζ 中產生以等莫耳量含有兩種對映異構體之一均質形式之晶 體。第二類係外消旋混合物或聚集物，其中以等莫耳量產 生兩種形式之晶體，每一種皆包含單一對映異構體。 儘管以外消旋混合物形式存在之兩種晶體形式具有相同 物理特性，但與真外消旋體相比，其可具有不同物理特 性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知的習用技術 分離。例如參見，Ε· L. Elie丨及s H Wilen，
Stereochemistry of 〇rganic compounds (Wiley，1994)。 本文亦提供同位素富集之經烷硫基取代的嘧啶化合物。 先則已使用某些種類之藥物證實，藥物之同位素富集 (例如氘化）可改良藥物代謝動力學（"pK")、藥效學 ("PD")、及毒性特徵。例如，可參見Ujinsky等人，F〇〇d
Cosmet. Toxicol” 20: 393 (1982) ; Lijinsky等人，J. Nat. Cancer Inst.，69: 1 127 (1982) ; Mangold等人，Mutation Res，308. 33 (1994) ; G〇rd〇n等人，Drug Metab. Dispos·， 15: 589 (1987) ; Zello等人，Metabolism，43: 487 (1994); Gately 等人 ’ j, Nucl. Med.，27: 388 (1986) ; Wade D， Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)。 藥物之同位素富集可用於（例如）（1)減少或消除不期望代 134761.doc •41 _ 200922587 謝物’（2)延長母體藥物夕主^ w 、之+农期，（3)降低達成期望效應 所需用樂次數，（4)降# 降低達成期望效應所需劑量之量，（ 增加活性代謝物之报士、^ [ 之形成（右形成），及/或（6)降低特定組 中有害代謝物之產生 座生及/或產生用於組合療法之較有效藥 物及/或較安全藥物，不論是否有意使用組合療法。
用原子代替其-種同位素經常可引起化學反應之反應速 率變化。*匕現象稱為動力學同位素效應ΓΚΙΕ”)。舉例而 言，若在化學反應之限速步驟（即具有最高過渡態能量之 步驟）期間⑼鍵斷裂，則用氣代替該氫可導致反應速率下 降且該過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位素效應 ("DKIE")。（參見（例如）F〇ster等人，Ady^，第μ 卷，第1-36頁（1985) ; —Γ等人，—）叫叙 Pharmac〇l.，第 77卷，第 79_88頁（1999))。 DKIE之量值可表示為其中C_H鍵斷裂之給定反應與其中 用氘代替氫之相同反應的速率比。DKIE之範圍可為約丨（無 同位素效應）至極大數字，例如5〇或更大，此意指在用氘 代替氫時反應速度可降低至原來的五十分之—或更慢。高 DKIE值可部分歸因於稱為隧穿之現象，造成其之原理尚 不確定。隧穿係歸因於氫原子之小質量，且係由於涉及質 子之過渡態有時可在不存在所需活化能的情況下形成而發 生。由於氘之質量大於氫，因此在統計學上其發生此現象 之可能性低得多。 氣（"T")係氫之放射性同位素，其用於研究、聚變反應 堆、中子發生器及防輻射藥物中。氣係原子核中具有2個 134761.doc •42- 200922587
S s或S代替硫、用15N代替氮、及用17〇或|8〇代替 I子且原子里接近3之氫原子。在環境中其天然存在之濃 低且取吊見形式為變緩慢（半衰期=n3 )且發射不能穿透人類皮膚外層之低能陣子。體内照射 同位素相關之主要危害1而只有大量攝入才會造 、.、、著健康風險m目比，氣到達有害濃度所消耗量較 小。用氣ΓΤ”)代替氫可產生比^強之鍵且引起更大量的 同位素效應n用同位素代替其他元素可導致類似動 :學同位素效應，包括(但不限於)用13c或14c代替碳、用 氧。 ㈣而言，人們使❹咖來降低氟院之肝毒性，乃因 定其可限制諸如二氟乙醯氣等活性物質的產生。然而， 此方法可能並不適用於所有藥物種類。舉例而$，納入氣 可導致代謝轉換。代謝轉換觀點認為，在被階段ι酶掩蔽 時，異源物質可在化學反應（例如氧化）前短暫結合及再結 合於多種構造中。物皆段!酶中具有相對大尺寸的結合 ^且許多代謝反應之非特異性支持此假說4謝轉換很可 能會產生不同比例的已知代謝物及全新代謝物。此新穎代 謝特徵可或多或少地產生毒性。 出於自其循環系統清除外來物質（例如治療性藥劑）之目 的’動物身體表現多種酶。該等酶之實例包括細胞色素 州〇酶（”CYP”）、㈣、蛋白酶、還原酶、脫氫酶、及單 胺氧化酶，其與該等外來物質反應並將其轉化為極性更強 之中間體或代謝物以供腎臟排泄。醫藥化合物之某些最常 134761.doc -43· 200922587 見代謝反應涉及將碳-氫（C-Η)鍵氧化為碳-氧（C-O)或碳-碳 (C-C)ti-鍵。所得代謝物在生理條件下可能係穩定或不穩 定，且可具有與母體化合物相差很大之藥物代謝動力學、 藥效學、及急性及長期毒性特徵。對於許多藥物而言，該 等氧化係快速的。因此該等藥物經常需要投與多次或較高 曰劑量。 因此，在本文所提供化合物特定位置之同位素富集可產 生可檢測KIE，其可影響本文所提供化合物相對於具有天 然同位素組成之類似化合物之藥物代謝動力學、藥理學、 及/或毒理學特徵。 製備化合物 本文所提供化合物係自市場上購得或可藉由熟習此項技 術者已知之常規化學反應來製備。製備實例性化合物之一 般方案係如下所述： 方案1 :製備雙-烷硫基嘧啶化合物。
•S(0)kR3 、/COOH
134761.doc -44- 200922587 2-(4-硝基苄基）·4,6-雙-硫甲基嘧啶_5_基乙酸甲酯（i):
向4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶·5_基乙酸甲酯（1〇 0〇 g， 28.08 mmol)存於乙醇（1〇〇 mL)中之懸浮液中添加硫脲（6 42 g，84.3 0 mmol)且將所得懸浮液回流2小時，之後使其冷卻 至至溫’然後在4 C下冷凍18小時。過濾所得褐色濃懸浮 液且將所收集滤餅於一異丙鍵（1〇〇 mL)中襞化，將其過淚 並風乾。將由此獲得之亮黃色鹽酸硫銶中間體懸浮於水 (40 mL)中並用3 N氫氧化鈉溶液處理直至獲得澄清溶液（3〇 mL)。引入块甲烧（5.25 mL，84,30 mmol)且在室溫下將所 得反應混合物劇烈攪拌18小時。過濾、所得灰色㈣液且將 濾餅溶於乙酸乙酯中，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且用二 異丙醚處理濾液直至觀察不到沈澱。藉由抽吸來收集所分 離固體並用二異丙醚沖洗而獲得呈白色粉末形式之2*硝 基节基”，6-雙-硫甲基…_基乙酸甲酿⑴(6 87 §， 86%) ° 2-(4-胺基节基）_2_(4,6_雙_硫f基嘧啶基）乙酸甲酯 (2):
134761.doc -45- 200922587 mmol)及水（1 mL)處理化合物1 (〇 5〇 g，1.32 mmol)存於甲 醇（15 mL)中之懸浮液。在80〇c下將所得灰色懸浮液加熱1 h並使其冷卻至室溫。添加一刮勺；g夕藻土然後經由石夕藻土 塾過遽。用甲醇沖洗殘餘物且在真空中濃縮濾液以獲得白 色糊劑，用乙酸乙酯將其吸收，用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎮乾燥’過濾，且在真空中濃縮而獲得呈淡棕色油形式之 粗產物。以20%存於己烷中之乙酸乙酯洗脫經矽膠層析來 獲得濃稠油，其在室溫下靜置後可固化。與乙酸乙酯及己 烷一起研磨產生呈白色粉末形式之2_(4_胺基苄基）_4,6_雙_ 硫曱基嘧啶-5-基乙酸甲酯（2)，並藉由抽吸來收集（〇 43 g，93%)。 (4,6-雙-硫曱基_2(4_(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基苄基）嘧 啶-5-基）乙酸（3):
用二乙胺（0.06 mL，0.44 mmol)處理化合物 2 (〇 14 g， 0.40 mmol)存於二氣甲烷（5 mL)中之溶液且然後用冰浴來 冷凍。逐滴向其添加4-三氟甲基苯曱醯氣（〇 〇7 m]^，〇 44 mmol)且使所得反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小 時後，使反應混合物在二氯曱烷與水之間分配。依次用飽
其與二氣甲烷及二異丙醚一起研磨且藉由抽吸 134761.doc -46- 200922587 來收集。將一等份該粗產物（0.11 g)溶於四氫呋喃（8 mL)中 並用1 N氫氧化鈉（2 mL)處理，之後用足量甲醇處理以獲 得均勻混合物（約0.5 mL)。在室溫下攪拌18小時後，在真 空中去除揮發性物質並用水（1 mL)稀釋由此獲得之白色懸
浮液，在冰浴中冷凍，且用3 N鹽酸將其酸化至弱酸性（pH 為約5)。藉由抽吸收集由此獲得之經分離固體，用水沖 洗，並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末形式之（4,6_雙-硫 甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲醯基）胺基-苄基）嘧啶乃基）乙酸 (3)(0.08 g，80%) 〇 方案2 :製備不對稱雙_烷硫基嘧啶化合物。
式ό化合物可藉由以下方式來製備：在回流曱醇中使化 合物4與硫脲反應，用i N Na〇H(水③液）處理產物，之後用 AcOH酸化以產生化合物5。鹼化化合物5 ,之後依次用1當 莖各種不同烧基化劑來處理，應可產生其中R3a关R3b之 不對稱化合物。隨後根據上述方案丨進行反應而獲得最終 式6化合物。 方案3.製備4_胺基-ό-硫基嘴咬化合物。
13476l.doc 47· 200922587
〇2N
8 NR7R6 式9化合物可藉由以下步驟來製備。在室溫下使化合物4 與式HNR7R8之胺在乙腈巾反應來提供式7化合物，其可根 據方案1及/或2轉化為式8化合物（硫脲，μ·，回流；然 後1 N NaOH，烷基化劑）及式9化合物。 方案4 :製備其他4_經取代_6_硫基料化合物。
(CH3C02)2CHCH2C〇2CH3實施方案丨之第一步驟來製備。 根據方案1之其餘步驟對式i i化合物實施反應以產生式12 化合物。 製備同位素富集之化合物。 一般可根據上述程序來製備本文所提供化合物之同位素 富集類似物，其中所用一或多種反應物係由同位素富集反 應物所替代。同位素富集反應物係在市場上購得或可藉由 熟習此項技術者已知之常規化學反應來製備。製備實例性 134761.doc •48- 200922587 同位素田集化合物之一般方案係如下所述. 方案5:製備氘類似物。 y_^C〇2Et D D 15 式化合物1 5可藉由（例如）以下方式來製備：將市售化合
Et02C, Et02C. 物13 S曰化為化合物14，之後使化合物14與丙二酸二乙酯反 應。 然後藉由用化合物15替代（Cj^CO^CHCHWhc^實施 方案1之第-步驟來製備氘化雙-烷硫基嘧啶化合物，如下 所述：
物可自市售蛾甲炫_d3或 適宜步驟，如下所述： 或者’氘化雙-烷硫基嘧啶化合 溴甲烷-d3來製備，且遵循方案1之 134761.doc .49· 200922587
NaSH CD3Br -- CD3$H
亦可經由質子-氘平衡交換將氘納入本文所提供化合物 中具有可交換質子（例如胺N-H及羥基0-H)之不同位置。經 由質子-氘交換引入氘之方法係業内已知的。
方案6 :製備碳-13類似物。 * = 13c
16
Et02C___^Et Et02C^* 17 18 式1 8化合物可藉由（例如）以下方式來製備：將市售化合 物16酯化為化合物17，之後使化合物17與丙二酸二乙酯反 應。 然後藉由用化合物18替代（ch3co2)2chch2co2ch3實施 方案1之第一步驟來製備本文所提供雙-烷硫基嘧啶化合物 之碳-1 3類似物，如下所述：
134761.doc -50- 200922587
或者，可使用方案6之方法使用以下市售試劑來製備本 文所提供雙.烧硫基切化合物之其他碳_13類似物： r13/· w * 方案5及6之方法僅係可用於製備本文所提供化合物之同 位素富集類似物之程序的實例。本文所提供化合物之其他 冋位素富集類似物可使用常規化學反應自同位素富集試劑 來製備'該等試劑為市隹好/十π 阳馮帀售及7或可藉由熟習此項技術者已 知之常規化學反應來製備。 醫藥組合物 本文亦提供醫藥組合物，其包含本文所提供化合物、或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 合d 口物水合物、立體異構體或 ^異構體作為活性醫藥成份，且包含-或多種醫藥上可 接受之載劑或賦形劑°對賦形劑之選擇在很大程度上取決 於（例如）以下因素：且艚 〃體技與模式、賦形劑對活性成份之 浴解度及穩定性之影響、及㈣之性質。 本供醫藥組合物可以單位劑型或多次劑型來提 八所用翠位劑型係指業内已知適合投與人類或動物 13476l.doc 200922587 個體且單冑包裝之物理離散單位。單位劑量含有足以 產生期望治療效應之預定量的活性成份以及所需醫藥載劑 或賦形劑。單位劑型之實例包括絲、哪筒、及單獨包裝 之錠劑及膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多次 劑型係複數份相同單位劑型，其包裝於單—容器中以供以 分開的早位劑型投與。多次劑型之實例包括小藥瓶、成瓶 錠劑或膠囊、或品脫瓶或加侖瓶。 本文所提供化合物可單獨投與或與—或多種本文所提供 ’、他化δ物 或多種其他活性成份組合投與。可將包含 本文所提供化合物之醫藥組合物調配為各種劑型用於經 口、非經I、及局部投貞。亦可將醫藥組合物調配為修飾 釋放劑型，包括延遲_、延續…延長…持續_、間斷_、受 控_、加迷_及快速…靶向_、程序化_釋放劑型、及胃滯留 劑型。該等劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方法及 技術來製備（參見 Remington: The Science and practke 〇f
Pharmacy ’ 如上所述；M〇dified Release 以叫
Technology，Rathb〇ne等人編輯，Drugs an(i the pharmaceutical
Science，Marcel Dekker公司：New York，NY，2002 ;第 126 卷）。 本文所提供醫藥組合物可一次投與或以一定時間間隔多 -人杈與。應瞭解準確劑量及治療持續時間可根據所治療患 者之年齡、體重及健康條件而變化，且可根據經驗使用已 知測試方案來確定，或藉由體内或體外測試或診斷數據之 外推來確定。亦應瞭解，對於任一特定個體而言，具體劑 134761.doc 52· 200922587 置方案應根據個體需要及調配物 , 女汉π配物奴與者或調配物投與監督 者之專業判斷來隨時間進行調整。 A ·經口投與
本文所提供醫藥組合物可以固體、羊固體、或液體劑型 來提供以用於經口投與。本文利經口投與亦包括含服、 經舌、及舌下投與。適宜口服劑型包括（但不限於）鍵劑、 膠囊、丸劑、含片、菱形錠劑、軟錠劑、^囊劑、片劑、 含藥口香糖、粒劑、整裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或粒 劑冷液、礼液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、噴灑劑、 醜劑、及糖漿。除活性成份外，醫藥組合物可含有一或多 種醫藥上可接受之载劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合 劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流 Μ、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、及矯味劑。
黏合劑或製粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓縮後保 持完整。適宜黏合劑或製粒劑包括（但不限於）澱粉，例如 玉米殿粕馬鈴薯澱粉、及預膠化殿粉（例如STARCH 1500)，明膠；糖類，例如薦糖、葡萄糖、右旋糖、糖 萤及乳糖，天然及合成樹膠，例如阿拉伯膠、海藻酸、 藻酉夂_π〇·角又菜長取物、潘瓦爾膠（Panwar gum)、印度膠 (ghatti gum)、車前草（isabg〇1)殼黏膠、羧甲基纖維素、甲 基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮（pvp)、矽酸鎂鋁 (Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末化黃著膠、及瓜 爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖 維素約叛甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經乙基纖維素 134761.doc -53- 200922587 (HEC)、羥丙基纖維素（Hpc)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC);微晶纖維素 uwAVICEL_pH_i〇1、AviCEL_ PH-IO3、AVICEL RC-S81、AVICEL-PH-105(FMC公司，
Marcus Ho〇k，PA);及其混合物。適宜填充劑包括（但不限 於）滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末化纖維素、環糊 精類、高嶺土、甘露醇、㈣、&梨醇、殿粉、預膠化殿 粉、及其混合物。黏合劑或填充劑可以約5〇重量％至約99 重量％存於本文所提供醫藥組合物中。 適宜稀釋劑包括（但不限於）磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、 山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化 鈉、幹澱粉、及糖粉。某些稀釋劑（例如甘露醇、乳糖、 山梨醇、蔗糖及肌醇）在以足量存在時可賦予某些壓縮錠 诏以谷》午在口中藉由咀嚼而崩解之特性。該等壓縮錠劑可 用作D且嚼錠劑。 適宜崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土；纖維素，例 如甲基纖維素及m甲基纖維素；纟質產品；天然㈣；陽 離子交換樹月a ’海藻酸，樹膠，例如瓜爾膠及石夕酸鎮紹 HV;柑橘果肉；交聯纖維素’例如交聯叛甲纖維素；交 聯聚合物，例如交聚維酮；交聯搬粉；碳_ ;微晶纖維 素，例如經基乙醇酸殿粉鈉；聚克立林鉀（p〇iaermn potassium);;殿粉’例如玉米澱粉、馬铃著殿粉、木箸殿 粉、及預膠化澱粉；黏土； align ;及其混合物。本文所提 供醫藥組合物中崩解劑之量根據調配物類型而變化，且熟 習此項技術者可容易地確認。本文所提供醫藥組合物以重 134761.doc •54- 200922587 量計可含有約0.5%至約1 5%或約1%至約5%之崩解劑。 適宜潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物 油；輕礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，例如山 蒼酸甘油及5^乙一醇（peg)，硬脂酸；十二院基硫酸 鈉；滑石粉；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花抒 油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；硬脂酸鋅；油 酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化石夕或 矽膠，例如 AEROSIL® 200(W,R. Grace公司，Baltim〇re， f
MD)及 CAB-0-SIL®(Cab〇t公司，Boston, ΜΑ);及其混合 物。本文所提供醫藥組合物可含有約〇1重量％至約5重量 %之潤滑劑。 適宜助流劑包括膠狀二氧化矽、CAB_〇_SIL<s(Cab〇t公 司，Boston，MA)、及無石棉滑石粉。著色劑包括任一種 經認可合格之水溶性FD&C染料、及懸浮於氧化銘水合物 上之水不溶性FD&C染料、&色殿及其混合物。色殿㈣ 由將水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物上而產生染二 之不溶性形式之組合。料劑包括自植物（例如果實）提取 之天然續味劑及可產生令人愉快之味覺的化合物之A成摻 合物，例如薄荷及水揚酸曱酯。甜 ^ 甘露醇、糖漿、甘油、及人工甜味劑=庶糖、乳糖、 t 、 味齊]例如糖精及阿司巴 甜㈤-tame)。適宜乳化劑包括明膠、㈣伯膠、 膨潤土 '及表面活性劑，例如聚氧：κ , fTWEEN® 7Λ、 s择 歸山4知酐單油酸酯
80)及 稀山梨醇軒單油酸駿80 (TWEEN 8〇)、及三乙醇胺油酸酯。懸浮及分 敢劑包括羧甲基纖維 I3476I.doc -55- 200922587 素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維 素納 i丙基甲基纖維素、及聚乙稀基n比略变酮。防腐劑 包括甘油、對羥基苯曱酸曱酯及對羥基苯曱酸丙酯、苯甲 酸、苯甲酸鈉及醇類。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山 梨醇酐單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、及聚氧乙烯月桂醇 醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。用於乳液中之 非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬 酸及酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。
應理解，甚至在才目同調配物中許多載劑及賦形劑亦可發 揮若干種功能。 本文所提供醫藥組合物可以以下形式來提供：壓縮錠 劑、研製鍵劑、可吸嚼菱形鍵劑、速溶鍵劑、多重壓縮鍵 劑、或腸溶錠劑、糖衣錠劑或薄膜衣錠劑。腸溶鍵劑係壓 縮錠背]#塗佈有可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之 物質’由此保護活性成份免受胃中酸性環境的侵蝕。腸溶 包衣包括（但不限於）脂肪酸、脂肪、水揚酸苯酯、蠟、蟲 膠、胺化蟲膠、及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣鍵劑係由 糖衣包圍之Μ縮鍵劑，糖衣可有益於隱藏令人不愉快之味 道或氣味及防止㈣氧化。薄膜衣錠劑係壓驗劑，其經 水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。薄臈衣包括（但不限於）_ 乙基纖維素、”基纖維素鈉、聚乙二醇侧、及乙酸： 苯二甲酸纖維素。薄膜衣可賦予與糖衣相同之—般特徵。 多重壓縮錠劑係藉由不止一個壓縮循環製成之壓縮錠劑， 包括多層錢劑及麼製包衣鍵劑或幹壓包衣鍵劑。 134761.doc * 56 - 200922587 ,齊]劑型可自呈粉末化、結晶、或粒狀形式之活性成份 製備，該等活性成份係單獨使用或與一或多種本文所述載 劑或賦形劑組合，包括黏合劑、崩解劑、受控釋放聚合 物、潤滑劑'稀釋劑、及/或著色劑。矯味劑及甜味劑尤 其可用於形成咀嚼錠劑及菱形錠劑。
I工'八驵从十球負 中，其可為水包油或油包水 非水性液體或溶劑、乳 本文所提供醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式來提供，其 可自明膠、曱基纖維素、澱粉、或藻酸鈣來製備。硬質明 膠膠囊(亦稱為幹填充膠囊(DFC))係由兩部分組成一部 刀套在另邛分上，由此完全封閉活性成份。軟彈性膠囊 (SE+C)係軟球形外殼，例如明膠外殼，其藉由添加甘油、 山梨醇、或類似多元醇而塑化。軟明膠外殼可含有防腐劑 、防止彳政生物生長。適宜防腐劑係本文所述之彼等，包括 對规基,曱酸曱酯及對羥基苯曱酸丙S旨、及山梨酸。可將 本文所提供之液體、半固體及固體劑型囊封於膠囊中。適 且液體及半固體劑型包括存於碳酸丙二醋、植物油、或甘 油一 S日中之溶液及懸;n含有該等溶液之膠囊可根據美 國專利第號、第4 4G9,239號、及第（川冰號 中^來製備。亦可根據熟習此項技術者已知之方法來塗 3物可以液體及半固體劑型來提供， 浮液、酏劑及糖漿。乳液為二相系 /J、球體形式遍佈分散於另一種液體 油包水。乳液可包括醫藥上可接受之 乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥 134761.doc •57· 200922587 上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可 接受之縮醛，例如低碳烷基醛之二（低碳烷基）縮醛，例如 乙醛縮二乙醇；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑例 如丙二醇及乙醇。酏劑係澄清甜味化水醇性溶液。糖衆係 諸如蔗糖等糖之濃縮水溶液，且亦可含有防腐劑。對於液 體劑型而言，例如，存於聚乙二醇中之溶液可經足量醫藥 上可接受之液體载劑（例如水）稀釋以便於量測後投與。 其他可用液體及半固體劑型包括（但不限於）彼等含有本 文所提供活性成份及二烷基化單_或聚_伸烷基二醇者，包 括1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二曱醚、三甘醇二甲醚、 四乙醇二甲醚、聚乙二醇_350_二甲醚、聚乙二醇_55〇_二 甲驗、聚乙一醇- 750-二甲醚，其中350、550、及750係指 聚乙二醇之近似平均分子量。該等調配物可另外包含—戍 多種抗氧化劑’例如丁羥甲苯（BHT)、丁羥茴醚（BHA)、 沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、 卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞 硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯、及二硫代胺 基甲酸鹽。 本文所提供經口投與用醫藥組合物亦可以脂質體、膠 粒、微球體、或奈米系統形式來提供。膠粒劑型可根據美 國專利第6,350,458號中所述來製備。 本文所提供醫藥組合物可以能重構成為液體劑型之非泡 騰或泡騰粒劑及粉劑形式來提供。用於非泡騰粒劑或粉劑 之醫藥上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及 134761.doc • 58· 200922587 >.、劑帛於泡騰粒劑或粉劑中之醫藥上可接受之載劑及 賦_可包括有機酸及二氧化碳來源。 著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。 本文所提供醫藥組合物可調配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲…持續_、脈衝…受控·、起向-、及程序化·釋放 形式。
，本文所提供醫藥組合物可與不摘害期望治療作用之其他 :性成份共調配，或與補充期望作用之物質共調配，例如 抗馱劑、質子幫浦抑制劑、及h2-受體拮抗劑。 B.非經腸投與 本文所提供醫藥組合物可以非經腸方式藉由注射、輸 或植入♦又與以供局部或全身性投藥。本文所用非經腸 投與包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞠内、心、室内、尿 C内胸月内、顱内、肌内、滑囊腔内及皮下投與。 可以適合非經腸投與之任何劑型調配本文所提供醫藥組 合物’包括溶液、懸浮液、乳液、膠粒、脂質體、微球 體、奈米系統、及適合纽射前賤體巾形成溶液或懸浮 液之固體形式。該等劑型可根據熟f藥物科學技術者已知 之省用方法來製備（參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上所述）。 意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥 上可接文之載劑及賦形劑，包括（但不限於）水性媒劑、水 可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑 或防腐劑、穩定劑、促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化 134761.doc •59- 200922587 劑、局部麻醉劑、懸浮及八# 士， „ I，予及刀散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合 劑、掩蔽劑或螯合劑、A # m令凍保護劑、凍乾保護劑、增铜 劑、pH調節劑、及惰性氣體。 適宜水性媒劑包括（但不限 ^ ^ Γ於）水、鹽水、生理鹽水或磷 I鹽緩衝鹽水（PBS)、氣 r 涮/主射液、林格氏注射液 (啊丨―）、等渗右旋糖注射液、無菌水注射液、 右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括(但不限 於）植物源不揮發油、11麻油、玉米油、棉籽油、撖欖 油、花生油、薄荷油、紅花油、芝心、大豆油、氯化植 物油、氫化大豆油、及椰子油之中鏈甘油三_、及掠棚軒 油。水可混溶媒劑包括（但不限於）乙醇、u•丁二醇、液 體聚乙二醇(例如聚乙二醇3〇〇及聚乙二醇_卜丙二醇、 甘油、iv-甲基-2-t各㈣、二甲基乙酿胺、及二甲亞硬。 適宜抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）酚類、曱酚 類:汞製劑、苯甲醇、氯丁醇、對經基苯甲酸甲醋及對經 基苯曱酸丙醋、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、节索氣銨（benzeth〇nium chi〇dde)、羥基苯甲酸 曱醋及對羥基苯甲酸丙酿、及山梨酸。適宜等滲劑包括 (但不限於)氣化鈉、甘油、及右旋糖。適宜緩衝劑包括“曰 不限於«酸鹽及㈣《。適宜抗氧化劑係本文所述之 彼等’包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜局部麻醉劑 包括㈣艮於)鹽酸普魯卡因，懸浮及分散劑係本文 所述之彼等’包括羧甲基纖維素鈉、經丙基甲基纖維素、 及聚乙烯基吡咯啶酮。適宜乳化劑包括本文所述之彼等， 134761.doc •60- 200922587 包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酿、聚氧乙稀山梨醇軒單 油酸醋80、及三乙醇胺油酸酿。適宜掩蔽劑或整合劑包括 (但不限於）EDTA。適宜ρΗ調節劑包括（但不限於）氯氧化 納、鹽酸、檸檬酸、及乳酸。適宜錯合劑包括(但不限於) 環糊精類，包括α-環糊精、β_環糊精、經丙基+環糊精、 磺丁基轉-β-環糊精、及績丁基趟_7♦環糊精（captis〇l⑯， CyDex, Lenexa, KS) ° Γ 本文所提供醫藥組合物可經調配用於單或多劑量投與。 單劑量調配物係包裝於安瓶、玻璃瓶、或哪筒中。多劑量 非經腸調配物必須含有細菌抑制濃度或真菌抑制濃度的抗 微生物劑。如業内已知及實踐’所有非經腸調配物必須為 無菌。 在-實施财，醫藥組合物m卩用“溶液形式來提 供。在另-實施例中，醫藥組合物係以可在使用前用媒劑 重構成之無菌乾燥可溶產物形式來提供，包括凌乾粉劑及 皮下注射旋劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以即用益 菌懸浮液形式來提供。在另一實施财，醫藥組合物係以 可在使用前用媒劑重構成之無菌乾燥不可溶產物形式來提 供。在另-實施例中’醫藥組合物係以即用無菌乳 來提供。 本文所提供醫藥组合物可調配為直接或修飾釋放劑型， 包括延遲·、持續、脈衝…受控-、無向-、及程序化-釋放 形式。 可將醫藥組合物調配為懸浮液、固體、半固體、或觸變 134761.doc 61 200922587 液體以供作為植入儲積物來投與。在一實施例中，使本文 所提供醫藥組合物分散於固體内基質中，其被外層聚合物 膜包圍’該膜在體液中不溶但允許醫藥組合物中之活性成 份擴散穿過。 適宜内基質包括聚曱基丙烯酸曱酯、聚甲基丙烯酸丁 醋、塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲 酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二 甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物、親水聚合物，例如丙稀 酸或甲基丙浠酸酯之水凝膠、膠原、經交聯聚乙稀醇、及 經交聯及部分水解之聚乙酸乙烯酯。 適宜外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙稀/丙烯酸乙醋共聚物、乙稀/乙酸乙浠酯共聚物、 矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、氣丁橡膠、氯化聚乙烯、聚 氣乙烯、與乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、偏二氣乙烯、乙 烯及丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環 氧氣丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙 烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 c.局部投與 可將本文所提供醫藥組合物局部投與至皮膚、孔口、或 黏膜。本文所用局部投與包括經真皮（内）、經結膜、角膜 内、眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、 經呼吸器官、及經直腸投與。 可以適合局部投與以達成局部或全身性效應之任何劑型 134761.doc -62- 200922587 調配本文所提供醫藥組合物，包括 一 g栝礼液、溶液、懸浮液、 乳霜、凝膠'水凝勝、軟膏劑、撒办 w撒粉劑、敷料、酏劑、洗 劑、酊劑、糊劑、發泡劑、薄膜、 軋/务膠、灌洗劑、噴霧 劑、栓劑、繃帶、皮膚貼劑。本文 \所知：供醫樂組合物之局 部調配物亦可包含脂質體、膠粒、 儆球體、奈米系統、及 其混合物。 適用於本文所提供局部調配物之醫藥上可接受之載劑及 賦形劑包括（但不限於）水性媒劑、水可混溶媒劑、非水性 媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、 促溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮 及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、掩蔽劑或整合劑、 渗透促進劑、低溫保護劑、康乾保護劑、增稠劑、及㈣ 氣體。 亦可藉由以下方式局部投與醫藥組合物：電穿孔、離子 導入法、超聲波導人法、超聲促渗及微型針或無針注射， 例如 POWDERJECTTMrrhir^«八 η (Chlr〇n 公司，Emeryville，CA)及 BIOJECT™(Bi〇ject Medi 】 .
Medical Technologies^ 5l , Tualatin, OR)。 本文所提供醫藥組合物可以軟膏劑、乳霜及凝膠形式來 提供。適宜軟膏媒劑包括油狀或烴類基質，包括緒油、安 息香化H撖欖油 '棉軒油、白礦脂、及液體石蝶與聚 乙烯之複合軟膏基質；可乳化或吸收性基質，例如親水礦 月旨、硫酸經基硬脂精、及無水羊毛脂；水可去除基質，例 如親水軟膏劑；水溶性軟膏基質，包括不同分子量之聚乙 134761.doc -63- 200922587 二醇；乳液基質，即油包水（W/Ο)乳液或水包油（o/w)乳 液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯' 羊毛脂、及硬脂酸 (參纪 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， 如上所述）。該等媒劑係軟化劑但一般需要添加抗氧化劑 及防腐劑。
適宜乳霜基質可為水包油或油包水。乳霜媒劑可為水可 洗媒劑且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為”内部M 相’其一般包括礦爿θ及脂肪醇，例如錄蝶醇或硬脂醇。水 相之體積通常（但不必須）大於油相，且一般含有保濕劑。 乳霜調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子 型或兩性表面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統《單相凝膠含有實質上均勻 分佈於整個液體載劑中之有機高分子。適宜膠凝劑包括經 交聯丙烯酸聚合物’例如聚羧乙烯製劑、羧基聚烯烴、 Carbopol® ;親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚 氧丙烯共聚物、及聚乙烯醇；纖維質聚合物，例如羥丙基 纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基甲基 纖維素鄰苯二甲酸醋、及甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍^ 及黃原膠；藻酸鈉；及明膠。為製備均句凝膠，可添加諸 如醇或甘油等分散劑，或可藉由研磨、機械混合、及/或 攪拌來分散膠凝劑。 本文所提供醫藥組合物可以 或經陰道周圍方式使用以下形 探條、泥罨劑或泥敷劑、糊劑 經直腸、經尿道、經陰道、 式來投與：栓劑、陰道環、 、粉劑、敷料、乳霜、硬膏 134761 .doc -64 * 200922587 劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液、陰道塞、凝 膠、發泡劑、喷霧劑、或灌腸劑。該等劑型可使用以下文 獻中所述之習用製程來製造：Remington: The Science and Practice of Pharmacy，如上戶斤述。
直腸、尿道及陰道栓劑係插入身體孔口之固體，其在常 皿下為固態但在體溫下炫化或軟化以在孔口内釋放活性成 份。用於直腸及陰道栓劑之醫藥上可接受之載劑包括載 劑’例如硬化劑’其在與本文所提供醫藥組合物一起調配 時可使炼點接近體溫；及本文所述抗氧化劑，包括亞硫酸 氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜媒劑包括（但不限於）可可脂（可 可油）、甘油-明膠、碳蠘（聚氧乙婦二醇）、_、石 黃白色犧、及脂肪酸單·、二_及三甘油醋之適宜混合物、 水凝膠，例如聚乙料、甲基丙稀酸經乙基I聚丙烯 酸；甘油明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑 可藉由壓縮法或模塑法來製備。直腸及陰道栓劑之典型重 量為約2至3 g。 可以以下形式經眼投與：溶液、 凝膠形成溶液、溶液用粉劑、凝 本文所提供醫藥組合物 懸浮液、軟膏劑、乳液、 膠、眼插入物、及植入體 本文所提供醫藥、组合物可 呼吸道。醫藥組合物可以遞送用==由吸入投與至 下裝置單獨提供或與適宜推進劑 ^，…从七氟丙炫”且合來提供 四：^或 射器、霧化器(例如使用電流體曰::广幫浦、喷 力以產生細霧之霧化器） 134761 .doc -65- 200922587 。醫樂組合物亦可以吹藥用幹粉 ，性載劑(例如乳糖她)及滴鼻劑組4:獨提供 鼻内使用，粉劑可包含生物黏 供。對於 環糊精。 l括脫乙醯殼多糖或 或懸浮液可經調配以含有乙醇、=或噴麗器之溶液 政、增溶、或延續釋放本文所接 一於刀 ^ ^ 如供活性成份之適宜替将 劑、作為溶劑之推進劑、及/哎 代
山梨坦、油酸、或募聚乳酸。 齔 可將本文所提供醫藥組合物微粒化為適合吸入遞送之大 小，例如50微米或更小，或10微米或更小。具有該等大小 之顆粒可使用熟習此項技術者已知之粉碎方法來製備，例 如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米顆粒之超臨 界流體加工、高壓勻毁、或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹藥器中之膠囊、泡罩及藥筒可經調配而 含有本文所提供醫藥組合物之粉末混合物、適宜粉末基質 (例如乳糖或澱粉）、及性能改良劑（例如“白胺酸、=露 醇、或硬脂酸鎂）。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形 式。其他適宜賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨 醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖》本文所提供用於吸入/ 鼻内技與之醫藥組合物另外可包含適宜橋味劑（例如薄荷 服及左薄％腦）、或甜味劑（例如糖精或糖精納）。 本文所提供用於局部投與之醫藥組合物可經調配以可直 接釋放或修飾釋放，包括延遲-、持續_、脈衝_、受控_、 134761.doc -66- 200922587 輕向-、及程序化釋放。 D.修飾釋放 可將本文所提供醫藥組合物調配為 所用術語，|修飾釋放，，係指盆中 劑型。本文 J n、丫隹精由相 成份之釋放速率或位置鱼直接釋 、二又與時活性 接釋放劑型之 型。修飾釋放劑型包括延遲_、延續·、延長_、：：之劑 斷-或脈衝-、受控_、加速_及快速…靶向_、程序化間 放、及胃滞留劑型。呈修飾釋放劑型之醫藥組合物可 熟習此項技術者已知之各種修飾釋放裝置及方法來製備， 包括（但不限於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、 多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、^層包 衣、微球體、脂質體、及其組合。活性成份之釋放速率亦 可藉由改變活性成份之粒徑及多態性來改變。 修飾釋放之實例包括（但不限於）以下美國專利中所述之 彼等：第 3,845,770 號、第 3,916,899號、第 3,536,809 號、 第 3,598，123 號、第 4,008,719 號 5,059,595 號、第 5,591，767 號 5,073,543 號 5,639,480 號 5,891，474 號 5,980,945 號 6,087,324 號 6,248,363 號 6,376,461 號 第 5,639,476 號 第 5,733,566 號 第 5,922,356 號 第 5,993,855 號 第 6,113,943 號 第 6,264,970 號 第 6,419,961 號 第 5,674,533 號、第 第 5，120,548 號、第 第 5,354,556 號、第 第 5,739，108 號、第 第 5,972,891 號、第 第 6,045,830 號、第 第 6，197,350 號、第 第 6,267,981 號、第 第 6,589,548 號、第 134761.doc -67- 200922587 6,613,358 號、及第 6,699,500 號。 1.基質控制釋放裝置 呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用熟習此 項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造（參見Takada等 人，"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery"，第 2卷，
Mathiowitz編輯，Wiley, 1999)。 在一實施例中，呈修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合 物係使用可蝕基質裝置來調配，其係水可膨脹、可蝕、或 可溶聚合物，包括合成聚合物及天然存在聚合物及衍生 物’例如多糖及蛋白質。 可用於形成可蝕基質之材料包括（但不限於）殼多糖、脫 乙醯殼多糖、葡聚糖、及支鏈澱粉；瓊脂樹膠、阿拉伯樹 膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角又菜膠、印度樹 膠、瓜爾膠、黃原#、及硬葡聚糖；澱粉，例如糊精及麥 芽糖糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如印磷脂；藻 馱I，藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維質，例如乙基 纖維素（EC)、甲基乙基纖維素（MEC)、羧曱基纖維素 (CMC)、CMEC、羥乙基纖維素（hec卜羥丙基纖維素 (Hpc)、乙酸纖維素（CA)、丙酸纖維素（cp)、丁酸纖維素 (CB)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CAp、CAT、羥丙基甲基 =維素（hpmc)、HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基乙酸偏 苯三酸纖維素（HPMCAT)、及乙基經乙基纖維素（EHEC); ψ Lj< ^ Π比咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸 ΘΙ ； ^ "烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸之 134761.doc •68· 200922587 共聚物（EUDRAGIT ’ Rohm America公司，Piscataway， NJ);聚（2-羥乙基-甲基丙烯酸酯）；聚交酯；[_麩胺酸及 L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚_ D-(-)-3 -羥丁酸；及其他丙烯酸衍生物，例如均聚物及共 聚物甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙 S旨、丙烯酸乙酯、（2-二甲基胺基乙基）甲基丙烯酸酯、及 (二甲基胺基乙基）甲基丙烯醯氯。 在另一實施例中，醫藥組合物係與不可蝕基質裝置一起 調配。使活性成份溶解於或分散於惰性基質中，且在投與 後其主要藉由穿過惰性基質擴散立即釋放。適合用作不可 蝕基質裝置之材料包括（但不限於）不溶性塑料，例如聚乙 烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚曱基 丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氣化聚乙烯、聚氣乙 烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_乙酸乙烯 酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、 與乙酸乙烯醋之氣乙烯共聚物、偏二氣乙烯、乙烯及丙 烯、聚對苯二甲酸乙二酯離子聚合物、丁基橡膠環氧氣丙 烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三 元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氣乙烯、塑 化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、矽氧橡 膠、聚二甲基矽氧烷、矽酮碳酸酯共聚物，及；親水聚合 物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮、及經交聯 及部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪族化合物，例如巴西 棕摘蠟、微晶蠟、及甘油三酯。 134761.do< -69· 200922587 在基質控制釋放系統中，可經由(例 期望釋放叙士與： 下因素來控制 動力千·所用聚合物類型'聚合 及/或法啊黏度、聚合物 一 成伤之粒徑、活性成份與聚合 物中之其他賦形劑。 、及組合 可藉由熟習此 、乾法或濕法 呈修飾釋放劑型之本文所提供§藥組合物 項技術者已知之方法來製備’包括直接壓縮 製粒後壓縮、熔體製粒後壓縮。 2.滲透控制釋放裝置
:修飾釋放劑型之本文所提供醫藥組合物可使用渗透控 制釋放裝置來製造，包括單室系统、_ 早至系、，兄—至系統、不對稱臈 術（AMT)、及擠出核心系統（ECS)。_般而言，該等裝 置具有至少兩個組件：（約含有活性成份之核心；及具 有至少-個遞送口之半通透性膜，其囊封該核心。半通透 性膜控制水自應用水性環境流人核心，以經由遞送口藉由 擠出使藥物釋放。 除活性成份外，滲透裝置之核心視需要包括滲透劑，其 產生將水自應用環境輸送至裝置核心中之驅動力。一類滲 透劑係水可膨脹親水聚合物，其亦稱作”滲透聚合物I,及 "水凝膠"，包括（但不限於）親水乙烯基及丙烯酸聚合物、 諸如藻酸鈣等多糖、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、 聚丙二醇（PPG)、聚（2_甲基丙烯酸羥乙基酯）、聚（丙婦） 酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯基0比洛咬_ (pVp)、交聯 PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、具有諸如曱基 丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯等疏水單體之PVA/PVP共聚物、 134761.doc -70- 200922587 含有大型PEO嵌段之親水聚胺基甲酸酯、交聯羧甲纖維素 鈉、角又菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、缓甲基纖維素（CMC) 及缓乙基纖維素（CEC)、藻酸鈉、聚卡波非 (polycarbophil)、明膠、黃原膠、及羥基乙醇酸澱粉鈉。 另一類渗透劑係渗透壓調節物質（〇sm〇gen)，其能吸收 水來影響周圍包衣障壁兩侧之滲透壓梯度。適宜滲透壓調 節物質包括（但不限於）無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氣 化鈣、氣化鈉、氣化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫 酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀、及硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、 果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、 山梨醇、蔗糖、海藻糖、及木糖醇；有機酸，例如抗壞血 酸、苯曱酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨 酸、己二酸、乙二胺四乙酸（edetic acid)、麩胺酸、對曱 苯磺酸、丁二酸、及酒石酸；尿素；及其混合物。 具有不同溶解速率之滲透劑可用於影響最初自劑型遞送 活性成份之速率。舉例而言，非晶形糖（例如Mann〇geme EZ _ Pha而，Lewes，DE))可帛於在最初幾小時内提供 較快遞送以促進產生期望治療效應，且在延長時間内使剩 餘量逐漸持續釋放以維持期望程度之治療效應或預防效 應。在此情況下，以此一读逢經从a , 逑羊釋放活性成份以替代經代謝 及排泄之活性成份之量。 核心亦可包括衆多種太女讲, 逑之他賦形劑及載劑以增 強劑型之性此或促進穩定性或處理。 134761.doc 200922587 可用於形成半通透性膜之材料包括各種#級之丙稀酸脂 類、乙烯類、醚類、聚醯胺類、聚酯類、及纖維質衍生 物，其在生理相關pH下為水通透性及水不溶性，或易於因 化學變化（例如交聯）而具有水不溶性。可用於形成包衣之 適宜聚合物之實例包括塑化、非塑化、及強化乙酸纖維素 (CA) —乙酸纖維素、二乙酸纖維素、丙酸ca、硝酸纖 維素、乙酸丁酸纖維素（CAB)、乙基胺基甲酸ca、CAP、 曱基胺基甲酸CA、琥珀酸CA、偏苯三酸乙酸纖維素 (CAT) 一甲胺基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙 基草酸CA、曱基磺酸CA、丁基磺酸CA、對曱苯績酸 CA、壤脂乙酸g旨、直鏈澱粉三乙酸醋、β_葡聚糖乙醆自旨、 β-葡聚糖三乙酸酯、乙醒二甲基乙酸酯、刺槐豆膠之三乙 酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、 PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙婦）酸與酿 及聚-(甲基丙烯）酸與其酯及共聚物、澱粉、葡聚糖、糊 精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、 聚趟礙、聚苯乙稀、聚鹵代乙烯、聚乙烯酯及喊、天然 蠟、及合成蠟。 半通透性膜亦可為疏水微孔膜’其中該等孔實質上經氣 體填充且未經水性介質潤濕，但對水蒸汽可以通透’如美 國專利第5,798，119號中所揭示。該水蒸汽可通透之疏水膜 通常係由疏水聚合物組成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚 134761.doc -72- 200922587 石風、聚苯乙烯、聚_代乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯酯及 醚、天然蠟、及合成蠟。 半通透性膜上之遞送口可在塗佈後藉由機械或雷射鑽孔 來形成。遞送口亦可藉由水溶性材料塞之侵蝕或藉由核心 凹陷處之膜上較薄部分之破裂而原位形成。此外，遞送口 可在塗佈過程期間形成，如在美國專利第5,61 2,059號及第 5,698’220號中所揭示類型之不對稱膜包衣情況下。 所釋放活性成份之總量及釋放速率實質上可藉由半通透 性膜之厚度及孔隙率、核心之組成、及遞送口之數量、大 小及位置來調節。 滲透控制釋放劑型中之醫藥組合物可另外包含本文所述 之其他習用賦形劑以促進調配物之性能或處理。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習用方 法及技術來製備（參見Remingt〇n: The Seienee and of Pharmacy，如上所述；Santus 及 Baker，】c〇ntr〇lled Release 1995, 35，1_21 ; Verma等人 ’ Drug Devel〇pment and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708 ; Verma等人， J. Controlled Release 2002, 79, 7-27)。 在某些實靶例中，本文所提供醫藥組合物係調配為AMT 控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱滲透臈，該核心 包含活性成份及其他醫藥上可接受之賦形劑。參見美國專 利第5,612,059號及W0 2002/17918。AMT控制釋放劑型可 根據熟習此項技術者已知之習用方法及技術來製備，包括 直接壓縮、乾法製粒、濕法製粒、及浸塗法。 134761.doc -73- 200922587 在某些實施例中，本文
控制釋放劑型，其包含 ^樂組合物係調配為ESC 性成份、冑乙基纖維素、W心之渗透膜，該核心包含活 3.多顆粒控制釋放裝置”他醫藥上可接受之賦形劑。 呈修飾釋放劑型之本文 Φζ· "ί/、醫樂組合物可藉由&卓 控制釋放裝置來製造，甘^ 口初J精由夕顆粒 士卜沖 其包含衆多顆粒、粒劑或片劑，其 直控範圍為約1 〇 μηι至叫 、 的ι〇λ μ至、力3軸、⑽_至約2.5麵、或 的1UU μπι至1 mm 〇該莖夕田无， 荨夕顆粒可藉由熟習此項技術者已 知之製程來製造，包括濕法 热忐及乾法製粒、擠出/滾圓、碾 壓、熔體凍結，及藉由嗜，冷括4六A Λ . 稽田赁塗種核來製造。例如，參見
Multiparticulate Oral r» ι·
Drug Delivery ; Marcel Dekker: 1994 ； ^ Pharmaceutical Pelletization Technology ; Marcel
Dekker: 1989 ° 可將本文所述其他賦形劑與醫藥組合物摻合至一起以幫 助處理及形成多顆粒。所得顆粒可自身構成多顆粒裝置或 可經不同薄膜形成材料塗佈，例如腸溶聚合物、水可膨脹 及水溶性聚合物。可將多顆粒進一步處理為膠囊或錠劑。 4.靶向遞送 本文所提供醫藥組合物亦可經調配以靶向至欲治療個體 身體之特定組織、受體、或其他區域，包括基於脂質體、 重密封紅細胞、及抗體之遞送系統。實例包括（但不限於） 美國專利第 6,316,652 號、第 6,274,552 號、第6,271，359 號、第 6,253,872號、第 6，139,865號、第 6，131，570號、第 6，120,751 號、第 6,071,495 號、第 6,060,082 號、第 134761.doc -74- 200922587 6,048,736 號、第 6,039,975 號、第 6,004,534 號、第 5,985,307 號、第 5,972,366 號、第 5,900,252 號、第 5,840,674號、第 5,759,542號、及第 5,709,874號。 使用方法 在一實施例中提供治療、預防或改善與CRTH2及/或一 或多種其他PGD2受體相關之病症或疾病之一或多種症狀 之方法’其係藉由向患有或疑患有此一病況或疾病之個體 投與治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或 其醫藥組合物來達成。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善響應 CRTH2及/或一或多種其他PGD2受體改變之疾病或病症之 一或多種症狀之方法’其包含向患有或疑患有此一疾病或 病症之個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物 或組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善由CRTH2 及/或一或多種其他PGD2受體介導之疾病或病症之一或多 種症狀之方法’其包含向患有或疑患有此一病況或疾病之 個體投與治療有效量之一或多種本文所提供化合物或組合 物。 在另一實施例中’本文提供治療、預防或改善嗜酸性粒 細胞相關疾病之一或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有效量之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 134761.doc •75- 200922587 醫藥組合物。 在另一實施例中，本文提供治療、預防或改善嗜鹼性粒 細胞相關疾病之—或多種症狀之方法，其包含向個體投與 治療有政置之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其 醫藥組合物。
在另一實施例中’本文提供治療、預防或改善炎症性疾 病之一或多種症狀之方法’其包含向個體投與治療有效量 之本文所提供化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、立體異構體或互變異構體；或其醫藥組合 物。 可用或夕種本文所提供化合物治療之疾病或病症包括 (但不限於）（1)炎症性或過敏性疾㉟，包括全身性過敏及超 敏病症異位性皮膚炎、蓴麻疹、藥物過敏、蟲螫過敏、 艮物過敏（包括腹腔疾病及諸如此類）、及肥大細胞增生； (2)炎症性腸疾病’包括克羅恩氏病、潰癌性結腸炎、回腸 人及腸炎，血管炎、及貝切特氏症候群（Behcet's syndrome)，（4)乾癬及炎症性皮膚病，包括皮炎、濕療、 異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹、病毒性皮膚 病(,括得自人類乳頭瘤病4、HIV或則感染之彼等）、 細菌性、真菌性、及其他寄生蟲性皮膚病、及皮膚紅斑狼 瘡’（5)孝％及呼吸道過敏性疾病，包括過敏性哮喘、運動 I·生哮％、過敏性鼻炎、中耳炎、過敏性結膜炎、超敏性肺 病、及慢性阻塞性肺病；（6)自身免疫性疾病，包括關節炎 13476I.doc •76· 200922587
(。括風濕j·生及乾癬性)、全身性紅斑狼瘡、類型i糖尿病、 重症肌無力、多發性硬化症、葛雷夫斯氏病（Graves， ase)及腎小球腎炎；⑺移植排斥（包括同種異體移植 排斥及移植物抗#主疾病），例如皮膚移植排斥、實體器 吕移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發燒；（9)心血管病症， 括心]·生。力衰蝎、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗 塞〜肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、冠狀動脈 病、再狹窄症、及血管狹窄；（1〇)腦血管病症，包括外傷 性細損傷、中風、缺血再灌注損傷及動脈瘤；〇 〇乳癌、 皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸 癌、膀胱癌 '肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸 道癌（例如食道癌、胃癌、胰腺癌）、腦癌、甲狀腺癌、血 癌、及淋巴系統癌症；（丨2)纖維化、結締組織疾病、及結 節病（1 3)生殖及繁殖病況，包括勃起功能障礙；（14)胃 腸道病症，包括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎、及嘔吐； (15)神經性病症，包括阿茲海默氏症（Alzheimer,s disease) ; (16)睡眠病症，包括失眠、嗜眠症、睡眠呼吸暫 停症候群、及匹克威克症候群（Pickwick Syndrome) ; (17) 疼痛；（18)腎臟病症；（19)眼部病症，包括青光眼；及（2〇) 傳染病，包括HIV。 在某些實施例中，疾病係選自由以下組成之群：哮喘、 過敏性哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻 炎、季節性過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性超敏、接 觸性皮炎、結膜炎、過敏性結膜炎、嗜酸性粒細胞性支氣 134761.doc •77- 200922587 管炎、食物過敏’性粒細胞性胃腸炎、炎症性腸疾 病、潰癌性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增生、高賊 症候群、全身性紅斑狼瘡、乾癬、座瘡、多發性硬化症、 同種異體移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘― 施氏症候群、#竇炎、嗜驗性粒細胞性白血病、慢性薄麻 疹、嗜驗性粒細胞性白細胞增乡、乾癖、濕療、c〇pD(慢 性阻塞性肺病）、關節炎、風濕性關節炎、乾癬性關節 炎、及骨關節炎。 火在某些實施财，疾病為哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻 炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病、或過敏性結膜炎。 在某些實施{列中’，疾,病為丘_施氏症候群或鼻寶炎。 ㈣欲㈣疾病及患者狀況，本文所提供化合物或組合 物可藉由以下投與途徑來投與：經口、非經腸(例如，肌 内、腹臈腔内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注、皮下 庄射、或植入）、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或 局邛（例如經皮或局部），且可單獨或與醫藥上可接受且適 二每種投與途徑之載劑、佐劑及媒劑—起調配為適宜劑 2。本發明亦提供投與存於儲積調配物中之本文所提供化 口物，其中活性成份係在預定時期内釋放。 在哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕瘡、乾癖、異位 生皮膚九、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、風 :性關節炎、多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥、 人症14腸疾病、癌症、或與CRTH2及/或一或多種其他 pGD2受體相關之其他病況、病症或疾病之—或多種症狀 134761.doc 78- 200922587 之治療、預防或改善中，適宜劑量值一般為約0_001 -1 00 mg/kg患者體重/日（mg/kg/日）、約001_約75 mg/kg/日、約 0. 1·約 50 mg/kg/日、約 0.5-約 25 mg/kg/日、或約 1-約20 mg/kg/曰’其可以單次或多次劑量投與。在此範圍内劑量 可為 0.005-0.05、0.05-0.5、或 0.5-5.0、1-15、1-20、或 1-50 mg/kg/日。在某些實施例中，劑量值為約〇 〇〇1_1〇〇 mg/kg/日。在某些實施例中’劑量值為約〇 〇1_約75 mg/kg/ 曰。在某些實施例中，劑量值為約〇.丨_約5〇 mg/kg/日。在 某些實施例中，劑量值為約0.5-約25 mg/kg/日。在某些實 施例中，劑量值為約1 _約2〇 mg/kg/日。 對於口服投與，可以錠劑形式提供醫藥組合物，其含有 1. 〇-1，000 mg活性成份以針對欲治療患者之症狀來調節劑 里’具體而吕為約1、約5、約1 〇 '約15、約2 0、約2 5、約 50、約 75、約 1〇〇、約 15〇、約 2〇〇、約 25〇、約 3〇〇、約 400、約 5GG、約 6GG、約 75〇、約 _ '約·、及約 1〇〇〇 mg活性成份。組合物可以每天丨至4次之方案來投與，包括 母天一次、兩次、三次、及四次。 然而應瞭解’任_特定患者之具體劑量值及給藥次數皆 可不同且可取決於各種因素，包括所用具體化合物之活 性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體 重、-般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄 速率、藥物組合、具體病況之嚴重程度、及接受治療之患 者。 組合療法 134761,doc -79- 200922587 本發明亦提供調節CR™2及/或一或多種其他PGD2受體 =方：，其包含使該等受體與一或多種本文所提供化合物 ’組口物接觸。在一實施例中’細胞表現該等受體。 本文所提供化合物亦可與其他藥劑組合或與其組合使 用。亥等其他藥劑可用於本文所提供化合物對其有效之疾 病或病況t $多種症狀的治療、預防或改善令，該等疾 病或病況包括哮喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、濕療、乾 癖、異位性皮膚炎、發燒、敗血症、全身性紅斑狼瘡、糖 尿病、風濕性關節炎'多發性硬化症、動脈粥樣硬化、移 植排斥、炎症性腸疾病、癌症、及上述彼等病狀。 欲與本文所提供化合物組合使用之其他活性藥劑包括 (但不限於）.失活抗體（例如單株或多株抗體）至白細胞介 素類（例如IL-4及IL-5(例如參見Leckie等人，2000 Lancet 3 56.2144)) ’可溶趨化因子受體（例如重組可溶受體 (Steinke 及 Borish，2001 ReSpiratory Research 2:66));趨化 因子受體調節劑，包括（但不限於）CCR1之拮抗劑（例如CP_ 481，715(Gladue等人 ’ j Bi〇i chem 278:40473))、CCR3(例 如 UCB35625(Sabroe等人，J Biol Chem，2000 275:25985)) 及CCR5 ;組胺HI受體拮抗劑/抗組胺劑（即能阻斷、抑 制、降低或干擾組胺與其受體交互作用之任何化合物）， 包括（但不限於）：阿司咪唆（asterniz〇ie)、阿伐斯、;丁 (acrivastine)、安他》坐琳（antazoline)、阿紮他定（azatadine)、 氮卓斯 >丁（azelastine)、演苯拉敏（bromopheniramine)、卡 比沙明（carbinoxamine)、卡瑞斯汀（carebastine)、西替利嗪 134761.doc • 80 · 200922587 (cetirizine)、氣苯那敏(chlorpheniramine)、氣馬斯汀(clemastine)、 赛克力嗪（cyclizine)、賽庚°定（cyproheptadine)、地洛他定 (descarboethoxyloratadine) ' 右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)、 二甲茚定（dimethindene)、苯海拉明（diphenhydramine)、二 苯拉林（diphenylpyraline)、多西拉敏（doxylamine)、依巴斯 汀（ebastine)、乙氟利嗓（efletirizine)、依匹斯汀（epinastine)、 非索那定（fexofenadine)、經嗪（hydroxyzine)、酮替芬 (ketotifen)、左卡巴斯汀（levocabastine)、左西替利嗓 (levocetirizine)、氯雷他定（loratadine)、美克洛0秦（meclizine)、 美喧他嗓（mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、米安色林 (mianserin) 、°米 σ坐斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀 (noberastine)、去曱阿司尼"^(norasternizole)、去甲阿司咪 〇坐（norastemizole)、非尼拉敏（pheniramine)、0底香豆司特 (picumast)、異丙0秦（promethazine)、美0比拉敏（pyrilamine)、 替美斯汀（temelastine)、特非那定（terfenadine)、阿利馬嗪 (trimeprazine)、曲 °比那敏（tripelenamine)、及曲普利咬 (triprolidin);白三稀（leukotriene)D4受體拮抗劑/白三浠拮 抗劑/LTD4拮抗劑（即能阻斷、抑制、降低或干擾白三烯與 Cys LTI受體之間交互作用的任一化合物），包括（但不限 於）：紮魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、孟 魯司特納（Singulair®)、普命司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)及泊比司特（pobilukast) ; PGD2受體拮抗劑，包 括（但不限於）具有PGD2拮抗活性之化合物；VLA-4拮抗 劑；皮質類固醇，例如倍氣米松（beclomethasone)、曱潑 134761.doc -81- 200922587 尼龍（methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑 尼松（prednisone)、潑尼松龍（prenis〇i〇ne)、曲安西龍 (triamcinolone)、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松 (fluticasone)、氟尼縮松（fiunis〇iide)及氫化可的松 (hydrocortisone)、及諸如布地奈德（budesonide)等皮質類 固醇類似物’免疫抑制劑，例如環孢菌素（CyCl〇Sp〇rine) (¾孢囷素A、環孢素（Sandimmune)®、Neoral®)、他克莫 司（tacrolimus)(FK-5 06 、 Prograf®)、雷帕徽素 (rapamycin)(西羅莫司（sir〇iimus)、Rapamune®)及其他 fk- 506型免疫抑制劑、及諸如嗎替麥考盼醋（myC〇phen〇iate mofetil)(CellCept®)等麥考紛 |旨（myC〇phen〇iate);非類固 醇抗哮喘藥’例如β_2·激動劑（例如特布他林 (terbutaline)、奥西那林（metapr〇teren〇i)、非諾特羅 (fenoterol)、異他林（isoetharine)、沙 丁胺醇（albuter〇1)、 沙美特羅（salmeterol)、比托特羅（bitolterol)及比布特羅 (pirbuterol))及β-2·激動劑-皮質類固醇組合（例如沙美特羅_ 氟替卡松（Advaii·®)、福莫特羅（f〇rm〇ter〇i)_布地奈德 (Symbicort⑨)）、茶鹼（theophylHne)、色甘酸（cr〇m〇lyn)' 色甘酸鈉、奈多羅米（ned〇cromil)、阿托品（atr〇pine)、異 丙托銨（ipratropium)、異丙托溴銨（ipratr〇pium br〇mide)、 白三烯生物合成抑制劑（齊留通（zileut〇n)、ΒΑγι〇〇5);非 類固醇消炎藥（NSAID)，例如丙酸衍生物（例如阿明洛芬 (alminoprofen)、苯噁洛芬（ben〇xapr〇fen)、布氣酸 (bucloxic acid)、卡洛芬（carpr〇fen)、芬布芬（fenbufen)、 134761.doc -82· 200922587 非諾洛芬（fenoprofen)、氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、吲 η朵洛芬（ind〇profen)、 _ 洛芬（ketoprofen)、味洛芬（miroprofen)、萘普生 (naproxen)、奥沙普秦（oxaprozin)、11比洛芬（pirprofen)、普 拉洛芬（pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、σ塞洛芬酸 (tiaprofenic acid)及硫 °惡洛芬（tioxaprofen))、乙酸衍生物 (例如°引°朵美辛（indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿 氣芬酸（alclofenac)、環氣茚酸（clidanac)、雙氣芬酸 (diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、呋羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、歐平納（oxpinac)、舒 林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美丁（tolmetin)、齊 多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、滅酸（fenamic acid)衍生物（例如氟芬那酸（flufenamic acid)、曱氯芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氣酸 (niflumic acid)及托芬那酸（tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍 生物（例如雙氣尼酸（diflunisal)及氟苯柳（flufenisal))、昔康 類（oxicams)(例如伊索昔康（iS0Xicani)、°比羅昔康 (piroxicam)、 舒多昔康（sud〇xicam)及替諾昔康 (tenoxican))、水楊酸鹽類（例如乙醯水楊酸及柳氮續吡咬 (sulfasalazine))及吡唑啉酮（例如阿紮丙宗（apazone)、本必 隆（bezpiperylon)、非普拉宗（fepraz〇ne)、莫非布宗 (mofebutazone)、經布宗（OXyphenbutazone)及保泰松 (phenylbutazone));環氧合酶_2(COX-2)抑制劑，例如塞來 134761.doc -83- 200922587 考昔（celecoxib^Celebrex®)、羅非考昔（rofecoxib) (Vioxx®)、伐地考昔（valdecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、 帕瑞考昔（parecoxib)及魯米考昔（lumiracoxib) ; IV型碟酸 二酯酶抑制劑（PDE-I);阿片樣物質（0pi〇id)鎮痛藥，例如 可待因（codeine)、芬太尼（fentanyl)、氫嗎弓卜_ (hydro morph one)、左啡烧（levorphanol) 、π底替咬 (meperidine)、美沙酮（methadone)、嗎啡（morphine)、羥可 待鯛（oxycodone)、經二氫嗎啡酮（oxymorphone)、右丙氧 芬（propoxyphene)、似普羅啡（buprenorphine)、布托啡諾 (butorphanol)、地佐辛（dezocine)、納布啡（nalbuphine)及 噴他佐辛（pentazocine);抗血栓形成劑，例如血栓溶解劑 (例如鏈激酶、阿替普酶（alteplase)、阿尼普酶 (anistreplase)及瑞替普酶（reteplase))、肝素（heparin)、希 樂汀（hirudin)及華法林（warfarin)衍生物、β-阻斷劑（例如 阿替洛爾（atenolol))、β-腎上腺素能激動劑（例如異丙腎上 腺素）、ACE抑制劑及血管舒張劑（例如硝普鈉（sodium nitroprusside)、鹽酸尼卡地平（nicardipine hydrochloride)、 硝酸甘油及安樂普（enaloprilat));抗糖尿病藥，例如騰島 素及騰島素模擬物、諸如Lantus®等騰島素衍生物、確醯 脲類（例如格列本脲（glyburide)、美格替耐（meglinatide)、 曱苯石黃丁脲（tolbutamide)、優降糖（glibenclamide)、格列n比 唤（glipizide)或格列美脲（glimepiride))、諸如二甲雙脈 (metformin)(Glucophage®)等雙胍類、氯茴苯酸類（例如瑞 格列奈（repaglinide))、°惡二。坐咬二 _ 類（oxadiazolidinedione)、 134761.doc -84- 200922587 葡糖苷酶抑制劑（例如米格列醇（miglitol)或阿卡波糖 (acarbose))、胰島素敏化劑，包括（但不限於）噻唑啶酮化 合物（例如羅格列酮（rosiglitazone)(Avandia®)、曲格列酮 (troglitazone)(Rezulin®)、環格列酮（ciglitaz〇ne)、吼格列 酮（pioglitazone)(Actos®)及恩格列酮（englitazone));高血 糖素（glucagon)拮抗劑；GLP-1激動劑；乙酸艾塞那肽 (exendin-4);艾塞那肽（exenatine);钟通道開啓劑； HMGCoA還原酶抑制劑（例如辛伐他汀（simVastatin)、氟伐 他汀（fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐坦丁（at〇rvastatin)及西立伐他汀 (cerivastatin));膽固醇吸收抑制劑（例如依折麥布 (ezetimibe)、替奎安（tiqueside)及帕馬苷（pamaqueside)); 貝特類（fibrates)，例如非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁酯 (clofibrate)及苯紮貝特（bezafibrate);干擾素β(干擾素βία、 干擾素β-Ιβ)之羅舒 伐他汀（rosuvastatin)製劑； 金化合 物，例如金諾芬（auranofin)及金硫葡糖（aur〇thioglucose); 諸如依那西普（etanercept)(Enbrel®)等TNF抑制劑、抗體治 療藥劑（例如奥素克隆（orthoclone)(OKT3)、達克珠單抗 (dacliZUmab)(Zenapax®)、巴利昔單抗（basiliximab) (Simulec®))、央·夫利昔單抗（infiiximabXRemicade®)及 D2E6 TNF抗體，諸如礦脂及羊毛脂等潤滑劑或軟化劑、 角質層分離劑、維生素D亞型3衍生物（例如卡泊三烯 (calcipotriene)及卡泊三醇（caicip〇tri〇i)(D〇v〇nex⑧)）、 PUVA、地葱酌 (anthralin)(Drithrocreme®)、阿維 a 醋 134761.doc -85- 200922587 (etretinate)(Tegison®)及異維 a酸（isotretinoin);多發性硬 化症治療藥劑，例如干擾素0-Ip(Betaseron®)、干擾素β_ Ioc(Avonex®)、硫 e坐嗓吟（Imurek®、Imuran®)、格拉雷姆 醋酸鹽（glatiramer acetate)(Capoxone®)、糖皮質激素（例如
潑尼松龍）及環磷醯胺；及其他化合物，例如5-對胺基水楊 酸及其前藥DNA-烷基化劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺）、 抗代謝物（例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、胺甲蝶呤、葉酸鹽 拮抗劑、及5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑）、微管干擾劑（例如 長春新驗（vincristine)、長春驗（vinblastine)、紫杉醇 (paclitaxel)、秋水仙驗（c〇ichicine)、諾考達唾（n〇c〇daz〇ie) 及長春瑞濱（vinorelbine))、DNA插入劑（例如多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)及順鉑（cispiatin))、 諸如羥基脲等DNA合成抑制劑、諸如絲裂黴素 (mitomycin)C等DNA交聯劑、激素類治療藥（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、及氟利坦（flutamide))、及諸如伊馬替尼 (imatinib)(ST1571、Gleevec⑧）及利妥昔單抗（出如咖… (Rituxan®)等細胞生長抑制劑。 在一實施例中，本文所提供化合物可與MTP抑制劑組 合投與，例如英普他派（implhapide)、BMS_2〇⑺Μ、&_ 103757。在另-實施例中，本文所提供化合物可與以下 試劑組合投與：膽汁酸吸收抑制劑(例如參見美國專利第 6,245,744號或美國專利第6,221，897號），例如職 1741 ; CETP抑制劑’例如m_7Q5 ;聚合膽汁酸吸附 劑，例如考來烯胺（ch〇lestyramine)、考來維侖 134761.doc • 86 - 200922587 (colesevelam) ; LDL受體誘導劑（參見美國專利第 6,342,512 號），例如HMR1171、HMR15 86;ACAT抑制 劑’例如阿伐麥布（avasimibe);抗氧化劑，例如〇pc_ 14117 ;脂蛋白脂酶抑制劑，例*ν〇_1886 ; Ατρ_檸檬酸 裂解酶抑制劑’例如SB_2〇499〇 ;角鯊烯合成酶抑制劑， 例如BMS-188494 ;脂蛋白⑷拮抗劑，例如α_1〇27 ;煙 酸；脂肪酶抑制劑’例如奥利司他（〇rlistat)(Xenical⑧、 Alii);免疫抑制劑藥物’例如環孢素a、經取代黃嗓吟 類（例如諸如己酮可可鹼（pentoxyfylline)等甲基黃嘌呤）、 他克莫司、雷帕黴素（rapamycin)(及其衍生物）、來氟米 特（leflun〇micle)(或其主要活性代謝物A77m6、或其稱 為丙二腈醯胺之類似物）、黴酚酸（myc〇phen〇lic acid)及 其鹽（包括以商品名Mofetil®出售之鈉鹽）、腎上腺皮質類 固醇（例如地塞米松、甲潑尼龍、胺甲蝶呤、潑尼松、潑 尼松龍、曲安西龍及其醫藥上可接受之鹽）、硫唑嘌呤、 布喹那（brequinar)、胍立莫司（gusperimus)、6_巯基嘌 令 米0坐立賓（mizoribine)、氣奎寧（chloroquine)、經氯 喹（hydroxychloroquine)及具有免疫抑制特性之單株抗 體；免疫調節劑’例如醋孟南（acemannan)、氨普立糠 (amiprilose)、布西拉明（buciiiarnine)、二硫卡納 (ditiocarb sodium)、咪喹莫特（imiqUim〇d)、肌酐普拉諸 貝（inosine pranobex)(異丙肌苷⑧、imun〇Vir®、 Delimmun®)、干擾素_p、干擾素_ τ 、香菇多糖 (lentinan) 左旋 °米0坐（levamisole)、匹多莫德 134761.doc •87- 200922587 (pidotimod)、羅莫肽（romurtide)、普拉托寧（platonin)、 丙考達0坐（procodazole)、丙帕錯（propagermanium)、胸腺 調節素（thymomodulin)、胸腺喷丁（thymopentin)及烏苯美 司（ubenimex)。 在另一實施例中’本文所提供化合物可與用於治療哮喘 或運動性哮喘之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）： Ά 丁胺 S?· (Accuneb®、ProAir HFA®、Proventil®、 Ventolin®、Vospire®)、倍氣米松（Qvar®)、布地奈德 (Pulmicort®)、色甘酸（Intal®)、特布他林（Brethine®)、奥 西那林（Alupent®)、茶鹼（Quibron-T®、Elixophyllin®、 Uniphyl®)、茶驗乙二胺（Aminophylline®)、麻黃驗、腎上 腺素、氟尼縮松（Aerobid®)、氟替卡松（Flovent®)、左旋 沙 丁胺醇（levalbuterol)(X〇penex®)、莫米松（mometazone) (Asmanex®)、孟魯司特鈉（Singulair®)、奈多羅米 (Tilade®)、曲安西龍（Azmacort®)、非諾特羅、異他林、 沙美特羅、比托特羅、二羥丙茶鹼（dyphylline)(Dilor®、 Dylix®、Lufyllin®)、二羥丙茶鹼/愈創甘油醚 (guaifenesir〇(COPD®、Lufyllin-GG®、Ed-Bron G®)、 Primatene Asthma®、吡布特羅（Maxair®)、紮魯司特（Accolate®) 或齊留通（Zyflo®)。 在另一實施例中’本文所提供化合物可與用於治療多發 性硬化症之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：倍他 米松（Celestone®)、風化可的松（A-Hydrocort® 、 Cortef®)、氫化可的松琥珀酸鈉（s〇lu-Cortef®)、促皮質素 134761.doc •88- 200922587
(Acthar®)、曱潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、甲潑尼龍琥珀酸納（Solu-Medrol®)、地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、曲安西龍 (Kenalog®)、丙酮縮去炎松、潑尼松龍（Prelone®、 Orapred®、Sterapred®、Pediapred®)、干擾素 β-la (Avonex®、Rebif®)、干擾素 β-lb (Betaseron®)、巴氯芬 (baclofen)(Kemstro®、Lioresal®)、格拉雷姆（glatiramer) (Copaxone®)、丹曲林納（dantrolene sodium)(Dantrium®)、 米托蒽酉昆（mitoxantrone)、鹽酸米托蒽醒（Novantrone®)、 那他珠單抗（natalizumab)(Tysabri®)、 替紮尼定 (tizanidine)(Zanaflex®、Sirdalud®)、金剛烧胺、肉毒缓菌 毒素（Clostridium botulinum toxin)(Botox®)、環填酿胺 (Neosar®、Cytoxan®)或得赛庚咬（cy cl oheptadine)。 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療炎症 性腸疾病之藥劑組合投與，該藥劑包括（但不限於）：阿達 木單抗（adalimumab)(Humria®)、洛派 丁胺（loperamide) (Diamode®、Immodium®、Kaopectate 1-D®、Maalox®、 Imperim® 、Pepto Diarrhea Control®)、硫 °坐 °票吟 (Imuran®)、倍他米松（Celestone®)、氫化可的松（A_ Hydrocort®、Cortef®)、促皮質素（Acthar®)、甲潑尼龍（八-Methapred®、Medrol®、Depo-Medrol®、Meprolone®)、 地塞米松（DexPak®、Dexacort®)、奥色拉嗪（olsalazine) (Dipentum®)、色甘酸（Gastrocrom®)、曲安西龍（Kenalog®、 Aristocort®、Triacet®)、疏基 σ票呤（Purinethol®)或潑尼松 134761.doc -89- 200922587 龍（Prelone®、Orapred®、Sterapred®、Pediapred®) 〇 在另一實施例中，本文所提供化合物可與用於治療移植 排斥之藥劑組合投與’該藥劑包括（但不限於）：倍他米松 (Celestone®)、氫化可的松（A_Hydroc〇rt⑧、cortef®)、促 皮貝素（Acthar®)、曱潑尼龍（A-Methapred®、Medrol®、
Depo-Medrol®、Meprolone®)、地塞米松（Dexpak®、 Dexacort®)、曲安西龍（Kenalog®、Aristocort®、Triacet®)、 環孢菌素（Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®)、莫羅單抗 (mUromonab)(奥素克隆οκτ3®)、他克莫司（pr〇graf⑧）或潑 尼松龍（Prelone®、〇rapred®、Sterapred⑧、Pediapred⑧）。 該等其他製劑或藥物可以其常用途徑及常用量與本文所 私:供化合物或組合物同時或依次投與。在本文所提供化合 物與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除含有本文所 提供化合物外亦含有該等其他藥物之醫藥組合物，但並不 必須使用。因此’本文所提供醫藥組合物包括除本文所提 供化合物外亦含有一或多種其他活性成份或治療藥劑之彼 等。 本文所提供化合物與第二活性成份之重量比可改變，且 其可取決於每一種成份之有效劑量。一般而言，應使用每 -種成份之有效劑量。因此’舉例而纟，在本文所提供化 合物與NSAID組合時，本文所提供化合物與^^八⑴之重量 比可介於約1〇〇〇:1至約1:1000之間，或介於約2〇〇:1至約 1^200之間。一般而言，本文所提供化合物與其他活性成 伤之組合亦應在上述範圍内’但在每—情況下皆應使用每 134761.doc -90- 200922587 一種活性成份之有效劑量。 實例 製備2-(4-硝基苄基）_4,6·雙-硫甲基嘧啶_5基乙酸甲酯 ⑴：
向4,6-二氯-2-(4-硝基苄基）嘧啶_5_基乙酸甲酯（l〇.〇〇 g， 28.08 mmol)存於乙醇（100 mL)中之懸浮液中添加硫脲（6 42 g，84.30 mmol)且將所得懸浮液回流2小時，之後使其冷卻 至室溫，然後在下冷凍18小時。過濾所得褐色濃懸浮 液且將所收集濾餅於二異丙醚（1〇〇 mL)中漿化’將其過濾 並風乾。將由此獲得之亮黃色鹽酸硫錄中間體懸浮於水 (40 mL)中並用3 N氫氧化鈉溶液處理直至獲得澄清溶液（3〇 mL)。引入蛾曱烧（5.25 mL，84.30 mmol)且在室溫下將所 得反應混合物劇烈攪拌18小時。過濾所得灰色懸浮液且將 慮餅/谷於乙酸乙S旨中’經無水硫酸鎮乾燥，過滤，且用二 異丙醚處理濾液直至觀察不到沈澱^藉由抽吸來收集所分 離固體並用二異丙醚沖洗而獲得呈白色粉末形式之2_(4_硝 基苄基）-4,6·雙-硫甲基嘧啶_5_基乙酸甲酯⑴(6 87 g， 86%)。 製備2-(4-胺基苄基）_2_(4,6-雙-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯 (2)： 134761.doc •91 · 200922587
用氣化敍（0.27 g，4.97 mmol)、鋅粉（〇·93 g，14.20 mmol)及水（1 mL)處理化合物1 (0.50 g1 32 mmol)存於甲 醇（15 mL)中之懸浮液。在80°C下將所得灰色懸浮液加熱工 h並使其冷卻至室溫。添加一刮勺矽藻土然後經由矽藻土 墊過濾。用曱醇沖洗殘餘物且在真空中濃縮濾液以獲得白 f
色糊劑’用乙酸乙酯將其吸收，用鹽水洗滌，經無水硫酸 鎮乾燥，過濾，且在真空中濃縮而獲得呈淡棕色油形式之 粗產物。以20%存於己烷中之乙酸乙酯洗脫經矽膠層析來 獲得濃稍油，其在室溫下靜置後可固化。與乙酸乙酯及己 烧一起研磨產生呈白色粉末形式之2_(4_胺基苄基）_4,6_雙_ 硫曱基密咬-5-基乙酸甲酯（2)，並藉由抽吸來收集（〇.43 g，93%)。 製備（4,6-雙-硫甲基_2(4_(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基苄基） 嘧啶-5-基）乙酸（3):
用二乙胺（0.06 mL，0.44 mmol)處理化合物2 (0.14 g , 0.40 mmol)存於二氣曱烷（5 mL)中之溶液且然後用冰浴來 冷凍。逐滴向其添加4_三氟甲基苯曱醯氣（〇 〇7 mL，〇 44 mmol)且使所得反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小 134761.doc •92- 200922587 時後，使反應混合物在二氣甲烷與水之間分阶 J刀配。依次用飽 和碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌所分離有機層，經無水硫 酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得呈白色粉末彤式= 粗產物，將其與二氯甲烷及 來收集。將一等份該粗產物（o.n g)溶於四H南0叫中 並用1 n氫氧化鈉(2 mL)處理’之後用足量曱醇處理以獲 得均勻混合物(約〇.5 mL)。在室溫下攪拌18小時後，在二 空中去除揮發性物f並用水（1 mL)稀釋由此獲得之白色懸 浮液，在冰浴中冷;東，且用3 酸將其酸化至弱酸性（PH 為、句5)。藉由抽吸收集由此獲得之經分離固體，用水沖 洗’並在真空下乾燥以獲得呈白色粉末形式之(4,6:二 甲基-2(4·(4_三氟甲基苯甲醯基）胺基基） (3)(0.08 g，80%)。 ^ 7\ rv 巧吋磨且藉由抽吸 134761.doc -93-

Claims (1)

  1. 200922587 十、申請專利範圍： 1， 一種具有式丨之化合物，
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 W 係單鍵、_(CH2)m_、_〇·、_s(〇)n_、_nr7_、_c(〇)_、 -c(0)0-、_c(〇)NR7-、_NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; R1 係-C02R9、_C(〇)NR8aR8b、腈或四唑基； R係（a)氫；（b)鹵素；（c)(Cl-c6)烷基；⑷經芳基、羥 基、缓基、烷氧基、胺甲醯基、（Cl_C6)烷基胺曱醯 基、二（(CVC6)烷基）胺曱醯基、（c3-c7)環烷基胺曱 酿基或（C3_C7)雜環基胺甲醯基取代之（CrC^)烷基； (e) 經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷基； (f) (C3_C7)環烷基；（g)-NR8aR8b ; (h)-SR3 ;或⑴視需 要經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨_C6)烷氧基； 每個R3獨立地為（a)氫；視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（CVC6)烷基；（c)(C3-C7)環烷基或（d)-C(0)R9 ; R4a&R4b各自獨立地選自氫或（CVC6)烷基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 134761.doc 200922587 經基；⑴苯基；（g)苯氧基；（h)节基；⑴苯甲氧基； ⑴胍基；（k)雜環基；⑴_NR8aR8b ; (m)胺磺醯基； (nKCVC6)烷基磺醯基；（0)(C〗_C6)烷基胺基磺醯基； (p) —（Ci-C6)院基胺基項醯基；（q)_c(〇)R9 ;⑴_c(〇)〇r9 > (s)-C(0)NR8aR8b ； (t)-0C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)0R9 ;(v)_NR7C(0)R9; (w)(C2-C6)烯基；⑴視需要經單 _ 、二-、或三-鹵素取代之（Cl_C6)烷基；（y)視需要經 單-、二_、或三-鹵素取代之氧基；或（z)視 需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷硫基； R6 係⑷氫；（bKCVQ)院基；（C)(c2-c6)烯基；（d)(C2-C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (CVC6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)稀 基；（h)經單_、二-、或三-鹵素取代之（Ci_C6)烷基； ⑴經-C(0)R6a取代之烷基；⑴經單_、二、或 二-鹵素取代之（C^-Cg)烧氧基；（k)經單-、二·、或三_ 鹵素取代之（C^C6)烷硫基；（1)芳基；（m)或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一或多 個選自由以下組成之群之取代基取代：（a) _素；（b) 氰基；（c)硝基；⑷羥基：⑷胍基；⑴雜環基；（g) 本基’（h)本氧基；⑴苄基；（j)苯曱氧基；（k)_NR8aR8b ；(1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ； (n)-〇C(〇)NR8aR8b ；(〇)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； (r)胺磺醯基；（s)(Cl_C6)烷基磺醯基；（t)(CVC6)烷基 胺基％醯基，（u)二（Ci-C6)烧基胺基續醯基；（v)視需 -2 - 134761.doc 200922587 要經單一、
    為（a)氫；（b)(C】-C6)烧基； ;(W)視 三_函素取代之（Ci-C6)烷基；（w)^ 或二_鹵素取代之（c丨-c6)烷氧基； 或三-鹵素取代之（(：丨-(：6)烷 ’（C)(c2-c6)烯基；⑷(c2-c6)
    '、土，（e)(C3_C7)環烧基，（f)經芳基或雜芳基取代之 (ci-cO烷基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_c4)烯 -、二_、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷基； 、或三-函素取代之（Ci-C6m氧基；⑴ 、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷硫基；（k)芳 基’或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)鹵素；⑻氰基；（C)確基；⑷羥基；（e)胍 基；（f)雜環基；（g)苯基；（h)苯氧基：⑴节基；⑴苯 曱氧基；（k)-NR8aR8b ; (1)-C(0)R9 ; (m)-C(0)NR8aR8b ;(n)-OC(〇)NR8aR8b ; (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)0R9 ;(q)-NR7C(0)R9 ; (r)胺磺醯基；（sXG-Ce)烷基磺醯 基；（tKC^CO烷基胺基磺醯基；（u)二（CrCe)烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（C丨-C6)烷氧基；及（X)視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（CrCd烷硫基； R7係（a)氫；（b)(C〗-C6)烷基；（e)笨基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺曱醯基、（G-C6)烷基胺甲醯 134761.doc 200922587 ^:((Cl-c6)炫基)…基、(c3，環烧基胺甲 醯基或(C3-C7)雜環基胺f醯基取代之㈦·⑸烷基； ⑷經單、二-、或三-齒素取代之(CI_C6)炫基；或 (f)(C3-C7)環院基； 如下所 在每種情況下，R8a及獨立地選自⑴或⑴) 述： (i) 各自獨立地選自⑷氫；⑻(C1_C6)烷基； ί (C)苯基；⑷經芳基、經基、羧基、烷氧基、胺 甲酿基、（c】-c6)院基胺甲醢基、二（((VC6)烧基） 胺甲醯基、(c3-c7)環烷基胺甲醯基或(C3_C7)雜環 基胺甲醯基取代之（Cl_C6)烷基；（e)經單_、二_、 或二-鹵素取代之（c丨_C6)烷基；或⑺（C3_CJ環烷 基；或 (11)每個R8a&R8b可與其所鍵結一起獨立地形成3 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有一或 / i 多個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（a)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（c)苯基；或（d) 經芳基、烷氧基或單_、二_、或三-鹵素取代之（Ci_C6) 炫•基； k係0、1或2 ; m係1、2、3或4 ;且 n為〇、1或2。 2.如請求項ί之化合物，其中r、^、_c〇2h。 3·如請求項ί或2之化合物，其中R2係_SR3。 134761.doc 200922587 4.如請求項1-3中任一項之化合物，其中每個R3獨立地為 (Ci-C6)烷基。 5·如請求項1-4中任一項之化合物，其中R4a&R4b各自獨立 地為氣、甲基或乙基。 6.如請求項1之化合物，其具有式II:
    H〇-r- R3-(〇)ks 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 W 係單鍵、_(CH2)m_、_〇_、_s(〇)n_、_NR7_、_c(〇)、 -C(0)〇-、_c(0)NR7-、-NR7C(0)NR7-或-NR7C(0)0-; 每個R3獨立地為烷基； 1142及R4b各自獨立地選自氫、曱基或乙基； 每個R5獨立地為（a)氫；（b)鹵素；（c)氰基；（d)硝基；（e) 羥基；（f)苯基；（g)苯氧基；（h)节基；⑴苯甲氧基； ⑴胍基；（k)雜環基；（i)_NR8aR8b ; (m)胺續醯基； (nXCi-Cd烷基磺醯基；（0)(C】_C6)烷基胺基磺醯基； (P) —（Ci-C6)烧基胺基確酿基；（q)_c(〇)R9 ; (r)_c(0)0R9 ,(s)-C(0)NR R ； (t)-〇C(0)NR8aR8b ; (u)-NR7C(0)OR9 ;(v)_NR7C(0)R9 ; (w)(c2-c6)烯基；（x)視需要經單_ 13476I.doc 200922587 、一-、或二-鹵素取代之（cvc6)烷基；（y)視需要經 單-、二-、或三-鹵素取代之（Cl_C6)烷氧基；或（2)視 6需要經單-、二-、或三-鹵素取代之（c丨_c6)烷硫基； R6 係⑷氫；（b)(Cl-C6)烧基；⑷(c2_C6)稀基；⑷(c2_C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；（f)經芳基或雜芳基取代之 (CVC6)烧基；（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_c4)稀 基，（h)經單-、二_、或三-鹵素取代之（c丨_Cj烷基； (1)經-C(0)R6a取代之（Ci_C6)烷基；⑴經單_、二·、或 三-鹵素取代之（C丨-C6)烷氧基；（k)經單-、二_、或三_ 鹵素取代之（(VC6)烷硫基；⑴芳基；（m)或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基視需要在可取代位置經一或多 個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)ii素；（b) 氰基；（c)硝基；⑷羥基；（e)胍基；⑺雜環基；（g) 苯基；（h)苯氧基；⑴苄基；⑴苯曱氧基；（k)-NR8aR8b (1)-C(0)R , (m)-C(0)NR8aR8b ； (n)-0C(0)NR8aR8b -(〇)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)OR9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； ⑺胺確酿基；（s)(Cl_C6)烷基磺醯基；⑴（Ci_C6)烷基 胺基磺醯基；（u)二（C^C：6)烷基胺基磺醯基；（v)視需 要經單_、二·、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；（w)視 需要經單_、二_、或三_鹵素取代之烷氧基； 及Ο)視需要經單-、二_、或三-鹵素取代之（Ci_c6)烷 硫基； R6a為⑷氫；⑻(c〗’c6)烷基；⑷(C2-C6)烯基；⑷(C2_C6) 炔基；（e)(C3-C7)環烷基；⑺經芳基或雜芳基取代之 134761.doc -6 - 200922587 (Cl Q)烷基’（g)經芳基或雜芳基取代之（C2_C4)烯 基，（^)焱單-、一 _、或三_鹵素取代之（C广C6)烷基； (1)，上單 一_、或三-_素取代之（q-c6)烷氧基；⑴
    經單-、二-、或三-齒素取代之（Ci_c6)烷硫基；（]〇芳 基’或（1)雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：U)函素；⑻氰基；（c>肖基；⑷羥基；⑷胍 基’（0雜環基；（g)苯基；⑻苯氧基；⑴节基；⑴苯 甲氧基，（k)-NR8aR8b ; (l)_c(〇)R9 ; (m)_c(〇)NR8aR8b ；(n)-OC(0)NR8aR8b ; (o)-C(0)〇R9 ; (p)-NR7C(0)OR9 ;(q)-NR7C(〇)R9;⑴胺磺醯基；（s)(Ci_C6)烷基磺醯 基；（tKCVCe)烷基胺基磺醯基；（u)二（Cl_c6)烷基胺 基磺醯基；（V)視需要經單-、二-、或三-齒素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單_、二_、或三_鹵素取代 之（CrCe)烷氧基；及（X)視需要經單_、二·、或三-鹵 素取代之（C丨-C6)烷硫基； R7係（a)氫；（b)(CVC6)烷基；（c)苯基；（d)經芳基、羥 基、羧基、烷氧基、胺甲醯基、（q-cd烷基胺甲醯 基、二（（(VC6)烷基）胺甲醯基、（C3-C7)環烷基胺甲 醯基或（C3-C7)雜環基胺曱醯基取代之烷基； (e)經單-、二-、或三-鹵素取代之（C丨-C6)烷基；或 (f)(C3-C7)環烷基； 在每種情況下，118&及尺心獨立地選自⑴或（ii)，如下所 述： 134761.doc 200922587 ⑴RlR、自獨立地選自⑷氫；（b)(Ci_c6)烧基； (c)苯基’·（d)經芳基、羥基、羧基、烷氧基、胺 甲酿基、（C,-C6)院基胺T醯基、二炫基） 胺甲醯基、（C3_C7)環烷基胺f醯基或（c3-c7)雜環 基胺甲醯基取代之（C1_C6)烷基；（e)經單_、二_、 或三-函素取代之（C丨-C6)烷基；或⑴（C3_C7)環烷 基；或 起獨立地形成3 (ii)每個1183及可與其所鍵結之N__ 至8員飽和或不飽和環，該環中視需要含有—或 多個Ο或S原子、或一或多個額外n原子； 每個R9獨立地為（a)氫；（b)(Ci_C6)烷基；（e)笨基；或
    、2、3或4 ;且 代之（CVC6)烷基； k 係〇、1或2 ; m 係 1、2、3 或 4 ; 0 如請求項1之化合物，其具有式ΠΙ :
    134761.doc 200922587 或八商藥上可接受之鹽'溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 x 係單鍵、-〇(ch2)p-或-NR9(CH2)p-; R係氫或（CrCe)烷基；且 P 係 1、2、3、4、5 或 6。 8. 如請求項7之化合物，其中每個r3獨立地為烷 基。 9. 如請求項7或8之化合物，其中R4a及R4b各自獨立地為 氫。 10. 如請求項7-9中任一項之化合物，其中 R2係-S(C丨-C6)烷基；且 R7及R9各自獨立地為氫。 11. 如請求項7-1 〇中任一項之化合物，其中 R6係芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視需要在可 取代位置經一或多個選自由以下組成之群之取代基 取代：（a)_素；（b)氰基；（c)硝基；⑷經基；（e)-NR8aR8b -(f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ; (h)-0C(0)NR8aR8b ;W_NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；苄 基·’（q)苯曱氧基；（r)胺磺醯基；（sieved烷基磺醯 基，（t)(Ci-C6)烧基胺基確醯基；（u)二烧基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二_、或三-齒素取代之 (Ci-C6)烧基；（w)視需要經單_、二_、或三-鹵素取代 之（Ci-Ce)烷氧基；及（X)視需要經單_、二_、或三·鹵 134761.doc -9- 200922587 ▽素^代之（Cl_C6)烷硫基；且 RAR各自獨立地為氫或((VC6)烷基。 12. 如明求項1-3或7_u中任一項之化合物，其具有式以：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 每個R3獨立地為（Ci-Ce)烷基； 每個R1G獨立地為（a)鹵素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ; (f)_c(〇)R9 ; (g)-C(0)NR8aR8b ; (h)-0C(0)NR8aR8b ；(i)-NR7C(0)0R9 ； (j)-NR7C(0)R9 ； (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；⑻苯基；（o)苯氧基；（p)苄 基；（q)苯甲氧基；⑴胺磺醯基；（sKC^Cd烷基磺醯 基；（tXCVCd烷基胺基磺醯基；（u)二（CVC6)烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三·函素取代之 (C丨-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-函素取代 之（C丨-C6)烷氧基；及（X)視需要經單-、二-、或三-鹵 素取代之（C丨-c6)烷硫基；且 q 為0、1、2、3、4或5。 134761.doc -10· 200922587 13·如請求項1-2或7-9中任一項之化合物，其具有式V :
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體，其中 R 為氧或鹵素； r3係（CVCO烷基； 每個R1G獨立地為（a)鹵素；（b)氰基；（c)硝基；（d)羥基； (e)-NR8aR8b ; (f)-C(0)R9 ； (g)-C(0)NR8aR8b ； (h)-0C(0)NR8aR8b ;(i)-NR7C(0)0R9 ; (j)-NR7C(0)R9 ; (k)-C(0)0R9 ; ⑴胍基；（m)雜環基；（n)苯基；（〇)苯氧基；（p)苄 基；（q)苯曱氧基；（r)胺磺醯基；（sXCi-CJ烷基磺醯 基；⑴（CVC6)烷基胺基磺醯基；（u)二（Ci-CJ烷基胺 基磺醯基；（v)視需要經單-、二-、或三-鹵素取代之 (C!-C6)烧基；（w)視需要經單-、二-、或三-_素取代 之（C〗-C6)烷氧基；及（X)視需要經單·、二_、或三-鹵 素取代之（CrCO烷硫基；且 q 為0、1、2、3、4或5。 14.如請求項1-12中任一項之化合物，其具有式VI : 134761.doc -11 - 200922587
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物 體或互變異構體。
    15.如請求項1-2或7-13中任一項之化合物 水合物、立體異構 其具有式VII :
    (R10)q 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 16.如請求項12_15中任一項之化合物，其中 每似10獨立地為⑷齒素（b)氰基；⑷硝基；⑷經基； ⑷掘 2 ; (f)-NH(Cl-C6)炫基；（g)_N((c】_C6)烧基）2 ; (h)-C(0)(C,-C6)烧基；（i)_c〇2H;⑴-顯匸⑼⑹-⑸ 烧基’（k)-C(0)0(C】-C6)烷基；⑴苯基；（m)苯氧 基；（η)节基；（0)苯甲氧基；（p)胺磺醯基；（q)(Ci_C6) 烷基磺醯基；（r)(CrC6)烷基胺基磺醢基；⑷二（Ci_Cj 烷基胺基磺醯基；⑴視需要經單_、二_、或三-鹵素 13476I.doc 12 200922587 或三-鹵 取代之（C丨-C6)烷基；（u)視需要經單-、二-素取代之（CrCd烷氧基；或（v)視需要經單 或三-鹵素取代之（CrCe)烷硫基。 具有式 17.如請求項1-12或14-17中任一項之化合物，； VIII ：
    cf3 立體異構 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體，其中 X為單鍵、-Ο-或-NH。 其具有式 18.如請求項1-2、7-13或15中任一項之化合物， IX ：
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體，其中 立體異構 134761.doc -13 - 200922587 R2為氫或鹵素；且 X 為單鍵、-0-或-NH。 19.如請求項1-2、4-5、7-11、15-16或18中任一項之化合 物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 20.如請求項1 -2、4-5、7-11、1 5或1 6中任一項之化合物， 其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 21.如請求項1-2、7-13或15中任一項之化合物，其具有下式 134761.doc 14- 200922587
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 22.如請求項1-2、4-5或7-8中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 23.如請求項1-2、4-5或7-8中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 134761.doc -15 - 200922587 其具有下式 24.如請求項化合物， f'-. 或其醫藥上 可接受之鹽 體或互變異構體。 溶劑合物、水合物 、立體異構
    2乂如印求項丨_2、4 ^ 7·11、15 或16 中 其具有下式
    或/、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立 體或互變異構體。 體異構 26’如明求項^^或丨‘“中任一項之化合物其具有下式
    134761.doc •16· 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 27.如請求項1-12或14-17中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 28.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 29.如請求項1-11中任一項之化合物，其具有下式
    134761.doc •17- 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 3 0.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 31.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 3 2.如請求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式
    134761.doc -18- 200922587 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 體或互變異構體。 33·如吻求項1-12或14-16中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。
    34·如請求項卜12或14_16中任一項之化合物，其具有下式
    或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立 體或互變異構體。 體異構
    〇 134761.doc •19- 200922587 異構 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體 體或互變異構體。 下式 36.如請求項中任一項之化合物，其具有
    义 f 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構 體或互變異構體。 37. -種醫I组合物’其包含如請求項^中任―項之化合 物及-或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 38. 一種治療或預防過敏性疾病或其一或多種症狀之方法， 其包含投與如請求項W中任—項之化合物。 39. 一種治療或預防啥酸性粒細胞相關疾病或其一或多種症 狀之方法，其包含向有此需要之個體投與治療有效量之 如請求項丨-36中任一項之化合物。 復一種治療或預防唁驗性粒細胞相關疾病或其一或多種症 狀之方法，其包含投與如請求項⑽中任一項之化合 物0 4 1. 一種治療或預防炎症性 其包含投與如請求項⑼中^ —或多^症狀之方法’ 42. -種治療或預防疾 、之化合物。 、/或病况或其—或多種症狀之方法， 134761.doc 20· 200922587 其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：哮喘、運動 性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎' 丘-施氏症候群（Churg-Strauss syndr〇me)、鼻竇炎、嗜鹼 性粒細胞性白血病、慢性蓴麻疹、嗜鹼性粒細胞性白細 胞増夕、乾癖、濕療、炎症性腸疾病、潰癌性結腸炎、 克羅恩氏病（Crohn’s diSease)、C〇PD(慢性阻塞性肺病） 及關節炎，該方法包含投與如請求項“36中任一項之化 合物。 43.如請求項42之方法，其中該疾病或病況係選自由哮喘、 運動性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎及過敏性結膜 炎組成之群。 由丘-施氏 44.如請求項42之方法，其中該疾病或病況係選 症候群及鼻竇炎組成之群。 45. 如請求項42之方法 粒細胞性白血病、 增多組成之群。 ’其中該疾病或病況係選 慢性蓴麻疹及嗜鹼性粒細 自由嗜鹼性 胞性白細胞 46. 47. ::月求項42之方法’其中該疾病或病況係選自由乾癖、 濕疹、炎症性腸疾病、潰瘍性 ·~W丨王、、、口腸炎、克羅恩氏病、 〇PD(慢性阻塞性肺病）及關節炎組成之群。 48. 如請求項38-46中任一項之方法， 非經腸或局部投與。 如請求項38-47中任一項之方法， 〜療藥劑組合投與或交替投與。 其中s亥化合物係口服、 其中該化合物係與第二 49.如請求項47之方法 其中該第二治療藥劑可用於治療哮 134761.doc •21 · 200922587 f
    喘、運動性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性 結膜炎、丘-施氏症候群、鼻竇炎、嗜鹼性粒細胞性白血 病、慢性蓴麻療、嗜驗性粒細胞性白細胞增多、乾癬、 濕療、炎症性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、 COPD(慢性阻塞性肺病）、關節炎、或其症狀。 134761.doc -22- 200922587 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    134761.doc
TW097136691A 2007-09-25 2008-09-24 Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists TW200922587A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99538607P 2007-09-25 2007-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200922587A true TW200922587A (en) 2009-06-01

Family

ID=40039984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097136691A TW200922587A (en) 2007-09-25 2008-09-24 Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8324229B2 (zh)
EP (1) EP2205569B1 (zh)
JP (1) JP5524847B2 (zh)
KR (1) KR20100061747A (zh)
CN (1) CN101874023A (zh)
AR (1) AR068632A1 (zh)
AT (1) ATE547407T1 (zh)
AU (1) AU2008305632B2 (zh)
BR (1) BRPI0817319A2 (zh)
CA (1) CA2700524C (zh)
CL (1) CL2008002826A1 (zh)
CY (1) CY1112720T1 (zh)
DK (1) DK2205569T3 (zh)
ES (1) ES2383249T3 (zh)
HR (1) HRP20120377T1 (zh)
IL (1) IL205647A0 (zh)
MX (1) MX2010003182A (zh)
NZ (1) NZ584352A (zh)
PL (1) PL2205569T3 (zh)
PT (1) PT2205569E (zh)
RU (1) RU2491280C2 (zh)
SI (1) SI2205569T1 (zh)
TW (1) TW200922587A (zh)
WO (1) WO2009042138A1 (zh)
ZA (1) ZA201002173B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2491279C2 (ru) 2007-09-25 2013-08-27 Актимис Фармасьютикалз, Инк. 2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2
MX2010003826A (es) * 2007-10-18 2010-04-21 Boehringer Ingelheim Int Preparacion de dihidrotieno [3,2-d] pirimidinas e intermedios usados en la misma.
EP2393492A1 (en) * 2009-02-09 2011-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
CN108383789A (zh) * 2010-01-27 2018-08-10 艾克提麦斯医药品有限公司 作为crth2拮抗剂的吡唑化合物
EP2598145A1 (en) * 2010-07-28 2013-06-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for treatment of respiratory and inflammatory diseases
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
TWI527809B (zh) 2011-01-24 2016-04-01 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為ｃｒｔｈ２拮抗劑之吡唑化合物
US9206164B2 (en) 2011-03-25 2015-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as CRTH2 antagonists
GB2494277A (en) 2011-08-29 2013-03-06 Univ Heriot Watt Electro-spinning nanofibres onto a moving wire card
MX350516B (es) 2011-11-17 2017-09-08 Kbp Biosciences Co Ltd Compuestos de anillo fusionado que contienen nitrogeno como antagonistas crth2.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
GB9125842D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Ici Plc Heterocyclic derivatives
EP0665224A1 (en) * 1992-10-16 1995-08-02 Nippon Soda Co., Ltd. Pyrimidine derivative
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
EP1413306A1 (en) 2002-10-21 2004-04-28 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydroquinoline derivatives as CRTH2 antagonists
NZ541234A (en) 2002-12-20 2008-06-30 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
DE60303238T2 (de) * 2003-04-25 2006-09-14 Actimis Pharmaceuticals, Inc., La Jolla Pyrimidin-Essigsäure Derivate geeignet zur Behandlung von CRTH2-bedingten Krankheiten
PL1718649T3 (pl) * 2004-01-31 2009-11-30 Actimis Pharmaceuticals Inc Pochodne kwasu imidazo[1,2-c]pirymidynylooctowego
WO2007062677A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 7Tm Pharma A/S Thiazolyl- and pyrimidinyl-acetic acids and their use as crth2 receptor ligands
RU2491279C2 (ru) 2007-09-25 2013-08-27 Актимис Фармасьютикалз, Инк. 2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008305632A1 (en) 2009-04-02
US8324229B2 (en) 2012-12-04
US20100298361A1 (en) 2010-11-25
HRP20120377T1 (hr) 2012-05-31
ZA201002173B (en) 2011-05-25
SI2205569T1 (sl) 2012-06-29
CA2700524C (en) 2017-08-01
EP2205569B1 (en) 2012-02-29
AU2008305632B2 (en) 2014-01-30
RU2491280C2 (ru) 2013-08-27
IL205647A0 (en) 2011-07-31
CL2008002826A1 (es) 2009-08-07
WO2009042138A1 (en) 2009-04-02
JP2010540520A (ja) 2010-12-24
ES2383249T3 (es) 2012-06-19
ATE547407T1 (de) 2012-03-15
BRPI0817319A2 (pt) 2015-03-17
AR068632A1 (es) 2009-11-25
CA2700524A1 (en) 2009-04-02
PT2205569E (pt) 2012-05-25
WO2009042138A9 (en) 2009-10-15
PL2205569T3 (pl) 2012-08-31
DK2205569T3 (da) 2012-05-21
CN101874023A (zh) 2010-10-27
KR20100061747A (ko) 2010-06-08
MX2010003182A (es) 2010-06-02
RU2010116293A (ru) 2011-11-10
CY1112720T1 (el) 2016-02-10
NZ584352A (en) 2012-03-30
EP2205569A1 (en) 2010-07-14
JP5524847B2 (ja) 2014-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200922587A (en) Alkylthio pyrimidines as CRTH2 antagonists
US10266500B2 (en) Substituted diaminocarboxamide and diaminocarbonitrile pyrimidines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2682043T3 (es) Ibrutinib deuterado
RU2468012C2 (ru) Частицы антагониста crth2
CN101772489B (zh) 一种crth2拮抗剂的胺盐
RU2491279C2 (ru) 2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2
TW202024038A (zh) 靶向突變哺乳動物蛋白質之小分子
KR20160061322A (ko) 3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염
JP7460369B2 (ja) Ｇｐｒ６のテトラヒドロピリドピラジンモジュレーター