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PT2205569E - Alquiltiopirimidinas como antagonistas de crth2 - Google Patents

Alquiltiopirimidinas como antagonistas de crth2 Download PDF

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Publication number
PT2205569E
PT2205569E PT08833849T PT08833849T PT2205569E PT 2205569 E PT2205569 E PT 2205569E PT 08833849 T PT08833849 T PT 08833849T PT 08833849 T PT08833849 T PT 08833849T PT 2205569 E PT2205569 E PT 2205569E
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PT
Portugal
Prior art keywords
mono
alkyl
trihalogen
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
PT08833849T
Other languages
English (en)
Inventor
Tai Wei Ly
Erik D Raaum
Marie Chantal S-Y Tran
Original Assignee
Actimis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actimis Pharmaceuticals Inc filed Critical Actimis Pharmaceuticals Inc
Publication of PT2205569E publication Critical patent/PT2205569E/pt

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Description

ΕΡ 2 205 569/ΡΤ DESCRIÇÃO "Alquiltiopirimidinas como antagonistas de CRTH2"
Reivindicação de prioridade É aqui reivindicada a prioridade do Pedido Provisório de Patente U.S. N° 60/995,386, entitulado "Alkylthio pirimidines as CRTH2 antagonists", apresentado em 25 de Setembro de 2007. O pedido anteriormente referido é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Campo do invento São aqui proporcionados compostos de pirimidina substituídos com alquiltio que possuem actividade antagonista de CRTH2 (receptor quimioatractor ligado a proteína G, expresso sobre células Th2), úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças associadas com a actividade de CRTH2, incluindo o tratamento de doenças alérgicas, doenças relacionadas com eosinófilos e doenças relacionadas com basófilos.
Antecedentes CRTH2 é um receptor quimioatractor ligado a proteína G, expresso sobre células Th2, eosinófilos e basófilos (Nagata et ai., J. Immunol., 162:1278-1286, 1999; Hirai et ai., J. Exp. Med., 193: 255-261,2001). A polarização de Th2 foi observada em doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica, dermatite atópica e conjuntivite alérgica (Romagnani, S., Immunology Today, 18: 263-266, 1997; Hammad et al., Blood, 98: 1135-1141, 2001). As células Th2 regulam as doenças alérgicas pela produção de citóquinas Th2 tais como IL-4, IL-5 e IL-13 (Oriss et al., J. Immunol., 162: 1999-2007, 1999; Viola et al., Blood, 91: 2223-2230, 1998; Webb et al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont, F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341-367, 2002). Estas citóquinas Th2 induzem directa ou indirectamente a migração, activação, iniciação e sobrevivência prolongada das células efectoras, tais como eosinófilos e basófilos, em 2 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ doenças alérgicas (Sanz et al., J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998; Pope et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Teran, L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999). A Prostaglandina D2 (PGD2) , um ligando para CRTH2, é produzida a partir de mastócitos e outras células efectoras importantes em doenças alérgicas (Nagata et al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001) . A activação de CRTH2 por PGD2 induz a migração e activação de células Th2 e eosinófilos, sugerindo que o CRTH2 pode desempenhar um papel pro-inflamatório em doenças alérgicas (Hirai et al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001;
Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 982-988, 2001) . Como tal, os antagonistas que exibem a ligação de CRTH2 e PGD2 deveriam ser úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças alérgicas, tais como asma, asma induzida por exercício, rinite alérgica, dermatite atópica e conjuntivite alérgica.
Além disso, a evidência experimental demonstrou a contribuição dos eosinófilos para a sinusite (Hamilos et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 551-558, 2000) e o síndroma de Churg-Strauss (Coffin et ai., J. Allergy Clin. Immunol., 101: 116-123, 1998). Nos tecidos destes pacientes, podem observar-se mastócitos colocalizados com eosinófilos (Khan et ai., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000) . É sugerido que a produção de PGD2 a partir de mastócitos induz o recrutamento de eosinófilos. Como tal, os antagonistas de CRTH2 são também úteis para o tratamento de outras doenças relacionadas com eosinófilos, tais como o síndroma de Churg-Strauss e a sinusite. Os antagonistas de CRTH2 podem ser úteis para o tratamento de algumas doenças relacionadas com basófilos, tais como leucemia basófila, urticária crónica e leucocitose basófila, devido à elevada expressão do CRTH2 nos basófilos. Referências adicionais são: WO 2004/09677, EP 1471057, EP 0665224, Angiolelli et ai., "Synlett", vol. 6, 2000, pp. 905-907.
Assim, existe uma necessidade de compostos com actividade antagonista de CRTH2 para o tratamento ou profilaxia de desordens ou doenças mediadas por CRTH2. 3 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Sumário São aqui proporcionados compostos de pirimidina substituidos com alquiltio que são antagonistas de CRTH2, composições farmacêuticas que contêm os compostos e seus métodos de utilização. Em certas concretizações, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula I:
(I) ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são escolhidas de tal modo que o composto resultante possui actividade como antagonista de CRTH2. São aqui proporcionadas composições farmacêuticas que contêm um composto da fórmula anterior e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Descrição detalhada
Definições
Excepto se definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem o mesmo significado habitualmente apercebido pelas pessoas competentes na matéria a que este invento pertence. Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos de patente publicados e outras publicações são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Na eventualidade de existir uma pluralidade de definições para um termo aqui utilizado, os que constam nesta secção prevalecerão, excepto de referido em contrário. 4 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amina, tais como mas não limitados a N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N-benzil-fenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidin-l'-ilmetil-benzimidazole, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metal alcalino, tal como mas não limitado a lítio, potássio e sódio; sais de metal alcalino-terroso, tal como mas não limitado a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, tal como mas não limitado a zinco; e outros sais de metal, tais como mas não limitado a hidrogenofosfato de sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, mas não limitado a, sais de ácidos inorgânicos, tais como mas não limitado a cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitado a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui proporcionados também incluem os seus sais de ácido e base.
Os sais de ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem, mas não estão limitados aos sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogeno-fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. 5 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Para uma revisão sobre sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" descreve um complexo molecular que compreende o composto aqui proporcionado e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregue quando o solvente é água. Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou uma a cerca de 2, 3 ou 4 moléculas de solvente ou água.
Tal como aqui utilizado, tratamento significa qualquer modo em que um ou mais dos sintomas de uma doença ou desordem são melhorados ou de outra forma alterados beneficamente. Tratamento também engloba qualquer utilização farmacêutica das composições aqui referidas, tal como utilização para tratamento de uma doença ou desordem mediada por CTRH2, ou doenças ou desordens em que a actividade de CRTH2 está implicada.
Tal como aqui utilizado, IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que consegue uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como modulação da actividade de CRTH2, num ensaio que meça uma tal resposta.
Tal como aqui utilizado, substancialmente puro significa suficientemente homogéneo para parecer isento de impurezas facilmente detectáveis, tal como determinado por métodos de análise padronizados, tais como cromatografia de camada fina (TLC), electroforese em gel, cromatografia liquida de elevado rendimento (HPLC) e espectrometria de massa (MS), utilizados pelos peritos na especialidade para avaliar uma tal pureza, ou suficientemente puros de modo a que uma purificação adicional não alteraria de forma detectável as suas propriedades fisicas e quimicas, tais como actividades enzimáticas e biológicas, da substância. Métodos para a purificação dos compostos para produzir compostos substancial e quimicamente puros são conhecidos dos peritos na 6 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ especialidade. No entanto, um composto substancial e quimicamente puro pode ser uma mistura de estereoisómeros. Em tais casos, uma purificação adicional poderia aumentar a actividade específica do composto.
Tal como aqui utilizado, o termo "em combinação com" significa a administração de um composto aqui proporcionado com um ou mais agentes terapêuticos em simultâneo, concorrente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos. Numa concretização, o composto aqui proporcionado e o agente ou agentes adicionais estão presentes na célula ou no corpo do sujeito ao mesmo tempo ou exercem o seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Numa concretização, o composto aqui proporcionado e o agente ou agentes adicionais estão na mesma composição ou forma farmacêutica unitária. Noutra concretização, o composto aqui proporcionado e o agente ou agentes adicionais estão em composições ou formas farmacêuticas unitárias separadas. Em algumas concretizações, um primeiro composto ou agente pode ser administrado antes de (e.g., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequentemente a {e.g., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de um segundo composto ou agente.
Tal como aqui utilizado, "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo, e "composição isotópica natural" refere-se à composição isotópica de ocorrência ou abundância natural para um dado átomo. Os átomos que contêm a sua composição isotópica natural podem também ser referidos aqui como átomos "não enriquecidos". Excepto se designado de outro modo, os átomos dos compostos aqui citados pretendem representar qualquer isótopo estável desse átomo. Por exemplo, excepto se referido em contrário, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", entende-se que a posição possui hidrogénio na sua composição isotópica natural. 7 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Tal como aqui utilizado, "isotopicamente enriquecido" refere-se a um átomo que possui uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. "Isotopicamente enriquecido" também se pode referir a um composto que contém pelo menos um átomo que possui uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo.
Tal como aqui utilizado, "enriquecimento isotópico" refere-se à percentagem de incorporação de uma quantidade de um isótopo especifico num dado átomo numa molécula em lugar da abundância isotópica natural desse átomo. Por exemplo, um enriquecimento em deutério de 1% numa dada posição significa que 1% das moléculas numa dada amostra contêm deutério nessa posição especificada. Porque a distribuição de deutério de ocorrência natural é de cerca de 0,0156%, o enriquecimento em deutério em qualquer posição num composto sintetizado utilizando materiais de partida não enriquecidos é de cerca de 0,0156%. 0 enriquecimento isotópico dos compostos aqui proporcionado pode ser determinado utilizando métodos analíticos convencionais conhecidos da pessoa competente na matéria, incluindo espectrometria de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
Tal como aqui utilizado, cadeias de carbono de alquilo, alcenilo e alcinilo, se não especificado, contêm de 1 a 20 carbonos, ou 1 ou : 2 a 16 carbonos, e são lineares ou ramificadas. As cadeias de carbono de alcenilo de 2 a 20 carbonos, em certas concretizações, contêm 1 a 8 duplas ligações e as cadeias de carbono de alcenilo de 2 a 16 carbonos, em certas concretizações, contêm 1 a 5 duplas ligações. As cadeias de carbono de alcinilo de 2 a 20 carbonos, em certas concretizações, contêm 1 a 8 triplas ligações, e as cadeias de carbono de alcinilo de 2 a 16 carbonos, em certas concretizações, contêm 1 a 5 triplas ligações. Grupos alquilo, alcenilo e alcinilo exemplares aqui referidos incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, iso-hexilo, alilo (propenilo) e propargilo (propinilo) . Tal como aqui utilizado, alquilo inferior, alcenilo inferior e alcinilo 8 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ inferior referem-se a cadeias de carbono que possuem de cerca de 1 ou cerca de 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Tal como aqui utilizado, "alc(en)(in)ilo" refere-se a um grupo alquilo que contém pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação.
Tal como aqui utilizado, "cicloalquilo" refere-se a um sistema anelar saturado mono- ou multi-ciclico, em certas concretizações de 3 a 10 átomos de carbono, em outras concretizações de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalcenilo e cicloalcinilo referem-se a sistemas anelares mono- ou multi-ciclicos que respectivamente incluem pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação. Os grupos cicloalcenilo e cicloalcinilo podem, em certas concretizações, conter 3 a 10 átomos de carbono, com os grupos cicloalcenilo, em outras concretizações, contendo 4 a 7 átomos de carbono e os grupos cicloalcinilo, em outras concretizações, contendo 8 a 10 átomos de carbono. Os sistemas anelares dos grupos cicloalquilo, cicloalcenilo e cicloalcinilo podem ser compostos por um anel ou dois ou mais anéis, que podem estar unidos em conjunto de um modo condensado, em ponte ou em ligação espiro. "Cicloalc(en)(in)ilo" refere-se a um grupo cicloalquilo que contém pelo menos uma dupla ligação e pelo menos uma tripla ligação.
Tal como aqui utilizado, "arilo" refere-se a grupos aromáticos monociclicos ou multiciclicos contendo de 6 a 19 átomos de carbono. Os grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como fluorofenilo não substituído ou substituído, fenilo não substituído ou substituído e naftilo não substituído ou substituído.
Tal como aqui utilizado, "heteroarilo" refere-se a um sistema anelar aromático monocíclico ou multicíclico, em certas concretizações, de cerca de 5 a cerca de 15 membros em que um ou mais, numa concretização 1 a 3, dos átomos no sistema anelar é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a, azoto, oxigénio ou enxofre. O grupo heteroarilo pode estar opcionalmente condensado a um anel benzeno. Os grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, furilo, 9 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Tal como aqui utilizado, "heterociclilo" refere-se a um sistema anelar não aromático monociclico ou multiciclico, numa concretização de 3 a 10 membros, noutra concretização de 4 a 7 membros, numa outra concretização de 5 a 6 membros, em que um ou mais, em certas concretizações, 1 a 3, dos átomos no sistema anelar é um heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo mas não limitado a, azoto, oxigénio ou enxofre. Em concretizações em que o(s) heteroátomo(s) é(são) azoto, o azoto é opcionalmente substituído com alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, ou o azoto pode estar quaternizado para formar um grupo amónio em que os substituintes são seleccionados como anteriormente.
Tal como aqui utilizado, "aralquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um dos átomos de hidrogénio do alquilo é substituído por um grupo arilo.
Tal como aqui utilizado, "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um dos átomos de hidrogénio do alquilo é substituído por um grupo heteroarilo.
Tal como aqui utilizado, "halo", "halogéneo" ou "halogeneto" refere-se a F, Cl, Br ou I.
Tal como aqui utilizado, "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo. Tais grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, trifluorometilo e l-cloro-2-fluoroetilo.
Tal como aqui utilizado, "haloalcoxi" refere-se a RO-, em que R é um grupo haloalquilo.
Tal como aqui utilizado, "sulfinilo" ou "tionilo" refere-se a -S(O)-. 10 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Tal como aqui utilizado, "sulfonilo" refere-se a -S(0)2-·
Tal como aqui utilizado, "sulfamoílo" refere-se a -S (O) 2NR2, em que cada R é independentemente hidrogénio, arilo ou alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "carboxi" refere-se a -C(0)0H.
Tal como aqui utilizado, "aminocarbonilo" ou "carbamoilo" refere-se a -C(0)NH2.
Tal como aqui utilizado, "alquilaminocarbonilo" ou "alquilcarbamoílo" refere-se a -C(0)NHR em que R é alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "dialquilaminocarbonilo" ou "dialquilcarbamoílo" refere-se a -C(0)NR'R em que R' e R são independentemente alquilo, incluindo alquilo inferior; "carboxamida" refere-se a grupos de fórmula -NR'COR em que R' e R são independentemente alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "cicloalquilaminocarbonilo" ou "cicloalquilcarbamoílo" refere-se a -C(0)NHR em que R é cicloalquilo.
Tal como aqui utilizado, "heterociclilaminocarbonilo" ou "heterociclilcarbamoílo" refere-se a -C(0)NHR em que R é heterociclilo.
Tal como aqui utilizado, "alcoxi" e "alquiltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é alquilo, incluindo alquilo inferior.
Tal como aqui utilizado, "ariloxi" e "ariltio" referem-se a RO- e RS-, em que R é arilo, incluindo arilo inferior, tal como fenilo.
Tal como aqui utilizado, "alquileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico, em certas concretizações alifático divalente, linear ou ramificado, numa concretização possuindo de 1 a cerca de 20 átomos de 11 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ carbono, noutra concretização possuindo de 1 a 12 carbonos. Numa outra concretização, alquileno inclui alquileno inferior. Podem ser opcionalmente inseridos ao longo do grupo alquileno um ou mais átomos de oxigénio, enxofre, incluindo grupos S(=0) e S(=0)2, ou átomos de azoto substituídos ou não substituídos, incluindo grupos -NR- e -N+RR-, em que o(s) substituinte (s) de azoto é(são) alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou COR', em que R' é alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -0Y ou -NYY, em que Y é hidrogénio, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterociclilo. Grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , propileno (-(CH2)3-), metilenodioxi (-0-CH2-0-) e etilenodioxi (-0-(CH2) 2-0-) . 0 termo "alquileno inferior" refere-se a grupos alquileno possuindo 1 a 6 carbonos. Em certas concretizações, os grupos alquileno são alquileno inferior, incluindo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, "amido" refere-se ao grupo divalente -C(0)NH-. "Tioamido" refere-se ao grupo divalente -C(S)NH-. "Oxiamido" refere-se ao grupo divalente -0C(0)NH-. "Tia-amido" refere-se ao grupo divalente -SC(0)NH-. "Ditia-amido" refere-se ao grupo divalente -SC(S)NH-. "Ureido" refere-se ao grupo divalente -HNC(0)NH-. "Tioureido" refere-se ao grupo divalente -HNC(S)NH-.
Quando o número de qualquer dado substituinte não é especificado (e.g., haloalquilo), podem estar presentes um ou mais substituintes. Por exemplo, "haloalquilo" pode incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes halogéneos. Como outro exemplo, "Ci_3alcoxifenilo" pode incluir um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos alcoxi contendo um, dois ou três carbonos. "heterociclilaminocarbonilo"
Tal como aqui utilizado, os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclilo", "aralquilo", "heteroaralquilo", "haloalquilo", "haloalcoxi", "carboxi", "aminocarbonilo", "carbamoílo", "alquilaminocarbonilo", "alquilcarbamoílo", "dialquilaminocarbonilo", "dialquilcarbamoílo", "cicloalquilaminocarbonilo", "cicloalquilcarbamoílo", 12 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ "heterociclilcarbamoílo", "alcoxi", "alquiltio", "ariloxi", "ariltio", "alquileno", "amido", "tioamido", "oxiamido", "tia-amido", "ditia-amido", "ureido" e "tioureido" compreendem opcionalmente deutério em uma ou mais posições em que estão presentes átomos de hidrogénio, e em que a composição de deutério do átomo ou átomos é diferente da composição isotópica natural.
Igualmente tal como aqui utilizado, os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclilo", "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclilo", "aralquilo", "heteroaralquilo", "haloalquilo", "haloalcoxi", "carboxi", "aminocarbonilo", "carbamoilo", "alquilaminocarbonilo", "alquilcarbamoilo", "dialquilaminocarbonilo", "dialquilcarbamoilo", "cicloalquilaminocarbonilo", "cicloalquilcarbamoilo", "heterociclilaminocarbonilo", "heterociclilcarbamoílo", "alcoxi", "alquiltio", "ariloxi", "ariltio", "alquileno", "amido", "tioamido", "oxiamido", "tiaamido", "ditiaamido", "ureido" e "tioureido" compreendem opcionalmente carbono-13 numa quantidade diferente da da composição isotópica natural.
Tal como aqui utilizado, as abreviaturas para quaisquer grupos protectores, aminoácidos e outros compostos estão, excepto de indicado de outro modo, de acordo com a sua utilização comum, abreviaturas reconhecidas, ou a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (ver, (1972) Biochem. 11:942-944).
Compostos
Em certas concretizações, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a Fórmula I: 13 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que W é uma ligação simples, -(CH2)m-, -O-, -S(0)n-/ -NR7-, -C(O)-, -C(0)0-, -C (O) NR7 -, -NR7C(0)NR7- ou -NR7C(0)0-/ R1 é -C02R9 -C (0)NR8aR8b, nitrilo ou tetrazolilo; R2 é (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) (Ci-Cê) alquilo; (d) (Οχ-Οβ) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Cx-C6) alquilcarbamoílo, di ( (Ci-C6) -alquil) carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7)- heterociclilcarbamoílo; (e) (Οχ-Οδ)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (f) (C3-C7) cicloalquilo; (g) -NR8aR8b; (h) -SR3; ou (i) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; cada R3 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (Cx-Ce) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (c) (C3-C7) cicloalquilo ou (d) -C(0)R9; R4a e R4b sãQ cacja um independentemente seleccionados de hidrogénio ou (Cx-Ce) alquilo; cada R5 é independentemente (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) benzilo; (i) benziloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (1) -NR8aR8b; (m) sulfamoílo; (n) (Cx-C6) alquilsulfonilo; (o) (Cx-C6) alquilaminossulfonilo; (p) di (Cx-Ce) alquil- aminossulfonilo; (q) -C(0)R9; (r) -C(0)0R9; (s) -C (O) NR8aR8b; (t) -OC (0)NR8aR8b; (u) -NR7C(0)0R9; (v) -NR7C(0)R9; (w) (C2-C6)- alcenilo; (x) (Cx-C6) alquilo opcionalmente substituído com 14 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ mono-, di- ou tri-halogéneo; (y) (Cx-Cõ) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (z) (Ci_0¾) — alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C1-C7) cicloalquilo; (f) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4)alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Cx-Cô) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Ci-Cç,) - alquilo substituído com -C(0)R6a; (j) (C1-C6) alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) (Ci-Cõ)- alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (1) arilo; (m) ou heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (1) -C (0) R9; (m) -C (0) NR88Rab; (n) -0C (0) NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; (p) -NR7C (0) OR9; (q) -NR7C (0) R9; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquil- sulfonilo; (t) (Cx-Cõ) alquilaminossulfonilo; (u) di (Ci-C6) -alquilaminossulfonilo; (v) (Οχ-Οβ) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (0χ-0β)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (0χ-0δ) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6a é (a) hidrogénio; (b) (Cx-Ce) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Cx-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Cx-Cê)- alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (j) (Cx-C6) alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) arilo; (1) ou heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (1) -C (0) R9; (m) -C (0) NR8aR8b; (n) -0C (0) NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; (p) 15 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ -NR7C (Ο) OR9/ (q) NR7C (Ο) R9/ (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquil- sulfonilo; (t) (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (u) di (Ci-C6) - alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-Cõ)alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-haloqéneo; (w) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-haloqéneo; e (x) (Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R7 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-Cõ) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-C6)alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-C6) alquilcarbamoílo, di ( (Ci-C6)-alquil) carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7) -heterociclilcarbamoílo; (e) (Ci-C6)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7)cicloalquilo; em cada caso, independentemente, R8a e R8b são seleccionados de (i) ou (ii) como segue: (i) R8a e R8b são cada independentemente seleccionados de (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-Cg)alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-Ce)alquilcarbamoílo, di ( (Ci-Cô) alquil) carbamoílo, (C3-C7) cicloalquil- carbamoílo ou (C3-C7)heterociclilcarbamoílo; (e) (C1-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7) cicloalquilo; ou (ii) cada R8a e R8b, juntamente com o N ao qual estão ligados, independentemente podem formar um anel de 3 a 8 membros, saturado ou insaturado, opcionalmente contendo um ou mais átomos de O ou S, ou um ou mais átomos de N adicionais, no anel; cada R9 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6)alquilo; (c) fenilo; ou (d) (C1-C6) alquilo substituído com arilo, alcoxi ou mono-, di- ou tri-halogéneo; k é 0, 1 ou 2; mél, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2. 16 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Numa concretização, R1 é -CO2H.
Noutra concretização, R2 é -SR3.
Noutra concretização, cada R3 é independentemente (Ci-Cô) alquilo.
Noutra hidrogénio, concretização, R4a e R4b são cada independentemente metilo ou etilo.
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula II:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que: W é uma ligação simples, -(CH2)m-/ -O-, -S(0)n-, -NR7-, -C(O)-, -c(0)0-, -C (O) NR7-, -NR7C(0)NR7- ou -NR7C(0)0-; cada R3 é independentemente (Ci-Cô) alquilo; R4a e R4b são cada um independentemente seleccionados de entre hidrogénio, metilo ou etilo/ cada R5 é independentemente (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) benzilo; (i) benziloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (1) -NR8aR8b; (m) sulfamoílo; (n) (Ci-C6) alquilsulfonilo; (o) (Ci-Cô) alquilaminossulfonilo; (p) di (Ci-Cõ) alquil- aminossulfonilo; (q) -C(0)R9; (r) -C(0)0R9; (s) -C (O) NR8aR8b; (t) -OC (0)NR8aR8b; (u) -NR7C(0)0R9; (v) -NR7C(0)R9; (w) (C2-C6)- alcenilo; (x) (Ci-C6)alquilo opcionalmente substituído com 17 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ mono-, di- ou tri-halogéneo; (y) (Ci-Cê) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (z) (Ci-Cê)-alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6 é (a) hidrogénio; (b) (Οχ-Οβ) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Ci-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Ci-Cô) alquilo substituído com -C(0)R6a; (j) (Οχ-Οβ) alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) (Ci~Ce) — alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (1) arilo; (m) ou heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (1) -C (0) R9; (m) -C (O) NR8aR8b; (n) -0C (0) NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; (p) -NR7C (0) OR9; (q) -NR7C (0) R9; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquil- sulfonilo; (t) (Cx-Cô)alquilaminossulfonilo; (u) di (Ci-C6) -alquilaminossulfonilo; (v) (Οχ-Οβ) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Cx-C6)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Οχ-Οβ)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo; R6a é (a) hidrogénio; (b) (Οχ-Οβ) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Cx-C6) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Cx-C6)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Cx-C6)alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (j) (Οχ-Οβ)- alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) arilo; (1) ou heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (1) -C (O) R9; (m) -C (0) NR8aR8b; (n) -0C (0) NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; (p) 18 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ -NR7C (Ο) OR9; (q) -NR7C(0)R9; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquil- sulfonilo; (t) (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (u) di (Cx-C6) - alquilaminossulfonilo; (v) (Ci~Ce) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-Cô)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R7 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-C6)alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-C6) alquilcarbamoílo, di ( (Cx-C6) alquil) -carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7) -hetero-ciclilcarbamoílo; (e) (Ci-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7)cicloalquilo; em cada caso, independentemente, R8a e R8b são seleccionados de (i) ou (ii) como segue: (i) R8a e R8b são cada independentemente seleccionados de (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-Cõ) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-C6) alquilcarbamoílo, di ( (Ci-C6) -alquil)carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7) heterociclilcarbamoílo; (e) (Οχ-Οβ) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7) cicloalquilo; ou
(ii) cada R8a e R8b, juntamente com o N ao qual estão ligados, independentemente podem formar um anel de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, opcionalmente contendo um ou mais átomos de O ou S, ou um ou mais átomos de N adicionais no anel; cada R9 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (Cx-C6)alquilo; (c) fenilo; ou (d) (Cx-C6) alquilo substituído com arilo, alcoxi ou mono-, di- ou tri-halogéneo; k é 0, 1 ou 2; mé 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2. 19 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra composições III: concretização, os compostos para utilização nas e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que: X é uma liqação simples, -0(CH2)P- ou -NR9(CH2)p-; R7 é hidrogénio ou (Ci-C6) alquilo; pél, 2, 3, 4, 5 ou 6/ e R2, R3, R4a, R4b, R6, R8a e R8b são como aqui definidos noutro local.
Numa concretização, cada R3 é independentemente (Ci-C6) alquilo.
Noutra concretização, R2 é -S(Ci-Cô)alquilo e R7 e R9 são cada independentemente hidrogénio.
Noutra concretização, R6 é arilo ou heteroarilo, em que os referidos arilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C (O) R9; (g) -C (O) NR8aR8b; (h)-OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C(0)R9; (k) -C(0)0R9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-Ce) alquilsulfonilo; (t) (Ci-C6) alquil- aminossulfonilo; (u) di (Ci-Ce) alquilaminossulfonilo; (v) 20 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ (Ci-C6) -alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Ci-C6) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo.
Noutra concretização, R7, R8a e R8b são cada independentemente hidrogénio ou (Οχ-Οε) alquilo.
Numa concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula IV:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que cada R3 é independentemente (Cx-Cg)alquilo; cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C(0)R9; (g) -C (O) NR8aR8b; (h) -OC (0)NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C(0)R9; (k) -C(0)0R9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoílo; (s) (Cx-Cg) -alquilsulfonilo; (t) (Cx-C6) alquilaminossulfonilo; (u) di- (Cx-Cg) alquilaminossulfonilo; (v) (Cx-Cg) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Cx-Cg) -alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Cx-Cg) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; qéO, 1, 2, 3, 4 ou 5; e R4a, R4b e X são como aqui definidos noutro local. 21 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula V:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R2 é hidrogénio ou halogéneo; R3 é (Ci-Cô) alquilo; cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C(0)R9; (g) -C (O) NR8aR8b; (h) -OC (0)NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C(0)R9; (k) -C(0)0R9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoilo; (s) (Ci-Cô) -alquilsulfonilo; (t) (Ci-Ce) alquilaminossulfonilo; (u) di- (Ci~C6) alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-Ce) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Οι-Οε)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Οι-Οε)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo; qéO, 1, 2, 3, 4ou5;e R4a, R4b e X são como aqui definidos noutro local.
Numa concretização, R4a e R4b são cada independentemente hidrogénio.
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula VI: 22 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R10, X e q são como aqui definidos noutro local.
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula VII:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R2, R10, X e q são como aqui definidos noutro local.
Em certas concretizações, cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NH2; (f) -NH (Ci-C6) alquilo; (g) -N ( (Ci-C6) alquilo) 2; (h) -C (O) (Ci-C6) alquilo; (i) -C02H; (j) -NHC (O) (Ci-C6) alquilo; (k) -C (O) O (Ci-C6) alquilo; (1) fenilo; (m) feniloxi; (n) benzilo; (o) benziloxi; (p) sulfamoilo; (q) (Ci-C6) alquilsulfonilo; (r) (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (s) di (Ci-C6) alquil- aminossulfonilo; (t) (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (u) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (v) (Ci-Ce)-alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo. 23 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula VIII:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que X é como aqui definido noutro local.
Noutra concretização, os compostos para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possuem a fórmula IX:
ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R2 é hidrogénio ou halogéneo; e X é como aqui definido noutro local.
Noutra concretização, X é uma ligação simples, -00¾- ou -NH.
Noutra concretização, o composto para utilização nas composições e métodos aqui proporcionados possui a fórmula: 24 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
25 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ Noutra composições concretização, o composto para utilização ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas 26 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
27 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra composições concretização, o composto para utilização ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas
Noutra composições concretização, o composto para utilização 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula nas 28 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas ; métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
Noutra composições concretização, o composto para utilização nas 5 métodos aqui proporcionados possui a fórmula:
29 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Os compostos aqui proporcionados podem existir num continuum de estados sólidos que varia desde totalmente amorfo até totalmente cristalino. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que ao material falta ordem a longa distância a um nivel molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou de um líquido. Tipicamente, tais materiais não geram padrões de difracção de raios X distintivos e, embora exibam as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como líquidos. Sob aquecimento, ocorre uma alteração de propriedades de sólido para líquido, a qual é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ("transição vítrea"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna ordenada e regular a um nível molecular e origina um padrão de difracção de raios X distintivo, com picos definidos. Tais materiais, quando aquecidos suficientemente, irão também exibir as propriedades de um líquido, mas a mudança de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").
Os compostos aqui proporcionados podem também existir em formas não solvatadas e solvatadas. Uma forma de solvato aqui proporcionada, por exemplo, inclui hidratos. Um sistema de classificação correntemente aceite para hidratos orgânicos é aquele que define hidratos de sítio isolado, de canal ou coordenados por ião metálico - ver "Polimorphism in Pharmaceutical Solids" por K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, CRC, 1999) . Os hidratos de sítio isolado são aqueles em que as moléculas de água estão isoladas de contacto directo entre si por meio de moléculas orgânicas intervenientes. Nos hidratos de canal, as moléculas de água estão posicionadas em canais de treliça, onde estão próximas de outras moléculas de água. Nos hidratos coordenados por ião metálico, as moléculas de água estão ligadas ao ião metálico.
Quando o solvente ou a água estão fortemente ligados, o complexo terá um estequiometria bem definida, independente da humidade. No entanto, quando o solvente ou a água estão ligados de modo fraco, tal como nos solvatos de canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será 30 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ dependente da humidade e das condições de secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
Também incluídos dentro do âmbito desta divulgação estão metabolitos dos compostos aqui proporcionado, isto é, compostos formados in vivo sob administração de um composto aqui proporcionado. Alguns exemplos de metabolitos aqui proporcionados incluem (i) quando o composto contém um grupo metilo, um seu derivado de hidroximetilo (-CH3 -> -CH2OH) : (ii) quando o composto contém um grupo alcoxi, um seu derivado de hidroxi (-OR -> -OH); (iii) quando o composto contém um grupo amino terciário, um seu derivado de amino secundário (-Ní^R2 -> -NHR1 ou -NHR2) ; (iv) quando o composto contém um grupo amino secundário, um seu derivado primário (-NHR1 -> -NH2) ; (v) quando o composto contém uma porção fenilo, um seu derivado de fenol (-Ph -> - PhOH); e (vi) quando o composto contém um grupo amida, um seu derivado de ácido carboxílico (-CONH2 -> -COOH; -COOR -> -C00H).
Os compostos aqui proporcionados podem conter centros quirais. Esses centros quirais podem ser de qualquer de ambas configurações (R) ou (S) , ou podem ser de uma sua mistura. Como tal, os compostos aqui proporcionados podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoisoméricas.
Quando um composto aqui proporcionado contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Quando os isómeros estruturais são interconvertíveis via uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este pode tomar a forma de tautomerismo protónico em compostos contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Segue-se que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo. 31 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui proporcionados podem sofrer epimerização in vivo. Como tal, um perito na especialidade reconhecerá que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para compostos que sofrem epimerização in vivo, à administração do composto na sua forma (S).
Incluídos no âmbito da presente divulgação estão todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos aqui proporcionados, incluindo compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais desses. Também incluídos estão os sais de ácido ou base em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou 1-lisina, ou racémico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.
Os isómeros cis/trans podem ser separados por meio de técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na especialidade, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiómeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando por exemplo cromatografia líquida de elevada pressão (HPLC) quiral.
Em alternativa, o racemato (ou um precursor racémico) pode reagir com um composto opticamente activo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto de fórmula I contém uma porção acídica ou básica, uma base ou ácido tal como 1-feniletilamina ou ácido tartárico. A resultante mistura diastereoisomérica pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccionada e um ou ambos diastereoisómeros convertidos no (s) correspondente(s) enantiómero (s) puro(s) por meios bem conhecidos do perito na especialidade.
Os compostos quirais aqui proporcionados (e seus precursores quirais) podem ser obtidos numa forma enriquecida enantiomericamente usando cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo 32 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ num hidrocarboneto, incluindo heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol, numa concretização, de 2% a 20% noutra concretização, e de 0 a 5% em volume de uma alquilamina, numa concretização 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida.
Quando qualquer racemato cristaliza, são possíveis dois tipos diferentes de cristais. O primeiro tipo é o composto racémico (verdadeiro racemato) referido anteriormente, em que é produzida uma forma homogénea de cristal, contendo ambos enantiómeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racémica ou conglomerado, em que são produzidas duas formas de cristal em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um único enantiómero.
Embora ambas formas de cristal presentes numa mistura racémica tenham propriedades fisicas idênticas, elas podem apresentar propriedades físicas diferentes, quando comparadas com o racemato verdadeiro. As misturas racémicas podem ser separadas por meio de técnicas convencionais conhecidas dos peritos na especialidade. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel e S.H. Wilen (Wiley, 1994). São também aqui proporcionados compostos de pirimidina substituídos com alquiltio isotopicamente enriquecidos. O enriquecimento isotópico (por exemplo, deuteração) de produtos farmacêuticos para melhorar os perfis de farmacocinética ("PK"), farmacodinâmica ("PD") e toxicidade foi previamente demonstrado em algumas classes de fármacos. Ver, por exemplo, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Câncer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispôs., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999). O enriquecimento isotópico de um fármaco pode ser usado, por exemplo, para (1) reduzir ou eliminar metabolitos indesejados, (2) aumentar a meia-vida do fármaco de origem, (3) diminuir o número de doses necessário para conseguir um efeito desejado, (4) diminuir a quantidade de uma dose 33 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ necessária para conseguir um efeito desejado, (5) aumentar a formação de metabolitos activos, se algum é formado, e/ou (6) diminuir a produção de metabolitos prejudiciais em tecidos específicos e/ou criar um fármaco mais eficaz e/ou um fármaco mais seguro para terapia de combinação, se a terapia de combinação for intencional ou não. A substituição de um átomo por um dos seus isótopos irá frequentemente resultar numa alteração na velocidade de uma reacção química. Este fenómeno é conhecido como Efeito Isotópico Cinético ("KIE"). Por exemplo, se uma ligação C-H é quebrada durante um passo determinante da velocidade numa reacção química (í.e., o passo com a energia de estado de transição mais elevada), a substituição por um deutério desse hidrogénio irá provocar uma diminuição na velocidade da reacção e o processo irá desacelerar. Este fenómeno é conhecido por Efeito Isotópico Cinético de Deutério ("DKIE"). (ver, e.g., Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)). A magnitude do DKIE pode ser expressa como a razão entre as velocidades de uma dada reacção na qual uma ligação C-H é quebrada, e a mesma reacção em que o hidrogénio é substituído por deutério. O DKIE pode variar desde cerca de 1 (nenhum efeito isotópico) até números muito grandes, tal como 50 ou mais, significando que a reacção pode ser cinquenta, ou mais, vezes mais lenta quando o deutério substitui o hidrogénio. Valores elevados de DKIE podem ser em parte devidos a um fenómeno conhecido como formação de túnel, que é uma consequência do princípio de incerteza. A formação de túnel é atribuída à pequena massa de um átomo de hidrogénio, e ocorre porque por vezes de podem formar estados de transição que envolvem um protão, na ausência da requerida energia de activação. Devido ao facto do deutério possuir mais massa que o hidrogénio, estatisticamente tem uma probabilidade muito mais baixa de sofrer este fenómeno. 0 trítio ("T") é um isótopo radioactivo do hidrogénio, utilizado em pesquisa, reactores de fusão, geradores de neutrões e radiofarmacêuticos. O trítio é um átomo de hidrogénio que possui 2 neutrões no núcleo e tem um peso 34 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ atómico próximo de 3. Ocorre naturalmente no ambiente em concentrações muito baixas, e é mais habitualmente encontrado como T2O. O tritio decai lentamente (meia-vida = 12,3 anos) e emite uma partícula beta de baixa energia que não consegue penetrar a camada exterior da pele humana. A exposição interna é o principal perigo associado a este isótopo, mas no entanto tem de ser ingerido em grandes quantidades para colocar um risco significativo para a saúde. Quando comparado com o deutério, uma menor quantidade de tritio tem de ser consumida antes de atingir um nível perigoso. A substituição por tritio ("T") do hidrogénio resulta numa ligação ainda mais forte do que a de deutério e origina efeitos isotópicos numericamente maiores. De modo similar, a substituição de isótopos por outros elementos, incluindo, mas não limitado a, 13C ou 14C por carbono, 33S, 34S ou 36S por enxofre, 1SN por azoto, e 170 ou 180 por oxigénio, irá proporcionar efeitos isotópicos cinéticos similares.
Por exemplo, o DKIE foi utilizado para diminuir a hepatotoxicidade do halotano, por meio da limitação presumida da produção de espécies reactivas tais como cloreto de trifluoroacetilo. No entanto, este método pode não ser aplicável a todas as classes de fármacos. Por exemplo, a incorporação de deutério pode conduzir a uma comutação metabólica. O conceito de comutação metabólica afirma que os xenogénios, quando sequestrados por enzimas de Fase I, podem ligar-se transientemente e re-ligar-se numa variedade de conformações antes da reacção química (e.g., oxidação). Esta hipótese é suportada pelo relativamente vasto tamanho das bolsas de ligação em muitas enzimas de Fase I e pela natureza promíscua de muitas reacções metabólicas. A comutação metabólica pode conduzir potencialmente a diferentes proporções de metabolitos conhecidos, assim como a metabolitos completamente novos. Este novo perfil metabólico pode transmitir mais ou menos toxicidade. O corpo animal expressa uma variedade de enzimas para o efeito de eliminar substâncias estranhas, tais como agentes terapêuticos, do seu sistema de circulação. Exemplos de tais enzimas incluem as enzimas do citocromo P450 ("CYPs"), esterases, proteases, redutases, desidrogenases e monoamina-oxidases, para reagir com e converter essas substâncias 35 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ estranhas em metabolitos ou intermediários mais polares, para excreção renal. Algumas das reacções metabólicas mais comuns dos compostos farmacêuticos envolvem a oxidação de uma ligação carbono-hidrogénio (C-H) a uma ligação pi carbono-oxigénio (C-O) ou carbono-carbono (C-C). Os metabolitos resultantes podem ser estáveis ou instáveis sob condições fisiológicas, e podem apresentar perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de toxicidade aguda e de longo prazo substancialmente diferentes em relação aos compostos de origem. Para muitos fármacos, tais oxidações são rápidas. Como tal, estes fármacos requerem frequentemente a administração de doses diárias múltiplas ou elevadas.
Portanto, o enriquecimento isotópico em certas posições de um composto aqui proporcionado irá produzir um KIE detectável que irá afectar os perfis farmacocinético, farmacológico e/ou toxicológico de um composto aqui proporcionado, em comparação com um composto similar tendo uma composição isotópica natural.
Preparação dos compostos
Os compostos aqui proporcionados estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reacções quimicas de rotina conhecidas do perito na especialidade. Os Esquemas gerais para a preparação de compostos exemplares são ilustrados em seguida:
Esquema 1: Preparação de compostos de Jbis-alquiltiopirimidina
36 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 2-(4-nitrobenzil)-4,6-bis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (1): 36 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ o2n
•COOCHj Cl o2n
COOCH3 SCHj 1 A uma suspensão de 4,6-dicloro-2-(4-nitrobenzil)-pirimidin-5-ilacetato de metilo (10,00 g, 28,08 mmol) em etanol (100 mL) adicionou-se tioureia (6,42 g, 84,30 mmol) e a suspensão resultante foi levada a refluxo durante 2 horas e depois arrefecida até temperatura ambiente antes de ser arrefecida a 4°C durante 18 horas. A resultante suspensão bege espessa foi filtrada e o bolo de filtração recolhido foi lavado em éter diisopropílico (100 mL) , filtrado e seco ao ar. O intermediário amarelo vivo de cloridrato de tiourónio assim obtido foi suspenso em água (40 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de sódio 3N até ser obtida uma solução limpida (30 mL) . Foi introduzido iodometano (5,25 mL, 84,30 mmol) e a resultante mistura reaccional foi vigorosamente agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A subsequente suspensão cinzenta foi filtrada e o bolo de filtração foi dissolvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e o filtrado foi tratado com éter diisopropilico até não ser observada mais precipitação. Os sólidos separados foram recolhidos por sucção e enxaguados com éter diisopropilico para proporcionar 2-(4-nitrobenzil)-4, 6-jbis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (1) como um pó branco (6,87 g, 86%). 2- (4-aminobenzil) -2- (4, 6-jbis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (2):
Uma suspensão do composto 1 (0,50 g, 1,32 mmol) em
metanol (15 mL) foi tratada com cloreto de amónio (0,27 g, 4,97 mmol), zinco em pó (0,93 g, 14,20 mmol) e água (1 mL). A 37 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ suspensão cinzenta subsequente foi aquecida a 80°C durante 1 hora e deixada arrefecer a temperatura ambiente. Juntou-se uma espátula de Celite e depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. O resíduo foi enxaquado com metanol e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar uma pasta branca que foi tomada em acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um óleo castanho claro. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 20% em hexanos proporcionou um óleo espesso que solidificou sob repouso a temperatura ambiente. A trituração com acetato de etilo e hexanos gerou 2-(4-aminobenzil)-4,6-bis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (2) como um pó branco que foi recolhido por sucção (0,43 g, 93%). ácido (4, 6-bís-tiometil-2 (4- (4-trifluorometilbenzoíl) amino-benzil)pirimidin-5-il)acético (3):
Uma solução do composto 2 (0,14 g, 0,40 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com trietilamina (0,06 mL, 0,44 mmol) e depois arrefecida num banho de gelo. A esta juntou-se cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo (0,07 mL, 0,44 mmol) gota a gota e a resultante mistura reaccional foi deixada aquecer até temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora a temperatura ambiente, a mistura reaccional foi repartida entre diclorometano e água. A camada orgânica separada foi lavada sequencialmente com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um pó branco, o qual foi triturado com diclorometano e éter diisopropílico e recolhido por sucção. Uma alíquota deste (0,11 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8 mL) e tratada com hidróxido de sódio IN (2 mL) seguido de etanol suficiente para conseguir uma mistura homogénea (ca. 0,5 mL). Após agitação durante 18 horas a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos in 38 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ vacuo e a suspensão branca assim obtida foi diluida com água (1 mL), arrefecida num banho de gelo, e acidificada com ácido clorídrico 3N até ficar ligeiramente acídica (pH ~5) . Os sólidos separados assim obtidos foram recolhidos por sucção, enxaguados com água, e secos sob vácuo para proporcionar ácido (4, 6-bis-tiometil-2(4-(4-trifluorometilbenzoí1)aminobenzil)-pirimidin-5-il)acético (3) (0,08 g, 80%) como um pó branco. 38 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ Esquema 2: Preparação de compostos assimétricos de Jbis-alquiltiopirimidina
Os compostos of fórmula 6 podem ser preparados por reacção do composto 4 com tioureia em metanol sob refluxo, tratando o produto com NaOH(aq) IN, seguido de acidificação com AcOH para proporcionar o composto 5. A basificação do composto 5, seguida de tratamento sequencial com 1 equivalente de cada um de diferentes agentes alquilantes deverá proporcionar compostos assimétricos em que R3a Φ R3b. As reacções subsequentes de acordo com o Esquema 1 anterior originam os compostos finais de fórmula 6. 02N'
Esquema 3: Preparação de compostos de 4-amino-6-tiopirimidina
SíOHcR1 :OOH
ncX?oocHS RS.. nr7r® NR7R® 9
Os compostos de fórmula 9 podem ser preparados através dos seguintes passos. A reacção do composto 4 com uma amina da fórmula HNR7R8 em acetonitrilo a temperatura ambiente proporciona compostos de fórmula 7, os quais podem ser convertidos em compostos de fórmula 8 (tioureia, MeOH, refluxo; depois NaOH IN, agente alquilante) e compostos de fórmula 9 tal como nos Esquemas 1 e/ou 2. 39 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Esquema 4: Preparação de compostos de 4-substituido-6-tiopirimidina adicionais
Os compostos de fórmula 12 podem ser preparados por substituição de (CH3C02) 2CHCH2C02CH3 com um composto de fórmula 10 no primeiro passo do Esquema 1. A reacção de compostos de fórmula 11 de acordo com os restantes passos do Esquema 1 irá proporcionar compostos de fórmula 12.
Preparação de compostos isotopicamente enriquecidos
Análogos isotopicamente enriquecidos dos compostos aqui proporcionados podem ser genericamente preparados de acordo com os procedimentos mostrados anteriormente, em que um ou mais dos reagentes utilizados é substituído por um reagente isotopicamente enriquecido. Reagentes isotopicamente enriquecidos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reacções químicas de rotina conhecidas do perito na especialidade. Os Esquemas gerais para a preparação de compostos isotopicamente enriquecidos exemplares são ilustrados em seguida:
Esquema 5: Preparação de análogos de deutério
EH OEl
EtO;C CQ2Et EtO^cl) O 15 O composto de fórmula 15 pode ser preparado, por exemplo, por esterificação do composto 13 comercialmente 40 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ disponível para ο composto 14, seguida de reacção do composto 14 com malonato de dietilo.
Os compostos de bis-alquiltiopirimidina deuterados são então preparados substituindo (CH3CO2) 2CHCH2CO2CH3 pelo composto 15 no primeiro passo do Esquema 1, como se mostra em seguida:
HN
HN
,COOH λ
Em alternativa, os compostos de bis-alquiltiopirimidina deuterados podem ser preparados a partir de iodometano-d3 ou bromometano-d3 comercialmente disponíveis, e seguindo os passos apropriados do Esquema 1, como se mostra em seguida:
NaSH CDjBr -- CD3SH
O deutério também pode ser incorporado nos compostos aqui proporcionados em várias posições possuindo um protão permutável (tal como a amina N-H e o hidroxilo O-H) via permuta de equilíbrio protão-deutério. Métodos de introdução de deutério através de permuta protão-deutério são conhecidos na especialidade. 41 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Esquema 6: Preparação de análogos de carbono 13
41 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ O 16
O
17
Et02C 18 O composto de fórmula 18 pode ser preparado, por exemplo, por esterificação do composto 16 comercialmente disponível para o composto 17, seguida de reacção do composto 17 com malonato de dietilo.
Os análogos de carbono-13 dos compostos de bis-alquil-tiopirimidina aqui proporcionados são então preparados por substituição de (CH3C02) 2CHCH2CO2CH3 com o composto 18 no primeiro passo do Esquema 1, como se mostra em seguida: x
Em alternativa, o processo do Esquema 6 pode ser utilizado para preparar análogos de carbono-13 adicionais dos compostos de bis-alquiltiopirimidina aqui proporcionados, utilizando os seguintes reagentes comercialmente disponíveis:
* = <3C
42 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Os processos dos Esquemas 5 e 6 são meros exemplos de procedimentos que podem ser utilizados para preparar análoqos isotopicamente enriquecidos dos compostos aqui proporcionados. Podem ser preparados análogos isotopicamente enriquecidos dos compostos aqui proporcionados adicionais, utilizando reacções químicas de rotina a partir de reagentes isotopicamente enriquecidos que estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por reacções químicas de rotina conhecidas do perito na especialidade.
Composições farmacêuticas É também aqui proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto aqui proporcionado, ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, como ingrediente farmacêutico activo, em combinação com um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do excipiente, em grande extensão, depende de factores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade do ingrediente activo, e da natureza da forma farmacêutica.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas em formas farmacêuticas unitárias ou em formas farmacêuticas múltiplas. As formas farmacêuticas unitárias, tal como aqui utilizado, referem-se a unidades fisicamente discretas para administração a sujeitos humanos e animais e embalados individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do(s) ingrediente(s) activo(s) suficiente para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com os requeridos transportadores ou excipientes farmacêuticos. Exemplos de formas farmacêuticas unitária incluem ampolas, seringas e comprimidos e cápsulas embalados individualmente. As formas farmacêuticas unitárias podem ser administradas em suas fracções ou múltiplos. Uma forma farmacêutica múltipla é uma pluralidade de formas farmacêuticas unitárias idênticas embaladas num único recipiente para ser administrada em forma farmacêutica unitária segregada. Exemplos de formas farmacêuticas múltiplas incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas, ou garrafas de quartilho ou galão. 43 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Os compostos aqui proporcionados podem ser administrados isolados, ou em combinação com um ou mais outros compostos aqui proporcionados, um ou mais outros ingredientes activos. As composições farmacêuticas que compreendem um composto aqui proporcionado podem ser formuladas em várias formas farmacêuticas para administração oral, parentérica e tópica. As composições farmacêuticas podem também ser formuladas como uma forma farmacêutica de libertação modificada, incluindo libertação retardada, extendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, orientada e programada, e formas farmacêuticas de retenção gástrica. Estas formas farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos do perito na especialidade (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Mareei Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas de uma vez, ou múltiplas vezes a intervalos de tempo. Deve ser entendido que a dosagem precisa e a duração do tratamento podem variar com a idade, peso e estado do paciente a ser tratado, e podem ser determinadas empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de testes ou dados de diagnóstico in vivo ou in vitro. Deve ser ainda entendido que para qualquer indivíduo particular devem ser ajustados regimes de dosagem específicos ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações. A. Administração oral
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas em formas farmacêuticas sólidas, semi-sólidas ou liquidas para administração oral. Tal como aqui utilizado, administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. Formas farmacêuticas orais adequadas incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, cápsulas, pílulas, trociscos, rebuçados, pastilhas, hóstias, peletes, pastilha elástica medicada, grânulos, pós a granel, pós ou grânulos 44 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ efervescentes ou não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, soluções, bolachas, confeitos, elixires e xaropes. Para além do(s) ingrediente(s) activo(s), as composições farmacêuticas podem conter um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, aglutinantes, inertes, diluentes, desintegrantes, agentes molhantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, inibidores de migração de corante, agentes edulcorantes, e agentes aromatizantes.
Aglutinantes ou granuladores conferem coesividade a um comprimido, para assegurar que o comprimido permanece intacto após a compressão. Aglutinantes ou granuladores adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado (e.g., STARCH 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarose, glucose, dextrose, melaços e lactose; gomas naturais e sintéticas, tais como goma arábica, ácido alginico, alginatos, extracto de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalactana de lariço, goma adragante em pó e goma guar; celuloses, tais como etilcelulose, acetato de celulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e suas misturas. Inertes adequados incluem, mas não estão limitados a, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulino, manitol, ácido silicico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e suas misturas. O aglutinante ou inerte pode estar presente de cerca de 50 a cerca de 99% em peso nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas.
Diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Certos diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem conferir 45 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ propriedades a alguns comprimidos prensados que permitem a desintegração na boca por mastigação. Tais comprimidos prensados podem ser utilizados como comprimidos mastigáveis.
Desintegrantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ágar; bentonite; celuloses, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de permuta catiónica; ácido algínico; gomas, tais como goma guar e Veegum HV; polpa de citrino; celuloses reticuladas, tais como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, tal como amidoglicolato de sódio; polacrilina de potássio; amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de mandioca e amido pré-gelatinizado; argilas; alginas; e suas misturas. A quantidade de desintegrante nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas varia consoante o tipo de formulação, e é prontamente discernivel para as pessoas competentes na matéria. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso de um desintegrante.
Lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como beenato de glicerol e polietilenoglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; estearatos de zinco; oleato de etilo; laureato de etilo; ágar; amido; lycopodium; silica ou géis de silica, tais como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); e suas misturas. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem conter de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um lubrificante.
Deslizantes adequados incluem dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), e talco isento de amianto. Agentes corantes incluem qualquer dos corantes FD&C aprovados, certificados e solúveis em água, e corantes FD&C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina, e lacas corantes e suas misturas. Uma laca corante é 46 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ a combinação por adsorção de um corante solúvel em água com um hidróxido de um metal pesado, resultando numa forma insolúvel do corante. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas, tais como frutos, e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável, tal como hortelã pimenta e salicilato de metilo. Agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina, e edulcorantes artificiais, tais como sacarina e aspartame. Agentes emulsionantes adequados incluem gelatina, goma arábica, goma adragante, bentonite, e tensioactivos, tais como monooleato de polioxietileno-sorbitano (TWEEN® 20), monooleato de polioxietileno-sorbitano 80 (TWEEN® 80) e oleato de trietanolamina. Agentes suspensores e dispersantes incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, goma adragante, Veegum, goma arábica, carbometilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Conservantes incluem glicerina, metil- e propil-parabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Agentes molhantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenoglicol, e éter polioxietilenolaurílico. Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.
Deve ser entendido que muitos transportadores e excipientes podem servir diversas funções, mesmo dentro da mesma formulação.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas como comprimidos prensados, triturados de comprimidos, rebuçados mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos prensados múltiplos, ou comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com açúcar ou revestidos com película. Os comprimidos com revestimento entérico são comprimidos prensados revestidos com substâncias que resistem à acção do ácido do estômago mas que se dissolvem ou desintegram no intestino, protegendo assim os ingredientes activos do ambiente acídico do estômago. Revestimentos entéricos incluem, mas não estão limitados a, 47 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ ácidos gordos, gorduras, salicilato de fenilo, ceras, goma-laca, goma-laca amoniada, e acetatoftalatos de celulose. Os comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos prensados rodeados por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico para encobrir sabores ou odores objectáveis e proteger os comprimidos da oxidação. Os comprimidos revestidos com pelicula são comprimidos prensados que são cobertos por uma camada fina ou pelicula de um material solúvel em água. Revestimentos de pelicula incluem, mas não estão limitados a, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietilenoglicol 4000, e acetatoftalato de celulose. O revestimento de pelicula confere as mesmas caracteristicas gerais do revestimento com açúcar. Comprimidos prensados múltiplos são comprimidos prensados feitos por mais do que um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas, e comprimidos revestidos por prensagem ou revestidos a seco.
As formas farmacêuticas em comprimidos podem ser preparadas a partir do ingrediente activo em forma pulverizada, cristalina ou granular, isolado ou em combinação com um ou mais transportadores ou excipientes aqui descritos, incluindo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de libertação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Agentes aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e rebuçados mastigáveis.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas como cápsulas moles ou duras, as quais podem ser feitas a partir de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como cápsula cheia a seco (DFC), consiste em duas secções, uma deslizando sobre a outra, encerrando assim completamente o ingrediente activo. A cápsula de gelatina mole (SEC) é um invólucro globular mole, tal como um invólucro de gelatina, o qual é plastificado por meio da adição de glicerina, sorbitol ou um poliol similar. Os invólucros de gelatina mole podem conter um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos. Os conservantes adequados são os aqui descritos, incluindo metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. As formas farmacêuticas líquidas, semi-sólidas e sólidas aqui proporcionadas podem ser encapsuladas numa cápsula. Formas farmacêuticas líquidas e 48 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ semi-sólidas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicéridos. Cápsulas contendo tais soluções podem ser preparadas como descrito nas Patentes U.S. Nos. 4,328,245; 4,409,239; e 4,410,545. As cápsulas podem também ser revestidas como é conhecido dos peritos na especialidade de modo a modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas em formas farmacêuticas liquidas e semi-sólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um liquido é disperso sob a forma de pequenos glóbulos através de outro liquido, que pode ser de óleo-em-água ou água-em-óleo. As emulsões podem incluir líquidos ou solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis, agente emulsionante e conservante. As suspensões podem incluir um agente suspensor e um conservante farmaceuticamente aceitáveis. As soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um di(alquilo inferior)acetal de um aldeído de alquilo inferior, e.g., dietilacetal de acetaldeído; e um solvente miscível em água possuindo um ou mais grupos hidroxilo, tal como propilenoglicol e etanol. Os elixires são soluções hidroalcoólicas límpidas e adoçadas. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem também conter um conservante. Para uma forma farmacêutica líquida, por exemplo, uma solução num polietileno-glicol pode ser diluído com uma quantidade suficiente de um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, e.g., água, para ser medido convenientemente para administração.
Outras formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas úteis incluem, mas não estão limitadas a, as que contêm o(s) ingrediente(s) activo(s) aqui proporcionados, e um mono- ou poli-alquilenoglicol dialquilado, incluindo 1,2-dimetoxi-metano, diglima, triglima, tetraglima, éter polietileno-gi icol-350-dimetílico, éter polietilenoglicol-550-dimetílico, éter polietilenoglicol-750-dimetílico, em que 350, 550 e 750 se refere ao peso molecular médio aproximado do polietileno-glicol. Estas formulações podem ainda compreender um ou mais anti-oxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), 49 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ hidroxianisole butilado (ΒΗΑ), gaiato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiónico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração oral podem também ser fornecidas sob a forma de lipossomas, micelas, microesferas ou nano-sistemas. As formas farmacêuticas micelares podem ser preparadas tal como descrito na Pat. U.S. No. 6,350,458.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser fornecidas como grânulos ou pós não efervescentes ou efervescentes, para serem reconstituídos numa forma farmacêutica liquida. Os transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, edulcorantes e agentes molhantes. Os transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.
Podem ser utilizados agentes corantes e aromatizantes em todas as anteriores formas farmacêuticas.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como formas farmacêuticas de libertação imediata ou modificada, incluindo formas de libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser co-formuladas com outros ingredientes activos que não prejudiquem a desejada acção terapêutica, ou com substâncias que suplementem a acção desejada, tais como anti-ácidos, inibidores da bomba de protões e antagonistas do receptor de H2. B. Administração parentérica
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas parentericamente por injecção, infusão ou 50 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ implantação, para administração local ou sistémica. A administração parentérica, tal como aqui utilizado, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas em quaisquer formas farmacêuticas que sejam adequadas para administração parentérica, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, micro-esferas, nano-sistemas e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em liquido antes da injecção. Tais formas farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade da ciência farmacêutica (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
As composições farmacêuticas destinadas a administração parentérica podem incluir um ou mais transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitado a, veículos aquosos, veículos miscíveis em áqua, veículos não aquosos, agentes ou conservantes anti-microbianos contra o crescimento de micro-organismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotónicos, agentes tamponantes, anti-oxidantes, anestésicos locais, agentes suspensores e dispersantes, agentes molhantes ou emulsionantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espessantes, agentes de ajuste de pH e gases inertes.
Veículos aquosos adequados incluem, mas não estão limitados a, água, salino, salino fisiológico ou salino tamponado com fosfato (PBS), cloreto de sódio para injecção, solução de Ringers para injecção, dextrose isotónica para injecção, água esterilizada para injecção, dextrose e solução de Ringers lactada para injecção. Veículos não aquosos incluem, mas não estão limitados a, óleos não voláteis de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, azeite, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenadas, óleo de soja hidrogenado, triglicéridos de cadeia média de óleo de côco e óleo de 51 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ semente de palma. Veículos miscíveis em água incluem, mas não estão limitados a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenoglicol líquido (e.g., polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetil-acetamida e dimetilsulfóxido.
Agentes ou conservantes antimicrobianos adequados incluem, mas não estão limitados a, fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo e propilo, timerosal, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, metil- e propil-parabenos e ácido sórbico. Agentes isotónicos adequados incluem, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, glicerina e dextrose. Agentes tamponantes adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfato e citrato. Anti-oxidantes adequados são os aqui descritos, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais adequados incluem, mas não estão limitados a, cloridrato de procaína. Agentes suspensores e dispersantes adequados são os tal como aqui descritos, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes emulsionantes adequados incluem os aqui descritos, incluindo monolaurato de polioxietileno-sorbitano, monooleato de polioxietileno-sorbitano 80 e oleato de trietanolamina. Agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, mas não estão limitados a, EDTA. Agentes de ajuste de pH adequados incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido láctico. Agentes complexantes adequados incluem, mas não estão limitados a, ciclodextrinas, incluindo alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e éter sulfobutílico 7-beta-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS). como
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas para administração de dosagem única ou múltipla. As formulações de dosagem única são embaladas numa ampola, um frasco ou uma seringa. As formulações parentéricas de dosagem múltipla têm de conter um agente antimicrobiano a concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parentéricas têm de ser estéreis, como é conhecido e praticado na especialidade. 52 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Numa concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como soluções estéreis prontas a utilizar. Noutra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como produtos estéreis secos solúveis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, para serem reconstituídos com um veículo antes de utilização. Ainda noutra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como suspensões estéreis prontas a utilizar. Ainda noutra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como produtos estéreis secos insolúveis, para serem reconstituídos com um veículo antes de utilização. Ainda noutra concretização, as composições farmacêuticas são proporcionadas como emulsões estéreis prontas a utilizar.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como formas farmacêuticas de libertação imediata ou modificada, incluindo formas de libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Numa concretização, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são dispersas numa matriz interna sólida, que é rodeada por uma membrana polimérica exterior que é insolúvel nos fluidos corporais mas permite que o ingrediente activo nas composições farmacêuticas se difunda através dela.
Matrizes internas adequadas incluem polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, policloreto de vinilo plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrófilos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colagénio, álcool polivinílico reticulado e poliacetato de vinilo reticulado parcialmente hidrolisado.
Membranas poliméricas externas adequadas incluem polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, 53 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, borracha de neopreno, polietileno clorado, policloreto de vinilo, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero de politereftalato de etileno, borracha de butilo, borrachas de epicloridrina, copolimero de etileno/álcool vinilico, terpolimero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinilico e copolimero de etileno/viniloxietanol. C. Administração tópica
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas topicamente para a pele, orifícios ou mucosas. A administração tópica, tal como aqui utilizado, inclui administração (intra)dérmica, conjuntival, intra-corneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, ureteral, respiratória e rectal.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas em quaisquer formas farmacêuticas que sejam adequadas para administração tópica para efeito local ou sistémico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, unguentos, pós pulverizados, emplastros, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ligaduras, pensos dérmicos. A formulação tópica das composições farmacêuticas aqui proporcionadas pode também compreender lipossomas, micelas, micro-esferas, nano-sistemas e suas misturas.
Transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para utilização nas formulações tópicas aqui proporcionadas incluem, mas não estão limitados a, veiculos aquosos, veiculos misciveis em água, veiculos não aquosos, agentes ou conservantes antimicrobianos contra o crescimento de micro-organismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotónicos, agentes tamponantes, anti-oxidantes, anestésicos locais, agentes suspensores e dispersantes, agentes molhantes ou emulsionantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, melhoradores de penetração, crioprotectores, lioprotectores, agentes espessantes e gases inertes. 54 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
As composições farmacêuticas podem também ser administradas topicamente por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecções com micro-agulha ou sem agulha, tais como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OR).
As composições farmacêuticas agui proporcionadas podem ser fornecidas sob as formas de unguentos, cremes e géis. Veículos para unguento adequados incluem bases oleaginosas ou de hidrocarboneto, incluindo banha, banha benzoinada, azeite, óleo de semente de algodão, vaselina branca e plastibase; bases emulsionáveis ou de absorção, tais como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxi-estearina e lanolina anidra; bases removíveis em água, tais como unguento hidrófilo; bases de unguento solúveis em água, incluindo polietilenoglicóis de peso molecular variável; bases de emulsão, quer de emulsões de água-em-óleo (W/O) quer de emulsões de óleo-em-água (O/W), incluindo álcool cetílico, mono-estearato de glicerilo, lanolina e ácido esteárico (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Estes veículos são emolientes mas geralmente requerem a adição de anti-oxidantes e conservantes. A base de creme adequada pode ser de óleo-em-água ou de água-em-óleo. Os veículos para creme podem ser laváveis com água, e conter uma fase de óleo, um emulsionante e uma fase aquosa. A fase de óleo também é chamada "fase interna", a qual é geralmente compreendida por vaselina e um álcool gordo tal como álcool cetílico ou estearílico. A fase aquosa, normalmente mas não necessariamente, excede a fase de óleo em volume, e geralmente contém um humectante. O emulsionante numa formulação de creme pode ser um tensioactivo não iónico, aniónico, catiónico ou anfotérico.
Os géis são sistemas semi-sólidos do tipo suspensão. Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas de modo substancialmente uniforme através do transportador líquido. Agentes gelificantes adequados incluem polímeros de ácido acrílico reticulado, tais como carbomeros, carboxipolialquilenos, Carbopol®; polímeros hidrófilos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e álcool polivinílico; polímeros 55 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulose e metilcelulose; gomas, tais como goma adragante e goma xantana; alginato de sódio e gelatina. De modo a preparar um gel uniforme, podem ser adicionados agentes dispersantes tais como álcool ou glicerina, ou o agente gelificante pode ser disperso por trituração, mistura mecânica e/ou agitação.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas rectalmente, uretralmente, vaginalmente ou perivaginalmente sob a forma de supositórios, pessários, velas, emplastros ou cataplasmas, pastas, pós, pensos, cremes, argamassas, contraceptivos, unguentos, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, sprays ou clisteres. Estas formas farmacêuticas podem ser fabricadas utilizando processos convencionais, tal como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Os supositórios rectais, uretrais e vaginais são corpos sólidos para inserção nos orifícios corporais, que são sólidos a temperaturas ordinárias mas que fundem ou amolecem à temperatura do corpo para libertar o(s) ingrediente (s) activo(s) dentro dos orifícios. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios rectais e vaginais incluem veículos, tais como agentes endurecedores, que produzem um ponto de fusão próximo da temperatura corporal, quando formulados com as composições farmacêuticas aqui proporcionadas; e anti-oxidantes tais como aqui descritos, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau (óleo de theobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenoglicol), espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e tri-glicéridos de ácidos gordos, hidrogéis, tais como álcool polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, ácido poliacrílico; gelatina glicerinada. Podem ser utilizadas combinações dos vários veículos. Os supositórios rectais e vaginais podem ser preparados através do método de compressão ou por moldagem. O peso típico de um supositório rectal e vaginal é de cerca de 2 a 3 g. 56 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas oftalmicamente sob a forma de soluções, suspensões, unguentos, emulsões, soluções formadoras de gel, pós para soluções, géis, inserções oculares e implantes.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas intranasalmente ou por inalação para o tracto respiratório. As composições farmacêuticas podem ser proporcionadas sob a forma de um aerossol ou solução para entrega utilizando um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, tal como um atomizador que utilize electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, isolado ou em combinação com um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem ser proporcionadas como um pó seco para insuflação, isolado ou em combinação com um transportador inerte tal como lactose ou fosfolipidos; e gotas nasais. Para utilização intranasal o pó pode compreender um agente bioadesivo, incluindo quitosano ou ciclodextrina.
Soluções ou suspensões para utilização num recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar ou prolongar a libertação do ingrediente activo aqui proporcionado, um propulsor como solvente; e/ou um tensioactivo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser micronizadas até uma dimensão adequada para entrega por inalação, tal como 50 micrómetros ou menor, ou 10 micrómetros ou menor. As partículas de tais dimensões tem de ser preparadas utilizando um método de cominuição conhecido dos peritos na especialidade, tal como trituração a jacto em espiral, trituração a jacto em leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartícuias, homogeneização a pressão elevada, ou secagem por aspersão. Cápsulas, blísteres e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura de pós das composições farmacêuticas aqui proporcionadas; uma base de pó adequada, tal como lactose ou 57 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ amido; e um modificador de desempenho, tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar sob a forma do mono-hidrato. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração inalada/intranasal podem ainda compreender um aroma adequado, tal como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata ou libertação modificada, incluindo libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada. D. Libertação modificada
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser formuladas como uma forma farmacêutica de libertação modificada. Tal como aqui utilizado, o termo "libertação modificada" refere-se a uma forma farmacêutica em que a velocidade ou local de libertação do(s) ingrediente(s) activo(s) é diferente da de uma forma farmacêutica imediata quando administrada pela mesma via. As formas farmacêuticas de libertação modificada incluem formas farmacêuticas de libertação retardada, extendida, prolongada, sustentada, pulsátil ou pulsada, controlada, acelerada e rápida, dirigida, programada e de retenção gástrica. As composições farmacêuticas nas formas farmacêuticas de libertação modificada podem ser preparadas utilizando uma variedade de dispositivos de libertação modificada e métodos conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo, mas não limitado a, dispositivos de libertação controlada de matriz, dispositivos osmóticos de libertação controlada, dispositivos de libertação controlada multiparticulados, resinas de permuta iónica, revestimentos entéricos, revestimentos em multicamada, micro-esferas, lipossomas e suas combinações. A velocidade de libertação do(s) ingrediente(s) activo(s) também pode ser modificada pela variação dos tamanhos de partícula e polimorfismo do(s) ingrediente(s) activo(s). 58 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Exemplos de libertação modificada incluem, mas não estão 58 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ limitados 3,916,899; 5,059,595; 5,354,556; 5,922,356; 6,087,324; 6,267,981; 6,699,500. a, os descritos nas Pat. 3,536,809; 5,591,767; 5,639,480; 5,972,891; 6,113,943; 6, 376, 461; 3,598,123; 5,120,548; 5,733,566; 5,980,945; 6,197,350; 6,419,961; U.S. N.os 4,008,719; 5, 073,543; 5,739,108; 5,993,855; 6, 248,363; 6,589,548; 3,845,770; 5,674,533; 5,639,476; 5,891,474; 6,045,830; 6,264,970; 6,613,358; e 1. Dispositivos de libertação controlada de matriz
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas numa forma farmacêutica de libertação modificada podem ser fabricadas utilizando um dispositivo de libertação controlada de matriz conhecido dos peritos na especialidade (ver, Takada et ai. em "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Matiowitz ed., Wiley, 1999).
Numa concretização, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas numa forma farmacêutica de libertação modificada são fabricadas utilizando um dispositivo de matriz erodivel, o qual é dilatável em água, erodivel, ou polímeros solúveis, incluindo polímeros sintéticos, e polímeros de ocorrência natural e derivados, tais como polissacáridos e proteínas.
Materiais úteis na formação de uma matriz erodivel incluem, mas não estão limitados a, quitina, quitosano, dextrano e pululano; goma de ágar, goma arábica, goma karaya, goma de alfarroba, goma adragante, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma xantana e escleroglucano; amidos, tais como dextrina e maltodextrina; colóides hidrófilos, tais como pectina; fosfatidos, tais como lecitina; alginatos; alginato de propilenoglicol; gelatina; colagénio; e celulósicos, tais como etilcelulose (EC), metiletilcelulose (MEC), carboxi-metilcelulose (CMC), CMEC, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetato de celulose (CA) , propionato de celulose (CP), butirato de celulose (CB), acetatobutirato de celulose (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil-metilcelulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetatotrimelitato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAT) e etil-hidroxietil- 59 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ celulose (EHEC); polivinilpirrolidona; álcool polivinílico; acetato de polivinilo; ésteres glicerílicos de ácido gordo; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrilico ou ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato); polilactidos; copolímeros de ácido L-glutâmico e L-glutamato de etilo; copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; e outros derivados de ácido acrílico, tais como homopolímeros e copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, (2-dimetilaminoetil) -metacrilato e cloreto de (trimetilaminoetil)metacrilato.
Noutra concretização, as composições farmacêuticas são formuladas com um dispositivo de matriz não erodível. 0(s) ingrediente(s) activo(s) é dissolvido ou disperso numa matriz inerte e é libertado principalmente por difusão através da matriz inerte assim que administrado. Os materiais adequados para utilização como dispositivo de matriz não erodível incluem, mas não estão limitados a, plásticos insolúveis, tais como polietileno, polipropileno, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polimetacrilato de metilo, polimetacrilato de butilo, polietileno clorado, policloreto de vinilo, copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, ionómero de politereftalato de etileno, borracha de butilo, borrachas de epicloridrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico, e copolímero de etileno/viniloxietanol, policloreto de vinilo, nylon plastificado, politereftalato de etileno plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone; e polímeros hidrófilos, tais como etilcelulose, acetato de celulose, crospovidona, e poliacetato de vinilo parcialmente hidrolizado e reticulado; e compostos gordos, tais como cera de carnaúba, cera microcristalina e triglicéridos.
Num sistema de libertação controlada de matriz, a desejada cinética de libertação pode ser controlada, por 60 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ exemplo, via tipo de polímero empregue, viscosidade do polímero, tamanho de partícula do polímero e/ou ingrediente(s) activo(s), razão do(s) ingrediente(s) activo(s) versus polímero, e outros excipientes nas composições.
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas numa forma farmacêutica de libertação modificada podem ser preparadas por meio de processos conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo compressão directa, granulação seca ou húmida seguida de compressão, granulação em fundido seguida de compressão. 2. Dispositivos osmóticos de libertação controlada
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas numa forma farmacêutica de libertação modificada podem ser fabricadas utilizando um dispositivo osmótico de libertação controlada, incluindo sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT) e sistema de núcleo de extrusão (ECS). Em geral, tais dispositivos possuem pelo menos dois componentes: (a) o núcleo que contém o(s) ingrediente(s) activo(s) e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos uma porta de entrega, que encapsula o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo de água para o núcleo a partir de um ambiente aquoso de utilização de modo a provocar a libertação de droga por extrusão através da(s) porta(s) de entrega.
Para além do(s) ingrediente(s) activo(s), o núcleo do dispositivo osmótico inclui opcionalmente um agente osmótico, que cria uma força motora para o transporte de água a partir do ambiente de utilização para o núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos de polímeros hidrófilos dilatáveis em água, que são também referidos como "osmopolímeros" e "hidrogéis", inclui, mas não limitada a, polímeros hidrófilos vinílicos e acrílicos, polissacáridos tais como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenoglicol (PEG), polipropilenoglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxi-etilo), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP com monómeros hidrófobos tais como metacrilato de metilo e 61 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose de sódio, carragenano, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC) , hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) e carboxietilcelulose (CEC), alginato de sódio, policarbófilo, gelatina, goma xantana e amidoglicolato de sódio. A outra classe de agentes osmóticos é a dos osmógenos, que são capazes de embeber água para afectar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circundante. Osmógenos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais inorgânicos, tais como sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de litio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de litio, cloreto de potássio e sulfato de sódio; açúcares, tais como dextrose, frutose, glucose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trealose e xilitol; ácidos orgânicos, tais como ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido citrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-toluenossulfónico, ácido succinico e ácido tartárico; ureia; e suas misturas.
Podem ser empregues agentes osmóticos de diferentes velocidades de dissolução para influenciar quão rapidamente o(s) ingrediente(s) activo(s) é inicialmente dispensado a partir da forma farmacêutica. Por exemplo, podem ser utilizados açúcares amorfos, tais como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar uma entrega mais rápida durante o primeiro par de horas, para prontamente produzir o desejado efeito terapêutico, e gradual e continuamente libertar a quantidade remanescente para manter o desejado nivel de efeito terapêutico ou profiláctico ao longo de um periodo de tempo prolongado. Neste caso, o(s) ingrediente (s) activo(s) é libertado a uma velocidade tal que substitui a quantidade de ingrediente activo metabolizado e excretado. O núcleo pode também incluir uma ampla variedade de outros excipientes e transportadores tal como aqui descritos para melhorar o desempenho da forma farmacêutica ou para promover a estabilidade ou o processamento. 62 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Os materiais úteis para formar a membrana semi-permeável incluem várias qualidades de derivados acrilicos, vinilicos, de éteres, poliamidas, poliésteres e celulósicos que são permeáveis à água e insolúveis em água aos valores de pH fisiologicamente relevantes, ou que são susceptiveis de ser tornados insolúveis em água por alteração química, tal como por reticulação. Exemplos de polímeros adequados úteis na formação do revestimentos incluem acetato de celulose (CA) plastificado, não plastificado e reforçado, diacetato de celulose, triacetato de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, acetatobutirato de celulose (CAB), etilcarbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, acetatotrimelitato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etilcarbonato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de CA, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-tolueno-sulfonato de CA, acetato de ágar, triacetato de amilose, acetato de beta-glucano, triacetato de beta-glucano, dimetilacetato de acetaldeído, triacetato de goma de alfarroba, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos e ésteres poli(acrílicos) e ácidos e ésteres poli(metacrílicos) e seus copolímeros, amido, dextrano, dextrina, quitosano, colagénio, gelatina, polialcenos, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poli-halogenetos de vinilo, poliésteres e poliéteres de vinilo, ceras naturais e ceras sintéticas. A membrana semi-permeável também pode ser uma membrana microporosa hidrófoba, em que os poros são substancialmente preenchidos com um gás e não são molhados pelo meio aquoso mas são permeáveis ao vapor de água, tal como divulgado na Pat. U.S. No. 5,798,119. Tais membranas hidrófobas mas permeáveis ao vapor de água são tipicamente compostas por polímeros hidrófobos tais como polialcenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, poli-halogenetos de vinilo, polifluoreto de vinilideno, poliésteres e poliéteres de vinilo, ceras naturais e ceras sintéticas. A(s) porta(s) de entrega na membrana semi-permeável pode(m) ser formada(s) após revestimento por perfuração 63 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ mecânica ou a laser. A(s) porta(s) de entrega também pode(m) ser formada (s) in situ por erosão de um tampão de material solúvel em água ou por ruptura de uma porção mais fina da membrana sobre uma indentação no núcleo. Além disso, as portas de entrega podem ser formadas durante o processo de revestimento, tal como no caso dos revestimentos de membrana assimétrica do tipo divulgado nas Pat. U.S. Nos. 5,612,059 e 5,698,220. A quantidade total de ingrediente(s) activo(s) libertada e a velocidade de libertação podem ser substancialmente moduladas via espessura e porosidade da membrana semi-permeável, composição do núcleo, e número, dimensão e posição das portas de entrega.
As composições farmacêuticas numa forma farmacêutica osmótica de libertação controlada podem ainda compreender excipientes convencionais adicionais, tal como aqui descrito, para promover o desempenho ou o processamento da formulação.
As formas farmacêuticas osmóticas de libertação controlada podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos dos peritos na especialidade (ver, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas como forma farmacêutica AMT de libertação controlada, que compreendem uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo, que compreende o(s) ingrediente(s) activo(s) e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ver, Pat. U.S. No. 5,612,059 e WO 2002/17918. As formas farmacêuticas AMT de libertação controlada podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo compressão directa, granulação seca, granulação húmida, e método de revestimento por imersão.
Em certas concretizações, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas são formuladas como formas farmacêuticas 64 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ ESC de libertação controlada, que compreendem uma membrana osmótica que reveste um núcleo que compreende o(s) ingrediente(s) activo(s), hidroxietilcelulose e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 3. Dispositivos multiparticulados de libertação controlada
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas numa forma farmacêutica de libertação modificada podem ser fabricadas num dispositivo multiparticulado de libertação controlada, que compreende uma multiplicidade de partículas, grânulos ou peletes, variando de cerca de 10 ym a cerca de 3 mm, de cerca de 50 ym a cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 100 ym a 1 mm em diâmetro. Tais multiparticulados podem ser produzidos por meio de processos conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo granulação seca e húmida, extrusão/esferonização, compactação a rolo, congelamento fundido, e por revestimento por spray de núcleos de semente. Ver, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Mareei Dekker: 1994; e Pharmaceutical Pelletization Technology;
Mareei Dekker: 1989.
Outros excipientes tal como aqui descritos podem ser misturados com as composições farmacêuticas para ajudar no processamento e formação dos multiparticulados. As partículas resultantes podem elas próprias constituir o dispositivo multiparticulado ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de película, tais como polímeros entéricos, polímeros dilatáveis em água e polímeros solúveis em água. Os multiparticulados podem ser processados adicionalmente como uma cápsula ou um comprimido. 4. Libertação dirigida
As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem também ser formuladas para serem dirigidas para um tecido, receptor ou outra área particular do corpo do sujeito a ser tratado, incluindo sistemas de entrega baseados em lipossomas, eritrócitos re-selados e anticorpos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, Pat. U.S. Nos. 6, 316, 652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6, 120,751; 6, 071,495; 6, 060,082; 6, 048,736; 6, 039, 975; 65 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; e 5,709,874. Métodos de utilização
As desordens e doenças tratáveis com um ou mais dos compostos aqui proporcionados incluem, mas não estão limitadas a, (1) doenças inflamatórias ou alérgicas, incluindo anafilaxia sistémica e desordens de hipersensibilidade, dermatite atópica, urticária, alergia a drogas, alergia a picadas de insecto, alergias alimentares (incluindo doença celiaca e similares) e mastocitose; (2) doenças inflamatórias do intestino, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, ileite e enterite; (3) vasculite e síndroma de Behcet; (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, incluindo dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, urticária, patologias cutâneas virais incluindo as derivadas de papilomavírus humano, infecção por HIV ou RLV, patologias cutâneas bacterianas, fungais e outras parasitárias, e lúpus eritematoso cutâneo; (5) asma e doenças respiratórias alérgicas, incluindo asma alérgica, asma induzida por exercício, rinite alérgica, otite média, conjuntivite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade e doença pulmonar obstrutiva crónica; (6) doenças autoimunes, incluindo artrite (incluindo reumatóide e psoriática), lúpus eritematoso sistémico, diabetes do tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, doença de Graves e glomerulonefrite; (7) rejeição de enxerto (incluindo rejeição de aloenxerto e doença do enxerto contra o hospedeiro), e.g., rejeição de enxerto da pele, rejeição de enxerto de órgão sólido, rejeição de enxerto de medula óssea; (8) febre; (9) desordens cardiovasculares, incluindo falha cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina de peito, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, falha cardíaca congestiva, aterosclerose, doença das artérias coronárias, restenose e estenose vascular; (10) desordens cerebrovasculares, incluindo lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão isquémica e aneurisma; (11) cancros da mama, pele, próstata, colo do útero, útero, ovário, testículo, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral, cólon e tracto gastrointestinal (e.g., esófago, estômago, pâncreas), cérebro, tiróide, sangue e sistema linfático; (12) fibrose, 66 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ doença do tecido conjuntivo e sarcoidose, (13) problemas genitais e reprodutores, incluindo disfunção eréctil; (14) doenças gastrointestinais, incluindo gastrite, úlceras, náuseas, pancreatite e vómitos; (15) desordens neurológicas, incluindo doença de Alzheimer; (16) desordens do sono, incluindo insónia, narcolepsia, síndroma de apneia do sono e síndroma de Pickwick; (17) dor; (18) desordens renais; (19) desordens oculares, incluindo glaucoma; e (20) doenças infecciosas, incluindo VIH.
Em certas concretizações, a doença é seleccionada do grupo que consiste em asma, asma alérgica, asma induzida por exercício, rinite alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contacto, dermatite de contacto, conjuntivite, conjuntivite alérgica, bronquite eosinófila, alergias alimentares, gastroenterite eosinófila, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, mastocitose, síndroma de hiper IgE, lúpus eritematoso sistémico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndroma de Churg-Strauss, sinusite, leucemia basófila, urticária crónica, leucocitose basófila, psoríase, eczema, DPOC (desordem pulmonar obstrutiva crónica), artrite, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
Em certas concretizações, a doença é asma, asma induzida por exercício, rinite alérgica, dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crónica ou conjuntivite alérgica.
Em certas concretizações, a doença é síndroma de Churg-Strauss ou sinusite.
Dependendo da doença a ser tratada e do estado clínico do sujeito, os compostos ou composições aqui proporcionados podem ser administrados pelas vias de administração oral, parentérica (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injecção ou infusão intracisternal, injecção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, rectal, sublingual ou tópica (e.g., transdérmica ou local), e podem ser formulados, isolados ou em conjunto, numa unidade de dosagem adequada com transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente 67 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ aceitáveis apropriados para cada via de administração. Também é proporcionada a administração dos compostos aqui proporcionados numa formulação de depósito, na qual o ingrediente activo é libertado ao longo de um período de tempo pré-definido.
No tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de asma, asma induzida por exercício, rinite alérgica, eczema, psoríase, dermatite atópica, febre, sepsia, lúpus eritematoso sistémico, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, aterosclerose, rejeição de transplante, doença inflamatória do intestino, cancro ou outros estados, desordens ou doenças associadas com CRTH2 e/ou um ou mais outros receptores de PGD2, um nível de dosagem apropriado geralmente é de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal do paciente por dia (mg/kg por dia), de cerca de 0,01 a cerca de 75 mg/kg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 25 mg/kg por dia, ou de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg por dia, que pode ser administrado numa única ou em múltiplas doses. Dentro desta gama, a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5, oude0,5a5,0, de 1 a 15, de 1 a 20, ou de 1 a 50 mg/kg por dia. Em certas concretizações, o nível de dosagem é de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por dia. Em certas concretizações, o nível de dosagem é de cerca de 0,01 a cerca de 75 mg/kg por dia. Em certas concretizações, o nível de dosagem é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Em certas concretizações, o nível de dosagem é de cerca de 0,5 a cerca de 25 mg/kg por dia. Em certas concretizações, o nível de dosagem é de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg por dia.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem ser proporcionadas sob a forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 mg do ingrediente activo, particularmente cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 900 e cerca de 1000 mg do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. As composições podem ser administradas num regime de 1 a 4 vezes por dia, incluindo uma, duas, três e quatro vezes por dia. 68 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
No entanto, será entendido que o nível da dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar e será dependente de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, da estabilidade metabólica e da extensão da acção desse composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos, da gravidade do estado clínico particular e do hospedeiro a receber terapia.
Terapia de combinação
Os compostos aqui proporcionados podem também ser combinados ou utilizados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas das doenças ou estados clínicos para as quais os compostos aqui proporcionados são úteis, incluindo asma, asma induzida por exercício, rinite alérgica, eczema, psoríase, dermatite atópica, febre, sepsia, lúpus eritematoso sistémico, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, aterosclerose, rejeição de transplante, doença inflamatória do intestino, cancro e as patologias notadas anteriormente.
Outros agentes activos para serem utilizados em combinação com os compostos aqui proporcionados incluem, mas não estão limitados a: anticorpos inactivadores (e.g., monoclonais ou policlonais) para interleucinas (e.g., IL-4 e IL-5 (por exemplo, ver Leckie et al. 2000 Lancet 356:2144)); receptores de quimioquinas solúveis (e.g. receptor de IL-4 solúvel recombinante (Steinke and Borish, 2001, Respiratory Research 2:66)); moduladores do receptor de quimioquina, incluindo mas não limitado a antagonistas de CCR1 (e.g., CP-481715 (Gladue et al., J Biol Chem 278:40473)), CCR3 (e.g., UCB35625 (Sabroe et al., J Biol Chem 2000, 275:25985) e CCR5; antagonistas do receptor Hl de histamina/anti-histaminas (i.e. qualquer composto que seja capaz de bloquear, inibir, reduzir ou de outro modo interromper a interacção entre a histamina e o seu receptor) incluindo, mas não limitado a: asternizole, acrivastina, antazolina, asternizole, azatadina, azelastina, bromofeniramina, carbinoxamina, carebastina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, 69 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ cipro-heptadina, descarboetoxiloratadina, dexclorfeniramina, dimetindeno, difenidramina, difenilpiralina, doxilamina, ebastina, efletirizina, epinastina, fexofenadina, hidroxizina, hidroxizina, cetotifeno, levocabastina, levocetirizina, levocetirizina, loratadina, meclizina, mequitazina, metdilazina, mianserina, mizolastina, noberastina, norastemizole, noraztemizole, feniramina, picumast, prometazina, pirilamina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenamina e triprolidina; antagonistas do receptor D4 de leucotrieno/antagonistas de leucotrieno/ antagonistas de LTD4 (i.e., qualquer composto que seja capaz de bloquear, inibir, reduzir ou de outro modo interromper a interacção entre os leucotrienos e o receptor de Cys LTI) incluindo mas não limitado a: zafirlucaste, montelucaste, montelucaste de sódio (Singulair®), pranlucaste, iralucaste e pobilucaste; antagonistas do receptor de PGD2 incluindo, mas não limitado a, compostos possuindo actividade antagonista de PGD2; antagonistas de VLA-4; corticosteróides, tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida e hidrocortisona, e análogos de corticosteróide tais como budesonida; imunossuppressores tais como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune® Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores do tipo FK-506, e micofenolato, e.g., micofenolato de mofetil (CellCept®); anti-asmáticos não esteróides, tais como beta 2-agonistas (e.g., terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de beta 2-agonistas com corticosteróides (e.g., salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®) ), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, atropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio, inibidores de biossintese de leucotrieno (zileuton, BAY 1005); agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) tais como derivados de ácido propiónico (e.g., alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico e tioxaprofeno), derivados de ácido acético (e.g., indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, 70 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (e.g., ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxilico (e.g., diflunisal e flufenisal), oxicams (e.g., isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (e.g., ácido acetilsalicilico e sulfasalazina) e as pirazolonas (e.g., apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib e lumiracoxib; inibidores de fosfodiesterase do tipo IV (POE-I); analgésicos opióides tais como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina e pentazocina; agentes antitrombóticos, tais como agentes trombolíticos (e.g., estreptoquinase, alteplase, anistreplase e reteplase), heparina, hirudina e derivados de warfarina, beta-bloqueadores (e.g., atenolol), agonistas beta-adrenérgicos (e.g., isoproterenol), inibidores de ACE e vasodilatadores (e.g., nitroprussieto de sódio, cloridrato de nicardipina, nitroglicerina e enaloprilat); agentes anti-diabéticos tais como insulina e miméticos de insulina, derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus®, sulfonilureias (e.g., gliburida, meglinatida, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida), biguanidas, e.g., metformina (Glucophage®), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), oxadiazolidinadionas, inibidores de glucosidase (por exemplo, miglitol ou acarbose), sensibilizadores de insulina, incluindo mas não limitado a compostos de tiazolidinona (por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona); antagonistas de glucagon; agonistas de GLP-1; exendina-4; exenatina; abridores do canal de potássio; inibidores de HMGCoA-redutase (por exemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina e cerivastatina); inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, ezetimibe, tiqueside e pamaqueside); fibratos tais como, por exemplo, fenofibrato, clofibrato e bezafibrato; preparações de rosuvastatina de interferão beta (interferão beta-lalfa, interferão beta-lbeta); compostos de ouro tais como auranofina 71 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ e aurotioglucose; inibidores de TNF e.g., etanercept (Enbrel®), terapias de anticorpos tais como ortoclone (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulec®)), infliximab (Remicade®) e anticorpo de TNF D2E6; lubrificantes ou emolientes tais como vaselina e lanolina, agentes queratoliticos, derivados de vitamina D3 (e.g., calcipotrieno e calcipotriol (Dovonex®)), PUVA, antralina (Drithrocreme®), etretinato (Tegison®) e isotretinoina; agentes terapêuticos da esclerose múltipla tais como interferão beta-lbeta (Betaseron®), interferão beta-lalfa (Avonex®) , azatioprina (Imurek®, Imuran®), acetato de glatiramer (Capoxone®), um glucocorticóide (e.g., prednisolona) e ciclofosfamida; e outros compostos tais como ácido 5-aminossalicílico e suas prodrogas, agentes alquilantes de ADN (e.g., ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (e.g., azatioprina, 6-mercapto-purina, metotrexato, um antagonista de folato, e 5-fluoro-uracilo, um antagonista de pirimidina), disruptores de microtúbulos (e.g., vincristina, vinblastina, paclitaxel, colchicina, nocodazole e vinorelbina), intercaladores de ADN (e.g., doxorubicina, daunomicina e cisplatina), inibidores da síntese de ADN tais como hidroxiureia, agentes de reticulação de ADN, e.g., mitomicina C, terapia hormonal (e.g., tamoxifeno e flutamida), e agentes citostáticos, e.g., imatinib (ST1571, Gleevec®) e rituximab (Rituxan®).
Numa concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757. Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação um inibidor de absorção de ácido biliar (ver, por exemplo, Pat. U.S. No. 6,245, 744 ou Pat. U.S. No. 6,221,897), tal como, por exemplo, HMR 1741; um inibidor de CETP, tal como, por exemplo, JTF-705; um adsorvente polimérico de ácido biliar, tal como, por exemplo, colestiramina, colesevelam; um indutor de receptor de LDL (ver Pat. U.S. No. 6,342,512), tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586; um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo, avasimiba; um anti-oxidante, tal como, por exemplo, OPC-14117; um inibidor de lipoproteína-lipase, tal como, por exemplo, NO-1886; um inibidor de ATP-citrato-liase, tal como, por exemplo, SB-204990; um inibidor de sintetase de esqualeno, tal como, por exemplo, BMS-188494; um antagonista de 72 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ lipoproteína, tal como, por exemplo, CI-1027; ácido nicotínico; um inibidor de lipase, tal como, por exemplo, orlistato (Xenical®, Alli); drogas imunossupressoras, tais como, ciclosporina A, xantinas substituídas (e.g. metil-xantinas tais como pentoxifilina), tacrolimus, rapamicina (e seus derivados), leflunomida (ou o seu metabolito activo principal A771726, ou os seus análogos chamados malono-nitrilamidas), ácido micofenólico e seus sais (incluindo o sal sódico comercializado sob o nome comercial Mofetil®), esteróides adrenocorticais (por exemplo, dexametasona, metil-prednisolona, metotrexato, prednisona, prednisolona, triamcinolona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis), azatioprina, brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, cloroquina, hidroxicloroquina e anticorpos monoclonais com propriedades imunossupressoras; imuno-moduladores, tais como, acemanano, amiprilose, bucilamina, ditiocarb sódico, imiquimod, inosina pranobex (Isoprinosine®, Imunovir®, Delimmun®), interferão-beta, interferão-gama, lentinan, levamisole, pidotimod, romurtida, platonina, procodazole, propagermânio, timomodulina, timopentina e ubenimex.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação com um agente utilizado para tratar asma ou asma induzida por exercício, incluindo, mas não limitado a: albuterol (Accuneb®, ProAir HFA®, Proventil®, Ventolin®, Vospire®), beclometasona (Qvar®), budesonida (Pulmicort®), cromolina (Intal®), terbutalina (Brethine®), metaproterenol (Alupent®), teofilina (Quibron-T®, Elixophyllin®, Uniphyl®), teofilina etilenodiamina (Aminophylline®) , efedrina, epinefrina, flunisolida (Aerobid®), fluticasona (Flovent®), levabuterol (Xopenex®), mometazona (Asmanex®), montelucaste sódico (Singulair®), nedocromil (Tilade®), triamcinolona (Azmacort®), fenoterol, isoetarina, salmeterol, bitolterol, difilina (Dilor®, Dylix®, Lufyllin®), difilina/guaifenesina (COPD®, Lufyllin-GG®, Ed-Bron G®) , Primatene Asthma®, pirbuterol (Maxair®), zafirlucaste (Accolate®) ou zileuton (Zyflo®).
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação com um agente utilizado para tratar esclerose múltipla, incluindo, mas não limitado 73 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ a: betametasona (Celestone®), hidrocortisona (A-Hidrocort®, Cortef®), succinato sódico de hidrocortisona (Solu-Cortef®), corticotropina (Acthar®), metilprednisolona (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), succinato sódico de metilprednisolona (Solu-Medrol®), dexametasona (DexPak®, Dexacort®), triamcinolona (Kenalog®), triamcinolona acetonido, prednisolona (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®), interferão beta-la (Avonex®, Rebif®), interferão beta-lb (Betaseron®), baclofeno (Kemstro®, Lioresal®), glatiramer (Copaxone®), dantroleno de sódio (Dantrium®), mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona (Novantrone®), natalizumab (Tysabri®), tizanidina (Zanaflex®, Sirdalud®), amantadina, toxina de clostridium botulinum (Botox®), ciclofosfamida (Neosar®, Cytoxan®) ou ciclo-heptadina.
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação com um agente utilizado para tratar doença inflamatória do intestino, incluindo, mas não limitado a: adalimumab (Humria®), loperamida (Diamode®, Immodium®, Kaopectate 1-D®, Maalox®, Imperim®, Pepto Diarrhea Control®), azatioprina (Imuran®), betametasona (Celestone®), hidrocortisona (A-Hidrocort®, Cortef®), corticotropina (Acthar®), metilprednisolona (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), dexametasona (DexPak®, Dexacort®), osalazina (Dipentum®), cromolina (Gastrocrom®), triamcinolona (Kenalog®, Aristocort®, Triacet®), mercaptopurina (Purinethol®) ou prednisolona (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®).
Noutra concretização, os compostos aqui proporcionados podem ser administrados em combinação com um agente utilizado para tratar rejeição de transplante, incluindo, mas não limitado a: betametasona (Celestone®), hidrocortisona (A-Hidrocort®, Cortef®), corticotropina (Acthar®), metilprednisolona (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), dexametasona (DexPak®, Dexacort®), triamcinolona (Kenalog®, Aristocort®, Triacet®), ciclosporina (Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), muromonab (Orthoclone OKT3®), tacrolimus (Prograf®) ou prednisolona (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®). 74 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Esses outros agentes, ou drogas, podem ser administrados por uma via e numa quantidade utilizada habitualmente para esse fim, em simultâneo ou sequencialmente com um composto ou composição aqui proporcionado. Quando um composto aqui proporcionado é utilizado contemporaneamente com uma ou mais outras drogas, pode ser utilizada uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas para além do composto aqui proporcionado, mas não é requerido. Em conformidade, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas incluem as que contêm também um ou mais outros ingredientes activos ou agentes terapêuticos, para além de um composto aqui proporcionado. A razão ponderai de composto aqui proporcionado para o segundo ingrediente activo pode variar, e será dependente da dose eficaz de cada ingrediente. Em geral, será utilizada uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto aqui proporcionado é combinado com um ΑΙΝΕ, a razão ponderai de composto aqui proporcionado para ο ΑΙΝΕ pode variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, ou de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto aqui proporcionado e outros ingredientes activos também estarão geralmente dentro da gama anteriormente referida, mas em cada caso deveria ser utilizada uma dose eficaz de cada ingrediente activo.
Exemplos
Preparação de 2-(4-nitrobenzil)-4, 6-jbis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (1):
ci
A uma suspensão de 4,6-dicloro-2-(4-nitrobenzil)-pirimidin-5-ilacetato de metilo (10,00 g, 28,08 mmol) em etanol (100 mL) adicionou-se tioureia (6,42 g, 84,30 mmol) e a suspensão resultante foi levada a refluxo durante 2 horas e depois arrefecida a temperatura ambiente antes de ser refrigerada a 4°C durante 18 horas. A resultante suspensão bege espessa foi filtrada e o bolo de filtração recolhido foi 75 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ lavado em éter diisopropílico (100 mL) , filtrado, e seco ao ar. O intermediário de cloridrato de tiourónio amarelo vivo assim obtido foi suspenso em água (40 mL) e tratado com uma solução de hidróxido de sódio 3N até ser obtida uma solução limpida (30 mL) . Introduziu-se iodometano (5,25 mL, 84,30 mmol) e a mistura reaccional resultante foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão cinzenta resultante foi filtrada e o bolo de filtração foi dissolvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e o filtrado foi tratado com éter diisopropílico até não ser observada mais precipitação. Os sólidos separados foram recolhidos por sucção e enxaguados com éter diisopropílico para proporcionar 2- (4-nitrobenzil) -4, 6-jbis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (1) como um pó branco (6,87 g, 86%).
Preparação de 2-(4-aminobenzil) -2-(4, 6-jbis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (2):
Uma suspensão do composto 1 (0,50 g, 1,32 mmol) em metanol (15 mL) foi tratada com cloreto de amónio (0,27 g, 4,97 mmol), zinco em pó (0,93 g, 14,20 mmol) e água (1 mL). A suspensão cinzenta resultante foi aquecida a 80°C durante 1 hora e deixada arrefecer a temperatura ambiente. Juntou-se uma espátula de Celite e depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. O resíduo foi enxaguado com metanol e o filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar uma pasta branca que foi tomada em acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um óleo castanho claro. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 20% em hexanos proporcionou um óleo espesso que solidificou em repouso a temperatura ambiente. A trituração com acetato de etilo e hexanos gerou 2-(4-aminobenzil)-4,6-bis-tiometilpirimidin-5-ilacetato de metilo (2) como um pó branco, que foi recolhido por sucção (0,43 g, 93%). 76 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Preparação de ácido (4, 6-£>is-tiometil-2 (4-(4-trifluorometil-benzoíl)aminobenzil)pirimidin-5-il)acético (3): 76 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
Uma solução do composto 2 (0,14 g, 0,40 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com trietilamina (0,06 mL, 0,44 mmol) e depois refrigerada com banho de gelo. A esta foi adicionado cloreto de 4-trifluorometilbenzoílo (0,07 mL, 0,44 mmol) gota a gota e a mistura reaccional resultante foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora a temperatura ambiente, a mistura reaccional foi repartida entre diclorometano e água. A camada orgânica separada foi lavada sequencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um pó branco, o qual foi triturado com diclorometano e éter diisopropílico e recolhido por sucção. Uma aliquota deste (0,11 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8 mL) e tratada com hidróxido de sódio IN (2 mL) seguido de metanol suficiente para conseguir obter uma mistura homogénea (ca. 0,5 mL) . Após agitação durante 18 horas a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos in vacuo e a suspensão branca assim obtida foi diluída com água (1 mL) , refrigerada num banho de gelo, e acidificada com ácido clorídrico 3N até ficar ligeiramente acídica (pH 5). Os sólidos separados assim obtidos foram recolhidos por sucção, enxaguados com água, e secos sob vácuo para originar ácido (4, 6-bis-tiometil-2 (4-(4-trifluorometilbenzoíl)amino-benzil)pirimidin-5-il)acético (3) (0,08 g, 80%) como um pó branco.
Lisboa, 2012-05-15

Claims (10)

  1. ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 1/13 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que possui a fórmula I:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que W é uma ligação simples, -(CH2)m-, -O-, -S(0)n-, -NR7-, -C(0)-, -C(0)0-, -C (0) NR7-, -NR7C(0)NR7- ou -NR7C(0)0-; R1 é -C02R9 -C (O) NR8aR8b, nitrilo ou tetrazolilo; R2 é (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) (Ci-C6) alquilo; (d) (Ci-C6)alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoilo, (Ci-Ce) alquilcarbamoilo, di ( (Ci-Cô) alquil) -carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7)-hetero-ciclilcarbamoílo; (e) (Ci-C6)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (f) (C3-C7) cicloalquilo; (g) -NR8aR8b; (h) -SR3; ou (i) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; cada R3 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (C1-C6)alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (c) (C3-C7) cicloalquilo; ou (d) -C(0)R9; R4a e R4b são cada independentemente seleccionados de hidrogénio ou (Ci-Cô) alquilo; cada R5 é independentemente (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) benzilo; (i) benziloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (1) -NR8aR8b; (m) sulfamoílo; (n) (Ci-C6) alquil- sulfonilo; (o) (Ci-Cô) alquilaminossulfonilo; (p) di (Ci-C6) - alquilaminossulfonilo; (q) -C(0)R9; (r) -C(0)0R9; (s) -C (0) NR8aR8b; (t) -0C (0) NR8aR8b; (u) -NR7C(0)0R9; (v) -NR7C (0) R9; (w) (C2-C6) alcenilo; (x) (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (y) (Ci-Cô)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (z) (C1-C6)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 2/13 R6 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Οχ-Οε) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Οχ-Cg) alquilo substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo; (i) (Ci-C6) alquilo substituído com -C(0)Rba; (j) (Ci-C6)alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) (Οχ-Cg) alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (1) arilo; ou (m) heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) (d) (h) (D (p) (s) (u) -NR8aR8b; -C (O) R9; (m) -C (O) NR8aR8b; (n) -OC (O) NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; -NR7C (O) OR9; (q) -NR/C(0)R; (r) sulfamoílo; (Ci-C6) alquilsulfonilo; (t) (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; di (C1-C6) alquilaminossulfonilo; (v) (Οχ-Cg) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-Ce) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Οχ-Οε) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6a é (a) hidrogénio; (b) (Οχ-Cg) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Ci-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Ci-C6) alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (j) (Ci-C6)alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) arilo; ou (1) heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) (f) (j) (n)(q) (t) nitro; (d) (g) fenilo; ciano; (c) heterociclilo; benziloxi; ; (o) -C (O) OR (r) sulfamoílo; (s (Οχ-Cg) alquilaminossulfonilo; -OC (0)NR8aR8b; hidroxi; (e) guanidino, (h) feniloxi; (i) benzilo, (k) -NR8aR8b; (1) -C(0)R9; (m) -C (0)NR8aR8b -NR7C (O) OR9 ’9· (P) (Οχ-Οε) alquilsulfonilo; (u) di (0χ-0ε) alquilaminossulfonilo; (v) (Cx-C6)alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Οχ-Οε) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e -NR7C (O) R9; ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 3/13 (χ) (Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R7 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-C6) alquilcarbamoílo, di ( (Ci-C6) alquil) -carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7) hetero-ciclilcarbamoílo; (e) (Ci-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7)cicloalquilo; em cada caso, independentemente, R8a e R8b são seleccionados de (i) ou (ii) como segue: (i) R8a e R8b são cada independentemente seleccionados de (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Ci-C6) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Ci-Ce)alquilcarbamoílo, di ( (Ci-C6) alquil) carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoí lo ou (C3-C7)heterociclilcarbamoílo; (e) (Οχ-Οδ)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7) cicloalquilo; ou (ii) cada R8a e R8b, juntamente com o N ao qual estão ligados, independentemente podem formar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais átomos de O ou S, ou um ou mais átomos de N adicionais no anel; cada R9 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (C1-C6) alquilo; (c) fenilo; ou (d) (C1-C6) alquilo substituído com arilo, alcoxi ou mono-, di- ou tri-halogéneo; k é 0, 1 ou 2; m é 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C02H; e/ou em que R2 é -SR1; e/ou em que cada R1 é independentemente (Ci-C6) alquilo; e/ou em que R4a e R4b são cada independentemente hidrogénio, metilo ou etilo. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula II: ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 4/13
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que W é uma ligação simples, -(CH2)m-/ -O -, -S(0)n-, -NR7-, -C(O)-, -C(0)0-, -C (0) NR7-, -NR7C(0)NR7- ou -NR7C(0)0-; cada R3 é independentemente (Ci-Ce) alquilo; R4a e R4b são cada independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo ou etilo; cada R5 é independentemente (a) hidrogénio; (b) halogéneo; (c) ciano; (d) nitro; (e) hidroxi; (f) fenilo; (g) feniloxi; (h) benzilo; (i) benziloxi; (j) guanidino; (k) heterociclilo; (1) -NR8aR8b; (m) sulfamoilo; (n) (Ci-C6) alquilsulfonilo; (o) (Ci-C6) alquil- aminossulfonilo; (p) di (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (q) -C (0) R9; (r) -C(0)0R9; (s) -C (0) NR8aR8b; (t) -0C (0) NR8aR8b; (и) -NR7C (0) OR9; (v) -NR7C(0)R9; (w) (C2-C6) alcenilo; (x) (Ci-Ce)alquilo opcionalmente substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo; (y) (Οχ-Οε)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (z) (Ci-Cô) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6 é (a) hidrogénio; (b) (Ci-C6) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Ci-C6)alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Ci-C6)alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (i) (Ci-C6) alquilo substituído com -C(0)R6a; (j) (ϋχ-Οβ) alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (к) (Ci-C6)alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (1) arilo; ou (m) heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (D -C(0)R9; (m) -C (0)NR8aR8b; (n) 5/13 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ -OC (0)NR8aR8b; (ο) -C(0)0R9; (ρ) -NR7C(0)0R9; (q) -NR7C(0)R9; (r) sulfamoílo; (s) (Cg-Cg) alquilsulfonilo; (t) (Cg-Cg) alquil-aminossulfonilo; (u) di (Cg-Cg) alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo; (w) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogeneo; e (x) (Cg-Cg) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R6a é (a) hidrogénio; (b) (Cg-Cg) alquilo; (c) (C2-C6) alcenilo; (d) (C2-C6) alcinilo; (e) (C3-C7) cicloalquilo; (f) (Cg-Cg)alquilo substituído com arilo ou heteroarilo; (g) (C2-C4) alcenilo substituído com arilo ou heteroarilo; (h) (Cg-Cg) alquilo substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo; (i) (Cg-Cg) alcoxi substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (j) (Cg-C6) alquiltio substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (k) arilo; ou (1) heteroarilo, em que os referidos arilo e heteroarilo sao opcionalmente substituídos numa posição substituível com um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) guanidino; (f) heterociclilo; (g) fenilo; (h) feniloxi; (i) benzilo; (j) benziloxi; (k) -NR8aR8b; (1) -C(0)R9; (m) -C (O) NR8aR8b; (n) -0C(0)NR8aR8b; (o) -C(0)0R9; (p) -NR7C(0)0R9; (q) -NR7C(0)R9; (r) sulfamoílo; (s) (Cg-Cg) alquilsulf onilo; (t) (Cg-Cg) alquilaminossulf onilo; (u) di (Cg-Cg) alquilaminossulfonilo; (v) (Cg-Cô) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di-ou tri-halogéneo; (w) (Cg-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Cg-Cg) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; R7 é (a) hidrogénio; (b) (Cg-C6) alquilo; (c) fenilo; (d) (Cg-Cg) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Cg-Cg) alquilcarbamoílo, di ( (Cg-Cg) alquil) -carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoílo ou (C3-C7) hetero-ciclilcarbamoílo; (e) (Cg-C6) alquilo substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (f) (C3-C7)cicloalquilo; em cada caso, independentemente, R e R são seleccionados de (i) ou (ii) como segue: (i) R8a e R8b são cada independentemente seleccionados de (a) hidrogénio; (b) (Cg-Cg) alquilo; (c) fenilo; (d) (Cg-Cg) alquilo substituído com arilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, carbamoílo, (Cg-Cg) alquil-carbamoílo, di ( (Cg-Cg) alquil) carbamoílo, (C3-C7) cicloalquilcarbamoí lo ou (C3-C7) heterociclilcarbamoílo; ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 6/13 (e) (Ci — C6)alquilo substituído com mono-, di- ou tri- halogéneo; ou (f) (C3-C7)cicloalquilo; ou (ii) cada R8a e R8b, juntamente com o N ao qual estão ligados, independentemente podem formar um anel saturado ou insaturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de O ou S, ou um ou mais átomos de N adicionais no anel; cada R9 é independentemente (a) hidrogénio; (b) (Ci-Ce) alquilo; (c) fenilo; ou (d) (Ci-Ce) alquilo substituído com arilo, alcoxi ou mono-, di- ou tri-halogéneo; k é 0, 1 ou 2; m é 1, 2, 3 ou 4; e n é 0, 1 ou 2.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula III:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que X é uma ligação simples, -0(CH2)p- ou -NR9(CH2)p-; R7 é hidrogénio ou (Ci-Cô) alquilo; e pél, 2, 3, 4, 5 ou 6. ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 7/13 ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C(0)R9; (g) -C (0)NR8aR8b; (h) -OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C(0)R9; (k) -C(0)0R9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquilsulfonilo; (t) (Ci-Cõ) alquilaminossulfonilo; (u) di (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-Cô) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-Ce)alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (Ci-C6)alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e R7 e R8 são cada independentemente hidrogénio ou (Ci-Ce) alquilo.
  4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula IV:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que cada R3 é independentemente (Ci-Ce) alquilo; cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C(0)R9; (g) -C (0)NR8aR8b; (h) -OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C (O) R9; (k) -C (O) OR9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoílo; (s) (Ci-C6) alquilsulfonilo; (t) (Ci-C6) alquilaminossulfonilo ; (u) di (Ci-Ce) alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-C6)alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-Ce) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (x) (Ci-C6) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou que possui a fórmula V: ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 8/13 μη-Γ.
    V ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R2 é hidrogénio ou halogéneo; R3 é (C1-C6) alquilo; cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NR8aR8b; (f) -C(0)R9; (g) -C (0)NR8aR8b; (h) -OC (O) NR8aR8b; (i) -NR7C(0)0R9; (j) -NR7C (O) R9; (k) -C (O) OR9; (1) guanidino; (m) heterociclilo; (n) fenilo; (o) feniloxi; (p) benzilo; (q) benziloxi; (r) sulfamoilo; (s) (CR-Ce) alquilsulfonilo; (t) (CR-Cg) alquil- aminossulfonilo; (u) di (CR-Ce)alquilaminossulfonilo; (v) (Ci-C6) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (w) (Ci-C6) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e (x) (CR-Cô) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; e q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou que possui a fórmula VI:
    H VI ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável; ou ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 9/13 que possui a fórmula VII:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  5. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que cada R10 é independentemente (a) halogéneo; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidroxi; (e) -NH2; (f) -NH (Ci-Ce) alquilo; (g) -N ( (Ci-C6) alquilo) 2; (h) -C (O) (Ci-C6) alquilo; (i) -C02H; (j) -NHC (O) (Ci-C6) alquilo; (k) -C (O) O (Ci-C6) alquilo; (1) fenilo; (m) feniloxi; (n) benzilo; (o) benziloxi; (p) sulfamoilo; (q) (C1-C6) alquilsulfonilo; (r) (Ci-Cõ) alquilaminossulfonilo; (s) di (Ci-C6) alquilaminossulfonilo; (t) (Ci-Cô) alquilo opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; (u) (Ci-Cô) alcoxi opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo; ou (v) (Ci-Ce) alquiltio opcionalmente substituído com mono-, di- ou tri-halogéneo.
  6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui a fórmula VIII:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que X é uma ligação simples, -O- ou -NH; ou ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 10/13 que possui a fórmula IX:
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável, em que R2 é hidroqénio ou halogéneo; e X é uma ligação simples, -O- ou -NH.
  7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui uma fórmula seleccionada a partir de:
    ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 11/13
    ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 12/13 ΕΡ 2 205 569/ΡΤ
    ou um seu sal, solvato, hidrato, estereoisómero ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
  8. 10. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 e um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-9 para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença alérgica, ou um ou mais seus sintomas; uma doença relacionada com eosinófilos, ou um ou mais seus sintomas; uma doença relacionada com basófilos, ou um ou mais seus sintomas; uma doença inflamatória, ou um ou mais seus sintomas; uma doença ou estado clinico, ou um ou mais seus sintomas, em que a doença ou estado é seleccionada do grupo que consiste em asma, asma induzida por exercício, rinite alérgica, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, síndroma de Churg-Strauss, sinusite, leucemia basófila, urticária crónica, leucocitose basófila, psoríase, eczema, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, DPOC (desordem pulmonar obstrutiva crónica) e artrite; ΕΡ 2 205 569/ΡΤ 13/13 uma doença ou estado, ou um ou mais seus sintomas, em que a doença ou estado é seleccionada do grupo que consiste em asma, asma induzida por exercicio, rinite alérgica, dermatite atópica e conjuntivite alérgica; uma doença ou estado, ou um ou mais seus sintomas, em que a doença ou estado é seleccionada do grupo que consiste em sindroma de Churg-Strauss e sinusite; uma doença ou estado, ou um ou mais seus sintomas, em que a doença ou estado é seleccionada do grupo que consiste em leucemia basófila, urticária crónica e leucocitose basófila; uma doença ou estado, ou um ou mais seus sintomas, em que a doença ou estado é seleccionada do grupo que consiste em psoriase, eczema, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, DPOC (desordem pulmonar obstrutiva crónica) e artrite.
  10. 12. Composto de acordo com as reivindicações 1-9 para utilização na terapia de qualquer das doenças de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto ser preparado para ser administrado oralmente, parentericamente ou topicamente; e/ou em que o composto é preparado para ser administrado em combinação ou alternação com um segundo agente terapêutico; opcionalmente em que o segundo agente terapêutico é útil para tratar asma, asma induzida por exercicio, rinite alérgica, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, sindroma de Churg-Strauss, sinusite, leucemia basófila, urticária crónica, leucocitose basófila, psoriase, eczema, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, DPOC (desordem pulmonar obstrutiva crónica), artrite, ou um seu sintoma. Lisboa, 2012-05-15
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