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TW200927142A - Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators - Google Patents

Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor modulators Download PDF

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TW200927142A
TW200927142A TW097139107A TW97139107A TW200927142A TW 200927142 A TW200927142 A TW 200927142A TW 097139107 A TW097139107 A TW 097139107A TW 97139107 A TW97139107 A TW 97139107A TW 200927142 A TW200927142 A TW 200927142A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
formula
substituted
compound
Prior art date
Application number
TW097139107A
Other languages
English (en)
Inventor
Colleen Ruegger
Michael Ambuhl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40032615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200927142(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Description

200927142 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包括神經胺醇1磷酸酯（S1P)受體調節劑之 組合物。 具體而言，本發明係關於包括神經胺醇}磷酸酯受 * 體調節劑且適於用作劑型之穩定組合物。 - S1P受體調節劑通常係神經胺醇類似物，例如2_經取代 2-胺基-丙_l，3-二醇或2_胺基-丙醇衍生物，例如包括式 〇 團之化合物。 【先前技術】 sip受髖調節劑 神經胺醇-1磷酸酯（下文”S1p")係天然血清脂質。目前， 有8種習知S1P受體，即811>1至811>8。sip受體調節劑通常 係神經胺醇類似物，例如2_經取代2_胺基·丙q，％二醇或2_ 胺基·丙醇衍生物，例如包括式γ基團之化合物 R0 R Μ \ CO 、3ζ·、2ζ_、 ch2r1z 其中Z係Η ; Ci_6烧基；C2 6婦基；C2 6炔基；苯基；經〇H 取代之苯基；經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代 之Ci·6烧基：齒素、c3 8環烷基、苯基及經〇H取代之苯 基’或CH2-R4z ’其中R4j、OH、醯氧基或式（a)之殘基
134740.doc 200927142 其中係直接鍵或〇，較佳係〇 ;
Rsz及R0Z各自獨立係Η、或視情況經1、2或3個鹵素原子 取代之Ci-4烧基；
Rlz係OH、醯氧基或式（a)之殘基；且r2z及r3z各自獨立 係Η、Cw烷基或醯基。 式Y基團係作為末端基團連接至可係親水性或親脂性且 包括一或多個脂肪族、脂環族、芳香族及/或雜環殘基之 部分的官能團’以使得所產生分子（其中Z及Rlz中至少一 個係或包括式（a)之殘基）在多個神經胺醇-丨_磷酸酯受體中 的一個處顯示為激動劑。 S1P受體調節劑係在一或多個神經胺醇_丨磷酸酯受體（例 如S1P1至S1P8)處顯示為激動劑之化合物。激動劑與sip受 體結合可導致（例如）細胞内異三聚體〇_蛋白離解為Ga_GTp 及Οβγ-GTP，及/或增加激動劑-佔用受體之磷酸化及下游 信號傳導途徑/激酶之活化。 包括式Y基團之適當S1P受體調節劑之實例係（例如）： 如揭示於歐洲專利第627406A1號中之仆人队
化13物，例如式I 之化合物 〒h2or3 R4R5n--ch2or2 工
Ri 其中R.1係直鏈·或具支鏈（C12-22) s、NR6之鍵或 1 -4燒基、酿基 -在該鏈中其可具有選自雙鍵、三鍵、〇、 雜原子’其中R6係Η、Cw烷基、芳基_c 134740.doc 200927142 或（Ci-4炫•氧基）幾基及幾基，及/或 -其可具有作為取代基之Cw烷氧基、C2_4烯氧基、C2-4 炔基氧基、芳基Cw烷基-氧基、醯基、Cm烷基胺 基、Cm烷硫基、醯基胺基、（Cl.4烷氧基）羰基、（cN4 烷氧基）-羰基胺基、醯氧基、（Cw烷基）胺基甲醯基、 • 硝基、齒素、胺基、羥亞胺基、羥基或羧基；或 - 心係 -苯基烷基’其中烷基係直鏈-或具支鏈（c6_2G)碳鏈；或 © -苯基烷基，其中烷基係直鏈-或具支鏈（C,.30)碳鏈，其中 該苯基烷基經下列取代： -視情況經鹵素取代之直鏈-或具支鏈（c6_2())碳鏈， -視情況經鹵素取代之直鏈-或具支鏈（c6_2C)烷氧基鏈， -直鏈-或具支鏈（C6_2〇)烯氧基， -苯基-Ci-M烧氧基、鹵代苯基-Ci_4烧氧基、苯基 氧基-Cum烷基、苯氧基-Cm烷氧基或苯氧基-Cm烷 基， -經C6-2G烷基取代之環烷基烷基， -經C6.20烷基取代之雜芳基烷基， _雜環C6-20烧基或 • -經c2_2G烷基取代之雜環烷基， 且其中 該烷基部分可具有 -在該碳鍵中，選自雙鍵、三鍵、0、S、亞續酿基、續酿 基、或NR6(其中尺6係如上文所定義）之鍵或雜原子，且 134740.doc 200927142 -作為取代基之Cw烷氧基、C2-4烯氧基、C2-4炔氧基、芳 基匸“烷基氧基、醯基、Cw烷基-胺基、Cw烷硫基、醯 基胺基、（Ck4烷氧基）羰基、（Cm烷氧基）羰基胺基、醯 氧基、（Ci-4院基）胺基曱酿基、硝基、鹵素、胺基、經 基或竣基，且 • R2、R3、R4及R5各自獨立係Η、Cw烷基或醯基 • 或其醫藥上可接受之鹽或水合物； 如揭示於歐洲專利第1002792Α1號中之化合物，例如式 〇 II之化合物
其中m係1至9且R，2、R，3、R，4及r，5各自獨立係Η、Cw烷基 或醯基， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物； 如揭示於歐洲專利第0778263 A1號中之化合物，例如式 III之化合物
(CH2)mOR·. 其中W係Η ; C〗·6烷基、C2-6烯基或<：2·6炔基；未經取代或 經0Η取代之苯基；R"4〇(CH2)n ;或經1至3個選自由下列組 成之群之取代基取代之（^_6烷基：鹵素、c3.8環烷基、苯基 134740.doc • 9· 200927142 及經OH取代之苯基； X係Η或具有數量p個碳原子之未經取代或經取代直鏈烷 基或具有數量（Ρ-1)個竣原子之未經取代或經取代直鏈烧氧 基（例如，經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代·· C!_6烧基、OH、Cw烷氧基、醯氧基、胺基、Cl_6烷基胺 基、醯基胺基、氧代基、鹵素CN6烷基、鹵素、未經取代 苯基及經1至3個選自由下列組成之群之取代基取代之苯 基：Cw烷基、OH、C〗.6烷氧基、醯基、醯氧基、胺基、 匚1.6炫基胺基、醯基胺基、鹵素匚1-6烧基及鹵素）；丫係11、 CN6烷基、OH、CN6烷氧基、醯基、醯氧基、胺基、Cl 6烷 基胺基、醯基胺基、鹵素Cw烧基或鹵素，Z2係單鍵或具 有數量q個碳原子之直鍵伸烷基， P及q各自獨立係1至20間之整數，限制條件為 6Sp+qS23，m’係 1、2 或 3，η係 2 或 3， R"!、R"2、R"3及R"4各自獨立係Η、Cl 4烷基或醯基， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 如揭示於WO02/18395中之化合物，例.如式iva或ivb之 化合物
CH,R 2''3b (R2a)2N-C-CH2-)^— P=〇I Rib (R2a)： .N-C-CHj-Xj_
或 (ch2)7ch3
f3 P—〇I IVa
IVb 134740.doc -10- 200927142
其中Xa係Ο、S、NR1s或基團-(CH2)na-，該基團未經取代或 經1至4個鹵素取代；〜係1或2，Rls係Η或（Ci.4)烷基，該烷 基未經取代或經鹵素取代；Rla係Η、OH、（Ci-4)烧基或 0(4.4)烷基，其中該烷基未經取代或經1至3個鹵素取代； Rlb係Η、OH或（Chd烷基，其中該烷基未經取代或經鹵素 取代；每個R2a獨立地選自Η或（ChO烷基，該烷基未經取 代或經鹵素取代；R3a係Η、OH、鹵素或CKCm)烷基，其 中該烷基未經取代或經鹵素取代；且R3b係Η、OH、鹵 素、（C!_4)烷基（其中該烷基未經取代或經羥基取代）、或 〇(C〗_4)烷基（其中該烷基未經取代或經鹵素取代）；Ya 係-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(=NOH)-、Ο 或 s，且 R4a 係（C4-14)烷基或（c4-14)烯基； 或其醫藥上可接受之鹽或水合物； 式V之胺基醇化合物
其中X係〇、s、so或so2 ; h係鹵素、三鹵代曱基、OH、Cw烷基、c〗.4烷氧基、 三氟甲氧基、苯氧基、環己基甲基氧基、吼啶基甲氧基、 肉桂醯氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-〇H、ch2_ CH2_OH、Cl·4院硫基、Cl·4烧基亞續醯基、Cw烧基續酿 基、苄硫基、乙醯基、硝基或氰基或苯基、苯基C14烷基 或苯基-C!-4烷氧基’其每個苯基皆可視情況經鹵素、 134740.doc -11- 200927142 CF3、Cw烷基或Cw烷氧基取代； I係Η、鹵素、三鹵代甲基、Cl_4烷氧基、Ci_7烷基、苯 乙基或苄氧基； R3係Η、鹵素、cf3、OH、Cl 7烷基、Ci 4烷氧基、苄氧 基、苯基4(^-4烷氧基甲基； R·4及R5中各自獨立係Η或式（a)之殘基
其中Rs及中各自獨立係11或視情況經鹵素取代之〇丨·4烷 基；且 ’70 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽； 或式VI之化合物
其中
Ru係鹵素、三鹵代甲基、Γ —* η 燒基、C〗.4烷氧基、CN4烷 硫基、cK4烷基亞磺醯基、 cK4烧基-績醯基、芳院 基、視情況經取代之笨4 气暴或芳烷氧基； R2a係H、鹵素、三鹵代曱美 A、Cl-4烷基、C丨·4烷氧基、芳 烧基或^烧氧基；
R3a 係 Η、齒素、CF3、C, 4护 I 70基、烷氧基、C丨-4烷硫基 134740.doc -12· 200927142 或苄氧基； R_4a係Η、Ci_4烧基、苯基 '視情況經取代之苄基或节醯 基或低碳脂肪族匚“醯基； R5a係Η、單鹵代曱基、Cw烷基、c!_4烷氧基-甲基、Γ ·±» 11 -4 烷基-硫代甲基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳院 基、C2-4稀基或_快基； R6a係Η或Cm烷基； 係Η、（：丨·4烷基或如上文定義之式（a)之殘基，
Xa 係 0、S、SO或 S〇2 ;且 η係1至4之整數； 或其醫藥上可接受之鹽。 關於式（I)及（II)之化合物，術語”鹵素”涵蓋氟、氣、漠 及碘。術語"三函代甲基"涵蓋三氟甲基及三氯甲基。"Cw 燒基"涵蓋直鏈或具支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三丁基、戊基、己基或庚基。片語"經 取代或未經取代之苯氧基"涵蓋彼等在其苯環任何位置上 具有i素原子（例如氟、氣、溴及碘）、三氟甲基、Ci4烷 基或c,·4烷氧基之苯氧基。如”芳烷基"或"芳烷基氧基"中 術語"芳烷基"涵蓋节基、二苯基曱基、苯乙基及苯丙基。 如出現在Cw烷氧基"、"Cm烷硫基"、"Ci 4烷基亞磺醯基" 或"Cm烷基磺醯基"中之任何烷基部分皆涵蓋直鏈或具支 鏈^燒基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基或丁基。片 語’’經取代或未經取代之芳烷基"涵蓋彼等在其苯環任何位 置上具有鹵素原子（例如氟、氣、溴及碘）、三氟曱基、具 134740.doc •13· 200927142 有1至4個碳原子之低碳烷基或具有1至4個碳原子之低碳烷 氧基的芳烷基。 其他式V化合物係式Va之化合物
其中
R2、R3、Κ·4、R5及η皆如上文所定義；且Y係Ο或S且 Κ·6係氫、鹵素、Ci.7烧基、Ci-4炫氧基或三氟曱基。 式V及Va之化合物已為人們所習知且分別揭示於（例 如）WO 03/029205、WO 03/029184及 WO 04/026817 中，其 中磷酸化衍生物揭示於（例如）WO 04/074297中，該等案件 之全文内容皆以引用方式倂入本文中。所揭示化合物可如 本文所引用參考文獻中所揭示來製備。 本文所闡述化合物之磷酸化衍生物可使用闡述於習知先 前技術（例如）WO 2005/021503(參見，例如第11及12頁）中 用來合成磷酸化化合物之程序來製備。 光學活性化合物及其磷酸化衍生物可使用闡述於先前技 術（例如Hinterding等人，办价心以·*?，第11卷，第1667至 1670頁（2003))中之程序以高純度來製備。 如揭示於W002/06268AI中之化合物，例如式VI之化合物
134740.doc -14- 200927142 其中Rid及Rw各自獨立係Η或胺基_保護基團；
Rw係氫、經基·保護基團或下式之殘基 —p<0R®d 丨丨〇rm 〇 R4d係Cm烷基； nd係1至6之整數；
Xd係伸乙基、伸乙烯基、伸乙炔基、具有式其 中〇係羰基、-CH(0H)·、0、S*N)之基團、芳基或經多達 3個選自如下文所定義之基團&之取代基取代的芳基；
Yd係單鍵、c^o伸烷基、經多達3個選自基團3及1)之取 代基取代之C丨· 1〇伸烧基、在碳鏈中間或末端中具有〇或§之 C^o伸烷基、或在碳鏈中間或末端中具有〇或s且經多達3 個選自基團a及b之取代基取代之(^心伸烷基；
Rsd係氫、CM環烧基、芳基、雜環基團、經多達3個選 自基團a及b之取代基取代之Gy環烷基、經多達3個選自基 ❹ 團&及b之取代基取代之芳基、或經多達3個選自基團a及b 之取代基取代之雜環基團； 汉“及尺^各自獨立係Η或選自基團&之取代基；
Rw及R%各自獨立係Η或視情況經鹵素取代之烷基； <基團a>係鹵素、低碳院基、鹵代低碳烧基、低碳烷氧 基、低碳烷硫基、羧基、低碳烷氧基羰基、羥基、低碳脂 肪族酿基、胺基、單-低碳烷基胺基、二_Ci4烷基胺基、 酿基胺基、氰基或硝基；且 <基團1>>係(：3_6環烷基、芳基或雜環基團，每個皆視情況 134740.doc -15- 200927142 經多達3個選自基團a之取代基取代； 刚提條件係當^^係氫時，％係&或單鍵或直鏈伸烷 基’或其醫藥上可接受之鹽、酯或水合物； -如揭示於日本專利第jp-14316985 (JP2002316985)中 之化合物’例如式VII之化合物
其中 Rie、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、\及 Ye 皆如 曰本專利第JP-14316985號中所揭示； 或其醫藥上可接受之鹽、酯或水合物； 如揭示於WO 03/062252A1中之化合物，例如式VIII之 化合物
❹
Ar係苯基或萘基；巧及ng各自獨立係〇或1 ; a係選自 COOH、P〇3H2、P〇2H、S03H、PCKCw 烷基）OH及 1//-四 峻-5-基；Rlg及R2g各自獨立係η、鹵素、OH、COOH或視 情況經鹵素取代之Ci-4烷基；尺38係Η或視情況經鹵素或OH 取代之Cw院基；每個R4g獨立係鹵素、或視情況經鹵素取 代之C〗·4烷基或C】-3烷氧基；且Rg及Μ中的每一個皆具有如 WO 03/062252 A1中分別針對Β及C所述之含義的一種； 134740.doc -16. 200927142 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合物； 如揭示於WO 03/062248A2中之化合物，例如式IX之 化合物
IX 其中Ar係苯基或萘基；η係2、3或4; A係COOH、1丑-四 唑-5-基、P03H2、P02H2、-S03H或 PO(R5h)OH，其中 R5h係 選自CN4烷基、羥基Cw烷基、苯基、-CO-Cu烷氧基 及-CH(OH)-苯基，其中該苯基或苯基部分視情況經取代； Rih及R2h各自獨立係Η、鹵素、OH、COOH、或視情況經 鹵代取代之Cw烷基或苯基；R3h係Η或視情況經鹵素及/或 ΟΗ取代之Ci-4烷基；每個R4h獨立係鹵素、OH、COOH、 Cw烷基、S(0)G、esCw烷基、Cw烷氧基、C3.6環烷氧 基、芳基或芳烷氧基，其中該等烷基部分可視情況經1-3 個鹵素取代；且Rh及Μ中每一個皆具有如WO03/062248A2 中分別針對Β及C所述之含義的一種， 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合物。 -如揭示於 WO 04/103306Α、WO 05/000833、WO 05/103309 或WO 05/1 13 330中之化合物，例如式Xa或Xb之化合物
134740.doc •17- 200927142 其中
Ak 係 COOR5k、〇p〇(〇R5k)2、p〇(〇R5k)2、s〇2 、
J K POR5kOR51^17/-四唑 _5-基，R5k係 h 或 Cu 院基；
Wk係鍵、伸烷基或c2-3伸烯基；
Yk係C6-1Q芳基或C3·9雜芳基，其視情況經工至〗個選自_ 素、OH、N02、C〗-6烷基、c丨·6烷氧基之基團取代；經卤 素取代之0丨-6烧基及經函素取代之cU6烧氧基；
Zk係如WO 04/103306A中所述之雜環基團，例如氮雜環 ❹ 丁烷；
Rik係C6-1G芳基或(：3·9雜芳基’其視情況經下列取代：Ci 6 烧基、C6-1()芳基、C6-1()芳基（^.4烧基、C3_9雜芳基、c3 9雜 芳基C!-4烷基、C3_8環烷基、c3-8環烷基Cw烷基、 C3-8雜環烷基或Cw雜環烷基匚^4烷基；其中Rlk之任何芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基可經1至5個選自函素、 C〗_6烷基、C〗·6烷氧基及經鹵素取代i_Ci6烷基或_Ci6烷氧 π 基之基團取代；
Rn係Η、C〗·6烷基、經鹵素取代之Cl 6烷基、C2 6烯基或 C2-6炔基；且 R3k或R~4k各自獨立係Η、鹵素、OH、C丨-6烧基、Cu烧氧 基或經齒素取代之Cw烷基或C〗_6烷氧基； 及其N-氧化物衍生物或其前藥， 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或水合物。 式I至Xb之化合物可以游離或鹽形式存在。式ΠΙ至yin 之化合物之醫藥上可接受之鹽的實例包含與無機酸形成之 134740.doc -18- 200927142 鹽（例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽及硫酸鹽）、與有機酸形成之雖 (例如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽 鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽）、或者（當需要時） 與金屬（例如鈉、鉀、鈣及鋁）形成之鹽、與胺（例如三乙 胺）形成之鹽及與二元胺基酸（例如離胺酸）形成之鹽。本發 明之組合之化合物及鹽涵蓋水合物及溶合物形式。 如上文所述醯基可係殘基Ry-CO-，其中R係C 岭# C3-6環烷基、苯基或苯基-c〗_4烷基❶除非另有說明，否則 烷基、烷氧基、稀基或炔基可係直鏈或具支鏈。 芳基可係苯基或萘基，較佳地苯基。 當式I之化合物中碳鏈如心經取代時，其較佳地經函 素、硝基、胺基、羥基或羧基取代。當碳鏈由視情況經取 代之伸苯基中斷時，該碳鏈較佳地未經取代。當伸苯芙部 分經取代時’其較佳地經齒素、硝基、胺基、甲氧基經 基或叛基取代。 式I之較佳化合物係彼等其中R,係視情況經硝基、齒 素、胺基、羥基或羧基取代之Cu-M烷基者，且更佳地係 彼等其中係經視情況經函素取代之Cqc烷基鏈取代之 苯基烧基且該烧基部分係視情況經經基取代之Cl 6烧基 者。更佳地，R!係在苯基上經直鏈或具支鏈、較佳經直鍵 C6_M烧基鏈取代之苯基_Ci·6烧基。該烧基鏈可呈鄰、 間或對位，較佳地呈對位。 較佳地，R2至R5各自皆為Η » 在上式VII中，"雜環基團"表示具有1至3個選自s、〇及1^ 134740.doc -19- 200927142 之雜原子之5至7員雜環基團。此等雜環基團之實例包含上 文所述之雜芳基，及對應於部分或完全氫化雜芳基之雜環 化合物’例如’呋喃基、嘆吩基、吡略基、氮呼基、吡唾 基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、 1，2,3-噁二唑基、三唑基、四唑基、嘆二β坐基、吡喃基、 吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉 基、硫嗎啉基、吡咯啶基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶 基 八風D比°定基、六氫Β比嘻基、D惡》坐咬基、異鳴嗤咬 〇 基、噻唑啶基或吡唑啶基。較佳之雜環基團係5·或6-員 雜芳基且最佳之雜環基團係嗎啉基、硫嗎啉基或六氫吡 咬基。 式I之較佳化合物係2-胺基-2-十四烷基丙二醇。式 in之尤佳sip受體激動劑係FTY720 ’即2_胺基·2_[2_(4_辛 基苯基）乙基]丙-1，3-二醇，其呈游離形式或呈醫藥上可接 受之鹽形式（下文稱為化合物A)，例如鹽酸鹽，如下文所 不 · ❹
HO— OH 式II之較佳化合物係其中R,2至R，5中各自皆為為4 者，即2-胺基-2-{2·[4_(1_氧代苯基戊基）苯基]乙幻丙_ 1，3-二醇’其呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式(下文 稱為化合物Β)，例如鹽酸鹽。 式III之較佳化合物係其中1係呢、R"jR"3中各自皆 134740.doc •20· 200927142 為Η、Z2係伸乙基、X係庚氧基且Y係U者，即2-胺基-4-(4- 庚氧基苯基）-2-甲基-丁醇，其呈游離形式或呈醫藥上可接 受之鹽形式（下文稱為化合物C)，例如鹽酸鹽。對映異 構體尤佳。 式IVa之較佳化合物係FTY72〇_磷酸酯（R2a係H，係 OH，乂3係〇，Rla及Rib為〇H)。式IVb之較佳化合物係化合 物C-磷酸醋（R2a係η，R3b係〇H , ^係〇 , ^及“係⑽， 丫3係0且尺“係庚基卜式v之較佳化合物係化合物B_磷酸 ❹ 酿。 式vii之較佳化合物係（2R)_2_胺基_4_[3(4環己基氧基丁 基）_苯并[b]噻吩_6_基]-2-甲基丁-1-醇。 式Xa之較佳化合物係（例如環己基三氟甲 基苄氧基亞胺基）-乙基]_2-乙基-苄基卜氮雜環丁烷_3_甲酸 或其前藥。 吾人應瞭解，如本文所闡述之化合物可係直接活性物 〇 質，或者可係前藥。舉例而言，該等化合物可為磷酸化形 式。 12服調配物 本發明組合物之劑型（例如最終劑型）可係固體劑型，例 . 如錠劑。在本發明另一實施例中，該劑型係顆粒狀（例 如知末形式）且可構成懸浮液或凝膠的一部分。另一劑 型可包括微小多顆粒微丸劑/珠粒。其他劑型可包括固體 或顆粒組合物，其可溶於液體中以產生液體調配物然後投 與。此等調配物之實例係可溶性皱劑、膠囊及藥囊。最終 134740.doc -21· 200927142 液體調配物可作為飲料飲用。 口服迷徑通常係樂物投與的最方便途徑。宜可 劑、習用口服崩解錠劑、康乾妓劑或薄膜之形< ”錠 吾人已發現包括式γ基團之化合物(例如，胺’基-… :醇’例如彼等具有S1P激動劑活性者)不易調配。具體而 言’該等不易調配成固體口服調配物。 因此’本發明者已令人驚奇地發現僅有有限數量的職形 劑可能適用於此等胺基二醇。
美拉德反應（Maillard Reaction) 美拉德反應係胺基酸與還原糖之間的化學反應[含有可 氧化為羧酸之醛基團之糖可歸類為還原糖。 還原糖包含葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖及麥芽 糖]’其通常需要加熱。如焦糖化作用，其呈非酶褐變之 形式。該糖之反應性羰基與胺基酸之親核胺基相互作 用且產生令人感興趣的但未充分定性的氣味及風味分 子°該製程在鹼性環境中加速’此乃因胺基未中和。該 反應係調味品工業之基礎，此乃因胺基酸類型決定所產 生風味。 將潛在可行賦形劑分類為（例如）填充劑、黏結劑、崩解 劑' 潤滑劑、流動調節劑、增塑劑及基質形成劑。某些賦 形劑可以一種以上的等級列示。 出現在包括如本文所述化合物之最終調配物中之典型範 圍係如下： 填充劑：10 - 97% 134740.doc -22- 200927142 黏結劑：1 - 15 % 崩解劑：1 - 15 % 潤滑劑：0.5 - 2 % 流動調節劑：0.5 - 3 % 基質形成劑：3 - 50 % 增塑劑：5 - 30 % 矯味劑：1 - 20 % 甜味劑：1 - 20 % © 【發明内容】 因此，本發明係關於包括式γ基團之化合物及至少—種 其他賦形劑之穩定摻合物。 【實施方式】 在一個實施例中，可使具有式γ基團之化合物與一或多 種下列賦形劑一起混合： (a) 充劑’其係選自乳糖單水合物、無水乳糖、玉米;殿 ❹粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素（例如
Avicel PH101)、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精、明膠（例如，DE 12) 及/或 (b) 結劑，其係選自HPMC(例如，3cPs)、L-HPC(例如， HP-纖維素LH-22)、聚維酮， 及/或 ⑷解劑，其係選自玉米澱粉、交聚維酮（Cr〇sp〇vid〇ne)、 交聯竣甲基纖維素納、幾曱基殿粉納（例如，primojel)、 預膠凝澱粉（例如，澱粉1500 (Sta RX))、石夕酸妈 134740.doc -23· 200927142 及/或 (㈣’其係選自(例如)氣化萬麻酸、t c—、硬脂酸鎂、硬脂_、硬赌酸鋅、礦物油 氧流體、月桂基硫酸鈉、L_白胺酸、硬脂基富馬酸納， 及/或 (e)動調節劑，其传撰白。 再係選自Aer〇sil 200膠態二氧化矽（例
Aerosil 200)、滑石粉 及/或 ❹
⑴質形成劑，其係選自羥丙基甲基纖維素、經 維素、曱基纖維素、乙基纖維素、支賴粉、㈣（例如 Pure Cote)、聚維酮 及/或 (g) 塑劑’其係選自PEG4〇〇、癸二酸二丁酿山梨醇 及/或 (h) 味劑’其係選自薄荷醇、什錦果味劑 及/或 (i) 味劑，其係選自蔗糖素、糖精鈉。 填充劑較佳地係選自以下填充劑：其係選自乳糖單水合 物' 無水乳糖'玉米殿粉、木_、&梨醇、㈣、微晶 纖維素（例如Avicel PH101)、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精及明 膠。 根據本發明之一個實施例，較佳之潤滑劑係選自硬脂峻 鎂及硬脂酸鈣。 在第二個實施例中，本發明係關於包括具有式γ基團之 134740.doc •24- 200927142 化合物及一種選自下列之賦形劑的二元摻合物： 山系醇、木糖醇、磷酸二鈣、乳糖、微晶纖維素、 HPMC、HPC、交聚維_ '交聯㈣基纖維㈣、殿粉（較 佳地無水）、矽酸鈣、膠態二氡化矽、滑石粉、硬脂峻 鎂 '硬脂酸鈣。 較佳地’不存在濕氣。 具體而&，賦形劑係選自：
破酸二辦、HPC、交聚維嗣、妙酸每、硬脂酸鎮。 + 〃體而。，本發明調配物或摻合物不包括還原糖，例如 葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖及麥芽糖。 在另較佳情況中，本發明調配物或摻合物不包括 PEG、硬脂酸。 若需要，可添加穩定劑以升高或降低pH。藉由改變 PH’可調適組合物以優化減少美拉德反應或發生其他副反 應之可能性《穩定劑之實例係檸檬酸。 在較佳實施例中，本發明組合物係二㈣合物即包括 式土團之化合物與一種如本文所列示之賦形劑的混合 如本文所揭7F之穩定二元摻合物的特別優點在於在最終 調配物之前其可祐·始读_ β料t + 、被輸送及儲存，而不形成降解產物。因 二：發明摻合物(例如二元摻合物)提供在穩定條件下儲 存如本文所述之Slp調節劑的商業上可行之選 的明之令人驚奇之發現之前，包括基團Y之化合物 4性使得其不能被安全儲存，且存在形成雜質之可 I34740.doc •25· 200927142 能性。根據本發明，現在向熟習 可與S1P調節劑—起❹以便儲存，且最種賦形劑 形劑可用來降低雜質(此等 重要地，何種賦 染最終藥品之風險。 俜、由美拉德反應所形成）污 所容許雜質含量·. 人物(例如二元摻合物及/或最終劑型)較佳地不 3雜質。。人應瞭解，所容許雜質含量可使用醫藥上可接 受之標準來判定。
❹ …而α人亦應瞭解該等醫藥標準僅可適用於最終劑 型即最終產物。在較佳實施例中本發明提供包含如本 文所疋義之S1P受體調節劑即包括式γ基團之化合物的二 元摻合物，其含有較Φ雜献 权^雜質，例如不含雜質。較佳地，本 發明二元摻合物滿足針對雜質含量之以下標準： 不超過4.5重量％雜質及/或但個別雜質不超過2重量％。 較佳地，雜質為2重量。/。或更低且個別雜質不超過〇 5 重量％。 上文"重量％”量度係所容許雜質之量的指標。術語"重量 /〇意私相對於整個調配物之量的百分數，舉例而言4重量 %意指在1 00毫克疑劑中為4毫克。 雜質容許量之實例，使用化合物FTY720作為參考 在劑型中觀察到三種定性降解產物：乙醢基醯胺、棕糊 酸酯醯胺及硬脂酸酯醯胺。 形成該等降解產物之機理假設係由於在乙酸、棕櫚酸或 硬脂酸之幾基碳處親核攻擊ρΤγ72〇分子之一級胺所致。 134740.doc -26- 200927142 根據毒性定性研究，該三種一級降解產物（即乙醯基醯 胺、棕櫚酸酯醯胺及硬脂酸酯醯胺）經定性含量分別為 4.6%、4.5%及 4.8%。 為了充分控制最終劑量產物之品質及效能，規定每一定 性降解產物規格是等於或小於2.0%之標記濃度。 經規格化降解產物具有等於或低於1 〇。/。之標記濃度。 根據Novartis藥品純度政策規定，未經規格化降解產物 具有等於或低於0.5°/◦之標記濃度。 所有降解產物高於定量限值（0.1%標記濃度）之總和設定 為總共等於或低於4.5%。 FTY720 :包括式γ*團之化合物的實例： 使用FTY720藥物物質實施採用ρΤγ72〇與賦形劑之二元 混合物（1。/。藥物物質在密閉小瓶中於5(rc下儲存！個月）的 化學穩定性程式。 製備二元混合物之一般方法： 1·將10毫克藥物物質及1000毫克賦形劑填充至玻璃小瓶 (=元混合物）中。 2.使閉合小航在5 〇 °C下儲存1個月》 使用梯度HPLC用UV檢測實施分析定性。為了分析，將 所儲存樣品溶於存於異丙醇中之40毫升〇.0〇〇5N鹽酸中並 用磁力攪拌器攪拌30分鐘。離心該溶液並將等份清澈上清 液用作測試溶液。 該方法之定量（l〇q)限值為〇. 1 %。分析測定值之相對標準 偏差~61係2%。 134740.doc 27- 200927142 裝置 管柱 HPLC系統，具有梯度能力、自動取樣器及UV 檢測器 ™
Waters Xterra™ MS C8 長度50毫米，内徑4.6毫米，粒徑2.5微米，部 件編號 186000603。
層析條件 流動相A 流動相B 梯度程式(線性)
100 mM NaCl〇4緩衝液pH 2.8 :甲醇=93:7 (體 積/體積） 乙腈 _ 時間[分鐘] 相 A [°/〇] 相 B [0/〇] 0 70 30 1.0 70 30 15.0 58 42 28.0 5 95 30.0 5 95 30.1 70 30 35.0 70 30 1.5毫升/分鐘 UV檢測，在215奈米下 30°C 室溫 10微升 35分鐘 流速 檢測 管柱溫度 自動取樣器溫度 注射體積 運行時間 下表提供潛在可行賦形劑之列表，包含穩定性程式之結
果。 實例1 : FTY720穩定性測試與經選擇填充劑 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 無水乳糖 101.4 一 玉米搬粉 102.2 0.0 甘露醇 102.3 0.0 顆粒狀甘露醇(SD 200) 99.5 0.3 Avicel 97.9 0.2 擰檬酸+甘露醇(10+90) 102.4 0.0 甘露醇(10+90) 102.7 0.0 134740.doc -28- 200927142 實例2 : FTY720穩定性測試與經選擇黏結劑 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 HPMC 3cPs 97.8 0.0 HP-纖維素LH-22 99.8 0.4 實例3 : FTY720穩定性測試與經選擇崩解劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 玉米澱粉 102.2 0.0 交聯羧曱基纖維素鈉 102.4 0.0 叛曱基澱粉鈉(Primojel) 103.2 0.0 澱粉 1500(StaRX) 101.3 0.0 ❹ 實例4 : FTY720穩定性測試與經選擇潤滑劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 氫化蓖麻油(Cutina) 103.6 0.0 硬脂酸Mg+甘露醇(1+99) 103.5 0.5 實例5 : FTY720穩定性測試舆經選擇流動調節劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 Aerosil 200 101.5 0.6 實例6 : FTY720穩定性測試舆經選擇基質形成劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 羥丙基曱基纖維素 97.8 0.0 羥丙基纖維素 99.8 0.4 曱基纖維素 - - 乙基纖維素 - - 支鏈澱粉 - - 澱粉，例如Pure Cote 102.2 0.0 聚維酮 95.4 0.5 具有不同分子量（例如具有低及高分子量）之聚合物可用 於同一調配物中，即吾人可使用（例如）具有低及高MW之 纖維素型聚合物的混合物以提供不同性質。 134740.doc •29- 200927142 實例7 : FTY720穩定性測試與經選擇增塑劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 PEG 400 - - 癸二酸二丁酯 - _ 山梨醇 實例8 : FTY720穩定性測試與經選擇矯味劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 薄荷醇 - 什錦果味劑 實例9 : FTY720穩定性測試與經選擇甜味劑： 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 蔗糖素 - - 糖精鈉 _ - 實例10 :不可行賦形劑 不可行賦形劑之實例示於下文中。製備二元混合物之方 法及分析定性與上文所述者相同。 賦形劑 分析以％表示 Σ雜質以％表示 山喻酸甘油酯(Compritol) 96.2 >2 ❹ 實例11 : S1P分析 S1P受體調節劑與個體人類S1P受體之結合親和力可在以 . 下分析中進行測定： 在人類S1P受體S1P!、S1P2、S1P3、S1P4及S1P5上測試 化合物之SIP受體調節劑活性。功能受體活化係藉由定量 經化合物誘導之GTP [y-35S]與自穩定表現適當人類S1P受 體之經轉染CHO或RH7777細胞所製備之膜蛋白之結合來 評價。所使用分析技術係SPA(基於閃燦接近之分析）。簡 134740.doc -30- 200927142 * 言之，在50 mM Hepes、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、10 mM GDP、0.1% 不含脂肪 BSA 及 0.2 nM GTP h-35S] (1200
Ci/毫莫耳）存在下使經DMSO溶解之化合物連續稀釋並添
加至表現膜蛋白之SPA-珠（Amersham-Pharmacia)固定S1P 受體（10-20微克/孔）中。在96孔微量滴定板中於室溫下培 育120分鐘後，藉由離心步驟分離未結合之GTp [γ_358]。 ' 用TOPcount板讀數計（Packard)定量藉由臈結合GTP [Y-35s] 所引發的SPA珠之螢光。使用標準曲線擬合軟件來計算 ® ECsr在該分析中，SIP受體調節劑與S1P受體之結合親和 力較佳<50 πΜ。 較佳之S1P受體調節劑係（例如）除其Slp結合性質外亦具 有加速淋巴細胞尋靶性質之化合物，例如引起由淋巴細胞 自血液循環至次級淋巴組織之再分佈（較佳係可逆的）所產 生之淋巴細胞減少症而不誘發全身免疫抑制的化合物。天 然細胞被遮蔽，刺激得自血液之CD4& CD8 T_細胞及細 ❹ 胞以遷移至淋巴結（LN)及派伊爾氏淋巴集結（Peyer,s patches (PP)) 〇 淋巴細胞尋㈣質可在以下血液淋巴細胞消耗分析中量 測： 、 藉由管飼法經口將S1P受體調節劑或媒劑投與大鼠。在 第!天獲得尾部血液進行血液監測以得到基線個體值以及 在施與2、6、24、48及72小時後之數值。在該分析中，备 以（例如）<2〇毫克/公斤之劑量投與時，⑽受體激動劑或二 節劑消耗（例如）5 0 %的外周血液淋巴細胞。 134740.doc -31 - 200927142 ， 最终產物製造： 最終醫藥產物之製造可使用習用技術來實施。作為實 例，此等技術之實例闡述於下文中。 壓縮錠劑 對壓縮錠劑施加極大壓力以緻密材料。若用簡單混合不 忐得到組份之充分均勻混合物，則須使成份顆粒化然後進 行壓縮以確保最終錠劑中活性化合物之均勻分佈。使用兩 種基礎技術來製備用於顆粒化成為錠劑之粉末：濕法製粒 ® 及乾法製粒。 可良好混合且因此不需顆粒化之粉末可經由稱為直接壓 縮（Direct Compression)之技術而壓縮成錠劑。 凍乾錠劑 該等錢劑可藉由產生含有下列之懸浮液來製造：活性成 份及其他賦形劑（例如明膠，其量為（例如）約3重量％)、結 構形成劑（例如甘露醇或山梨醇，例如且其量為（例如）約 _ 1.5重量％)、甜味劑及矯味劑。 下文提供凍乾键劑調配物之實例： 將明膠/甘露醇溶液冷卻至2rc並與活性物f混合。總 固體含量較佳地低於50%。隨後將懸浮液冷卻至饥以防 止懸浮液沈降然後開始冷凍乾燥。 薄膜 本發明組合物可進一步與另外賦形劑混合以形成最終產 物最終產物可使用標準技術（例如下文之技術）由二元組 合物來製備： 134740.doc •32- 200927142 可能的製造包括淹注、拉伸、擠屢或包覆/層屋方法·· 洗注係將藥物/賦形劑混合㈣入模具令、使其在該模 具中固化且隨後排出或取出以製備個體薄膜之製造方法。 拉伸藉由對熔融藥物/賦形劑混合物實施牵拉直至其長 度增加而成卷。其通f伴隨㈣之㈣。隨後自該等卷切 割或沖切出單個單元並包裝於（例如）小袋中。 擠塵藉由通過具有所期望特徵形狀之模具推及/或拉而
產生卷。擠壓可係連續的（產生無限長材料）或半連續的（產 生許多短的部分)。隨後自該等卷切割或沖切出單個單元 並包裝於（例如）小袋中。 包覆/層壓可描述為首先藉由包覆及層壓來製造層壓材 料。隨後將所產生卷材分成較小卷材。隨後自該等卷㈣ 或沖切出單個單元並包裝於（例如）小袋中。
根據本發明，本發明組合物（例如最終劑型）係用於： /治療及預防n官或組織移植排斥，例如用於治療受 试者心臟、肺、結合心臟_肺、肝、腎、姨、皮膚或角膜 移植且預防移植物抗宿主疾病（例如有時於骨髓移植後 發生）；f其詩治療急性或慢㈣種及異種移植物排斥 或治療胰島素產生細胞（例如胰島細胞）之移植； b)冶療及預防自身免疫疾病或炎症病況，例如多發性 硬化症、關節炎(例如類風濕關節炎）、炎症性腸病、肝炎 c)治療及預防病毒性心肌炎及由病毒性心肌炎所引起 之病毒性疾病，包含肝炎及AIDS; B4740.doc -33- 200927142 d)治療及預防癌症（例如實體瘤.、癌瘤）、例如用來預防 腫瘤之轉移擴散或用來預防或抑制微小轉移之生長。 "實體瘤"意指除淋巴癌以外之腫瘤及/或轉移（無論位於 何處）’例如腦及其他中樞神經系統腫瘤（例如，腦膜、 腦、脊髓、腦神經及中樞神經系統之其他部分之腫瘤，例 如膠質母細胞瘤或髓質胚細胞瘤）；頭及/或頸癌症；乳腺 腫瘤；循環系統腫瘤（例如心臟、縱隔及胸膜及其他胸腔 内器官、血管瘤及與伴隨腫瘤之血管組織）；排泄系統腫 瘤（腎、腎盂、輸尿管、膀胱、其他及未指明泌尿器官）； 胃腸道腫瘤（例如食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直 腸乙狀結腸連接部、直腸、肛門及肛門附近的導管、涉及 肝及肝内膽管、膽囊、其他及未指明膽道部分、胰腺、其 他及消化器官的腫瘤）；口腔（唇、舌、齒齦、口底、鰐及 其他口之部分、腮腺及其他唾液腺之部分、扁桃體、口 咽、鼻咽、梨狀隱窩、喉咽及其他唇、口腔及咽中部 位）；生殖系統腫瘤（例如，外陰、陰道、子宮頸、子宮 體、子宮、卵巢及其他與女性生殖器官有關之部位、胎 盤、陰莖、前列腺、睾丸、及其他與男性生殖器官有關之 部位）；呼吸道腫瘤（例如，鼻腔及中耳、副鼻竇、喉、氣 管、支氣管及肺（例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌））；骨骼 系統腫瘤（例如，四肢之骨及關節軟骨、骨關節軟骨及其 他部位）；皮膚腫瘤（例如，皮膚之惡性黑色素瘤、非黑色 素皮膚癌症、皮膚之基底細胞癌瘤、皮膚之鱗狀上皮細胞 癌瘤、間皮瘤、卡波西氏（Kaposi，s)肉瘤）；及涉及其他組 134740.doc -34- 200927142 織之腫瘤，包含周邊神經及自主神經系統、結締組織及軟 組織、腹膜後腔及腹膜、眼及附件、甲狀腺、腎上腺及其 他内刀泌腺及有關結構、淋巴結之次級及未指明惡性贅 瘤呼吸及肩化系、统之次級惡性資瘤及其他部位之次級惡 性贅瘤。 中s上文及隨後k及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症 時，另一選擇為或另外涵蓋初始器官或組織中及/或任何 其他位置中之轉移，而不管該腫瘤及/或轉移之位置如 何0 因此’在另一態樣中本發明提供： 1. 如上文所定義之組合物，其係用於治療或預防如上文 所定義之疾病或病況。 2. 治療有免疫調節需要之患者之方法，其包括投與該患 者有效量的如上文所定義之組合物。 3. 治療或預防如上文所定義之疾病或病況之方法，其包 括投與患者如上文所定義之組合物。 4. 如上文所定義之醫藥組合物之用途，其係用於製傷用 來預防或治療如上文所定義之疾病或病況之藥劑。 134740.doc 35·

Claims (1)

  1. 200927142 十、申請專利範圍： 1 · 一種穩定組合物，其包括： (i)包括式Y基團之化合物 Z r3zR2zn- ch2r12 00 其中z係Η ; Cl-6烧基；c2_6稀基；C26快基；苯基；經 OH取代之笨基，經1至3個選自由下列組成之群之取代基 取代之C!.6烷基：齒素、8環烷基、苯基及經〇h取代 之苯基；或者CH2·!^，其中Ro係〇H、醯氧基或式（a)之 殘基 5z ,OR -z： -p' II ο 'ORc (a) 其中4係直接鍵或〇、較佳係〇 ; ❿ 尺52及R&各自獨立為Η、或視情況經丨、2或3個鹵素原 子取代之Cw烷基； 尺12係OH、醯氧基或式（a)之殘基；且尺&及Rk各自獨 立為H、Ci-4烧基或酿基；及 (ii)以下賦形劑中的一或多種： (a) 填充劑’其係選自乳糖單水合物、無水乳糖、 玉米澱粉、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖 維素（例如Avicel PH101)、磷酸氫鈣、麥芽糖糊精、明膠 及/或 (b) 黏結劑，其係選自HPMC、L-HPC、聚維鋼、 134740.doc 200927142 HPC 及/或 (c) 崩解劑，其係選自玉米澱粉、交聚維_、交聯羧 曱基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、預膠凝澱粉、矽酸鈣 及/或 (d) 潤滑劑’其係選自氫化蓖麻油、山愉酸甘油 酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、礦物油、聚矽 Ο 氧流體、月桂基硫酸鈉、L_白胺酸、硬脂基富馬酸 納、 及/或 (e) 流動調節劑，其係選自膠態二氧化矽、滑石粉 及/或 , (f) 基質形成劑，其係選自經丙基甲基纖維素、經 丙基纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、支鏈澱粉、 溯^粉例如Pure Cote、聚維酮 及/或 (g) 增塑劑，其係選自pEG 4〇〇、癸二酸二丁酯、山 梨醇 及/或 (h) 矯味劑，其係選自薄荷醇、什錦果味劑 及/或 2如&(1)甜味劑，其係選自蔗糖素、糖精鈉。 2·如％求項1之組合物，其中該等賦形劑係選自山衆醇、 木糖醇、磷酸二鈣、乳糖、微晶纖維素、HPMC、 134740.doc 200927142 HPC、父聚維嗣、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、矽酸 鈣、膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。 3. 如吻求項1或2之、纟且合物’其中該組合物包括二元摻合 物，該二元摻合物係由包括式Υ基團之化合物與一種賦 形劑所組成。 4. 如4求項1或2之組合物，其中該含有式¥基團之化合物 * 係選自呈游離形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙- 1,3_一醇（FTY720)、其醫藥上可接受之鹽、FTY720-磷酸 酯、1-{4·[1-(4-環己基_3_三氟甲基-苄氧基亞胺基）_乙 基]-2-乙基-苄基氮雜環丁烷_3甲酸及其前藥，較佳者 係 FTY720。 5. 如明求項1或2之組合物，其中該等雜質之含量不超過4 5 重量％及/或個別雜質不超過2重量％。 6. 如請求項1或2之組合物，其係用作醫藥。 7. 如睛求項丨或2之組合物，其呈錠劑、膠囊之形式。 ❹ 8.種如碩求項1至7中任一項之組合物之用途，其係用於 製造供治療器官或Μ織移植排斥、移植物對抗宿主疾 病、自身免疫疾病、炎症病況、病毒性心肌炎、由病毒 性心肌炎引起之病毒性疾病或癌症之藥劑。 9.如凊求項1或2之組合物，其係用於製備用來治療自體免 疫疾病之藥劑。 10·如请求項1或2之組合物，其係用於製備用來治療多發性 硬化症之藥劑。 11 ·如凊求項1或2之組合物，其中該式γ之化合物係選自呈 134740.doc 200927142 游離形式之2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基）乙基]丙-1，3-二醇 (FTY72〇)、其醫藥上可接受之鹽、FTY720-構酸酯、卜 {4-[y(4-環己基_3_三氟甲基苄氧基亞胺基卜乙基]_2乙 12. ❹ 基:：基}-氡雜環丁烷曱酸、及其前藥。 如-月求項8之用途，其中該式γ之化合物係選自呈游離形 式之2-胺基_2_[2_(4_辛基苯基）乙基]丙_1，3•二醇 ( )其醫藥上可接受之鹽、：FTY720-磷酸醋、^ {4-[1-(4-環己其1 一备 Μ氧基亞胺基）_乙基]^乙 基}氡雜環丁烷-3-甲酸、及其前藥。 ❹ 134740.doc 200927142 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Z
    r3zr2zn--ch2r1z (y)
    134740.doc
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