[go: up one dir, main page]

TW200927086A - Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity - Google Patents

Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity Download PDF

Info

Publication number
TW200927086A
TW200927086A TW097139041A TW97139041A TW200927086A TW 200927086 A TW200927086 A TW 200927086A TW 097139041 A TW097139041 A TW 097139041A TW 97139041 A TW97139041 A TW 97139041A TW 200927086 A TW200927086 A TW 200927086A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
hydroxyphenyl
tetrahydro
dihydro
benzocycloheptene
Prior art date
Application number
TW097139041A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Wyrwa
Olaf Peters
Rolf Bohlmann
Peter Droescher
Katja Prelle
Karl-Heinrich Fritzemeier
Hans Peter Muhn
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of TW200927086A publication Critical patent/TW200927086A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

200927086 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為雌激素之新穎通式（I)化合物
yx 7Y 其中 A為
其中 X1係意謂在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立表 示鹵素、OH、（cvco烷基、（Cl_c4)烷基_〇、（C3_C6) 環烧基-Ο、（q-C")醯基-0、（q-Q)稀基、 Ο 炔基、全鼠（q -C4)烧基、-CHO或CN，及 X2係意謂在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立表 示 η、齒素、0H、（Cl _c4)烷基、（Ci_c4)烷基 _〇、（Cl 々） 烯基、（q-c：4)炔基、全氟（Cl_C4)烷基、_ch〇4Cn; R為Η原子、(c]_c4)烷基、(c3-c6)環烷基或(Ci_Ci4)醯基； R3為Η或F原子； R4為Η原子、（Cl_C4)烧基、（Ci_c4)烯基、（c心快基、全 氟(CVC4)貌基、矽烷基(Ci_C4)燒基、_原子或腈基團； R5X與F係互相獨立意謂Η原子、(CrC,)烷基、(Cl_C4) 135234 200927086 稀基、（Cl_C4)快基、全氟(ci-c4)燒基、全氟(cvq)烯基、 (Q-C4)烷基-0、芳基、雜芳基&CN，或 R5X與R5Y-起為0原子、s原子、=CHZ，其中z係意謂Η 原子、（q-CO燒基、（Ci_C4)稀基，或 r5X 與 r5Y — 起為 _(c2_C4)烷二基、（C2_c6)烯二基或 -OCH2…或 R與R —起表不鍵結、_(Ci -q)烷二基或（C2_c^烯二基， 且R5X具有上文所予之意義；
R6係意謂Η原子、（Cl_C4)院基、（Ci_C4)稀基、A、)块基、 全氟(Ci-C：4)烷基或全氟(Ci_C4)稀基，或 R6與R5Y—起表示鍵結、_(Ci_C4)烷二基或（C2_C6)烯二基， 且R5X具有上文所予之意義，或 r6與r7Y一起表示鍵結、_(Ci Q)烧二基或稀二基， 且R7X具有下文所予之意義； R7X與R7Y係互相獨立表示Η原子、(Ci_C4)烷基、(CiCd 稀基、（q-q)块基-，或 R7X與R7Y一起表示-(c2-c4)烷二基或（c2-c6)烯二基，或 R7γ與R6-起表示鍵結、-(Cl_c4成二基或（C2_C6)烯二基， 且R7X具有上文所予之意義。 本發明係進一步關於作為活性醫藥成份之新穎通式①非 類固醇化合物，其製備，其治療用途，及包含此新穎化合 物之醫藥劑型。 被包含在本發明中之新穎通式①非類固醇雌激素受體調 制劑，係適合在婦女中治療雌激素缺乏相關之病症（與年齡 135234 200927086 預防與治療炎性病症，改 以及作為新穎類型避孕藥 有關聯’與手術或藥物有關聯）， 善生育力，及治療生育力減弱， 之成份。 【先前技術】 雌激素缺乏相關病症之治療 關於治療激素缺乏相關病徵之已建立雌激素療法，及雕 激素對於骨頭、腦部、血管及其他器官系統之保護作用係 為已知，如此項技藝之目前狀態。 Ο ❹ 雌激素對於治錢素缺乏相關病徵譬如熱潮紅、雌激素 ㈣器官之萎縮及失禁之功效，及在斷經期附近與斷經後 婦女中雌激素療法之成功使用於預防骨頭質量之損失，係 被良好地証實且為一般所接受（Grady D等人，1992, Ann imem Med 117 : 1016-1037)。在斷經後婦女或具有其他原因之卵巢 機能障礙之婦女中，以雌激素替補療法降低心血管病症危 險，有同樣良好之文件証明，與未以雌激素治療之婦女作 比較（Grady等人，同上文出處）。 最近研究係另外註實雌激素關於神經變性病症之保護作 用’例如阿耳》兹海默氏病（Henderson 1997，Neurology 48 (補充 7):第 27-35 頁；Birge 1997, Neurology 48 (補充 7):第 6-41 頁；B.R. Bhavnani，類固醇生物化學與分子生物學期刊85 (2003) 473-482)，對於腦部功能之保護作用，譬如記憶與學習能力 (McEwen 等人，1997, Neurology 48 (補充 7):第 8-15 頁；Sherwin 1997,
Neurology 48 (補充7):第21-26頁），及關於激素缺乏相關之心 情波動（Halbreich 1997, Neurology 48 (補充 7):第 16-2〇 頁）。 135234 200927086 雌激素替補療法已進一步証實有效降低結腸癌之發生率 (Calle EF 等人，1995, J Natl Cancer Inst 87 : 517-523)。 在習用雌激素或激素替補療法（HRT)中，天然雌激素，譬 如得自馬尿之雌二醇與共軛雌激素係被採用，無論是單獨 或併用孕激素。代替天然雌激素，亦可採用藉由酯化作用 所獲得之衍生物，例如戊酸17尽雌二酵酯。
由於所使用之雌激素對於子宮内膜之刺激作用，其會導 致增加子宮内膜癌之危險（Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992) ’故雌激素/孕激素組合產物係較佳地被採用 於激素替補療法中。在雌激素/孕激素組合中之妊娠前成份 會避免子宮内膜之肥大，但含孕激素之組合亦被連結至不 想要不規則流血之發生。 選擇性雌激素係表示雌激素/孕激素組合產物之較新替 代方式。迄今已瞭解選擇性雌激素為對腦部、骨頭及血管 系統具有似雌激素作用之化合物，因其抗-親子宮（意即抗-雌激素）部份作用，但對子宮内膜不具有增生作用。 一種部份滿足選擇性雌激素之所要作用形態之物質係為 所谓選擇性雌激素受體調制劑（SERM) (R.F. Kauffman，RU. Bryam 1995’ DNAP 8(9) : 531_539)。其係為料素受體亞型弧 之部份催動劑。但是’此類型之物質無法有效治療急性斷 經後病徵，例如熱潮紅。可指出之SERM之一項實例為瑞洛 西条㈣，其最近已被引進用於適應徵骨質疏鬆症： 雕激素受體調制劑，其中對於聯為優先，特別是聯_ 選擇性催_，亦可具有對於腦部功能、耗、腸及心企 135234 -10- 200927086 管系統之有利作用，在相同劑量範圍内，未具有對於子宮 内膜與乳房之肝雌激素作用或刺激作用。因此，ER/S催動 劑係表示選擇性雌激素療法及熱潮紅與心情波動治療之新 賴選項。熱潮紅之發生，於推測上係衍生自因雌激素下降 與斷經期開始所造成丘腦下部溫度調節設定點之不安定性 (Stearns V，Ullmer L，Loepez JF, Smith Y，Isaacs C，Hayes DF (2002)熱 潮紅.The Lancet 360 : 1851-1861)。 ER催動劑會調制5_羥色胺能系統之成份，而神經遞質血 清素係在熱調節上扮演一項重要角色。ER催動劑對於血清 素丈體系統與血清素轉運子之調制作用，係被認為是使溫 度調即設定點安定化所必須D ER/S係與5-羥色胺能系統之 成份共表現於下丘蹁之區域中。因此可假定ER催動劑之調 制作用係藉由ERy3所媒介。ER/3之活化作用可足以使溫度 調節設定點安定化。 關於預防與治療炎性病症之雄激素受艘調制劑，尤其是^尺 召催動劑 以最近研究為基礎，假定ER沒在炎性病症與免疫系統病 症中扮演重要調節功能。這特別適用於自身免疫疾病，例 如風濕性關節1、？發性硬化、狼瘡、克隆氏病及腸與 皮膚之其他炎性病症，例如牛皮癣。ER召調制在子宮内膜 組織異位形成之治療中亦有關聯。以人類炎性病症臨床前 模式中之實証為基礎，假定雌激素受體調制劑，尤盆是服 催動劑’ #中_為優先’可被採用於預防與治療炎性病 症（Heather, Η·Α· ; Mol Endocrinol. 2007 年 1 月；21(1) : ^)。 135234 • 11 - 200927086 減弱之雌激素受體調制劑，特別 關於在婦女中治療生育力 是：ERyg催動劑 賴k擇佳ER調制劑（雌激素）之使用係同樣地開啟關 於在婦女中治療生育力減弱之㈣治療可能性，該生育力 減弱係經常因與手術、藥物或其他因素有關聯之㈣機能 障礙所A體外生育力治療為—種已經建立超過年 之方法。料源促性腺激素治療卵巢相關不孕症之許多方 法係為已知。促,]生腺激素譬如FSH㈣Η =促印泡激素）投藥 之思圖係為產生_巢刺激’其係意欲使得健康㈣成熟成 為可能。
印泡為卵巢之功能性單元’且具有兩項工作：其會調節 卵細胞’ Α因此產生其生長與成熟之可能性。_泡形成係 包括卵巢卵泡自初發階段發展成連續地擴大之竇卵泡，其 表示在排卵前之最後階段。只有最適宜地發展之竇卵泡能 夠藉由排卵釋出成熟卵細胞。 患有即巢相關不孕症（PCOS =多囊卵巢徵候簇）之病患係 遭受到減弱之卵泡成熟’其係被連結至激素與排卵減弱及 不足夠成熟之卵細胞兩者。初期與二期卵泡之數目在此種 情況中係高達正常卵巢中之大約兩倍（Hughesden等人，01)8放·
Gynecol. Survey 37, 1982，第 59-77 頁）。 有註據顯示卵泡形成之早期發展階段（關於自初發期發 展成竇卵泡）係與促性腺激素無關。不明瞭已知副分泌與自 分泌因素對於早期卵泡形成之影響有多大（Elvin等人，Mol.
Cell Endocrinol. 13, 1999，第 1035-1048 頁；McNatty 等人，J. Reprod. 135234 •12- 200927086
Fertil. Suppl. 54, 1999，第 3-16 頁）。 促性腺激素譬如FSH係涉及卵泡成熟，意即在自早期竇 卵泡發展成能夠排卵之成熟卵泡中，主要係在卵泡形成之 最後發展階段中。 促性腺激素（FSH與抗雌激素劑）較佳係用以治療活體内 與活體外不孕症（White 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 81，1996, 第3821-3824頁）。活體外生育力治療係需要自排卵前竇卵泡 移除卵細胞，及允許其在活體外成熟為可受精卵細胞。於 © 受精及預胚胎發展之後，將一至三個胚胎轉移至婦女之子 宮中。 以外源促性腺激素之治療在許多方面係伴隨著許多危險 • 與副作用。最大危險為卵巢之過度刺激，且在嚴重情況中 • 這可表示對生命之嚴重威脅（OHSS =卵巢高刺激徵候簇）。 其他副作用為高成本，其必須由夫婦支付活體外生育力治 療。負面之副作用，譬如體重增加、浮腫、°惡心、π區吐及 尚未知之長期發展癌症之危險，係歸因於促性腺激素治療。 一種避免所述缺點與危險之方法，係被認為是在卵巢相 關之不孕症中，於活體内以適當活性成份，特別是選擇性 — ER調制劑，誘發卵胞生長之成熟與刺激。 雌激素受體/9 (ER/S) 雌激素受體-冷（ER历係由Kuiper等人（1996)，Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925-5930 與 Mosselman，Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Tremblay等人（1997)，分子内分泌學11 ·· 353-365確認為 雌激素受體之第二種亞型。 135234 -13- 200927086 ER /3之表現型式係與ERa者不同（Kuiper等人（1996)，内分 泌學138 : 863-870)。因此，在大白鼠前列腺中，ER/S係佔優 勢勝過ERa，然而在大白鼠子宮中，ERa係佔優勢勝過ER/3。 其中該兩種ER亞型只有一種被表現之區域，在各情況中，
已於腦部中被確認（Shugrue等人（1996)，類固醇61 : 678-681 ; U 等人（1997),神經内分泌學66 : 63-67)。ER/S係被表現於尤其 是認知力過程與''心情’’之重要性所歸因之區域中（Shugrue 等人，1997, J Comparative Neurology 388 : 507-525)。
Ο 其他具有可比較高ERyS表現之器官系統包括骨頭（Onoe Y 等人，1997，内分泌學 138 : 4509-4512)、血管系統（Register TC，
Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64 : 187-191)、泌尿生殖道 * (Kuiper GJM 等人，1997，内分泌學 138 : 863-870)、胃腸道
(Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483)，及睪丸（Mosselmann S 等人，1996 Febs Lett 392 49-53)，包括精細胞（Shugrue 等人，1998, 類固醇63 : 498-504)。組織分佈指出雌激素會經由ER；5調節 器官功能。ER冷關於此點為功能性之事實，亦從關於ERa φ (ERKO)與ER/3 (ySERKO)被剔除老鼠之研究而得以証實：在 ERKO老鼠中，卵巢切除會導致骨頭質量之損失，其可藉由 雌激素替補而被消除（Kimbro等人，1998，摘要OR7-4，内分泌 - 學會會議，New Orleans)。同樣地，在雌性ERKO老鼠之血管 中，雌二醇會抑制血管媒質與平滑肌細胞之增生（Iafrati MD 等人，1997, Nature Medicine 3 : 545-548)。雌二醇在 ERKO 老鼠中 之此等保護作用於推測上係經由ER；8發生。 關於冷ERKO老鼠之觀察係提供ER召在前列腺與膀胱中 135234 -14- 200927086 之功能之証據：前列腺與膀胱增生之病徵係發生於較年老 雄性老鼠中（Krege JH 等人，1998, Proc Natl Acad Sci 95 : 15677-15682)。此外，生育力減弱係藉由雌性（Lubahn DB等人，1993, Proc Natl Acad Sci 90 : 11162-11166)與雄性 ERKO 老鼠（Hess RA 等 人，1997, Nature 390 : 509-512)及雌性 ySERKO 老鼠（Krege JH, 1998) 顯示。這証實雌激素關於維持睪丸與卵巢功能及生育力之 重要功能。
Westerlind等人（1998)係描述16a經雌留酮一方面對於雌性 © 大白鼠之骨頭，及另一方面對於其生殖器官之差別作用（J
Bone and Mineral Res 13 : 1023-1031)。 吾人自有之研究已顯現出16a-羥雌留酮係結合至人類雌 激素受體/5 (ER汾三倍優於結合至人類雌激素受體a (ERa)。 - 關於此物質對大白鼠前列腺雌激素受體之RBA係五倍優於 該物質對大白鼠子宮雌激素受體之RBA。由Westerlind所述物 質之解離，根據吾人之發現，可歸因於其對於ERy5之優先 性，經由與ERa比較。 對於某些標的器官之選擇性雌激素作用可能由於此兩種 ER亞型藉由亞型專一配位體之不同組織與器官分佈所達 成。在活體外受體結合檢測中，與ERa比較，具有對於ER - 冷之優先性之物質，已由Kuiper等人（19%，内分泌學138 : 863-870)描述。 選擇性ER0配位體之角色係被進一步解釋於數種刊物與 回顧中，例如在”雌激素受體-沒：得自活體内研究之最近課 程” Harris H.A.,分子冷分泌2006，”苯并哌喃在良性攝護 135234 -15- 200927086 腺增生模式中為具有新穎活性之選擇性雌激素受體-沒催 動劑"，Krishnan V.等人，/. Md. C/zem. 2006, 49, 6155-6157，及”在 健康與疾病中之雌激素受體召"，Gustafsson，J.A.等人，立座立 勿學，2005, Z?，866-871 中。 作為口服避孕藥成份之雌激素受體調制劑，特別是ER催動 劑或雌激素 藉由以雌激素與孕激素之組合投藥，以排卵之抑制為基 礎之避孕藥方法，係經極良好地建立。ER調制劑係特別適 〇 合作為用於避孕之組合產物之雌激素成份。在組合產物中 之雌激素之標的器官係特別是垂體、卵巢及子宮内膜。此 等器官會表現ERa (Kuiper等人（1996),内分泌學138: 863-870)。 • 已知之苯并環庚烯衍生物 . W003/033461係關於製備苯并環庚烯之中間物與新穎方 法。製備其中間物之方法係自低成本起始物質開始，以高 產率與高純度提供中間物，無需層析純化步驟，且允許以 大規模製備。 〇 WO00/03979係提出具有苯并環庚烯基本結構之其他 SERM，其係為具有有效抗雌激素活性之化合物。此等係為 • 具有組織選擇性作用之選擇性雌激素。特定言之，雌激素 - 作用係發生於骨頭中。此種化合物之優點係為僅極端地少 或無作用發生在子宮上及於肝臟中。 於WO00/03979與W003/033461中所揭示之化合物亦可具有 抗雌激素活性，其可例如在抗子宮生長試驗或腫瘤模式中 檢出。 135234 -16- 200927086 具有此種作用形態之化合物係被稱為選擇性雌激素受體 調制劑（SERM)，如先前已描述者。 【發明内容】 本發明之-項目的係為提供具有雌激素作用之非類固醇 化合物。
其中 A為
X2 其中 0 X為在苯環上之-或多個基團’且係互相獨立為鹵 素、〇H、（CrC4)烧基、（Cl-C4)烧基-0、（C3_C6)環烧 基-〇、（Cl-Cl4)醯基-0、（Ci-QO 稀基、（CVC4)快基、 全氟（Ci )院基、-CHO或CN，及 X2為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為H、 鹵素、OH、（q-Q)烷基、（Cl_C4)烷基 _〇、（Ci_C4)烯 基、（Ci-c4)块基、全氟(Ci_C4)炫基、_CHC^CN; R為Η原子、（q-q)烧基、（C3_C6)環烷基或（Ci_Ci4)醯基； 135234 -17- 200927086 R為Η原子或F原子； R4為H原子、（Cl_c4成基、化⑺稀基、A ewn 氟（CVC：4)烧基、矽烷基（Ci_Q)烧基、_原子或腈基團； R5X與R5Y係互相獨立為H原子、(C1_Q)烷基、(Ci_⑺烯 基、（CVQ)块基、全氟（Ci_C4)烧基、全氟（Ci_c4)婦基、 • (Cl-C4)烷基-〇、芳基、雜芳基或CN基團，或 . R與R 一起為0原子、s原子、=CHZ，其中Z為H原子、 院基、（Ci_C4)稀基，或 €> R5X 與 R5Y 一 起為-(c2-c4m 二基、（CVC6m 二基或 -OCH2-，或 R5¥與R6-起為鍵結、_(Ci_C4)烷二基或(C2_C6)烯二基，且 R5X具有上文所予之意義； 1 R6為Η原子、（Ci-C4)烧基、（Cl_C4)烯基、（Ci_c4)块基、全 說(C1-C4)烷基或全氟(Ci_c4)烯基，或 r6與R5Y—起為鍵結、-(Q-co院二基或（c2_C6)稀二基，且 Q R5X具有上文所予之意義，或 R與RY 一起為鍵結、-(q -C4)烷二基或（c2-c6)烯二基，且 R7X具有下文所予之意義； R7X與R7Y係互相獨立為Η原子、（Ci_c4)_烷基、（Ci_C4)烯 基、（ci-C4)块基_，或 R 起為_(c2-c4)烧二基或（C2-C6)稀二基，或 R與R —起為鍵結、-(Cl -c4)烷二基或（C2-C6)烯二基，且 R7X具有上文所予之意義； 其中在R5X，R5Y，R6, R7X及R7Y上之波狀線係意謂此等取代 135234 •18· 200927086 基可具有α-或；5組態。 在雙鍵上之取代基可定位為順式（ζ)或反式（ε)。 該化合物可呈外消旋或對掌純形式。 根據本發明之化合物係適合作為ER_劑，用於在婦女 中治療雌激素缺乏相關之病症（與年齡有_，與手術或藥 =有關聯），預防與治療炎性病症，改善生育力，及治療生 月力減弱，以及作為新穎類型避孕藥之成份。
G 例如，就本發明而論，通式σ)化合物之進一步具體實施 例可被定義於依附請求項2至32中。 根據本發明，下列通式ω化合物係為較佳： 1) 6-(4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 2) 6-(3·羥苯基）_8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 3) 6_苯基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 4) 6-苯基-5_甲基_8,9_二氫_7Η_笨并環庚烯_2·醇 5) 3_甲氧基-9-甲基-8-苯基-6,7-二氫-5Η-苯并環庚烯 6) 6-苯基乙基-8,9—二氫-7Η-苯并環庚烯冬醇 7) 9_乙基各甲氧基各苯基-6,7-二氫-5Η-苯并環庚稀 8) 6_苯基-5-丙基-8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2_醇 9) 甲氧基_8_苯基-9-丙基-6,7-二氫-5Η-苯并環庚烯 10) 6-苯基-5-丁基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 11) 9-丁基-3-甲氧基冬苯基-6,7-二氫-5Η-苯并環庚烯 12) 6-(4-經苯基)-5-曱基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2，醇 13) 3-甲氧基-8-(4-曱氧苯基)-9-曱基-6,7-二氫-5Η-苯并環庚烯 14) 4-(2-曱氧基-5-曱基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_6基贿 135234 •19- 200927086 15) 6-(4-甲氡苯基)_5_甲基_8 9_二氫_7H_苯并環庚烯_2醇 16) 6-(3-羥苯基)-5-甲基_8,9_二氫_7H•苯并環庚烯_2_酵 17) 5-乙基各(4-羥苯基)_8,9_二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 18) 9-乙基-3-甲氧基冬(4-甲氧苯基）-6,7-二氫-5H-苯并環庚烯 19) 4-(5-乙基-2-甲氧基_8,9_二氫_7H-苯并環庚烯冬基）酚 2〇) 5-乙基-6-(4-甲氧苯基)_8,9_二氫_7H_苯并環庚烯_2_醇 21) 6-(4-羥苯基)-5-丙基_8,9-二氫-7H-苯并環庚烯冬醇 ❹
22) 3-甲氧基-8-(4-曱氧苯基)-9-丙基-6,7-二氫-5H-苯并環庚烯 23) 4-(2-曱氧基-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_6•基）酚 24) 6-(4·甲氧苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 25) 6-(4-羥苯基）-5-丁基-8,9-二氳-7H-苯并環庚稀冬醇 26) 6-(3-羥苯基)-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀么醇 27) 6-(4-羥苯基>5-三氟曱基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 28) 6-(4-羥苯基>5-五氟乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 29) 6-(4-輕本基)-5-乙稀基-8,9-二氯-7H-苯并環庚稀_2_醇 30) 3-曱氧基-8-(4-甲氧苯基)-9-乙烯基-6,7-二氫-5H-苯并環庚歸 31) 6-(3-羥苯基)-5-乙烯基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 32) 6-(4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 33) 6-(3-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2-醇 34) 6-(2-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2-醇 35) 6-(4-幾苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚埽_2_醇 36) 6-(4-經苯基）-5-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚婦-醇 37) 6-(4-經苯基)-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2-醇 38) 2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 135234 -20- 200927086 環庚烯 39) 4-(2-曱氧基-6_甲基_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯各基）酹 40) 6-(4-甲氧苯基)_6_甲基_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2-醇 41) 6-(4-羥苯基)_6_乙基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_2-醇 42) 6-乙基-2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 43) 4-(6-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯·6_基）紛 44) 6-乙基各(4-甲氧苯基)-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_2_醇 45) 6-(4-羥苯基>6-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_2-醇
46) 2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-乙稀基-6,7，8,9-四氫-5Η-笨并環 庚烯 47) 4-(2-甲氧基-6-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_6_基）盼 48) 6-(4-甲氧苯基)-6-乙烯基-6,7,8,9-四氩-5Η-苯并環庚烯_2_醇 49) 6-(4-羥苯基）-4-(2-三甲基矽烷基-乙基）-6,7,8,9-四氫-5Η-笨 并環庚烯-2-醇 50) 6-(4-羥苯基）-4-(2-甲基二曱氧基矽烷基乙基）_6,7,8,9_四氣 -5Η-苯并環庚稀-2-醇 51) 6-(4-羥苯基）-4-(2-三乙氧基矽烷基乙基）-6,7,8,9-四氫_5Η. 苯并環庚烯-2-醇 52) 6-(4-羥苯基Η-乙烯基-6,7,8,9-四氫-51^笨并環庚稀_2_醇 53) 3-羥基-8-(4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯小缓甲酸 54) 3-羥基-8-(4-羥基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀小曱月奮 55) 6-(4-羥苯基）-4-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀_2_醇 56) 6-(4-羥苯基）-4-(2-氟基乙基）-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚缔 -2-醇 21 135234 200927086 57) 6-(4-羥苯基)-4-氯基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚婦_2_醇 58) 6-(4-經苯基)-5-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_2_醇 59) 6-(4-輕苯基）-5,5-螺ϊ哀巩乙烧-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 60) 6-(4-經苯基)-5,5-螺環丙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2-醇 61) 5-乙基-6-(4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 62) 5-乙基-6-(4-經苯基)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 63) 5-輕基-2-(2-經基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_6_基）苯甲腊
❹ 64) 6-(2-氯基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀·2_醇 65) 3-乱基-6-(4-1%苯基）-8,9-二氣-7H-苯并環庚稀_2_醇 66) 6-(3-氟基-4-羥苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 67) 6-(2-氟基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯冬醇 68) 3-氟基-4-(2-甲氧基-8,9-二氫-7H-笨并環庚烯_6_基)·紛 69) 6-(2,3-一氣-4-备苯基）-8,9-二虱-7H-苯并環庚烯_2_醇 70) 6-(2-氯基-3-氟基-4-羥苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 71) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-8,9-二氮-7H-苯并環庚稀_2_醇 72) 6-(3,5-一氣-4-經苯基）-8,9-二虱-7H-笨并環庚烯_2_醇 73) 6-(2,6-一鼠-4-經苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 74) 6-(3-氯基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 75) 6-(2-曱基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯·2醇 76) 6-(2-乙基-4-經苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚稀_2_醇 77) 6-(2-乙烯基_4_羥苯基)_8,9·二氫-7Η-笨并環庚烯_2醇 78) 6-(2-二氟甲基_4_經苯基）-8,9-二氫-7Η-苯并環庚稀2醇 79) 6-(2-氯基-4-羥苯基）_5_甲基-8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2·醇 135234 -22- 200927086 80) 3-氣基錄經苯基)-5-甲基妙二氫_7Η_苯并環庚稀_2·醇 8υ 6-㈣基-4-經苯基)-5-甲基—8,9_二氣_7Η笨并環庚稀_2醇 82) 6-(2-氣基-4-經苯基)-5-甲基_8,9_二氫_7Η笨并環庚稀2醇 83) 6-(2,3-二說冰經苯基)-5_甲基妙二氫_7Η•苯并環庚稀—2醇 84) 6-(2-氯基-3-H4-經苯基>5_甲基_8 9_二氫％苯并環庚 烯-2-醇 85) 6-(2,5-二氟斗羥苯基）_5_甲基·8,9_二氫_7Η苯并 Ο
86) 6-(3，m鮮基)_5_甲基_8,9_二氫.苯料庚料醇 87) 6-(2,6-二以經苯基）-5_甲基妙二氫_7H•苯料庚稀轉 88) 6-(3-氯基-4-經苯基)-5-甲基-8’9_二氫_7H_笨并環庚烯_2•醇 89) μ>5h_8’9_l苯并環庚料醇 91) 92) 90) 6-(2-乙| -4-經苯基)-5-甲基-8,9-二氫-7H_苯并環庚烯_2醇 6-(2-乙烯基-4-羥苯基)-5-甲基-8,9-二氣_7Hj # # __2胃 6-(2-三氟曱基-4-羥苯基）-5-曱基_8,9_二氫_7H_笨并環庚烯 -2-醇 93) 5-經基-2-(2-經基-5-甲基-8,9-二氫-7H_苯并環庚烯_6基)苯 曱腈 94) 6-(2-氯基-4-羥苯基)-5-乙基-8,9-二氫_7H_笨并環庚缚_2醇 95) 5-乙基-3-氟基-6-(4-羥苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚缔_2醇 96) 5-乙基-6-(3-氟基-4-羥苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚婦_2_醇 97) 6-(2-氟基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 98) 6-(2,3--一氣-4-經苯基）-5-乙基-8,9-二氯-7H-苯并環庚稀· _2_醇 99) 6-(2-氣基-3-默基-4-輕苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚 烯-2-醇 135234 -23- 200927086 100) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 101) 6-(3,5-二氟-4-羥笨基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 102) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 103) 6-(3-氯基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 104) 6-(2-甲基-4-羥苯基)-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 105) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 106) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 ❹ ❹ 107) 6-(2-三氟甲基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚稀 -2-醇 108) 5-羥基-2-(2-羥基-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_6基）笨 甲腈 109) 5-羥基-2-(2-羥基-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯基）笨 甲腈 110) 6-(2-氯基-4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 111) 3-氟基-6-(4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 112) 6-(3-氟基-4-羥苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 113) 6-(2-氟基-4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 114) 6-(2,3-一 il -4-备苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚婦_2_醇 115) 6-(2-氯基-3-氟基-4-經苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚 稀-2-醇 116) 6-(2,5-一 II -4-經苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚稀_2_醇 117) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚稀_2_醇 118) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀-2_醇 119) 6-(3-氯基-4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烤_2_醇 135234 -24· 200927086 120) 6-(4-羥基-2-甲基苯基)-5-丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇 121) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚烯-2-醇 122) 6-(4-經基-2-乙烯基苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚烯 -2-醇 123) 6-(4-經基-2-三氟曱基苯基）_5_丙基_8,9-二氫-7H-苯并環庚 烯-2-醇 124) 6-(2-氣基-4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-醇 125) 3-氟基-6-(4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀-2-醇
126) 6-(3-氟基-4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2-醇 127) 6-(2-氟基-4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚婦_2_醇 128) 6-(2,3-二氟-4-羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 -2-醇 129) 6-(2-氯基-3-氟基-4-羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯-2-醇 130) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚稀 -2-醇 131) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 132) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 133) 6-(3-氣基-4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 134) 6-(2-曱基-4-羥笨基)-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 135) 6-(2-乙基-4-羥笨基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 136) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 135234 -25- 200927086 -2-醇 137) 6-(2-三氟曱基_4-羥苯基）_6_甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-2-醇 138) 5-羥基-2-(2-羥基_6_曱基_6,7,8,9_四氫_5H_笨并環庚烯_6基） 苯甲腈 139) 6-(2-氣基-4-羥苯基)_6_乙基_6,7,8,9_四氫_5H-苯并環庚烯_2-醇 140) 3-氟基-6-(4-羥苯基)_6•乙基_6,7,8,9_四氫-讯苯并環庚烯_2-醇 141) 6-(3-氟基-4-羥笨基)_6_乙基_6,7,8,9_四氫_5H_苯并環庚烯_2醇 © 142) 6-(2-氟基-4-羥苯基)_6_乙基_6,7,8,9_四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 143) 6-(2,3-二氟-4-羥苯基）_6_乙基·6,7,8,9_四氫_5Η-苯并環庚烯 -2-醇 • 1私）6-(2-氣基-3-氟基-4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-51Η-苯并環 庚烯-2-醇 145) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-6_乙基_6,7,8,9_四氫-5Η-苯并環庚稀 -2-醇 146) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀 ❹ -2-醇 147) 6-(2,6-.一氣-4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氯-5Η-苯并環庚稀 . -2-醇 - 148) 6-(3-氯基-4-羥笨基)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀_2_醇 149) 6-(2-曱基-4-羥苯基)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀_2醇 150) 6-(2-乙基-4-羥笨基)-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀_2醇 151) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀 -2-醇 135234 -26- 200927086 152) 6-(2-三氟曱基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-2-醇 153) 5-羥基-2-(2-羥基-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯各基） 苯甲腈 154) 6-(2-氣基-4-扭苯基）-6,7,8,9-四風-5H-苯并環庚稀-2-醇 155) 3-氟基-6-(4-經苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2·醇 156) 6-(3-氟基-4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 157) 6-(2-氟基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 ❹ ❹ 158) 6-(2,3-二氟-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 159) 6-(2-氣基-3-氟基-4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 160) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 161) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_酵 162) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 163) 6-(3-氣基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 164) 6-(2-曱基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 165) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯冬醇 166) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2•醇 167) 6-(2-三氟曱基·4_羥基-苯基）_6,7,8,9_四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 168) 5-羥基_2_(2_羥基_6,7,8,9_四氫_5Η_笨并環庚烯_6基）苯曱腈 169) 5-烯丙基_6_(4_羥苯基)_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2醇 170) 9-烯丙基各曱氧基各(4_曱氧苯基)_6,7_二氫_5Η笨并環庚烯 1W) 6-烯丙基_2_曱氧基_6_(4_甲氧苯基）_6,7,8,9_四氫笨并環庚 稀-5*酿| 135234 -27- 200927086 172) 6-烯丙基-2-甲氧基各(4·甲氧苯基）_6,7,8,9_四氫_5H笨并環 庚稀 173) 6-烯丙基-6-(4-羥苯基)_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 174) 2-曱氧基-6-(4-f氧苯基)_6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_酮 175) 2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基）_6_丙基-6,7,8,9-四氫-苯并環庚婦 -5-iig 176) 2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基)-6-丙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 177) 6-(4-羥苯基）-6-丙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 〇 178) 5_烯丙基-6-(4-羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 179) 5-烯丙基-6-(4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烤 — -2-醇 180) 6-(4-羥苯基)-4-三氟曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯醇 181) 4,6-二乙基-6-(4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚稀_2_醇 182) 4-乙基-6-(4-羥苯基)-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 183) 6-(3-羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 184) 6-(3-羥苯基）-5-丁基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 185) 6-(4-經苯基)-5-丙基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 186) 6-(3-超苯基）-5-丙基-6,7,8,9-四風-5H-苯并環庚稀_2_醇 - 187) 6-(4-羥苯基)-5-丙烯基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 188) 6-(4-羥苯基)-5,5-二曱基-8,9-二氫-5H-苯并環庚稀冬醇 189) 6-(4-羥苯基)-5,5-二曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 190) 5-乙基-6-(4-羥苯基）-5-曱基-8,9-二氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 191) 5,5-二乙基-6-(4-羥苯基)-8,9-二氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 135234 -28· 200927086 192) 6-(4-羥苯基）·5_苯基_8,9_二氫-7H_苯并環庚烯_2_醇 193) 6_(4-羥苯基)-5-(3-曱基噻吩-2-基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯 -2-醇。 根據本發明化合物之製備 根據本發明之苯并環庚烯衍生物可藉由下述合成途徑製 成： 2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯-6-酮係藉已知方法得自6-甲氧基四氩莕酮，其方式是例如以溴化甲基三苯基鱗/鹼 〇 (例如K〇t-Bu)之烯化作用，及以ti(n〇3)3(TTN)、[羥基（甲苯磺 醯基氧基）碘基]苯ΗΉΒ或AgN03/I2之重排。於Wittig反應之 前，6-甲氧基四氫莕酮之單-或二烷基化作用，及TTN重排， 會導致其相應7-取代之2-曱氧基苯并環庚烷-6-酮。 在Wittig反應中使用溴化高碳烷基三苯基鱗，於TTN重排 後會導致相應之5-取代之2-甲氧基苯并環庚烷-6-酮[E.C. Taylor 等人，Tetrahed. Letters, 1977，1827-1830 ; Α· I. Khalaf 等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,12, 1992, 1475-1482 ； C. Μ. M. da Conceicao 等人，J. Chem· Res. Miniprint, 9，1995, 2161-2194]。 然後，未經取代及5-或7-取代之2-甲氧基-5,7,8,9-四氮-苯并 • 環庚烯-6-酮可使用烷基鹵化物與鹼，例如KOt-Bu，藉由進 - 一步烷基化作用，製成其相應之更高度經取代之2-甲氧基 _5,7,8,9_四氫苯并環庚烯-6-酮。 未經取代之2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯-6-酮使用烷 基二鹵化物之二院基化作用，會導致螺狀化合物。 未經取代或烷基取代之2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯 135234 -29- 200927086 各_被轉化成烯醇化合物，例如_三氟甲料酸醋或 稀醇九氣烧姐醋。與經取代之二經基败之後續把催化 偶合^如s『ukl偶合），會導致根據本發明之化合物，根據 笨并袠庚烯之形成。該化合物係藉由氫蝴化作用與後 續氧化作用被轉化成其相應之苯并環庚烧_5網。 所製成之苯并環庚烯_5_酮可藉已知反應，例如： -以，化物（例如硼氫化物、硼酸鹽、鋁氫化物），或
以氫，伴隨著金屬催化作用（例如pd、汽催化作用）之 還原作用 - 脫水作用（例如經酸催化） -6_烷基化作用、5-烷基化作用（例如使用烷基鹵化物） - 脫氧作用（例如使用矽烷） "在位置5上之烯醇化作用（例如作成三氟甲烷磺酸酯 或九氟烷磺酸酯）’與鈀偶合（例如Stille或Suzuki偶合） - 釕催化之4-烷基化作用 ' 在位置5上之烯化作用（例如\Mttig烯化作用） - 醚分裂（例如對於曱基醚類之硼鹵化物） 被轉化成根據本發明之式I化合物，該被引進之取代基或基 團可藉由熟練人員所已知之化學反應被進一步轉化。 在式I化合物中之取代基之定義： (Ci -C4)烧基，就本發明而論，係意謂具有1至4個碳原子 之分枝狀或直鏈烷基，其可被F、Cl、Br、羥基或 (C! -C：4)烷基-〇基團（〇Me)或CN取代。可指出之列舉具 體實施例為曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_丁 135234 -30- 200927086 基、異-丁基、第三-丁基、1-溴基乙基、2_溴基乙基、 1-氯乙基、2-氣乙基、1-氟基乙基、2_氟基乙基。就本 發明而論’甲基、乙基、丙基及異丙基對於（Cl_c4)_ 烷基係為較佳。 (C3 <6)環烷基”’就本發明而論，係意謂具有3至6個碳原 子之碳環族基團，其可被F、C1、Br、羥基或（C! -C4) 烧基-Ο基團（OMe)或CN取代。可指出之列舉具體實施 例為環丙基、環戊基及環己基。就本發明而論，環 戊基對於(c3-c6)環烷基係為較佳。 ''(CrCi4)醯基” ’就本發明而論’係意謂脂族、直鏈或分枝 鍵、飽和或不飽和（q-C14)-羰基，芳族羰基，或衍生 自α-或尽胺基酸之羰基’其可被F、C1或Br取代。此 類型之適當基團係為例如衍生自下列叛酸類之幾 基：甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異 戊酸、三甲基醋酸、月桂酸、肉菫蔻酸、丙烯酸、 丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、油酸、 反油酸。二羧酸類：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、黏康酸' 甲基順丁烯二 酸、甲基反丁烯二酸、苯曱酸、鄰苯二甲酸、間苯 二曱酸、對苯二甲酸、莕甲酸、鄰_，間-及對_甲基 苯曱酸類、氫化龍葵酸、去水莨菪酸、桂皮酸、菸 驗酸、異於驗酸、丙胺酸、石丙胺酸、精胺酸、半 胱胺酸、胱胺酸、甘胺酸、組胺酸、白胺酸、異白 135234 -31 - 200927086 胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸。 ••(C〗-C4 )-烯基就本發明而論’係意謂具有1至4個碳原子 之分枝狀或直鏈稀基，其可被F、Cl、Br、經基或 (C! -C4)烧基-Ο基團（OMe)或CN取代。可指出之本發明 列舉具體實施例為乙烯基、丙_1_稀基、浠丙基、2 甲烯丙基、異丙烯基、正-丁 -1_烯基、正_丁 _2稀基、 2-甲基丙烯基、2->臭基乙烯基、3-溴基丙稀基、2_漠基 丙烯基、1-溴基烯丙基、3-溴基烯丙基、3_氯基烯丙 基、3-氯-丙烯基、3-氟基烯丙基或3_氟基丙烯基。 "全氟-C4)-烷基” ’就本發明而論，係意謂具有丨至4個碳 原子之分枝狀或直鏈全氟化烷基。可指出之本發明 列舉具體實施例為三氟甲基、五氟乙基、七氟正_ 丙基或七氟-異丙基。 (C2 -C4)烧二基”或’’(C! -C4)烧二基"，就本發明而論，係意謂 具有1至4個或2至4個碳原子之分枝狀或直鏈基 團。可指出之舉例具體實施例為_CH2_CH2 _CH2 _CH2。 (C2 A)烯一基1 ’就本發明而論，係意謂具有2至6個碳原 子之分枝狀或直鏈基團。可指出之列舉具體實施例 為-CH2 -CH=CH-CH2 -、CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 _ CH=CH-CH2-CH2-。 全氟（C! -C：4)-烯基n ’就本發明而論，係意謂具有i至4個碳 原子之分枝狀或直鏈全氟化烯基，其可被氣或溴取 代。可指出之本發明列舉具體實施例為三氟乙烯 基、五氟基丙烯基、五氟基烯丙基' 2_氣基_12_二氟 135234 -32- 200927086 乙稀基、七氟基丁 _2-烯基或七氟基丁 -3-烯基。 芳基係意5胃笨基，其可被F、C1、〇Me、Me、段、〇Et、 取代。可指出之實例為苯基、2_氟苯基、3_氟苯基' 2-氯苯基、3-氯苯基、甲苯基。 雜芳基係意謂噻吩、吡啶、四氫吡咯及呋喃基團，其可被 F、Cl、〇Me、Me、Et、〇Et ' Cf3 取代。可指出之本 發明列舉具體實施例為嘧吩-2-基、嘍吩-3-基、p比咬_2_ 基、11比咬-3-基、吡啶_4_基、N_甲基四氫吡咯_2_基、3_ 甲基違吩-2-基及3_氯基嘧吩_2_基。 芳基與雜芳基兩者可經取代。 關於芳基或雜芳基可指出之取代基係為例如甲基、乙基、 二氟甲基-、五氟乙基_、三氟甲基硫基_、甲氧基、乙氧 基-、頌基-、氰基-、鹵素_(氟、氣、溴、碘）、羥基_、胺 基-、單（(CVC4)烷基）_ ’或二（(Ci_c4)烷基）胺基，其中兩個烷 基為相同或不同，二（芳烷基）胺基，其中兩個芳烷基為相同 或不同。 ” i原子"一詞，就本發明而論，係意謂氟、氣、溴或碘原 子。 (q-C4)炔基，就本發明而論，係意謂具有丨至4個碳原子之 快基，其可被氟'氯或溴取代。可指出之本發明列 舉具體實施例為乙炔基、丙-1-炔基、丙_2_炔基、丁 -2-块基或三氟丙_ι_炔基。 (Ci -C4)烧基-〇基團，就本發明而論，係意謂％ q)烧基，其 係經由氧連結，及具有i至4個碳原子，且其可被氟、 135234 -33- 200927086 氣及溴取代。可指出之本發明列舉具體實施例為甲 氧基、乙氧基或2-氟基乙氧基。 "(Cs-C6)環烷基_〇基團"，就本發明而論，係意謂（〇^^6)環烷 基’其係經由氧連結’且其可被F、C1、Br、羥基或 (q-c：4)烷基-〇基團（0Me)4CN取代。可指出之列舉具 • 體貫施例為環丙基氧基、環戊氧基及環己基氧基。 就本發明而論’環戊氧基對於（C3-C6)環烷基_〇基團係 為較佳。 〇 丄’ 就本發明而論，所指出之(C1_C14)醯基_0基團係為衍生自自 由態經基以脂族、直鏈或分枝鏈、飽和或不飽和 (C1-C〗4)單··或多羧酸，或芳族羧酸，或以α_或尽胺基 酸之醋化作用之基團。適當基團係為例如衍生自下 列竣酸類之幾基：甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、異丁 酸、戊酸、異戊酸、三曱基醋酸、月桂酸、肉莖蔻 酸、丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴 〇 豆酸、油酸、反油酸。二羧酸類：草酸、丙二酸、 琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二 酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、黏康酸、 曱基順丁烯二酸、甲基反丁烯二酸、苯甲酸、鄰苯 二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、莕曱酸、鄰_，間-及對-甲基苯甲酸類、氫化龍葵酸、去水莨菪酸、桂 皮酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、丙胺酸' /3-丙胺酸、精 胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甘胺酸、組胺酸、白胺 酸、異白胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸。 135234 -34- 200927086 就本發明而論，所指出之”矽烷基為Si(R)3 ’其中R為Η原 子或（q-q)烷基-。 在通式I化合物中之自由態經基可以脂族、直鏈或分枝 鏈、飽和或不飽和（q-CM)單-或多羧酸，或芳族羧酸，或 以α-或胺基酸酯化。此種適用於酯化作用類型之羧酸類 之實例為： 單羧酸類：甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、 異戊酸、三甲基醋酸、月桂酸、肉笪蔻酸、丙烯酸、丙炔 © 酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸'油酸、反油酸。 二缓酸類：草酸、丙二酸、破珀酸、戊二酸、己二酸、 庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、順丁烯二酸、反丁缔 二酸、黏康酸、甲基順丁烯二酸、甲基反丁稀二酸。 • 芳族羧酸類：苯甲酸、鄰苯二曱酸、間苯二甲酸、對苯 二曱酸、莕甲酸、鄰_，間-及對-曱基苯曱酸、氫化龍葵酸、 去水莨菪酸、桂皮酸、菸鹼酸、異菸鹼酸。 ❹ 適當胺基酸為此種物質之代表例，其係為熟練技術人員 所習知，例如丙胺酸、尽丙胺酸、精胺酸、半胱胺酸、胱 胺酸、甘胺酸、組胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、 ' 脯胺酸等。 ' 根據本發明化合物之根據本發明酯類，作為前體藥物， 關於其投藥模式、其作用類型、作用之功效與延續時間， 係顯示勝過未酯化活性成份之優點。 藥物動力學與藥效優點亦藉由根據本發明之胺基磺酸酯 衍生物顯示。此類型之作用已被描述，關於衍生自具有天 135234 -35- 200927086 然絕對組態之雌激素之胺基磺酸鹽（j. Steroid Biochem. Molee, Biol, 55, 395-403 (1995)； Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)) ° 取代基R5x、Rh、R6、Rh、R7y在各情況中可於α或召位 置上。 於本專利中所述之新穎雌激素可被採用作為醫藥製劑中 之單一成份’或與特別是孕激素、雄激素或抗雌激素劑併 用0
此等物質與含有彼等之醫藥產物係適合例如作為口服避 孕藥之成份，例如舆孕激素合併。 本專利申請案係描述苯并環庚烯衍生物，用於治療雌激 素缺乏相關之疾病與症狀。 本發明亦關於醫藥產物，其包含至少一種通式】化合物 (或其與有機及無機酸類之生理學上容許之加成鹽），及此 等化合物於藥劑贺；生μ +田、公 4士。，β 裂知·上之用途，特別疋用於下述適應徵。 該化合物可於π服投藥之後及非經腸投藥之後，被採用 於下述適應徵。 在本專利中明案中所述之新穎非類固醇雌激素可被採用 作為醫藥製财之單—成份，或與㈣是抗雌激素劑或孕 激素併用。選擇性雌激素與動選擇性抗雌激素劑或與具 有選擇性末梢活性（专 、、 (忍即不會越過血液腦部障壁）之 激素劑之組合，係為特佳。 细W t物質及包含彼等之醫藥產物係特別適用於治療斷經 心情波動、失禁、丄睡眠病症、刺激性、 *道萎縮、激素缺乏相關之情感病症。 135234 -36- 200927086 此等物質係同樣地適用於激素替補，及與關於手術、藥物 或其他因素之卵巢機能障礙有關聯之激素缺乏相關病徵之 療法。 該化合物亦適用於減輕雄激素停閉與斷經期之病徵，意 即男性與女性激㈣補療法（HRT)，特別是預防與治療兩 者亦適用於治療與痛經有關聯之病徵，及治療痤瘡。 此等物質係另外對血管系統與腦部功能施加似雌激素作 用0
一此等物質可進一步被採用於預防心血管病症，尤其是血 管病症’譬如動脈粥瘤硬化，抑制動脈平滑肌細胞之增生， 治療原發性肺高血I，以及預防激素缺乏相關之神經變性 病症，譬如阿耳滋海默氏病，及激素缺乏相關之記憶與學 習能力之減弱。 此等物質可進-步被採用於治療炎性病症與免疫系統病 症，特別是自身免疫㈣，例如風濕性關節炎細。根據 本發明之物質可被㈣於特別是預防與治療子宮内膜組織 異位形成。 在本專利申4案中所述之非類 开頌固醉雌激素係另外適用於 預防與治療禿髮。 所述之物質係適用於治療埶潮 4 〇 ，、、、潮紅，改善即巢功能，及刺 激卵泡形成，以及作為新穎避孕藥之成份。 該化合物可另外用於治療 症 另性生月力減弱與前列腺病 0 依賴性胃腸 此等物質係另外適用於預防與治療雌激素 135234 -37- 200927086 癌。 最後，通式i化合物可併用黃體酮受體拮抗劑，特別是供 使用於激素替補療法’及用於治療婦科病症。 供同時、相繼或個別使用於斷經期附近與斷經後症狀之 選擇性雌激素療法，包含雌激素與純抗雌激素之治療產 物，已被描述於EP-A 0 346 014中。 通式I化合物欲被投予之量係在廣範圍内改變，且可涵蓋 每一種有效量。依欲被治療之症狀與投藥模式而定，所投 〇 予化合物之量可為每天0.01微克/公斤_ 10毫克/公斤體重， 較佳為0.04微克/公斤-1毫克/公斤體重。在人類中，此係 相當於一天0.8微克至800毫克之劑量，較佳為以微克至8〇 . 毫克。 - 根據本發明’劑量單位係包含1.6微克至2〇〇毫克之一或 多種通式I化合物。 根據本發明之化合物與酸加成鹽係適用於醫藥組合物及 ❹ 製劑之生產。醫藥組合物或藥劑含有-或多種根據本發明 之化合物或其酸加成鹽作為活性成份，在適當情況下與其 他藥理學上或藥學上活性物質混合。藥劑係以已知方式製 成，可使用已知與習用醫藥賦形劑及其他習用載劑與稀釋 - 劑。 此等類型之適當載劑與賦形劑之實例係為下列參考資料 中所建議或指示作為製藥學、化粧品及鄰接領域之賦形劑 者：Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie，第 4 卷（1953)，第 1 至39頁；醫藥科學期刊’第52卷（1963)，第918頁及其後文，h 135234 -38- 200927086 v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie and angrenzende Gebiete ； Pharm. Ind.,第 2 期，1961，第 72 頁及其後文：Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete，Cantor KG. Aulendorf，在 Wurttemberg 1971。 該化合物可以經口方式或非經腸方式投藥，例如腹膜腔 内方式、肌内方式、皮下方式或經皮方式。該化合物亦可 被植入組織中。 膠囊、丸劑、片劑、塗層片劑等係適用於口服投藥。除 © 了活性成份之外，劑量單位可包含藥學上可接受之載劑， 例如澱粉、糖、花楸醇、白明膠、潤滑劑、石夕石、滑石等。 對非經腸投藥而言’活性成份可被溶解或懸浮於生理學 上容許之稀釋劑中。極頻繁地使用之稀釋劑為添加或未添 - 加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑之油類。所使用 油類之實例為撤欖_油、花生油、棉軒油、大立油、藥麻油 及芝麻油。 該化合物亦可以積貯注射或植入產物之形式使用，其每 一種可經調配’以致使活性成份之延遲釋出成為可能。 植入物可包含例如生物可降解之聚合體或合成聚石夕氧， • 例如聚矽氧橡膠，作為惰性物質。 - 活性成份可另外被摻入例如貼藥中，供經皮投藥。 各種聚合體，例如聚矽氧聚合體、乙烯-醋酸乙烯酯、聚 乙烯或聚丙烯，係適用於製造經裝填通式I活性化合物之陰 道内系統（例如陰道環）或子宮内系統（例如子宮托、子宮節 育環、IUS、Mirena®)，供局部投藥。 135234 •39- 200927086 為改良活性成份之生物利用率，化合物亦可被調配成環 糊精籠合物。對此項目的而言，化合物係與、/5-或7-環 糊精或其衍生物反應。 通式I化合物亦可根據本發明以微脂粒包覆。 方法 雌激素受體結合研究 新穎雌激素之結合親和力係於競爭性實驗中，使用3H-' 雌二醇作為配位體，在得自大白鼠前列腺與大白鼠子宮之 © 雌激素受體製劑上檢測。前列腺細胞溶質之製備及使用前 列腺細胞溶質之雌激素受體檢測，係按Testas等人（1981) (Testas J.等人，1981,内分泌學109 : 1287-1289)所述進行。 • 大白鼠子宮細胞溶質之製備及使用含ER細胞溶質之受 . 體檢測，原則上係按 Stack 與 Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985,内 分泌學117, 2024-2032)所述，使用如Fuhrmann等人（1995) (Fuhrmann U.等人，1995,避孕51 : 45-52)中所述之一些修正進 行。 關於此點係假定在大白鼠前列腺中ER0佔優勢勝過ERa， 而在大白鼠子宮中ERa佔優勢勝過ER石。表1顯示結合至前 列腺受體與子宮受體之比例，係於定性上與對人類ER点及 - 得自大白鼠ERa之相對結合親和力（RBA)之商數一致（根據
Kuiper 等人（1996),内分泌學 138 : 863-870)(表 1)。 此外，關於組織-選擇性作用之”前列腺ER對子宮ER檢測 系統’’之預測性，係藉由活體内研究確認。對於前列腺ER 具有優先性之物質係經解離，關於在活體内對子宮之作用 135234 -40- 200927086 有利於對卵巢之作用。 表2係顯示關於欲根據本發明使用之化合物之結果。 測定雌激素受體-α與-沒活性之細胞活體外檢測 縮寫： DMEM Dulbecco氏變性Eagle培養基 DNA 去氧核酸 FCS 牛胎兒血清 " HEPES 4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊乙烷磺酸 O PCR 聚合酶連鎖反應 人類雌激素受體與-/3 (ERa與ER；5)之調制劑係經確 認，且本文中所述物質之活性係藉助於重組細胞系定量。 ' 此等細胞最初係衍生自大頰鼠卵巢上皮細胞（中國大頰鼠 卵巢，CHO Kl，ATCC:美國培養物類型收集處，VA 20108, USA)。 經建立之嵌合體系統，其中人類類固醇激素受體之配位 體-結合功能部位係經融合至酵母轉錄因子GAL4之DNA-結 合功能部位，係被使用於此CHO K1細胞系中。將依此方式 ❹ 製成之GAL4-類固醇激素受體嵌合體以CHO細胞中之報告 子構造物共同轉染與安定地表現。 無性繁殖： - 為產生GAL4-類固醇激素受體嵌合體，係使得自載體 pFC2-dbd (得自stratagene)之GAL4 DNA-結合功能部位（胺基酸 1-147)以雌激素受體a (ERa，基因銀行收受號碼NM00125，胺 基酸282-595)與雌激素受體石（ER /3，基因銀行收受號碼 AB006590，胺基酸223-530)之PCR-放大配位體-結合功能部位 135234 -41 - 200927086 無性繁殖至載體pIRES2 (得自Clontech)中。於GAL4-雌激素受 體嵌合體藉由專一催動劑之活化作用與結合後，報告子構 造物，其包含胸腺核苷激酶啟動子上游之GAL4結合位置之 五份副本，會導致螢火蟲瑩光素酶（榮火蟲（Photinus pyralis)) 之表現。 檢測程序：將ERa與ERyS細胞之儲備培養物在DMEM/F12 培養基，10% FCS、1% Hepes、1%青黴素/鏈黴素、1毫克/ ' 毫升G418及5微克/毫升嘌呤黴素中例行性地培養。於檢測 Φ 前一天，將ERa與ER/3細胞在96-(或384)井微滴定板中，浮 蓋於 Opti-MEM 培養基（Optimem，得自 Invitrogen，2.5% 活性碳 純化之FCS，得自Hyclone，1% Hepes)内，並保持在細胞培養 • 器（96%濕度，5% v/v C02，37°C )中。於檢測當天，使欲被測 試之物質溶於上述培養基中，並添加至細胞中。若意欲研 究試驗物質之可能拮抗性質，則於添加試驗物質後10至30 分鐘添加雌激素受體催動劑17-/3雌二醇（得自Sigma)，但於 催動劑性質之研究中，不進行另外添加17-万雌二醇。於5 至6小時之進一步培養時間後，使細胞以蟲螢光素/Triton缓 衝劑溶解，且蟲螢光素酶活性係藉助於攝像機度量。作為 物質濃度函數之所度量相對光單位會造成S形刺激曲線。 EC5 〇與IC5 〇值係藉助於GraphPad PRISM (3.02版）電腦程式計 算。 表3係顯示關於欲根據本發明使用之化合物之結果。 對於子宮與垂體作用之解離之研究 對於ERA之作用係在雌性大白鼠卵巢中，於活體内，經 135234 -42- 200927086 過即泡形成之刺激而被檢出。ERa之作用係在經切除卵巢 之大白鼠中，藉由子宮重量上之增加度量而得。 關於對子宮生長與排卵作用之研究（經過對於垂體激素 分泌影響之間接作用）係在成年雌性大白鼠（體重跡25〇 克）中進行。物質係以皮下方式一天一次投藥，歷經4天。 帛―次投藥係於循環之春情間期階段中進行。屍體剖檢係 於最後投藥後—天進行。於各輸”中之_細胞數（對於排 印之作用）係經測定與分析，子宮之濕重亦然。 〇 雖然雌一醇之作用為排卵之劑量依賴性抑制與子宮重量 上之增加，具有ED5()為0.004毫克/公斤體重，但所研究之物 質未顯示對於垂體與子宮之作用。 對於卵巢之作用之研究： 此等物質係在經切除垂體之大白鼠上，於活體内測試。 在此外科方法之修正中，GnRH拮抗劑（西左釋放素（cetr〇rdix)) 係替代地被投予動物。在卵巢中卵泡生長（成熟）藉由該物 φ 質之了 刺激係經研究。卵巢重量係經測定與分析。五隻 動物（體重40-50克，年齡3週）係隨機地被採用於各治療組 中動物係無限制地接受稍微酸化之自來水與標準腾食， 且破保持在Makrolon蘢子中，於具有經控制照明之空調室中 (明凴12小時，黑暗12小時）。 對於皮下投藥，係使試驗物質與參考物質（E2，雌二醇） 溶於苯甲酸芊酯/蓖麻油（1 + 4, v/v)中。 將幼年雌性大白鼠於第〇天切除垂體且無論，是以參考 物質雌二醇、試驗物質或媒劑溶液（苯甲酸芊酯/蓖麻油） 135234 -43· 200927086 以皮下方式處理lx —天，歷經4天。在經修正之方法中，係 將0.5毫克/動物/天之西左釋放素（cetrorelix)與試驗物質或雌 二醇或媒劑溶液一起投予，歷經4天。於最後投藥後24小時， 使動物犧牲，並測定卵巢重量及組織學處理後之不同卵泡 類型兩者。試驗物質顯示卵巢重量之顯著刺激與竇前卵泡 數上之增加（前生育作用）。 試驗物質顯示對於卵巢本身作用及對於子宮與垂體作用 間之顯著解離，且因此，由於其前生育、卵泡-刺激作用， 〇 故明確地適用於治療女性不孕症。 根據本發明化合物之製備 根據本發明之化合物可藉由上述合成途徑製備。 根據本發明之羧酯類係以類似衍生自天然類固醇活性物 質醋類之方式製成（參閱，例如Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen ； A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel，Fortschritte 1972 至 1985 ; A. Kleemann，E. Lindner, J. Engel (編輯者），VCH 1987，第 773-814 頁）。 根據本發明之通式I化合物係按實例中所述製成。其他通 式I化合物可使用類似實例中所述試劑之試劑，藉由類似程 ' 序獲得。 - 自由態羥基之醚化作用及/或酯化作用係藉由熟練技術 人員所熟悉之方法進行。 【實施方式】 實例 1. 九氟烷磺酸酯之製備 135234 -44· 200927086 U.九氟丁烷小續酸甲氧基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯·6_基酯 於〇°C下，使250毫克2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯各酮 溶於4毫升甲苯中。添加0.7毫升DBU，接著添加〇78毫升氟 化九氟烷磺醯。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後， 將其添加至40毫升NH4 C1溶液中。在以醋酸乙酯萃取後，將 有機相以水與飽和鹽水洗滌，以NkSO4脫水乾燥，過遽， 濃縮’及在真空中乾燥。定量獲得九氟丁烷_丨_磺酸2甲氧基 -8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_6_基酯。 iH-NMR (CDC13) 5 以 ppm表示：1.98 (m，2H，CH2)，2.77 (m，2H， CH2), 2.83 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.55 (s, 1H, -CH=), 6.66 (m, 1H, CHAr), 6.72 (m, 1H, CHAr), 7.09 (m, 1H, CHAr). 1 9F-NMR (CDC13) (5 以 ppm 表示：-125.78 (m，2F, CF2)，-120.83 (m， 2F, CF2), -110.02 (m, 2F, CF2), -80.58 (t, 3F, CF3). 1.2， 5-乙基-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯-6-酮 使830毫克2-曱氧基-5,7,8,9-四氫笨并環庚烯-6-酮溶於4.5毫 升t-BuOH中。添加516毫克KOt-Bu與0.35毫升碘化乙烷，接著 在微波反應器中，於1〇〇。(：下加熱1小時。濃縮反應混合物， 並使殘留物溶於水中，且以醚萃取。將有機相以水洗滌， 直到中性為止，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。於矽膠上藉 管柱層析純化，造成5-乙基-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚稀 -6-酿1。 W-NMR (CDC13) δ 以 ppm 表示：0.92 (t，3H，CH3)，1，74 (m，1H, CH2), 1.91 (m, 1H, CH2), 2.07 (m, 1H, CH2), 2.24 (m, 1H, CH2), 2.46-2.72 (m, 2H, CH2), 2.80-2.99 (m, 2H, CH2), 3.64 (t, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, 135234 -45- 200927086 OCH3), 6.69-6.77 (m, 2H, CHAr), 7.07 (m, 1H, CHAr). 1.2.1.九氟丁烷-1-續酸2_甲氧基_5_乙基_8,9_二氫_7迅笨并環庚 稀-6-基西旨 於〇°C下，使1.12克5-乙基-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚稀 -6-酮溶於12毫升甲苯中。添加2.75毫升DBU，接著添加3 〇 毫升氟化九氟烷磺醯。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 然後’將其添加至120毫升NIitCl溶液中。在以醋酸乙g旨萃 取後，將有機相以水與飽和鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 〇 過濾，濃縮，及在真空中乾燥。定量獲得九氟-丁烷小磺酸 2-曱氧基-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基酯。 W-NMR (CDC13) 6 以 ppm 表示：0.96 (t，3H，CH3)，2.18-2.30 (m， 4H, 2CH2), 2.61 (q, 2H, CH2), 2.80 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3) 6.77-6.84 (m, 2H, CHAr), 7.06 (m, 1H, CHAr). 1 9F-NMR (CDC13) <5 以 ppm 表示：-125.78 (m，2F，CF2)，-120.82 (m, 2F, CF2), -110.67 (m, 2F, CF2), -80.57 (t, 3F, CF3). ❹ 1·3· 5-稀丙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯_6_酮 使500毫克2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚稀_6_酮溶於3毫 升t-BuOH中。添加310毫克KOt-Bu與0.22毫升3-、;臭丙稀，接著 ' 在微波反應器中’於l〇〇°C下加熱1小時。濃縮反應混合物， - 並使殘留物以水溶解，且以醚萃取。將有機相以水洗滌， 直到中性為止’以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。於矽膠上藉 管柱層析純化，造成5-烯丙基-2-甲氧基_5,7,8,9-四氫苯并環庚 稀-6-綱。 W-NMR (CDC13)占以 ppm表示：1.89 (m，1H，CH2)，2.08 (m，1H， 135234 -46- 200927086 CH2), 2.49-2.55 (m, 2H, CH2), 2.61-2.70 (m, 1H, CH2), 2.79-2.87 (m, 1H, CH2), 2.92-3.02 (m, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.84 (t, 1H, CH), 5.12 (m, 2H, CH=CH2), 5.77 (m, 1H, CH=CH2), 6.69-6.77 (m, 2H, CHAr), 7.06 (m, 1H, CHAr). 1.3.1.九氣丁烧-1-續酸2-甲氧基-5-烯丙基_8,9_二氫_7凡苯并環 庚稀-6-基酯 1.3.2·於0°C下’使405毫克5-烯丙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯 并環庚稀-6-酿I溶於5毫升甲笨中。添加〇·94毫升DBU，接著 添加1.04毫升氟化九氟烷磺醯。將反應混合物在室溫下授拌 2小時。然後，將其添加至60毫升Nh4C1溶液中。在以醋酸 乙醋萃取後’將有機相以水、飽和鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾、’濃縮’及在真空中乾燥。定量獲得九氟丁 燒-1-磺酸2-甲氧基-5-烯丙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯各基酯。 1 H-NMR (CDC13) <5 以 ppm 表示：2.22-2.33 (m，4H，2CH2), 2.67 (m， 2H, CH2), 3.35 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.97-5.10 (m, 2H, CH=CH2), 5.63-5.75 (m, 1H, CH=CH2), 6.65-6.84 (m, 2H, CHAr), 7.25 (m, 1H, CHAr). 19F-NMR (CDC13) (5 以 ppm 表示：-125.77 (m, 2F，CF2)，-120.81 (m， 2F, CF2), -110.53 (m, 2F, CF2), -80.57 (t, 3F, CF3). 1.4. 5,5-二乙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯各酮 使300宅克2-甲乳基-5,7,8,9-四II本并環庚歸_6_酮溶於3毫 升t-BuOH中。添加375毫克KOt-Bu與0.26毫升碘化乙烷，接著 在微波反應器中，於HXTC下加熱1小時。濃縮反應混合物， 並使殘留物以水溶解，且以醚萃取。將有機相以水洗滌， 135234 -47- 200927086 直到中性為止，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。於矽膠上藉 管柱層析純化，造成5,5-二乙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環 庚浠-6-酮。 iH-NMR (CDC13) (5 以 ppm 表示：0.71 (m，6H，2CH3)，1,77-2.05 (m， 6H, 3CH2), 2.44 (m, 2H, CH2), 2.67 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.70 (m, 1H, CHAr), 6.80 (m, 1H, CHAr), 7.18 (m, 1H, CHAr). 1.4.1.九氟-丁烧-1-確酸2-甲氧基-5,5-二乙基-8,9-二氫-7H-苯并 環庚烯-6-基酯 使145毫克5,5-二乙基-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯-6_ 酮溶於5毫升THF中。於氬氣及〇。(：下，添加〇·44毫升2M LDA 溶液。在0°C下攪拌15分鐘後，逐滴添加0.16毫升氟化九氟 院磺醯。然後’將反應混合物於室溫下攪拌3小時。接著， 將其添加至20毫升NHjCl溶液中。在以醋酸乙酯萃取後，將 有機相以水與飽和鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，過濾， 濃縮，及在真空中乾燥。獲得九氟丁烷小磺酸2甲氧基_5,5_ 二乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_6_基酯。 1 9F-NMR (CDC13) δ 以 ppm 表示：_125 9 (m，2F，CF2)，-121.6 (m， 2F, CF2), -114.4 (m, 2F, CF2), -80.8 (t, 3F, CF3). L5'九氟丁烷小磺酸2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-5-基酯 使1.0克2-甲氧基_6·(4_曱氧苯基）6 7,8,9四氫苯并環庚烯 酮/谷於15毫升曱笨中。在〇〇c下添加18毫升DBU與2毫升氟 化九氟烷磺醯。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物添加 至40毫升NI^Cl溶液中，以醋酸乙酯萃取產物，並將有機相 135234 •48- 200927086 以水與飽和鹽水洗滌。使其以Na2S04脫水乾燥，然後過濾， 及濃縮。獲付九氟丁烧-1-績酸2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基）-8,9_ 二氫-7H-苯并環庚烯-5-基酯。 1H-NMR (CDCI3) <5 以 ppm 表示：2.25 (m，2H，CH2), 2.39 (m, 2H, CH2), 2.85 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.70-6.98 (m, 4H, CHAr), 7.37-7.46 (m, 3H, CHAr).
2. 待測化合物之製備 變型A © 甲氧基_8·(4·甲氧苯基)-9-乙稀基-6,7-二氫-5H-苯并環庚稀 於氬氣下，將0.63毫升在正-己烧中之1〇%濃度t_BU3p與 0.25毫升三乙基乙稀基錫添加至425毫克九氟丁烧μ石黃酸2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_5_基酯、24〇 毫克Csf，Pd(PPh3)4在2毫升二氧陸園中之混合物内。將反應 混合物在微波反應器中，於120°C下加熱2小時。使反應混 合物經過矽藻土過濾，並濃縮，及使產物藉管柱層析純化。 ©獲得3-曱氧基-8-(4-曱氧苯基）-9-乙烯基-6,7-二氫-5H-苯并環庚 烯。1H-NMR (CDC13) 5 以 ppm 表示：2.10 (m，2H，CH2)，2.35 (m，2H， CH2), 2.67 (m, 2H, CH2), 3.88 (s, 6H, 20CH3), 4.98-5.09 (m, 2H, ’ CH=CH2), 6.62-6.73 (m, 1H, CH=CH2), 6.78-6.98 (m, 4H, CHAr), - 7.24-7.33 (m, 3H, CHAr).
變型B 6-(4-羥苯基)_5-乙烯基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇 於-l〇°C下，將100毫克3-曱氧基-8-(4-曱氧苯基）-9-乙烯基 -6,7-二氫-5沁苯并環-庚烯引進4.5毫升(：112(：12中。逐滴添加3 135234 49- 200927086 毫升在CH2C12中之1M BBrs溶液，並將混合物在室溫下攪拌i 小時。將反應混合物添加至40毫升水中，且以醋酸乙酯萃 取。將有機相以飽和鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。措管柱層析純化，造成6_(4_羥基-苯基）_5_乙烯基_8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇：q 9 叫 8 〇2 : M+= 278 m/e. iH-NMR (DMSO-d6) <5 以 ppm 表示·· 9.19 (s, 1H，OH)，9.32 (s, 1H， OH). 6-(4-羥基-苯基)·6·甲基-6,7,8,9-四氫_5Η·苯并環庚烯-2_醇 iH-NMR /CDCls) 以 ppm 表示：1.06 (s，3H，CH3)，1.60-1.87 (m， 3H, CH2), 2.05-2.16 (m, 1H, CH2), 2.66-2.85 (m, 3H, CH2), 3.31-3.36 (d, 1H, CH2), 4.58 (s, 1H, OH), 4.65 (s, 1H, OH), 6.52-6.59 (m, 2H, CHAr), 6.76-6.81 (m, 2H, CHAr), 6.87-6.90 (m, 1H, CHAr), 7.29-7.34 (m, 2H, CHAr). 5·乙基-6-(4-羥基_2·甲基苯基）·8,9-二氫-7H-苯并環庚烯-2-醇 iH-NMR (DMSO-d6) d 以 ppm 表示：0.63-0.67 (t，3Η, CH3)， 1.71-1.76 (m, 1H, CH2), 1.85-2.02 (m, 4H, CH2), 2.06 (s, 3H, CH3), 2.11-2.20 (m, 1H, CH2), 2.44-2.50 (m, 1H, CH2), 2.56-2.63 (m, 1H, CH2), 6.51-6.55 (m, 1H, CHAr), 6.59-6.63 (m, 3H, CHAr), 6.84-6.86 (d, 1H, CHAr), 7.05-7.08 (d, 1H, CHAr), 9.13 (s, 1H, OH), 9.23 (s, 1H, OH).
變型C 6·(4_羥苯基)·8,9·二氫-7H-苯并環庚烯.2·醇 於氬氣下’將150毫克九氟丁烷-1-磺酸2-曱氧基-8,9-二氫 -7Η-苯并環庚烯-6-基酯與70毫克對-曱氧苯基二羥基硼烷引 進1.5毫升曱苯與1.5毫升乙醇中。添加22毫克Pd(PPh3)4與0.61 135234 -50- 200927086 毫升1M Na2C03溶液。然後，將混合物在微波反應器中，於 120°C下加熱15分鐘。濃縮反應混合物，並溶於4毫升CH2C12 中。在0°C下添加3毫升1M BBr3溶液，且將混合物在室溫丁 攪拌2小時。將反應混合物添加至40毫升水中，並以醋酸乙 酯萃取。將有機相以飽和鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。藉管柱層析純化，造成6-(4-羥苯基）-8,9-二氫 -7H-苯并環庚稀_2-醇。 iH-NMR (DMSO-d6) <5 以 ppm 表示：2.03 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 2H, CH2), 6.48-6.61 (m, 3H, CHAr), 6.74 (m, 2H, CHAr), 7.04 (m, 1H, CHAr), 7.32 (m, 2H, CHAr), 9.32 (s, 1H, OH), 9.38 (s, 1H, OH).
變型D 5- 乙基-6-(4-經苯基）·8,9·二氫_7H苯并環庚烯_2.醇
將20毫克6-(4-羥苯基）_5_乙烯基_8,9_二氫_7H_苯并環庚烯_2_ 醇與10毫克Pd/C (5%)置於1〇毫升曱醇中。氫化作用係在大 氣壓力及室溫下進行。過濾溶液，及濃縮。獲得5-乙基-6-(4-羥苯基)-8,9-二氫_7H_苯并環庚烯_2_醇：Q 9 % 〇 % : M+ = 28〇 變型E 6- (4-羥苯基)！丙基_6,7,8,9•四氫_5H苯并環庚烯_2•醇 將2〇毫克5_稀丙基-6-(4-羥笨基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_ 醇與10 *克Pd/C (5%)置於1G毫升曱醇中。氫化作用係在7 5 巴及至'里下進行。過濾溶液，及濃縮。獲得6-(4-羥苯基）_5_ 丙基_6,7,8,9·四氫册苯并環庚稀-2-醇：C20H24〇2 : M+= 296m /e·
變型F 135234 -51 - 200927086 9·稀丙基-3·甲氧基姆甲氧苯基)_6,7·二氣·5H_苯并環庚烯 於氬氣下’將400毫克九氟-丁烷-1-續酸2-曱氧基-5-烯丙基 -8,9-一氫-7H-笨并環庚烯_6基酯與17〇毫克對甲氧苯基二羥 基蝴烧引進3.7毫升曱苯與3 7毫升乙醇中。添加分毫克 Pd(PPh3)4與1.5毫升1M Na2C〇3溶液。然後’將混合物在微波 反應器中，於12〇t下加熱15分鐘。濃縮反應混合物，並使 產物層析。獲得9-烯丙基_3_甲氧基_8_(4_甲氧苯基）6 7二氫 -5H-苯并環庚稀。 1H-NMR (CDCI3) δ 以 ppm 表示：2 〇7_2 2〇 (m，4H, 2Ch2)，2 67 (m， 2H, CH2), 3.20 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 6H, 20CH3), 4.88 (m, 2H, CH=CH2), 5.67 (m, 1H, CH=CH2), 6.75-6.83 (m, 4H, CHAr), 7.22-7.30 (m, 3H, CHAr).
變型G 9-乙基-3·曱氧基-8-(4-甲氧苯基7·二氫_5H_苯并環庚稀 於氬氣下’將400毫克九氟-丁烷小磺酸2_甲氧基-5-乙基 -8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_6_基酯與17〇毫克對_甲氧苯基二經 基硼烧引進3.7毫升曱苯與3.7毫升乙醇中。添加55毫克 Pd(PPh3 )4與1.5毫升1M Na2C03溶液。然後，將混合物於室溫 下攪拌’直到完全轉化為止。濃縮反應混合物，並使產物 層析。獲得9-乙基-3-曱氧基-8-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-511-苯并-環庚烯。 iH-NMR (CDC13) <5 以 ppm 表示：0.83 (t，3H, CH3)，2.06-2.14 (m， 4H, 2CH2), 2.43 (q, 2H, CH2), 2.65 (m, 2H, CH2), 3.19 (m, 2H, CH2), 3.78-3.84 (2s+m, 8H, CH2+20CH3), 6.76-6.93 (m, 4H, CHAr), 7.17-7.25 135234 -52- 200927086
(m，3H，CHAr). 變型H 5-乙基·6·(4·羥苯基)_8,9_二氫_7H苯并環庚烯_2_醇 使50毫克9_乙基_3_甲氧基_8 (4甲氧苯基）6 7-二氫_5H苯并 環庚烯溶於3.5毫升中。添加230毫克碘化四丁基銨， 接著冷卻至_6〇°C ’並添加1.25毫升在CH2C12中之1M BCl3溶 液。在0°C下1小時後’將混合物於室溫下再攪拌一小時。 然後添加10毫升飽和溶液，於液相分離後，接著濃縮 至乾涸’及藉管柱層析純化。獲得5-乙基-6-(4-羥基-苯基）_8,9_ 二氫 _7H_苯并環庚烯-2-醇：C19H2()02, M+= 280 m/e.iH-NMR (DMS0_d6)占以 ppm 表示：0.68-0.73 (t，3H，CH3)，1.88_2.00 (m，4H， CH2), 2.25-2.35 (m, 2H, 2CH2), 2.46-2.52 (m(uberlg.), 2H, CH2), 6.58-6.63 (m, 2H, CHAr), 6.68-6.74 (m, 2H, CHAr), 6.98-7.09 (m, 3H, CHAr), 9.19-9.31 (2s (寬廣），2H，20H).
變型I 6-(4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫_7H-苯并環庚烯-2·醇 於氬氣下，將60毫克9-烯丙基-3-甲氧基-8-(4-甲氧苯基）_6,7_ 二氫-5H-苯并環庚烯引進4毫升甲苯中。然後添加1.5毫升在 甲苯中之1.5M DIBAH溶液。使反應混合物於回流下起泡2小 時。將已冷卻之反應混合物添加至30毫升冰水中。以醋酸 乙酯萃取，接著以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉管 柱層析純化’造成6-(4-輕苯基）-5-丙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚 烯-2-醇：C2〇H22〇2, M+= 294 m/e. 1H-NMR (DMSO-dg) (5 以 ppm 表示：0.67 (t，3H，CH3), 1.17 (m，2H， 135234 -53- 200927086 CH2)，1.80-2.22 (m (重疊），4H，2CH2)，2.31 (m，2H，CH2)，2.51 (m (重 疊），2H，CH2)，6.60-6.78 (m, 4H，CHAr)，7.00-7.13 (m，3H, CHAr)，9.22 9.38 (2s (寬廣），2H, 20H).
變型J 2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基)-6_烯丙基-6,7,8,9-四氫苯并環庚稀_5_酮 使200宅克2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）_6,7,8,9-四氫苯并環庚稀 -5-酮溶於3毫升第三-丁醇與1.8毫升3-溴丙稀中。添加265毫 克KOt.Bu，接著在室溫下攪拌3小時。在反應完成後，以15 毫升水稀釋混合物。液相分離’接著以醋酸乙g旨逆萃取， 並將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，造成2_甲氧基_6_(4_甲氧 苯基）-6-烯丙基-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_酮：C22h24〇3, M+ = 336 m/e. iH-NMR (CDCI3) (5 以 ppm 表示：1.80 (m，2H, CH2)，2.〇5 (m, 1H， CH2), 2.20 (m, 1H, CH2), 2.39-2.59 (m, 3H, CH2), 2.92 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, 〇CH3), 4.95-5.07 (m, 2H, =CH2), 5.60 (m, H, =CH), 6.57 (m, 1H, CHAr), 6.80 (m, 1H, CHAr), 6.86 (m, 2H, CHAr), 7.24 (m, 2H, CHAr), 7.57 (m, 1H, CHAr).
變型K 2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基)_6_丙基_6,7,8,9_四氫_5H苯并環庚烯 於氬氣下，將180毫克2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）_6·丙基 -6,7,8,9-四氫笨并環-庚烯-5-酮引進15毫升CH2C12與8毫升三 乙基矽烷中。在-4〇t下，逐滴添加15毫升三氟化硼醚化物。 然後，將混合物於室溫下攪拌3小時。 135234 -54· 200927086 當冷卻時，慢慢添加40毫升10%濃度K2C03溶液。在室溫 下撥掉8小時後，分離液相，及在以醋酸乙酯萃取後，將合 併之有機相以水與飽和鹽水洗滌。以Na2S〇4脫水乾燥，接 著過渡’及濃縮。獲得2_甲氧基_6_(4_甲氧苯基）_6_丙基-6 7 8 9_ 四氫-5H-苯并環庚烯：C22h28〇2, M+== 324 ―匕 W-NMR (CDC13) 5 以 ppm表示：0.70 (t，3H, CH3), 0.98 (m，2H， CH2)，1.41 (m，2H，CH2)，1.75 (m，2H，CH2)，1.84-2.13 (m，2H，CH2)， 2.75 (m, 2H, CH2), 2.95-3.21 (m, 2H, CH2), 3.78-3.84 (2s, 6H, OCH3), 6.56-6.66 (m, 3H, CHAr), 6.85 (m, 2H, CHAr), 7.02 (m, 1H, CHAr), 7.30 (m, 2H, CHAr).
變型L 2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基)·6-甲基-6,7,8,9-四氩苯并環庚烯·5·酮 使4.19克2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_ 酮溶於44毫升碘化曱烷中，及在45分鐘期間内，分次添加 5.55克第三-丁醇鉀，（内部溫度+2〇至+36。(：），立即為淡黃色 懸浮液。於添加完成後’將90毫升第三-丁醇添加至此懸浮 液中’並將混合物在室溫下攪拌20小時。將其添加至3〇〇毫 升水/冰中’以250毫升醋酸乙酯萃取，且每次以15〇毫升醋 酸乙酯逆萃取兩次。將有機相以飽和NaCl溶液洗務一次， 以Na2 SO4脫水乾燥，過遽’及濃縮：4.65克粗產物。使粗產 物溶於醋酸乙酯中’吸附至石夕膠上，脫水乾燥，置於5〇克 Flashmaster Si管柱上’及以己烧/醋酸乙酯（〇至20%醋酸乙醋） 層析：3.5克2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基)-6-曱基-6,7,8,9-四氫苯并 環庚浠-5-酮·· C2〇H22〇3, MH+= 311 m/e. 135234 -55- 200927086 H-NMR (DMSO) 5 以 ppm 表示：1.36 (s，3H)，1.71 (m, 3H)，2·22 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.37 (d, 1H).
變型M 2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基)_6·甲基_5_亞甲基_6,7,8,9.四氫_5H_苯并 環庚烯 、 使1.73克溴化曱基三苯基鏞溶於1〇毫升DMs〇中，然後分 次添加211毫克氫化鈉。將其加熱至浴溫為6〇〇c。然後慢 慢添加已溶於4毫升DMSO中之1〇〇毫克2-曱氧基-6-(4-曱氧苯 基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_酮，並將混合物在6〇Ό 下留置授拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫’且慢慢倒入 約15毫升水中。接著，將其每次以30毫升醋酸乙酯萃取三 次，以飽和NaCl溶液洗滌一次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物溶於少量醋酸乙酯中，並吸附至矽膠上。 隨後，將其置於25克Si管柱上，及在Flash Master中純化。使 用己烧/醋酸乙酯（0-10%)作為流動相混合物：37.5克2甲氧 基-6-(4-甲氧苯基）-6-甲基-5-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 稀：C21 H2 4 〇2，MH+ = 309 m/e. W-NMR (CDC13) 6 以 ppm 表示：1.39 (s，3H)，1.66 (m，2H)，1.81 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.02 (d 1H), 5.12 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.04 (d, 1H) 7.23 (m, 2H).
變型N 5·乙基·2·甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-甲基_6,7,8,9-四氫-5H_苯并· 135234 •56- 200927086 環庚烯·5-醇 於氬氣下，使204毫克2-甲氧基各(4_曱氧苯基）6甲基 -6,7,8’9-四氫苯并環-庚烯_5_酮溶於5毫升ΤΗρ中，並在乾冰浴 中冷卻至-36°C，添加1毫升乙基鋰溶液（1 7莫耳濃度，在二 -第三-丁基醚中），並將混合物在_36至_3(rc下攪拌3〇分鐘。 然後，使反應溶液慢慢溫熱至室溫。使反應混合物在冰浴 中冷卻，小心添加10毫升飽和溶液，並以水稀釋混合
Ο 物，且每次以30毫升醋酸乙醋萃取三次。使有機相以Na2s〇a4 脫水乾燥，過濾，及濃縮：267毫克黏稠油狀粗產物。使粗 產物吸附至矽膠上，脫水乾燥，置於5克1^811111批1过Si管柱 上，及以己烷/醋酸乙酯（0至1〇%醋酸乙酯）層析。毫克 5-乙基-2-曱氧基各(4_甲氧苯基）各甲基_6,7,8,9_四氫·犯苯并環 庚烯-5-醇：C22H28〇3，MH+=341m/e 變型Ο 亞乙基-2·曱氧基-6-(4_甲氧苯基)_6•曱基_6,7,8,9四氫_5h•苯并 環庚烯 於氬氣下，使110毫克5_乙基_2_曱氧基邻曱氡苯基)各曱 基-6,7,8’9-四氫-5H-苯并環庚烯_5_醇溶於2 5毫升甲苯中，添加 28毫克對-甲苯嶒酸單水合物，並將混合物在浴溫下之 油浴中，於氬氣下攪拌丨小時。使反應混合物冷卻至室溫， 以20毫升醋酸乙S旨稀釋，置於1()毫升飽和細％溶液中， 且振盪，並將水相每次以2〇毫升醋酸乙酯逆萃取兩次。以 飽和NaCb容液洗務—次有機相，以邮〇4脫水乾燥，過滤， 及濃縮：131毫克油狀粗產物。使粗產物溶於少量醋酸：酷 135234 -57- 200927086 中，吸附至矽膠上，脫水乾燥，置於5克nashmaster Si管柱 上，及以己烷/醋酸乙酯（〇至1〇%醋酸乙酯）層析：92毫克5_ 亞乙基-2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）_6_甲基_6,7,8 9_四氫_5H_苯并 環庚烯：C22H2602，MH+= 323 m/e·
變型P 5-乙基_2·甲氧基各(4-甲氧苯基)·6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯 使81毫克5-亞乙基-2-曱氡基-6-(4-曱氧苯基）-6-曱基-6,7,8,9-® 四氫_5Η-苯并環庚烯溶於2.5毫升醋酸乙酯中，並添加36毫 克把-活性碳（10%)。將反應燒瓶抽氣數次，以氫沖洗，然後 於氫下攪拌24小時。濾出觸媒，且以醋酸乙酯洗滌，及使 濾液濃縮：76毫克粗產物。使粗產物溶於少量醋酸乙酯中， • 吸附至石夕膠上，脫水乾燥，置於5克Flashmaster Si管柱上， 及以己烷/醋酸乙酯（〇至10%醋酸乙酯）層析：74毫克5-乙基 •2-甲氧基-6-(4-甲氡苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯：C22H28〇2，MH+= 325 m/e ❹ 】H-NMR (DMSO) 5 以 ppm 表示：0.38 (m，3H)，0.91 (s，3H), 1.01 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.398 (m, 1H), 2.60 (m, ' 2H), 2.91 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.64 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), • 7.04 (d, 1H), 7.39 (d, 2H).
變型Q 5_乙基-6-(4-羥苯基)-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H·苯并環庚烯-2·醇 於氬氣下，使427毫克5-乙基-2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-甲 基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯溶於25毫升CH2 Cl2中，並冷卻 135234 -58- 200927086 至-71°C，且逐滴添加3.95毫升三溴化硼溶液（1莫耳濃度，在 CH2C12中），及將混合物在-71〇C下攪拌40分鐘，並在移除冷 卻浴後，慢慢溫熱至室溫。將反應混合物在60毫升飽和 NaHC03溶液/冰中攪拌，且攪拌20分鐘，分離出有機相，及 以CH2C12逆萃取兩次水相。將合併之有機相以飽和NaCl溶 液洗滌一次，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮：439毫克 粗產物。使粗產物溶於少量醋酸乙酯中，吸附至矽膠上， 脫水乾燥，置於20克Flashmaster Si管柱上，及以己烧/醋酸乙 © 酯（0至50%醋酸乙酯）層析：418毫克。將4種異構物藉對掌 性預備HPLC分離：27.2毫克，23.4毫克，152.3毫克及149.4 毫克5-乙基-6-(4-羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-• 醇：C20H24O2, MH+= 297 m/e. . iH-NMR (DMSO) (5 以 ppm表示：0.67 (t，3H), 0.91 (m, 4H), 1.25 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.09 (bs, 1H), 6.60 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). iH-NMR (DMSO) 5 以 ppm 表示：0.67 (t, 3H), 0.91 (m, 4H), 1.25 ❹ (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 3.09 (bs, 1H), 6.60 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). ' 1H-NMR (DMSO) 5 以 ppm 表示：0.36 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.02 (m， - 1H), 1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 6.44 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). 1 H-NMR (DMSO) 5 以 ppm 表示：0.36 (s, 3H), 0·89 (s，3H), 1.02 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 135234 -59- 200927086 2.86 (t, 1H), 6.44 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). 變型R 2-羥基-6-(4-羥苯基)·6,7,8,9·四氫苯并環庚烯-5_酮 於氬氣下，使7.5毫升1莫耳濃度三溴化硼溶液（在ch2C12 中）冷卻至-38°(：;在-38至-31°(：下，逐滴添加0.87毫升2,6-二 曱基吡啶，並將混合物在-31至27°C下攪拌15分鐘。然後以 固體添加148.2毫克2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫苯并 © 環庚烯’並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且於室溫 下攪拌20小時。將反應混合物以1〇毫升二氯曱烷稀釋，於 冰浴中冷卻至+3°C ’及逐滴添加5毫升水。將混濁混合物以 • 40毫升CH2%與40毫升％0稀釋，振盪，並以CH2Cl2逆萃取 • 兩次。將有機相以水洗滌兩次，以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮：156毫克。將水相以40毫升醋酸乙酯逆萃取三次， 並將有機相以水洗滌一次，且以飽和Naa溶液一次，以 ❹ Na2S〇4脫水乾燥，過濾’及濃縮：35毫克。合併萃液，溶 於THF/甲醇中，吸附至矽膠上，脫水乾燥，置於2〇克 Flashmaster Si管柱上’及以己烷/醋酸乙酯（〇至1〇〇%醋酸乙 . 酯）層析：124毫克2-羥基-6-(4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯 • -5-酮：ci 7 叫 6 〇3，MH+ = 269 m/e. W-NMR ’SO) 5 以 ppm 表示：1.56 (m，1H)，1.90 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.64 (m, 4H), 6.97 (d 2H), 7.41 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.04 (s, 1H).
變型S 135234 -60- 200927086 6-(4_經苯基)-6-乙稀基-6,7,8,9·四氫.5H-苯并環庚稀_2_醇 6-(2-爷氧基乙基)-2·甲氧基-6-(4-甲氧苯基)_6,7,8,9_四氫苯并環_ 庚稀*"5-網 於室溫下’將16克2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基)_6,7 8,9_四氫苯并 環庚烯-5-酮引進140毫升第三·丁醇中。添加妬毫升（2溴乙 氧基曱基）笨與21.2克第二-丁醇鉀，接著在室溫下授拌17小 時°將反應混合物與Η2 Ο混合’並以醋酸乙酯萃取。將合 併之有機相以AO洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 於矽膠上藉管柱層析純化，造成6_(2_苄氧基乙基）2甲氧基 -6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_酮：C28h3〇〇4 : MH+ = 431 m/e (16.2 克，70%)。 1 H-NMR (CDCI3) δ 以 ppm 表示：1.78 (m，2H，CH2)，2.09 (m，2H， CH2), 2.26 (m, 1H, CH2), 2.42 (m, 1H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 3.44 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, CH3), 4.36 (d, 1H, CH2), 4.41 (d, 1H, CH2), 6.57 (d, 1H, CHAr), 6.75 (dd, 1H, CHAr), 6.85 (m, 2H, CHAr), 7.30 (m, 7H, CHAr), 7.51 (d, 1H, CHAr). 6-(2-十氧基乙基）_2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫·5Η_苯 并環庚烯-5-醇 將8.28克6-(2-苄氧基乙基）_2_甲氧基_6_(4_曱氧苯基）_6,7,8,9_ 四氫-苯并環庚烯-5-酮引進52毫升甲醇與52毫升四氫呋喃 之混合物中’並冷卻至_1(rc。分次添加3糾克硼氫化鈉， 歷經15分鐘期間，且在添加完成後，將反應混合物在室溫 下擾拌30分鐘。於添加h2〇後，使反應混合物在真空中濃 縮’並將所形成之殘留物以醋酸乙酯萃取。將合併之有機 135234 -61 - 200927086 相以ΗζΟ洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠 上藉管柱層析純化’造成6-(2-苄氧基乙基）_2_甲氧基_6_(4_甲 氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-醇：c28H3204 : [M-OH]+ = 415 m/e (6.25 克，75%)。 6-(2-經乙基）-2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）_6,7,8,9-四氫-SH-苯并環 庚烯-5-醇 於氬氣下’引進1.24克把/碳（10%)。添加克6-(2-爷氧基 乙基）-2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5- ® 醇在600毫升甲醇中之溶液，並將混合物在室溫及1巴之H2 壓力下攪拌7小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮。 於石夕膠上藉管柱層析純化，造成6_(2_經乙基）_2甲氧基_6_(4_ ' 甲氧苯基）_6,7,8,9-四氫-5H·苯并環庚烯-5-醇(9.36克，99%)。 iH-NMR (DMSO-d6) 5 以 ppm表示：1.65 (m，6H, CH2)，2.56 (m, 1H, CH2), 2.83 (m, 1H, CH2), 3.05 (m, 1H, CH2), 3.20 (m, 1H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3), 4.05 (s, 1H, OH), 4.55 (m, 1H, CH), 4.84 (s, 1H, OH), 6.65 (m, 2H, CHAr), 6.86 (m, 2H, CHAr), 7.15 (d, 1H, CHAr), 7.41 (m, 2H, CHAr). 2-[2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基)-6,7,8,9·四氫_5H_苯并環庚烯_6_基]_ 乙醇 ' 將9·36克6-(2_羥乙基）-2-甲氧基-6-(4-甲氧笨基）_6,7,8,9_四氫 -5H-苯并環庚烯_5_醇引進2〇3毫升二氯曱烷中，並添加2〇 3 毫升三乙基矽烷。使反應混合物冷卻至-4(TC，且添加16.3 4：升—氟化蝴乙喊化物。使其慢慢溫熱至，並在下 擾掉2.5小時。添加飽和NaHC03溶液’接著為液相分離。將 135234 -62- 200927086 有機相以H2〇洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於 矽膠上藉管柱層析純化’造成2 [2甲氧基_6_(4曱氧苯基）_ 6’7’8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_6_基]乙醇（8.46克，95%，為具有 8-甲氧基-3a-(4-甲氧苯基）_3，如，4,5,6，101>六氫_21{_苯并[6,7]環庚 [1’2-b]呋喃之混合物）。使此混合物直接進一步反應。 6-(2-羥乙基）_6_(4_羥苯基)-6,7,8,9_四氫_5H苯并環庚烯_2_醇 ❹
於氮氣下’引進8.46克2-[2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基）-6,7,8,9-四 氮-5H-苯并環-庚烯_6_基]乙醇（為具有8_曱氧基_3a(4曱氧苯 基）-3,33’4,5,6，廳-六氫-211-苯并[6,7]環庚[1，2七]呋。南之混合物）， 並添加142毫升在甲苯中之1MDIBAH溶液。將反應混合物於 回流下加熱2小時，然後於室溫下攪拌24小時。將其再一次 加熱至80°C，且逐滴添加Et0H (直到氣體釋出停止）。冷卻 至室溫，接著添加稀HC1溶液，及在真空中濃縮。以醋酸乙 醋萃取殘留物’並將合併之有機相以H2〇與飽和NaC1溶液 洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中乾燥。獲得 6-(2-經乙基）-6-(4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇（7.68 克，99%)。 ]H-NMR (DMSO-cy (5 以 ppm表示：1.58 (m，4H, CH2), 1.80 (m, 1H, CH2), 2.03 (m, 1H, CH2), 2.62 (m, 2H, CH2), 2.80 (m, 1H, CH2), 3.06 (m, 3H, CH2), 4.06 (m, 1H, OH), 6.42 (dd, 1H, CHAr), 6.45 (d, 1H, CH^r), 6.66 (m, 2H, CH^r), 6.92 (d, 1H, CH^r), 7.17 (m, 2H, CH^r), 9.00 (s, 1H, OH), 9.10 (s, 1H, OH). 2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）·6·[2·(第三-丁基二甲基發烧 基氧基）乙基]-6·[4-(第三-丁基二甲基紗燒基氧基）苯基]· 135234 -63- 200927086 6’7,8,9·四氫_5Η·苯并環庚稀 將8.89克6-(2-羥乙基）_6_(4·羥苯基）_6,7,8 9_四氫_5Η_苯并環_ 庚烯-2-醇引進35〇毫升DMF中，然後添加2〇 3克1Η咪唑與 克氣化第二-丁基一甲基碎烧。將反應混合物在室溫下 攪拌48小時，且當在冰中冷卻時，添加Η20。在以乙醚萃 取後，將有機相以水與飽和NaC1溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過據’及濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，並在真空 中’於50C下乾燥，定量造成2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）各[2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）乙基]_6_[4_(第三丁基 二甲基矽烷基氧基）苯基]_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯（19.4 克）。 iH-NMR (CDC13) <5 以 ppm 表示：0.19 (m，12H，CH3), 0.99 (m, 18H, tBu), 1.73 (m, 4H, CH2), 1.97 (m, 2H, CH2), 2.71 (m, 2H, CH2), 2.92 (m, 1H, CH2), 3.17 (m, 1H, CH2), 3.31 (m, 2H, CH2), 6.55 (dd, 1H, CHAr), 6.58 (d, 1H, CHAr), 6.78 (m, 2H, CHAr), 6.94 (d, 1H, CHAr), 7.24 (m, 2H, CHAr). 2-{2_(第三-丁基二甲基珍烧基氧基)·6-[4-(第三-丁基二甲基矽 烷基氧基）苯基]-6,7,8,9-四氩-5Η-苯并環庚烯-6-基}乙醇 將19.4克2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_6_[2_(第三_丁基 二甲基矽烷基氧基）乙基]-6-[4-(第三-丁基二甲基石夕烷基氧 基）苯基]-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯引進317毫升乙腈中，並 添加22.5克三氯化飾七水合物。將反應混合物於回流下加熱 2小時，且於冷卻至室溫後，濾出所形成之沉澱物。使濾液 在真空中濃縮’添加H2 O’並將混合物以醋酸乙酯萃取。 135234 200927086 使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽 膠上藉管柱層析純化，造成2-{2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）-6-[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯基]_6,78,9_四氫_5H_ 苯并環庚烯-6-基}-乙酵（12.2克，77%)。 2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-6·[4·(第三丁基二甲基矽烷 基氧基）苯基]-6·[2-(2-硝基苯基栖基）乙基]-6,7,8,9-四氫·5Η_苯 并環庚烯 將7.7克2-{2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_6_[4_(第三_丁 基二甲基矽烷基氧基）苯基]-6,7,8,9-四氫-5沁苯并環庚烯_6-基} 乙醇引進50毫升THF中，並添加4.98克砸基氰酸2-硝基苯酯。 將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後逐滴添加5 41毫升三丁 基膦。已將反應混合物於室溫下攪拌U小時後，使其吸附 在Isolute上，及在矽膠上藉管柱層析純化。獲得2_(第三丁基 二曱基矽烷基氧基）-6-[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯 基]-6-[2-(2-硝基苯基砸基）乙基]_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 (8.1 克，78%)。 2·(第二-丁基一甲基發烧基氧基)·6·[4-(第三_丁基二甲基梦烧 基氧基）苯基]-6-乙稀基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀 於0°C下，將588毫克2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_6_ [4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯基]_6_[2_(2_硝基苯基砸基） 乙基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯引進9毫升二氯甲烧中。添 加485毫克碳酸鈣，接著為192毫克間-氣過笨曱酸（72%純）。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。使其經過矽藻土 過濾，且以二氯曱烷洗滌。將濾液以H2〇與飽和NaC1溶液 135234 •65- 200927086 洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘 留物溶於20毫升Et0H中’添加活性碳，並將混合物在幻^ 下攪拌1小時。使其經過矽藻土過濾，且濃縮濾液，及在矽 勝上藉管柱層析純化。獲得2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）-6-[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）笨基]_6乙烯基_678,9_ 四氫_5H-苯并環-庚烯（259毫克，63%)。 W-NMR (CDC13) <5 以 ppm 表示：〇19 (m，12H，CH3)，0.98 (m， 18H, tBu), 1.76 (m, 2H, CH2), 2.08 (m, 2H, CH2), 2.74 (m, 2H, CH2), 3.00 (d, 1H，CH2), 3.36 (d，1H, CH2), 4.80 (dd, 1H，CH乙稀基)，5_00 (dd, 1H，CH乙烯基)，5.79 (dd，1H，CH乙稀基)，6.54 (m，2H，CHAr)，6.75 (m，2H， CHAr), 6.88 (d, 1H, CHAr), 7.23 (m, 2H, CHAr). 6-(4-經苯基)-6-乙烯基-6,7,8,9·四氫-5H-苯并環庚烯-2_醇 將250毫克2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_6_[4_(第三_丁 基二甲基矽烷基氧基）苯基]-6-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯引進4.2毫升乙腈中。添加185毫克4,7，13，16,21,24-六氧 -1,10-二氮雙環并[8 8·8]二十六烷與523毫克碳酸鉀，並將混合 物在55°C下攪拌1小時45分鐘。於添加η20後，濃縮反應混 合物。將殘留物以醋酸乙酯萃取，且將合併之有機相以飽 和NaCl溶液洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。於 石夕膠上藉管柱層析純化’造成6_(4_羥笨基）_6_乙烯基_6,7,8,9_ 四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇（123毫克，89%)。 iH-NMR (DMSO-d6) 5 以 ppm 表示：1.64 (m, 2H，CH2)，1.95 (m， 1H, CH2), 2.13 (m, 1H, CH2), 2.64 (m, 2H, CH2), 2.89 (d, 1H, CH2), 3.29 (d，1H’ CH2)，4.72 (m, 1H，CH乙烯基)，4.91 (m，1H，CH乙烯基)，5.76 (m, 135234 -66- 200927086 1H，CH乙烯基），6.38 (dd，1H，CHAr)，6.41 (d，1H，CHAr)，6.64 (m，2H， CHAr), 6.89 (d, 1H, CHAr), 7.15 (m, 2H, CHAr), 8.98 (s, 1H, OH), 9.13 (s, 1H, OH).
變型T 5-(3-羥丙基）-2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）·6·甲基-6,7,8,9·四氫-5H-苯并環庚烯-S·醇
Grignard溶液之製備： 於氬氣下，使2.51毫升3-氯基-1-丙醇溶於30毫升THF中， 並冷卻至_26。(： ’且在-26至-22°C下，逐滴添加1〇毫升3莫耳 濃度氣化甲基鎂溶液（在THF中），將混合物在_24t至_21〇c 下搜拌25分鐘’然後添加丨〇9克鎂鏃屑與1〇微升丨，2_二溴乙 烷’並使反應混合物在7〇-75。(：浴溫下之油浴中，於回流下 起泡2.5小時。接著以45分鐘間隔，添加另外兩份1〇微升n 一 /臭乙烧。將反應燒瓶以氬沖洗，及儲存於氬氣下。 於氬氣下，使291毫克2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-曱基 -6,7,8,9-四氫苯并環_庚烯_5酮溶於1〇毫升中並冷卻至
並置於20 μ，及濃縮：419毫克粗產物。使粗產 吸附至矽膠上，脫水乾燥，並置 135234 -67- 200927086 克Flashmaster Si管柱上，及以己烧/醋酸乙酯（〇至5〇%醋酸乙 酯）層析·· 136宅克5-(3-羥丙基）_2_曱氧基_6_(4_曱氧苯基）_6_曱 MH+= 371 m/e.
變型U 5-(螺·2-四氫呋喃）-2·甲氧基-6-(4-甲氧苯基）·6_甲基_6,7,8,9_四氫 ·5Η_苯并環庚烯 於氬氣下’使413毫克5-(3-羥丙基）-2-曱氧基-6-(4-甲氧苯 基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯·5-醇溶於1〇毫升二氣 甲烷中’添加0.62毫升三乙胺與323毫克氣化對_甲苯磺醯， 然後添加22毫克DMAP ’並將反應混合物於室溫下授拌18 小時。將反應混合物以二氣甲烷稀釋，以5〇毫升飽和NaHC〇3 溶液洗滌一次，且以飽和NaCl溶液一次，以Na2 S04脫水乾 燥，過濾’及濃縮：502毫克。使粗產物溶於少量二氣曱烷 中，吸附至石夕膠上’脫水乾燥’置於2〇克piashmaster Si管柱 上，及以己烧/醋酸乙S旨（0至30%醋酸乙醋）層析：309毫克 5- (螺-2-四氫呋喃）-2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯：C23H2803，MH+353 m/e.
變型V 6- (4·羥苯基>5·乙烯基-6,7,8,9-四氫·5Η-苯并環庚烯·2·醇 5-(2-爷氧基乙基)-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯_6·鲷 於〇°C下，使10.0克2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯_6_酮溶 於180毫升THF中。添加6.02克氫化卸’接著溫熱至室溫， 並在室溫下搜拌2小時。使反應混合物再一次冷卻至〇它， 135234 -68- 200927086 且逐滴添加8.30毫升（2-溴基乙氧基甲基）苯。使混合物溫熱 至室溫，並於室溫下攪拌2小時。在添加％ 〇後，使反應混 合物在真空中濃縮，且將所形成之殘留物以醋酸乙酯萃 取。使合併之有機相以NaaSO4脫水乾燥，過濾，濃縮，及 在真空中乾燥。於矽膠上藉管柱層析純化，造成5_(2_苄氧基 乙基）-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯·6_酮：C2ih24〇3: MH+ = 325 m/e (6·5克，為具有2-甲氧基_5,7,8,9-四氫苯并環庚烯_6_酮 之約30%混合物）。使此混合物直接進一步反應。 九氟丁烷-1-續酸5-(2·苄氧基乙基)·2_甲氧基·8,9·二氫·7H_苯并 環庚烯-6·基酯 於〇°C下’使6.50克5-(2-苄氧基乙基）_2_甲氧基_5,7,8,9-四氫苯 并環庚烯-6-酮（具有2-曱氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯各酮之 約30%混合物）溶於77毫升甲苯中。添加18 2毫升DBu，接 著在0°C下攪拌15分鐘，然後添加20.2毫升氟化九氟烷磺醯。 在至溫下擾拌70分鐘後，將反應混合物添加至ι〇〇〇毫升 NI^Cl溶液中。在以甲基第三_ 丁基醚萃取後，將有機相以 水與飽和NaCl溶液洗滌，以1^^2；§〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 及在真空中乾燥。獲得九氟丁烷小磺酸5_(2_苄氧基乙基）2_ 曱乳基-8,9-一虱-7H-苯并環庚烯-6-基醋：C2 5 H2 3 F9 05 S : MH+ = 607 m/e (19.2克，為具有九氟丁烷小磺酸2曱氧基_89二氫 笨并環庚烯-6-基酯之混合物）^使此混合物直接進一步反 應。 9·(2·节氧基乙基)-3_甲氧基_8·(4·甲氧苯基）_6,7_二氫·SH•苯并環 庚烯 135234 -69- 200927086 於氬氣下’將4.7〇克九氟丁烷-1-磺酸5-(2-苄氧基乙基）_2-甲氧基-8,9-二氫-7H-笨并環庚烯各基酯（為具有九氟丁烷小 磺酸2-甲氧基_8,9_二氫-7H-苯并環庚烯_6_基酯之混合物）與 1.67克對-甲氧基-笨基二羥基硼烷引進14.5毫升甲苯與14 5 毫升乙醇之此合物中。添加537毫克Pd(pph3 )4、2.77克Na2 C03 及6.3毫升成〇，然後，將混合物在微波反應器中，於12〇<t 下加熱1小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並以醋酸乙 酯洗滌。分離液相’且以醋酸乙酯萃取水相。將合併之有 ® 機相以飽和NaC1溶液洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，過濾、，及 濃縮。於石夕膠上藉管柱層析純化，造成9_(2_节氧基乙基） 甲氧基-8-(4-甲氧笨基）-6,7-二氫-5H-苯并環庚烯（6.5克，為具 — 有3_甲氧基各(4_甲氧苯基）-6,7_二氫-5H-苯并環庚稀之混合 - 物）。使此混合物直接進一步反應。 2-[2·曱氧基-6·(4-甲氧苯基)·6,7,8,9·四氫-5H-苯并環庚稀_5_基]. 乙醇 φ 使2.84克9-(2_苄氧基乙基）_3·甲氧基-8-(4-曱氧苯基)_6,7_二氫 -5Η-苯并環庚烯（為具有3-甲氧基_8_(4-甲氧苯基)_6,7_二氫_5Η_ 苯并環庚烯之混合物）溶於30毫升甲醇中。添加84毫克 Pd(OH)2，接著在熱壓鍋中，於2〇〇巴之吒壓力及⑹它下攪拌 - 7小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，及濃縮。於矽膠上 藉管柱層析純化，造成2_[2·甲氧基_6_(4_甲氧苯基)_6,7,8,9四氫 -5H-苯并環庚烯各基]乙醇：C2iH26〇3 : MH+= 327 (6〇5毫 克，27%) 〇 H-NMR (CDCI3) 5 以 ppm 表示：1.58 (m，in, CH2)，1.75 (m，1H， 135234 -70- 200927086 CH2)，2.06 (m，4H，CH2)，2.77 (m，1H，CH)，3.01 (m，3H，CH/CH2)，3.38 (m，2H，CH2), 3.81 (s，6H，OCH3)，6.66 (dd，1H，CHAr)，6.71 (d，1H， CHAr), 6.85 (m, 2H, CHAr), 7.02 (d, 1H, CHAr), 7.13 (m, 2H, CHAr). 5-(2-羥乙基)-6-(4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H·苯并環庚烯_2_醇 將517毫克2-[2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 環-庚烯-5-基]乙醇於氬氣下引進，並添加28毫升在甲苯中之 1.5M DIBAH溶液。將反應混合物於回流下加熱23小時，然 後在80°C下’逐滴添加EtOH (直到氣體釋出停止）。冷卻至 © 室溫’接著添加稀HC1溶液，且以甲苯萃取。將合併之有機 相以％ Ο與飽和NaCl溶液洗蘇，以Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。於石夕膠上藉管柱層析純化，定量造成5-(2-羥乙 ' 基)-6-(4_經苯基）-6J，8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-醇：q 9 H2 2 〇3 : MH+= 299 m/e. 2·(第二·丁基一甲基破烧基氧基）_5·[2-(第三-丁基二甲基發燒 基氧基）乙基]·6·[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）笨 基]-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯 將524毫克5-(2-羥乙基）-6-(4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環· 庚烯-2-醇引進27毫升DMF中，然後添加1.79克1Η-咪唑與3.97 克氣化第二-丁基二甲基石夕烧。將反應混合物在室溫下授拌 17小時，且當在冰中冷卻時，添加η2〇。在以乙醚萃取後， 將有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以MgSCU脫水乾燥，過 滤’及濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，造成2_(第三_丁基 二甲基石夕烧基氡基）-5-[2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙 基]-6-[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯基]_6,7,89四氫_5h_ 135234 -71 - 200927086 苯并環庚烯（1.11克，99%)。 2-{2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-6-[4·(第三-丁基二甲基矽 烷基氧基）苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_5-基}乙醇 將1.11克2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-5-[2-(第三-丁基 二甲基矽烷基氧基）乙基]-6-[4-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 基）苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯引進50毫升乙腈中，並 添加1.29克三氣化鈽七水合物。將反應混合物於回流下加熱 7.5小時’然後在室溫下攪拌15.5小時。添加H20，接著以醋 © 酸乙酯萃取。使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，造成2-{2-(第三-丁基二 曱基矽烷基氧基）-6-[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯 基]·6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基}乙醇(474毫克，52%)。 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 以 ppm 表示：0.18 (m, 12H，CH3)，0.95 (m， 18H, tBu), 1.50 (m, 2H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 2.07 (m, 2H, CH2), 2.72 (m, 1H, CH), 3.00 (m, 5H, CH/CH2), 4.21 (m, 1H, OH), 6.54 (dd, 1H, CHAr), 6.61 (d, 1H, CHAr), 6.74 (m, 2H, CHAr), 6.90 (m, 1H, CHA ) A Γ /， ^ 7.03 (m, 2H, CHAr). 2-(第二-丁基1 一甲基碎烧基氧基)-6-[4-(第三-丁基二甲基發烧 基氧基）苯基]-5-[2-(2-确基苯基确基）乙基]_6,7,8,9-四氫-5Η-苯 并環庚烯 將245毫克2-{2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_6_[4_(第三_ 丁基二甲基石夕烧基氧基)_笨基]_6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯 基}乙醇引進1.6毫升THF中’並添加158毫克硒基氰酸2-硝基 苯酯。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後逐滴添加〇17毫 135234 ，72- 200927086 升三丁基膦。在室溫下攪拌75分鐘後，使反應混合物吸附 在Isolute上，及在矽膠上藉管柱層析純化。獲得2_(第三_丁基 二甲基石夕烧基氧基）-6-[4-(第三-丁基二甲基石夕烧基氧基）苯 基]-5-[2-(2-确基苯基砸基）乙基]_6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚稀 (275 毫克，81%)。 2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_6_[4_(第三丁基二甲基發烧 基氧基）苯基]-5·乙烯基_6,7,8,9·四氫-5H-苯并環庚烯 於〇°C下’將275毫克2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 © 基)-6_[4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯基]_5-|>(2-硝基苯基 砸基）乙基]·6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯引進4.4毫升二氣甲烷 中。添加227毫克碳酸鈣，接著為90毫克間-氯過苯甲酸(72% ' 純）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1.5小時。使其經過 矽藻土過濾’且以二氣曱烷洗滌。將濾液以飽和NaC1溶液 洗條’以Na2 S04脫水乾燥，過遽，及濃縮。使所形成之殘 留物溶於12毫升EtOH中，與活性碳混合，並於45°C下攪拌1 小時。使其經過矽藻土過濾，且濃縮濾液，及在矽膠上藉
V 管柱層析純化。獲得2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基)-6-[4-(第 三-丁基二甲基矽烷基氧基）苯基]·5_乙烯基_6,7,8,9_四氫_5乩笨 ’ 并環庚烯：C31H4802Si2 : MH+= 509 m/e(152毫克，79%)。 6-(4-羥苯基)_5·乙烯基_6,7,8,9_四氫·5Η_苯并環庚烯-2-醇 將150毫克2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-6-[4-(第三-丁 基二曱基矽烷基氧基）苯基]_5-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環 庚稀引進2.5毫升乙腈中。添加Hi毫克4,7，13，16,21，24-六氧 -UO-二氮雙環并[8.8.8]二十六烷與313毫克碳酸鉀’並將混合 135234 -73- 200927086
物在55°C下攪拌45分鐘。添加％0，接著以醋酸乙酯萃取。 將合併之有機相以飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾’及濃縮。於矽膠上藉管柱層析純化，造成6_(4_經笨 基）-5-乙烯基_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2_醇：C! 9H20〇2 : MH+= 281 m/e (65 毫克，79%)。W-NMR (DMSO-d6) 5 以 ppm 表 示：1.41 (m，1H，CH2)，1.82 (m，1H，CH2)，1.99 (m，1H，CH2)，2.14 (m， 1H, CH2), 2.56 (m, 1H, CH), 2.86 (m, 2H, CH2), 3.47 (m, 1H, CH), 4.51 (m，1H，CH乙烯基），4.98 (m, 1H，CH乙烯基），6.12 (m, 1H, CH乙烯基），6.49 (dd, 1H, CHAr), 6.54 (d, 1H, CHAr), 6.68 (m, 2H, CHAr), 6.91 (d, 1H, CHAr), 7.02 (m, 2H, CHAr), 9.15 (m, 2H, OH). 實例 製備 先質 結構式 分子質量 (變型） 實測值 1 A + B f0〇H 278 2 C % A /ΟΗ 0 252 3 D fp0H 280 3 G + H 280 3 A + H 280 135234 •74· 200927086
4 F + H OH 292 /° OH / ri 5 E (W 282 (Τ^Λλ \ _/OH ) 6 I L>/ (W 294 fVK ΗΟ-^λ·_-/ , OH OH 6 D L>/ 294 Ci) OH OH 7 E CJ^ lV 296 nVK itVa ΗΟ-^λ/ Fv OH f / f~i 8 G + B x# i 294 H0人人」 尸、 OH ri fi 9 J + K + B 268 rV^ ιΤΥ^Γ m九λ___/ P-~ /〇H ri 10 J + K + B \W -Λ>/ 282 rV^ a 丨 (fV^ ΗΟ^λ^--/ p— OH {Λ \ ri 11 J + K + B SP 296 (ΓΥΛ 、aaj /0^ y°H V M 12 J + K + B 294 fYA ^--ΒΓ HO人人J :¾ - Qff 13 A + I F$tF 0 p. 328 Λ>=Γ Y (fVK H〇丄 w 135234 -75- 200927086
135234 -76- 200927086
25 R 1、 268 26 L + R OH 282 27 L + T + U + 1 :一。, 324 28 S 280 29 L+N + O + R OH 322 30 L + N + R OH 338 31 L + N + O + P + R 篇: OH 324 32 L + M + R 281 33 A + P + R 〇0〇H H〇x)Cf 330 34 V Br/X/0'S/Ph OH 280 135234 77- 200927086 表1
雌激素 結構 hERa RBA* hER；g RBA* ERy8/ ERa 大白鼠 子宮 ER(RBA) 大白鼠 前列素 ER(RBA) 前列素ER/ 子宮ER 雌二醇 100 100 1 100 100 1 雌酮 0 60 37 0.6 3 2 0.8 17α- 雌二醇 OHtfTn 58 11 0.2 2.4 1.3 0.5 雌三醇 OH «ΧΜ 14 21 1.5 4 20 5 5-雄甾烯- 二醇 x6^ 6 17 3 0.1 5 50 金雀 異黃素 5 36 7 0.1 10 100 擬雄内酯 94 185 2 1.3 24 18 * :引用自：Kuiper等人（1996)，内分泌學138 : 863-870
135234 •78- 200927086 表2
結構 大白鼠子宮 ER(RBA) 大白鼠前列腺 ER(RBA) 前列腺ER/ 子宮ER /0H j〇cfF 1.5 1·3 0.9 2 0·7 0.4 χχΤ HO 3 5 1.7 OH if 30 25 0.8 DHChM 100 100 1
135234 -79- 200927086 表3
135234 -80-

Claims (1)

  1. 200927086 十、申請專利範圍：
    其中
    X係意謂在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立表 不鹵素、OH、（q-CO烷基、（Ci_c4)烷基 _〇、（C3_C6) 裱烷基-Ο、-C] 4)醯基 _〇、（Ci _c4)烯基、（Ci _c4)炔基、 全氟(CVC：4)烷基、-CHO或CN，及 X2係意謂在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立表 不Η、_ 素、〇H、（q-Cj燒基、（Cl_c4)烧基_〇、（Ci_c4) 烯基、（q-q)炔基、全氟(Ci_C4)烷基、_CH〇或CN; R2為Η原子、（q-C4)烷基、（c3-c6)環烷基或（(ν〇：14)醯基； R3為Η或F原子； R4為Η原子、（q-CO烧基、（q-q)稀基、（Cl_c4)炔基、全氟 (C^C4)烷基、矽烷基(Cl_C4)烷基、鹵原子或腈基團； R5X與R5Y#互相獨立意謂H原子、（Ci_C4)烷基、（AO烯 基、（q-c：4)炔基、全氟（Ci_C4)炫基 '全氟（Ci_C4)稀基、 135234 200927086 (Ci -CO院基_〇、芳基、雜芳基或CN基團，或 R與尺起為0原子、S原子、=CHZ，其中z係意謂H 原子、0VC4)烧基、（Cl_C4)烯基，或 R 與 R —起為 _(C2-C4)烷二基、（c2_c6)烯二基或 _〇ch2_， 或 R5Y與R6一起表示鍵結、-(q-C4)烷二基或（c2_c6)烯二基，且 R5X具有上文所予之意義； R6係意謂Η原子、（Ci-C4)烷基、（CVC4)烯基、炔基、 全氟(Ci-C4)烷基或全氟（Ci-CO烯基，或 R6與R5Y一起表示鍵結、-(CVC4)烷二基或（c2_c6)烯二基，且 R5X具有上文所予之意義，或 R6與R7γ —起表示鍵結、-(Ci -c4)烷二基或（c2_c6)烯二基，且 R7X具有下文所予之意義； R7X與R7Y係互相獨立表示η原子、（CVC4)-烷基、（Ci-CO烯 基、（C! -C4)炔基-，或 R7X與R7Y—起表示_(c2-C4)烧二基或（C2-C6)烯二基，或 117?與妒一起表示鍵結、-(q-Q)烷二基或（c2-c6)烯二基，且 R7X具有上文所予之意義。 2.如請求項1之通式（I)化合物，其中 A為
    其中 135234 -2- 200927086 χ1為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為鹵 素、OH、(Q-C4)烷基、(Cl_c4)烷基-〇、(c3-c6)環烷基 -〇、（q-C")醯基-0、（Ci_c4)烯基、（q-Ct)块基、全氟 (C! -C4)烧基、-CHO 或 CN，及 X2為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為Η、鹵 素、0Η、（Ci-C4)烷基、(CVC4)烷基-Ο、（(Vq)烯基、 (Q-C4)炔基、全氟（Ci_C4)烷基、_CH〇 或CN; R2為Η原子、（Cl_C4)烷基、（C3_C6)環烷基或A c")醯基； 〇 R3為Η原子或F原子； r4為Η原子、（Ci-C4)烷基、（Q-q)烯基、（(^-(：4)快基、全氟 (C〗-C4)烷基、矽烷基（Ci_C4)烷基、鹵原子或腈基團； R5X為Η原子、（Cl_c4)院基、（Ci_c4)烯基、（Ci_c4)快基、全 氟（q-co烷基、全氟(Cl_C4)烯基、（Ci_C4)烷基_〇、芳基、 雜芳基或CN基團； 尺5¥與尺6—起為鍵結； ❹ R7 X與R7 Y係互相獨立為Η原子' (Cl -C4 )-烧基、（Cl々)烯基、 (Ci -C4)炔基-，或 R7X與 R7Y—起為 _(C2_C4)烷二基或（C2_C6)烯二基。 3·如請求項2之通式（I)化合物， 其中R5X為Η原子，且 R與R係互相獨立為Η原子、（Cl _C4)_烧基、（Ci -⑸稀基、 (Ci -C4)快基-。 4.如請求項2至3之通式（I)化合物， 其中R5X與r7y為Η原子，且 135234 200927086 R7 x為Η原子、（C! -C4)-烧基、（C! -C4)烯基或（q -C4)快基-。 5. 如請求項2之通式（I)化合物， 其中R5X為Η原子，且 R7 χ 與 R7 υ —起為-CH2 -CH=CH-CH2 -或（-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -)。 6. 如請求項2之通式（I)化合物， . 其中R5X為（Q-C4)烷基、（Ci-CJ烯基、（CVC4)炔基、全氟 (Q-C4)烷基、全氟（(^-(：4)烯基、（Q-Ct)烷基-〇、芳基、 ' 雜芳基或CN基團，且 ® R7X與R7Y係互相獨立為H原子、（Cl_C4)_烷基、（Ci_C4)烯基 或（Ci -C4)快基-。 7. 如請求項1之通式①化合物 其中 A為
    X1為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為函 素、OH、（q-q)烷基、（CVCJ烷基-0、（C3-C6)環烷基 -0、（q-C")醯基-0、（Ci-CO 烯基、（CVC4)块基、全氟 (q-CO烷基、-CHO 或 CN，及 X2為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為Η、豳 素、OH、（q-q)烷基、（q-q)烷基-0、（q-q)烯基、 (Cj-CO炔基、全襄(CVC4)院基、-CHO或CN; 135234 -4- 200927086 R為Η原子（q-q)烧基、（c3_C6)環烧基或（Ci_Ci4)醢基； R3為Η原子或F原子； R為Η原子、（CVC4)烧基、（Ci_C4)稀基、（C「C4)块基、全氟 (Q-C4)燒基、石夕院基(Ci_C4)院基、_原子或腈基團； R5 X與R5 Y係互相獨立為H原子、％ _Q)烷基、％ &)烯基、 (Cl_C4)快基、全 l(ci-c4)烧基、全氟(Cl-C4)烯基、（Cl-C4) 炫基-〇、芳基、雜芳基或CN基團，或 R5X與R5Y—起為〇原子、S原子、=CHZ，其中原子、 〇 (C1-C4)院基、（C]-C4)烯基，或 R5X 與 R5Y—起為 _(C2_C4)烷二基、（c2_Q)烯二基或-〇αν; R6與R7Y—起為鍵結； R7X為Η原子、（Ci-CJ-烷基、（q-CO稀基、（q-q)快基-。 8·如清求項7之通式（I)化合物，其中 RSX與RSY係互相獨立為H原子、（Ci_C4)烷基、（Ci_C4)烯基、 (q-Q)快基、全氟(q-c4)烧基、全氣(q-q)稀基' ©烷基-0、芳基、雜芳基或CN基團； R7X為Η原子。 9.如請求項7之通式（I)化合物， - 其中R5X與R7Y為η原子。 - 如請求項7之通式（I)化合物， 其中R5X、R5Y&R7X為Η原子。 11·如請求項7之通式（I)化合物， 其中R5X為Η原子，且 R7X與R7Y係互相獨立為（cvco-烷基、（Ci-q)烯基或（Ci_C4) 135234 200927086 块基-。 12·如請求項7之通式（I)化合物， 其中R5X與r7y為Η原子，且 R7X為Η原子、（Cl_c4)_烷基、（Ci_C4)烯基或（Ci_C4)炔基-。 13. 如請求項7之通式（I)化合物， 其中R5X為Η原子，且 R7X 與 r7 γ — 起為-(c2-c4)烷二基或（c2-c6)烯二基。 14. 如請求項7之通式（I)化合物， ❹ 其中R5X為（q-q)烷基、（CVCO烯基、（q-Q)炔基、全氟 (Q-C4)烷基、全氟（q-q)稀基、（(VC4)烷基-〇、芳基、 雜芳基、CN基團，且 R75^R7Y係互相獨立為η原子、（Ci_C4)_烷基、（Cl_c4)稀基 或（C〗-C4)炔基-。 15. 如請求項1之通式（I)化合物， 其中 ❹ A為
    其中 X1為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為鹵 素、OH、（CVC4)烷基、（Q-C4)烷基-〇、（c3-c6)環烷基 •0、（Ci-C")醯基-〇、（CVC4)稀基、（CVC4)炔基、全氟 (q-CO烷基 ' -CHO 或 CN，及 135234 * 6 - 200927086 X2為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為Η、鹵 素、OH、（q-CO 烷基、（(ν<：4)烷基-0、（CVCJ 烯基、 (CrCO炔基、全氟（q-CO烷基、-CHO或CN; R2為Η原子、（q-q)烷基（C3-C6)環烷基或（q-Cw)醯基； R3為Η原子或F原子； R4為Η原子、（Cl_c4)烷基、（Cl_C4)烯基、（Ci_C4)快基、全氟 (C〗-C；4 )烧基、石夕烧基(q -C4)烧基、鹵原子或腈基團； - R5X與R5Y係互相獨立為Η原子、（CVC4)烷基、（Cl-C4)烯基、 © (Cl -q)块基、全氟（q -C4)烧基、全氟(q -c4)烯基、（Cl -c4) 烧基-Ο、^基、雜芳基或CN基團，或 R6為Η原子、（q-C4)烷基、（q-C4)稀基、（q-q)炔基、全氟 • (匸1-<^4)烧基或全氟((：1-(：4)稀基； • R7X與R7Y係互相獨立為Η原子、（q-q)-烷基、（Cl-c4)烯基、 (Cl -C4 )块基-。 16·如請求項15之通式（I)化合物，其中 R5X為Η原子； ❹ R51H原？、（crC4)院基' (CA)烯基、（Cl_C4)块基、全 氟（(Vc4)烷基、全氟（Cl_C4)烯基、（Ci_C4)烷基_〇、芳基、 • 雜芳基或CN基團； • R6為Η原子、（Ci-C4)烷基、（CVC：4)烯基、（q-CO炔基、全氟 (c! -C4)炫《基或全氟(c! -C4)稀基； R7 X與R7 Y係互相獨立為Η原子、（Ci _Q)_烷基、（Cl )烯基、 (Cl -C4 )快基-。 17·如請求項15之通式（I)化合物，其中 135234 200927086 R5X與R5Y為η原子； R6為Η原子、（Q-C4)烧基、（Cl_C4)稀基、（CiQ)炔基、全良 (Ci -C：4)烧基或全氟(q -C4)稀基； π與R7 Y係互相獨立為H原子' (Ci &貌基、（Ci _C4)烯基、 (cvq)炔基-。 18.如請求項15之通式（I)化合物，其中 R與R係互相獨立為Η原子、（q-C：4)烷基、（Ci_C4)烯基、 (CVQ)块基、全氟(q-CO烧基、全氟(Ci_C4)稀基、（Ci_C4) © 烷基-0、芳基、雜芳基或CN基團； R為Η原子、（C! -C4)烧基、（q -C4 )烯基、（Ci %)快基、全氟 (C] -C4戚基或全氟(C! -C4)稀基； R7X與R7Y為Η原子。 • 19.如請求項15之通式（I)化合物，其中 R5X與R5Y係互相獨立為Η原子、（Cl-C4)烷基、（Ci_C4)烯基、 (<ν(：4)快基、全氟(cvq)烧基、全氟(Ci_C4)稀基、（Ci_C4) 烷基-〇、芳基、雜芳基或CN基團； R6為Η原子、（q-CO烷基、（q-q)烯基、（Cl_C4)块基、全i (q -C4)烷基或全氟(q -C4)烯基； ' R7X為Η原子； R7 Υ為Η原子、（Q-C4)-烧基、（C!-C4)稀基或（C!-C4)炔基。 20. 如請求項15至19之通式（I)化合物，其中R6為Η原子。 21. 如請求項1之通式（I)化合物， 其中 Α為 135234 200927086
    X2 其中 χ1為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為鹵 素、OH、（q-C：4)烧基 ' (CVC4)烧基-0、（C3-C6)環烷基 • ·〇、（C1-C14)醯基-〇、（CVQ)稀基、（Q-C4)炔基、全氟 . (C1-C4)烧基、-CHO 或 CN，及 φ X為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為H、鹵 素、OH、（q-q)烧基、（Ci-q)院基-〇、（q-q)稀基、 (c] -C4)炔基、全氟(c〗-C4)烧基、_ch〇或CN ; R為11原子、（q-q)烧基、（c3-c6)環烷基或（Cl_Cl4)醯基； R3為Η原子或ρ·原子； R4為Η原子、（Q-C：4)烷基、（q-C4)烯基、（Cl_C4)炔基、全氟 (ci Q)烧基、矽烷基(Ci _C4)烷基、鹵原子或腈基團； R父與&5^一起為=〇或=CHZ，其中2為只原子、（Cl-c4)烷基 ❹ 或（ci -C4)烯基； R6為Η原子、（Ci_C4)烧基、（CiQ)稀基、（CA)快基 '全氣 (Cl_C4)燒基或全氟(CVCO烯基，或 R6與R7Y -起為鍵結、-(Cl-C4)烷二基或((VC6)烯二基，且 R7X具有下文所予之意義； R7 x與R7 γ係互相獨立為η原子、(Cl夂)_烷基、％ _Q)烯基、 (C「C4)快基_，或 R7X與R7Y—起為_(C2_C4)烷二基或（(：2 (：6)烯二基，或 135234 200927086 R7 γ與R6 —起為鍵結、-(q -C4)烧二基或（C2 -C6 )稀二美，且 R7X具有上文所予之意義。 22.如請求項21之通式（I)化合物，其中 R6為Η原子、（Ci-q)烷基、（q-CO烯基、（q-q)块基、全氟 ((^-(^丨烷基或全氟^厂^^烯基； R7X與r7y係互相獨立為Η原子、（q-C4)-烷基、（q-q)烯基、 (q-CO炔基-。 • 23·如請求項21之通式（I)化合物，其中 O R、H原子、（CVC4)烷基、（CVC4)烯基、（CVC4)炔基、全氟 <A -c4)烷基或全氟(q -c4)烯基； R7X與R7Y為Η原子。 24.如請求項21或22之通式（I)化合物，其中 • R6為η原子、（q-q)烷基、（CVCO烯基、（(VC0炔基、全氟 (C! -C4)烷基或全氟-C4)烯基； R7x為Η原子； 尺^為11原子、（(：1-(：4)-烷基、（<：1-(：4)烯基或（<：1-<：4)炔基。 25. 如請求項21至24之通式（I)化合物，其中R6為Η原子。 26. 如請求項1、2、7、15或20之通式（I)化合物，其中 ' Α為 X1
    ' 或 其中 X1為齒素、OH、（CVC4)烧基、（Ci_C4)烧基-〇、（C3-C6)環 135234 -10- 200927086 烷基-0、（CVCh)醯基-〇、（CVC4)烯基、（CVC4)炔基、 全氟（CVC4)烷基、-CHO或CN， X2為在苯環上之一或多個基團，且係互相獨立為Η、鹵 素、oh、（q-cj烷基 ' (cvq)烷基-◦、（q-q)烯基、 (CVC4)炔基、全氟(CVC4)烷基、-CHO或CN。 27.如請求項26之通式（I)化合物，其中 ❹ A為
    X1 X2或
    X1為齒素、OH、（CVC4)烷基、（CVC4)烷基-0、（c3-c6)環 烷基-〇、（eve")醯基-〇、（cvco烯基、（q-co炔基、 全氟（CrCO烷基、-CHO或CN ’及 ❹ X2為 Η、ifi 素、OH、（CVC4)烧基、（CrCd 烧基-0、（CVC4) 烯基、（CVC4)快基、全氟(CVC4)烧基、-CHO或CN。 28.如請求項26之通式（I)化合物， 其中 A為
    其中 X1為 i 素、OH、（CVC4)烧基、（CVC4)烧基-〇、（c3-c6)環 烷基 _〇、（q-CM)醯基-Ο、（CVC4)烯基、（CVC4)炔基、 135234 -11 - 200927086 全氟（q-q)烷基、-CHO或CN，且 X2為 Η、鹵素、OH、（q-CJ烷基、（CVC4)烷基-Ο、（q-CO 稀基、（Q-CO炔基、全氟(CVQ)烷基、-CHO或CN。 29. 如請求項26至28之通式（I)化合物，其中 χ1 為 OH、（q-q)烧基-Ο-或（C3-C6)環烷基-Ο。 30. 如請求項26至28之通式（I)化合物， * 其中 • X2為1^ 素、〇H、（q-q)烧基-或（q-CJ院基-〇-。 ® 31.如請求項1、2、7、15或2〇之通式（1)化合物， 其中 R2與R4為Η原子，且 • R3為Η原子或F原子。 • 32.如請求項丨之通式①化合物，其係如下述 1) 6-(4-羥笨基）_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2_醇 2) 6-(3_羥笨基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2-醇 ❹ 3) 6-苯基_8,9二氫_7Η_苯并環庚烯_2醇 4) 6-笨基_5_曱基_8,9_二氫_7Η_笨并環庚烯_2醇
    11) 9-丁基曱氧基各苯基_6,7_二 二氫-7Η-笨并環庚烯_2_醇 丨-苯基-6,7-二氫_5Η_苯并環庚烯 135234 •12- 200927086 ⑵6-(4-經苯基㈣基妙二氫*苯并環庚稀㈣ 】3) 3-甲氧基錄甲氧苯基）_9_甲基_6,7_二氣_5h苯并環庚稀 14) 4-(2-甲氧基_5_甲基.二氫_7H苯并環庚稀冬基)齡 15) 6_(4_甲氧苯基)_5_甲基妙二氯_7h苯并環庚料醇 ⑹6-(3-經苯基)-5-甲基部_二氫苯并環庚稀a醇 17) 5-乙基_6♦經苯基）妙二氫·7Η苯并環庚稀冬醇 18) 9-乙基-3-甲氧基佩甲氧苯基风7二氫讯苯并環庚烯
    19) 4-(S乙基-2·甲氧基_8,9_二氫_7Η•苯并環庚烯_6·基）紛 20) 5-乙基邻-甲氧苯基)妙二氫_7Η苯并環庚烯_2·醇 21) 6-(4-羥苯基)_5_丙基_8,9_二氫_7沁苯并環庚烯么醇 22) 3-甲氧基_8_(4_甲氧苯基）冬丙基_6J二氫_5η苯并環庚烯 23) 4-(2-曱氧基_5_丙基_8,9_二氫·7Η_苯并環庚烯各基）酚 24) 6-(4-甲氧苯基）_5_丙基_8,9_二氫_7Η苯并環庚烯_2醇 25) 6-(4-羥苯基）_5_丁基·8,9_二氫_7Η-苯并環庚烯_2醇 26) 6-(3-經笨基）_5_乙基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2醇 27) 6-(4-羥苯基)_5_三氟甲基_8,9_二氫-7Η_苯并環庚烯_2醇 28) 6-(4-羥苯基)_5_五氟乙基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2_醇 29) 6-(4-羥苯基)_5_乙烯基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2醇 3〇) 3_甲氧基-8-(4-甲氧苯基）·9·乙烯基_6,7_二氫_5η_苯并環 庚烯 31) 6-(3-羥笨基)_5·乙烯基_8,9_二氫_7Η·苯并環庚烯_2醇 32) 6-(4-羥苯基)_6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯-2-醇 33) 6-(3-羥苯基）_6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯-2-酵 34) 6-(2-羥苯基)_6,7,8,9-四氫-5只-苯并環庚烯-2-醇 135234 -13- 200927086 35) 6-(4-羥苯基）-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚婦_2_醇 36) 6-(4-羥苯基)-5-乙基-6,7,8,9-四氫-5沁苯并環庚稀_2_醇 37) 6-(4-經本基）-6-甲基-6,7,8,9-四氮-5H-苯并環庚稀_2_醇 38) 2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫_5H_苯并 環庚烯 39) 4-(2-甲氧基-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_6_基）紛 40) 6-(4-甲氧苯基）-6-甲基·6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 41) 6-(4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_2_醇
    ❹ 42) 6-乙基-2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環 庚稀 43) 4-(6-乙基-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_6_基）盼 44) 6-乙基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_2-醇 45) 6-(4-羥笨基)-6-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚稀·2_醇 46) 2-曱氧基-6-(4-甲氧苯基）-6-乙稀基-6,7,8,9-四氳-5Η-苯并 環庚烯 47) 4-(2-曱氧基-6-乙烯基_6,7,8,9_四氫-5Η-苯并環庚烯·6_基）酚 48) 6-(4-曱氧苯基）_6_乙烯基_6,7,8,9_四氫_5Η_苯并環庚烯_2·醇 49) 6-(4-羥苯基）-4-(2-三甲基矽烷基-乙基）-6,7,8,9-四氫-5Η-苯 并環庚烯-2-醇 50) 6-(4-羥苯基）-4-(2-甲基二甲氧基矽烷基乙基）_6,7,8,9_四 氫-5Η-苯并環庚烯_2_醇 51) 6-(4-羥苯基）-4-(2-三乙氧基矽烷基乙基）_6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯-2-醇 52) 6-(4-羥苯基)_4-乙烯基·6,7,8,9_四氫_5Η_苯并環庚烯_2_醇 135234 -14- 200927086 53) 3-羥基各(4-羥笨基>6,7,8,9_四氫-5Η_苯并環庚烯^羧曱醛 54) 3-羥基-8-(4-羥基-苯基）_6,7,8,9_四氫-5Η_笨并環庚烯小甲腈 55) 6-(4-羥苯基>4-乙基-6,7,8,9·四氫_5Η_苯并環庚烯_2醇 56) 四氫-5Η-笨并環庚烯 6-(4-羥苯基）-4-(2-氟基乙基）-6,7,8,9--2-醇 ❹ 57) 58) 59) 6-(4-經苯基)-4-氣基-6,7,8,9-四氫-5Η-苯并環庚烯_2醇 6-(4-羥苯基>5-亞甲基_6,7,8,9_四氫_511_苯并環庚烯冬醇 6-(4-羥苯基）-5,5-螺環氧乙烷_6,7,8,9·四氫_5Η-笨并環庚烯 -2-醇 6〇) 6-(4-羥苯基>5,5-螺環丙基-6,7,8,9_四氫_5Η_笨并環庚烯_2醇 61) 5-乙基-6-(4-羥笨基）-6-曱基-6,7,8,9_四氫_犯_笨并環庚烯 -2-醇 62) 5-乙基-6-(4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9_四氫_5Η•笨并環庚烯 -2-醇 63) 5-羥基-2-(2-羥基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯各基）笨甲腈 Ο 64) 6-(2-氣基-4-羥苯基）-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 65) 3-氟基-6-(4-羥苯基）-8,9-二氫-7Η-苯并環庚稀_2_醇 66) 6-(3-氟基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 67) 6-(2-氟基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2醇 68) 3-氟基-4-(2-曱氧基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯冬基)盼 69) 6-(2,3-二氟-4-經苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2醇 7〇) 6-(2-氣基-3-氟基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-笨并環庚稀_2醇 71) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 72) 6-(3,5-二氟-4-經苯基)-8,9-二氫-7Η-苯并環庚婦_2_醇 135234 •15- 200927086 6-(2,6-一氟-4-羥苯基)-8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2_醇 6-(3-氣基-4-羥苯基)-8,9·二氫-7Η-笨并環庚烯_2_醇 6-(2-曱基-4-羥苯基>8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2_醇 6-(2-乙基-4-羥苯基）-8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2·醇 6-(2-乙烯基-4·羥苯基）-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 6-(2-二IL甲基_4_羥苯基)_8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 6-(2-氣基-4-羥苯基）_5_甲基_8,9_二氫-7Η_苯并環庚烯_2醇 3-氧基-6-(4-羥苯基）_5_甲基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯_2_醇 Ο 6-(3-氟基-4-羥苯基）_5_甲基_8,9·二氫_7沁苯并環庚烯冬醇 6-(2-氟基-4-羥苯基）_5_甲基-8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯1醇 6-(2,3-二氟-4-羥苯基)-5_甲基_8,9·二氫-7Η_苯并環庚烯_2醇 6-(2-氯基-3-氟基冰羥苯基）_5_曱基_8,9_二氫％苯并環 庚烯-2-醇 & 幻）二氟斗羥苯基)_5_甲基_8,9_二氫_7Η笨并環庚烯^ 86) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基)-5-甲基-8,9-二氫-7Η-笨并環庚烯_2」
    73) 74) 75) 76) 77) 78) 79) 80) 81) 82) 83) 84) 87) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基)_5_甲基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯冬 88) 6-(3-氣基-4-羥苯基>5_甲基_8,9_二氫_7Η_苯并環庚烯2 89) 6-(2-曱基-4-羥苯基)_5_曱基_8,9_二氫_7Η_笨并環庚烯冬 90) 6-(2-乙基-4-羥笨基>5_甲基_8,9_二氫_7Η笨并環庚烯冬 91) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）_5_曱基_8,9·二氫％笨并環 -2-醇 & 92) 6-(2-三氟曱基斗羥笨基）_5_曱基_8 9_二氫％笨并严 烯-2-醇 衷 93) 5-經基邱經基_5_曱基_8,9_二氫*笨并環庚稀·6基 135234 -16· 200927086 苯甲腈 94) 6-(2-氯基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2_醇 95) 5-乙基-3-氟基-6-(4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚烯_2醇 96) 5-乙基-6-(3-氟基-4-羥苯基)-8,9-二氫-7H-苯并環庚埽_2_醇 97) 6-(2-氟基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀醇 98) 6-(2,3-二氟-4-羥苯基)-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2酵 99) 6-(2-亂基-3-亂基-4-輕苯基）-5-乙基-8,9-二氫笨并環 • 庚烯-2-醇 〇 100) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 101) 6-(3,5-一氟-4-經苯基）-5-乙基-8,9-二氮-7H-苯并環庚婦2醇 102) 6-(2,6-一乱-4-輕苯基）-5-乙基-8,9-二氮-7H-笨并環庚稀2醇 - 1〇3) 6-(3-氯基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氩-7H-笨并環庚缚_2醇 104) 6-(2-曱基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 105) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2醇 106) 6-(2-乙稀基-4-經苯基）-5-乙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚稀^ -2-醇 ® 1〇7) 6-(2-三氟曱基-4-羥苯基）-5-乙基-8,9-二氫_7扎笨并環庚 烯-2-醇 108) 5-羥基-2-(2-羥基-5-乙基-8,9-二氫-7H-笨并環庚稀_6基） . 苯曱腈 109) 5-羥基-2-(2-羥基-5-丙基-8,9-二氳-7H-笨并環庚稀_6基） 苯甲腈 110) 6-(2-氣基-4-經本基）-5-丙基-8,9-二氮-7H-苯并環庚稀^醇 111) 3-敗基本基）-5-丙基-8,9-二風-7H-苯并環庚# 2醇^ 17 135234 200927086 112) 6-(3-氣基-4-經笨基)_5_丙基·8,9·二氫_7H-苯并環庚烯_2醇 113) 6-(2-氟基-4-羥苯基）各丙基_8,9_二氣_7H苯并環庚烯醇 114) 6-(2,3-二氟-4-羥苯基)-5-丙基-8,9-二氫jH_苯并環庚烯_2醇 115) 6-(2-氯基-3-氟基斗羥苯基）-5-丙基·8,9_二氫_7H_ 庚烯-2-醇 & 116) 6-(2,5-二H-4-經苯基)_5_丙基_8,9_二氫_711苯并環庚烯·2醇 117) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基)_5_丙基-8,9-二氫·7Η_苯并環庚烯_2醇 ' 118) 6-(2’6_二氟斗羥苯基)-5_丙基_8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 119) 6-(3-氯基-4-經苯基）_5_丙基·8,9_二氫_7Η_苯并環庚稀謂 _ 6-(4-經基-2-甲&苯基）_5_丙基妙二氫_7Η苯并環庚婦 -2-醇 ⑵）6-(2-乙基冰窥苯基々丙基.二氫_7η苯并環庚埽轉 m) 6仰基_2_乙締基苯基）·5_丙基妙二氫_7Η_ 烯-2-醇 成 123) 6-(4-羥基-2-三氟甲某金其、& Τ丞本基）-5_丙基-8,9-二氫-7Η-苯并環 庚烯-2-醇 升衷 G 124) 6=氯基趣苯基>6_甲基似8,9四氮肌苯并環庚稀 125) ^ ^ >6. f ^ & _5η^ ^ ^ 126) 6-(3-氟基-4、羥苯基）_6_曱Α 冬醇 本土）甲基_6,7,8細氫肌苯并環庚烯 127) 6-(2-氟基-4-麵笼美、&田Α a醇 &本基>6_甲基鐵^氯肌苯并環庚婦 135234 -18- 200927086 128) 6-(2,3-二氟_4_羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 129) 6-(2-氯基-3-氟基-4_羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 環庚稀-2-醇 130) 6-(2,5-二氟_4-羥苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 131) 6-(3’5-二氟羥苯基)_6_甲基_6 7 8 9_四氫_5H苯并環庚稀 • -2-醇 Ο 132) 6-(2,6-二氟斗羥苯基）-6-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 -2-醇 133) 6-(3-氯基-4-羥笨基>6_甲基_6,7,8,9_四氫_5H_苯并環庚烯 . -2-醇 134) 6-(2-甲基羥笨基）各曱基_6/7,8,9_四氫_5H_苯并環庚烯 -2-醇 135) 6-(2-乙基_4_羥苯基）_6_曱基_6,7,8 9_四氫_5H苯并環庚烯 -2-醇 ❹ 136) 6_(2_乙稀基-4-經苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四1-5H-苯并環庚 稀-2-酵 ， 137) 6-(2-三氟甲基斗羥苯基）6甲基_6 7,8 9四氫犯苯并環 . 庚烯-2-醇 衣 138) 5-羥基-2-(2-羥基各曱基_6 7,8,9_四氫_5H苯并環庚烯 基）笨曱腈 ’ 139) 6-(2-氯基_4_經笨基）6乙基_67,8,9四氫_5h苯并環庚締 135234 •19· 200927086 140) 3-氟基-6-(4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 141) 6-(3-氟基-4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚稀 -2-醇 142) 6-(2-氟基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚、烯 -2-醇 143) 6-(2,3--—氣-4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氮-5H-笨并環庚稀· * ·2-醇 0 144) 6-(2-氯基-3-氟基-4-羥笨基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫_5Η•苯并 環庚烯-2-醇 145) 6-(2,5-二氟-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚稀 . -2-醇 146) 6-(3,5-二氟-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚稀 -2-醇 147) 6-(2,6-二氟-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚稀 -2-醇 © 148) 6-(3-氯基-4-羥笨基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚稀 -2-醇 . 149) 6-(2-曱基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚稀 -2-醇 150) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚稀 -2-醇 151) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5Η-笨并環庚 烯-2-醇 135234 -20- 200927086 152) 6-(2-二氟甲基-4-輕苯基）-6-乙基·6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯-2-酵 153) 5-經基-2-(2-經基-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_巴_ 基）苯曱腈 154) 6-(2-氯基-4-經苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚浠_2_醇 155) 3-乱基-6-(4-經苯基）-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚稀_2-醇 156) 6-(3-氟基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2-醇 * 157) 6-(2-氟基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 ❹ 158) 6-(2,3-二氟-4-經苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 159) 6-(2-氣基-3-敗基-4-經苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀 -2-醇 » 160) 6-(2,5-二氟-4-輕苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 161) 6-(3,5-二氟-4-輕苯基）-6,7,8,9-四氯-5H-苯并環庚烯_2_醇 162) 6-(2,6-二氟-4-輕苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 163) 6-(3-氣基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 164) 6-(2-甲基-4-羥苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀冬醇 ® 165) 6-(2-乙基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀冬醇 166) 6-(2-乙烯基-4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 , 167) 6-(2-三氟甲基-4-經基-苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚稀 -2-醇 % 168) 5-羥基-2-(2-羥基-6,7’8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_6_基）_笨甲猜 169) 5-烯丙基-6-(4-羥苯基）-8,9-二氫-7H-苯并環庚稀_2_醇 170) 9-烯丙基-3-甲氧基-8-(4-曱氧苯基）-6,7-二氫-5H-苯并·環 庚烯 135234 -21 - 200927086 171) 6-烯丙基-2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫苯并環庚 烯-5-酮 172) 6-烯丙基-2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H，苯并 環庚稀 173) 6-烯丙基-6-(4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5沁苯并環庚稀_2_醇 174) 2-甲氧基-6-(4-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯_5_酮 175) 2-甲氧基-6-(4-曱氧苯基）-6-丙基-6,7，8,9-四氫-笨并環庚 烯-5-酮 ❹ 176) 2-曱氧基_6-(4-曱氧苯基）-6-丙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯 177) 6-(4-羥苯基）-6-丙基_6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 - 178) 5-烯丙基-6-(4-經苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-2-醇 179) 5-烯丙基_6-(4-經苯基）-6-乙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-2-醇 18〇) 6-(4-羥苯基H-三氟甲基_6,7,8,9_四氫_犯_苯并環庚烯务醇 ® 181) 4,6-二乙基-6-(4-羥苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-笨并環庚烯_2醇 182) 4-乙基_6-(4-羥苯基）-6-甲基-6,7，8,9-四氫-5H-笨并環庚稀 V -2-醇 、 183)6-(3-經苯基）-6-甲基-6,7,8,9-四氫-511-苯并環庚烯_2_醇 184) 6-(3老苯基)_5_丁基-以紗四氫—讯苯并環庚烯冬醇 185) 6-(4-羥苯基)_5_丙基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚稀_2醇 186) 6-(3-羥苯基）_5_丙基_6,7,8,9_四氫_5H_苯并環庚烯_2醇 187) 6-(4-羥苯基)_5_丙烯基_8,9_二氮_711_苯并環庚烯冬醇 135234 -22- 200927086 188) 6-(4-輕本基)-5,5-一甲基-8,9-二氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 189) 6-(4-羥苯基)-5,5-二甲基_6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯_2_醇 190) 5-乙基-6-(4-羥苯基）-5-甲基-8,9·二氫-5H-苯并環庚稀_2_醇 191) 5,5-一乙基本基）-8,9-二氯-5Η-苯并環庚稀_2_醇 192) 6-(4-羥苯基>5-苯基-8,9-二氫-7Η-苯并環庚烯_2_醇 193) 6-(4-輕苯基）-5-(3-甲基嘧吩-2-基）-8,9-二氫-7Η-苯并環庚 烯-2-醇。 * 33. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至32中任一 〇 項之通式I化合物’在適當情況下伴隨著藥學上可接受之 賦形劑舆載劑。 34·如請求項1至32中任一項之通式I化合物，其係作為藥劑使 * 用。 ❹ 135234 •23· 200927086 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ 135234
TW097139041A 2007-10-11 2008-10-09 Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity TW200927086A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07075893A EP2048126A1 (de) 2007-10-11 2007-10-11 Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200927086A true TW200927086A (en) 2009-07-01

Family

ID=39167037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097139041A TW200927086A (en) 2007-10-11 2008-10-09 Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090099250A1 (zh)
EP (2) EP2048126A1 (zh)
JP (1) JP2011500538A (zh)
AR (1) AR071052A1 (zh)
CA (1) CA2700759A1 (zh)
TW (1) TW200927086A (zh)
WO (1) WO2009047343A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010030538A1 (de) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JOP20180012A1 (ar) * 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2015017535A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Cell-based control and method
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
KR102813742B1 (ko) 2016-02-15 2025-05-28 사노피 에스트로겐 수용체 조절자로서의 6,7-디하이드로-5h-벤조[7]아눌렌 유도체
ES3039455T3 (en) 2016-11-17 2025-10-21 Sanofi Sa Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
CN112638869B (zh) 2018-09-07 2025-04-25 赛诺菲 6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸甲酯的盐及其制备方法
KR102860146B1 (ko) 2019-04-18 2025-09-17 에이엠오 아일랜드 광활성 디바이스용 화합물
WO2021063967A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Sanofi Novel substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
US12528768B2 (en) 2019-12-09 2026-01-20 Sanofi Crystalline form of a 7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
TW202146007A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8813353D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2003000979A2 (en) 2001-06-26 2003-01-03 Traptek Llc A treated yarn and methods for making same
EP1417169A2 (en) * 2001-08-11 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
RU2310643C2 (ru) * 2001-10-12 2007-11-20 Шеринг Акциенгезельшафт Синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов
EP1577288B1 (en) * 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
EP1761513A1 (en) * 2004-07-01 2007-03-14 Wyeth Tetracyclic compounds as estrogen ligands
JP5354775B2 (ja) * 2005-06-14 2013-11-27 ベイラー ユニバーシティ チューブリン結合活性を有するコンブレタスタチンアナログ

Also Published As

Publication number Publication date
EP2048126A1 (de) 2009-04-15
EP2200962A1 (en) 2010-06-30
AR071052A1 (es) 2010-05-26
CA2700759A1 (en) 2009-04-16
JP2011500538A (ja) 2011-01-06
WO2009047343A1 (en) 2009-04-16
US20090099250A1 (en) 2009-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200927086A (en) Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity
US6958327B1 (en) 18 Norsteroids as selectively active estrogens
AU2001258341B2 (en) 8beta-hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens
TW200307674A (en) Non-steroidal progestins
CA2371972A1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
KR20030027052A (ko) 의료용 10-아릴-11Ｈ-벤조[ｂ]플루오렌 유도체 및 유사체
JPWO2001042186A1 (ja) ヒドロキシカルボニル−ハロゲノアルキル側鎖を有する化合物
CA2394636A1 (en) Compound having hydroxycarbonyl-halogenoalkyl side chains
SK11302001A3 (sk) Deriváty 16-hydroxyestratriénov ako selektívne účinné estrogény
JP4647214B2 (ja) エストロゲン受容体に対して選択的に作用させるための、置換１０−アリール−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン及び７−アリール−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ａ］アントラセン
TWI286140B (en) 9-alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens
EP0955286B1 (fr) Dérivés du dihydro ou tétrahydronaphtalène ayant une activité (anti-)oestrogène
US7109360B1 (en) 16-hydroxyestratrienes as selectively active estrogens
US20100240748A1 (en) Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives
TW201008570A (en) Estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring
KR100825534B1 (ko) 선택적 에스트로겐으로 유용한 8베타-히드로카르빌 치환된에스트라트리엔
NZ582490A (en) 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens
JP5054882B2 (ja) テトラヒドロベンズフルオレン誘導体
Gauthier et al. New Highly Stereoselective Synthesis of (E)-Droloxifene via Selective Protection of 3, 4′-Dihydroxybenzophenone and McMurry Reaction
KR20110128790A (ko) 테트라하이드로나프탈렌-2-올 유도체
Chkrebtii Synthesis of Non-Steroidal Estrogen Agonists for Hormone Replacement Therapy and Synthesis and Reactivity of 2, 3-Substituted 5-Silyl-7-Oxa-Bicyclo [2.2. 1] Heptenes and Heptadienes