TW200924769A - Isoxazolo-pyrazine derivatives - Google Patents

Description

200924769 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於對GABA A必受體結合位置具有親和力與 選擇性之異噚唑并·吡畊衍生物，其製造，含有彼等之醫藥 組合物，及其作為藥劑之用途。本發明之活性化合物可作 為認知增強劑使用，或用於治療認知病症，例如阿耳滋海 默氏病。 特疋5之，本發明係關於式I異吟唾并比ρ井衍生物

N一0

R I 其中尺，尺2，尺3，尺4及乂均如請求項1中所述。 【先前技術】 關於主要抑制性神經遞質之受體胺基丁酸(GABA)係被 區分成兩個主要種類：（1) GABA A受體，其係為配位體選通 之離子通道超族群之成員，與⑵GABA B受體，其係為g— 蛋白質連結受體族群之成員。GABA A受體複合物，其係為 細胞膜結合之雜五聚體蛋白質聚合體，係主要由α、万及7 亞單位所組成。 目前，GABA Α受體之總數21個亞單位已被無性繁殖及定 序。二種亞單位類型（α、/5及係為重組gab A A受體之建 構所需要，其係最密切地模擬得自哺乳動物腦細胞之天然 GABA A受體之生物化學、電生理學及藥理學功能。有強烈 135856 200924769 言正據顯示苯并二氮七圜結合位置係位於α與7*亞單位之 間。在重組GABA Α受體中，oil /32 r2會模擬古典類型-I BzR 亞型之許多作用，而沿成以、o3/22r2及o5yS2r2離子通道係 被稱為類型-II BzR。 已由 McNamara 與 Skelton 在 Psychobiology，21: 101-108 中証實的 " 是，苯并二氮七圜受體逆催動劑石-CCM係增強在Morris水迷 • 宮中之空間學習。但是，yS-CCM及其他習用苯并二氮七圜 受體逆催動劑係為預引起搐搦劑或引起搐搦劑，其會妨礙 © 其在人類中作為認知力加強劑之用途。此外，此等化合物 在GABA A受體亞單位内係為非選擇性，然而GABA A 〇5受 體部份或完全逆催動劑，其係在GABA A αΐ及/或〇2及/或α 3受體結合位置上相對較無活性，可用以提供一種藥劑，其 可用於增強認知力，具有經降低或未具有預引起搐搦之活 性。亦可使用GABA Α α5逆催動劑，其並非在GABA A αΐ及/ 或及/或α3受體結合位置上不具活性，但其係於功能性 上對含有之亞單位具選擇性。但是，對於GABA A α 5亞 單位具選擇性且係在GABA A αΐ、及α:3受體結合位置上 相對較無活性之逆催動劑，係為較佳。 【發明内容】 • 本發明之目的係為式I化合物及藥學上可接受之鹽，上文 所指出化合物之製備，含有彼等之藥劑，及其製造，以及 上文所指出之化合物在控制或預防疾病，尤其是前文所指 稱種類之疾病與病症上，或在製造相應藥劑上之用途。 根據本發明之最佳適應徵為阿耳滋海默氏病。 135856 -10· 200924769 於本說明文中所使用之-般術語之下述定義係適用，而 不管在討論中之術語是否單獨或合併顯示。 於本文中使用之"烷基"一詞，< + ^ & 4 衣不含有1至7個碳原子之 飽和直鍵或分枝鍵基團，例如甲其、π* « Τ丞、乙基、丙基、異丙基、 第三-丁基等。較佳烷基為 正-丁基、異丁基、第二-丁基、 具有1至4個碳原子之基團。

"鹵基CV7-院基"、"Cl_7-蟲燒基，，或"視情況被函基取代之 C^7·烷基’，術語，表示如上文定義之& 7烷基，其中烷基之 至少-個氫原子係被自原子置換，較佳為氟基或氯基，最 佳為氟基。函基q·7·烷基之實例包括但不限於曱基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戍基或正 -己基，被一或多個Cl、F、Br或I原子，特別是一、二或三 個氟基或氯基取代，以及明確地藉由下文實例所示之基團。 在較佳烷基中者係為二氟_或三氟甲基或乙基。 ’’經基-Ch-烧基"'，，Cl_7_經烷基，，或"視情況被羥基取代 之c^7-烷基，，術語，表示如上文定義之烷基，其中烷基 之至少一個氫原子係被羥基置換。羥基_Cl -7烧基之實例包 括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二_ 丁基、第二-丁基、戊基或正-己基，被—或多個羥基，特別 是被一、二或三個羥基，較佳被一個羥基取代，以及明確 地藉由下文實例所示之基團。 ”氮基-Ci·7-烧基” '，，Cl_7_氰基烷基”或"視情況被氰基取 代之C^7-烷基”術語，表示如上文定義之c卜7_烷基，其中烷 基之至少一個氫原子係被氰基置換。羥基-烷基之實例 135856 -11· 200924769 包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基'異丁基、第二 丁基第二-丁基、戊基或正-己基，被一或多個氰基，較佳 被一、二或三個，而更佳被一個氰基取代，以及明確地藉 由下文實例所示之基團。 • ”烷氧基,'一詞，表示基團-〇-R，其中R為如上文定義之 烷基。 芳基”一詞，係指單價芳族碳環狀環系統，較佳係指笨 ❻ 土或萘基，而更佳係指苯基。芳基係視情況如本文中所述 ^ 經取代。 芳族一祠係意謂根據Huckel氏規則之芳族。環狀分子係 按照Huckel氏規則，當其『電子之數目等於如+ 2時，其中n 為零或任何正整數。 鹵基或”由素”術語係表示氣基、埃基、氣基及漠基。 ”Cl_7’烷氧基，，或，，南基燒氧基，，術語，表示如上文 定義之CW烧氧基，其中烧氧基之至少—個氫原子係被齒 ❹ 原子置換’較佳為I基或氣基，最佳為I基。“Ci7_^ 氧基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第二丁基、第三-丁基、戊基或正-己基，被一或多 個C1、F、扮幻原+，特別是一、二或三個氣基或氣基原 子取代，以及明確地藉由下文實例所示之基團。在較㈣ 基C卜厂烧氧基中者係為二氟-或三氟_甲氧基或乙氧基，如 上文所述經取代’較佳為_〇cf3。 ，，環炫基”一詞，係指3至7個環碳原子，較佳為3至6個碳 原子之單價飽和環狀烴基，譬如環丙基、環丁基、環戊基 135856 12- 200924769 或環己基。 "雜環烷基”一詞，係指單價3至7員飽和單環狀環，含有 -、二或三個選自N、0或5之環雜原子。—或兩個環雜原 子係為較佳。較佳為4至6員雜環烷基或5至6員雜環烷基， 各含有-或兩個選㈣…或S之環雜原子。關於雜環烧基 冑份基團之實例，係為四氫吱録、四氫略喃基、四氯峨 口各基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、六氯峨咬基或六氮峨呼 基。較佳雜環烷基為四氫哌喃基。雜環烷基為如下文定義,， 料基"之亞基團。雜収基係視情況如本文中所述經取 代。 雜芳基凋，係指單價芳族5-或6-員單環狀環，含有 一或一個選自N、〇或S之環雜原子，其餘環原子為c。 5-或6-員雜芳基環較佳係含有—或兩個環雜原子。6員雜芳 基為較佳。關於雜芳基部份基團之實例包括但不限於吱靖 基、硫笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡唑基、咪唑基、 Ο 咢坐基異〃号°坐基、11塞唾基、異P塞唾基、三唾基、 一嗤基或1，3,4-«»号二唾基。 雜衣基或雜環基部份基團"術語，係指單價飽和或部 #飽和3·至7_員單環狀或9至1()·Μ雙環狀環系統，其中一、 二、三或四個環碳原子已被N、〇或S取代，且在該環系統 =飽和或部份不飽和環上具有連接點。此種雙環狀雜環基 P伤基團因1^包括經環化成飽和環之芳族ί裒。在合適之情 況下雜環基部份基團”進一步包括其中兩個殘基R，與R” 矛彼等所釔合之氮一起形成此種雜環基部份基團之情況。 135856 -13- 200924769 關於雜環基之實例包括但不限於四氫咬喃基、四氫喊喃基、 四氫破洛基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氳吡啶基、六 氫峨畊或六氫硫代哌喃基，以及其相應之部份不飽和衍生 物。 "酿I基”一詞’當指稱在雜環烷基、雜環基上或在雜環上 之取代基時，係意謂氧原子係被連接至該環。於是，”酮基，， 可無論是置換碳原子上之兩個氫原子，或其可僅只是連接 至硫，以致此硫係以氧化形式存在，意即帶有一或兩個氧。 當表示取代基之數目時，”一或多個”一詞係意謂從一個 取代基至最兩可能數目之取代，意即一個氫被取代基之置 換’至尚達所有氫之置換。於是，一、二或三個取代基係 為較佳。 π藥學上可接受之鹽"或"藥學上可接受之酸加成鹽”術 語’係包括與無機及有機酸之鹽，該酸譬如鹽酸、碗酸、 硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對_曱苯磺酸等。 詳言之’本發明係關於通式（!）化合物

其中 X為 Ο或ΝΗ ; 135856 -14- 200924769 R1為苯基或峨咬-2-基，視情況被一、二或三個鹵基取代， R2為C! _ 4烧基或Η ; R3與R4係各獨立為 Η， , Cl·7烧基’視情況被一或多個函基、氰基或羥基取代， Q-7烷氧基，視情況被一或多個函基取代， CN， 鹵基， ❹ N02， ((Ο)# ’其中把為羥基、Ci 7烷氧基、q 7烷基、苯 氧基或苯基， _C(0)-NRbRe，其中Rb與Rc各獨立為 Η， Q_7烷基，視情況被一或多個鹵基、羥基或氰基取 代， ❹ -(CH2)Z-C3_7環烷基，視情況被一或多個]6取代’且 z 為 0，1，2，3 或 4， -(〇12)厂雜環基，其中5^為0，1，2,3或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個A取代，

Rb與Rc和彼等所結合之氮一起形成雜環基部份基 團’視情況被一或多個A取代，或 或R4R4 一起形成環化笨并環，此苯并環係視情況被 —或多個E取代， A為經基、酮基、Ci_7烧基、I?烧氣基、u院基、 135856 •15- 200924769 Q-7羥烷基、鹵基或CN， B為函基、羥基、CN、Ch烷基或cw鹵烷基’ E為鹵基、CN、N02、羥基、（^-7烷基、Cu烷氧基、（：卜7 lil烧基、C卜7羥烷基、（：卜7氰基烷基、c卜7鹵烷氧基 或〇3_7環烷基， 或其藥學上可接受之鹽。 在式I化合物之某些具體實施例中，又為〇或NH。各此等 替代物可與如本文中所揭示之任何其他具體實施例合併。 ® 再者，應明瞭的是，關於如本文中所揭示特定殘基Rl至 R4之每項具體實施例，可與關於另一個如本文中所揭示殘 基R1至R4之任何其他具體實施例合併。 在式I化合物之某些具體實施例中，Rl為苯基，視情況被 -、二或三㈣基取代。較佳_基取代基為氣基與氣基。 在苯基係經取代之情況下，較佳係選擇一或兩個選自氣基 或氟基之選用鹵基取代基。 ❿ 在本發明之某些具體實施例中’ R2為Cl_4烷基或Η。r2 較佳為甲基或Η。 在式1化合物之某些具體實施例中，R3與R4均如上文定 義。 在式1化合物之某些具體實施例中，R3為Η ’找㈣― 起形成環化苯并環，意即經環化 、 衣化至吡畊部份基團之 環’而其中苯并係視情況如本文定義經取代。 开 在式1化合物之某些具體實施例中，R4係如上述。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為 135856 -16- 200924769 Η -C(0)-Ra ’其中Ra為羥基、^ 7烷氧基、[η烷基、苯 氧基或苯基， 為 -C(0)-NRbRc，其中妒與以各獨立 Η， C"院基，視情職—❹㈣基、减或氰基取 代， ❹

-(CH2)Z-C3_7環烧基’視情況被一或多個Β取代且 z為0, 1，2, 3或4，較佳為〇或j， -(CH2)y-雜環基’其中y為〇, i 2, 3或4，較佳為〇， 且其中雜環基係視情況被一或多個A取代， 或R3與R4—起形成環化笨并環，此苯并環係視情況被 一或多個E取代， A為羥基、酮基、（^·7烷基、Cl 7烷氧基、q 7函烷基、 Ci 經烧基、_基或CN， B為函基、羥基、CN ' (^_4烷基或(^_4由烷基， E為鹵基、CN、N02、羥基、Cl_7烷基、Ci 7烷氧基、Ci7 處院基、C^7羥烷基、（:卜7氰基烷基、Ci 7鹵烷氧基 或C3 _ 7環烧基。 在式I化合物之某些具體實施例中，R4為 Η， -C(0)-Ra ’其中Ra為羥基或（:^烷氧基， -C(0)-NRbRc，其中Rb與rc各獨立為 Η， 135856 -17- 200924769 q - 7炫基，視情況被— 代， _(CH2)z-C3-7環炫基’視情況被一或多個B取代，且 z為〇, 1，2,3或4，較佳為〇或1， _(CH2)厂雜環基’其中y為〇, 1，2,3或4，較佳為〇 , 且其中雜環基為四氫派喃基，視情況被一或多 個A取代，

或R與R &形成環化笨并5裒，此笨并環係視情況被 一或多個E取代， A為羥基、酮基、Cl-7烧基、a·?烧氧基、Cl?齒烷基、 Ci _ 7經烧基、齒基或CN， B為i基、經基、CN、Cl_4院基或Ci4齒炫基， E為函基、CN、N〇2、經基、Ci 7烧基、A ?烧氧基、a ? 鹵烷基、羥烷基、Ci7氰基烷基、Ci7鹵烷氧基 或C3_7環烷基。 ❹ 或多個鹵基、羥基或氰基取 本發明之某一具體實施例係包含式丨化合物

w一Q

R

R2 Λ .Ν R3

其中 X為 〇或ΝΗ ; R1為苯基或吡啶-2-基，視情況被一、二或三個鹵基取代， 135856 200924769 R2為Ci_4烷基或Η; R3 為 Η ; R4 為 Η， 1 -7烧基 笨 -C(0)-Ra ’其中Ra為經基、Ci 7烷氧基、c 氧基或苯基， -C(〇)-NRb Rc，其中Rb與Rc各獨立為 Η，

c"烧基’視情況被1多㈣基、祕或氛基取 代， -(ch2)z-c3-7環烷基，視情況被一或多個Β取代，且 ζ為0, 1，2, 3或4，較佳為〇或i， -(CH2)y-雜環基，其中丫為〇, i 2, 3或4，較佳為〇， 且其中雜環基係視情況被一或多個A取代， 或R3與R4—起形成環化笨并環，此苯并環係視情況被 一或多個E取代， A為羥基、酮基、Cm烷基、Ci 7烷氧基、^ 7函烷基、 Q-7羥烧基、画基或cn， B為齒基、羥基、CN、C1M烷基或Cl_4_烷基， E為卤基、CN、N〇2、羥基、c"烷基、Ci 7烷氧基、Cm i虎基、c!-7羥烷基、Ci 7氰基烷基、Ci 7鹵烷氧基 或C3_7環烷基， 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之某一具體實施例係包含式I化合物 135856 •19· 200924769

其中 X為0或ΝΗ ; Ο 肇 R為苯基或吨咬-2-基，其中該環可視情況被函素取代. R2為H或C1_4烷基； ’ R3與R4係各獨立為 Η， _CXC^a ’其t π為經基、Ci 7院氧基或(："烧基， 鄭咖，…與RC各獨立為氮，C1成基，視 隋况被4多個齒素或經基取代，或係互相獨立 為-(CH2)Z-C3.7環燒基，視情況被一或多個齒素取 代，對於z為〇或1， 或係互相獨立為雜環基， 或R3與R4 —起形成環化苯并環， 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳式I化合物為 5-(5-甲基·3_苯基_異噚唑 4·基甲乳基）-吡畊-2-羧酸甲酯， 5-0甲基-3-苯基·異噚唑s w 7 ’ 4_基甲氧基）-吡畊_2-羧酸環丙基 甲基-醯胺， (5甲基-3-苯基_異3唾_4_基甲氧基X # _2_幾酸異丙基 135856 -20- 200924769 醯胺， 5-(5-曱基-3-苯基-異号唑_4_基曱氧基）吡畊_2羧酸第三丁 基醯胺， 5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑斗基甲氧基）吡畊_2_羧酸環丙基 醯胺， 5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑_4_基曱氧基）_吡畊_2羧酸（四氫_哌 喃-4-基）-釀胺， 5-(5-曱基-3-苯基-異噚唑斗基甲氧基)吡畊_2_羧酸(4 4_二氟_ 〇 環己基）-醯胺， 2-(5-曱基-3-苯基-異p号唑_4_基曱氧基)_，奎σ号淋， 5-[(5-甲基-3-苯基-異ρ号唑斗基甲基）_胺基]_ρ比畊_2_叛酸異丙 基酿胺， 5-[(5-曱基-3-苯基-異ρ号唾_4_基曱基）_胺基]比畊-2-叛酸環丙 基醯胺， 5-[(5-曱基-3-苯基-異巧唑_4·基曱基）_胺基]-Ρ比畊-2-缓酸（四 ^ 氫-旅喃-4-基)-醯胺， 5-[3-(5-氟-ρ比咬-2-基）-5-甲基·異ρ号唾_4_基甲氧基Ρ比畊-2-緩 酸（四氫-旅味-4-基）_醯胺， 5-[3-(4-氟苯基）-異今唑_4_基曱氧基]_吡畊_2_羧酸（2,2,2-三氟-• 乙基）-醯胺， 5-[3-(4-氟苯基）-異”号唑_4-基曱氧基]-p比畊-2-羧酸環丙基曱 基-醯胺， 5-[3-(4-氟苯基）-異η号嗤-4-基甲氧基]比畊-2-叛酸異丙基酿 胺， 135856 •21 - 200924769 5-[3-(4-氯苯基）-異噚唑_4-基甲氧基]_吡畊_2_羧酸異丙基醯 胺， 5-[3-(4-氣苯基）-異气唾_4-基甲氧基]•吡畊_2_羧酸（(S)-2-羥基 -1-甲基-乙基）-醯胺， 5-[3-(4-氯苯基）-異号唑_4_基甲氧基]_吡畊_2羧酸（(R)_2羥基 -1-甲基-乙基）-醯胺， 5-(3-吡啶-2-基-異喝唑斗基甲氧基）_吡畊_2_羧酸（四氫哌喃 -4-基）-醯胺， Ο 5-(3-吡啶-2-基-異噚唑斗基甲氧基）_吡畊_2_羧酸異丙基醯 胺，或 5-(3-吡啶-2-基-異吟唑_4-基甲氧基）_吡_ _2_羧酸環丙基醯胺 本發明式I化合物（X = 0)及其藥學上可接受之鹽可藉由 一種方法製成，其包括以下步驟： a)使式II化合物：

如 與羥胺鹽酸鹽，在適當溶劑中，譬如乙醇與水，於鹼譬 氣氧化鈉水溶液存在下反應’而得式ΠΙ化合物： R1

b)使式m化合物’減化劑’譬如Ν_氣基琥㈣亞胺，在 適當溶劑譬如DMF中反應’而得式1¥化合物： 135856 -22· 200924769 R1

Cl)然後，無論是使式IV化合物與式V化合物：

V

於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如氯仿中反 應，或者 c2)使式IV化合物與式VI化合物：

VI

於適當鹼存在下，譬如三乙胺，在適當溶劑譬如乙醚中反 應，而得式VII化合物：

VII d)使式VII化合物，與還原劑，譬如氫化鋰鋁，在適當溶劑 譬如THF中反應，而得式VIII化合物： 135856 -23- 200924769 R1

R2 OH i)與式IX化合物：

Cl

於適當驗存在下，譬如氫化納，在摘 社週*溶劑譬如THF中反 應，而得式I化合物：

I

本發明式！化合物（X = NH)及其藥學1可接受之鹽 一種方法製成，其包括以下步驟： j)使式VIII化合物：

VIII 與鄰苯二甲醯亞胺，於三苯膦與偶氮二羧酸二乙酯存在下， 在適當溶劑譬如THF中反應，而得式X化合物： 135856 -24- 200924769

1ST0、 -R2 R1/ g)使式χ化合物與胼反應，而得式XI化合物

CI ❹ 與式IX化合物：

FT

N

IX 於適當驗存在下，譬如氫化鈉，在適當溶劑譬如THF中反 應’而得式I化合物：

R

R2 X R3

N 下列圖式係更詳細地描述製備式I化合物（X = 〇與Νί1)之 方法。 根據圖式1，式I化合物可按照標準方法製成。 135856 *25· 200924769 圖式1

= CO：Me

NaOH, H2〇

TBTU,

咸

LiOH, MeOH, THF, H20 on =過夜 rt =室溫 DMF = N，N-二甲基甲醯胺

TBTU =四氟硼酸〇-(苯并三唑小基）_n，n，n，，n，_四甲基錁 如前文所述，式I化合物及其藥學上可使用之鹽係具有有 價值之藥理學性質。已發現本發明化合物係為關於含有必 亞單位之GABA A受體之配位體，且係因此可用於其中需要 認知力提高之治療上。 此等化合物係根據後文所予之試驗進行研究： 細胞膜製劑與結合檢測 化。物對GABA A受體亞型之親和力係藉由關於[3H]弗馬 135856 26· 200924769 吉尼爾（flumazenil)(85 Ci/毫莫耳；Roche)結合至會表現組成αΐ 、o2；S3r2、及必负r2之大白鼠（安定地轉染） 或人類（短暫地轉染）受體之HEK293細胞之競爭，進行度量。 使細胞丸粒懸浮於Krebs-三羥甲基胺基甲烷（tris)缓衝液 (4.8 mM KC1, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris ; pH 7.5 ;結合檢測緩衝劑）中，在冰上藉由Polytron均化 約20秒，並於4°C下離心60分鐘（50000克；Sorvall轉子：SM24 =20000 rpm)。使細胞丸粒再懸浮於Krebs-三羥曱基胺基甲烷 (tris)緩衝液中，且在冰上藉由Polytron均化約15秒。度量蛋 白質（Bradford方法，Bio-Rad)，並製備1毫升之液份，及儲存 於-8(TC下。 放射配位體結合檢測係在體積為200毫升（96-井板）中進 行，其含有100毫升細胞膜，[3H]弗馬吉尼爾（flumazenil)，關 於αΐ、〇3亞單位在濃度為1 nM下，而關於〇5亞單位 為0·5ηΜ，及在10-1CT3x1〇-6M範圍内之待測化合物。非專一 性結合係藉由10·5Μ苯甲二氮萆定義，且典型上表示低於總 結合之5%。培養此等檢測以在4°C下平衡1小時，並於GF/C 單濾器（Packard)上藉過濾，使用Packard採集器採集，及以冰 冷洗滌緩衝劑（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌。於乾燥後，濾器保 留之放射活性係藉由液體閃爍計數偵測。Ki值係使用 Excel-Fit (Microsoft)計算，且係為兩次測定之平均。 隨文所附實例之化合物係在上述檢測中測試，且已發現 較佳化合物，對於[3H]弗馬吉尼爾（flumazenil)自大白鼠GABA A受體之必亞單位之置換，具有Ki值為100 nM或較少。最 135856 -27- 200924769 佳者為具有Ki (ηΜ) < 35之几 中，本發明化合物係對α5^物。於—項較佳具體實施例 卜。2及。3亞單位。亞卓位具結合選擇性’相對於“ 代表性試驗結果係示於下表中. 表1 : 一實例 hKi (nM) 實例 一hKi (nM) 13 24 19 14.3 14 21〜 20 9.6 15 21 13.7 一16 11.6 17 32— 18 7.4 . 實例 hKi (nM) 實例 1 29 7 2 3.1 —— 3 1.2 9 ~ 4 '10.8 riT~ 5 1.9 11 6 1.2 12 ❹ 在”hKi”中之”h”係意謂，，人類 式ί化合物以及其藥聲μ 使用，例如呈醫藥製劑开^ 酸加成鹽可作為藥劑 例如呈片劑、塗層片劑、糖衣錠、硬與軟⑽ 乳化液或懸浮液形式。但是，投藥亦可以直腸方式達成 例如呈栓劑形式，或以非 達成， 形式。 Ά勝方式達成’例如呈注射溶液 式I化合物及其藥學上可使用之酸加成鹽可以藥 性、無機或有機賦形劑處理，以產生片劑、塗 衣1^及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石糖 ^月曰酸或其鹽等可作為例如關於片劑、糖衣鍵及硬 囊之此種賦形劑使用。供軟明膠膠囊用之適當職^ 例如植物油、蟻類、脂肪類、半固體及液體多元醇等係為 135856 -28- 200924769 用於製造溶液與糖漿之適當賦形劑係為例#水、多元 醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

供注射溶液用之適當賦形劑係A 川诉马例如水、醇類、多元醇、 甘油、植物油等。 供栓劑用之適當賦形劑係為例如天然或硬化油類、蠟 類、脂肪類、半液體或液體多元醇等。 再者，此醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤 濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變滲透 壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有又其他 治療上有價值之物質。 劑量可在寬廣範圍内改變，且當然係配合各特定情況中 之個別要求條件。一般而言，在口服投藥之情況中，曰服 劑量為每人約0.1至1000毫克之通式合物應為適當，惟當 必要時亦可超過上述上限。 【實施方式】 Q 下述實例係說明本發明而非限制之。所有溫度係以攝氏 度數表示。

實例A 下列組成之片劑係以常用方式製造： ' 毫克/片劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶性纖維素 34 硬脂酸鎂 1 135856 -29· 200924769 片劑重量 100

實例B 製造下列組成之膠囊： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石 10 155 30 5

膠囊填充重量 200 首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉混合於混合器中，然 後在粉碎機中。使混合物返回混合器，於其中添加滑石”，' 並充分地混合。將混合物藉由機器充填至硬明膠膠囊中。

實例C 製造下列組成之栓劑： 毫克/於冑丨 活性物質 15 栓劑物質 1285 總計 1300 使栓劑物質在玻璃或鋼容器中熔解，充分地混合，並冷 卻至45 C。於是，於其中添加微細粉末狀活性物質，並攪 拌’直到其已完全分散為止。將混合物倒入適當大小之栓 劑模具中，留置以冷卻，然後，自模具移除栓劑，並個別 地包裝於蠛紙或金屬箔中。 提供下述實例1-21以說明本發明。其不應被認為是限制 本發明之範圍，而僅只是作為其代表例。 135856 •30· 200924769 實例1 5-(5-曱基-3-苯基-異气唑_4_基甲氧基)·ρ比畊·2_叛酸甲酯 在OC下’於（5-甲基_3-苯基-異噚唑_4_基）-曱酵（1.24克，6.55 毫莫耳）在THF (12毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（在礦油中 之55%分散液，0.31克，7 2毫莫耳）。將反應混合物攪拌3〇 分鐘，同時，使其溫熱至室溫。添加5_氣基吡畊_2羧酸甲酯 (1.36克，7.86毫莫耳），並持續攪拌2小時。添加水（1〇毫升）， 且以醋酸乙酯（40毫升）萃取混合物。將合併之有機層以鹽 水（10毫升）洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及殘留物 藉層析之純化，獲得標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 80:20至50:50，1.00克，47%)，其係以淡黃色油獲得。ms: m/e = 326.2 [M+H]+. 實例2 5-(5-甲基-3-苯基-異号唾·4.基甲氧I )-則錢酸環丙基甲基 -酿胺 〇 a) 5-(S-甲基-3_苯基·異噚唑基甲氧基)-峨畊_2_羧酸 於5-(5-甲基-3-苯基·異哼唑斗基甲氧基）_吡畊冬羧酸甲酯 (1.00克3.07毫莫耳）（1.〇克’ 1.69毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中 之溶液内，添加氫氧化納水溶液（1N，62毫升）。於_下 30分鐘後，使其冷卻至環境溫度，並添加碳酸納水溶 液(2M ’ 50毫升）。添加氫氧化納水溶液_，％毫升），接 著以第三-丁基^基鱗萃取。以氯化氫水溶液(25%)使水相酸 化至PH=2,且以第三·丁基甲基喊與醋酸乙醋萃取。使合併 之有機層以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮，獲得標題化合物⑽ 135856 •31 - 200924769 毫克’ 86%) ’為白色泡沫物。Ms :心=31〇 5 [M H]- b) 5_(5-甲基_3·苯基-異啰唑-4·基甲氧基）峨畊_2•羧酸環丙基 甲基·酿胺 於5-(5-甲基-3-苯基-異唠唑_4_基甲氧基）吡畊_2羧酸（15〇毫 克，0.48毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加2_(1沁苯 并二唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基四氟硼酸錁（17〇毫克，〇 55毫莫 耳）、N，N-二異丙基乙胺（41〇微升，2.4毫莫耳）及胺基曱基環 丙烷(41毫克，0.58毫莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫 下攪拌30分鐘，並以水稀釋。接著，以醋酸乙酯萃取混合 物’且將合併之有機層以碳酸鈉水溶液（飽和）洗滌，並以 硫酸鈉脫水乾燥。濃縮’及藉層析純化（si〇2，庚烷：醋酸 乙酯=90:10至60:40) ’獲得標題化合物（117毫克，67%)，其 係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 365.3 [M+Hp. 實例3 5-(5-曱基-3·苯基-異吟嗤-4-基甲氧基)-p比畊_2_叛酸異丙基醯胺 按關於實例2b所述，使用異丙胺代替胺基曱基環丙烷， 使5-(5-曱基-3-苯基-異ρ号0坐-4-基甲氧基）比哨· _2_缓酸（1〇〇毫 克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚燒：醋酸乙酯= 90:10至60:40，37毫克，33%) ’其係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 353.2 [M+H]+. 實例4 5-(5-甲基-3-苯基-異崎峻-4-基甲氧基)-p比呼-2·叛酸第三-丁基 醯胺 按關於實例2b所述，使用第三-丁基胺代替胺基曱基環丙 135856 -32- 200924769 烷’使5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基甲氧基）-吡畊-2-羧酸（100 毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋酸乙 酯=90:10至60:40，24毫克，20%)，其係以無色膠質獲得。 MS ： m/e = 367.2 [M+H]+. 實例5 5-(5_曱基-3-苯基·異噚唑-4·基甲氧基)-P比畊-2·羧酸環丙基醢胺 按關於實例2b所述，使用環丙基胺代替胺基甲基環丙烷， 使5-(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基）-吡畊-2-羧酸（100毫 克’ 0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 90:10至60:40 ’ 32毫克’ 28%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 3513 [M+H]+. 實例6 5_(5_甲基·3-苯基-異噚唑-4-基甲氧基)-P比畊-2-羧酸（四氩4喃 4_基）-醯胺 按關於實例2b所述，使用4-胺基四氫哌喃代替胺基曱基 環丙烷’使5-(5-甲基-3-苯基-異哼唑-4-基曱氧基)-吡畊-2-羧酸 (125毫克，〇.4〇毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋 酸乙酯=70:30至40:60，73毫克，46%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 395.1 [M+H]+. 實例7 5-(5-曱基·3-苯基-異呤唑-4-基甲氧基)·峨啼·2·羧酸(4,4-二氟-環 己基）·醯胺 按關於實例2b所述，使用4,4-二氟環己胺代替胺基甲基環 丙烧’使5-(5-甲基-3-笨基-異崎唑-4-基曱氧基）-吡畊-2-羧酸 135856 -33- 200924769 (100毫克，0.32毫莫耳）轉化成標題化合物（Si〇2，庚烷：醋 酸乙酯=90:10至60:40，37毫克，27%)，其係以白色固體獲 得。MS : m/e = 429.2 [M+H]+ _ 實例8 2-(5-甲基-3-苯基-異4峻-4-基甲氧基)号淋 在環境溫度及氬大氣下，於（5-曱基-3-苯基-異噚唑-4-基）_ 曱醇（100毫克，0.53毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液内，添 ©加2-羥基喳哼啉（77毫克，0.53毫莫耳）與三丁基膦（2〇6微 升，0.79毫莫耳）。於冷卻至〇。(：後，添加ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基偶 氮基二羧醯胺（137毫克’ 0.79毫莫耳）。將所形成之橘色溶 液於環境溫度下攪拌16小時’接著在5〇。(：下2.5小時。然後 添加三苯膦（208毫克’ 0.79毫莫耳）、2-羥基喹噚啉（77毫克， 0.53毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（127微升，〇79毫莫耳）， 並將反應混合物在5(TC下攪拌4小時。接著，使反應混合物 蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烧：醋酸乙酯=95:5至0:100)，獲 〇 得標題化合物（67毫克’ 40%) ’為白色固體。MS : m/e = 318.2 [M+H]+. 實例9 5-[(5-曱基·3·苯基-異噚唑-4-基甲基)胺基比啡·2·羧酸異丙基 酸胺 a) 5-[(5·甲基_3_苯基-異呤唑·4·基甲基)胺基]比畊-2·羧酸甲酯 將（5-甲基-3-苯基-4-異吟唑基）曱胺（2.4克，127毫莫耳）與5_ 氯-吡畊-2-羧酸甲酯（2.2克，12.7毫莫耳）在DMSO (15毫升）中 之溶液’以微波照射加熱至16〇°c，歷經3〇分鐘。於冷卻至 135856 •34· 200924769 室溫後，以醋酸乙酯萃取反應混合物，並將合併之萃液以 水洗務。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及層析（Si〇2， 庚烷：醋酸乙酯=100:0至20:80)。將所獲得之油性產物以二 異丙基醚與醋酸乙酯研製，而得標題化合物（35克，84%)， 為灰白色固體。MS : m/e = 325.4 . b) 曱基-3·苯基-異呤唑-4-基曱基)_胺基]_吡畊·2_羧酸異 丙基醯胺 於異丙胺（0.69毫升，8毫莫耳）在二氧陸圜（5毫升）中之溶 液内’逐滴添加三甲基銘溶液（在己统中之2μ溶液，4毫升， 8毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，添加5_[(5甲基_3苯基_ 異V»号唾-4-基曱基）·胺基]-吡畊_2_羧酸曱酯（65〇毫克，2毫莫 耳）在二氧陸圜（5毫升）中之懸浮液。將反應混合物在9〇〇c下 授拌90分鐘’冷卻至室溫，並倒入水中。以醋酸乙醋萃取， 且以飽和Seignette鹽水溶液洗滌’接著有機相以硫酸鈉之脫 水乾燥，及蒸發獲得油狀物。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋 酸乙酯=100:0至20:80)，獲得標題化合物（6〇〇毫克，85%)， 為白色固體。MS : m/e = 352.3 [Μ+Η；Γ. 實例10 5-[(5-甲基-3-苯基·異，号唑-4-基曱基)胺基]·ρ比畊·2·羧酸環丙基 醯胺 按關於實例9b所述’使用環丙基胺代替異丙胺，使5-[(5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基甲基）-胺基]-吡畊_2_羧酸甲酯（650毫 克’ 2毫莫耳）轉化成標題化合物（6〇〇毫克，86%)，其係以 白色固體獲得。MS: m/e = 394.3 [M+H]+. 135856 •35- 200924769 實例11 5_[(5·甲基·3_苯基·異p亏嗤-4-基甲基)-胺基]-»»比啡-2-叛酸（四氫. 喊喃-4·基)·醢胺 按關於實例9b所述’使用4-胺基四氫旅喃代替異丙胺， 使5-[(5-曱基-3-苯基-異号吐-4-基曱基）-胺基]-P比啡_2_缓酸甲醋 (650宅克’ 2¾莫耳）轉化成標題化合物（640毫克，81%)，其 係以白色固體獲得。MS : m/e = 350.4 [M+H]+. 實例12 5-[3-(5·氟-P比咬-2-基)·5-甲基-異吟峻-4-基甲氧基]_P比》»井.2·叛酸 (四氫*底喃·4·基）-醯胺 a) 5·氟峨啶-2-羧甲醛肟 於5-氟基-2-甲醯基ρ比咬（5.0克，41毫莫耳）與經胺鹽酸鹽 (3.06克’ 44毫莫耳）在乙醇（3·2毫升）與水(9.6毫升）中之溶液 内，添加冰（18.6克）。然後逐滴添加NaOH (4.0克，1〇〇毫莫耳） 在水（4.6毫升）中之溶液，歷經1〇分鐘，保持溫度在_5它與5 °C之間。接著，將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後 添加HC1 (4N)，以使混合物酸化，並濾出所形成之沉殿物， 且以水洗滌，而得標題化合物（4.41克，79%)，為淡褐色固 體。MS : m/e = 141.0 [M+H]+. b) 3-(5-氟峨啶-2-基)·5·甲基.異噚唑-4·羧酸乙酯 於室溫下，在15分鐘期間内，於Ν-氯基號珀醯亞胺（4.63 克’ 35毫莫耳）在氯仿（21毫升）中之懸浮液内，添加ρ比唆(0.28 毫升’ 3.5毫莫耳）與5-氟-吡啶—2—羧曱醛肟（4.86克，35毫莫耳） 在氯仿（110毫升）中之溶液。在此溫度下攪拌3〇分鐘後，添 135856 •36- 200924769 加（E)-3-(l-四氳吡咯并）_2 丁烯酸乙酯办％克，％毫莫耳）在氣 仿《4毫升）中之溶液。使所形成之懸浮液溫熱至贼，並 逐滴添加三乙胺（4.83毫升，35毫莫耳）在氣仿（44毫升）令之 溶液，歷經30分鐘期間。在机下持續授拌15小時，然後 冷部至環境溫纟。接著’將溶液以冰水(2〇〇毫升）稀釋且 以二氣甲烷（50毫升）萃取水層’並以硫酸鈉脫水乾燥，及 蒸發，而得深褐色油。藉層析純化（Si〇2 ,庚烷：醋酸乙酯= 100:0至20:80)，獲得標題化合物（5別克’ 67%)，為黃色油。 MS ： m/e = 251.1 [M+H]+. c) [3_(5_氟·峨咬-2-基)-5甲基-異1嗤·4·基]_甲醇 於3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑_4_羧酸乙酯（2 5克，1〇 毫莫耳）在無水THF (34毫升）中，已冷卻至〇°c之溶液内，分 次添加氫化鋰鋁（209毫克，2.3毫莫耳）。使其溫熱至室溫’ 歷經1小時後，使混合物冷卻至〇〇c，並小心地添加水（〇 2 毫升）’接著為氫氧化鈉水溶液（15%，〇·2毫升）與水（〇.6毫 升）°將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌4小時，且於 Hyflo上過滤。然後濃縮遽液’及藉層析純化（沿〇2，庚虎： 醋酸乙酯=50:50至0:100)，獲得標題化合物（147克，71%)， 為淡黃色固體。MS : m/e = 209.1 [Μ+Η]+· d) 5·[3-(5-氟-峨啶_2-基）-5-甲基-異哼唑_4_基甲氧基]•吡畊·2-羧酸 按關於實例1所述，使[3-(5-氟比啶-2-基）-5-甲基-異噚唑-4-基]-甲醇（1.0克，4.8毫莫耳）代替（5-甲基-3-苯基-異呤唑-4-基)-曱醇轉化成5-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-曱基-異哼唑-4-基曱氧基]- 135856 -37- 200924769 吡畊-2-羧酸曱酯（667毫克）’於藉層析純化（Si〇2，庚烧：醋 酸乙酯=50:50至0:100)後，其係以具有起始醇之〜1:1混合物 獲得，為淡黃色固體。MS : m/e = 345.2 [M+H]+。於產物混合 物（655毫克，0.86毫莫耳）在THF (2.2毫升）、水(2.2毫升）及甲 醇（0.4毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（72毫克， 1-7宅莫耳）’並將所形成之混合物於室溫下擾拌72小時。 接著’使混合物蒸發，且添加氫氧化鈉水溶液（1N)，及白 色沉澱物形成’將其濾出（25毫克），並以醋酸乙酯萃取濾 © 心 液。然後，以HC1 (4N)使水相酸化，且遽出沉殿物（39毫克）。 將合併之沉殿物合併’而得標題化合物（64毫克，23%)，其 係以灰白色固體獲得。MS : m/e = 329.2 [M-H]·. e) 5-[3-(5-氟-ρ比咬-2-基)-5-甲基異号嗤-4-基甲氧基]比_ _2·叛 酸（四氫^底喃-4-基)-醯胺 按關於實例2b所述，使用4-胺基四氫喊喃代替胺基甲基 環丙烷’使5-[3-(5-氤-吡啶-2-基）-5-曱基-異噚唑-4-基曱氧基]-Q 吡啡-2-羧酸(44毫克，13.3毫莫耳）代替5-(5-甲基-3-苯基-異噚 唑-4-基曱氧基）-吡畊-2-羧酸轉化成標題化合物（Si〇2，醋酸乙 酯，接著為DCM : MeOH = 90:10，31毫克，56%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 414.2 [M+H]+. 實例13 5-[3-(4-氟苯基）異嘮唑-4-基甲氧基]吡畊-2·羧酸(2,2,2-三氟乙 基)-醢胺 a) (E)-及/或（Z)-4-氟苯甲醛肟 按關於實例12a所述，使4-氟基苯曱醛（24.8克，200毫莫耳） 135856 -38- 200924769 代替5-氟基-2-甲醯基吡啶轉化成標題化合物（23·3克，84%)， 其係以白色固體獲得。Ms : We = 139] [M]+ b) 氣化（E)·及/或（z)_N-羥基-4-氟·苯羧醯亞胺 於（Ε)-及/或（2)斗氟-苯甲醛肟（1〇〇克，719毫莫耳）在DMF (500毫升）中之溶液内，分次添加Ν氣基琥珀醯亞胺（11〇克， 791毫莫耳），保持溫度低於70°C。將反應混合物在室溫下 擾掉2.5小時’然後以第三丁基甲基醚萃取，而得標題化合 物（125克’ 100%) ’其係以黃色油獲得。MS: m/e=173.1[M]+. c) 3-(4-1苯基）.異号哇斗叛酸乙醋 於氣化（E)-及/或（Ζ)·Ν_羥基_4_氟_苯羧醯亞胺（5〇克，241毫 莫耳）在乙醚（1升）中之溶液内，添加3_(Ν，Ν_:曱胺基）丙烯 酸乙酯（87毫升，601毫莫耳）與三乙胺（49毫升，349毫莫耳） 在乙醚（1升）中之溶液，然後，將所形成之混合物在室溫下 攪拌14小時，並蒸發。藉層析純化（Si02，庚烷··醋酸乙酯= 100:0至4:1)，獲得標題產物（5〇 2克，88%)，其係以淡黃色固 體獲得。MS : m/e = 236.1 [M+H]+. d) 3-(4-敗苯基)-異u号峻·4_叛酸 於3-(4-氟苯基）-異唠唑_4•羧酸乙酯（849克，2〇8毫莫耳）在 乙醇（215毫升）中之溶液内，添加氫氧化鈉水溶液（2Ν，ΐ6ι 毫升，323毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌過 仪。然後，以HC1溶液(4N，85毫升）使混合物酸化至pH 2_3。 接著濾出沉澱物，且溶於THF (7〇〇毫升）中，然後以飽和氣 化鈉溶液洗滌。接著，將水相以醋酸乙酯與THF (1:1，3㈨ 笔升）萃取，及使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸 135856 •39- 200924769 發，而得標題化合物（40.8克，94%)，其係以橘色固體獲得。 MS ： m/e = 206.1 [M-H]'. e) [3-(4_氟苯基)-異崎唾-4-基]甲醇 於3-(4-氟苯基）_異噚唑_4_羧酸⑼克，ι93毫莫耳）在 (400毫升）中之溶液内，在_1〇艽下添加三乙胺（27」毫升， 毫莫耳）’然後添加氯甲酸乙酯（18·8毫升，193毫莫耳）在 (120毫升）中之溶液，保持溫度低於-5°C。1小時後，過濾混 合物，並使濾液冷卻至-1(rc，且添加硼氫化鈉（19克，483 毫莫耳）在水（120毫升）中之懸浮液，歷經15分鐘，保持溫度 低於-5 C。接著，使混合物溫熱至室溫，歷經2小時，及以 氫氧化鈉水溶液（1N，700毫升）稀釋，並以第三丁基甲基醚 萃取。然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（Si〇2，庚烷：醋酸乙酯= 1:1) ’獲得標題產物（20.1克，54%)，其係以白色固體獲得。 MS ： m/e = 194.1 [M+H]+. 0 5·[3·(4_氟苯基)-異噚唑_4-基甲氧基]•峨啼丨羧酸甲酯 按關於實例1所述，使[3_(4_氟苯基）_異呤唑_4基]甲醇（15〇 毫克，0.78毫莫耳）代替（5_甲基_3_苯基異噚唑_4基)甲醇轉 化成標題化合物（153毫克，60%)，其係以白色固體獲得。 MS · m/e = 388.1 [M+OAc]+. g) 5_[3·(4·敗苯基異，唾·4·基曱氧基]-峨畊_2羧酸(2>2,2_三 氟-乙基)·醯胺 按關於實例％所述，使用2,2,2_三氟乙胺代替異丙胺，使 5-[3-(4-氟苯基）-異噚唑斗基甲氧基]吡畊_2_羧酸甲酯（75毫 135856 •40- 200924769 克’ 0.23毫莫耳）代替5-[(5-甲基-3-苯基-異噚唑-4-基曱基）_胺 基]-吡畊-2-羧酸甲酯轉化成標題化合物（64毫克，71%)，其 係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 397.2 [M+H]+. 實例14 5_[3·(4-氟苯基)·異哼唑·4_基甲氧基]-峨畊-2-羧酸環丙基甲基· 醯胺 按關於實例13g所述，使用胺基甲基環丙烷代替2,2,2-三氟 乙胺，使5-[3-(4-氟苯基）-異喝唑-4-基甲氧基]-吡畊-2-羧酸甲酯 (75毫克，0.23毫莫耳）轉化成標題化合物（44毫克，52%)，其 係以淡黃色固體獲得。MS : m/e = 427.0 [M+OAc]+. 實例15 5-[3-(4-氟苯基)異α号唑-4-基甲氧基]-峨畊-2-羧酸異丙基醯胺 按關於實例13g所述，使用異丙胺代替2,2,2-三氟乙胺，使 5-[3-(4-氟苯基）-異哼唑-4-基甲氧基]-吡啼-2-羧酸甲酯（1〇〇毫 克’ 0.3毫莫耳）轉化成標題化合物（81毫克，75%)，其係以 淡黃色固體獲得。MS : m/e = 415.1 [M+OAc]+. 實例16 5·[3-(4-氣苯基）異哼唑-4-基甲氧基]峨畊.2-羧酸異丙基醢胺 a) (E)·及/或（Z)-4-氣-苯曱醛肟 按關於實例13a所述’使4-氣苯曱醛（25.0克，178毫莫耳） 代替4-氟基苯甲醛轉化成標題化合物（27.0克，97%)，其係以 灰白色固體獲得。MS : m/e = 155.1 [M]+. b) 氣化(E)-及/或（Ζ)-Ν·羥基-4-氣-苯羧醯亞胺 按關於實例13b所述，使（Ε)-及/或（ζ)-4-氣-苯甲醛肟（27.0 135856 -41 - 200924769 克，173毫莫耳）代替（E)-及/或（Z)-4-氟-苯甲醛Μ轉化成標題 化合物（28.4克’ 86%)，其係以淡黃色固體獲得。MS: m/e = 189.1 [Μ]+· c) 3-(4-氣苯基)-異哼唑-4·羧睃乙酯 按關於實例13c所述，使氣化（Ε)-及/或（Ζ)-Ν-羥基-4-氣-苯 羧醯亞胺（58.0克，250.3毫莫耳）代替氣化(Ε)-及/或（Ζ)-Ν-羥基 -4-氟-苯羧醯亞胺轉化成標題化合物（57克，91%)，其係以白 色固體獲得。MS : m/e = 252.1 d) 3-(4-氣苯基)·異吟唾_4·叛酸 按關於實例13d所述’使3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-羧酸乙酯 (57.0克，226.5毫莫耳）代替3_(4-氟苯基異哼唑_4_羧酸乙酯轉 化成標題化合物（50.7克，92%)，其係以淡黃色固體獲得。 MS ： m/e = 2223 [M-H]'. e) [3-(4-氯苯基)-異吟峻-4·基]_甲醇 按關於實例13e所述’使3-(4-氣苯基）_異噚唑_4_羧酸(40.0 克，178.9宅莫耳）代替3-(4-氟苯基）_異噚唑斗羧酸轉化成標題 化合物（17.3克，46%)，其係以淺綠色固體獲得。MS: we = 21〇j [M+H]+. f) 5_[3·(4·氣苯基)_異呤唑·4-基甲氧基]峨畊_2_羧酸曱酯 按關於實例1所述，使[3_(4_氣苯基異噚唑_4基]_甲醇（15 克，7.2毫莫耳）代替[3_(4_氟苯基)_異噚唑_4基]甲醇轉化成標 題化合物（1.7克’ 68%)，其係以白色固體獲得。MS: _ = 4〇41 [M+OAc]+. g) 5·[3·(4-氣苯基)異g峻.4.基甲氧基井·2·叛酸異丙基酿胺 135856 -42- 200924769 按關於實例15所述，使5-[3-(Φ氯苯基）_異噚唑斗基甲氧基]_ 吡畊-2-羧酸甲酯（100毫克，〇,29毫莫耳）代替5_[3_(4_氟苯基）_ 異噚唑斗基甲氧基]4畊-2-羧酸甲酯轉化成標題化合物（1.3 毫克’ 1%)，其係以淡黃色固體獲得eMS:心=431 j [M+C)Ae；r 實例17 5·[3-(4-氣苯基)_異啐唑_4_基甲氧基]·ρ比畊-2羧酸(⑻·2_羥基·^ 甲基乙基）-酿胺 a) 5_[3·(4-氣苯基)_異噚唑冬基甲氧基]-咐畊-2-羧酸 於5-[3-(4-氯苯基）_異u号唑斗基甲氧基]_吡畊冬羧酸甲酯（1 〇 克，2.89毫莫耳）在thf (6.3毫升）、水(6.3毫升）及甲醇（1 % 毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（1414毫克，578 毫莫耳），並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，然後 以肥_酸化’且以醋酸乙酯萃取。接著，將合併之有機 層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而得標 題產物（360毫克，38%)，其係以白色固體獲得qMs: _ = _ [M-H]·. b) (5-[：K4_氣苯基)·異呤唑-4·基甲氧基]•峨啡_2.羧酸（⑻·2_羥 基·1·甲基乙基）酿胺 在室溫及氮氣下，於5_[3_(4_氣苯基）·異噚唑_4基甲氧基]_ 吡嗜-2-羧酸(80毫克，0.24毫莫耳）與丙胺醇（22 8微升，〇 29 毫莫耳）在THF (7毫升）中之溶液内，添加i經基苯并三嗤水 合物(37.3毫克，〇·24毫莫耳)、N_乙基二異丙基胺⑽2微升， 〇.6〇毫莫耳）及N-(3-二甲胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸 I (47.1毫克0.24毫莫耳）^將反應混合物在室溫下授拌72 135856 •43· 200924769 小時。接著’以水（10毫升）稀釋反應混合物，並以醋酸乙 酯萃取。然後，將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，及蒸發。藉層析純化（sio2，庚烷：醋酸乙酯= 1:1至2:3)，獲得標題產物（39毫克，42%)，其係以白色固體 獲得。MS : m/e = 389.0 [M+H]+. 實例18 5·[3-(4·氣苯基)·異号唑·4·基曱氧基]比畊_2_羧睃_·2羥基·工· 甲基·乙基)醯胺 按關於實例17b所述’使用L_丙胺醇代替D丙胺醇，使 5-[3-(4-氣苯基）-異嘮唑_4-基甲氧基；|_峨畊·2_羧酸(8〇毫克，〇 24 毫莫耳）轉化成標題化合物（44毫克，47%)，其係以白色固 體獲得。MS : m/e = 389.0 . 實例19 5·(3-ρ比啶-2-基-異呤唑.4-基甲氧基)吟比畊·2.羧酸(四氩必底喃_冬 基)-醯胺 a) 3-p比啶-2-基·異噚唑.4·羧酸乙酯 於N-氯基琥珀醯亞胺（54.7克’ 409毫莫耳）在DMF (1升）中 之溶液内’分次添加吡啶_2_羧醛肟（50克，409毫莫耳），然 後’將所形成之混合物在室溫下攪拌64小時。接著，於此 溶液中’添加氯仿（10毫升）中之3_(N，N_:甲胺基）丙烯酸乙酯 (58.6克，409毫莫耳）與三乙胺（82.9毫升，819毫莫耳），然後， 將所形成之混合物在室溫下攪拌14小時，並傾倒在冰水與 HC1 (4N，100毫升）之混合物上’且以醋酸乙酯萃取。接著， 將有機萃液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，以硫 135856 200924769 酸鈉脫水乾燥’過濾’及蒸發。藉蒸餾純化，獲得標題產 物（58.9克，66%) ’其係以淡褐色液體獲得。沸點125-127°C， 在 0.4 毫巴下。MS : m/e = 219.2 [M+H]+. b) 比咬-2·基-異p号唾·4·叛酸 按關於實例17a所述，使3-吡啶-2-基-異噚唑-4-羧酸乙酯 (9.6克’ 44毫莫耳）代替5-[3-(4-氯苯基）-異哼唑-4-基曱氧基]-吡畊-2-羧酸甲酯轉化成標題化合物（6 5克，79%)，其係以灰 白色固體獲得。MS : m/e = 189.3 [M-H]·. ❿ c) (3-p比咬-2·基-異号峻-4-基)-曱醇 按關於實例13e所述，使3-吡啶-2-基-異号唑-4-叛酸(39.0克， 200毫莫耳）代替3-(4-氟苯基)_異噚唑_4_羧酸轉化成標題化合 物（26.8克’ 76%) ’其係以白色固體獲得。MS :心=177 2 [M]+ d) 5_(3-〃比啶-2-基-異噚唑·4·基甲氧基)比畊·2_羧酸甲酯 按關於實例1所述’使（3-吡啶-2-基-異噚唑-4-基）-曱醇（1.0 克，5.7毫莫耳）代替（5-曱基_3_苯基_異噚唑_4_基)_甲酵轉化成 〇 標題化合物（584毫克，32%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 313.1 [M+H]' e) 5_(3·峨啶·2-基-異嘮唑_4·基甲氧基)峨畊·2·羧酸 知：關於實例17a所述，使5-(3-Ρ比唆-2-基-異ρ号嗤_4_基甲氧 ' 基）-吡畊1羧酸甲醋（432毫克，1.4毫莫耳）代替5-[3-(4-氣苯 基）異咢唑-4-基甲氧基]_吡畊_2_羧酸甲酯轉化成標題化合物 (285也克71%)，其係以白色固體獲得。ms : = 297 1 5-(3-㈣-2-基·異啊.本基f氧基）則_2_竣酸（四氫咬味 -4-基）-醯胺 135856 •45· 200924769 按關於實例2b所述，使用4-胺基四氫哌味代替胺基甲基 環丙烷’使5-(3-p比啶-2-基-異，号唑_4_基甲氧基）_吡畊_2_羧酸 (75.4毫克，2.5毫莫耳）代替5-(5-曱基-3-苯基-異$唑_4·基甲氧 基）-被_ -2-缓酸轉化成標題化合物（Si〇2，庚烧：醋酸乙醋 至0:1 ’ 83.8毫克’ 87%) ’其係以白色固體獲得。ms: m/e = 382.2 [M+H]' 實例20 5-(3-p比啶-2-基-異噚唑-4-基甲氧基比畊_2_羧酸異丙基醯胺 按關於實例19f所述’使用異丙胺代替4-胺基四氫喊喃， 使5-(3-吡咬-2-基-異11号唑-4-基甲氧基）-吡畊_2_羧酸(83.6毫克， 2.8毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚烧：醋酸乙酯4:1至 3:7 ’ 65毫克，68%)，其係以白色固體獲得。MS : = 340.2 [M+H]+. 實例21 5-(3-峨啶-2·基-異呤唑·4·基甲氧基)-峨畊_2·羧酸環丙基醯胺 按關於實例19f所述’使用環丙基胺代替4-胺基四氫哌喃， 使5-(3-吡啶-2-基-異11号唑-4-基甲氧基）-吡哺_2-羧酸(84.7毫克， 2.8毫莫耳）轉化成標題化合物（Si02，庚烷：醋酸乙酯7:3至 2:8，78毫克，81%)，其係以白色固體獲得。MS : m/e = 338.3 [M+H]+. 135856 -46-

Claims (1)

1. 200924769 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

   其中 X為0或NH ; R1為苯基或吡啶-2-基，其中該環可視情況被一、二或三 個鹵基取代； R2為氫或Ch烷基； R3與R4係各獨立為 Η， Q-7烷基’視情況被一或多個齒基、氰基或羥基取代， Ci-7烷氧基，視情況被一或多個函基取代， CN， 鹵基， N02， -C(0)-Ra ’其情為經基、q 7烧氧基、q #基、苯 氧基或苯基， -C(0)-NRbRe，其中Rb與把各獨立為 Η， Ch烧基，視情況被—或多㈣基、輕基或氮基 135856 200924769 取代， (CH2 )z -C3 _7環烧基，視情況被一或多個b取代，且 z 為 0, 1，2, 3 或 4， _((^2)厂雜環基，其中丫為〇，1，2,3或4，且其中雜環 基係視情況被一或多個A取代， Rb與RC和彼等所結合之氮一起形成雜冑基部份基 團，視情況被一或多個A取代，或

   或R與R _起^^環化笨并環，此苯并環係視情況 被一或多個E取代， A為沒基、酮基、q 7烧基、烧氧基、& 7函烧基、 ci-7羥烷基、_基或CN， B為 E為 _基、經基、cn、Ci-4燒基或Ci 4齒烧基， 齒基、CN、N〇2、經基、Ci 7貌基、I?烧氧基、c" _燒基、C!.7經院基、q 7氰基烧基、& 7齒烷氧基 或C3-7環烷基，

   或其藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之化合物，其中 R3為Η，或 R與μ —㈣成環化苯并環，此苯并環係視情況被 個齒基、cn、n〇2、經基、Ci 7院基、Ci 7烧氧基、 Cl-7_烷基、Cl_7羥烷基取代。 3.如請求項1或2之化合物，其中 R4 為 Η， ~C(〇)-Ra ’其中Ra為羥基 Cl-7烷氧基、cv7烷基、苯 135856 200924769 氧基或苯基， -C(0)-NRbRC，其中Rb與^各獨立為 Η， C】·7烷基，視情況被一 取代， 或多個鹵基 羥基或氰基 -(CH2)Z-C3_7環烷基，視情 尼1^况被一或多個B取代，且 z 為 0, 1, 2, 3 或 4， -(CH2 )y -雜環基，其中y為

   y 馮0’蚁2,3或4,且其中雜環 基係視情況被一或多個A取代， 或R與R起形成環化苯并環，此苯并環係視情況 被一或多個E取代， Α為 羥基、酮基、C! — 7烷基、c"烷氧基、c"画烷基、 Ci - 7經烧基、鹵基或CN， B為函基、羥基、CN、Cn-4烷基或Ci-4鹵烷基， ❹ E為鹵基、CN、N02、羥基、c卜7烷基、<：卜7烷氧基、（：卜7 鹵烷基、（^_7羥烷基、（^_7氰基烷基、Ci-7_烷氧基 或C3_7環烷基。 4.如請求項1之式I化合物 其中 135856

   200924769 X為 0或NH ; 可視情況被鹵素取代 R1為苯基或吡啶_2_基，其令該環 R2為Η或q-4烷基； R3與R4係各獨立為 Η， . .Μ ’其中以為經基'k7貌氧基或。炫基， •C(0)-NRbRc，其中Rb與R£^獨立為 Α ’ m被—或多個#素或經基取 代，或係互相獨立為-m7環院基，視情況 被—或多個幽素取代，對於Z為〇或卜或係互相 獨立為雜環基， 或R3與R4一起形成環化苯并環， 或其藥學上可接受之鹽。 5.如請求項卜2及4中任一項之化合物，其中化合物為 5-(5-甲基各苯基-異噚唑冬基甲氧基）則錢酸甲醋， 〇 5_(5_甲基·3-苯基·異啰嗤-4-基甲氧基)-吡畊-2-羧酸環丙基 曱基-酿胺， 5_(5_甲基各苯基奶κ基甲氧基)則錢酸異丙基 5-(5-曱基；苯基-異噚唑斗基甲氧基）_p比畊_2羧酸第三丁 基醢胺， 邱-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）峨畊_2叛酸環丙基 醢胺， 5-(5-甲基各苯基-異喝唑_4_基曱氧基）_峨畊_2缓酸㈣氫 135856 200924769 p展喃-4-基）-醯胺， 5-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）吡畊_2•羧酸（4,4_二 氟-環己基:醯胺， 2-(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲氧基）_p奎哼啉， 5-[(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基甲基胺基；j_p比畊_2-缓酸異 丙基醯胺， 5-[(5-甲基-3-苯基-異嘮唑基甲基）_胺基]_吡畊_2_羧酸環 丙基醯胺， 5-[(5-甲基-3-苯基-異噚唑_4_基曱基）_胺基]_吡畊_2_羧酸（四 風喊鳴_4_基）-酿胺， 5-[3-(5-氟-吡啶-2-基）-5-甲基-異噚唑_4_基甲氧基]-吡畊_2_ 竣酸（四氫-11 底喃-4-基）-酿胺， 5-[3-(4-1苯基）-異号唑斗基甲氧基]-吡畊_2_羧酸（2,2,2-三 氟-乙基）-醯胺， 5-[3-(4-氟苯基)-異号唑-4-基甲氧基]-吡畊_2_羧酸環丙基曱 基-醯胺， 5-[3-(4-1笨基）-異p号唾-4-基甲氧基]_p比畊_2_叛酸異丙基醯 胺， 5-[3-(4-氣苯基）-異吟嗤-4-基曱氧基]_吡畊_2_羧酸異丙基醯 胺， 5-[3-(4-氣苯基）-異唠唑-4-基甲氧基]-吡畊_2_羧酸羥 基-1-甲基-乙基）-醯胺， 5-[3-(4-氣苯基）-異号峻_4_基甲氧基]吡畊_2_羧酸__2_羥 基-1-甲基-乙基）-酿胺， 135856 200924769 5-(3-咐咬-2-基-異p号。坐_4_基，氧基）_ 喃-4-基）-酿胺， 吨呀-2-羧酸（四氫 展 兩基酿 5-(3哋咬-2-基-異吟唾_4_基甲氧幻♦井讀酸異 胺，或 胺 5·⑽咬_2—基柄唾·4_基甲氧基)H2顧環丙基酿 6. —種製備式I化合物之方 ❹ 法 -0 R1

   X

   N \\ R3 及請求们中之定義，該方法包括以下 a)使式Vm-a化合物 ❹ N 一 〇、 R1

   R2 VHI-a 與式IX化合物 CI R3

   N IX 於驗存在下’在溶劑中反應β 7. -種式I化合物，其可藉由請求項6之方法獲〜 8· 一種藥劑，其含有至少一種如請求項…中：二項之式】 135856 200924769 化合物 9·如請求項8之 置有關聯之疾;其係用於治療與GABAAa5受體結合位 10. 如請求項8或9之藥 認知增強齊卜係用於治療認知病症，或作為 11. 如請求項8或9夕玆 19 ^ 樂劑’其係用於治療阿耳滋海里犬氏、广 12. —種如請求 吁滋摩"，大氏病。 負至5中任一項之式I化合物之用诠 於製備可作μ 初之用途，其係用 認知病症之藥劑。 次用於製備供治療 R如請求項12之用途，其係 之藥劑。 製備供冶療阿耳滋海默氏病 ❹ 135856 200924769 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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