TW200911809A - Heterocyclic derivatives, process for their production, medicaments comprising these compounds and their use - Google Patents

Description

200911809 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於雜環衍生物類及其生理上相容的鹽類。 5 【先前技術】 已有結構上類似的化合物及其作為SCD1抑制劑類之 用途被揭露。 【發明内容】 10 本發明的目的係提供顯現治療上可利用的作用之一 種新穎化合物，更明確地說，本發明包含發現新穎化合 物，其為適於供治療在血液及在組織内異常增加的脂質濃 度、代謝症候群、肥胖、尤其是内臟的（腹部的）肥胖者， 包括預防相隨其間之後遺症、糖尿病、胰島素阻抗、LDL、 15 HLD及VLDL的異常（disregulation)、或心血管疾病類。 本發明因此關於具式I之化合物

/M

其中 R 為氮、（Ci_Ci6)-烧基、（C1-C5)-烧氧基、（C1-C5)-烧硫 200911809 基（Cl_C5)-烧基胺基、二-(C2-Cg)-烧基胺基、（C〇-C4)_ 亞烧基-(C6-C1())-芳基、（C〇-C4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳 基、（C〇-C4)-亞烷基-(C3-C12)-雜環基、（C〇-C4)-亞烷基 •(C3-C12)-環烷基、一種雙環的（c8_Cl4)環系， 5 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或雙環的（c8-c14) 環系可帶有單-或多-個以下取代基：鹵素、 烧基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（CVC6)-烷基氫硫基、 胺基、（CVC6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基、 1〇 單-(C1_C6)-烷基胺基-羰基、二-(c2-c8)-烷基胺基羰 基、（CrC6)-烷氧基羰基、（CrC6)-烷基羰基、氰基、 三氟曱基、三氟曱氧基、（crc6)-烷基磺醯基或胺 基石黃酿·基； R1 ' 為氫、（CrC1G)-烷基、（Ci-Cn))-烷氧基、胺基、單 15 '(Ci-Cio)-烧基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基， 其中烷基可被下述取代基取代：鹵素、（Cl_C6)_烷 基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（Cl_c6)_烷基氫硫基、 胺基、（Crc6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基、 -((^-(^(^-务基^^-匚^-雜芳基^^-匸^-雜環基 2〇 或-(C3-C12)-環烧基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環燒基，各可選擇 地經單-或多個以下取代基取代：鹵素、（C1_C6)_ 烧基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（Ci-CJ-烷基氫硫 基、胺基、（CrC6)-烷基胺基、二_(C2-C12)-烷基 胺基； 200911809 R2 為氫、（CrC16)-烷基、（C〇-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基； R3為氫、（CVQ)-烷基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（CVC6)-烷基氫硫基、胺基、（crc6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基、氰基、（crc6)-烷基羰基、鹵素、三氟曱 5 基、三氟甲氧基、（Q-C6)-烷基磺醯基、胺基磺醯基； A 為 Ο、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3)、NH=C(R3)、 C(R3)=NH ' NH=NH; B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 10 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； η 各自獨立地為1或2;

L 為一個鍵結、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)-、 -C(=〇)-〇-、_S(0)〇_2_、-S(〇)0_2-N(R2)_、一種單-或雙 環系統，其中一或多個環成員可以是N(R3)、Ο、S 15 或-C(=〇)_; M 為 _C(=0)-N(R2)_、-N(R2)-C(=0)_、-S(O)0_2_、 -S(〇)〇.2-N(R2)-、-N(R2)-S(0)〇_2-、-C(=0)-0-、 -〇-C(=〇)-； 以及其生理上相容的鹽類。 20 較佳者為具式I的化合物類

-8- 200911809 其中 R 為氫、（CrC16)-烷基、（CrC5)-烷氧基、（CrC5)-烷硫 基、（C1-C5)-烧基胺基、二-(C2-C8)··烧基胺基、（Cq-C4)-亞炫•基-(C6-Ci〇)-芳基、（C0-C4)-亞炫I 基-(C5_C12)-雜芳 5 基、（c0-c4)-亞烷基-(c3-c12)-雜環基、（c0-c4)-亞烷基 _(C3-Ci2)-環燒基、一種雙環的（Cs-Ci4)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 (CVCh)環系可帶有單_或多個以下取代基：鹵素、 (Ci-C6)-烧基、（CrC3)-燒氧基、經基、（Ci-C6)-烧基 氫硫基、胺基、（CVC6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷 基胺基、單-(Ci_C6)-烧基胺基-幾基、二-(C2-C8)-烧 基胺基羰基、（CrC6)-烷氧基羰基、（CVC6)-烷基羰 基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、（CrC6)_烷基磺 15 酿基或胺基續酿基； 1 、 為氫、（CrC1())-烷基、（Cl_Cl())_烷氧基、胺基、單 '((VCio)-烷基·胺基、二_(c2_ci2)_烷基胺基， 其中烷基可經下述取代基取代：鹵素、（Ci_c6)_烷 基、（C1-C3)-烷氧基、羥基、（C1_C6)_烷基氫硫基、 2〇 胺基、（CVC6)_烷基胺基、二-(CVC12)-烷基胺基、 -(C6-C10)-芳基、-(C5_C】2)_雜芳基、-(C3_Ci2)_雜環基 或-(C3-C12)-環燒基， 二中芳基、雜芳基、雜環基或環烧基各可選擇地 帶有單-或多個的以下取代基：鹵素、（crc6)-烷 基（CVC3)-烷氧基、羥基、（Ci_C6)_烷基氫硫基、 200911809 胺基、（Ci-C6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基； R2 為氫、（CrCl6)_烷基、（CVC4)_亞烷基_((：ν(：ι())_芳基； R3為氫、（CkD-烧基、（Cpcy-烷氧基、羥基、（(VQ)-燒基氫硫基、胺基、（CVC6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烧基胺基、氰基、（cvcd-烧基幾基、_素、三氟甲 基、二氟甲氧基、（CrC6)-院基磺醯基、胺基磺酸基； A 為 〇、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； n 各自獨立地為1或2; L 為一個鍵結、-C(=0)_、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)-、 -C(=〇)-〇. . -S(O)0.2- . -S(O)0.2-N(R2)---種單-或雙 環的環系，其中一或多個環成員可以是N(R3)、〇、S 或-C(=0)-; Μ 為-C(=〇)_N(R2)_、娜2)_c(=〇)_、_s(〇)〇 2、 -S(〇)〇-2-N(R2)-、_N(R2)_S(〇)〇2_、_c(=〇)〇 、 -0-C(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 特別佳者為具式I的化合物類，其中n 1 以式la代表 ，、力 200911809

la 其中 R為氫、（CrCl6)-烷基、（CrO烷氧基、（Cl_c5)_烷硫 5 基、（Cl_C5)-烷基胺基、二-(c2-c8)-烷基胺基、（CVC4)_ 亞烷基-(c6-c10)-芳基、（c〇_C4)_亞烷基_(c5_Ci2)_雜芳 基、（C(rC4)-亞烧基-(C3_Cl2)^環基、（Cg_C4)_亞烷基 -(C3-C12)-環烷基、一種雙環的（c8_ci4)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 10 (C8_C14)環系可帶有單-或多-個以下取代基：鹵 素、（Ci-C6)-烷基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（q-Q)-烧基氫硫基、胺基、（CVC6)-烷基胺基、二_(c2-C12)-烧基胺基、單-(CrC6)-烧基胺基-幾基、二_(c2-C8)-烷基胺基羰基、（CVC6)-烷氧基羰基、（CVC6)-烷基 15 羰基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、（CVC6)-烷 基磺醯基或胺基磺醯基； R1 為（CVCio)-烷基、（CVCio)-炫氧基、胺基、單-(Cl-C10)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基， 其中烧基可經下述取代基取代：_素、（Ci_C6)_烧 20 基、（Crc3)-烷氧基、羥基、（Ci-Q)-烷基氫硫基、 胺基、（crc6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基、 -(c6-c1())-芳基、-(C5-C12)-雜芳基、-(c3-c12)-雜環基 -1卜 200911809 或-(c3-c12)_環烷基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基各可選擇地 帶有單-或多-個以下取代基：鹵素、（CrC6)-烷 基、（Crc3)-烷氧基、羥基、（crC6)-烷基氫硫基、 5 胺基、（G-C6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基; R2 為氫、（Ci-CM)-烷基、（c0-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基； R3為氫、（CVC6)-烷基、（q-CO-烷氧基、羥基、（CVQ)-炫基氫硫基、胺基、（CVQ)-烷基胺基、二-(C2-C12)-燒基胺基、氰基、（CrC6)-烷基-幾基、鹵素、三氟曱 10 基、三氟曱氧基、（CrC6)-烷基磺醯基、胺基磺醯基； A 為◦、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； 15 L 為一種鍵結、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)-、 -C(=0)-〇-、_s(〇)0 2_、_s(〇)0 2_n(R2)-、一種單-或雙 環的環系，其中一或多個環成員可為N(R3)、〇、s 或-C(=〇)-; Μ 為-C(=0)-N(R2)-、-N(R2)-C(=0)-、_s(O)0.2-、 20 ，S(0)〇-2-N(R2)-、-N(R2)-S(O)0-2-、-0-C(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 極佳者為具式ia的化合物類 -12- 200911809

R為氫、（crc16)-烧基、（CrC5)_燒氧基、（Ci_C5)_烧硫 基、（crc5)-烧基-胺基、二_(c2_C8)_烧基胺基、（c『c4)_ 5 10 15 亞烷基_(CVCl0)_芳基、（c。％)-亞炫基-(c5-c12)-雜芳 基、（CVC4)·亞烧基雜環基、（C『C4)_亞烧基 -(c3-c12)-環烷基、一種雙環的（(VCi4)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 (Cs-C!4)%系可帶有單_或多-個以下取代基：鹵 素、(Q-C6)-烷基、（CpC3)-烷氧基、羥基、（Ci_c6)_ 烷基氫硫基、胺基、（CrC6)_烷基胺基、二_(c2_Ci2)_ 烷基胺基、單-(CrC6)-烷基胺基-羰基、二_(C2_C8)_ 院基胺基Μ基、（CrC6)-烷氧基羰基、（Cl_C6)_烷基 羰基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、（Ci_c6)_烷 基石黃醯基或胺基確酿基； R1 為（Ci-Cu))-烧基、（Ci-Cio)-燒氧基、胺基、單_(Ci_Ci〇)_ 烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基， 其中烷基可經下述基取代：鹵素、（CrC6)-烷基、 (CrC3)-烷氧基、羥基、（Crc6)_烷基氫硫基、胺基、 (Crc6)-烷基胺基、二-(c2_Cl2)_烷基胺基、_(c6_Ci士 方基、-(C^-C〗2)-雜芳基、-(Cs-Cu)-雜環基或 -13· 20 200911809 -(C3-CI2)-環烧基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基各可選擇地 帶有單-或多-個以下取代基：鹵素、（CrC6)-烷 基' (C1-C3)-烧氧基、經基、（CrC8)_炫基氫硫基、 月女基、（Ci_C6)-烧基胺基、二-(C2-Ci2)_烧基胺基; R2 為虱、（(^-(^6)-炫基、（C0-C4)-亞烧基-(C6-C10)-芳基； R3為氫、（cvc:烷基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（crc士 烷基氫硫基、胺基、（CVC6)-烷基胺基、二-(c2-c12> 燒基版基' 亂基、（C1-C6)-烧基幾基、鹵素、三氟甲 基、二鼠甲氧基、（Ci-Ce)-燒基績酿基、胺基確酿基； A 為 S、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3); D 為 N(R2); L 為一個鍵結為、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)-、 -C(=0)-〇-、_S(0)〇 2_、_S(0)〇 2_N(R2)_、一種單或雙 環的環系’其中一或多個環成員可為N(R3)、〇、s 或-c(=〇) 一； Μ 為-C(=〇)-N(R2)-、-N(R2)-C(=〇)-、_s(O)0.2-、 S(〇)〇.2-N(R2)- ^ -N(R2)-S(0)〇.2- ' -〇-C(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 另外極佳的為具式la之化合物 200911809

la

L

R 其中 5 10 i. 15 R為（Cl-Cl6)_烷基、（CrC5)-烷氧基、（CVC4)_亞烷基 -(C6-C10)-芳基、一種雙環的（c8-c14)環系， 其中芳基或此雙環的（Cs-C!4)環系可帶有單-或多_ 個以下取代基：鹵素、（CrQ)-烷基、（Ci-c3)·烧氧 基、經基、（CVC6)-烧基氫硫基、胺基、烧 基胺基、二-(CVCi2)-烧基-胺基、單-(Ci-Q)-烷基胺 基幾基、二-(C2-Cs)-烧基胺基幾基、（crc6)-燒氧基 幾基、（CVC6)-烧基獄基、氰基、三氟甲基、三氟 曱乳基、（CrC^)-烧基續酿基或胺基續酿基； R1 為（cvc^o)-烧基、（cvc1())-烧氛基、胺基、單-(Cl_Cl〇)· 烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基， 其中烷基可經下述取代基取代：函素、（CKC6)-烷 基、（cvc3)-烷氧基、羥基、（crc6)-烷基氫硫基、 胺基、（crc6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基、 -(C6-C10)-芳基、-(c5-c12)-雜芳基、-(c3-c12)-雜環基 或-(C3_C12)-環烧基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基可選擇地帶 有單-或多-個以下取代基：鹵素、（Ci-C6)-烷基、 (C1-C3)-烧氧基、經基、（Ci_C6)-烧基氮硫基、月女 •15- 20 200911809 基、（CpCg)-烧基胺基、二-(C2-C12)-炫基胺基； R2 為氳、（CrC16)-烷基、（C0-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基； R3為氫、（CrC6)-烷基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（CrC6)- 5 烧基氮硫基、胺基、（Ci-C6)-烧基胺基、二-(C2-C12)·· 烷基胺基、氰基、（CKC6)-烷基-羰基、鹵素、三氟曱 A 基、三氟曱氧基、（CVC6)-烷基磺醯基、胺基磺醯基； 為 S、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3); D 為 N(R2); 10 L 為一個鍵結、-C(=0)-; Μ 為-C(=0)-N(R2)-、-0-C(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中各 個η等於1。

15 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中L 為〇〇。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中Μ 為-C(=0)-N(R2)。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中， 20 A為S，D為N且B為CH。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中， A 為 C(R3)=C(R3)，D 為 N 且 B 為 CH。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中， A 為 CH=CH，D 為 N 且 B 為 CH。 -16- 200911809 一具體實施例中’較佳的具式I之化合物為，其中， A 為 C(R3)=C(R3) ’ D 為 N 且 B 為 N。 一具體實施例中，較佳的具式I之化合物為，其中， A為CH=CH ’ D為N且B為n。 5 10 15 20 本發明關於呈鹽類、外消旋異構物、外消旋性混合物 及純態鏡像物、以及其非鏡像異構物及其混合物之具式ι 的化合物。 在取代基R、IU、R2及R3中之烧基可為直鏈或支鏈 型式。 鹵素係指氟、氯、漠或峨，尤其是氟或氯。 成芳基係一種單環的或雙環的芳族烴基，其具有6至ι〇 個環原子且可能獨立地經取代i至4個，宜為 所述取代基。 7 雜芳基係一種單環的或雙環的芳族烴基，其具有5 12個f原子與至少—個具有1、2或3個挑選自N、〇與 的1錶原子，其餘的環原子為碳原子之芳族環。 環烧基為包含—或多個環之—種飽和的或部分 飽和的環系（其只含有碳原子）。 + W 係包含—或多個環之一種飽和的或部分地不 飽和的環系（其含有一個雜原子）。 不 条^ /裒基係種雙環性飽和的或部分地不飽和的環 個^系中之個別的成員可完全為碳原子，或有1、2或^ 的環雜原子而其餘的環原子為碳原 又衣糸統中之一個環也可以是一種稠合的芳族環， •17- 200911809 例如，苯。 當式I化合物中之基或取代基出現不止一次時（例 如，”η”），它們全可獨立地被定義且可為相同或不同。 由於相較於原來的起始化合物或基本化合物，化合物 5 之鹽類具有較高的水溶解性，故其生理上相容的鹽類為特 別地適於供醫學應用者，此鹽類必須具有一種生理上相容 的陰離子或陽離子，本發明化合物之適當的生理上相容的 酸加成鹽類為與無機酸類（例如，硫酸、氫溴酸、磷酸、 偏磷酸、硝酸、磺酸及硫酸）形成之鹽類，也為與有機酸 10 類（例如，乙酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、反 丁烯二酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳 糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對-曱苯 磺酸及酒石酸）形成之鹽類，就醫療的目的，特別佳者係 使用氯化物鹽；適當的生理上相容的鹼性鹽類為銨鹽類、 15 驗金屬鹽類（例如，鈉及鉀鹽類）、驗土金屬鹽類（例如，鎂 及約鹽類）、辞鹽類、trometamol(2-胺基-2-經基甲基-1,3-丙二醇）鹽類、二乙醇胺鹽類、離胺酸鹽類、精胺酸鹽類、 膽驗鹽類、葡曱胺(meglumine)鹽類或乙二胺鹽類。 與一種生理上不相容的陰離子或陽離子形成之鹽類 20 也被包括在本發明的範圍之内，其為有用的中間物，可供 製備或純化生理上相容的鹽類及/或被使用於非治療上之 用途，例如，體外（in vitro)應用。 本發明的另一目標係本發明化合物之前劑類，這樣的 前劑可在體内被代謝產生本發明的化合物，這些前劑類本 -18 - 200911809 身可為具活性或不具活性。 本發明的化合物也可呈不同的多形體存在，例如，不 5 10 15 20 ^形及結晶多形體，本發明化合物之所有的多形體型式均 屬於本發明範圍且為本發明的另一目的。 二 此後’所有涉及，，式_化合物(類)，，之說法，係指被 描述如上之式⑴化合物，及其鹽類。 一式⑴的化合物及其生理上相容的鹽類及生理功能的 衍生物類為供治療在血液及在組織内增加的脂質濃度、代 »射症候群、肥胖、糖尿病、胰島素阻抗、hld及 VLDL的異$ (dlsregulatl〇n)、或心血管疾病類、脂質代謝 疾病，尤其是高脂血症之理想的醫藥品。 式⑴的化合物也可併用其他的活性成分被投與。 用於達到所要的生物的效果的式（I)化合物的量，視許 多的因素而定，例如，被選用的特殊化合物、使用目的、 投與模式與患者之臨床的狀況，通常，對於每公斤體重， 每曰的劑量範圍為自0.1毫克至1〇〇毫克(典型地為，自 0.1耄克至50毫克），例如，01_10毫克/公斤/天；錠劑或 膠囊劑’可含有’例如，自〇 〇1至1〇〇毫克’典型地為， 自〇.〇2至50毫克的量；供上述病況之預防或治療時，式 (I)的化合物本身可被作為化合物使用，但它們宜與一種相 容的載劑被配成一種藥學的組成物使用，此載劑，當然應 為相容的，即，能與組成物中之其他組成分相容且無害於 患者的健康者，此載劑可以是固體或液體或兩者且宜與化 合物被配製成一種個別的劑量，例如，一種疑劑，其可含 -19- 200911809 ^ _ 5/。至95/。重量計的活性成分；其他藥學上活性 貝可同t地存在於配製劑中’包括式(1)之其他化合物；本 發明_學軌成的根據配藥學的方法之-製備，主要 成分與藥學上地可接受的載劑類及/或辅助‘ 本發明之藥學的組成物為那些適於供口服或經 如’舌下)投與者’雖然最適#的投與模式要視個案 據被治療之的病況之本質及嚴重性及用於各個案之^ :合物之類型，被包覆的配製物及被包覆的慢釋放的配 衣物也被包含於本發明的範圍内，較佳者係配 15 20 與麵的配製劑，適當的财胃液的塗覆物包含纖維素： 酸酯酞酸鹽，聚乙烯醋酸酯酞酸鹽，羥丙基曱美纖維素曰 酸酯與異丁烯酸與異丁烯酸甲酯之陰離子聚合^類。’、酞 供口服投與之適當的藥學的化合物可呈分離的單元 型式，例如，膠囊，藥囊（cachets)，可吮吸之錠劑或—般 錠劑’其各含有-定量的式⑴之化合物；成粉末或粒劑^ 式；成在水性或非水性液體内之溶液或懸浮液型式；或成 油-於-水或水-於-油中之乳液型式，這些組成物可以，如 已提及者，以任何適當的製藥學的方法製備，α包括將活 性組成分與載劑（其可組成自-或多_外的組成分）密切 地混合在-起，組成物通常由均句且均質地混合活性組成 分與液體及/或微細的固體载劑產生，之後，有必要的話 再將產物塑形，於是，例如’可藉由壓製或模塑粉末狀或 粒狀的化合物而製備得錠劑，其間適當地加有一或多種另 -20- 200911809 外的組成分；麼製的錠片可由呈自由流動型式的化合物 (例如，粉末或顆粒物），經混合適當的粘結劑、潤滑劑、 惰性稀釋劑及/或一或多種的界面活性劑/分散劑（類），在 適當的機器内被壓製產生，模塑的錠劑可將呈粉末的化合 5 物以惰性液體稀釋劑潤溼後，在適當的機器内模塑產生。 適於供經口（舌下）投與之藥學的組成物包含可吮吸的 錠片，其内包含式(I)的化合物與一種風味劑，通常為蔗糖 與阿拉伯膠或黃蓍膠(tragacanth)，與包含化合物於惰性基 質（例如動物膠與甘油或蔗糖及阿拉伯膠）之糖錠 ίο (pastilles) 〇 與其他醫藥品的組合物 本發明的化合物可被單獨投與或併用一或多種另外 的配藥學上活性成分，其具有，例如，對於常相隨於其中 15 之代謝紊亂或疾病具有有利的影響，這類醫藥品之實例為 1. 降血糖的醫藥品，抗糖尿病藥物， 2. 供治療高脂血症（dyslipidemias)的活性組成分， 3. 抗動脈粥樣硬化的（antiatheroscleiOtic)醫藥品， 4. 抗肥胖藥物， 20 5. 消炎的活性組成分， 6. 供治療惡性腫瘤的活性成分， 7. 抗灰栓的活性成分， 8. 供治療高血壓的活性成分， 9. 供治療心衰竭的活性成分，以及 -21 - 200911809 1 〇·供治療及/或預防由糖尿病造成的或相隨於糖尿病的 併發症之活性成分 它們可被與本發明的式(I)化合物併用，特別是用於效果的 協同改進’活性成分組合物之投與可藉由分開的投與活性 5 成分給患者’或是將多種的活性成分合併在一配藥學的製 劑中投與。 供組合的產物之適當的另外的活性成分為，尤其是: 被提及於Rote Liste 2006, Chapter 12中之所有的抗糖尿病 藥物；被提及於Rote Liste 2005，Chapter 1中的所有痩身 ίο 劑（slimming agents)/食慾抑制劑（appetite suppressants); 被提及於Rote Liste 2006, Chapter 58中之所有的脂質降低 劑（reducers)，它們可被與本發明的化合物併用，尤其是用 於作用之協同改進；此活性組分之組合，可分開的添加活 性成分給患者或是將多數的活性成分製成一種藥學的配 15 製劑施用給患者，下面被提及之大部分的活性成分為被揭 露於美國USP藥典中者[Dictionary of USAN and % International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]中。 抗糖尿病藥物包括胰島素及胰島素衍生物類，例如， 20 Lantus® (見：www.lantus.com)或 HMR 1964 或那些被揭露 於WO 2005005477 (Novo Nordisk)中者、快速-作用的胰島 素類（見US 6,221,633)、可吸入的胰島素類（inhalable insulins)，例如，Exubera®、或口服的胰島素類，例如， IN-105 (Nobex)或 Oral-lynTM (Generex Biotechnology)、 -22- 200911809 GLP-1衍生物類，例如，exenatide、liraglutide或那些已 被揭露於 WO98/08871、W02005027978 by Novo Nordisk A/S、於 W001/04156 by Zealand 或於 WOOO/34331 by Beaufour-lpsen、醋酸普蘭林(pramlintide acetate) (Syrnlin@ 5 Amylin Pharmaceuticals)、以及口服有效的降血糖成分。 口服上具活性之降血糖成分宜包括 石黃酿基脲類（sulfonylureas)， 雙胍類(biguanidines)， 美格利耐得類(meglitinides)， 10 °惡二 0坐0定二酮類（oxadiazolidinediones)， 口塞σ坐咬二鲷類（thiazolidinediones)， 葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制劑類， 肝醣構解酶(glycogen phosphorylase)的抑制劑類， 升糖素（glucagon)拮抗劑類， 15 葡萄糖激酶活化劑類（glucokinase activators)， 果糖-1,6-雙填酸酶（fructose-1,6-bisphosphatase)的抑制劑 類， 葡萄糖運送蛋白質4(glucose transporter 4，GLUT4)的調控 物調節物類， 20 麵醯胺（glutamine):果糖-6-填酸胺基轉移酶（GFAT)的抑制 劑類， GLP-1興奮劑類、舒通道開啟物，例如，那些已被揭露於 WO 97/26265 及 WO 99/03861 by Novo Nordisk A/S 中者， 二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase)-IV(DPP-IV)的抑制劑類， -23- 200911809 胰島素增敏劑類（insulin sensitizers)， 介入於檐質新生（gluconeogenesis)及/或肝醣分解 (glycogenoiysis)之肝酵素的抑制劑類， 葡萄糖攝入(glucose uptake)、葡萄糖運送(glucose transport) 5 及葡萄糖再吸收（glucose reabsorption)之調節物類， Πβ-HSDl之抑制劑類， 蛋白-赂胺酸石粦酸酶（pr〇tein_tyr〇sine phosphatase 1B) (PTP1B)之抑制劑類， 納-依賴的葡萄糖運輸蛋白1或2 (SGLTI、SGLT2)之調節 10 物類， 脂質代謝-修飾的化合物類，例如，活性抗高脂血成分及活 性抗月日血成分（antilipidemic ingredients)， 用於減少營養攝取之化合物類， 增加生熱作用（thermogenesis)的化合物類， 15 PPAR及RXR調節物類以及 作用beta細胞之ATP-依賴的鉀通道的活性成分， 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者 為一種HMG-CoA還原酵素抑制劑類，例如，辛伐斯他汀 (simvastatin)、伏伐斯他汀（fluvastatin)、普伐斯他汀 20 (Pravastatin)、維伐斯他、;丁（lovastatin)、阿把伐斯他汀 (atorvastatin)'西里伐斯他汀（cerivastatin)、羅蘇伐斯他汀 (rosuvastatin)、L-659699 ° 本發明的一具體實施例中，被與式〗的化合物併用投 與者為一種膽固醇吸收抑制劑、例如，伊澤替米貝 -24- 200911809 (ezetimibe)、替奎安（tiqueside)、帕馬香（pamaqueside)、 FM-VP4[麥胚固醇（sitostanol)/菜油固醇（campesterol)抗壞 血酸基填酸酯（ascorbyl phosphate); Forbes Medi-Tech, W02005042692] 、 MD-0727 (Microbia Inc., 5 W02005021497)、或被揭露於 W02002066464 (Kotobuki

Pharmaceutical Co. Ltd.)或 W02005062824 (Merck & Co.) 或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZenecaAB)中 之化合物。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 ίο 與者為一種PPAR gamma興奮劑，例如，羅格列酉同 (rosiglitazone)、0比格列酮（pioglitazone)、JTT-501、G1 262570、R-483、CS-011 (rivoglitazone)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為 PPAR alpha 興奮劑，例如，GW9578、GW-590735、 15 K-lll、LY-674、KRP-101、DRF-10945。

本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種混合的PPAR alpha/gamma興奮劑，例如， muraglitazar、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、 ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、 20 或被揭露於 PCT/US 00/11833、PCT/US 00/11490、DEI 0142734.4 或於 J.P.Berger et al·, TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種PPAR delta興奮劑，例如，GW-501516。 -25- 200911809 本發明的一具體實施例中，被與式i的化合物併用投 與者為美他格達生（metaglidasen)或MBX-2044或其他的 部分的PPAR gamma興奮劑類/拮抗劑類。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 5 與者為一種纖維酸、例如，非諾貝特（fenofibrate)，氯貝丁 酯（clofibrate)，本札貝特(bezafibrate)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種MTP抑制劑，例如，implitapide、 BMS-201038、R-103757、或那些被揭露於 W02005085226 10 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種CETP抑制劑，例如，托徹普（torcetrapib)或 JTT-705。

本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 15 與者為膽酸吸收抑制劑類（見，例如，US 6,245,744、US 6,221,897 或 WOOO/61568)，例如，HMR 1741，或那些被 揭露於 DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9 中者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種聚合性膽酸吸收體（adsorber)，例如，貴舒醇 2〇 (cholestyramine)、考來維倫(colesevelam)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種LDL受體誘導物（inducer)(見US 6,342,512)， 例如，HMRI 171、HMR1586、或那些被揭露於 W02005097738 中者。 -26- 200911809 一具體實施例中，被與式i的化合物併用投與者為 Omacor® (omega-3脂肪酸類；高度濃縮的廿碳五浠酸及 廿二碳六烯酸之乙基酉旨（ethyl esters of eicosapentaenoic acid and of docosahexaenoic acid) ° 5 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種ACAT抑制劑，例如，avasimibe。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種抗氧化物、例如，OPC-14117、普布洛 (probucol)、生育酚(tocopherol)、抗壞血酸(ascorbic acid)、 ι〇 β_葡胡蘿I]素或石西（selenium)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種維生素，例如，維生素B6或維生素B12。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種脂蛋白解脂酶調節物，例如，ibr〇Hpim is (NO-1886)。 本發明的一具體實施例中，被與式〗的化合物併用投 與者為一種ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB_2〇499〇。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為種，絞;_合成酶(SqUalene Synthetase)抑制劑、例 2〇 如，BMS-18 8494，或被揭露於 w〇2〇〇5〇779〇7 申者。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為種月曰蛋白（a)拮抗劑，例如，gemcabene (Cl-1 〇27)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 與者為一種HM74A受體興奮劑、例如，菸鹼酸。 •27· 200911809 本發明的一具體實施例中，被與式i的化合物併用投 與者為一種解脂酶抑制劑’例如，羅氏纖（orlistat)或 cetilistat (ATL-962)。 本發明的一具體實施例中，被與式I的化合物併用投 5 與者為胰島素。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種％醯基脈’例如，甲糖寧（tolbutamide)、格列本腺 (glibenclamide)、滅糖尿(glipizide)或瑪爾胰(giimepiride)。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 ίο 種雙胍(biguanide)，例如，二曱雙脈(metformin)。 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 一種美格利耐得（meglitinide)，例如，瑞格列奈(repaglinide) 或那特格列奈(nateglinide)。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 15 種°塞唾唆二酮（thiazolidinedione)，例如，曲格列酮 (troglitazone)、西格歹ij 酮（ciglitazone)、皮奥格列酉同 (pioglitazone)、羅西格列酮（rosiglitazone)，或被揭露於 WO 97/41097 of Dr. Reddy's Research Foundation 中之化合 物，尤其是5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4-氧代-2-喹唑啉基曱 2〇 氧基）苯基]曱基]-2,4-噻唑啶二酮。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種ct-葡萄糖苷酶抑制劑，例如，米格列醇(miglitol)或阿卡 波糖（acarbose)。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 -28- 200911809 種作用於beta細胞之ATP-依賴的鉀通道之活性成分，例 如’曱糖寧（tolbutamide)，格列本脲(glibenclamide)，滅糖 尿（glipizide)，瑪爾姨（glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide)。 5 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為多 於一種的上述化合物類，例如，併用磺醯基脲及二甲雙胍 (metformin)、併用一種續醯基脲及阿卡波糖(acarbose)、併 用瑞格列奈(repaglinide)及二甲雙胍(metformin)、併用胰島 素及一種績醯基脲、併用胰島素及二曱雙胍(metformin)、 10 併用胰島素及曲格列_ (troglitazone)、併用胰島素及羅伐 斯他、;丁（lovastatin)等等。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種肝醣磷解酶的抑制劑，例如，PSN-357或PR-258900、 或那些被揭露於 W02003084922、W02004007455、 15 W02005073229-31、W02005067932 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為升 糖素（glucagons)受體拮抗劑類，例如，A-770077或 NNC-25-2504 、或被揭露於 W02004100875 、 W02005065680 中者。 20 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為葡 萄糖激酶（glucokinase)的活化劑類，例如，LY-2121260 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50、或那些 被揭露於’例如，W02004072031 或 W02004072066 或 W02005080360 中者。 -29- 200911809 一具體實施例中，被與式i的化合物併用投與者為一 種糖質新生（gluconeogenesis)的一種抑制劑，例 PR-225654。 ° 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為果 5 糖-1，6-雙填酸酶(PBPase)的抑制劑類，例如，cs-917。 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為葡 萄糖運送蛋白4(GLUT4)的調節物類，例如，KST-48①

Lee et al.: Arzneim.-Porsch. Drug Res. 54 (12)，835 (2004) 〇 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為麵 10 醯胺：果糖-6-磷酸醢胺基轉移酶（GFAT)的抑制劑類，例 如，被揭露於W02004101528中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的抑制劑類，例如， vildagliptin(LAP-237) 、 sitagliptin(MK-0431) 、 15 saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、 SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、 GW-825964X、或如被揭露於 W02003074500、 W02003106456、W0200450658、W02005058901、 W02005012312、W02005/012308、PCT/EP2005/007821、 20 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 11-beta-羥基類固醇脫氫酶I的抑制劑類（Πβ-HSDl)之抑 -30- 200911809 制劑類’例如’ BVT-2733 ’或那些被揭露於’例如’ 5 W0200190090-94 W0200344000、 W02004113310、 W02003065983、 W02004106294 ' W02004041264 ' W02004065351、 W02004089470-71 、WO200343999、 W0200344009 、 W02004103980、 W02003104207、 W02004011410、 W02004037251 、 W02004089367、 ' W02004089896 WO2004112782、 WO2004112779 、 WO2004112784、 W02003104208、 W02004033427、 W02004056744 ' W02004089380 > W02005016877、 10 15 20 W02005097759 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為蛋 白-酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)的抑制劑類，如揭露於，例 如，在 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295、W02005116003、W02005116003、 W02006007959、DE 10 2004 060542.4、W02007009911、 W02007028145、W02007067612-615、W02007081755、 W02007115058 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為鈉-依賴的葡萄糖運送蛋白質1或2(SGLT1、SGLT2)的調節 物，例如，KGA-2727、T_1095、SGL-0010、AVE 2268 及 SAR 7226、或如揭露於，例如，W02004007517、 W0200452903 > W0200452902 ' PCT/EP2005/005959 ' W02005085237、JP2004359630、或 A. L. Handlon 發表於 Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 中者。 -31 - 200911809 一具體實施例中，被與式i的化合物併用投與者為 GPR40之言周節物類。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為激 素-敏感的解脂酶（HSL)之抑制劑類，揭露於，例如， 5 W02005073199 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為， 乙醯基-CoA羧酸酶(ACC)的抑制劑類，例如，那些被揭露 於 W0199946262、WO200372197、W02003072197、 W02005044814 中者。 10 一具體實施例中’被與式I的化合物併用投與者為磷 烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)之抑制劑，例如，或那些被 揭露於W02004074288中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種肝合成酶激酶-3 beta (GSK-3 beta)的抑制劑類，被揭 15 露於，例如，US2005222220、W02005085230、 PCT/EP2005/005346、W02003078403、W02004022544、 W02003106410、W02005058908、US2005038023、 W02005009997、US2005026984、W02005000836、 W02004106343 、EP1460075 、W02004014910 、 20 W02003076442、W02005087727、W02004046117 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為一 種蛋白激酶C beta (PKC beta)之抑制劑類’例如’魯伯斯 塔（ruboxistaurin) ° 一具體實施例中，被與式1的化合物併用投與者為一 -32· 200911809 種内皮素（endothelin A)受體拮抗劑，例如，avosentan (SPP-301)。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 "Ι-kappaB激酶”的抑制劑類（IKK抑制劑類），如被揭露 5 於，例如，W02001000610、W02001030774、 W02004022553、W02005097129 中者。 一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為糖 皮質激素受體(glucocorticoid receptor)的調節物類，被揭露 於，例如，W02005090336 中。 1〇 另一具體實施例中，被與式I的化合物併用投與者為 CART 調節物類（見”Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa、A. et al·: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); 15 NPY拮抗劑類，例如，N-{4-[(4-胺基喹唑啉-2-基胺基） 曱基]環己基-曱基}萘-1_磺醯胺鹽酸鹽（CGP 71683A); I 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或同功的化合物類，例如， CJC-1682 (經由Cys34共幸厄聯結至人類血清白蛋白之 PYY3-36)或CJC-1643 (PYY3-36的衍生物，其為在體内共 2〇 軛結合至血清白蛋白）或那些被揭露於W02005080424中 者； 類大麻（cannabinoid)受體1拮抗劑類[例如，利莫那班 (rimonabant)、SR147778、或那些被揭露於，例如，EP 0656354、WO00/15609、WO02/076949、W02005080345、 -33- 200911809 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776、W02003040107、W02003007887、 W02003027069 、US6,509,367 、WO200132663 、 5 W02003086288、W02003087037、W02004048317、 W02004058145、W02003084930、W02003084943、 W02004058744、W02004013120、W02004029204、 W02004035566 ' W02004058249 ' W02004058255 ' W02004058727、W02004069838、US20040214837、 i〇 US20040214855、US20040214856、W02004096209、 W02004096763、W02004096794、W02005000809、 W02004099157、US20040266845、W02004110453、 W02004108728、W02004000817、W02005000820、 US20050009870、W0200500974、W02004111033-34、 15 W0200411038-39、W02005016286、W02005007111、 W02005007628、US20050054679、W02005027837、 W02005028456、W02005063761-62、W02005061509、 W02005077897]中者； MC4興奮劑類[例如，N-[2-(3a-苯曱基-2-曱基-3-氧代 20 -2,3，3a，4,6,7-六氮 ntb 〇坐弁[4,3-c]0比 σ定-5-基）-1-(4-氯苯 基）_2_乳代乙基]-1-胺基-1,2,3,4-四氮蔡-2-叛蕴胺 (WO01/91752)]或 LB53280、LB53279、LB53278 或 THIQ、 MB243、RY764、CHIR-785、PT-141 或那些被揭露於 W02005060985、W02005009950、W02004087159、 -34- 200911809 W02004078717、W02004078716、W02004024720、 US20050124652、W02005051391、WO2004112793、 WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、 US20050124636 、 US20050130988 、 US20040167201 、 5 W02004005324 、 W02004037797 、 W02005042516 、 W02005040109、W02005030797、US20040224901、 W0200501921 、W0200509184、W02005000339、 EP1460069 、W02005047253 、W02005047251 、 EP1538159、W02004072076、W02004072077 中者； 10 食慾激素(orexin)受體拮抗劑類（例如，1-(2-曱基苯并 噁唑基-6-基）-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽（SB-334867-A)或 那些被揭露於，例如，W0200196302、WO200185693、 W02004085403、W02005075458)中者； 組織胺H3受體興奮劑類（例如，3-環己基-1-(4,4-二曱 15 基-1,4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽 (WO 00/63208)或那些被揭露於 W0200064884、 W02005082893 中者； CRF拮抗劑類（例如，[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯 基)-9Η-1,3,9-三氮雜苐-4-基]-二丙基胺（WOOO/66585); 2〇 CR-F BP括抗劑類[例如，尿皮質素(urocortin)]; 尿皮質素興奮劑類(urocortin agonists); β3興奮劑類（例如，1-(4-氯-3-曱磺醯基曱基苯 基)-2-[2-(2,3-二曱基-1Ή-。引σ朵-6-基氧）乙基胺基]乙醇鹽酸 鹽(WO01/83451)); -35- 200911809 MSH(黑色素細胞-刺激的激素）興奮劑類； MCH(黑色素-濃縮的激素）受體拮抗劑類（例如， NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC_0175、T-226296、 T-71、GW-803430 或被揭露於 WO2003/15769、 5 W02005085200 > W02005019240 ' W02004011438 ' W02004012648 ' W02003015769 > W02004072025 ' W02005070898 ' W02005070925 ' W02004039780 ' W02003033476、W02002006245、W02002002744、 W02003004027、FR2868780 中的那些化合物）； ίο (30^-人興奮劑類（例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯 基）-5-(2-環己基-乙基）噻唑-2-基胺基曱醯基]-5,7-二曱基 D引哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽（W099/15525)或 SR-146131(WO0244150)或 SSR-125180); 血清素（serotonin)回收抑制劑類[例如，右旋芬氟他命 15 (dexfenfluramine)]; 混合的血清素能的及正腎上腺素能的（mixed serotoninergic and noradrenergic)化合物類（例如， WOOO/71549); 5-HT受體興奮劑類，例如，1-(3-乙基苯并吱喃-7-基) 20 六氫吡畊草酸鹽（W001/09111); 5-HT2C受體興奮劑類（例如，APD-356或BVT-933或 那些被揭露於 W0200077010、W020077001-02、 W02005019180、W02003064423、W0200242304、 W02005082859 中者）； -36- 200911809 5-HT6受體的興奮劑類（receptorant agonists)，被揭露 於，例如，W02005058858 中； 蛙皮素(bombesin)受體興奮劑類(BRS-3興奮劑類）； 甘丙胺激素(galanin)受體拮抗劑類； 5 生長激素(例如，人類生長激素或AOD-9604); 生長激素-釋放的化合物類[6-苯曱氧基-1-(2-二異丙 基胺基乙基胺基曱醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸之第 三-丁基酯（WO 01/85695)]; 生長激素分泌接受器（growth hormone secretagogue) ίο 受;體结抗劑類[叙餓素拮抗劑類（ghrelin antagonists)]，例 如，A-778193或那些被揭露於W02005030734中者； TRH興奮劑類（見，例如，EP 0 462 884); 脫偶合蛋白2-或3-調節物類； 體痩素（leptin)興奮劑類（見，例如，Lee, Daniel W.; 15 Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso,

Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); DA興奮劑類[布克丁（bromocriptin)、多普雷辛 20 (doprexin)]; 解脂酶/澱粉酶抑制劑類（例如，WO00/40569); 二酸基甘油甘油Ο-醯基轉移酶類[diacylglycerol O-acyltransferases (DGATs)]的抑制劑類，被揭露於，例 如，在 US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 -37- 200911809 W02005044250、W02005072740、JP2005206492、 W02005013907 中者； 脂肪酸合成酶(FAS)之抑制劑類’例如，C75或那些被 揭露於W02004005277中者； 5 肽胃泌酸調節素（oxyntomodulin); 油醯基-雌酮（oleoyl-estrone);或 甲狀腺素受體的興奮劑類（曱狀腺素受體興奮劑類）， 例如，KB-2115或那些被揭露於WO20058279、 WO200172692、WO200194293、W02003084915、 ίο W02004018421、W02005092316 中者。 本發明的一具體實施例中，另外的活性成分為體痩素; 見’例如，”Perspectives in the therapeutic use of leptin”， Salvador, Javier; Gornez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 15 1615-1622。 一具體實施例中，另外的活性成分為右旋安非他命 (dexamphetamine)或安非他命（amphetamine) ° 一具體實施例中，另外的活性成分為氟苯丙胺 (fenfluramine)或右旋氟苯丙胺（dexfenfluramine)。 20 另一具體實施例中，另外的活性成分為諾美婷 (sibutramine)。 一具體實施例中，另外的活性成分為美畊哚 (mazindole)或芬特明（phentermin)。 一具體實施例中，被與式I之化合物併用投與的化合 -38 - 200911809 物為膳食纖維，較佳地為不溶的膳食纖維（見，例如， Carob/Caromax®(Zunft H J; et al·, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5), 230-6.)，Caromax 係一種 5 含 carob 的產品（carob-containing product)，來自 Nutrinova,

Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Hdchst、65926 Frankfurt/Main))，併用 Caromax®的方式可被製備在同一配製物中，也可以在食 物中的型式被投與，例如，製成烘焙食品或燕麥堅果棒 10 (muesli bars)。 顯然可知，本發明的化合物與一或多種上述的化合物 及選擇地一或多種另外的藥學上之活性物質組合成的任 一種適當的組合物，均被認為是在本發明受保障之範圍 内。 15

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NNC-25-2504 〇

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F 本發明也提供式i的立體異構物混合物及式〗的純態 立體異構物兩者’以及式〗的非鏡像立體異構物混合物及 純態的非鏡像立體異構物，混合物藉由層析法被分離。 隨後的諸實例被用於更詳細說明本發明，本發明不限 於被描述於實例中之產品及具體實施例。 式I之本發明化合物的效力，以微粒體的（microsomai) 酵素在下述的分析系統中被測試： 經高碳水化合物、低脂飲食飼養（用於誘發SCD1的表 現)之雄性Wistar大鼠的肝臟’在含有25〇 ^Μ/升的蔗糖 及5 mM/升的HEPES緩衝液(pH 7.0)内，以Potter組織均 質機均質並進行差速離心，再懸浮的微粒劃分被儲存在 80 C 下’硬月日酿基-CoA 去飽和酶（stearoyl-CoA desaturase) 活性係在薄層層析分析法中，以1」4(：_標記的硬脂酸測 試，簡而言之，本發明的化合物[溶解於DMSO，最後濃 度為1%(ν/ν)] ’與15微克的大鼠肝微粒一起於2〇〇微升 的分析緩衝液(6 mM/升的]VlgCl2、250 mM/升的藉、糖、150 mlV[升的 KC1、40 mM/升的 NaF、100 mM/升的 Na2HP04 -44- 200911809 (pH7.4)、1.3 mM/升的ATP、1.5 mM/升的還原的穀胱甘肽 (glutathione)、60 uM/升的 CoA、0.33 mM/升的於酸胺及 0.94 mM/升的NADH)，在室溫下培育10分鐘，加入0.5 gCi [1-14C]硬脂酸(55 mCi/毫莫耳）’於37°C下將此混合物培育 1小時，接著將被放射活性標記的脂肪酸類於65°C下，以 2.5 M KOH/MeOH:H20 (4:1)水解4小時，以280微升的曱 酸質子化並以500微升的己烷萃取，將TLC板浸入1〇〇/0 AgN〇3並經熱-活化後再使用，將150微升的己烷層施加 至板上，在緩衝液[氯仿：甲醇：乙酸：水（90:8:1:0.8)]中將 TLC板展開並乾燥’在磷光螢光影像分析儀 (phosphoimager)中讀取板子，定量出SCD1活性。 本技藝的行家可將此種方法予以各種的修飾以測定 硬脂酿基-CoA去飽和酶活性的抑制作用，本發明之代表 性的化合物’如在實例中被說明者，當以1〇 μΜ/升的濃 度’在此分析法中被試驗時，作為SCD1的抑制劑活性， SCD1活性的抑制作用以百分比表示。 表2:生物的活性 實例 抑制％ (10μΜ) 1 65 2 31 9 26 10 100 13 100 -45- 200911809 14 100 15 100 16 100 17 97 18 38 19 100 20 100 21 100 22 100 5 10 式I的化合物抑制SCD1活性並因此極適於供治療代 謝性疾病、肥胖及代謝症候群（Hulver et al. Cell Metabolism (2005), 2(4), 251-261 and Warensjoe et al. Diabetologia (2005)，48(10), 1999-2005)。 由於SCD活性的抑制，式I的化合物也可被使用於哺 乳動物，較佳地為人類，供治療或預防受SCD介導的其 他疾病或由SCD介導的病況。 本發明的化合物尤其適於供治療及/或預防： 1. - 肥胖症，尤其是内臟型（腹部的）肥胖 2. - 脂肪酸新陳代謝的疾病及葡萄糖利用的疾病 - 胰島素抗性介入之疾病類 3. - 糖尿病，尤其是第2型糖尿病，包括預防相隨其中 之後遺症 - 與此有關的特殊方面為 -46- 15 200911809 - 高血糖， - 改善胰島素抗性， - 改善葡萄糖财受性， - 保護胰臟的β細胞， 5 - 預防大-及微-血管病病 4. 高脂血症（dyslipidemias)及其後遺症，例如，動脈硬化、 冠心病、腦血管疾病等等，尤其是那些（但非用於限制） 具有一或多項下述因素為特徵者： - 高血漿三酸甘油脂濃度、高餐後血漿三酸甘油脂濃 1〇 度 - 低的HDL膽固醇濃度 - 低的apoA脂蛋白質濃度 - 高的LDL膽固醇濃度 - 小密度LDL膽固醇粒子 15 -南apoB脂蛋白質濃度 - 去飽和指數(desaturation index)(例如，比例18:1 / 18:0n-9, 16:1/16:0 n-7 或 18:ln-9 + 16:ln-7 / 16:0 脂 肪酸類） 5. 可能與代謝症候群或徵候X相關之各種其他病況，例 20 如： -增加的腰圍 - 血脂異常（例如，高三酸甘油酯症及/或低的HDL) - 騰島素抗性 -高凝血狀態（hypercoagulability) -47- 200911809 -高尿酸血症（hyperuricemia) -微白蛋白尿症（microalbuminemia) -栓症、過度可凝血及易血栓狀態（hypercoagulable and prothrombotic states)(動脈及靜脈） - 高血壓 ' 心臟;衰竭，例如（但不限於），發生於心肌梗塞、高 金壓性心臟病（hypertensive heart disease)或心肌病 變（cardiomyopathy)之後的 6. 肝的疾病以及相關其的病況 - 脂肪肝 ~ 肝臟脂肪變性（hepatic steatosis) - 非酒精性肝炎 ~ 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis) (NASH) - 酒精性肝炎 ' 急性脂肪肝 ~ 女壬娠性脂肪肝（fatty liver of pregnancy) - 藥物·誘發的肝炎 -血鐵質沈著（iron overload disorders) ~ 肝纖維化（hepatic fibrosis) ~ 肝硬化（hepatic cirrhosis) _ 肝癌（hepatoma) ~ 病毒性肝炎(viral hepatitis) 7. 皮膚病及病況及那些與聚不飽和脂肪酸有關的 -48- 200911809 -濕殄(eczema) -痤瘡(acne) -牛皮癬(psoriasis) -蟹足腫疤痕形成或防止 5 -相關於粘膜脂肪酸組成之其他疾病類 8. 下述之原發性高三酸甘油脂血症或續發性高三酸甘油 脂血症 - 家族性組織球性網細胞增生症（familial histiocytic reticulosis) !〇 脂蛋白解脂酶缺損（lipoprotein lipase deficiency) 咼月旨蛋白金症（hyperlipoproteinemias) ' 載脂蛋白缺乏（例如，apoCII或apoE缺乏） 9. 與癌細胞增生相關的疾病或病況 -良性或惡性腫瘤（benign or malignant tumors) 15 -癌症(cancer) - 贅瘤形成（neoplasia) - 轉移性肝腫瘤（metastases) -癌病變(carcinogenesis) 1 〇·有關神經的、精神的或免疫的疾病或病況 20 U.可能受SCD媒介的發炎反應、及/或其他細胞分化所發 生之其他疾病或病況，例如’被牽扯在内者為： -動脈硬化（atherosclerosis)，例如（但不限於），包括 心絞痛或心肌梗塞的冠狀動脈硬化，中風、缺血性 中風(ischemic stroke)及暫時性缺血發作（TIA) •49- 200911809 -周邊阻塞疾病（peripheral occlusive disease) - 血管的再狹窄或再阻塞（vascular restenosis or reocclusion) - 慢性炎性腸疾，例如，克隆氏病（Crohn4 disease) 5 與潰瘍性結腸炎 - 胰臟炎 - 竇炎(sinusitis) - 其他炎性病況 - 視網膜病變，缺血性視網膜病變 10 - 脂肪細胞腫瘤 - 脂肪細胞癌，例如，脂肉瘤（liposarcomas) -固體腫瘤與贅瘤，例如（但不限於），胃腸道癌、肝 癌、膽管與胰臟癌，内分泌腫瘤，肺癌，腎癌與尿 道癌，生殖器癌，前列腺癌等等 15 -急性與慢性的骨髓增殖性疾病類及淋巴瘤 - 血管新生 - 神經退化性疾病 -阿滋海默氏症（Aizheimer's disease) -多發性硬化症 20 -巴金森氏症（Parkinson's disease) - 紅斑··鱗片皮膚病，例如，牛皮癬 -痤瘡(acne vulgaris) - 其他的皮膚病與受PPAR調控的皮膚的病況 - 濕疹與神經皮膚炎 -50- 200911809 -皮膚炎，例如，脂溢性皮膚炎或光敏感性皮膚炎 - 角膜炎（keratitis)與角化病（keratosis)，例如，脂溢 性角化病，老年性角化病（senile keratoses)，光化性 角化病（actinic keratosis)，光-誘發的角化病或毛囊 5 角化病（keratosis follicularis) -蟹足腫與蟹足預防 -疲，包括濕疲（condylomata)或尖形濕疲 (condylomata acuminata) - 人類乳突病毒（HPV)感染’例如， 1〇 ；?零7/〇臟，β，病毒疲，例如，傳染性軟夜(m〇Uuscum contagiosum)，白斑（leukoplakia) - 丘療皮膚病（papular dermatoses)，例如，苔癖丘療 (lichen planus) -皮膚癌，例如，基底細胞癌，黑色素瘤或皮下的τ_ 15 細胞淋巴瘤 -局部化的良性内皮腫瘤，例如，角化性皮膚病 (keratoderma)，epidermal naevi - 凍瘡 -高血壓 20 - X徵候簇 -多囊性卵巢徵候簇(PCOS) - 哮喘 -囊狀纖維化(cystic fibrosis) -骨關節炎 -51 - 200911809 - 紅斑性狼瘡(LE)或炎性風濕性疾病，例如，風濕性 關節炎 -jk管炎 -消耗性疾病（惡病質） 5 -痛風 - 缺血性/再灌流徵候簇 - 急性呼吸窘迫徵候簇（ARDS) -病毒的疾病及感染 - 脂肪代謝障礙(lypodystrophy)及脂肪代謝障礙病況 ίο (lipodystrophic condition)，也供處理藥物之不良反 應（例如，為治療HIV或腫瘤而服藥後） -肌肉病變（myopathies)及脂質肌肉病變（lipid myopathies)[例如，肉驗標櫚酿基轉移酶I或II缺 乏（carnitine palmitoyltransferase deficiency) 15 肌肉的發展及一種苗條的身體或肌肉質量形成於動物飼 養及在人類方面。 製備(Preparation) 本發明的具式I之化合物係使用在文獻中已知的方法 20 製備，且可得自下述的方法，其中各自的基被定義如下：

(II) (III) (I) •52- 200911809 在雜ί哀單元(π)中的_素原子，藉由與胺單元進行交換 反應被取代，然後，例如，將M-R1基再修飾，如果M-R1 係一種酯基，它可被水解且所得的羧酸可被偶合至胺類； 為了修飾胺單元的之L-R基，反應序列被適當地修飾，被 合成得到合併的組分(IV)，於最後步驟引入不同的取代基。

10 由於在這些反應中，通常有酸類被釋出，為加速反 應’可有利地加入驗’例如，吼咬、三乙基胺、氫氧化納 溶液或鹼金屬碳酸鹽類；此反應可在很廣的溫度範圍間進 行，已發現可有利的在0°C至所用的溶劑之沸點溫度下進 行，被使用的溶劑之實例為二氯曱烷、THF、DMF、甲苯、 15 乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、二乙醚或吡啶；在無水的條 件下，發現也適於使用在非質子溶劑（例如，THF或DMF) 中之強鹼類，例如，氫化經、氫化鈉或第三-丁氧化鉀。 被作為起始材料使用之化合物為可購得的或可用文 獻中已知的方法製備得者；例如，2-經取代的噻唑-4-羧酸 20 酯類可藉由環縮合反應，製自羰硫醯胺類與

BrCH2C0C02Et (類似於 Sandoz-Patent-GmbH, DE 3443698)，另種替代方法為：以胺基衍生物取代2-溴-4-噻 唆叛酸乙酯的溴原子（類似於R.A. Stokbroekx, G.A.J. -53- 200911809

Grauwels, M. Willems, EP 398425; K. Schiemann, H. Boettcher, H.T. Henning; G. Hoelzemann, C. van Amsterdam, G. Bartoszyk, J. Leibrock, C. Seyfried, WO 2004041815)，相 關的5-經取代的衍生物類可類似地被取得（見：K. Anandan， X. Xiao, D. V. Patel，J. S. Ward，US 2005250784)。 從反應混合物中將式I之化合物分離出來，利用已知 的方法純化，例如，萃取、結晶或層析法，附加在下面的 實例係為了用來說明本發明’不是用於限制它，化合物的 鑑定藉由質譜法確認。 【實施方式】 實例1: 2-[5-(2-三氟甲基苯甲醯基)-3,4,5,6、四氫_1Η_Π比咯并[3,4_c] 吡咯-2-基]噻唑-5-羧酸乙酯

la: 2-(3,4,5,6-四氫_1Η-吼咯并[3,4-c]n比咯_2_基）嗟唑_5_羧 酸乙酯；三氟乙酸鹽 0 h3c、

f OH •54- 20 200911809 將1,2,3,4,5,6-六氫11比11各并[3,4-(；]11比洛二氫溴酸鹽（1.15 克，4.24毫莫耳）及三乙基胺（2.18毫升，15.67毫莫耳）溶 解於10毫升的DMF後，在80°C下，滴入溶解於3毫升的 DMF之2-溴噻唑-5-羧酸乙酯（1克，4.24毫莫耳），在80°C 5 下經3小時後，混合物被冷卻，濾下固體，將濾液濃縮並 藉由製備性HPLC純化(PR18，乙腈/水，0.1% TFA)，收量: 60 毫克（4%)，M+H+: 266.09。 10 lb: 2-[5-(2-三氟曱基苯甲醯基）-3,4,5,6-四氫-1H-吼咯并 [3,4-c]吡咯-2-基]-噻唑-5-羧酸乙酯

在室溫下，將2-三氟曱基苯甲醯基氯(50.4毫克，0.24 毫莫耳）加入至溶解於4毫升的二氯曱烷及2毫升的吡啶之 15 2-(3,4,5,6-四氫-ΙΗ-1^11 各并[3,4-〇]吼11 各-2-基）°塞嗤-5-叛酸乙 酯之三氟乙酸鹽（60毫克，0.16毫莫耳）以及三乙基胺（64 微升，0.46毫莫耳）的溶液内，在室溫下攪拌3小時後，混 合物被濃縮，加水及乙酸乙酯，移出有機層，蒸發濃縮並 藉由製備性HPLC純化(PR18，乙腈/水，0.1%TFA)，收量: 2〇 63 毫克（91%)，M+H+: 438.04。 -55- 200911809 實例2: N-(2-環丙基乙基）-2-[5-(2-三氟甲基苯甲醯基）_3,4,5 6 氫-1 Η- η比洛并[3，4-c]11比哈-2-基]養《垒_5 _缓驢胺

2a: 2-[5-(2-三氟曱基笨曱醯基）-3,4,5,6-四氫-iH-n比略并 [3,4-〇]°比洛-2-基]嗟唾-5-紋酸，鐘鹽

將2-[5-(2-三氟曱基苯曱醯基）_3,4,5,6_四氫-出“比口各 并[3,4-c]吡咯-2-基]-噻唑-5-羧酸乙酯（8〇毫克，〇18毫莫 及氫氧化鐘水合物(29毫克，0,7毫莫耳），在室溫下擾拌入 10毫升的THF及1毫升的水中，經7小時，濃縮，混合 入水，以乙酸乙酯萃取，水溶液層被冷凍乾燥，直接供下 一步反應。 2b:N-(2-環丙基乙基)_2-[5-(2-三氟曱基苯曱醯基）-3,4,5,6-四氫-1H’洛并[3,4-c]吼咯-2-基]嗟唑_5_羧醯胺 -56- 200911809

在室溫下，將2-[5-(2-三氟曱基苯甲醯基)_3,4,5,6_四氫 -1Η-σ比17各并[1,4_C]D比咯_2_基]噻唑~5-羧酸，鋰鹽（88毫克, 0.212耄莫耳）、2-環丙基乙基胺鹽酸鹽（π.7毫克，0.318毫 莫耳）、二乙基胺（U6微升，0.92毫莫耳）及HATUG28毫克， 0.37鼋莫耳）一起攪拌2小時，蒸發除去溶劑後，殘留物藉 由製備性HPLC純化（PR18,乙腈/水，〇1%TFA)，收量：6 毫克（6%)，M+H+: 477.19。 實例3: N-(3-甲基丁基）-2-[5-(2-三氟曱 -1H-吡咯并[3,4-c]-吡咯_2_基；]噻唑_5 氟曱基苯甲醯基）-3,4,5,6-四氫 •緩ϋ胺

-2-羧酸第三-丁基酯

HX CH -57- 1 a: 1,4,5,6_四氫-ΙΗ-%咯并阳外比略 200911809 將1，2,3,4,5,6-六氫。比咯并[3,4-〇]°比咯二溴化氫鹽（4.3 克，15.82晕莫耳)丨谷解於215毫升的水後，加入礙酸氫納 (3.45克，41.07毫莫耳）’攪拌中，加入溶解於4〇毫升的曱 醇之二-第三-丁基二碳酸酯（3·46克，15 85毫莫耳），在室 溫下將混合物攪拌4小時，吸引濾下沈澱的4,6_二氫 -lH，3H-t各并[3,4-φ比u各_2,5-二羧酸的二-第三-丁基酯之 固體，將濾'液濃縮並冷滚乾燥，粗製品（含有大約2.3克的 產品）直接地再被轉換。 3b. 5-(5_乙氧基羰基σ塞唾_2_基）_3,4,5,6_四氫吡洛并 [3,4-c]°比嘻-2-敌酸之第三_丁基酯

將3,4,5,6-四氫— in-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_羧酸之第三_ 丁基酯（1.2克，5.7宅莫耳）、2-溴噻唑-5-羧酸乙酯（丨.69克, 7.17毫莫耳）及三乙基胺（1〇9毫升，7·84亳莫耳），一起在 7〇亳升的DMF内，於1〇(rc下授拌7小時，將殘留物過 滤，濾液被濃縮後，以乙酸乙醋萃取，製得134克的粗製 品，不再純化下可進行下一步反應（M+H+y66 i4)。、 -〇比嘻并[3,4-(；]〇比 3c: 5-(5-羧基噻唑_2_基）_3,4,5,6-四氳 洛-2-羧酸之第三_ 丁基酯 -58- 200911809

'將5-(5-乙氧基羰基噻唑_2_基)-3,4,5,6_四氫_1H_吡咯 并[3,4-c]吡咯_2_羧酸之第三-丁基酯（1 34克，3 66毫莫耳) 及氫氧化鋰水合物(385毫克，9.17毫莫耳）一起在15〇毫升 的THF及50毫升的水内，於5CTC下攪拌2小時及於8〇t： 下攪拌8小時，減壓下濃縮除去THF，水溶液層以乙酸乙 酯萃取’水層被酸化並再次以乙酸乙酯萃取，將有機層濃 縮，收量：662 毫克（53%)，M+H+: 338.10。 3(1:5-[5-(3-曱基丁基胺基曱酿基）嗟唾_2-基]-3,4,5,6-四氮 -1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸之第三-丁基酉旨

將5-(5-叛基嗟吐-2-基)-3,4,5,6-四氫-1^。比洛并[3,4-(；] °比咯-2-羧酸之第三-丁基酯（186毫克，〇.55毫莫耳）、異戍 基胺(0.42毫升，2.6毫莫耳）、三乙基胺（153微升，M毫莫 耳)及HATU(209宅克，0.55宅莫耳）’ 一起在室溫下授拌 20毫升的DMF内’經2小時’蒸發除去溶劑，殘留物與 水及乙酸乙酯混合，將有機層濃縮除去，粗製品再直接地 被轉換，收量：225毫克，M+H+: 407.20。 -59- 200911809 3e: N-(3-甲基丁基）_2_(3,4,5,6_四氫_1H_吡咯并[3,4_c]吡咯 -2-基）噻唑_5_羧醯胺；三氟乙酸鹽

5_[5-(3-甲基丁基胺基甲醯基）噻唑_2_基]_3,4,5,6_四氫 -1Η_Π比咯并[3,4_c]B比咯-2-羧酸之第三-丁基g旨（225毫克, 〇·55毫莫耳），在室溫下’於5毫升的水及0.23毫升的三 氟乙S文内被攪拌3小時，濃縮後，混合入水中，以乙酸乙 酯萃取，將水相冷凍乾燥，收量：44〇毫克的粗製品，仍含 有過量的三氟乙酸。 3f. N-(3-甲基丁基)_2-[5-(2-三氟甲基苯甲酸基)_3,4,5,6-四 氫-1H-吼咯并[3,4_c]吡咯_2_基]噻唑_5_羧醯胺

將 N-(3-甲基丁基)-2-(3,4,5,6-四氫-111-吼咯并[3,4-(；] 吡咯-2-基）噻唑-5-羧醯胺、三氟乙酸鹽（22〇毫克，0 52毫莫 耳）及三乙基胺（0.22毫升，1.57毫莫耳）溶解於1〇毫升的 内，在冰浴上，混合上2_三氟曱基苯曱醯基氯(218 毫克，1.04毫莫耳）’混合物被再攪拌1小時，回溫至室溫， 200911809 濃縮，加水及乙酸乙酯，除去有機層，濃縮並藉由製備性 HPLC純化(PR18，乙腈/水，〇 1〇/〇 TFA)，收量：25毫克 (10%)，M+H+: 479.06。 5 實例4: N-(環丙基甲基）-2- [5-(2-三氟曱基苯曱醯基)_3,4,5,6_四氫 -1H-吼咯并[3,4-c]_吡咯_2_基]噻唑_5_羧醯胺

F 10 令N-(環丙基)-2-(3,4,5,6-四氫-111-吼咯并[3,4-(：]。比咯 -2-基)噻唑-5-羧醯胺，三氟乙酸鹽（1〇6毫克，〇.26毫莫耳) 與2-三氟曱基苯甲醯基氣’依類似於實例3f之方式反應， M+H+: 463.05。 15 實例5: N-(3-曱基丁基）-2-(5-喹唑啉-4-基-3,4,5,6-四氫-1H-吡咯并 [3,4-c]吡咯-2-基)-噻唑-5-羧醯胺

20 將义(3-曱基丁基）-2-(3,4,5,6-四氫-111-0比咯并[3,4-(；] 吡咯-2-基）噻唑-5-羧醯胺、三氟乙酸鹽（220毫克，0.52毫莫 •61 · 200911809 耳)及二乙基胺(0.22毫升，1.57毫莫耳）溶解於1〇毫升的 DMF，並在冰浴上，混合入4-氯啥。坐琳（172毫克，1毫莫 耳）’將混合物再授拌1小時並使回溫至室溫，濃縮，加入 水及乙酸乙醋’除去有機層，蒸發濃縮並藉由製備性肌c 純化(PR18，乙腈/水，〇.1% TFA)，M+H+: 435 〇5。 實例6: N-(環丙基甲基)_2_(5+坐琳_4_基_3,4,5,6_四氮.吼洛并 [3,4-c]吡咯_2_基）嗟唑_5_羧醯胺

及依類似於實例5之方法，將N-(環丙基曱基)_2_(3,4,5,6_ 西二1H《略并从小比口各心’嚷唾-^叛酿胺赁三氟乙 106笔克，0.26毫莫耳）與4-氯喹唑啉反應，M+H+: 實例7: 丄If基丙基胺基甲酿基)麵_2~基]_3,4,5,6_四氫_1Η· 开[3,4-c]-吡咯_2_羧酸之第三-丁基酯

•62- 200911809 依類似於實例3d之方法，令5-(5-羧基噻唑_2-基）_3，4,5,6-四氫-1 Η-π比咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸之第三-丁 基酯與3-苯基丙基胺反應，收量：91%，M+H+: 455,26。 5 實例8: N-(3-笨基丙基)-2-(5-喹唑啉-4-基-3,4,5,6-四氫-111-吡咯并 [3，4_ c] % u各-2-基)-嘆嗤-5 -緩驢胺

N-(3-苯基丙基)-2-(3,4,5,6-四氫-1H-吡咯并[3,4_c；hu各 -2-基）噻唑_5·羧醯胺；三氟乙酸鹽

依類似於實例3e之方法，令5-[5-(3-笨基丙基胺基甲 醯基）噻唑-2-基]-3,4,5,6_四氫-111-吡咯并[3,4-(^吡咯^_羧 酸之第三-丁基酯（實例7) (376毫克，0.82毫莫耳）與三氟乙 酸反應’收量：定量的，M+H+: 355.10。 8b: N-(3-苯基丙基）-2-(5-喹唑啉-4-基-3,4,5,6-四氫_1H-吡 略弁[3,4-c]a比洛-2-基）。塞唾-5-魏酸胺 -63· 200911809

依類似於實例5之 四氫-1H-口比略并「^方法’令叫3_苯基丙基)_2_(3,4,5,6· 酸趟> 」吡咯~2-基）噻唑_5_羧醯胺，三氟乙 m乳啥麵反應，收量：98%，m+h+:483.19。 實例9: j π苯基丙基)-2_[5_(2_三氟曱基苯曱醯基)_3,4,5,6-四氫

依類似於實例3f之方法，令Ν-(3-苯基丙 基）-2_(3,4,5,6-四氫-1Η-吡咯并[3,4_c]吡咯-2-基）噻唑-5-羧 fe胺，三氟乙酸鹽與2-三氟甲基苯曱醯基氯反應，收量: 61%，M+H+: 527.15。 15 實例10: N-(3-曱基丁基）-6-[5-(2-三氟甲基苯曱醯基>3,4,5,6-四氫 -1H-。比咯并[3,4-c]_吡咯-2-基]菸醯胺

-64- 200911809 10a: 5_(5_乙乳基幾基吼α定-2-基）-3,4,5,6-四氫_iH-u比略并 [3,4-c]吡咯-2-羧酸之第三-丁基酯

h3c ch3 將6-氯菸醯胺酸乙酯（567毫克，3·〇5亳莫耳）、3 4 5 6 四氫-1Η-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸之第三_ 丁基_(5’6^ 9 毫克，2.7毫莫耳)及碳酸鉋(878毫克，2·7亳莫耳）一θ起被擾 拌於20毫升的DMF内，在1〇〇。〇經8小時並於12〇艺_^ 經8小時，過濾，經水及乙酸乙酯洗滌，乾燥，將第一次 的濾液濃縮並與乙酸乙酯攪拌，濾下產品，收量：72% ’ Μ+Η+： 360.20 ° 10b: _6-(3,4,5,6-四氫-iH-吼咯并[3,4-c]吼咯_2_基）於醯胺乙 酯；三氟乙酸鹽

依類似於實例3e之方法，令5_(5_乙氧基羰基吡啶_2_ 基）-3，4,5,6-四氫_ 1H-吡咯并[3，4_c]吡咯·2_羧酸之第三_ 丁 ，酯（525鼋克，丨.46毫莫耳）與三氟乙酸反應，95毫克的粗 製品，仍含有過量的三氟乙酸，μ+η+:26〇.1〇。 -65- 200911809 10c. 6-[5-(2-三氟曱基苯曱酿基）_3,4,5,6-四氫比略并 [3,4-c]吡咯-2_基]_菸醯胺乙酯

、依類似於實例3f之方法，令6-(3,4,5,6-四氫-旧-吡咯 并[3,4c]。比洛_2_基）於醯胺乙酯，三氟乙酸鹽（95毫克， 0.25亳莫耳)及三乙基胺(77 3毫克，〇 76亳莫弄），與2_三 氟曱基本曱基氣(56.6宅克，〇·27毫莫耳）、，於冰浴上反 應，收量：99%，Μ+Η+: 432.10。 1〇d‘ 6_[5'(2-二氟甲基苯曱醯基）-3,4,5,6_四氫_111-吡嘻并 [3,4-c]n比洛_2_基]-於驗酸

依類似於實例3e之方法，令6例2三氟甲基苯甲酿 基)-3:4,5,6-四氫:1Η·对并⑽外^各士基从賴乙醋 (110笔克，0.25笔莫耳）被轉換，收量：4〇%，M+H+ 4〇4 1〇。 H(3-甲基丁基)-6识2_三氟甲基苯曱酿基)_3,4,5,6_四 氫-1H-吡咯并[3,4-c]。比咯_2_基]菸醯胺 -66 - 200911809

依類似於實例3d之方法，令6_[5_(2_三氟曱基苯曱醯 基)-3,4,5,6_四氫-11^比咯并[3,4_()]11比11各_2_基]於鹼酸(4〇毫 克，0.099毫莫耳）與異戊基胺反應，收量.μ%，m+H+: 473.18。 ' 實例11: N_(3_甲基丁基）-2-[5-(2-演-5-曱氧基苯曱醯基）_3,4,5,6-四 1〇 氫_1H-吡咯并[3’4-c]_吡咯-2-基]噻唑-5-羧醯胺

依類似於實例3f之方法，令N-(3-甲基丁 基)-2-(3,4,5,6-四氫-1H-吼略并[3,4_c]n比洛基）喔0坐_5_缓 醯胺，二氟乙酸鹽(43.8毫克，〇.1毫莫耳）與經HTAU活化 後之2-溴-5-甲氧基苯甲酸反應，m+h+: 519.15。 實例12: 沁(3-苯基丙基)_2-[5-(2-溴-5-甲氧基苯甲醯基)-3,4,5,6-四 氫-1H-吼咯并[3,4_c]_吡咯_2_基]噻唑_5_羧醯胺 -67· 20 200911809

h3c 依類似於實例3f之方法，令N-(3_苯基丙 基）-2-(3,4,5,6-四氫_ih-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基）噻唑-5-羧 醯胺，二氟乙酸鹽（44.6毫克，0.095毫莫耳）與經HATU活 化後之2->臭甲氧基苯甲酸反應，M+H+: 567 17。 實例13: 10 N-苯乙基-6-[5_(2_三氟甲基苯甲醯基）_3,4,5,6-四氫_1Η_〇Λ 口各并[3,4_c]。比咯_2_基]菸醯胺

依類似於實例3d之方法，令6_[5_(2_三氟曱基苯甲醯 ，0.124毫莫耳）與2_笨基乙基胺反應，收量：45%，m+h+: 實例14: 2〇 T(2_環丙基乙基）_6-[5_(2-三氟甲基苯曱醯基）-3,4,5,6-四 氣-lH-t各并[3,4-φ比咯_2_基]菸醯胺 -68- 200911809

依類似於貫例3d之方法’令6_[5_(2_三氟曱基苯甲醯 基)-3,4,5,6-四氫-1H-吡咯并[3,4_c]n比嘻_2_基]於鹼酸⑼毫 克，0.124毫莫耳）與2-環丙基乙基胺鹽酸鹽反應，收量: 37%，M+H+: 471.28。 實例15: N-噻唑-2-基曱基-6-[5-(2-三氟甲基苯曱醯基)_3,4,5,6_四氫 10 -1H_°比咯并[3,“]°比咯-2-基]菸醯胺

依類似於實例3d之方法，令6_[5_(2_三氟曱基苯曱醯 基)_3,4,5,6-四氫-ΙΗ-料并[3,4_c]ntu各_2_基]终驗酸(μ毫 15 克，〇·134毫莫耳)與c-嘍唾1基甲基胺，鹽酸鹽反應，收 量：28%，M+H+: 500.22。 實例16: N-甲基_N_噻唑_2_基甲基_6_[5_(2_三氟曱基苯甲醯 2〇 基)-3,4,5,6-4·1Η4^[3,4-^^2-_9_ -69- 200911809

依類似於貫例3d之方法，令6_[5·(2·三氟曱基苯曱醯 基)-3,4,5,6-四氫-1Η-°比咯并[3,4-c]吼咯_2_基]菸驗酸(54毫 克，0.134毫莫耳）與曱基噻唑_2_基甲基胺反應，收量: 52% ’ M+H+: 514.30。 實例17: N-環丙基甲基-6-[5-(2-三氟甲基苯曱醯基）_3,4,5,6-四氫 -1H-吼咯并[3,4_c]吡咯上基]菸醯胺

依類似於實例3d之方法，令6_[5_(2_三氟甲基苯曱醯 基)-3,4,5,6-四氫-1H-吼咯并[3,4-c]D比咯-2-基]菸鹼酸(54毫 克，0.134毫莫耳)與C_環丙基曱基胺反應，收量：77%， M+H+: 457.26。 實例18: N-(3-羥基戊基）-6-[5-(2-溴-5-甲氧基苯甲醯基）_3,4,5,6_四 氫-1H-吼咯并[3,4_c；K咯-2-基]噠畊-3-羧醯胺 -70- 200911809 h3c :kRko h3c-o

依類似於實例3f之方法，令n_(3_經基戊 基）6 (3,4,5,6-四氫-111-°比>7各并[3,4-(^]。比洛-2-基）噠11井-3-叛 I胺’—氟乙酸鹽(466毫克，0.464毫莫耳）與經HATU活 化後之2-溴-5-甲氧基苯甲酸反應，m+H+: 530.02。 實例19: ^ (2 %々丙基乙基）_6_[5_(2_三氟甲基苯甲醯基）_3,4,5,6-四 1〇 虱-1^吡咯并[3,4_c]吡咯-2-基]噠畊-3-羧醯胺 Η

依類似於實例3b之方法，令Ν_(2_環丙基乙基)_6_氯 1+3-羧醯胺（15〇毫克，〇 665毫莫耳)與(3,4,5,6_四氯μι5 1：匕各并[3，:_c]口比σ各-2-基Η2-:氟曱基苯基；)曱酉同，三氟乙 酸鹽(263宅克，0.665亳莫耳)被轉換，收量:27%，Μ+Η+_ 472.08。 實例20: 2〇 &嗟嗤-5_基甲基邱_(2-三氟曱基苯甲酸基）-3,4,5,6-四氫 -1Η-吼咯并[3,4外比咯么基]於醯胺 •71 - 200911809

依類似於實例3d之方法，令6识2_三氣甲基苯甲酸 :，4,5,6:四氫-1H“比洛并[3,4_c]n比略_2_基谈驗酸(5〇毫 5旦，」24 $莫耳）與心塞啼巧-基甲基胺，鹽酸鹽反應，收 莖·‘ 58% ’ Μ+Η+: 500.20。 實例21: Ν-環戊基甲基_6_[5_(2_二顧 1 —既Τ基本甲醯基）-3,4,5,6-四氫 -1Η-吡咯并[3,4-c]吡咯_2_基]菸醯胺

15 於實例3d之方法，令6_[5♦三氟甲基苯甲蕴 ^^四/Μ』比略并Μ·物各_2_基]於驗酸⑼毫 69^/ M 耳)與C令戊基甲基胺，鹽酸鹽反應，收量： 69%，Μ+Η+: 485.28。 實例22: Ν-(2-環戊基乙基）_6_[5_(2_二蠢甲其# .ltT , L卩一氟甲基笨甲醯基）-3,4,5,6-四 20 虱_1H-吡咯弁[3,4<]吡咯-2-基]菸醯胺 -72- 200911809

依類似於貫例3d之方法，令6-[5-(2-三氟甲基苯甲醯 基)-3,4,5,6-四氫-IHj比咯并[3,4_c]吡咯基]菸鹼酸(5〇毫 克，0.124宅莫耳）與環戊基乙基胺反應，收量：34%，M+H+: 499.28 ° 實例23: N-嗟唑-4-基甲基-6-[5-(2·三氟甲基苯甲醯基)_3,4,5,6_四氫 1〇 -1Η_°比咯并[3,4_Φ比咯_2_基]菸醯胺

依類似於^例3d之方法，令6_[5_(2_三氟曱基苯甲醯 ，)-3,4,5,6-二氫-111，咯并[3,4_中比11各_2_基]於鹼酸（刚 15 宅克，〇.347宅莫耳）與d4-基甲基胺，鹽酸鹽反應， 收量：16%，Μ+Η+: 500.40。 實例24: 2-1>(2-二氟曱基苯甲醯基)_3,4,5,6_四氯_ιη、咯并[Μ·。] 吡咯-2-基]-嘧啶-5-綾酸(2_環丙基_乙基)_醯胺 ， -73- 20 200911809

F 依類似於實例3f之方法，令2-(3,4,5,6-四氫-1H-吡咯 井[3，4-c]吼洛-2-基）-°密ϋ定-5-缓酸（2- ί哀丙基-乙基）-酿胺; 5 混合三氟-乙酸(300毫克，0,726毫莫耳），與2-三氟曱基- 苯曱醯基氯反應，收量：23 %，Μ+Η+: 472，16。 -74-

Claims (1)

1. 200911809 十、申請專利範圍： h —種具式I之化合物， R1

   (^) Ν D η η ^\η Ν 和>’ η

   其中 10 15 R為氫、（C1-C!6)-烧基、（Crc5)·院氧基、（crC5)-烧硫 基、（CrC5)-炫基胺基、二-((：2_(：8)_烷基胺基、（Cg-C4)_ 亞烧基-(C6-C10>-芳基、（C0-C4)-亞烧基_(c5-C]2)-雜芳 基、（Cq-C4)_亞院基-(crc12)-雜環基、（cG-C4)-亞烷基 -(C3-Ci2)-環烧基、一種雙環的（c8_c14)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或雙環的 (Cs-Ch)環系可帶有單-或多-個以下取代基：鹵 素、（CVC6)-烷基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（CrCJ-烷基氫硫基、胺基、（CrC6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-院基胺基、單-(CrC6)-烷基胺基-幾基、二_(c2-C8)-院基胺基羰基、（CVQ)-烷氧基羰基、（CVC6)-烷基 幾基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C]_C6)_烷 基磺醯基或碴基磺醯基； Rl為氫、（Ci-Cio)-烧基、（Cl_Cl〇)_烷氧基、胺基、單 -(CrCw)-烧基-胺基、二_(C2_Ci2)_烧基胺基， -75- 20 200911809 其中烷基可被下述取代基取代：鹵素、（crc6)-烷 基、（C1-C3)-烧氧基、經基、（Ci_C6)_炫基氫硫基、 胺基、（Ci-C6)-烧基胺基、二-(C2-C12)-烧基胺基、 -(C6_Ci〇)-方基、_(C5_Ci2)-雜芳基、-(C3-C12)·雜環 基或-(c3-c12)-環烷基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基，各可選 擇地經單-或多個以下取代基取代：幽素、 (Crc6)-烷基、（CVC3)-烷氧基、羥基、（Crc6)-烷基氳硫基、胺基、（CVC6)-烷基胺基、二 -(c2-c12)-烷基胺基； R2 為氫、（(VCm)-烷基、（C〇-C4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基; R3 為氫、（CVQ)-烷基、烷氧基、羥基、（CrC6)-院基氣硫基、胺基、（C1-C6)-烧基胺基、二-(C2-Ci2)-烷基胺基、氰基、（crc6)-烷基羰基、鹵素、三氟曱 基、三氟甲氧基、（crc6)-烷基磺醯基、胺基磺醯基; A 為 0、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3)、NH=C(R3)、 C(R3)=NH ' NH=NH; B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； η 各自獨立地為1或2; L 為一個鍵結、-C(=〇)-、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)·、 -C(=0)-0-、-S(O)0.2-、-S(0)〇-2-N(R2)-、一種單-或雙 環系統，其中一或多個環成員可以是N(R3)、Ο、S -76- 200911809 或-c(=o)s M 為 _C(=0)-N(R2)-、_N(R2)-C(=〇)-、-S(O)0.2-、 -S(0)〇_2-N(R2)-、-N(R2)-S(0)〇_2-、-C(=0)-0-、 -0-C(=0)-； 以及其生理上相容的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之具式I的化合物，其中 其中 R 為氫、（Ci-C16)-院基、（CrC5)-烧氧基、（Ci-Q)-烧硫 基、（Ci_C5)-院基細基、一- (C2-Cg)-院基胺基、（C〇-C4)_ 亞烷基-(CVCnO-芳基、（CcrC4)-亞烷基-(C5-C12)-雜芳 基、（C0-C4)-亞烷基-(C3-C12)-雜環基、（c〇-c4)-亞烷基 -(C3-C12)-環烷基、一種雙環的（C8-C14)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 (Cs_Ci4)壞糸可帶有早-或多個以下取代基：鹵 素、（C]-C6)-烧基、（Ci-C3)-烧氧基、經基、（C〗-C6)-院基氮硫基、胺基、（C〗-C6)-院基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基、單-(CVC6)-烷基胺基-羰基、二-(c2-c8)-烧基胺基叛基、（C1-C6)-烧氧基幾基、（C!-C6)_烧基 羰基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、（crc6)-烷 基確酿基或胺基確酿基； Rl為氫、（CrC^o)-烷基、（Ci-Cio)-烷氧基、胺基、單 '((VCw)-烷基-胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基， 其中烷基可經下述取代基取代：鹵素、（Ci-C6)-烷 基、（CrCD-烷氧基、羥基、烷基氫硫基、 -77· 200911809 胺基、（CrC6)-烷基胺基、二-(c2-C12)-烷基胺基、 -(C6-Ci〇)-务基、-(C5-Ci2)-雜芳基、-(〇3·Ά2)-雜環 基或-(C3-C12)-環烧基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基各可選擇 地帶有單-或多個的以下取代基：鹵素、（crc6)-院基、（C1-C3)-院氧基、經基、（C1-C6)-统基氫 硫基、胺基、（C!-C6)-烧基胺基、二_(C2-Ci2)_ 烷基胺基； R2 為氫、（crc16)-烷基、（C0-C4)-亞烷基-(c6-c10)-芳基; R3為氫、（crc6)-烷基、（crc3)-烷氧基、羥基、（cvc6)_ 烷基氫硫基、胺基、（crc6)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基、氰基、（cvc6)-烷基羰基、鹵素、三氟甲 基、二鼠甲氧基、（Ci_C6)-烧基績酿基、胺基續酿基； A 為 0、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； η 各自獨立地為1或2; L 為一個鍵結、-C(=0)-、-C(=S)_、-C(=0)-N(R2)-、 _C(—0)-0-、-S(0)〇-2-、-S(0)〇-2_N(R2)-、一種單-或雙 環的環系，其中一或多個環成員可以是N(R3)、Ο、 S 或-C(=〇)-; Μ 為-C(=0)-N(R2)-、-N(R2)-C(=0)-、-S(0)〇-2-、 -S(0)〇.2-N(R2)- ' -N(R2)-S(0)〇-2-、-C(=0)-0-、 -78- 200911809 -0-C(=0)-； 以及其生理上相容的鹽類。 3.根據申請專利範圍第1或2項之具式I的化合物，其中 η 為1; 5 R 為氫、（Ci-c16)_烧基、（c「c5)-烷氧基、（crc5)-烷硫 基、（Crc5)-烷基胺基、二-(C2-C8)-烷基胺基、（CVC4)-亞烧基-(Cg-Cio)-方基、（CQ-C4)-亞烧基-(C5-C]2)-雜芳 基、（C〇-C4)-亞烷基-(C3-C12)-雜環基、（c〇-c4)-亞烷基 -(C3-Ci2)-環烷基、一種雙環的（c8-C14)環系， 10 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 (Cg-C!4)環糸可帶有單-或多-個以下取代基：鹵 素、（CVC6)-烷基、（C]-C3)-烷氧基、羥基、（CVC6)-烷基氫硫基、胺基、（CrC6)-烷基胺基、二-(c2-c12)-烷基胺基、單-(CrC6)-烷基胺基_羰基、二-(C2-C8)-15 烷基胺基羰基、（CrQ)-烷氧基羰基、烷基 羰基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、（crc6)-烷 基磺醯基或胺基磺醯基； R1 為（Ci-Cio)-烧基、（CrC1C))-烷氧基、胺基、單·(Ci-Cw)-院基胺基、二-(C2-C12)-院基胺基， 20 其中烷基可經下述取代基取代：鹵素、（crc6)-烷 基、（C「C3)-烧氧基、羥基、（Cl_c6)_烷基氫硫基、 胺基、（C】-C6)-烧基胺基、二_(c2-C12)-烧基胺基、 -(c6-c10)-芳基、-(C5-C12)·雜芳基、雜環 基或-(c3-c12)-環烷基， -79· 200911809 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基各可選擇 地帶有單-或多-個以下取代基：鹵素、（CVC6)_ 烷基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（Ci_c6)_烷基氫 硫基、胺基、（crc6)-烷基胺基、二_(C2_Ci2)_ 5 烷基胺基； R2 為氫、（CrC16)-烷基、（C〇-C4)-亞烧基_(c6-C1())-芳基; R3為氫、（CrC^)·烧基、（CrC3)-烧氧基、經基、（Cj—Q)-烧基氫硫基、胺基、（CrC6)-烧基胺基、二_(c2_c12)-院基胺基、氰基、（CVC6)-炫基-幾基、鹵素、三氟甲 0 基、二氟曱氧基、（Cl -C6)-烧基績酿基、胺基績醜基; A 為 Ο、S、N(R2)、C(R3)、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3)、N(R2); D 為 C(R3)、N(R2); 其中A、B或D成員中至少有一者必須為氮； 5 L 為一種鍵結、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=0)-N(R2)-、 ~C(=0)-0- ' -S(0)〇,2- ' -S(0)〇-2~N(R2)- ' ^種單-或雙 環的環系，其中一或多個環成員可為N(R3)、Ο、S 或-c(=o)-; Μ 為-C(=0)-N(R2)-、-N(R2)-C(=0)·、-S(O)0-2-、 0 -S(O)0-2-N(R2)-、-N(R2)-S(O)0-2-、-O-C(K))-; 以及其生理上相容的鹽類。 4·根據申請專利範圍第1至3項中一或多項之具式I的化合 物，其中 n 為1; 200911809 R為氫、（C]-C16)-烷基、（crc5)_烷氧基、（CrC5)_烷硫 基、（CrQ)-烷基胺基、二_(c2_C8)_烷基胺基、 亞烷基-((Vc^)·芳基、（c〇_C4)_亞烧基_(C5_Ci2)_雜芳 基、（c〇-c4)-亞烧基_(c3-c12)_雜環基、（Cg_C4)_亞烷基 5 _(C3_Cl2)-環烷基、一種雙環的（c8_c14)環系， 其中芳基、雜芳基、雜環基、環烷基或此雙環的 (Cs-Cu)環系可帶有單-或多_個以下取代基··鹵 素、（CrC6)-烷基、（C]-C3)-烷氧基、羥基、（CrC6)_ 烷基氫硫基、胺基、（(^-(:士烷基胺基、二_(c2-C12)-10 烷基胺基、單_(Ci-C6)-烷基胺基-羰基、二-(C2-C8)- 烷基胺基羰基、（q-Q)-烷氧基羰基、（Ci_C6)_烷基 羰基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、（Crc6)_烷 基磺醯基或胺基磺醯基； R1 為(CVCw)·燒基、（crCi〇)-烧氧基、胺基、單_(Cl-Cl〇)_ 15 烧基胺基、二_(C2_C12)-燒基胺基， 其中烷基可經下述基取代：鹵素、（Ci_C6)_烷基、 " (Cl-C3)-烧氧基、經基、（C]-C6)-烧基氫硫基、胺基、 (CrQ)-烷基胺基、二_(C2_Ci2)_烷基胺基、 -(c6-c10)-芳基、_(C5_Ci士雜芳基、_(c3_Ci2)_雜環 20 基或-(C3-C丨2)-環燒基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基各可選擇 地帶有單·或多-個以下取代基：鹵素、（crc6)-烧基、（CrC：3)-烷氧基、經基、（Ci_c6)_烷基氫 硫基、胺基、（CrC6)_烷基胺基、二-(c2-c12)- •81 - 200911809 院基胺基； R2 為氫、（cvCw)-烧基、（C〇_c4)_亞烷基_(c6_c1())-芳基; R3 為氫、（crc6)-院基、（crc3)_烷氧基、經基、（C]_C6)_ 烧基氫硫基、胺基、（CrC6)-烷基胺基、二_(C2-C12)-院基胺基、氰基、（CrC6)-烷基羰基、鹵素、三氟曱 基、三氟曱氧基、（cvq)-烷基磺醯基、胺基磺醯基; A 為 S、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3); D 為 N(R2); L 為一個鍵結、-C(=〇)_、_C卜s)-、-C(=0)_N(R2)-、 -C(=0)-0_、-S(O)0.2-、_S(〇；)〇_2-N(;R2)_、一種單_或雙 環的環系，其中一或多個環成員可為N(R3)、Ο、S 或-C(=0)-; M 為-C(=0)-N(R2)-、-N(R2)-C(=0)-、-S(O)0.2-、 -S(0)〇.2-N(R2)- > -N(R2)-S(0)〇_2- ' -〇-0(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 •根據申請專利範圍第1至4項中一或多項之具式J的化合 物，其中 n 為U ^為（C1_Ci6)-烧基、（CrC5)-烧氧基、（c〇-C4)-亞燒基 -(c6-c10)-芳基、一種雙環的（c8-Cu)環系， 其中芳基或此雙環的（C8_CM)環系可帶有單_或多_ 個以下取代基：齒素、（C]_C6)_烷基、（C1_C3)_烷氧 基、經基、（c]-C6)-烧基氫硫基、胺基、（c^c6) •82- 200911809 烧基胺基、二-(C2_Ci2)-烧基-胺基、單院 基胺基羰基、二-(C2-C8)-烷基胺基羰基、（Ci_c6)_ 烧氧基幾基、（Ci-C6)-燒基幾基、氰基、三氟曱基、 二氟甲氧基、（CrC6)-炫基續酿基或胺基續醒基； R1 為（Ci-Cio)-烧基、（Ci-Cu))-烧氧基、胺基、單-(CrC!。)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基胺基， 其中烷基可經下述取代基取代··鹵素、（Ci_C6)_烧 基、（C1-C3)-烷氧基、羥基、（CVC6)-烷基氫硫基、 胺基、（Ci-C6)-烧基胺基、二-(C2-C12)-烧基胺基、 -(C6-C10)-^r 基、-(Cs-Cu)-雜芳基、-(C3-C12)-雜環 基或-(C3-C12)-環烷基， 其中芳基、雜芳基、雜環基或環烷基可選擇地 帶有單-或多-個以下取代基：鹵素、（Q-C6)-烷 基、（CrC3)-烷氧基、羥基、（crC6)-烷基氫硫 基、胺基、（Ci-Q)-烷基胺基、二-(C2-C12)-烷基 胺基； R2 為氫、（cvc16)-烷基、（c〇-c4)-亞烷基-(C6-C10)-芳基； R3為氫、（CrC6)-烧基、（crc3)-燒氧基、經基、（CVQ)- 燒基氫硫基、胺基、（crc6)-烷基胺基、二-(C2-CI2)- 垸基胺基、氰基、（CVQ)-烷基-幾基、鹵素、三氟曱 基一氣甲乳基、（Ci_C6)-烧基績酿基、胺基續酿基； A 為 s、C(R3)=C(R3); B 為 C(R3); D 為 N"(R2); -83- 200911809 L 為一個鍵結、 Μ 為、-〇-C(=0)-; 以及其生理上相容的鹽類。 6. 根據申請專利範圍第丨至5項中一或多項之化合物， 5 為一種醫藥品使用。 7. 一種醫藥品’其係包含根據申請專利範圍第1至5項中 一或多項之化合物。 8. —種醫藥品’其係包含根據申請專利範圍第1至5項中 一或多項之化合物以及至少一種另外的活性成分。、 1〇 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥品，其中包含作為—種 另外之活性成分為’一或多種的抗糖尿病藥、活性降血 糖藥物（active hypoglycemic ingredients)、HMG-CoA 還原 酶抑制劑類、膽固醇吸收抑制劑類、PPAR gamma興奮劑 類、PPAR alpha 興奮劑類、ppAR alpha/garnma 興奮劑類、 15 PPAR delta興奮劑類、纖維酸類(fibrates)、MTP抑制劑 類、膽酸吸收抑制劑類、MTP抑制劑類、CETP抑制劑類、 聚合性膽酸吸收體、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑類、 抗氧化物類、脂蛋白解脂酶抑制劑類、ATP檸檬酸裂解 抑制劑類、鮫鯊浠合成酶抑制劑類、脂蛋白（a)拮抗劑類、 2〇 HM74A受體興奮劑類、解脂酶抑制劑類、胰島素、磺醯 基脲類、雙胍類（biguanides)、美格利耐得類 (meglitinides)、噻峻啶二酮類（thiaz〇lidinedi〇nes)、α_糖苷 酶(glucosidase)抑制劑類、作用beta細胞之ΑΤΡ_依賴的 鉀通道之活性成分、肝醣磷解酶抑制劑類、胰高血糖素 -84- 200911809 (glucagons)受體拮抗劑類、葡萄糖激酶(gluc〇kinase)的活 化劑類、糖質新生（gluconeogenesis)的抑制劑類、果糖_ 1,6-雙填酸酶的抑制劑類、葡萄糖運送蛋白質4(giucose transporter 4)的調控物、麩醯胺(glutamine):果糖_6_鱗酸醯 胺基轉移酶的抑制劑類、二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase) IV的抑制劑類、ii_beta-羥基類固醇脫氫酶I的抑制劑 類、蛋白酿胺酸磷酸酶(protein tyr〇sine ph〇sphatase) 1B 的抑制劑類、鈉-依賴的葡萄糖運送蛋白質（transp〇rter) j 或2的凋控物、GPR40的調控物、激素-敏感的解脂酶的 抑制劑類、乙酿基-CoA叛化酶的抑制劑類、磷紛_丙_酸 羧基激酶的抑制劑類、肝醣合成酶激酶_3 beta的抑制劑 類、蛋白質激酶C beta的抑制劑類、内皮素(endothelin)_A 受體拮抗劑類、IkappaB激酶的抑制劑類、糖皮質激素受 體(glucocorticoid receptor)的調節物、CART 興奮劑類、 NPY興奮劑類、MC4興奮劑類、食慾激素(orexin)興奮劑 類、H3興奮劑類、TNF興奮劑類、CRF興奮劑類、CRF BP拮抗劑類、尿皮質素(urocortin)興奮劑類、β3興奮劑 類、CBI受體拮抗劑類、MSH(黑細胞促素， melanocyte-stimulating hormone)興奮劑類、CCK 興奮劑 類、血清素回收抑制劑類、混合的血清素能的及腎上腺 能的化合物類、5HT興奮劑類、娃皮素(b〇mbesin)興奮劑 類、甘丙胺激素（galanin)拮抗劑類、生長激素類、生長激 素-釋放的化合物類、TRH興奮劑類、脫偶合蛋白質2或 3調控劑類、體瘦素(ieptin)興奮劑類、DA興奮劑類[布克 -85- 200911809 丁（br⑽⑽iptin)、多普雷辛（d〇prexin)]、解脂酶规粉酶 抑制劑類、PPAR調控劑類、RXR調控物類或興奮 劑類或安非他命(amphetamines)。 10.-種根據申請專利範圍第i至5項中一或多項之化合物 的用途，用於製造一種供治療糖尿病之醫藥品。 U. 一種根據申請專利範圍第1至5項中一或多:員之化合物 的用返，用於製造供降低脂質之醫藥品。 12·-種根射請專利範圍第i至5項中—或多項之化人物 的用途，用於製造供治療代謝徵候簇之醫藥品。 13·-種根據申請專利範圍第i至5項 多： 的用途，用於製造供治療胰島素抗性之醫藥口、。° 14:_=成圍第1至5項中-“ ^ 的用述用於衣造供治療肥胖之醫藥品。 丨5.-種根據申請專利範圍第…項二 15 20 的用途，用於製造供治療心血管疾病之醫藥品、。 16. 一種根據申請專利範圍第1至5項中-或多項之化人物 的用途，用於製造供治療CNS疾病之醫^項之化』 Π.-種根射請專·圍第！至5項中—或 的用途，用於製造供治療精神分裂症之醫率Λ 18. -種根據申請專利範圍第-了口 , , 王$項中一或多項之化合物 =品=用於製化供治療阿滋海默氏症(Aimer’s)之醫 19. -觀於製造包含_中料 多種化合物的醫藥品之方法，係包含;活= •86- 200911809 藥學上適當的載劑混合，並將此混合物作成適於供投與 之劑型。 200911809 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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