TW200911269A - Spirobenzoazepanes as vasopressin antagonists - Google Patents
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Description
200911269 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用作血昝斗蔽主， 苯并氮啐類螺雜環。更；定：4叉1劑之經取代之螺 合物及其醫藥組成物之方明提供製備該等化 組成物治療以血管升壓:=:使用該等化合物或醫藥 土京又體介導之症狀的方法。 【先前技術】 10 15 20 音為主要從腦下腺後葉分泌之九肽激素。激 ! = 受體副型完成其作用。血管升壓 素之功=包括收縮子宮、膀胱及平滑肌；刺 ^ ^ ^ 板是集，從細下腺剷葉釋放皮質促激 素及刺放月水再吸收。作為中枢神經系統（cns)内的神 經傳遞^技管升壓素可影響攻擊行為、性行為、壓力反 應、—社父仃為及記憶力。乂七受體介導血管升壓素之中柩 神經^統效應、收縮平滑肌及_糖原分解效應，但是 又體；丨V血ΐ升壓素之腦下腺前葉效應。據推測僅於 二臟中4現的ν~2 ^:體經由刺激腺普酸環化酶完成血管升 £素之抗利尿素作用（Liebseh, G等人之㈣丨.工㈣， 217, 101)。 興上血漿血管升壓素水平顯現於充血性心衰竭之病 4* 中 #刀 /八角色（卩.八.\^!1乙\¥161611,?1*0旦1\?113]：1113。〇1·
Chn. ^harmacol. 199〇, 7, 49)。當朝向治療充血性心衰竭 進灯日τ ’非狀血管升壓素V-2 f體括抗劑在患有充血性心 5 200911269 哀竭之有思識的狗中誘發低渗透壓利水作用及降低周邊阻 抗（H. Ogawa，J. Med· Chem. 1996, 39, 3547)。在某些病 理狀態中，血漿血管升壓素水平可就得到的滲透壓而不^ 地上升，從而導致腎積水症及低鈉血症。盥水腫性 二 5硬化、充錄心衰竭及腎衰竭)有關聯之丄== 不當的抗利尿激素分泌症候群（SIADH)。以血管升壓素 V-2拮抗劑治療以SIADH危及之大鼠會矯正彼等出現的低 鈉血症（G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19)。部分 由於血管升壓素在其V-i受體上於血管分布中的收縮作 10 用’使血管升壓素V-1拮抗劑減低血壓，亦成為高血壓的 潛放治療。已知的血管升壓素受體拮抗劑誘發 YM-087(Yamanouchi)、VPA-985、WAY-140288 與 CL-385004(American Home Products) > SR-121463(Sanofi-Synthelabo)及 〇pC 31260、〇PC 41〇61 與 〇pc 21268 15 (Otsuka)。 因此’血管升壓素受體拮抗劑有用於治療如水腫、局 , 部缺血、内耳病症、高血壓、充血性心衰竭、心臟功能不 全、低鈉血症、冠狀動脈血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬 化、腎血管痙攣、腎衰竭、多囊性腎疾病、糖尿病腎病變、 20 腦水腫與局部缺血、中風、血栓症及積水症。額外的症狀 可包括腎病症候群、中樞神經系統傷害、痛經、攻擊症、 焦慮症及強迫症。
美國專利申請案20040266752及PCT發表案WO 〇5/03 7 79 5敘述作為血管升壓素受體拮抗劑之經取代之螺 6 200911269 雜％，並將其完整及就所有目的併入本文以供參考。 【發明内容】 本發明關於一種式(I)化合物或其形式：
其中U、V、W及環A如本文所定義，其係用作血管升壓 素受體拮抗劑。 t發明化合物為血管升壓素受體拮抗劑，其有用治療 乂血苔升壓素受體介導之症狀，如，但不限於水腫、局部 缺血、内耳病症、高血壓、充血性心衰竭、心臟功能不全、 低鈉血症、冠狀動脈血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬化、 月血官痙攣、腎衰竭、多囊性腎疾病、糖尿病腎病變、腦 水腫與局部缺血、中風、血栓症、積水症、攻擊症、強迫 症、痛經、腎病症候群、焦慮症及中柩神經傷害。 本發明亦包括一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受 之載劑及任何上述之式⑴化合物，以及藉由混合一或多種 式⑴化合物與醫藥上可接受之載劑而製得之醫藥組成物。 本發明亦以一種製造醫藥組成物之方法為特色，該方 200911269 法包含混合任何上述之化合物與醫藥上可接受之載劑。 本發明進一步提供使用本發明化合物或組成物之方 法。例如，本發明的一個具體實例為一種治療在需要其之 病患中與血管升壓素受體活性有關聯之症狀的方法，其包 5 含以有效量之任何所揭示之化合物或所揭示之醫藥組成物 投予受藥者。 本發明的其他具體實例及特色被揭示於下列的詳細敘 述、實施例及所附之申請專利範圍中。 10 本發明的詳細敛述 本發明關於一種式(I)化合物：
U
或其形式，其中： 環A係選自由下式之環Ria、環Rib、環R!c、環Rid、環 15 Rp、環 I^f、環 I^g、環 Rih、環 Rii、環 R2a、環 R2b、 環R2c、環R2d、環R2e、環R2f、環R2g、環R2h及環 R2i所組成的群組： 8 200911269
F^a Rib R1C
hd Rie
R-ig Rih Rii
R2a R2b R2c
R2g R2h，及 R2i; U 為苯基-羰基-胺基、聯苯基-羰基-胺基、雜環基或雜芳 基， … 其中雜環基及雜芳基分別視需要被Cl_4烷基取代，及其 每一個苯基視需要被卜2或3個獨立選自& Cm炫氧基、齒素、經基、絲、胺基、 5 200911269 二Cw烷胺基之取代基取代； V 為CH或N ; W 為氫或Ci_3烷氧基；
Rl為胺基、Ci_4烧胺基、二Ci_4烧胺基、輕胺基、胺基 5 -Ci_4烧基-幾基-胺基、Ci_4烧胺基_Ci_4炫基-獄基-胺 基、二Ci_4烧胺基_Ci_4烧基-綠基-胺基、胺基-續酸胺 基、Ci_4烧基亞胺基、Ci_4烧氧基-亞胺基、經基-亞 胺基、胺基-亞胺基、C1 _4烧胺基-亞胺基、二C1 _4烧胺 基-亞胺基、胺基_ C1 _4炫氧!基-亞胺基、C1 _4炫胺基-C1 _4 10 燒乳基-亞胺基、二Ci_4烧胺基_Ci_4烧氧基-亞胺基、 雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳基-羰基-胺基-亞 胺基，其中每一個雜芳基視需要被Cw烷基取代；及 為侧氧基、胺基、C1 _4烧胺基、二C1 _4烧胺基、輕胺 基、胺基-C1 _4烧基、C1 _4烧胺基_ C1 _4烧基、二C1 _4烧 15 胺基-Ci_4烧基、胺基_Ci_4烧胺基、Ci_4烧胺基-Ci_4烧 胺基、二C!_4烧胺基_Ci_4烧胺基、胺基-續酿胺基、胺 基-續酿胺基-祿基、C!_4烧胺基-續酿胺基-樣基、二Ci_4 烧胺基-續酸胺基-叛基、Ci _4烧乳基-缓基-亞曱基、缓 基-亞曱基、胺基-幾基-亞曱基、Ci_4统胺基-裁基-亞甲 20 基、二Ci_4烧胺基_幾基-亞曱基、輕基_Ci_4烧胺基-幾 基亞甲基、胺基-Ci胃4烧胺基_綠基亞曱基、Ci_4烧胺 基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、二Cw烷胺基-Cw烷胺 基-羰基-亞曱基、雜環基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、 Cl_4烧基-亞胺基、Cl_4烧氧基亞胺基、輕基_亞胺基、 10 200911269 缓基-Ci_4烧氧基_亞胺基、胺基_亞胺基、Ci_4烧胺基-亞胺基、二Cw烷胺基-亞胺基、芳氧基-亞胺基、雜 環基或雜芳基，其中雜環基及雜芳基分別視需要被 Cw烧基取代。 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 物： 10 15 環A係選自由環R!a、環Rib、環Re、環Rid、環Rie、 環 R^f、環 Rig、環 Rih、環 Rj、環 R2a、環 R2b、環 R2c、環 R2d、環 R2e、環 R2f、環 R2g、環 R2h 及環 所組成的群組. U 為苯基-缓基-胺基、聯苯基-綠基·胺基、°比ϋ各α定基或11比 唑基，其中吡唑基視需要被Cw烷基取代，及其中每 一個苯基視需要被1、2或3個獨立選自Cw烷基、 Cl _4燒氧基、Λ素、輕基、叛基、胺基、Cl _4烧胺基或 二 Ci_4 烷胺基之取代基取代； V 為CH或N ; W 為氫或C!_3烷氧基；
Rl為胺基、Ci_4烧胺基、二Ci_4炫胺基、輕胺基、胺基 -C^烷基-羰基-胺基、Cw烷胺基-CV4烷基-羰基-胺 基、二Ci_4烧胺基_Ci_4院基-数基-胺基、胺基-續酸胺 基、Ci_4烧基亞胺基、Ci_4烧氧基_亞胺基、輕基•亞 胺基、胺基-亞胺基、C1 _4炫胺基-亞胺基、二C1 _4烧胺 基-亞胺基、胺基-Ci胃4烧氧基_亞胺基、Ci_4炫胺基_Ci_4 烧乳基-亞胺基、二Ci_4烧胺基-Ci-4燒乳基_亞胺基、 11 20 200911269 1H-咪唑基、吡啶基-胺基-亞胺基或吡啶基-羰基-胺基- 亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被Cw烷基取代；及 R2為側氧基、胺基、Cm烷胺基、二Ci_4烷胺基、羥胺 基、胺基-Ci_4烷基、Cm烷胺基-Cw烷基、二Cw烷 胺基-Cm烧基、胺基-Ci_4烧胺基、Ci_4炫胺基-Ci_4炫 胺基、二Cm烷胺基-Cm烷胺基、胺基-磺醯胺基、胺 基-磺醯胺基-羰基、(^_4烷胺基-磺醯胺基-羰基、二 烷胺基-磺醯胺基-羰基、Cm烷氧基_羰基-亞曱基、羧 基-亞曱基、胺基-羰基-亞甲基、(^_4烷胺基-羰基_亞曱 基、一 Cm烧胺基-缓基-亞甲基、經基燒胺基_幾 基-亞甲基、胺基-CM烷胺基-羰基_亞曱基、烷胺 基-Cm烷胺基-羰基-亞曱基、二烷胺基烷胺 基-羰基-亞甲基、嗎啉基-Cm烷胺基-羰基_亞甲基、
Cm烷基-亞胺基、烷氧基_亞胺基、羥基_亞胺基、 羧基-Cm烷氧基-亞胺基、胺基_亞胺基、烷胺 亞胺基、二Cm烷胺基_亞胺基、芳氧基_亞胺基、吡 咯啶基、哌畊基、4,5-二氫-1H-咪唑基、嗎啉基:四: 基或1H-咪唑基，其中哌畊基及雜芳基分別
Ci_4烷基取代。 而要被 式⑴化合物或其形式的實例為其中各基團如 物： < 化合 環A係選自由環Ria、環Rid、環R〗e、環、環 環、環R#及環R2h所組成的群組： 玟!g U為苯基_羰基-胺基、聯苯基-羰基-胺基、雜環其* 衣丞或雜芳 12 200911269 基，其中雜芳基視需要被cv4烷基取代，及其中每一 個苯基視需要被1或2個獨立選自Ci_4烷基或鹵素之 取代基取代； V 為CH或N ; 5 W 為氫或烷氧基；
Rl 為胺基、二Ci_4燒胺基、輕胺基、胺基-Ci_4烧基-幾_基 -胺基、胺基-績酿胺基、Ci_4烧氧基'亞胺基、無基·亞 胺基、胺基-亞胺基、二Ci_4烧胺基_亞胺基、胺基_Ci_4 烷氧基-亞胺基、雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳 1〇 基-羰基-胺基-亞胺基，其中每一個雜芳基視需要被 C1 _4烧基取代；及 Κ·2 為侧氧基、胺基、二C1 _4烧胺基、輕胺基、二C1 _4烧 胺基-Ci_4炫•胺基、胺基-續驢胺基、胺基-續酿胺基-裁 基、二Ci_4烧胺基_績酿胺基-幾基、Ci_4烧氧基-叛基-15 亞曱基、羧基-亞曱基、胺基-羰基-亞曱基、Cw烷胺 基-據基-亞曱基、輕基-Ci_4烧胺基-拔基-亞曱基、二 Cw烷胺基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、雜環基-Cw烷 胺基-幾基-亞曱基、Ci_4烧氧基-亞胺基、經基-亞胺 基、缓基-Ci_4院氧基-亞胺基、二Ci_4燒胺基亞胺基、 20 雜環基或雜芳基，其中雜環基視需要被Cw烷基取代。 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 物： 環A係選自由環Ria、環Rl(i、環Rie、環RJ、環Rlg、 R2b、環R2e及環R2h所組成的群組： 13 200911269 U為苯基_羰基~胺基、聯苯基-羰基-胺基、他咯啶基或吡 j基丄其中吡唑基視需要被C〗·4烷基取代，及其中每 個苯基視需要被1或2個獨立選自Ci_4烷基或鹵素 5 10 15 20 之取代基取代； ’、 V ^ 為CH或N ; W ^ ^ R 馬氣或烷氧基； 為I安基、二Cm烷胺基、羥胺基、胺基_Ci_4烷基_羰基 、，基、胺基-磺醯胺基、Cm烷氧基_亞胺基、羥基_ = 知基、胺基-亞胺基、二（^_4烷胺基_亞胺基、胺基_Ci 4 烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、吡啶基_胺基_亞胺基或 吡啶基-羰基-胺基-亞胺基，其中1^咪唑基視需要被 R 燒基取代；及 2為側氧基、胺基、二Ck·4烧胺基、經胺基、二C14烧 知基-Cw烧胺基、胺基-續龜胺基、胺基_續醯胺基-獄 基、二Cm烷胺基-磺醯胺基•羰基、Cw烷氧基_羰基_ 亞曱基、羧·基-亞曱基、胺基_幾基亞曱基、Cl4烧胺 基、幾基-亞曱基、經基-C!—4烧胺基《幾基_亞甲基、二 烷胺基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、嗎琳基_Ci 4烧 私基-幾基-亞甲基、Cl-4烧氧基-亞胺基、經基-亞胺 基、缓基-Cm炫氧基-亞胺基、一 Ch烧胺基_亞胺基、 览冬咬基、哌畊基、4,5-二氳-1H-咪唑基、嗎啉基、四 嗅基或1H-咪唾基，其中娘命基視需要被Cl4烷基取 代。 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 200911269 物： 環A係選自由環Ria、環Rid、環Rie、環RJ、環Rlg、 環R2b、環R2e及環R2h所組成的群組： U 為苯基-幾_基-胺基、聯苯基-幾基·胺基、雜環基或雜芳 基，其中雜芳基視需要被Q_4烷基取代，及其中每一 個苯基視需要被1或2個獨立選自Ci_4烷基或鹵素之 取代基取代； V 為CH或N ; W 為氫或Cu烷氧基； 10 15
Rl為胺基、二Ci_4烧胺基、海胺基、胺基-Ci_4炫*基-幾·基 -胺基、胺基-續酿胺基、C!_4炫氧基-亞胺基、輕基-亞 胺基、胺基-亞胺基、二Ci_4烧胺基-亞胺基、胺基_Ci_4 烷氧基-亞胺基、雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳 基-羰基-胺基-亞胺基，其中每一個雜芳基視需要被 Cw烷基取代；及 R2 為二Ci_4烧胺基、二Ci.4烧胺基_Ci_4烧胺基、胺基-石黃酿胺基、胺基-續隨胺基-裁基、二C!_4烧胺基_確酉& 胺基-羰基、Cw烷氧基-羰基-亞曱基、羧基-亞甲基、 胺基-羰基亞曱基、Cw烷胺基-羰基·亞曱基、羥基-Cw 烷胺基-羰基-亞曱基、二Cw烷胺基-Cw烷胺基-羰基 -亞曱基、雜環基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、Cw烷氧 基-亞胺基、麵·基-亞胺基、叛基-Cl_4烧氧基-亞胺基、 二Cw烷胺基-亞胺基、雜環基或雜芳基。 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 15 20 200911269 物： 環A係選自由環Ria、環Rid、環Rie、環Rif、環Rlg、 R2b、環R2e及環R2I1所組成的群組： U 為苯基-域基-胺基、聯苯基-域基胺基、σ比嘻α定基或ϋ比 唑基，其中吡唑基視需要被Cw烷基取代，及其中每 一個苯基視需要被1或2個獨立選自Cw烷基或鹵素 之取代基取代； V 為CH或N ; W 為氫或Cu烷氧基； 10 15
Ri為胺基、二C1 _4烧胺基、每胺基、胺基1 _4烧基-裁基 -胺基、胺基-續酿胺基、Ci_4烧乳基-亞胺基、經基-亞 胺基、胺基-亞胺基、二C1 _4烧胺基-亞胺基、胺基-C1 _4 烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、吡啶基-胺基-亞胺基或 吡啶基-羰基-胺基-亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被 Cl-4 烷基取代；及 R_2為二C1 _4炫*胺基、二C1 _4烧胺基-C1 _4烧胺基、胺基-石黃驢胺基、胺基-續酿胺基-幾基、二Ci_4烧胺基_/δ黃酿 胺基-羰基、C!_4烷氧基-羰基-亞曱基、羧基-亞曱基、 胺基-羰基-亞曱基、Cw烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw 烷胺基-羰基-亞曱基、二CV4烷胺基-Cw烷胺基-羰基 -亞曱基、嗎啉基-Cw烷胺基-羰基-亞甲基、CV4烷氧 基-亞胺基、輕基-亞胺基、缓基-Ci_4烧氧基-亞胺基、 二Cw烷胺基-亞胺基、4,5-二氫-1H-咪唑基、嗎啉基、 四°坐基或1 Η-ϋ米α坐基。 16 20 200911269 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 物： 環A係選自由環R0、環Rid、環Rie、環Rig、環R2b、 環R2e及環R2I1所組成的群組： 5 10 15 U 為苯基-羰基-胺基或聯苯基-羰基-胺基，其中每一個苯 基視需要被1或2個獨立選自Cw烷基或鹵素之取代 基取代； V 為CH或N ; W 為氫或<^_3烷氧基；
Rl為胺基、二Ci_4烧胺基、無胺基、胺基-Ci_4烧基幾基 -胺基、胺基-續酿胺基、Ci_4烧氧基-亞胺基、無基-亞 胺基、胺基-亞胺基、二C1 _4烧胺基-亞胺基、胺基_ C1 _4 烷氧基-亞胺基、雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳 基-羰基-胺基-亞胺基，其中每一個雜芳基視需要被 C1 _4烧基取代；及 R2 為胺基_續驢胺基、胺基_續酿胺基"幾·基、Ci_4烧氧基_ 羰基-亞曱基、羧基-亞曱基、胺基-羰基-亞甲基、Cw 烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、 羥基-亞胺基或雜芳基。 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 物： 環A係選自由環Ria、環Rid、環R#、環Rlg、環R2b、 環R2e及環R2I1所組成的群組： U 為苯基-羰基-胺基或聯苯基-羰基-胺基，其中每一個苯 17 20 200911269 基視需要被1或2個獨立選自Cl _4烧基或鹵素之取代 基取代； V 為CH或N ; W 為氫或Cw烷氧基； 5 Ri為胺基、二Ci_4烧胺基、海胺基、胺基-Ci_4炫基-叛基 -胺基、胺基-續隨胺基、Ci_4烧氧基_亞胺基、經基_亞 胺基、胺基-亞胺基、二Ci_4烧胺基亞胺基、胺基_Ci_4 烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、吼啶基-胺基-亞胺基或 吡啶基-羰基-胺基-亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被 10 Ci_4炫基取代；及 R2 為胺基_續酸胺基、胺基_續酿胺基_域基、Ci_4烧氧基_ 羰基-亞曱基、羧基-亞甲基、胺基-羰基-亞曱基、Cw 烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw烷胺基-羰基-亞甲基、 經基-亞甲基、四σ坐基或ΙΗ-口米唾基。 15 式(I)化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化合 物： V 環Α係選自由環Rj、環R#及環Rig所組成的群組： U 為苯基-羰基-胺基，其中苯基視需要被1或2個鹵素 取代基取代； 20 V 為 CH ; W 為氫；及 R!為Ci_4烧氧基·亞胺基、輕基-亞胺基、胺基亞胺基、 二Ci_4烧胺基-亞胺基、胺基-Ci_4烧氧基-亞胺基、雜 芳基或雜芳基-胺基-亞胺基，其中每一個雜芳基視需 18 200911269 要被C1 _4烧基取代。 式⑴化合物或其形式的實例為其中各基團如下之化A 物： 5 環A係選自由環RlCi、環Rie及環Rig所組成的群組： 5 U為苯基-羰基-胺基，其中苯基視需要被丨或2個_ 取代基取代； V 為 CH ; W 為氫；及 10 R]為Cm烷氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、 二Cm烷胺基-亞胺基、胺基_Ci 4烷氧基_亞胺基、J贫、 咪唑基或吼啶基-胺基_亞胺基，其中1H_咪唑基視需 被Ci_4院基取代。 龙 式⑴化合物或其形式的實例為其中環A係選自由 15 ^、環、環Rie、環Rif、環&、環R2b、環心及 % 所組成的群組之化合物。 式^(1)化合物或其形式的實例為其中環A係選自由環
ia裱Rld 5衣Rie、環Rig、環R2b、環R2e及環R2h所 組成的群組之化合物。 T 20 式=1)化合物或其形式的實例為其中環A係選自由環 ld、壤Rie及環Rig所組成的群組之化合物。 其或其形式的實例為其中11為苯基-幾基-胺 ^要二7其基猶、雜環基或雜芳基’其中雜芳基視 而要被c心絲代，及其巾每—個苯基視需要被}或2 個獨立選自Cl禮基—素之取代絲代之化合物。 19 200911269 式(i)化合物或其形式的實例為其中u為苯基-羰基_胺 基、聯苯基-幾基-胺基、D比洛咬基或咐1哇基，其中„比唾基 視需要被Cm燒基取代，及其中每一個苯基視需要被1或 2個獨立選自c!-4烷基或鹵素之取代基取代之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中U為苯基-羰基-胺 基或聯苯基-幾基-胺基，及其中每一個苯基視需要被1或2 個獨立選自CK4烷基或鹵素之取代基取代之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中U為苯基-羰基-胺 基’及其中苯基被1或2個鹵素取代基取代之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中V為CH之化合 物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中W為氫之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中Ri為胺基、二Cl_4 燒月女基、每胺基、胺基_(^_4烧基-幾基-胺基、胺基-續隨胺 基、Cm烷氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二 Cl-4纟元胺基-亞胺基、胺基_Ci_4烧氧基-亞胺基、雜芳基、 雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳基-羰基-胺基-亞胺基，其中每 —個雜芳基視需要被Cm烷基取代之化合物。 式⑴化合物或其形式的實例為其中Rl為胺基、二Ci_4 燒胺基、羥胺基、胺基-Ci_4烷基-羰基-胺基、胺基-磺醯胺 基、Cm烷氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二 ci-4烷胺基-亞胺基、胺基-Cm烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、 吧啶基-胺基-亞胺基或吡啶基-羰基-胺基-亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被(^_4烷基取代之化合物。 20 200911269 式(I)化合物或其形式的實例為其中化為Cw烷氧基-亞胺基、輕基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Ci_4炫*胺基-亞胺 基、胺基-Cw烷氧基-亞胺基、雜芳基或雜芳基-胺基-亞胺 基，其中每一個雜芳基視需要被C1_4烷基取代之化合物。 5 式(I)化合物或其形式的實例為其中Ri為Ci_4烷氧基- 亞胺基、輕基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Ci_4烧胺基-亞胺 基、胺基-Cw烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基或吡啶基-胺基-亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被Cw烷基取代之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中R2為侧氧基、胺 10 基、二Ci_4烧胺基、輕胺基、二Ci_4炫》胺基-Ci_4烧胺基、 胺基•續酸胺基、胺基-確酸胺基-幾基、二Ci_4烧胺基-續酿 胺基-幾基、Ci_4炫氧基_幾基-亞甲基、缓基_亞曱基、胺基 -羰基-亞曱基、Cw烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw烷胺基 -羰基-亞曱基、二CN4烷胺基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、雜 15 壞基-(^1_4烧胺基-幾基亞曱基、Ci_4炫氧基'亞胺基、輕基_ 亞胺基、叛基-Cl _4烧乳基_亞胺基、二Cl _4娱'胺基'亞胺基、 雜環基或雜芳基，其中雜環基視需要被烷基取代之化 合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中R2為侧氧基、胺 20 基、二C!_4炫*胺基、經胺基、二Ci_4炫胺基-Ci_4烧胺基、 胺基-續癒胺基、胺基-項酿胺基-綠基、二Ci_4烧胺基-續酸 胺基-域基、Ci_4烧氧基_幾基亞曱基、缓基_亞曱基、胺基 -羰基-亞曱基、Ci_4烷胺基-羰基-亞甲基、羥基-Cw烷胺基 -羰基-亞曱基、二Cw烷胺基-Cm烷胺基-羰基-亞曱基、嗎 21 200911269 啉基-Cm烷胺基-羰基-亞曱基、Cl_4烷氧基_亞胺基、羥基_ 亞胺基、羧基-Cm烷氧基-亞胺基、二cM烷胺基-亞胺基、 。比洛咬基、哌畊基、4,5-二氫-1H-咪唑基、嗎啉基、四唑基 或1H-咪唑基，其中哌畊基視需要被4烷基取代之化合 5 物。 式⑴化合物或其形式的實例為其中&為二Ci 4烷胺 基、二烷胺基-Ci_4烷胺基、胺基-磺醯胺基、胺基_磺 醯胺基-羰基、二Cm烷胺基-磺醯胺基_羰基、Ci_4烷氧基_ 羰基-亞曱基、羧基-亞曱基、胺基-羰基_亞曱基、Ci4烷胺 基-羰基-亞甲基、羥基-Cw烷胺基_羰基—亞甲基、二Ci 4 烷胺基-C!—4烷胺基-羰基-亞曱基、雜環基_Ci4烷胺基_羰基 -亞曱基、Cw烷氧基-亞胺基、羥基_亞胺基、羧基_Ci4烷 氧基-亞胺基、二Cm烷胺基_亞胺基、雜環基或雜芳基之 化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中R2為二Ci4烷胺 基、二Cm烷胺基-Cw烷胺基、胺基_磺醯胺基、胺基_磺 fe胺基-羰基、二cM烷胺基_磺醯胺基_羰基、4烷氧基、 羰基-亞曱基、羧基-亞甲基、胺基-羰基_亞曱基、Cm烷胺 基-羰基-亞甲基、羥基-C14烷胺基_羰基_亞曱基、二Ci 4 烷胺基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、嗎啉基_Ci4烷胺基_羰基 -亞甲基、Cw烷氧基-亞胺基、羥基_亞胺基、羧基4烷 氧基-亞胺基、一 Cw燒胺基_亞胺基、4,5_二氫-1H_咪唑基、 嗎琳基、四嗤基或1H-咪唾基之化合物。 式(I)化合物或其形式的實例為其中R2為胺基_磺醯胺 22 200911269 基、胺基_續酸胺基-纟炭基、Ci_4烧乳基-被基-亞曱基、叛基 -亞曱基、胺基-羰基-亞甲基、C!_4烷胺基-羰基-亞曱基、羥 基-Cw烷胺基-羰基-亞甲基、羥基-亞胺基或雜芳基之化合 物。 5 式⑴化合物或其形式的實例為其中R2為胺基-磺醯胺 基、胺基-磺醯胺基•羰基、CU4烷氧基-羰基-亞甲基、羧基 -亞甲基、胺基-羰基-亞甲基、CU4烷胺基-羰基-亞曱基、羥 基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-亞胺基、四唑基或1H-13米σ坐基之化合物。 10 式⑴化合物的實例包括選自由下列所組成的群組之化 合物：
23 200911269
化合物7
N 化合物11 化合物8
化合物9
化合物13 化合物10
化合物14 化合物15 化合物16 24 200911269
〇Me 化合物17
ΝΜβ2
〇Me 化合物21 化合物22 化合物23 化合物24 25 200911269
化合物27 化合物28 化合物25 化合物26
ΝΜΘ2 OH 化合物29 化合物30 化合物31 化合物32 26 200911269
〇 NMe2 化合物36 化合物33 化合物34 化合物35
化合物40 化合物37 化合物38 化合物39
Ο
ό 化合物41 化合物42 化合物43 化合物44 27 200911269
Me
化合物46
化合物47
化合物50 化合物51
化合物49
28 200911269 式⑴之代表性化合物或其形式包括選自由下列所組成 的群組之化合物： 化合物名稱____ 1 2_胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-敦苯基幾基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊院-1，4’-苯并[b]氮泮]， 2 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-曱氧基亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 3 N-[4_(2_氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-二甲胺基亞胺基_ 螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 4 N-[4-(2-乳-5-氣苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-4(:°定-3-基獄基胺 基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 5 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮泮]， 6 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-二曱胺基-螺[環 戊炫rl，4’-苯并[b]氮啐]， 7 (R)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮哔]， 8 2-胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基数基)胺基-苯基幾基]-虫累 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮泮]， 9 N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氣苯基叛基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 10 N-[6-(2-氯-5-亂苯基数基)胺基-°比°定-3-基獄基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮畔]， 11 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_3_四 唑-5-基-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮啐]， 12 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(4,5-二氫-1H-^ °坐-2-基)-螺[環戍-2-稀-1,4’-笨并[b]氮 畔]’ 13 ⑻-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基） 胺基-苯基羰基]-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮泮]， 14 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(1Η-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮啐] 29 200911269 化合物名稱_ ~~15~~~^>Ν-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基] 亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮_]， 16 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-羧 基亞甲基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， Π (lR)-3-胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-敗苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-螺[環戊烷_1，4’-苯并[b]氮啐]， 18 (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-嗎 啉-4-基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 19 (lR)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺 基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮半]， 20 (lR)-N-[3-曱氧基_4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-二 甲胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮年]， 21 (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-二甲胺基-乙基)胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 22 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-甲 氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 23 (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(4-甲基-痕呼-1-基)-螺[環戊烧-1，4，-苯并[b]氮啐]， 24 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-羧 基甲氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 25 (1r)_N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-敦苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(1Η-吡咯啶小基)_螺[環戊烷_丨，4，-苯并[的氮^半]， 26 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-甲 氧基羰基亞甲基-螺[環戊烷_1,4，_苯并[b]氮啐]， 27 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2,氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3_二 曱胺基亞胺基-螺[環戊烷_1，4，-苯并[b]氮啐]， 28 ⑻_N_[3_曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-嗎琳-4-基-乙基)胺基幾基亞曱基_螺[環戊n,4，_苯并[b]氮 啐]， 29 (R)_N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氣苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-經乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊院-1,4，-苯并[b]氮泮;|， 30 (r)_N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3_曱 30 200911269 化合物名稱 胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 31 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2_氯_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3-(2-二甲胺基-乙基)胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮 啐]， 32 ⑻-3-胺基羰基亞曱基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯_5-氟苯基羰基)胺 基-苯基裁基]-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮啤]， 33 2-胺基磺醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-敦笨基羰基)胺基-苯 基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 34 (lR，3S)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-笨并[b]氮泮]， 35 (lR，3R)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮年]， 36 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-[(二 甲胺基磺醯基)胺基羰基]-螺[環戊-2-烯-1，4，-苯并[b]氮啐]， 37 Ν-[4·(聯苯-2_基羰基)胺基-笨基羰基]_2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮哔]， 38 2-胺基亞胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊 烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 39 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， 40 2-(胺甲基羰基)胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮畔]， 41 N-[4-(3-|l苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(2-胺基-乙氧基)亞胺 基-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮哔]， 42 N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺 基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 43 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-。比啶-2-基胺基亞 胺基-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮啐]， 44 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-笨基羰基]-2-經亞胺基-螺[環 戊烷-1,4’-苯并[b]氮哗]， 45 (S)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮。半]， 31 200911269 化合物 46 N'[4-吡咯啶小基苯基羰基)-2-羥亞胺基-螺[環戊烷-1，4，-苯并 [b]氮啐]， 47 队[4-(3-曱基-lH-nb唑-1-基)-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 '1，4’_苯并[b]氮啐]， 48 N_[4-(2-甲基-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮哔]， 49 N-[4-(2-甲基苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 _1，4’-苯并[b]氮啐]， 50 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環 戊烷-1，4’-苯并[b]氮_]， 51 N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮畔]， 52 (R)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊_1 2 3 4 5·稀-1,4’-苯并[b]氮啐]，及 53 (R)-N-[3-甲氧基-4-(3-氯_6 7_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-側 氧基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]。 式(I)之代表性化合物或其形式包括選自由下列所組成 的群組之化合物： 32 1 化合物 j稱 2 2~胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 3 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-甲氧基亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啤]， 4 N-[4-(2-氯-5-敦苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-二甲胺基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 5 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-»比啶-3-基羰基胺 基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啤;|， 6 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(1-甲基-1H-咪唑 -2-基)-螺[環戊-2-婦-1,4’-苯并[b]氮啐]， 7 N-[4-(2-氯-5-|l苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-二甲胺基-螺[環 戊烷-M’-苯并Μ氮_]， 200911269 化合物名稱___ 7 (R)-N_[4-(2-氯-5-氣苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 8 2-胺基善[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷苯并[b]氮啐]， 9 N_[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 10 N-[6-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基比啶-3-基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮泮]， 11 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-四 嗤-5-基-螺[ϊ哀戍-2-細-1，4，-苯弁[b]氣畔·]， 12 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(4,5-二氫-1H-。米唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮 啐]， 13 (R)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊_2-烯-1，4’-苯并[b]氮啐]， 14 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(1Η-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮啐] 15 (R)-N-[3-甲氧基·4-(2-氯-:5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_3_經 亞胺基-螺[環戊烷-I,4’-苯并[b]氮伴]， 16 ⑻-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_3_缓 基亞曱基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 18 (lR)-N-[3-曱乳基-4-(2-氯-5-敦苯基幾基)胺基-苯基数基]_3_嗎 啉-4-基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[別氮年]， 19 (lR)-3-胺基續醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺 基-苯基幾基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮畔]， 20 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_3_二 曱胺基-螺[環戊烷-I,4’-苯并[b]氮啐]， 21 (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基獄基]_3-(2-二甲胺基-乙基)胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 22 (R)-N-[3_曱氧基-4-(2_氣_5-It苯基数基)胺基-苯基幾基]-3-曱 氧基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， (^1)-]^-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-|^苯基幾基)胺基-苯基幾基]-3-叛 33 24 200911269 化合物名稱_ 基曱氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 26 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-1苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-甲 氧基羰基亞甲基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮泮]， 27 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-二 甲胺基亞胺基-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮。半]， 28 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷_1,4，_苯并[b]氮 啐]， 29 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-羥乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， 30 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-甲 胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮泮]， 31 (R)-N_[3-甲氧基-4_(2-氣_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-二曱胺基-乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮 啐]， 32 (R)-3-胺基羰基亞曱基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺 基-苯基羰基]-螺[環戊烧-1，4，-苯并〇]氮_]， 33 2-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯 基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 34 (lR，3S)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮啐]， 35 (lR,3R)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮泮]， 36 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-[(二 甲胺基磺醯基)胺基羰基]-螺[環戊-2-烯-1，4’-苯并[b]氮啐]， 37 N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮啐]， 38 2-胺基亞胺基-N-[4-(聯苯-2_基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊 烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 39 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烧-1,4，-苯并[b]氮啐]， 2-(胺曱基幾基)胺基-N-[4_(聯苯·2_基幾基)胺基-苯基幾基]-螺 34 40 200911269 化合物名稱 [^烷-1，4’_ 苯并[1)]ϋ ~ ~~ 41 Ν-[Η5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(2-胺基-乙氧基)亞胺 基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮啐]， 42 N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基·苯基羰基]_2-羥亞胺 基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮哔]， 43 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2-吡啶_2_基胺基亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 44 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺[環 戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 45 ⑻-N-[4-(2-氯-5-氣苯基裁基)胺基-苯基幾基]_2_經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 46 N_[4_吡咯啶-1-基苯基羰基)冬羥亞胺基-螺[環戊烧-1,4，-苯并 [b]氮啐]， 47 N-[4-(3-甲基-1H-吡嗤-1-基)-苯基羰基]冬羥亞胺基-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮泮]， 48 N-[4-(2-甲基-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 49 N-[4_(2-曱基苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮啐]， 50 2~胺基-N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環 戊烷-I，4’-苯并[b]氮吟]， 51 N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮泮]， 52 (H)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊_1 2_稀-1，4，-苯并[b]氮啐]，及 式(I)之代表性化合物或其形式包括選自由下列所組成 的群組之化合物： 化合物 1 2_胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-1苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮哔]， 2 n_[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-曱氧基亞胺基-螺 200911269 化合物名稱
Si 烷-1,4’-苯并[b]氮 _ 3 Ν-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基;1-2-二甲胺基亞胺基_ 螺[環戊烷-I,4’-苯并[b]氮泮]， 4 N-[4_(2-氯_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-吼啶-3-基羰基胺 基亞胺基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮畔·]， 5 N-[4-(2-氯-5-氟苯基数基)胺基-苯基幾基]_2-(1-甲基-1H-味。坐 _2-基)-螺[壤戊_2_稀'-I，4’-苯并[b]氣畔]， 6 N-[4_(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_二甲胺基_螺[環 戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 7 (R)-N- [4-(2-氯-5 -氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_2_經亞胺基_螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ’、 8 2_胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-I,4’-苯并[b]氮哔]， 9 N-[3-甲氧基-4-(2-氯-·5-氣本基幾基)胺基-苯基数基]_2_經亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮哔]， 10 N-[6-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-η比咬-3-基幾基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ^ 11 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_3-四 唑-5-基-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮啐]， 13 (R)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮泮]， 14 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(1Η-咪唑_2_基)-螺[環戊_2_烯_1,4，_苯并[b]氮啐] 15 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]各羥 亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 16 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-敦苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3-竣 基亞曱基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮泮]， 26 ⑻-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-敗苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3-甲 氧基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 29 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-羥乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮畔]， 30 (R)-N-[3_甲氧基-4-(2-氯_5·氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]各甲 200911269 化合物名稱 胺基羰基亞曱基-螺[環戊烧-1,4，-苯并[b]氮啐]， 32 (R)_3_胺基羰基亞曱基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺 基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 33 2-胺基磺醯胺基·Ν_[3_曱氧基_4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯 基羰基]-螺[環戊烷-I,4’-苯并[b]氮啐]， 35 (lR,3R)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 37 N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮哔]， 38 2-胺基亞胺基-N-[4_(聯苯-2-基裁基)胺基-苯基数基]-螺[環戊 烷-1，4’-苯并[b]氮哔]， 39 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷_ι,4，_ 苯并[b]氮啐]， 40 2-(胺甲基羰基)胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 41 N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(2-胺基-乙氧基)亞胺 基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啤]， 42 N-[3-曱氧基-4-(2-氯_5_氟苯基数基)胺基-苯基徵基]-2-經亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 43 N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基 >炭基]-2-Dita定-2-基胺基亞 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 44 N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基-螺[環 戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 48 N-[4-(2-甲基-5-氟苯基幾基)胺基-苯基鼓基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-笨并[b]氮啤]， 49 N-[4-(2-甲基苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮哔]， 51 N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-Μ’-苯并[b]氮啐]， 52 (R)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 幾基]-螺[環戊烤苯并[b]氮泮]’及 37 200911269 式(i)之代表性化合物或其形式包括選自由下列所組成 的群組之化合物： 1 2-胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮畔]， 2 N-[4-(2-氯·5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2-甲氧基亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 3 N~[4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-二甲胺基亞胺基_ 螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 5 N-[4_(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-(1-甲基_1Η·味唑 -2-基)-螺[環戊烯-I，4，-苯并[b]氮泮]， 7 (R)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 41 N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_(2_胺基-乙氧基)亞胺 基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 43 N_[4-(2-氯-5-氟苯基裁基)胺基-苯基幾基]_2_。比嚏_2_基胺基亞 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 44 N-[4-(2_氣_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環 戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 化學定義&命名 也應注意假定在本文的上下文、實施例、結構式及任 何表中具有不滿足之價數的任何原子具有滿足價數之氫原 子或原子類。 如本文所使用，意欲以下列術語具有下列之定義。本 文的疋&可4s明化學術§吾具有所指示之化學式。不意欲以 所提供之特定的化學式限制本發明的範圍，但是提供為術 π。的5兒明。思欲以術語本身之定義範圍包括由熟習所屬技 術領域中具有通常知識者所期待包括的數種變化。 200911269 術語烷基〃意謂具有從1至多達8個以直鏈或 支鏈排列之碳原子的飽和脂肪族支鏈或直鏈烴基或鍵聯基 圑，其中該基係由從碳原子移除一個氫原子所衍生，而鍵 聯基圑係由從鏈中的兩個碳原子各移除一個氫原子所衍 5 生。術語烷基〃也包括分別具有從1至多達6個碳 原子及1至多達4個碳原子之'''Ck烷基〃及烷基〃 或鍵聯基團，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、 2-丁基、第三丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、 1〇 3-辛基及類似物。烷基可以任何原子在以有效價數允許之 處與核分子附接。 術語''Cu烷氧基〃意謂具有從1至多達8個以直鏈 或支鏈排列之碳原子的烷基或鍵聯基團，其中該基或鍵聯 基係經由氧鍵聯原子附接，如式：'O-Cu烷基〃中。術 15 語"Cu烷氧基〃也包括分別具有從1至多達6個碳原子 及1至多達4個碳原子之烷氧基〃及 ''(:“烷氧基〃 或鍵聯基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及類似 物。烷氧基可以任何原子在以有效價數允許之處與核分子 附接。 20 術語&芳基〃意謂不飽和、芳族烴環系統基。芳基環 系統的實例包括苯基、萘基、奠基、蒽基及類似物。苯基 可以任何原子在以有效價數允許之處與核分子附接。 在用作環系統的字首時，術語"雜〃係指以選自N、 Ο、S、S(O)或S〇2之雜原子代替在環系統中的至少1個碳 39 200911269 原子。雜環可具有彳 α 成員。另—選擇個以氣原子代替的碳原子 子成員。H —選擇地，環可具有1個氧或疏原 其中"固雜厂二:地，多1達2個相鄰的環成員可為雜原子， 淋注、、為氮及其他的雜原子係選自N、s或0。 其。雜广其雜％基意謂飽和或部分不飽和、、雜〃環系咮 括胸W基〜叫: 15 .麵基）’也稱為a二氣 基、四唾咬基、二基"比规、蝴基、四嗅 烧基、硫代嗎H ;、其4_—他基、嗎琳基、1，4_二嗔 -M-二氮料、：；/魏1氫氮唉基、Μ基、六氫 嗟吩基、四㈣氮啐基、四氫吱喃基、四氫 基、包括氣嗒畊基及類似物。術語 ''雜環 琳基（也稱為2,3^=環基⑽、絲及類㈣，如啊 I ^ ^ 2,3- °井基及類似物。雜^、，—11苯并吱喃基、丨，2-二氫。太 處與核分子附接\m任何原子在以有效價數允許之 術語、'苯并稠合之雜 環系統上稠合之苯環的環=相!的f上具有在 基可==;允許， 雜芳基環系統包括咬 =方私雜&系統基。 唑基、呼唑Α μμ,. 叁％基、吡咯基、啐唑基、噻 μ基吻坐基、異料基、異㈣基、号二唾基、 20 200911269 三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒畔基、 類似物。餘、、雜絲〃；^ 、吼畊基及 基及類似物，如賴二=开=雜芳基環系統 基、本开吱喃基、苯并嗟吩基"引錢 美= 并味吐基m錄、科w基、料^ 并噻二唑基、苯并三唑基、嘌〇人其 北、基、本 昱口吞啉基、過I美,._〇圭啉畊基、喹啉基、 “ 井基、料琳基L林基、i 8- ，定基、基及類似物。雜絲可以 價數允許之處與核分子附接。 京子在以有效 10 15 /術語 '、笨并稠合之雜芳基意謂在相鄰的碳上 周合之苯環的雜芳基環系統基。在本發明的化合 :代^中’本开稠合之雜芳基的實例包括啊基及啥琳 ^。本弁勢讀絲可叫何料在叫效舰允許之 處與核分子附接。 術語、、C!·4烷氧基-羰基_亞甲基"意謂式： CH-CCCO-O-Cw 烷基之基。 u ^ 術語、烷氧基-亞胺基意謂式：=n_〇_Ci_4烷基 之基。 土 術語、Cm烧胺基〃或、、二Cm烧胺基//分別意謂式： -NH-Cm烧基或-NiCw烧基)2之基。 術έ吾Ci_4烧胺基-Cm烧基〃或、'二Cw燒胺基_c14 炫•基分別思谓式.-C〗_4燒基-NH-Ci_4院基或-Ci_4烧基 -NXCm烧基)2之基。 術s吾Cm烧胺基-Cm烧氧基-亞胺基"或、、二c1-4烧 41 20 200911269 胺基-C"烷氧基-亞胺基"分別意謂式isN-O-Cm烷基 -NH-Cm烷基或^N-O-Cm烷基烷基)2之基。 術§吾C!-4烧胺基-Ci_4烧胺基或、、二Ci_4烧胺基-Ci_4 烷胺基〃分別意謂式：-NH-Cu烷基-NH-Ci-4烷基或 5 -NH-Cw烧基-Ni^Cw烧基)2之基。 術§吾 C】_4烧胺基-Ci_4烧胺基-幾基-亞曱基〃或、、二 Ci-4烧胺基-Ci_4 ；!：完胺基-幾基-亞曱基〃分別意謂式： -CH-CCCO-NH-C"烷基-NH-Cm 烷基或CH-CCCO-NH-Cm 烧基-N(C〗_4烧基)2之基。 10 術語''Cm烷胺基-Cm烷基-幾基-胺基"或、、二Cl_4 烷胺基-Cm烷基-羰基-胺基"分別意謂式：_NH_c(〇)_Cl 4 烷基-NH-Cw烷基或-NH-CXOVCw烷基-Ν((^4烷基)2之 基。 術語''C〗—4烷胺基-幾基-亞曱基或、、二Cl_4烷胺基-15 羰基-亞曱基"分別意謂式：^CH-C^CO-NH-Cm烷基或 ^ch-qoknkCm 烷基)2 之基。 、 術語'"Cm烧胺基-亞胺基〃或、二Cl_4烧胺基-亞胺基" 分別意謂式：^N-NH-Q-4烷基或烷基)2之基。 術語Ά-4烧胺基-績醯胺基-鼓基〃或 '二Cl 4烷胺基 20 -磺醯胺基-羰基"分別意謂式：-Ci^-NH-SCVNH-Cw烷 基或-(^(CO-NH-SC^-IS^Cm 烧基)2 之基。 術語'"Cm烷基-亞胺基’’意謂式：=N_Ci 4烷基之基。 術語'"胺基"意謂式：-NH2之基。 術語、胺基-Cm烷基"意謂式：_Ci4烷基_NH2之基。 42 200911269 術語、、胺基-Cm烷胺基β意謂式：_NH_Ci_4烷基_NH2 之基。 術語、'胺基-C】-4烷氧基//意謂式\〇_c"烷基_Nh2 之基。
5 術語、、胺基_C1-4烧氧基-亞胺基意謂式：^sf-O-CM 烷基-NH2之基。 術語'、胺基-羰基//意謂式：_C(0)-NH2-之基。 術語 '、胺基-幾基-亞曱基〃意謂式：=CH_C(0)_NH2 之基。 10 術語、、胺基-Cm烧胺基-幾基_亞甲基〃意謂式： =CH-C(0)-NH-Ci_4 烧基-NH2 之基。 術語、、胺基-Ci—4烷基-羰基-胺基"意謂式： -NH-C^CO-Cw 烷基-NH2 之基。 術語、、胺基-亞胺基y/意謂式：=N_NH2之基。 15 術語、、胺基-磺醯胺基〃意謂式：-nh-so2-nh2之基。 術語、、胺基-磺醯胺基_羰基〃意謂式： < -C(0)-NH-S〇2-NH2 之基。 術語 '、芳氧基-亞胺基，，意謂式：=N_0_芳基之基。 術語、'羧基//意謂式·· _C(〇)〇H之基。 20 術語、'羧基-Cl-4烷氧基-亞胺基意謂式：二Ν-0-Cm 烷基-C(0)0H之基。 術語、、羧基-亞曱基夕意謂式：=ch_c(〇)〇h之基。 術語、、鹵素〃或、、鹵基〃意謂基圑氣基、溴基、氟基 或破基。 43 200911269 術語、、雜芳基-胺基-亞胺基意謂式：=N 之基。 雜方基 術語、、雜芳基-羰基_胺基_亞胺基〃意 =N-NH-C(0)-雜芳基之基。 V . 5 術語、、雜環基-Cl·4烷胺基-羰基-亞曱基〃意喟式. 基-雜環基之基。 ". 術語、、羥基-Cm烷胺基-羰基_亞甲基〃意謂式： =ch-c(o)-nh-cm烷基-羥基之基，其中Ci_4烷基在—或多 個以有效彳貝數允許的有效碳鏈原子上被一或多個經基取 10 代。 術語 '、羥胺基//意謂式：·ΝΗ_羥基之基。 術語、'羥基-亞胺基”意謂式：=ΝΗ_羥基之基。 術語'"苯基-幾基-胺基〃意謂式：-NH-C(O)-苯基之基。 術語、'經取代〃意謂以有效價數允許之取代基數量獨 15 立代替在基内的一或多個氫原子。 通常，於本文中使用IUPAC命名規則。 \ 化合物形式 不論能否明確地使用關於以本文所提供之定量表 2〇 示，術語約"意謂以該術語准予之本文所提供每一定量， 或以另外方式意謂實際提供之值及以熟習所屬技術領域中 具有通常知識者為基準合理推斷之該提供之值的近似值二 者’包括由於該提供之值的實驗及/或測量條件之近似值。 關於本發明的化合物，術語、、形式〃意謂該等化合物 44 200911269 可以’但不限於鹽、立體異構物、互變異構物、处曰 晶形、非晶形、溶劑化物、水合物、η 、、口日日、多 式存在。本發明包含所有該等化合二=物形 關於本發明的化合物，術語、 物。 合物可以基本上純狀態存在，如，但等化 =?=合物、幾何異構物(如順或反式立體異構物V、 物形物及類似物。本發明包含所有該等化合 本發明的化合物可以嫛藥μ 7 U / 10 15 20 ^ 夺 西7^上可接受之鹽類形式在 酸及類似物之溶液混合而形成 f"。於醫_中使用的本發明化合物之、藥上可接受之睡 類係指無毒的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽形式。| 適合的鹽形式包括酸加成鹽類，其可二二混人根 據本發明的化合物之溶液與酸，如乙酸、己二酸、苯甲酸1 碳酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、氩氯酸、順丁烯二 丙二酸、磷酸、己糖酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、三氟乙 此外’當本發明化合物攜帶一酸性部分時，則其適合 的鹽類包括驗金屬鹽類，例如納或钟鹽類；驗土金屬鹽類， 例如鈣或鎂鹽類；及以適合的有機配位基所形成之鹽類， 例如四級銨鹽類。 因此，代表性鹽類包括下列者：乙酸鹽、己二酸鹽、 苯石黃酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 石朋酸鹽、溴化物、#5、樟腦續酸鹽（camsylate)(或樟腦 石黃酸鹽（camphosulphonate ))、碳酸鹽、氯化物、克拉 45 200911269 維酸鹽（clavulanate )、擰檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四 乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、 哈胺（hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、蛾化物、羥乙 磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕 櫚酸鹽、構酸鹽/填酸氫鹽、己糖酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氯乙 酸鹽、三氟乙酸鹽及類似物。 本發明的化合物代表之鹽形式的實例包括單鹽酸鹽。 在製備本發明化合物的任何方法期間，可能需要及/ 或希望保護在所關心之任何分子上的敏感性或反應性基 團這可藉由丨貝例的保護基方式達成，如該等在Plenum
Press 於 1973 年由 j. f. w· McOmie 編輯之 Protective Groups in Organic Chemistry;及 John Wiley & Sons 於 1999 年由 T. W. Greene & P. G. M. Wuts 編輯之第 3 版 Protective Groups in 〇rganic Synthesis中所述者。保護基可於方便的 後績P白段中使用本技藝中已知的方法移除。本發明的範圍 包含所有該等經保護之化合物形式及其混合物。 、、本發明包括各種異構物之化合物及其混合物。術語 、異構物係指具有相同的組成物及分子量，但是物理及/ 2學性質不_化合物。料物質具有相_原子數量 懸但是結構不同。結構差異可在於構成性（幾何異 〜I、在、於旋轉偏振光平面的能力（光學異構物）。 衍σσ立體兴構物〃係指具有相同的分子化學式及相 46 200911269 同的空間定向之異構物。 的相同之構成性的異構物了 = 2==空間排列不同 同的方向旋轉。術言五、風予八構物使偏振光平面以不 光平面旋躺錢=予雜〃意謂光學《物使偏振 術語、、外消旋物"或、、外消旋性齡 靜 平面以反方Hr物’其巾每—分離物種使偏振光 十=向㈣，使得混合物沒有光學活性。 異構物。術語、、非尹後田I有可重豐之鏡子影像之 體異構物。 ％讀物〃意謂不是鏡像異構物之立 術語、'對掌性々意謂 在其鏡子影像上。^古金^•击θ各心之刀子不可以重疊 分子相反。 〜、可重豐在其鏡子影像上的非對掌性 15 對掌性分子的兩個不 寫為L之左旋（左手）或縮寫為D之縮 依據彼等旋轉偏振光的方式 其係 環繞立體中心碳原子（㈤的基團Π及S代表 術語''幾何異構物,，意謂與碳 20 Ϊ 火ζ ί 的取代基原子（除了氮之外）可且 有_的二在中取代基係在與碳，雙鍵 碳雙鍵有關係的二向在與碳- 47 200911269
意欲以雙鍵與本發明的某些化合物之R取代基之間的波浪 線代表與碳-碳雙鍵有關係的R取代基原子之定向不以E 或Z標示。因此，所例示之鍵線及定向意味著取代基原子 可具有E或Z組態及異構物可以存在於混合物中。意欲使 所有的該等組態包括在本發明的範圍内。 10 附接於環系統的取代基原子（除了氫之外）可具有順 式或反式組態。在順式〃組態中，取代基係在與環平面 有關係的同一邊上；在 ''反式〃組態中，取代基係在與環 平面有關係的對邊上。具有 ''順式〃與v'反式〃物種之混 合物的化合物係以''順式/反式〃標示。 因此，如以下列者所例示：
15 意欲以環與本發明的某些化合物之R取代基之間的線代表 與對掌性環原子有關係的取代基原子之定向不以順式或 反式標示。因此，所例示之鍵線及定向意味著R取代基原 子可具有順式或反式組態及異構物可以存在於混合物 中。意欲使所有的該等組態包括在本發明的範圍内。 異構物之描述符號（''IT、''S〃、''E〃及''Z") 表示原子組態及意欲如文獻中的定義使用。 可將本發明的化合物藉由異構物特異性合成法製備 48 20 200911269 成各個異構物或從異構物混合物分解。慣例的分解技術包 括使用光學活性酸（或鹼）組合異構物對的每一異構物之 游離鹼（或游離酸），以形成光學活性鹽（接著以部分結 晶及再產生游離鹼）；藉由與適當的對掌性輔助劑反應而 5 形成異構物對的每一異構物之酯或醯胺（接著以部分結晶 或層析法分離及移除對掌性辅助劑）；或使用各種熟知的 層析法分離中間物或最終產物之異構物混合物。 此外，本發明的化合物可具有一或多種多晶形或非晶 形結晶形式，並意欲以該等樣子包括在本發明的範圍内。 10 另外，一些化合物可以水形成溶劑化物（即水合物）或常 見的有機溶劑（例如，有機醋，如乙醇化物及類似物）形 成溶劑化物，並亦意欲以該等樣子包含在本發明的範圍内。 使用方法 15 本發明提供經取代之螺苯并氮啐類化合物，其係用作 雙或選擇性A管升壓素受體拮抗劑，抑制血管升壓素與 V-la、V-2或V-la及V-2受體結合。 本發明化合物亦以其抑制細胞内鈣移動及由表現人 類V-la及V-2受體的轉染之HEK-293細胞中的精胺酸血 2〇 管升壓素（AVP)誘發之環狀-AMP累積的能力來顯示功 能活性。 本發明的化合物顯示阻斷血管升壓素與重組體V-la 及/或V-2結合之能力，並因此用於治療如攻擊症、強迫 症、高血壓、痛經、低納血症、充血性心衰竭、心臟功能 49 200911269 不全、冠狀動脈血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬化、腎血 管痙攣、腎衰竭、多囊性腎疾病、糖尿病腎病變、水腫、 局部缺血、腦水腫、腦局部缺血、内耳病症、中風、血栓 症、積水症、腎病症候群、焦慮症及中樞神經傷害之症狀。 5 本發明的具體實例包括一種治療在需要其之受藥者 中以血管升壓素受體介導之症狀的方法，其包含以有效量 之至少一種式(I)化合物投予受藥者。 本發明的具體實例包括一種其中式（I)化合物為雙或 選擇性血管升壓素受體拮抗劑及其中血管升壓素受體係選 1〇 自V-la、V-2或V-la及V-2受體之方法。 本發明的具體實例包括式（I)化合物在製造用於治療 以血管升壓素受體介導之症狀的藥品之用途。 本發明的具體實例包括式(I)化合物作為藥劑之用途。 本發明的具體實例包括一種以血管升壓素受體介導 15 之症狀，該症狀係選自水腫、局部缺血、内耳病症、高血 壓、充血性心衰竭、心臟功能不全、冠狀動脈血管痙攣、 ' 心臟局部缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、多囊性腎 疾病、糖尿病腎病變、低鈉血症、腦水腫、腦局部缺血、 中風、血栓症、積水症、攻擊症、強迫症、痛經、腎病症 20 候群、焦慮症及中樞神經傷害。 本發明的具體實例包括一種以血管升壓素受體介導 之症狀，其係選自高血壓、充血性心衰竭、心臟功能不全、 糖尿病腎病變、痛經、腎衰竭、低鈉血症或中風。 本發明的具體實例包括一種以血管升壓素受體介導 50 200911269 之症狀’其係:¾自充血性心衰竭、糖尿病腎病變、痛經、 腎衰竭或低納血症。 本發明包括式(I)化合物或其形式，其中化合物以用作 記號的配位基標記，且其中配位基為選自氛、氣及類似物 5 之放射配位基。 關於本發明的方法，術語、、投予"係指以式⑴化合物 或其形式治療如本文所述之症狀的方式，其顯然可包括在 本發明的範圍内，儘管未特別就某些該等化合物予以揭示。 5亥寺方法包括在/α療過程期間或同時以組合形式在 ίο 不同的時間投予有效量之式⑴化合物或其形式。該等方、去 進一步包括在治療過程期間或同時以組合形式在不同的時 間投予有效量之該化合物與一或多種劑。 、 術語、、前藥，/意謂於活體内轉換成可貢獻治療生物活 性之功能性衍生物的式(I)化合物或其形式，其中經轉換之 15 形式可為：1)相對活性形式；2)相對無活性形式；3)相對 低活性形式；或4)直接或間接從該活體内轉換所生成之任 何形式。 當該化合物玎能太毒而不能全身投予，以消化道的。 收太差或在到達其標的之前已被身體破壞時，則前_曰 20 用的。選擇及製備適合的前藥衍生物之慣例程序被敛 例如 Elservier 於 1985 年由 Η. Bundgaard 編輯之，，^
Prodrugs” 中。 術語、代謝物"意謂式（I)化合物或其形式之前率形 式，其以活體内代謝作用或代謝過程轉換成該化合物=相 51 200911269 對低活性之功能性衍生物。 如本文所使用，術語〜受藥者〃係指病患，如動物、 哺乳類或人類，其成為治療、觀察或實驗的目標且具有（或 易感受）發展出以血管升壓素介導之症狀的風險。 5 術語'"有效量〃係指由研究員、獸醫師、醫師或其他 臨床人員探究出於組織系統、動物或人類引出生物或醫學 反應之式（I)化合物或其形式、醫藥組成物、藥劑或藥品之 量，該反應包括減輕治療之症狀的徵候。 該化合物的有效量係從約0.001毫克/公斤/天至約300 10 毫克/公斤/天。 術語'組成物〃係指含有式（I)化合物或其形式之產 物，該產物包含具有指定之量的指定成份，與直接或間接 從具有指定量之指定成份的該等組合所生成之任何產物。 術語 '藥品〃或\\藥劑〃係指含有式(I)化合物或其形 15 式之產物。本發明包括該藥品用於治療以血管升壓素介導 之症狀的用途。 術語 '组合形式〃係指含有式(I)化合物或其形式、醫 藥組成物、藥劑或藥品及至少一種治療劑之組合產物用於 治療以血管升壓素介導之症狀的用途。 20 有利的是用於治療以血管升壓素介導之症狀的組合 產物之有效量可以是經減少之化合物或治療劑任一者或二 者之量，該減少之量係與另外建議用於治療該症狀之化合 物或治療劑之有效量相比較。因此，預期將化合物在該劑 投予之前、期間或之後投予受藥者。 52 200911269 術語'"治療〃係指（不限於）加速消滅以血管升壓素 介導之症狀；預防、改善或以其它方式抑制該症狀繼續； 或促進該症狀停止。 本發明包括一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其 形式與一或多種醫藥上可接受之賦形劑的摻合物。 本發明包括一種用於製造醫藥組成物、藥劑或藥品之 方法’其包含混合式(I)化合物或其形式與視需要之醫藥上 可接受之載劑。本發明包括從混合式(I)化合物或其形式與 視需要之醫藥上可接受之載劑的方法所生成之醫藥組成 物、藥劑或藥品。 該醫藥組成物、藥劑或藥品可採用各種廣泛的形式， 以實行投予模式，其中該模式包括而並不限於靜脈内（口 含及灌注二者）、經口、鼻、穿透皮膚、吸收或不吸收的 局部及經由注射的腹膜内、皮下、肌肉内、腫瘤内、腦内 或頭顱内。組成物、藥劑或藥品可具有用於該等投予模式 之單位劑型，如藥錠、藥丸、膠囊、藥粉、藥粒、無菌非 經腸溶液或懸浮液、計量之氣霧劑或液體喷霧劑、滴劑、 安瓶、自動注射器裝置或栓劑。 適合於經口投予之醫藥組成物、藥劑或藥品包括固體 形式，如藥丸、藥錠、糖衣片、膠囊（每一種包括立即釋 放、計時釋放及持續釋放型調配物）、藥粒及藥粉；及液 體形式，如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。有用於非 經腸投予之形式包括無菌溶液、乳液及懸浮液。另一選擇 地，醫藥組成物、藥劑或藥品可以適合於每週投予一次或 53 200911269 每月投予一次的形式呈現；例如活性化合物的不可溶之 鹽，如癸酸鹽，可使其適含於提供用於肌肉内注射的存積 製劑。 含有醫藥組成物、藥劍或藥品之劑型（藥錄；、膠囊、 藥粉、注射液、栓劑、茶匙量及類似物）包括具有如上述 效果所需之有效量的活性成份。 本發明的醫藥組成物、藥劑或藥品的預期之有效量的 實例可以每天從約0.001毫克至約300毫克/每公斤體重為 範圍。在另一實例中，該範圍係以每天從約〇 〇〇3至約 耄克/每公斤體重。在另一實例中，該範圍係以每天從約 0.005至約15毫克/每公斤體重。醫藥組成物、藥劑或藥品 可根據劑量攝生法以每天投予從約1至約5次。 用於經口投予之醫藥組成物、藥劑或藥品較佳地具有 包括例如 0.01、0 05、〇 卜 〇 5、i 〇、2 5、5 〇、10 〇、15 〇、 25.0、50.0、1〇〇、15〇、2〇〇、25〇 及 5〇〇 毫克式⑴化合物 ，其形式之藥錠形式’按徵候調整所治療之病患的劑量。 最佳的劑量將依據與欲治療之特殊病患有關聯之因素（例 如’年齡、體重、飲食及投予時間）、欲治療之症狀的嚴 重性、欲使用之特殊化合物、投予模式及製劑強度而改變。 可使用每日投予或週期後給藥的用法。 【實施方式】 、j發明的代表性化合物可根據下述通用的合成流程 予以口成，亚在隨後的特殊合成實施例中更特別例示。通 54 200911269 用的机私係以例不方式提供，不應該將本發明解釋成受限 於所陳述之化學反應及條件。用於製備在流程及實施例中 所使用的各種原料之方法完全在精通本技藝者熟習的範圍 内。不冒試圖使任何實施例反應中所獲得的產量最佳化。 5 熟習本技藝者會知道如何經由例行的反應時間、溫度、溶 劑及/或試劑改變而增加該等產量。 通則：4 及 13C NMR 光譜係在 Bruker AC-300 ( 300 MHz)光譜儀上分別使用四曱基矽烷及氘化溶劑作為内標 準所測里。元素分析係由Quantitative Technologies, Inc. 10 (New Jersey之Whitehouse)所獲得及結果係在0.4%之計 算值内’除非有其他另外的說明。熔點係在開放式毛細管 中以 Mel-Temp II 裝置（Laboratory Devices Inc.)中測定 且未經校正。電喷霧質譜（MS-ESI)係以正模式記錄在 Hewlett Packard 59987A光譜儀上。高解析質言普（HRMS) 15 係在Micromass Autospec. E光譜儀上以快速原子撞擊 (FAB)技術而獲得。 、 縮寫____________ BOC 第三丁氧基羰基 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-氧基-參（二甲胺基)鱗
Cpd 化合物 DCE 二氯曱烷 DMAP 二曱胺基°比唆 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱基亞 55 200911269 EDC 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽 ESI 電喷霧離子化 Et3N 或：TEA 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 h/hr/hrs 小時（複數） HOBT 1-羥基苯并三唑水合物 HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-1-氧基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四 曱基脲鹽 LiOH 氫氧化裡 Min 分鐘（複數） MS 質譜法 NMR 核磁共振光譜法 PG 保護基 RT/rt 室溫 THF 四氫咬喃 TLC 薄層層析法 Tos 對-甲苯磺醯基 通用的合成法 本發明的代表性化合物可根據下述通用的合成法予 以合成，並在隨後的流程中更特別例示。因為流程係用於 5 例示，所以不應該將本發明解釋成受限於所陳述之化學反 應及條件。在流程中所使用的各種原料之製備完全在精通 56 200911269 本技藝者熟習的範圍内。在下列流程中所代表之式(i)化合 物或其形式之取代基U、V、W、a、b、1^及112如本文先 前所定義。此外，在於下列的流程及敘述中使用時，取代 基Q_Ql2代表如敘述中所指示之起始材料及中間化合物取 5 代基。
流程A 流程A敘述使用已知的明製備本發明的某些中間物及 化合物（在美國專利申請案2004/0259857中所述）。
10 式A1 (其中Q代表氫）及A2(其中Q代表保護基， 如對-曱苯磺醯基、芳基磺醯基或經取代之芳基磺醯基）之 中間化合物被用作各種重要的中間物之起始材料。
15 因此，A1可以各種醯基氯處理，得到中間物A3，其 進一步與各種胺反應，以供應標的亞胺A4 (其中代表 選自Ci_4烧基-亞胺基、Ci_4炫氧基-亞胺基、輕·基-亞胺基、 57 200911269 胺基-亞胺基、Ci_4烧胺基_亞胺基、二Ci_4烧胺基-亞胺基、 胺基-Cw烧氧基-亞胺基、Cm纟完胺基-Cm烧氧基-亞胺基、 一 Ci_4烧胺基-Ci_4烧氧基-亞胺基、雜芳基-胺基-亞胺基或 雜方基-幾基-胺基·亞胺基之Ri，如先前所定義）。
該等A4亞胺可還原成一級胺A5(其中R!為胺基）， 其可與各種烧基化及Si化劑反應，得到標的化合物A6 (其 中Q2代表選自Cm烧胺基、二Cm烧胺基、經胺基、胺基 烧基-幾基-胺基、Cm烧胺基-Cw烧基-幾基-胺基、二 Cl-#烧胺基-C〗_4院基-獄基-胺基或胺基-續酿胺基之&，如 先前所定義）。
酮A2亦可與各種有機金屬試劑反應，如有機鐘及格 任亞（Grignard)試劑，以提供醇A7 (其中Q3代表選自 雜芳基之1^，如先前所定義）。化合物A7可進—步以強 酸，如硫酸處理而去保護及脫水，以供應烯屬烴A8。 58 200911269
U
A8與各種醯基氯之後續反應可提供最終標的化合物 A9。
5 酮A2可以適當取代之胺及三乙醯氧基硼氫化鈉進行 還原胺基化反應，以製備二級胺A10 (其中Q4代表選自 C1 _4燒胺基、輕胺基、胺基_ C1 _4炫基-裁基-胺基、C1 _4烧胺 基-Ci_4烧基-幾基-胺基、二Ci_4烧胺基_Ci_4炫基-幾基胺 基或胺基-績酿胺基之Rl，如先前所定義），其可進一步 烷基化，以提供三級胺All (其中Q3代表選自二Q_4烷胺 % - 基之Ri ’如先前所定義）。
中間物All可以強酸或在曱醇中的鎂去保護，得到 200911269 A12，其可與醯基氯反應，以供應最終標的化合物A13。
5 另一選擇地，A10之游離胺基（其中Q4代表選自Cw 炫胺基、輕胺基、胺基-C1 _4燒基-域基-胺基、C1 _4燒胺基_ C1 _4 烧基-幾基-胺基、二Ci_4烧胺基_Ci_4烧基-幾基-胺基或胺基 -磺醯胺基之Ri，如先前所定義）可經保護（其中PG代表 適合的保護基），得到A14,其接著可以在曱醇中的鎂或 強酸去保護，以供應A15。
ΐυ 將Α15與醯基氯Α16反應，接著移除保護基及接著以 適當的反應得到標的一級胺Α5及二級胺Α6 (其中Q2如 先前所定義）。
流程B 15 流程B敘述使用已知的酸B1製備本發明的某些中間 物及化合物。 60 200911269
B1 Q6 = C02H B2 Q6 = CONH2 B3 〇6 = CN B4 Q6 = COCI B5 Q6 = C0NHS02NH2 B9 Q6 = NH2 式B1化合物（在美國專利申請案20040266752及PCT 發表案WO 05/037795中所述）被用作各種重要的中間物 之起始材料。因此，B1可以碳化二醯亞胺及氫氧化銨處 理，以供應式B2之一級醯胺。式B2化合物可以三聚氯化 氰脫水，得到式B3之腈，其可與疊氮化納進一步反應， 得到式B6之標的四唾化合物。酸B1亦可藉由與亞硫酸氯 加熱而轉換成醯基氯，以供應式B4化合物，其接著可與 市場上取得的磺醯胺縮合，得到式B5之標的醯基磺醯胺。
式B2化合物亦可與四氟硼酸三甲基氧銪反應，以供 61 200911269 應反應性亞醯胺酸酯中間物，其與伸乙二胺進一步反應， 得到式B7之標的味峻琳。其接著可以適當的氧化劑，如 二氧化錳氧化，得到式B8之標的咪唑。
B10〇7 = 〇 B11 Q7 = N-OH, Ν-0-C*^ 烷基，N-0-芳基
B12Q7 = N-N(C1_4 B13〇7 = CH-C02Et B14Q7 = CH-C02H 5 化合物B1亦可與疊氮酸反應及轉換成不穩定的式B9 之烯胺，其在中和時快速水解，以供應穩定且更有價值的 式B10之中間物酮。酮B10可與羥胺縮合，以供應式B11 之，或與聯胺縮合，以供應對應的式B12之腙。中間物 酮B10亦可用在威提格（Wittig)反應中，如與石粦乙酸三 1〇 乙酯及氫化鈉反應，以供烯屬烴B13。該等可輕易以鹼， 如氫氧化鈉水解，並接著酸化，得到丙烯酸衍生物B14。
62 200911269 酮B10可與適當取代之胺及三乙醯氧基硼氫化鈉進行 還原胺基化反應，得到式B15之胺（其中q8通常代表& 的單或二取代之胺基，如先前所定義）。 酸B14可進一步反應及使用偶合劑，如bop或HBTXJ 5 與氨或經取代之胺偶合，以供應醯胺B16(其中Q7通常代 表R2的單或二取代之胺基-裁基-亞甲基，如先前所定義）。 下列的實施例係以例示方式提供；不應該將本發明解 釋成受限於所陳述之化學反應及條件。 10 實施例1 (R)-N-[3 -曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基裁基)胺基-苯基幾 基]-3-四σ坐-5-基-螺[j哀戍-2-細-1，4’-苯并[b]氣啐] (化合物11)
15 將N-(3-^曱胺基丙基)-N’-乙基碳化二酸亞胺鹽酸鹽 (EDC) (2.11 公克，0.011 莫耳）及 HOBT ( 1.53 公克， 0‘010莫耳）加入在DCM/DMF (5 : 1，60毫升）中的化 63 200911269 5 10 15 合物la (在美國專利申請案20040266752及PCT發表案 WO 05/037795中所述）（5.49公克，0.010莫耳）之溶液 中及在室溫下攪拌40分鐘。經約5分鐘逐滴加入氫氧化銨 (0.90毫升，0.0133莫耳）及將反應攪拌6小時。將反應 倒入水（75毫升）中及以DCM萃取。將DCM以飽和 NaHCCb清洗，以食鹽水清洗兩次，乾燥（Na2S〇4)及在 真空中蒸發成油’將其於矽膠上以Et〇Ac/MeOH ( 10 : 1 ) 溶離之快速管柱層析法純化，得到成為白色片狀固體之化 合物lb (4.63公克）’其包括約1莫耳dmf : 4 NMR (CDC13)68.65 (s,1H), 8.25 (d,J=8.4Hz,lH), 8.01 (s,DMF,lH), 7.5 (m,lH), 7.4 (m,lH), 7.3-7.0 (m,4H), 6.95 (s,lH), 6.7 (m,2H), 6.49 (s,0.50H), 6.25 (s,0.50H), 5.6 (m,2H), 4.9 (m,lH), 3.73 (s,3H), 3.33 (d,J=13.4Hz,lH), 3.1 (m,lH), 2.96/2.88 (2s,DMF), 2.7 (m，3H), 2.1 (m,2H)，1.75 (m,2H)。 MS (ESI) m/z 548 (MH)+。
將在DMF (5毫升）中的化合物lb (5〇〇毫克，〇 91 64 200911269 毫莫耳）冷卻至0°C，並加入三聚氯化氰（120毫克，0.65 毫莫耳）及將反應在室溫下攪拌3小時。將溶液分溶在水 與DCM之間，並將DCM溶液以食鹽水清洗兩次，乾燥 (N a 2 S Ο 4 )及在真空中蒸發，得到油狀產物化合物1 c ( 〇. 4 7 公克）：4 NMR (CDC13)38.66 (s,lH), 8.25 (d，J=8.4Hz,lH), 8.01 (s,DMF), 7.5 (m,lH), 7.4 (m,lH), 7.3-6.9 (m,5H), 6.7 (m,2H)3 6.6 (s,0.50H), 6.3 (s,0.50H), 4.9 (m,lH), 3.74 (s,3H), 3.36 (d,J=13.5Hz,lH), 3.1 (m,lH), 2.96/2.87 (2s,DMF), 2.7 (m，3H)，2.1 (m,2H)，1.75 (m,2H)。MS (ESI) m/z 530 (MH)+。
將化合物1c(380毫克，0.72毫莫耳）與疊氮化鈉（15〇 宅克，耄莫耳）及氯化銨（90毫克，1.68毫莫耳）在 DMF (8毫升）中組合及加熱至125〇C經15小時。將反應 冷卻至室溫，並分溶在DCM、水及IN HC1之間，成為 pH=l。將有機溶液分離及以食鹽水清洗兩次，乾燥 (NajO4)及在真空中蒸發成黃褐色固體，將其於矽膠上 以DCM/Me〇H(5:丨）溶離之快速管柱層析法純化，以供 65 200911269 應化合物 11( 100 毫克）：1HNMR (CDC13%8.70 (s,lH)，8.23 (d，J=8.5Hz，lH)，8.01 (s,DMF), 7.5-7.3 (m,2H), 7.3-6.9 (m,5H), 6.73 (m,lH), 6.5 (m,2H), 4.96 (m,lH), 3.88 (s,3H), 3.29 (d,J=14.0Hz,lH), 3.2-3.0 (m,3H), 2.96/2.87 (2s,DMF), 5 2.62 (d,J=13.6Hz,lH), 2.1 (m,2H), 1.75 (m,2H) ； MS (ESI) m/z 573 (MH)+。 實施例2 (R)-N-[3 -甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾 10 基]-3_(4,5_二氫-1H-咪唑_2_基)-螺[環戊 _2_ 烯-l，4，_ 苯并[b] 氮啐](化合物12)
將四氟硼酸三甲基氧鑌鹽（222毫克，1.5〇毫莫耳） 加入在DCM ( 15毫升）中的化合物lb (547毫克，1.〇毫 莫耳）中及在室溫下攪拌2.5小時。逐滴加人伸乙二胺（66 笔克’ 1.1〇写莫耳）及將溶液在室溫下勝16小時。 應以CHCI3稀釋’並將有機層以飽和遍清洗一次、 66 200911269 以水清洗一次，以食鹽水清洗一次，乾燥（Na2S04)及在 真空中蒸發成白色固體。將固體經由快速管柱（40 : 4 : 1 之EtOAc/MeOH/NH4〇H)純化，得到成為白色固體之化合 物 12 ( 260 毫克）：4 NMR (CDC13)38.65 (S,1H)，8.26 (d，J二 8·4Ηζ,1Η), 7.5-7.39 (m,2H), 7.25-7.10 (m,3H), 7.05-6.90 (m,2H), 6.8-6.65 (m,2H), 6.14 (s,0.5H), 5.84 (s,0.5H), 4.90 (m,lH), 3.8-3.5 (m,4H), 3.72 (s,3H), 3.35 (m,lH), 3.05 (m,lH), 2.75 (m,3H), 2.1 (m,2H), 1.75 (m，2H)。MS (ESI) m/z 573 (MH)+。 10 實施例3 (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-3-(1Η-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮哞] (化合物14)
將化合物12 (140毫克，0.24毫莫耳）溶解在DCM 67 15 200911269 12山愛升）中’並加入活化之二氧化猛85% (5〇〇毫克， 5.7宅莫耳）及將反應在室溫下财π小時。加入額外一 份二氧㈣（毫克），並在另外24小時之後，加入另 一份（ 500宅克）及在室溫下再攪拌％小時。將反應以含 5 有Me〇H ( 1〇% )之氯仿稀釋，接著過濾，以移除二氧化 錳。將過濾物在真空中蒸發成殘餘物，將其於矽膠上以 EtOAc/MeOH/NH4〇H (40 : 4 ··丨）溶離之快速管柱層析法 純化，得到成為白色固體之化合物14(48毫克）：iHNMR (CDC13)58.67 (s,1H), 8.26 (d,J-8.4Hz,lH)5 7.5-7.38 (m,2H), ίο 7.25-6.90 (m,7H), 6.80-6.60 (m,2H), 6.12 (s,0.6H), 5.95 (s,0.4H), 4.85 (m,lH), 3.67 (s,3H), 3.35 (m,lH), 3.1-2.80 (m,3H), 2.70 (m，lH)，2.1 (m，2H), 1.75 (m 2H); MS (ESI) m/z 571(MH)+。 15 實施例£ (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基羰 基]-3-[(二甲胺基磺醯基)胺基羰基]-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯 并[b]氮啐](化合物36) 68 200911269
COOH
1) SOCl2, Δ 2) H2NS02NMe2 1,4-二。夸烷 90 °C
10 將化合物la (550毫克’ ι·〇毫莫耳）與亞硫醯氯（7 毫升）組合及回流1小時，並接著在真空中蒸發，以供應 黃色固體。將其溶解在無水1，4-二燒（7毫升）中，並 加入二曱基磺醯胺（ 500毫克，4.0毫莫耳）及將反應加熱 至90°C經4小時。加入額外量的磺醯胺（375毫克，3 〇 毫莫耳）’並使反應在90°C下維持9小時及接著冷卻至室 溫。將反應以1，4-二烷稀釋，並將固體過濾及將過濾物 在真空中蒸發成油，將其溶解在DCM中，並以水及食鹽 水清洗，並乾燥（NaJOO及在真空中蒸發成粗固體產物 (700毫克）。將其於矽膠上（EtOAc)以快速管柱層析法 純化，得到成為白色固體之化合物36( 170毫克）：iHNMR (CDC13)68.67 (s,1H), 8.25 (d,J-8.4Hz,lH), 7.5-7.4 (m,2H), 7.2-6.9 (m,5H), 6.70 (m,2.5H), 6.33 (s,0.5H), 4.9 (m,lH), 3.74 (s，3H)，3.34 (dd，J=12.9，13‘2Hz，lH)，3.1 (m,lH), 3.01/2.97 (2s,6H), 2.8-2.55 (m,3H)，2.1 (m,2H), 1.75 (m,2H) ; MS (ESI) m/z 655 (MH)+。 69 15 200911269 使用實施例4之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物名稱及數據 __ 13 (R)-3-胺基續酸胺基叛基-N-[3-甲氧基-4-(2-鼠-5-氣苯基幾基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊-2-烯-1，4’-苯并[b]氮啐] 'H NMR (CDC13)68.70 (s,1H), 8.25 (m,lH), 7.5-7.35 (m,2H), 7.25-6.9 (m,5H), 6.8-6.6 (m,2.5H), 6.43 (s,0.5H), 5.7 (bs,lH), 4.8 (m,lH), 4.35 (bs,2H), 3.75 (s,3H), 3.4-3.0 (m,2H), 2.8-2.5 (m,3H), 2.1-1.9 (m,lH), 1.8-1.5 (m,3H) ； MS (ESI) m/z 627 (MH)+ 〇 52 (R)-3-胺基磺醯胺基羰基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊-2-烯-1，4’-苯并[b]氮啐] JH NMR (CD3OD)57.53-7.48 (m，3H), 7.33-7.14 (m，6H), 7.05-7.00 (t,J=7.4Hz,lH), 6.74-6.71 (m,1.6H), 6.46 (s,0.4H), 4.99-4.79 3.24-2.99 (m,2H), 2.83-2.56 (m,3H), 2.16-1.93 (m，2H)，1.80-1.62 (m,2H) ; MS (ESI) m/z 597 (MH)+。 實施例5 (^_)-1'»[-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氣苯基|£炭基)胺基-笨基幾_ 基]-3-侧氧基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐](化合物53) (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-鼠苯基幾基)胺基-苯基幾 基]-3-羥亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐](化合物15) 70 200911269
F 的化^酸（95__，5毫升）加入在氯仿（i。毫升）中 列擾二，=548 U毫莫耳）中，並在抓下劇 5 10 同時經20分鐘分批加入疊氮化納（65毫克，1〇 S i:在3小時之後’將反應冷卻至室溫及將有機層 ^Naot賴祕下—2G分料滴力以財浴冷卻之 人併的古75 $升）中。將水溶液以氯仿萃取3次，並將 ;::_容液以食鹽水清洗一次，乾燥(Na2s〇4)及在 ，、工中錢，得到成為白色固體之化合物53 ( 55〇毫克）： H NMR (CDC13)68.65 (s,1H)5 8.25 (dJ.g^Hz 1H) 7 55-7 4 (m,2H)，7.2-6.95 (m,5H)，go (m,2H) 4 95，(m iH) 3 74 (s，3H)，3.30 (d，W3.8Hz，1H), 2.96 (m lH), 2 & (m iH)， 2.5-2.3 (m,3H), 2.25-2.0 (m,3H), 1.8 (m,2H) ； MS (ESI) m/z 521 (MH)+。 將化合物53 ( 580毫克，L1毫莫耳）在乙醇⑵毫 升）中與吼啶（11毫升）及羥胺鹽酸鹽（ 380毫克，5.5 宅莫耳）組合及在室溫下雜丨小時。將溶液在真空中基 發成固體’將其分溶在氯仿與飽和NaHC〇3之間。將有機 71 15 200911269 溶液以飽和：NaHC〇3清洗一次，以食鹽水清洗一次，乾燥 (NaAO4)及在真空中蒸發成白色固體。將其於矽膠上 (20 . 1之；EtOAc/MeOH)以快速管柱層析法純化，並將 固體溶解在溶解在EtOAc中，乾燥（NajO4)及在真空中 蒸發’得到成為白色固體之化合物15(34〇毫克）：iHNMr (CDC13)58.65 (s,1H), 8.26 (d,J=8.3Hz,lH), 7.55-7.4 (m,2H), 7.25-6.90 (m,6H), 6.70 (m,2H), 4.90 (m,lH), 3.73 (s,3H), 3.25 (d,lH), 2.95 (m,lH), 2.8-2.4 (m,4H), 2.3-2.0 (m,2H), 1.86 (m，lH)，1.8-1.4 (m,2H) ; MS (ESI) m/z 536 (MH)+。 使用實施例5之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物名稱及數據 22 ⑻-N-[3-甲氧基-4-(2-氯_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3_曱 氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， NMR (CDC13)58.65 (s,1H), 8.25 (d,J=8.8Hz,lH), 7.61-7.39 (m,2H), 7.20-7.10 (m,3H), 7.09-6.92 (m,2H), 6.74-6.67 (m,2H), 4.87 3.80-3.72 (m,3H), 3.65 (s,3H), 3.47-3.38 (m,lH), 3.25-2.90 (m,lH), 2.62-2.31 (m,5H), 2.24-2.09 (m,2H), 1.87-1.64 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 550 (MH)+。 24 ⑻-N-O曱氧基_4_(2-氯-:5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-羧 基曱氧基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ]Η NMR (CDC13)68.67 (s,1H), 8.25 (d,J=8.3Hz,lH), 7.5-7.39 (ms2H), 7.25-7.1 (m,3H), 7.1-6.9 (m,2H), 6.75-6.65 (m,2H), 5.0-4.8 (m,lH), 4.7-4.5 (m,2H), 4.2 (bs,3H), 3.73 (s,3H), 3.6-3.4 (m,lH), 3.3-3.15 (m,lH), 3.05-2.9 (m,lH), 2.8-2.4 (m,4H), 2.35-2.0 (m?2H), 1.95-1.8 (m53H), 1.5-1.4 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 594 (MH)+。 27 C^)-N-[3-甲氧!基-4-(2-氯-5-氣苯基数基)胺基-苯基幾_基]-3-二 甲胺基亞胺基-螺[環戍烧-1,4’-苯并[b]氮啐]， 72 200911269 ln NMR (CDC13)58.59 (s,1H), 8.19 (d,J=8.3Hz,lH), 7.60-7.32 (m,2H), 7.14-7.09 (m,3H), 7.08-6.88 (m,2H), 6.62-6.59 (m,2H), 4.85 (m,lH), 3.67 (s,3H), 3.45-3.12 (m,lH), 3.08-2.77 (m,lH), 2.61-2.55 (m,lH), 2.45-2.24 (m,3H), 2.08-1.99 (m,3H), 1.84-1.68 (m,2H), 1.5 (s,6H) ； MS (ESI) m/z 563 (MH)+ ° 實施例6 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-3-羧基亞曱基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] (化合物16 )
將磷乙酸三乙酯（ 538毫克，2.40毫莫耳）加入在〇。〇 下在THF (3.0毫升）中攪拌的NaH (67亳克，2,65毫莫 耳）中及在室溫下攪拌1小時。經5分鐘逐滴加入在THF (5毫升）中的化合物53 (410毫克，〇.8〇毫莫耳）及將 反應在室溫下攪拌16小時。將反應分溶在氯仿與飽和 NaHC03之間，並將有機層以食鹽水清洗一次，乾燥 (NajO4)及在真空中蒸發，以提供酯中間物（73〇毫克）。 將中間物於矽膠上（5 : 3之EtOAc/己烷）以快速管柱層 200911269 析法純化，以供應白色固體（230毫克）：MS (ESI) m/z 591(MH)+ 〇 將在甲醇（l〇毫升）中的一部分中間物（220毫克， 0.37毫莫耳）與in NaOH (3.0毫升）組合及在室溫下攪 5 拌20小時。將溶液以冰浴冷卻及加入2N HC1，成為 ρΗ=3·0，並在真空中蒸發，以提供白色固體。將固體分溶 在稀釋的HC1與氯仿之間，並將有機溶液以水清洗一次， 以食鹽水清洗一次，乾燥（Na2S04)及在真空中蒸發，得 到成為白色片狀固體之化合物16 (200毫克）：4 NMR ίο (CDC13)68.65 (s,1H), 8.25 (d,J=8.4Hz,lH), 7.55-7.4 (m,2H), 7.2-6.95 (m,5H), 6.70 (m,2H), 4.95 (m,lH), 3.74 (s,3H), 3.30 (d，J=13.8Hz，lH), 2.96 (m,lH), 2.65 (m,lH)，2.5-2.3 (m,3H)， 2.25-2.0 (m，3H)，1.8 (m,2H) ; MS (ESI) m/z 521 (MH)+。 使用實施例6之程序製備本發明的其他化合物代表： 15 化合物名稱及數據_ : 26 甲氧基-4-(2-氯-5-說苯基羰基)胺基-苯基 氧基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 'H NMR (CDC13)58.64 (s,1H), 8.25 (d,J=8.5Hz,lH), 7.60-7.32 (m,2H), 7.19-7.12 (m53H), 7.09-6.93 (m,2H), 6.75-6.65 (m,2H), 5.89-5.83 (m,lH), 4.90 (m,lH), 3.72 (d,6H), 3.23-3.13 (111,1¾ 2.98-2.91 (m,2H), 2.76-2.51 (m,3H), 2.11-2.04 (m,lH), 1.93-1.81 (m，lH)，1.78-1.53 (m，3H) ; MS (ESI) m/z 577 (MH)+。 實施例6a (R)-N-[3 -曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾 74 200911269 基]-3-(2-二曱胺基-乙基)胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1,4’- 苯并[b]氮啐](化合物31)
將化合物16 (50毫克，0.089毫莫耳）在DMF (2毫 5 升）中與Ν,Ν-二曱基伸乙二胺（0.020毫升，0.18毫莫耳）、 二異丙基乙胺（ 0.063毫升，0.36毫莫耳）、ΗΟΒΤ (24.3 毫克，0.18毫莫耳）與HBTU (68毫克，0.18毫莫耳）組 合及在室溫下攪拌隔夜。將反應以氯仿稀釋，並以水清洗 : 兩次，以飽和NaHC03清洗一次，以食鹽水清洗一次，乾 10 燥（Na2S〇4)，在真空中蒸發及將油於矽膠上（97 : 3 : 0.4之DCM/MeOH/NH4OH)以快速管柱層析法純化，以供 應化合物 31( 34.8 毫克）··咕 NMR (CDC13)38.64 (s，lH), 8.25 (d,J=8.2Hz,lH), 7.50-7.39 (m,2H), 7.19-7.01 (m,3H), 6.98-6.95 (m,2H), 6.75-6.65 (m,2H), 6.38-6.28 (m,lH), 4.82 15 (m,lH), 3.72 (s,3H), 3.34-3.27 (m,2H), 3.07-3.00 (m,2H), 2.64-2.59 (m,lH), 2.46-2.40 (m,3H), 2.25-2.22 (m,6H), 75 200911269 2.18-1.94 (m,2H), 1.66-1.52 (m,6H) ； MS (ESI) m/z 633 (MH)+。 使用實施例6 a之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物名稱及數據_________ 28 (R)-N_[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-嗎啉-4-基乙基)胺基羰基亞甲基_螺[環戊烷苯并[b]氮啐] ]H NMR (CDC13)68.64 (s51H), 8.25 (d,J=8.1Hz,lH), 7.61-7.39 (m,2H), 7.21-7.12 (m,3H), 7.10-6.94 (m,2H), 6.75-6.65 (m,2H), 6.18- 6.09 (m,lH), 5.62 (bs,lH), 4.85 (m,lH), 3.71 (d,7H), 3.40-3.27 (m,3H), 3.08-2.96 (m,2H), 2.59-2.47 (m,9H), 2.17-1.96 (m，2H), 1.84-1.51 (m，3H) ; MS (ESI) m/z 675 (MH)+。 29 ⑻-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-羥乙基)-胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐] ]H NMR (CDC13)58.64 (s,1H), 8.25 (d,J=7.9Hz,lH), 7.61-7.38 (m,2H), 7.26-7.12 (m,3H), 6.98-6.92 (m,2H), 6.75-6.66 (m,2H), 6.18- 6.15 (m,lH), 5.61 (bs,lH), 4.82 (m,lH), 3.71 (s,5H), 3.46-3.26 (m,3H), 3.19-3.01 (m,3H), 2.70-2.42 (m,4H), 2.08-1.94 (m,2H)，1.66-1.48 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 606 (MH)+。 3〇 ⑻-N-[3-曱氧基斗(2-氯_5_氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_3_曱 胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] 'H NMR (CDC13)68.64 (s51H), 8.25 (d,J=8.6Hz,lH), 7.50-7.39 (m,2H), 7.23-7.10 (m,3H), 6.98-6.93 (m,2H), 6.84-6.67 (m,2H), 5.60 (bds,2H), 4.82 (m,lH), 3.72 (s,3H), 3.47-3.26 (m,3H), 3.19- 2.98 (m32H), 2.86-2.80 (m,4H), 2.70-2.41 (m,3H), 2.14-1.94 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 576 (MH)+。 32 (R)-3-胺基羰基亞甲基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺 基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮畔] ^ NMR (CDC13)58.64 (s,1H), 8.25 (d,J=8.2Hz,lH), 7.50-7.38 (m,2H), 7.22-7.10 (m,3H), 7.01-6.93 (m,2H), 6.75-6.67 (m,2H), 5.63-5.54 (m,2H), 5.38-5.32 (m,lH), 4.82 (m,lH), 3.72 (s,3H), 3.31-3.27 (m,lH), 3.09-3.01 (m,3H), 2.69-2.42 (m,3H), 2.09-1.96 76 200911269 (m，2H), 1.71-1.43 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 562 (MH)+。 實施例7 2-胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾 基]-螺[環戊烷-M’-苯并[b]氮啐](化合物1) I) SOCl2, Δ
2) 0 MeO
、nh2 Et3N, CH2C12 3) UOH
F 步驟A. 4-(2-氯-5-氟基苯曱醯基胺基)_苯曱酸 將在亞硫醯氣（10.0毫升，137毫莫耳）中的2-氯-5-氟基苯甲酸（5.00公克’ 28.6毫莫耳；CAS 2252-50-8)之 溶液在氬氣下回流1小時’冷卻至室溫，在真空中濃縮及 /谷解在30宅升DCM中。將所得隨基氯溶液逐滴加入在 DCM ( 25毫升）中的4-胺基苯甲酸甲酯（4.3〇公克，28.6 毫莫耳；CAS 619-45-4 )及TEA ( 8.0毫升，57毫莫耳） 之溶液中，同時在〇°C下於氬氣下攪拌。將反應混合物溫 熱至室溫經18小時及接著以水中止。將有機層分離，連續 以飽和水性NaHCCb、1M水性KHs〇4及食鹽水萃取，並 接著經無水MgS〇4乾燥’過濾及在真空中濃縮。將殘餘物 溶解在10毫升THF及毫升水中，並以Li〇H (丨2〇公 克，28‘6毫莫耳）處理，同時在室溫下攪拌。在18小時之 後，將反應混合物以水性KHs〇4中止及以m〇Ac稀 釋。將有機層分離，以水（3χ )及食鹽水萃取，乾燥 200911269 (Na2S04)，過濾及在真空中濃縮，得到灰白色固體。將 該材料以熱EtOAc濕磨，冷卻至室溫及經由過濾收集所得 白色沉澱物，得到標題化合物7a (5.8公克，69% )。
5 步驟B. 2-侧氧基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 將亞硫醯氯（1.00毫升，13.8毫莫耳）加入在DCM (15毫升）中的化合物7a (1.61公克，5.50毫莫耳）之漿 料中及在乾燥管中回流。在48小時之後，將漿料冷卻至室 ίο 溫，在真空中濃縮，溶解在曱苯中，在真空中濃縮及溶解 在15毫升DCM中。將所得醯基氯溶液逐滴加入在DCM (15毫升）中的2-側氧基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]化 合物 7b ( 1.08 公克，5.00 毫莫耳；CAS 813426-37-8 ; US 2004/0259857 Al)、TEA(1.5 毫升，11 毫莫耳）及 Ν,Ν-15 二甲基甲醯胺（0.1毫升）之溶液中，同時在室溫下於亞氣 下攪拌。在18小時之後，將反應混合物以飽和水性NaHC Ο3 中止，並將有機層分離，連續以飽和水性NaHC03及食鹽 水萃取，並接著乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮。 78 200911269 將殘餘物經由於矽膠上以EtOAc/己烷（1 ·· 1)溶離之管柱 層析法純化，得到標題化合物7c ( 1.69公克，69% )。
步驟C. 2-胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基）胺基-苯 5 基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 將在絕對乙醇（5毫升）中的化合物7c (115毫克， 0.23毫莫耳）及聯胺（0.029毫升，0.92毫莫耳）之溶液 回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真空中濃縮， 並將殘餘物經由於石夕膠上以甲醇/DCM ( 3 : 1 )溶離之薄層 ίο 層析法純化，得到成為白色固體的化合物1 (62.2毫克， 53%) ： ]H NMR (CD3OD)57.6-6.9 (m,10H), 6.7 (m,lH), 1.20-3.0 (m，12H) ; MS (ESI) m/z 505(MH)+。 使用實施例7之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物名稱及數據 2 N-[4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-曱氧;^胺基 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 1H NMR (CD3OD)67.50 (m,3H), 7.1-7.3 (m,6H), 7.02 (m,lH), 6.71 (m,lH), 3.85 (s,3H), 2.45-3.0 (m,4H), 2.23 (m,lH), 1.55-1.9 79 200911269 化合物名稱及數據___ (m，6H), 1.44 (m，lH) ; MS (ESI) m/z 520 (MH)+。 ~ 3 N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-二甲胺基亞胺基_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] Α MS (ESI) m/z 533 (ΜΗ)+。 4 Ν-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-°比。定-3-基幾基胺 基亞胺基-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮啐] ]H NMR (CD3〇D)69.00 (s,1H), 8.73 (m,lH), 8.28 (dJ^JHz, 1H), 7.60-6.90 (m，lH)，6.74 (d,J=7.7Hz，lH), 3.76-0.9 (m,12H); MS (ESI) m/z 610 (MH)+。 7 CR)-N-[4_(2-氯-·5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] ’、 化合物7係製成外消旋性混合物，接著將異構物在以乙醇/乙 腈（4 : 1)溶離之ChiralpakAD管柱上分離。 [a]D23=+227°(c=1.00, CHC13); NMR (CDC13)87.81 (S,1H), 7.49 (m,4H), 7.3-7.05 (m,6H), 6.70 (d,J=6.8Hz,lH), 4.99 (d,J=12.7Hz,lH), 3.40 (m,lH), 2.92-2.70 (m,5H), 2.21 (m,lH), 1.85 (m,3H), 1.64 (m,lH), 1.54 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 506 (MH)+ ;分析為 C28H25N303aF.l,4CF3C02H. 0.57H2O ;計算 值：C，54.73; Η, 4·11; N, 6.22; Cl，5‘25; F, 14.62; H20, 1.52。實 測值：C，54.27; Η, 3.77; N, 6·04; F，14.21; H20, 1.13。 10 N-[6-(2·氯-5-氟苯基幾基)胺基-σ比咬-3-基幾基]_2_經亞胺基-虫累 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] ^ 'H NMR (CD3OD)68.14 (s,1H), 8.00 (d,J=8.6Hz,lH), 7.69-7.60 (m,2H), 7.37-7.02 (m,5H), 6.82 (d,J=7.6Hz,lH), 3.41 (d,J= 14.0Hz, 1H), 3.03 (t,J=12.7Hz,lH), 2.77 (d,J= 13.9Hz,lH), 2.62 (m,2H), 2.27 (t,J=11.9Hz,lH), 1.78 (m,4H), 1,61 (m,lH), 1.49 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 507 (MH)+ = 37 N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CD3OD)87.57-6.99 (m,16H), 6.66 (d,J=7.5Hz, 1H), 2.94 (m,lH), 2.73-2.56 (m,3H), 2.20 (m,lH), 1.81-1.57 (m,6H), 1.42 (m,lH) ; MS (ESI) m/z 530 (MH)+。 80 200911269 化合物名稱及數據_ 38 2-胺基亞胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊 烧-1，4’-苯并[b]氮啐] lR NMR (CD3OD)67.57-6.99 (m,16H), 6.65 (d,J=7.6Hz, 1H), 3.41 (d5J=14.0Hz,lH), 2.90 (t,J=12.8Hz,lH), 2.63 (d,J=13.9Hz, 1H), 2.44 (m,2H), 2.19 (t,J-12.2Hz,lH), 1.91-1.29 (m,6H) ； MS (ESI) m/z 529 (MH)+。 41 N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2-(2-胺基-乙氧基)亞胺 基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] ]Η NMR (CD3OD)67.72-7.00 (m,lH), 6.73 (d,J=7.7Hz,lH), 4.27 (m,2H), 3.25-0.92 (m,14H) ； MS (ESI) m/z 515 (MH)+ ° 42 N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-笨基羰基]-2-羥亞胺 基-螺[環戊烧-1，4’-苯并[b]氮伴] lU NMR (DMSO-d6)57.84 (d,J=8.3Hz,lH), 7.6 (t,J=6.8Hz, 1H), 7.52 (d,J=10.8Hz,lH), 7.32 (m,2H), 7.14 (t,J=7.2Hz, 1H), 7.03 (t,J=7.3Hz,lH), 6.76 (m,3H), 4.74 (d,J=12.8Hz, 1H), 4.09 (bs,lH), 3.57 (s,3H), 3.16 (m,3H), 2.87 (t,J= 12.7Hz,lH), 2.75 (d,J=13.7Hz,lH), 2.07 (t,J=11.6Hz,lH), 1.76-1.62 (m,4H), 1.46 (m,lH), 1.35 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 536 (MH)+ ° 43 N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-»比咬-2-基胺基亞 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CD3OD)68.02 (d,J=3.75Hz,lH), 7.64-7.48 (m5 4H), 7.33-7.16 (m,6H), 7.02 (m,2H), 6.74 (m,2H), 3.50-0.9 (m,12H)； MS (ESI) m/z 582 (MH)+。 44 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-經亞胺基-螺[環 戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CD3OD)87.53-6.99 (m,10H), 6.71 (d,J=7.6Hz, 1H), 3.39 (d,J=13.9Hz,lH), 2.97 (t,J=13.5Hz,lH), 2.74 (d,J= 14Hz，lH), 2.62 (m,2H), 2.24 (t,J=l 1.8Hz,lH), 2.0- 1.21 (m,6H) ; MS (ESI) m/z 506 (MH)+。 45 ⑸-N-[4-(2-氯-5-氟苯基魏基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基_螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮泮] ” 化合物46係製成外消旋性混合物，接著將異構物在以乙醇/ 81 200911269 化合物名稱及數據 乙腈（4 : 1)溶離之Chiralpak AD管柱上分離。 [a] D24=-208.3°(c=1.00, CHC13); 'HNMR (CDC13)68.36 (bm,lH), 7.44-7.01 (m,10H), 6.68 (d,J=7.2Hz,lH), 4.96 (d,J=12.8Hz,lH), 3.39 (d,J=14Hz,lH), 2.95-2.69 (m,5H), 2.21 (m,lH)5 1.93-1.49 (m,6H) ; MS (ESI) m/z 506 (MH)+ ;分析為 C28H25N303 ClF-1.33CF3CO2H.0.25H2O :計算值：C，55.62; H，4.08; N, 6.35; Cl, 5.35; F, 14.32; H20, 0.68。實測值：C，55.34; H, 3.77; N, 6.21; F，14.10; H20, 0.67。 46 N-[4-吡咯啶-1-基苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷-1，4，-苯并 [b] 氮啐] ]H NMR (CD3OD)67.27 (d,J=7.3Hz,lH), 7.06 (m,4H), 6.68 (d,J=7.4Hz,lH), 6.37 (d,J=8.6Hz,2H), 3.36 (d,J=13.9Hz, 1H), 3.31 (m,4H), 2.90 (t,J=12.6Hz,lH), 2.71 (d,J=13.5Hz, 1H), 2.59 (m,2H), 2.17 (d,J=12.0Hz,lH), 1.98 (m,4H), 1.82-1.71 (m,5H), 1-59 (m,lH) ; MS (ESI) m/z 404 (MH)+。 47 N-[4-(3-甲基-1H-吼唑-1-基)-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CD3OD)58.06 (d,J=2.2Hz,lH), 7.53 (d,J=8.6Hz, 2H), 7.30 (d,J=8.8Hz,3H), 7.15 (t,J=7.1Hz,lH), 7.00 (t,J= 7.6Hz,lH), 6.74 (d,J=7.7Hz,lH), 6.30 (d,J=2.3Hz, 1H), 3.42 (d,J= 14.0Hz,1H), 3.00 (t,J=12.6Hz, 1H), 2.76 (d,J=14.3Hz,lH), 2.64 (m,2H), 2.31 (s,3H), 1.76 (m,4H), 1.61 (m,lH), 1.47 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 415 (MH)+ ° 48 N-[4-(2-甲基-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] 'H NMR (CD3OD)57.53 (d,J=8.2Hz,lH), 7.29 (m,2H), 7.19 (m,5H), 7.03 (t,J=7.4Hz,lH), 6.73 (d,J=7.6Hz,lH), 3.41 (d,J= 14.0Hz,1H), 2.99 (t,J=13.2Hz,lH), 2.75 (d,J=14.2Hz, 1H), 2.64 (m,2H), 2.38 (s,3H), 2.26 (t,J=12.3Hz,lH), 1.78 (m,4H), 1.72 (m，lH)，1.62 (m,lH) ; MS (ESI) m/z 486 (MH)+ ;分析為 C29H28N3O3F.1.3CF3CO2H.0.59H2O :計算值：C，58.90; H，4.77; N，6.52; F, 14.45; H20, 1.65。實測值：C, 59.25; H，4.37; N， 82 200911269 化合物名稱及數據_______________ 6.251; F，14.53; Η2Ο,2·04。 49 Ν-[4-(2-曱基苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞胺基-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮啐] ]H NMR (CD3OD)67.54 (d,J=7.7Hz,2H), 7.40 (m,3H), 7.29 (m,3H), 7.18 (m,3H), 7.03 (t,J=7.3Hz,lH), 6.73 (d,J=7.6Hz, 1H), 3.41 (d,J=13.9Hz,lH), 2.98 (t,J=l3.0Hz, 1H), 2.75 (d,J=14.2Hz, 1H), 2.62 (m,2H), 2.41 (s,3H), 2.26 (t,J=12.7Hz,lH), 1.77 (m,4H), 1.62 (m,lH), 1.47 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 468 (MH)+ ； 分析為 C29H29N3O3F，0.59 H20 :計算值：C, 73.64; H, 6.33; N, 8.88; HA 1.14。實測值：C，73.57; H，6.45; N，8.88; H20, 1.16。 51 N-[3·曱氧基-4-(3-1苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] ^ lU NMR (CD3OD)57.97 (m,3H), 7.24 (m,4H)5 7.04 (t5J= 7.5Hz,lH)，6.91 (t，J=8.2Hz，lH)，6.84 (s,m)，’6.76 ((U= 7.6Hz,lH), 3.70 (s,3H), 3.44 (d,J=13.9Hz,lH) 3 01 (t]= 13 2Hz 1H), 2.78 (cU=14,Hz,lH), 2.65 ω=83^2Η) 2.2MU= 12.0Hz, 1H), 1.79 (m,4H), 1.62 (m,lH), 1.48 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 502 (MH)+。 實施例8 N-[4-(2-氯-5-氣本基罗厌基)胺基_苯基幾基]甲基_ih 咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯基_ι，4’_笨并[b]氮啐] (化合物5 )
化合物8a 83 200911269 步驟A. 2-羥基-N-(4-甲基苯基磺醯基)-螺[環戊-2-烯基 -1,4’-苯并[b]氮啐]
將在己烷中的正丁基鋰溶液（2.5M，0.860毫升，2.2 毫莫耳）逐滴加入在THF( 3毫升）中的N-曱基咪唑（0.215 5 毫升，2.7毫莫耳；CAS 616-47-7)之溶液中，同時在-78°C 下於氬氣下攪拌。在5分鐘之後，逐滴加入在THF (3毫 升）中的2-側氧基-N-(4-曱基苯基磺醯基)-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]化合物8a ( 100毫克，0.27毫莫耳；CAS 813426-36-7; US 2004/0259857 A1 )之溶液中，同時在-78〇C ίο 下於氬氣下攪拌。允許反應混合物經45分鐘溫熱至 -55°C，以飽和水性NH4C1中止及允許溫熱至室溫。將反應 混合物以EtOAc稀釋及將有機層分離。將有機層以水（2x ) 及食鹽水萃取，乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮。 將殘餘物經由於矽膠上以曱醇/DCM ( 1 ·· 49)溶離之薄層 15 層析法純化，得到標題化合物8b (92毫克，75% )。
步驟B. 2-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯基-1,4’-苯 并[b]氮啐] 將化合物8b (92毫克，0.20毫莫耳）溶解在硫酸（1 毫升）、冰醋酸（1毫升）、水（0.300毫升）中及經18 小時加熱至90°C。將反應混合物冷卻至室溫，接著倒入25 84 200911269 公克冰中及以EtOAc稀釋。將pH使用固體Na2C03調整 至7-8及將有機層分離，並連續以飽和水性NaHC03及食 鹽水萃取，乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮，得到 標題化合物8c (43毫克，77%)。
步驟C. N-[4-(2-氣-5-氟苯基搂基）胺基-苯基緣基]-2-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯基-1,4’-苯并[b] 氮啐] 使用實施例7,步驟B之程序及以化合物8c取代化合 1〇 物7b，將產物經由於矽膠上以曱醇/DCM (5 : 95)溶離之 薄層層析法純化，得到標題化合物5 (5.6毫克，6%);
NMR (CD3OD)57.81 (s,1H), 7.49 (m,3H), 7.30-7.05 (m,6H), 6.99 (m,2H), 6.66 (t,J=7.3Hz,lH), 6.06 (bs,lH), 3.78 (bs,lH), 3.71 (s,3H), 2.93 (m,lH), 2.81 (m,lH), 2.56 (m,2H), is 2.31 (m,lH), 1.86 (m,lH), 1.69 (m,2H), 1.28 (m,lH) ； MS (ESI) m/z 555 (MH)+。 85 200911269 實施例9 N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-土曱胺基-螺 [環戊烷-1，4’-笨并[b]氮啐](化合物6)
步驟A. 2-甲胺基-N-(4-甲基苯基磺醯基)-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 10 將曱胺氣體以起泡加入在曱醇（13毫升）中的化合物 8a ( 1.00 公克，2.71 毫莫耳；CAS 813426-36-7 ; US 2004/0259857 A1)之漿料中，同時在室溫下攪拌15分鐘。 加入硼氫化鈉（ 307毫克，8·13毫莫耳），並將反應混合 物在室溫下攪拌20分鐘及在真空中濃縮。將殘餘物分溶在 EtOAc與水之間，並將有機層分離，以食鹽水萃取，乾燥 (Na2S04)，過濾及在真空中濃縮，得到標題化合物9a ( 988 毫克，95%)。
步驟B. 2-二甲胺基-N-(4-曱基苯基磺醯基）-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮啐] 86 15 200911269 將37%曱醛水溶液（2.5毫升）及曱酸（3滴）加入 在曱醇（2.5毫升）中的化合物9a(213毫克，0.55毫莫耳） 之溶液中，同時在65°C下攪拌。在1小時之後，將反應混 合物以DCM ( 15毫升）稀釋及以O.lMNaOH水溶液（20 毫升，2毫莫耳）中止。將有機層分離，經無水MgS04乾 燥，過濾及在真空中濃縮，以供應標題化合物9b (211毫 克，96% )。
Mg, MeOH 化合物9b 化合物9c 步驟C. 2-二曱胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 1〇 將化合物9b (211毫克，0.53毫莫耳）溶解在無水曱 醇（10毫升）中，並與鎂粉（ 257毫克，10.6毫莫耳）組 合及在回流下加熱，同時在氬氣下攪拌5小時。將反應冷 卻至室溫，經由過濾劑過濾及在真空中濃縮。將殘餘物以 EtOAc濕磨3次，並將合併的EtOAc濕磨液經由過濾劑過 15 濾及將過濾物在真空中濃縮，以供應標題化合物9c ( 108 毫克，83%)。 87 200911269
步驟D. N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_二甲 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 使用實施例7，步驟B之程序及以化合物9c取代，將 產物經由在C18管柱上以具有三氟乙酸之乙腈/水溶離之 反相管柱層析法純化，得到標題化合物6(43毫克，14% ); NMR (CD3〇D)58.23 (bs,lH), 7.64-7.01 (m,10H), 6.65 (d,J=7.5,lH), 3.40-1.3 (m,19H) ； MS (ESI) m/z: 520 (MH)+ ;分析為 C30H31N3O2ClF.1.67CF3CO2H.0.6H2O :計 算值：C，55.52; Η, 4·73; N, 5.83; Cl, 4.92; F，15.83 ; H20, 1.50。實測值：C, 55.36; H，4.52; N, 5.77; Cl, 4.85; F，15.89; H2O, 1.45。 使用實施例9之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物名稱及數據 33 2-胺基磺臨胺i5T[3-曱氧基-4-i氣-5-氟苯基羰 基羰基]-螺[環戊燒-1,4’-苯并[b]氮啐] MS (ESI) m/z: 601 (MH)+ ； 2-胺基-N-[4-(聯笨-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戍烷4 4，_ 苯并[b]氮啐] ^ 88 39 200911269 化合物名稱及數據___ ]H NMR (CD3OD)87.57-6.99 (m,16H), 6.65 (d,J-7.6Hz,lH), 3.47-1.34 (m,13H) ； MS (ESI) m/z: 516 (MH)+ ； 50 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環 戊烷苯并[b]氮啐]， !H NMR (CD3OD)67.95 (m,3H), 7.36 (t,J=6.8Hz,lH), 7.24 (m,3H), 7.07 (q,J=6.8Hz,lH), 6.86 (m,3H), 3.73 (s,3H), 3.45 (d,J=13.2Hz,lH), 3.17 (d,J=13.9Hz,lH), 2.97 (q,J=9.7Hz,lH), 2.73 (m,lH), 2.43 (m,lH), 2.34 (d,J=9.3Hz,lH), 2.06 (t,J= 11.8Hz,lH), 1.83 (m,4H), 1.54 (m,lH), 1.39 (m,lH) ； MS (ESI) m/z:488 (MH)+ ； 實施例10 (lR)-3-胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟笨基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烷-M’-苯并[b]氮泮](化合物17)
將化合物15 (650毫克，L2毫莫耳）及氯化錄（379 毫克，2.85宅莫耳）組合在無水Me〇H(284 CCW乾冰浴冷卻至-贼。經4小時㈣約每小時加入石朋 氫化納⑴G毫克，3.4亳莫耳），同時維持反應溫度在μ 89 200911269 至-20°C。將反應在室溫下攪拌1小時及接著在真空中蒸發 成白色固體，將其分溶在CHC13與稀釋的NaOH之間。將 有機層以水清洗，乾燥（NaAO4)及在真空中蒸發成白色 固體。將一部分以反相HPLC (20-90%ACN)純化，以供 5 應化合物 Π : 4 NMR (CDC13)38.64 (s,lH)，8.25 (2d，lH)， 7.55-7.4 (m,2H), 7.25-7.1 (m,3H), 7.0-6.90 (m,2H), 6.8-6.6 (m,2H), 4.90-4.7 (m,lH), 3.72/3.70 (2s,3H), 3.65-2.9 (m,5H), 2.8-2.6 (m,lH), 2.2-1.8 (m,3H), 1.8-1.4 (m55H/H20) ； MS (ESI) m/z 522 (MH)+。 10 實施例10a (lR)-3-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基） 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐](化合物19)
15 將化合物17 (200毫克，0.38毫莫耳）及磺醯胺（200 宅克’ 2.1毫莫耳）組合在1，4_二烧（25毫升）中及回 流2小時。將反應冷卻至室溫及在真空中蒸發成油，將其 90 200911269 於矽膠上（20 . 1之DCM/MeOH)以快速管柱層析法純化 及部分在真空中蒸發’得到成為白色固體的化合物19: 4 NMR (CDCl3)58.65/8.59 (2s,1.5H), 8.25 (d,J=8.5Hz,lH), 7.5-7.4 (m,2H), 7.3-7.1 (m,3H), 7.05-6.90 (m,2H), 6.75-6.6 5 (m,2H), 5.05 (m,lH), 4.90-4.7 (m,lH), 4.55 (s,lH), 4.47 (s,lH), 4.4-4.2 (m,2H), 3.72 (s,3H), 3.6-3.0 (m,3H), 2.7-2.5 (m,lH), 2.3-2.0 (m,3H), 1.8-1.3 (m,3H) ； MS (ESI) m/z 601 (MH)+。 使用實施例之程序，將非鏡像異構化合物以矽膠 ίο 上的製備性薄層層析法分離： 名稱及數據 化合物
TiR,3s)-3-胺基續說苯基 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烧_1，4，_苯并[b]氮畔] MS (ESI) m/z: 601 (MH)+。 (lR，3R)-3-胺基項醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氧苯基羰基) 胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐] MS (ESI) m/z: 601 (MH)+。 34 35 貫施例11 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基裁基)胺基-苯基羰 15 基]_3·(1Η_σ比洛唆小基)-螺[環戊燒-I，4，-笨并[b]氮哞] (化合物25) 91 200911269
將化合物53 ( 100毫克，0.19毫莫耳）及吡咯啶（13.5 毫克，0.19毫莫耳）組合在DCE (2毫升）中，接著加入 NaBH(〇Ac)3 ( 57 毫克，0.27 毫莫耳）及 HOAc ( 11 毫升， 0.19毫莫耳），並在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以in NaOH中止（至pH 9)，攪拌5分鐘，並將混合物分溶在 水與氯仿之間。將有機層以飽和NaHC03清洗一次及以食 鹽水清洗一次’乾燥（Na2S04)及在真空中蒸發，得到粗 產物。將所得油於矽膠上（97 : 3 : 0.4之DCM/MeOH/ NH4〇H)以快速管柱層析法純化，得到成黃色膠之化合物 25 ( 69·4 毫克）：NMR (CDC13)38.64 (s，lH), 8.25 (t，lH)， 7.61-7.39 (m,2H), 7.21-7.08 (m,3H), 6.96-6.62 (m,4H), 4.85 (m,lH), 3.73-3.68 (m,3H), 3.26-2.93 (m,2H), 2.76-2.49 (m,5H), 2.07-1.50 (m,13H) ； MS (ESI) m/z 576 (MH)+ ° 使用實施例11之程序製備本發明的其他化合物代表： 18 甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-嗎 92 15 200911269 化合物名稱及數據_ 淋-4-基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]@ 'H NMR (CDC13)58.64 (s,lH), 8.25 (m,lH), 7.61-7.39 (m,2H), 7.19-7.08 (m,3H), 6.99-6.91 (m,2H), 6.77-6.62 (m,2H), 4.88 (m,lH), 3.75-3.49 (m,6H), 3.36-2.91 (m,2H), 2.77-2.51 (m,6H), 2.09-1.80 (m,3H), 1.74-1.64 (m,3H), 1.58-1.48 (ra,3H)；MS (ESI) m/z: 592 (MH)+ ° 20 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-二 甲胺基-螺[環戊炫-1，4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CDC13)58.64 (s,1H), 8.29-8.22 (m,lH), 7.61-7.33 (m,2H), 7.18-7.09 (m,3H), 7.08-6.91 (m,2H), 6.85-6.62 (m,2H), 4.81 (m,lH), 3.70 (d,3H), 3.25-2.58 (m,4H), 2.41-2.29 (m,6H), 2.18-1.96 (m,3H), 1.81-1.52 (m,4H) ； MS (ESI) m/z: 550 (MH)+ ° 21 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(2-二甲胺基-乙基)胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] !H NMR (CDC13)58.63 (s,1H), 8.25 (m,lH), 7.61-7.39 (m,2H), 7.23-7.10 (m,3H), 7.03-6.91 (m,2H), 6.88-6.61 (m,2H), 4.82 (m,lH), 3.70 (d,3H), 3.29-2.92 (m,4H), 2.75-2.61 (m,4H), 2.57-2.34 (m,2H), 2.24-2.20 (m,6H), 2.13-1.90 (m,3H), 1.84-1.78 (m,lH)，1.76-1.45 (m，3H) ; MS (ESI) m/z: 593 (MH)+。 23 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-3-(4- 甲基-哌畊-1-基)-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮泮]， ]H NMR (CDC13)68.63 (s,1H), 8.25 (d,J=8.2Hz,lH), 7.61-7.38 (m,2H), 7.21-7.10 (m,3H), 7.08-6.90 (m,2H), 6.77-6.61 (m,2H), 4.83 (m,lH), 3.70 (d,3H), 3.26-2.92 (m,4H), 2.71-2.46 (m,6H), 2.29 (d,4H), 2.17-1.89 (m,3H), 1.79-1.48 (m,6H) ； MS (ESI) m/z: 605 (MH)+ 〇 實施例12 2-(胺曱基羰基)胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰 基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐](化合物40) 93 200911269 H0NH2.HC1 °比°定，EtOH Δ 步”驟A. N-(4-甲基苯基磺醯基）_2_羥亞胺基_螺[環戊烷 笨并[b]氮啐] ^在乙醇（43毫升）中的化合物8a (1.19公克，3.22 毛、斗 ’ CAS 813426-36-7 ; US 2004/0259857 A1 )、羥胺 鹽酸鹽f & 10
Ts 化合物8a
二笔克，12.9毫莫耳）及吡啶（8毫升）之漿料 ^乾^官中回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫及在真 工^ /辰縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，以水（3χ)及食鹽 水卒取’接著乾燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮，得 到才示題化合物l2a(1.5公克，lGO%)。
LiAlH4
THF,A
步驟B. 2-胺基-N-(4-曱基苯基磺醯基)-螺[環戊烷-1,4，-苯 并[b]氮啐] 將在THF中的氫化鋰鋁溶液（1M，12.9毫升，12.9 毫莫耳）加入在無水THF( 25毫升）中的化合物12a ( 1.24 公克，3.22毫莫耳）之溶液中及在氬氣下回流1小時。將 反應混合物在冰浴上冷卻及以3M NaOH水溶液中止。將 94 15 200911269 所得漿料經由過濾劑過濾及將過濾物在真空中濃縮。將殘 餘物溶解在EtOAc中，以水（2x)及食鹽水萃取，接著乾 燥（Na2S04)，過濾及在真空中濃縮，得到標題化合物12b ( 943 毫克，79%)。
5 步驟C. 2-胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 使用上述實施例9,步驟C之程序，以推展化合物12b 得到標題化合物12c (549毫克，100%)。
化合物12c
化合物12d (BOC)2CO -_ CH2C12 步驟D. 2-第三丁氧基羰基胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮 啐] 將二碳酸二第三丁酯（ 554毫克，2.54毫莫耳）加入 在DCM (20毫升）中的化合物12c ( 549毫克，2.54毫莫 耳）之溶液中，同時在室溫下攪拌。在4小時之後，將反 應混合物在真空中濃縮及將殘餘物經由於矽膠上以 EtOAc/己烷（1 : 4)溶離之管柱層析法純化，得到標題化 合物 12d (209 毫克，26%)。 95 15 200911269 化合物12d
步驟E. 2-第三丁氧基羰基胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺 基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 使用上述實施例7，步驟B之程序，將化合物12d與 從4-[(聯苯-2-羰基)-胺基]-苯甲酸（CAS 16826-74-2 ; US 2004/0259857 A1)所形成之醯基氯反應。將粗產物經由於 矽膠上以EtOAc/己烷（7 : 13)溶離之管柱層析法純化， 得到標題化合物12e( 332毫克，85%)。
cf3co2h ch2ci2
ίο 步驟F. 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基幾基）胺基-苯基綠基]-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] 將三氟乙酸（10毫升）加入在DCM ( 10毫升）中的 化合物12e ( 332毫克，0.54毫莫耳）之溶液中，同時在室 96 200911269 溫下攪拌20分鐘。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物 溶解在EtOAc中，以飽和水性NaHC〇3及食鹽水萃取、 著乾餘（NaAO4) ’過濾及在真空中濃縮。將殘餘物龄 於矽膠上以DCM/MeOiUQ : 1)溶離之製備性薄層層^ 純化，得到標題化合物12f (33毫克，12%)。
步驟G. 2-[(第三丁氧基羰基）胺曱基羰基]胺基 苯-2-基羰基）胺基-苯基羰基；]_螺[環戊烷-丨，々、# 并[b]氮啐] …本 將氯基甲酸異丙酯（0.009毫升，〇.〇7毫莫耳）加入 在THF(1毫升）中的第三丁氧基羰基胺基乙酸（12亳克， 0.07毫莫耳）及4-曱基嗎啉（0.015毫升，〇·ΐ4毫莫耳） 之溶液中，同時在室溫下於氬氣下攪拌30分鐘。加入在 THF (1毫升）中的化合物12f (33毫克，〇·64毫莫耳）之 溶液。在30分鐘之後，將反應混合物以水中止及以EtOAc 稀釋。將有機層分離，以水、10%水性檸檬酸、飽和水性 NaHC〇3及食鹽水萃取，接著乾燥（Na2S〇4)，過濾及在 真空中濃縮。將殘餘物經由於矽膠上以DCM/MeOH ( 19 : 97 200911269 1)溶離之製備性薄層層析法純化，得到標題化合物12g( 9 毫克，21%)。
步驟H. 2-(胺甲基羰基）胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-5 苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] 將化合物12g (9毫克，0.013毫莫耳）溶解在DCM (5毫升）中的TFA (5毫升）之溶液中及在室溫下攪拌 30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮及將殘餘物以二乙醚 濕磨兩次。將所得固體於矽膠上以DCM/MeOH (9 : 1)溶 10 離之製備性薄層層析法純化’以提供成為白色固體之標題 化合物 40 ( 1.2 毫克，16% ) : 4 NMR (CD3OD)57.57-6.99 (m，17H)，3.47-0.9 (m，15H) ; MS (ESI) m/z: 573 (MH)+。 實施例13 15 2-胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐](化合物8) 98 200911269
化合物9a 化合物13a 步驟A. 2-胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-(3 曱氧基-苯基羰基)-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 使用實施例7，步驟C之程序，將N-[4-(2-氯-5-氟苯 5 基羰基)胺基-苯基羰基]-2-側氧基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b] 氮啐]化合物9a(130毫克，0.25毫莫耳；CAS 813426-39-0; US 2004/0259857 A1)轉換成標題化合物13a( 134毫克）。
化合物13a 化合物8 步驟B. 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-1〇 苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐] 將化合物13a ( 134毫克，0.25毫莫耳）在帕耳（Parr) 99 200911269 I置上（5〇 psig Η?)以在曱醇（5毫升）中的氧化鉑(IV) (15耄克）在室溫下氫化。在16小時之後，將反應混合 物經由過濾劑過濾及在真空中濃縮。將殘餘物在以乙腈/ 水/三氟乙酸溶離之反相HPLCC18管柱上純化，得到成為 白色粉末之標題化合物8(74毫克，4l%)NMR (CD3〇D)68.〇5-7.92 (m,2H), 7.64 (m5lH), 7.38-7.07 (m,4H), 6.87-6.76 (m,4H), 3.71 (s,3H), 3.47-1.34 (m,13H) ； MS (ESI) m/z: 522 (MH)+ ° 使用實施例13之程序製備本發明的其他化合物代表： 化合物 名稱及數據_ 9 N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-經亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐] 'HNMR (CD3OD)58.03 (m,lH), 7.64 (m,lH), 7.36-7.06 (m,5H), 6.87-6.77 (m,3H), 3.71 (s,3H), 3.47-1.34 (m,13H) ； MS (ESI) m/z: 538 (MH)+。 生物實施例 化合物用於治療以血管升壓素受體介導之症狀的能 力係使用下列的程序測定。 實施例1 試管内結合檢定法 檢定緩衝液為 50 mM Tris-Cl、5 mM MgCl2、0· 1 %BSA (pH 7_5)，含有5微克/毫升之卡脈喷（aProtinin)、亮 100 200911269 肽素（leupeptin)、抑肽素（pepstatin)、50微克/毫升之 枯草菌素（bacitracin)及 1 mM Pefabloc (4-(2-胺乙基）-苯磺醯氟鹽酸鹽，由印第安那州Indianapolis之Roche Diagnostics Corporation 所製造及由 Boehringer Mannheim 5 分發）。H3血管升壓素為3H-精胺酸-8-血管升壓素（麻薩 諸塞州波士頓之NEN Life Sciences; 68.5 Ci/毫莫耳，在檢 定法中的最終濃度為0.65-0.75 nM)。將緩衝液、試驗化 合物、細胞膜（含有人類Via或V2受體）及H3血管升 壓素加入96槽礼圓底聚丙烯平盤的槽孔中。允許反應平 10 盤放置在室溫下1小時。將樣品經由預浸泡在0.3聚乙烯 亞胺中的Unifilter GF/C平盤（麻薩諸塞州波士頓之 PerkinElmer Life Sciences)過濾。將平盤以含有 0.05% Tween 20之冷生理食鹽水清洗5次。在乾燥之後，將過濾 平盤底部密封及將0.025毫升Microscint-20 (康乃迪克州 15 Meriden 之 Packard Instrument Co.)加入每一過濾器中。 將平盤頂端密封及將平盤計數。非特異性結合係藉由加入 1 ·25μΜ精胺酸-8-血管升壓素至該等槽孔中來測定。 試驗結果的抑制％係根據下列公式計算： 2〇 在藥物之後的尖峰反應 抑制％ = 100 -100 χ --- 在藥物之前的尖峰反應 所測試之化合物的結果顯示於表1中。 在未獲得IC5〇值者，抑制百分比值以圓括弧（*)顯 101 25 200911269 不·且係以0.2 μίν[之試驗濃度獲得。 表1 Via 及 V2 (結合）IC5〇 (μΜ) 化合物 VlalCso V2 IC5〇 1 0.003 0.023 2 0.007 0.044 3 0.009 (48%) 4 0.012 0.062 5 0.009 0.084 6 0.010 (63%) 7 0.008 0.028 8 0.016 0.083 9 0.017 0.047 10 0.060 0.070 37 0.023 0.027 38 0.021 0.024 39 0.080 0.024 40 0.023 0.015 41 0.008 (55%) 42 0.012 0.039 43 0.005 0.056 44 0.007 0.028 102 200911269 化合物 VlaIC50 V2 IC5〇 45 (67%) (10%) 46 (73%) (40%) 47 (86%) (62%) 48 0.016 0.026 49 0.012 0.034 50 (89%) (9%) 51 0.016 0.087 實施例2
Via血管升壓素受體功能活性
Via受體為G-蛋白偶合之受體，在一經活化時，其觸 5 發細胞内鈣代謝增加。為了評估化合物之功能Via受體活 性，將HEK-293細胞以人類Via受體轉染（Vla-HEK細 胞）°HEK-293細胞係生長在以10%FBS及麩醯胺酸補充 之DMEM (杜貝克氏（Dulbecco’s)改質之依格（Eagle) 培養基）中。HEK-細胞以雙週通過消化作用，並以每一槽 10 孔33,000個細胞接種在96槽孔平盤中。HEK-293細胞使 用來自 Life Technologies (加州 Carlsbad)之 DMRIE-C 試 劑以人類Via受體DNA轉染。穩定的細胞系係藉由選擇 在含有建那黴素（geneticin)之培養基中生長之細胞而產 生。在Packard可透視之黑色96槽孔平盤中生長4-6天之 15 後，將Vla-HEK細胞以鈣敏感性螢光染料FLUO-3 AM裝 載。細胞内的鈣移動變化係藉由使用FLIPR (螢光影像平 103 200911269 盤讀取機；加州Sunnyvate之Molecular Devices)定量細 胞内螢光來測量。先將試驗化合物加入細胞中及測量之所 生成之螢光變化，以偵測受體激動活性。在5分鐘之後， 將細胞以血管升壓素激發，以測試化合物之拮抗活性。受 5 體拮抗劑抑制血管升壓素刺激細胞内螢光增加的能力。 表2 VI (功能性）IC5〇 (μΜ) 化合物 IC5〇 化合物 IC5〇 1 0.010 26 4.0 3 0.020 27 0.13 4 0.020 28 0.22 5 0.130 29 0.17 6 0.070 30 0.21 7 0.018 31 0.15 9 0.052 32 0.17 11 0.063 33 0.33 12 0.32 34 0.25 13 0.027 35 0.078 14 0.095 36 0.21 15 0.090 37 0.030 16 0.030 38 <0.030 17 0.73 39 0.73 104 200911269 化合物 ic5〇 化合物 IC5〇 18 0.24 40 0.29 19 0.10 41 0.020 20 0.49 42 0.060 21 0.17 43 0.080 22 0.29 44 0.020 23 0.71 45 0.57 24 0.10 52 0.077 25 0.81 實施例3 V2血管升壓素受體功能活性 V2受體亦為G-蛋白偶合之受體，在活化時，其誘發 5 cAMP轉換增加。對抗V2受體之拮抗作用係藉由測量在表 現人類V-2受體的轉染之HEK-293細胞（V2-HEK細胞） 中的cAMP累積來測定。測試化合物阻斷血管升壓素於 cAMP累積之刺激效應的能力。cAMP之細胞含量係藉由 使用NEN閃光板的放射免疫檢定法來測量。 ίο 測試之化合物的結果顯示在3中。 105 200911269 表3 V2 (功能性）IC5G (μΜ) 化合物 IC5〇 化合物 IC5〇 1 0.054 27 0.39 3 0.25 28 0.20 4 0.043 29 0.090 5 0.066 30 0.090 6 0.107 31 0.14 7 0.024 32 0.034 11 0.040 33 0.031 12 1.1 34 0.25 13 0.011 35 0.044 14 0.73 36 0.17 15 0.40 37 0.090 16 0.074 38 0.040 17 1.1 39 0.69 18 1.2 40 0.20 19 0.12 41 0.70 21 1.1 42 0.092 22 0.74 43 0.20 24 0.22 44 0.066 25 1.0 45 0.55 26 0.070 52 0.035 106 10 15 20 200911269 實施例4 钱發之高血壓
高血㈣^^高^活性可使用以升壓” K 間的血堡正常之2，。將體重介於350與450公克之 内輸注35亳克=§以㈣大鼠以戊巴比妥（以腹膜 注10毫克/公斤/=)麻醉及於整個程序㈣以腹膜内輸 以3喝克/公斤二t維持。將精胺崎 壓狀態(上:二分鐘於靜脈内輸注’以誘發穩定的高血 化合物以如描七曰mm Hg之平均動脈血壓）。將關注之 ‘㈢蜊量方式投予及記錄平均動脈血壓的 下降值。；ED5Q係怂| , 生叼破大值 測定。 ，、足母—動物之劑量反應關係之直線部分來 , ίΜΑΑ 糖尿病腎病變之動物模式 模式、2 、中以鏈佐黴素誘發之1型糖尿病 跃么氧/尺病的db/db基因型小鼠模式及於大鼠中的 二：，之5:腎切除模式。化合物可於鏈佐黴素糖尿病模 ^評估，其係藉由將化合物以卜3或H)毫克/公斤/天 臥12 Μ並在研究期間在許多終點上監控顯示的糖尿病 ^矢病&括減低之尿白蛋白、血清肌酸肝水平及在尿中 a各種細胞激素水平。在研究結束時，以輯學評估與正 的月相比車乂之月$的形態變化。類似的研究於其他兩種 107 200911269 模式中執行，以確認活性。 實施例6 AVP受體拮抗劑 5 精胺酸血管升壓素（AVP)水平在局部缺血性令風及 頭部傷害之後戲據性地上升及造成組織發炎反應。Avp受 體拮抗劑顯示在創傷性腦傷害及局部缺血性中風之後阻= 腦水腫的發生，該阻斷係藉由調節跨越腦血管内皮的水及 電解質輸送（經由内皮VIa受體抑制）及藉由促進利尿作 1〇 肖（經由腎V2受體）。請受體拮抗劑額外的神經保谁 作用可藉由抑制神經元VIa受體而介導。因此，本發明的 化合物可用於局部缺血性中風及創傷性腦傷害。v^/V2拮 杬劑可減低局部缺血後的發炎反應及減低在局部缺血性中 風之後的腦組織梗塞體積。因4Ανρ$體抬抗劑的許多神 15 ㈣護及抗水係在駐管内皮或腎層級上介導，所 以沒必要使化合物跨越腦血管障壁。然而，如 =穿透可藉由限制Avp在神經元％受體上作用 加文盈。 實施旮[_2 腦中風之齧齒目動物模式 可測定化合物的藥物動力學性質，使血 最佳化。，包括評估該等化合物跨越駐 &早土、此力及直接測莖在腦組織中的藥物濃度與半衰 108 200911269 期。該等化合物的神經保護及抗水腫性質可以腦中風的 齒目動物模式測定。 在該模式中，取出一份動物血液及冷凍隔夜，以允許 形成富含凝血酶之血凝塊。接著該血凝塊以手術放入中腦 動脈起點處及留置2-4小時，造成延長的腦局部缺血。在 此時，A凝塊可永久地留置或成塊可使用靜脈内投予重 組體組織胞槳素原活化物（rt_pA )而溶解，允許再灌、、主。 本發明的血管升壓素受體拮抗劑可在血凝塊放置之後於不 同時間經靜脈内投^，並可以設單次劑量、在設單次劑量 之後以連續靜脈内輸注或單獨以連續靜脈内輪注方^提 供。化合物可在從局部缺血開始之後2小時至丨週的時間 範圍内提供，以限定適宜的治療窗口。亦可在緊急的靜脈 内給藥之後經口投予化合物，以測定適宜的治療期。 實施例8 創傷性腦傷害之齧齒目動物模式 *本發明的血管升壓素受體拮抗劑可於創傷性腦傷害 之，齒目動物模式中概括介紹。該模式需要打開顱窗，二 暴露出腦硬膜。接著將經控制之量測重量掉在硬腦膜上， 以誘發傷害。將該模式完整地特徵化及呈現神經元細胞 失與發炎的定義樣式。 、 〜水腫發炎及神經保護可使用一或多種下列方法測 疋^可將動物在局部缺血之後從24小時至4週的不同時間 點女樂死，並可使用標準的組織學及組織化學方法測量梗 109 200911269 塞及腦水腫體積。亦可使動物接受MIR成像，所以可在相 同的動物内測量梗塞及水腫的演變。最後，也可執行腦i 管壁障完整性的組織學及組織化學測量及發炎細胞（例 如，單細胞、巨噬細胞、小膠質細胞）的浸潤，並用於定 5 量分析。 最後，將所有的動物以綜合系列的行為檢定法評估， 以評估血管升壓素受體拮抗劑對神經功能及行為的效應。 該等行為評定可包括總體神經評定、運動不對稱性評估及 使用如腳誤、旋轉棒及平衡桿試驗之檢定法評定感覺運動 10 整合性。 雖然上述說明書係以例示為目的所提供之實施例指 導本發明的原理，但是應瞭解本發明的實際應用包含達到 在下列申請專利範圍及彼之同等物之範圍内的所有常見的 變化、改編及/或修改。 15 110
Claims (1)
- 200911269 申請專利範圍： 1. 一種具有於式(I)中所示之通用結構的化合物 u或其形式 環A係選自由下式之環Ria、環Rib、環RlC、環Rjd 環R〗e、環RJ、環Rlg、環RA、環Rii、環R2a 環 R2b、環 R2c、環 R2d、環 R2e、環 R2f、環 R2g 環R2h及環R2i所組成的群組：111 200911269R2a R2b R2cR2d R2e R2fr2R2g R2h,及 R2i; U為苯基-幾基-胺基、聯苯基-幾基-胺基、雜環基或雜 芳基， 其中雜環基及雜芳基分別視需要被Cw烷基取代，及 5 其中每一個苯基視需要被1、2或3個獨立選自 C!_4烧基、Ci.4院氧基、鹵素、輕基、幾基、胺基、 C1 _4烧胺基或二C1 _4貌胺基之取代基取代； V 為CH或N ; W 為氫或CN3烷氧基； 10 Rl 為胺基、Ci_4院胺基、二C!_4炫*胺基、輕胺基、 胺基-C!_4炫基-幾_基-胺基、Ci_4炫胺基_Ci_4烧基_ 幾基-胺基、二Ci_4院胺基_^1_4炫基-幾基-胺基、 胺基-確酿胺基、Ci_4烧基-亞胺基、Ci_4烧氧基-亞胺基、輕基-亞胺基、胺基-亞胺基、Ci _4烧胺基 112 200911269 -亞胺基、二C!_4烷胺基-亞胺基、胺基-Cm烷氧 基-亞胺基、Cl _4炫*胺基-Cl _4院氧基亞胺基、二 Cw烷胺基-Cm烷氧基-亞胺基、雜芳基、雜芳基 -胺基-亞胺基或雜芳基-羰基-胺基-亞胺基，其中 5 每一個雜芳基視需要被CV4烷基取代；及 Κ·2 為侧乳基、胺基、Ci_4烧胺基、二Ci-4烧胺基、 羥胺基、胺基-Cm烷基、Cm烷胺基-Cm烷基、 二Cm烷胺基-Cw烷基、胺基-Cm烷胺基、CM 烧胺基_Ci_4燒胺基、一 Ci_4烧胺基_Ci_4烧胺基、 10 胺基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、Cw烷胺 基-續醢胺基-羰基、二Ci_4烧胺基-橫醯胺基-羰 基、Q_4烷氧基-羰基-亞曱基、羧基_亞甲基、胺 基-羰基-亞曱基、Cw烷胺基_数基-亞曱基、二cU4 烷胺基-羰基-亞曱基、羥基_c14烷胺基-羰基-亞甲 15 基、胺基-Cl-4烷胺基_羰基-亞曱基、Cm烷胺基 -Cm烷胺基-羰基-亞甲基、二Ci4烷胺基烷 胺基-羰基-亞曱基、雜環基_Ci 4烷胺基_羰基_亞甲 基、Cw烷基-亞胺基、Ci4烷氧基_亞胺基、羥基 _亞胺基、羧基-Cm烷氧基_亞胺基、胺基_亞胺基、 20 Ci-4烷胺基-亞胺基、二cM烷胺基-亞胺基、芳氧 基-亞胺基、雜環基或雜^:基，其巾雜環基及雜芳 基分別視需要被Cm烷基取代。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A係選自由環Ria、環Rib、環&、環Rid ^、 113 200911269 環 R!f、環 Rig、環 Rih、環 Rii、環 R2a、環 R2b、 環 R2c、環 R2d、環 R2e、環 R2f、環 R_2g、環 及環R2i所組成的群組： U 為苯基-幾基-胺基、聯苯基-幾基-胺基、σ比咯σ定基 或比唑基，其中吡唑基視需要被Ci_4烷基取代， 及其中每一個苯基視需要被1、2或3個獨立選自 Ci _4炫基、Ci完氧基、1¾素、每基、缓基、胺基、 C1 _4烧胺基或二C1 _4烧胺基之取代基取代； V 為CH或N ; 10 15 W 為氫或烷氧基； Rl 為胺基、Cl_4炫胺基、二Cl_4炫胺基、輕胺基、 胺基-C1 _4烧基-幾基-胺基、C1 _4炫胺基-C1 _4烧基_ 幾基-胺基、二Ci_4院胺基-Ci_4烧基-幾基-胺基、 胺基-續酸胺基、Ci_4烧基-亞胺基、Ci_4烧氧基_ 亞胺基、經基-亞胺基、胺基亞胺基、C1 _4烧胺基 -亞胺基、二Ci_4炫胺基-亞胺基、胺基_Ci_4烧氧 基-亞胺基、Ci_4烧胺基_Ci_4纟完氧基-亞胺基、二 Cw烷胺基-Cm烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、吡 σ定基"胺基-亞胺基或°比σ定基-祿基·胺基-亞胺基， 其中m-咪唑基視需要被cv4烷基取代；及 R2 為侧氧基、胺基、C1 _4统胺基、二C1 _4烧胺基、 輕胺基、胺基-Ci_4炫基、Ci_4烧胺基_^1_4炫基、 二C!_4燒胺基_Ci_4炫基、胺基-Ci_4炫胺基、Ci_4 院胺基-Ci_4烧胺基、二Ci_4炫胺基_Ci_4炫胺基、 114 20 200911269 胺基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、（^_4烷胺 基-續酿胺基-数基、二Ci _4炫胺基-續酿胺基-幾 基、Cm烷氧基-羰基-亞曱基、羧基-亞曱基、胺 基-羰基-亞甲基、Cm烷胺基-羰基-亞甲基、二<^_4 烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw烷胺基-羰基-亞曱 基、胺基-Cm烷胺基-羰基-亞曱基、Cm烷胺基 -Cm烷胺基-羰基-亞甲基、二Cm烷胺基-Cm烷 胺基-羰基-亞曱基、嗎啉基-Cw烷胺基•羰基·亞甲 基、Cw烷基-亞胺基、Cm烷氧基-亞胺基、羥基 -亞胺基、羧基-Cw烷氧基-亞胺基、胺基-亞胺基、 Cw烷胺基-亞胺基、二（^_4烷胺基-亞胺基、芳氧 基-亞胺基、吡咯啶基、哌畊基、4,5-二氫-1H-咪 唾基、嗎啉基、四唑基或1H-咪唑基，其中哌畊 基及雜芳基分別視需要被Cl 4烷基取代。 3.根據申请專利範圍第1項之化合物，其中 裱A係選自由環Ria、環Rid、環Rie、環Rif、環Rig、 環Kb、環R#及環R2h所組成的群組： U為苯基—羰基-胺基、聯苯基-羰基-胺基、雜環基或 雜芳基，其中雜芳基視需要被ci4烷基取代，及 其中每一個苯基視需要被丨或2個獨立選自cl 4 烷基或素之取代基取代； v 為CH或N ; w 為氳或Ci_3烧氧基； Rl為胺基、二Cl·4烷胺基、羥胺基、胺基-Cm烷基- 115 200911269 10 15 羰基-胺基、胺基-橫醯胺基、Cw炫氧基-亞胺基、 羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺 基、胺基-Cw烷氧基_亞胺基、雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳基-羰基-胺基-亞胺基，其中每 一個雜芳基視需要被Q_4烷基取代；及 r2為侧氧基、胺基、二Cm烷胺基、羥胺基、二CU4 烷胺基-Cw烷胺基、胺基-磺醯胺基、胺基_磺醯 胺基·羰基、二Cw烷胺基-磺醯胺基-羰基、Cl_4 烷氧基-羰基-亞甲基、羧基-亞甲基、胺基_羰基_ 亞甲基、Cm烷胺基-幾基-亞甲基、羥基_Ci 4燒胺 基-羰基-亞曱基、二Cm烷胺基-Cw烷胺基_羰基 _亞甲基、雜環基-Cm烷胺基•羰基-亞甲基、^ 4 烷氧基-亞胺基、羥基_亞胺基、羧基_Cm烷氧基7 亞胺基、一 Cm烧胺基-亞胺基、雜環基或雜蒡其， 其中雜環基視需要被Cw烷基取代。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A係選自由環Ria、環R^d、環Rie、環rj、環汉 環、環R#及環所纟且成的群組： u為苯基羰基-胺基、聯苯基-羰基-胺基、％咯啶美 或咣唑基，其中吡唑基視需要被Cm烷基取代: 及其中每一個苯基視需要被丨或2個獨立選自 Ci_4烧基或鹵素之取代基取代； ' V 為CH或N ; w 為氫或CK3烷氧基； 116 20 200911269 Ri為胺基、二Cm烷胺基、羥胺基、胺基-Cw烷基、 羰基-胺基、胺基-磺醯胺基、Cw烷氧基-亞胺基、 羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺 基、胺基-Ci_4燒氧基-亞胺基、1H-P米π坐基、η比咬 5 基-胺基-亞胺基或吼11 定基-幾基-胺基-亞胺基，其 中1Η-咪唑基視需要被Cm烷基取代；及 β·2 為侧氧基、胺基、二Cw烧胺基、經胺基、二G 1-4 烧胺基-Ci_4烧胺基、胺基-續醯胺基、胺基-續驢 胺基-羰基、二Cw烷胺基-磺醯胺基-羰基、c 1-4 10 烧氧基-鑛基-亞曱基、緩基-亞甲基、胺基-幾基- 亞曱基、Cw烧胺基-幾基-亞甲基、羥基_(^ 4規胺 基-Ik基-亞甲基、一 Q_4烧胺基-Cw炫胺基-幾基 -亞曱基、嗎啉基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、 烧氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、羧基_(^_4燒氧基一 15 亞胺基、二Ci-4烧胺基-亞胺基、π比洛咬基、π辰唯 基、4,5-二氫-111-咪唑基、嗎啉基、四唑基或陈 咪唑基，其中哌啡基視需要被Cl *烷基取代。 5.根據申§青專利範圍弟1項之化合物，其中 環A係選自由環Ria、環Rl(J、環Rie、環rj、環汉 20 環lb、環R#及環Rah所組成的群組： U為苯基-羰基-胺基、聯苯基-羰基-胺基、雜環基 雜芳基，其中雜芳基視需要被Cm烷基取代 其中每一個笨基視需要被丨或2個獨立選自c 烧基或_素之取代基取代； 1-4 117 200911269 V 為CH或N ; w 為氳或Cw烷氣基； 5 10 15 Rl為胺基、二Cl-4烷胺基、羥胺基、胺基_Cl_4烷基_ 羰基-胺基、胺基··磺醯胺基、c14烷氧基_亞胺基、 羥基-亞胺基、胺基_亞胺基、二Ci 4烷胺基-亞胺 基、胺基-Cm烷氧基_亞胺基、雜芳基、雜芳基_ 胺基-亞胺基或雜芳基_羰基_胺基_亞胺基，其中每 一個雜芳基視需要被C〗-4烷基取代；及 Rl為二Cl-4烷胺基、二Cw烷胺基烷胺基、胺 基-磺醯胺基、胺基_磺醯胺基_羰基、二ci4烷胺 基磺醯胺基-羰基、Cl4烷氧基_羰基_亞甲基、羧 基-亞甲基、胺基-羰基_亞甲基、C14烷胺基_羰基_ 亞甲基、羥基-Cw烷胺基_羰基-亞曱基、二Cw 烷胺基-Cw烷胺基_羰基-亞曱基、雜環基_Ci 4烷 胺基-羰基亞曱基、c14烷氧基_亞胺基、羥基_亞 胺基、绫基-Ci·4烷氧基_亞胺基、二Cw烷胺基_ 亞月女基、雜環基或雜芳基。 6. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中 環A係選自由環Ria、環Rid、環Rie、環Rif、環Rig、 環R^b、環j^e及環所組成的群組： U 為笨基-幾基-胺基、聯苯基-数基-胺基、吼嘻σ定基 或吡唑基，其中吡唑基視需要被4烷基取代， 及其中每—個苯基視需要被1或2個獨立選自 Cm院基或自素之取代基取代； 118 20 200911269 V 為CH或N ; W 為氣或Ci_3烧氧基； Rl 為胺基、二Ci_4炫胺基、經胺基、胺基-Ci_4燒基_ 幾基-胺基、胺基-項酿·胺基、Ci_4烧乳基-亞胺基、 羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Cw烷胺基-亞胺 基、胺基-Ci_4烧氧基-亞胺基、坐基、吼。定 基-胺基-亞胺基或吡啶基-羰基-胺基-亞胺基，其 中1Η-咪唑基視需要被Q_4烷基取代；及 R2為二Cm烷胺基、二Cw烷胺基-Cm烷胺基、胺 基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、二Cw烷胺 基-磺醯胺基-羰基、Cw烷氧基-羰基-亞曱基、羧 基-亞曱基、胺基-幾基-亞曱基、Cm烷胺基-幾基_ 亞曱基、羥基-Cm烷胺基_羰基-亞曱基、二Cl_4 烧胺基-Cw烷胺基-羰基_亞甲基、嗎啉基_Ci4烷 胺基-羰基亞曱基、Cw烷氧基_亞胺基、羥基_亞 胺基、羧基-Cm烷氧基_亞胺基、二Ci 4烷胺基_ 亞胺基、4,5-二氫-1Η^米唑基、嗎啉基、四唑基或 1H-味哇基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物’其中 環A，選自由環Ria、環Rid、環尺#、環Rig、環R2b、 環及環所組成的群組： U為^基-幾基-胺基或聯苯基-幾基-胺基，其中每-個本基視需要被1或2個獨立選自c"烧基或齒 素之取代基取代； 119 200911269 V 為CH或N ; W 為氫或烷氧基； 5 10 15 2〇 Ri為胺基、二Cw烷胺基、羥胺基、胺基-Cm烷基-羰基-胺基、胺基-磺醯胺基、Cw烷氧基-亞胺基、 羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺 基、胺基-Cw烷氧基-亞胺基、雜芳基、雜芳基_ 胺基-亞胺基或雜芳基-羰基-胺基-亞胺基，其中每 一個雜芳基視需要被CU4烷基取代；及 R2 為胺基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、Cw烷 氧基-羰基-亞甲基、羧基-亞曱基、胺基-羰基-亞 曱基、CV4烷胺基-羧基-亞曱基、羥基-C"烷胺基 -羰基-亞甲基、羥基-亞胺基或雜芳基。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A係選自由環R!a、環Rl(i、環Rie、環Rlg、環R2b、 環R2e及環R2h所組成的群組： U 為苯基-羰基-胺基或聯苯基-羰基-胺基，其中每一 個苯基視需要被1或2個獨立選自Cm烷基或鹵 素之取代基取代； Y 為CH或N ; 切為氫或Ci_3^氧基； Rl為胺基、二Cw烷胺基、羥胺基、胺基-Cw烷基-羰基-胺基、胺基-磺醯胺基、Cm烷氧基-亞胺基、 輕基-亞胺基、胺基-亞胺基、二C^_4烧胺基-亞胺 基、胺基-Ci_4烧氧基-亞胺基、1H-味β坐基、π比唆 120 200911269 基-胺基-亞胺基或吡啶基_羰基-胺基_亞胺基，其 中1H-咪唑基視需要被Cl_4烷基取代；及 R2為胺基·磺醯胺基、胺基-磺醯胺基·羰基、Cl 4烷 氧基-羰基-亞曱基、羧基-亞曱基、胺基_羰基_亞 曱基、Cw烷胺基-幾基-亞甲基、羥基_Ci4烷胺基 基-亞甲基、經基_亞曱基、四峻基或咪唾 基。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A係選自由環Rld、環Rie及環Rig所組成的群組： U 為苯基-羰基-胺基，其中苯基視需要被1或2個 鹵素取代基取代； V 為 CH ; W 為氫；及 Ri為Ci_4烧氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基_亞胺 基、二Cm烷胺基_亞胺基、胺基_Ci 4烷氧基_亞 胺基、雜芳基或雜芳基-胺基-亞胺基，其中每一 個雜芳基視需要被CV4烷基取代。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 環A係選自由環Rld、環Rie及環Rig所組成的群組： XJ為苯基-叛基-胺基，其中苯基視需要被1或2個 齒素取代基取代； V 為 CH ; W為氫；及 ^ 為Ci·4炫*氧基-亞胺基、經基-亞胺基、胺基-亞胺 121 200911269 基、二CM烷胺基_亞胺基、胺基_cM烷氧基-亞 胺基、1H_咪唑基或11比啶基-胺基-亞胺基，其中1H_ 咪唑基視需要被CU4烷基取代。 '、 11.根據:請專利範圍第i項之化合物，其中該環A係選 自由％ Ria、環Rld、環Rie、環R〗f、環R旧環r卜 環R^e及環所組成的群組。 12. ΓίΓ:專利範圍第1項之化合物，其中該環A係選 自：辰W、環Rld、環心、環心 及環R2h所組成的群組。 衣K2e 10 15 20 13. 1項之化合物，其中該環A係選 自由％ Rid、裱Rie及環Rig所組成的群組。 14. 根據申請專利範圍f i項之化合物，其中該 碳基-胺基、聯苯基_絲·胺基、雜環 某本1 ==要…基取代，及其中每=苯基 視兩要被1或2個獨立選自Ci 4燒基或由素之 取代。 土 15.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中㈣為苯基_ 叛基-胺基、聯苯基_縣·胺基、料絲或吼唾基， 其中対基視需要被CM烧基取代，及其中每一個苯 基視需要被1或2個獨立選自Ci4燒基或函素之取 基取代。 $據申μ專利範圍第1項之化合物，其中該U為苯基_ =基-胺基或聯苯基-羰基_胺基，及其中每一個苯基視 需要被1或2個獨立選自Ci4烧基或齒素之取代基取 122 200911269 代。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該U為苯基_ 羰基-胺基’及其中苯基被1或2個鹵素取代基取代。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該v為ch。 5 19·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該W為氫。 20. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該R〗為胺 基、一 Cl·4烧胺基、經胺基、胺基-Ci-4烧基-幾基-胺 基、胺基-續醯胺基、Ci_4烧氧基-亞胺基、經基-亞胺 基、胺基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺基、胺基-c14 10 烧氧基_亞胺基、雜芳基、雜芳基-胺基-亞胺基或雜芳 基-魏基-胺基-亞胺基，其中每一個雜芳基視需要被 (^_4烷基取代。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該心為胺 基、二Ci_4烧胺基、經胺基、胺基-Cm燒基-幾基•胺 15 基、胺基-確醯胺基、Cm烧氧基-亞胺基、羥基-亞胺 基、胺基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺基、胺基_Cu4 烷氧基-亞胺基、1H-咪唑基、吼啶基-胺基-亞胺基或„比 啶基-羰基-胺基-亞胺基’其中1H-咪唑基視需要被cM 烷基取代。 2〇 22.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該心為CK4 烷氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二CK4 烧胺基-亞胺基、胺基-Cl-4烧氧基亞胺基、雜芳基或 雜芳基-胺基-亞胺基’其中每一個雜芳基視需要被Ci_4 炫基取代。 123 200911269 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該心為Cl_4 烷氧基-亞胺基、羥基-亞胺基、胺基-亞胺基、二（^_4 燒胺基-亞胺基、胺基-Ci_4烧氧基-亞胺基、1H-咪唾基 或吡啶基-胺基-亞胺基，其中1H-咪唑基視需要被Cl_4 5 燒基取代。 24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該I為側氧 基、胺基、二Cm烷胺基、羥胺基、二Cm烷胺基-c ^ ^1-4 烷胺基、胺基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基羰基、-Γ 一 Μ-4 烷胺基-磺醯胺基-羰基、Cm烷氧基-羰基-亞甲基、緩 1〇 基-亞曱基、胺基-羰基-亞曱基、Cw烷胺基-羰基_亞甲 基、羥基-Cm烷胺基-羰基-亞甲基、二Cw烷胺基_c 烷胺基-羰基-亞甲基、雜環基-Cm烷胺基-羰基、亞甲4 基、Cw烷氧基_亞胺基、羥基_亞胺基、羧*_Ci·4燒氣 基-亞胺基、二Cm烷胺基-亞胺基、雜環基或雜芳基， 15 其中雜環基視需要被(^_4烷基取代。 25. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該&為側氣 基、胺基、二C^4烧胺基、經胺基、二Cm烧胺基< 烧胺基、胺基-磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、二C1'4 烷胺基··磺醯胺基_羰基、C1_4烷氧基-羰基_亞甲基、2 2〇 基-亞甲基、胺基-羰基-亞曱基、Cw烷胺基-羰基、亞甲 基、經基-Cw烷胺基-裁基-亞甲基、二Cl *烷胺基< 烧胺基-羰基-亞曱基、嗎啉基-Cw烷胺基-羰基、亞1甲4 基、Cw烷氧基_亞胺基、羥基_亞胺基、羧基_c^境氣 基-亞胺基、二Cw烷胺基-亞胺基、吡咯啶基、哌畊式、 124 200911269 4,5-二氫-1H-P米β坐基、嗎來基、四tr坐基或1Η-Ρ米唾基， 其中哌畊基視需要被Cw烷基取代。 26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該R2為二 Cm烷胺基、二Cm烷胺基-Cm烷胺基、胺基-磺醯胺 5 基、胺基-磺醯胺基-羰基、二Cm烷胺基-磺醯胺基羰 基、Cm烷氧基-羰基-亞甲基、羧基_亞曱基、胺基-羰 基-亞曱基、Cm烷胺基-羰基-亞曱基、羥基-Cw烷胺 基-幾基-亞曱基、二Cw烷胺基-Cw烷胺基-幾基-亞甲 基、雜環基-Cm烷胺基-羰基-亞甲基、Cm烷氧基··亞 10 胺基、羥基-亞胺基、羧基-Cm烷氧基-亞胺基、二CK4 烷胺基·亞胺基、雜環基或雜芳基。 27. 根據申睛專利範圍第1項之化合物，其中該r2為二 Ci-4烧胺基、二Cm烧胺基-Cw烧胺基、胺基-續醯胺 基、胺基-磺醯胺基-羰基、二（^_4烷胺基-磺醯胺基-羰 15 基、Ci-4烷氧基-羰基-亞曱基、羧基-亞甲基、胺基-羰 基-亞甲基、Cw烷胺基-羰基-亞曱基、羥基_Cl 4烷胺 基-叛基-亞曱基、二Cw烷胺基-Cm烷胺基-羰基-亞曱 基、雜環基-Cw烷胺基-羰基-亞曱基、Cm烷氧基-亞 胺基、羥基-亞胺基、羧基_Cl_4烷氧基_亞胺基、二cU4 '° 烷胺基-亞胺基、4,5-二氫-1H-咪唑基、嗎啉基、四唑 基或1Η-_唾基。 28. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該r2為胺基 -磺醯胺基、胺基_磺醯胺基_羰基、c14烷氧基_羰基、 亞甲基、羧基-亞曱基、胺基-羰基-亞曱基、（^_4烷胺 125 200911269 基-Ik·基-亞曱基、經基-Ci_4燒胺基炭基_亞甲基、經基 -亞胺基或雜芳基。 29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該&為胺基 -磺醯胺基、胺基-磺醯胺基-羰基、Cl_4烷氧基_羰基_ 5 亞曱基、羧基-亞曱基、胺基-羰基-亞曱基、（^_4烷胺 基-叛基-亞曱基、經基-Cm烧胺基_幾基_亞甲基、經基 -亞胺基、四°坐基或1H-咪唑基。 30. —種化合物，其係選自由下列者所組成的群組： 2-胺基亞胺基-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 1〇 基]-螺[環戊烷-1，4’-笨并[b]氮啐]， N-[4-(2-氣-5-氟苯基幾基)胺基•苯基幾基]_2_曱氧基亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_2_二曱胺基 亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 15 氯_5_氟苯基裁基)胺基-苯基幾基]-2-吼咬-3-基 羰基胺基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮哞]， ' N-[4-(2-氣-5-氟苯基黢基）胺基-苯基幾基]_2_(ι_甲基 -1H·咪唑_2_基)-螺[環戊上烯-丨,4，·苯并[b]氮畔]， N_[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_二曱胺基_ 20 螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， (；R)-N- [4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]_2_經亞 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮泮]， 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氣-5-氟苯基幾基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 126 200911269 N'[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_ 輕亞胺基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮啐]， n-[6~(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基比咬_3-基数基]-2-經亞 胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， 5 (R)、N-[3-曱氧基-4-(2-氯_5_氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]~3-四嗤-5-基-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]l啤]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]-3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-螺[環戊_2_烯_ι，4，_苯并 [b]氮啐]， 10 (R)-3_胺基確醯胺基羰基善[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯 基羰基)胺基-苯基幾基]•螺[環戊-2-稀-1,4，-苯并[b]氮 啐]， ? (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]-3-(1Η-咪唾_2_基)-螺[環戊-2-烯-i，4，_苯并[b]氮畔]， 15 曱氧基-4-(2-氯-5_氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-羥亞胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮畔]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]-3-叛基亞甲基-螺[環戊烧_1,4’_笨并[b]氮哔]， (lR)-3-胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基_ 2〇 苯基羰基]·螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮年]， (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基_苯基羰 基]-3-嗎琳-4-基-螺[環戊炫-1，4’-苯并[b]氮畔·]， (lR)-3-胺基續醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰 基)胺基-苯基幾基]-螺[環戊烧-1,4’-笨并[b]氮咩]， 127 200911269 (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-3-二曱胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-3-(2-二曱胺基-乙基）胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b] 5 氮啐]， (R)_N_[3_曱氧基_4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-甲氧基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰 基]-3-(4-甲基-哌畊-1-基）-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮 10 啐]， (R)_N_[3_曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-羧基曱氧基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮 啐]， (lR)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 15 基]-3-(1Η-吼咯啶-1-基)-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-甲氧基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮 啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 2〇 基]-3-二曱胺基亞胺基-螺[環戊烷_1,4’_苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(2-嗎啉-4-基乙基）胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷 -1,4’-苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3 -甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基裁基）胺基-苯基幾 128 200911269 基]-3-(2-羥乙基)-胺基羰基亞甲基_螺[環戊烧_ι,4，_苯 并[b]氮啐]， (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯_5_氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]-3-曱胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷丄々，-苯并[b]氮 5 啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氣氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]_3_(2-二曱胺基_乙基）胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮啐]， (R)-3-胺基羰基亞甲基_n_[3_曱氧基_4_(2_氣_5_氟苯基 〇 &基)胺基-苯基幾基]-螺[環戊烧_1,4，_苯并半]， 2-胺基磺醯胺基-N-[3_曱氧基_4-(2-氯-5-氟苯基羰基） 胺基-苯基羰基]-螺[環戊H，4，_苯并[b]氮畔]， (lR，3S)-3-胺基磺醯胺基_N_[3_曱氧基_4_(2_氯_5_氟苯 基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烧_1，4，_苯并[圯氮啐]， 5 (lR，3R)-3-胺基續醯胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氣-5-氟苯 基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊燒_1，4，-苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-敗苯基幾基）胺基-苯基羰 基]-3-[(二甲胺基磺醯基)胺基羰基]-螺[環戊_2_烯-1,4，-苯并[b]氮啐]， } N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷Ί-苯并[b]氮啤]， 2-胺基亞胺基-N-[4-(聯苯-2-基幾基）胺基-苯基幾基]_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊 129 200911269 烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 2-(胺曱基羰基）胺基-N-[4-(聯笨_2_基羰基）胺基_苯基 羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， ^ N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_(2_胺基_乙氧基) 亞胺基•螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， 土 N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基_笨基羰基]_2_ 羥亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-^。比啶_2_基 胺基亞胺基-螺[環戊燒-1,4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ^ (S)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰基]_2_羥亞 如基-螺[J衣戍烧-1，4’-苯并[b]氮哔]， N-[4-吡咯啶-1-基苯基羰基）_2_羥亞胺基-螺[環戊烷 苯并[b]氮啐]， 凡 队[4-(3-曱基-1H-吼唾_1_基)_苯基幾基]_2_經亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ' N-[4-(2-甲基-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺 基·螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-曱基苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮泮;1， ’、 厶胺基-N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 土 队[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_羥亞 130 200911269 胺基-螺[環戊烷_丨，4，_苯并[b]氮啐]， (R)_3/胺基磺醯胺基羰基-N-[4-(2-氯巧_氟苯基羰基）胺 基-苯基羰基l·螺[環戊-2-稀-1，4，-苯并[b]氮啐]，及 (R)-N-[3-甲氧基_4_(2_氯_5_氟苯基羰基）胺基_苯基羰 5 基]_3-側氧基·螺[環戊烧-1,4，-苯并[b]氮哞；J。 31.根據申請專利範圍第3〇項之化合物，其中該化合物係 選自由下列者所組成的群組： 2-胺基亞胺基-N_[4_(2_氯_5_氟苯基羰基)胺基_苯基羰 基]-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， 10 N-[4_(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-甲氧基亞 胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-笨基羰基]_2_二甲胺基 亞胺基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮哔]， N [4 (2氣-5-氣本基纟厌基)胺基-苯基幾基]_2_n比咬_3_基 15 羰基胺基亞胺基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氣-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰基曱基 1H•咪唑-2-基)-螺[環戊-2-浠-1,4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯i氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_二甲胺基_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 20 (R)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]-2-羥亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 2-胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮哞]， N-[3-曱氧基_4·(2_氯氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_ 131 200911269 夢工亞胺基-螺[環戊烧-I,4’-苯并[b]氮哔]， 氯_5_氟苯基羰基)胺基_吡啶_3_基羰基]_2_羥亞 胺基'螺[環戊烷_1，4，-苯并[b]氮哞]， (H) N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]四唑_5_基-螺[環戊_2_烯-1,4，-苯并[b]氮啐]， (R)_N-[3-曱氧基冰(2_氯_5_氟苯基裁基)胺基_苯基幾 基]_3-(4,5-二氫-111-咪唑-2-基)_螺[環戊_2_稀_1，4,_苯并 [b]氮啐]， (R)-3-胺基磺醯胺基羰基甲氧基_4_(2_氯_5_氟笨 基幾基)胺基-本基羰基]_螺[環戊_2_烯_1,4，_苯并[b]氮 啐]， (R)-N-[3-甲氧基_4_(2_氣_5_氟苯基幾基）胺基_苯基幾 基]-3-(1Η-口米唾-2-基)-螺[環戊士稀^、苯并[b]氮泮]， (ί〇-Ν-[3-Τ氧基-4·(2-氯-5-氟苯基裁基）胺基-苯基幾 基]-3-羥亞胺基-螺[環戊烷—丨,々，—苯并[b]氮啐]， ⑻-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基幾基）胺基·苯基幾 基]-3-缓基亞甲基-螺[環戊烧_丨，4，_苯并[^]氮啐]， (lR)-N-[3-曱氧基冰(2_氣_5_氟苯基幾基)胺基-苯基幾 基]_3_嗎啉-4-基-螺[環戊烷―^-苯并[切氮啐]， ⑽-3-胺基續醯胺基_Ν·[3_甲氧基冰(2_氯_5_氟苯基幾 基)胺基-苯基羰基]-螺[環戍燒十4，_苯并[b]氮泮]， (lR)-N-[3-曱氧基_4_(2_氣_5_氟苯基幾基)胺基·苯基幾 基]-3-二曱胺基螺[環戊烧_][，4，_苯并[b]氮畔]， (lR)-N-[3-曱氧基-4-(2备5-氟苯基幾基)胺基-苯基幾 132 200911269 基]-3-(2-二曱胺基-乙基）胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b] 氮啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基叛基）胺基-苯基幾 基]-3-曱氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 5 (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-鼠-5-鼠苯基獄基）胺基-苯基獄 基]-3-羧基曱氧基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮 啐]， (R)-N-[3-曱乳基-4-(2-氯-5-氣苯基叛基）胺基-苯基幾 基]-3-曱氧基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮 10 啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氣苯基幾_基）胺基-苯基幾 基]-3-二曱胺基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(2-嗎啉-4-基乙基）胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷 15 _1，4’_ 苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氣苯基幾基）胺基-苯基幾 基]-3-P-羥乙基)-胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1,4’-苯 并[b]氮啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基裁基）胺基-苯基幾 20 基]-3-曱胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮 啐]’ (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰 基]-3-(2-二曱胺基-乙基）胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷 -1，4’-苯并[b]氮啐]， 133 200911269 (R)-3-胺基羰基亞甲基_N_[3_曱氧基_4_(孓氯_5_氟苯基 羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷_1，4，_苯并[b]氮泮]， 2-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5·氟苯基羰基） 胺基-苯基幾基]-螺[環戊烧_1，4，_苯并[b]氮味]， (lR，3S)-3-胺基磺醯胺基_N_[3_曱氧基_4_(2_氯_5_氟苯 基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷苯并[b]|L啐]， (lR，3R)-3-fe基㉟醢胺基_n_[3-甲氧基_4-(2_氯-5-氟苯 基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷苯并[b]氮啐]， (R)-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基羰 基]·Η(二甲胺基磺醯基)胺基羰基]-螺[環戊_2-烯-1，4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(聯笨-2-基幾基）胺基-苯基羰基]_2_經亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 2-胺基亞胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮哔]， 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]_螺[環戊 烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 2-(胺曱基羰基）胺基_N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基·苯基羰基]_2_(2_胺基-乙氧基) 亞胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基>2_ 羥亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_吼啶基 134 200911269 5 胺基亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， (S)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基）胺基-苯基羰基]_2_經亞 胺基-螺[環戊烧-1，4’-笨并[b]氮畔]， N-[4-吼洛咬-1-基苯基幾基）_2_經亞胺基-螺[環戊烧 -1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)_苯基羰基;|_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， 10 N-[4-(2-甲基-5-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_羥亞胺 基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啤；|， n_[4-(2-甲基苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基_螺 [環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啤;|， 15 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_ 螺[壞戊烧-1，4’-苯并[13]氮啤]， N-[3-甲氧基-4-(3-氟笨基羰基)胺基_苯基羰基]羥亞 胺基-螺[環戊烷_1，4，-笨并[b]氮啐]，及 20 (R)j-胺基磺醯胺基羰基_1^[4_(2_氯_5_氟苯基羰基)胺 基-苯基羰基螺[環戊-2_烯-Μ，-苯并[b]氮畔]。 32.根據申請專利範圍第31項之化合物，其中該化合物係 選自由下列者所組成的群組： 2-月女基亞胺基娜_(2_氣_5_氟苯基数基)胺基-笨 基]_螺[環戊H，4，_苯并[b]氮啐]， ^ Ν_[4-(2ϋ氟苯基幾基)胺基.苯基·]-2-甲氧基亞 135 200911269 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4_(2-氯-:5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_二甲胺基 亞胺基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_fl比啶_3_基 羰基胺基亞胺基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基-苯基羰基]_2_(i_曱基 -1H-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮畔]， N-[4_(2-氯_5_氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]二甲胺基_ 螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮泮]， (R)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-苯基獄基]_2_經亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 2-胺基-N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[3-曱氧基-4-(2氣-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_ %亞胺基-螺[環戊烧-1,4’-苯并[b]氮畔]， N-[6-(2-氯-5-氟苯基幾基)胺基-π比唆_3_基羰基]-2-經亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’_苯并[15]氮啐]， (R)-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-1苯基幾基）胺基-笨基罗炭 基]-3-四唑-5-基-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮啐]， (R)-3-胺基磺醯胺基裁基-N-[3 -曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯 基幾基)胺基-苯基幾基]-螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并间氮 哞]， (R)'N-[3-甲氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基）胺基_苯基幾 基]-3-(1Η-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-婦-1,4，-苯并[b]氮啐]， 136 200911269 (R)善[3-甲氧基冰(2_氯_5氟苯基幾基)胺基-苯基幾 基]-3_羥亞胺基-螺[環戊烷_1，4，-苯并[b]氮啐]， ⑻谷[3~曱氧基'4'(2-氯-5-氟笨基幾基)胺基-笨基羧 基]-3-缓基亞甲基-螺[環戊烧4,4,-苯并[b]氮啤]， 5 (R)善[3；J氧基邻―氯I氟笨基幾基）胺基-苯基幾 基]-3-曱氧基羰基亞甲基_螺[環戊烷―^—苯并问氮 啐]’ ⑻善[3-甲氧基冰(2_氯_5_氟笨基羰基）胺基-苯基魏 基]-3_(2_羥乙基胺基羰基亞甲基-螺[環戊烷-1，4，-苯 ίο 并[b]H 畔^]， (R)-N-[3-曱氧基冰(2_氯_5_氟苯基㈣）胺基-苯基羰 基]-3_甲胺基羰基亞曱基-螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮 啐]， (R)-3-胺基幾基亞甲基—N♦曱氧基_4♦氯_5_氣笨基 15 羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮啐]， 2-胺基磺醯胺基-N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基） 〔 胺基-苯基羰基]-螺[環戊炫-I，4，-苯并[b]氮畔]， (lR，3R)-3-胺基磺醯胺基_n_[3-甲氧基_4-(2-氯-5-氟苯 基羰基)胺基-苯基幾基]-螺[環戊烧_1，4，_苯并间氮泮]， 20 N_[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-苯基羰基]_2_羥亞胺基-螺 [環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， 2-胺基亞胺基_N-[4-(聯苯-2-基幾基）胺基-苯基幾基]_ 螺[環戊烷-1，4，-苯并[b]氮啐]， 2-胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基)胺基-苯基羰基]-螺[環戊 137 200911269 烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， 2-(胺曱基羰基）胺基-N-[4-(聯苯-2-基羰基）胺基-苯基 羰基]-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(3-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2-(2-胺基-乙氧基) 亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[3-曱氧基-4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_ 羥亞胺基-螺[環戊烷-1,4，-苯并[b]氮畔]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]_2_吼啶_2_基 胺基亞胺基-螺[環戊烷_1，4，_苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基-苯基裁基]_2_經亞胺基_ 螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-曱基-5-氟苯基羰基)胺基-苯基羰基]羥亞胺 基-螺[環戊烷-1，4’-笨并[b]氮啐]， N-[4-(2-甲基苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_羥亞胺基_螺 [環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[3-曱氧基-4-(3-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]羥亞 胺基-螺[環戊燒-1,4’-苯并[b]氮啐]，及 (R)j-胺基磺醯胺基羰基屮_[4_(2_氯_5_氟苯基羰基)胺 基苯基羰基螺[環戊-2-烯-1,4，-苯并[b]氮啐]。 33.根據申請專利範圍第32項之化合物，其中該化合物係 選自由下列者所組成的群組： 2-胺基亞胺基_N_[4_(2'氣_5_氣苯基魏基）胺基-苯基羰 基]-螺[環戊烧-1，4，-笨并[b]氮哔]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基羰基)胺基_苯基羰基]_2_曱氧基亞 138 200911269 胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氣-5-氟苯基叛基)胺基-苯基幾_基]-2-二曱胺基 亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾基）胺基-苯基幾基]-2-(1-甲基 5 -1H-咪唑-2-基)-螺[環戊-2-烯-1,4’-苯并[b]氮啐]， (R)-N-[4-(2-氯-5-氟苯基幾_基）胺基-苯基裁基]-2-經亞 胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， N-[4-(3 -氟苯基幾_基)胺基-苯基幾_基]-2-(2-胺基-乙氧基) 亞胺基-螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮啐]， ίο N-[4-(2-氯-5-氟苯基叛基)胺基-苯基幾基]-2-πώσ定-2-基 胺基亞胺基-螺[環戊烷-1,4’-苯并[b]氮啐]，及 N-[4-(2-氯-5 -氟苯基幾基)胺基-苯基幾基]-2-經亞胺基_ 螺[環戊烷-1，4’-苯并[b]氮泮]。 34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 15 一分離形式。 35. —種醫藥組成物，其包含至少一種申請專利範圍第1 項之化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑 之組合。 36. 根據申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該組成 2〇 物包含至少一種申請專利範圍第項30之化合物。 37· —種製造醫藥組成物之方法，其包含混合申請專利範 圍第1項之化合物與醫藥上可接受之載劑。 3 8. —種有效量之申請專利範圍第1項之化合物的用途， 其係用於製造供治療在需要其之病患中以血管升壓素 139 200911269 受體介導之症狀的藥品。 39’=1請專利範圍第38項之用途，其中該血管升壓音 又體為血官升壓素la受體、众 素 升壓素u受體及血管升壓素2=:2讀“管 仉^據申請專利範圍第38項之用途，其中 h體介導之症狀係選自賴、局部缺血、 南血壓、充血性心衰竭、心臟功能不全、低鈉血二 ，動脈血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬化 = 10 15 20 、腎哀竭、多囊性腎疾病、糖尿病腎病變、腦I 腦局部缺血、中風、血栓症、積水症、攻擊症、 痛經、腎病症鱗、焦慮症及中樞神經傷害。 請專利範圍第4G項之用途，其中該症狀係選自 =血，、充錄心衰竭、心臟功能不全、糖尿病腎病 夂、痛經、腎衰竭、低鈉血症或中風。 據申請專利範圍第4〇項之用途，其中該症狀係選自 血性心衰竭、糖尿病腎病變、痛經、腎衰竭或低納 •ik 症。 根據申#專利範圍第4G項之用途’其中該有效量係從 約0.001毫克/公斤/天至約3〇〇毫克/公斤/天。 44\ ^申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於 製造供治療以血管升壓素受體介導之症狀的藥品。 4 5 ‘根據申請專利範圍第4 4帛之用途，其中以該血管升壓 ，受體介導之症狀係選自水腫、局部缺血、内耳病症、 向血壓、充血性心衰竭、心臟功能不全、低鈉血症、 140 200911269 冠狀動脈血管痙攣、心臟局部缺血、肝硬化、腎血管 痙攣、腎衰竭、多囊性腎疾病、糖尿病腎病變、腦水 腫與腦局部缺血、中風、血栓症、積水症、攻擊症、 強迫症、痛經、腎病症候群、焦慮症及中枢神經傷害。 5 46. —種申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用作 藥劑。 141 200911269 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：(I) 4
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