[go: up one dir, main page]

TW200911234A - Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine - Google Patents

Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine Download PDF

Info

Publication number
TW200911234A
TW200911234A TW097134474A TW97134474A TW200911234A TW 200911234 A TW200911234 A TW 200911234A TW 097134474 A TW097134474 A TW 097134474A TW 97134474 A TW97134474 A TW 97134474A TW 200911234 A TW200911234 A TW 200911234A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
group
compound
alkoxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW097134474A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Blunt
David Gwyn Cooper
Roderick Alan Porter
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0717728A external-priority patent/GB0717728D0/en
Priority claimed from GB0802586A external-priority patent/GB0802586D0/en
Priority claimed from GB0813501A external-priority patent/GB0813501D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of TW200911234A publication Critical patent/TW200911234A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

200911234 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物、其製備方法、含彼等之醫藥組成 物及藥物與其用於治療藉抑制GlyTl而有益之病況之用 途，其包含神經及神經精神疾病，特別是精神病、痴呆症 或注思力不足疾病。 【先前技術】 藉分子選殖發現哺乳類腦部存在兩類甘胺酸運送子，稱 為GlyTl及GlyT2。GlyTl係顯著發現於前腦，其分佈與 , 穀胺酿胺激導性（glutaminergic)途徑及NMDA受體相關 (Smith，et al., Neuron, 8, 1992: 927-935)。藉分子選殖進〆 步發現GlyTl存在三種變體，稱為GlyT-Ia、GlyT-Ib及 GlyT-Ic (Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617)，其各於腦部及.周邊組織展現了獨特的分佈。該 變體藉差異剪接(differential splicing)及表現序列之使用而 增加’且於其N-端區域產生差異。相反地，GlyT2係顯著 發現於腦幹及脊聽，且其分佈與馬前子驗(strychnine)-敏感 之甘胺酸受體較為相關（Liu et al.，J. Biological Chemistry， 268， 1993: 22902-22808 ； Jursky and Nelson，J.
Neurochemistry，64, 1995: 1026-1033)。另一藉 GLyT2 媒介 之甘胺酸運送的不同特徵為其不會被肌胺酸所抑制，而藉 GLyT 1媒介之甘胺酸運送則可。於調節甘胺酸之突觸水平 (synaptic levels)之觀點，此類數據與GlyTl及GlyT2分別 6 200911234 選擇性影響NMDA受體及馬前子鹼-敏感之甘胺酸受體活 性係一致的。 NMDA受體係關鍵性地參與記憶與學習（Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995)； Danysz et al.，Behavioral Pharmacol” 6, 455-474 (1995));此 外，NMDA-媒介之神經傳導表現出其對於精神分裂症所提 供之基礎或貢獻（Olney and Farber, Archives Feneral Psychiatry，52, 998-1007 (1996))。因此，抑制 GlyTl 且因而 提高NMDA受體之甘胺酸活性之藥劑可用於作為新穎之抗 精神病及抗痴呆藥劑，且可治療其他認知程序受損者，如 注意力不足疾病及腦部器官症候群。相反地，NMDA受體 之過度活化已被意指許多疾病狀態，特別是伴隨神經死亡 之中風及可能之神經退化疾病，如阿茲海默氏症、多發梗 塞痴呆症、AIDS痴呆症、亨丁頓氏症、帕金森氏症、肌萎 縮側所硬化症或其他發生神經細胞死亡之病症如中風或頭 部外傷（Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993);
Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993) ; Choi，Neuron，1，623-634 (1988))。因此， 能提高GlyTl活性之藥劑將導致NMDA受體之甘胺酸活性 降低’其中該活性可作為治療此類及相關疾病狀態之用。 相似地，直接封阻NMDA受體之甘胺酸位置之藥物可用於 治療此類及相關疾病狀態。 抑制Gly.Tl之化合物於相關領域中為已知，例如揭露於 W02007/104775及W02007/104776之公開國際專利申請案 (葛蘭素集團公司）D然而’仍有鑑定其他可抑制1運 7 200911234 送子之化合物的需要， 者。 包含可選擇性抑制GlyTl而非GlyT2 【發明内容】 於第一方面’此處提供式(I)化合物及其鹽類：
其中： X為-CH2-或氧； R、R、R3與R4係獨立選自氫、c“烷基、c"烷氧基、 氰基、鹵基、鹵基烷基、鹵基d_4烷氧基、Cm烷基 硫基、〇3_6環烧基、C3 6環烷基Ci 4烷基、c3_6環烷基Cl_4 烷氧基、Cw烷基磺醯基、c14烷氧基Cw烷基及 CONR Rb(其中Ra與Rb係獨立選自氫及ci 4烷基’或Ra 與Rb—起與其連結之氮原子形成一 4_至7_員環）； 或 R 與 r3 一 起形成一選自-0-CH2-0-及-0-CH2-CH2-0-之基團； R5係選自氫、氯、氟、Cw烷基及CF3 ; R6與R7之一係選自由氫、Cm烷基、Cw烷氧基、鹵基 8 200911234
Ci_4烧基、鹵基Ci_4烧氧基、鹵基、氮基、Ci_4烧氧基Ci_4 烷氧基及Cw烷氧基Cw烷基所組成之群組； 且另一係選自由下列基團所組成之群組： 一 5至7員雜芳環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧 基、鹵基Ci_4烧基、鹵基Ci_4烧氧基、鹵基或氮基 所取代； 一 9至10員二環雜環，其選擇性經Cw烷基、Cw 烷氧基、鹵基Cm烷基、鹵基Cm烷氧基、函基或 氰基所取代；以及 一 5至7員雜環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧基、 鹵基Ci _4烧基、1¾基Ci _4烧氧基、鹵基或氮基所取 代； 或R6與R7—起形成一與苯環稠合之5至7員雜環或與 苯環稠合之5至7員雜芳環；其中該雜環或雜芳環係選擇 性經Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、齒基Ci_4烧基、1¾基Ci_4烧 氧基、鹵基或氰基所取代； R15為氫或氟； R8係選自氫或曱基；以及 m係選自0、1及2。 本發明亦提供式(la)化合物及其鹽類： 9 200911234
其中： R1係選自H、Cl-4烧基、Cl _4烧氧基、鹵基、1¾基c 1-4 烷基、_基Cw烷氧基、Cm烷基硫基、c3_6環烷基、Γ ^1-4 烷基磺醯基、C!-4烷氧基Cw烷基、CONRaRb(其中Ra與 Rb係獨立選自Η及CM烷基，或Ra與Rb —起與其連結之 氮原子形成一 4-至7-員環)及氰基； R2係選自Η、Cl _4烧基、Cl-4烧氧基、鹵基、鹵基 工、1 -4 烷基、_基Cy烷氧基、Cm烷基硫基、C3-6環烷基、c 1-4 烷基磺醯基、Cw烷氧基Cm烷基、CONRcRd(其中RC與 Rd係獨立選自Η及Cw烷基，或1^與Rd—起與其連結之 氮原子形成一 4-至7-員環)及氰基； R3係選自Η、曱基Cw烷基、Cw烷氧基、_基、齒基 Ci_4烧基、鹵基Ci_4烧氧基、Ci_4烧基硫基、C3-6環院基、 Cw烷基磺醯基、Ci-4烷氧基Ci-4烷基、CONReRf(其中Re 與Rf係獨立選自Η及Ci_4烷基，或1^與Rf—起與其連結 之氮原子形成一 4-至7-員環）及氰基； 或 R2 與 R3 — 起形成一選自-0-CH2-0-及-0-CH2-CH2-〇_ 之基團； 200911234
R係選自Η、曱基CU4烷基、Cw烷氧基、鹵基、鹵基 Cl-4燒基、S基Cl_4烷氧基、Cl_4烷基硫基、c3_6環烷基、 Cl-4烷基磺醯基、C〗-4烷氧基Cm烷基、CONRgRh(其中RS 與，Η係獨立選自Η及Cw烷基，或V與妒一起與其連結 之氮原子形成一4-至7-員環)及氰基； r5係選自氫、氯、氟、Cl_4烷基及CF3 ; R15 為 Η 或 p1 ; f係選自h、Ci_4烷基、Cl_4烷氧基、南基美、 祕h烧氧基、鹵基、氰基、c"燒 ^
Cm烷氧基Cw烷基； 烷氧基及 R8係選自氫或曱基；以及 m係選自〇、1及2。 本發明亦提供式(lb)化合物及其鹽類：
R6 其中： 200911234 X為-CH2-或氧； 及⑶禮'其中R^Rb係獨立選自H及^ V與Rb -起與其連結之氮原子形成—4_至及二:，或 之^與W —起形成—選自_〇 ch2 〇及_〇偶媽〇_ R係選自氫、氯、氟、c] 4烷基及CF3 ; C R二Hi選自由氫、Ci-4烷基、Ci_4烷氧基、函基 q:烧基、齒基，·4燒氧基、齒基、氰基、C"燒氧基Cm 烷氧基及C】_4烷氧基Cm烷基所組成之群組； 且另一係選自由下列基團所組成之群組： 一 5至7員雜芳環，其選擇性經Ch烷基、Cm烷氧 基、鹵基匕4烧基、錄Ci 4院氧基、綠或氮基 所取代； - 9至1〇貝二環雜環，其選擇性經Ci 4燒基、 烧氧基、i基C〗_4院基、南基Ci 4燒氧基、齒基或 氰基所取代；以及 一 5至7員雜環’其選擇性經Cw烷基、烷氧基、 鹵基〜院基烧氧基、_基或氛基所土取 代； 12 200911234 烷 或R6與R7-起形成—與笨環稠合之5至 苯環稠合之:至7員雜芳環;其中該雜環或雜芳; ί經k烧基^禮氧基、綠〜絲、擇 乳基、齒基或基所取代； R為氩或氟； R8係選自氫或曱基；以及 m係選自0、1及2。 「Cx-Cy」與「Cx_y」之記載係可互換者。 如此處所使用者，「G | , 1-4坑基」乙詞係指具有1 或4個碳原子之直鏈或支j 田装7其U田 基擊遺所有之異構型。例如 曱基、乙基、丙基、異丙基、 第三-丁基。 了 &異丁基、第二丁基及 如此處所使用者，「C〗4泸鸟甘 ^ 4丄 丨·4坑乳基」乙詞係指-O-C,」、p其 基團，其中C卜4燒基係如前定義者。 元土 如此處所使用者，「Cw烷氡笑 半H li_4烧基」乙詞#指Γ 烧基-叫4錄基團，其中Ci4基係如前定義^曰。 :此工者二:⑥氧基c“烧氧基」乙詞係指 -O-C!—4跪基-O-Cw烧基基團，复由 a中Cw燒基係如前定義者。 如此處所使用者，「c3_6 y ^ 衣坑基」乙詞係指具有3 ? 6 個碳原子之環烷基基團，亦g 頁j至ό 環己基。 卩％丙基、锿丁基、環戊基及 如此處所使用者，「鹵素 乙詞及其縮寫「鹵基 係指 13 200911234 亂、鼠、漠及蛾。 如此處所使用者，「鹵素Cm烷基」乙詞係指如前所定 義之Cw烷基，其經任一數量之氟、氯、溴或碘原子取代， 包含此些原子之混合。一鹵素Cw烷基基團可例如包含j、 2或3個鹵素原子。例如，一鹵素Ci·4烷基基團之所有气 原子可皆為_素原子所取代。例如_素CM烷基基團包人 但不限於氟甲基、二氟曱基及三氟曱基。 3 —如此處所使用者，「鹵素Cm烷氧基」乙詞係指如前所 疋義之<^·4烧氧基，其經任—數量之氟、氯、漠或峨 包含此麵子之混合。—鹵素Cm絲基基團可例 如㈠卜2或3個齒素原子。例如，一齒素 團之所有氫料可皆“素料所取代 =基^ J基基團包含但不限於氣甲氧基、二氣甲氧基== 如此處所使用者，「氰基」乙詞係指领基團。
如此處所使用者，％4烧基石黃酿基」乙詞係指观 烷基基團。一實例為-so2ch3。 ’、 2 M 如此處所使用者，「c⑼基硫 基團。一實例為-s〇i3。 ^係心-s-Cm烧基 如此處所使用者，Γ5至7員 6或7個碳原子之芳族環，盆中】乙詞係指一具有5、 氧、氮及硫之雜原子取代。此 =原子經選自於 吱喃基、t各基、三峻基、1一包含例如喧吩基、 基、吡唑基、吡啶基、嘧 14 200911234 π定基、塔σ井基、pyridazyl、三啡基與四嗤基。雜芳環可與 分子之剩餘部份以碳原子或，當存在時，一適當lu原子連 結。 如此處所使用者，「9至10員二環雜環」乙詞係指一由 9至10個碳原子組成之二環芳族或非芳族系統，其中1至 4個碳原子被選自氧、氮或硫之雜原子取代。二環雜環之 實例包含喹啉基、異喹啉基、吲哚基、笨并呋喃基、苯并 口塞吩基、苯并咪吐基、苯并σ等嗤基、四氫啥σ林基、四氫異 啥咁基、吲哚咁基、四氫苯并呋喃基與二氫苯并喧吩基。 二環系統可與分子之剩餘部份以碳原子或，當存在時，一 適當氮原子連結。 如此處所使用者，「5至7員雜環」乙詞係指一由5、6 或7個碳原子組成之非芳族環，其中1至4個碳原子經選 自於氧、氮及硫之雜原子取代。此類非芳族環之實例包含 六氫σ比σ定基、六氫°比啡基、σ比洛σ定基與嗎福σ林基。雜環可 與分子之剩餘部份以碳原子或，當存在時，一適當氮原子 連結。 當R6與R7—起形成一與苯環稠合之5至7員雜環時， 所得雜環系統之實例包含四氫啥咐基、四氫異邊咐基、吲 哚咁基、四氫苯并呋喃基與二氫苯并噻吩基。當R6與R7 一起形成一與苯環稠合之5至7員雜芳環時，所得雜環系 統之實例包含喹咁基、異喹啡基、吲哚基、苯并呋喃基、 苯并11塞吩基、苯并咪唑基與苯并噚唑基。 於一具體例中，R1係選自於H、Cu烷基、Cu烷氧基、 15 200911234 I-2烷氧基、C^2烷基硫基、 I-2燒基及氰基。於進一步之 齒基、南基c“2燒基、函基c Cl-2烷基磺醯基、Cq烷氧基c 具體例中，R1為Η。 於一具體例中，R2说、阳A ^ ττ Λ Γ ^係坻自於Η、Cm烷基、CV2烷氧基、 c广其/硫I基自基Ci-2烷氧基、c^2烷基硫基、 C卜2烧基石頁醯基、c, 1r ^ ^ 且辦例中，R2炎A 氧基1-2烷基及氰基。於進一步之 ^丘1?2 A P ，鹵基或鹵基Cl_2烷基。於進一步之具體例 中，R為F或CF3。 Γ f例中’R3係選自於H、Cl·2烧基、Cl·2烧氧基、 鹵土、* = Cl-2烷基、_基Ci-2烷氧基、CV2烷基硫基、 Cu燒基石頁酿基、Cw烧氧基Ci 2烧基及氰基。於進一步之 具體例中，R3為Η。 於一具體例中，R4係選自於H、Ci_2烷基、烷氧基、 鹵基、鹵基C】_2烷基、^基Cm烷氧基、（:12烷基硫基、 C!·2炫基磺酸基、CU2烷氧基
Ci-2 燒基及氰基。於進一步之 具體例中，R4為氫或鹵基。於進一步之具體例中，R4為F、 Η或C卜 於一具體例中，R5為Η。 於一具體例中，R1、R3及R5均為Η ; R2為F或CF3 ; 以及R為F或Η。 於一具體例中，R6係選自於H'q-2烷基、Cw烷氧基、 鹵基、氰基、Cq烷氧基Cl_2烷氧基、CV2烷氧基Cl_2烷基。 於進一步之具體例中，R6為Η。 16 200911234 於一具體例中，R6係選自於下列基團所組成之群組： 一 5至7員雜芳環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧 基、鹵基Ci_4烧基、鹵基Ci_4烧氧基、鹵基或氮基 所取代； 一 9至10員二環雜環，其選擇性經Cw烷基、Cw 烧氧基、鹵基Ci _4烧基、鹵基Ci _4烧氧基、1¾基或 氰基所取代；以及 一 5至7員雜環，其選擇性經Ci_4烷基、Cw烷氧基、 鹵基Cl-4炫基、1¾基Cl-4烧氧基、鹵基或鼠基所取 代。 於一具體例中，R6係一 5至7員雜芳環，其選擇性經 Cl _4烧基、Cl-4烧氧基、鹵基Cl _4烧基、ή基Cl-4烧氧基、 鹵基或氰基所取代。 於一具體例中，R6係5至6員雜芳環，其選擇性經Cw 烧基、Ci_4烧氧基、鹵基Ci_4烧基、鹵基Ci_4烧氧基、鹵 基或氰基所取代。 於一具體例中，R6係咪唑基，其選擇性經Cw烷基(例 如曱基或丙基）所取代。 於一具體例中，R6係吡啶基。 於一具體例中，R7係選自於H、Cw烷基、Cw烷氧基、 鹵基、氰基、Ci_2烷氧基（^_2烷氧基、C!_2烷氧基Cw烷基。 於進一步之具體例中，R7為Η。 17 200911234 於一具體例中，R7係選自於下列基圑所組成之群組： 一 5至7員雜芳環，其選擇性經4烷基、ci 4烷氧 基、卣基烷基、_基ci 4烷氧基、鹵基或氰基 所取代； 1-4 一 ^至10員二環雜環，其選擇性經Ci 4烷基、 ，氧基、鹵基Cu烧基、_基Ci4烧氧基、齒基或 氰基所取代；以及 - 5至7 _環’其選擇性經Ci4烧基&烧氧基、 ^基Cw絲、自基Ci4&氧基、録或氰基所取 代。 於一具體例中，R7係—5至7 g Cl r )主7貝雜方裱，其選擇性經 w絲、Cm烧减、齒基c 鹵基或氰基所取代。 说乳基、 於一具體例中，R7係5至6昌雜#卢 . 烷美、Γ ^ 貝雜方裱，其選擇性經C14 :基k炫氧基、南基c] 4烷基、齒基 占 基或氰基所取代》 烷氧基、鹵 於-具體财，心㈣錄，轉純 如甲基或丙基)所取代。 、I-4烷基(例 於—具體例中，R7係吡啶基。 於一具體例中，…係h&r6 擇性經h燒基、Cl_4炕氧基、齒 ^芳環，其選 ^齒基或氛基所取代。於-具體；；:心 為至6員雜芳環，其選擇性經h燒基、q =/美且 J8 200911234 鹵基Cw烷基、_基Ci_4烷氧基、鹵基或氰基所取代。 於一具體例中，！^為H。 於一具體例中，R8為Η。 於具體例中’ m為1。於一具體例中’ ^為〇。 本發明亦提供式(Ic)化合物及其鹽類：
其中： X’為-CH2-或氧； R2與R4係獨立選自氫、Cl4烷基、Ci4烷氧基、氰基、 鹵基、_基Cw烷基、_基Cl4烷氧基、Cm烷基硫基、 C3-6環烷基、(：3_6環烷基（^_4烷基、c3_6環烷基Cm烷氧基、 Cl·4烷基磺醯基、C〗_4烷氧基Cw烷基及CONRaRb(其中Ra 與以係獨立選自氫及Cm烷基，或Ra與Rb —起與其連結 之氮原子形成一 4-至7-員環）； R6與R7’之一係選自由氫、Cw烷基、Gw烷氧基、鹵基 Cw烧基、鹵基Cw烷氧基、鹵基、氰基、Cl_4烷氧基cv4 炫軋基及C〗_4烧氧基（^_4院基所組成之群組； 且另一係選自由下列基團所組成之群組： 200911234 一 5至7員雜芳環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧 基、1¾基Cl _4烧基、鹵基Cl _4烧氧基、鹵基或氰基 所取代； 一 9至10員二環雜環，其選擇性經Cw烷基、Cm 烧氧基、鹵基Cl_4烧基、ΐδ基Cl_4烧氧基、鹵基或 氰基所取代；以及 一 5至7員雜環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧基、 鹵基Ci烧基、鹵基Ci_4烧氧基、鹵基或氮基所取 代； 或R6與R7 —起形成一與苯環稠合之5至7員雜環或與 苯環稠合之5至7員雜芳環；其中該雜環或雜芳環係選擇 性經Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、1¾基Ci_4烧基、鹵基匚1_4烧 氧基、鹵基或氰基所取代；以及 m係選自0、1及2。 於一具體例中，R2’與R4’係獨立選自氫、鹵基及鹵基Cw 烧基。 於一具體例中，R6’與R7’之一為氫且另一為5至7員雜 芳環，其選擇性經Cw烷基、Cw烷氧基、鹵基Cw烷基、 鹵基Ci _4烧氧基、鹵基或氰基所取代。 於一具體例中，m係選自0或1。 本發明係包含具前述所列舉基團之任何組合之化合 物。須瞭解者，於適當時，如前所描述之具體例所指本發 明之一部可與本發明他部之具體例組合。 20 200911234 為避免疑問，除非另行指出，「經取代」乙詞意指經一 或多個被定義之基團取代。於基團可自多數不同基團選擇 時，選擇之基團可為相同或不同。為避免疑問，「獨立」乙 詞意指當一或多個取代基由多數可能之取代基選出時，該 等取代基可為相同或不同。 本發明實例之化合物包含： 2-{3-[4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基_ι,4_二氮雜 螺[4.4]壬-3-烯-l-S}-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-丨，^二氮雜 螺[4.4]壬-3-烯-l-*}-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2-{3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-i，4-二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基}->1-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]_2_氧基— it二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基}->^-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2 {3-[4-(1Η-米唾-1-基）苯基]_2_氧基_ι，4_二氮雜螺[4.5] 癸-3_烯-1-基卜1^-|>(三氟甲基）苯基]乙醯胺 2-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]_2_氧基二氮雜 螺[4·5]癸_3-烯-1-基}|[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 2-{2-氧基-3-[4-(2-丙基-1H_咪唾小基）苯基]_M_二氣雜 螺[4.5]癸-3-烯-1-基}*[3_(三氟甲基)苯基]乙酿胺 N-(3,5-二氟笨基）_2-{3-[4-(4-曱基-1H-咪唑小基）苯 基]-2-氧基-1，4-一氮雜螺[4.4]壬烯-l-基}乙醯胺 21 200911234 一 2-{3-[4-(4-甲基_m-咪唑_丨_基）苯基]_2_氧基_7_氧雜“乂 一氮相[4.4]壬_3_烯小基}善[3_(三氣曱基）苯基]乙醯胺 2]H4-(4_甲基_1H-咪唑小基）苯基]_2_氧基π氧雜_14 -亂雜螺[4·5]癸冬烯小基}善[3_(三氟甲基）苯基]乙酿胺 一 j-{3-[4-(5-甲基_1H_咪唑基）苯基]_2_氧基氧雜。，本 二氮雜螺[4.5]癸冬烯小基}善[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 =2-氧基_3_[4_(2_σ比唆基）苯基]_7_氧雜十4_二氮雜螺 •壬-3_烯小基}善[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2 - {2-氧基_3_[4_(2_吡啶基）苯基二氮 埽+基}-N-[3_(三氟甲基)苯基]乙酿胺 ^]壬3_ N-(3-氣苯基)_2_{3_[4_(4_曱基“沁咪唑-^基）笨基]_2-氧 土 I，4-二氮雜螺μ.4]壬_3_烯小基}乙醯胺 2-{2-氧基_3_[3_(2_吡啶基）苯基氮雜螺[4 ^癸 沐三氟甲基）苯基]乙醯胺 、 [4 52^氧基~H4_(2^ °定基）苯基氧雜·1，4_二氮雜螺 六基}_队[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 雜^ (3,5-一氟苯基>2-{2_氧基-3-[4-(2_吡啶基）苯基]-7-氧 /…，二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-l-基}乙醯胺 ]壬-3-烯三氟曱基）苯基]乙醯胺 気=·{3-[4-(2,4-二曱基-⑴-咪唾-1·基）苯基]-2-氧基-i,4_二 乳雜螺[4.4]壬_3_烯小基}_Ν_[3_(三氟甲基)苯基]乙醯胺 22 200911234 氮 W3-[4-(4,5-二甲基_1H砩哇小基）苯基]_2_氧基]心二 雜卵.邮3|1_基}_叫(三0基)苯基]乙酿胺- 2_{3-[3-(5-甲基-1H-咪唑 螺[4.5]癸-3-烯-1-基}_^_[3_( -1-基）苯基]-2-氧基d,4_二氮雜 二氟甲基）苯基]乙醒胺 -1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜 -~氟Τ基）苯基]乙酸胺 2·{3-[3-(1-甲基-1H-咪唑 螺[4.5]癸-3-婦小基}鼻[3-( 及其鹽類。 殺〉< 作為樂物之式_合物之鹽類係指其相對離子係 :樂上可接受者。⑼’具有非醫藥上可接受相對離子之 鹽類亦位於本發明範_，例如，於製備其他式⑴化合物 ^其醫藥上可接受之鹽類之中間物及/或用於非醫療用途 者，例如體外狀況。 如此處所使用者，「鹽類」乙詞係指本發明化合物自一 無機或有機酸錢所製得之任何鹽類、四級胺㈣及内部 形成^麵、。醫藥上可接受之鹽翻其相較於母化合物具 ^較南之水溶性故㈣適於醫療應用。此類趋須具有醫 某上可接受之陰雜子或陽離子。本發明化合物之醫藥上可 接受之鹽類包含得自無機酸之酸加成鹽，如氫氯酸、氫溴 酸、氫碘酸、磷酸、次磷酸、硝酸及硫酸，及得自有機酸 者，如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、獰檬酸、蘋果酸、乳酸、 反式丁烯二酸、苯曱酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、 23 200911234 順式丁烯二酸、琥珀酸、（lR)-(-)-10-樟腦磺酸、（is)-(+)-io- t腦磺酸、羥乙磺酸、黏液酸、龍膽酸、異菸酸、醣二酸、 葡萄搭酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺苯甲酸、水揚 酸、苯基乙酸、杏仁酸、撲酸（亞甲基雙羥萘酸）、曱烷磺 酸、乙烧磺酸、泛酸、硬脂酸、sulfinilic、海藻酸、半乳 糖醛酸與芳基磺酸，例如萘-1，5-二磺酸、萘-1,3-二磺酸、 笨石黃酸及對-甲苯磺酸。此鹽類可具有任何適當之計量。例 如’一鹽可具有1:1或2:1之配比。非整體之配比亦屬可能。 於具體例中’其提供如前定義之式（I)化合物或其醫藥 上可接受之鹽類。 於具體例中’其提供如前定義之式（I)化合物或其氫氣 酸或甲酸鹽。 式⑴化合物之溶劑合物及式⑴化合物之鹽類的溶劑合 物包含於本發明之範圍中。如此處所使用者，「溶劑合物」 乙詞係指藉一溶質（此發明中係式⑴化合物或其鹽類）及一 溶劑以多樣計量形成之錯合物。熟習有機化學領域之人士 可知悉許多有機化合物於反應或沉殿或結晶時可與溶劑形 成此類錯合物。於本發明之目的下，此類溶劑不會干擾溶 貝之生物活性。適當溶劑之實例包含’但不限於，水、曱 醇、乙醇及乙酸。使用之溶劑較佳為醫藥上可接受之溶劑。 適當醫藥上可接受之溶劑之實例包含，但不限於，水、乙 醇及乙酸。最佳之使用溶劑為水。當使用水為溶劑時，此 溶劑合物亦可稱為水合物。 熟悉該項技藝人士可瞭解到可於最終去保護階段前 24 200911234 製備之特定經保護之式⑴化合物可不具此種藥理活性，但 於特定情況下可被投藥並於其後於體内代謝形成具有藥理 活性之本發明化合物。此類衍生物可因此被描述為「前 藥」。此外，特定之本發明化合物可作為前藥投予。本發明 化合物之適當前藥的實例被描述於Drugs of Today，第19 卷，第 9 號，1983，第 499-538 頁及 Topics in Chemistry， 第31章，第306-316頁及H. Bundgaard所著《前藥之設 計》，Elsevier，1985，第1章（此等文件所揭露者亦包含於 此作為參考）。熟悉該項技藝人士亦可瞭解到特定部分，即 熟悉該項技藝人士所習知的「前-部分(pro_m〇ieties)」，例 如描述於H. Bundgaard所著《前藥之設計》（該文件所揭 露者亦包含於此作為參考），於其官能性落入本發明範圍中 時可由適當之官能性取代。本發明之特定化合物前藥之實 例包含：酯類 '碳酸酯類、半_酯類、磷酸酯類、硫酸酯類、 亞砜類、醯胺類、胺基甲酸酯類、磷醯胺類、糖苷類及醚 類。 以下，本發明任—方面所定義之式⑴化合物（不論為溶 合或非溶合態）、其醫藥上可接受之鹽類（不論為溶合或非 溶合態）或其前藥（除化學步驟之中間物化合物外）均以「本 發明化合物」表示之。 本發明之圍亦包含本發明化合物之多晶犁。 本發明亦包含所有適當的本發明化合物之同位素變 化。本發明化合物之同位素變化係定義為至少/原子被具 有相同原子數但與自然界所常見者具有不同原子量之原子 所取代者。可被併入本發明化合物之同位素的實例包含 25 200911234 氫、碳、氮、氧、磷 Ή、UC、13C、％、
：N 、氟及乳的同位素，分別如2H、 —170、180、31p、32p、35S、18 n發日狀特定·素變化，例如具放射性之同位素如 e，或f可被併入作為藥物及/或受質組織分布研究之用。 :而.:二ΐ碳_14 ’即14c同位素因其易於製備及可偵測 性而ί為適當。此外，以同位素取代，如氖，_2η，可導 謝穩定性’例如提高體时生期或降低所需劑量 =於部分㈣下料適當，喊供特定治療上之ϋ 方匕合物之同位素變化一般可藉習知之步驟如以下所 田以法或製法㈣當試劑的適當同位素變化而製得。 人^定^本發日R合物可社體㈣料存在（即其可包 二固不對稱碳原子或可表現順-反異構型式）。例 田於式(I)中為氧時，其存在至少一個掌性中心如下：
人Γ別之立體異構物(鏡像異構物及非鏡像異構物)及其混 i摄2含於ΐ發明範圍内。當希望—化合物為單一鏡像 八忪，可藉特定立體合成或將終產物或任何便利之中 間物解析而得。終產物、中間物或起始物
液相層析法或其他適當方式中習知之適當方法達H 如’可麥照 Ε· L. Eliel, S· H. Wilen 及 L. N. Mander 所著， 26 200911234
Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, 1994)。亦可瞭解到式(I)化合物可存在結構式所示以外之互 變異構型，且其亦包含於本發明範圍中。 於一具體例中，提供一本發明化合物之光學純鏡像異構 物。「光學純鏡像異構物」乙詞意指化合物含有高於約90% 重量之所欲異構物，例如高於約95%重量之所欲異構物或 高於約99%重量之所欲異構物，該重量百分比係以化合物 之異構物總重量計。 式（I)化合物及其鹽類可藉如下合成流程之有機合成習 知方法製備。亦應認知的是，於所有如下描述之流程中， 根據化學一般原理於需要時針對敏感性或反應性基團引入 保遵基係習知者。保護基係根據有機合成之標準方法運用 (T· W. Greene 及 P· G. M. Wuts (1991)，Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley $ Sons)。該等基團於化合物 合成之便利階段中以熟悉該項技藝人士習知之方法移除。 步驟及反應條件之選擇與執行順序必須與式⑴化合物之製 備一致。 製備式（I)化合物之典型反應途徑描述如下。於如下流程 中’式（I)之X以-CH2-表示，但亦可能為氧。 式⑴化合物可藉式（II)化合物與一鹼，例如氫化鈉，於 一適當惰性溶劑中’例如二曱基曱醯胺，反應後以式(ΠΙ) 化合物處理（其中於流程1中X為鹵素）而製得： 流程1 : 27 200911234
式(III)化合物可藉標準方法製得，例如流程2所示者。 例如，式（IV)之苯胺可與式（XII)之鹵乙醯基鹵化物於降低 週遭溫度下結合，其中X與X’為鹵素，如二氯曱烷，接著 加入一驗，如碳酸氫納。另，反應亦可於一惰性溶劑如二 噚烷中進行並加熱之而得式（III)化合物。 流程2 ·
式(II)化合物可使用一氧化劑如過氧化氫藉式（V)化合物 之脫硫反應而製得，如流程3。 流程3 :
28 200911234 式（V)化合物可藉將式（VI)之酮硫醯胺以適當式（VII)之 酮於氨源如醋酸銨存在下處理而得，如流程4。此反應較 佳於一溶劑如異丙醇中及於室溫或升高之溫度下進行，較 佳於升高之溫度下，例如迴流。 流程4 :
式（VI)之硫醯胺類可藉將式（VIII)之醯基腈類以例如硫 化氫於有機鹼如三乙基胺及惰性溶劑如二乙基醚存在下及 室溫下處理而得。式（VIII)之醯基腈類可由適當之式（IX)酸 氯化物及一氰化物源例如氰化銅（I)於升高之溫度下製得， 例如大於150°C，較佳於溶液不存在下。 流程5 :
(IX) (VIII) (VI) 此外，式（II)化合物可藉流程6合成之。 29 200911234 流程6 :
其中R6、R7、R8及R15係如式(I)所定義者。 式（X)之芳基甘胺酸可藉標準方法，如步驟（i)，被轉變 為對應之式(XI)芳基甘胺酸醯胺，例如藉式（X)化合物與亞 硫醯基氯或乙醯基氯於曱醇中反應，接著將中間物曱基酯 氣化氫於水溶性氨反應。 式(XI)芳基甘胺酸醯胺可藉與式(VII)酮類縮合，如步驟 (ii)，而被轉變為式（XIII)化合物，例如於惰性溶劑如曱醇 及一催化劑如H-Y沸石存在或不存在下加熱。 將式(XIII)化合物氧化，如步驟（ii)，而得式（II)化合物可 藉習知方法達成，例如與N-溴琥珀亞胺於一惰性溶劑如二 氣曱烷中反應。 式(X)化合物係文獻中習知者，或可藉流程7製得，其 30 200911234 中除R7為鹵基外，R6、R7及R15係如式（I)所定義者。 流程7 .
(XI) 例如，式(XIV)化合物，其中X為鹵素，可以N-(二苯基 亞曱基）甘胺酸酯（XV)，其中R16為低級烷基如曱基或乙 基，於鈀催化劑如雙（三-第三丁基膦）鈀（0)及一鹼如磷酸鉀 存在下及於一溶劑如曱苯中及於升高之溫度下反應而得式 (XVI)化合物。將亞胺以溫和酸性水解，如於室溫下使用經 稀釋之HC1，可得甘胺酸酯（XVII)。反之，甘胺酸(X)可藉 較大規模之水解製備。以水溶性氨處理式（XVII)酯可得甘 31 200911234 胺酸醯胺(χι)。 另，式(II)化合物可藉流程8應用鈀或銅媒介之化學製 得，其中R6、R7、R8及R15係如式（I)所定義者。 流程8 :
例如，以適當鈀催化劑如肆（三苯基膦）鈀（0)或乙酸鈀處 理式（XVIII)化合物，連同一膦配子例如1,3-(雙）三苯基膦 丙烧，一驗如碳酸納、三乙基胺或二異丙基胺，及一雜芳 基硼酸或雜芳基三烷基錫試劑可進行鈀媒介之偶合而得式 (II)化合物，其中R6係一與碳連結之雜芳基基團。該等反 應可於多種溶劑包含四氫呋喃、二甲基曱醯胺、二噚烷或 甲苯或溶劑之混合物中進行，視需要可於離子性液體如1-丁基-3-咪唑四氟硼酸酯存在下於常溫或較佳於升高之溫 度下進行。 此外，以適當鈀催化劑如肆（三苯基膦）鈀（0)或乙酸鈀處 理式（XVIII)化合物，連同一膦配子例如2,2-雙（二苯基 膦二萘(BINAP)，一驗如碳酸铯或磷:酸鉀，及一含二 級胺之5至7員雜環如六氫吨。定或嗎福吨，可進行把媒介 之偶合而得式（II)化合物，其中R6係一與氮連結之5-7員雜 環基基團。該等反應可於多種溶劑包含四氫呋喃、二曱基 32 200911234 曱醯胺、二呤烷或甲苯或溶劑之混合物中進行，視需要可 於離子性液體如1-丁基-3-咪唑四氟硼酸酯存在下於常溫或 較佳於升高之溫度下進行。 此外，以適當銅催化劑如溴化銅（I)或蛾化銅（I)處理式 (XVIII)化合物，連同一 β-酮酯配子例如2-氧基環己烷羧酸 乙酉旨或二胺配子如順式-1,2-二胺環己烧，一驗如碳酸絶或 磷酸鉀，及一經雜芳基或2-氧基取代之5-7員含有自由ΝΗ 之雜環，可進行銅媒介之偶合而得式（II)化合物，其中R6 係一與氮連結之經雜芳基或2-氧基取代之5-7員雜環。該 等反應可於多種溶劑包含二曱基亞砜、Ν,Ν-二甲基曱醯 胺、Ν-曱基吡咯啶酮、乙腈或二噚烷或溶劑之混合物中進 . 行，視需要可於離子性液體如1-丁基-3-咪唑四氟硼酸酯存 在下於常溫或較佳於升高之溫度下進行。 另，式（II)化合物可藉流程9而製備，其中R7、R8及R15 係如式（I)所定義者，且R6係一得自中間物之與碳連結之雜 芳基基團，例如其中R6為一羧酸(XIX)或R6為一氰基 (XX)。雜環系統係使用標準方法製得，例如描述於Organic Synthesis, The Chemistry or Heterocycles or Comprehensive Heterocyclic Chemistry 之系列者。 流程9 : 33 200911234
R8 (\\) 腈類（XX)可藉（XVIII)以一氰化物源如氰化銅（I)於一容 劑如Ν,Ν-二甲基曱醯胺或N-甲基吡咯啶酮中且於升高之 溫度下處理製得。羧酸(XIX)可藉腈類(XX)之酸水解或直接 以2當量之烷基鋰於降溫下處理（XVII)後加入二氧化碳或 經由把媒介之碳化方法而得。 式(II)化合物亦可藉流程10轉變為式（I)化合物。 流程10 : 34 200911234
其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 R15 係如式(^化 合物定義者。 式（XXI)化合物可藉標準方法自式（II)化合物，步驟 (viii) ，例如，與適當鹵酉旨类員於一驗如氫化納或碳酸钟存在 下並於適當惰性溶劑如二甲基曱醯胺中且於室溫或若適當 時於升溫下反應而得。 自式(XXI)化合物移除酯基團R而得式(XXII)酸，步驟 (ix) ，可藉習知方法達成，例如使用一驗，如氫氧化納，於 一惰性溶劑如水溶性曱醇或乙醇中，於適當時加熱或不加 熱。 式(XXII)化合物轉變為式(I)化合物，步驟(X)，可藉使用 多種習知方法與式（IV)苯胺反應而得。例如，醯化步驟(X) 可藉酸(XXII)與式（IV)苯胺於惰性溶劑如二氯曱烷中及偶 合劑如醯亞胺，如Ν,Ν-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N-(3- 35 200911234 二甲基胺）丙基-N-乙基碳二醯亞胺氣化氫(EDC)或0-(7-氮 雜苯并三唾-1·基)-1，1，3,3-四曱基脲六氟磷酸鹽(HATU)，存 在下反應而達成。另，式(ΧΧΠ)化合物可轉變為式(XXIII) 化合物：
其中R6、R7、R8及R15係如式⑴化合物定義者，且L代表 一適當之離去基。離去基之實例包含鹵素、OC(=〇)烷基、 0C(=0)0-烷基及〇S〇2Me。L可為鹵素且步驟(X)之醯化可 於一惰性溶劑如二氯甲烷中且於一鹼如三乙基胺存在下進 行。 於該等流程中，本發明範圍包含將R1基團轉變為其他 R1 基團，R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R15 亦類似。例如’ 流程11，一式(I)化合物其中R6為溴可使用流程8所述之把 或銅媒介之偶合反應轉變為式(I)化合物其中R6為雜芳基 或5-7員雜環。另，雜環可藉流程9所述之使用羧酸或氛 基中間物之步驟自式(I)化合物其中R6為溴而得。 流程11 : 36 200911234
鹽類可藉習知方法與適當酸或酸衍生物反應而得。 本發明化合物與GlyT 1運送子之親合性可藉下列試驗測 定。 表現甘胺酸（第1型）運送子之HEK293細胞於培養基[含 有2mM麵酿胺、0.8mg/mLG418及10%熱去活化之牛胎兒 血清之DMEM/NUT混合物F12]及於37°C與5% C02下培 養。將細胞於T175燒瓶中培養至70-80%後溶於試驗緩衝 液[140mM NaCl、5.4mM KC1、1.8mM CaCl2、〇.8mM MgS04、20mM HEPES、5mM葡萄糖及5mM丙胺酸]至 4xl05細胞/mL。依序將化合物以DMSO自最高濃度2.5mM 稀釋2.5倍至每一化合物提供11數據點劑量反應。將每一 濃度之化合物l〇〇nL加入試驗盤中，將等體積之 Leadseeker™ WGA SPA 珠（溶於試驗缓衝液 12_5mg/mL)加 入細胞懸浮液後’將5μί之細胞/珠懸浮液移至含有i〇〇nL 之受測化合物之384-孔白色固態底盤（looo細胞/孔）。將受 質（5pL)加入每一孔中[1:100稀釋之含有2.5M甘胺酸之 [3H]-甘胺酸貯存物之試驗緩衝液]。最終DMSO濃度為1% v/v。以 Perkin Elmer Viewlux 收集數據。pIC5〇 數值以 ActivityBase 測定。 37 200911234 若化合物於上開試驗中具pIQo數值為5.〇或更高者， 則認=該化合物對GlyT1運送子具有活性。以下實例化合 物及刖述獨立命名之化合物均被發現對GlyTl運送子平均 具PIG。數值為大於或等於5 6者。於試驗中，本發明化合 物不需得自於如下描述之同—批次。得自—批次之受測化 合物於試驗中可與其他批次者合併。 如剞述5式驗所測量者，本發明化合物抑制了 GlyTl運送 子。因此，该等化合物對特定神經及神經精神疾病之治療 具有潛在用途。該等化合物可選擇性抑制GlyT 1運送子超 過GlyT2運送子。部份化合物可具有混合之gi ti/g1vT2 活性。 於一具體例中，使用前述用途或方法治療之疾病為精神 病’包含精神分裂症、病呆症或注意力不足疾病。於一具 體例中，該疾病為精神分裂症。 於本發明内文中，於此所使用之名詞係以美國精神病學 協會所編之精神病之诊斷統计（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版(DSM-IV)及/或國際分 類疾病（National Classification Diseases)第 10 版(ICD-10)中 之分類號加以分類。使用本發明化合物治療此處描述之疾 病的次類型亦屬於本發明之一部份。所列舉疾病後括號中 的數字係指DSM-IV中的分類號。 尤其’本發明化合物可用於治療精神分裂症，包含妄想 型（295.30)、混亂型（295.10)、緊張型（295.20)、未分化型 (295.90)及居留型（295.60)等次類型；類精神分裂性疾患 38 200911234 (295.40);精神分裂情感症(295.70)，包含躁鬱型及抑鬱型 等次類型；妄想症(297.1)，包含情愛妄想型、自大型、嫉 妒型、被迫害型、身體型、混合塑及未特定型等次類型； 短期精神病（298.8);共生性精神病（297.3);基於一般醫藥 狀況之精神病，包含幻想及幻覺等次類型；物質_誘發之精 神病，包含幻想（293.81)及幻覺(293.82)等次類型；^未另 外特定之精神病（298.9)。 本發明化合物亦可用於治療情緒疾患，例如營症發作（包 含重鬱發作、躁症發作、混合型發作及輕躁發作）；^卩營症 (包含重鬱症、輕鬱症（300.4)、未另外特定之抑誉症(311)); 躁鬱症（包含第一型躁鬱症、第二型躁鬱症（即再發重鬱發 作及輕鬱發作）(296.89)、循環情感症（3001.13)及未另外特 定之躁鬱症(296.80));其他情緒疾病（包含基於一般醫藥狀 況之情緒症(293.83)，其包含抑鬱、類重鬱發作、躁營及混 合型等次類型）；物質-誘發之情緒症（包含抑營、躁營及混 合型等次類型）；及未另外特定之情緒症（296.90)。 本發明化合物亦可用於治療憂慮症包含社會憂慮症；恐 慌發作，廣場恐慌，恐慌症；無恐慌症病史之廣場恐慌 (300.22)，特疋對象穴懼症（300.29)(包含動物型、自然環境 犁、血-注射-損傷型、場所型及其他型等次類型）；社會畏 懼症(300.23);強迫症（300.3);創傷後壓力症(3〇9.81);急 性壓力疾患(308.3);廣泛性焦慮症(300 02);基於一般醫藥 狀況之憂慮症（293.84),物質-誘發之憂慮症；及未另外特 定之憂慮症（300.00)。 39 200911234 本發明化合物亦可用於治療物質-相關之疾病，例如物質 使用疾病（包含物質依賴、物質渴求及物質濫用）；物質-誘 發疾病（包含物質中毒、物質戒斷、物質-誘發之精神錯亂、 物質-誘發之持續性癡呆、物質-誘發之持續性失憶症、物 質-誘發之精神病、物質-誘發之情緒疾病、物質-誘發之憂 慮疾病、物質-誘發之性機能障礙、物質-誘發之睡眠疾病 及幻覺劑持續知覺疾病（瞬間經驗再現）；酒精-相關之疾病 如酒精依賴（303.90)、酗酒（305.00)、酒精中毒（303.00)、酒 精戒斷(291.81)、酒精中毒讒妄、酒精戒斷讒妄、酒精-誘 發之持續性癡呆、酒精-誘發之持續性失憶症、酒精-誘發 之精神病、酒精-誘發之情緒疾病、酒精-誘發之憂慮疾病、 酒精-誘發之性機能障礙、酒精-誘發之睡眠疾病及其他未 特定之酒精相關疾病（2 91.9);安非他命（或類安非他命)相關 之疾病，例如安非他命依賴（304.40)、安非他命濫用 (305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒斷(292.0)、 安非他命中毒讒妄、安非他命-誘發之精神病、安非他命-誘發之情緒疾病、安非他命-誘發之憂慮疾病、安非他命-誘發之性機能障礙、安非他命-誘發之睡眠疾病及其他未特 定之安非他命相關疾病（292.9);咖啡因相關之疾病，例如 咖啡因中毒（305.90)、咖啡因-誘發之憂慮疾病、咖啡因-誘 發之睡眠疾病及其他未特定之咖啡因相關疾病（292.9);大 麻相關之疾病，例如包含大麻依賴（304.30)、大麻濫用 (305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒讒妄、大麻-誘發之 精神病、大麻-誘發之憂慮疾病及其他未特定之大麻相關疾 病（292.9);古柯驗-相關之疾病，例如古柯驗依賴（304.20)、 200911234 古柯鹼濫用（305.60)、古柯鹼中毒（292.89)、古柯鹼戒斷 (292.0)、古柯驗中毒讒妄、古柯驗-誘發之精神病、古柯鹼 -誘發之情緒疾病、古柯驗-誘發之憂慮疾病、古柯驗-誘發 之性機能障礙、古柯鹼-誘發之睡眠疾病及其他未特定之古 柯驗相關疾病（292.9);幻覺劑-相關之疾病，例如幻覺劑依 賴（304.50)、幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中毒(292.89)、幻 覺劑持續知覺疾病（瞬間經驗再現)(292.89)、幻覺劑中毒讒 妄、幻覺劑-誘發之精神病、幻覺劑-誘發之情緒疾病、幻 覺劑·誘發之憂慮疾病及其他未特定之幻覺劑相關疾病 (292.9);吸入劑相關之疾病，例如吸入劑依賴（304.60)、吸 入劑濫用（3〇5.9〇)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒讒妄、 吸入劑-誘發之持續性癡呆、吸入劑-誘發之精神病、吸入 劑-誘發之情緒疾病、吸入劑-誘發之憂慮疾病及其他 定之吸入劑相關疾病（292.9);尼古丁相關之疾病’，、 寺 古丁依賴（305.1)、尼古丁戒斷(292.0)及其他未^ a例如尼 丁相關疾病（292_9);鸦片相關之疾病，存、定之尼古 (304.00) 、鵪片濫用（305.50)、鴉片中毒(292勒）月依賴 (292.0) 、鴉片中毒讒妄、鴉片-誘發之精神病、鸦片戒斷 情緒疾病、鴉片-誘發之性機能障礙、鴉片、讀$^片'誘發之 病及其他未特定之鴉片相關疾病（292%^务之睡眠疾 (Phencyclidine)(或類天使塵）_相關之疾病，例如’天使麈 (304.60)、天使塵濫用（3〇5.9〇)、天使塵中毒0天使塵依賴 塵中毒讒妄、天使塵-誘發之精神病、天:麈92·89)、天使 疾病、天使塵-誘發之憂慮疾病及其他未特定誘發之情緒 疾病（292.9);鎮靜劑-、安眠藥-或抗焦岸，天使塵相關 4相關之疾病， 41 200911234 例如鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑依賴(夏lG)、鍾靜劑 目民，或抗焦慮劑濫用（3G5屬）、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑 ^(292.89)、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑戒斷(292 〇)、鎮 #劑安眠藥或|几焦慮劑中毒讒妄、鎮靜劑、安眠藥或抗 焦慮劑戒嶋妄m安㈣或抗焦錢，發之持續 性癡呆i靜劑、安_或抗焦慮劑·誘發之持續性失憶 ，t、靜蜊、文眠藥或抗焦慮劑-誘發之精神病、鎮靜劑、 文眠，或抗焦慮劑·誘發之情緒疾病、鎮靜劑、安眠藥或抗 二慮背卜誘發之憂慮疾病、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑-誘 發之性機能障礙、鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑-誘發之睡眠 疾病及其他未特定之鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮劑相關疾病 (292.9)，多物質相關之疾病（包含多物質依賴（304.80));及 其他（或未知）的物質相關疾病（包含合成的固醇類、硝酸鹽 吸入劑及氧化亞氮）。 本發明化合物亦可用於治療睡眠疾病，例如原發性睡眠 疾病如睡眠異常，例如原發性失眠(307.42)、原發性嗜睡症 (3()7·44)、猝睡症（347)、呼吸-相關之睡眠疾病（780.59)、晝 夜節律性睡眠疾病（307.45)及未另外特定之睡眠異常 (307.47)，原發性睡眠疾病如類睡症，例如夢魔疾病 (3〇7.47)、睡眠驚恐疾病（307.46)、夢遊疾病（3〇7.46)及未另 外特定之類睡症（307.47));相關於其他精神疾病之睡眠疾 病（包含相關於其他精神疾病之失眠（3 07 · 4 2)及相關於其他 精神疾病之嗜睡症（307.44);基於一般醫藥狀況之睡眠疾 病；及物質-誘發之睡眠疾病，包含失眠型、嗜睡症型、類 睡症型及混合型等次類型。 42 200911234 本發明化合物亦可用於治療進食疾病’如神經性厭食症 (307.1) ’包含限制型及暴食/清除型等次類型；神經性暴食 症(307.51)，包含清除型及非清除型等次類型；肥胖；強迫 進食症，恭食症；及未另外特定之進食疾病（307.50)。 本發明化合物亦可用於治療自閉症（299.00)、注意力缺 失/過動症，包含注意力缺失/過動合併型（314.01)、注意力 缺失/過動症顯著性注意缺失型（314.00)、注意力缺失/過動 症衝動型（314.01)及未另外特定之注意力缺失/過動症 (314.9))，過動症；干擾行為症如品性異常症（包含兒童初始 期型（312.81)、青年初始期型（3丨2.82)等次類型及未另外特 疋之干擾行為症（312.89);對抗性行為症（313.81)及未另外 特定之干擾行為症；與抽搐症如妥瑞氏症（T〇urette，s disorder)(307.23)。 本發明化合物亦可用於治療性格疾病，包含偏執狂 (3〇1.〇)、分裂型人格障礙（301.20)、分裂型人格違常 (301.22)、反社會人格障礙(3〇17)、邊緣性格障礙(3〇183)、 劇化型人袼違常（3〇ι·5〇)、自戀型人格障礙(3〇1·81)、畏避 1人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(3〇16) 、強迫型人格 障礙(301.4)及未另外特定之人格障礙(3〇19)等次類型。 本發明化合物亦可用於治療認知損傷。於本發明内文 中，認知損傷乙詞包含例如認知功能損傷，包含注意力、 適應性、學習障礙、記憶（即記憶障礙、健忘、遺忘疾病、 =暫性全面遺忘症及於年齡相關之記憶損傷）及語言功 月b，中風阿鉍海默氏症、亨丁頓氏症、匹克氏症、AIDS- 43 200911234 相關之痴呆或其他痴呆如多梗塞性痴呆、酒精性痴呆、與 hypotiroidism相關之痴呆及伴隨其他退化疾病如小腦萎縮 及肌萎縮侧索硬化所致之痴呆；其他可導致認知衰退之急 性或次急性病況，如精神錯亂或抑鬱（假性痴呆狀態）、外 傷、頭部外傷、與年齡相關之認知衰退、神經退化、藥物 誘導狀態、神經毒性劑、溫和認知損傷、與年齡相關之認 知損傷、與孤獨相關之認知損傷、Down氏症候群、與精神 病相關之認知不足以及與電痙攣治療相關之認知疾病所致 之認知損傷；與運動障礙性疾病如帕金森氏症、亢精神分 裂症藥物誘導之帕金森氏症及tardive dyskinesias。 本發明化合物亦可用於治療伴隨於其他疾病中之認知 - 損傷，如精神分裂症、躁鬱症、抑鬱症、其他精神疾病及 伴隨精神狀態之認知損傷。 本發明化合物亦可用於治療性功能障礙，如性欲疾病（包 含性冷感症（302.71)及性厭惡症(302.79));性功能失調症（包 含女性性興奮障礙(302.72)及男性勃起障礙(302.72));性高 潮障礙（包含女性性高潮障礙（302.73)、男性性高潮障礙 (302.74)及早洩（302.75));性疼痛疾病（包含性交疼痛 (302.76)及陰道痙擎（306.51))，未另外特定的性功能障礙 (302.7〇);性欲倒錯（包含暴露症（302.4)、戀物症（302.81)、 觸摩癖（302.89)、戀童癖（302.2)、受虐癖（302.83)、性虐待 狂（302.84)、扮異性戀物症（302.3)、偷窺癖（302.82)及未另 外特定的性欲倒錯（302.9));性別身份混亂（包含幼童之性別 身份混亂(302.6)及青年或成人之性別身份混亂（302.85)); 以及未另外特定之性疾病（302.9)。 44 200911234 本發明化合物亦可作為抗驚厥劑。本發明化合物因此可 用於治療哺乳動物之驚厥，特別是人類之癲癇。「癲癇」意 指包含下列之癲癇發作：簡式部份癲癇發作、複雜部份癲 癇發作、二級全身性癲癇發作、包含失神癲癇發作、肌陣 攣性癲癇發作、強直陣攣性癲癇發作、特發性全面強直性 癲癇發作、全面強直陣攣性癲癇發作及失張力癲癇發作之 全身性癲癇發作。本發明亦提供一治療驚厥之方法，其包 含投與需要之哺乳類一治療有效量之前述本發明化合物或 其鹽類。治療癲癇亦可藉投予一無毒之抗驚厥有效量之式 (I)化合物或其鹽类員而達成。 本發明化合物亦可用於治療神經病理性疼痛，例如糖尿 病神經病變、坐骨神經痛、非特定低背痛、多發性硬化症 疼痛、纖維肌痛、HIV-相關之病變、神經痛如皰疹後神經 痛及三叉神經痛與身體傷害、截肢、癌症、毒物或慢性發 炎狀況所致之疼痛。 如此處所使用者，「治療(treatment)」與「治療扣⑶如幻」 之用語係指缓和及/或治癒以發展之症狀以及預防。 因此，本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之趟類 以用於治療。 孤貝 本發明亦提供式（I)化合物或其醫藥上可接受之越 於治療對抑制GlyTl而有益處之疾病。 孤、 ;本1明之另—方面’提供—種治療對 显處之疾病的方法，其包含投與—有致 j y 1而有 其醫藥上可接受之鹽類。 里之式(I)化合物或 45 200911234 如此處所使用者，「有效量」乙詞係一藥物或藥劑之可 引起被例如研究人員或臨床醫師看顧之組織、系統、動物 或人類生物或醫藥反應之量。 於本發明之另一方面，提供一種式（I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽類於製造供治療對抑制GlyTl而有益處之疾病 之藥物的用途。 為將本發明化合物用於治療，通常根據標準醫藥實務將 化合物調配為醫藥組成物。本發明亦提供一醫藥組成物， 儀包含式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽類與至少一醫藥 上可接受之賦形劑。 本發明醫藥組成物通常適於口服、舌下、經頰、非經腸 (例如，皮下、肌肉内或經靜脈）、經直腸、局部及鼻内投 藥與以適於吸入或吹氣投藥之方式（不論為經口或鼻）。特 定病患投藥之最適合方式係取決於被治療病況之特性及嚴 重性以及活性化合物之特性。於一具體例中，其提供口服 投藥。 適於口服投藥之組成物可為不連續單位，例如錠劑、膠 囊、膠囊（cachets)或錠劑（lozenges)，其各包含預測定之活 性化合物之量；為粉末或顆粒；為溶液或水性或非水性之 懸浮液；或為水包油或油包水之乳狀液。 適於舌下或經頰投藥之組成物包含錠劑，其包含活性化 合物及，典型地，一香味基，如糖及合歡(acacia)或黃耆膠 (tragacanth)及錠片，其包含於一惰性基底如明膠及甘油或 蔗糖及合歡之活性化合物。 46 200911234 適於非經腸投藥之組成物典型地包含寒有預測定濃度 之無菌水溶液；該溶液可為接受者血液之等張溶液。此類 溶液可經皮下、肌肉或靜脈注射。 適於直腸投藥之組成物可藉單位劑量栓劑提供，其包含 活性成分及一或多種形成栓劑基底之固體載劑，例如可可 奶油。 適於局部或經鼻投藥之組成物包含軟膏、乳霜、乳液、 貼布、凝膠、喷劑、氣膠及油。此類組成物之適當載體包 含石油凝膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及其組合物。 本發明組成物可藉任何適當方法製備，典型者係一致且 盡量地將活性化合物與液體或細微分離之固體載體或二者 以一需要之比例混合後，若需要將所得混合物成型為所欲 形狀。 例如，一錠劑可藉壓縮一包含活性成分之粉末或顆粒與 一或多種視需要之成分如黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或 表面活性分散劑之熟知混合物而製得，或將粉末活性成分 及惰性液體稀釋劑之熟知混合物模塑而得。 用於非經腸投藥之水溶液典型地係藉將活性化合物溶 於足量水而得所欲濃度後使所得溶液呈無菌及等張而製 得。 應瞭解的是投藥之精確劑量將取決於病患之年齡及病 況以及投藥之頻率及途徑，且將由醫師作最後決定。化合 物可藉單一或分離劑量投藥，且可投予一或多次，例如每 47 200911234 日1至4次。 藉口服、舌下、非經腸、經頰、經直腸、鼻内或局部投 藥予人類（體重約70公斤者）之用於治療藉GlyTl抑制劑媒 介之神經及神經精神疾病本發明活性成分之預計劑量為每 單位劑量含約0.1至約1000毫克，例如約0.5毫克至約1000 毫克，或約1毫克至約1000毫克，或約5毫克至約500毫 克，或約10毫克至約100毫克之活性成分，其可例如每曰 投藥1至4次。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽類亦適於與其他治 療劑組合，例如典型或非典型之抗精神病藥物。因此，本 發明亦提供 i) 一包含式⑴化合物及其醫藥上可接受之鹽類與一或多 種其他治療劑如一或多種抗精神病藥物之組合物； ii) 一包含如前0定義之組合物產物及至少一醫藥上可接 受之賦形劑之醫藥組成物； iii) 如前i)定義之組合物於製造供治療藉抑制GlyTl而 有益之疾病之藥物的用途； iv) —治療藉抑制GlyT 1而有益之疾病之如前i)定義之組 合物； v) —用於治療精神疾病之含數部份之套組，其包含一含 有本發明化合物之第一劑量型式及包含用於同時治療投藥 之抗精神病藥物之一或多個其他劑量型式； vi) 用於治療之如前i)定義之組合物； 48 200911234 人叫-種治療藉抑制GlyT1而有益之疾病的方法，豆包 各投予—有效量之如前i)定義之組合物。 、 本=之組合治療可賴助投藥。_助投藥係指以分 Z組成物或裝置形式相連或重疊投藥。此種 種治療劑之治療投藥 $ A夕 士，而此處為輔助治療投寧父由熟悉該項技藝人 為人所知。任-輯錢彳加_韻)治療投藥 ^式⑴化合物或其醫藥上可接受 :^ 病樂物皆位於本發明之範 广精神 藥之-具體例中，-病患典型地二;台療投 療投藥-段時間，其後再接二：夕種成刀之穩定治 之乾圍中，式⑴化合物或其醫 療投藥投予一接受至少— 接又之皿了錯辅助治 發明之範圍亦包含將至少Si病投藥之病患，但本 予接又式（1)化口物或其醫藥上可接受之鹽投 本發明之組合療法亦可同時投藥。藉同時 ，祕係，〜論其於單一醫二二 =置包含各成'或於各包含—成分之各別w藥組成物或 衣置亚且同時㈣°此種用於同時投藥組合之分離各 分之組合物可藉含數部份之套組之形式提供。 因此’本發明之另—方面係提供將式(I)化合物或立醫藥 上可接受之鹽藉輔料療料與接受至少—抗精神病藥物 之病患的治療精神疾病之方法。另—方面，本發明係提供 49 200911234 f⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造供藉辅助治療投 藥治療一接受至少一抗精神病藥物之病患之精神疾病之^ 物的用途。本發明更提供將式（1)化合物或其醫藥上可 之鹽用於以辅助治療投藥—接受至少 = 之病患之精神赫。 域神病樂物 、A* &明係提供將至少—抗精神病藥物夢輔助 ==式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽= 浐掉I:月：疾病之方去。另-方面，本發明係提供至少- 人病藥物於製造供藉辅助治療投藥治療-接受式⑴化 :物：其醫藥上可接受之鹽之病患之精神疾病之藥物的用 =本發明更提供將至少—抗精神病藥物驗以輔助治療 又市/口療一接x式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽之病患 之精神疾病。 另方面’本發明係提供一種藉同時投予式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽與至少—抗精神病藥物之組合以治療 精神疾病之方法。本發明另提供一種式(I)化合物或其醫藥 上可接叉之鹽與至少一抗精神病藥物之組合於製造供同時 治療投藥以治療精神疾病之藥物的用途。本發明男提供一 種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造供與參少一抗 精神病藥物同時治療投藥以治療精神疾病之藥物的用途。 本發明亦提供式（I)化合物或其醫藥上讦接受之鹽硐於與至 少一抗精神病藥物同時治療投藥以治療精神疾病。本發明 另提供一種至少一抗精神病藥物於製造供與式（1}牝合物或 其醫藥上可接受之鹽同時治療投藥以治療精神疾痂之藥物 的用途。 50 200911234 另一方面，本發明係提供一種藉同時投予一包含式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物與至少一情緒 穩定劑或抗躁症劑以治療精神疾病之方法，一種包含式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一情緒穩定劑或抗躁 症劑之醫藥組成物，一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接 受之鹽與至少一情緒穩定劑或抗躁症劑之醫藥組成物於製 造供治療精神疾病之藥物的用途，以及一種用於治療精神 疾病之包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一情 緒穩定劑或抗躁症劑之醫藥組成物。 可用於本發明之抗精神病藥物之實例包含，但不限於， 苯丁酮類，如氟ϋ底丁苯(haloperidol)、脈咪清（pimozide)及 氟哌利多（droperidol);吩噻嗪類，如氯丙嗪(chl〇r〇mazine)、 硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪（mesoridazine)、三氟拉 口秦(trifluoperazine)、經 口底氟丙嗓(perphenazine)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、賽福普嗎嗪（thiflupromazine)、丙氣拉嗪 (prochlorperazine)及乙隨非那嗓（acetophenazine);二苯并二 氮呼類；苯并異啐α坐類；二苯并π塞氮呼類；咪嗤咬酮類； 苯并異π塞唑基六氫吡畊類；三畊類，如拉莫三口井 (lamotrigine);二苯并哼氮呼類，如洛沙平(loxapine);二氳 口引口朵網類，如嗎茚嗣（molindone);阿利喻。坐（aripiprazole); 及其具有抗精神病活性之衍生物。 選擇之抗精神病藥物之商標與供應商之實例如下：氯氮 平（clozapine)(可得自商標 CLOZARIL®，Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis 公司）；奥氮平（olanzapine)(可得 自商標ZYPREX®，Lilly公司）；齊拉西酮（ziprasidone)(可 51 200911234 得自商標GEODON® ’ Pfizer公司）；利培酮（risperidone)(可 得自商標 RESPERDAL®’Janssen 公司）；喧硫平（quetiapine) 反丁烯二酸鹽（可得自商標SEROQUEL®，AstraZeneca公 司）；氟哌丁苯（可得自商標HALDOL®，Ortho-McNeil公 司）；氯丙嗪(chlorpromazine)(可得自商標 THORAZINE®， SmithKline Beecham (GSK)公司）；氟奮乃靜（可得自商標 PROLIXIN®，Apothecon、Copley、Schering、Teva 及 American Pharmaceutical Partners 公司，Pasadena);曱琉達 口秦(thiothixene)(可得自商標 NAVANE®，Pfizer 公司）；三氟 拉嗪（10-[3-(4-甲基-1-六氫吡畊基）丙基]-2-(三氟甲基）吩噻 嗪二氯化氫鹽）（可得自商標STELAZINE®，Smith Klein Beckman公司）；奮乃靜（perphenazine)(可得自商標 TRILAFON®，Schering公司）；硫利達唤（可得自商標 MELLARIL®，Novartis、Roxane、HiTech、Teva 及 Alpharma 公司）；嗎茚酮（可得自商標MOBAN®，Endo公司）；及洛 沙平（可得自商標LOXITANE®，Watson公司）。此外，亦 可使用苯σ底利多（benperidol)(Glianimon®)、丙拉嗓 (perazine)(Taxilan®)或美喻隆（melperone)(Eunerpan®)。其 他抗精神病藥物包含丙嗪（promazine)(可得自商標 SPARINE®)、三氟丙嗓（triflurpromazine)(可得自商標 VESPRIN®)、氯丙硫蒽（chlorprothixene)(可得自商標 TARACTAN®)、氟哌利多（可得自商標INAPSINE®)、乙酿 非那嗪（可得自商標TINDAL⑧）、丙氯拉嗪（可得自商標 COMPAZINE®)、曱氧異 丁口秦(methotrimeprazine)(可得自商 標NOZINAN®)、喻普嗓（pipotiazine)(可得自商標 52 200911234 PIPOTRIL®)、背拉西酮及侯伯利酮（h〇perid〇ne)。 熟悉該項技藝人士應能瞭解本發明化合物可較佳地與 一或多種治療劑共同使用，例如，抗抑營劑如5HT3拮抗 劑、血清素激動劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑 制劑（SSRI)、正腎上腺素再吸收抑制劑（SNri)、三環類抗 抑鬱劑、生多巴胺之抗抑鬱劑、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、 5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、D1激動劑、Ml激動劑及 /或抗驚厥劑，以及認知增強劑。 可使用於本發明化合物之組合的適當5HT3拮抗劑包含 例如奥丹亞龍（ondansetron)、格拉斯瓊(granisetron)、曱氧 氯普胺(metoclopramide)。 可使用於本發明化合物之組合的適當血清素激動劑包 含例如舒馬曲坦（sumatriptan)、蘿芙素(rauwolscine)、育亨 賓（yohimbine)、曱氧氯普胺。 可使用於本發明化合物之組合的適當SSRIs包含例如百 憂解（fluoxetine)、西酞普蘭（citalopram)、非莫西汀 (femoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、克憂果（paroxetine)、 口引達品（indalpine)、舍曲林(sertraline)、齊°米苯(zimeldine)。 可使用於本發明化合物之組合的適當SNRIs包含例如 文法拉辛（venlafaxine)及瑞波西、;丁 (reboxetine)。 可使用於本發明化合物之組合的適當三環類抗抑鬱劑 包含例如丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、氯 口米帕明（chlomipramine)及諾曲替林(nortriptiline)。 53 200911234 可使用於本發明化合物之組合的適當生多巴胺之抗抑 蕾劑包含例如女非他酮（bUpr〇pi〇n)及安p米奈丁 (amineptine)。 可使用於本發明化合物之組合的適當抗驚厥劑包含例 如雙丙戊酸（divalproex)、卡馬西平（carbamazepine)及丹祈 平（diazepam) ° 【實施方式】 本發明進一步以下列非限定性之實例描述之。 起始物、試劑及溶劑係得自於商業供應商且除另行指明 外無舄進一步純化。H-Y彿石係講自Zeolyst International 公司之產品CBV400。層析之進行係使用預填充之Is〇lute Flash™或Biotage™矽膠管柱作為靜相且除另行指明外以 分析級溶劑作為溶析液。SCX筒係指Varian Bond ElutTM MEGA BE_SCX (強陽離子交換）筒。scx_2 係指 1ST Isolute SCX-2筒。胺基丙基矽筒係指Bi〇tageIsoluteTMSPE筒（號 碼470-1000-F)。相分離筒或疏水性擔閥（hydrophobic frit) 係指Biotage Isolute相分離器。 NMR光譜係得自於298K、303.2K或300K及於所指明 之頻率下，使用Bruker™ DPX400或AV400儀器且除另行 指明外於CDC13稀釋溶液進行。所有之NMR光譜係以四 曱基矽烷(TMS δΗ 0，0)為標準。所有之耦合常數以赫茲 (Hz)報告之，且多重性係以s(單譜）、bs(廣單譜）、d(雙譜）、 54 200911234 t(三譜）、q(四譜）、dd(雙譜或多雙譜）、dt(雙譜或三譜）、td(三 譜或四譜）、ddd(雙_雙_雙譜)及m(多譜)標記之。 所有記錄之遲滯時間係以LC/MS(液相層析/質譜）測 量。於適當時，此類遲滯時間係作為使用質量取向之自動 純化法(MDAP)純化之指標’其係以HPLC純化，其中各部 之收集係藉偵測所欲化合物之程式化之質量離子而啟動。 總離子流痕跡（ion current traces)係藉電灑正及負離子化 (ES+/ES-)及/或大氣壓化學正及負離子化(AP+/AP_)而得。 於所描述之反應以類似於較早、較完全描述之反應條件 下進行時’其使用之一般反應條件基本上係相同。使用之 工作條件係所屬領域中之標準類型，但可隨一反應而適用 於另一反應。除非另行指出，所有之具有對掌中心之化合 物係消旋者。合成之化合物可具有多種純度範圍，如85% 至98%。然而，計算莫耳數及產率通常並不將之調整。除 非另行指出，所有的反應皆於氬氣下或可於氬氣下進行。 縮寫： LC/MS 液相層析/質譜 nmr 核磁共振 MeOH 曱醇 EtOAc 乙酸乙酯 HC1 氯化氫 Et2〇 二乙基醚 55 200911234 MDAP 質量取向之自動純化系統 THF 四氫吱喃 DCM/MDC二氯曱烷/亞甲基二氯 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱基亞砜
MeOH 曱醇 DIPEA 二異丙基乙基胺 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四曱基脲 六氟磷酸鹽 -g 克 h/hr/hrs 小時 iPrOH 異丙醇 ml 毫升 mmol 毫莫耳 分析LC/MS層析之條件： 管柱：Waters Atlantis 50mm X 4.6mm，3微米粒子大小或 Sunfire C-18 30mm X 4.6mm，3.5 微米粒子大小 動相：A : 0.05%曱酸+水 B :乙腈+0.05%曱酸 56 200911234
梯度：5分鐘流動時間：3%B至97%B超過4分鐘 流速：3 ml/min UV波長範圍：220-330奈米 溫度：30°C 質量取向之自動純化系統層析條件： 管柱：Waters Atlantis 19mm X 100mm 或 30mm X 100mm，5 微米粒子大小或Sunfire C-l8 30mm x 150mm，5微米粒子 大小 動相：A : 0.1%曱酸+水 B :乙腈+0.1%曱酸 流速：20 或 40 ml/min 此處有五種方法可供使用，取決於所欲化合物之分析遲 滯時間。其具有13.5分鐘之流動時間，其包含一 10分鐘 梯度，接以一 3.5分鐘之管柱沖洗及一再平衡步驟。 (i)1.0-1.5 分鐘=5-30% B ; (ii)1.5-2.2 分鐘=15-55% B ; (iii)2.2-2.9 分鐘=30-85% B ; (iv)2.9-3.6 分鐘=50-99% B ; (v)3.6-5.0分鐘=80-99% B(於6分鐘時接以7.5分鐘之沖洗 及再平衡）。 描述1. 2-胺基-2-(4->臭苯基）乙酿胺 57 200911234
HCI NH.
胺基(4-溴苯基）乙酸曱酯氯化氳（l〇g，4l.〇mmol)於0.88 氨（120ml)中於室溫下攪拌過夜。過濾收集白色沉澱物並乾 燥之可得標題化合物（4.95g)。 ]H NMR (CD3OD)6: 4.40(1H, s), 4.88(4H, m), 7.3(2H, m), 7.5 (2H, m). 描述2· 3-(4-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.4】壬_2-酮
將環戊酮(〇/73g, 8.75mmol)、2-胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺 (Dl)(2.0g)及H-Y沸石（2.0g)於曱醇(50ml)之混合物於氬氣 下迴流過夜。將該混合物經矽藻土(Kieselguhr)過濾後移除 溶劑而得黃色固體之標題化合物(2.13g)。 ]H NMR (D6-DMSO)5: 1.6-1.85(6H, m), 3.33(1H, m), 3.63(1H5 m), 4.52(1H, m), 7.40(2H, m), 8.54(1H, br). 描述3. 3-(4-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 58 200911234
將3-(4-溴苯基)-M_二氮雜螺[4.4]壬-2-酮(D2)(2.13g)於 DCM(lOOml)# N-漠破抬醯亞胺（1.2%)處理後於氬氣下擾 拌過夜。加入破酸氫納溶液後將混合物授拌1小時再分離 之》將DCM層U鹽水清洗 '乾燥(硫_)並移除溶劑^ 淡黃褐色固體之標題化合物（2.08g)。 分鐘 2.1-2.25(4H, m), 質譜(LC/MS):293/5 (MH+)，遲滯時間 u ]H NMR (D6-DMSO)5: 1.85-2.0(4H, 7.40(1H. br), 7.58(2H, m), 8.31(2H, m). 描述4· 甲基_1H、峻小基）笨 [一4·4]壬领·2儀3_叫曱基仙心小基）苯^^ 一氣雜螺[4.4]壬-3-婦·2-_
方法A
59 200911234 將蛾化銅（I)(19.49mg)及D_組胺酸（31.8mg)於DMSO (15ml)中於氬氣ii〇〇C下加熱4〇分鐘，加入3_(4_溴苯 基)-1，4_二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(D3)(300mg)、4-甲基咪 唾（lOlmg)及碳酸鉀(283mg)後持續於ii〇°c下加熱3天。將 反應混合物倒入碳酸氫鈉與乙酸乙酯之混合物中後攪拌1 小時，將之過濾並分離濾液。將乙酸乙酯層於硫酸鈉上乾 燥、蒸發後將殘餘物以矽管柱層析，以〇_5% 2M氨/DCM 之曱醇溶液沖提，可得白色固體之標題化合物（〇.27g)〇NMR 指出約有5:1之4-曱基：5-甲基異構物之混合物。 質譜(LC/MS): 295(MH+)，遲滞時間1.1分鐘 lU NMR (CDC13)5: 1.95(4H, m), 2.10(4H. m), 2.15(0.6H, s), 2.31(2.4H, m), 6.93(0.2H, s), 7.08(0.8H, s), 7.35(2.2H, m), 7.62(0.2H，s), 7.85(1.6H, m), 8.53(2H，m)
方法B
將碘化銅（1)(7.8g)及 L-組胺酸（12.70g)於 DMSO (300ml) 中於氬氣12(TC下加熱50分鐘，加入4-甲基咪唑(33.6g)、 200911234 3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯_2_酮(〇3)(2(^)及碳 酸鉀（18.86g)後持縯於120°C下加熱2.5小時，再繼續另14 小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(〜6〇〇mi)、水 (1000ml)與乙酸乙醋（1500ml)之混合物中後擾摔3〇分鐘， 加入〜50g石夕藻土後將混合物經砍藻土過濾並分離濾液（該 等步驟於保持混合物於〜35 C下）。水層以溫暖(〜35。〇乙酸 乙酯（3x500ml)萃取，過濾而得之固體以沸騰乙酸乙酯 (〜2500ml)清洗。合併之乙酸乙酯部分於〜35。〇下以鹽水清 洗並於〜351下於硫酸納上乾燥，蒸發至〜35Qml後過滤收 集沉澱物可得淡綠/藍色固體’將其乾燥過夜後以甲醇 (ISOml)及HCKlSml)處理而得黃色溶液。將豆置入一 70g之經曱祕理過之SCX筒，Μ料㈣㈣α 2m 氨之甲醇餘沖提。紐氨部分之殘餘物以乙酸乙自旨與醚 之混合物處理。過濾收集白色產物可得標題化合物 (7.64g)。依NMR估計樣本含有<5%之5__物。 質譜(LC/MS): 295(MH+)，遲滯時間1〇8分鐘 ]H NMR (CDC13)6: 1.95(4H, ? ia,,t ； ^ 5 2.1〇(4H. m)j 2.31(3H, m) 6.93(未積分，s), 7.08(1H, s) 74以，„ ^ /-45(2H> m), 7.79(1H, s) 7.85(1H, m), 8.53(2H, m) 描述5. 3-(4-漠苯基H，4_二氮雜螺叫癸_2_嗣 61 200911234
將2-胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺（2.69g ; Dl)、環戊酮 (1.22ml; leq)及H-Y沸石（2.69g)於曱醇（100ml)之混合物於 氬氣及80°C下劇烈攪拌16小時。冷卻後將混合物以矽藻 土過濾，充分以甲醇清洗。減壓蒸發濾液可得白色固體標 題化合物(2.22g)。 lR NMR (D6-DMSO)5: 1.30-1,37(2H, m), 1.50-1.62(8H, m), 3.50(1H, d), 4.56(1H, d), 7.43(2H, d), 7.51(2H, d), 8.63(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS): 309&311(MH+)，C14H1779BrN20 需 308 且C14H1781BrN20需310，遲滯時間2.21分鐘。 描述6· 3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-2-酮
將3-(4-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（2.22g ; D5)溶 於DCM(50ml)中並於室溫及氬氣下與N-溴琥珀醯亞胺 (1.29g ; leq)擾拌16小時，接著加入飽和碳酸氫納溶液 62 200911234 (100ml)後繼續於室溫下攪拌1小時。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)並減壓蒸發之。殘餘物以己醇研製可得黃色固體之 標題化合物(2.18g)。 NMR (D6-DMS〇)5: 1.42-1.88(10H, m), 7.71(2H, d), 8.28(2H, d), 10.30(1H, br s) 質譜（電灑 LC/MS): 307&309(MH+) ’ C14H1579BrN2〇 需 306 且（^4Η1581ΒγΝ20需308，遲滯時間3.08分鐘。 描述7· 3-[4-(5-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基氮雜螺 [4.5】癸-3-烯-2-酮與3-[4-(4-甲基-1H-咪唑小基）苯基】-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮
將碘化銅（I)(〇.〇56g ; 0.293mmol)及 D-組胺酸（0.091g ’ 0.586mmol)於DMSO (15ml)中於氬氣ll〇°C下加熱40分 鐘，加入3-(4-溴苯基)-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(D6 ; 0.9g)、4-曱基σ米 σ坐（〇.241g ; 2.93mmol)及石炭酸鉀（〇.81〇g， 5.86mmol)後持續於ll〇°C下加熱5天。將反應混合物倒入 碳酸氳鈉與乙酸乙酯之混合物中後攪拌1小時’將之過濾 63 200911234 並分離濾液。將乙酸乙酯層於硫酸鈉上乾燥、蒸發後將殘 餘物以矽管柱層析，以0-10% 2M氨/DCM之曱醇溶液沖 提，可得白色固體之標題化合物（〇.441g)。NMR指出約有 4:1之4-曱基：5-曱基異構物之混合物。 質譜(LC/MS): 295(MH+)，遲滯時間L1分鐘 H NMR (CDC13)6: 1.5-1.7(obs, m), 1.9-2.10(4H, m), 2.21(0.6?H, s), 2.31(2.4H, m), 6.93(0.2H, s), 7.08(0.8H, s), 7.35(2.2H, m), 7.60(0.2H, s), 7.85(1.6H, m), 8.55(2H, m) 摇述8. 2-溴-N-[3-(三氟甲基）苯基】乙醯胺
將一經攪拌之3-(三氟曱基）苯胺（2.0g，〇.〇12mol)於 DCM(60ml)之溶液於1〇。(：及氬氣下以溴乙醯基溴（1 2m卜 〇.〇137mol)逐滴處理超過5分鐘。將其於良好攪拌超過ι·5 小時下回溫至室溫後’以固體碳酸氫鈉（165g，0 0196m〇1) 處理並完全攪拌40分鐘。將混合物以水（i〇〇ml)處理，完 全W拌10分鐘後，藉相分離筒將二氯曱烷層分離並真空濃 縮而得無色油狀之標題化合物（3.65g)。 質譜（電灑 LC/MS》282(MH+)，C9H779BrNO 需 281，遲滯 時間2.74分鐘。 64 200911234 lR NMR (CDC13 ； 400ΜΗζ)δ: 4.05(2H, s), 7.40-7.53(2H, m), 7.76(1H, d), 7.83(1H, s), 8.24(1H, br s) 描述9. 3-[4-(lH-咪唑-1-基）苯基】-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3- 稀-2·嗣
將碘化銅（I)(19.05mg)及D-組胺酸（31.〇mg)於DMSO (5ml)中於氬氣1 〇〇°C下加熱40分鐘，加入咪唑(82mg)、3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(〇6)(30711^)及碳酸 鉀(276mg)後持續加熱2天。將反應混合物倒入碳酸氫鈉與 乙酸乙酯之混合物中後攪拌30分鐘後分離有機層，以鹽水 清洗並於硫酸鈉上乾燥。蒸發後可得淡色固體，將其溶於 曱醇及DCM之混合物中，以矽處理並蒸發之。將固體置入 矽層析管上並以梯度0_50% Me0H_NH3-DCM沖提而得白 色固體之標題化合物（133.Omg)。 NMR (CDC13)6: 1.5-1.8(obs, m), 2.0(4H, m), 7.25(obs, m), 7.36(1H? m), 7.48(2H, m), 7.83(1H, m), 7.95(1H, m), 65 200911234 8.57(2H, m) 質譜(LC/MS): 295(MH+)，遲滯時間1.57分鐘。 描述10. 3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1，4-二氮雜螺 [4.5】癸-3-烯-2-酮
將碘化銅（1)(0.038 g)及D-組胺酸（0.062g)於DMSO (10ml)中於氬氣115°C下加熱30分鐘，加入3-(4-溴苯 基)-1，4_二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（〇6)(0.614@)及碳酸鉀 (0.553g)後持續加熱5天。將反應混合物倒入碳酸氫鈉與乙 酸乙酯之混合物中，攪拌2 酸乙酯層於硫酸鈉上乾燥， 以 0-5% 2M 氨/DCM 之 1 (〇.252g)。 之曱醇溶液沖提 攪拌2小時後過濾、並分離濾液。將乙 乾燥’愁發後殘餘物以⑨管柱層析， M之甲醇溶液沖提而得標題化合物 Ή NMR (CDC13)6: 1.5-U s), 7.05(2H, m), 7.38(2H, r 質譜(LC/MS): 308(MH+)， 1.5-1.8(〇bs, t), 1.9.2.1(4Hj ，m)，2.42(3H， -),7.70(lH,br)5861(2H?m) ’遲滞時間1.59分鐘。 66 200911234 描述11. 3-[4-(2-丙基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮
將碘化銅（1)(0.038 g)及D-組胺酸（0.062g)於DMSO (10ml)中於氬氣110°C下加熱30分鐘，加入3-(4-溴苯 基）-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（〇6)(0.614§)、2-丙基咪 唑（264mg)及碳酸鉀（0.553g)後持續於110°C下加熱5天。將 反應混合物倒入碳酸氳鈉與乙酸乙酯之混合物中，攪拌2 小時後過濾並分離濾液。將乙酸乙酯層於硫酸鈉上乾燥， 蒸發後殘餘物以矽管柱層析，以0-5% 2M氨/DCM之曱醇 溶液沖提而得標題化合物（〇.2g)。 NMR (CDC13)6: 1.4(3H, t), 1.5-1.85(obs, m), 1.9-2.1(4H, m), 2.7(2H, t), 7.00(1H, m), 7.09(1H, m), 7.4(2H, m), 7.82(1H, br), 8.55(2H, m) 質譜(LC/MS): 337(MH+)，遲滯時間1.87分鐘。 描述12. 2-溴-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺 67 200911234
將3,5- —氟苯胺（10g ; 77.45mmol)與漠乙I藍基溴 (6.73ml ; 77.45mmol)於無水二呤烷（100inl)中之混合物迴流 1.5小時，冷卻至室溫後以水(4〇〇ml)稀釋而得無色膠狀物。 傾析母液後加入水(200ml)，再加入乙酸乙酯（3〇〇ml)。擾拌 1 〇分鐘後分層並將有機層乾燥(Na2S〇4)並減壓蒸發。以乙 酸乙酯-戊烷再結晶後可得淡黃色晶體之標題化合物 (6.5g)。 NMR (CDC13)5: 4.02(2H, s), 6.60-6.65(lH, m), 7.14-7.20(2H, m), 8.16(1H, br s) 插述13. 3-(4-漠苯基)-7-氧雜-1，4_二氣雜螺[4.4】壬_2-酮
將二氫-3(2H)-呋喃酮（0_951g)與2-胺基-2-(4-溴苯基）乙 醯胺（Dl)(2.3g)及H-Y沸石（2.3g)於甲醇（125ml)之混合物於 氩氣下迴流過夜。將混合物以矽藻土過濾，移除溶劑後可 68 200911234 得白色固體泡珠標題化合物（2.59g)，其無需進一步純化即 可使用。 質譜：297/9 (MH+)。 描述14· 3-(4-溴苯基)-7-氧雜-l，4-二氮雜螺【4 4]壬_3_烯_2_
將3-(4-溴苯基）-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-2- _ (D13)(2.52g)洛於DCM(50ml)中並於氬氣下以N-漠破拍醯 亞胺（1.64g)處理過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇ml)並攪 拌1小時後將DCM層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並移除溶 劑可得淡色固體，將之以矽管柱及0-5% MeOH-DCM層析 可得掠色固體之標題化合物（1.22g)。 ]H NMR (CDC13)6: 2.26(1H, m), 2.60(1H, m), 3.85(1H, m), 4.06(1H, m), 4.25(2H, m), 7.62(2H, m), 7.86(1H, br), 8.32(2H, m) 質譜：295/7 (MH+)。 69 200911234 描述15. 3-(4-溴苯基)-7-氧雜-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-2-酮
將四氫哌喃-3-酮（0.25g)與2-胺基-2-(4-溴苯基）乙醯胺 (Dl)(0.572g)及H-Y沸石（0.57g)於曱醇（25ml)之混合物於氬 氣下迴流過夜。將混合物以矽藻土過濾，移除溶劑後可得 粗黃色固體標題化合物，其無需進一步純化即可使用 (712mg)。 質譜：311/3 (MH+)。 描述16. 3-(4-溴苯基)-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2- 酮 0
將3-(4-溴苯基）-7-氧雜-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 (D15)(0.771g)溶於DCM(50ml)中並於氬氣下以N-溴琥珀醯 70 200911234 亞胺（0.463g)處理過夜。加入碳酸氫鈉溶液並攪拌1小時後 分離，將DCM層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並移除溶劑可 得淡色固體，將之以DCM研製並過濾收集白色產物可得 標題化合物(209mg)。 NMR (D6-DMSO)5: 1.65(1H, m), 1.85(2H, m), 2.08(1H, m), 3.45(1H, m), 3.6-3.75(2H, m), 3.8(1H, m), 7.72(2H, m), 8.28(2H, m), 10.45(1H, s) 描述17. 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-7-氧雜_1，4_二氮雜螺[4.4】壬 •3-稀 _2-酿1
將3-(4-溴苯基)-7-氧雜-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 (D14) (401mg)、2-(二丁基錫基）σ比ό定(6〇img，i.632mmol)
及肆（三苯基膦）把(〇)(79mg ’ 0_068mmol)之除氣之曱苯溶液 於氬氣下加熱迴流10小時。冷卻反應混合物，以Me〇H (10ml)稀釋後流經SCX管（10g)，以Me〇H(50ml)清洗後以 2M NH3-MeOH (20ml)沖提。蒸發 NH3-MeOH 並以二乙醚 研製所得之膠體可得黃色粉末的標題化合物（110mg)。 ]H NMR (D6-DMSO)5: 2.22(1H, m), 2.34(1H, m), 3.75(1H, 71 200911234 m), 3.86(1H，m)，4.10(2H，m)，7.42(1H，m), 7.93(1H, m)， 8.07(1H, m), 8.26(2H, m), 8.46(2H, m), 8.71(1H, m), 10.25(1H, s) 質譜(LC/MS) : 294 (MH+)，遲滯時間1.29分鐘。 描述18· 3-[4-(2-吡啶基）苯基】-1，4-二氮雜螺[4.4】壬-3-烯 -2-酮
將3-(4-溴苯基）-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（D3) (400mg)、2-(三丁基錫基）吡啶（603mg，1.637mmol)及肆（三 苯基膦）鈀（0)(79mg，0.068mmol)之除氣之曱苯（15ml)溶液 於氬氣下加熱迴流12小時。冷卻反應混合物’以MeOH 稀釋後流經SCX管，以MeOH清洗後以2M NH3-MeOH (20ml)沖提。過量注入管柱之明顯量的產物將表現於起始 之MeOH清洗。蒸發MeOH並以二乙醚研製殘餘物可得淡 黃色粉末的標題化合物（160mg)。 NMR (D6-DMSO)5: 1.9(8H, m), 7.41(1H, m), 7.93(1H, m), 8.06(1H, d), 8.23(2H, m), 8.44(2H, m), 8.71(1H, m), 10_10(1H, s) 質譜(LC/MS) : 292 (MH+)，遲滯時間1.68分鐘。 72 200911234 描述19.胺基(3-溴苯基）乙酸 200911234
Na+ 〇H-
將擾拌的5-(3- >臭苯基）-2,4-味°坐σ定二_(以類似於 尸臟zz’e 1981, 36, 467 所揭露方法製備）(7.8g，30.6mmol) 及鼠氧化納（10g ’ 250mmol)於水（100ml)之混合物加熱迴流 4天後，冷卻至室溫並靜置6天。將該經攪拌的混合物以 乙酸處理至PH為7並過遽出所得之沉凝物，將之以水清 洗並真空乾燥後可得白色固體。將， 加入濃HC1將PH調為2後劇烈授掉；斗溶於水(2〇〇ml)亚 固體並將驗加人濃NaQH溶_敕小時。過濾剩餘之 物。將混合物置於冰箱2小時使冷^H為7使產生、’儿;1 又 以水清洗並於赃下真线燥可得自7C ’濾、ώ固體後 (5 7〇g) 〇 w色固體之標題化合物 'H NMR (D6-DMSO)5: 4.25(1H, s), 7 7.50(1H, d), 7.63(1H, s) ，叫 m), 7.4〇(m，d)， OH及NH2之訊號被觀測於3.34及s δ.05之廣峰。 描述20.胺基(3-溴苯基）乙酸甲酯 73 200911234
NH2 將經攪拌之胺基(3-溴苯基）乙酸(D19) (3 .Og)於甲醇之溶 液於室溫及氬氣下以濃HC1酸(4ml)處理後加熱迴流4小 日守。將；:谷液真空濃縮至約1 〇ml後小心加入過量飽和
NaHC03溶液（i〇〇mi)，以Et〇Ac (100ml)處理後充分搖晃。 於明顯不溶材料出現時，過濾混合物並自濾液分離EtOAc 層’乾燥（Na2S04)並真空濃縮可得淡黃油狀標題化合物 (2.4g)。 NMR (CDC13)6: 1.90(2H, br s), 3.71(3H, s), 4.59(1H, s), 7.25(1H, m), 7.31(1H, d), 7.43(1H, d), 7.57(1H, s) 描述21. 2-胺基-2-(3-溴苯基）乙醯胺
將胺基(3-溴苯基）乙酸甲酯（D20) (2.35g)於0.88M NH3 溶液(50ml)之混合物於室溫及氬氣下充分攪拌μ小時而得 均相溶液’其後將之以DCM萃取(3x30ml)，將萃取液乾燥 (Na^SO4)並真空丨辰縮可得白色固體標題化合物（11 g)。 !H NMR (D6-DMSO)6: 2.23(2H, s), 4.30(1H, s), 7.08(1H, s), 74 200911234 7.26(1H, m), 7.40-7·46(2Η, m)，7.51(1H, s)，7·60(1Η, s) 描述22. 3-(3-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
將經攪拌的2-胺基-2-(3-溴苯基）乙醯胺（D21) (1.5g)於 乙醇（60ml)之混合物於室溫及氬氣下以環己酮（0.713ml， 6.88mmol)處理，加入H-Y沸石（2.0g，6.55mmol)後加熱迴 流18小時。將反應混合物冷卻，殘餘物以Et2O(50ml)研製， 過濾固體並真空乾燥之可得白色固體之標題化合物 (1.52g)。 NMR (CDC13)5: 1.35-L60(4H, m), 1.60-1.82(6H, m), 2.22(1H, d), 4.69(1H, d), 7.13-7.32(2H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.71(1H, s) 描述23· 3-(3-溴苯基)-1,4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-2-酮
75 200911234 將經攪拌的3-(3-溴苯基）-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酉同 (D22)(1.50g)於二氯甲烷（35ml)之溶液於室溫及氬氣下以 N"->臭號ίό酿亞胺（〇.9〇7g ’ 5.09mmol)處理並保持於室溫 小時而產生黃色均相混合物。將之以DCM(35ml)稀釋，以 5/ί> NaHC〇3丨谷液(6〇ml)處理並充分擅;摔2小時。於此階段 黃色將失去而出現沉殿物。濾出固體後以水及DCM清洗， 真空乾综後可得白色固體之標題化合物（1.25g)。 質譜(LC/MS) : 307/309 (MH+)，遲滯時間 2.76 分鐘。 lR NMR (D6-DMSO)5: 1.40-1.85(10H, m), 7.48(1H, t) 7.77(1H, m), 8.31(1H, m), 8.50(1H, s), 10.32(1H, br s) ’
描述24· 3-[3-(2-吡啶基）苯基1-1,4-二氮雜螺[4·5]癸_3_歸 -2-酿I
將3-(3-漠苯基）-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（d23) (100mg)、2-(三丁基錫基）σ比唆（I44mg，0.391tnmol)及肆（二 苯基膦）lE(0)(18.81mg，〇,〇16mmol)之甲苯（10ml)溶液加熱 迴流16小時後於室溫進行另14小時（約至電源故障）。加 76 200911234 入另肆（三苯基膦）免（0)(18.81mg，〇 〇16mm〇1)& 2_(三了 錫基)吼啶（144mg ’ 0.391mm〇l)後持續加熱迴流18小時義 冷卻所得溶液，加入5ml水後將混合物蒸發至乾。以 預調之5g SCX-2純化所得之化合物，管柱以 M NHVMeOH沖提，沖提液以減壓蒸發至乾。殘餘物以Bi L^ge (20-60%乙酸乙酯/己烷’ 12M管柱）純化。合併所欲之部八 後条發至乾可付白色固體之標題化合物（21 mg)。質譜（電卜 LC/MS): 306 (MH+)，C19H19N30 需 305，遲滯時間 ι.9^惠 分 鐘。 描述25· 2-溴-N-(3-氯苯基）乙醯胺
將經攪拌的3-氯苯胺(2g，15.68mmol)之二氯曱烷(6〇ml) 溶液於氬氣下冷卻至10 °C後，逐滴加入溴乙醯基填 (1.515m卜17.42mmol)超過5分鐘，致形成白色沉澱。將所 得溶液回溫至室溫並攪拌1.5小時。加入固體碳酸氫鈉 (2g)，於室溫下攪拌20分鐘。接著加入水並持續攪拌60 分鐘。使用相分離筒分層，蒸發有機層至乾可得白色固體 標題化合物（3.94g)。質譜（電灑LC/MS): 249 (MH+)， C8H7BrClNO需248，遲滯時間2.25分鐘。 77 200911234 描述26· 3-[4-(2-吡啶基）苯基]_7_氧雜-^^二氮雜螺[4.5]癸
將3-(4-溴苯基)-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(D15) (500mg)、2-(三丁基錫基）〇比。定(714mg，1.941mmol)及肆（三 苯基膦）1 巴（0)(93mg，0.081mmol)之除氣之曱苯（15ml)溶液 於氬氣下加熱迴流10小時。冷卻反應混合物，以 MeOH(lOml)稀釋後流經 SCX 管（10g)，以 MeOH(50ml)清 洗後以2M NH3-MeOH (20ml)沖提。蒸發NH3-MeOH並以 二乙醚研製所得膠體可得灰褐色粉末的標題化合物 (320mg，l_041mmol)。 'Η NMR (CDC13)6: 1.72(1H, m), 1.85-2.00(2H, m), 2.33(1H, m), 3·50(2Η, m), 3.94(1H, d), 4.06(1H，d), 7.28(1H, m,觀測 自 CHC13)，7.80(2H, m)，8·12(3Η, m), 8·55(2Η，m)，8.73(1H， m) 質譜（電灑 LC/MS): 308 (MH+)，C18H17N302 需 307，遲滯時 間1.44分鐘。 78 200911234 描述27.3-[4-(2,4-二曱基_111-咪唑-1-基）苯基】-1，4-二氮雜 螺[4.4]壬-3-烯-2·酮
將經攪拌之3-(4-溴苯基）-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(03)(77〇11^)、2,4-二曱基-111-咪唑（37911^，0.788111111〇1) 及雙(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酸）銅（3371118，0_788111111〇1)於 DMF之溶液於室溫及氬氣下以第三-丁氧基鉀（1179mg， 10.51mmol)處理。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物加熱 至120°C並保持此溫度16小時。加入另一批次之咪唑 (379mg)及雙（2,2,6,6-四曱基-3,5_庚二酸）銅（337mg)並持續 加熱7天。冷卻反應混合物後以飽和碳酸氫鈉水溶液（l〇〇mi) 及乙酸乙酯（100ml)稀釋。混合後，將混合物以矽藻土過 濾，分離乙酸乙酯層並將水層以乙酸乙酯（5〇ml)再萃取。 乾燥合併之有機相（MgS04)並蒸發之。將殘餘物加入MeOH 至一 SCX管柱（10g)。以MeOH清洗產物並以2M NHs-MeOH沖提。蒸發可得棕色膠體。層析（1〇g i〇slute管 柱，0-2% MeOH-DCM)並移除溶劑後可得含有比例約9:1 之二異構物的材料(250mg)，主成分隨後被確認（藉於終產 物階段之1H NMR nOe研究）為標題化合物。 79 200911234 質譜（電灑 LC/MS): 309 (MH+)，C18H20N4O 需 308，遲滯時 間1.02分鐘。 描述28. 3_[4-(4,5-二曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮雜 螺[4.4】壬-3-烯-2-酮
將經攪拌之3-(4-溴苯基)-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(D3) (500mg)、4,5-二曱基σ米0坐（148mg，1.535mmol)及雙 (2,2,6,6-四曱基-3,5,庚二酸）銅（197mg，0.461mmol)於 DMF(3ml)之溶液於室溫及氬氣下以第三-丁氧基鉀 (689mg，6.14mmol)處理。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合 物加熱至120°C並保持此溫度36小時。加入另一批次之咪 唑（148mg)及雙(2,2,6,6-四曱基-3,5_庚二酸)銅（197mg)並持 續加熱2天。加入額外之13米唾（74mg)及雙(2,2,6,6-四曱基 -3,5-庚二酸)銅（98mg)並持續加熱2天。冷卻反應混合物後 以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇ml)及乙酸乙酯（100ml)稀釋。混 合後，將混合物以矽藻土過濾，分離乙酸乙酯層並將水層 以乙酸乙酯（50ml)再萃取。乾燥合併之有機相（MgS〇4)並蒸 發之。將殘餘物加入MeOH至一 SCX管柱（l〇g)。以Me〇H 80 200911234 清洗產物並以2M NH3-MeOH沖提。蒸發可得棕色膠體。 層析（10g ioslute管柱，0-2% MeOH-DCM)可得灰褐色泡沫 固體之標題化合物（156mg，0.5060mmol，33_0%產率）。 NMR (CDC13)5: 1.98(4H, m), 2.11(7H, m), 2.24(3H, s), 7.36(2H, m), 7.55(1H, s), 8.08(1H, s), 8.53(2H, m) 質譜（電灑 LC/MS): 309 (MH+)，C18H2〇N40 需 308，遲滯時 間1.11分鐘。 描述29. 3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基】_1，4_二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-2-酮以及3-[3-(5_甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-2-酮（約4:1混合）
將3-(3-溴苯基）-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（D23) (150mg，·〇488ππη〇1)、4-曱基咪嗅（6〇.img，〇 732mmol)及 雙（2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酸）銅（63.〇11^，〇.146111111〇1)於 N，N-二甲基甲醯胺（3ml)之溶液於室溫及氬氣下以第三_丁 氧基鉀(2l9mg，1.953mmol)處理並保持5分鐘。起始之深 監色混合物消除而呈淡黃色。接著將混合物加熱至120〇c 81 200911234 44小時，再加入另4-甲基咪唑(60.111^，0.732111111〇1)及雙 (2,2,6,6-四曱基-3,5-庚二酸)銅（63.〇11^，0.146111111〇1)並持續 於120°C加熱4天。冷卻反應混合物後以10%Na2CO3溶液 (25ml)及EtOAc(40ml)處理，充分搖晃混合物後以矽藻土過 濾。分離EtOAc溶液後以EtOAc(25ml)萃取水層。合併兩 EtOAc溶液，乾燥（Na2S04)並真空濃縮。將殘餘物溶於 MeOH (2ml)並載入SCX筒（2g)，以MeOH(lOml)清洗後以 2MNH3/MeOH (10ml)沖提。真空濃縮NH3溶液而得棕色油 (178mg)，將之以 Biotage(12+M 管柱）純化並以 〇_1〇〇/0 MeOH/DCM沖提而得一橙色油（7〇mg)。NMR試驗得此為 約4:1之4-曱基：5-曱基咪唑異構物（約80%材料)加上部分 不純物（約20%材料）。此材料可直接使用於下一步驟。質 譜（電灑 LC/MS): 309 (MH ) ’ C18H20]Si4〇 需 308，遲滯時間 1.19分鐘。 播述30. 3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基】_1，4_二氮雜螺 [4.4]壬-3-烯-2-酮
82 200911234 將碘化銅⑴(78mg)及D_組胺酸（I27mg)於DMSO (5ml) 中於氬氣115°Cm下加熱40分鐘，加入3-(4-溴苯基)-l，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(D3)(0.6g)、2-甲基咪唑(336mg) 及碳酸鉀(0.556g)後持續於115。(：下加熱過夜。將反應混合 物倒入飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之混合物中後攪拌2 小時’接著過濾並分離濾液。乙酸乙酯層於硫酸鈉上乾燥、 蒸發，將殘餘物以矽膠管柱層析而得白色固體之標題化合 物(62mg)。質譜(LC/MS):295(MH+)，遲滯時間 〇·94 分鐘。 ln NMR (CDC13)5: 1.95(4H, m), 2.15(4H, m), 2.41(3H, m), 7.05(2H, s), 7.39(2H, m), 7.6(1H, s), 8.54(2H, m) 描述31·掌性3-[4-(lH-咪唑-1-基）苯基】-7-氧雜-1，4-二氮 雜螺[4.5】癸-3-烯-2-酮
將碘化銅⑴(74mg)及D-組胺酸(〇.12幻於DMS0 (10ml) 中於氬氣ll〇〇Cm下加熱60分鐘，加入3_(4_溴苯基)_7_氧 雜_1，4-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（〇15)(〇.6邑)及4-曱基咪嗤 (0.319g)及碳酸鉀(〇.322g)後持續於11 〇°C下加熱過夜。再加 83 200911234 ,，、、另1_5力。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸 乙醋之混合物中後 1小時’接著過濾並分離濾液。乙 酸乙醋層於硫賴上錢、蒸發，將殘餘物叫膠管柱層 析並以0-10%2MNH3-Me〇H-DCM為沖提液。收集主峰^ 以層j/f Chiracd 0D管柱及庚烷_乙醇梯度沖提離異構 物。别一沖提峰未被完全解析，故將之合併再以Chiracel 〇J 及庚烷-乙醇梯度純化而得分離之鏡像異構物3 _[ 4 丨H _咪 嗤-1-基）苯基]氧雜-1，4—二氮雜螺[4 5]癸_3_烯_2_酮。 異構物1 貧逛-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]_7_氧雜^，各二氮雜螺[4.5】 癸-3-烯-2-酮 得一澄清破璃狀物（97mg)。 !H NMR (CDC13)6: 1.7(1H, m), 1.86(1H, m), 1.98(1H, m), 2.31(4H, m), 3.5(1H, m), 3.6(1H, m), 3.9(1H, m), 4.08(1H, m), 7.08(1H, s), 7.45(2H, m), 7.79(1H, m), 7.86(1H, m), 8.55(2H, m) 質譜(LC/MS): 3ii(MH+)，遲滯時間ο%分鐘。 異構物2 掌從-3-【4-(1H_咪唑基）苯基】_7_氧雜。，备二氮雜螺[4 S] 癸-3-烯-2-網 知’丑/月坡墙狀物（94mg)。 84 200911234 ]H NMR (CDC13)5: 1.74(1H, m), 1.86(1H, m), 1.95(1H, m), 2.3(4H, m), 3.5(1H, m), 3.6(1H, m), 3.9(1H, m), 4.08(1H, m), 7.08(1H, s), 7.45(2H, m), 7.77(1H, m), 7.86(1H, m), 8.6(2H, m) 質譜(LC/MS): 311(MH+)，遲滯時間0.91分鐘。 描述32· 3-[4-(l-曱基-1H-咪唑-2-基）苯基】-l，4_二氮雜螺 [4.4]壬-3-烯-2-酮
將3-(4-臭苯基）-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（D3) (500mg)、1-曱基-2-(三丁 基錫基）_ih-咪唑（760mg， 2.047mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(99mg，〇.〇85mmol)之曱笨 (20ml)溶液於氬氣下加熱迴流16小時。加入另一部分之觸 媒（100mg)後持續加熱另16小時。加入氯化鋰(72.3mg)後， 加入100mg之肆（三苯基膦）鈀(0)並持續加熱另16小時。冷 卻反應混合物，以MeOH(20ml)稀釋，流經SCX管柱（10g)， 以MeOH(50ml)清洗後以2M NH3-MeOH(20ml)沖提。蒸發 NH3-MeOH後以二乙醚研製所得之膠體可得黃色膠體。以 85 200911234 二乙醚及MDC研製可得一固體(70mg)，其含有微量之產物 且蒸發母液可得黃色膠體（100mg)，其藉LCMS可知為主要 產物。經MDAP純化可得白色固體標題化合物（18mg)。 !H NMR (CDC13)6: 1.94(4H, m), 2.13(4H, m), 3.79(3H, s), 7.01(1H, s), 7.16(1H, s), 7.77(2H, m), 8.48(2H, m) 質譜（電灑 LC/MS): 295 (MH+)，C17H18N40 需 294，遲滯時 間0.94分鐘。 實例la. 2-{3-[4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基}-化[3-(三氟曱基）苯基】乙醯胺 氯化氫（方法A) ’以及 實例2· 2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基】-2-氧基-1,4-二 氮雜螺[4.4】壬-3-烯-1-基}-义[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺
86 200911234 壬-3-烯-2-綱（120mg)摻雜3-[4-(5_甲基_ih-口米α坐小基）苯 基]-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-_(約4:1)((〇4)，方法八） 於DMF(4ml)之混合物冷卻至冰浴溫度，於氬氣下以氫化鈉 (60%於油中）(19.57mg)處理。混合物攪拌3〇分鐘後，以針 筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟曱基)苯基]乙酸胺(D8)(115mg)於 DMF(2ml)超過1小時。接著將混合物回溫至室溫過夜。混 合物以多MDAPs純化可得兩部分’其可藉載入sex並以 2M-NH3-MeOH沖提而分離。 第一沖提異構物為2-{3-[4-(5 -曱基-lH-α东β坐-1-基）苯基]_2_ 氧基-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基}->^_[3-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺（E2)(15mg)。 4 NMR (CDC13)5:〜1.6(obs，m)，1.88(2H, m)，1.9-2.2(4H， m), 2.23(3H, s), 4.28(2H, s), 6.99(1H, m), 7.38(1H, m), 7.42(2H, m), 7.52(1H, m), 7.7(1H, m), 7.82(1H, s), 8.59(2H, m), 9.07(1H, m) 質譜(LC/MS): 496 (MH+)，遲滯時間1.72分鐘。 第二沖提異構物為2-{3-[4-(4-曱基-1Η-η米嗤-1-基）苯基]_2_ 氧基-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1_基}七-[3-(三氟曱基）苯基] 乙酸胺，其可與DCM/Et20/HCl反應轉變為白色固體HC1 鹽(Ela)(41mg)。 lR NMR (D6-DMSO)5: 1.7(2H, m), 1.9-2.1(4H, m), 2.2(2H, m)，2.37(3H, s)，3.9(1H, m)，4.40(2H，m)，7.45(1H, m)， 7.58(2H，m), 7.77(1H，m)，7.95(2H，m), 8.13(2H，m)， 8.55(2H, m), 9.73(1H，s)，10.8(1H, s) 87 200911234 19F NMR (DMSO) δ: -60.4 質譜(LC/MS): 496 (MH+)，遲滯時間 1·86 分鐘。 實例 lb· 2-{3-[4-(4-甲基-1Η-咪唑 二氮雜螺[4.4】壬-3-烯小基}-Ν-[3.(: 苯基1_2_氧基_1，4- (方法B) If基）苯基】乙_
將3-[4-(5-曱基-1H-0米0坐-1-基）笨其 壬-3-烯-2-酮（(D4)，方法 二氮雜螺[4·4] /10Λ 1λ Λ ^ , 引得雜5異構物於dmf (180ml)冷卻至冰浴溫度，於氬氧 L乳下以虱化納（60%於油 中）（1.136g)處理。混合物搜拌5〇分鐘後，以針筒幫浦加入 2-溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(7 65g)於DMF(50ml) 超過2小時。將混合物於冰浴中攪拌1小時後，將混合物 回溫至室溫過夜。混合物以曱醇稀釋後，載入先以甲醇沖 提之2x70g SCX筒，該筒以甲醇沖洗後，以2M氨/DCM (〜2:1)之曱醇溶液沖提化合物。合併所有之氨沖提液並將之 蒸發至約150ml而產物開始沉殿。將混合物煮沸數分鐘後 88 200911234 冷卻至冰浴溫度，過濾收集白色沉澱物，以乙醚（約50ml) 清洗並乾燥之可得白色固體，將其使用Chiralpak 1C管柱 及以庚烷-乙醇(20:80)沖提進行層析。收集第一沖提異構 物，移除溶劑，將殘餘物溶於迴流之甲醇（約750ml)後過濾 混合物，縮減至約250ml再加入熱過濾乙醇（約600ml)，將 體積縮減至約250ml後冷卻至冰浴溫度。過濾收集白色晶 體，以過濾之冰冷乙醇清洗並於50°C下乾燥18小時可得 標題化合物Elb(6.196g)。 NMR (DMSO)5: 1.7(2H, m), 1.9-2.1(4H, m), 2.2(2H, m), 2.37(3H, s), 4.40(2H, m), 7.45(1H, m), 7.58(2H, m), 7.76(1H, m), 7.82(2H, m), 8.10(2H, m), 8.29(1H, m), 8.47(2H, s), . 10.6(1H, s) 19F NMR (DMSO) δ: -61.4 質譜(LC/MS): 496 (MH+)，遲滯時間1.85分鐘。 實例3· 2-{3-[4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基)苯基]-2-氧基-1，4-二 氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}-]\-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 實例4· 2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二 氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}-]\-[3-(三氟曱基）苯基]乙醢胺 89 200911234
將3-[4-(4-曱基-111-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮（120mg)摻雜3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（約4:1)(07)於〇]\417(51111) 之混合物冷卻至冰浴溫度，於氬氣下以氫化鈉（60%於油 中）(23.35mg)處理。混合物攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加 入2-溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺（D8)(115mg)於 DMF(2ml)超過45分鐘。接著將混合物回溫至室溫過夜後 部分移除溶劑。混合物以多MDAPs純化可得兩異構物。 第一沖提異構物為2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1,4-二氮雜螺[4_5]癸-3-烯-l-S}-N-[3-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺(E4)(32mg)。 4 NMR (CDC13)3:〜1.6(obs，m), 1.88(2H，m)，1·8-2.2(6Η， m), 2.20(3H, s), 4.28(2H, s), 6.94(1H, m), 7.38(1H, m), 7.4(3H, m), 7.65(1H, m), 7.70(1H, m), 7.80(1H, m), 7.89(1H, s), 8.62(2H, m), 9.17(1H, m) 90 200911234 19F NMR (CDC13) δ: -62.7 質譜(LC/MS): 510 (MH+)，遲滯時間2.34分鐘。 第二沖提異構物為2-{3-[4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}-沁[3-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺(E3)(100mg)。 4 NMR (CDC13)S:〜1.6(obs, m)，1.88(2H，m), 1.8-2·2(6Η, m), 2·28(3Η, s), 4·27(2Η, s), 7.01(1H, m), 7.38(1H, m), 7.48(1H, m), 7.50(2H, m), 7.68(1H, m), 7.7(1H, m), 7.82(1H, s), 7.90(1H, s), 8.61(2H, m), 9.16(1H, m) 19F NMR (CDCI3) δ: -62.7 質譜(LC/MS): 510 (MH+)，遲滯時間2.42分鐘。 實例5. 2-{3-[4-(lH-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-1-基}-1\_[；3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺
91 200911234 將氫化納（〇·〇 18g之60%於礦物油中）分兩部分加入 3-[4-(111-咪'1坐-1-基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酉同 (D9)(0，llg)於DMF(3ml)中之溶液並於冰浴溫度下攪摔，授 拌30分鐘後’以針筒幫浦加入2-溴-N-[(三1甲基）苯基] 乙醯胺(D8)(0.119g)於DMF(2.5ml)超過45分鐘。接著將混 合物回溫至室溫過夜後，倒入水並以乙酸乙酯萃取。以趨 水清洗乙酸乙酯層’以硫酸鈉乾燥並移除溶劑。將殘餘物 以矽膠管柱及0_5% 2M NHVMeOH/DCM沖提層析並收集 主要部分。以乙醚攪拌後可得白色晶體固體之標題化合物 (140mg)。 NMR (CDC13)5:〜1.6(obs, m), 1.8-2.15(8H, m), 4·28(2Η . s), 7.25(obs, m), 7.4(3H, m), 7.51(2H, m), 7.67(1H, m), 7.96(1H, s), 8.62(2H, m), 9.14(1H, m) 19F NMR (CDC13) δ: -62.7 質譜(LC/MS): 496 (MH+)，遲滯時間2.38分鐘。 實例6· 2-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]·2-氧基-1，4-二 氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}-]>^[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 92 200911234
將氫化鈉（12.97mg之60%於礦物油中）分兩部分加入 3-[4-(2-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（D10)(100mg)於DMF(3ml)中之溶液並於冰浴溫度 下攪拌，攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟 甲基）苯基]乙醯胺(D8)(0.119g)於DMF(2.5ml)超過45分 鐘。接著將混合物回溫至室溫過夜後，倒入水並以乙酸乙 酯萃取。以鹽水清洗乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥並移除溶 劑。將殘餘物以矽膠管柱及0-5% 2M NH3/MeOH/DCM沖 提層析並收集主要部分。以乙醚攪拌後可得白色固體，將 之以MDAP純化。收集主峰後將之載入SCX，以曱醇及2M 氨之曱醇溶液清洗。將氨之曱醇溶液部分蒸發得白色固體 標題化合物。 lU NMR (CDC13)5: ^1.4(2H, m), 1.7-2.15(8H, m), 2.42(3H, s)，4.28(2H，s)，7.06(2H, m), 7.4(4H，m), 7.67(1H, m), 7.81(1H, m)，8.61(2H，m), 9.11(1H，br) 93 200911234 19F NMR (CDC13) δ: -62.7 質譜(LC/MS): 510 (MH+)，遲滯時間2.42分鐘。 實例7. 2-{2-氧基-3-[4-(2-丙基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}-义[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺氯 化氫
將氫化納（13mg之60%於礦物油中）分兩部分加入 3-[4-(2-丙基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酮（Dll)(0.1g)於DMF(3ml)中之溶液並於冰浴溫度下 攪拌，攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟曱 基）苯基]乙醯胺(D8)(86mg)於DMF(2.5ml)超過45分鐘。接 著將混合物回溫至室溫過夜後，倒入水並以乙酸乙酯萃 取。以鹽水清洗乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥並移除溶劑。 將殘餘物以MDAP層析，收集主要部分，移除溶劑後將殘 餘物溶於DCM，並以1MHC1於醚之溶液處理可得白色晶 94 200911234 體固體之標題化合物（79mg)。 NMR (CDC13)S:〜1.3(3H，m), 1.8-2.1(8H, m)，3.1(2H，m)， 4.40(2H, m), 7.1(2H, m), 7.36(1H, m), 7.45(1H, m), 7.65(2H, m), 7.95(1H, s), 8.20(1H, m), 8.66(2H, m), 10.3(1H, br) 19F NMR (CDCI3) δ: -65.2 質譜(LC/MS): 538 (MH+)，遲滯時間2·01分鐘。 實例8. Ν-(3,5-二氟苯基)_2_{3-[4-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基)苯 基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.4】壬-3-烯-l-基}乙醯胺甲酸鹽
將3-[4·(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.4] 壬-3-烯-2-嗣及3-[4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮 雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（約4:1)((D4)，方法A)(合併重量為 100mg)於DMF(l〇mi)中之異構物混合物溶液冷卻至。 加入氳化納（60%於礦物油中）（13 59nlg，〇 34〇mmol)。將溶 液於〇°C下攪拌45分鐘後’緩慢(超過2小時）以針筒幫浦 加入2_>臭善(3,5-二氟苯基）乙醯胺①⑺⑻叫)於DMF(5mi) 95 200911234 之溶液。所得之溶液回溫至室溫過夜後，加入曱醇（5ml)並 將溶液蒸發至乾，以質量導向之自動純化層析純化可得兩 部分，其一含有異構物混合物，另一則含有白色固體標題 化合物(42mg)。 4 NMR (CDC13)3: 1.84-1.89(2H，m), 1.98-2.02(假定 2H，m), 2.07- 2.12(4H, m), 2.31(3H, s), 4.29(2H, s), 6.49-6.53(1H, m), 7.08- 7.09(lH, m), 7.13-7.15(2H, m), 7.52-7.56(2H, m), 8.39(1H, s), 8.45(1H, m), 8.56-8.60(2H, m), 9.65(1H, broad s), 9.83(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS): 464 (MH+)，C25H23F2N502 需 463，遲滯 時間1.63分鐘。 實例9· 2-{3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基】-2-氧基-7-氧雜 -1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基}-]\[-[3-(三氟曱基）苯基]乙 醯胺
96 200911234 將D-組胺酸(25mg)、碘化銅（I)(15mg)於DMSO (5ml)中 於氬氣110°C下攪拌30分鐘，加入2-[3-(4-溴苯基)-2-氧基 -7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基]-N-[3-(三氟甲基) 苯基]乙醯胺（D14)(200mg)、4-甲基咪唑（99mg)及碳酸鉀 (lllmg)後持續於ll〇°c下加熱48小時。將反應混合物以乙 酸乙酯（30ml)與碳酸氫鈉（20ml)處理後攪拌1小時再將之 過濾。將乙酸乙酯層分離、乾燥（硫酸鈉）並移除溶劑。殘 餘物以MDAP純化，將主要部分載入SCX筒且該管柱以 2M氨之曱醇溶液沖提。蒸發後者可得標題化合物（17mg)。 'H NMR (CDC13)6: 2.32(3H, s), 2.4-2.6(2H, m), 4.05(2H, m), 4.23(1H, m), 4.35(3H, m), 7.10(1H, s), 7.36-7.55(4H, m), 7.68(1H，m), 7.85(1H，m), 7.93(1H，m), 8_6(2H, m), 8.89(1H, m) 19F NMR (CDC13) δ: -62.7 質譜(LC/MS): 498 (MH+)，遲滯時間1.62分鐘。 實例10· 2-{3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-7-氧 雜-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}_]\-[3-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺及2-{3-[4-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基】-2-氧基-7-氧 雜-1，4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}-心[3-(三氟甲基）苯基】 乙醯胺（約4:1混合物） 97 200911234
將蛾化銅（I)(2.1mg)及 D-組胺酸(3.4mg)於 DMSO (2ml) 中於氬氣110°C下加熱40分鐘後，加入2-[3-(4-溴苯基)-2-氧基-7-氧雜-M-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基]-N-[3-(三氟曱 基）苯基]乙醯胺（D16)(57mg)、4-曱基咪唑（18.3mg)及碳酸 鉀(30.9mg)後持續於ll〇°C下加熱48小時。將反應混合物 以碳酸氫鈉與乙酸乙酯混合物處理後攪拌1小時再將之過 濾並分離濾液。將乙酸乙酯層以硫酸鈉乾燥、蒸發，殘餘 物以MDAP純化。將主要部分載入SCX筒且該管柱以甲醇 及2M氨之甲醇溶液沖提。蒸發後者可得標題化合物，其 約為4:1(藉NMR，7mg)之2-{3-[4-(4-甲基-1H-味唑小基) 苯基]-2-氧基-7-氧雜-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}-1[3-(三氟曱基）苯基]乙酿胺及2-{3-[4-(5·曱基-1H-咪 嗅-1-基）苯基]氧基氧雜K二氮雜螺[4.5]癸_3_烯小 基}-1[3-(三氟甲基）苯基]乙酿胺。 質譜(LC/MS): 512 (MH+) ’遲滯時間1.64分鐘。 98 200911234 hNMRCCDClW: 6.95(0.2H，s)，7·1〇(〇.8Η，s)。關鍵峰僅用 以測定產物比例；其餘光譜非常複雜。 19F NMR (CDC13) δ: _62.7 及-62.8。 實例10a.掌性異構物1 2-{3-[4_(4-甲基-1H-味唑-1-基）苯基氧基-7-氧雜-1，4-二 氮雜螺[4.5】癸-3-烯-1-基}-心[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺氯 化氫
於3-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]_7_氧雜{4-二氮雜 螺[4.5]癸-3-烯-2-酮(031&)異構物1(9411^)於〇]\^(61111)中 之溶液冷卻至冰浴溫度後’於氬氣下以60%於礦物油中之 氫化鈉（13mg)處理。混合物攪拌20分鐘後，以針筒幫浦加 入2-溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺（85mg)於DMF(2.5ml)之 溶液超過1,5小時。接著將混合物回溫至室溫過夜後，部 分移除溶劑，將殘餘物以低PH MDAP純化。將所得部分 99 200911234 載入SCX，以2M氨之曱醇溶液沖提自由鹼。移除溶劑後 將殘餘物溶於DCM，以HCl-EkO處理，移除溶劑可^醚 中得白色固體標題化合物（78mg)。 ' ]H NMR (DMSO)6: 1.75(2H, m), 2.05-2.35(obs, m), 2.45(3H s), 3.4-3.6(obs, m), 3.9(2H, m), 4.98(2H, m), 7.45(1HS m) 7.58(1H, m), 7.75(1H, m), 7.98(2H, m), 8.12(2H, 8.58(2H, m), 9.63(1H, s), 10.74(1H, s) ’ 19F NMR (DMSO) δ: 61.4 質譜(LC/MS): 512 (MH+)，遲滯時間1.63分鐘。 實例10b.掌性異構物2 2-{3-[4_(4-曱基-1H-味嗤-1-基）苯基]-2-氧基冬氧雜4 4 _ 氮雜螺[4.5]癸-3-烯小基}_沁[3_(三氟甲基）苯基】乙酿^ —
氮雜 於3-[4-(4曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-7-氧雜-1,4-, 100 200911234 螺[4.5]癸-3_:^_2，（D3lb)里播此 η —sJ異構物 2 (94mg)於 DMF(6ml)中 之洛液冷部至冰浴溫度後，趴&产 长、老M 於乳氣下以60%於礦物油中之 虱化鈉（12mg)處理。混合物撸 入2_淳善[(:氣甲幻装^搜掉20分鐘後，以針筒幫浦加 / K—氟甲基)本基]乙__mg)於DMF(2.5ml)之 溶液超過1.5小時。接著將、、θ 节肘此合物回溫至室溫過夜後，將 混合物倒入水中，以二氯曱ρ, 傻 u ^ . ^ T院卒取。有機層以鹽水清洗後 以hydromatnx乾燥，移除溶劑後可得標題化合物（i〇4mg)。 ΐΗΝ·(.ΐ3)δ:1.7_，吨 2.〇(2H，m)，2.15_2.4(2H，m)， 3.3U3H, m)，3.71(1H，m)，3 8卿，叫，4 4.45(2H，m)，7·10(1Η, s) η 〇 7 、 v J, /.3-7.5(4H, m), 7.68(1H, m), 7.84(1H, m), 7.94(1H, m), 8.60(2H, m), 9.09(1H, s) 19F NMR (CDCI3) δ: 62.7 質譜(LC/MS):512(MH+)，遲滯時間162分鐘。 實例11. 2-{2-氧基-3-[4-(2-吡啶基）苯基】_7_氧雜二氮雜 螺[4.4】壬-3-烯-1-基}-^[3-(三氟甲基）苯基】乙醯胺氯化氳
將氫化鈉（18.00mg之60%於礦物油中，〇.45〇mm〇l)於氣 101 200911234 氣下加入於冰浴溫度下攪拌之3-[4-(2-吡啶基-1H-咪唑-1-基）苯基]-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮 (D17)(110mg)於DMF(4ml)中之溶液，攪拌30分鐘後，以 針筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟甲基）苯基]乙醯胺 (D8)(106mg，0.375mmol)於 DMF(2.5ml)超過 1 小時。接著 將混合物回溫至室溫後攪拌另5小時。將混合物以MeOH (15ml)稀釋後流經SCX管柱(2g)。以MeOH(30ml)清洗後， 部分純化之產物以2MNH3-MeOH(5ml)沖提。蒸發後所得 之黃色固體以MDAP純化。將適當之部分流經SCX管柱， 以1^011清洗後以2]^1^113-]\^011沖提可得2-{2-氧基 -3-[4-(2-吡啶基）苯基]-7_氧雜-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-&}-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺（86mg)。其自由驗於DCM (2ml)中以過量1M HC1於二乙醚（0.870ml)溶液處理，真空 移除可揮發物後殘餘物於5 0 °C下以真空乾燥可得乳霜狀固 體之標題化合物（90mg)。 4 NMR (CDC13)3: 2.30(1H，m), 2.51(1H，m 被 DMSO 遮掩), 3.80(1H, d), 4.00(1H, d), 4.16(2H, m), 4.45(2H, m), 7.44(1H, d), 7.51(1H, m), 7.59(1H, m), 7.77(1H, d), 8.04(1H, m), 8.14(2H, m), 8.28(2H, m), 8.51(2H, m), 8.75(1H, m), 10.70(1H, s) 質譜(LC/MS): 495 (MH+)，遲滯時間2.54分鐘。 實例12· 2-{2-氧基-3·[4-(2·”比啶基)苯基】-1，4-二氮雜螺[4·4] 壬-3-烯-1-基卜Ν-[3_(三氟曱基）苯基I乙醯胺氯化氫 102 200911234
將氫化納（24.71mg之60%於礦物油中，〇.6i8mm〇l)於氬 氣下加入於冰冷溫度下撥捧之3-[4-(2-°比σ定基-1 Η-p米'^ -1_ 基）苯基]-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-浠-2-酮（D18)(150mg， 0.515mmol)於DMF(4ml)中之溶液，攪拌30分鐘後，以針 筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(145mg， (U15mmol)於DMF(2ml)超過1小時並保持於冰浴溫度。接 著將混合物回溫至室溫後攪拌另14小時。將混合物以
MeOH (15ml)稀釋後流經 SCX 管柱(2g)。以 MeOH(30ml) 清洗後’部分純化之產物以2MNH3-MeOH (5ml)沖提。蒸 發後可得黃色固體摻雜約6%雙-烷基化材料（藉LCMS)。將 固體以二乙醚研製可得2-{2-氧基-3-[4-(2-吡啶基）苯 基]-M-二氮雜螺[4_4]壬-3-烯-1-基}_^[3-(三氟曱基）苯基] 乙醯胺（155mg，61.1%)。其自由鹼於DCM (2ml)中以過量 1MHC1於二乙醚（l_574m卜1.574mmol)溶液處理，真空移 除可揮發物後殘餘物於50°C下以真空乾燥可得乳霜狀固體 之標題化合物（150mg)。 ^NMR (CDC13)5: 1.70(2H, m), 2.00(4H? bm), 2.15(2H, m), 4.39(2H, s), 7.43(1H, d), 7.52(1H, m), 7.59(1H, m), 7.77(1H, 103 200911234 m)，8·06(1Η, m), 8·15(2Η，m)，8.26(2H, d). 8.49(2H d) 8.75(1H, m), 10.70(1H, s) 質譜(LC/MS): 493 (MH+)，遲滯時間2.81分鐘。 實例13. N-(3-氯苯基）-2-{3-[4-(4-曱基咪唾小基）苯 基】-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.4】壬-3-烯-l-基}乙酿胺
將3-[4-(4·曱基_1H_咪唑-1-基）苯基二氮雜螺[4 4] 壬-3-烯-2-酮及3_[4_(5-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基卜^二氮 雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（約4:1)((D4)，方法A)(合併重量^ 100mg)於DMF(5ml)中之異構物混合物溶液冷卻至代。力'〇 入氫化鈉（60〇/〇於礦物油中Kujmg，0.340mmol)。將溶液 於〇°C下授拌45分鐘後，緩慢(2小時）以針筒幫浦加入2-溴-N-(3-氯苯基）乙醯胺(D25)(84mg)於DMF(2ml)之溶液。 所得之溶液回溫至室溫過夜後，加入曱醇並將溶液蒸發至 乾’再溶於DCM中。接著以質量導向之自動純化層析純化 可得兩部分，其一含有異構物混合物，另一則含有白色固 104 200911234 體標題化合物（36mg)。 NMR (D6-DMSO)5: 1.65-1.70(2H, m), 1.90-2.01(4H, m), 2-〇9-2.14(2H, m), 2.17(3H, s), 4.34(2H, s), 7.12-7.15(1H, m), 7.34-7.38(lH, t)，7.43-7.46(lH, m), 7.57(1H, s), 7·79-7.81(3H，m), 8.28(1H, s), 8.43-8.46(2H，m)，l〇.4〇(lH， s) ’ 質譜（電灑 LC/MS): 462 (MH+)，C25H24C1N5〇2 需 461， 遲滯時間1.67分鐘。 實例14.2-{2-氧基-3-[3-(2-吡咬基）苯基】-1，4-二氮雜螺[4.5】 癸^烯-1-基}-]\-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺
將MM2-吡啶基-1H-咪唑-1-基）苯基]-l，4-二氮雜螺[4.5] 癸-3-烯-2-酮（D24)(21mg)於DMF(4ml)中之溶液冷卻至〇 °C。加入氫化鈉（2.75mg之60%於礦物油中，〇.〇69mmol)， 於〇°C下攪拌45分鐘後，以針筒幫浦緩慢（ihr)加入2-溴 _N_[(三氟曱基）苯基]乙醯胺（D8)(19.40mg)於DMF(lml)之 溶液。接著將混合物回溫至室溫後過夜並攪拌另18小時。 將混合物再次冷卻並於〇 下加入氫化鈉（2.75mg， 105 200911234 0.069mmol)，攪拌45分鐘後，以針筒幫浦緩慢（lhr)加入 2_ΊΝ_[(三氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(l9.4〇mg)於DMF(lml) 之溶液。接著將混合物回溫至室溫過週末後，加入曱醇（5 m i) 並將溶液蒸發至乾，再溶於DCM(5ml)並加入水(5ml)。將 所得之溶液倒入相分離筒並蒸發至乾。使用質量導向之自 動純化層析純化可得白色固體標題化合物(22mg)。 NMR (CD3OD)5: 1_39-1.51(3H，m), 1.81-1.91(3H, m), 1.98-2.10(^IS4H,m)，4.39(2H，s)，7.37-7.41(2H,m), 7·48-7·52(1Η，t), 7.61-7.65(1H，t)，7.56-7.77(lH，d)， 7.92-7.93(2H, m)，8.01(1h, s), 8.12-8·15(2Η，m), 8.48-8.50(lH，m)，8.63-8.97(lH, m), 8.98(1H，s)，質譜（電灌 LC/MS): 507 (MH+)，C28H25F3N402 需 506，遲滯時間 3,14 分鐘。 實例l5· 2_{2_氧基-3_[4-(2-吡啶基）苯基]_7_氧雜_1，4_;氮 雜螺[4·5]癸_3_烯-1-基}七-【3-(三氟曱基）苯基】乙醯胺氣化 氳（消旋）
F-
F 106 200911234 將氫化鈉（60%於礦物油中，22.33mg，0.558mmol)於氬 氣下加入於冰浴溫度下攪拌之3·[4-(2-吡啶基-1H-咪唑-1-基）苯基]-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 (D26)(143mg)於DMF(4ml)中之溶液，攪拌30分鐘後，以 針筒幫浦加入2_溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(131mg) 於DMF(2ml)超過1小時並保持於冰浴溫度。接著將混合物 回溫至室溫後擾拌另5小時。依LCMS指示反應已經完成。 將混合物以MeOH (15ml)稀釋後流經SCX管柱(2g)。以 MeOH(30ml)清洗後，部分純化之產物以2M NH3-MeOH (5ml)沖提。蒸發後可得乳霜狀固體，將之以MDAP(延長遲 滯時間）純化。將適當部分流經SCX管柱，以MeOH清洗 後以2M NHyMeOH沖提可得白色泡沫狀之2-{2-氧基 -3-[4-(2-吡啶基）苯基]-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}-1^-[3-(三氟甲基）苯基]乙酸胺的自由驗（i6〇mg)。 NMR (CDC13)6: 2.00(2H, m), 2.10-2.35(2H, m), 3.70-3.90(3H, m), 4.01(1H, m), 4.48(2H, ABq), 7.26-7.40(3H, m and CHC13), 7.62(1H, m), 7.81(3H, m), 8.13(2H, m), 8.59(2H, m), 8.73(1H, m), 9.04(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS): 509 (MH+)，C27H23F3N403 需 508，遲滯 時間2.55分鐘。 將其自由鹼（155mg)於DCM(2ml)之溶液以過量1M HC1於 二乙醚（1.524ml，1.524mmol)之溶液處理。真空移除揮發物 後於5 0 °C下真空乾燥殘餘物可得乳霜狀固體之標題化合物 (氯化氫鹽）。 107 200911234 質譜（電灑 LC/MS): 509 (MH+)，C27H23F3N403 需 508，遲滞 時間2.51分鐘。 實例15a及15b. 2-{2-氧基-3-[4-(2-吡啶基）笨基]冬氧雜 -1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-基}_]^-[3-(三氟曱基）苯基]乙 醯胺氯化氫之鏡相異構物
將2-{2-氧基-3-[4-(2-吡啶基）笨基]_7_氧雜-丨^—二氮雜螺 [4.5]癸-3-烯-1-基}-队[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺氯化氫 (E15，75mg)溶於曱醇後載入Scx管柱。以2MNHrMe〇H 沖提所得之自祕於真空乾燥之。f性㈣(㈤娜业IC 250mm x 4.6mm ’ 粒子大小 5_，序號 IC〇〇CE Ll〇〇4 ;庚 烧:絕對EtOH ’ 80:20 v/v幫浦混合，等位(is〇cmtic)3〇分 鐘；室溫，uv吸收於215nm ;注射_ 鏡像異構物，其遲滞時間為12.5及14 3分鐘。較快流出異 構物（18mg)於DCM(2ml)之溶液以過量im阳於二乙鍵 (0:177m卜0.17。7職〇1)之溶液處理。真空移除揮發物後於 50C下真空乾燥殘餘物可得Bisa。 108 200911234 質譜（電灑 LC/MS)·· 509 (MH+)，C27H23F3N403 需 508，遲滯 時間2.53分鐘。 較慢流出異構物（19mg，0.037mmol)於DCM(2ml)之溶液以 過量 1MHC1 於二乙 i|(〇.187ml，0.187mmol)之溶液處理。 真空移除揮發物後於50°C下真空乾燥殘餘物可得E15b。 質譜（電灑 LC/MS): 509 (MH+)，C27H23F3N403 需 508，遲滯 時間2.54分鐘。 實例16. N-(3,5-一氣苯基）-2-{2-氧基-3-[4-(2-β比咬基）苯 基】-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5】癸-3-烯-l-基}乙醯胺氯化氳
將氫化鈉（60%於礦物油中，22.33mg，〇.558mmol)於氬 氣下加入於冰洛溫度下授拌之3-[4-(2-吼α定基-1H-味唆-1_ 基）苯基]-7-氧雜-1，4-二氮雜螺[4 5]癸_3_烯_2_酮 (D26)(143mg)於DMF(4ml)中之溶液，攪拌3〇分鐘後，以 針筒幫浦加入2-溴-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺(D丨2)(丨丨6mg) 於DMF(2ml)超過1小時並保持於冰浴溫度。接著將混合物 回溫至室溫後攪拌另3小時。將混合物以Me〇H (15ml)稀 109 200911234 釋後流經SCX管柱(2g)。以MeOH(30ml)清洗後，部分純 化之產物以2MNH3-MeOH(5ml)沖提。蒸發後可得乳霜狀 固體’將之以MDAP(延長遲滞時間）純化。將適當部分流 經SCX管柱，以MeOH清洗後以2MNH3-MeOH沖提可得 白色泡沫狀之N-(3,5-二氟苯基)-2-{2-氧基-3-[4-(2-吡啶基） 苯基]-7-氧雜-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-l-基}乙醯胺的自 由驗（150mg)。 ]H NMR (CDC13)6: 1.95-2.29(4H, bm), 3.79(3H, m), 3.98(1H, m), 4.47(2H, ABq), 6.53(1H, m), 7.11(2H, m), 7.29(1H, m, 被 CHC13 遮掩），7·80(2Η，），8.13(2H, m)，8.58(2H, m), B.74(1H, d), 9.10(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS): 477 (MH+)，C27H22F2N403 需 476，遲滯 • 時間2.39分鐘。 將其自由鹼（150mg)於DCM(2ml)之溶液以過量1M HC1於 二乙醚（l.574m卜1.574mmol)之溶液處理。真空移除揮發物 後於5〇。〇下真空乾燥殘餘物可得乳霜狀固體之標題化合物 氯化氫鹽。 質譜（電灑 LC/MS): 477 (MH+)，C27H23F3N403 需 476，遲滯 時間2.35分鐘。 實例17. 2-{3-[4-(2-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基卜2-氧基-1,4-二氮雜螺[4.4】壬-3-烯-1-基卜N-[3-(三氟甲基）笨基]乙醯胺 氯化氫 110 200911234
將3_[4-(2-曱基-111-咪唑-1-基）苯基]-1,4-二氮雜螺[4.4] 壬-3-稀-2-酮（D30)(21mg)於DMF(5ml)中之溶液冷卻至冰 浴溫度後於氬氣下以氫化鈉（l〇mg之60%於礦物油中）處 理，攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟曱基) 笨基]乙醯胺（D8)(65.4 mg)於DMF(lml)之溶液超過1小 時。接著將混合物回溫至室溫後過夜。此反應僅進行約 60%，因此將混合物再次冷卻並於氬氣下加入氫化鈉（6〇〇/0 於礦物油中）（7mg) ’攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加入2-溴-N-[(三氟曱基）苯基]乙醯胺（5〇mg)於DMF(lml)之溶液 超過1小時，再將混合物攪拌2小時。將混合物倒入水後 以乙酸乙酯萃取’有機層以hydromatrix乾燥，移除溶劑後 合併之殘餘物以多高pH之MDAP純化。合併主要部分， 蒸發並以DCM提取後，以1MHC1之醚溶液處理，再移除 溶劑。於醚中攪拌可得白色晶體固體，過濾收集之 題化合物（155mg)。 $ 質譜(LC/MS): 496(MH+)，遲滯時間h73分鐘。 ]H NMR (d6DMSO)5: 1.7(2H, m), 1.85-2.1(4H, m), 2.2(2H, 111 200911234 m), 2.6(obs, s), 4.41(2H, s)? 6.95(1H, m), 7.7-7.85(4H, m), 7.96(1H, m), 8.13(1H, m), 8.56(2H, m)5 10.75(1H, s), 14.7(1H, br) 19F NMR (CDCI3) δ: 61.4 實例18· 2+3-[4-(2,4-二曱基-1H-咪唑-1-基）苯基】-2-氧基 -1，4-二氮雜螺丨4·4]壬-3-烯-1-基}-択-【3-(三氟甲基）苯基]乙 醯胺氯化氫
將礦物油中之氫化鈉(46.4mg，1.160mmol)於氬氣下加入 於冰浴溫度下攪拌之3-[4-(2,4-二曱基-1Η_咪唑-1-基）苯 基]-1,4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（D27)(265mg， 0.773mmol)於DMF(6ml)中之溶液，攪拌3〇分鐘後，以針 筒幫浦加入2-溴-N-(3,5-二氟苯基）乙醯胺(D12)(218mg， 0.773mmol)於DMF(2ml)超過卜> 時並保持於冰浴溫度。接
著將混合物回溫至室溫後攪拌另4小時。LCMS指出反應 幾近完成。將混合物以Me〇H(15ml)稀釋後流經scx管柱 (10g)。以MeOH(70ml)清洗後，部分純化之產物以2M χ ττ τ τ r Α-ν τ τ / _ 1 \ Ιο
112 200911234 流經SCX管柱，以MeOH清洗後以2MNH3-MeOH沖提可 得白色泡沫狀之標題化合物的自由鹼(4〇mg)。 !H NMR (CDC13)6: 1.80-2.20(8H, bm), 2.26(3H, s), 2.4〇(3H, s), 4.30(2H, s), 6.78(1H, d), 7.40(4H, m), 7.68(1H, d), 7.83(1H, s), 8.56(2H, m), 9.18(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS): 510 (MH+)，C27H26F3N503 需 509，遲滞 時間1.68分鐘。 其餘之300mg粗產物亦類似.地以MDAP純化而得其他產物 (ll〇mg ’白色粉末）且該產物係摻雜區域異構之雜質，其可 藉D27(110mg之泡沫白色固體）而完成。 將其自由鹼(得自第一次純化之35mg)於DCM(2ml)之溶液 • 以過量1M HC1於二乙醚（〇.2〇6m卜0.206mmol)之溶液處 理。真空移除揮發物後於5(rc下真空乾燥殘餘物可得乳霜 狀固體之標題化合物（37mg)。 質讀（電灑 LC/MS): 510 (MH+)，C27H26F3N503 需 509，遲滯 時間1.7 9分鐘。 實例19. 2-{-3-[4-(4,5-二曱基_ih-咪唑-1-基）苯基]_2_氧基 -I，4-二氮雜螺[4·4]壬_3·烯小基}善[3_(三氟甲基）苯基]乙 醯胺氣化氫 113 200911234
將礦物油中之氫化鈉（21.40mg，〇.535mmol)於氬氣下加 入於冰浴溫度下攪拌之3-[4-(4,5-二曱基-1H-咪唑-1-基）苯 基二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮（D28)(150mg， 0.486mmol)於DMF(5ml)中之溶液，攪拌30分鐘後，以針 筒幫浦加入2-溴-N-[(3-三氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(137mg) 於DMF(3ml)超過1小時並保持於冰浴溫度。接著將混合物 回溫至室溫後攪拌另4小時。將混合物以甲醇(20ml)稀釋 後流經SCX管柱（l〇g)。以MeOH(50ml)清洗後，產物以2M ΝΗ3-ΜεΟΗ (20ml)沖提。蒸發後可得棕色膠狀物。將之溶 於1:1之MeOH:DMSO經MDAP純化後得小量之白色固體 沉澱。收集後以二乙醚清洗並乾燥之。將該材料再載入SCX 管柱（lg)於MeOH(lOmg)中，清洗(30mlMeOH)並如前述沖 提並移除殘餘之DMSO。乾燥後可得白色固體之標題化合 物的自由驗(20mg)。 4 NMR (CDC13)5: 1.80-2.15(8H, bm)，2.17(3H，s，與相鄰 bm 重疊），2.25(3H，s), 4·30(2Η, s), 7.40(4H，m), 7·58(1Η, s), 7.68(1H, d), 7.84(1H, s), 8.57(2H, d), 9.32(1H, s) 質譜（電灑 LC/MS)·· 510 (MH+)，C27H26F3N503 需 5〇9 ,遲滯 時間1.81分鐘。 114 200911234 將其自由鹼(20mg)於DCM(2ml)之溶液以過量1MHC1於二 乙醚(0.12m卜0.12mmol)之溶液處理。真空移除揮發物後於 5 5 °C下真空乾燥殘餘物可得淡黃色固體之標題化合物的氯 化氫鹽(20mg)。 質譜（電灑 LC/MS): 510 (MH+)，C27H26F3N503 需 509，遲滯 時間1.77分鐘。 實例20. 2-{-3-[3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基】-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-1-*}-Ν-[3-(三氟曱基）苯基]己醯胺 氯化氫 以及 2-{-3-[3-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺 [4.5】癸-3-烯-1-基}-1\-[3··(三氟曱基）苯基】乙醯胺氯化氫
(E20)
將 D29(70mg)、約 65%之 3-[3-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-2-氧基-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、15%之 3-[3-(5-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1,4-二氮雜螺[4.5]癸-3-烯 115 200911234 -2-酮及20%雜質之混合物於DMF(3ml)之攪拌中溶液於氬 氣及〇°C下以氫化鈉（9.99mg之60%油分散液；0.25〇mm〇1) 處理並保持15分鐘後，使其回溫至室溫並攪拌25分鐘。 將混合物再冷卻至〇並以針筒幫浦逐滴加入 氟曱基）苯基]乙醯胺(D8)(77mg)於DMF(2ml)之溶液超過j 小時。接著將反應混合物回溫至室溫後攪拌過週末，再真 空濃縮之。殘餘物以10% Na2C〇3溶液（l〇ml)並以Et〇A'e (2x150ml)卒取。乾燥(NajO4)合併之萃取液並真空濃縮之 可得橙色油狀物，將之以MDAP純化可得良好分離之兩種 曱基味α坐異構物。 第一沖提成分為5-曱基味唾異構物，其含有約5%之異 構物’為一無色油狀物（8mg)。將此材料於二氣甲烧(2如) 之溶液以1MHCI於醚之溶液(〇.〇3imi，〇.〇31mm〇l)處理， 所得之混合物於50 C下以氣流下及真空乾燥濃纟宿過夜，可 得白色固體之標題化合物E21(9mg)。此含有約5%之相對 應的4-曱基味唾異構物。 質譜（電灑 LC/MS)·· 510_2 (MH+)，c27h26F3n503 需 5〇9，遲 滯時間1.87分鐘。 4 NMR (d6DMSO)5: 1.30·1.45(3Η，m)，1.72-1.85(3H, m) 1.85-1.98(2H，m), 1.98-2.12(2H，m)，2.22(3H, s), 4.4i(2H s) 7.36(1H，d)，7.57(1H, t), 7.63(1H，s)，7.77(1H， 7.80-7.93(2H，m)，8.12(1H, s)，8.53(1h，s), 8.6l(m, d)’ 9.37(1H, s), 10.72(1H, s) ’ ’ 116
' I 200911234 實例22. 2-{-3-[4-(l-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-1-基}-]\-[3-(三氟曱基）苯基】乙醯胺 氯化氫
將礦物油中之氫化納（2.2831118，0.057111111〇1)於氬氣下加 入於冰浴溫度下攪拌之3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-1-基）苯 基]-1，4-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-2-酮(D32)(14mg)於 DMF(2ml) 中之溶液，攪拌30分鐘後，以針筒幫浦加入2-溴-N-[(3-三氟曱基）笨基]乙醯胺（13.42mg)於DMF(lml)超過1小時並 保持於冰浴溫度。接著將混合物回溫至室溫後攪拌另1小 時。將混合物以曱醇（5ml)稀釋後流經SCX管柱（2g)。以 MeOH(20ml)沖提後，部分純化產物以2MNH3-MeOH (5ml) 沖提。蒸發後所得之乳霜狀固體以MDAP純化可得標題化 合物之自由鹼（純度70%)。 'H NMR δ: 1.70-2.25(8H, bm), 3.81(3H, s), 4.27(2H, s), 7.〇3(lH, s), 7.18(1H, s), 7.35(1H, m), 7.40(1H, m), 7.64(1H, m), 7.8〇(2H, m), 7.84(1H, m), 8.54(2H, m), 9.28(1H, bs) 質譜（電灑 LC/MS): 496 (MH+)，C26H24F3N502 需 495，遲滯 時間1.70分鐘。 117 200911234 將其自由驗（14mg，0.028mmol)於DCM(5ml)之溶液以過量 1M HC1於二乙醚（0.94ml，0.94mmol)之溶液處理。真空移 除揮發物後於55°C下真空乾燥殘餘物可得淡黃色固體之標 題化合物的氯化氫鹽（15mg)。 質譜（電灑 LC/MS): 496 (MH+)，C26H24F3N502 需 495，遲滯 時間1.63分鐘。 118

Claims (1)

  1. 200911234 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物或其鹽類：
    其中： X為-CH2-或氧； R^R^R3與R4係獨立選自氫、Cm烷基、Ci4烷氧基、 氰基、鹵基、_基Cw烷基、鹵基Cw烷氧基、Ck4烷基 硫基、C3_6環烷基、c3_6環烷基c14烷基、C3_6環烷基CN4 烧氧基、Cw烷基磺醯基、ci 4烷氧基Cm烷基及 COl^RaRb(其中Ra與0係獨立選自氫及Cm烷基，或Ra 與R —起與其連結之氮原子形成一4_至7_員環）； 或R2與R3 一起形成一選自_〇 CH2 〇及_〇_CH2_Ch2 〇_ 之基團； R係選自氫、氯、氟、q.4絲及CF3 ; R與R7之一係選自由氫、c"烷基、Cw烷氧基、鹵基 Cm烷基、i基Cl_4烷氧基、齒基、氰基、烷氧基 烧氧基及Cl-4燒氧基C】-4垸基所組成之群組； 且另一係選自由下列基團所組成之群組： 119 200911234 - 5至7員雜芳環，其選擇性經Ci4炫基、Ci4烧氧 基、鹵基烷基、_基Ci_4烷氧基、齒基或氰基 所取代； 一 9至1〇員二環雜環，其選擇性經Ci 4烷基、ci 4 烷氧基、鹵基Cw烷基、鹵基Ci4烷氧基、自基 氰基所取代；以及 / 一 5至7員雜環，其選擇性經Cl_4烷基、Ci4烷氧基、 鹵基CM烷基、_基Cl_4烷氧基、鹵基或氰基所取 代； 〇或R6與R7—起形成一與苯環稠合之5至7員雜環或與 .笨環稠合之5至7員雜芳環；其中該雜環或雜芳環係選擇 ，經Cw烷基、Cw烷氧基、齒基Ci4烷基、^基Ci4烷 氧基、齒基或氰基所取代； Rl5為氫或氟； R8係選自氫或甲基；以及 m係選自0、1及2。 2,如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Rl為氫。 占，申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R2為 _基或_基Cl_2烷基。 申印專利範圍第i、2或3項中任一項之化合物，其 中R為氫。 120 200911234 、.如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中R4 為氫或鹵基。 6· ^申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中R5 1，申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl、r3及R5均 …、氣，r2為F或CF3 ;且R4為f或Η。 請專利範圍第1-7項中任—項之化合物，其中： Ί且R6為一 5或6員雜芳環，其選擇性經4烷基、 基LH、 Cl.4烧基、錄Cl.4烧氧基、4基或氰 為—5或6員雜芳環，其選擇性經α·4垸基、 基土、齒基Cl-4烧基、鹵基Cl-4烧氧基、祕或氰 為气申明專利耗圍第1-8項中任一項之化合物，其中R15 為=申π專利範圍第Μ項中任―項之化合物，其中汉8 申明專利乾圍第1~10項中任一項之化合物，其中m 121 200911234 為1或0。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自於： 2-{3_[4-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-氧基·丨，4、二氣雜 螺[4.4]壬-3-烯-1-基}_;^-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 火亦 2-{3-[4-(5-甲基_1Η-咪唑基）苯基]_2_氧基二氮雜 螺[4.4]壬_3_烯-1-基卜叫3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 火’、 2-{3-[4-(4-甲基-1Η-咪唑小基）苯基]-2-氧基」木二氮雜 螺[4.5]癸烯-1_基}-^[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺"亦 2-{3-[4-(5_曱基_1Η-咪唑小基）苯基]_2_氧基二氣雜 累[4.5]癸_3_稀_1_基卜ν-[3-(三氟甲基）苯基]乙酿胺 ” •八2-{3_[4_(1Η_咪唑-卜基）苯基]_2_氧基]，4_二氮雜螺[45] 头_3-烯-1-基}-1^-[3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 虫2-{3-[4-(2-曱基_ιη-咪唑_1_基）苯基]_2_氧基^，舡二氮雜 螺[4.5]癸_3_烯_丨_基卜Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 2-{2-氧基_3-[4-(2-丙基-1幵-咪唑-1-基）苯基]_14--笱雜 螺叫癸·3.1_&}仰·(三氟甲基)苯基]乙_ —乳雜 爲广(2,5_二氟笨基）-2_{3_[4-(4_曱基~1Η-咪唑小基 > 苯 土 2-氧基-1,4-二氮雜螺[4 4]壬_3_烯_1_基}乙醯胺 二^{3-[4_(4-甲基-1Η十坐]-基）苯基>2-氧基-7-氧雜-1,4-隹螺[4.4]壬冬烯小基}_ν_[3_(三氟曱基）苯基]乙酿胺 2 -Γ '{3-[4-(4_曱基-1Η_咪。垒基）苯基]_2_氧基_7_氧雜_Μ_ 122 200911234 氮雜螺[4.5]癸-3-烯-l-S}-N-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 一 甲基_1H_咪唑基）苯基]_2_氧基_7_氧雜“，心 氮雜螺[4·5]癸-3-烯-1-*}-Ν-[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2-{厶氧基_3_[4_(2_σ比啶基）苯基]_7_氧雜十扣二氮雜螺 [4.4]壬_3_烯_1_基}_^__[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 ^ {2_氧基_3-[4_(2-t^定基）苯基]_Μ-二氮雜螺[4.4]壬_3_ 婦_1_基卜队[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 Ν_(3-氣苯基)-2-{3_[4_(4_曱基_1Η-咪唑小基）苯基]_2_氧 ’4 —氮雜螺[4.4]壬-3-稀-1-基]·乙酸胺 2 {2-氧基_3_[3_(2_吡啶基）苯基扣丨,4•二氮雜螺癸 、基卜N-[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 「4^2_氧基-3件(2_吼咬基）苯基]-7-氧雜-1，4-二氮雜螺 .六_3_烯-1-基卜N_[3-(三氟曱基）苯基]乙醯胺 雜!^(3,5-二氟苯基)-2♦氧基-3-[4·(2_σ比啶基）苯基η-氧 Μ'二氮雜螺[4.5]癸如希小釗乙醯月安 A-1-基卜叫3-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 ，、[.]壬-3-烯基}_Ν_[3_(三氟甲基）苯基]乙醯胺 氮雜二甲基仙十坐小基）苯基]·2_氧基-1，4-二 基卜Ν_[3_(三氟曱基）苯基]乙醯胺 2 {3-[3-(4-甲基]Η“米哇]_基）苯基]_2_氧基]，4_二氮雜 123 200911234 螺[4.5]癸-3-烯-1-基卜N_[3_(三氟曱基)苯基]乙酿胺 ^{3-[3-(5-甲基-1H_咪。坐基）苯基]_2_氧基从二氮雜 ’、·5]癸-3-烯-1-基}_队[3、(三氣甲基)苯基]乙酿胺 2]3-[3_(1_曱基·1Η_咪唾小基）苯基]_2_氧基二氮雜 螺[4.5]癸_3-稀小基卜队[3_(三氣甲基)苯基]乙_ ” 及其鹽類所組成之群組。 2·如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合物或其醫葶上可 接文之鹽類，其係用於治療。 ‘ 中晴專利範圍第1項定義之式⑴化合物或其f藥上可 .*之鹽類，其係用於治療因抑制GlyTl而有益之疾病。 如申二青專利範圍g 14項之化合物，其 病，包含精神分裂症、痴呆症或注意力不足疾病。神 16.—種用於治療因抑制Γ1 物，立4人 y 而有站·之疾病的醫藥組成 醫藥:可=:利範圍第1項定義之式(1)化合物或其 醫藥組成物，其中該疾病係 月神刀衣症、痴呆症或注意力不足疾病。 8.種如申請專利範圍第1項定義之次卜八必·^甘^ 上可接受之鹽類於製造供治療因抑制吻τι:有 124 200911234 的藥物之用途。 19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病係精神病， 包含精神分裂症、痴呆症或注意力不足疾病。 20. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項定義之 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類及至少一醫藥上可接 受之賦形劑。 21. —種組合物，其包含如申請專利範圍第1項定義之式（I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽類及一或多種治療劑。 125 200911234 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
TW097134474A 2007-09-11 2008-09-09 Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine TW200911234A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0717728A GB0717728D0 (en) 2007-09-11 2007-09-11 Compounds
GB0802586A GB0802586D0 (en) 2008-02-12 2008-02-12 Compounds
GB0813501A GB0813501D0 (en) 2008-07-23 2008-07-23 Pb62624p2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200911234A true TW200911234A (en) 2009-03-16

Family

ID=39877729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097134474A TW200911234A (en) 2007-09-11 2008-09-09 Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100317704A1 (zh)
EP (1) EP2197852A1 (zh)
JP (1) JP2010539128A (zh)
AR (1) AR068388A1 (zh)
CL (1) CL2008002674A1 (zh)
PE (1) PE20091091A1 (zh)
TW (1) TW200911234A (zh)
UY (1) UY31332A1 (zh)
WO (1) WO2009034061A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221185A1 (en) * 2005-08-02 2008-09-11 Anthony William Dean Glyt1 Transporter Inhibitors and Uses Thereof in Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders
US20090326027A1 (en) * 2006-03-16 2009-12-31 Steven Coulton N-Phenyl-2-0X0-1,4-Diazaspiro [4.5] Dec-3-EN-1-YL Acetamide Derivatives And Their Use As Glycine Transporter Inhibitors
JP2009530246A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 グラクソ グループ リミテッド グリシントランスポーターを阻害する化合物およびその使用
JP2010517963A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
TW200846328A (en) * 2007-02-01 2008-12-01 Glaxo Group Ltd GlyT1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US20100048656A1 (en) * 2007-02-01 2010-02-25 Nadia Mamoona Ahmad Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009034061A1 (en) 2009-03-19
EP2197852A1 (en) 2010-06-23
PE20091091A1 (es) 2009-08-28
US20100317704A1 (en) 2010-12-16
JP2010539128A (ja) 2010-12-16
AR068388A1 (es) 2009-11-11
UY31332A1 (es) 2009-03-31
CL2008002674A1 (es) 2009-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009237649B2 (en) Indole modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
TWI543974B (zh) 苯基－３－氮雜－雙環［３．１．０］己－３－基－甲酮及其作為藥物之用途
JP5384659B2 (ja) ジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアルキルシクロヘキシルエーテル
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
EA023045B1 (ru) Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
WO2005047286A1 (ja) スピロ複素環化合物
TW200821299A (en) Sulfonylpyrazole and sulfonylpyrazoline carboxamidine derivatives as 5-HT6 antagonists
TW201831477A (zh) 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑
JP2006510728A (ja) 糖尿病の処置に有用なアニリノピラゾール誘導体
EP2488514A1 (en) Indole and azaindole modulators of the alpha 7 nachr
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
TWI444376B (zh) 脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途
TW200812976A (en) Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof
CN101506156A (zh) 对GlyT1转运蛋白具有活性的吡咯烷衍生物
JP5726321B2 (ja) オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル化合物および癌治療へのその使用
TW200846328A (en) GlyT1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
KR20200029393A (ko) 오렉신 수용체 길항제
TW200911234A (en) Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine
JP2010517961A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
CN1950370B (zh) 对映体纯的六氢吡咯并环戊吡啶-衍生物
EA024990B1 (ru) ОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ-4Н,6Н-5-ОКСА-2,3,10b-ТРИАЗА-БЕНЗО[e]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ V1a