TW200918062A

TW200918062A - Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists

Info

Publication number: TW200918062A
Application number: TW097134761A
Authority: TW
Inventors: Dahui Zhou; Jonathan Laird Gross; Albert Jean Robichaud
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-09-12
Filing date: 2008-09-10
Publication date: 2009-05-01
Also published as: WO2009036117A1; AU2008298983A1; BRPI0816806A2; CO6300951A2; PA8795601A1; KR20100054852A; EP2200998A1; JP2010539178A; PE20090679A1; EA201000319A1; CL2008002708A1; TN2010000107A1; MX2010002899A; DOP2010000078A; NI201000035A; CR11309A; US20090069370A1; MA31700B1; CN101842366A; CA2699383A1

Description

200918062 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於氮雜環基異喹琳酮及-異吲哚琳酮化合物’其用於調節組織胺-3(H3)受體及治療與該H3受體有關或受其影響之各種中樞神經系統病症的用途。本發明亦提供合成方法及包含胺基院基唾（arninoalkylazole)化合物之醫藥組合物。【先前技術】

組織胺-3(Η〇受體係四種組織胺受體亞型（Hi_h4)中之一者’該專亞型王部為蛋白偶合受體（G_pr〇tein_c〇Upled receptor，GPCR)超家族之成員。該h3受體主要在中樞神經系統中表現。在大腦中，其位於與學習及記憶相關之區域中’諸如大腦皮層、海馬及紋狀體。 %文體充當自梵體及異受體以調控組織胺及其他神經傳遞質之釋放。在皮層中，Ha受體似乎直接改變皮質中間神經το對GABA之釋放。％受體之拮抗作用使得gaba釋放減少及皮質膽㉟能系統解除抑㈣，導*乙醯膽鹼含量增加 (Bacciottini，L.等人，BehaW〇ral Βγ^ 以而也 124, 2001，183-194)。除了直接調控膽驗能神經傳遞外，已顯示H3受體亦調節多巴胺、血清素及去曱腎上腺素之釋放 (Leurs, R.等人，Trends in ph_ac〇l〇gicai ^⑽以，n 1998，177-183)。ιυ此，^受體阻斷能夠提高多種神經傳遞質之浪度’包括：組織胺、乙醯膽鹼、多巴胺、血清素、去甲腎上腺素及翅胺酸，且因此提供一種用於乾向認 133666.doc 200918062 知過程之方式，其常常依賴於多種神經傳遞質系統之整合。已報導％促效劑會減弱有關各種工作之記憶，諸如物體識別、被動回避（Blandina，P.等人，British Journal of Pharmacology, 119(8)，1996，1656-1664)及社會嗅覺記憶 (Prast，Η·等人 ’ 73 4，1996，316-318)，而已報導H3拮抗劑可挽救藥理學或遺傳產生之障礙。Miyazaki，S.等人，Life Sciences, 61， 1997， 355-361 ; Meguro， Κ·等人，

Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50，1995，321- 325 ; Fox, G. B.等人，Beharioral Brain Research, 131，2002, 151-161 ;及 Komater，V. A.等人，Psychopharmacology，167, 2003, 363-372 。 H3受體為控制喚醒及警醒以及治療睡眠障礙之靶，此係因為其與調控睡眠-覺醒循環之大腦區域中的組胺能神經元共疋位且其調卽CNS中組織胺之釋放及含量。passani等人 Trends Pharmacol. Sci. 25，618-25，2004。諸如 R-a-甲基組織胺之選擇性％受體促效劑的投與會增加貓及齧齒動物之睡眠時間及慢波睡眠且使豚鼠鎮靜，而諸如硫哌胺 (thioperamide)之Η;拮抗劑增加貓及大鼠之覺醒且減少大鼠之慢波睡眠及REM睡眠。Monti等人Eur. J. Pharmacol. 205, 283-287，1991 及 Esbenshade 等人 Molecular Interventions 6:77-88，2006 〇關於記憶鞏固及空間記憶障礙（其在AD及癡呆中尤其普遍）之研究已揭露H3拮抗劑硫哌胺在早衰小鼠模型中以及 133666.doc 200918062 在自發性高也壓幼鼠中改善回憶，且亦預防莨菪鹼誘發之健忘症。Meguro 專人 Pharmacol. Biochem_ Behav. 50，321_ 325，1995及 Hancock等人 Expert Opin. lnvestig. Drugs 13, 123 7-1248，2004。此外，在抑制性躲避範例中出受體基因剔除小鼠對莨菪鹼之效應不敏感，從而支持h3受體調節膽驗能在記憶獲取方面之功能之作用。T〇y〇ta等人M〇i.

Pharmacol. 62，389-397, 2002 〇社會識別5己憶之P早礙在AD中為明顯的，且亦與精神分裂症及ADHD之社會認知障礙有關。Esbenshade等人

Molecular Interventions 6:77-88, 2006。已使用社會識別測試顯示選擇性組胺能促效劑之投與會增強社會記憶，而藉由抑制組織胺合成會破壞回憶。Prast等人Brain Res. 734, 316-318，1996。詳言之，硫哌胺以及若干種其他h3受體拮抗劑之特徵為前認知效應（pr0_C0gnitive effect)。同前。在 AD、ADHD及精神分裂症中普遍之工作記憶障礙中，硫哌胺逆轉莨菪鹼誘發之缺失。Barbier等人Br. J. Pharmacol. 143，649-661，2004及 Fox等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 305, 897-908，2003。如硫旅胺、次普羅西凡（ciproxifan)及〇τ- 233 1，所有Η3拮抗劑亦有效治療自發性高血壓幼鼠之與 ADHD相關的衝動。Fox 等人 Behav. Brain Res. 131，151_ 161，2002。

Ha受體亦涉及6-OHDA(6-羥基多巴胺）損毀大鼠大腦 (即’帕金森氏病（Parkinson's disease)之良好表徵模型）中的病理過程。H3受體mRNA表現及結合增加可（例如）調節 133666.doc 200918062 多巴胺耗竭之紋狀體中的〇入8八能神經元活性。八11丨(：111；(；1111<; ^人 ’ European Journal of Neuroscience, 12 (1 1), 3823-3832 2000 〇甲基安非他明（Methamphetamine)誘發之高運動活性（一種關於精神病之行為相關模型）可由小鼠中之次普羅西凡 (Morisset 等人 J. Pharmacol· Exp. Ther. 300，621-628，2002) 以及藉由精神抑制藥利培酮（rjSperid〇ne)及h3受體拮抗劑 ABT-239減弱。Fox等人J. 77zer_ 313, 176- 1 90 (2005)。亦已顯示諸如硫哌胺之％拮抗劑減少累積食物消耗、體重增加且表明其具有抗抑鬱活性。Esbenshade 荨人（同上）及 Perez-Garcia 等人 Psychopharmacologia， 142(2) 21 5-220. 1999。因此，存在重要的神經解剖學、神經化學、藥理學及行為資料支持Η;受體拮抗劑用於改善諸如下列之疾病狀態中之認知效能的用途：神經退化症、認知障礙、阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)、帕金森氏病、癡呆、精神病、抑鬱症注思力缺乏症（attention deficit disorder，ADD)/注思力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD)、精神分裂症、肥胖症及睡眠障礙。因此，作為受體之抑制劑的化合物可用作治療與^受體有關或受其影響之各種中樞神經系統病症的潛在治療劑。【發明内容】本發明提供一種式I之氮雜環基異喹啉酮或-異吲哚啉酮 133666.doc 200918062 化合物

其中 • X為（CR3R4)P、CO或 0 ; f" m 為 ο、1 或 2 ; η為〇、1、2或 3 ; ρ為0、1或2 ; R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； R2為NR5R6或烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，其限制條件為當χ為〇時，則R2必須不為NR5R6 ; R3及R各自獨立地為Η、鹵素或視情況經取代之烧基 ϋ 或環烷基；且 R5及R6各自獨立地為Η或烷基、烯基、烷氧基、環烷《'環雜院基、芳基或雜芳&，各基團視情況經取代’或R5及R6可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自Ν、〇或S之額外雜原子的視情況，經取代之4至7員環或視情況含有一個至三個選自 Ν 〇或s之額外雜原子的視情況經取代之稍合雙環成三環9至15員芳族環系統；或 133666.doc •10. 200918062 其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為Ri不為二苯基丙基。在式1化合物之一替代性實施例中，R】為本發明亦提供適用於治療性治療與組織胺_3受體有關或交其影響之中枢神經系統病症的方法及組合物。本發明之另—實施例提供本文所述實施例中任一者之組合物用於治療與Η3受體有關或受其影響之中極神經系統病症的用途。更具體言之，本發明提供本文所述實施例中任者之化口物用於製造供治療與η3受體有關或受其影響之中樞神經系統病症之藥物的用途。 π本發明之其他㈣' 特徵及優點將自以下實施方式而變得顯而易見。然而，應瞭解在指示本發明之較佳實施例時’僅以說明方式給出實施方式及特定實例，因為熟習此項技術者將自此實施方式而對在本發明之精神及範疇内的各種改變及修改顯而易見。【實施方式】阿兹海默氏病（AD)之特徵為記憶及認知功能之進行性喪失且為老彳人癡呆之最常見病® ° 4信AD影響全世界約i 千5百萬·2千萬人。除了逆轉疾病過程，AD之治療目標亦在於改善或至少減緩記憶及認識之喪失且維持患有輕度至中度疾病之患者的獨立功能。ADi特徵為神經傳遞質功能之多種缺失（Mmier，H-J.，European Neur〇psych〇pharmac〇1〇gy， 9, 1999, S53-S59)，此外’對人類之驗屍研究建議大腦組織 fe 3里之減少可直接或經由膽鹼能系統引起與AD相關之 333666.doc -II - 200918062 認知下降（Panula，P.等人，Neuroscience, 82, 1998，993-997)。已報導組織胺-3(H3)受體拮抗劑挽救藥理學或遺傳產生之障礙（Miyazaki，S.等人，Life Sciences, 61, 1997, 355-361 ； Meguro, K.等人，Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325 ； Fox, G. B.等人，Beharioral Brain Research, 131，2002，151-161 ;及Komater, V. A.等人， Psychopharmacology，167，2003，363-372)。神經解剖學、神經化學、藥理學及行為學資料支持以下看法，即H3受體拮抗劑可改善諸如輕度認知障礙及阿茲海默氏病之疾病狀態中的認知表現，且可具有治療注意力缺乏症（ADD)/注意力不足過動症（ADHD)、精神分裂症（尤其精神分裂症中之認知功能障礙）、癡呆、精神病、抑鬱症、帕金森氏病、肥胖症、進食障礙、睡眠障礙及神經痛之治療價值。為此，認真地尋求抑制H3受體且充當H3拮抗劑之化合物。令人驚訝地是，現已發現式I之吡咯啶基烷基異喹啉酮及吼p各。定基烧基異°引D朵琳嗣化合物顯示H-3親和力，以及顯著亞型選擇性且具有如H3拮抗劑之功能。有利地，該式 I化合物為治療與H-3受體相關或受其影響之中樞神經系統 (CNS)病症的有效治療劑。因此，本發明提供一種式I之氮雜環基異喧琳酮或-異吲哚琳酮化合物

133666.doc -12· 200918062 其中 X為（CR3R4)P、CO 或 ο ; m為0、1或2 ; η為 0 ' 1、2或 3 ; Ρ為0、1或2 ; R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代；

R2為NR5R6或烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，其限制條件為當X為〇時，則R2必須不為NR5R6 ; R3及R4各自獨立地為Η、鹵素或視情況經取代之烷基或環烷基；且 R5及R6各自獨立地為Η或烷基、烯基、烷氧基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，或R5及R6可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自Ν、〇或8之額外雜原子的視情況經取代之4至7員環或視情況含有一個至三個選自 Ν、0或S之額外雜原子的視情況經取代之稠合雙環或三環9至1 5員芳族環系統；或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；更具體言之’ R1不為二笨基丙基。應理解申請專利範圍，.名图^函盍所有可能之立體異構體及前於治療有需要之患者的與本發明之另一態樣提供一種用 133666.doc •13· 200918062 組織胺-3(H3)受體有關或受其影響之認知病症的方法，其包含向該患者提供治療有效量之式〗化合物或本文所述之 ”任何其他實施例。在-更特定實施例中，該病症為神經退化性病症。更具體言之，該病症為輕度認知障礙加叫 cognitive impairment，MCI)、癡呆、譫妄、失憶症、阿茲海默氏病（AD)、帕金森氏病（PD)、亨廷頓氏病（Huntingt〇n，s disease ’ HD)、記憶障礙、與抑鬱症相關之記憶缺失、精神 / V,./ 分裂症、精神障礙、偏狂症、躁狂抑鬱症（man〇_depressive illness)、注意力缺乏症（ADD)、注意力不足過動症 (ADHD)、閱讀困難、發育障礙、唐氏症候群⑴⑽a syndrome)、脆性X症候群（FragUe χ syndr〇me)、執行功能喪失、學習資訊喪失、血管型癡呆、認知下降、神經退化性病症、HIV誘發之癡呆、頭部創傷、皮克氏病（pick，s disease)、庫賈氏病（Creutzfeldt_Jak〇b心咖勻、體癡呆 (Body dementia)、血管型癡呆、手術程序誘發之認知功能障礙、創傷性腦損傷或中風。在另一更特定實施例中該病症係選自由下列組成之群：阿茲海默氏病、注意力缺乏症、精神分裂症、帕金森氏病、額顳葉癡呆或抑鬱症❶ 本發明之另一態樣提供一種用於抑制私受體之方法其包含使該受體與有效量之式】化合物或本文料之其任何其他實施例接觸。本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之式丨化合物或本文所述之其任何其他實施例。 133666.doc -14· 200918062 個體疾病之"治療"係指抑制該疾病或阻止其發展；改善疾病之症狀；或使疾病消退。，另/卜’本發明之化合物可心㈣本域述之疾病。 "遇知疾病”、”認知功能障礙"或”認知相關病症"為影響諸如記憶、注意力、感[動作、問題解決及心理意像之心理過程的疾病或病症。認知功能障礙通常起源於中極神 ”、乂系統且可文神經退化影響或由神經退化引起。特定認識相關病症(例如認知功能障礙)包括(但不限於)輕度認知障礙(MCI^、癡呆、譫妄、失憶症、阿茲海默氏病、帕金森氏病了 I頓氏病、圮憶障礙（包括與抑鬱症相關之記憶缺失）I年癡呆、阿兹海默氏病之癡呆、與神經學病狀 (包括例如帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病⑽)、阿茲海默氏病、抑鬱症及精神分裂症（及其他精神障礙，諸如偏狂症及躁狂抑鬱症））相關之認知缺失或認知功能障礙、精神 /刀裂症中之認知功能障礙、注意力及學習之障礙（諸如注思力缺乏症（ADD)、注意力不足過動症（adhd)及閱讀困難）、與發育障礙相關之認知功能障礙（諸如唐氏症候群及脆性X症候群）、執行功能喪失、學習資訊喪失、血管型癡呆、精神分裂症、認知下降、神經退化性病症，及其他癡呆，例如歸因於HIV疾病、頭部創傷、帕金森氏病、亨廷頓氏病、皮克氏病、庫賈氏病或歸因於多種病因學之癡呆。認識相關病症亦包括（但不限於）與MCI相關之認知功用b P早礙及癡呆，諸如路易體礙呆（LeWy Body dementia)、血· i型癡呆及中風後癡呆。與手術程序相關之認知功能障 133666.doc -15- 200918062 礙、創傷性腦損傷或中風亦可根據本文所述之實施例來治療。如本文所使用’術語”H3拮抗劑"或”H3抑制劑，，係指降低 %丈體之活性的組合物。本文所述之％拮抗劑可降低與促效劑相互作用無關之組成性％活性（亦即，起反向促效劑之作用）或降低H3促效劑介導之活性。視情況經取代之部分可經一或多個可相同或不同之取代基取代。視情況存在之取代基可為通常用於開發醫藥化合物或改質該等化合物以影響其結構/活性、持久性、吸收、穩定性或其他有益特性之彼等取代基中的一或多者。該等取代基之特定實例包括齒素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羥基、烷基、齒烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲醯基、烷氧羰基、羧基、烧酿基、烧硫基、院基亞續醯基 '院基續酿基、胺曱酿基、烧基酿胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、雜環基或環烷基，較佳為鹵素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另外規定，否則通常可存在〇至4個、〇至3個、〇至2個或0至1個取代基。較佳地，視情況經取代係指用〇至4個、〇至3個、〇至2個或0至1個選自Ci-C6烧基、03-(：6環烧基、c2-C6稀基、C2_ C6炔基、鹵基、硝基、氰基、羥基、c6-C10芳基、3-10員雜環基環、5-10員雜芳基環、-N(Ra)2、-C(0)Rb、-〇Rc& -S(0)pRd之基團置換〇至4個、0至3個、〇至2個或〇至1個氫原子；其中各Ra獨立地為H、C丨-C4烷基、-CHO、-C(O) 133666.doc -16- 200918062 (C1-C4烧基）或-C〇2(C!-C4烧基）；各Rb獨立地為η、-〇H、、CVCU 烷基、-NH2、-NH(C 丨-C4 烷基）或-NiCrq 烧基）2，各Rc獨立地為Η、視情況經鹵基取代之c i _ c 4烧基、_CHO或-CCOKCi-C^烧基）；各Rd獨立地為C1_C4烧基或-OH ;且p為〇、1或2。一組合適之取代基為CN、〇H、 -NH2、-NHA-Q烷基）或-N(CVC4烷基）2 ;鹵素、苯基、胺甲醯基、羰基、烷氧基或芳氧基。如本文所使用，術語烷基係指含有至多丨2個碳原子，例如至多10個碳原子、較佳至多6個碳原子、更佳至多4個碳原子之直鏈或支鏈烧基部分。飽和烴院基部分之實例包括 (但不限於）化學基團，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物’諸如正戊基、正己基及其類似基團。如本文所使用，術語齒烷基表示具有1至211+1個可相同或不同之函素原子的CnH2n+1基團。南烷基之實例包括 CF3、CH2CI、C2H3BrCl、C3H5F2或其類似基團。如本文所使用，術語鹵素表示氟、氣、溴及峨。如本文所使用’術語浠基係指含有至少一個雙鍵之（c c10)直鏈或（C3_C1Q)支鏈單價烴部分。該烯基適當地為（。2_ c8)、（c2-c6)、（c2-c4)或（c2-c3)部分。該等烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和，且可以£或2構型存在。本發明之化合物意欲包括所有可能之£及2構型.單不飽和或多不飽和烴烯基部分之實例包括（但不限於）化學基團，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2_異戊烯基、 133666.doc -17- 200918062 基、2-( 丁二烯基）、2,4_戊二稀基、3_(1，4_戊二稀幻及高級同系物、異構體或其類似基團。如本說明書及申請專利範圍中所使用，術語块基表示具有至少一個參鍵之（C2_Ciq)直鏈或（C3_Ci〇)支鏈單價烴部分。該快基適當地為(C2-C8)、(C2_C6)、(C2_C4)或(C2_C3) 部分。該等烴炔基部分可為單不飽和或多不飽#，且可以 E或Z構型存在。本發明之化合物意欲包括所有可能之石及 Z構型。單不餘和或多不飽和烴炔基部分之實例包括（但不限於）丙炔基、丁炔基其類似基團。 1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基或如本文所使用，術語環烷基係指具有3_1〇個碳原子之單環、雙環、三環、稠合、橋式或螺單價飽和烴部分。該環烷基適當地為（Cs-C：8)或（Cs-C6)部分。環烷基部分之實例包括（但不限於）化學基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、 %己基、環庚基、降搐基、金剛烷基、螺[4 5]癸基或其類似基團。如本文所使用，術語環雜烷基表示一或多個（若一個以上，則為稠合）含有i、2或3個選自N、〇或§之可相同或不同的雜原子且視情況含有至少一個雙鍵之5-7員環系統。包括在本文所述之術語中的例示性環雜烷基環系統為下列環，其中X1為NR，' 〇或S且尺’為！！*如上文所定義之可選取代基（當存在兩個Χι基團時，其可相同或不同 133666.doc -18 - 200918062

如本文所使用’術語芳美族碳環部分，其可為里/乂、有至多20個碳原子之芳、早個％ (單環）或稠合在一起之多個環 (至多三個環）。芳基部八牡匙之夕個％刀之實例包括（但不團，諸如苯基、i-萘基、不限於）化予基 A fr 4 k a 士蔡基 '蒽基或其類似基團。芳基亦包括含有經由芳族碳環 ,,a ^ _ 附加之雜環的多環（例如1，3_苯开一氧雜ί哀戊烯-5-基）。如本文所制，術語雜單個環（單環）或稠合在— 具了為起之多個裱（至多三個環）。該等 Ο Γί!:=個選自11、氧或硫之可相同或不同的雜原〃 υ氮或硫原子m經氧化，或該氮原子視情況經四級化。雜芳基部分之㈣包括⑽ 如吱味、，吩、m坐、咪嗤…惡唾、異喔唾、嗔嗤、異嘆。坐…惡二嗤、三唾…，、d比嗪、健唤、苯并味唑、苯并°惡唾、苯并異喔哇、苯并嘆嗤、笨并咬 ,南、苯并嘆吩"塞嗯、二笨并咬喃、二苯并嗟吩、十朵、。引。坐、氮雜叫卜朵、氮雜叫卜生、啥琳、異啥琳、^坐琳、喹喔啉、嘌呤或其類似基團。如本文所使用：EDC表示^(3·二甲基胺基丙基）3•乙基 133666.doc •19- 200918062 碳化二亞胺鹽酸鹽；HOBt表示1-經基苯并三„坐；DIPEA表示二異丙基乙胺；柏傑斯試劑（Burgess Reagent)表示氫氧化（曱氧艘基胺績醯基）-三乙基銨；且DBU表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0] -十一-7·稀。除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦欲包括該結構之所有立體化學形式，亦即，各不對稱中心之尺及s構型及關於雙鍵之幾何異構體（E及Z)。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體與非對映異構體之混合物係在本發明之範疇内。除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在下有差 =之化合物。舉例而言，除由氘或氚置換氫或由Uc•或 C-备集*反置換碳外，具有本發明結構之化合物係在本發明之範嘴内。除非另外說明’否則本文中未明確定義之取代基的命名係藉由命名官能基之末端部分隨後朝向連接點命名相鄰官能基來達成。可使用技術認可之程序將本發明之化合物轉化為鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。與驗形成之合適鹽為（例如）金屬鹽’諸如驗金屬或驗土金屬帛，例如鈉、鉀或鎮鹽；或與氨或諸如以下之有機胺形成的鹽：嗎啉；硫代嗎啉；哌咬；料mg基胺、二姻絲胺或三-低碳烧基胺，例如乙胺、第三丁胺、：乙胺、二異丙胺、三乙胺、二丁胺或二甲基丙胺；或單經基低碳烷基胺、二經基低碳烧基胺或三㈣低碳燒基胺，例如單乙醇胺、二 133666.doc -20- 200918062 胺或三乙醇胺。此外可形成内鹽。亦包括不適於醫藥用途但可用於（例如）分離或純化游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。如本文所使用，術語”醫藥學上可接受之雎" 係指當本發明之化合物含有鹼性部分時，由諸如以下之有機酸及無機酸得到的鹽：乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二曱酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、曱烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸及類似已知可接受之酸。當本發明之化合物含有羧酸酯或酚部分時，亦可由有機鹼及無機鹼形成鹽，較佳為鹼金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀’或能夠形成鹼加成鹽之類似部分。本發明之化合物包括酯、胺基曱酸酯或其他習知之前藥形式，其一般為本發明化合物之功能性衍生物且在活體内易於轉化為本發明之活性部分。相應地，本發明之方法涵蓋用式I化合物或未特定揭示但投藥後在活體内轉化為式t 化合物之化合物來治療上文所述之各種病狀。亦包括本發明之化合物的代謝物，其係定義為在將此等化合物引入生物系統後所產生之活性物質。本發明之較佳化合物為彼式I化合物，其中n為1或2。另一組較佳化合物為彼式〗化合物，其中R〗為視情況經取代之環烷基。在本發明之一實施例中，較佳式〗化合物為具有式la結構之彼等化合物 133666.doc -21 - 200918062 r

(la) 其中 m為0、1或2 ; n為 0、1、2 或 3 ; R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； R7及R8各自獨立地為Η、鹵素、CN、CONR9R10、 OR11、C02Rn、COR11或烷基、鹵烷基或環烷基，各基團視情況經取代；R9及R1G各自獨立地為Η或烷基、_烷基、環烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，或R9及R1Q可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自N、〇或s之額外雜原子的視情況經取代之5至7員環；且為Η或烷基、齒烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基’各基團視情況經取代；或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。在式I化合物之一替代性實施例中，尺1為1^。在乂發明之另一實施例中’較佳式ι化合物，其中乂為 R4)4p為〇。另—組較佳化合物為彼式I化合物，其中 =視情況經取代之環燒基。在本發明之^實施例中，較 ;化σ物為具有式1b結構之彼等化合物 133666.doc •22- 200918062

(lb) 其中 m為0、1或2 ; η為0、1、2或 3 ; R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； R7及R8各自獨立地為Η、鹵素、CN、CONR9R10、 OR"、C02Ru、COR11或烷基、鹵烷基或環烷基，各基團視情況經取代；R9及R1G各自獨立地為Η或烷基、_烷基、環烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代’或R9及Rig可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自N、〇或S之額外雜原子的視情況經取代之5至7員環；且 Rl〗為Η或烷基、函烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代；或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為R1不為二苯基丙基。本發明之更佳化合物為彼式丨化合物，其中氮雜環連接於吡咯啶（即該氮雜環）之3位處。另一組更佳化合物為彼式 la化合物，其中爪為丨且η為丨或之且尺丨為視情況經取代之環烷基。另一組更佳化合物為彼式la化合物，其中氮雜環連接於吡咯啶（即該氮雜環）之3位處；R7為CONR9Ri〇 ;且尺8 133666.doc -23- 200918062 為Η或鹵素。或者，R1為C3- 在另-較佳實施例中，r、Ci_C4烧基 c6環烷基。在另一較佳實施例中，該化合物具有式Ιχ結構：

Οχ) 其中， X1為Η且X2為-X_r2 ;或 X1為-X-R2且X2為H;且剩餘變數如式I中所定義。更’、體σ之，x為H且X2為-x-r2。或者，X1為-x-r2且 X2為 Η。在另一實施例中，R2為視情況經取代之胺基羰基苯基。在另一實施例中，R2為視情況經取代之環雜烷基羰基苯基。在一特定實施例中，當R2為胺基羰基苯基時，胺基處之可選取代為烷基或環烷基且苯基處之可選取代為_基。在另一實施例中，R2係選自由下列組成之群：甲氧羰基苯基、羧基笨基、胺基羰基苯基、烷基胺基羰基苯基、環烷基胺基羰基苯基、N，N-二烷基胺基羰基苯基、羧基苯基烧基、胺基羰基苯基烷基、烷基胺基羰基苯基烷基、N，N_ 二院基胺基羰基苯基烷基、環烷基胺基羰基苯基烷基、氰 I33666.doc -24 - 200918062 基苯基、環雜烷基羰基苯基、胺基羰基鹵苯基、烷基胺基羰基鹵苯基、N，N-二烷基胺基羰基鹵苯基、環雜烷基羰基鹵苯基、鹵苯基、苯基、二鹵苯基、烷基胺基羰基鹵苯基、吡咯啶-1-羰基苯基及胺基烷氧基烷基。本發明之較佳化合物為： 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯曱酸； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲酸甲酯； 4_{[2-(1-環丁基!1底11定-4-基）-1-側氧基-1,2,3,4-四氯異啥琳-6-基]氧基}苯甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲基苯甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N-乙基苯甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6 -基]乳基}-N -異丙基苯甲酿胺， 4-{ [2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N-環丙基苯甲醯胺； N-環丁基-4-{[2-(l-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6 -基]氧基卜N-環戍基苯甲酿胺， 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉- 133666.doc -25- 200918062 6-基]氧基}-N，N-二曱基苯曱醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_丨_側氧基4,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二乙基苯曱醯胺； 2-(1-環丁基哌啶_4_基）·6·[4_(ιι比咯啶-丨_基羰基）苯氧基]· 3,4_二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）―卜側氧基_四氫異喹啉_ 6-基]氧基}曱基）苯曱酸甲酯； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_卜側氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉_ 6-基]氧基}曱基）苯甲酸； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_丨_側氧基四氫異喹啉_ 6-基]氧基}甲基）苯甲醯胺； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_1_側氧基_1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}甲基）-N-甲基苯甲醯胺； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_1_側氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉_ 6-基]氧基}甲基）-N-乙基苯甲醯胺 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）_丨_側氧基-12,3,4-四氫異喹啉_ 6-基]氧基}甲基）-N，N-二甲基苯曱醯胺； N-¾丁基-4-({[2-(l-環丁基B辰咬_4_基）-l-側氧基-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}曱基）苯甲醯胺； 2-( 1 -環丁基底咬-4-基）-6- {[4-( α比洛咬_ 1 -基叛基）节基]氧基}-3,4-二氫異喹啉qpH)-酮； 4-({[2-(1-環丁基哌啶·4_基）_1_側氧基4,13,4-四氫異喹啉· 6-基]氧基}甲基）-N-環戊基苯曱醯胺； 4_(1-側氧基-2-哌啶-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）苯甲 133666.doc -26 - 200918062 腈； 4-[2-(l-甲基哌啶-4-基）-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]苯曱腈； 4-[2-(1-乙基哌啶-4-基）-1-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基]苯甲腈； 4-[ 1 -側氧基- 2- (1-丙基旅°定-4 -基）-2,3 -二氮-1H-異°引β朵-5-基]苯甲腈； 4-{2-[1-(環丙基甲基）0辰。定-4-基]-1 -側氧基- 2,3 -二鼠-1Η -異吲哚-5-基丨苯曱腈； 4-{2-[1-(環戊基甲基）哌啶-4-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}苯甲腈； 4-[2-(1-環丁基旅σ定-4 -基）-1-側氧基- 2,3 -二氮-1Η -異11引Β朵-5-基]苯曱腈； 4-[2-(1-環戊基哌啶-4-基）-1-側氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基]苯曱腈； 4-[2-(1-環己基旅11 定-4 -基）-1-側氧基- 2,3 -二鼠-1H -異D引0朵-5-基]苯曱腈； 4-({2-[(3尺)-1-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）苯曱酸； 4-({2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-曱基苯甲醯胺； 4-({2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-乙基苯曱醯胺； 2-[(3R) -1 -環丁基°比洛。定-3-基]-6-[4-(σ比洛α定_ 1 -基無基）本 133666.doc •27· 200918062 氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 4-({2_[(3R)-l-環戊基吡咯啶_3_基]-1-側氧義 ^ 土 Ί，2,3，4-四氣異喹啉-6-基}氧基）苯甲酸； 4-({2-[(3R)-l-環戊基0比咯啶-3-基]-1_側襲就 K 卷-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-甲基苯甲醯胺； 4-({2-[(3R)-l-^ 戊基0比0各 π定-3-基]-1-側羞 | 乳暴-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-Ν-乙基苯甲醯胺； •基羰基）苯 2-[(3R)-l-環戊基°比》各咬-3-基]-6-[4-(η比來。令 # 疋· 1 - 氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 4-{2-[(3R)-l-環戊基》比洛咬-3-基]-1-側氧其j。孔丞-1，2,3,4-四氳異喹啉曱基苯甲醯胺； 4-{2-[(3R)-l-環戊基比η各咬-3-基]-1-側氧其，孔丞-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-*}-Ν-乙基苯甲醯胺； 2-[(3R)-1 -環戊基。比洛β定_3_基]-6-[4-(π比叹& 定-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)_酮； 4-{2_[(311)-1-環丁基。比11各咬_3-基]-1-側氧其土 _i，2,3,4·四氫異啥琳-6-基}-N-甲基苯曱醢胺； 4_{2_[(3R)-1-環丁基吡咯啶_3_基]_ι_側氧美土 _1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}-义乙基苯曱醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶 _3_基]_6_[4_(吡 ^ -1·基幾基）苯基]-3,4-二氳異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(環戊基曱基）„比咯啶_3_基]_6 β f比洛咬-卜基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉jQH)-酮； 2-[(3R)-l-曱基吡咯啶_3_基]_6_[4_(吡咯啶-卜基羰基）苯基]_ 133666.doc -28- 200918062 3.4- 二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(311)-1-(環丙基甲基）吡咯啶-3-基]-6-[4-(«»比洛啶-1-基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(°夫喃-3-基曱基）"比咯咬-3-基]-6-[4-(°比11各。定-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 2-[(311)-1-環己基吼咯啶_3-基]-6-[4-(°比咯啶-1_基羰基）笨基]-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(呋喃-2-基曱基）吡咯啶-3-基]-6-[4-(吡洛啶-1-基羰基）苯基]·3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 6-[4-(吡咯啶_ΐ·基羰基）苯基]_2_[(3R)-l-(噻吩_2_基曱基）吡咯啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(l-曱基乙基）吡咯啶_3_基]_6-[4-(吡咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-(1-環丁基哌啶-4·基）-6-[4-("比咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-哌啶_3_基]-6-[4-(°比咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-(1-環戊基哌啶_4_基）-6-[4-(»比咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-環戊基哌啶_3_基]_6_[4-(吼咯啶-1-基羰基）苯基]_ 3.4- 二氫異喹啉_i(2H)-酮； 2_[(31〇-1-環丁基哌啶-3-基]-6-[4-(°比咯啶-1-基羰基）苯基]- 3.4- 二氫異喹啉·i(2H)-酮； 2-[(3R)-l_環丁基吼咯啶 _3_基]_6_(2_ 氟 _4_{[(2S)_2-甲基。比 133666.doc -29- 200918062 洛°定-1-基]羰基}苯基）-3,4-二氫異喹琳_i(2H)_酮； N-環丁基-4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]側氧基_ 1，2,3,4_四氫異啥琳-6-基}-3-氟苯曱酿胺； 4-(2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]侧氧基四氫異喧淋-6-基}-3-氟-N-甲基苯曱酿胺； 2-[(3R)-l-環丁基吼咯啶-3-基]-6-(2-氟-4_{[(2R)-2-甲基吼咯啶-1-基]羰基}苯基）-3,4-二氫異喹琳; 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基4,2,3,4-四氫異喧嚇·_6-*}-Ν-乙基-3-敗苯曱酿胺； 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3-基]-1-側氧基_ι，2,3,4_四氫異喹啉-6-基}-3-氟_N，N-二甲基苯甲醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基》比洛咬_3_基]_6_[2_氟_4-(n比u各。定基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-i(2H)-酮； 4-{2-[(311)-1-環丁基吡咯啶_3_基]_1_側氧基_1,2,3,4_四氫異喹啉-6-基}->^-環戊基-3-氟苯甲醯胺； 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_丨_側氧基四氫異喹啉-6-基}-；^-環丙基-3-氟苯曱醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_6_[4·氟_3_(吡咯啶_丨_基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)-酮； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3_基]_6_[3_氟_4_(吡咯啶基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)_酮； 6-[3-氣-4-〇b咯啶-基羰基）苯基]•環丁基n比咯啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉_i(2H)-酮； 2-(1-異丙基哌啶_4_基）-6-[4-(°比咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4- 133666.doc • 30· 200918062 二氫異喹琳-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-異丙基哌啶_3_基]_6_[4气吼咯啶-丨基羰基）苯基卜 3,4-二氫異喹啉jpH)·酮； 2-[(3R)-l-環丁基D比咯啶_3-基]_6_[3_(„比咯啶_丨_基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_1(2H)-酮； 4_{2_[(311)-1-環丁基吡咯啶-3-基]-1-侧氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-*}-N，N-二甲基苯甲醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_N_環戊基-丨_側氧基_丨，2,3,4_ 四氫異喹琳-6-甲醯胺； 2- [(3R)-l-環丁基比洛唆_3_基]_6_(吼嘻咬_ι_基羰基）_3,4_二氫異喹啉-1(2Η)-酮； Ν-乙基-3-氟-4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶-3-基]-1-側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}苯甲醯胺； 3- 氟-4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶_3-基]-1-側氧基·ΐ，2,3,4- 四氫異喹啉·6-*}-Ν-甲基苯曱醯胺； Ν-乙基-4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶_3_基]-1-側氧基· ../ 1，2,3,4-四氫異喹琳-6-基}苯甲醯胺； 6-[2-氟-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯基異丙基D比咯啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)_酮； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3_基]_6_苯基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_6_(4-氟苯基）-3,4-二氩異喹啉-1(2H)-酮； 4- {2-[(3R)-l-環丁基 β比嘻咬 _3_基]_ι_側氧基 „2,3-二氫-1H- 133666.doc -31- 200918062 異吲哚-5-基}->^-甲基苯甲醯胺； 2_[(3R)小環丁基吼略咬_3_基]_5十十比咯咬小基艘基）苯基]異°引n朵琳-1 - _ ; 2-[(3R)-l-環丁基対咬_3_基km.四氫_6,6，_聯異啥啉-1，1’（2Η，2Ή)-:_; 基^各咬·3_基]冬[4十比略咬」基幾基）苯基]· 3.4- 二氫異喹琳qQH)·酮； 2_[(3R)-。比洛咬_3_基]冬[4个比^各。定小基幾基）苯基]_3,4·二氫異喹啉-1(2H)-酮； M2-K3SM-環丁基料咬_3_基]]_側氧基w-四氣異喹啉-6-基}-小甲基苯曱醯胺； 2·(1-节基哌啶-4-基）_6_[4个比咯啶_丨基羰基）苯基]Μ-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l -苄基哌啶-3-基]-6-[4-(吼咯啶_ι_基羰基）苯基]_ 3.4- 二氫異喹啉-1(2H)-酮； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶_3_基）·1-側氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-Ν-異丙基苯甲醯胺； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異啥琳-6-基）-Ν -環丙基苯曱酿胺； (R)-N-環丁基-4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）苯甲醢胺； (R)-6-(4-(n丫丁咬-1-#炭基）苯基）-2-(1-環丁基α比略°定-3-基）- 3.4- 二氫異喧琳-1(2Η)-酮； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異 133666.doc • 32- 200918062 喹啉-6-基）-N-(2-氟乙基）苯甲醯胺； (R)-4_(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-N-(2-曱氧基乙基）苯甲醯胺； 4-(2-((R)-l-環丁基吡咯啶-3_基）_丨_側氧基四氫異啥啉-6-基）-N-((S)-1-曱氧基丙-2-基）苯曱醯胺； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶_3-基）-1-側氧基-l，2,3,4-四氫異啥琳-6·基）-N-(2-異丙氧基乙基）苯曱醯胺； (R)-2-(i_環丁基D比咯啶_3_基）_6_(4•(嗎啉_4_羰基）苯基）_3,4_ 二氫異喹啉-1(2H)-酮；環丁基吡咯啶_3_基）_6_(4·(哌啶小叛基）苯基）3,4· 二氣異喹啉-1(2Η)-酮； (R)-2-(i_環丁基吡咯啶_3_基氟_4_(哌啶_丨_羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉-ΐ(2Η)_酮； (R)-2-U-環丁基吡咯啶·3_基）_6·(2_氟_4_(嗎啉_4_羰基）笨基）-3,4-二氫異喹啉_ι(2η)_酮； ()(2-(1-% 丁基D比哮咬-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟-Ν-(2-異丙氧基乙基）苯曱醯胺；環丁基吡咯啶_3_基）-丨-側氧基四氫異喹啉-6-基）-3-氟氧基丙_2_基）苯曱醯胺； (R)-4-(2-(i_環丁基吡咯啶·3·基）小側氧基_丨，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-3-氟-Ν-(2-曱氧基乙基）苯甲醯胺； (R)_4-(2-(i_環丁基吼咯啶_3_基）_卜側氧基_i，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-3-氟-N-(2-氟乙基）苯曱醯胺； (R)-N-環丁基_4_(2-(K環丁基吡咯啶小基）小側氧基 133666.doc -33- 200918062 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟苯曱醯胺； (R)-4_(2-U-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異啥啉-6-基）-N-環丙基-3-氟苯甲醯胺； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶_3_基）_丨_側氧基四氫異嗤琳-6-基）-3-氟-N-異丙基苯甲醯胺； (R)-6-(4-(吖丁啶-1-羰基）-2-氟苯基）-2-(1-環丁基 °比11各咬-3-基）_3,4_二氫異喹啉-1(2H)·酮；或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。有利地’本發明提供一種製備X為〇之式I化合物（Iai)的方法，其包含在鹼存在下，視情況在溶劑存在下使式合物與化合物R2_Hal(Hawc卜F、Brsiu)反應。該反應展示於流程I中。

流程I

R2-Hal

(la') 適用於本發明 Na2C03 ' K2C〇3 法中的溶劑包括式II化合物可容易藉之方法中的鹼包括鹼、Cs2C03或其類似物。醇類，諸如曱醇。金屬碳酸鹽，諸如適用於本發明之方由以下步驟來製備 :使式III化合物 133666.doc -34- 200918062 與受保護之式IV之環胺反應以產生式V化合物；使該式V 化合物與諸如雙-三笨基膦二氣化鈀之鈀催化劑反應以產生式VI内醯胺；使該式VI化合物與三溴化硼反應以產生式 VII化合物；使該式VII化合物與適當醛或酮及NaBH3CN反應以產生所需式II化合物。該反應展示於反應流程II中，其中尺”為心-匕烷基。

流程II / Boc 1 人 2)π H2N^^C_y

X為（CR3R4)P ; p為0 ;且R2為視情況經取代之芳基或雜芳基之式I化合物（lb)可藉由以下步驟來製備：使式VIII之苯曱酸酯與受保護之式IV之氮雜環基胺反應以產生式IX化合物；在諸如二氯雙（三-鄰曱苯基膦）-鈀（II)之鈀催化劑及 133666.doc -35- 200918062 諸如K2C03之鹼存在下，使該式IX化合物與式X之酬酸反應以產生式XI化合物；在諸如三氟乙酸（TFA)之酸存在下，使該式XI化合物去保護以產生式XII化合物；使該式 XII化合物與醛或酮及NaBH3CN反應以產生所需式lb化合物。該反應展示於反應流程III中，其中烷基。

流程III

Pd[(鄰曱苯基)3P】2CI2 (IX) r2-b(oh)2 (X) K2C〇3

υ (rLco 或〇=Q^ NaBH3CN CH3C02H

(lb)

或者，X為（CR3R4)P ; p為0 ;且R2為視情況經取代之芳基或雜芳基之式I化合物（lb)可藉由下述來製備：在諸如二氣雙（三-鄰曱苯基膦）-鈀（Π)之鈀催化劑及諸如K2C03之鹼存在下，使式ΧΠΙ之三氟甲磺酸酯與式乂之_酸反應以產生式lb化合物。該反應展示於反應流程IV中。 133666.doc -36· 200918062

流程IV

Tf2NPh

Et3N

R2-B(OH)2 (X)

Pd(Ph3P)4 Νθ2〇〇3

(丨丨） (XIII)

式II化合物可容易藉由以下步驟來製備：使式III化合物與受苄基保護之式XIV之環胺反應以產生式XV化合物；使該式XV化合物與諸如雙-三苯基膦二氯化鈀之鈀催化劑反應以產生式XVI之内醯胺；使該式XVI化合物與三溴化硼反應以產生式XVII化合物；使該式XVII化合物與諸如 Tf2NPh之三氟曱磺酸酯試劑及諸如三乙胺之鹼反應，以產生式XVIII化合物；在諸如二氯雙（三-鄰曱苯基膦）-鈀（II) 之鈀催化劑及諸如K2C03之鹼存在下，使該式XVIII化合物與式X之I朋酸反應以產生式XIX化合物；在甲酸銨及10°/〇彼鈀碳存在下，使該式XIX化合物去保護以產生式XX化合物；使該式XX化合物與醛或酮及NaBH3CN反應以產生所需式lb化合物。該反應展示於反應流程V中。 133666.doc -37- 200918062 流程v

Pd(Ph3P)2CI2 Et3N DMF

PhNTf2

Et3N

iHRViCO 或 0=0¾1 NaBH3CN, MeOH 或 NaBH(OAc)3, 1，2_二氣乙k r2-b(oh)2 (X)

Pd(Ph3P)4 Νθ2〇〇3

j〇^CH2)lR2A^A^(CH2)m (1b)

Pd-C 10% 曱酸銨 X為CO之式Ic化合物可容易藉由下述來製備：使式XIII 之内醯胺與胺NR5R6、一氧化碳、諸如二氯雙（三-鄰曱苯基膦）鈀（II)之鈀源及諸如三乙胺之鹼反應以產生所需式I化合物。該反應展示於反應流程VI中。

流程VI R1

NHR5R6 CO

Pd(Ph3P)2CI2 Et3N

-38- 133666.doc 200918062

有利地本發明之式！化合物適用於治療與組織胺受體有關或受其影響之CNS病&，包括認知病症，例如阿茲海默氏病、輕度認知障礙、注意力不足過動症、精神分裂症、記憶喪失、肥胖、睡眠障礙、進食障礙、神經痛或其類似病症。因1本發明提供―種用於治療有需要之患者的與組織胺-3受體有關或受其影響之中樞神經系統病症的方法’其包含對該患者提供㈣有效量之如上文所述的式 !化合物。該等化合物可藉由經口或非經腸投與或以已知有效投與治療劑之任何常用方式來向有需要之患者提供。如本文關於提供本發明所涵蓋之化合物或物質所使用，術語"提供”表示直接投與該化合物或物f，或投與在體内形成等量該化合物或物質之前藥、衍生物或類似物。本發明方法包括：用於治療精神分裂症之方法；用於治療與記憶、認知或學習之缺失相關之疾病或者諸如阿兹：默氏病或注意力不^過動症之認知病症的方法；用於治療輕度認知病症之方法；用於治療諸如精神分裂症之發；障礙之方法；用於治療睡眠障礙之方法；用於治療進食障礙之方法；用於治療神經痛或與h3受體相關或與其有關之任何其他CNS疾病或病症的方法。在一實施例中，本發明提供一種用種用於治療兒童與成人之注意力不足過動症（ADHD，亦稱為、、主土士 < J聃馬，主思力缺乏症或ADD) 的方法。因此，在此實施例中，本 +赞月提供一種用於治療兒科患者之注意力缺乏症的方法。因此’本發明提供-種用於治療患者（較佳為人類）之上 I33666.doc -39- 200918062 文所列病狀之每一者的方法’該方法包含對該患者提供治療有效里之如上文所述的式I化合物。該等化合物可藉由 a 口或非經腸投與或以已知有效投與治療劑之任何常用方式來向有需要之患者提供。在&療特定CNS病症過程中所提供之治療有效量可根據所治療之特定病狀、患者之體型、年齡及反應類型、病症嚴重私·度、主治醫師之判斷及其類似因素而改變。一般而言，每日經口投藥之有效量可為約〇〇1爪以“至1〇〇〇 mg/kg，較佳為約〇·5 mg/kg至5〇〇 mg/kg且非經腸投藥之有效量可為約〇_1 mg/kg至10〇 mg/kg，較佳為約〇·5 mg/kg至 50 mg/kg。在實際實踐中，藉由單獨或與一或多種習知醫藥載劑或賦形；=||、，且δ彳又與固體或液體形式之化合物或其前驅體來提供本發明之化合物。因此，本發明提供一種包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之如上文所述之式〗化合物的醫藥組合物。在一實施例中，本發明係關於包含至少一種式j化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。該等組合物包括用於治療或控制中樞神經系統之疾病狀態或病狀的醫藥組合物。在某些實施例中，該等組合物包含一或多種式〗化合物之混合物。在某些實施例中，本發明係關於包含至少一種式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之 133666.doc •40- 200918062 載劑=形劑或稀釋劑的組合物。該等組合物係《可接叉之醫樂程序來製備。醫藥學上可接受之载劑為與調配物中之其他成份相容且為生物學上可接受之彼等載劑。式!化合物可單獨或與習知醫藥載劑組合投與。適用之固體載劑可包括 h 4多種亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、屋縮助劑、 =二鍵劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑情況下，该載劑為與細粉狀活性成份、>日蚀成伤此雜之細粉狀固體。在錠劑情況下、，將活性成份與具有必需之壓縮特性之載劑以合適之比例/¾合且壓製為所需形狀月p 4 > 寸。散劑及鍵劑較佳含有 ;達99/°之活性成份。合適之固體載劑包括(例如)磷酸弓、硬月曰酸鎮、滑石、糖類、乳糖、糊精、殿粉、纖維素：甲基纖維素 '叛甲基纖維素納、聚乙婦岭定、低熔點蠛及離子交換樹脂。在某些實施例中，以摘於& mu # 式提供幻化合物。、&樂之崩解錠劑調配物形液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳液劑。可將活性成份溶解或懸浮於醫藥學載劑中’諸如水、有機溶劑、兩者之混合物或醫;= 脂肪：液體載劑可含有其他合適之醫藥添加劑， :曰’合劑、礼化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調劑、懸浮劑、增稠劑、著透壓η Η 齊卜黏度調節劑、穩定劑或滲及非經腸投藥之液體載劑的合適實、3有上述添加劑，例如纖維素衍生物，較 133666.doc 41 200918062 佳為羧甲基纖維素鈉溶液）、醇類（包括一元醇及多元醇，例如二醇）及其衍生物以及油類（例如分餾椰子油及花生油）。對於非經腸投藥而言，該載劑亦可為油性醋（〇ily ester) ’諸如油酸乙醋及十四烧酸異丙酯。無菌液體載劑係用於供非經腸投藥之無菌液體形式組合物中。用於加壓組合物之液體載劑可為齒代烴或其他醫藥學上可接受之推進劑。在某些實施例中，提供一種液體醫藥組合物，其中該組合物適於兒科投藥。在其他實施例中，該液體組合物為糖漿或懸浮液。為無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物可藉由（例如）肌肉内、腹膜内或皮下注射來投與。無菌溶液亦可經靜脈内投與。用於經口投藥之組合物可呈液體或固體形式。式I化合物可以習知栓劑之形式經直腸或經陰道投與。對於藉由鼻内或支氣管内吸入或吹入投藥而言，可將式I 化合物調配成水性或部分水性溶液，其接著可以氣溶膠之形式利用。式I化合物亦可經由使用含有活性化合物及載劑的透皮貼片來透皮投與，該載劑對於活性化合物呈惰性、對皮膚無毒且允許藥劑經由皮膚傳遞至血流中以供全身吸收。載劑可採用許多形式，諸如乳膏及軟膏、糊劑、凝膠及封堵器（occlusive device)。該等乳膏及軟膏可為水包油或油包水型黏性液體或半固體乳液。由分散於石油或親水性石油中含有雜成份之吸水性粉末構成的糊劑亦可為合適的。各種封堵器可用於將活性成份釋放至血流中， 133666.doc •42· 200918062 諸如覆蓋含有活性成份且有或無載劑之儲集器的半透含有活性成份之基質。其他封堵器在文獻中為已知的。較佳地，醫藥組合物呈單位劑型，例如錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或检劑。在該形式中，將組合物細分為含有適量活性成份的單位劑量；該等單位劑型可為經包裝之組合物，例如經包裝之散劑、小瓶、安瓿、預裝填之注射器或含有液體之藥囊。單位劑型可為 (例如）膠囊歧劑本身，或其可為呈適當數量之包裝形式之任何該等組合物。向患者提供之式I化合物的治療有效量將視正在投與何藥、投藥目的（諸如預防或治療）、患者之狀況、投藥方式或其類似情況而變化。在治療性應用中，向罹患病狀之串者提供足以治療或至少部分治療該病狀及其之量的以化合物。u達成此目的之量為如本文先= 述之"治療有效量"。欲用於治療特定病例之劑量必須由主治醫師主觀確I所涉及之變數包括特定病狀及患者之體型、年齡及反應類型。通常’起始劑量為每天約5 mg，且使曰劑量逐漸增加至每天約】50 mg ’以提供患者所需劑量含量。在某些實施例中，本發明係針對式Z化合物之前藥。如本文所使用，術語”前藥"意謂藉由代謝方式（例如藉由水解）在活體内可轉化為式I化合物之化合物。多種形式之前藥為此項技術所已知，諸如以下文獻中所論述之彼等者： (例如）BUndgaard(編輯），Design Pr〇drugs，Elsevier 133666.doc 43· 200918062 (1985) ; Widder 等人（編輯），Methods in Enzymology，第 4 卷，Academic Press (1985) ; Krogsgaard-Larsen 等人（編輯）。"Design and Application of Prodrugs，Textbook of

Drug Design and Development，第 5章，113-191 (1991); Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8:1-38 (1992) ； Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 等（1988);及 Higuchi 與 Stella(編輯）Prodrugs as Novel Drug

Delivery Systems，American Chemical Society (1975) 〇為了更清楚地理解本發明且為了更清楚地說明本發明，下文陳述本發明之具體實例。以下實例僅具有說明性且不應將其理解為限制本發明之範疇及基本原理。術語HpLc 及NMR分別表示高效液相層析法及質子核磁共振。術扭 MS表示質譜法’其中（+)係指陽性模式，其通常產生 M+1 (或M+H)吸收，其中M=分子質量。至少藉由厘8及 NMR分析所有化合物。除非另外說明，否則所有份數為重量份。實例1 4-{[2-(1-環丁基哌啶_4_基）-1_側氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉 6-基】氧基}苯甲酸甲酯之製備

】33666.doc • 44 - 200918062

步驟1 : 2-(2-溴乙基）-1-碘-4·甲氧基苯於室溫下向3-甲氧基笨基乙基演（1.〇 g，麵〇1)於甲醇（20 mL)中之溶液中添加一氣化碘（0.75 g，4 6 mm〇1)且將該混合物於室溫下授拌隔夜。於真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於二氣曱烧中且用亞硫酸鈉（飽和溶液，3χ1〇〇 mL)洗滌。將有機層收集，乾燥（硫酸鈉）且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽石，於己烷中之〇_ 10%乙酸乙醋）純化殘餘物以得到1.4 g (9〇%)呈無色油狀物之 2-(2->臭乙基）-1-埃-4-甲氧基苯。MS (El) m/z 340 [M]+。步驟2 : 4-(2-碘-5-甲氧基苯乙基胺基）哌啶甲酸第三丁酯於室溫下向2-(2-溴乙基）_ι_碘_4_甲氧基苯（2」g，6」 mmol)於DMSO中之溶液中添加4_胺基旅啶-丨·甲酸第三丁酯（1.9 g , 9_2 mmol)及三乙胺（2·5 mL，18 mm〇])且將反應混合物於40°C下加熱隔夜。將該反應混合物冷卻至室溫且在一氯甲炫與水之間分溶。用二氯甲烷（3χ1〇〇 mL)萃取水相。將組合之有機相用水（3χ1〇〇 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽石， 133666.doc -45- 200918062 於一亂甲炫中之〇_ι〇%甲醇加上0.5%氫氧化敍）純化殘餘物以得到1.0 g (34°/。）呈無色油狀物之4_(2_碘_5_曱氧基苯乙基胺基）0底啶-1-曱酸第三丁酯。MS (ES) m/z 461.0 [M+H]+。步麻3 : 4-(6-甲氧基-1-側氧基_3,4-二氫異喹琳_2(1丑)-基）哌啶-1-甲睃第三丁酯 - 向4·(2_蛾_5_曱氧基苯乙基·胺基）旅。定-1-曱酸第三丁酯 (0.32 g ’ 〇.7 mm〇i)於Μ，二甲基曱醯胺中之溶液中添加二氣雙-三苯基膦(11)(24 mg，0.03 mmol)及三乙胺（0.28 f-' \ ' mL，2·1 mm〇l)且用CO(氣球）淨化該混合物。將反應混合物在CO氣氛下於90°c下加熱4-6小時（藉由LC-MS監測）。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，使濾液在水（100 mL)與二氣甲烷（1〇〇 mL)之間分溶。用二氯曱烷（3χ 100 mL)洗滌水相。將組合之有機層用水（3 X i 〇〇 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且於真空中移除溶劑。藉由ISC〇 CombiFlash®層析法（石夕石’於二氣甲烧中之〇_1〇〇//〇甲醇及 f 0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到〇·16 g (64%)呈淺棕色油 V../ 狀物之4-(6-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹淋_2(1丑)-基）〇辰啶-1-甲酸第三丁酯。MS (ES) m/z 361 [M+H]+。步称4 . 6-經基-2-(旅咬-4-基）-3,4-二氣異啥琳·ι(2//·)·酮 • 於_78°C下向4-(6-甲氧基-1-側氧基_3,4_二氫異喹啉_ 2(1H)-基）哌啶甲酸第三丁酯（0.36 g，1 〇 mm〇1)之溶液中添加三漠化硼（0.23 mL，2,5 mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。將該反應混合物冷卻至且用曱醇中止反應直至所有固體溶解。將反應混合物用氫氧化納（2.5 n) 133666.doc -46- 200918062 中和（PH 7.0)且用二氯甲烷萃取（多次）直至藉由lC_ms自水層未偵測到產物。於真空中濃縮經組合之有機層。藉由 ISCO CombiFlash®層析法（石夕石，於二氣甲炫中之〇_15〇/〇甲醇）純化得到0.24 g (100%)呈稠油狀物之6_羥基_2_(哌啶_4_ 基）_3,4-二氫異喹啉_1(2H)·酮。MS (ES) m/z 247 [M+H]+。步驟5 : 2-(1-環丁基哌啶_4_基）羥基-34_二氫異喹啉_ 1(2开)·綱於室溫下向6-羥基-2-(哌啶-4-基）-3,4-二氫異喹啉_ 1(2//)-輞（0.26 g，1.0 二氣乙烷_曱醇中之溶液中添加環丁酮（2.0 mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉33 g，i 6 mmol)及乙酸（0.15 mL，2.6 mmol)且使反應混合物於室溫下授拌隔夜。藉由添加氫氧化鈉水溶液（10 mL，N)中止反應且使混合物在二氯甲貌與水之間分溶。用二氣甲烧 (3X100 mL)萃取水相。將有機層組合且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽膠，於二氣甲烷中之〇-1〇0/〇甲醇及0.5%氫氧化敍）純化殘餘物以得到0 26 g (85%)呈無色油狀物之2-(1-環丁基哌啶_4_基）_6_羥基_3,4_二氫異啥琳-1 (2//)-酮。將§玄油狀物溶解於乙醇中且將其轉變成呈白色固體狀之其鹽酸鹽。熔點：於3〇〇°c下分解；MS (ES) m/z 301.2 ; HRMS: C18H24N2〇2+H+之計算值：301.19105 ; 實驗值（ESI，[M+H] +觀測值）：301.1915。步驟6 : 4-(2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1_側氧基-m4·四氫_ 異喹啉-6-基氧基）苯甲酸甲酯於室溫下在壓力容器中向2-(1-環丁基哌啶_4•基）_6_經 133666.doc -47- 200918062 基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（0.4 g，1.3 mmol)於無水 DMF (15 mL)中之溶液中添加碳酸斜（0.46 g’ 3.3 mmol)及曱基-4-氟苯甲酸酯（0.41 g，2.7 mmol)且使反應混合物於11〇。〇下加熱22小時。將反應混合物冷卻至室溫且在二氯曱烧 (100 mL)與水之間分溶。用二氣甲烷（3xl50 mL)萃取水相。將組合之有機層用水（3x100 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且於真空中移除溶劑。藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕石’ 0-10%甲醇/二氣曱烧加上0.5%氫氧化録）純化提供0.37 g (65/ί>)呈無色油狀物之4-{[2-(1-壞丁基派σ定-4 -基）-1 _側氧基-1，2,3,4 -四氣異啥琳-6-基]••氧基}苯甲酸甲酿。將該油狀物溶解於乙醇中且將其轉變成呈白色固體狀之其鹽酸鹽。熔點 269-270°C ; MS (ES) m/z 435.3。實例2 4-{ [2-(1-環丁基哌啶_4_基）-1_側氧基四氩異喹啉-基】氧基}苯甲酸之製備

NaOH

於室溫下用氫氧化鈉水溶液（2.5 N，6 〇爪“處理肛丨[2_ (1-環丁基旅咬-4_基）小側氧基+2,3 +四氫異喧啉·6_基] 氧基}苯曱酸甲酿（〇·24 g’ 〇.55 _〇1)於乙醇中之溶液，土於室溫下攪拌2 h 7且過

用鹽酸（2.0 N)小心地中和至pH 133666.doc -48- 200918062 渡。將遽餅用水洗務，真空下於7 8 °C下乾燥隔夜以產生呈白色固體狀之標題產物，〇91 g (91%)，溶點25 5-25 6°C，藉由NMR及質譜分析鑑別。MS (ES) m/z 419.3 ; HRMS: C25H28N2〇4+H+ 之計算值：421.21218 ;實驗值（ESI， [M+H]+觀測值）：421.2127。實例3 4-{[2-(1-環丁基哌啶_4_基）側氧基四氫異喹啉_ 6·基]氧基}苯甲醢胺里酸鹽之製備

〇將亞硫醯氣（4.0 mL)與4-{[2-(1-環丁基哌啶_4_基广丨—側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲酸（4〇 mg，0.095 mmol)之混合物於回流下授拌〇 5小時。將反應混合物於真空中濃縮以得到粗酸氯化物。將該酸氣化物溶解於四氫咬喊（10 mL)中且冷卻至〇°C，接著將ΝΑ鼓泡通過2分鐘。使混合物加溫至室溫且攪拌〇·5 h。使反應混合物在二氯曱烷與1 N氫氧化鈉水溶液之間分溶。用二氣甲烷（3χ1〇〇 mL) 洗務水層。將有機層組合，乾燥（無水硫酸鈉）且於真空中濃縮溶劑。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽膠，於二氯甲烷中之0-10〇/〇甲醇及0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到呈 133666.doc • 49· 200918062 無色油狀物之標題化合物的游離胺。將該油狀物溶解於乙醇中，用乙6|HC1 (ethereal HC1)處理，搜拌min且於真空下濃縮至乾以提供呈白色固體狀之標題產物，33 mg (82°/。），熔點309-310°C ;藉由NMR及質譜分析鑑別。MS (ES) m/z 420.2 ; HRMS: C25H29N303+H+ 之計算值： 420.22817 ;實驗值（ESI, [M+H]+觀測值）：420.2285。實例4-12 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-侧氧基-1，2,3,4-四氩異啥琳_ 6-基】氧基}苯甲醢胺鹽酸鹽化合物之製備

使用與實例3中所述基本相同之程序且利用所需胺，# 得表I中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表I

133666.doc 50- 200918062 實例編號 R R' 熔點°C [M+H1

4 5 6 7 8 9 10 11 12 Η Η Η Η Η Η CH3 c2h5 fif,?i減甲乙異環環環 ch3 C2H5 環戊基實例13 >310 434.2 317-318 448.3 309-311 462.3 307-309 460.3 >300 474.3 >300 488.3 262-264 448.3 249-251 476.3 253-255 474.3 4-({[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基】氧基}甲基）苯曱酸甲酯之製備

H3CO OS2OO3

Br ο

OCHs

於室溫下用碳酸铯（1.8 g，5.6 mmol)及4-(溴甲基）苯甲酸曱酯（0.96 g，4.2 mmol)處理2-(1-環丁基哌啶-4-基）-6-羥基-3,4-二氫異喧琳-1(2H)-酮（0.84 g，2.8 mmol)於丙酮中之溶液，於50°C下加熱16 h，冷卻至室溫且使其在二氯甲烷與水之間分溶。用二氣曱烷萃取水相。將組合之有機層用水洗滌，乾燥（硫酸鈉）且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕石，0-10%甲醇/二氯曱烧加上0.5% 氫氧化銨）純化殘餘物以提供呈白色固體狀之標題化合 133666.doc -51 - 200918062 物’ 1.0 g (80%)，熔點165-166°C ;藉由NMR及質譜分析鑑別。MS (ES) m/z 449.3 ; HRMS·· C27H32N204+H+之計算值：449.24348 ;實驗值（ESI，[M+H]+觀測值）：449.2439。實例14 4-({[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4_四氫異喹琳 6_基]氧基}甲基）苯甲酸之製備

於至溫下用風氧化納水溶液（2.5 N，15 mL)處理4-( {[2-(1-環丁基派°定-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異啥琳_6_基] 氧基}曱基）苯曱酸曱酯（0.7 g，1.6 mmol)於乙醇中之溶液’於室溫下攪拌2 h，用鹽酸（2·0 N)中和且過渡。將渡餅用水洗滌’於真空下於78°C下乾燥隔夜以得到呈白色固體狀之標題化合物，0.61 g (90%) ’溶點269-270°C ;藉由 NMR 及質譜分析鑑別。MS (ES) m/z 433.3 ; HRMS: C26H3〇N2〇4+H+之計算值：435.227δ3 ;實驗值（ESi，[m+h] + 觀測值）：435.2279。實例15 4-({丨2-(1-環丁基旅咬·4_基）-1-側氣基-1，2,3,4·四氣異啥琳 6-基]氧基}曱基）苯甲醢胺酸盥酸鹽之製備 133666.doc -52- 200918062

將亞硫醯氣（5 mL)與4-( {[2-( 1 -環丁基哌啶-4-基）-1 -側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基]氧基}甲基）苯曱酸（4〇， 0.09 mmol)之混合物於回流溫度下攪拌〇,5小時。將反應混合物於真空中遭縮以得到粗酸氣化物。將該酸氣化物溶解於四氫呋喃中且冷卻至0°c，接著將Nh3鼓泡通過2分鐘。使混合物加溫至室溫，攪拌〇5 h且使其在二氯曱烷與丨N 氫氧化鈉水溶液之間分溶。用二氯甲烷萃取水層。將萃取物與有栈相組合，乾燥（無水硫酸納）且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽膠，於二氯甲烷中之〇1〇% 曱醇及0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到呈無色油狀物之標題化合物的游離胺。將該油狀物溶解於乙醇中，用乙醚 HC1處理，搜拌1 〇 min且農縮至乾以得到呈白色固體狀之標題化合物，34 mg (86%)，熔點292-2931 ;藉由NMR及質谱分析鑑別。MS (ES) m/z 434.2 ； HRMS: c26h3丨n3〇3+h+ 之計算值：434 24382 ;實驗值（esi， [M+H] +觀測值）：434.2440。實例16-21 4-({丨2-(1-環丁基哌啶_4_基）側氧基“，^扣四氩異喹啉- 133666.doc -53- 200918062 6-基】氧基}甲基）苯甲酸鹽睃鹽化合物之製備

f 使用與實例1 5中所述基本相同之程序且利用所需胺，獲得表II中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表II

實例編號 R R’ _溶點。C_[M+H] 16 Η 甲基 302-303 448.2 17 Η 乙基 307-309 462.2 18 ch3 ch3 292-294 462.1 19 Η 環丁基 286-288 488.2 20 環戊基 284-286 488.2 21 Η 環戊基 289-291 502.2 實例22 4_(1 -側氧基-2-旅咬-4_基-2，3-二氮-ΙΗ-異ϋ弓丨嗓-5_基）苯甲猜鹽酸鹽之製備 133666.doc -54- 0 200918062

tmschn2

CH2CI2-MeOH

A/·溴代丁二醯亞胺，氧化苯甲醯 _ CCI4

Br

NC-^^-B(0H)2

Pd[(鄰甲苯基)3P】2CI2 K2C〇3

步驟1 : 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯於0C下用二曱基矽烷基_重氮曱烷（116 ml，於己烷中之2.0 Μ溶液）之溶液處理4·溴_2_甲基苯甲酸（4 98 g mmol)於二氣甲烷及甲醇中之懸浮液，於〇。〇下攪拌3 h，使其加溫至室溫，用1 .〇 N氫氧化鈉稀釋且用二氣甲烷萃取。將組合之萃取物用NajO4乾燥且於真空中濃縮。藉由 ISCO CombiFlash®層析法（矽石，於己烷中之〇_5%乙酸乙酯）純化殘餘物以提供4.72 g (89%)呈無色油狀物之扣溴-2_ 甲基苯甲酸曱酯。MS (El) m/z 228 [M]+。步驟2 : 4_溴-2_(溴甲基）苯甲酸甲酯用#-溴代丁二醯亞胺（0.93 g，5.2 mmol)及過氧化苯甲醯 (0.53 g，2.2 mmol)處理4-溴-2-甲基苯甲酸曱酯（1 〇 g，4.3 mmol)於四氯化碳中之溶液，於85。〇下加熱5 h，冷卻至室溫且過濾。用二氣曱烷洗滌濾餅。於真空中濃縮經組合之濾液。藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕石，於己烷中之 133666.doc -55- 200918062 0- 5。/。乙酸乙6旨）純化殘餘物以得到丨59 g (74%)呈淡黃色油狀物之4备2-(漠甲基）苯曱酸甲_。MS⑽m/z則[M]+。步驟3 : 4_(5_溴-1·側氧基異吲哚啉_2基）哌啶4曱酸第三丁酯將4-邊-2-(漠甲基）苯曱酸甲酿（1.45 g，4 7 _〇ι)、4·胺基底定1曱6文第二丁酯（140 g，7〇 mm〇i)及二異丙胺（2〇 mL，11.98 mmol)於甲醇中之混合物於65<；c下加熱18小時，冷卻至至，孤，用二氯甲烷稀釋，用鹽酸水溶液洗滌，乾燥（硫酸鈉）且於真空中濃縮。藉由ISC〇 c〇mbiFlash⑧層析法（矽石，於己烷中之〇_75%乙酸乙酯）純化殘餘物以得到1.0 g (53%)呈白色固體狀之側氧基異吲哚啉_ 2-基）哌啶-1-曱酸第三丁酯，熔點179_18〇它；MS (ES) m/z 395.1 [M+H]+。步驟4 : 4-(5-(4-氱基笨基）_i_側氧基異吲哚啉_2基）哌啶_ 1- 曱酸第三丁酯於90°C下用二氣雙（三-鄰甲苯基膦）_鈀（πχ89 mg，〇 u mmol)、碳酸钟（0.78 g，5.7 mmol)及水處理斗气^溴」·側氧基異吲哚啉-2-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（0 9 g，2 3 mmQl) 及4-氰基苯蝴酸（1.4 g ’ 9.1 mmol)於二噁烷中之溶液，於 90°C下加熱0.5 h，冷卻至室溫且經由矽藻土墊過遽。將滤液用1N氫氧化鈉稀釋且用二氣曱烷萃取。於真空中濃縮經組合之萃取物。藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕膠，於二氣曱烷中之0-10%曱醇及0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以付到0.81 g (85%)呈無色油狀物之標題化合物。ms (ES) 133666.doc -56- 200918062 m/z 41 8.2 [M+H]+。步称5 · 4_(1_側氧基·2-(裱咬_4·基）異0弓1嗓淋-5-基）苯甲腈鹽酸鹽

於至溫下用三氟乙酸（4 mL)處理4_(5_(4_氰基苯基兴丨-側氧基異吲哚啉-2-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.32 g , 0.76 mmol)於一氣曱烷中之溶液，於室溫下攪拌3匕，用過量1 氫氧化納稀釋且用二氯甲烧萃取。將萃取物組合，用硫酉文鈉乾燥且於真空中濃縮。藉由ISC〇 c〇mbiF丨ash⑧層析法 (矽膠，於二氯甲烷中之〇_1〇%曱醇及〇 5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到0.22 g (100%)呈無色油狀物之標題化合物的游離胺。將該油狀物溶解於乙醇中，用乙醚HC1處理，攪拌10 min且濃縮至乾以得到呈白色固體狀之標題化合物，熔點105-106 C ;藉由NMR及質譜分析鑑別。MS (ES) m/z 316.2 ’ HRMS: (C20H丨9Ν30+Η十之計算值：318.16009 ;實驗值（ESI，[M+H] +觀測值）：318.1602。實例23 4-【2·(1-乙基哌啶_4·基）4•側氧基_2,3_二氫“好異吲哚_5_ 基】苯甲腈鹽酸鹽之製備

於室溫下向4-(1-側氧基-2-(派咬-4-基）異吲哚琳_5_基）苯甲腈（60 mg ’ 0.19 mmol)於曱醇中之溶液中添加曱醛（1〇 133666.doc -57- 200918062 mL)、氰基石朋氫化納（18 mg，〇·28 mmol)及乙酸（27 pL， 0.47 mmol) ’於室溫下攪拌隔夜，用丨.〇N氫氧化鈉中止反應’用水稀釋且用二氯曱烷萃取。將萃取物組合且於真空中濃縮。藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕膠，於二氣甲烷中之0-10%甲醇及0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到6〇 mg (96%)呈無色油狀物之標題化合物的游離胺。將該油狀物溶解於乙醇中，用乙醚HC1處理，攪拌1〇 min且濃縮至乾以得到呈白色固體狀之標題化合物，熔點322_3231：; 藉由NMR及質譜分析鑑別。MS (APPI) m/z 332 ; HRMS: C21H21N30+H+之計算值：332.17574;實驗值（ESI，[M+H] + 觀測值）：332.1760。

實例24-30 4-[2-(1-乙基哌啶_4_基側氧基_2,3_二氫4仏異吲哚_5 基]苯甲腈鹽後鹽之製備

使用與實例23中所述基本相同之程序且利用所需醛或酮’獲得表III中所示之化合物且藉由Nmr及質譜分析鑑別。

表III

-/^N-R1 \/ HCI 133666.doc 200918062 實例編號 R1 熔點°C [M+H] 24 乙基 >300 346 25 丙基 300-302 360 26 環丙基甲基 309-310 372.2 27 環戊基曱基 >300 400 28 環丁基 320(分解） 372.2 29 環戊基 270(分解） 386.2 30 環己基 >300 400.3 實例31 (Λ)-6-羥基-2-(吡咯啶-3-基）-3,4-二氫異喹啉-1(2丑)-酮之製備 L NBoc

步驟1 : (Λ)-3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基胺基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯使用與實例1之步驟2中所述基本相同之程序且利用（/?)-3-胺基°比ρ各。定-1-甲酸第三丁酯（3·0 g，16 mmol) ’獲得呈淺棕色油狀物之標題產物（及）-3-(2-碘-5-曱氧基苯乙基胺基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1.66 g，36%)，[a]D25=4。 (c = l%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 447.0 [M+H]+。步驟2 : (/?)-3-(6-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1/〇· 基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯使用與實例1之步驟3中所述基本相同之程序且利用（/〇- 133666.doc -59- 200918062 3 (2块_5-甲氧基苯乙基胺基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1.65 g ’ 3·7 mmol) ’獲得呈淺棕色油狀物之標題產物（幻·3·(6_ 甲氧基1側氧基_3,4_二氫異唾琳_2(ι//)_基）〇比嘻咬_ι-甲酸第二丁醋（0.98 g，77%)，MS (ES) m/z 347.1 [Μ+Η]+。步驟3 : (Λ)_6_羥基-2-(吡咯啶-3-基）·3,4·二氫異喹啉_ 1(2好)，使用與實例1之步驟4中所述基本相同的程序且利用（Λ)· 3-(6-甲氧基-1·側氧基_3,4_二氫異喹啉_2(1奶_基）吡咯啶<_ 甲酸第二丁酯（0.98 g，2.8 mmol)，可獲得呈白色固體狀之標題產物（R)-6-羥基_2-(吡咯啶-3-基）-3,4-二氫異喧嘴_ 1(2H)-酮（0.59 g ’ 91%)。熔點[a]D25 = 28。（c=i% 溶液， MeOH) ; HRMS: C13H16N202+H+之計算值：233 12845 ;實驗值（ESI，[M+H] +觀測值）：233.1288。實例32 W-4-(2-(l·環丁基β比咯啶_3_基）小側氧基_12 3,4四氩異喹啉_6_基氧基）苯甲酸之製備

步称1 : (Λ)-2-(1-環丁基吼洛咬-3-基）-6-叛基_3,4-二氣異啥啉-1(2好)-酮 133666.doc -60 - 200918062 使用與實例1之步驟5中所述基本相同的程序且利用環丁酮及（Λ)-6-羥基-2-(吡咯啶_3_基）-3,4-二氫異喹啉_1(2//)_酮 (1.12 g，4·8 mmol)，製備呈透明油狀物之標題化合物（及)_ 2-(1-% 丁基D比洛σ定_3_基）_6·經基-3,4-二氫異喧琳_ i(2//)•酮 (1.2 g，87%)。[a]D25=_29。（c=l。/。溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 287.2 [M+H]+。步驟2 : (π)_4-(2·(1·環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基4,2,3,4-四氩異喹啉-6-基氧基）苯甲酸甲酯使用與實例1之步驟6中所述基本相同的程序且利用 2-(1-%丁基吼略唆_3-基）_6-經基-3,4-二氫異啥嘴-1(2_//)_嗣 (0·7 g ’ 2·4 mmol) ’形成呈淡黃色油狀物之標題化合物 (/0-4-(2-(1-環丁基吡咯啶_3_基η•側氧基]，2,3,4四氫異喧啉-6-基氧基）苯甲酸甲酯（0.53 g，52%)。[α]〇25=14。 (c=l°/〇溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 421.1 [Μ+Η]+。步称3 :(及卜4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）·1-側氧基四氫異喹啉-6-基氧基）苯甲酸使用與實例2中所述基本相同之程序且利用（π)_4_(2_(ι_ 環丁基°比咯啶_3_基）-1·侧氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基氧基）-苯曱酸曱酯（0.53 g，1.3 mmol)，形成呈白色泡沫狀物之標題化合物（/?)_4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1·側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6_基氧基）苯甲酸，[α]〇25=_15 〇0 (c=1%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 405.2 [Μ+Η]+。實例33-35 (/?)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）_；!_側氧基-m4四氩異 133666.doc -61 - 200918062 喹啉-6-基氧基）-苯甲醯胺鹽酸鹽化合物之製備

1. SOCI2

2. RR'NH 3. HCI

使用與實例3中所述基本相同之程序且利用所需胺，獲得表IV中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表IV

實例編號 R R' 熔點°C [«]〇25 [Μ+Η] 33 Η 曱基 206-208 -24 420.1 34 Η 乙基 153-154 -25 432.2 35 °比口各。定泡沫狀物 -17 460.2 實例36

〇!?)-4-(2-(1-環戊基"比咯啶-3-基）-1·側氧基·1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基）苯甲睃之製備

步驟1 : 〇R)-2-(l-環戊基吡咯啶-3-基）-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2丑)-酮 133666.doc -62- 200918062 使用與實例1之步驟5中所述基本相同的程序且利用環戊酮及羥基-2-(吡咯啶_3_基）·3,4_二氫異喹啉_丨（2//)_酮 (〇·98 g，2·3 mm〇l)，製備呈透明油狀物之標題化合物（幻_ 2-(1-環戊基吡咯啶·3·基）·6_羥基_3,4_二氫異喹啉

(0.47 g，67%)。[a]D25=_26。溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 299.1 [M+H]+。步驟2 : (/?)-4-(2-(l-環戊基吡咯啶_3_基）側氧基_1 2 3 4_ 四氫異啥琳-6-基氧基）苯甲酸甲酯使用與實例1之步驟6中所述基本相同的程序且利用 2-(1-環戊基吡咯啶-3-基）-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮 (〇·47 g，1·6 mmol) ’形成呈淡黃色油狀物之標題化合物 (/?)-4-(2-(1-環戊基吡咯啶-3·基）_；[_側氧基4,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）苯曱酸曱酯（0.32 g，47%)。[a]D25=-8。 (c=l%溶液’ MeOH) ; MS (ES) m/z 435.1 [M+H]+。步驟3 : (1^)-4-(2-(1-環戊基B比咯啶-3-基）-1-側氧基-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）苯甲酸使用與實例2中所述基本相同之程序且利用環戊基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4·四氫異喹啉-6-基氧基）-苯曱酸甲酯（0.29 g，0.67 mmol)，形成呈白色固體狀之標題化合物（i?)-4-(2-(l-環戊基吼咯啶-3-基）-1-側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基）苯甲酸（0.21 g)，熔點i70_ 173°C，[a]D25=-8.0。（c=l%溶液，MeOH) ; HRMS: C25H28N2〇4+H" 之計算值：421.21218 ;實驗值（ESI，[M+H]+觀測值）： 421.2118 。 133666.doc •63- 200918062 實例37-39 (Λ)-4-(2-(ι_環戊基吡咯啶基）β1側氧 ^ >2,3,4- to jh m 喹啉-6-基氧基）-苯甲醯胺鹽酸鹽化合物之製備氧-異

2. RR'NH 3. HCI

人N、' 1 S〇CI2 使用與實例3中所述基本相同之程序 ^ 且才】用所需胺，獲得表V中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表V

HCI

\ CnO 實例編號 R R, R, 熔點°c [α]〇25* [Μ+Η] 37 Η 甲基 223-224 -20 434.2 38 Η 乙基 178-180 -24 448.2 39 〇比》各0定泡沫狀物 -25 474.2 *於MeOH中之1%溶液。實例40 (及)-三氟甲烷磺酸2-(1_環戊基吼咯啶-3-基）-1-側氧基 1，2,3,4-四氩異喹啉-6-基酯之製備〇

Cn~0

Tf2Q Et3N ‘〇〇 133666.doc • 64 - 200918062 氫異啥啉-1(2//)-酮（〇·33 g，1.1 mmol)於二氣甲烷（20 mL) 中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐（0 48 mL，2.8 mmol)及三乙胺（0.3 8 mL ’ 2.7 mmol)。使反應混合物於-10°C下攪拌2 h ’接著在二氣甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間分溶。用二氯甲炫（3x50 mL)萃取水層，乾燥（硫酸鈉）經組合之有機層，於真空中移除溶劑且藉由ISC〇 CombiFlash®層析法（矽石，於二氣甲烷中之0_10〇/〇曱醇加上〇 5〇/〇氫氧化銨）純化殘餘物以得到0.22 g (46%)呈無色油狀物之三氟甲烷磺酸 2-(1-環戊基f比u各咬-3-基）-1-側氧基- i，2,3,4 -四氫異啥琳- 6- 基酯。[a]D25 = -6。（c=l%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 433.1 [M+H]+。實例41-43 (10-4-(2-(1-環戊基"比咯啶-3-基）-1-側氧基_i，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-苯甲醢胺鹽酸鹽化合物之製備

於90C下向（及）_二氟*甲院績酸2-(1-環戊基。比π各π定_3_基）_ 1-側氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉-6-基酯（1當量）及所需晒酸 (2.0當量）於二噁烷（1〇 mL)中之溶液中添加肆-三苯基膦把 (0)(0.05當量）、碳酸鈉（2.5當量）及水（2.〇 mL)。將反應混合物於90°C下加熱〇.5 h，冷卻至室溫且經由矽藻土塾過濾、。將渡液用1 Nil氧化納稀釋且用二氣曱燒萃取。於真 133666.doc •65· 200918062 空中濃縮經組合之萃取物。藉由ISCO CombiFlash®層析法 (矽膠，於二氯曱烷中之0-10%曱醇及0.5%氫氧化銨）純化殘餘物。獲得表VI中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表VI

實例編號 R R' 熔點°C [«]严 [M+H] 41 Η 曱基 >240 -24 418.2 42 Η 乙基 >200 -33 432.2 43 吡咯啶 >200 -33 458.2 4於曱醇中之1%溶液實例44-49 (Λ)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基）-苯甲醯胺鹽酸鹽化合物之製備

H0iD5''OX>-^

H〇 Et3N

133666.doc -66- 200918062 步驟1 : (I?)-三氟甲烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）側氧基-1，2,3,4-四氩異喹啉_6-基酯於〇C下向（/?)_2_(1-環丁基η比略π定_3_基）-6-經基_3,4-二氣異喧琳-1(2//)-_ (0.25 g ’ 0.87 mmol)於二氣曱燒（20 mL)中之溶液中添加iV-苯基三氟甲烷磺醯胺（0.46 g，1.3 mmol)及三乙胺（0.18 mL，1.3 mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在二氯甲烷與水之間分溶。用二氣甲炫>(3x50 mL)萃取水層，乾燥（硫酸納）經組合之有機層，於真空中移除溶劑且藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕石，於二氣曱烷中之0-10%曱醇加上〇.5〇/0氫氧化銨）純化殘餘物以得到0,30 g (82%)呈白色泡沫狀物之（Λ)_三氟甲烷磺酸2_ (1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基酯；[a]D25=-6。（c=l%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 419.1 [M+H]+。

步驟2 : (Λ)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶·3_基側氧基am 四氫-異喹啉-6-基）-苯甲醢胺鹽酸鹽化合物使用與實例41中所述基本相同之程序且利用所需蝴酸及 (及)_二氟曱烧項酸2-(1-環丁基u比b各咬_3-基）·1-側氧基· 1，2,3,4-四虱異啥琳-6-基醋，獲得表γη中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表VII

Ο 133666.doc -67- 200918062 實例編號 R R' R" 熔點°C [«Id25* [M+H] 44 Η 曱基 Η 263-265 -35 404.2333 45 Η 乙基 Η 268-272 -33 418.2492 46 Me Me Η 211-212 -33 418.2492 47 0比略咬 Η 215-217 -23 444.2640 48 0比口各0定 3-F 235-236 -25 462.2551 49 °比口各咬 3-C1 198-200 -24 478.2258 *於甲醇中之1%溶液實例50-51

(及)-2-(1-環丁基β比哈咬-3 -基）-6-(經取代之苯基）-3,4-二氮_ 異喹啉-1(2好)-酮鹽酸鹽之製備。

Pd(Ph3P)4 N3〗C〇3 二噁烧

Ar-B(OH)2

使用與實例41中所述基本相同之程序且利用所需_酸及 (7?)-三氟曱烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯，獲得表VIII中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

表 VIII 實例編號 R1 R2 熔點°C [«Id25* [M+H] 50 Η H >255〇C -36 347.2122 51 Η 4-F 231-233 -26. 365.2027 52 CONIIMe H 203-205 -26 444.2649 53 CONHMe F 泡泳狀物 -22 462.2561 *於甲醇中之1%溶液實例54 (/?)-2-(»比咯啶-3-基）-6-(4-C比咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫- 133666.doc -68- 200918062 異喹啉-1(2好)-鲷之製備

步称i : W小节基善(2-块-s_甲氧基苯已基）〇比咯啶小胺使用與實例丨之步驟2中所述基本相同的程序且利用（外 1-节基。比洛。疋_3_胺（2.3 g，13.2 _〇1)，獲得呈淺標色油狀物之標題產物（叫-节基^你峨丄甲氧基苯乙基）❸各咬 _3-胺（1.34 g，35%)，叫25守廳（ES) m/z 437.0 [M+H]+。步驟2 : (|?)-2·(1-苄基吡咯啶_3_基、卷）·6-曱氧基·3,4·二氫異喹啉-1(2丑)·酮使用與實例1之步驟3中所述基太土本相同的程序且利用（Λ)_ 1-苄基-ΛΚ2-碘-5-甲氧基苯乙基） )比咯啶胺（1.34 g，3.1 133666.doc -69· 200918062 mmol)，獲得呈淺棕色油狀物之標題產物（/?)-2-(l -苄基吡略咬-3-基）-6-曱氧基-3,4-二氫異啥琳-1(2 //)-酮（〇. 6 8 g， 66%)，[a]D25=-13。（c=l%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 337.2 [M+H]+。步称3 : (/?)-2-(l-节基洛咬-3-基）-6-經基-3,4-二氩異啥啉-1(2丑)-酮使用與實例1之步驟4中所述基本相同的程序且利用（及)-2-(1-节基π比w各咬-3-基）-6 -甲氧基-3,4-二氫異啥琳-1(2//)-_ (2.72 g，8.1 mmol)，可獲得呈白色泡沫狀物之標題產物 (Λ)-2-(1-苄基吡咯啶-3-基）-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（2.17 g，83%) ’ [a]D25=_i2。（c=l% 溶液，MeOH); HRMS (ES) m/z 323.1758 [M+H]+。步驟4 : (i〇-三氟甲烷磺酸2-(1-苄基吡咯啶·3_基）側氧基-1，2,3,4_四氫異啥琳-6-基醋於〇°C下向.苄基吡咯啶_3-基）-6-羥基_3,4_二氫異喹啉-1(2H)-酮（0.11 g，〇,34 mmol)於二氣曱烧（20 mL)中之溶液中添加苯基三氟甲烷磺醯胺g，〇 5 mm〇1)及三乙胺（0.07 mL，0.5 mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在二氯曱烷與水之間分溶。用二氯甲烷 (3x50 mL)萃取水層，乾燥（硫酸鈉）經組合之有機層，於真空中移除/谷劑且藉由ISCO CombiFlash®層析法（石夕石，於二氣甲烷中之0-10%甲醇加上〇.5%氫氧化銨）純化殘餘物以得到0.13 g (84%)呈無色油狀物之（/?)_三氟曱烷磺酸2_(1_苄基吡咯啶-3-基）-1-側氧基四氫異喹啉_6_基酯。 133666.doc -70- 200918062 (c=l%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 455.1 [M+H]+。步驟5 :(及)-2-(1-苄基吡咯啶-3-基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯基）-3,4·二氩異喹啉-1(2开)-明使用與實例41中所述基本相同之程序且利用4 - ( °比洛ί定· 1-幾基）苯基目朋酸（1.2 g ’ 5.4 mmol)及（/?)-三氟甲烧石黃酸2-(1-苄基-吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基醋（1.3 g，2.7 mmol)，獲得呈淡黃色泡沫狀物之所需產物 (/^)-2-(1-苄基u比咯啶_3_基）_6-(4-(。比咯啶-1-羰基）苯基）·3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（1.2 g，92%)。MS (ES) m/z [M+H]+。熔點 255-256〇C ; MS (ESI) m/z 480.2 ; HRMS: C31H33N302+H+之計算值：480.26455 ;實驗值(ESI, [M+H] +觀測值）：480.2644。步驟6 : (/?)-2·(吡咯啶-3-基）-6-(4-(吡咯啶-l-羰基）苯基 3,4-二氩-異喹啉-1(2丑)-酮於室溫下用Pd-C 10% (0.10 g)及曱酸錢（0.69 g，11 mmol)處理（Λ)·2-(1-苄基吡咯啶-3-基）-6-(4_(吡咯啶-1-幾基）本基）-3,4-_一風異唾琳-1(2 //) 嗣（1.05 g，2.2 mmol)於乙醇中之溶液。將反應混合物於85C下加熱3 h，冷卻至室溫且過濾。用乙醇洗滌濾餅且於真空中濃縮經組合之滤液。藉由ISCO CombiFlash®層析法（矽石，〇_1〇。/0曱醇/二氯甲烷加上0.5%氫氧化銨）純化殘餘物以提供呈白色泡泳狀物之標題化合物 0.56 g (66%)，[a]D25 = -i5。（c=l°/〇溶液， MeOH); HRMS: C24H27N302+H+之計算值：390.21760;實驗值（ESI，[M+H] +計算值）：390.2176。 133666.doc •71 - 200918062 實例55-62 (/?)-4-(2-(1-經取代-11比洛咬-3-基）-1 -側氧基-1，2,3,4_四氮_ 異喹啉-6_基）-苯曱醯胺鹽酸鹽化合物之製備

使用與實例23中所述基本相同之程序且利用所需醛或酮，獲得表IX中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

表IX 實例編號 R1 熔點°C [α]ρ25* 丨Μ+Η] 55 Me >230 -45 404.2344 56 i-pr 220-222 -19 432.2647 57 環己基 279-281 -35 472.2961 58 環丙基甲基 287-288 -47 444.2647 59 環戊基曱基 288-290 -54 472.2961 60 呋喃-3-基甲基 254-256 -62 470.2441 61 呋喃-2-基曱基 254-256 -57 470.2438 62 嗟吩-2-基曱基 249-250 -69 486.2212 *於曱醇中之1%溶液

實例63 2-(1-苄基哌啶-4-基）-6-(4-(«比咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(277)-酮之製備

co Pd(Ph3P)2CI2 Et3N 133666.doc -72- 200918062

TfaNPh Et^P

步驟1 : 1-节基-尽(2·块-5-甲氧基苯乙基）娘啶_4_胺使用與實例1之步驟2中所述基本相同的程序且利用丨一节基哌啶-4-胺（7.2 mL，0.035 mol)，獲得呈淺棕色油狀物之標題產物1-苄基-#-(2-碘-5-曱氧基苯乙基）哌啶_4_胺（2 3 g，29%)，MS (ES) m/z 451.1 [M+H]+。步驟2 : 2-(1-苄基哌啶-4-基）-6-曱氧基_3,4_二氣異喹啉_ 1(2丑)·網使用與實例1之步驟3中所述基本相同的程序且利用丨-节基-#-(2-碘-5-甲氧基苯乙基）哌啶·4_胺（2 25 g，5 〇 mmol)，獲得呈淺棕色油狀物之標題產物2_(1_苄基哌啶·4_ 基）-6-曱氧基-3,4-二氫異嗤琳 _ι (2//)_ _ (〇7 g，40%)，MS (ES) m/z 351.2 [M+H]+。步驟3 : 2-(1-苄基哌啶基）_6_羥基_3,4二氫異喹啉_ 1(2丑)-酮使用與實例1之步驟4中所述基本相同的程序且利用2_ (j _ 苄基哌啶-4-基）-6-甲氧基-3,4_二氫異喹啉·1(2好)嗣（〇 7 g，2.0 mm〇l)，可獲得呈白色泡沫狀物之標題產物2_(1_苄 133666.doc •73· 200918062 基哌啶-4-基）·6_羥基_3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（0.34 g， 510/。）’ MS (ES) m/z 337.2 [M+H]+。步驟4.二氟甲烷磺酸2-(1-苄基哌啶_4_基）_ι_側氧基_ 1，2,3,4-四氩異啥琳-6-基輯使用與實例54之步驟4中所述基本相同的程序且利用2_ (1-苄基哌啶-4-基）-6-羥基-3,4-二氫異喹啉酮（ο.% g ’ 1.0 mmol) ’可獲得呈白色泡沫狀物之標題產物三敗曱烧績酸2-(1-苄基派咬-4-基）-1-側氧基_ι，2,3,4·四氫異啥琳_ 6-基醋（0.52 g，100%) ’ MS (ES) m/z 469.1 [M+H]+。步称5 : 2-(1-苄基旅咬_4_基）-6_(4_(吼洛咬擬基）苯基）_ 3.4- 二氩異喹啉-1(2好)-酮使用與實例54之步驟5中所述基本相同的程序且利用三氟甲烷磺酸2-(卜苄基哌啶-4-基）-1-側氧基四氫異喹啉-6-基酯（0.52 g，1.1 mmol)，可獲得呈白色固體狀之標題產物2-(1-苄基哌啶基）-6·(4-(η比咯啶-1·羰基）苯基）_ 3.4- 二氫異喹啉-1(2/〇-酮（〇.548，98%)’熔點197-198。(：， MS (ES) m/z 494.2 [Μ+Η]+。實例64 2-(略咬-4-基）-6-(4-(°比洛咬-1-羰基）苯基）-3,4_二氩異喹淋_ 1(2H)-酮之製備

133666.doc 200918062 使用與實例54之步驟6中所述基本相同的程序且利用2_ (1-苄基哌啶-4-基）-6-(4-(。比咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（0.53 g，2.1 mmol)，獲得呈白色固體狀之標題產物2-(哌啶-4-基）·6_(4_(吡咯啶-i_羰基）苯基）_3,4_二氫異喹啉-1(2//)-酮（0.3 g，69%)，熔點 >273。(：，HRMS: C25H29N3〇2+H+之計算值：404.23325 ;實驗值（ESI，[M+H] + 觀測值）：404.2335。實例65-67 2-(1-經取代之哌啶-4-基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）_苯基卜34_ 二氩異喹啉_1(2丑)-_鹽酸鹽化合物之製備

使用與實例23中所述基本相同之程序且利用所需醛或

分析鑑別。

133666.doc -75- 200918062 實例編號 R1 熔點°C [M+H1 5 6 7 6 6 6 基基基丁戊丙環環異 >300 458.2806 >300 472.2963 >300 446.2808 實例68 (/?)-2-(l-苄基哌啶-3-基）-6-(4-(吼咯啶-1-羰基）_苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(2好)-酮之製備

MeO

h2n« -NBn

.NBn

CO

Pd(Ph3P)2CI2 Et3N

MeO·

.NBn BBr3

MeO'

0

TfO

.NBn o N、、.\^NBn Tf2NPh Et3N " Pd(Ph3P)4 N32CO3

,NBn 步驟1 : 苄基_7V-(2-碘-5-甲氧基苯乙基）哌啶-3-胺使用與實例1之步驟2中所述基本相同的程序且利用（/Οι- 苄基略 °定 -3-胺（6.4 g ， 33 mmol) ，獲得呈淺棕色油狀物之標題產物苄基省-(2_碘-5-曱氧基苯乙基）哌啶-3-胺 (3.9 g，39%)，[a]D25=-5。（c= 1 % 溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 451.1241 [M+H]+。步驟2 : (i〇-2-(l-苄基哌啶-3-基）-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(277)-酮 133666.doc -76- 200918062 使用與實例丨之牛 1 g I Μ /Λ V驟3中所述基本相同的程序且利用（/?)- ,、^ 7氣基苯乙基）旅啶-3·胺（3.89 g，8.6 mmol)，獲得呈令 ‘示色油狀物之標題產物（i〇-2-(l-苄基哌咬-3-基）-6-甲氣| 丞-3,4-二氫異喹啉 _ι(2//)酮（2.3 g， 75%)，[a]D2、l3 (c=l%溶液，Me〇H) ; hrms (ES) m/z 351.2067 [M+H]+ 〇

步称 3 · 年 I 1苄基哌啶-3-基）-6-羥基-3,4-二氩異喹啉· 1(2孖)-酮

使用”實例1之步驟4中所述基本相同的程序且利用（i?)-2 〇苄基辰啶·3-基）_6_甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮 ^2'26 g 6·4 mm〇0 ’獲得呈白色泡沫狀物之標題產物〇 56 g (26/。），[a]D =_15。（c=1%溶液，Me〇H) ; (es) 337.2 [M+H]+。步驟4 : (/?)·三氟甲烷磺酸2_(1苄基哌啶_3基側氧基· 1，2,3,4-四氣異啥琳_6_基輯使用與實例54之步驟4中所述基本相同的程序且利用（及)_ 2-(1-节基派啶-3-基）-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮 (0·57 g，1.7 mmol) ’獲得呈白色泡沫狀物之標題產物（i?)_ 三氟甲烷磺酸2-(1-苄基哌啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯（0.77 g，97°/。），[a]D25=-15。（c=l%溶液， MeOH) ; HRMS (ES) m/z 469.1403 [M+H]+。步驟5 : (i〇-2-(l-苄基哌啶_3_基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氩異喹啉-1(2丑)-酮使用與實例54之步驟5中所述基本相同的程序且利用（及)- 133666.doc -77- 200918062 三氟曱烷磺酸2-(1-苄基哌啶_3_基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯（0.77 g，1,6 mmol)，獲得呈白色泡沫狀物之標題產物（Λ)-2-(1·苄基旅。定_3-基）-6-(4-(°比p各咬-1-魏基）笨基）-3,4-二氫異喹啉·酮（0.58 g，72%)，[a]D25=-33。 (c=l%溶液 ’ MeOH) ; HRMS (ES) m/z 494.2804 [M+H]+。實例69 (Λ)·2-(哌啶-3-基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氩異喹啉-l(2/〇-酮之製備

使用與實例54之步驟6中所述基本相同的程序且利用（/?)-2-(1-苄基哌啶-3-基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮（0.56 g，1.1 mmol)，獲得呈淺棕色油狀物之標題產物（及）-2-(哌啶-3-基）-6-(4-(吡咯啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉_1(27/)_ 酮（〇_38 g，83%)，[a]D25=9。 (c=l%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 404.2337 [M+H]+。實例70-72 (/0-2-(1-經取代之哌啶_3_基）_6_(4_(II比咯啶羰基苯基）_ 3,4-二氫異喹啉_1(2//)_酮鹽酸盥化合物之製備

人 NdN、R1 133666.doc •78- 200918062 使用與實例23中所述基本相同之程序且利用所需醛或酮，獲得表XI中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

表XI

71 環戊基 >250 -8 472.2965 72 異丙基 274-275 9 446.2803 *於甲醇中之1%溶液實例73-81 4-{2-[(3Λ)-1-環丁基吡咯啶-3-基】-1·側氧基-1，2,3,4•四氩-異喹啉-6-基}-#-經取代-3-氟苯甲醯胺鹽睃鹽化合物之製備

133666.doc 79· 200918062

Cn-〇 1. soci2 2. r1r2nh

步驟1 : (i?)-4-(2-(l-苄基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟苯甲酸曱酯使用與實例41中所述基本相同之程序且利用所需2-氟-4-• (甲氧羰基）苯基獅酸（1.41 g，6.4 mmol)及（/?)-三氟甲烷績 r 酸2-(1-苄基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6- i 基醋（1.67 g，3.6 mmo 1)，獲得呈淺色油狀物之標題化合物 1.6 g (98%)，[a]D25=-24。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 459.2084 [M+H]+。步称 2 . 氟-4-(1-側氧基- 2-(*Λ 略咬-3-基）-l，2,3,4 -四氫異喹啉-6-基）苯甲酸甲酯使用與實例55之步驟6中所述基本相同的程序且利用（/?)· 4-(2-(1-苄基咐•哈咬-3-基）-1-側氧基-1，2，3,4-四氫異啥琳 i.J 基）-3 -氟苯甲酸曱酯（1.6 g，3.5 mmol)，獲得呈透明油狀物之標題產物（0.59 g ’ 46%)，[ct]D25=-22。（1% 溶液， MeOH) ; HRMS (ES) m/z 369.161 1 [M+H]+。步驟3 :(及)-4_(2·(1-環丁基吡咯啶_3_基卜]^側氧基_12 3,4-四氩異喹啉-6-基）-3-氟苯甲酸甲酯使用與實例23中所述基本相同之程序且利用環丁酮（12 mL，16 mmol)及（7〇-3-氟-4-(1-側氧基_2-(吡咯啶_3_基卜 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）苯甲酸甲酯（0.58 g，1.6 mm〇1)， 133666.doc •80- 200918062 獲得呈白色固體狀之標題化合物0.47 g (71%)，熔點75- 75°C，[a]D25=-21。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 423.2085 [M+H]+ ° 步称4 : (Λ)-4-(2-(1-環丁基吼洛咬_3_基）_1_側氧基_12,3,4_ 四氮異啥琳-6-基）-3-氣苯甲酸

使用與實例2中所述基本相同之程序且利用環丁基吼咯啶-3-基）-1-側氧基4,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟笨曱酸甲酯（0.47 g，1.1 mm〇i)，形成呈白色固體狀之標題化合物 0.38 g (85%)，[a]D25 = _10。（c=1% 溶液，

MeOH)，HRMS (ES) m/z 409,1922 [M+H]+。步驟5 : (/0-4-(2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）側氧基四氩異喹啉-6-基）-3-氟經取代之苯曱醯胺氱化物使用與實例3中所述基本相同之程序且利用所需胺，獲得表XII中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

r'r2nh (S)-2_曱基》比ϋ各咬實例編號 73 74 75 76 77 環丁基胺曱基胺 (R)-2-甲基。比嗜^定乙基胺熔點°c [α]〇25* [M+H] 212-213 17 476.2707 >230 - 462.2550 220-221 -23 422.1 239-241 - 476.2704 >205 -26 436.2395 133666.doc -81 - 200918062 實例編號 rWnh 熔點°c [α]〇25* [M+H] 78 二甲基胺 209-210 -27 436.2393 79 0比0各0定 211-212 -24 462.2552 80 環戊基胺泡珠狀物 - 476.2706 81 環丙基胺 >200 -24 448.2394 *於甲醇中之1%溶液實例82-83 (i?)-4-(2-(l-異丙基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-；V-經取代之苯甲醯胺鹽酸鹽化合物之製備

步驟1 : (/〇-6-羥基-2-(1-異丙基吡咯啶-3-基）-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮使用與實例23中所述基本相同之程序且利用丙酮（2.4 g，43 mmol)及（/? )-6 -經基-2-(D 比 11各咬-3-基）-3,4 -二氫異喧啉-1(2//)-酮（1.0 g，4·3 mmol)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物 0.89 g (100%)，[a]D25 = -14° (1%溶液，MeOH); HRMS (ES) m/z 275.1758 [M+H]+。步驟2 : (i〇-三氟甲烷磺睃2-(1-異丙基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯使用與實例54之步驟4中所述基本相同的程序且利用（i?)-6-羥基-2-(1-異丙基吡咯啶-3-基）-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮 133666.doc -82- 200918062 (0.88 g ’ 3,2 mmol) ’獲得呈黃色泡泳狀物之標題產物〇 .】 g ’ 87%) ’ [a]D25=-7。（c=l%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 407.1251 [M+H]+ ° 步驟3 : (i?)_4-(2-(l-異丙基吡咯啶_3·基）-l_側氧基四氩異喹啉-6-基）_7V-經取代之苯甲醢胺鹽酸鹽使用與實例,41中所述基本相同之程序且利用所需國酸及 (i〇-三氟曱烷磺酸2-(1-異丙基吡咯啶·3_基）-丨_側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯，獲得表χΙγ中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

表XIV _RWnH_熔點 °C [αΐη25* [Μ+Η] 82 曱基胺 >275 . 35 392.2331 f3 乙基胺 >270 -36 406.2488 於甲醇中之1%溶液實例84-86

(⑺·3-氟-4-(2-(l-異丙基吡咯啶_3_基）-I側氧基4,2,3,4-四氮異啥啉-6·基）-iV-甲基苯甲醢胺鹽睃鹽化合物之製備

133666.doc -83- 200918062 步驟1 : (/〇-3-氟-4-(2-(1-異丙基n比咯啶_3_基）_1側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹淋-6-基）苯甲酸甲酯使用與實例41中所述基本相同之程序且利用所需2•氣·4_ (甲乳幾基）苯基醐酸（0.36 g，1.8 mmol)及（及）-三氣甲产績酸2-(1-異丙基吡咯啶-3-基）-1-側氧基_ι，2,3,4-四氫異喹啉_ 6-基酯（0.36 g，0.89 mmol)，獲得呈淺色油狀物之標題化

合物〇_3 1 g (85%)，[a]D25=-4.8。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 411.2079 [M+H]+。步称2 : 氟-4-(2-(1-異丙基《•比洛咬_3_基）_j_側氧基_ 1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）苯曱酸使用與實例2中所述基本相同之程序及氟異丙基n比略咬-3-基）-1-側氧基_1，2,3,4-四氫異啥琳-6-基）苯甲酸曱酯（0.36 g，0.88 mmol)，形成呈灰白色泡沫狀物之才示喊化合物 0.31 g (90%) ; [α]〇25=-1·6。（c=l% 溶液， MeOH) ； HRMS (ES) m/z 397.1930 [M+H]+ ° 步称3 : 氟_4_(2_(1_異丙基咕咯啶_3_基側氧基_ 1，2,3,4-四氩-異喹啉_6_基）經取代之苯甲醢胺使用與實例3中所述基本相同之程序且利用所需胺，獲得表XV中所示之化合物且藉由NMR及高解析度質譜分析鑑別。

表XV

Ο 133666.doc • 84 - 200918062 實例編號

RxR2NH 熔點°c

Ia]D 25, [M+H】 84 吡咯啶 85 甲基胺 86 乙基胺 *於曱醇中之1%溶液 249-250 245-247 >255 -26 -26 450.2563 410.2244 424.2401 實例87 2-【（3/?)-1_環丁基吡咯啶-3·基]_6-(吡咯啶基羰基）_3,4_二氩異喹啉-1(2好)-酮鹽酸鹽之製備

CO 吼略嘴 Pd(Ph3P)2CI2 Et3N

f 將（β)-三氟甲烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）_丨_側氧基_ 1，2,3,4-四氫異啥琳_6_基酯（〇〇9 g，〇 2 mmol)、°比嘻咬 (〇·18 mL » 2.0 mm〇i)、二氣雙（三-苯基膦）鈀（π)(〇 15 mg，0.01 mmol)、三乙胺（0 075 mL，〇 5 mm〇1)KDMF 中之混合物用一氧化碳淨化20分鐘，於密封試管中加熱至 90 C歷時16 h，冷卻至室溫j_經㈣藤土塾過濾、。將渡液用水稀釋且用CH2C12萃取。將經組合之萃取物用鹽水洗蘇用NaJO4乾燥且於真空中濃縮。藉由isc〇 ⑧ 層析法（石夕膠，於CH2C12中之0-10%甲醇及0.5%氫氧化鍵）、’屯化殘餘物以付到呈無色油狀物之標題產物的游離胺。將該油狀物溶解於rώ _ 、肝於乙知中，用乙醚HC1處理，攪拌且過濾。 -并用乙峻洗務且乾燥以提供呈白色泡珠狀物之標題化口物 39 叫（49%)，[a]D25 = -28。（c=l，MeOH) ; HRMS: 133666.doc -85- 200918062 C22H29N302 + H+ 之計算值：368.23325 ;實驗值（ESI， [M+H] +觀測值）：368.2334。實例88 2-[(31?)-1-環丁基吡咯啶-3-基卜N-環戊基-1-側氧基-1，2,3,4-四氩異喹啉-6-甲醯胺鹽酸鹽之製備

使用與實例87中所述基本相同之程序及環戊胺（0.2 g， 2·4 mmol)，形成呈白色固體狀之標題化合物3〇 mg (33%)，熔點 i24_125°c ; [(X]d25 = _25。（e=1，Me〇H); HRMS: C23H31N3〇2+H+之計算值：382.24890 ;實驗值(ESI, [M+H] +觀測值）：382.2492。實例89 (i?)-2-(l-環丁基吡咯啶_3基）3,3，，44，四氫_66，聯異喹琳好，2’好)-二酮鹽酸鹽之製備

Cu~〇使用與實例41中所述基本相同之程序且利用6-(4,4,5,5- 四曱基 (0·10 g，0.36 二氧硼味-2-基）-3,4-二氫異喹啉-ip//)·酮 mmol)及（/?)_三氟甲烷磺酸2_(1_環丁基吡咯 I33666.doc -86- 200918062 咬-3-基）-1-側氧基_i，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯（0.075 g， 0.18 mmol) ’獲得呈白色固體狀之標題化合物14 mg (19%) ’ 熔點 >274°C，[a]D25 = -35。（1%溶液，MeOH); HRMS (ES) m/z 416.2337 [M+H]+。實例90 (/0-4-(2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）側氧基，2 3 4_四氫_異喹啉-6-基）-iV-甲基苯甲醢胺鹽酸鹽之製備

Et3N DMSO

1.CO/Pd(Ph3P)2CI2 Et3N 2. BBr3

NaBH(OAc)3 HOAc

4.Tf2NPh/Et3N

步驟1 : (5)-3-(2-碘-5-曱氧基苯乙基胺基）吡咯啶_i_甲酸第三丁酯使用與實例3 1之步驟1中所述基本相同的程序且利用（幻-3-胺基吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（6.2 mL，0.038 mol)，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物2.94 g (45%)，[a]D25=-6.0。 (1%溶液，MeOH) ; MS (ES) m/z 447.1 [M+H]+。步驟2 : (5)-3-(6-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氩異喹啉-2(1 H)-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯使用與實例3 1之步驟2中所述基本相同的程序且利用（$)- 133666.doc -87 - 200918062 3-(2-碘-5-甲氧基苯乙基胺基）吡咯啶_i_曱酸第三丁酯（2.89 g ’ 6.5 mmol) ’獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物丨.5 g (67%) ’ MS (ES) m/z 369·2 [M+H]+。步驟3 : 〇y)-6_羥基_2_(吡咯啶_3_基）·3,4_二氩異喹啉-1(2Η)-酮使用與實例3 1之步驟3 _所述基本相同的程序且利用（幻_ 3-(6 -曱乳基-1-側氧基_3,4-二氫異喹琳_2( 1//·)-基）>·比洛咬-1 -甲S夂第二丁醋（1 _49 g ’ 4.3 mol) ’獲得呈白色泡珠狀物之標題化合物 0.82 g (82%)，[a]D25=10.〇。（1% 溶液，

MeOH) ; MS (ES) m/z 233.1 [M+H]+ 〇步驟4 : (5)-2-(1-環丁基”比咯啶_3_基）_6_羥基_3,4_二氩異喹啉-1(2丑)-明使用與實例3 2之步驟1中所述基本相同的程序且利用（s)-6-羥基-2-(吡咯啶-3-基）·3,4-二氫異喹啉_1(2//)-酮（0.77 g， 3.3 mmol)，獲得呈白色泡沫狀物之標題化合物〇.68 g (72%) ’ [a]D25=9.0° (1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 287.1752 [M+H]+ 〇步驟5 : (S)-三氟甲烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）-l_側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯使用與實例44之步驟1中所述基本相同的程序且利用0)-2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-6-羥基-3，4-二氫異喹啉-1(2//)-酮 (0.68 g，2.4 mmol) ’獲得呈淡黃色泡沫狀物之標題化合物 0,68 g (68%)，[a]D25 = 12.〇。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 419.1247 [M+H]+。 133666.doc •88- 200918062 步驟6 : ($)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基+2,3,4-四氩異喹啉-6-基）-N-甲基苯甲醢胺使用與實例44之步驟2中所述基本相同的程序且利用（幻-三氟甲烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯（69 mg，0.17 mmol)及4-(甲基胺甲醯基）苯基I朋酸（0.12 g，0.34 mmol) ’獲得呈白色固體狀之標題化合物 g (%)，熔點 265-266°C，[cx]D25=30。（1% 溶液， MeOH) ; HRMS (ES) m/z 404.2334 [M+H]+。

實例91 (β)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶-3·基）-1·側氧基異吲哚啉-5-基）-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽之製備

Pd[(鄰甲笨基bPk% K2C〇3

OMe

步麻1 : (/0-2-(1-苄基吡洛啶-3-基）-5-溴異吲哚琳-1-嗣使用與實例22之步驟3中所述基本相同的程序且利用（及）_ 1-苄基吡咯啶-3-胺（1.1 g，6.5 mmol) ’獲得呈黃色油狀物 133666.doc • 89- 200918062 之標題化合物 0·42 g (44%)，[a]D25 = -38。（1% 溶液， MeOH) ; HRMS (ES) m/z 371.0761 [M+H]+。步称2 :(及)-4-(2-(1-节基"ifc洛咬-3-基）-1-側氧基異弓丨嗓淋-5-基）苯曱酸甲酯使用與實例22之步驟4中所述基本相同的程序且利用（7?)-2-(1-卞基0比π各σ定-3 -基）-5 ->臭異0弓丨°朵琳-1-嗣（0.41 g，1.1 mmol)及4-(曱氧叛基）苯基關酸（0.79 g，4.4 mmol)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物0·33 g (68%)，HRMS (ES) m/z 427.2020 [M+H]+ ° 步驟3 : (i?)-4-(l-侧氧基-2-(吡咯啶-3-基）異吲哚啉-5-基）苯甲酸甲酯使用與實例54之步驟6中所述基本相同的程序且利用（及）-4-(2-(1-苄基吡咯啶-3-基）-1-側氧基異吲哚啉-5-基）苯甲酸曱酯（0.32 g，0.75 mmol)，獲得呈白色泡沫狀物之標題化合物 80 mg (32%)，[a]D25 = -15。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 337,1553 [M+H]+。步驟4 : (i?)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基異吲哚啉-5-基）苯甲酸甲酯使用與實例32之步驟1中所述基本相同的程序且利用（/?)-4-( 1 -側氧基-2-(π比11各°定-3 -基）異°引n朵琳-5-基）苯曱酸甲酉旨 (80 mg，0.24 mmol)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物80 mg (86%)，[a]D25 = -57。（1%溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 391.2021 [M+H]+。步驟5 : (|?)-4-(2-(l-環丁基咐•咯啶-3-基）-1-側氧基異吲哚 133666.doc -90- 200918062 啉-5-基）苯甲酸

使用與實例32之步驟3中所述基本相同的程序且利用（及)-4-(2-(1-環丁基吡咯啶_3_基卜^側氧基異吲哚啉基）苯甲酸甲醋（80 mg ’ 〇·2 mm〇1)，獲得呈黃色油狀物之標題化合物 73 mg (95%)，[a]D25=-8。（1% 溶液，MeOH) ; HRMS (ES) m/z 377.1860 [M+H]+。步驟6 : (Λ)·4-(2-(1·環丁基吡咯啶_3_基）側氧基異吲哚琳-5-基）-Ν·甲基苯甲酿胺鹽酸盥使用與實例3中所述基本相同之程序及環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基異吲哚啉_5_基）苯曱酸（3〇 mg， 0.08 mmol)及曱胺（2.0 Μ 於 THF 中，mL，mmol)，獲得呈白色固體狀之標題化合物15 mg (50%)，熔點207-208。(3， [ct]D25 = -41。（1。/。溶液 ’ MeOH) ; HRMS (ES) m/z 390.2178 [M+H]+。實例92 (及）_2-(1-環丁基β比洛唆-3-基）-5-(4-(哎《!§·咬-1-幾基）_苯基）異吲哚啉-1-酮鹽酸里之製備

使用與實例91之步驟6中所述基本相同的程序及吡咯啶 (30 mg，〇.〇8 mmol)，獲得呈白色固體狀之標題化合物 (48%)，熔點'22〇-221°C，[a]D25=_30。（1%溶液，Me〇H); 133666.doc -91· 200918062 HRMS (ES) m/z 430.2496 [M+H]+ ° 實例93-102 (及)-4-(2-(1-環丁基®It洛咬-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氣異喹啉-6-基）-#-經取代之苯甲醢胺鹽酸鹽化合物之製傷

NHR，R_ 4. HCI 步称1 : (i〇-4-(2-(l-環丁基吡咯啶_3_基）-1-側氧基·ΐ2 3 4 四氫-異喹琳-6-基）苯甲酸甲酯使用與實例41中所述基本相同之程序且利用所需（r)_ = 氟曱烷磺酸2-(1-環丁基吡咯啶_3_基）-1-側氧基3 4四氮異噎琳_6_基酯及4_(甲氧羰基）苯基蝴酸，可獲得標題化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。步称2 :(及)-4_(2_(1_環丁基吡咯咬冬基）小側氧基_ΐ2,34· ϋ 四氩異喹啉-6-基）苯甲酸，，，使用與實例14中所述基本相同之程序 (2-(1_環丁基吡咯啶_3_基）-1-側氧基-1，2 6-基）苯甲酸曱酯，可獲得標題化合物』利用所需（及)_4_ 分析鐘別。步驟3 : π 比咯啶_3_基）-1-側氧基·1，2,3,4_四氫_異喹啉_ p酿，可獲得標題化合物且藉由nmr及質譜 W_4-(2_(1_環丁基吡咯啶四氣-異喹琳-6·基）-iV-經取代之苯' 使用與實例丨5中 3_ 基 M-側氧基-1，2,3,4· -iV-經取代之苯甲釀鞍所述基本相同之程序^ 利用（70-4-(2-(1- 133666.doc -92· 200918062 環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）苯曱酸及所需胺，可獲得表XVI中所示之化合物且藉由NMR 及質譜分析鑑別。

表XVI 實例編號 HNR'RM 實例編號 HNR'R" 93 異丙基胺 94 環丙基胺 95 吖丁啶 96 環丁基胺 97 2-說乙胺 98 2-曱氧基乙胺 99 (S)-l-曱氧基丙-2-胺 100 2-異丙氧基乙胺 101 嗎淋 102 0底咬實例 103-112 (i?)-4-(2-(l環丁基0比洛咬_3_基）-1 -側氧基_1，2,3,4_四氮-異啥啉_6_基）-3-氟-N_經取代之苯甲醯胺鹽睃鹽化合物之製備

NHR'R" 4. HCI 使用與實例73之步驟5中所述基本相同的程序，利用所需胺，可獲得表XVII中所示之化合物且藉由NMR及質譜分析鑑別。

表 XVII 實例編號 HNR'R" 實例編號 HNR'R" 103 異丙基胺 104 環丙基胺 105 吖丁啶 106 環丁基胺 107 2-氟乙胺 108 2-甲氧基乙胺 109 (S)-l-曱氧基丙-2-胺 110 2-異丙氧基乙胺 111 嗎琳 112 派》定 133666.doc -93· 200918062 對人類組織胺％受體細胞株中之甲基組織胺結合之評估以下列方式評估測試化合物對組織胺3(Η3)受體之親和力。使穩定轉染之ΗΕΚ293Τ細胞生長於含有i〇〇/D熱滅活 FBS及G-418 (500 pg/ml)之DMEM中。將細胞自培養盤上到下，轉移至離心管中，藉由於Sorvall RT7 Plus離心機 (2000 rpm達10分鐘，4°C)中離心來於PBS中洗條一次。將所得離心塊儲存於-8 0 C下直至使用。將細胞再懸浮於緩衝劑（50 mM Tris，pH=7.5)中且置於杜恩斯均質機（Dounce homogenizer)中，運轉該均質機十次以使細胞均質化。藉由離心（Sorvall RT7 Plus，1800 rpm達 10分鐘，4°C)使均質物短暫離心。將上清液置於Corex管中且藉由離心（Sorvall RC 5c Plus，17,000 rpm達20分鐘，4。〇短暫離心。將離心塊再懸浮緩衝劑（5〇111]\4 1'145，卩117.5)中。使用1^(；1>〇-8€八蛋白質測定來測定蛋白質濃度（μ§/μ1)。在總體積為250 μΕ 之9 6孔微量滴定板中實施結合檢定。在1 〇 μΜ羅本普皮特 (clobenpropit)存在下測定非特異性結合。最終放射性配位體〉農度為1 nM。使用Beckman Biomek2000將測試化合物連續稀釋至100 μΜ至1 00 pM之最終近似範圍。將膜懸浮於緩衝劑中’使用设定為動力設定5之Vitris機械均質器以 2次十秒脈衝均質化。將1 〇膜添加至各孔中。於3〇。〇下培養一小時後，藉由添加冰冷緩衝劑且用Packard Filtermate收集器經由用1% PEI預浸泡一小時iGF/B濾紙快速過濾來終止反應。於37t將該板乾燥一小時且將6〇 pL Microscint閃爍體添加至各孔中。於Packard τ〇ρ Count 133666.doc -94- 200918062 NXT上量測每孔之CPM。測定以nM為單位之Ki值。由 IC5〇(亦即替代50%之放射性配位體之特異性結合的競爭配位體之濃度）計算Ki。將CPM值表示為特異性結合％且綠製其與化合物濃度之關係圖。使用四參數邏輯擬合（f〇ur_ parameter logistic fit)來擬合曲線且測定1<：50值。使用程_ 普魯索夫方程式（Cheng-Prusoff equation)由此ic5。值計算 Ki : pKi=IC5〇/l+(L/Kd)，其中L=用於檢定中之游離放射性配位體之濃度，且Kd為受體之放射性配位體的解離常數。藉由計算經稀釋放射性配位體之等分試樣（對應於添加至各孔者）測定各實驗之L值且已預先在相同條件下測定此細胞株/放射性配位體之Kd。組織胺受體H3拮抗活性之環狀AMP檢定將穩定％細胞維持在組織培養瓶中之具有高葡萄糖、 10% FBS、lxpen/strep、500 pg/ml GY18之 DMEM 中，直至實驗。移除培養基且用PBS w/Ca++及Mg++加上500 μΜ ΙΒΜΧ將細胞洗滌兩次。接著藉由在瓶側面輕敲使細胞分離且將其再懸浮於相同緩衝劑中。於3(rc下將兩千個細胞/ 孔與總體積為30 之1 μΜ組織胺加上1 〇 μΜ弗斯可林 (forskohn)加上各種濃度之化合物於96孔培養盤中一起培養30 min。在完全對數稀釋（丨〇g diiuti〇n)下最終測試化合物濃度範圍為10-4 Μ至10-9.5 Μ ^根據製造商之說明書，使用來自Discoverx之HitHunter cAMP套組（目錄號900041) 來量測環狀AMP含量。使用T〇p c〇unt (packard)偵測化學榮光信號。將接受10 μΜ弗斯可林加上1〇〇 nM組織胺之對 133666.doc -95- 200918062 照細胞中的環狀AMP含量視為0%，且將接受1〇 μΜ弗斯可林加上100 ηΜ組織胺加上1 μΜ羅本普皮特之細胞中的環狀AMP含量視為100%。將資料表示為對照％且使用pHzm 軟體分析。使用以下方程式計算Kb值，KB=EC5〇或 IC5〇/[l+(配位體/Kd)]。資料展示在下表IV中。對於表IV而言 A=^1〇 ηΜ Β=1〇·1 ηΜ-25.0 ηΜ C=2 5.1 η Μ - 5 0 · 0 η Μ D=50.1 ηΜ-100 ηΜ Ε=>1〇〇 ηΜ

表IV _實例編號 Η3結合Ki (ηΜ)

1 D 2 D 3 B 4 A 5 A 6 B 7 A 8 A 9 B 10 B 11 C 12 A 13 B 14 B 15 A 16 A 17 A 18 A 19 A 133666.doc • 96- 200918062 實例編號 20212223242526272829303233343536373839414243444546474849505152535556575859606162656667 H3結合Ki (nM)

A

E

D

C

B

C

E

A

B

D

A

B

A

D

A

B

A

E

C

A

A 133666.doc •97- 200918062 實例編號 H3結合Ki (nM)

70 B 71 B 72 E 73 A 74 A 75 A 76 A 77 A 78 A 79 A 80 A 81 A 82 A 83 A 84 A 85 A 86 A 87 C 88 B 89 A 90 A 91 B 92 A 133666.doc -98-

Claims

200918062 十、申請專利範圍： L 一種式I化合物 X / R2

0) 其中 Χ為（CR3R4)p、CO 或 0 ;

m為0、1或2 ; n為 0、1、2或 3 ; P為〇、1或2 ; 111為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； Μ為NR5R6或烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，其限制條件為當X 為〇時，則R2必須不為NR5R6 ; 玟及R4各自獨立地為Η、鹵素或視情況經取代之院基或環烧基；且汉及R6各自獨立地為Η或烷基、稀基、烧氧基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，或R5及R6可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自Ν、〇或s之額外雜原子的視情況經取代之4至7員環或視情況含有一個至三個選自N、〇或S之額外雜原子的視情況經取代之稍合雙環或三環9至15員芳族環系統；或 133666.doc 200918062 其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其限制條件為R1不為二苯基丙基。 2.如請求項〗之化合物，其中11為1或2。 3.如請求項1或2之化合物基。其中R1為視情況經取代之環俨 4. 如請求項1或2之化合物，其中R〗gCi_c4烷基。 5. 如請求項_之化合物，其中RUc3_C6jf烧基。 f:' 6. 如請求項【至5中任-項之化合物，其具有式ΐχ結構：

(lx) 其中， X1為Η且X2為-X-R2 ;或 X1 為-X-R2且 X2為 Η。 7·如請求項丨至5中任一項之化合物，其具有式Ia結構 R1

其中 m為〇、1或2 ; η為〇、ι、2或 3; 133666.doc -2- 200918062 R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； R7及R8各自獨立地為Η、鹵素、CN、CONR9R10、 OR"、C02Rn、COR"或烧基、鹵烧基或環烧基’各基團視情況經取代；R9及R1G各自獨立地為 Η或烧基、_烧基、環烧基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代，或R9及R10可連同其所連接之原子形成視情況含有一個或兩個選自Ν、〇或s之額外雜原子的視情況經取代之5至7員環；且 Rl1為Η或烷基、_烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，各基團視情況經取代；或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項丨至7中任一項之化合物，其中氮雜環係連接於 δ亥氣雜環之3 -位處。 9.如請求項1至8中任一項之化合物，其中j。 ίο.如靖求項7之化合物，其中該氮雜環係連接於該氮雜環之3-位處；R7為C〇NR9R10 ;且R8為Η。 11. 如凊求項1至6中任一項之化合物，其中r2為視情況經取代之胺基羰基苯基或環雜烷基羰基苯基。 12. 如印求項1至11中任一項之化合物，其中X為（cR3y)p且p 為0 〇 13·如明求項!至1〇及12中任一項之化合物其中r2係選自由:下組成之群：甲氧基録苯基、缓基苯基、胺基幾基苯基、烷基胺基羰基苯基、環烷基胺基羰基苯基、 N，N-二烷基胺基幾基苯基、羧基苯基烷基、胺基幾基苯 133666.doc 200918062 基院基、烧基胺基幾基苯基烧基、N，N-二烧基胺基幾基苯基炫•基、環烧基胺基幾基苯基烧基、氰基苯基、環雜烷基羰基苯基、胺基羰基函苯基、烷基胺基羰基函苯基、N，N-二烧基胺基羰基鹵苯基、環雜烷基羰基鹵苯基、_苯基、苯基、二函苯基、烷基胺基羰基齒苯基、 °比咯啶-1-羰基苯基及胺基烷氧基烷基。 14.如請求項1之化合物，其係選自基本上由以下組成之群： 4-{[2-(1_環丁基哌啶-4-基）-1-侧氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲酸； 4-{[2-(1•環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲酸曱酯； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4·四氫異喹啉-6-基]氧基}苯曱醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲基苯甲醯胺； 4_{[2·(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基]氧基}-N-乙基苯曱醯胺； 4_{[2-(1_環丁基派咬-4 -基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異啥啉基]氧基}-N-異丙基苯甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N-環丙基苯曱醯胺； N_環丁基-4-{[2-(l-環丁基哌啶基）-卜側氧基-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}苯甲醯胺； 133666.doc 200918062 4-{[2-(1-環丁基旅咬-4-基）_1_側氧基-1，2,3,4-四氫異喧淋-6-基]氧基}-N-環戊基笨甲醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）_丨_側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二曱基苯曱醯胺； 4-{[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1_側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二乙基苯曱醯胺； 2-(1-環丁基派°定-4-基）-6-[4-(π比哈咬-1-基叛基）苯氧基]-3,4-二氫異喹啉;

4-({[2-(1-環丁基哌啶-4-基）_ι_側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}曱基）苯甲酸甲醋； 4-({[2-(1-環丁基旅啶-4-基）_ι_側氧基- ΐ,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]氧基}曱基）苯甲酸； 4-({[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-ΐ_側氧基四氫異喹琳-6-基]氧基}曱基）苯曱醯胺； 4-({[2-(1-環丁基哌啶基）_丨_側氧基_i，2,3,4_四氫異喹琳-6-基]氧基}甲基）_N-甲基苯曱醯胺； 4-({[2-(1-壞丁基哌啶_4_基;u —側氧基四氫異喹啉-6·基]氧基}曱基）_N_乙基苯甲醯胺； 4-({[2-(1-環丁基哌啶_4_基）小側氧基·氫異喹啉-6-基]氧基}甲基）_N，N_二甲基苯甲醯胺； N-環丁基-4-({[2-(1-環丁基派咬_4_基）小側氧基· 四氫異喹啉-6-基]氧基}甲基）苯曱醯胺；， 2-0-環丁基㈣-4-基）_6_{[4十比洛唆小基幾基）节基]氧基}-3,4-二氫異喹啉_1(2^1)_酮； 133666.doc 200918062 4-({[2-(1-极丁基旅咬-心基）-1-側乳基-1，2,3,4-四氮異喧琳-6 -基]氧基]曱基）-N -環戍基苯曱酿胺； 4-(1-側氧基-2-哌啶-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）苯曱腈； 4-[2-(1-曱基旅σ定-4 -基）-1-側乳基- 2,3 -二風-1H -異0引〇朵-5-基]苯曱腈； 4-[2-(1-乙基哌啶-4-基）-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]苯甲腈； 4-[1-側氧基-2-(1-丙基哌啶-4-基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]苯曱腈； 4-{2-[1-(環丙基甲基）哌啶-4-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}苯曱腈； 4-{2-[1-(環戊基甲基）哌啶-4-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基丨苯曱腈； 4-[2-(1-環丁基哌啶-4-基）-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]苯甲腈； 4-[2-(1-環戍基旅°定-4 -基）-1-側乳基-2,3 -二氮-1H-異D引哚-5-基]苯曱腈； 4-[2-(1-壤己基α底。定-4 -基）-1-側氧基-2,3 -二氮-1H-異0引哚-5-基]苯甲腈； 4-({2-[(3R)-l - ί衣丁基 α比洛 σ定-3-基]-1 -側乳基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基}氧基）苯甲酸； 4-({2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-甲基苯曱醯胺； 133666.doc 200918062 4-({2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-丨，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-乙基苯甲醢胺； 2-[(311)-1-環丁基吡咯啶-3-基]-6-[4-(吡咯啶-1-基羰基）苯氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 4-({2-[(311)-1-環戊基吡咯啶-3-基]-1-侧氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）苯甲酸； 4-({2-[(3R)-l-環戊基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1，2,3,4·四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-甲基苯甲醯胺； 4-({2-[(3R)-l-環戊基吡咯啶-3-基]-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基}氧基）-N-乙基苯甲醯胺； 2-[(3R)-l-環戊基。比略咬_3_基]-6-[4-(β比洛°定基截基）苯氧基]-3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 4-{2-[(3R)-l-環戊基吡咯啶-3·基]-1-側氧基-1，2,3,4·四氫異喹啉-6-*}-N-曱基苯曱醯胺； 4_{2-[(3尺)-1-環戊基〇比嘻咬_3-基]-1-側氧基_1，2,3,4-四虱異喹啉乙基苯甲醯胺； 2-[(311)-1-環戊基吼略咬_3_基]-6-[4-(°比哈°定_1_基叛基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)_酮； 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_1_側氧基-1，2’3,4-四氫異喹啉-6-基}-义甲基苯曱醯胺； 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基卜卜側氧基-1，2,3,4-四氫異喧琳-6-基}->1-乙基苯曱醢胺； 2-[(3R)-l-環丁基比α各。定_3_基]_6-[4-(α比11各咬_1_基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹琳qQH)-酮； 133666.doc 200918062 2-[(3R)-l-(環戊基曱基）吼咯啶_3·基]_6_[4_(吼咯啶^美幾基）苯基]-3,4-二氫異啥琳_i(2H)-酮； 2-[(3R)-l-曱基吼咯啶-3·基]-6_[4_(D比咯啶_丨_基羰基）苯基]-3,4·二氫異啥琳-i(2H)-酮； 2_[(3R)-l-(環丙基甲基）《比咯啶-3-基]-6-[4-(D比咯啶_丨某 • 幾基）本基]_3,4-二氫異喧琳_ι(2Η)_酮；； 2-[(3R)-l-(呋喃·3-基曱基）吡咯啶_3_基]_6_[4兴吡咯啶-卜基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉; f、, ' 2-[(3R)-l-環己基吡咯啶_3_基]-6-[4-(吡咯啶_i_基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_i(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(呋喃-2-基甲基）吼咯啶-3-基]_6-[4-(吡咯咬基羰基）苯基]-3,4·二氫異喹啉-1(2H)-酮； 6_[4_(°比咯啶-丨-基羰基）苯基]-2-[(3R)-l-(噻吩_2_基曱基） °比咯啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-(l·甲基乙基）吼咯啶_3_基]_6_[4_(D比咯啶_丨基 / , 羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； K ^ 2-(1-環丁基哌啶-4-基）-6-[4-(吡咯啶-1-基羰基）苯基]_ 3.4- 二氫異喹啉_1(2H)_酮； 2-[(3R)-哌啶-3-基]-6-[4-〇t 咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二 ' 氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-(1-環戊基哌啶_4_基）-6-[4-(吼咯啶-1-基羰基）苯基]_ 3.4- 二氫異喹啉_ι(2Η)-酮； 2-[(3R)-l-環戊基哌啶_3_基]_6_[4_(D比咯啶基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉_ι(2Η)·酮； 133666.doc 200918062 2-[(3R)-1 -環丁基娘咬-3-基]-6-[4-( π比洛σ定_ 1 _基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-環丁基 η比嘻咬-3-基]-6-(2 -氟 _4-{[(2S)-2-甲基 0比略咬-1-基]幾基}苯基）·3,4·二氫異啥琳_i(2H)_酮； N-環丁基-4-{2-[(3R)-l-環丁基°比洛咬_3-基]-1-側氧基_ • 1，2,3,4 -四風異喧琳-6-基}-3 -氣笨甲酿胺； • 4_丨2_[(3R)_1_環丁基吡咯啶·3_基]-丨-側氧基_1,2,3,4·四氫異喹啉-6-基}-3-氟-Ν-甲基苯曱醯胺； fr\ 2-[(3R)-l-環丁基。比洛。定-3 -基]-6-(2-氟 _4_{[(2R)-2-曱基 0比略咬-1-基]幾基}苯基）-3,4-二氫異喧琳_i(2h)_酮； 4-{2-[(311)-1-環丁基"比咯啶-3-基]-1_側氧基-1，2,3,4_四氫異嗤咐·_6 -基} -N-乙基-3-氣苯曱酿胺； 4-{2-[(3R)-l-環丁基》比咯啶-3-基]-1-側氧基-丨，2,3,4-四氫異喧琳-6-基}-3-氟-N，N-二曱基苯甲酿胺； 2-[(3R)-l-環丁基吼洛咬-3-基]-6-[2-氟_4-(。比洛咬-1-基叛，基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-_ ; 4-{2_[(3!1)-1-環丁基》比洛。定-3-基]-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異啥琳-6-基}->1-環戊基-3-氟苯甲酿胺； — 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-1-側氧基_1，2,3,4-四氫 ' 異喹啉_6-基}-沁環丙基-3-氟苯甲醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基]-6-[4-氟-3-(吡咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶·3_基]-6-[3-氟-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 133666.doc -9- 200918062 6-[3-氣-4-(°比咯啶-1-基羰基）苯基]_2-[(311)-1-環丁基吡咯啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮； 2-(1·異丙基派咬-4 -基）-6-[4-(b比洛σ定-1-基幾基）苯基]_ 3,4-二氫異喹啉-1(2Η)-酮； 2-[(3R)-l-異丙基哌啶-3-基]-6-[4-(°比咯啶-1-基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮； 2-[(3尺)-1-環丁基》比洛<7定-3-基]-6-[3-(吼洛》定-1-基幾基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮； 4-{2-[(311)-1-環丁基吡咯啶-3_基]_1_側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基卜N，N-二甲基苯曱醯胺； 2-[(3R)-l-環丁基D比咯啶_3_基]-N-環戊基-1-側氧基_ 1，2,3,4_四氫異喹啉_6_甲醯胺； 2- [(3R)-l-環丁基吡咯啶_3_基]_6_(吼咯啶-卜基羰基）·3,肛二氫異啥琳-1(2Η)-酮； Ν-乙基·3·氟_4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶_3_基]-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基}苯曱醯胺； 3- 氟-4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶-、基卜^側氧基4,2,3,4-四氫異喹啉_6_基}_N-甲基苯甲酿胺； N_乙基-4-{2-[(3R)-l-異丙基吡咯啶-3-基]-1-側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉_6_基丨苯甲醯胺； 6-[2-氟-4-(吼咯啶-丨_基羰基）苯基]異丙基吼咯啶-3-基]·3,4_二氫異喹啉_1(2H)_酮； 2-[(3R)-l_環丁基吡咯啶_3 •基]_6_苯基_34二氫異喹啉_ 1(2H)-酮； 133666.doc -10- 200918062 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶_3-基]-6-(4-氟苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶基]-5-[4-(吡咯啶-1-基羰基）苯基]異°引β朵琳-1 -綱； 4-{2-[(3R)-l-環丁基吡咯啶-3-基Μ-側氧基-2,3-二氫_ 1H-異吲哚-5-*}-N-甲基苯甲醯胺； 2-[(3尺)-1-環丁基吼洛咬-3-基]-3,3'，4,4'-四氫-6,6'-二異嗤啉-1，Γ(2Η，2Ή)-二酮； 2-[(3R)-l-苄基吼咯啶-3-基]_6-[4-(。比咯啶-丨_基羰基）苯基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(3R)-吼咯啶-3-基]-6-[4-(吼咯啶、1-基羰基）苯基]_3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； 4-{2_[(3S)-l-環丁基°比卩各咬-?-基]-1-侧氧基_i，2,3,4 -四氫異喹啉-6-基}->4-曱基苯曱醯胺； 2-(1-苄基哌啶-4-基）-6-[4-("比咯啶-1-基羰基）苯基]_3,4_ 二氫異喹啉-1(2H)-酮； 2-[(311)-1-苄基11底17定_3-基]-6-[4-(°比落咬_1_基幾基）苯基]_ 3,4-二氫異喹啉·ι(2Η)-酮； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-m;四氫異喹啉-6-基）-N-異丙基苯甲醯胺； (R)-4-(2-(l-環丁基他咯啶-3-基）-1-側氧基_1，2,3,4_四氫異喹啉-6-基）-N-環丙基笨曱醯胺； (R)-N- J衣丁基_4_(2_(1_環丁基。比p各咬基）_ι_側氧基_ 1，2,3,4-四氫異喧琳_6-基）苯甲醯胺； 133666.doc -11· 200918062 (R)-6-(4-(^i A4 TO V吼雜％丁烷-1-羰基）苯基）_2_(1_環丁基吡咯啶_ 3-基）-3,4-二氫異喹啉-1(2H)_酮； (R)-4-(2-(K環丁基吡咯啶_3基）-卜側氧基四氫異喹啉-6-基）_N_(2_氟乙基）苯甲醯胺； ⑻4 (2 (1環丁基°比咯啶-3-基）-1-側氧基_丨，2,3,4-四氫異喹啉_6-基）-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺； 4-(2-((R)小環丁基D比咯咬_3_基）_卜側氧基四氫異喹啉_6_基）-N-((S)-l-曱氧基丙-2-基）苯曱醯胺； (r)_4-(2-(i-環丁基吡咯啶_3_基）_丨_側氧基四氫異啥琳-6-基）_N-(2-異丙氧基乙基）苯曱醯胺； (R)-2-(l-環丁基吡咯啶_3_基）-6-(4-(嗎啉-4-羰基）苯基）- 3.4- 二氫異喹啉_ι(2Η)_酮； (R)_2-(l -$衣丁基α比哈σ定-3-基）-6-(4-(略咬-1 -幾基）苯基）_ 3.4- 二氫異喹啉-1(211)-酮； (R)-2-(l-環丁基〇比咯啶-3-基）-6-(2-氟-4-(哌啶-1-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮； (R)-2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-6-(2-氟-4-(嗎啉-4-羰基）苯基）-3,4-二氫異喹啉·1(2Η)_酮； (R)-4-(2-(l-環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3·氟-Ν-(2-異丙氧基乙基）苯曱醯胺； 4-(2-((R)-卜環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基）苯曱醯胺， (R)-4-(2-(l·環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基-1，2,3,4-四氫 133666.doc -12- 200918062 異哇琳基）-3-氟-Ν-(2·甲氧基乙基）苯甲醯胺；環丁基吡咯啶-3-基）-1-側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-3-氟-N-(2-氟乙基）苯甲醯胺； ()N裒丁基-4-(2-( 1 -環丁基〇比π各咬-3-基）-1 -側乳基_ 1，2,3’4-四氣異喹啉_6_基）_3_氟苯甲醯胺； (R)_4-(2_(1·環丁基吡咯啶-3-基）-1·側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）_N_環丙基_3_氟苯甲醯胺； (Κ)_4_(2·(1-環丁基吡咯啶-3-基）·1-側氧基_1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基）氟_Ν_異丙基苯甲醯胺； (R)_6-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基）-2-氟苯基）-2-(1-環丁基°比略咬3基）-3,4-二氫異啥琳_ι(2Η)-網；其立體異構體；及其醫藥學上可接受之鹽。 15.如凊求項丨至14中任一項之化合物其係用於治療與組織胺·3(Η3)受體有關或受其影響之認知病症。如月求項1 5之化合物’其中該病症為神經退化性病症。 1 7.如吻求項15之化合物’其中該病症為輕度認知障礙 (MCI)癡呆、譫妄、失憶症、阿茲海默氏病（Alzheimer1 disease ’ AD)、帕金森氏病（parkins〇nis disease，PD)、了廷頓氏病（Huntington's disease，HD)、記憶障礙、與抑鬱症相關之記憶缺失、精神分裂症、精神障礙、偏狂症、躁狂抑鬱症、注意力不足過動症（ADHD)、閱讀困難、發育障礙、唐氏症候群（D〇wn,s syndr〇me)、X脆折症候群、執行功能喪失、學習資訊喪失、血管型癡呆、 133666.doc -13- 200918062 認知下降、神經退化性病症、贈誘發之癡呆、傷、皮克氏病（Pick's disease)、庫賈氏病（(：咖办也 Jakob disease)、體癡呆（B〇dy 、血管型癡呆· 18. 19. 20. 21. 手術程序誘發之認知功能障礙、創傷性腦損傷或中風。如請求項15之化合物，其中該病症係選自由以下組成之群.阿兹海默氏病、注意力缺之症、精神分裂症、精神 ^刀裂症中之認知功能障礙、帕金森氏病、額顳葉癡呆或抑鬱症。一種如請求項丨至14中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療與組織胺-3(仏）受體有關或受其影響之認知病症之藥物。種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之如請求項1至14中任一項之化合物。一種用於製備式la，化合物之方法

(la') 其中 m為0、1或2 ; η為0、1、2或 3 ; R1為烷基或環烷基，各基團視情況經取代； R2為烷基、環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基，各 133666.doc -14 - 200918062 基團視情況經取代； §亥方法包含在鹼存在下，視情況在溶劑存在下使式η化合物

(ID 其中R1、m及η如上文對於式la，所述，與化合物R2_Hai反應’其中Hal表示Cl、F、I或Br且R2如上文對於式η戶斤述0 133666.doc 15- 200918062 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

133666.doc