TW200916458A

TW200916458A - Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200916458A
Application number: TW097133986A
Authority: TW
Inventors: Benjamin Fauber; Alexander Hird; James Janetka; Daniel John Russell; Bin Yang
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-09-05
Filing date: 2008-09-04
Publication date: 2009-04-16
Also published as: UY31322A1; WO2009030952A2; AR068376A1; WO2009030952A3; PE20091092A1

Description

200916458 九、發明說明：本申請案主張2007年9月5曰申請之美國臨時申請案第 6〇/97〇，1〇7 號及 2008 年 3 月 Η 曰申請之 61/036,661 在35 U.S.C. § 119(e)下之優先權；哕辇。亥專申睛案之各者之全部内容在此以引用之方式全部明確併入。【先前技術】

Hedgehog路徑（HH路徑）為影響大量生物進程（諸如胚胎發生，其中該路徑經活化且介導胚胎成型、細胞分化及增殖）之經充分研究之路徑。該路徑存在於整個進化期間，且已在許多物種（包括海膽、螺蟲 '蒼蠅及哺乳動物）中鑑別出該路徑之組份。大部分關於HH路徑之當前認識來自果蠅（Drosophila)之研究。人類基因組含有三種hedgeh〇g基因：Sonic (SHH)、Indian (IHH)及 Desert (DHH)。

Hedgehog為三種基因中之最廣泛表現者，且研究展示該基因在胚胎發生之許多態樣中發揮作用。

Sonic基因編碼SHH蛋白配體。所有hedgeh〇g蛋白由細胞分泌且與其通用12次跨膜蛋白ptch 1結合，PTCH1之功能在於抑制稱為Smoothened (SMO)之7次GPCR樣膜蛋白。 SHH與PTCH1之結合減輕對於sm〇之抑制，使得可將SMO 轉運至膜繼而隨後引發信號轉導路徑（Varj〇sal〇等人，j

Cell Sci. 120:3-6 (2007))。近年來，已展示sm〇定位於膜尤其存在於哺乳動物細胞之纖毛中（CaSpary等人，〇6乂· Cell 12:767-778 (2007))。此外，鞭毛内轉運蛋白之突變導致異常SHH信號傳輸且導致發育畸形，類似於SHH突變情 I34079.doc 200916458 況下所觀察到之彼等者。HH路徑活化之後，SMO下游複雜的相互作用系列最終引起GLI轉錄因子之加工及轉運至核中，其中GLI轉錄因子充當轉錄調節者。在脊椎動物中，存在三種GLI基因（GLn、GLI2及GLI3)，其為鋅指轉錄因子家族之成員。GLI1及GLI2主要充當轉錄活化因子，而GLI3充當轉錄抑制因子。GLI2基因經組成性表現且咸信其為SMO活化之主要目標。在SHH配體及SMO活化存在下，GLI2蛋白變得穩定且發揮調升大量確定為HH路徑標靶之基因（包括GLI1、PTCH、BCL2、c-myc及IGF2)的作用。在該等基因中’研究表明GLI 1似乎為量測HH路徑活化之最可靠生物學終點。靶向HH路徑之一困難為對信號轉導路徑之不完全認識及對正路徑調郎者缺乏鑑別方法。西洛帕明（Cyclopamine) 為明確建立之HH路徑之天然產物拮抗劑，已證明其為調節HH路徑之有效手段。西洛帕明已展示直接與sm〇結合且抑制其活化’使得可在活體外與活體内調降該路徑 (Chen 等人，Cancer Sci. 98:68-76 (2007) ; Mukherjee 等人，Cancer Bio & Therapy 5:674-683 (2006)) ° 近年來’已建立Hedgehog路徑與疾病（諸如癌症）之聯繫。PTCH或SMO之活化突變均已與基底細胞癌、成神經管細胞瘤及橫紋肌肉瘤關聯。此外，如由SHH過度表現所量測之該路徑之上調或GLI 1表現之上調已與實體腫瘤，包括前列腺、胰腺、上消化道腫瘤，及小細胞肺癌關聯（Bak 等人，Pharmacogenomica 4:411-429 (2003))。此外，已藉 134079.doc 200916458 由在特定組織中過度表現路徑組份或組織特異性基因剔除在小鼠中引起腫瘤形成之組份開發出若干轉殖基因或基因剔除/敲入模型。舉例而言，組成性活性SM〇在乳腺中之過度表現引起增殖增加，分化改變及乳腺管發育異常 (Moraes等人，Development 134:1231-1242 (2007))。雜合 PTCH之小鼠當曝露於UV光時形成基底細胞癌（Aszterbaum 等人 Nat. Med. 5:1285-1291 (1999))，且 SHH 在胰腺中之組織特異性過度表現產生類似於人類胰腺癌之異常小管結構 (Thayer等人，Nature 425:851-850 (2003))。此外，若干研九報導HH信號組份在包括（但不限於）以下人類腫瘤組織之組織中之表現：前列腺、胰腺、卵巢、黑色素瘤、乳房、結腸、肺、食道、胃、膽、肝細胞及多發性骨髓瘤。腫瘤微環境為腫瘤發生之極重要之態樣，但尚未瞭解生長因子信號傳輸路徑如何影響腫瘤微環境。該等路徑可以自體分泌方式發揮作用’其中配體由腫瘤細胞產生且因此活化腫瘤細胞内之信號傳輸路徑。然而，認為在正常發育期間’ HH路徑以旁分泌方式發揮作用，其中反應性基質細胞產生生長因子且將信號發送回產生腫瘤中（Fan等人，

Endocrinology 145:3961-3970 (2004))。除對增殖及分化之效應之外’ HH路徑亦與血管生成過程有關’其使得自現有血管結構生長新血管且將較小血管重塑為較大血管。所有該等效應均有助於促進腫瘤生長及存活（Klagsbrun and D' Amore，Annu. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991) ; Cherington等人，Adv. Cancer Res. 79:1-38 134079.doc 200916458 (2000)) 〇此外’ ΗΗ路徑可在癌症幹細胞之產生領域中發揮作用。幹細胞為具有自發產生確切複製之能力的緩慢複製細胞以及後代細胞之異質群體。在癌症之幹細胞模型中，一種罕見細胞亞群具有自我更新之能力，產生另一惡性幹細胞以及非致瘤癌細胞，由此增加腫瘤之異質細胞群體。新近研究展示在白血病及若干實體腫瘤（包括腦、前列腺、騰腺、結腸及乳房）中少數癌細胞具有活體内廣泛增殖且形成新異質腫瘤之能力（Clarke等人Cancer Res. 66:9339-9344 (2006))。舉例而言，在胰腺中，亦已報導該等癌症幹細胞具有高含量之GLI表現（Li等人，Cancer Res. 67.1030-1037 (2007))。因此有效抑制Hedgehog路徑之化合物可適用於降低癌症幹細胞增殖或分化活性。【發明内容】因此，提供新穎化合物，其為Hedgehog路徑之有效抑制劑及效應物且因此擁有防止藉由GLI蛋白質實現基因轉錄之能力。該抑制能力產生防止或減少細胞分化、增殖及/ 或影響基質微環境調節。所揭示化合物適用於治療單獨戋部分地藉由Hedgehog路徑抑制介導之疾病及醫學病狀，且因此擁有抗增生性（諸如抗癌）活性。該活性適用於治療具有PTCH功能損失表型、SM0功能獲得表型或取牝化吆功能獲得表型之個體。本發明之一態樣提供式I化合物 134079.doc 200916458

其中 R丨、各獨立地選自由以下基團組成之群：1、 C!_6烷基及鹵素；選自由以下基團、组成之群：Ci6貌基、画基C』基及鹵素；各W獨立地選自由以下基團組成之群：CR5、NR5、N、〇及s，其中R5選自由以下基團組成之群：氫、6烷氧基 (例如-OCH3)、Ci.6烷氧基C,.6院基、C,·6院氧基羰基、匚16 烷基（例如-CH3)、甲脒基、醯胺基、胺基（例如胺基Ci6烷基）Ci·6燒基幾基、方基、缓酿胺基、c3_8環烧基、氰基、鹵基C]-6烷基、鹵素、雜環基、雜環基c16烧基、經基、經基Cl·6院基、硝基、硫化物、亞續酿基、續醢胺基及磺醯基，或 2個相鄰w原子可連同其R5取代基一起形成稍合第二環’其中第二環視需要經一或多個Rs取代基取代且係選自由以下環組成之群：芳基、C3-8環烷基、5或6員雜芳基，及5或6員雜環基；至少一個W為N ; 134079.doc 10 200916458 q為〇或1，其中若q為0且2個相鄰W原子連同其取代基—起形成稠合第一％，則相鄰W原子之一為N且第二環為6員雜環基，且若q為0，且由W原子構成之環為2_咪唑基，則化不為未經取代苯基環； A選自由以下基團組成之群：Cr6、NR6、n、〇及s ; 尸R6選自由以下基團組成之群：氫、€16烷氧基、Cw烷氧基Cy烷基、Cl_0烷氧基羰基、e烷基、Ci 6烷基（例如 -CH3)、甲肺基、醯胺基、胺基（例如胺基烷基）、a』烧基幾基、芳基、幾醯胺基、C38環烧基、氛基、齒基“ 烧基（例如三敗甲基）、鹵素（例如α)、雜環基、雜環基Cm 烷基、雜環基(^_6烷氧基（例如2_吡啶基甲氧基）、羥基、羥基（^.6烧基、硝基、亞磺酿基、硫化物、續醯胺基及績酿基，或 2個相鄰A原子可連同其〜取代基一起形成稍合第二環，其中第二環為5或6員雜環基，例如形成稠合乙3-二氫_丨，4_ 本并'一氧雜環己稀；至少-個A選自由以下基團組成之群：肌、n、。及 P為0或1，其中若p為0且Ri、R2及R4各為曱基，則A不為s ; 其中式i化合物不為 134079.doc -11 - 200916458

其中L選自由NH及CH組成之群’且若L為NH，則Μ為CH2，且若L為CH，則Μ為CH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一態樣提供式Π化合物：

其中， A選自由N及CR10組成之群； X選自由以下基團組成之群：鹵素及Cl.6烷基； Y選自由以下基團組成之群：NR5、〇及S ; 各Rs獨立地選自由以下基團組成之群：氫、Ci 6烷基及羥基Cw烷基； 134079.doc -12· 200916458 R7選自由以下基團組成之群：氫、鹵素、氰基、Cl.6烷基、C,_6鹵烷基、胺基（例如Cl.6烷基胺基）、Cn6烷氧基、芳氧基、羥基、磺醯基、磺醯胺及雜環基，其中R7可視需要經一或多個Rn取代；

Rs、R·9及Ri〇各獨立地選自由以下基團組成之群：氫、 Cm烷基（例如-CH3)、鹵素（例如C1或F)、Cu烷氧基（例如 -OCH3)、胺基、羥基、鹵烷基、氰基、績酿基及績酿胺； R"可選自由以下基團組成之群：齒素、經基、胺基、烧基、c】·6院氧基、芳基及雜環基，其中R"可視需要經一或多個R】2取代；且 R〗2可選自由以下基團組成之群：胺基、氰基、羥基、 Cl-6烧基、環烧基及芳基，或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供式III化合物

其中 η為0、1、2或 3 ; Ζ為直接鍵、NRa、S及Ο，其中Ra選自由以下基團組成之群：H、烷基及環烷基， R_3選自由以下基團組成之群：氫、鹵素及烷基； 134079.doc -13- 200916458 各〜選自由以下基團組成之群··氫、幽素、經基、硫化物幾酿胺、c】_6貌基艘基、胺基、烧基、烧氧基、院氧基幾基、亞續醯基、確酿基、氰基、環燒基、芳基或雜環基，其中各r14視需要經以下基團取A : Ci6烧基叛基、經基、絲Cl-6烧基、齒素、胺基、硝基、Ci6炫基、確酿氰基 '院氧基或雜環基，以便t 所連接之味嗤基環為2-咪唑基時，Ru不為未經取代苯基；

Rl5選自由以下基團組成之群：-(CHW雜環、_(CH)0-5· NRbRb -(CH)。-故基、_(CH)()_5_Cr6院氧基、芳基及雜環基（例如派嗓），其中Rls視需要經心6取代，且各&選自由 Η、烷基及環烷基組成之群；且心選自由以下基團組成之群：齒基、烧基、烧氧基、 &基硫基’其中Rl6視需要經芳基或雜芳基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。在本發明之另-態樣中，提供—種醫藥組合物，其包含與一或多種f藥學上可接受之制__起調配之—或多種本文所述之化合物。本發月之另一態樣係關於一種抑制Hedgeh〇g路徑之方法’其包含向個體（例如有需要之個體）投與治療有效量之或夕種本文所述之化合物，或本文所述之醫藥組合物，以使Hedgehog路徑受抑制。在另一態樣中，本發明提供一種減少細胞增殖、分化及/ 或影響基質微環境調節之方法，包含向個體（例如有需要之個體）投與治療有效量之—或多種本文所述之化合物或 I34079.doc •14- 200916458 本文所述之醫藥組合物，由此減少個體中細胞增殖、分化及/或影響基質微環境調節。【實施方式】本揭示案係關於適用於抑制Hedgehog路徑之雜環醯胺化合物及其在治療僅或部分由Hedgehog路徑抑制介導之疾病或醫學病狀中之用途。亦揭示製備該等化合物、包括該= 化合物之醫藥組合物之方法，及該等化合物在製備用於治療個體中該等疾病及醫學病狀之藥劑中之用途。應瞭解上述概述及以下實施方式僅為例示性及說明性的，而並非限制如所主張之本發明。此外，包括化合物、方法及醫藥組合物之本發明將參考以下為方便起見如下闡述之定義描述：除非另外規定，否則化學基團係指其未經取代及經取代之形式。如本文中所使用之術語，,搭"或"甲醯基"係指基團-C Η 0。如本文中所使用之術語”稀基，，係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或支鏈烴，諸如具有2_12、2_1〇或2_6個碳原子之本文中分別稱為C2_Ci2烯基、C2_Cw烯基及C^C6烯基之直鏈或支鏈基團。例示性烯基包括（但不限於）乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二稀基、己二稀基、2-乙基己稀基、2_丙基_2_丁稀基、4_(2_ 甲基-3-丁稀）-戊稀基等。如本文中所使用之術語”烷氧基”係指與氧連接之烷基 (-〇-烷基-)。例示性烷氧基包括（但不限於）具有丨_丨2、i _8 134079.doc 200916458 或1-6個碳原子之烷基、烯基或炔基之本文中分別稱為 C!2烧氧基、CrC：8烧氧基、及C〗-C6烷氧基之基團。例示性烷氧基包括（但不限於）甲氧基、乙氧基等。類似地，例示性"烯氧基"包括（但不限於）乙烯基氧基、烯丙基氧基、丁烯氧基等。如本文中所使用之術語”烷基”係指飽和直鏈或支鏈烴，諸如具有1-12、1-1〇或1-6個碳原子之本文中分別稱為 C〗2烧基、CrCw炫基及C^-Ce燒基的直鏈或支鏈基團。例示性烷基包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、2_ 甲基-1-丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-1-丁基、3_〒基-卜丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二曱基-1-丙基、2-曱基_丨_戊基、3-甲基-1·戊基、4_甲基戊基、2_曱基_2_戊基、夂甲基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-i_ 丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。院基可視情況經選自由以下基團組成之群之至少一基團取代或中斷：烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基曱酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、曱醯基、齒素、函基烷基、雜芳基、雜環基 '羥基、酮、硝基、硫基、磺醯胺及磺醯基。如本文中所使用之術語"炔基"係指具有至少一個碳_碳參鍵之不飽和直鏈或支鏈烴，諸如具有2_12、2_8或2_6個碳原子之本文中分別稱為C2_Cn炔基、era炔基及（^-匕炔基之直鍵或支鏈基團。例示性炔基包括（但不限於）乙块 134079.doc -16_ 200916458 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙快基、4-甲基-1-丁块基、4 -丙基-2-戊快基及4 -丁基-2-己炔基等。如本文中所使用之術語”醯胺”或"醯胺基"係指形式 -RaC(0)N(Rb)-、-RaC(0)N(Rb)Rc-或-C(0)NRbRc 之基團，其中Rb及1^各自獨立地選自由以下基團組成之群：烷氧基、炫i基、稀基、块基、酿胺、胺基、芳基、芳基烧基、胺基曱酸酯、叛基、氰基、環院基、酯、縫、甲醢基、鹵素、卣基院基、雜芳基、雜環基、氫、經基、酮及硝基。醯胺可與另一基團經由碳、氮、Rb、Rc*Ra連接。醯胺亦可為環狀，例如Rb及Re、Ra&Rb或1及！^可經接合以形成 3至1 2員環，諸如3至1 0員環或5至6員環。術語"甲醯胺基" 係指結構-C(0)NRbRc。如本文中所使用之術語”甲脒基”係指形式_c(=nr)nrir” 之基團，其中R、R，及R"可各自獨立地選自由以下組成之群：烧基、㈣、块基、醯胺、芳基、芳基烧基、氛基、環烷基、ώ基烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮及硝基。如本文中所使用之術語"胺"或"胺基"係指形式·Ν^、 -N(Rd)Re-或-ReN(Rd)Rr之基團，其中Rd、mj獨立地選自以下基團組成之群：院氧基、烧基、稀基、块基、醯胺、胺基、芳&、芳基烷基、胺基甲酸酯、環烷基、酯、醚、甲醯基、齒素、鹵基烷基、雜芳基、雜環基、氫、羥基、闕及硝基。胺基可與母體分子基團經由氮、HA Rf連接。胺基亦可為環狀，例如任何兩個&、匕或心均可接合在-起或與N接合在—起以形成3至12貝環，例如嗎琳 134079.doc 200916458 或哌啶基。術語胺基亦包括任何胺基之相應第四銨鹽，例如-[N(Rd)(Re)(Rf)r。例示性胺基包括胺基烷基，其中

Re或之至卜者為m特定實_中，胺基為^ 烷基胺基。如本文中所使用之術語，，芳基”係指單_、雙_或其他多碳環芳族環系統。芳基可視情況稠合至一或多個選自由芳基、環⑥基及雜環基組成之群之環。纟發明《芳基可經選自由以下基團組成之群之基團取代：烷氧基、烷基、烯基、块基、醯胺、胺基、芳基、芳基貌基、胺基甲酸酿、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、齒素、鹵基烷基、雜芳基、雜環基、經基、酮、硝基、硫基、續酿胺及磺醯基。例示性芳基包括（但不限於）苯基、甲苯基、蒽基、第基、茚基、钟奥基及萘基，以及苯稠合之碳環部分’諸如5,6,7,8-四氫萘基。如本文中所使用之術語，，芳基烷基”係指具有至少一個烷基取代基之芳基，例如·芳基烧基_。例示性芳基烧基包括 (但不限於）具有單環芳族環系統之芳基烧基，其中該環包含6個碳原子。舉例而言，”苯基燒基”包括苯基C4烧基、苯甲基、1-苯基乙基、2_苯基乙基等。如本文中所使用之術語"胺基甲酸酯”係指形式 -Rg0C(0)N(Rh)- . -Rg〇C(0)N(Rh)Ri-^.〇C(〇)NRhRi^^ 團其中Rg、Rh及心各自獨立地選自由以下基團組成之群：烧氧基、芳基氧基、院基、稀基、炔基、酿胺、胺基、方基、芳基燒基、胺基甲酸醋、缓基、氛基、環烷 134079.doc •18· 200916458 基、酯、醚、曱醯基、齒素、齒基烷基、雜芳基、雜環基、經基、酮、硝基、硫基、㈣基、及伽胺。例示性胺基曱酸醋包括（但不限於）（例如）芳基胺基甲酸醋或雜芳基胺基甲酸自旨，其中Rg、RjRif之至少—者係獨立地選自以下基團組成之群：芳基或雜芳基，諸如苯基及吼咬基。如本文中所使用之術語”M基”係指基團_c(〇)_。如本文中所使用之術語”甲醯胺基"係指基團_ c(〇)nrr,，其中R及R’可相同或不同。R&R，可選自由以下基團組成之群：例如’烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、甲醯基、鹵基烷基、雜芳基及雜環基。如本文中所使用之術語"羧基”係指基團_c〇〇H或其相應鹽，例如-COONa等。如本文中所使用之術語”氰基”係指基團_ c N。如本文中所使用之術語”環烷氧基”係指與氧連接之環烷基。如本文中所使用之術語"環烷基”係指具有3_12、3_8、4_ 8或4-6個碳的本文中稱為（例如ycq環烷基"之來源於環烷烴的一價飽和或不飽和環狀、雙環或橋接雙環烴基。例示性％烷基包括（但不限於）環己烷、環己烯、環戊烷、環戊烯、環丁烷及環丙烷。環烷基可經以下基團取代：烷氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、曱醯基、鹵素、鹵基烧基、雜芳基、雜環基、經基、酮、硝基、硫 134079.doc 19 200916458 基、磺醯胺及磺醯基。環烷基可稠合至其他環烧基、芳式或雜環基。術語"醚"係指具有結構-RP-Rc之基團，其中心及^可獨立地為烷基、芳基、環烷基、雜環基或醚。醚可與母體分子基團經由ISRm連接。例示性醚包括（但不限於）烧氧基烷基及烷氧基芳基。醚亦包括聚醚，例如其中^及^中之一者或兩者為鱗。如本文中所使用之術語”鹵基"或"鹵素"或"Hai"係指ρ、 Cl、Br 或 I。如本文中所使用之術語"鹵基烷基"係指經一或多個齒素原子取代之烷基。如本文中所使用之術語"雜芳基，，係指含有一或多個雜原子，例如1至4個雜原子（諸如氮、氧及硫）之單_、雙或其他多環芳族環系統。雜芳基可經一或多個以下取代基取代：包括烧氧基、烧基、稀基、快基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基曱酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、函素、鹵基烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫基、磺醯胺及磺醯基。雜芳基亦可輞合至非芳族 ί哀。雜芳基之說明性實例包括（但不限於）吡啶基、噠嗪基、嘴σ定基、吼唾基（pyrazyl)、三嗓基、„比略基、η比嗤基 (pyrazolyl)、味。坐基、（1，2 3 )-及（1，2,4)_ 三唑基、吡嗓基、°比嗪基、嘧咬基、四嗤基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、嗟°坐基、呋喃基、苯基、異噁唑基及噁唑基。例示性雜芳基包括（但不限於）環包含2至5個碳原子及丨至3個雜原 134079.doc -20· 200916458 子之單環芳族環。々本文中所使用之術語"雜環””雜環基”係指飽和刀不飽牙$不飽和4· 12員含有至少—個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之㈣子的I除㈣外規定，否則雜肩子可經碳或氮鍵聯，指2•基團可視叫置換，且環硫原子可視情驗氧化以形成亞伽基或俩基。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環可經一或多個以下取代基取代··包括貌氧基、烷基、稀基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基子酸酯、羧基、氰基、環烷基、醋、趟、甲醯基、豳素、南基炫基、雜芳基、雜環基、羥基、羥基烷基、酮、硝基、硫基、磺醯胺及磺醯基。在某些實施例中，雜環經甲基或羥基乙基取代。雜環亦包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環中之任一者稠合至一或兩個獨立地選自由芳基、環烷基及雜環組成之群之環。例示性雜環包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、口辛喏啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫哌喃基、一風β塞吩基、二°塞°坐基、°夫β南基、高派β定基、味唾Π定基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑咬基、異噻唑基、異噁唑啶基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、11惡°坐咬基、嗯峻基、派°桊基、派咬基、η辰喃基、β比嗤 σ定基、°比嗓基、吼嗤基、吼咕琳基、嚷嗓基、吼咬基、喷咬基（pyrimidinyl)、嘴咬基（pyrimidyl)、π比σ各咬基、β比口各咬-2 -酮基、吼略琳基、吼洛基、啥琳基、唾嗔琳基、四氫 134079.doc -21 · 200916458 咳喃基、四氫異㈣基、四氫㈣基、四氫㈣基、四嗤基、=—嗤基、°塞㈣基、嗟唾基、嗔吩基、硫代嗎琳基、奴代哌喃基及三唑基。在某些實施例中，雜環為芳知在某些其他實施财，料經部》或完全飽和。在特定實施例中，雜環為咪唑基。如本文中所使用之術語，，雜s基烧氧基”係指與院氧基連接之雜環基。術語，，雜環基氧基烷基"係指與氧（_〇_)連接之雜環基’直中該雜環基與烷基連接。如本文中所使用之術語”羥基"係指基團_OH。本文中所使用之術語"羥基烷基"係指與烷基連接之羥基。如本文中所使用之術語"味0坐基”得到技術公認且包括所有異構形式之經取代或未經取代之味峻基。舉例而言術浯”啼唑基”包括丨_咪唑基、2_咪唑基、3_咪唑基、4_咪唑基及5·味嗤基，其每一者可經⑴個取代基取代。該等取代基可包括函素（例如F)、羥基、烷基（例如甲基）、烷氧基、烷氧基Μ基、亞確酿基、績酿基、氣基、環貌基 '芳基或雜環。如本文中所使用之術語"硝基"係指基團-Ν02。如本文中所使用之術語”苯基"係指6員碳環芳族環。苯基亦可祠合至環己院或環戊院環。苯基可經一或多個以下 =代基取代：⑥氧基1基、縣、炔基、㈣、胺基、芳基、芳基烧基、胺基甲酸醋、缓基、氰基、環院基、 134079.doc -22- 200916458 酯、醚、甲醯基、函素、齒基烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、硫基、績醯胺及績醯基。如本文所使用之術語”磺醯胺"係指具有結構 S(0)2-Rs-或-S(0)2-N(Rr)Rs之基團，其中RjRs可為（例如）氫、烷基、芳基、環烷基及雜環基。例示性磺醯胺包括烷基磺醯胺（例如，其中Rs為烷基）、芳基磺醯胺（例如，其中

Rs為芳基）、環烷基磺醯胺（例如，其中心為環烷基）及雜環基磺醯胺（例如，其中Rs為雜環基）等。

如本文中所使用之術語”磺醯基，，係指具有結構RuS〇2•之基團’其中Ru可為烷基、芳基、環烷基及雜環基，例如烷基續酿基。如本文中所使用之術語％㈣醯基"係指與= 醯基連接之烷基。 S 如本文中所使用之術語”硫基”係指具有結構RzS-之基團，其中Rz可為院氧基、院基、稀基、快基、酿胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯基、函基院基、雜芳基、雜環基及綱。如本文中所使用之術語1基硫基”係指與硫料連接^基。例干性硫基包括"硫代基"，如本文中所使用其係指-SH基團Γ 如本文中所使用之術語"鑿薤醫樂學上可接受之載劑"係指盥所投與之樂物相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗層、等渗及吸收延遲劑及其_你札 , 類㈣°此項技術中所熟知該等介貝及樂劑用於醫藥學活性物質之用途。組合物亦可含有提供補充、其他或增強治療功能之其他活性化合物。如本文中所使用之術語”醫藥組合物”係指包含盘—或多 134079.doc •23· 200916458 種醫藥學上可接受之載劑一起調配之至少_ 示之化合物的組合物。中所揭如本文中所使用之術語，，醫藥學上可接受之在於本發明之組合物中现係私可存 ^ ^ 中所用之化合物中的酸性或鹼性Λϋ 之孤本發明之組合物中所包括之性質為驗性之化1物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用於製㈣上可接受之該等驗性化合物之酸加成鹽之酸為彼等形二毒性酸加成鹽之酸，亦即含有藥理學上可接受之= 鹽，包括(但不限於)頻果酸鹽、乙二酸鹽、氣化物、淳化物、埃化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸鹽、酸式填酸鹽、異柊驗酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽1酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氣鹽、抗壞血酸鹽、琥㈣鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖碳酸鹽（gl職議ate)、酶酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲石黃酸酿、乙續酸鹽、苯績酸鹽1甲苯續酸鹽及雙料酸鹽（亦即m 曱基-雙_(2_經基-3_萘甲酸鹽））。除上述酸之外，本發明之組合物中所包括之包括胺基部分之化合物可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之組合物中所包括之性質為酸性之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼式鹽。该等鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且尤其包括約、鎮、鈉、經、辞、钟及鐵鹽。術語"個體"意欲包括生物體，例如原核生物及真核生物，其能夠患增殖病症，例如癌症，且該等增殖病症僅或 134079.doc -24· 200916458 部分由Hedgehog路徑介導。個體之實例包括哺乳動物，例如人類、犬、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉殖基因非人類動物。在某些實施例中，個體為人類，例如患有癌症、具有患癌症之危險或潛在地能夠患癌症之人類。在某些實施例中，個體具有具有pTCH功能喪失表型、SMO功能獲得表型或Hedgeh〇g功能獲得表型。本揭示案之化合物可含有一或多個對掌性中心（例如其中一些可明確地如此藉由包括鍵取向/標示來表示）及/或雙鍵，且因此以立體異構物形式存在，諸如幾何異構物 '對映異構物或非對映異構物。當用於本文中時，術語"立體異構物，，包含所有幾何異構物、對映異構物或非對映異構物。視立體生成碳原子周圍之取代基構型而定，該等化人物可由符號T或T表示。本發明包涵該等化合物之㈣立體異構物及其混合物。立體異構物包括對 :映異構物：對映異構物或非對映異構物之混合物可在：法中表π為⑴"，但熟習此項技術者將認可無疑地表示對掌性中心。早、，、口構本發明之化合物的個別立體異構體生成中心夕食仕m d另个對稱或立生成中。之市售原料合成製備，物繼而進行—护1 泉侑外肩奴混合熟習此項技術者所熟知之拆分方法… 拆分方法藉由以下t i Υ- 云該等棺田以下方法例不：⑴將對對掌性助劑連拯，盆丄，、稱物之混合物與藉由再結晶或層析分雜物之混合物，及白4刀離所付非對映異構 ,助劑釋放光學純產物，(2)使用m 拆分劑形成鹽或（3)直接（）使用先活性子掌彳層析管柱上分離光學對映 134079.doc -25- 200916458 混合物。立體異構混合物亦可藉由熟知方法拆分為其，，且伤立體異構物，該等熟知方法 ^ ^ ^ ^ U 4 - 堵如對掌性相氣相層二對掌性㈣效液相層析法、將化合物結晶為對掌性可由iL轳+ 、，，°日日。立體異構物亦 =體異構純中間物、試劑及催化劑藉由不對稱合成方本發明之化合物巾亦可存在幾何異構物自碳-碳雙鍵周圍之取代基排列或碳環周圍之取代= ^各種幾何異構物及其混合物。碳.碳雙鍵周圍之旱使用。除非另外規定，否則，描述雙鍵之與"Ζ”異構物。再匕成t 或者，碳-碳雙鍵周圍之取代基可稱為”順"或”反”，順”表示在雙鍵同一側之取代基，八且夂表不在雙鍵對側之取代基。取代碳環周圍取代基之排列表示為言或"反"。術語”順”表示環平面同一側之取代&，且術語"反"表亍環平面對側之取代基。取代基位於環平面同一側與對側之化合物之混合物表示為"順/反"。本發明之化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式（諸如水合形式）存在。在-實施例中，化合物為非晶型。在一實施例中，化合物為多晶型。在另一實施例中，化體形式。 1 ·本發明之化合物本文中揭示式I化合物 134079.doc -26 - 200916458

其中 h及I各獨立地選自由以下基團組成之群：氫、 C 1 -6院基及鹵素；心選自由以下基團組成之群：cl-6烧基、函基C1•及基及鹵素；各貿獨立地選自由以下基團組成之群：CR5、NR5、n、 0及S，其中Rs選自由以下基團組成之群：氫、Cw烷氧基 (例如-OCH3)、Cl·6烷氧基Cl.6烷基、Ci.6烷氧基羰基、烷基（例如-CH3)、曱胨基、醯胺基、胺基（例如胺基Gy烷基）、Cw烷基羰基、芳基、羧醯胺基、Cs·8環烷基、氰基、鹵基Cw烷基、鹵素、雜環基、雜環基6烷基、羥基、羥基Cw烷基、硝基、硫化物、亞磺醯基、磺醯胺基及磺醢基，或 2個相鄰W原子可連同其Rs取代基一起形成稠合第二裱，其中第二環視需要經一或多個Rs取代基取代且係選自由以下環組成之群··芳基、CM環烷基、5或6員雜芳基，及5或6員雜環基；至少一個W為N ; 134079.doc 27· 200916458 q為〇或〗，其尹若q為0且2個相鄰W原子連同其&取代基—起形成稠合第二環，則相鄰W原子之一為N且第二環為6員雜環基，且 A選自由以下基團組成之群：Cr6、NR6、N、〇及s ,· _ R0選自由以下基團組成之群··氫、烷氧基、〔μ烷氧基C,·6烷基、C|·6烷氧基羰基、Ci ό烷基、Cw烷基（例如 CH3)甲脒基、醯胺基、胺基（例如胺基cN6烷基）、q 6 烷基羰基、芳基、羧醯胺基、c3 8環烷基、氰基、-基C" 烷基（例如三氟甲基）、鹵素（例如C1)、雜環基、雜環基Cu 烷基雜丨衣基C丨_6烷氧基（例如2-吡啶基甲氧基）、羥基、羥基C!—烷基、硝基、亞磺醯基、硫化物、磺醯胺基及磺醯基，或 2個相鄰A原子可連同其&取代基一起形成稠合第二環，其中第一 ί衣為5或6員雜環基，例如形成稠合2,3_二氫_丨，4_ 苯并二氧雜環己烯；至）一個Α選自由以下基團組成之群：Nr6、Ν、〇及s ; p為0或1，其中若P為0且R]、R2及R4各為甲基，則A不為s ; 其中式I化合物不為

134079.doc -28- 200916458

其中L選自由NH及CH組成之群’且若L為NH ’則Μ為CH2，且若L為CH，則Μ為CH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，若q為〇且由W原子構成之環為2-咪唑基，則R5不為未經取代苯基環。在某些實施例中，5個A基團之一為N。在某些實施例中，I為H、在某些實施例中，2個相鄰冒原子不連同其Rs取代基一起形成稠合第二環。在特定實施例中，若q為0，貝,丨4個W原子不為N。在另一特定實施例中，由W原子構成之環為„米唾。在另一特定實施例中，由八原子構成之環為3 -吡啶基。本發明之另一實施例提供式π化合物：

〇 II 其中， :鹵素及Cw烷基； Α選自由Ν及CR10組成之群； X選自由以下基團組成之群： 134079.doc -29· 200916458 Y選自由以下基團組成之群：NRs、〇及s，例如，NR5 及S ; 各Rs獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烷基（例如甲基）及羥基Cw烷基（例如羥甲基），例如氫及烷基； I選自由以下基團組成之群··氫、齒素、氣基4•次基:C,-6鹵録、胺基（例如Ci 6烧基胺基）、。院氧基、芳氧基、經基、續醯基、續醯胺及雜環基，其中^可視需要經一或多個R ] i取代；心…丨。各獨立地選自由以下基團組成之群：氫、 c】-6院基（例如-ch3)、鹵素（例如cut F)、Ci 6院氧基（例如 -〇ch3)、胺基、經基、_貌基、氰基、續醯基及續酿胺； R"可選自由以下基團組成之群：齒素、經基、胺基、

Cw院基、Cl·6院氧基、芳基及雜環基，其中可視需經一或多個R12取代；且 R,2可選自由以下基團組成之群：胺基、氰基、經基、 C〗-6烷基、環烷基及芳基，或其醫藥學上可接受之鹽。在竿、牡呆些實施例中，R7選自由以下土團組成之群：2_吡啶基甲氧基、0·甲甲氧基、π氰基苯基）甲氧基、[(2S)小二…底咬基） _ 一 J T基吡咯啶-2-其1 甲氧基、[(2RH-f基料❹基氧基、2 土乙氧基+塞吩基、3_二乙基胺基丙氧二甲二基乙基）㈣小基、4令經基（-一^基胺 Λ田a、β丸土 ^取奈-1·基、4-(2-吡啶基甲基）终^基、4_(環丙基甲基㈣Ml基、^ 134079.doc •30· 200916458 基、氟基、氫、異丁氧基、嗎啉基、苯氧基、三氟甲基、 4-甲基哌嗪-1-基、[2_(二甲基胺基）乙基]甲基胺基、（2_嗎啉-4-基乙基）胺基、2-羥基乙基胺基、哌嗪_丨基、2_(二甲基胺基）乙基胺基、[(2S)-1-乙基吼咯啶_2_基]甲基胺基， (1_甲基吡咯啶_3_基）甲氧基、甲基哌啶_2•基）曱氧基、 2-嗎啉基-4-基乙氧基、2_D比咯啶基乙氧基、（1_甲基哌咬-3-基）甲氧基、⑽小甲基„底咬_2_基]甲氧基、（2^· 曱基哌啶基]曱氧基、（3S)-1-曱基哌啶_3·基]甲氧基、 (叫1_甲基哌啶_3-基]甲氧基、甲基及其任何組合。舉例而言，在特定實施例中，&選自由以下基團組成之群：（1_ 甲基-4·哌啶基）甲氧基、[(2^甲基吡咯啶_2_基]甲氧基、三氟甲基、⑴曱基旅咬_2_基）曱氧基、〇_甲基派咬_ 3_基)甲氧基、甲基及其任何組合。在弋I之特疋實施例中，化合物具有式：

在另f施例中，本發明提供式III化合物

134079.doc -31 - 200916458 其中 η為0、1、2或3(例如，η為2或3); Ζ為直接鍵、NRa、S及〇，其中心選自由以下基團組成之群：H、烷基及環烷基。 R3選自由以下基團組成之群：氫、_素及烧基；

各Rm選自由以下基團組成之群：氫、鹵素、羥基、硫化物、叛醯胺、Cl-6院基幾基、胺基、貌基、院氧基、^ 氧基羰基、亞磺醯基、磺醯基、氰基、環烷基、芳基或^ 環基，其中各R丨4視需要經以下基團取代：c] 6烷基羰基、羥基、羥基Cw烷基（例如羥曱基）、齒素、胺基、硝基、烷基（例如曱基）、磺醯基、氰基、烷氧基或雜環基，以便當Rm所連接之咪唑基環為2_w米唑基時，Rm不為未經取代苯基； R"選自由以下基團組成之群：_(CH)〇-5_雜環（例如 •(CH)〇.2-雜環）、_(CH)〇.5-NRbRb(例如 2_NRbRb)、 -(ch)0.5·經基（例如 _(ch)().2-經基）、_(CHV5_Ci 6烷氧基（例如-(CHh—z-C!·6烷氧基）、芳基及雜環基（例如哌嗪），其中 R】5視需要經R〗6取代，且各Rb選自由以下基團組成之群： Η、烷基及環烷基；且

Rw選自由以下基團組成之群：鹵基、烷基、烷氧基、烧基硫基’其tR!6視需要經芳基或雜芳基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，尺14為H、羥基C!-6烷基（例如羥基曱基）或Ci6烷基（例如甲基）。本發明之化合物及組合物亦適用於製造用於抑制需要其 134079.doc •32· 200916458 之個體中之Hedge—路徑㈣劑。—實施例提供所揭示化合物及組合物在製造用於在需要其之個體中減少細胞分化、增殖及/或影響基質微環境調節之藥劑中的用途。另 -實施例提供所揭示化合物及組合物在製造用於在需要其之個體中’α療單獨或部分藉由Hedgeh〇g路徑抑制介導之疾病或醫學病狀的藥劑中之用途。 A.本發明之其他化合物本文揭示式IV化合物

其中、Rr及各獨立地選自氫、C丨.6烷基及鹵素；

Rr係選自Cw烷基、鹵基Cl_6烷基及鹵素；各W1獨立地選自CR5,、NR5.、N、Ο及S，其中R5,係選自氫、Cw烧氧基、Cw烷氧基CN6烷基、CN6烷氧基羰基、 Ct·6烧基、脒基、醯胺基、胺基、芳基、羧醯胺基、烧基、氰基、鹵基Ck烷基、鹵素、雜環基匚“烷基、羥基、羥基Ci·6烷基、硝基、硫化物、磺醯胺基及磺醯基，或 2個相鄰W'原子可一起形成稠合之第二環，其中第二環視需要經一或多個r5取代基取代且係選自芳基、（：3-8環烷 134079.doc -33- 200916458 基、5或6員雜芳基，及5或6員雜環基；至少一個W，為N ; q1為〇或1，其中若q’為0且2個相鄰w，原子-起形成稍合之第二環，則相 4W原子之且第二環為6員雜芳基或6員雜環基及若q'為0，則4個W，原子不; A'係選自 CR6、NR6、N、〇及 s ; 尺6’係選自氫、C, P备《·

I-6坑氧基、Cl_6烷氧基Cl0烷基、C烧氧基羰基、C〗6烷美、胖且 •基脒基、醯胺基、胺基、芳基、羧醯胺基、（1：3-8環燒基、氰《、 _基c,·6烷基、函素、雜環基 I 1 ·6况I、經基、夠其Γ ^ ^ , 及續醯基，或 ]·〜m化物、伽胺基其令第二環選 2個相鄰A，原子可一起形成稠合第二環自5或6員雜芳基及5或6員雜環基；至少一個A，係選自NR6,、N、〇及s; p1為0或1，其中 =:合、:Γ:.各”基，'不為s;

134079.doc •34 200916458

3 ’其中L'選自NH及CH，且若L，為NH，則Μ'為CH2，且若L，為CH，則Μ'為CH ; 及其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，R,.、Rr及Rr各為氫。在另一實施例中，R4,為氯基。在另一實施例中，Rs,選自氫、C] 6烷氧基羰基、CK6烷基及胺基。在一實施例中，2個相鄰W，原子一起形成具有至少一個 N雜原子之6,6_稠合雙環雜芳基。在另一實施例中，2個相鄰W原子一起形成具有至少一個n雜原子之5,6_稠合雙環雜芳基。在另一實施例中’ 2個W，為N且q'為1，諸如吡嗪基。在實施例中’式⑴化合物為N-[3-(5-胺基。比嗪_2·基）-4-氣· 苯基]-2-甲基·6-(三氟甲基）吡啶_3_甲醯胺。在另一實施例中’至少一個W為Ν且q為0。在另一實施例中，式I化合物包含咪唑基或噻唑基，諸如選自Ν-[4-氯-3·(1，5-二甲基咪。坐-2-基）笨基]_2_甲基_6-(三氟曱基）吡啶-3-曱醯胺、Ν-[4-氯-3-(1-曱基咪唑·2·基）苯基]_2•甲基_6_(三氟曱基）d比啶_3_ 曱酿胺及2-[2-氯-5-[[2-曱基-6-(三氟曱基比啶-3-羰基]胺基]表基]1，3-。塞吐-5-甲酸甲i旨之化合物。 134079.doc -35- 200916458 在一實施例中，一個A，為N且p|為1。在另—實施例中，一個R6’為c丨.6烷基且一個R6,為南基Cl 6炫基。在一些實施例中，本發明係關於式V化合物：

P

V

或其醫藥學上可接受之鹽，其中， A'係選自N及CRn.; X'係選自鹵素及CN6烷基； Y'係選自NR5.及S ;

Rs'係選自氫及Cw烷基；

Re，及Rr各獨立地選自氫及C丨·6炫基；

R9.選自氫、鹵素、cN6烷基、Ci6烷氧基、芳氧基及雜基，其中R_9_可視需要經一或多個Ri2，取代

Rs，、R丨〇’及Rn’各獨立地選自氫、鹵素及€丨·6烷氧基 ’其中

Ri2.可選自函素、胺基、C“烷基、芳基及雜環： R〗2可視需要經一或多個R丨3取代；且土 R1 31可選自氰基、C!.6烷基、環烷基及芳基。 (1.甲基- 在其他實施例中，RS,及Re,均為曱基且&為氫。在其他實施例中，R9,係選自2_吡啶基曱氧基、 I34079.doc • 36 - 200916458 4-派咬基）甲氧基、（3_氰基苯基）曱氧基、[(以分卜曱基n比咯咬-2-基]曱氧基、2_二曱基胺基乙氧基、2_噻吩基、3_二乙基胺基丙氧基、4-(2·二曱基胺基乙基）哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基）派嗪-1-基、4-(2-吡啶基甲基）哌嗪-1-基、4-(環丙基甲基）哌嗪-1-基、氣基、氰基、氟基、氫、異丁氧基、甲基、曱基、嗎啉基、苯氧基、三氟甲基及甲基。 B ·合成流程式I化合物可自下文流程1_3中所述之通用合成方法合成。應瞭解’式I化合物’諸如根據下文通用方法合成之彼等化合物’可自身另外衍生以形成其他式〗化合物。以下流程僅意謂示範性的’且一般技術者將識別其可行組合0 在流程1中所示’硝基蝴酸芳酯1可使用各種條件，諸如氯化鐵及肼或催化氫化還原成苯胺2。產生化合物4之醯胺鍵形成可藉由與酸氯化物3及諸如吡啶之鹼之反應來實現。或者，苯胺2與羧酸3利用標準醯胺形成條件，諸如利用HATU或EDCI及諸如漢格氏鹼（Hunig，s Base)或N-甲基嗎啉之鹼之反應。所得蝴酸酯4與芳基或雜環親電子試劑5經由過渡金屬介導偶合，諸如Suzuki條件（pd(ph3)4，Cs2C〇3) 之反應產生式I化合物。 134079.doc •37· 200916458 流程1

式I化合物之另一路線概述於流程2中，其按照與流程1 相同之轉變系列，除外的是起始硝基衍生物6為芳基或雜環鹵化物或三氟曱磺酸酯而非_酸酯1。最終轉變涉及在諸如Pd(0)之過渡金屬介導條件下，諸如在Suzuki偶合中之酉朋酸酯9之偶合或Negishi交叉偶合中之芳基/雜芳基鋅9之條件下，使親電子試劑8及_酸酯9反應。流程2

LG=Br, I, OTf

或 X=0H 偶合劑，驗

134079.doc -38- 200916458 另外，式i化合物可利用芳基快u、猜12或酸，/酸】3作為式I之Z環之起動點，自各種其他方法（流程3)合成。舉例而言’藉由分別與疊氮基及重氮基試狀反應，块為諸如二唑（Bock 等人 Eur. J. 〇rg. Chem 5丨_68 (2〇〇6))及吡唑 (Fulton等人Eur. J. 〇rg· Chem 1479_1492 (2〇〇5》之環的適用前驅物。腈適用作噻唑及其他雜環之起始物質（C〇llier， S. J.; Langer，P.，〇/办㈣⑺·& 19:411 (2〇〇4》。醛及酮可用作包括（但不限於）咪唑、苯并咪唑及喹喏啉之各種雜環（Nakamura 等人，j. Med. chem, 46:5416-5427 (2003))之前驅物。羧酸及其衍生物可轉化成各種雜環，諸如苯并咪唑或苯并噻唑。流程3

134079.doc -39· 200916458 Η·醫藥組合物本揭不案亦提供包含本文中所揭示之與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之化合物的醫藥組合物。該等調配物包括適合於經口、經直腸、局部、頰内及非經腸（例如皮下、肌肉内、皮内或靜脈内）投與之調配物，儘管在任何所給情況了 ’最合適投藥形式取決於欲治療病狀之程度及嚴重性且取決於所用特定化合物之性質。

在一實施例中，將化合物或醫藥組合物向個體（諸如溫血動物)投與。在另—實施例中，溫血動物為哺乳動物，諸如人類。週令於經π投與之調配物可以離散單位形式存在，諸如膠囊广，囊劑、口含劑或錠劑’ I自含有預定量之粉末或顆粒形式，於水洛液或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或水中油或油中水乳化液形式之化合物。如所表明，該等調配物可藉由任何合適藥劑學方法來製備，該方法包括使活性化合物與載劑或賦形劑（其可構成—或多種輔助成伤）結合之步驟。載劑必一〜立員在疋忍義上（與調配物之其他成伤相容與不可對受體俨或㈣m 又體有。)為可接受的。载劑可為固 m 合物—起調配成單位劑量調配物，例如錠劑，其可含有約〇仆八胳甘里里/0至約95重量〇/〇的活性化合物。其他樂理學上活性物子在，包括其他化合之調配物可藉由藥劑學熟知枯化士 ^ (包括將組份混合）來製備。、、 nJ之任一者對於固體組合物而言， I知無母性固包括（例如） 134079.doc 200916458 醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱石、纖維素、葡萄糖、斧糖μ月曰酸鎂、糖精鈉、滑理學上可投與之組合物可(例如)藉由將：：似物。液體樂化合物及可選醫藥佐劑溶八…文所述之活性水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇於（諸如）水、鹽以由此形成溶液或懸浮液來製備。二“场之賦形劑中’ 可藉由將活性化合物與液又:’合適調配物且緊密.、曰入，曰L 飞，、田叔狀固體載劑或兩者均勻二要)使產物成型來製備。舉例而。’錠劑可藉由壓製或模製化合物之粉以及-或多種輔助成份來製 2、、立視、況) "T藉由在合適機器中愿製由流動形式（諸如粉末或顆粒）之化合物（劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑/分散劑混合、備壓製錠劑。可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物來製備模製錠劑。適合於頰内(舌下)投與之調配物包括：口含劑，其在調味基質(通常為蔗糖與阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含化合物；及片9劑’其在惰性基質（諸如明穋與丙三醇或薦糖與阿拉伯膠）中包含該化合物。適口於非經腸投與之本發明之調配物包含該等化合物之無菌製劑水溶液’其與所欲受體之血液大致等滲。儘管該等製劑亦可藉助於皮下、肌肉内或皮内注射實現投藥，但較佳以靜脈内方式投藥。該等製劑可便利地藉由將化合物與水扣合且使传所得溶液無菌a與金液等渗來製備。本發明之可注射組合物可含有約0· i至約5% w/w活性化合物。 134079.doc -41 - 200916458 適合於經直腸投與之調配物以單位劑量栓劑形式存在。 =可藉由將該化合物與一或多種習知固體載劑（例如可可月旨）混合且隨後使所得混合物成型來製備。適合於局部施用於皮膚之調配物可採用軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、喷霧劑、霧劑或油劑之形式。可使用之载劑及賦形劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇及其兩者或兩者以上之組合。活性化合物通常以組合广物之約〇.1%至約15% W/W，例如約0.5。/。至約2% w/w濃产存丨在。 ’ 活性化合物投與之量可取決於欲治療之個體、個體之體重、投藥方式及開藥醫師之判斷。舉例而言，給藥方案可包括以約10 至約100 mg之感知劑量（perceived d〇sage)每日或半日投與膠囊化化合物。在另一實施例中，可採用間歇式投與一定劑量之膠囊化化合物，諸如以月或年計。膠囊化有利於接近作用位點且使得可同時投與活性成份，理 U 論上產生協同效應。根據標準給藥方案，醫師將易於確定最佳劑篁且應能夠易於對投藥進行改變以達成該等劑量。治療有效量之本文中所揭示之化合物或組合物可由化合物之療效量測。本發明之化合物可以每日約1 gg/kg至約 200 mg/kg ’ 諸如約 1 pg/kg至約 150 mg/kg ’ 約 1 mg/kg至約 200 mg/kg，約 1 gg/kg至約 1〇〇 mg/kg，約 1 pg/kg至約 1 mg/kg ’ 約 50 pg/kg 至約 200 mg/kg，約 1〇 pg/kg 至約 1 mg/kg ’ 約 10 pg/kg 至約 1〇〇 pg/kg，約 100 pg/kg 至約 10 mg/kg，及約500 pg/kg至約50 mg/kg之劑量投與。然而， 134079.doc -42- 200916458 呑亥等劑s可視患者需要、欲治療病狀之嚴重性及所用化合物而變化。在-實施例中，所揭示化合物之治療有效量足以建立介於約0.001 μΜ至約1〇〇 μΜ，例如Μ _至約2〇 μΜ之最大血漿濃度。（例如)根據動物試驗及用於人類投藥之劑量換算所確定之初步給藥係根據技術上可接受之實踐執行。可藉由在細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序（例 r 如，用於測定群體1〇5()值（50%致死之劑量））及ED5G值（在群 I 體之50。/。中治療有效之劑量））來確定毒性及治療功效。毒性效應與治療效應之間的劑量比率為治療指數且其可表示為比率LDm/EDsq。展現較大治療指數之組合物較佳。治療有效劑量可最初自細胞培養物檢定估算。可在動物模型中調配劑量以達成包括如在細胞培養物檢定或動物模型中所測定之1(：5〇值（亦即，達成一半_最大之症狀抑制的測試治療濃度）之循環血漿濃度。可（例如）藉由高效液相層 (_；析法來量測在血漿中之含量。任何特定劑量之效應可藉由合適生物檢定監視。劑量之實例為：約01xIC5g值、約〇 5xICm 值、約 1xIC5〇值、約 5xIC50值、i〇xic5()值、約 50xIC5g值及約 100xIC5o 值。自細胞培養物檢定及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之劑量範圍。可使用此項技術中已知之轉化因子 (參見（例如）Freireich等人，Cancer Chemother. Rep〇rts 5〇 (4):219-244 (1966)及表1等表面積劑量因子）將一動物模型中所達成之治療有效劑量轉化以用於另一動物，包括人類。 134079.doc -43- 200916458 表1

"亥等化合物之劑量較佳處於包括且

C, 之叫。之循環濃度的範圍内1量；視:二、或…毒性藥途徑而在此範圍内變化。麵用劑型及所用投般而《，治療有效量可隨個體之I^ 及之年齡、減及性別以、心醫予病狀之嚴重性而變化。劑量可由醫師確定且視需要調節以適合所觀察之治療效應。 -實施例提供向個體與輻射治療一起投與式[化合物。在另實施例中’將本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接欠之鹽或水合物與-或多種治療劑組合投與。該治療劑可與本文中所揭示之化合物獨立、依次或同時投與。組合治療之劑量範圍可與單一治療相當。相對於僅投與化合物，治療劑可提供附加或協同價值。治療劑可（例如）選自由以下各物組成之群： (i) 如用於腫瘤内科中之抗增殖/抗贅生性藥物及其組合’諸如烧化劑（例如順|自（cis-platin)、卡波始 (carboplatin)、環填醯胺、I 芥（nitrogen mustard)、美法命 (melphalan)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白消安（busulphan) 及亞硝基脲（nitrosourea));抗代謝物（例如抗葉酸物，諸如 134079.doc -44- 200916458 氟°密°定（如5-氟尿嘴咬及喃氟咬（tegafur))、雷替曲賽 (raltitrexed)、曱胺喋呤（methotrexate)、阿糖胞苷（Cyt〇sine arabinoside)及經基脲（hydroxyurea));抗腫瘤抗生素（例如蒽環黴素（anthracycline)，例如阿德力黴素（adriamycin)、博萊黴素（bleomycin)、阿黴素（doxorubicin)、道諾黴素 (daunomydn)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素（idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin-C)、更生黴素（dactinomycin)及米拉黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花生物鹼 (如長春新鹼（vincristine)、長春鹼（vinblastine)、長春地辛 (vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine))及紫杉醇（如紫杉酚 (taxol)及克癌易（taxotere)));及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼素（epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷（etoposide)及替尼、泊苦（teniposide))、安口丫咬（amsacrine)、拓撲替康 (amsacrine)及喜樹鹼（carnptothecin)); (ii)細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如三苯氧胺 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（rai〇xifene)、屈洛昔务（droloxifene)及艾多昔芬（i〇d〇xyfene))、雄激素受體下調劑（例如氟維司群（fulvestrant))、抗雄激素（例如比卡魯胺（bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、尼魯胺（nilutamide) 及乙酸環佐酮（cyproterone aeetate))、lhrh拮抗劑或 LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（g〇serelin)、亮丙瑞林（ieupr〇reHn) 及布舍瑞林（buserelin))、孕激素（例如甲地孕酮（megestr〇1 acetate)) ^•香_抑制劑（例如安美達鍵（anastr〇z〇ie)、來曲0坐（letr〇Z〇le)、沃拉唑（vorazole)及依西美坦（exemestane)) 134079.doc -45· 200916458 及5α_還原酶抑制劑（諸如非那雄安（finasteride》； (in)抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他（marimastat),及尿激酶血聚素原活化劑受體功能抑制劑）； (iv)生長因子功能抑制劑：例如該等抑制劑包括：生長因子抗體’生長因子受體抗體（例如，抗6灿2抗體曲妥珠單抗[Herceptin M]及抗erbbi抗體西妥昔單抗[C225]);法呢基轉移酶抑制劑；MEK抑制劑；酿胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑（例如 EGFR家族赂胺酸激酶抑制劑，諸如叫3_氯_4_氣苯基甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉_4_胺（吉非替尼 (gefnnub) ’ AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基）_6,7_雙（2·曱氧基乙氧基）喧唾琳-4-胺（埃羅替尼，〇51_774)及6.丙稀酿胺基-N-(3-氣-4-氟苯基）_7_(3_嗎啉基丙氧基）喹唑啉_4_胺（ci 103 3))，血小板衍生生長因子家族抑制劑及肝細胞生長因子家族抑制劑； (v) 抗血管生成劑，諸如彼等抑制血管内皮生長因子之效應者，（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)[Avastin，，諸如在國際專利申請案w〇 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及 WO 98/13354 中揭示之彼等化合物）及藉由其它機制發揮作用之化合物（例如雷諾麥德（linomide)、整合素ανρ3功能及血管抑制素之抑制劑）； (vi) 血管破壞劑，諸如康柏斯達汀（c〇mbretastatin) 134079.doc -46- 200916458 及國際專利申請案w〇 99/()2166、加_彻Μ、觸 00/41669 ^ WO 01/92224 > WO 02/04434^ WO 02/08213 t 所揭示之化合物；、（νΠ)反向療法，例如針對上文所列之標乾之彼等療法，諸如ISIS 2 5 03，一種抗_ras反向療法； (wn)基因療法，包括（例如）替代諸如異f p53或異常或BRCA2之異常基因之方法；GDEPT(基因定向酶前藥療法）；諸如彼等使用胞㉝錢胺酶、胸#激酶或細菌硝基還原酶之方法；及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性之方法（諸如多藥物抗性基因療法）； (ix)免疫療法，包括（例如）增加患者腫瘤細胞免疫原性 (諸如以諸如介白素2、介白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子之細胞激素轉染）之離體及活體内方法；降低τ細胞無能之方法；使用諸如經細胞激素轉染之樹突狀細胞之經轉染免疫細胞的方法；使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法；及使用抗遺傳型抗體之方法； (X) 細胞週期抑制劑，包括（例如）CDK抑制劑（例如黃皮利多（flavopiridol))及其他細胞週期檢查點抑制劑（例如檢查點激酶）；與有絲分裂及細胞質分裂調節有關之極光激酶（aurora kinase)及其他激酶之抑制劑（例如有絲分裂驅動蛋白）；及組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；

(XI) 内皮素拮抗劑，包括内皮素A拮抗劑、内皮素8拮抗贫彳及内皮素A與B拮抗劑；例如ZD4054及ZD 1611 (WO 96/40681)、阿曲生坦（atrasentan)及 YM598。 134079.doc •47· 200916458 式i化合物可適用作用於評估實驗動物(諸如貓、犬、兔、猴、大鼠及小鼠)中軸—§路徑抑制效應之標準化活體外及活體内測試系統中之醫藥手段，作為搜索新穎治療劑之一部分。、 III.使用方法

在某些實施例中，本發明之化合物及組合物可適用於抑制Hedgehog路徑之方法。本文中揭示減少細胞分化、增殖及/或影響基質微環境調節之方法，#包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。抑制Hedgehog路徑提供治療僅或部分由該路徑介導之疾病或醫學病狀之有效方法。該等疾病包括癌症及其他增瘦疾病。雖…':主要焦點為癌症，但亦已展示取如⑽拮抗劑減少牛皮癬之症狀（丁as 等人，Dermat〇l〇gy 2〇9:126_131 (2004))。牛皮癖為—種由皮膚病變及斑塊表徵之慢性皮膚病且目則為其為自體免疫疾病，儘管其病源學並未明確疋義。因此，預期本發明之化合物對患有牛皮癬之個體具有有利作用。因此’實施例提供一種抑制Hedgehog路徑之方法，其包s向有需要之個體投與治療有效量之所揭示之化合物或醫藥組合物。另一實施例提供一種減少細胞增殖、分化及/ 或衫響基質微環境調節之方法，《包含向有需要之個體投與~療有效罝之所揭示之化合物或醫藥組合物。在一實施例中’細胞為基質細胞。纟另一實施例中，細胞為癌細胞在另一實施例中，細胞為幹細胞，諸如癌症幹細胞。 134079.doc ，48 · 200916458 在一實施例中，基質微環境調節包含血管調節。在另一實施例中，基質微環境調節包含調降基質細胞中之

Hedgehog路徑。在另一實施例中，基質細胞為纖維母細胞。在一實施例中，藉由向有需要之個體投與治療有效量之斤揭示之化5物或醫樂組合物阻礙細胞增殖、分化及/或基質微環境調節。如本文中所使用之"阻礙”係指降低獲得給定疾病或病症之風險。亦揭不治療僅或部分由Hedgehog路徑抑制介導之疾病或醫學病狀之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或組合物。在一實施例中，"治療"係指改善疾病或病症或至少其一可辨別之症狀。在另一實施例中，”治療"係指改善至少一可量測、患者未必可辨別之物理參數。在另一實施例中， "治療"係指實體上（例如，穩定可辨別之症狀）、生理上（例如，穩定物理參數）或實體上與生理上抑制疾病或病症之進程。在實施例巾，"治療"係指延緩疾病或病症之發作。在一實施例中，僅或部分由Hedgeh〇g路徑抑制介導之疾病或醫學病狀與癌症相關。例示性疾病及病狀包括（但不限於）基底細胞癌、成神經管細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、膠質母細胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳癌、結腸癌、肺癌、食道癌、胃癌、膽癌、肝細胞癌及多發性骨髓瘤。因此，本發明之 134079.doc -49· 200916458 化合物及組合物具有抗增殖活性，諸如抗癌活性。在另-實施例中，疾病或醫學病狀為牛皮癖。在另一實施例中’牛皮癖可藉由與—或多種抗牛皮癬藥劑組合投與本發明之化合物治療。在-實施例巾’個體表徵為具有選自由以下表型組成之群之表型· PTCH功能喪失表型、SM〇功能獲得表型及 Hedgehog功能獲得表型。例示 V. 實驗、程序、實例及中間物之下列描述意欲為本發明之實施例之例不’且並非意欲以任何方式限制本發明。本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之許多方式來製備。更特定而言，本發明之化合物可使用本文中所述之反應及技術來製備。在下文所述之合成方法之描述中，應瞭解，除非另外指示，否則所有所建議之反應條件，包括溶劑、反應大氣塵、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之選擇可選為用於彼反應之標準條件。_機合成技術者應瞭解〃子之各種部分上存在之官能度應可與所建議之試劑及反應相容。不可與反應條件相容之取代基對熟習此項技術者而言為明顯的，且因此指示替代方法。用於實例之起始物質為市售的或易藉由標準方法材料製備。在以下實例中，除非另外 ° T除非另夕卜陳迷，否則條件& 下· ⑴溫度以攝氏溫度(。〇給出；除非另外陳述，否則操作在室溫下(RT)或環境溫度下進行，諸如在約 134079.doc •50- 200916458 1 8-25°C之範圍進行； ⑻經（例如）無水硫酸鈉或硫酸鎂乾燥溶液；有機溶劑之有機物蒸發係使用旋轉蒸發器減壓進行(例如’約 4.5-30 rnniHg、，f/fei l、 8)(例如）至多約6(TC之浴溫度； (iii)層析係指矽膠急驟層蚯.佳a 〜那增斫，溥層層析（TLC)在矽膠板上進行；㈣—般而言’反應過程接著TLC或液相層析/質譜分析（LC/MS) ’ 給出反應時間僅用於說明； ⑺已使用質子核磁共振（NMR)光譜及/或質譜資料分析最終產物； (vi)、給出產量僅用於說明且不—定為可藉由不斷努力之方法開發所獲得之彼等產量；若需要更多物質’則可重複製備； (Vii)當給出時，核磁共振（NMR)資料呈主診斷質子之δ 值形式，以相對於作為内標準之四甲基矽烷 (TMS)之百萬分率（ppm)給出，其在3〇〇或4〇〇ΜΗζ 下，在d6-DMSO中測定； (vni)化學符號具有其在此項技術中常用之含義； (ix)溶劑比率以體積：體積（v/v)術語給出； (X) 化合物之純化可使用以下方法之一或多者進行： a) 正相矽膠急驟層析； b) 使用1sc〇 Combiflash®分離系統之矽膠急驟層析：流速 (諸如）20-80 mL/min (ISCO MPLC)之 RediSep正相急驟管 134079.doc 51 200916458 柱； C)使用Biotage®分離系統之矽膠急驟層析； d) Gilson半製備HPLC分離系統：（例如）YMC裝填〇DS_ AQ官柱，100x20 mm，S 5 μηι 12 nm，水（0.1〇/〇三氟乙酸）及乙腈（0.1 %二氟乙酸）作為溶劑或水（含有5%乙腈之i 〇 mM乙酸銨）及乙腈，10-20 min運作；及 e) 使用標準技術之結晶或再結晶。本文中所用之縮寫表示以下化合物、試劑及取代基：乙酸錢（NH4〇Ac)、乙腈（MeCN)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_ ；V，四甲基錁六氟磷酸酯（HATU)、二異丙基乙胺或漢格氏驗（DIPEA)、三乙胺（TEA)、二甲基乙醯胺 (DMA)、乙二醇二曱醚（DME)、乙醚（Et20)、二曱基曱醯胺（DMF)、二甲亞砜（DMS0)、乙醇（EtOH)、甲醇 (MeOH)、四氫呋喃（THF)、7H3-二曱基胺基丙基）-iV_乙基碳化二醯亞胺（EDCI)、胎牛血清（FBS)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt)、Sonic Hedgehog (shh配位體）、對硝基齡 (pNp)、磷酸鹽緩衝鹽水（pbs)、二氯甲烷或CH2C12 (DCM)、乙酸乙酯（EtOAc)、硫酸鈉（Na2S04)、硫酸鎂 (MgS04)、氫氧化鈉（NaOH)、氫氧化鋰（LiOH)、鹽酸 (HC1)、氫（h2)、碳酸鉋（Cs2C03)、碳酸鉀（K2C03)、碳酸鈉（Na2C03)、碳酸氫鈉（NaHC03)、碳酸氫鉀（KHC03)、肆 (三苯基膦）鈀（0)lPd(PPh3)4j、氯化銨（NH4C1)、硼氫化鈉 (NaBH4)、N，N-二甲基吡啶-4-胺（DMAP)、氫氧化銨 (NH4OH)、1，2-二氯乙烧（DCE)、乙酸鉀（KOAc)、N-曱基 134079.doc •52- 200916458 吼咯啶酮（NMP)、乙酸（AcOH)、曱基-第三丁基醚 (MTBE)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、2,2·-雙（二苯基膦基）-1，1'-聯萘（BINAP)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（Pd2dba3)、 [1,1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)[PdCl2 (dppf)]、氫化納（NaH)及埃化納（Nal)。實例1 N_[4-氣-3-(l，5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-2-曱基-6-(三氟曱基）吡啶-3-甲醯胺 η

5-胺基-2-氯苯基_酸在25 0 mL圓底燒瓶中添加2-氣-5-硝基苯基g朋酸（5,〇 g， 24.83 mmol)、氣化鐵（111)(8.04 g，2_48 mmol，5%於石夕膠中）、活性碳（2.086 g，173.81 mmol)及 MeOH (124 mL)以得到懸浮液。將反應加熱至75°C歷時20 min，之後添加耕一水合物（9.55 g ’ 297.96 mmol)。在70°C下將反應授拌3 h。將反應混合物過濾且真空濃縮以得到粗產物，藉由 134079.doc • 53- 200916458 ISCO MPLC (10% MeOH/DCM)將其純化以得到標題化合物（3·8 g，產率 90%)。或者，5·胺基-2-氣苯基蝴酸可使用以下程序合成：在500 mL圓底燒瓶中，將2-氣-5-硝基苯基_酸（1〇〇 g， 49.66 mmol)、鐵（2.7 g，496.6 mmol)及 NH4C1 (26.6 g， 496.6 mmol)組合於EtOH (100 mL)中以得到黑色懸浮液。用水（100 mL)稀釋反應混合物且加熱至55°C歷時〇·5 h。經由矽膠墊過濾後，將濾液減壓濃縮以移除EtOH。將剩餘 ‘ 水性懸浮液過濾以得到呈固體之標題化合物（5·4 g，產率 640/〇)。1h NMR (DMSO-d6) δ 5.06 (s，2 H)，6.51 (dd，1 H)， 6.94 (d, 1 Η), 7.01 (d，1 H)。MS (M+H+)=172。 YB. [2-氯-5-({[2-甲基-6-(三氟甲基）吡啶-3_基]羰基》胺基) 苯基]酉明酸在100 mL圓底燒瓶中，將5_胺基_2_氣笨基賴酸（25〇〇 g，14.59 mmol)置放於吡啶（25 mL)中以得到溶液。向溶液添加2_甲基-6-(三氟曱基）菸鹼醯基氯（3.26 g，η.% mmol)。在RT下將反應授拌丨h。真空濃縮後，藉由ISC〇 MPLC (10% MeOH/DCM)純化粗產物以得到標題化合物 (4.5 g ’ 86%)。MS (M+H+)=359。 \C. N-[4-氯-3-(1,5-二甲基咪唑-2-基）苯基]-2-甲基·6·(三氟甲基）吡啶-3-甲醯胺在 20 mL 管中，將麵酸（〇. g，0.33 μιηοΐ)、Cs2C〇3 (0.22 g，0.67 μπιοί)、2_溴-is·二曱基 _1H_咪唑（〇12 g， 0·67 μιηοΐ)添加於二噁烷（8 mL)及水（2 mL)中以得到懸浮 134079.doc -54- 200916458 液。將氮鼓泡於管中歷時約15 min，之後添加Pd(PPh3)4 (0.039 g，〇,〇3 μηιοί)。在1〇〇。〇下，在微波爐中將反應混合物加熱20 min。真空濃縮反應且隨後添加1 mL之DMSO 以溶解殘餘物。過濾後，藉由Gilson HPLC純化粗樣本以得到標題化合物（24.7mg，18%)。1HNMR(DMSO-d6)δ 2.24 (s, 3 Η), 2.64 (s, 3 Η), 3.38 (s, 3 Η), 6.84 (s, 1 Η), 7.63 (s, 1 Η), 7.82 (s, 1 Η), 7.90 (s, 2 Η), 8.21 (s, 1 Η), 10.89 (s，1 Η)。MS (Μ+Η+)=409 〇以下實例2-6以與實例1相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱結構 MW MS (M+H^) *HNMR (δ ppm) 2 Ν-[4-氣-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-2-曱基-6-(三氟甲基）°比咬-3_甲醯胺 N% 394.78 395 2.65 (m, 3 H), 3.52 (m, 3 H), 7.03 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.87 (m, 3 H), 8.23 (d, 1 H), 10.88 (m, 1 H) 3 N-[3-(5-胺基11比唤-2·基)-4-亂苯基]-2-曱基_6_(三氟曱基）比咬-3-甲醯胺 C' n^nh2 407.78 408 2.64 (m, 3 H), 6.74 (m，2 H), 7.59 (m，1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 8.24 (m, 2 H), 10.83 (m, 1 H) 4 2-[2-氣-5-({[2-甲基-6-(三氟甲基)〇比咬-3-基]徵基}胺基)苯基]-1,3-噻唾-5-曱酸甲酯 )r-〇 ° CHa 455.84 456 2.65 (s, 3 H), 3.90 (s，3 H)，7.72 (s，1 H)，7.89 (s，2 H)， 8.24 (s, 1 H), 8.67 (s，1 H)，8.86 (s，1 H), 10.97 (s, 1 H) 134079.doc -55· 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H4) ^NMR (δ ppm) 5 N-[4-氣-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基）吡啶-3-曱醯胺 CH, Ο N^C^NH 394.78 395 2.37 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H)，7.62 (s，1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H)， 8.30 (d， H)， 11.19 (s, 1 H), 14.69 (s, 1 H) 6 N-[4-氣-3·(1，4-二甲基-1Η-咪唑-2-基)苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基)。比啶-3-甲醯胺 CH- O N^C^NH ch3 408.81 409 2.34 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.90 (m，2 H)，8.22 (d，1 H), 8.27 (s, 1 H), 11.16 (s, 1H) 實例7 N-[4-曱基- 3-(4-甲基-1H-咪吐-2-基）苯基]_4-(2-吼咬基甲氧基）苯曱醯胺

ΊΑ. N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）-4-(吼啶-2-基甲氧基）苯甲醯胺在500 mL圓底燒瓶中，將4-(吡啶_2·基曱氧基）苯曱酸 (1.50 g，6.54 mmol)、4-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧删咪-2-基）苯胺（1.525 g ’ 6.54 mmol)及 DIPEA (2.286 mL，13.09 mmol)溶解於DMF (10.0 mL)中以得到棕色溶液。將溶液冷卻至〇°C且緩慢添加HATU (2.61 g，6.87 mmol)。將反應混合物溫至尺丁後，將其再授摔i 5 h。用水 134079.doc -56- 200916458 (200 mL)稀釋反應混合物且再授拌0.5 h。藉由過渡收集固體且用EtOAc (50 mL)洗務以得到呈白色固體之標題化合物（2.0 g，產率 69%)。A NMR (DMS0-d6) δ 1.31 (s，12 H)， 2.43 (s, 3 Η), 5.28 (s, 2 Η), 7.14 (d, 3 Η), 7.37 (dd, 1 Η), 7.54 (d, 1 Η), 7.86 (m, 2 Η), 7.97 (m, 3 Η), 8.60 (d, 1 Η), 10.04 (s，1 H)。MS (M+H+)=445。 ΊΒ，N-[4-甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-4_(2-。比咬基甲氧基）苯曱醯胺使用製備N-[3-(l，5-二曱基咪唑_2_基）_4_甲基-苯基]_2_曱基-6-(二氟曱基）吡啶曱醯胺（實例57)之相似程序製備標題化合物（產率 33%)。iH NMR (DMS〇_d6) δ 2 35 (s, 3 h)， 2.36 (s, 3 Η), 5.34 (s, 2 Η), 7.20 (m, 2 Η), 7.46 (m, 2 Η), 7.56 (s，1 H)，7.63 (d，1 H)，7.82 (dd，1 H)，7.99 (m，2 H)， 8.18 (d，1 H)，8.66 (s，1 H)，10.40 (s，！ H)，14 34 (m, i H)， 14.48 (s，1 H)。MS (M+H+)=399。以下實例8-9以與實例7相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱結構 MW MS (Μ+ΐΓ) !h nmr ίδ DDm) 8 N-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯曱醯胺 —-— 398.46 399 2.12 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 7.26 (s，1 H)，7.30 (d，1 H)， 7.37 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.84 (m, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.60 (d, 1 H), 10.14 (s, 1 H) 134079.doc 57- 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H4) !h nmr (δ ppm) 9 N-[3-(l，5-二甲基-1H-味唾_2_ 基)_4-曱基苯基]-4-(〇比》定·2_ 基甲氧基)苯甲醯胺 412.49 413 2.16 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.85 (m, 1 H), 7.99 (d, 3 H)，8.07 (s，1 H)，8.66 (d， 1 H), 10.43 (s, 1 H), 14.51 (s, 1 H) 實例ίο N-[4-氯-3-(1 η-咪唑_2_基）苯基]-2-甲基-6-(三氟曱基）吡啶- 3-曱醯胺

UiA. 2-(2-氣_5-硝基苯基）-1Η-咪。坐在200 mL圓底燒瓶中添加NH4OH (12 mL，308.17 mmol) 及氣-5-硝基苯甲醛（2·0 g，10.8 mmol)於 EtOH (12 mL)中以得到無色懸浮液。冷卻至〇°c後，逐滴添加草醛（丨_854 mL ’ 16·17 mmol)，混合物在9〇°C在微波下加熱1 h。在用水（40 mL)稀釋後，混合物用DCM (2x30 mL)萃取。真空濃縮合併之有機相’且藉由ISCO MPLC (EtOAc/己烷）純化以得到標題化合物（〇,4 g ’產率16%)。iH nmr (DMSO-d6) δ 7.17 (s，1 Η), 7·39 (s，1 Η)，7,87 (d，1 Η)，8.21 (dd，1 Η), 8.64 (d，1 Η)，12.61 (s，1 Η)。LCMS (Μ+Η+)=224。 \0它，Ν-[4-氣-3-(1 H-咪唑-2-基）苯基]-2-甲基-6-(三氟甲基) 134079.doc •58· 200916458 °比啶-3-甲醯胺在75 mL圓底燒瓶中2-(2-氣-5-硝基苯基）-ΐη·咪唑（0.30 g，1.34 mmol)及 FeCl3 於矽膠中（0_869 g，〇_27 mm〇l)於

MeOH (6,71 mL)中合併，得到無色懸浮液。混合物在75。〇加熱20 min，之後添加肼（0.972 mL，2〇 12 mm〇1)。反應混合物再攪拌3 h。冷卻至RT後，過濾反應混合物，且真空濃縮以得到4-氯-3-(1Η-咪唑-2-基）苯胺》該粗產物稀釋，於DCM (1 mL)中以得到無色溶液。向溶液添加吡啶〇 mL)，接著添加2-甲基-6-(三氟曱基）菸鹼醯基氯〇4〇 g， 0.18 mmol)，反應混合物在RT下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物’且藉由Gilson HPLC (MeCN/於水中之10 mM NH4〇Ac)純化以得到標題化合物（〇〇25 g，產率36%)。]H NMR (DMSO-d6) δ 2.65 (s, 3 Η), 7.08 (s, 1 Η), 7.29 (s, 1 Η), 7.56 (d5 1 Η), 7.75 (dd, 1 Η), 7.90 (d, 1 H), 8.21 (m, 2 H)，10.83 (s，1 H)，12.30 (d，1 H)。LCMS (M+H+)=381。實例11 N-[4-氣-3-(8-甲基-1，7_二氮雜雙環[4.3.0]壬 _2,4,6,8_四烯_ 9-基）笨基]-2-曱基-6-(三氟甲基）吼咬_3·曱醯胺

\\Α· 4-氣-3-(2-曱基咪嗤并[1，2-(^]。比咬-3-基）苯胺 134079.doc -59· 200916458 在50 mL小瓶中，將5-胺基-2-氣苯基綳酸（0.15 g，0,88 mmol)、3 -溴-2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶（0.240 g，1.14 mmol)及 Cs2C〇3 (0.713 g，2.19 mmol)添加於二 °惡烧（4 mL) 中以得到黃色懸浮液。用水（0.80 mL)稀釋反應混合物且在氮中鼓泡 10 min後，添加Pd(PPh3)4 (0.303 g，0.26 mmol)。在100°C下，使用微波加熱反應20 min。減壓移除溶劑且藉由ISCO MPLC (EtOAc/己烷）純化殘餘物以得到標題化合物 (0.11 g，產率 49%)。4 NMR (DMSO-d6) δ 2.27 (s，3 H)， 5.47 (s, 2 Η), 6.64 (d, 1 Η), 6.72 (dd, 1 Η), 6.86 (t, 1 Η), 7.24 (m，2 Η), 7.52 (m, 1 Η), 7.78 (d, 1 Η)。MS (M+H+) = 258。 \\B. N-[4-氯-3-(8-甲基-1,7-二氮雜雙環[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯-9-基）苯基]-2-曱基-6-(三氟甲基）吼啶-3-曱醯胺在50 mL圓底燒瓶中，將4·氣-3-(2-曱基咪唑并[l，2-a]吡。定-3-基）苯胺（0.104 g，0.40 mmol)溶解於吼。定（1.342 mL) 中以得到無色溶液。將溶液冷卻至〇。(：，且添加2-曱基-6-(三氟曱基）終驗醢基氯（0.09 g，0.40 mmol)。在〇°C下授拌 5 min後，減壓濃縮反應，藉由ISCO MPLC (EtOAc/DCM) 純化以得到標題化合物（0.10 g，產率60%)。NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3 Η), 2.65 (s, 3 Η), 6.90 (t, 1 Η), 7.29 (m, 1 Η), 7.57 (d, 1 Η), 7.73 (d, 1 Η), 7.90 (m, 4 Η), 8.22 (d，1 H)，10_90 (s，1 H)。MS (M+H十) = 445。實例12 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基咪唑-2-基）苯基]-2-曱氧基-吡啶·3·曱醯胺 134079.doc •60- 200916458

\2A. 4-氯-3-(1,5-二甲基咪唑-2-基）苯胺在35 mL小瓶中，將5-胺基-2-氣苯基蝴酸（0.7 g，4.08 mmol)、2 -漠-1，5-二曱基-1 Η-p米 0坐（1.072 g，6.13 mmol)及 KOAc (1.203 g，12.25 mmol)置放於二 °惡烧（8 mL)以得到黃色懸浮液。用水（2.0 mL)稀釋反應混合物且在氮中鼓泡 10 min後，添加 Pd(PPh3)4 (0.472 g，0.41 mmol) ° 在 1〇〇。。下，使用微波加熱反應85 min。真空濃縮後，藉由ISCO MPLC (10% MeOH於DCM中）純化殘餘物以得到產物（〇.45 g，產率 50%)。NMR (DMSO-d6) δ 2.19 (s，3 H)，3.30 (s， 3 Η), 5.41 (s, 2 Η), 6.56 (d, 1 Η), 6.66 (m, 2 Η), 7.16 (d, 1 Η)。MS (Μ+Η+)=222。 Ν-[4-氯-3-(1,5-二甲基咪唑-2-基）苯基]-2-甲氧基-吼咬-3-甲醯胺在10 mL小瓶中，將4-氣-3-(1,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）笨胺（0.06 g ’ 0.27 mmol)、2-曱氧基菸鹼酸（0.27 mmol)及 HATU (0.103 g，0.27 mmol)溶解於 DMF (1.0 mL)中以得到棕色溶液。添加HATU (0.103 g，0,27 mmol)。在RT下將反應攪拌72 h且隨後真空濃縮。藉由Gilson HPLC (MeCN/於水中之10 mM NH4〇Ac)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份 134079.doc -61- 200916458 以得到產物（0.033 g，產率 34%)。iH NMR (DMSO-d6) δ 2·23 (s，3 H)，3.35 (s，3 H)，3.97 (s，3 H)，6.77 (s，1 Η), 7.15 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.34 (dd，1 H)，10.43 (s，i h)。MS (M+H+) = 357。以下實例13-22以與實例12相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱結構 MW MS (M+H+) 'hnmr (δ ppm) 13 N-[4-氣-3-(1，5_ 二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]-6-曱基吡啶-3-甲醯胺〇 n"V^NH Λ ^ 341 340.81 2.23 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H)，3.36 (s，3 H)， 6.77 (s, 1 H), 7.43 (d，1 H)，7.59 (d，1 H), 7.91 (m, 2 H), 8.19 (dd, 1 H), 8.99 (d，1 H)，10.56 (s，1 H) 14 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪。坐-2-基)苯基]· 2-甲基吡啶-3· 曱醯胺 NH I 341 340.81 2.23 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.86 (m, 3 H), 8.57 (dd, 1 H), 10.69 (s，1 H) 15 2- 氯-N-[4-氣- 3- (1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-曱基吡啶-3-甲醯胺 O^NH 375 375.26 2.22 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 10.82 (s,lH) 16 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪峻-2-基)苯基]-6-氰基°比°定-3-甲醯胺 0 (bl -Hs Ti>ch3 352 351.8 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H)，6.78 (s，1 H)， 7.62 (m, 1 H), 7.89 (dd, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.52 (dd, 1 H), 9.22 (d，1 H)，10.87 (s, 1 H) 134079.doc • 62 - 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H， !hismr (δ ppm) 17 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基-1H-咪唑-2-基)苯基]-6-氟吡啶-3-曱酿胺 N 345 344.78 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 7,39 (dd，1 H)，7.61 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H)，8.50 (td，1 H)， 8.81 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H) 18 6-氣-N-[4-氣-3-(1，5-二甲基-1Η-»米唑-2-基) 苯基]。比啶-3-曱醯胺 ,,:0¾ (X， 361 361.23 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.35 (dd, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 10.70 (s，1 H) 19 2- 氣-N-[4-氣- 3- (1,5-二曱基· 1H-咪嗤-2-基）苯基]-6-噻吩-2-基吡啶-3-曱醯胺 £ ycl 0人NH 443 443.36 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 6.77 (s，1 H)， 7.23 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.81 (m, 3 H), 7.98 (d, 1 H), 8.08 (m，1 H), 8.15 (m, 1 H), 10.89 (s, 1 H) 20 N-[4-氯-3-(l，5-二甲基·lH-咪唑-2-基)苯基]-4-(吡啶-2-基曱氧基)苯甲醯胺 433 432.91 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H)，5.29 (s，2 H)， 6.78 (s，1 H)，7.17 (d, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.90 (m, 5 H), 8.60 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H) 21 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基-lH-咪唑-2-基)苯基]-6-嗎啉基-4-基吡咬-3-曱醯胺％ 412 411.89 2.23 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.60 (m, 4 H), 3.70 (m, 4 H), 6.77 (s，1 H)，6,93 (d，1 H), 7.56 (d, H), 7.90 (m, 2 H), 8.10 (dd, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 10.23 (s，1 H) 22 N-[4-氣-3-(1Η· 咪唑-2-基）苯基]-4-( °比β定-2-基甲氧基)苯曱醯胺 405 404.86 5.29 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H)，7.17 (m, 2 H)， 7.28 (s, 1 H), 7.35 (br s. 1 H)，7.53 (t，2 H)，7.85 (s，2 H)， 7.98 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.60 (br s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 12.27 (br s，1 H) 134079.doc •63- 200916458 實例23 N [4_氣·3-(ΐ，5_二曱基咪嗤_2_基）苯基]_3_甲氧基-苯曱醯胺

I /10 mL小瓶中，將4_氣_3-〇心二甲基基）本胺（0.04 mg ’ 〇，18叫〇1)溶解於MM (〇 5响中以得到，色溶液。將溶液冷卻至代，之後添加3_甲氧基节醯基二（3 g ’ 018 μπι〇1)且隨後用吡咬（〇_5 稀釋反應混合攪拌隔夜且減壓?農縮後’將殘餘物溶於DMS〇〇机）中且藉由Gilson HPLC (MeCN/於水中之】〇 mM NH4〇Ac)純化以得到軚題化合物（〇.〇17 g)。(DMs〇_d6) δ 2 23 (s’ 3 Η), 3.36 (s，3 Η)，3.84 (s，3 Η)，6.77 (s，1 Η), 7.17 (dt， 1 Η), 7.46 (m, 2 Η), 7.56 (m, 2 Η), 7.92 (m, 2 Η), 10.44 (s,

1 H)。MS (M+H+)=356。以下實例24-；33以與實例22相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱結構 MW MS (M+H+) *H NMR (δ ppm) 24 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-1H-咪。坐-2-基）苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺 O^NH 411.79 412 2.23 (s, 3 Η), 3.35 (s, 3 Η), 6.77 (s，1 H)，7.61 (d, 1 H), 7.80 (m, 3 H), 7.92 (m, 2 H), 10.88 (s, 1H) 134079.doc -64- 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H, *HNMR (δ ppm) 25 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基）苯基]-2,3_ 二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醯胺 TXi-CHs 383.83 384 2.23 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H)，4.31 (s，4 H)，6.77 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.53 (m，3 H)，7.91 (m， 2 H), 10.27 (s, 1 H) 26 N-[4-氯-3-(l,5-二曱基-lH-咪唑-2-基）苯基]-6-苯氧基°比咬-3-曱醯胺 I1>CH= 418.88 419 2.23 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.18 (m, 3 H), 7.27 (m, 1 H), 7.46 (t, 2 H), 7.59 (m, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.36 (dd，1 H), 8.71 (d，1 H)， 10.53 (s, 1 H) 27 2-氣-Ν-[4-氣-3-(1，5-二曱基-1Η-咪唑-2-基)苯基] 吡啶-3-曱醯胺 α, O^NH 361.23 361 2.22 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.80 (s, 2 H), 8.11 (s，1 H)，8.55 (s，1 H), 10.91 (s, 1 H) 28 Ν-[4-氣-3-(1，5-二甲基-1Η-咪 4-2-基）苯基] 吡啶-3-甲醯胺 0 N^^Y^NH 326.79 327 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 7.59 (m，2 H)，7.91 (m，2 H)， 8.29 (m, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 9.11 (d, 1 H), 10.67 (s, 1 H) 29 Ν-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪。坐-2-基）苯基]-2-甲氧基苯曱醯胺 H^-0 0 355.82 356 2.23 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H)，3.88 (s，3 H)，6,76 (s, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.88 (m, 2 H), 10.35 (s, 1 H) 30 Ν-[4-氣-3-(1，5-二曱基-1Η-咪唑-2·基）苯基]-6-(三氟甲基)口比啶-3-曱醯胺；^s,. 394.78 395 2.23 (s，3 H)，3.36 (s，3 H), 6.78 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 8.13(d，lH)，8.56(m，l H), 9.25 (s, 1 H), 10.86 (s，1 H) 31 2,6·二氣-Ν-[4-氣-3-(1，5-二曱基-1Η-咪》坐-2-基）苯基]-5-氟吡啶-3-曱醯胺 Cl 夺， O^NH 413.67 414 2.23 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 11.00(s, 1H) 134079.doc •65- 200916458 實例名稱結構 MW MS (m+hT) !hnmr (δ ppm) 32 Ν-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基）笨基]-2,3-二甲氧基笨甲醯胺 CC：- 。人 NhfH3 ά,Γ3 ΤΧ/Ά 385.85 386 2.23 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 10.50 (s, 1 H) 33 Ν-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪 °坐-2-基）苯基]-3,5-二甲氧基苯曱醯胺 ο Η^ΟγΎ^ΝΗ Cl 385.85 386 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H), 6.74 (m, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 10.39 (s, 1H) 實例34 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基咪唑_2-基）苯基]-6-[4-(2-羥基乙基）哌嗪-1-基]吡啶-3-甲醯胺

在10 mL小瓶中，將6-氣-N-(4-氯-3-(1,5-二曱基-1H-味嗤-2-基）苯基）終鹼醯胺（0.15 g，0,42 mmol)及2-(派嗪_ι_ 基）乙醇（0.271 g，2.08 mmol)組合於DME (2.0 mL)以得到白色懸浮液。在9〇它下將反應攪拌隔夜。真空濃縮後，藉由Gilson HPLC (MeCN/於水中之1〇 mM NH4OAc)純化殘餘物以得到標題化合物（0.062 g，33%)。4 NMR CDMS〇_d6；) δ 2.23 (s, 3 Η), 2.43 (t, 2 Η), 2.52 (s, 4 Η), 3.35 (s, 3 Η), 3.54 (t，2 Η)，3.62 (m，4 Η)，4.46 (s，1 Η)，6.77 (s，1 Η)， 6.91 (d，1 Η)，7.55 (d，1 Η)，7.89 (m，2 Η)，8.06 (dd，1 η)， 134079.doc -66 - 200916458 8.72 (d，1 H)，10.20 (S，1 H)。MS (M+H+)=455。以下實例35-44以與實例34相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱

MW MS (M+H+) Ή NMR (θ ppm) N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-[4-(環丙基曱基)哌嗪-1-基]吡啶-3-曱醯胺 35 yj.w (m, z Η), 〇.48 (m，2 H)，0.85 (m，1 H), 2.23 (m, 5 H), 2.53 (m, 4H), 3.35 (s, 465 465 1 H)，3·63 (m，4 H)， 6.77 (s，1 H)，6.92 (d， 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.06 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 10.20 (s, 1 H) 36 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-[4-("比啶-2-基曱基）哌嗪-1-基]吡啶-3-甲醯胺 02 02· aH)GH).52tl.l，H)(dH) ο 7 7 m 1 ·53·7，，ί251 2· ? 6* Μ' 8 8·， H),5(sH)5fH7.7㈣H),3(s印 3.366.，«)91.71， s，3 s，，(dH.8d，8 G (x(^ 2 7 (xo 3 H 5 H 9 15 7 H 2 2 16 2 w X o LI λ 2 4 3 17 H 8 37 Ν-[4·氣-3-(1,5-二甲基-1Η-°米》坐-2-基）苯基]-6-{4-[2-(二曱基胺基）乙基]°底。秦-1-基} °比啶-3-曱醯胺 482.03 482 0H3 2.15 (s，6 H)，2.23 (s， 3 H), 2.41 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H), 3.35 (s, 3 H)，3.61 (m，4 H)， 6.77 (s，1 H)，6.91 (d， 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.90 (m, 2 H)，8.06 (d, 1H), 8.72(8,1¾ 10.21 (s, 1 H) 38 Ν-[4-氣-3-(1,5-二甲基-1Η-咪唑-2-基）苯基]-6-(4-甲基派嗓-1-基）0比啶-3-曱醯胺

424.93 425 2.37 (s，3 H), 2.84 (s， H), 3.0-3.15 (m, 2 Η), 3.15-3.35 (m, 2 Η), 3.48 (m, 4 Η), 3.57 (s, 3 Η), 4.60 (m, Η), 7.06 (d, 1 Η), 7.65 (s，1 Η), 7.76 (d， 1 Η)，7.97 (dd，1 Η)， 8.15 (dd, 1 Η), 8.24 (d, 1 Η), 8.77 (d, 1 Η) 134079.doc -61· 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H+) *HNMR (δ ppm) 39 N-[4-氣-3-(1,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）笨基]-6-{[2-(二甲基胺基）乙基](甲基)胺基}"比啶-3-甲醯胺 426.95 427 2.38 (s, 3 H), 2.85 (s, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.32 (dd，2 H)，3.59 (s，3 H)，3.98 (dd, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 10.5 (s, 1 H) 40 N-[4-氣-3-(1,5-二甲基-1H-"米峻-2-基）笨基]-6-[(2-嗎琳-4-基乙基）胺基]吡啶-3-曱醯胺 Cl M 454.96 455 2.35 (s，3 H)，3.31 (m， 6 H), 3.57 (s, 3 H), 3.71 (m, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 6.62 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.5 (s, 1 H) 41 N-[4-氣-3-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-[(2-羥基乙基）胺基]D比啶-3-曱醯胺 Cl 385.85 386 2.36 (s, 3 H), 2.83 (br s, 1 H), 3.32-3.56 (m, 5 H), 3.57 (s, 3 H), 6.78 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 10.5 (s, 1 H) 42 N-[4-氣-3-(1,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-»底嗪-1-基吡啶-3-曱醯胺 ο ΗνΟ ^ ci N-y 410.91 411 2.01 (s, 3 H)，3.14 (m， 4 H), 3.58 (s, 3 H), 3.91 (m，4 H)，7.06 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1 H), 8.30 (m, 2 H), 8.84 (d, 1 H) 43 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}D比啶-3-甲醯胺 0 ch3 n^V^nh 412.92 413 2.37 (s, 3 H), 2.82 (s, 6 H), 3.26 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.65 (m, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H) 134079.doc -68- 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H+) 1hnS (δ ppm、 44 N-[4-氯·3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基）苯基]-6-({[(2S)-1-乙基"比咯啶-2-基]甲基} 胺基）吡啶-3-甲醞胺 2 對掌性 452.99 453

'—J 實例45 N-[4_氣- 3_(1，5_二曱基-111-咪°坐-2-基）苯基]-6-(2_甲基丙氧基）吡啶-3-甲醯胺

在10 mL小瓶中，將6·氣-N-(4-氣-3-(1，5·二曱基-1H-味唑-2-基）苯基）菸鹼醯胺（〇·ΐ2 mg，〇·33 μιηοΐ)、2-曱基丙_ 1-醇（0.148 g，1.99 μηιοί)及第三丁氧化鈉（〇 383 mg，3 % μπιοί)添加於t-BuOH (3 mL)中以得到白色懸浮液。在95乞下將反應攪拌隔夜。冷卻至RT後，用水（15 mL)&DCM (15 mL)稀釋混合物。ffiDCM (2χ1〇 mL)萃取水層，且真空濃縮所組合之有機層。藉由Gils〇n HpLC (MeCN/於水中之 10 mM 化粗產物以得到標題化合物（〇〇43 g， ^ ^ 32〇/〇) 〇 Ή NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (d, 6 Η), 2.06 (m, 1 H),2.23 ^3Η),3.35(853Η),4.12(ά,2Η),6.77(δ51Η), 6.96 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H)! 134079.doc -69- 200916458 8.76 (d，1 Η), 10.45 (s，1 Η)。MS (M+H+)=399。以下實例46-56以與實例45相似之方式，利用市售起始物質來製備：實例名稱結構 MW MS (M+H^ 'hnmr (δ ppm) 46 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基）苯基]-6-[2-(二甲基胺基）乙氧基]»比啶-3-甲醯胺 ?H3 〇 Η3"^〇〇λ TX/-CH^ 413.91 414 2.20 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 4.42 (t, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 10.45 (s，1 H) 47 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基-lH-咪嗤-2-基）笨基]-6-[(1-甲基哌啶-4-基）甲氧基]"比啶-3-甲醯胺 rf°^^{rCH3 H〆 453.97 454 1.31 (s, 2 H), 1.71 (m, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.77 (d, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 4.19 (d, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.95 (d，1 H)，7.58 (d，1 H)，7.89 (m，2 H)， 8.22 (dd, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H) 48 N-[4-氣-3-(1,5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-[3-(二己基胺基）丙氧基]0比啶-3-曱醯胺 455.99 456 0.94 (m, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.44 (m, 6 H), 3.36 (s, 3 H), 4.36 (t, 2 H)，6.77 (s，1 H)， 6.94 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.46 (br s, 1 H) 134079.doc 70· 200916458 實例 ___名稱結構 MW MS (M+H+) ^NMR (δ ppm) 49 N'[4-^-3-(1,5-二甲基-1H-咪基)苯基]· 6-{[(2S)-l-甲基· °比咯啶-2-基]甲氧基}。比甲醞胺 Cl ^ 439.94 440 1.66 (m, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.54 (m, 1 H), 2.95 (ddd, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.22 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H)，6.95 (d，1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H) 50 Ν·[4-氣-3-(1，5-—甲基-1Η_咪唑-2-基）笨基]_ 6_[(^氣基苄基）氧基]吼。定-3-甲酿胺 Cl N 457.92 458 2.23 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H)，5.50 (s，2 H)， 6.78 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.90 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H) 51 Ν-[4·氣·3-(l，5· 二甲基-lH-咪 °坐-2-基)笨基]_6_ [(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]°比啶-3-甲醯胺〇 453.97 454 1.31 (m, 1 H) 1.37 (dd, 1 H) 1.42-1.55 (m，2 H) 1.62-1,78 (m, 2 H) 2.02 (td, 1 H) 2.19 (m, 1 H) 2.24 (s, 6 H) 2.67-2.84 (m，1 H) 3.36 (s, 3 H) 4.28-4.47 (m, 2 H) 6.78 (s，1 H) 6.96 (d，1 H) 7.58 (d, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.22 (dd, 1 H) 8.77 (d, 1 H) 10.45 (s, 1 H) 52 Ν-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基)苯基]-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基）吡啶-3-曱醯胺 ο ν^ι^νη ο〜。/紅 455.94 456 2.21 (s, 3 H), 2.45 (m, 4 H), 2.69 (t, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.55 (m, 4 H), 4.45 (t, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 8.21 (dd, 1 H)，8.75 (d, 1 H)， 10.45 (s, 1 H) 134079.doc -71 · 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H^ !hnmr (δ ppm) 53 Ν-[4-氯-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基）苯基]- 6-(2-11 比口各0定-1 - 基乙乳基)°比0定-3-甲醯胺 0 N^V^NH 〇〜。^私3 439.94 440 1.88 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.10 (m, 4 H)， 3.56 (s，3 H)，3.60 (m, 2 H), 4.63 (m, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.80 (d, 1 H) 10.8 (s, 1 H) 54 N-[4-氯-3_(1，5-二曱基-1H-咪唑-2-基）苯基]-6-[(1-曱基哌啶-3-基）甲氧基]吼啶-3-甲醯胺 ch3 453.97 454 1.27 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.84 (m, 2 H), 3.43 (m, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 4.26 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.26 (d，2 H)，8.78 (s，1 H), 10.78 (s, 1 H) 55 N-[4-氣-3-(l，5-二曱基-m-咪嗤-2-基）苯基]-6-{[(2R)-l-曱基0比洛β定-2-基]曱氧基}°比啶-3-曱醯胺 0 對掌性 439.95 440 - 56 Ν-(4-氯-3-(l，5-二甲基-lH-咪。坐-2-基）苯基)-6-((1-甲基吼咯啶-3-基）甲氧基)菸鹼醯胺〇 XT)^CH3 439.95 440 14.92 (br s，1 H)， 11.04 (d, 1 H), 8.84 (dd, 1 H), 8.22-8.38 (m, 2 H), 8.01-8.15 (m，1 H), 7.72 (d，1 H), 7.62 (s, 1 H)， 6.83-7.07 (m, 1 H), 4.23-4.47 (m, 2 H), 3.49-3.69 (m, 5 H), 3.28-3.49 (m, 2 H), 3.06=3.22 (m, 1 H), 2.96 (d, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 2.73 (dd, 3 H)，2.33 (s, 3 H)， 2.13-2.28 (m，1 H), 1.51-1.79 (m, 1 H) 134079.doc -72· 200916458 實例57 N-[3-(l，5-二曱基_唾·2·基）_4_甲基_苯基]2_甲基_6《三氟甲基）吡啶-3-曱醯胺

敗2-甲基春(4-甲基_3-(4 4 5 5_四甲基·132_二氧硼咪_ 2-基）苯基）-6-(三氟甲基）珞鹼醯胺在100 mL圓底燒瓶中，將4_曱基_3_(4,4,5,5·四曱基_ (15.0 mL)以得到無色溶液且用吼咬（丨5 mL)稀釋溶液。將溶液冷卻至〇t，之後添加2-曱基_6·(三氟曱基）菸鹼醯基氣 0·918 g，8.58 mmol)。在〇°C下攪拌2 h後，減壓移除溶劑且用EhO (1〇 mL)稀釋殘餘物。將懸浮液攪拌1〇 min，過 /慮且乾燥以得到呈固體之標題化合物（2· 1 g，產率5 8。/〇)。 ]H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12 Η), 2.44 (s, 3 Η), 2.63 (s, 3 Η), 7.19 (d, 1 Η), 7.75 (dd, 1 Η), 7.94 (m, 2 Η), 8.16 (d, 1 H)，10.53 (s，1 H)。MS (M+H+)=421。 5ΊΒ. N-[3-(l，5-二甲基咪唑-2-基）-4-甲基-苯基]·2-甲基-6· (三氟甲基）吡啶-3-甲醯胺在10 mL小瓶中，將2-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-一氣删咪-2-基）本基）-6-(三氟甲基）終驗醢胺（〇.1 134079.doc -73- 200916458 g ’ 0·24 mmol)、Cs2C03 (0.194 g ’ 0.59 mmol)及 2-溴-1，5-一甲基-1 H-咪。坐（0.062 g，0.36 mmol)置放於二"惡烧（4 mL) 中以得到無色懸浮液。用水（1 mL)稀釋反應混合物。將氮鼓泡穿過混合物歷時20 min，之後添加Pd(PPh3)4 (0.041 g ’ 0.04 mmol)且使用微波將反應加熱至i〇〇°c歷時40 min。真空濃縮後，用EtOAc (10 mL)及水（1〇 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc (2x10 mL)萃取水層。乾燥（Na2S04)所組合之有機層且真空濃縮以得到粗產物，藉由ISCO MPLC (於 DCM中之10% MeOH)將其純化以得到標題化合物（〇〇35 g ’ 產率 38%)。】H NMR (DMSO-d6) δ 2.13 (s，3 H)，2.23 (s， 3 Η), 2.64 (s, 3 Η), 3.34 (s, 3 Η), 6.76 (s, 1 Η), 7.33 (s, 1 Η), 7.65 (s, 2 Η), 7.89 (s, 1Η), 8.18 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H)。MS (M+H+) = 389。實例58 N-[4-氯-3-(1，2-二甲基-11^口米唑-5-基）苯基]_6-{[(28)-1-甲

基吡咯啶-2-基]曱氧基}吡啶_3_甲醯胺

WA. (S)-6-((l-甲基吼咯啶-2-基）甲氧基）菸酸向（S)-(l-甲基吡咯啶·2-基）曱醇（4.39 g, 38.〇8 mm〇1)及 6-氣菸鹼酸（1.0 g ’ 6·35 mm〇i)之溶液緩慢添加固體第三丁 134079.doc • 74· 200916458 氧化納（7.32 g，76.16 _〇1)。在95。〇下將反應擾拌8 h，隨後冷部至灯，用水稀釋且用HC1調整PH至5-6,用EtOAc萃取’辰縮水層至乾燥以得到標題化合物。ms (M+H+)=237。 WB’（S)-2-氣-5-(6-((1.甲基σ比洛咬_2_基）甲氧基）於驗酿胺基）苯基蝴酸將（S)-6-((l-曱基。比咯啶_2_基）甲氧基）终酸（〗.〇 g，4 mmol)♦於SOCh (50 mL)中，接著添加幾滴dmf且隨後在 RT下攪拌隔夜。真空濃縮後，將殘餘物再溶解於dcm 中，濃縮且隨後置放於高真空下以得到6_{[(2S)_卜甲基吡各定2-基]甲氧基}吡啶_3_碳醯氯。向該粗酸氯化物於二氣甲烷（20 mL)及吡啶（20 ml)中之溶液添加5_胺基_2_氣苯基蝴酸（0.66 g，3.85 mmol)。在RT下將溶液攪拌隔夜且隨後真工，辰縮至乾燥且隨後藉由ISCO MPLC (10-20% MeOH/ 具有3% NhOH之DCM)純化以得到呈白色固體之標題化合物（1.20 g，80 %)。MS (M+H+) 390。 # (S)-N-(4-氯-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）苯基）_6_((1_ 甲基吼咯啶-2-基）甲氡基）珞鹼醯胺向 4-溴-1-甲基-1H-咪唑（165 mg，1.03 mmol)、⑻-之-氣- 5-(6-((1-甲基吼咯啶-2-基）甲氧基）菸驗醯胺基）苯基_酸 (200 mg，0.51 mmol)及 KOAc (151 mg，1.54 mmol)於二噁烷（3 mL)及水（1 mL)中之溶液添加固體Pd(pph3)4 (59 3 mg，0.05 mmol)。將氮氣鼓泡穿過溶液歷時1〇 min且隨後在130°C下，置放於微波中歷時4 h。移除水層，接著濃縮 °惡。精由 Gilson HPLC (5-75% CN/於水中之〇 1 % 134079.doc •75- 200916458 TFA)純化粗殘餘物。將含有產物之所組合之溶離份濃縮且使用 GUson (5-95% MeCN/於水中之 1〇 mM NH4〇Ac)再純

mg，4.69 %)。】H NMR 化以得到標題化合物（12.40 (DMSO-d6)51.87(m，1H),2.〇2(m，2H)，2 28 (m，iH) 2.92(d，3H)，3.11(m，1H)，3.62(mlH) 3 83 (miH) 3.94 (s，3 H)，4.71 (m，2 H)，7 〇8 (d，丨 h)，7 67 ⑷】h)， 7-92 (dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.30 (djlH)5 8.40 (dd, 1 H),

8.91 (d,lH), 9.24 (s51H)51〇.92 (s? ! H), 11.15 ( br s, 1 H)。MS (M+H+)=426。

實例59-61以與實例58相似之來製備：方式，利用市售起始物質實例名稱 - 〜__ 結構 MW MS (M+H+) !hnmr (δ ppm) 59 N-[4-氣-Βοή- 味 η 坐 _4_ 基）笨基]-6-{[(2S；M-甲基 °比咯啶-2-基] 甲氧基}吡 °定·3-曱酿胺 $ν/? rr^NH對掌性。心 TXnh 411.89 412 1.80 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 2.27 (m, 1 H), 2.93 (d, 3 H), 3.11 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.70 (dd, 2 H)，7.08 (d，1 H)，7.68 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.39 (dd, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 10.88 (s，1 H)，11.04 (br s, 1 H), 14.95 (br s, 1 H) 134079.doc -76- 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H+) ^NMR (δ ppm) 60 N-[4-氣-3-(2_ 甲基-1H-咪唑-5-基）笨基]-6-{[(2S)-1-曱基°比略啶-2-基]甲氧基}吡啶-3-甲醯胺〇 1 對掌性 ci < 425.92 426 1.96 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H)，2.27 (m, 1 H)， 2.64 (s，3 H), 2.95 (d，3 H)，3.16 (m，1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.67 (dd, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.91 (s，1 H)， 8.25 (d, 1 H), 8.38 (dd, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 10.54 (br s, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 14.4 (brs, 1 H) 61 N-[4-氣-3-(1，2-二甲基-1H-咪唑-5- 基）笨基]-6- r\ 1 對掌性 {[(2S)-1-曱基吡咯啶-2-基] 甲氧基} °比咬-3-甲酿胺叫飞Η3 439.94 440 使用 4 性HPLC 分離（Chiralpak AD/20 μ管柱，50x500 _ ’ 1〇〇% 乙醇：曱醇（1:1)，0.1%二乙胺，120 mL/min)，藉由純化實例51獲得實例62-63 : 實例名稱 ___ 結構 MW MS *HNMR (δ ppm) 62 Ν·[4-氣·3__ d，5-二曱基-1H-味峻.2、基）笨基]-6、 {[(2S)-1- ψ 基哌啶-2-基] 甲氧基}"比咬-3-甲酿胺〇 ν"^Υ^νη CC： ^ ci wJ! — 453.97 454 (d3-MeOD) 1.32-1.46 (m, 1 H) 1.53-1.69 (m, 3H) 1.82(m,2H)2.22 (td, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.35 (m, 1 H)2.38 (s, 3 H) 2.92 (m, 1 H) 3.45 (s, 3 H) 4.47 (dd, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.75 (d, 1H) 1 134079.doc -77- 200916458 (d3-MeOD) 1.32-1.46 N-[4-氱-3- (m, 1 Η) 1.53-1.69 (m, (1，5-二甲基- 3 Η) 1.82 (m, 2 Η) 2.22 1H-咪唑-2- 〇 (td, 1 Η) 2.30 (s, 3 Η) 63 基）笨基]-6-U(2R)-1-曱基旅咬-2- N^V^NH CQ仏 453.97 454 2.35 (m, 1 Η) 2.38 (s, 3 Η) 2.92 (m, 1 Η) 3.45 (s, 3 Η) 4.47 (dd, 2 Η) 6.83 (s, 1 Η) 6.93 (d, 1 基]甲氧基} Η) 7.54 (d, 1 Η) 7.81 吡啶-3-曱 (d, 1 Η) 7.89 (dd, 1 Η) 醯胺 8.20 (dd, 1 Η) 8.75 (d, 1H) 使用掌性HPLC分離（Chiralpak AD/20 μ管柱，50x500 mm ; 100% 乙醇：曱醇（1:1)，0.1% 二乙胺，120 mL/min)，藉由純化實例54獲得實例64-65 : 實例名稱結構 MW MS (M+H^ !hnmr (δ ppm) 64 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪唑_2_基）苯基]-6-{[(3R)-l-曱基哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-甲醒胺 453.97 454 (drMeOD) 8.73 (d，1 H)， 8.19 (dd, 1 H), 7.88 (dd，1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (s. 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.30 (s, 6 H)，2.08-2.23 (m，1 H)， 1.94-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.94 (m, 3 H), 1.65-1.72 (m，1 H), 1.12 (dd，1 H) 65 N-[4-氣-3-(l，5-二甲基-lH-咪 0坐-2-基)苯基]-6-{[(3S)-1-曱基n辰啶基]曱氧基} 吡啶-3-曱醯胺 CHj 453.97 454 (d3-MeOD) 8.73 (d, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 2.85 (d, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.08-2.23 (m, 1 H), 1.94-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.94 (m, 3 H), 1.65-1.72 (m, 1 H), 1.12 (dd, 1 H) 實例66以與實例1相似之方式，利用市售起始物質來製備： 134079.doc -78- 200916458 實例名稱結構 MW MS (M+H+) 'HNMRia ppm) 66 N-[4-|L-3-(l,2-二曱基-1H-咪唑-4-基)苯基]- 2- 甲基-6-(三氟曱基）°比咬- 3- 曱醯胺 Cl N^/ ch3 408.81 409 2.61 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 7.67 (m, 2 H), 7.91 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 10.99 (s, 1 H) 實例67

Hedgehog路徑細胞分化檢定本發明之化合物抑制Hedgehog路徑之能力可藉由以下細胞分化檢定來測定。以5000個細胞/孔之濃度將於dmEM/1〇〇/0 FBS中之 C3H10T1/2細胞塗於384孔板中。第二天，將培養基改變成 20%改良性培養基（低血清培養基dmEM/20/〇 FBS + Shh配位體）。將化合物溶解於100% DMS0中達到1〇 mM之濃度且隨後在100% DMSO中連續稀釋3倍。細胞塗佈中之最高濃度為30 μΜ且最低濃度為3 nM〇隨後將化合物添加至細胞中。用化合物將細胞塗佈物培養72小時且隨後使用pNp作為文質檢定鹼性峨酸酶產生。簡言之’培養72小時後，自細胞吸出培養基且用3〇 μ 1之PBS洗務細胞。將pbS自細胞吸出且將15 μΐ之1XRIPA細胞溶解緩衝液添加於細胞上。後在-8 0 C下將細胞塗佈物培養3 0分鐘以確保適當之細胞溶解。隨後將塗佈物解凍回室溫。隨後將含有於pH 9.8 之二乙醇胺緩衝液中之丨mg/mL pNp的受質溶液添加於溶解細胞上。在30°C下培養塗佈物用於顯色且在4〇5 nm之吸 134079.doc •79· 200916458 光率下讀取。隨後自吸光率百刀比及ic50值。資料，使用標準程序計算抑制虽隹上述檢定饮不小於約30 f ’示範性化甘物展示小紙 μΜ之IC50。舉例而言，如 ' 划表2中所示’獲得以下結果表2

根據上文所述之檢定’本文中揭示之所有實例在3 下之抑制百分比展示於表3中。表3 實例在3 μΜ下之抑制百分比 1 71.7 2 71.4 3 80.7 4 76.4 5 80.0 6 80.0 7 81.1 8 81.5 9 54.1 10 77.4 11 69.0 12~~~~ 54.7 13 60.5 14 54.9 15 55.9 16 60.1 17 50.8 18 60.6 19~~~~ 64.1 20 69.4 21 59.4 22 86.8 23 74.9 24 76.2 25 74.7 26 74.7 27 72.0 28 65.3 29 62.9 30 77.8 31 72.1 32 37.0 33 75.1 34 71.6 35 75.5 36 76.5 37 69.9 38 76.8 39 75.8 40 77.8 41 76.6 42 85.8 43 84.5 44 86.2 45 72.3 46 76.9 47 76.8 48 77.1 49 76.1 134079.doc -80- 200916458 58 59 ~~6ί7 -~~~ 60 ~66Λ '-- 61 .~3Ζ6~~~-- 62 ~~~~ 63 -- 64 81.5 ' 65 UA--

以引用的方式併入、公開之專利申請案及其之方式明確併入本文中。因此，本文所引用之所有專利他文獻的全部内容係以全文引用等效物〜、λ項技術者將認識到或能夠僅僅使用常規實驗來確疋文所述之特定程序的諸多等效物。認為該等等效物係在本發明之範嘴内且由以下中請專利範圍所覆蓋。在整個申叫案中所引用之所有參考文獻、頒予之專利及公開之專利申π案的内容係以引入的方式併入本文中。 134079.doc -81 -

Claims

200916458 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物

其中以下組成之群：氫、c丨 Ri、R2及&各獨立地選自由烧基及函素； R4選自由以下組成之群：冀本. K6烷基、鹵基c,_6烷基及鹵素，各W獨立地選自由以下組成之群：cR5m〇及S’其中r5選自由以下組成之群：氫、C4氧基、一烧乳基基、C1.6絲基幾基、基、脉基、酿胺基H Cl·6院基録1基、㈣胺基、〜環院基、氰基、齒基cN6院基、㈣、雜環基、雜環基院基、經基、羥基Cl4基、確基、硫化物、亞項酿基、續醯胺基及續醯基，或 2個相鄰W原子可與其Rs取代基一起形成稠合之第二環，其中該第二環視需要經一或多個&取代基取代且係選自由以下組成之群：芳基、CM環烷基、5或6員雜芳基，及5或6員雜環基；至少一個W為N ; 134079.doc 200916458 q為0或1，其中 —相鄰W原子與其⑽代基一第二環，則該等相鄰工山又裯合之環基，及專相❹原子之-為N且該第二環為6員雜若#0且該等W原子構成之該環為2_味唾基，則為未經取代之苯環； 5 a選自由以下組成之群，、NR6、N、aaS; R6選自由以下組成之群：氫、Ci-6烷氧基、c〗_6烷氧基 16烧基Ci _6院氧基緩基、Cu烧基、脉基、醯胺基、胺基、Cl_6烷基羰I、芳&、羧醯胺·&、c3_8環烷基、氰基、鹵基C〗—6烷基、_素、雜環基、雜環基ci 6烷基、雜 %基(^_6烷氧基、羥基、羥基C1_6烷基、硝基、亞磺醯基、硫化物、磺醯胺基及磺醯基，或 2個相鄰A原子可與其R6取代基一起形成稠合之第二環，其中該第二環為5或6員雜環基；至少一個A選自由以下組成之群：Nr6、n、Ο及S ; P為0或1，其中若p為0且R,、R2及只4各為曱基，則A不為S ; 其中該式Η匕合物不為

134079.doc 200916458

群’且若L為NH CH ； ’其中L選自由NH及CH組成之則Μ為CH2 ’且若l為CH，則Μ為及其醫藥學上可接受之鹽 2. —種式II化合物： R

其中，

Α選自由Ν及CR10組成之群； X選自由以下組成之群：函素及Ci 6烷基； γ選自由以下組成之群：NRs、0及3，例如NRs&s; 各Rs獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci6烷基及羥基C 1 · 6烧基； I選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、c丨-6烷基、C,·6鹵烷基、胺基（例如Ci 6烷基胺基）、6烷氧基、芳氧基、羥基、磺醯基、磺醯胺及雜環基，其中R7 可視需要經一或多個Rh取代； 134079.doc 200916458 R8、R9及R丨〇各獨立地選自由以下組成之群：氫、C :基、齒素、c】-6烷氧基、胺基、羥基、自烷基、氰基、磺醯基及磺醯胺； R"可選自由以下組成之群：鹵素、羥基、胺基、烧基、c〗_6烧氧基、芳基及雜環基，笪中R 濉衣丞兵丨可視需要經一或多個R!2取代；及 Ru可選自由以下組成之群：胺基、氰基、羥基、Ci 6 烷基、環烷基及芳基，土 1-6 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如味求項2之化合物，其中該化合物具有下式：

4.如晴求項2之化合物，其中R?選自由以下組成之群：2_吡啶基甲氧基、（1-曱基-4-哌啶基）甲氧基、（3_氰基苯基）曱氧基、[(2S)-1-曱基吡咯啶_2_基]甲氧基、[(之尺)-^甲基〇比咯啶-2-基]曱氧基、2_二甲基胺基乙氧基、2_噻吩基、3_ 二乙基胺基丙氧基、4-(2-二曱基胺基乙基）哌嗪-丨_基、 4-(2-羥基乙基）哌嗪基、4_(2_吡啶基甲基）哌嗪_丨·基、 4-(環丙基甲基）哌嗪_丨_基、氯基、氰基、氟基、氫、異丁氧基、嗎啉基、苯氧基、三氟甲基、4_曱基哌嗪基、[2_(—曱基胺基）乙基]曱基胺基、（2-嗎琳-4-基乙基）胺基、2-羥基乙基胺基、哌嗪_丨基、2_(二甲基胺基）乙基 134079.doc 200916458 胺基、[(2S)-1-乙基吡咯啶-2-基]甲基胺基、（1-曱基吡咯 °定-3-基）曱氧基、（1-曱基略咬-2-基）甲氧基）、2-嗎琳-4-基乙氧基、2-°比咯啶-1-基乙氧基、（1-甲基哌啶-3-基）甲氧基）、（2S)-1-甲基哌啶-2-基]曱氧基、（2R)-1-甲基哌啶-2-基]曱氧基、（3S)-1-曱基哌啶-3-基]甲氧基、（3R)-1-曱基°底咬-3-基]甲氧基、曱基及其任何組合。 5. —種式III化合物

η為 0、1、2或 3 ; Ζ為一直接鍵、NRa、S及〇，其中匕選自由以下組成之群：H、烷基及環烷基

I選自由以下組成之群：氫、函素及烷基；各R"選自由以下組成之群：氫、鹵素、羥基、硫化物、羧醯胺、C〗·6烷基羰基氧基羰基、亞磺醯基、續酿雜環基、胺基、烷基、烷氧基、烷基、氰基、環烷基、芳基或其中各Rm視需要經以下取代：CN6烷基羰基赵基、經基C,·6烧基、_素、胺基、石肖基、成基、確醯基、氰基m或雜環基，當〜所連接之^坐基環為2-㈣基時，‘不為未經取代之苯基； 134079.doc 200916458 選自由以下組成之群. 人、砰._(ch)0-5-雜環、_fC NRbRb、-(CH)〇 5·經基、 „ ^ ^ (CH)〇-5· , (CHV5-Ci·6烷氧基、芳基及雜環基（例如哌嗪），其中R 以Μ 规*要’H6取代’各Rb選自由以下、、且成之群：H、院基及環院基；及選自由以下組成之群：卤护其^ β 基 '炫基 ;,L"，、中尺丨6視需要經芳基或雜芳基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項5之化合物，其中r . 丹TH丨4為Η、羥基C烷基或烷基。土叫-6 7. -種醫藥組合物’其包含一或多種如請求項…或5之化合物與一或多種醫藥學上可接受之载劑一起調配。 8. -種^制Hedgehog路徑之方法，其包含向個體投與治療有效量之一或多種如請求項1、2或5之化合物或如請求項7之醫藥組合物以抑制該Hedgehog路徑。 9. 一種減少細胞增殖、分化及/或影響基質微環境調節之方法，其包含向個體投與治療有效量之一或多種如請求項 1、2或5之化合物或如請求項7之醫藥組合物，進而在該個體中減少細胞增殖、分化及/或影響基質微環境調節。 I 〇·如請求項9之方法，其中該細胞為基質細胞。 II ·如請求項9之方法’其中該細胞為癌細胞。 12. 如請求項9之方法，其中該細胞為幹細胞。 13. 如請求項丨2之方法，其中該幹細胞為癌幹細胞。 134079.doc 200916458 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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