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TW200914010A - Novel compounds - Google Patents

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TW200914010A
TW200914010A TW097128221A TW97128221A TW200914010A TW 200914010 A TW200914010 A TW 200914010A TW 097128221 A TW097128221 A TW 097128221A TW 97128221 A TW97128221 A TW 97128221A TW 200914010 A TW200914010 A TW 200914010A
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TW
Taiwan
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cyclopentane
dibenzo
compound
mmol
isomer
Prior art date
Application number
TW097128221A
Other languages
English (en)
Inventor
Emiliano Castiglioni
Fabio Romano Di
Massimo Gianotti
Milan Mesic
Francesca Pavone
Slavko Rast
Luigi Piero Stasi
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0723318A external-priority patent/GB0723318D0/en
Priority claimed from GB0806289A external-priority patent/GB0806289D0/en
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    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
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Description

200914010 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域j 本發明係有關-種新穎之螺環戊烧衍生物。本發明亦 有關種以該衍生物於治療中樞神經系統(CN S)疾病與病 症特疋5之睡眠障礙(sieep disorders)上之用途。此外， 本發明係有關包含該衍生物之組合物及其製法。 【先前技術】 1〇 彼等罹患睡眠障礙之常見症狀包括睡眠行為異常及 下列-種或多種睡眠發生困難：入睡、保持熟睡、適當睡 民持、戈時間及與達到恢復效果之睡眠。 藥睡眠障礙可採用之治療法包括使用醫生處方之安眠 ^里例如：苯并二吖呼。然而，此等藥物可能產生慣性， 15 ^期使用後易喪失其效力，在某些特定族群中之代謝較 又以致會產生持續性醫藥效用。 如，，他治療法包括自藥房即可取得之抗組織胺類，例 发 μ 本母拉明（diphenhydramine)與暈海寧(dimenhydrinate)。 二叹计並不在於其強力之鎮靜活性，因此此治療法會涉及 20 作用田j作用’例如：在指定治療時間後出現之持續鎮靜 ^ 三或所謂的「宿醉效應」。其中許多副作用源於此長 月服藥期間對周邊神經系統及CNS二者產生之非專一性 舌性所致。 自床前研究(Shigemoto等人,(2004), Eur J Pharmacol., 494(2-3) : 161-5)與臨床研究(Simons 等人,(1996), Clin Exp 5 200914010
Allergy，26(9) : 1092-7)已知，腦部組織胺涉及透過Hi受 體調節睡眠-清醒循環、認知力與記憶力，縮短睡眠潛伏期。 5 10 15 平行進行5-HT2A受體之選擇性阻斷作用已在臨床前 研究（Popa 等人，(2005), J. Nuerosc.，25(49) : 11231-8)與臨 床研究（Viola A.等人,(2002), Clin. Neurophysiol., 113(3) 429-434)中證實可有效降低開始睡眠後之甦醒，增加緩波 睡眠與總睡眠時間，因此可強化睡眠。 因此’現在需要發展一種適用於睡眠障礙之改善藥物 療法。 【發明内容】 本Is明第一恶樣提供一種式⑴化合物，或其醫藥上可 接受之鹽 nr3r4
其中 X 為 CH2、C=〇、〇 或 s ; n 為〇、1或2 ; m 為〇、1或2 ; 冨存在守為刀別獨立選自下列各物所組成群中：& 4 烧基、C1-4烧氧基與_素； R2當存在時’為分別獨立選自下列各物所組成群中 20 200914010 烧基、Cm烧氧基與齒素； R3與R4係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、Gw 烧基、叛基與缓基Ck燒基；或 R3與R4與其所附接之氮共同形成4-7員飽和或部分不飽和 5 環，其可視需要另包含—個或多個分別獨立選自N、 S與Ο中之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列之基團取代：_素、Cl_3烷氧羰基、羧 基、Cl.6烧基、叛基C1-6烧基、經基與_匚(〇如尺3^ ; 或 ίο R3與R4與其所附接之氮共同形成6員氮雜雙環，其ν視 需要經一個或多個分別獨立選自下列之基團取代：鹵 素、Ci-3烧氧幾基、叛基、Cu烧基、緩基（^_6炫基、 羥基及-C(〇)NRaRb ;
Ra與Rb係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、Cw 15 烷基與Cy烷氧；且 R5為氫或側氧基。 術語「1¾素」與其、纟 泪舄「1¾」係指氣、氯、漠或峨。 一項具體實施例中，除非本文中另有說明，否則此等鹵取 代基為氟或氣。 20 本文所採用Cw烷基取代基為由無環CV6烷烴脫除/ 個氫原子後衍生之單價基團。此等Cu烷基取代基包栝甲 基與乙基，其可為直鏈（亦即正丙基、正丁基、正戊基與疋 己基）或分支鏈(例如：異丙基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、異戊基與新戊基）。一項具體實施例中，除非本文中 7 200914010 另有說明’否則任何Ck烷基取代基為曱基、乙基、正丙 基或異丙基。 本文所採用C14烷基取代基為由無環Cl.4烷烴脫除一 個氫原子後衍生之單價基團。此等Cm烷基取代基包括曱 基與乙基’其可為直鏈（亦即正丙基、正丁基）或分支鏈(例 如：異丙基、異丁基）。一項具體實施例中，除非本文中另 有說明，否則任何Cm烷基取代基可為曱基、乙基、正丙 基或異丙基。 10 15 20 本文所採用Cl_4烷氧基取代基為如式「R_〇_」基團， 其=R為如上述定義之Ci 4烧基。此找氧基取代基包括 曱氧基與乙氧基，且可為直鏈(亦即正丙氧基與正丁氧基) 或刀支鏈(例如.異丙氧基與異丁氧基）。一項具體實施例 中’除非本文中另有說明，否則任何Cm烧氧基取代基可 為曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。 除另有5兄明，否則本文所採用羧基取代基為 為如有說明，否則本文所採用叛基一烧基取代基 二非另古〇)_伸统基_之基團。例如：h〇-c(〇)-ch2-。 本文所採用術語「= t。例如 本文所採用4_7員飽和二」土-價基團=〇。 部分不飽和之單環，其包含至;: = =， 8 200914010 中，該環係選自：吡咯啉基、吡咯啶基、三亞曱亞胺基、 。比11坐σ定基、定基、派。定基、π底p井基、嗎琳基、硫嗎琳 基、嗟唑啶基、乙内醯脲基、二氫旅喃基、四氫旅喃基、 四氫吼啶基、四氫嘧啶基、二氮雜環庚烷基與氮雜環庚烷 5 基。 本文所採用6員飽和或部分飽和環為可為飽和或部分 不飽和之單環，其包含至少一個氮原子且可視需要另包含 1至4個選自氧、氮或硫之雜原子。一項具體實施例中， 該壞係選自·旅σ定基、旅σ井基、嗎琳基、硫嗎17林基、四氮 10 °比°定基、四氫嘧咬基與四氫琉娘喃基。 本文所採用6員氮雜雙環為僅含1個氮原子之6員飽 和雙環。一項具體實施例中，該環為3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷。 本發明第二態樣提供一種式（I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽
其中 X 為 CH2、C=0、Ο 或 S ; η 為0、1或2 ; m 為0、1或2 ; R1當存在時，為分別獨立選自下列各物所組成群中： 9 20 200914010 烷基、Cl-4烷氧基與齒素； R2當存在時，為分別獨立選自下列各物所組成群中：Cm 烷基、Cl-4烷氧基與#素’· R3與R4係分別獨立選自下列各物所組成群中··氫、6 3烷基、鲮基與羧基Q.6烷基；或 R與R4與其所附接之氮共同形成4_7員飽和或部分不飽和 環’其可視需要另包含一個或多個分別獨立選自N、 S與〇中之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列之基團取代：鹵素、Cl_3烷氧羰基、羧 10 15 基與Cw烷基；或 R與R與其所附接之氮共同形成6員氮雜雙環，其可視 需要經一個或多個分別獨立選自下列之基團取代：鹵 R5 燒氧幾基、幾基與Cl_6烧基；且 R 為選自虱與側氧基組成之群中。 ch2、Ο或S。另一項具體 一項具體實施例中，X為 實施例中’ X為ch2或0。 項具體實施例 中 一項具體實施例中，n為〇 R1當存在時，為氟或氣。3 中 一項具體實施例中，m Α Λ丄 2 為〇或1。另一項具體實施例 R當存在時’為氟或氣。 一項具體實施例中，n Α ^ ^ ^ 馬〇，m為1且R2為鹵素。另 一項具體實施例中’η為〇， 1 j, ^ ^ ^ m為1且R2為氟或氯。 一項具體實施例中，R3 A气斗、p ^ , α 為氫或C1-4烧基且R4為羧基 或羧基 Ci_4 烧基。 20 200914010 一項具體實施例中’ R3與R4與其所附接之氮共同形 成5-6員德和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個或 多個選自N、S與0之雜原子，該環可視需要經一個或多 個分別獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：鹵素、 Ci-3烧氧幾基、羧基與C w燒基。一項具體實施例中，該 環係選自：四氫吡啶基、nf唑啶基、嗎啉基、哌啡基、吡 咯啶基、哌啶基與硫嗎啉基。 一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同形 成5-6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與〇之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列各物所組成群中之基團取代··齒素與羧基。 一項具體貫施例中，該環係選自：四氫叶!^定基、崎唑啶基、 嗎啉基、哌畊基、吡咯啶基、哌啶基與硫嗎啉基。 、一，具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同形 成5-6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與〇之雜原子，該環可視需要經羧基取代。—項 具體實施例中，該環係選自：四氫吡啶基、啐唑啶基、嗎 啉基、哌啡基、吡咯啶基、哌啶基與硫嗎啉基。 、、、 一，具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同形 成5-6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含 自N、S與〇之雜原子，該環係經—個或多個分 ^ 自下列各物所組成群中之基團取代：鹵素、Gw烷氣鲈、 羧基與Ck烷基。一項具體實施例中，該環係選自：土— 比11 疋基、气唑啶基、嗎啉基、哌^井基、吡咯啶基、哌啶^
II 200914010 與硫嗎啉基。 —項具體實施例中，R3與R4與其所附接 — 成5-6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另之氮共同形 自N、S與Ο之雜原子，該環係經一個或多個^含〜個選 自下列各物所組成群中之基團取代：i素輿竣二別_立選 體實施例中，該環係選自：四氫吡啶基、崞，土 °〜項具 7 定茂、 基、11辰σ井基、吼洛咬基、σ底咬基與硫嗎嘴基。土、嗎。祙 一項具體實施例中’ R3與R4與其所附接 ^ 10 15 20 成5-6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另勺气/、同形 自Ν、S與〇之雜原子，該環係經緩基取代。一 3 個選 施例中’該環係選自：四氳吡啶基、今嗅σ定義、項具體實 哌4基、吡咯啶基、哌啶基與硫嗎啉基。 馬林基、 另一項具體實施例中，該環係選自：四氫吧a 琳基、D底畊基與派咬基。 疋土 '嗎 -項較佳具體實施例中，R、r4與其所附接 同形成三亞甲亞胺基、該環可視需要經—個或多 立選自下列各物所組成群中之基團取代：南丰^ 』獨 Q素、C!_3燒氧 羰基、羧基與Cw烷基。 &乳 另-項較佳具體實施例中，R、R4與其所附接之氮 共同形成三亞甲亞胺基、該環係經羧基取代。 另-項較佳具體實施例中，R、R4與其所附接之氣 共同形成3-羧基三亞曱亞胺基。 另一項具體實施例中，“與R4與其所附接之氮共同 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 12 200914010 自N、S與0之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：鹵素、Cw烷 氧叛基、缓基與Cl_6烧基。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 5 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與Ο之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別 獨立選自下列各物所組成群中之基團取代：鹵素與羧基。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 ίο 自N、S與Ο之雜原子，該環可視需要經羧基取代。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與Ο之雜原子，該環係經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之基團取代：i素、Ci_3烷氧羰基、 15 叛基與Ci_6烧基。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與Ο之雜原子，該環係經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之基團取代：画素與羧基。 2〇 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成6員飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選 自N、S與Ο之雜原子，該環係經羧基取代。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成不再包含其他雜原子之6員飽和或部分不飽和環，該 13 200914010 環可視需要細 齒素、C二=多個分別獨立選自下列之基團取代： 、凡虱铁基、羧基與C16烷基。 形成不施例中，R、R4與其所附接之氣共同 環可視需環，該 中之基團取代二夕個刀別獨立選自下列各物所組成群 印取代·自素與羧基。 另項具體實施例中，R3盥R4鱼苴所 形成不再句/、 /、其所附接之氮共同 :斜丹包含其他雜原子之6員飽 ίο 15 20 環可視需要轉絲代。 b殘和壤’该 另一項具體實施例中，r3# r4與其 含其他雜原子之6員飽和或部分不 多個分別獨立選自下列各物所組成群;之基 S素、Cu烧氧羰基、敌基與Ci 6烧基。 ，、另一項具體實施例中，R、R4與其所附接之氮共同 形成不再包含其他雜原子之6貞飽和或部分不飽和環，該 環係經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中<之= 團取代：ΐ素與叛基。 另一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同 形成不再包含其他雜原子之6員飽和或部分不飽和環，該 環係經羧基取代。 < ~ 一項具體實施例中，R3與R4與其所附接之氮共同形 成6貝氮雜雙壞’其可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之基團取代·· ii素、羧基與Cw烷基。一項具體實施 例中，該氮雜雙環為3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。 14 200914010 員八把只轭例中，尺3與R4與其所 成ό員氮雜雙環，i係絲^ v 按之虱/、冋形 ㈣或多個分卿立選自下列之 雔产h ♦基一卜6烧基。一項具體實施例中， 5亥虱濰又衣為3-氮雜雙環[3.1.0]己烷。 一項具體實施例中，R5為氫。 組成群體實〜例中’該式(1)化合物麵自下列各物所 (，1氫螺[丨衣戊烷-1，10’-二苯并[a,d]環庚烯]_3_基)_β_ 丙胺酸甲«(麵映歸性混合物丨）； 沁(5'，11,-二氫螺[環戊院-1，1〇|-二苯并[Μ]環庚稀]冬基)_ρ_ 丙胺酸鹽酸鹽（非對映異構性混合物2); ^5'，1 Γ_二氫螺[環戊烷-U0，-二苯并[a，d]環庚埽]_3_ ^ )-1，2,5,6-四氫吡啶羧酸鹽酸鹽（非對映異構性混合物 15 20 Ν#’，1 Γ_二氫螺[環戊烷_1，1〇，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-N-甲基-卜丙胺酸(非對映異構性混合物u ; N_(5’丨1 _ 一氫螺[環戊烷-U01-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基）N-曱基-β,胺酸(非對映異構性混合物2); 4_[5，U _一氫螺[環戊烷-U〇，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基（甲 基)胺基]了酸(料映㈣減合物1); 1-Γ5! 11? 一 ^ 丄田 ? _ 一氧螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3- 基H，2,5,6'四氫_3-°比啶羧酸(異構物2); (5 ’11 一氫螺[環戊烧-1,10'-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-1，2,5,6-四氫_3_吡啶羧酸(異構物句； 15 200914010 1_(5，U _一氫螺[環戊烧_1，10’-二苯并[a,d]環庚稀]_3_基)-4-哌啶羧酸(異構物4); (_)1 _(5'，11二氫螺[環戊烷-1，1 O’-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-4-0辰咬幾酸； 1_(5，U _ 一氫螺[環戊烷-1，10'-二苯并[a，d]環庚烯]_3-基)-3-哌啶羧酸(異構物i); 1_(5，U _一氫螺[環戊烷二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)-3-哌啶羧酸(異構物2); ^2’-氟-11’_側氧基_11Ή_螺[環戊烷-1,10，-二苯并[b，fl硫雜 環庚烯]-3-基)-4-派咬叛酸； 3_(5'，1Γ_二氫螺[環戊烷-U〇，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷_1_羧酸(異構物1); 3- (5’，11’_二氫螺[環戊烧-1，1〇，-二苯并[3，(1]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷_1_羧酸(異構物2); N-甲基_5’，UL二氫螺[環戊烷·1,1〇，_二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 胺（非對映異構性混合物η ; Ν_曱基-5'，11’-二氫螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 胺（非對映異構性混合物2); Η5’，11’·二氫螺[環戊烷-1，10'-二苯并[a,d]環庚稀]-3-基)_4_ 氟-4-哌啶羧酸(異構物2); 4- (5’，1 Γ-二氣螺[環戊 n,1〇’_二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 基)_2_ 嗎11林羧酸(異構物1); 4_(5’，11'-二氳螺[環戊烷-1,10’-二笨并1>，(1]環庚烯]_3-基)_2-嗎啉羧酸(異構物2); 16 200914010 1-(5，U _ 一氣螺[環戊烷-U〇'_二苯并[a，d]環庚烯]-3- 基)-,1，2，,5,6-四氫_3吻定緩酸曱醋（非對映異構性混合物1); 1_(5，U - 一氫螺[環戊烷二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-1，2,5，6_四氫'3-吡啶羧酸曱酯（非對映異構性混合物2); 5 l#’，1广二氫螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并[a,d]環庚烯]_3_ 基Η，2,5,6-四氫-3_吡啶羧酸曱酯（異構物2); 1-(5\1 Γ-二氫螺[環戊烷_u〇，_二苯并[a,d]環庚烯]-弘 基)-1，2,5,6-四氫—3_吡啶羧酸曱酯（異構物4); 1_(5’，11'-二氫螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)_4_ ίο 旅α定叛酸乙酯（非對映異構性混合物2); 1-(5’，U’-二氫螺[環戍烷-1，1〇，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基) 哌啶羧酸乙酯（異構物2); l-(5'，ir-二氫螵[環戍烷],10，_二苯并[a，d]環庚稀]_3—基 哌啶羧酸乙酯（異構物4); 15 1_(5'，1Γ_二氫螺[環戊烧-1,10，-二苯并[M]環庚烯]-3-基；)_3_ 哌啶羧酸乙酯； 1_(5'，11'-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并〇，(1]環庚烯]-3、基)_3_ 哌啶羧酸乙酯（異構物3); 卜卩'，11’-二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)_3_ 2〇 哌啶羧酸乙酯（異構物4); Η5'，11·-二氫螺[環戊烧-1,10，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)_3_ 哌啶羧酸乙酯（異構物； 1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷-1，10，-二苯并|>,(1]環庚烯]-3-基)_3_ 哌啶羧酸乙酯（異構物2); 17 200914010 1-(2’-氟_ιι’_側氧基_ηΉ，[環戊烷^仏二苯并硫雜 環庚埽]-3-基)-4-。辰^定羧酸乙酯； 1-(5’，11'-二氫螺[環戊烷-1,1〇|-二苯并[3,(1]環庚烯]-3-基)_4_ 氟-4-旅啶羧酸乙酯（非對映異構性混合物2); 1_(5'，11'-二氫螺[環戊烷-1,1〇|-二苯并卜，(1]環庚烯]-3-基)_4_ 氟-4-哌啶羧酸乙酯（異構物4); 1-(1 2，，11’-二氫螺[環戊烷_1,1〇，_二苯并>，(1]環庚烯]_3_基)-4_ 氟-4-哌啶羧酸乙酯（異構物2); W2’，1 Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[M]環庚烯]-3-基)-4-氟-4-派啶羧酸甲酯（非對映異構性混合物2); 1-(2’，11'-二氫螺[環戊烷_1,10，_二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-4-氟-4-哌啶羧酸甲酯（異構物2); 1_(3 4，11L二氫螺[環戊焼<-1,10’-二笨并[a，d]環庚稀]-3-基)-4-氟-4-哌啶羧酸甲酯（異構物4); 18 1 (5 ,11 _—氫螺[環戊烧-1，10’-二苯并[a，d]環庚烯]_3-基)_2_ 嗎琳竣酸乙酉旨； 2 4-(5’，11’_二氫螺[環戊n，1〇，_二苯并[a，d]環庚稀]！基)_2_ 嗎啉鲮酸乙酯（異構物1); 3 4_(2’，U'_二氫螺[環戊烧-1,10，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)_2_ 嗎啉綾酸乙酯（異構物4); 4 4_(6'，11'_二氫螺[環戊烷-1，10，-二苯并1>,(1]環庚烯]-3-基)_2_ 5 嗎啉羧酸乙酯（異構物3); 6 4_(2'，11'-二氫螺[環戊烧_1,10'_二苯并|>,(1]環庚烯]_3_基)_2_ 嗎啉羧酸乙酯（異構物2); 200914010 3-(5'11|-二氫螺[環戊烷_1，1〇，_二苯并卜,幻環庚稀]_3_基)_3_ 氮雜雙環[3.ho]己烷-1-羧酸乙酯； 3-(5'，11’'二氣螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并卜,(1]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3a.〇]己烷-1-羧酸乙酯（異構物3); 3:(5’，11'—二氫螺[環戊烷-1,1〇，-二苯并|>,幻環庚烯]-3-基)-3_ 氮雜雙環[3.1,〇]己烷_1_羧酸乙酯（異構物4); 3:(5'，11'_二氫螺[環戊烷-1，1〇'-二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-3- 氮雜雙環[3.1.〇]己烷_1_羧酸乙酯（異構物1); 3:(5'，11’_二氫螺[環戊烧-1,1〇'-二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-3- 氮雜雙環[3.1.〇]己烷_1_羧酸乙酯（異構物2); 1 (11 H螺[環戊烧_1，10’-二苯并[b，f]氧雜環庚烯]-3-基)-1，2,5,6-四氫_3-〇比口定敌酸曱酯； W11Ή-螺[環戊烷-U0，-二苯并[b,f]氧雜環庚烯]_3_ 基)-1，2,5,6'四氫-3-吡啶羧酸曱酯（異構物1); ι-(ιι η-螺[環戊烷]，10,二苯并[b，q氧雜環庚烯]冬 基)-1，2,5,6~四氫_3_π比咬羧酸甲酯（異構物2); 1-(11Ή-螺[環戊烷_u〇，_二苯并[bfl氡雜環庚烯]冬 基)_1，2,5,6·四氫-3-°比唆叛酸（異構物1); WU’H-螺[環戊烷-1，10，-二苯并[b,f]氧雜環庚烯]_3_ 基)-1,2,5,6-四氫_3_吼咬羧酸(異構物2); 1-(11Ή-螺[環戊烷_u〇’_二苯并氧雜環庚烯]_3_ 基)-1,2,3,6-四氫_4_〇比唆羧酸曱酯； 螺[環戊烷山10，-二苯并氧雜環庚烯]_3_ 基)-1，2,3,6-四氫_4_吼啶羧酸曱酯（異構物1；); 19 200914010 1-(1 ΓΗ-螺[環戊烷-l，l〇’_二苯并[|3，η氧雜環庚烯]_3_ 基)-1，2,3,6-四氫-4-吡啶羧酸甲酯（異構物2); 1-(11Ή-螺[環戊烷_ι，ι〇’_二苯并[bj氧雜環庚烯]_3_ 基)·1，2,3,6-四氫-4-°比啶羧酸（異構物1); 1-(11 Η-螺[環戊烷_ι，ι〇’_二苯并氧雜環庚烯]_3_ 基)-1，2,3,6-四氫-4-°比啶羧酸（異構物2); 4ΙΗ11Ή-螺[環戊烧-U0|_二苯并_氧雜環庚烯]冬 基)-4-哌啶羧酸曱酯； 10 15 20 螺[環戊烧-⑶’-工苯并㈣氧雜環庚烯奸 基)-4-哌啶羧酸曱酯（異構物i); 4-氟-Η11Ή-螺[環戊烷_U0，_二苯并化闳氧雜環庚烯]_3_ 基)-4-哌啶羧酸甲酯（異構物2); 4-氟小(1ΓΗ-螺[環戊烷·u〇i_二苯并[卜幻氧雜環庚烯]冬 基)-4-°辰咬幾酸(異構物1); 4-氟小(11Ή-螺[環戊烧·u〇,_二苯并[Μ]氧雜環庚烯]士 基)-4-派咬叛酸(異構物2); 1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷-u〇，_二苯并[a,d]環庚烯 基)-1,2,3,6-四氣_4-«比咬缓酸甲酯； 1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷二苯并[a，d]環庚烯]I 基)_1，2,3,6_四氫-4-吡啶羧酸甲酯（異構物1); 1_(51,_ 一虱螺[環戊烷-1，10'-二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 基)_1，2,3,6_四氫-4·°比啶羧酸甲酯（異構物2); ^5’，1 Γ_二氫螺[環戊烷二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 基)-1，2,3,6-四氫-心吡啶羧酸(異構物2); 20 200914010 1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷-ijo’-二苯并[a，d]環庚稀]_3_ 基)-1，2,3,6-四氫_4-吼啶羧酸（異構物1); 1-(5’，11’-二氫螺[環戊烧-U0，·二苯并[a,d]環庚烯]冬基)_3_ 氮雜環丁烧羧酸甲酯； 1-(5’，1Γ-二氳螺[環戊烷^…二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)_3_ 氮雜環丁烷鲮酸甲酯（異構物！）； 1-(5'，11'-二氫螺[環戊烷_1，1〇，_二苯并|^，(1]環庚烯]_3_基)_3_ 氮雜環丁烷羧酸甲酯（異構物4); 1_(5'，1Γ_二氫螺[環戊烷-U0，-二苯并[a,d]環庚烯]_3_基)_3_ 氮雜環丁烷鲮酸曱酯（異構物2); 1-(5’，1Γ-二氫螺[環戊烷^…二苯并^引環庚烯卜孓基^夂 氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物3); !^5,，11,_二氣螺[環戊烧_1，10’-二苯并[&，1環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷鲮酸曱酸鹽（異構物1); 15 20 1_(5'，U’_二氫螺[環戊烷十⑽-二苯并[a，d]環庚烯]_3_基) 氮雜環丁烧叛酸(異構物j); 螺[環抓U〇,_二苯并庚烯]·3_基)1 虱雜％丁烷竣酸（異構物2); 二氫螺[環戊烧_11〇’，二苯并[a,d]環庚 曱基-3-吡咯啶綾酸甲酯； 土）_3- 21 1 甲苯并[Μ]環庚糾·基K 曱基-3-比咯啶羧酸曱酯（異構物i); 二氫螺[環勝i算二苯并[a，d]環庚叫 _ 土…比咯啶羧酸甲醋（非對映異構性混合物句； 200914010 1-(5’，11,_二氫螺[環戊烷-UO’-二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)_3_ 甲基_3_吼咯啶鲮酸(異構物1); 1-(5’，11L二氫螺[環戊烷-U〇|-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)_3_ 甲基_3_吡咯啶鲮酸(非對映異構性混合物4); 5 1_(5'，11'_二氫螺[環戊烷-1，10'-二苯并卜，(1]環庚烯]-3-基)-3- °比咯啶羧酸甲酯； 1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷-1，1〇,-二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-3-吡咯啶羧酸甲酯（異構物3); Η5’，1 Γ_二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚婦]-3-基)-3-10 吡咯啶羧酸甲酯（異構物4); 二氫螺(；環戊炫二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)_3_ 吡咯啶羧酸甲酯（異構物i); Η5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-吡咯啶羧酸甲酯（異構物2); 15 Η5’，11'·二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3- 吡咯啶羧酸（異構物υ ; 1-(5',1Γ-二氫螺[環戊烷^…二苯并[a,d]環庚烯]-3-基Μα 比咯啶羧酸 （ 異構物 2) ; 4-[5'，11'-二氫螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并|3，(1]環庚烯]-3-基（甲 2〇 基)胺基]-2,2-二曱基丁酸(非對映異構物1); 4-(5’，11’-二氫螺[環戊烧_1,1〇，_二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-2- 哌畊羧酸甲酯； 4-(5',11'-二氫螺[環戊烷_1，1〇，_二苯并1>，(1]環庚烯]-3-基)-2-哌哜羧酸甲酯（異構物1); 22 200914010 4-(5，11 -一氣螺[環戊烧-1，10’-二苯并[a,d]環庚埽]_^_基)-2_ 哌畊羧酸甲酯（異構物2); 4-(5'，11’-二氫螺[環戊烧_1，10，_二苯并[以]環庚稀]_3_基)—2_ 哌畊羧酸(異構物1); 5 4-(5'，11L二氫螺[環戊烷-^，-工苯并⑷幻環庚烯以基)！ 哌畊羧酸(異構物2); & Η2’·氟-51，11’-二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]_3_ 基)-1，2,5,6-四氫_3_吡啶羧酸甲酯（非對映異構性混合物 W2’-氟-5’，11’-二氫螺[環戊烷_1，1〇，-二苯并[a,d]環庚稀]_3_ 1〇 基卜1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酷（非對映異構性混合物2); 1_(2’氟_5’，U'-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并[a，d]環庚烯]_3 — 基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯（異構物2); 1-(2’-氣_5’，11’-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并_]環庚烯]_3_ 基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯（異構物4); 15 W2’-氟-5'，U’_二氫螺[環戊烷_1，1〇，-二苯并[a,d]環庚烯]_3_ 基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸(非對映異構性混合物u ; 1-(2’-氟-5'，11'-二氫螺[環戊烷二苯并[以]環庚烯]! 基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸(異構物2); 1-(2’-氯-11 -側氧基-11Ή-螺[環戊烧-丨，〗…二苯并氧雜 20 環庚烯]_3_基)-4-旅α定缓酸乙醋； 1-(2’-氯-1Γ-侧氧基-11Ή-螺[環戊烷山丨…二苯并[4η氧雜 環庚稀]_3_基)-4-旅嚏緩酸； 1-(2’-氯-1Γ-側氧基-ll’m [環戊垸巧^工苯并_氧雜 環庚烯]基)-3-派咬敌酸乙酉旨； 23 200914010 1-(2’-氯-11’-側氧基-11Ή-螺[環戊烷十⑺，-二苯并[^幻氧雜 极庚沐]-3-基)-3-旅π定叛酸-鹽酸鹽； ” 1-(11 Η-螺[ί衣戊烷-1，1〇'-二苯并[1；)，幻氧雜環庚烯]冬基)+ 哌啶羧酸乙酯； 5 W11仏螺[環戊烷_1，10’_二苯并[b，f]氧雜環庚烯]-3-基)_4_ 哌啶羧酸； (3R)-1-(11’H-螺[環戊烷-l，l〇，_二苯并斤力氧雜環庚烯]士 基)-3-nj^n定魏酸乙醋； (3R)-l-(irH-螺[環戊烷_1,1〇，_二苯并…，幻氧雜環庚烯]_3-10 基)-3-哌啶羧酸； 1-(5，，11|-二氫螺[環戊烧_1，10’_二苯并[&，(1]環庚稀]_3_基)_4_ 羥基-4-哌啶羧酸曱酯； 1-(5'，11'-二氫螺[環戊烷-二苯并[a，d]環庚烯]-3_基)_4· 羥基-4-哌啶羧酸曱酯（異構物i); 15 1_(5’，1Γ_二氫螺[環戊烷-U0，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)_4_ 羥基-4-哌啶羧酸曱酯（異構物2); 1_(5’，11’-二氫螺[環戊烷-1，1〇,-二苯并[3,(1]環庚烯]-3_基)_4_ 羥基-4-哌啶羧酸甲酯（異構物3); 1_(5'，η'·^氫螺[環戊烧-1,10’-二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)_4_ 2〇 羥基-4-哌啶綾酸曱酯（異構物4); 1-(5’，11'-一氫螺[環戊烷-1，1〇'_二苯并[_環庚稀]_3_基)_4_ 羥基-4-哌啶綾酸(異構物i); 1_(5’，U’-二氫螺[環戊烷-1，10，-二苯并[a,d]環庚稀]-3·基)_4_ 羥基-4-哌啶羧酸(異構物2); 24 200914010 1_(5'，11'_二氫螺[環戊烧_1，10，-二苯并|>，(1]環庚烯]-3-基)-3- 哌啶羧醯胺(異構物2); 3_(5'，11'_二氫螺[環戊烧-1，10，-二苯并[&，(1]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.ΐ·〇]己烷_6_羧酸乙酯（外掛）； 3_(5'，11^二氫螺[環戍烷-1,1〇，-二苯并卜，(1]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.〇]己烷-6-羧酸乙酯（外掛)(異構物1); W5'，11L二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3丄〇]己烷-6-羧酸乙酯（外掛)(異構物2); Μ5'，11L二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[HO]己烷-6-羧酸(外掛)(異構物1); 以5'，1 二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-氣雜雙環[3.10]己烷-6-羧酸鹽酸鹽（外掛)(異構物2); [1-(5\11’-二氫螺[環戊烷_u〇，_二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 基)_3_吡咯啶基]乙酸(非對映異構性混合物3); [1_(5’，11'-二氫螺[環戊烷_u〇l二苯并[a d]環庚烯]_3_ 基)-3_〇比咯啶基]乙酸(異構物2); 1_(5'，11'-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并卜，(1]環庚烯]-3-基)-4-甲基-4-哌啶羧酸乙酯； ^5'，1 二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-4- 甲基_4-哌啶綾酸乙酯（異構物1); W5'，1 二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-4- 甲基-4-哌啶羧酸乙酯（異構物2); Μ5’，1 二氫螺[環戊烷-U〇，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-4- 曱基_4_哌啶羧酸(異構物1); 25 200914010 1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烧-1，10'-二苯并[a，d]環庚稀]_3_基)-4-甲基-4-哌啶羧酸(異構物2); 1-(11’11-螺[環戊烷-1，10'-二苯并[1；),£]氧雜環庚婦]_3_基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯； 1-(11Ή-螺[環戊烧-1,10’-二苯并[b,f]氧雜環庚烯]_3_基)-3- 氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物1); Η11Ή-螺[環戊烷-1,10，-二苯并[b,f]氧雜環庚烯]_3_基)_3_ 氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物3); 1-(11Ή-螺[環戊烷-ΐ，ΐ〇·_二苯并氧雜環庚稀]冬基)各 氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物2); 1-(11|11-螺[環戊烷-1,1〇，_二苯并[1)，£]氧雜環庚烯]_3_基)_3-氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物1); 1-(11’11-螺[環戊烷-1，1〇，_二苯并[^,幻氧雜環庚烯]_3_基)_3-氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物2); [1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷-；ι，10，_二苯并[a,d]環庚烯]_3-基)-3-二亞甲亞胺基]乙酸曱酉旨； [1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷_11〇L二苯并[a，引環庚烯]_3_ 基)-3-三亞甲亞胺基]乙酸曱酯（異構物u ; [1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷_11〇，_二苯并[a d]環庚烯]_3_ 基)-3-三亞甲亞胺基]乙酸甲酯（異構物2); Κ5'，1 二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-三亞甲亞胺基]乙酸曱酸鹽（異構物υ ; K5’，1 r_二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-三亞甲亞胺基]乙酸曱酸鹽（異構物2); 26 200914010 [K5’，11L二氫螺[環戊烷-U0，-二苯并[a，d]環庚烯]—3_ 基)-4-哌啶基]乙酸甲酯； [Η5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷_u〇,_二苯并[a，d]環庚烯 基)-4-哌啶基]乙酸甲酯（異構物i); 5 [以5’，1 二氫螺[環戊烷-U0，-二苯并[a，d]環庚烯]_3_ 基)-4-^σ疋基]乙酸甲酉旨（異構物3); [1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷_u〇，_二苯并[a，d]環庚烯] 基)-4-哌啶基]乙酸甲酯（異構物2); [1-(5’，1 Γ-二氫螺[環戊烷_u〇，_二苯并[a d]環庚烯]-3_ ίο 基)-4-哌啶基]乙酸曱酯（異構物4); [W，1 二氫螺[環戊烷_1，1〇，-二苯并[a,d]環庚烯]—3-基)-4-哌啶基]乙酸(異構物υ ; (X5'，1 二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-4-娘咬基]乙酸(異構物2); 15 1-(5，，11’_二氫螺[環戊烧-1，10’-二苯并〇,幻環庚烯]-3-基)-3- 氟-3-旅咬羧酸甲酯（非對映異構性混合物2); 1-(5'，11’-二氫螺[環戊烷_1，1〇1_二苯并1>,(}]環庚烯]_3_基)_3 — 氟-3-哌啶羧酸甲酯（異構物2); W5'，11L二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-20 氟_3_哌啶羧酸甲酯（異構物4); ㈠^5'，1 二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽； (_) 1 '，11二氫螺[環戊烷-1，1 O’-二苯并[a，d]環庚烯]-3- 基)~3-氮雜環丁烷羧酸；及 27 200914010 1-(5’，1广二氫螺[環戊烷-1,1〇’-二苯并[&,(1]環庚烯]-3-基)-3-氟-3-哌啶羧酸(異構物2); 或其醫藥上可接受之鹽。 另一項具體實施例中，該式(I)化合物係選自下列各物所 5 組成群中： (-)1 -(51Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-4-哌啶羧酸； 3-(5’，11’-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[&，(1]環庚烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸(異構物2); ίο 1-(5’,1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3- 氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物1); (-)1-(5',1 Γ-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽； (-)1-(5^1 Γ-二氫螺[環戊烷-1，10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-15 基)-3-氮雜環丁烷羧酸；及 1-(11'^1-螺[環戊烷-1，10’-二苯并|>，£]氧雜環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物2); 或其醫藥上可接受之鹽。 一項較佳具體實施例中，該化合物為1-(5',1Γ-二氳螺 2〇 [環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸 或其醫藥上可接受之鹽。 另一項較佳具體實施例中，該化合物為㈠1-(5',1Γ-二 氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷 羧酸或其醫藥上可接受之鹽。 28 200914010 為了避免質疑，除非本文中另有說明，否則術語「經 取代」意指經一個或多個所定義之基團取代。若該等基團 可選自許多種替代性基團，則所選出之基團可相同或相異。 為了避免質疑，術語「分別獨立」意指其中一個以上 5 取代基係選自許多種可能之取代基，彼等取代基可相同或 相異。 式（I)化合物可形成醫藥上或獸醫上可接受之鹽，例 如.與無機酸，如：鹽酸、氫溴酸、氫峨酸、硫酸與碟酸， 或與羧酸或與有機磺酸形成之無毒性酸加成鹽。其實例包 10 括HC1、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽 或磷酸氫鹽、乙酸鹽、笨甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖精酸鹽、 富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡 糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對曱苯磺酸鹽與雙羥萘酸鹽。此外，可與合適之無機或有 15 機驗，如：三乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺、膽鹼、精胺酸、 離胺酸或組胺酸形成醫藥上可接受之驗加成鹽，其可視需 要在合適溶劑中，如：有機溶劑，產生鹼加成鹽，通常採 用例如：結晶與過濾法單離。其他合適之醫藥上可接受之 鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽，例如：醫藥上可接受之鹼 20 金屬或驗土金屬鹽’如：鈉、钾、妈或鎂鹽；特定言之式 (I)化合物中一個或多個羧酸部分基團所形成之醫藥上可 接受之金屬鹽。有關合適之醫藥用鹽可參見Berge等人之 J. Pharm，Sci., 66，1-19，1977 ; P L Gould 之 International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217 ;與 Bighley 等 29 200914010 人之西7^ 技術百科（Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology)」’紐約 Marcei Dekker 公司 1996，第 13 卷， 第 453-497 頁。 下文中，式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽均稱為「本 5 發明化合物」。 驾此相關技藝之人士咸了解’本發明化合物之某些受 保護衍生物可能在最後脫除保護基階段之前已製成，其本 身可此/又有醫藥活性，但有時候可經口或非經腸式投與 後，於體内代謝成本發明第一態樣所定義之醫藥活性化合 10 物。此等衍生物因此稱為「前藥」。本發明第一態樣所定 義之所有叉保護之衍生物與前藥均包括在本發明範圍内。 本發明化合物之合適前藥實例說明於「今日藥物(Drugs of
Today)」，第 19 卷，第 9 號，1983 , pp 499-538 與「化學 概論(Topics in Chemistry)」，第 31 章，第 306-316 頁，及 15 「前藥設計(Design of Prodrugs)」，作者 H. Bundgaard，
Elsevier出版社，1985，第1章（其揭示内容已以引用方式 併入本文中）。習此相關技藝之人士咸了解，當本發明第一 態樣所定義之化合物中出現適當官能基時，習此相關技藝 之人士已知為「前部分基團」之某些部分基圑，例如：由 2〇 H. Bundgaard 說明於「前藥設計(Design 〇f pr〇drugs)」（其揭 示内容已以引用方式併入本文中）者可置於適當官能基上。 本發明化合物可呈溶合型或水合型。 本發明化合物或該化合物之溶合物/水合物或鹽，可能 出現一種或多種多晶型。 30 200914010 因此，根據本發明另一態樣，包括本發明化合物之溶 合物、水合物或前藥。 本發明化合物可呈兩性離子型。 某些本發明化合物可呈一種或多種互變異構型。所有 5 互變異構型與其混合物均包括在本發明範圍内。 本發明化合物具有一個或多個對掌性中心，因此會出 現許多種立體異構型。具有一個對掌性中心之化合物可能 出現對映異構物或包含對映異構物之消旋性混合物。具有 二個或多個對掌性中心之化合物可能出現非對映異構物或 10 對映異構物。所有立體異構物(例如：對映異構物與非對映 異構物)與其混合物均包括在本發明範圍内。消旋性混合物 可使用製備性HPLC，利用具有對掌性固定相之管柱分離 成其個別對映異構物，或採用習此相關技藝之人士已知之 方法解析成其個別對映異構物。此外，可解析對掌性中間 15 化合物，用於製備個別對映異構物。 本發明内亦本發明化合物之合適之同位素型。本發明 化合物之同位素型之定義為其中至少一個原子被另一個具 有相同原子數，但原子量不同於其天然原子量之原子置 換。可進入本發明化合物之同位素實例包括氫、碳、氮、 20 氧、硫、氟與氯之同位素，分別如：2H、3H、13C、14C、 15N、170、180'35S、18F與36C1。某些本發明化合物之同 位素型（例如：彼等標記3H或14c之化合物）適用於藥物與 /或受質組織分佈分析法。氚(亦即3H)與碳-14(亦即14C)同 位素由於方便製造及檢測，因此特別適用。此外，以如： 31 200914010 氛，亦即2h之同位素取代，可產生較高代謝安定性而提 供某些醫療效益，例如：延長活體内半衰期或降低劑量需 求，因此，較適合某些環境。本發明化合物之同位素型可 依習知方法製備，如：下文實例與製法所例舉之方法或製 5 法，採用合適製劑之同位素型製備。 本發明化合物可依許多種不同方法製備。下列反應圖 中，除非本文中另有說明，否則R1至R5、X、η與m均如 第一態樣中之定義。此等製法亦成為本發明另一態樣。 本說明書中，以羅馬數字（I)、（II)、（III)、（IV)，等等 ίο 代表通式。此等通式之子群則以（la)、（lb)、（Ic)，等 等...(IVa)、（IVb)、（IVc)，等等表示。 式(la)化合物，亦即通式(I)中R5為Η之化合物及式(lb) 中R5為侧氧基之化合物可依據反應圖1製備，其係由式(II) 或(IV)化合物與式NHR3R4(III)化合物，於合適還原劑（例 15 如：NaBH(OAc)3)之存在下，於有機溶劑(例如：DCE)中， 於室溫下反應約12小時。 反應圖1
nr3r4
32 200914010
式(III)化合物可自商品取得或可依習此相關技藝之人 士已知方法製備。 式(II)化合物之製法可由式(IV)化合物依據反應圖2， 由式(IV)化合物與氫氣’經合適觸媒(例如：pd/c)在合適有 機溶劑(例如：THF/Ac〇H)中反應。 反應圖2
式(IV)化合物可分兩步驟，依據反應圖3製備。首先 由式(VI)化合物與BHyTHF反應後’於有機溶劑(例如： THF)中’於0°C下進行氏〇2氧化法，產生式(v)化合物。 15 由此混合物與合適氧化劑（例如：迪斯-馬丁高换烧(Dess
Martin periodinane))， 於室溫下，於DCM中反應，產生式 (IV)化合物。 33 200914010 反應圖3
OH OH
式(VI)化合物製法係依據反應圖4,由式(VII)化合物與 5 第二代葛氏(Grubb’s)觸媒，於有機溶劑（例如：DCM)中， 於室溫下反應約6小時。 反應圖4
式(VII)化合物製法係依據反應圖5,由式(VIII)化合物 與合適鹼(例如：第三丁醇鉀)與烯丙基鹵化物，在合適有 機溶劑（例如：tBuOH)中，在50°C下反應約6小時。 34 200914010 反應圖5
R2]m 式（VIII)化合物可自商品取得或可依此相關技藝之人 5 士 已知方法製備（Lucini, V.等人.，Journal of Medicinal
Chemistry (2004)，47(17)，4202-4212 ; Trabanco, A. et Al.，
Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2004), 52(2), 262-265) ° 本發明化合物為HI受體之抬抗劑。此外，有些本發 10 明化合物為5HT2A受體之拮抗劑。 本發明化合物適用於治療受H1受體之拮抗作用，可 視需要受5HT2a受體之拮抗劑作用所媒介之疾病與病症。 因此，根據一項具體實施例，本發明提供一種作為醫 藥使用之本發明化合物，以人類醫藥較佳。 15 本發明化合物可治療選自下列各物所組成群中之疾病 或病症：[所列疾病名稱之後之括號中數字係指「心理疾病 之診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorder)」，第4版，美國心理學學會(American Psychiatric Association(DSM-IV))出版’及/或「國際疾病分 20 類（the International Classification of Diseases)」，第 10 版 (ICD-10)之分類代碼]·· 35 200914010 1}精神性疾病例如：精神分裂症（包括亞型：妄想型 (295·3〇)、紊亂型(295.10)、僵直型(295.20)、未分化型 (295.90)與殘餘型（295 6〇));類精神分裂性疾病 (295.40);分裂情感性疾病(295 7())(包括亞型：兩極化 型與憂變型妄想症㈣!)(包括亞型：情愛妄想症、 自大妄想型、嫉妒型、被迫害型、身體型、混合型與 未分類型）；短期精神疾病（298.8);共享型精神疾病 (29^.3)，因一般醫學病症所致之精神疾病（包括妄想與 幻免亞型）；禁藥所誘發之精神疾病（包括妄想亞型 (293.81)與幻覺亞型（293 82));與未分類之精神疾 (298.9)。 )抑鬱症與情緒障礙，例如：憂鬱症發作（包括嚴重憂鬱 症發作、恐慌發作、混合型發作與輕躁症發作）；憂鬱 症發作（包括嚴重憂鬱症發作、低落性情感障礙 (300.4)、未分類之憂鬱症發作(311));兩極化障礙（包 括兩極化I障礙、兩極化π障礙（亦即出現輕躁狂發 作之嚴重憂鬱症復發)(296.89)、循環情緒障礙(3〇113) 與未分類之兩極化障礙(296.80));其他情緒障礙（包括 因一般醫學病症所致之情緒障礙(293.83)，包括出現憂 鬱症特徵、類似嚴重憂鬱症發作、躁狂特徵與混合特 徵之亞型）；禁藥所誘發之情緒障礙（包括出現憂鬱症 特徵、躁狂特徵與混合特徵之亞型）；與未分類之情緒 障礙（296.90)。 大、 '' lu)焦慮症，例如：社交焦慮症疾病；恐慌發作；廣場恐 36 200914010 懼症、恐慌症；沒有恐慌症病史之廣場恐 (3〇〇.22);特異性恐懼症(3〇0 29)(包括亞型：動物隹】症 天然環境型、血液-注射-受傷型、情境型與其他^ 社交恐懼症(300.23);強迫症疾病（300.3);創^ ; 疾病（309.81);急性壓力疾病（308·3);普遍化= < 痊力 病（300.02);因一般醫學病症所致之焦慮症疾 (293.84);禁藥所誘發之焦慮症疾病；與未分類=病 症疾病（3〇〇.〇〇)。 、 “、、慮 lv)與禁藥相關之疾病，例如：使用禁藥所致疾病（包括枯 樂上瘾、禁藥渴望與禁藥濫用）；禁藥所誘發之疾病（包 括禁藥中毒、禁藥戒斷、禁藥所誘發之譫妄、禁藥所 誘發之持續性癡呆、禁藥所誘發之持續性失憶性疾 病、禁藥所誘發之精神疾病、禁藥所誘發之情緒疾病、 禁藥所誘發之焦慮症疾病、禁藥所誘發之性功能障 礙、禁藥所誘發之睡眠障礙與迷幻劑持續性知覺疾病 (幻覺重現反應）；酒精相關疾病（包括酒精上癮 (303.90)、酒精濫用（305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精 戒斷(291.81)、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精所 誘發之持續性癡呆、酒精所誘發之持續性失憶性疾 病'酒精所誘發之精神疾病、酒精所誘發之情緒疾病、 酒精所誘發之焦慮症疾病、酒精所誘發之性功能障 礙、酒精所誘發之睡眠障礙與未分類之酒精相關疾病 (291.9));安非他命(或類似安非他命)相關疾病（例如： 文非他命上癮(3〇4.40)、安非他命濫用（305.70)、安非 37 200914010 10 =命中毋(292.89)、安非他命戒斷(292 〇)、安非他命中 毒譫妄、安非他命所誘發精神疾病、安非他命所誘發 之情緒疾病、安非他命㈣發之焦慮症㈣、安非他 π所誘m力能障礙、安非他命所誘發之睡眠障礙 與未分類之安非他命相關疾病（292 9));咖啡因相關 之疾病（包括咖啡因中毒(305.90)、咖唉因所誘發之焦 慮症疾病、咖啡因所誘發之睡眠障礙與未分類之咖啡 因相關疾病（292.9));大麻相關疾病（包括大麻上癌 (^.3〇)、大麻濫用（3〇5.2〇)、大麻中毒(Μ2別）、大麻 =毒譫妄、大麻所誘發之精神疾病、大麻所誘發之焦 慮症疾病與未分社域相關額(292.9));古柯驗相 :疾病(包括古柯鹼上癮(3〇42〇)、古柯鹼濫用 (|〇5.60)、古機中毒⑽·89)、古柯驗戒斷(292 〇)、 2驗中毒譫妄、古柯驗_發之精神疾病、古柯驗 =發之情緒疾病、古柯驗所誘發之焦慮症疾病、古 $所誘發之性功能障礙、均驗所誘發之睡眠障礙 (包括迷幻劑上_4；^=劑相關疾病 20 則中毒(292.89)、迷幻劑持續性知= :細9)、迷幻劑中毒讀妄、迷幻劑= 廣二、迷7Γ!誘發之情緒疾病、迷幻劑所誘發之焦 =疾病與未分類之逑幻劑相關疾病⑽9));吸入劑 關疾病(包括吸入劑上癮(304,60)、吸入劑濫用 (0S.9O)、吸人劑中毒⑽,89)、吸人劑中毒譫妄、吸 38 200914010 入劑所誘發之持續性癡呆、吸入劑所誘發之精神疾 病、吸入劑所誘發之情緒疾病、吸入劑所誘發之焦慮 症疾病與未分類之吸入劑相關疾病（292.9));尼古丁相 關疾病（包括尼古丁上癮（305.1)、尼古丁戒斷(292.0) 5 與未分類之尼古丁相關疾病（292.9));類鴉片相關疾病 (包括類鴉片上癮（304.00)、類鴉片濫用（305.50)、類鸦 片中毒(292.89)、類鸦片戒斷(292.0)、類鴉片中毒譫 妄、類鴉片所誘發之精神疾病、類鴉片所誘發之情緒 疾病、類鸦片所誘發之性功能障礙、類鴉片所誘發之 1〇 睡眠障礙與未分類之類鸦片相關疾病（292.9));五氯 酉分(Phencyclidine)(或類似五氯盼）相關疾病（包括五氯 酚上癮（304.60)、五氯酚濫用（305.90)、五氯酚中毒 (292.89) 、五氯酚中毒譫妄、五氯酚所誘發之精神疾 病、五氯盼所誘發之情緒疾病、五氯紛所誘發之焦慮 15 症疾病與未分類之五氯酚相關疾病(292.9));鎮靜劑-、 安眠劑-或解焦慮劑相關疾病（包括鎮靜劑-、安眠劑-或 解焦慮劑上癮(304.10)、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑 濫用（305.40)、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑中毒 (292.89) 、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑戒斷(292.0)、 2〇 鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑中毒譫妄、鎮靜劑··、安 眠劑-或解焦慮劑戒斷瞻妄症、鎮靜劑-、安眠劑-或解 焦慮劑-持續性癡呆、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑-持續性失憶性疾病、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑所 誘發之精神疾病、鎮靜劑-、安眠劑-或解焦慮劑所誘 39 200914010 發之情緒疾病、鎮靜劑_、安眠劑—或解焦慮劑所誘發 之焦慮症疾病、鎮靜劑…安眠劑_或解焦慮劑所誘發 之性功能障礙、鎮靜劑…安眠劑_或解焦慮劑所誘發 之睡眠障礙與未分類之鎮靜劑·、安眠劑·或解焦慮劑 相關疾病（292.9));多重禁藥相關疾病（包括多重禁藥 上癮(304.80));與其他（或未知）禁藥相關疾病（包括合 成類固、硝酸鹽吸入劑與氧化氮）。 v)性功能障礙，例如：性慾障礙（包括性慾過低障礙 (302.71)與性厭惡障礙(3〇2 79));性興奮障礙（包括女 ^性興奮障礙(3G2.72)與男性勃起障礙(3〇2 72));高潮 障礙（包括女性高潮障礙（3〇2·73)、男性高潮障礙 (302,74)與提早射精（3〇2 75));性疼痛障礙（包括性交 f痛（302.76)與陰道痙攣症(3〇6 5丨)）；未分類之性功能 ~礙(302.70);性慾倒錯（包括暴露狂(3〇2 4)、戀物症 (302.81)、觸磨癖(302 89)、戀童症(3〇2 2)、性受虐症 (302.83)、施虐症（302.84)、扮異性戀物症（3〇2 3)、偷 ^症(302.82)與未分類之性慾倒錯(3〇2.9》；性別認同 障礙（包括兒童性別認同障礙(3〇2·6)及青少年或成人 性別認同障礙(302.85));及未分類之性障礙(302.9)。 睡眠障礙，例如：原發性睡眠障礙，如：睡眠障礙（包 括原發性失眠(3〇7.42)、原發性嗜睡症(3〇7 44) 、猝睡 症(347)、與呼吸•相關之睡眠障礙(780.59)、晝夜節律 睡眠障礙(307,45)與未分類之睡眠障礙(3〇7 47));原發 性睡眠障礙，如：類睡症（包括夢屢疾病（307.47)、夜 40 200914010 5 驚睡眠障礙(307.46)、夢遊疾病（307·46)與未分類之類 睡症（307.47));與其他心理疾病相關之睡眠障礙（包 括與其他心理疾病相關之失眠(307.42)及與其他心理 疾病相關之嗜睡症(307.44));因一般醫學病症所致之 睡眠障礙；與禁藥所誘發之睡眠障礙（包括亞型：失眠 型、嗜睡症型、類睡症型與混合型）。 vll)進食疾病，如：神經性厭食症(3〇71)(包括亞型：限制 型與暴食/清除型）；暴食症(307.51)(包括亞型：清除型 10 與非清除型），·肥胖症；強迫進食症；暴食症；與未分 類之進食疾病（307.50)。 、 谓）泛自閉症疾病，包括自閉症疾病（299 Q())、亞斯柏格症 (Asperger’s)疾病、雷特氏(Re叫疾病、兒 •疾病與未分類之普及發展疾病。 朋解[ 15 1X) ^力-缺乏/過動異常（包括亞型：注意力-缺乏/過動 型(314.01)、注意力缺乏/過動異常顯著性注 二缺失型⑽释注意力—缺乏/過動異常過動_衝動型 二01)與未分類之注意力—缺乏/過動異常⑴ 20 =症異常;破壞行為異常’如:品行異常(包括亞型: =里期發作型(321.81)、成人發作型(312 82)與未分類 為】1i89);反:行為異常(313.81)與未純^ 異常，如：妥瑞氏(T。崎，植 =異常，包括亞型：妄想人格異常_.〇)、類精神 格異常⑼1,、分裂型人格異常⑽，22)、反 X) 200914010 社會人格異常(301.7)、邊緣人格異常(3〇183)、戲劇性 人格異常(301.50)、自戀人格異常（3〇181)、逃避人格 異常(301.82)、依賴人格異常(301.6)、強迫症人格異常 (301.4)與未分類之人格異常(301.9)。 5 X1)認知力加強，包括治療其他疾病（如：精神分裂症、兩 極化疾病、抑鬱症、其他精神疾病及與認知力損傷相 關之精神病症，例如：阿茲海默氏症）之認知力損傷。 一項具體貝施例中，本發明提供以本發明化合物於製 造治療或預防睡眠障礙之醫學上之用途。 10 一項具體實施例中，該睡眠障礙係選自下列各物所組 成群中：原發性睡眠障礙，如：睡眠障礙（包括原發性失眠 (307.42)、原發性嗜睡症(307.44)、猝睡症(347)、呼吸相關 睡眠障礙(780.59)、晝夜節律睡眠障礙(3〇7 45)與未分類之 睡眠障礙(307.47));原發性睡眠障礙，如：類睡症（包括夢 15 饜疾病（307.47)、夜驚睡眠障礙(307.46)、夢遊疾病（307.46) 與未分類之類睡症（307.47));與其他心理疾病相關之睡眠 障礙（包括與其他心理疾病相關之失眠(3〇7 42)及與其他心 理疾病相關之嗜睡症（307.44));因一般醫學病症所致之睡 眠障礙；及禁藥所誘發之睡眠障礙（包括亞型：失眠型、嗜 2〇 睡型、類睡型與混合型）。 本發明化合物可用於組合下列藥劑，供治療或預防 精神疾病：i)抗精神病劑；ii)錐體外徑副作用之藥物，例 如·抗膽驗激導性劑（如.苯卓呼(benztropine)、必匹力當 (biperiden)、晋環咬（procyclidine)與苯海索 42 200914010 (trihexyphenidyl))、抗組織胺類（如：苯海拉明 (diphenhydramine))與多巴胺激導性劑（如：阿曼他丁 (amantadine)) ; iii)抗抑鬱劑；iv)抗焦慮劑；與v)認知力 加強劑’例如.膽驗自旨峰抑制劑(如：塔克寧（tacrine)、愛 5 憶欣（donepezil)、憶思能（rivastigmine)與利憶靈 (galantamine ) ) 〇 本發明化合物可用於組合抗抑鬱劑，供治療或預防抑 鬱症與情緒疾病。 本發明化合物可用於組合下列藥劑，供治療或預防兩 1〇 極化疾病：0情緒安定劑；ii)抗精神病劑；與iii)抗抑鬱劑。 本發明化合物可用於組合下列藥劑，供治療或預防焦 慮症：i)解焦慮劑；與ii)抗抑鬱劑。 本發明化合物可用於組合下列藥劑，供治療或預防男 性性功能障礙：i)填酸二g旨酶V抑制劑、例如：伐地那非 15 (vardenafil)與昔多芬(sildenafil) ; ii)多巴胺促效劑/多巴胺 拮抗劑/多巴胺轉運抑制劑例如：去水嗎。非(apQm〇iphine) 與安非他酮(buproprion) ; iii)a-腎上腺素能受體拮抗劑例 如：酚妥拉明（phentolamine); iv)前列腺素促效劑，例如： 前列地爾（alprostadil) ; v)雄激素受體調節劑，如：睪固酮； 20 vi)血清素促效劑/拮抗劑/調節劑/血清素轉運抑制劑例 如：血清素再吸收抑制劑；vii)去曱基腎上腺素轉運抑制 劑，例如：憂得樂(reboxetine) ; viii)催生素(oxytocin)受體 拮抗劑；（ix)納與約通道抑制劑/阻斷劑；與(χ)類鴉片受體 拮抗劑。 43 200914010 除了雌激素促效劑（如：雌二醇）外，本發明化合物可 用於組合針對男性性功能障礙之相同藥劑，供治療或預防 女性性功能障礙。 抗精神藥物包括典型抗精神病劑（例如：氯丙嗪 5 (chlorpromazine)、硫代利 °達（thioridazine )、美索達嗓 (mesoridazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、奮乃靜 (perphenazine)、丙氯陪拉辛（prochlorperazine)、三氟°比啦 嗪（trifluoperazine)、硫賽辛（thiothixine)、氟娘 丁苯 (haloperidol)、嗎酮(molindone)與樂賜平（loxapine));與非 1〇 典型抗精神病劑（例如：可樂平（clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、利螺環酮（risperidone)、思樂康 (quetiapine)、安立復（aripirazole)、齊拉西酮（ziprasidone) 與首利安（amisulpride))。 抗抑鬱劑藥物包括血清素再吸收抑制劑(如：西酞普蘭 15 (citalopram)、依地普侖（escitalopram)、百憂解 (fluoxetine)、帕羅西、;丁（paroxetine)、舍曲林（sertraijne)非 莫西 >丁（femoxetine)、無誉寧（fluvoxamine)、η引達品 (indalpine)與齊美定(zimeidine);雙重血清素/去曱基腎上 腺素再吸收抑制劑（如：文拉法辛(venlafaxine)、度洛西、;丁 20 (duloxetine)與米那普侖(milnacipran));去曱基腎上腺素再 吸收抑制劑（如：憂得樂（reb〇xetine)與文拉法辛 (venlafaxme));三環抗抑鬱劑（如：阿米替林 (amitriptyline)、氯米帕明（ci〇mipramine)、英米帕明 (imipramine)、馬普替林（mapr〇tiline)、諾替林 44 200914010 (nortriptyline)與三米帕明（trimipramine);單胺氧化酶抑制 劑（如：悶可樂（isocarboxazide)、曱氣苯酸胺 (moclobemide)、苯乙肼（phenelzine)與苯環丙胺 (tranylcypromine));與其他（如：安非他酮（bupropi〇n)、 5 米安色林（mianserin)、米氮平（mirtazapine)、萘法唾画同 (nefazodone)與曲唆酮（trazodone))。 情緒安定劑藥物包括：裡、丙戊酸納/丙戊酸/雙丙戊 酸（divalproex)、卡巴 I 平（carbamazepine)、拉莫三嘻 (lamotrigine)、加巴噴丁（gabapentin)、托吡酯（t〇piramate) 10 與σ塞加賓（tiagabine)。 解焦慮劑包括：苯并二吖呼類，如：阿普唾余 (alprazolam)與勞拉西泮（l〇razepam)。 咸了解’組合或組合物中之化合物可同時（呈相同或不 同醫學調配物）、分開或依序投藥。 15 咸了解，本文所提及之「治療」可延伸至預防、防止 復發與壓抑或減緩症狀(不論溫和、中度或嚴重）及治療已 確立之病症。本發明化合物可呈原始化合物投藥，但宜呈 醫藥調配物投藥。 本發明化合物通常（但不一定）先調配成醫藥組合物 20 後，才採用適當途徑投與患者。因此本發明另一態樣係提 供一種包含本發明化合物與一種或多種醫藥上可接受之 賦形劑之醫藥組合物。 本文所採用「醫藥上可接受之賦形劑」意指醫藥組合 物或劑型中除了化合物或本發明化合物以外之任何醫藥 45 200914010 之醫藥組 2接受之材料。料材料典型地形成效能均— 本發明醫藥組合物典型地包含— 而，某4匕呈髀每丨+ 本土月化合物。然 本發明二『Γ:!:醫藥組合物包含，^ 種其他醫：性::物本發明醫藥組合物可包含-種或多 分配製造成散裝型且包裝，其中 10 15 20 你田语療有置之本發明化合物並投盥串去士· 使用粉末或糖漿投與。或者，本 义二σ· 包裝成劑型，其中各物理性分離劑型 本發明化合物。因此，本發明另—態樣; 明醫藥組合物之劑型。 /、種匕3本1 本發明化合物之醫療有效量將隨許多因素， ^如：動物之年齡與體重、需要治療之確實病症與^重 \組合物性質及㈣途徑，且最後將由參與之醫師或獸 W決定。然而’用於治療與H1拮抗劑活性相關之里常或 疾病之式⑴化合物之有效量通常在每天0 i至刚mg/kg 接受者(哺乳動物)體重之範圍内，更常在每A i i 1Q mg/kg 體重之範圍内。因此對70 ^成年之哺乳動物而言，正確 之每日劑量通常在70至700 mg之範圍内，且此劑量可在 單一劑量中每天投藥或更常為分成數個（如：二、三、四、 五或六個）小劑量每天投藥，以便維持相同之每日^劑量。 可依式⑴化合物本身之有效量按比例決定其醫藥上可接 受之鹽之有效量。類似之劑量可能亦適合治療上述其他病 46 200914010 症。 田習此相關技藝之人士咸了解，本發明化合物個別劑量 ^ =適當投藥量與投藥間隔時間將隨所治療病症之性質 與=度、投藥型式、途徑與位置、及所治療特定哺乳動物 决疋丄且此等最適當劑量將可採用習知技術決定。習此相 關技蟄之人士亦咸了解’最適當之治療過程，亦即每天投 ^本I明化合物長達指定天數之劑量數’可由習此相關技 含之人士採用習知之治療試驗過程決定。 10 15 20 本电明組合物典型地配合所需㈣途徑調配成劑型 ^患者。例如：包括彼等適合⑴經口投藥之劑型，如： ^ ^膠囊、_定、丸劑、σ含鍵、粉劑、㈣、酿劑、 :液:溶液、乳液、藥包與扁囊劑；(2)非經腸式投藥用 二· · I固溶液、Μ矛液、植入物及供再組成用之粉 vl，⑺牙皮式投藥用糾，如：穿皮式 陰道投藥用劑型’如··栓劑、陰道塞劑與泡二 與鼻内投藥㈣型，如：無水粉劑、氣霧劑、懸浮液鱼溶 液(喷液與滴劑）；（6)局部投藥用劑型，，.^ 、一 • 才自、^、 洗液、溶液、糊劑、滴劑、噴液、泡涑 网 投藥用劑型，如：滴劑、油膏、喷凝膠；⑺眼部 ⑻頰内與舌下投藥用劑型，如：口含鍵:吁液與植入物， 劑、口香糖與錠劑。 貼布、喷液、滴 口·β π 一 g设叉及颸形劑將 而定。此外，合適之醫藥上可接受選用特定劑型 合物t可能具有之特定功絲 ）射依據其在組 例如：某些醫藥上可 47 200914010 接受之賦_可能依據其促進 擇。某些醫藥上可接為夕1之此力來进 劑型之能力劑可能依據其促進形成穩定 Γ體Π匕？入患者體内後，其促進本發明化合物 在組内個益S或一部分運送至另 能力來選擇。某些醫藥上“或-心刀之 患者適應性之能力來選能依據其加強 =擇進本發明化合物以適當速‘= 10 15 20 口適之昝藥上可接受之賦形劑 劑：稀釋劑、埴料、社人_丨N生式之賦形 製粒劑、包衣劑解f、:r劑、助流劑、 劑、甜味劑、調味劑、口味遮么：懸浮劑、乳化 保濕劑、S合劑、增_ i jn结塊劑、 劑、防腐齊卜安定劑、;1率調節劑、抗氧化 蓺之人士片Μ ^ 性劑與緩衝劑。習此相關技 :、μ咸了解$二醫藥上可接受之賦形劑可能具有一 配物所含其他成分而定=:=量多寡及該調 於本發贱合狀適^力射°識來決定適用 此相關技藝之人士可ϋ·1;可接文之賦形劑。此外，習 劑且適用於選擇合適之；c藥上可接受之賦形 源。其實例包括雷氏^ 接雙之賦形劑之文獻來 '、. 氏邊樂學（Remington's Pharmaceutical
Sciences)(Mack出版公司）、醫藥添加劑手冊肠編〇k 48 200914010 of Pharmaceutical Additives)(Gower 出版公司）與醫藥賦形 劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)(美國 醫藥學會與醫藥出版社（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press))。本發明醫藥組 5 合物可採用習此相關技藝之人士已知之技術與方法製 備。其中有些可依相關技藝常用方法已說明於雷氏醫藥學 (Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack 出版公司）。 本發明一態樣係有關一種固體口服劑型，如：包含安 全且有效量本發明化合物與稀釋劑或填料之錠劑或膠 10 囊。合適之稀釋劑與填料包括：乳糖、蔗糖、右旋糖、甘 露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與 預糊化澱粉）、纖維素與其衍生物(例如：微晶纖維素）、石友 酸鈣與二鹼價磷酸鈣。口服固體劑型可進一步包含結合 劑。合適之結合劑包括澱粉(例如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉 15 與預糊化澱粉）、明膠、金合歡膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、 關華豆膠、聚乙烯吡咯烷酮、及纖維素與其衍生物(例如： 羥基丙基曱基纖維素）。該口服固體劑型可進一步包含崩解 劑。合適之繃解劑包括澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乙醇 酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸與羧甲基鈉纖維素。 20 該口服固體劑型可進一步包含潤滑劑。合適之潤滑劑包括 硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸弼與十二燒基琉酸鈉。該口服 固體劑型可進一步包含助流劑，如：滑石與膠體二氧化 矽。該口服固體劑型可進一步包含外層包衣，其可能具有 美觀或功能性質。 49 200914010 咸了解’本發明包括下列其他態樣。上述疾病與病症 若適當時，可進一步延伸至其他態樣。 i) 用於治療或預防睡眠障礙之本發明化合物。 ii) 治療或預防哺乳動物睡眠障礙之方法，其包括投與有 5 效量之本發明化合物。 支持性化合物輿中間物 以下文說明之化合物說明本發明。 下列製程中，繼各起始物之，典型地提及中間物。其 10 僅供協助習此相關技藝之化學家。起始物不一定由所提供 之批次製備。 化合物係採用ACD/Name PRO 6.02化學命名軟體(加 拿大 Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto, Ontario, M5H2L3)命名。 15 試劑來自商品供應商（例如：Sigma-Aldrich與
Lancaster)且未進一步純化即使用。所得溶劑係無水型或已 依據標準程序脫水。例如：DCM與DCE係經氫化約脫水； THF、曱苯與乙醚係經Na/二苯曱酮脫水；及EtOH係經 Mg/h脫水。無水反應係在正壓之無水A或氬氣下進行。 2〇 質核磁共振NMR)光譜係於Varian儀器上，在 300、400、500 或 600 MHz 下或於 Bruker 儀器上，在 3〇〇、 400或500 MHz下測定。化學位移係使用殘留溶劑線作為 内標準物，以ρριη(δ)表示。波峰分裂型態表示法為.s 單峰；d，雙峰；t，參峰；q，肆峰；m，多峰；b，寬峰。 50 200914010 NMR光譜係在25至90°C之溫度範圍内記錄。 質§瞽(MS)係於Agilent MSD 1100質譜儀上之4 II三重 四極質譜儀上，以S(+)與ES(-)離子化模式操作。此方法 WnMSn表示。 5 旋光度係使用Jasco DIP-360數據化旋光計，路徑長度 10 cm之鈉D光測定。 HPLC-質譜(HPLC-MS)係於 Agilent LC/MSD 11〇〇 質 譜儀上’以ES(+)與ES(-)離子化模式並偶聯HPLC儀器 Agilent 1100系列操作[LC/MS - ES(+):分析法係於 10 8叩61〇〇3丨1人8/+?1113上進行(33叉4.6 111111，3111)(移動相： 100% [水+ 0.1%甲酸]維持1 min，然後於5 min内自 100%[水+0.1%曱酸]至5% [水+0.1%甲酸]與95% [乙腈]， 最後維持此等條件2 min ; T=40〇C ;流速=1 mL/min ; LC/MS - ES(-).分析法係於 Supelcosil ABZ +Plus 上進行 15 (33χ4·6 mm，3m)(移動相：i00% [水+0 〇5% 氨]維持 1 min，然後於5 min内自100% [水+0.05%氨]至5% [水 +0.05%氨]與95% [乙腈]，最後維持此等條件2 min ; T=40°C ·’流速=1 mL/min]。質譜中僅記錄分子態離子群中 一個波峰。所說明化合物之特性分析中所使用此方法以 20 ”HPLC-MSn 表示。 或者進行質量主導式分析級HPLC(Agilent技術 HP1100) ’ 其係使用 19 mm X 1〇〇 mm 或 30 mm X 100 mm， 5 μιη，逆相Waters Atantis管柱作為固定相，及自水+〇·1〇/0 曱酸至乙腈+ 0.1%曱酸之梯度作為溶離液。以DAD排列 51 200914010 檢測器與Agilent 110MSD質譜儀追蹤HPLC系統。LC溶 離法(使用 Zorbax Eclipse XDB，4.6 X 150 mm，5 μιη C8 管柱）如下：15 min方法，25°C，移動相包括不同 CH3CN/H20-HC0〇H 0.1%混合物，流速 1 mL/min(所有溶 5 劑均為HPLC級，Fluka藥廠）。 或者HPLC光譜使用逆相液態層析法(pr〇Star 210/215 ?代卩313”218)與1^-\^檢測器的(^&犷325)純化。該1^溶 離法（使用 Varian Polaris 5 C-18，150 X 4.6 mm)如下：15 min方法’ 25 °C，移動相包括不同CH3CN/H20-HC00H 〇 0.1 %混合物，流速1 mL/min(所有溶劑均為HPLC級，Fluka 藥廠）。 或者HPLC光譜使用Waters 2690裝置，於25°C下使 用 3 mm X 100 mm，3.5 μιη，逆相 X-Terra C-18 管柱作為 固定相及19.5min内自水+〇.1〇/0曱酸5%至乙腈+〇.i〇/0曱 5 酸90%或19min内自水+〇.1〇/0曱酸2〇%至乙腈+0·1〇/ο曱酸 95%之梯度作為溶離液進行。流速為〇 5 mL/min(所有溶劑 均為HPLC級，Merck藥廠）。以254 nm下之DAD排列檢 測器與Micromass Quattromicro質譜儀追縱HPLC系統。 總離子電流(TIC)與DAD UV微量層析法及MS與uv 〇 光譜之相關波峰係於加裝2996 PDA檢測器並偶聯Waters
MiC_aSS ZQ™ 質譜儀之 UPLC/MS AcquityTM 系統，以 正或負電喷灑離子化模式操作下進行。[LC/MS _ ES(+/_): 使用 ACqUityTM UPLC BEH C18 管柱(50 X 21 mm，1>7 μηι 粒度）分析，管柱溫度4(rc(移動相：八_水+〇 1%曱酸/β_ 52 200914010 乙腈 + 0.075%甲酸，流速：1.0 mL/min ’ 梯度：t=0 min 3% B，t=0.05 min 6% B，0.57 min 70% B，t=1.4 min 99% B， t=1.45 min 3% B)]。所說明化合物之特性分析中所使用此 方法以“UPLC-MS ”表示。 5 GC，MS(Varian Saturn 2000)係使用 Varian Chrompack CP-Sil Low bleed\MS 30m x 0.25mm，0.5 μιη 管柱作為固 定相及以氦氣(2mL/min)作為承載氣體進行。注射器溫度為 270°C，管柱溫度依10°C/min之速度，自200°C提高至 300°C，然後保持300°C下5 min。採用化學離子化 1〇 (CH3CN)，在200m/z至450 m/z之範圍内進行質量檢測。 涉及微波照射之反應則使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer 0 急驟矽膠層析法係於矽膠230-400篩目（由德國Merck AG Darmstadt提供）或通過Varian Mega Be-Si預填卡管或 15 預填Biotage或Isolute Flash™石夕膠卡管進行。或者於填充
Merck 60矽膠，23-400篩目之管柱上，以急驟層析技術進 行純化。薄層層析法係使用Merck TLC板Kieselgei 60F-254進行，以Uv光、5%磷銦酸、過錳酸鉀水溶液檢 視。SPE-SCX卡管為Varian公司供應之離子交換固相萃 2〇 取管柱。SPE_SCX卡管所使用溶離液依序為曱醇，然後使 用2N氨之曱醇溶液。〇asi_ HLB萃取卡管為w公 司供應之離子交換固相萃取管柱。则卡管所使用溶離液 依序為水與曱醇。 許多製法中，採用Biotage手動式急驟層析法(Flash+) 53 200914010 或自動化急驟層析法(Horizon)系統進行純化。所有此等儀 器均使用標準Biotage石夕膠卡管進行。 許多製法中，於加裝Waters 2996 PDA檢測器並偶聯 ZQ™質譜儀(Waters)之質量主導式自動純化(MDAp)系統 5 Fracti〇11 LynxTM進行純化，其係以正或負電噴灑離子化 模式ES+、ES-(質量範圍100-1000)操作。 採用一組酸性及鹼性半製備性梯度： 友決A :針對至i 30 mg粗產物之酸性層耕格株： 10 管柱：励 X 21.2 mm SupelcosilTM ABZ +Plus(5 μιη 粒度） 移動相：Α[水+0.1〇/q曱酸]/Β[乙腈+〇.1%曱酸] 流速· 20 mL/min
梯度·· 5°/° B 維持 1 min，9 min 内到達 95% B，3.5 min 内到達100% B 15 法B :針_對至i loo mg粗產物之酸性層析條侔： 管柱：150 X 3〇 mm XTerra Prep MS C18(10 μιη 粒度） 移動相：Α[水+0.ι〇/ο曱酸]/Β[乙腈+〇 1〇/〇甲酸] 流速：40 mL/nxin 20 梯度：7 min 内由 1% B 至 100%B，維持 7.5 min _方法C :針對至j 1〇〇 mg粗產物之驗性層析修件： 管柱：150 X 3〇 mm XTerra Prep MS C18(10 μιη 粒度） 移動相：Α-水+ l〇mM碳酸銨（以氨調整至ρΗ 1〇)/Β-乙腈 54 200914010 流速：40 mL/min
梯 度：10%B 維持 0.5 min，12.5 min 内至 95%B 縮寫 5 採用下列縮寫： DCM 二氯甲烷 DCE 二氯乙烷 THF 四氫呋喃 DMF 二曱基甲醯胺 PPA 聚磷酸 DMSO-d6 二甲亞礙-dg cHex 環己烷 BOC2〇 Si-第三丁基二碳酸酯 sex 強力陽離子樹脂 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 AcOH 醋酸 e.e. 對映異構性超量 d.e. 非對映異構性超量 命名法 由具有對掌性或非對掌性胺之消旋性中間物5、20、 35、15或19 (或衍生物）進行還原性胺化反應（說明文之反 1〇 應圖1)，可得到4種產物： 55 200914010 • 2/ff映異構物’其比例通常在薦至_之門 及相應對映物(糾：化合物7G)。 之間， 主要非對映異構物稱為非 異構物稱為非對映異構物2。、、構物1 ’ :人要非對映 為了命名2種非對映異構物之相應對映 =Γ性騰分離法中之滞留時間:、採用名ΐ定 ::構:對映異構物2(例如:化合叫名气對 :=::τ性分離條件下具有次要 早立體異構物。反之’名】〈 分離，下具有主要滞留時間之單==在對掌性 以間物5為起始物舉例說明反應圖： 瓦應圖6 15 7¾對掌性或非對掌性胺
說異構物1 說異構物2
非對映異構物1，對映異構物丨(異構物U \ 昨對映異構物1 ’對映異構物2(異構物2) 非對映異構物2，對映異構物丨(異構物3)\, 非對映異構物2，對映異構物2(異構物4) %、37(Ϊ有H時之對映異翻中間物6、7或中間物 =或诉生物）進行還原性胺化反應（說明文之反應圖 0 ’可传到4種產物： 2種非對映異構物，其比例通常在了咖至箫⑺之間 及相應對映異構物(例如：化合物45)。 56 20 200914010 次要非對映 主要非對映異構物稱為非，映異構物] 異構物稱為非對映異構物2。 此例所採用之命名法如同上述：對映異構物1係指在 對掌性分離條件下具有次要滞留時間之單—立體異構 物。反之’名詞對映異構物2係指在對輯分離條件下具 有主要滞留時間之單一立體異構物。 以中間物ό為起始物舉例說明反應圖： 非對映異構物1，對映異構物！(異構物1) (¾異構物 識;消旋性胺 非對映異構物1 ,對映異構物2(異構物2) 非對映異構物2，對映異構物丨(異構物3) 說異構物: 非對映異構物2，對映異構物2(異構物4) 針對反應圖6與反應圖7，假設： 若（非對映異構物1 ’對映異構物1)與（非對映異構物2， 15 對映異構物1)不呈單-異構物時，其係稱為非對映 性混合物1 ; 、/、構 映異構物i ’對映異構物2)與(非對映 不呈單一異構物時’其係稱為非對映異構 映異構物工，對映異構物1W非對映 斜映異構物對映異構物2,對映異構物2)不呈y— 57 20 200914010 • 2物時，其係稱為非對映她混合物3; ^對映異構物卜對映異構物2)、（非對映異構物2’ 里摇異構物1)(非對映異構物2，對映異構物2)不呈單一 ”物時’其係稱騎對映異構性混合物4。 為了方便讀者： 異構物1，對映異構物”以下稱為異構物1 ; (非^異構物卜對映異構物2)以下稱為異構物2 ; (非偏異構物2 ’對映異構物丨）以下稱為異構物3 ; 10 15 、、異構物2 ’對映異構物2)以下稱為異構物4。 式Φ具有對掌性或非對掌性胺之對映異構性中間物6、7 L _間物％、37(或衍生物）進行還原性胺化反應（說明文之 反應圖1)，可得到2種產物： • 2種非對映異構物(單一或混合物），其比例通常在7〇/3〇 9_之間（例如：化合物21與化合物22)。 X中間物6與7為起始物舉例說明反應圖：
(¾¾.對掌性或非對掌性胺 (1%，異構物1 ’對映異構物K異構物1) (¾¾異構物2，對映異構物1(異構物3) 異構物卜對映異構物2(異構物 _或麵掌性胺 趨異構物2, 對映異構物2(異構物4) 58 2) 200914010 此例之命名法係依據前述反應圖6與反應圖7。 【實施方式】 土_^物1:11,11-二-2-丙烯小甚_5.11-二氣-10丑-二茉#「仏^/1 5 環庚埽-Ϊ0-酮
第三丁醇钟之溶液製法為取鉀(0.094 g ’ 2.4mmol)溶於 (12mL)t-BuOH與無水曱苯(3mL)之混合物中。在此溶液中 添加5,11-二氳-10/7-二苯并[^,刃環庚烯-1〇-酮（〇.200层， ίο 〇.96mmol，其製法已說明於 J. MM. CTiem. 2004, 47, 4202-4212)與稀丙基溴（0.231111^，2.7111111〇1)。加熱反應至 55-60°C 1小時。冷卻後，添加飽和NaHC03溶液。於室溫 下攪拌混合物15分鐘後，使用乙醚萃取水相。利用管柱 層析法排除大部分雜質後，化合物自甲醇中結晶，產生 196mg 標題化合物；MS(ESI)m/z : 311 [M+Na]+ ; ^NMRCCDCls) ： δ 2.75-2.96(m, 4H), 3.94(s, 2H), 4.92- 5.04(m, 4H)，5.42-5.55(m, 2H), 7.10-7.35(m, 8H) (7032-18-03)。 j7間物2 .螺_「壤戍-3-細ΊΙΟ1-二笨开幻麗庚嫌ι_ι酉同
59 200914010 於氬氣與室溫下，在含lUl_二_2_丙烯·丨-基―^^二 氫-107/-二苯并[fl,刃環庚烯_1〇_酮（中間物j，1〇〇呂， 3.47mmol)之脫氣DCM(1L)溶液中添加第二代葛氏(Gmbbs) 觸媒（15mol%，〇.44g)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。然 5 後使該深色溶液吸附在矽膠上（相對於觸媒之l〇eq重量 比），並通過矽膠填料(石油醚/乙醚1/1}。取過濾之溶液與 活性碳授拌(相對於產物之5〇eq重量比）12小時。濾出碳 後，濾液真空痕縮，經石夕膠管柱層析法純化(石油乙喊 =9/1)，產生748mg標題化合物之白色固體；MS(ESI)m/z : 10 283 [M+Na]+ ； ^NMRiCDC^) ： δ 2.92-2.99(m, 2H), 3.56-3.63(m, 2H), 4.36(m, 2H), 5.71-5.74(m, 2H), 7.09- 7.51(m，7H), 7.78-7_88(m, 1H)。 _中一間物j : 3_羥基螺環戊烷-l,l〇，_二苯并「β，β環庚 15 稀l-ll’(.5’H)-g同與5’，1Γ-二氫螺 環戊烷Ί〇，_二茉并「α j·) 環庚嫌1-3，1Γ-二醇之混合物
滴加1M曱石朋烧之THF溶液(〇.77mL，0.77mmol)至於 室溫與氮蒙氣下’含螺[環戊-3-烯二苯并[β，4環庚 2〇 稀]1 (5 Η)-酮（中間物 2 ’ 0.200g，〇.77mmol)之無水 THF(1.6mL)攪拌溶液中’於室溫下攪拌混合物2.5小時。 依序滴加水(〇.〇8mL)與3M氫氧化鈉（〇.i〇mL)。以維持30 60 200914010 至50 c之間溫度之速率添加過氧化氯(〇版l，35%)。於 室溫下授拌反應混合物16 ,】、時。添加乙醚（1.6mL)至反應 混2中，有機相經鹽水與水洗蘇。蒸發有機溶劑，產生 之殘質為了用於分析，經矽膠管柱層析法純化(5/1石油醚/ 5 乙醚），產生3_羥基螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,刃環庚 烯]-ll’(5’H)-酮(0.091g)與 5',11’_二氫蜾[環戊烷],；^，-二苯 并0，刃環庚烯]-3,11'-二醇(〇,〇79呂）。 3-經基螺[環戊烷-1,1〇|_二苯并[β，刃環庚烯]_1Γ(5Ή)__ : MS(ESI)m/z ： 279 [M+l]+, 301 [M+Na]+ ； 261 [M-H2〇]+ ； ίο 579 [2M+Na]+ ； ^NMRCCDC^) ： δ 1.66 - 1.92(m, 2 H), 2.12 - 2.21(m, 1 H), 2.32 - 2.48(m, 1 H), 2.85 - 2.95(m, 1 H), 3.21 - 3.30(m, 1 H), 4.35 - 4.44(m, 3 H), 7.10 - 7.46 (m, 7 H), 7.91 - 7.95(m, 1 H)。 5’，1Γ-二氫螺[環戊烷-l，l〇'-二苯并[fl,刃環庚烯]-3,1Γ-二醇： 15 MS(ESI)w/z ： 303 [M+Na]+ ； ^NMRCCDC^) ： δ 1.83 - 2.43(m, 5 H), 2.61 - 2.71(m, 1 H), 3.81 - 3.89(m, 1 H), 4.47 -4.61(m，2 H), 5.03(s，1 H)，7.03 - 7.61(m，8 H)。 中間物4 : 3i/-嫘「環戊烷-U(V-二茉并「α，άΠ環庚 2〇 嬌 1-3,11’(5处二里
在含迪斯-馬丁（Dess-Martin)三乙醯氧基高峨烧 61 200914010 (periodinane)(0.38g ’ 0_9mmol)之 3-羥基螺[環戊烷_ι，1〇ι_ 二苯并[α, ί/]環庚烯]-1Γ(5Ή)-酮與5’，1Γ-二氫螺[環戊烧 -1,10'-二苯并[α, ί/]環庚烯]-3，1Γ-二醇混合物（中間物3， O.lOOg ’ 0.36mmol)之溶液中添加無水DCM(8mL)。使反 5 應混合物於25°C 3.5小時。以DCM(lOmL)稀釋反應，以
NaOH(lN)洗滌’然後以鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水， 蒸發溶劑後，產生92mg標題化合物；MS(ESI)m/z : 299 [M+Na]+； ^NMRiCDCls)： δ 2.26-2.49(m, 3H), 2.76-2.84(m, 1H), 3.26-3.46(m, 2H), 4.32-4.51(m, 2H), 7.16-7.48(m, 7H), 7.92-7.96(m，1H)。 一中間物5 : SUr-二氫-377-螺[環戊烷-1.10，-二芏其庚 烯1-3-酮
在帕爾（Pair)裝置中，使3H-螺[環戊烷-1，1〇·-二苯并[fl, 環庚烯]-3，11'(5Ή)-二酮（中間物 4，2.200 g，7.96 mmol) 溶於 THF(40 mL)。添加 AcOH(10.00 mL)與濕 Pd/C(l〇%(w/w)，水含量 50%w/w)(4.24 g，3.98 mmol)，混 合物於5大氣麗下氫化(0.016 g，7.96 mmol) 5天。此期間 添加3份2.5gPd/C(10%(w/w)，水含量50%w/w)。然後經 矽藻土濾出鈀，蒸發溶劑，產生2.2g標題化合物之消旋性 混合物；MS(ESI)m/z : 285 [M+Na]+ ; ^NMR^CDCls) : δ 62 200914010 2.24-2.32(m, 2H), 2.51-2.62(m, 4H), 3.09-3.16(m, 2H), 4.11-4.21(m，2H)，7.04-7.35(m, 8H)。 取5’,1Γ-二氫-3/i-螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a, 環庚 烯]-3 -酮之消旋性混合物（中間物5)進行製備性對掌性 5 HPLC(管柱：Chiralpak IA(25 X 2.0 cm)，5 u ;移動相：正 己烧/(乙醇 /曱醇 50/50)96/4 % v/v ;流速：14 mL/min ; UV : 225 nm ;每次注射19 mg含於CH2C12/乙醇/曱醇/己 烧中），產生兩種對映異構物： 10 中間物6 : (W,ir-二I.-3H-螺f環戊烷-U0L二茉并「α. π 環庚稀1-3-酮 [a]D2()=-83°(c=0.88，CHC13)(於不同批次中測定旋光度）； 滞留時間=12.5 min(683mg)。 15 中間物7 : (+)5’，1Γ-二氫-3H-螺「環戊烷-U0’-二茉并「a. π 環庚嫌1-3-酉同 [a]D2Q=+83°(c=0.93，CHC13)(於不同批次中測定旋光度）； 滯留時間=14.0 min(655mg)。 中間物8 : TV-^,ΙΓ-二氫螺「環戊烷-U(T-二笨并fa, β環庚 烯1-3-基)-β-丙胺酸曱酯（非對映異構性混合物1) 20 200914010 在含(-)5'，11'_二氫-3/ί-螺[環戊烷-1，10’-二苯并[a, 環 庚烯]-3-酮（中間物 6，45mg)之 MeOH/DCM(l : 1，3mL) 溶液中添加β-丙胺酸曱酯HC1鹽（28.7mg)。然後添加 DIPEA(36 pL，0.21 mmol)，攪拌反應混合物15分鐘，直 5 到胺酯溶解為止。添加AcOH(315mg)，攪拌反應混合物2 小時。分批添加NaCNBH3固體（16mg)，攪拌反應一夜。 再加NaCNBH3(ll mg，0.171 mmol)，再攪拌混合物24小 時(共48小時)。蒸發溶劑，殘質溶於DCM，以飽和NaHC03 水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水。殘質溶於DCM，經SCX純 10 化（以2·0ΜΝΗ3之MeOH溶液/DCM 1/1混合物溶離），產 生21 mg標題產物之非對映異構物混合物；UPLC/MS Rf=0.62 ; m/z(ES) : 350.1 [M+H]+。 土物9 : Κ5’,1Γ-二氤螺f環戍烷-1J0’-二苯并(α. π瑷庵 15 烯1-3-基)-β-丙胺酸甲酯（非對映異構性混合物2)
在含(+)5’,1Γ-二氫-3//-螺[環戊烷二苯并[〜刃環 庚浠]-3-酮（中間物 7，50mg)之 MeOH/DCM(l : 1，3mL) 溶液中添加β-丙胺酸曱酯HC1鹽（31.9mg)。添加 2〇 DIPEA(40 pL，0.23 mmol)，攪拌反應15分鐘，直到胺酯 完全溶解。添加AcOH(525mg)，攪拌反應2小時。分批添 64 200914010 加NaCNBH3固體（18mg)，攪拌反應一夜。再加 NaCNBH3(ll mg，0.171 mmol)，再攪拌反應 24 小時(共 48 小時）。然後蒸發溶劑，殘質溶於DCM，以飽和NaHC03 水溶液洗滌，經硫酸鈉脫水，所得殘質溶於DCM，經SCX 純化（以MeOH與2.0M NH3之MeOH溶液/DCM之1/1混 合物溶離），產生30 mg所需產物，為非對映異構物之混合 物；UPLC/MS Rf=0.64 ; m/z(ES) : 350·1 [M+H]+。 土..間物10:4-「5’,11|-二氤螺「環戍烷_1,10，_二茉并「义31環庚 趣1-3-基（甲基)胺基1 丁酸甲酯（非斟映旦構性混合物i)
在含ΛΑ-甲基-5',1Γ-二氫螺[環戊烷-ijo，·二苯并[ίΖ，刃 環庚烯]-3-胺（非對映異構性混合物1，化合物μ，45mg) 之DCM/MeOH(5mL，1/1比例）溶液中添加4-側氧基丁酸 曱酯（0.024 mL，0.227 mmol)。添加 AcOH(0.279 mL，4.87 mmol)與 NaCNBH3(15.29 mg，0.243 mmol)，使之反應一 夜。減壓排除溶劑，殘質溶於DCM，以飽和NaHC03水 溶液洗滌。有機相過濾，及蒸發溶劑。粗產物混合物使用 SCX卡管純化（以2M NH3之MeOH溶液溶離）。排除 MeOH，殘質溶於DCM，添加異氰酸酯樹脂（1.67 mmol/g)(100 mg)，以排除過量二級胺。擾摔此混合物一 65 200914010 夜。過濾後，蒸發溶劑，得到40mg標題產物；UPLC/MS Rf=0.67 ； m/z(ES) ： 378.2 [M+H]+ ； !H NMR(400 MHz, ^ #-^〇clppm 6.98 - 7.54(m，8H),3.98 - 4.27(m,2H)，3.65-3.76(m, 3 H), 2.98 - 3.37(m, 3 H), 2.50 - 2.73(m, 2 H), 2.32 -2.50(m，5 H), 1.83 - 2.31(m, 8 H)。 土-氟-10-(2-丙烯-1-基)-1M2_ 丙烯-1-某氣）二芏 庚烯輿8-氤-1U卜二-2-丙烯-1-某二策#「匕 庚烯-lOfllFh-酮之混合物
在含第三丁醇鉀（12.37g，110mmol)2tBuOH(500 mL) 溶液中添加8-氟-11,11-二-2-丙烯-1-基二苯并[仏/]硫雜環 庚烯-10(11H)-酮（5g，15.4 mmol，參見 Collect. Czech. Chem. Commun. 1968，33, 1831-1845)與烯丙基溴 15 (9‘31mL ’ l〇9.2mmol)。反應混合物於60°C下加熱4小 時。冷卻後’一次添加全量飽和NaHC03水溶液(750 mL)。 於室溫下攪拌混合物15分鐘。濾出沉澱，使用乙酸乙酉旨 萃取水相。收集有機層，以飽和NaHC03溶液洗蘇，經無 水NaJO4脫水，與蒸發，產生6g油狀粗產物。TLC(正己 20 烧/乙酸乙醋9/0.2)顯示含有標題化合物之混合物； GC-MS : 325 [M+l]+。 66 200914010 土門物二-2-丙烯-1-基二笨并「匕Θ硫雜琿桌
取芑2·氟-10-(2丙稀-1-基)-11_(2_丙烯小基氧)二苯并 [办，/]硫雜環庚烯與8-氟_11，11_二_2_丙烯_丨_基二苯并[仏刃 硫雜環庚烯-1〇(11Η)-酮（中間物η，5 g，15 38 mmol)之混 合物溶於鄰二曱笨(35 mL)，混合物於微波反應器中，在 250°C，300W，20巴下加熱1〇分鐘。蒸發溶液後，產生 4-9g油狀粗產物。TLC(正己烷/乙酸乙酯=9/〇·2)證實僅含 有一種異構物。取油狀粗產物樣本(2〇〇 mg)經矽膠管柱層 析法純化(正己烷/乙酸乙酯=9/0.2)，產生65.8 mg標題化合 物；HPLC-MS:325 [M+l] + ; 2H), 3.07-3.l(q, 2H), 5.01-5.12(m, 4H), 5.47-5.56(m, 2H), 6.96-7.63(m，7H)。 土間物13 : 2，-氟-117/-螺f環戍-3-嬌-1.101-二茉#A /1祐雜 環庚烯1-1Γ-酮
於室溫與氬氣下，在含8-氟-11,11-二-2-丙烯-1-基二苯 并ΙΛ Λ硫雜環庚烯-1〇(11Η)-酮（中間物12，2.7 g，8.28 67 200914010 mmol)之脫氣DCM(3L)溶液中添加葛氏(Hoveyda-Grubbs) 觸媒（第二代’ 13mol%，0.425 g)。於室溫下攪拌反應混合 物5小時後，經預填l〇g矽膠卡管（Supelco)過濾。所得濾 液蒸發，經矽膠管柱層析法純化（正己烷/乙酸乙酯 5 =9/0.2) ’產生1.58 g油狀化合物。自正己烧中結晶後，產 生白色粉末(450 mg) ; GC-MS : 297 [M+l] + ; HPLC-UV : 純度 99% ; 4 NMR(CDC13) : δ 2.97-3.00(d, 2H)，3.75-3.78 (d，2H), 5.74(s, 2H), 7.09-7.69(m, 7H)。 10 土1曰1 物 14 : 2’-氟-3-鞀基-11，好螺二笑其「& n 硫雜環麼烯1-1 Γ-酮 ΟΗ
於氬氣下滴加1Μ BH3-THF溶液(8 mL，8 mmol)至含 2’-氟-1 l’/f-螺[環戊_3_烯-u〇，_二苯并，力硫雜環庚 ^ 烯]_11中間物 13’2.34 g，7.4 mmol)之無水 THF(100 mL) 撲摔办液中，於室溫下攪拌5小時。以水(2〇瓜“與1〇0/〇 NaOH /合液（i〇mL)處理混合物後，添加氏〇2(35%溶液，5 响。續於室溫下㈣一夜。以4〇mL水稀釋反應混合物， 以乙趟十取產物。有機層經無水吨§〇4施joy比例】： 2〇 5)脫欠人瘵發’產生標題化合物，其未再純化即使用。 中間物「環戊烷-1.10，-二苯并「汄/1硫雜 68 200914010 環庚烯1-3，1Γ-二酮
在含2’-氟-3-羥基_U讯螺[環戊烷+丨…二苯并队Λ 石瓜雜％庚細]-11 -酮（中間物14，2.1g，6.68 mmol)之無水 DCM溶液中添加迪斯-馬丁（三乙醯氧基高碘烷)(9g ’ 21，31 mmol)。於氬氣與室溫下攪拌反應混合物4小時
。添加1M
NaOH溶液。分離有機層，經無水MgS〇4/Na2S〇4(1 : 5比 例）脫水與蒸發，產生1.9 g化合物粗產物。取化合物粗產 物樣本(7 8 0 m g)經矽膠管柱層析法純化（正己烷/乙酸乙酯 =4/1) ’產生510 mg分析級純度之化合物；HPLC-MS m/z : 312.89 [M+l]+； GC-MS m/z ： 313 [M+l]+； ^NMRCCDCls)： δ 2.09-2.30(m, 1H), 2.35-2.49(m, 2H), 2.84-2.91(d, 1H), 3.54-3.72(m，2H), 7.14-7.76(m, 7H)。 中間物16 :嗎啉-2-羧酸乙酯三氟乙酸鹽 〇
取含4-(苯基曱基)-2-嗎啉羧酸乙酯（依據J. of Med. Chem. 1993, vol. 36, No. 6, 683-689 說明之製法製備）(900 mg，3.61 mmol)、TFA(0.278 mL，3.61 mmol)與 Pd/C(150 20 mg，1.410 mmol)之EtOH(15 ml)懸浮液於氮蒙氣下脫氣4 69 200914010 次後，於Η2下脫氣3次。反應混合物於％與25°C下擾摔 4小時。MS追縱顯示反應已完成。反應混合物過濾，排除 溶劑，產生標題化合物(950 mg); m/z(ES) : 160 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz,氯仿y)d ppm 5 10.5(bs， 1H), 4.53-4.50(m, 1H), 4.33-4.27(q? 2 H) 4.22-4.19(m, 1H), 4.05-3.98(m, 1H), 3.79-3.74(m, iH) 3.65-3.61(m，1H), 3.34- 3.31(m, 1H), 3.24-3.l8(m，1H)’ 1.35-1.32(t, 2H)，1.29-1.25(t, 1H)。 ’ 10 土間物Π: 8-氣二_2-丙烯小基二茉莽 烯-lonii/v酮 义
取 KOtBu(2.47g，22 mmol)之 100 ml tBuOH 溶液於室溫 與氬氣流下擾拌10 min。添加8-氯-二苯并[6, /]氧雜環庚 烯-10(11//)-酮（lg，41 mmol，其製法參見 journal 〇f
Medicinal Chemistry,(1980), 23(5), 494-501)與烯丙基溴 (9.31mL，2l.8mm〇l)。反應於60°C下加熱3小時。冷卻 至室溫後，一次添加全量飽和NaHC〇3溶液（150 ml)。混 合物再於磁鐵攪拌下15分鐘。濾出沉澱，使用乙酸乙醋 (3x50ml)萃取水相。收集之有機層經飽和NaHC03溶液洗 務’經無水Na2S04脫水，與蒸發，產生油狀粗產物（1 8g); GC-MS m/z ： 325 [M+l] + ； ^NMRCCDCB) ： δ 2.85-3.01 200914010 (m，4H)，5,04-5.12(m，4H) 7H)。 ’ 5.62-5.76(m, 2H), 7.14-7.30(m, 中間物18 : 環庵烯Ι-ΙΓ-i同 烯-U〇|-二茉并「纪门紐
，添加 8-氯-11,11-二-2- 碓環庚烯-10(11//)-酮（中間物17， —代葛氏觸媒（15.5 mol%，1.275 6‘78g，20.8 mmol)與第二 g)。於氬氣下if拌溶液8小時後，通過預填之⑦膠管柱， 及瘵發。油狀粗產物（6.5g)經矽膠管柱層析法純化（正己 烷：乙酸乙酯=9 : 0.2)得到含產物溶離份，懸浮於己烷中 後，得到沉澱(3.5g); GC-MS m/z ： 297 [M+l]+ ； 'HNMRCCDCB) ： δ 2.92-3.95(d 2H), 3.42-3.46(d, 2H)，5.72(s, 2H), 7.20-7.35(m, 6H), 7,45_’ 7.47(m, 1H)。 間物19 : 氣-3仗1Γ/ί-嫘「環戊烷-U01-二1并 環庚烯1-3,1Γ-二g同 ’
71 200914010 於氬氣下’取2’-氯-11'乐螺[環戊_3_烯-uo’—工苯并[办， Λ氧雜環庚烯]-1Γ-酮（中間物18，2.lg, 7.08 mmol)於無水 THF(l〇〇ml)中融解’滴加 iM BH3-THF 溶液（8 mL，8 mmol)。混合物於室溫下攪拌4小時。4小時後，依序添加 5 H2〇(2〇ml)與 10% NaOH(l〇ml)，及 30% H202(5ml)。攪拌 混合物一夜後，以H2〇(40 ml)稀釋，以乙醚萃取。有機層 經鹽水洗滌，脫水與蒸發，產生片狀粗產物（約2g)。此物 質溶於無水DCM(lOOml)，添加迪斯-馬丁（三乙醯氧基高碘 烷(9 g，21.31 mmol)。於氬蒙氣下攪拌混合物一夜。以 1〇 NaOH(10%水溶液)洗滌3次操作反應。水層經DCM洗蘇， 合併之有機層脫水(Na2S04/ MgS04)與蒸發，產生油狀粗產 物。於高度真空下轉呈片狀物質（2.13g); HPLC-MS m/z · 312.89 [M+l]+ ； Rt · 8.44 min » GC-MS m/z · 313 [M+l]+ ; 15 !Η NMR(CDCB) ： δ 2.18-2.39(m, 2H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.76-2.79(d, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.50 -7.52(m, 1H), 8.01-8.02(d, 1H)。 中間物20 : 螺「環戊烷-U0·-二茉并「h /1氧雜環庚 2〇 嫌1-3-酮
取THF(lOml)與冰醋酸(5 ml)於帕爾（Paar)瓶中混合’ 72 200914010 添加2’-氯-3丑，11讯螺[環戊烧_ι,ι〇，_二苯并队刀氧雜環庚 烯]-3,11，-酮（中間物 19，100mg，0.319 mm〇1)與 Pd/C(100mg)。混合物於帕爾裝置中，於Η2蒙氣(6巴)與室 溫下振盪2天。混合物經過濾膜過濾與蒸發。殘質溶於乙 酸乙酯（10ml)，以NaHC〇3(飽和)(3 X 15 ml)洗滌。有機層 經硫酸納/MgS〇4脫水與蒸發，產生油狀物(91.2 mg); GC-MS m/z ： 265 [M+l]+ ; H NMR(CDC13) ： δ 2.33-2.49(m 4Η), 2.62-2.66(d, 1H), 2.74-2.78(d, 1H), 3.07-3.18(m, 2H) 7.02-7.27(m，8H)。 ’ 土_間_物21 : 1,2-哌畊二羧酸2-甲笨基曱基）酷
由相應TFA鹽（其製法係自文獻中已知，例如：j〇urnal of Medicinal Chemistry (1990)，33(10), 2916-24 或 Tetrahedron Letters (1989)，30(39), 5193-6.)製備 1，2-派4 二缓酸2-曱基1-(苯基甲基)醋。在底畊三叛酸(斗…山 二曱基乙基)2-曱基1-(苯基曱基)醋（5〇〇mg)之DCM溶液 (5ml)中，於〇。(：下添加TFA(3ml)，使反應溫度慢慢達到 20°C °起始物完全轉化後’蒸發dcm，粗產物溶於水， 以Et2〇萃取；水相經NaOH固體鹼化(pH>9)，以DCM萃 取’有機層經Na2S04脫水與蒸發溶劑，產生無色油狀物(92 mg); 73 200914010 UPLC RT=〇.47 ; m/z(ES) : 279.1 [M+Hf ; H NMR(400 MHz，氯仿，δ ppm 7.29 - 7.45(m，5 H), 5.09 — 5 25(m，2 H), 4.60 - 4.83(m, 2 H), 3.85 - 4.05(m, 1 H), 3.69 - 3>84(m, 3 H), 3.44 - 3.63(m, 1 H), 2.87 - 3.33(m, 3 H), 2.65 - 2.84(m, 1 H)。 .， 氮雜環丁烷钕酸甲酯鹽酸鹽 Ί c「 lnh2 於氬氣下’取3-氮雜環丁烷羧酸(20〇1^，198111111〇1) 懸浮於無水MeOH(5 mL)。於室溫下添加三曱基氯矽烷 (500 pL ’ 3.91 ’攪拌混合物3〇分鐘後，靜置一夜。 排除溶劑，所得固體於乙醚中磨製與傾析。取樣本真空乾 燥’產生標題化合物之淺黃色固體(275 mg); MS m/z(ES) : 115.9 [M+H]+ ; HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 9.62(m, 2 H), 3.96 - 4.20(m, 4 H)，3.63 - 3.77(m， 4 H)。
中間物23 : 3-曱基-3-吡咯咜跆酸曱酯HC11I
在50 mL圓底燒瓶中添加3-甲基-3-吡嘻啶缓酸(500 74 200914010 mg，3.87 mmol，來自 Tyger Scientific)與曱醇（l〇 mi)。添 加TMS-Cl(lml)，於室溫與於氮蒙氣下攪拌反應2小時。 MS追縱顯示反應尚未完全’因此添加TMS-Cl(484pl)，再 擾拌反應2小時。MS追蹤顯示反應已完成。減壓排除溶 5 劑，粗產物溶於最少量DCM後，添加Et20(約40 ml)，傾 析所形成之白色沉澱一夜。採用巴斯德（Pasteur)裝置排除 過量EhO，固體真空乾燥，產生標題化合物（67〇mg，3 36 mmol)； m/z(ES) : 143.9 [M+H]+ ; H NMR(400 MHz，氯仿-Ad ppm i〇 10.24-9.90(bs, 1H) ； 9.99-9.74(bs, 1H) ； 3.79(s, 3H)； 3.63-3.35(m, 2H) ； 3.25-3.08(m, 1 H) ； 2.59-2.38(m, 1H)； 2.10-1.88(m，1H) ; 1.48(s, 3 H)。 中間物24 : 4-胺基-2,2-二甲基丁酸甲酯 15 〇 在50 mL圓底燒瓶中添加4-胺基-2,2-二曱基丁酸HC1 鹽（500 mg ’ 2.98 mmo卜來自 Tyger Scientific)之曱醇（10 ml)溶液。添加 TMS-C1(1.525 mL ’ 11.93 mmol)，反應於室 溫與氮蒙氣下攪拌36小時，MS追蹤顯示反應已完成。排 2〇 除溶劑，產生粗產物標題化合物之白色固體(410 mg，2.257 mmol)； m/z(ES) ： 145.9 [M+H]+ ； 'ΝΜΚ(400 MHz, ^-ά)ά ppm 3.72(s, 3 H) ； 2.97-2.93(m, 2 H) ； 1.91-1.87(m, 2 H) ； 1.26(s, 75 200914010 6 Η)。 .中J物25 : 1^^^酸3_乙某】彳苯其甲其
在έ 3-口辰唆羧酸乙酯（1 976 mL，12 72麵〇1)之 DCM(30 ml)溶液中添加TEA(2 66乱，19 〇8麵罐混 口物於0 C下冷卻，慢慢添加氣甲酸苯曱酯（19卵mL , ίο 13·99 mm〇1)。離開冰浴，於室溫下攪拌反應混合物丨.5小 日π ’、、Un TEA(1.5 eq.，2 66 mL，19 〇8 麵〇1)與氯甲酸 =_.5叫）。祕混合物3 5小時後，財中止反應及 洗務’以DCM稀釋。右德知#十 ^ , 有钱相依序經水與NaHC03洗滌。 有機相蒸發後，產生之粗_ nc r 卞產物經si〇2，使用環己烷/EtOAc 95 : 5至90 : 10純化。蒗旅w山，" …毛〉谷劑後’產生標題化合物（5〇〇 mg)。 m/z(ES) : 292.0[M+H]+。
Ppm 7.5 -7.15(m, 5 Η) 4 Η) ; 3.0-2.8(m, 1 Η) 1 Η) ； 2.85-1.35(m, 4 Η) 4 NMR(400 MHz，氣仿、 5.2-5.0(m, 2 Η) ； 4.40-3.75(m 2.6-2.4(m, 1 Η) ； 2.15-1.90(^ 1.30-1.15(m，3 H)。
中間物26 : 3-氟-1,3-哌吩 76 20 200914010
於氮蒙氣下’取1，3-哌啶二羧酸3-乙基i-(苯基甲基) 酯（中間物 25 ’ 500 mg’ 1.716 mmol)溶於無水 THF(l〇 ml)， 使溶液冷卻至-78°C。然後慢慢添加LiHMDS(2.57 mL，2.57 5 mmol)，攪拌反應混合物’同時在2小時期間自_78°C慢慢 回升至0°C。然後使反應再冷卻至-4〇°C ’添加含N-氟苯石黃 醯亞胺（1082 mg，3.43 mmol)之THF(4 ml)溶液。使溫度以 5小時時間慢慢回升至室溫。以NH4C1飽和溶液中止反 應’以乙酸乙酯萃取’合併之有機層經相分離器脫水與真 10 空濃縮。粗產物經40M石夕膠卡管急驟層析法，以環己烧 /EtOAc 8 : 2溶離純化。蒸發溶劑後，產生含所需產物之 混合物。進一步經Fraction Lynx純化後，產生兩種對映 異構物之混合物。 UPLC/MS RT=0.77 ; m/z(ES) : 310.33 [M+H]+。 15 此對映異構性混合物進行對掌性HPLC分離法（製備 性層析條件：管柱：Chiralcel OJ-H，移動相：正己烧/2-丙醇 85/15% v/v ’ 流速：1 mL/min ; UV : 220 nm)，產生 兩種對映異構物： 20 土3-氟-1,3-哌啶二羧醢某-1-(笨基甲基)醋（對 映異檨物〇 坪留時間=13.49 mins(90 mg，0.262 mmol) ; QC滞留時間 =H.2 mins(製備性層析條件：管柱：Chiralcel OJ-H，移 77 200914010 動相：正己烧/2-丙醇85/15% v/v，流速：1 mL/min ; UV : 220 nm)。 4 NMR(400 MHz，氯仿-i/)d ppm 7.41-7.30(m, 5 H); 7.24-7·09(πι，2 Η)，4·44-4.06(πι，4H) ; 3.49-3.22(m，1 Η) · 5 3.06-2.84(m, 1 Η) ； 2.21-1.77(m, 3 Η) ； 1.71-1.60(m, 1 Η)； l_37-1.25(m，3 Η)。 中間物28 · 3-乱-1咬^一竣酸3-乙基-1-(笨·某曱某、啤（對_ 映異構物2) 1〇 滯留時間=^.9 mins(93.4 mg，0.272 mol) ; QC 滯留時間 =18.12 mins(製備性層析條件：管柱：chiralcel 〇J_H，移 動相：正己烷/2-丙醇85/15。/〇 Wv，流速：1 mL/min ; UV ： 220 nm) ° 4 NMR(400 MHz，氯仿 ppm 7.41-7.30(m，5 Η); 15 7.24-7.09(m, 2 Η) ； 4.44-4.06(m, 4H) ； 3.49-3.22(m, 1 H)； 3.06-2.84(m，1 H) ; 2.2l-1.77(m，3 H) ; 1.71-1.60(m，1 h); 1.37-1.25(m, 3 H)。 中間物27A : 3-氟-3-丞啶羧酸乙酯(^對映異構物n
20 HU -- 在含3-氟-1，3-哌啶二羧酸3_乙基(苯基曱基)酯（對映 異構物1 ’中間物27 ’ 90 mg，0.294 mmol)之乙醇(7 mi) 溶液中添加Pd/C(l〇% ’ 13 mg，0.012 mmol) ’混合物氫化 78 200914010 (1 atm)7 小時。 過濾排除反應混合物之觸媒’粗產物溶液經sex管柱 (5 g)純化，產生3-氟-3-哌啶羧酸乙酯（對映異構物1，15 mg)。 5 4 NMR(400 MHz,氯仿-d)d ppm 4.28(q，2 H)，2.97-3.21(m， 3H), 2.67-2.73(m, 1H), 2.01-2.12(m, 2H), 1.69-1.82(m, 1H), 1.58-1.67(m, 1 H), 1.33(t, 3 H)。 中間物29 : 3-甲基-3-哌啶羧酸乙酯 ry0〇' N夕 10 Η 於-35°C下’在含3-哌啶羧酸乙酯（〇.988mL， 6.36mmol)之曱苯（5 ml)溶液中，以極慢速度添加 NaHMDS(13.36mL，13.36mmol)。添加期間之最終溫度保 持在-20°C以下。然後在_25。(：至-20°C之間攪拌混合物3〇 is min。分批添加MeI(0.398mL，6.36mmol)，同時保持溫度 在-25°C至-20°C之間。然後在-20〇C至-15°C之間攪拌所得 混合物lOmin後，回升至室溫，加水（lml)中止反應。分離 有機層後，分離後，以水洗滌2次。有機層經相分離器脫 水。添加TFA(4.90mL，63.6mmol)至有機層中，於室溫下 20 靜置1小時。然後真空排除過量TFA，再於甲笨之存在下 蒸發3次。粗產物經scx純化2次。溶離液：dcm，然 後使用MeOH，然後使用NH3之Me〇H2M溶液。此純化 後’產生下列所需產物： 79 200914010 三氟乙酸鹽：丨11 NMR(400 MHz,氯仿-i/)d ppm 6.69-6.34(bs， 2H) ； 4.27-3.97(q, 2H) ； 3.50-3.29(m, 1H) ； 3.16-3.03(m, 1H)； 2.84-2.66(m, 1H) ； 2.66-2.51(m, 1H) ； 2.22-2.06(m, 1H)； 1.72-1.62(m, 1H) ； 1.61-1.46(m, 1H) ； 1.44-1.32(m, 1H)； 5 i·17-1·]^，3H)1.13(s，3 H)。 游離鹼：4 NMR(400 MHz,氣仿d)d ppm 4.27-4.07(m，2 H) ； 3.41-3.23(m, 1 H) ； 3.02-2.86(m, 1 H) ； 2.67-2.51(m, 1 H) ； 2.48-2.35(m, 1 H) ； 2.27-2.14(m, 3 H) ； 1.61-1.50(m, 1 H) ； 1.47-1.33(m, 1 H) ； 1.30-1.24(m, 3 H) ； 1.08-1.16(s, 3 i〇 H)。 土8-氣-11.11-二-2_丙烯-1-基-5.11-二氣-10好-二 蓋在θ環庵締-10-西同
在100 mL圓底燒瓶中添加鉀(0.950 g，24.31 mmol) 之第三丁醇溶液(20.5 mL)。混合物於室溫下攪拌至鉀完全 溶解為止，產生淺黃色溶液。取8-氟-5，11-二氫-1011-二苯 并[«,刃環庚烯-10-酮(2.2 g，9.72 mmol，其製法參見國際 專利公開案W02003/048146A1)先溶於甲苯(5 mL)中後， 添加烯丙基溴（2.35 mL，27.2 mmol)，於60°C下加熱混合 物2小時。混合物於室溫下冷卻，以飽和NH4C1水溶液中 止反應。攪拌混合物15分鐘後，以乙酸乙酯稀釋，分離 200914010 有機相，經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水。蒸發溶劑後，粗 產物經Biotage Si(40M)卡管，以cHex溶離純化。蒸發溶 劑後，得到無色油狀產物，係C-二•烯丙基化合物與0/C-二-烯丙基化合物之混合物（1.54g)。 5 UPLC/MS C-二-烯丙基化合物RT=0.97 ; m/z(ES) : 307.1 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氯仿-幻？？111 7.30-7.40(111,711),5.58-5.46(m, 2H), 5.09-4.96(m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.99- 2.77(m, 4H)； 〇 0/C-二-烯丙基化合物UPLC/MS RT=1.04 ; m/z(ES) : 307.1 [M+H]+。 lR NMR(400 MHz,氣仿-d)ppm 7.30-7.40(m, 7H), 6.08-5.93(m, 2H), 5.30-5.15(m, 4H), 4.45-4.30(m, 2H), 4.10-4.03(m, 3H), 3.53-3.46(m, 1H) ° 5 物 31 : 1 氪-n.u-二_2_ 丙烯1；μ二氤_1011_二 蓋并「fl，4環庚姆-10-酮
於微波反應瓶中，取8-氟-11,11-二-2-丙烯-1-基-5,11-—氳笨并[a, J]環庚浠-10-酮（中間物30，1.5g， 4.9mmo1)溶於曱苯（10 mL x2)，於200°C下經MW照射處 理30min。真空排除溶劑，粗產物經Biotage Si(40M)卡管， 81 200914010 以cHex/乙醚99/1 v/v溶離純化。蒸發溶劑後，得到黃色 油狀標題化合物（1.386 g)。 UPLC/MS RT二0.97 ; m/z(ES) : 307.1 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz， 5.46(m, 2H), 5.09-4.96(m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.99- 2.77(m, 4H)。 土間物32 : 21-氟螺環戊-3-烯-1，i〇l二茉并刃璟廢 烯 1-11Ϊ5Ή)-酮
在1000 mL圓底燒瓶中添加8-氟-11,11-二-2-丙烯-1-基-5,11-二氫-10H-二苯并ί/]環庚烯_1〇_酮（中間物31， 1.386 g ’ 4.52 mmol)之無水〇CM(348 mL)溶液，產生黃色 溶液。添加葛氏二代觸媒(576 mg，0.679 mmol)，於室溫 下攪拌溶液4小時。真空排除溶劑，粗產物經Biotage Si(40M)卡管’以cHex/乙醚99/1 v/v溶離純化，得到標題 化合物之黃色油狀物（1. Π g)。 UPLC/MS RT=0.92 ; m/z(ES) : 279.09 [M+H]+。 土_里食13 : 2*-氟-5’，1Γ-二 j‘螺f環 mi〇’_二装并「"力 獲庚煤1-3,1 Γ-二辞 82 200914010
在100 mL圓底燒瓶中，取2，-氟螺[環戊-3-烯-1,10·-二苯并[α,刃環庚烯]-1Γ(5Ή)-酮（中間物32，1.3 g，4.67 mmol)溶於THF(16 mL)，產生黃色溶液。於20°C下滴加 5 甲硼烷四氫呋喃錯合物(4.67 mL，4.67 mmol)。4小時後， 添加氫氧化納3 Μ溶液(0.62 mL)後，缓慢添加過氧化氫 30% w/w溶液(716 pL，7.01 mmol)。然後於室溫下搜拌混 合物16小時。添加乙醚（15 mL)至反應混合物中，經鹽水 與水洗滌。合併之有機層經Na2S04脫水後，真空排除溶 ίο 劑，得到黃色泡沫狀粗產物。粗產物經Biotage Si(25M)卡 管，以10 CV内自100/0至60/40 cHex/EtOAc之梯度溶離 純化。單離出標題化合物之白色泡沫狀物(634 mg)。 UPLC/MS RT=0.73 ; m/z(ES) : 281.11 [M+H -18]+。 i 中間物34 : 2’-氟-5’，1Γ-二氫螺F瑗成烷-U0'-二茉并dl 環庚烯1-3-醇 ΟΗ
取含2'-氟-5',1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[fl，ί/]環 庚烯]-3，1Γ-二醇（中間物 33，432 mg，1.448 mmol)之 20 THF/AcOH(4/l)(20 mL)溶液，於Η-形管裝置中，於H2蒙 83 200914010 氣下(30 atm)，於60°C下處理8小時。真空排除溶劑，粗 產物經急驟層析法Biotage Si(25M)卡管，以loo/ο至70/30 cHex/EtOAc梯度溶離純化。得到標題化合物之黃色泡沐狀 物(200 mg)。 UPLC/MS RT=0.80 ; m/z(ES): 265.13 [M+H - 18]+。4 NMR (400 MHz,氯仿-c〇ppm 7.24-6.77(m, 7H)，5.32(s，1H), 4.77-4.62(m, 1H), 4.20-4.03(m, 2H), 3.35-3.3l(m, 1H), 3.12-2.95(dd, 1H), 2.4-1.9(m，6H)。 -中間物35 : 21-氤-5\1Γ-二氫-3H-螺「環戍烷-1 10，_二茉共「a. β環庚烯1-3-酮
在50 mL圓底燒瓶中添加迪斯-馬丁高碘烷(841 mg， 1.983 mmol)之DCM(9.9 mL)溶液，產生白色懸浮液。添加 2'-氟-5\11'-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并μ,刃環庚烯]冬醇 (中間物 34，280 mg，0.992 mmol)之 DCM(2 ml)溶液，於 20°C下攪拌該漿物2小時。以DCM(4 mL)稀釋反應，以 NaOH(lN)與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，蒸發溶劑 後，產生粗產物(290 mg)，經對掌性HPLC純化（製備性層 析條件：管柱=Chiralcel OJ-H ;正己烧/乙醇/曱醇 (50/50)65/35% v/v ;流速=0.8 ml/min ; DAD = 210-340 nm ; CD = 220 nm)，產生兩種對映異構物： 84 200914010 土間物3C二2’-氟-5’，1 Γ-二氫-3H-螺「環戍烧_ι，ι〇ι·二茉荠『α β環廢嫌Ί-3-酮〔掛映異構物1) 滞留時間 15.7 min(70 mg), UPLC/MS RT=1.21 ; m/z(ES): 281 [M+H]。4 NMR(400 MHz,氣仿-(^^^^ 7,60-6.80(111, 7H), 4.10-4.3〇(dd, 2H), 3.20-3.05(dd, 2H), 2.75-2.49(m, 4H), 2.40- 2.25(m，2H)。 土氟-5’,11’_二氫-3H-螺「環 二苯莽「fl. άΠ環庚烯1-3-酮（對映異構物2) 滯留時間22.1 min(7〇 mg)。UPLC/MS RT=1.21 ; m/z(ES): 281 [M+H]+。咕 NMR(400 MHz,氣仿 j)ppm 7.6〇_6 8〇(m, 7H), 4.10-4.30(dd, 2H)5 3.20-3.05(dd, 2H), 2.75-2.49(m, 4H), 2.40- 2.25(m, 2H)。 土間物丛：壬dr-工氫螺「環戊炫-1.101-二苹并「α,刃璞庵 #1-3_基)-l，g^〇井二羧酸2_甲基Ί_(茉某甲基）西t
在含(+)5’，11’_二氫_3H-螺[環戊烷_i，i〇L二苯并[fl,刃環 庚烯]-3-嗣（中間物7，6〇 mg，〇 229 _〇1)與痕畊二 叛酸2_甲基Η苯基曱基）酉旨（中間物21，76 mg，0.274 85 200914010 mmol)之DCE(4 ml)溶液中，於氮蒙氣下添加Ac〇H(0.026 mL，0.457 mmol)。反應於室溫下攪拌1小時後，添加 NaBH(OAC)3(72.7 mg ’ 0.343 mmol)，攪拌所得混合物一 夜。以DCM稀釋混合物。以NaHC03飽和溶液、鹽水洗 5 蘇有機相，真空濃縮。粗產物混合物經Si02(redisep
Catridge 12 g)，使用環己烧：EtOAc(100 : 〇〇 至 80 : 20， 25 min與80 : 20 ’ 40 min)純化，產生標題化合物（1〇6 mg， 0.202 mmol)之兩種非對映異構性消旋物之混合物。主要非 對映異構物：4 NMR(400 MHz,氯仿-¢/)(1 ppm 7.43-6.98(m, ίο 8 Η) ； 5.26-5.13(m, 2 Η) ； 4.61-4.88(m, 1 Η) ； 4.24-4.01(m, 2 Η) ； 3.84-3.62(m, 3 Η) ； 3.48-2.74(m, 7 Η) ； 2.32-1.75(m, 10 Η) ; 1.45(s, 3 H)。 中間物39 : ΙΘ,ΙΓ-二氫螺「環戊烷-ΐ·ΐ〇，_二苯并π澤瘀 15 烯1-3-基胺基)-2,2-二甲基丁酸甲酯
在50mL圓底燒瓶中添加含5’,11'-二氳-311-螺[環戊烷 -1,10'-二苯并[a, d]環庚烯]-3-酿](中間物 5，250 mg，0.953 mmol)、4-胺基-2,2-二曱基丁酸曱酯（中間物24，260 mg，
2〇 1，429 mmol)、DIPEA(0· 183 mL，1.048 mmol)與 AcOH (0.273 mL，4.76 mmol)之 DCM(5 ml)，產生無色溶液。於 86 200914010 室溫下攪拌溶液1小時後，添加NaBH(OAC)3(303 mg， 1.429 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。Ms追蹤顯 不反應已完成。添加NaHC〇3，分相，以水洗滌有機相。 以DCM萃取水相，於相分離卡管上分相。合併之有機萃 液蒸發’產生粗產物(556 mg，1.420 mmol)，為兩種非對 映異構性消旋物之混合物。 UPLC/MS RT=〇.67 ； m/z(ES) ： 392.12 [M+H]+ 〇 主要異構物1HNMR(400 MHz,氯仿-<i)dppm7.35-7.〇(m $ Η) ； 4.33-3.96 (m, 3 Η) ； 3.90-3.70(m, 1 Η) ； 3.68(s, 2 Η); 3.34-2.79(m, 3H) ； 2.48-1.77(m, 10H) ； 1.22-1.20(s, 6H) 〇 4〇丄土必’,丨i l二氫螺「環戊烧_ u…二笨并 #1-3-基（甲基)胺某1-2,2-二甲基丁酸甲酯
15 在50 mL圓底燒瓶中添加4_(5’,1Γ-二氫螺[環戊燒 -1,10 -一本并[a，d]環庚烯]-3-基胺基)-2,2-二甲基丁酸甲妒 (中間物 39’ 556 mg，1.420 mmol)與 37%曱醛水溶液(〇211 mL，2.84 mmol)之DCM(5 ml)溶液’產生無色溶液。添加 NaBH(OAC)3(451 mg，2.130 mmol) ’ 於室溫下攪拌溶液— 2〇 夜。MS追蹤顯示反應已完成。添加NaHC〇3，分相，以 水洗務有機相。以DCM萃取水相，於相分離卡管上分相 87 200914010 合併之有機萃液蒸發，產生粗產物(453 mg，1.117 mmol；)， 為兩種非對映異構性消旋物之混合物。 UPLC/MS RT=0.68 ; m/z(ES) : 406.14 [M+H]+。 該異構性混合物經對掌性HPLC純化（製備性層析條 5 件.嘗柱-Chiralcel OD-H，移動相=正己烧/乙醇95/5% v/v，流速=14 mL/min ; DAD= 225 nm，CD=225 nm)，產 生一種單一異構物（中間物41)及其他3種異構物之混合 物。 1〇 中間物41 : 二氫螺「環戌烷-U01-二装共「α. 烯1-3-基（甲基）胺基1-2,2-二曱基丁酸曱酯（異槿物4、 滯留時間=6_52 mins(24 mg)。 4 NMR(400 MHz，氯仿-c〇d ppm 7.51-7.39(m，1 η); 7.27-6.97(m，7 H) ; 4.3-3.9(m，2 H) ; 3.67(s，3 H); 15 3_21-3.04(m，3 H) ; 2.5-1.75(m，13 H) ; 1.22(s, 6 H)。 其他3種異構物之混合物（滯留時間= 5.55-5.90分鐘， 254 mg)進一步進行對掌性HPLC純化(製備性層析條件： 管柱=Chiralcel OJ-H，移動相=正己烧/乙醇80/20% · 流速=14 mL/min ; DAD= 225 nm，CD=225 nm)，產生未 20 判別之一種單一異構物（異構物3)及非對映異構物1之消 旋物（中間物42): 中間物42 : 4-「5’，1Γ-二氫螺「環戊烷 、橋1-3-某〔甲基)胺基1-2,2-二甲基丁酸甲酯（非對映里^^ . 88 200914010 滯留時間=6.15 mins(2〇8 mg)。 4 NMR(4〇〇 MHz,氯仿 ppm Ml- 6.94(m, 8扣 4.31-4.18(m，2H) ; 3.67(s，3H) ; 3.36-3.〇(m，3h): 2.58-1.57(m, 13H) ; 1.22(s, 6H)。 ’ : 氫螺「環戌烷-1. l σ-二^ 稀1-3-基)-3-°比ρ各咬甚1 λ酸曱g旨
在含(+)5，11 -一氣-3H-螺[ί哀戊烧-1，10’-二苯并[β司琴 10 庚烯]-3-酮（中間物7 ’ 80 mg，0.305 mmol)與3-吡略。定^ 乙酸曱酯（65.5 mg ’ 0.457 mmol)之無水DCE(4 ml)溶液中， 於氮蒙氣下添加一滴醋酸，於室溫下攪拌混合物3〇min。 添加二乙醯氧基氫,化鈉（97 mg，0.457 mmol)，授拌所得 反應混合物3小時，以NaHC〇3(飽和水溶液）中止反應， 15 以DCM萃取。合併有機層，脫水(ν^〇4)與真空濃縮。 粗產物經急驟矽膠層析法(25g)，以MeOH之DCM梯度溶 液(0至5%)溶離純化’產生標題化合物之兩種非對映異構 性消旋物之混合物(94 mg ’ 0.241 mmol)。異構性混合物進 行對掌性HPLC純化（製備性層析條件：管柱：Whelk 20 〇l(R，R);移動相：正己烷/2-丙醇97/3 % v/v ;流速：l.o mL/min ; UV : 225 nm) ’產生： 89 200914010 中間物44 : Π-(5\1Γ-二氫嫘「環戊烷-U(T-二笨并「a，dl環庚 烯1-3-基）-3-吡咯啶基1乙酸曱醋（非對映異構性混合物3) (24mg)，滞留時間=22.2 mins。 4 NMR(400 MHz，氯仿-i/)d ppm 7.02 - 7.33(m，8 H)4.25(d, 5 1H), 4.03(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.30(d, 1H), 3.15(d, 1H), 2.85- 3.05(m, 2H), 2.40-2.75(m, 5H), 1.80-2.25(m, 8H), 2.97 1.40-1.55(m, 1H)。 中間物45:「1-(5’，1Γ-二氫螺「環戊烷-1,10’-二笨并「α, β環庚 10 媾1-3-基）-3-吡咯啶基1乙酸甲酯（異構物2) (28mg),滯留時間=24.1 mins。 4 NMR(400 MHz,氯仿 j)d ppm 7.02-7.33〇, 8H), 4.25(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.30(d, 1H), 3.15(d, 1H), 2.85- 3.05(m, 2H), 2.40-2.75(m, 5H), 1.80-2.25(m, 8H), 2.97 15 1.40-1.55(m，1H)。 化合物1 : 7V-(5\ir-二氫螺環戊烷-1J0L二笨并『义β環庚 嬌1-3-基)-β-丙胺酸曱酸鹽〔非對映異構性混合物1) 〇 产ΟΗ ΝΗ
2〇 在含ΛΚΑ1Γ-二氫螺[環戊烷-U〇’-二苯并[Α刃環庚 烯]-3-基)-β-丙胺酸甲酯（非對映異構性混合物1，中間物 90 200914010 8，21 mg，0.060 mmol)之曱醇/水（1.2/0.8，2 mL)溶液中 添加LiOH(7.20 mg，0.300 mmol)。於室溫下擾拌反應3 小時後，真空蒸發有機溶劑。以DCM洗滌水相後，以IN HC1慢慢酸化（直到pH 1)。濾出所得沉澱及真空乾燥，產 生17mg白色固體。固體經Fraction Lynx(酸性法）純化。 蒸發溶劑’與Ε^Ο磨製後，產生標題化合物(8rng)，為非 對映異構物之混合物。 m/z(ES) ： 336.1 [M+H]+ ； H NMR(400 MHz，DMSO-t/6)d ppm 8.14-8.28(m, 1H) 6.90-7.33(m, 6H), 3.99-4.18(m, 2H), 2.78-3.92(m, 8H), 1.66-2.35(m, 8H)。 : 1(5’，11-二氫螺「環戍烷-1,1〇|-二苯#「1」^^ 經Iiir基)-β-丙胺g#鹽酸鹽對映異構性混合物2) 〇 /oh
NH
^在含落(5’，11’-二氫螺[環戊烷_1,1〇’_二苯并[a，a]環庚 烯]-3-基-β-丙胺酸曱酯（非對映異構性混合物2,中間物9 , 30 mg，〇·086 mm〇1)之曱醇/水3/2(2mL)溶液中添加 Li〇H(1〇.28 mg ’ 0.429 mmol) ’攪拌反應混合物15小時。 真空沓發有機溶劑，以DCM萃取所得水相後，使用3ΝΗα fek酸化(直到pH 1)。濾出所得沉澱，真空乾燥，產生2〇 91 200914010 mg白色固體，為非對映異構物之混合物。
Fraction Lynx/MS Rf = 2.97 ； m/z(ES) ： 336.2 [M+H]+ ； 4 NMR(500 MHz，DMSO-i/6)d ppm 12.7i(br. s ijj) 8.99(br. s., 1H), 6.96 - 7.62(m, 8H), 3.85 - 4.25(m, 3H), 5 2.92-3.52(m, 5H)，2.59-2.83(m，2H)，1.73-2,32(m，6H)。 化合物3 : 1-(5',1Γ-二氫螺「環戊烷-ΐ·ΐ〇，-二蓋并「& α環麼 烯1-3-基）_1，2,5,6-四氫-3-吼啶#酸鹽酸鹽映異槿性混 合物1) 在含1-(5，11’-二氫螺[環戊烧_1，1〇'_二苯并[<3,闳環庚 烯]-3-基）-1,2,5,6-四氫-3-°比咬缓酸曱酯（非對映異構性混 合物1，化合物21 ’ 55 mg，0.142 mmol)之曱醇/水 3/l(2.4mL)溶液中添力口 Li〇H(16.99 mg，0.710 mm〇i)，擾 15 拌反應混合物4小時。再加LiOH(17 mg，0.71 mm〇i)，檀 拌反應一夜。真空蒸發有機溶劑，以DCM洗滌水相。使 用3N HC1丨艾丨艾酸化反應混合物並檢測溶液之pjj。在pH 1 時出現白色沉澱。過濾固體與真空乾燥。固體與Et〇Ac磨 製’產生標題化合物(41 mg); UPLC/MS Rf=0.62 ; m/z(ES): 2〇 374.3 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz，氯仿-匀(1卯1116.95_ 7.37(m, 9 Η), 4.15 - 4.31(m, 1 Η), 3.92 - 4.13(m, 1 Η), 3.65 - 92 200914010 3.85(m, 3 Η), 2.99 - 3.47(m, 5 Η), 2.52 - 2.75(m, 2 Η), 1.79 -2,51(m, 8 H)。 化合物4」.尽(5’, 1 環戌烷-1 · 10，-二茉#「β.刃環庚 5 烯1-3-基)-Ν-甲基-β-丙胺酸(非對映異構性混合物η 、Ν~^Ύ〇Η 在含’甲基-5’,11'-二氫螺[環戊烷_1,10，_二苯并|^，4 環庚烯]-3-胺（非對映異構性混合物1，化合物π，48mg) 之甲醇(2 mL)與水（1 mL)溶液中添加2-戊烯酸曱酯（0.031 ίο mL，0.346 mmol)。反應混合物於於微波反應器中，i〇(rc 下加熱 30 min。添加 LiOH(20.7 mg，0.86mmol)，反應混 合物於80°C下加熱一夜。真空排除溶劑，粗產物經Fraction Lynx製備性層析條件純化：管柱：Gemini Cl8 AXIA，50 x 21 mm ’ 5 μιη ;移動相：A : NH4HC03 溶液 10 mm， 15 pHIO，B . CH3CN，梯度：l〇%(B)維持 1 min，9 min 内 10%至 60%(B)，0.5 min 内 60%至 1〇〇%(Β)，100%(B)維 持 2.5 min ;流速：17 mL/min ; UV 範圍：210-350 nm ;離 子化：ES+ ;質量範圍：100-900 amu)，產生標題化合物 (16 mg) ； HPLC/MS Rf=1.77 ； m/z(ES) ： 350.1 [M+H]+ ； ]H 20 NMR(400 MHz, DMSO-i/6)d ppm 7.08 - 7.41(m, 7 H), 6.96 - 7.06(m, 1 H), 3.95 - 4.25(m, 2 H), 2.99 - 3.47(m, 4 H), 2.62 -2.79(m, 2 H), 2.31 - 2.42(m, 2 H), 2.20 - 2.28(m, 3 H), 1.67 - 93 200914010 2.08(m，5 Η)。 化合物5 : ΑΤ-Θ,ΙΓ-二氤嫘「環戊烷-1.10，·二笨生 烯1-3-基)-N-甲基-β-兩胺醢f非對映異構性混合邀 、Ν^γ0Η 5 β 在含甲基-5',1Γ-二氫螺[環戊烷-1，10’-二苯并[a, 環庚烯]-3-胺（非對映異構性混合物2，化合物17，48mg) 之甲醇(2 mL)與水（1 mL)溶液中添加2-丙烯酸曱酯（0.031 mL，0.346 mmol)。反應混合物於l〇〇°C之微波照射下加 ίο 熱30 min。添加LiOH(20.7mg)，反應混合物於80°C下加 熱一夜。真空排除溶劑，產生粗產物，溶於3NHC1，使用 HLB卡管’以MeOH溶離純化，得到8 mg標題產物； HPLC/MS Rf= 1.77； m/z(ES) ： 350.1 [M+H]+； NMR(400 MHz，DMSO〇d ppm 6.96 - 7.40(m，8 H)，3.95 - 4.27(m，2 15 H), 2.95 - 3.36(m, 4 H), 2.65 - 2.78(m, 2 H), 2.33 - 2.44(m, 2 H)，2.22 - 2.33(m, 3 H)，1.64 - 2.09(m, 5 H)。 必金物6 : 4-「5，，ll，·二^^屋[環戊烷-u〇i_二苯并& π瑛庵 烯1-3_-基（甲基）胺基1 丁酸r非對映慕禮性混合物η
94 20 200914010 在含4-[5'，1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[α，幻環庚 烯]-3-基（甲基)胺基]丁酸曱酯（非對映異構性混合物1，中 間物10，40mg)之Me0H/H20(2mL ’ 3/1比例）溶液中添加 Li〇H(5.07 mg，0.212 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物2 5 天。真空排除溶劑，粗產物溶於HC1(3N)，使用HLB卡管 (以MeOH溶離）純化，產生標題產物；UPLC/MS Rf=0.61 ; m/z(ES) ： 364.2 [M+H]+ ； lU NMR(400 MHz, DMS0^6)d ppm 7.24 - 7.25(m, 8 H), 3.98 - 4.25(m, 2 H), 3.01 - 3.49(m, 5 H), 2.51 - 2.61(m, 4 H), 2.25 - 2.36(m, 3 H), 1.61 - 2.08(m, i〇 6 H)。 化合物7:1-(5’.11’-二氫螺「環戊烷-1，1〇，-二笑其卜/7^1 稀Ί-3-基四氫-3-0比0定翔酸（異構物2、 〇
Cjl OH 15 在含i-G’Jl·-二氳螺[環戊烧-1，10，-二苯并[β, 4環庚 烯]-3-基)-1,2,5,6-四氫-3-吼啶羧酸曱酯（異構物2，化合物 23 ’ 70 mg，0.181 mmol)之甲醇(6 mL)與水（1 mL)溶液中 添加LiOH(21.63 mg ’ 0.903 mmol)。於室溫下擾拌反應混 合物一夜。再添加LiOH(1.2eq)與水(0.5mL)，所得混合物 20 於40°下攪拌6小時。真空蒸發曱醇，以3N HC1酸化反應 混合物（至pH〜1)。使用HLB卡管（5g)純化此溶液，依序以 95 200914010
水與MeOH溶離，產生標題化合物（56mg) ; upLC/MS
Rf=0.61 ; m/z(ES) : 374.2 [M+H]+ ; ^NMR^OO MHz,氯 仿-咖卩卩1117.30-7.4〇(111,111)，7.09 - 7.22(111，5 11)，6.96-7.07(m，2H)，3_97 - 4.24(m,2H),3.59 - 3.85(m,2H)，3.44- 3.56(m, 1 H), 3.14 - 3.37(m, 2 H), 2.92 - 3.09(m, 2 H), 1.84 -2.75(m，5 H)。 化合物g...: 1-(5'，1Γ-+|^「環戊烷_11〇，_二茉#|^· π璋庵 烯1-3-基J-l，2,5,6-四氫^3_吡。定瀚酸（異播物4、
在含1-(5，,11’-二氫螺[環戊烷-u〇，_二苯并[β，刃環庚 細]-3-基)-1，2,5,6-四氫-3-°比咬叛酸甲酉旨（異構物4，化合物 24，11 mg ’ 〇,〇28 mmol)之曱醇（i.5mL)與水(0.15 mL)溶 液中添加LiOH(3.40 mg，0.142 mmol)。於室溫下攪拌反 應混合物一仪後，於40°C下4小時。真空蒸發曱醇，使 用3N HC1 化反應混合物’並檢測溶液之pH(至pH 1)。 使用HLB卡管（2g)純化此溶液，依序以水與Me〇H溶離， 產生標題化合物(5.8 mg) ; UPLC/MS Rf=〇.61 ; m/z(ES): 374.2 [Μ+ΗΓ ;咕 NMR(400 MHz,氯仿_^)(1 ppm 7 47 _ 7.73(m, 1 H), 6.86 - 7.33(m, 8 H), 3.98 - 4.28(m, 2 H), 3.60 - 3.96(m，3 H)，2.85 - 3.36(m, 4 H), 1.86 - 2,74(m, 7 H),’ 1.10 _ 96 200914010 1.39(m，2 Η)。 ik合物9 :卜(5’，11，-二氫螺『環戊烷-U〇，_二茉#環庚 烯1-3-某)-4-哌啶羧酸（異槿物&
添加 LiOH(0.593 mg，0.025 mmol)至含 1-(5'，1Γ-二氫 螺[環戊烷-1，1〇'-二苯并|>，刃環庚烯]-3-基)-4-旅啶羧酸乙 酷（異構物4，化合物27，10 mg，0.025 mmol)之乙醇(2 mL)與水(0.5 mL)溶液中。反應混合物於70〇c下攪拌4小 時後，於室溫下一夜。再於70°C下攪拌混合物3小時。 真空蒸發乙醇，使用3N HC1酸化反應混合物至達到pH 1。使用HLB卡管（lg)純化此溶液’依序以水與Me〇H溶 離，產生標題化合物(3.8 mg); 4 NMR(4〇〇 MHz，氯仿j)d
Ppm 6.91 - 7.19(m，3 H)，6.47 - 6.77(m，7 Η), 3.47 - 3.77(m, 11 Η)。 2 H), 2.70 - 3.29(m, 4 H), 2.38 - 2.67(m, 3 H), 1.37 - 2.22(m, ik金愈 10 : 氫螺「環戊烷心 息稀1-3-基）-4-旅啶雜醅 97 200914010
添加 LiOH(17.80 mg，0.743 mmol)至含 1-(5’，1Γ-二氫 螺[環戊烷-1,10'-二苯并[α，刃環庚烯]-3-基)-4-哌啶羧酸乙 酉旨（異構物2，化合物26，60 mg，0.149 mmol)之乙醇 (5mL)與水（1 mL)溶液中。反應混合物於70°C下攪拌4小 時，於室溫下一夜後，再於70°C下3小時。真空蒸發乙 醇，使用3NHC1酸化混合物（至達到pH 1)。使用HLB卡 警（6g)純化此溶液，依序以水與MeOH溶離，產生標題化 合物（55mg) ; [a]D20=-18.6°(c=0.63，MeOH)(於不同批次中 測定 HC1 鹽之旋光度），UPLC/MS Rf=0.62 ; m/z(ES): 376.2 [U+U]+ ； lU NMR(400 MHz, ^-d)d ppm 7.30 - 7.44(m, 1 H), 6.99 - 7.23(m, 7 H), 3.95 - 4.25(m, 2 H), 3.14 - 3.71(m, 6 H)，1.80 - 2.70(m, 12 H)。 此金·物11 : 1-(5’，1Γ-二氫螺[•環戊烷-U〇’·二芄并μ "博备 缝1-3-基V3-哌啶羧酸（異構物Π
在含1-(5\1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并4環庚 埽]-3-基)-3-派咬竣酸乙酯（異構物1，化合物31，35 mg， 98 200914010 0.087 mmol)之乙醇（4.5mL)與水（1 mL)混合物中添加 KOH(19.46 mg ’ 0.347 mmol)。所得混合物於70oC之微波 反應器（Personal Chemistry EmrysTM Optimizer)中攪拌 30 min。真空蒸發乙醇，使用3NHC1酸化混合物（至達到pH 1)。使用HLB卡管（6g)純化此溶液，依序以水與MeOH溶 離，產生標題化合物(32mg); UPLC/MS Rf=0.61 ; m/z(ES): 376.2 [M+H]+ ； NMR(400 MHz, MeOD)d ppm 7.12 7.33(m, 7 H), 7.01 - 7.10(m, 1 H), 4.27(d, 1 H), 4.00 . 4.11(m, 2H), 3.29 - 3.42(m, 7 H), 3.11 - 3.23(m, 1 H), 2.71 . 2.88(m, 1 H), 2.32 - 2.51(m, 2 H), 2.12 - 2.29(m, 3 H), 1.8〇 . 2.10(m, 4 H)。 化舍物12 : 1-(5，,11，-二氪螺「環戊烷-1.101-二茉舁「a. 烯1-3-基)-3-p底17定翔酸（異構物2)
15 在含1-(5’,11’-二氳螺[環戊烷-1，1〇·-二苯并[fl, 4環庚 烯]-3-基)-3-哌啶羧酸乙酯（異構物2，化合物32，31 mg， 0.077 mmol)之乙醇（4.5 mL)與水（1 mL)混合物中添力口 KOH(21.55 mg，0.384 mmol)。所得混合物於70〇C之微波 反應器（Personal Chemistry EmrysTM Optimizer)中授拌
min。真空蒸發乙醇，使用3NHC1酸化混合物（至達到pH 99 20 200914010 1)。使用HLB卡管（6g)純化此溶液’依序以水與Me〇H溶 離’產生標題化合物(22mg) ; UPLC/MS Rf=〇.64 ; m/z(ES): 376.2 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz,氯仿-办1卯1117.11_ 7.33(m, 7 H), 7.02 - 7.10(m, 1 H), 4.03 - 4.22(m, 2 H), 3.08 -3.51(m, 5 H), 2.76 - 3.02(m, 2 H), 2.34 - 2.72(m, 2 H), 1.61 -2.32(m, 9 H)。 : M21-氟-11’-侧氧基-ii’/Λ螺r環戍烷二苯 並硫雜璜庵嬌1-3-某）-4-哌啶羧酸
在密封瓶中，取1-(2’-氟-1Γ-側氧基-11Ή-螺[環戊烷 -1，1 O’-二苯并[匕/]硫雜環庚烯]-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯（化 合物 33 10 mg，0.022 mmol)於 3N HC1 水溶液(2mL)中，於 80°C下加熱3小時。蒸發水，固體與cHex磨製。排除溶 15 劑，產生標題化合物灰白色固體（8mg) ; UPLC/MS
Rf=0.62 ； m/z(ES) ： 426.1 [M+H]+ ； lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)d ppm 12.54(br. s., 1 H), 9.93 - 10.21(m, 1 H), 7.63 - 7.77(m, 3 H)，7.43 - 7.62(m, 3 H), 7.30 - 7.40(m，1 H), 3.49 - 3.63(m, 1 H), 3.38 - 3.48(m, 1 H), 3.18 - 3.29(m, 1 H), 2〇 2.96 - 3.08(m, 1 H), 2.79 - 2.94(m, 2 H), 2.60 - 2.75(m? 1 H), 2.22 - 2.37(m, 1H)，1.84 - 2.20(m，3H)，1.59 - 1.82(m，3H)。 100 200914010 二氫螺「環戊烷-ΐ,ιο'-二笨#「fl· ^^晨庚 環「3.1.01己烷-1-瀚酸（異構物；η
在含3-(5’，11’_二氫螺[環戊烷屮⑽二苯并以刃環庚 5 稀]_3_基)_3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯（異構物1，化 合物 48 ’ 28 mg，0.070 mmol )之乙醇(5 mL)與水（1 inL)混 合物中添加K〇H(15.65 mg ’ 0.279 mmol)。所得混合物於 100 C 之试波反應器（pers〇nai Chemistry Emrys™ 〇ptimizer)中加熱 30 min，然後於 l〇〇°C 下 30 x 2min。再 10 添加KOH(leq)，使用3N HC1酸化混合物（至達到ρΗ υ。 使用HLB卡管（6g)純化此溶液，依序以水與Me〇H溶離， 產生標題化合物(21.8 11^);1^1^/]^1^〇.63;111仏(£8): 374.2 [M+H]，H NMR(400 MHz,氯仿-^/)(1卩卩1116.96- 7.22(m, 8 Η), 3.97 - 4.21(m, 2 Η), 3.02 - 3.70(m, 8 Η), 1.99 -15 2.51(m，7 Η)，1.77 - 1.97(m, 1 Η)。 化合物15 . 3-(5’，11-一風螺「壤戍烧-1.10’--求并璜磨 烯1-3-基V3-氡雜雙環「3.1.01己烷-1-#|^冑#?2)
101 200914010 在各3 (5’ll- 一虱螺[玉哀戊烧-1,10'-二苯并[β, d]環庚 烯]_3_基)_3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯（異構物2，化 合物 49 ’ 26 mg ’ 0.065 mm〇l)之乙醇(5 mL)與水（1 mL)溶 液中添加K〇H(l4.53 mg，ο』％ mm〇1)。所得混合物於 100°C 之微波反應器（Personal Chemistry Emrys™
Optimizer)中加熱3〇 min。真空蒸發溶劑，使用3NHCI酸 化混合物（至達到PH 1)。使用HLB卡管（6g)純化此溶液， 依序以水與Me〇H溶離，產生標題化合物（18.8 mg); UPLC/MS Rf=0.63 ; m/z(ES) ： 374.2 [M+H]+ ； ^ NMR(400 MHz，氯仿Wd Ppm 7.40 - 7.57(m, 1 H)，7.08 - 7.25(m, 5 H), 6.97 - 7.08(m, 2 H), 4.02 - 4.19(m, 2 H), 3.88 - 4.02(m, 1 H), 3.52 - 3.84(m, 3 H), 3.21 - 3.37(m, 2 H), 3.05 - 3.18(m, 1 H), 2.53 - 2.72(m, 1 H), 2.34 - 2.53(m? 1 H), 2.03 - 2.28(m, 4 H)，1.73 - 1.97(m, 2 H), 1.58 - 1.71(m，1 H)。 化僉愈二氫嫘「環戊烷-l，l〇，_二 環庚.稀l-_3-龙1||_對映異構性混合物n。 ΗΝ
在含(-)5’,11，-二氫-3Η-螺[環戊烷-1，10，-二苯并[fl，環 20 庚細]中間物 6，140 mg，0.53 mmol)之二氯曱烧(5 mL)溶液中添加2M甲基胺之THF(0.320mL)溶液。添加 NaBH(OAC)3(17〇 mg，0.800 mmol)，於室溫下攪拌反應一 102 200914010 夜。以飽和NaHC〇3水溶液洗滌混合物，分離有機相與真 空蒸發。粗產物使用SCX卡管純化，得到148 mg標題化 合物，為非對映異構物之混合物；UPLC/MS Rf=0.56 ; m/z(ES) : 278.1 [M+H]+ ; iHNMRGOO MHz,氣仿-i/)dppm 5 6.92 - 7.56(m, 8 H), 3.99 - 4.31(m, 2 H), 3.34 - 3.54(m, 1 H), 3.05 - 3.32(m，2H)，2.43 - 2.55(m，3H), 1.65 - 2.34(m，6H)。 i匕合物17 ·· AT-甲基二氫螺「環戍烷-U〇’_二苯共 環庚烯1-3-胺（非對映異構性混合物2) HN^
10 在含(+)5',11'_二氫-3H-螺[環戊烷-l，l〇'-二苯并[β,刃環 庚烯]-3-酮（中間物7，140 mg，0.53mmol)之二氣甲燒(5 mL)溶液中添加2M曱基胺之THF溶液(〇.32mL)。分批添 加 NaBH(OAC)3(170 mg，0.800 mmol)，反應於室溫下靜置 一夜。以飽和NaHC03水溶液洗條混合物，分離有機相與 真空蒸發。粗產物混合物使用SCX卡管純化，得到146 mg 標題化合物，為非對映異構物之混合物；UPLC/MS Rf-0.58 ； m/z(ES) ： 278.1 [M+H]+ ； !H NMR(400 MHz, H 仿部 ppm 6.92 - 7.56(m，8 H), 3.99 - 4.31(m, 2 H), 3.34 -20 3.54(m, 1 H), 3.05 - 3.32(m, 2 H), 2.43 - 2.55(m, 3 H), 1.65 - 2.34(m, 6 H)。 103 200914010 合-物 18 :.. l-(f，ir：：二氫Lgj^jn1〇，_二笑其「α _庚 少布1-3-基)-4-氟-4-°底°定錄酸f異構物2、
在含1-(5’,11’-二氫螺[環戊烷-u〇，_二苯并[fl，刃環庚 烯]-3-基)-4-氟-4-哌啶羧酸乙酯（異構物2，化合物36)(21 mg，0.050 mmol)之 THF(1.5 ml)與水(〇 5 ml)溶液中添加 LiOH(4.77 mg，0.199 mmol) ’混合物於迴流下加熱4小時。 減壓派縮溶劑，殘質溶於水中後，以中和。此'θ 10 15 合物經C18管柱（10g)純化，產生標題化合物（i4 mg)2 = 色固體。1H NMR(5〇0 MHz，氣仿_d)d ppm 7 ⑽ _ 7 4〇(m 8 H)，4.15(d,1H),4.06(d，1H)，3.71-3.85(m，1H)，351，_ 3.70(m, 1 Η), 3.29 - 3.44(m, 1 H), 3.3l(d, ! H), 3.17(d, 1 H) 2.84 - 3.03(m? 2 H)2? .49 - 2.83(m, 4 H), 2.11 - 2.36(m, 5 H) 1.79 _ 2.〇〇(m，i H)。UPLC/MS R㈣ 64 ; m/z(Es) m [M+H]+。 苯并『a 環麼
Ml· 3二^ 嗎啦羧酸（異禮物 ο
104 200914010 在圓底燒瓶中’取4-(5’,1Γ-二氫螺[環戊烷-ΐ,ι〇，_二苯 并[fl，<1環庚烯]-3-基)-2-嗎啉羧酸乙酯之異構物（異構物 1 ’化合物4卜26 mg ’ 0.064 mmol)溶於乙醇(2 ml)與水(0.5 ml)。添加LiOH(7.68 mg ’ 0.321 mmol)，於室溫下擾拌反 應混合物一夜。真空蒸發乙醇，殘質使用3N HC1酸化， 檢測溶液pH(至pH 1)。使用HLB卡管（5g)純化混合物， 依序以水與MeOH溶離。蒸發MeOH，產生標題化合物(2 i. 2 mg 5 0.050 mmol) ； UPLC Rt =0.60 ； m/z(ES) · 378.22 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz，甲醇-i/)d ppm 7.69-6.92(m，8 H), 4.31-3.42(m, 8 H), 4.28- 2.87(m, 3 H) 2.86-1.95(m, 7 H)。 ’ 物20 「環戊烷-U01-二茉莽「a 手色 趣1-3二基）-2-嗎啉羚醅（異楫铷乃
在圓底燒瓶中，取4-(5，，11,-二氫螺[環戊烷-二苯 并[a,d]環庚烯]-3-基）-2-嗎啉羧酸乙酯之異構物（異構物 2，化合物44，28 mg ’ 0.069 mmol)溶於乙醇(3ml)與水 (lml)。添加 Li〇H(8.27 mg，0.345 mmol)，於室溫下授拌 反應混合物4小時。真空蒸發乙醇，殘質使用3N HC1酸 化，檢測溶液pH(至ΡΗ υ。使用HLB卡管（5g)純化混合 105 200914010 物，依序以水與MeOH溶離。蒸發MeOH，產生標題化合 物（25 mg，0.059 mmol) ; UPLC Rt =0.61 ; m/z(ES) : 378.15 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz，甲醇-i/)d ppm 7.36-7.03(m, 8H), 4.51-3.74(m, 8H), 3.52- 3.4(m, 1H), 3.27- 3.15(m, 2H), 5 2.5-1.92(m, 7H)。 1合物21 : 1-(5’,1Γ-二氫螺「環戍烷-l.io，-二笨環庚 烯1-3-基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶#酴曱酯（非對映異構性混合 物η
在含(-)5'，1Γ-二氳-3Η-螺[環戊烷-1，10，-二苯并|>，刃環 庚烯]-3-酮（中間物 6，60 mg，0.229 mmol)之 1,2 DCE(2 〇1[)溶液中添加1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯（40.6 11^， 0.229 mmol)與 DIPEA(0.044 mL，0.252 mmol)。於室溫下 15 擾摔 1〇 min 後，添加 AcOH(0.026 mL，0.457 mmol)與
NaBH(OAc)3(72.7 mg，0.343 mmol)。於室溫下攪拌反應混 合物一夜。以飽和NaHC03水溶液洗滌混合物，然後以鹽 水洗條。分層，有機層真空蒸發，產生黃色油狀物，溶於 曱醇，使用lg SCX卡管純化(依序以MeOH與2MNH3之 20 MeOH溶液溶離）。蒸發溶劑後，產生55mg標題產物之非 對映異構物混合物，為黃色泡沫狀物；UPLC/MS Rf=0.63 ; 106 200914010 m/z(ES) : 388.1 [M+H]+ ;巾 NMR(400 MHz,氯仿ppm 6.95 - 7.37(m，9 H), 4.15 - 4.31(m，1 H)，3.92 - 4,13(m, 1 h), 3.65 - 3.85(m, 3 H), 2.99 - 3.47(m, 5 H), 2.52 - 2.75(m, 2 H), 1.79 - 2.51(m，8 H)。 dh±m2^： 1-(5’,1广二氤螺「環戊烷-1，10’-二苯#[^力寧^： 烯1-3-基M,2,5,6-四氫-3-°比咬羧酸甲酯（非對映異楫枓谋合 物2)
10 15 在含(+)5’，11’_二氫-3H-螺[環戊烷-1,10，-二苯并[α, 4環 庚;fep]-3-酮（中間物 7 ’ 100 mg，0.38 mmol)之 1,2-二氣乙烧 (5 mL)溶液中添加1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯鹽酸鹽 (67.7 mg，0.381 mmol)與 DIPEA(0.073 mL，0.419 mmol)。於室溫下授拌10min後，添加Ac〇H(0.044 mL， 0.762 mmol)與 NaBH(OAC)3(121 mg，0,572 mmol)，於室 溫下攪拌反應混合物一夜。再添加四氫於驗酸曱酯鹽酸鹽 (0.3eq)與NaBH(OAC)3(0.5eq)，再攪拌混合物4小時。以 飽和NaHC〇3水溶液洗滌反應，然後以鹽水洗滌，分離有 機相，真空濃縮。粗產物使用SCX卡管純化，依序以 DCM、MeOH與NH3之MeOH溶液(2M)溶離。蒸發溶劑 後，得到94 mg所需化合物，化合物22，為非對映異構物 107 20 200914010 之混合物；UPLC/MS Rf=0.66 ; m/z(ES) : 388.2 [M+H]+。 取该1-(5’，11’-二氫螺[環戊烧-l，l〇’-二苯并[fl，d]環庚 烯]-3-基)-l，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯之非對映異構性現 合物2 (化合物22)進行對掌性HPLC純化（製備性層析條 件：管柱=Chiralcel OD-H ;移動相=正己烧/乙醇75/25% v/v ;流速=0.8 mL/min ; DAD: 210-340 nm ; CD=225 nm)， 產生： 化合物23 : 二氫螺「環戍烷^…二茉葬「a, 環庵 烯上j-基四氫-3-吡啶藉酴甲酯（異構物2、 滯留時間二 8分鐘（70mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 ppm 6.98 - 7.37(m, 9 H), 4.27(d, 2 H), 4.02(d, 2 H), 3.72 - 3.79(m, 3 H), 3.36 - 3.45(m, 1 H), 3.21 - 3.34(m, 2 H), 3.05 - 3.19(m, 2 H), 2.55 - 2.73(m, 2 H), 2.34 - 2.50(m, 2 H), 2.20 - 2.33(m，2 Η), 2·〇8 - 2.19(m, 1 H), 1.80 - 2.05(m, 3 H)。 feM勿24 : r_士氫螺〖環戍烷_11〇’_二茉养「α π環庚 烯上·3-基）-1，2,么6-四氫-3-ρ比啶羧酸甲酯（異構物4) 滯留時間=10分鐘（llmg) ; NMR(400 MHz,氯仿 ppm 7.39 - 7.52(m, 1 H), 7.09 - 7.27(m, 6 H), 6.99 - 7.〇9(m, 2H), 4.24(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.01-3.40(m, 5H), 2.54-2.74(m, 2H), 2.25-2.46(m, 2H), 1.87-2.19(m, 4H) 〇 化合物25 : 1-_^11’_^螺『禮戊烷_11〇,_二茉 108 200914010 烯1-3-基)-4-哌啶敎酸乙酯（非對映異構性混合物9Λ
在含(+)5'，11'-二氫-3H-螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a，d]環 庚烯]-3-i§J(中間物7，74 mg，0.27mmol)與異派α定甲酸乙 酯（0.082 mL ’ 0.534 mmol)之 1,2-二氯乙烧(4 mL)溶液中 添加AcOH(0.076 mL，1.334 mmol)。於室溫下授拌反應 混合物 1 小時後，添加 NaBH(OAC)3(85 mg，0.400 mmol)， 授摔所得混合物一夜。以DCM稀釋混合物，以飽和 NaHC〇3溶液與鹽水洗滌。分相，有機層真空漠縮。粗產 10 物混合物通過12g Si-redisep卡管12g純化（以cHex :
EtOAc，100.00至80.20溶離純化）’產生標題化合物(82mg) 之兩種非對映異構物混合物。UPLC/MS Rf=0.63 ; m/z(ES) ： 404.2 [M+H]+ ° 取此1-(5',1Γ-二氫螺[環戊烷-l，l〇'_二苯并[fl,刃環庚 15 稀]-3-基)-4-α辰咬羧酸乙醋（化合物25)之非對映異構性混合 物進行對掌性層析法純化（製備性層析條件：管柱= Chiralcel OD-H ;移動相=正己烷/異丙醇85/15% ν/ν ;流速 1 mL/min > DAD= 210-340 nm I CD=225 nm)，產生： 2〇 化合物26 : 1-(5\1Γ-二氫螺丨環戊烷-ΐ,ιο1-二装并環庚 109 200914010 烯1-3_基)+辰啶羧酸乙酯（異構物2) 滯留時間=：7分鐘（60mg) ; 4 NMR(400 MHz，氯仿、叫 ppm 6.84 - 7.48(m, 8 H), 3.86 - 4.40(m, 3 H), 2.74 - 3.44(m 4 H)，1.62 - 2.48(m，15 H)，1.16 - 1.39(m, 3 H)。 ’ 環戊烷-l.HV-二茉莽 稀I-.3-基)辰啶羧酸乙酯（異槿物4、 滯留時間=1〇分鐘（10mg) ; iH NMR(400 MHz,氯仿y)d ppm 7.40 - 7.52(m, 1 Η), 6.97 - 7.33(m, 7 H)，3.91 _ 4.32(m 6 H), 3.43 - 3.56(m, 1 H), 2.78 - 3.3〇(m, 4 H), 1.68 - 2.42^ 11 H)，1.14 _ i.36(m, 3 H)。 ， ^邀^〇^5|,11，-二氫螺『環成烷-1」0，-二笑并|~^]^ 歸1-3-基)啶羧酸乙酯
15 在含(+)5，,11，-二氫-37/螺[環戊烧_ΐ,ι〇，_二笨并[β,即裒 庚細]-3-酮（中間物7 ’ 70 mg ’ 0.267 mmol)與π底咬酸乙醋 (0.083 mL’ 0.534 mmol)之 1,2-二氣乙烷(4 mL)溶液中添 加AcOH(0.076 mL，1.334 mmol)。於室溫下擾拌反應混 20 合物 1 小時。添加 NaBH(OAC)3(85 mg，0.400 mmol)，所 得混合物於室溫下攪拌一夜。以飽和NaHC03水溶液洗滌 110 200914010 混合物，然後以鹽水洗滌，分離有機相，真空濃縮。粗產 物混合物經Si-Redisep(12g)卡管純化，以c-Hex : EtOAc(100 . 〇〇至80 : 20)溶離’產生i〇2mg標題化合物， 為兩種非對映異構性消旋物之混合物；HPLC/MS 5 Rf=3.16 ; m/z(ES) : 404.1 [M+H]+。 取此異構性混合物進行對掌性HPLC分離法（製備性 層析條件：管柱：Chiralcel OD-H ;移動相：正己烷/異丙 醇 90/10 % v/v ;流速：14 mL/min ; UV : 220 nm)，產生 2 種單一異構物(化合物29與30)與其他兩種化合物（化合物 1〇 31與32)之混合物： 化合物29 . Ι-Θ’,ΙΙ1-二氮螺「孩也燒-1,10，-二笨并[~α, άΠ環杳 烯1-3-基V3-哌啶羧酸乙酯（異槿物3、 滯留時間=6.46 mms(5.5mg) ; 4 NMR(400 MHz,氣仿 15 -d)d ppm 6.91 - 7.06(m, 1 H), 6.48 - 6.84(m, 7 H), 3.50 - 3.82(m, 3 H), 2.39 - 2.78(m, 4 H), 2.05 - 2.20(m, 1 H), 0.92 -1.85(m, 14 H)，0.77(t, 3 H)。 化合物30 : 1-(5\1Γ-二氫螺f環戊烷-1.10’-二茉#[α, άΠ環立 2〇 烯1-3-基)-3-哌啶羧酸乙酯（異構物4) 滯留時間=8.61 mins(3.9mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 6.96 - 7.12(m, 1 H), 6.53 - 6.83(m, 7 H), 3.68 -3.88(m, 3 H), 3.54 - 3.67(m, 1 H), 2.72 - 2.87(m, 2 H), 2.52 -2.67(m, 2 H), 2.39 - 2.49(m, 1 H), 2.12 - 2.29(m, 1 H), 0.99 - 111 200914010 1.94(m，12 H)，0.86(t，3 Η)。 其他兩種異構物(化合物31與32)之混合物進—步進 行對掌性HPLC純化（製備性層析條件：管柱=Chiralcei OJ-H ;移動相=正己烧/異丙醇85/15% v/v ;流速=；[ 5 mL/min ; DAD= 210-340 nm)，得到： 化合物31 : 1-(5’，1Γ-二氫螺「環_戊燒-l，i〇，_二茉共「α·β率蛊 烯1-3-基)-3-哌啶羧酸乙酯（異構物1) 滯留時間=5.60 mins(35mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿-10 ppm 7.27 - 7.33(m, 1 H), 7.08 - 7.26(m, 6 H), 7.01 - 7.08(m, 3 H), 4.28(d, 1 H), 4.09 - 4.18(m, 2 H), 4.00(d? 2 H), 3.29(d, 2 H), 2.88 - 3.17(m, 4 H), 2.52 - 2.70(m, 1 H), 1.76 - 2.30(m, 9 H), 1.60 - 1.75(m，1 H)，1-41 - 1.57(m，1 H), 1.20(t, 3 H)。 15 化合物32 : 二氫嫘Γ瑷戊烷-U0’-二笨并「义β環庚· 嬌1-3-基）-3-哌啶潋鹼乙酯Γ異構物2) 滞留時間=8.77 mins(31mg);NMR(400 MHz,氯仿-d)d ppm 7.27 - 7.33(m, 1 H), 7.09 - 7.26(m, 6 H), 7.01 - 7.08(m, 1 H), 4.28(d, 1 H), 4.13 - 4.23(m, 2 H), 3.93 - 4.08(m, 1 H), 20 3.19-3.36(m, 2H), 3.11(d, 1H), 2.93-3.06(m, 1H), 2.76- 2.91(m, 1H), 2.58-2.72(m, 1H), 1.81-2.29(m, 9H), 1.71- 1.80(m, 1H), 1.57-1.70(m，1H), 1.42-1.56(m, 1H)，1.31(t，3H)。 化合物33 : 1-(2·-氤-ll1-侧氧某-11丑-螺『環戊烷 112 200914010 環庚烯1-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯
在含21-氟-3H，11’//-螺[環戊烷-1,10'-二笨并[匕/1硫雜 環庚烯]-3,11·-二酮（中間物 15，150 mg，0.480 mmol)與 4-J 派°定叛酸乙S旨（91 mg，0.576 mmol)之1，2-二氣乙炫 (DCE)(5 mL)溶液中添加 AcOH(0.055 mL，0.960 mmol) 後’添加 NaBH(OAC)3(122 mg，0.576 mmol)，攪拌混合物 72小時。以NaHC03溶液中止混合物反應，攪拌30 min。 以DCM稀釋混合物，分離水相，以DCM萃取。合併之有 1〇 機層經鹽水洗滌，溶劑經Na2S04脫水。蒸發溶劑後，產 生粗產物，經Si25卡管（Horizon)純化，以cHex/EtOAC=7/3 溶離，得到標題化合物之黃色油狀物（103mg) ; UPLC/MS Rf=0.69 ； m/z(ES) ： 454.1 [M+H]+ ； !H NMR(400 MHz, % 仿-i/)d ppm 7.70(dd，1 H)，7.59 - 7.64(m，1 H)，7.36 - 7.51(m, 15 3H), 7.11-7.24(m, 2H), 4.03-4.23(m, 2H), 3.01-3.18(m, 1H), 2.77-2.94(m, 3H), 2.60-2.72(m, 2H), 2.16-2.32(m, 2H), I.77. 1.99(m, 4H)，1.43-l_73(m，4H)，1.16-1.34(m, 3H)。 化合物34 : 1-(5\1Γ-二氫螺環戊烷-i,i〇’_二茉共k 嬌1 -3 -基)-4-氟-4-哌啶羧酸乙酯（非對映異槿性混合物^ 113 20 200914010
在含(+)5’,1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a ί/]環 庚烯]-3-酮（中間物7，58 mg，0.221 mmol)與4-氟-4-旅咬 羧酸乙酯（其製法說明於WO 02/32893)(58.1 mg，0.332 5 mmol)之1,2-二氯乙烷(3 mL)溶液中添加一滴AcOH。於室 溫下攪拌反應混合物0.5小時後，添加NaBH(OAC)3(70.3 mg，0.332 mmol)。攪拌所得反應混合物3小時後，以 NaHC03(飽和水溶液）中止反應，以二氣曱烷萃取。合併有 機層，脫水(Na2S04)與真空濃縮。粗產物經矽膠急驟層析 ίο 法(20g)，以二氯曱烷/曱醇99.5/0.5至99/ 1梯度溶離純 化，產生標題化合物（30 mg)之非對映異構物混合物 (〜10/90)。 取此非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製 備性層析條件：管柱=Chiralcel OJ-H ;移動相=正己烧 15 /EtOH 85/15% v/v ;流速=0.8 mL/min ; DAD= 210-340 nm ; CD=225 nm) ’產生兩種非對映異構物： 化合物35 : 二氫螺「環戍烷-1·ΐ〇，·二茉并環庚 烯1-3-基)-4-氟-4-哌嘧钕酸乙酯（異椹物4、 20 滯留時間=19.9分鐘(6mg);1HNMR(400 MHz,氯仿-ί/)d ppm 7.46(d, 1H), 7.12-7.25(m, 6H)m 7.03-7.07(m, 1H), 114 200914010 4.24-4.29(m, 3H), 4.03(d, 1H), 3.23(d, 1H), 3.〇〇-3.〇6(m, 3H), 2.83-2.87(m，1H)，1.82-2.43(m，12H)，1.32(t, 3H)。 UPLC/MS Rf=0.71 ; m/z(ES) : 422.2 [M+H]+。 5 化合物36 : 1-(5\1Γ-二氫螺I•環布烷-U0’-二茉并Ια, [環庚 烯1-3-基）-4-氟-4-哌啶敎酸乙酯Γ異槿物2) 滯留時間=21.9分鐘(21 mg); 1H NMR(400 MHz,氯仿-i/)d ppm 7.31 - 7.32(m, 1 H)，7.14 -7.21(m, 6 H), 7.00 - 7.08(m, 1 H), 4.20 - 4.35(m, 3 H), io 4.02(d, 1 H), 3.31(d, 1 H), 3.12(d, 1 H), 2.97 - 3.08(m, 2 H), 2.74 - 2.90(m, 1 H), 1.78 - 2.49(m，12 H)，1.34(t，3 H)。 UPLC/MS Rf=0.70 ; m/z(ES) : 422.2 [M+H]+。
化合物37 : 1-(5，，1Γ-二氫螺璟戍烷-1.10，-二笨并「α,处環庚 15 烯1 -3-基)-4-氟-4-哌啶羧酸曱酯f非對映異構性混合物Q
於氮蒙氣下，在含氯化鋅（14.81 mg，0.109 mmol)之甲 醇(5 ml)懸浮液中添加(+)5', 11，_二氫-3Η-螺[環戊烷-1,10，-一本并[a, 環庚稀]-3-綱（中間物 7，57 mg，0.217 mmol) 與4-氟-4-哌啶羧酸乙酯（其製法說明於w〇 02/32893)(57.1 mg，0,326 mmol)。1 小時後，添加 NaCNBH4(54.6 mg，0.869 115 200914010 mmol):於室溫下授拌混合物24小時。此期間混合物轉呈 透明’觀察到轉化成曱酉旨。maHC03(餘和水溶液）中止 反應犯I物’以二氯甲炫萃取。合併有機層，脫水(Na2S04) 與真>空濃縮。粗產物經㈣急驟層析法(2Qg)，以二氣甲炫 /甲醇100〇/〇，99.5/0.5至99/1梯度溶離純化，產生標題化 合物(78 mg)之非對映異構物混合物(〜8〇/2〇)。 此非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備 性層析條件.管柱=Chiralcel〇D_H ;移動相=正己烷/異丙 醇 95/5% v/v，流速=1 mL/min;DAD= 21〇 34〇 nm; cd=225 nm)，產生兩種非對映異構物： 也合物38 : 氫螺丨環戊烷二茉莽k 4環庚 瘦1-3_基)-4-氟士娘啶羧醢甲里楫物 滯留時間=8.8分鐘(5〇11^);1丑>^皿1^4〇〇]\4112,氯仿-(1)(1 ppm 7.26 - 7.32(m, 1 Η), 7.09 - 7.25(m, 6 Η), 6.99 - 7.07(m, 1 H), 4.27(d, 1 H), 4.02(d, 1 H), 3.82(s, 3 H), 3.29(d, 1 Η), 3.12(d, 1 Η), 2.96 - 3.07(m, 2 Η), 2.78 - 2.89(m, 1 Η), 1.78 - 2.47(m, 12H)。UPLC/MS Rf = 0.69 ; m/z(ES) : 4〇8 2 [M+H]+。 企合物39 · 1-(5’,11’-二氫螺環;^院_i,i〇，-二笨并可攘庚 烯1-3-基)-4-氟-4-哌啶#酸甲酯（異槎物4) 滯留時間=13.1分鐘（llmg);1HNMR(400MHZ，氯仿_d)d ppm 7.41 - 7.50(m, 1 Η), 6.92 - 7.25(m, 7 H), 4.26(d, 1 Η), 116 200914010 4.02(d, 1 H), 3.80(s, 3 H), 3.23(d, 1 Η), 2.95 - 3.08(m, 3 Η), 2.79-2.89(m, 1H), 1.77-2.47(m, 12H) ° UPLC/MS Rf=0.70 ； m/z(ES) ： 408.2 [M+H]+ 〇 .化合物40 : 4-(5二11^^螺「環成烷二茉养|~α. a環庚 稀1-3-基)-2-嗎咐·_酸匕啤
於氮蒙氣下’在含(+)5’，ιι'_二氫-3H-螺[環戊烷-1,10，-二苯并[α, 環庚烯]-3-酮（中間物 7，70 mg，0.267 mmol) 與2-嗎啉羧酸乙酯（146 mg，0.534 mmol)之1，2-二氯乙烷 (DCE)(4ml)溶液中添加 AcOH(0.031 mL，0.534 mmol)。 反應於室溫下攪拌1.5小時，添加NaBH(OAC)3(85 mg， 0.400 mmol)’攪拌所得混合物一夜。以dcm稀釋混合物， 以飽和NaHC〇3溶液洗滌混合物，然後以鹽水洗滌。混合 物使用相分離器脫水，真空濃縮。粗產物混合物經
Si〇2(regisep 卡管 4g)純化，以環己烷：EtOAc(100 : 00 至 80 : 20)溶離 25 min 後，以 20% EtOAc 溶離 30 min，產生 標題化合物（8 9 m g)兩種非對映異構性消旋物混合物。 UPLC/MS Rt =0,67 ; m/z(ES) : 406.1 [M+H]+。 此異構性混合物進行對掌性HPLC分離法（製備性層 析條件：管柱：Chiralpak AD-H，移動相：正己烷/乙醇 97/3% v/v ’ 流速：i mL/min ; UV : 225 nm)，產生 2 種單 117 200914010 一異構物（化合物41與42及其他兩種化合物(化合物43盘 44)之混合物： 、
Ah. ih] 41 * Λ —二氫螺「環戍烷_；[,10’_二茉异「α. 羧酸乙酯（異槿物1) 咿甾日守間""8·87 mins(28 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 _iS〇d PPm 7·46'7·44(ιη，1 H), 7.26-7.02(m，7 H), 4.32-4.2〇(m 4 HI 4 Oq \ilii .、4.〇l(m，2 H), 3.77-3.68(m，1 H)，3.23_3.l4(m，2 H)? 3.09*3 Πι i 10 15 20 •U1(m，1 H)，3.0-2.99(m，1 H)，2·71-2·64(ιη5 1 h、 化合物4) . 1 二氫螺「環戊烷-l,l〇’-二茉并「a. 木羧酸乙酯（異槿物4) 滯留時間> ,7 ~~ 丄7.99 mins(8 mg);NMR(400 MHz,氣仿 -d)d ppm 7 ·3〇-*7.〇〇(ιπ, 8 Η), 4.31-4.18(m, 4 Η), 4.13-3.97(m 2 Η), 3.83.^ n^r ’ Η) 2 8 .73(m，1 Η), 3.33-3.08(m, 2 Η), 3.07-2.92(m，2 ’ 2.8l-2.78(m，1Η)，2.39-1.80(m, 8Η), 1.35-1.28(t，3Η)。 取兩種異構物之混合物滯留時間=12.28 mins(35 |g)(化合物43與44進一步進行對掌性HpLC純化（製備性 曰1、件.管柱：Chiralpak AD-H，移動相：正己烷/乙醇 97/3% v/v，流速： 1 mL/min ; UV : 225 nm)，得到： 物43 : 二氫螺f環戊烷-1.101-二笨并瑷洛 MLj-某V2-嗎啉羧酸乙酯（異構物3) 118 200914010
帶留日寺0B 、司> 9.49 mins(4 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氣仿_wd ppm 7.57-7 „ /•34(m, 1 H)，7.34-6.69(m, 7 H), 4.15-4.37(m，4 m 4.14- 4.01 ’ {ΐη> 2 H), 3.86-3.62(m, 1 Η), 3.21-3.13(m, 1 m 3.14- 3.〇9fm ’ 3 H), 2.85-2.78(m, 1 H), 2.40-1.83(m, 8 m 化合物44 . 二氫螺 f環戍烷-1.10’-二笨并 ~~~~啉羧酸乙酯（異構物2) 滯留時間、 一- 10 15 日 > !〇.81 mins(28 mg) ; 4 NMR(400 MHz，氯仿 -fl)d ppm 7 ,TTN ’·52-6.92(ιη，8H)，4.37-4.18(m, 4H)，4.15-3.97(m 2H), 3 8S ^ ^ ， a · ^-73(m, 1H), 3.33-3.08(m, 3H), 3.08-2.93(m, im 2.75-2 ftOr • 1H)，2.40-1.87(m，8H), 1.36-1.32(t，3H)。 化合物4S .、 酯
二氫螺「環戊烷-1.10’ 雜蝥環 Γ3.1.01 己烷-1-羧酸乙 _ ^於氮蒙氣中，在含(+)5，，11，-二氫-3Η-螺[環戊烷-1，10，_ —笨并k闳環庚烯]_3_酮（中間物7，70 mg，0.267 mmol) 與3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯（83 mg，0.534 mm〇1’其製法參見 WO 2007/055093)之 1，2-二氣乙烷(5 mL) /谷/夜中添加Ac〇h(〇.〇76 mL，1.334 mmol)。於室溫下擾拌 119 20 200914010 反應混合物1小時30分鐘後，添加NaBH(OAC)3(85 mg， 0.400 mmol)。攪拌所得混合物一夜。以DCM稀釋混合物， 以飽和NaHC〇3溶液洗滌有機相，然後以鹽水洗滌，真空 濃縮。粗產物經Si-redisep卡管（12g)純化，以cHex : 5 EtOAc(100 : 00至80 : 20)溶離，產生82 mg標題化合物 之兩種非對映異構性消旋物混合物；UPLC/MS Rf=0.67 ; m/z(ES) : 402.2 [M+H]+。 取此混合物進行對掌性HPLC分離法（製備性層析條 件：管柱二Chiralcel OJ-H;移動相=正己烷/乙醇/異丙醇 10 96/2/2% v/v ;流速=1 mL/min ; DAD= 210-340 nm ; CD=225 nm)，得到： 化合物46 : 3-(5\1Γ-二氫螺『環成烷-U(V-二笨并/a, 嬌1-3-基V3-氮雜雙環丨3.1.01己烷-1-羧酸乙酯（異構物3) 15 滯留時間=9.77 mins(4.5mg) ; NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 7.41 - 7.53(m, 1 H), 7.09 - 7.23(m, 6 H), 6.97 - 7.07(m, 1 H), 4.05 - 4.23(m, 4 H), 2.91 - 3.20(m, 5 H), 2.66 - 2.73(m, 1 H), 2.44 - 2.54(m, 1 H), 1.77 - 2.24(m, 7 H), 1.40 - 1.51(m, 1 H), 1.30 - 1.37(m, 1 H), 1.20 - 1.29(m, 3 H) 〇 20 化合物47 : 3-(5\1Γ-二氫螺[環戊烷-U(V-二笨并la. 嬌1-3-基)-3-氮雜勢環Π.1.01己烷-1-羧酸乙酯（異椹物 滯留時間=11.35 mins(2.4mg) : 4 NMR(400 MHz，氣仿 -d)d ppm 7.42 - 7.54(m, 1 Η), 7.09 - 7.25(m, 6 Η), 6.97 - 120 200914010 7.06(m? 1 Η), 4.03 - 4.25(m, 4 Η), 2.91 - 3.22(m, 5 Η), 2.65 - 2.75(m, 1 Η), 2.40 - 2.52(m, 1 Η), 1.77 - 2.24(m, 7 Η), 1.41 - 1.51(m，1 H)，1.31 - 1.38(m, 1 Η), 1.22 - 1.31(m, 3 H)。 5 ik金鱼48 : 二氫螺f環成烷-1.HV-二茉莽「a, ¢/1環庚 煙Jii基)-3-氮雜雙環「3.1.01己烷-1-铋酸乙酯（異構物1) 滞留時間=13.62 mins(28mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 7.29 - 7.34(m, 1 H), 7.08 - 7.24(m, 6 H), 7.00 - 7.07(m, 1 H), 4.22(d, 1 H), 4.14(q, 2 H), 4.04(d, 1 H), 3.21 - i〇 3.29(m, 1 H), 3.08 - 3.16(m, 3 H), 2.96 - 3.06(m, 1 H), 2.68(d, 1 H), 2.41 - 2.51(m, 1 H), 1.77 - 2.15(m, 7 H), 1.44 - 1.51(m, 1 H), 1.29 - 1.37(m, 1 H)，1.25(t, 3 H)。 也金盤49:3-(5|，11|-二氫螺『環戊烷-1.1〇’-二茉#「仏4釋瘙 15 烯1-3-基V3-氮雜雙環「3.1.01己恍-1-錄酸乙g旨（異構物2) 滯留時間=17.76 mins(26mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -ά)ά ppm 7.26 - 7.32(m, 1 H), 7.08 - 7.25(m, 6 H), 6.98 -7.07(m, 1 H), 4.12 - 4.26(m, 3 H), 4.05(d, 1 H), 3.21 - 3.29(m, 2 H), 3.14(d, 1 H), 2.97 - 3.07(m, 2 H), 2.78(d, 1 H), 2.33 -2〇 2.42(m5 1 H), 1.80 - 2.13(m, 7 H), 1.43 - 1.54(m, 1 H), 1.33 - 1.39(m，1 H), 1.28(t, 3 H)。 佥物50: 螺「環戊烷-U0’-二茉养「斤 烯1-3-基Vl.2.5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯 121 200914010
在3Η，11Ή-螺[環戊烷二苯并队刀氧雜環庚 烯]-3-g同（中間物 2〇，1〇〇 mg，0.378 mmol)之 DCE(5 ml)溶 液中添加1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯（81 mg，0.454 5 mmol)HCl 鹽與 DIPEA(0.066 mL，0.378 mmol)。擾拌 10 女名里後’添加二乙酿氧基氫棚化納（120 mg，0.567 mmol) 與乙酸(0.108 mL，1.892 mmol)，攪拌反應一夜。以 NaHC03 中止反應，分離有機層，以DCM萃取水相。合併之有機 層經Na2S〇4脫水，蒸發溶劑，產生粗產物（bOmg)之兩種 1〇 非對映異構性消旋物混合物。 此混合物進行對掌性HPLC分離法(製備性層析條件： 管柱=Chiralcel OJ-H ;移動相=正己烷/(乙醇+0.1%異丙基 胺)93/7 % v/v ;流速=14 mL/min ; DAD= 225 nm)，得到： 15 匕佥物51 : Η11Ή-嫘「環戊烷-U0’-二苯并「匕 .稀1-3-基）-1，2,5,6-四fc-3-g比咬幾酸曱醋（異構物1Λ 滯留時間=11.70 mins(33mg)。 m/z(ES) : 279.1 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氯仿-(1)δ ppm 7.27-7.34(m, 1 Η), 7·01- 20 7.23(m, 8H), 3.76(s, 3H), 3.18-3.39(m, 3H), 3.07-3.16(m, 1H), 2.91-3.02(m, 1H), 2.60(d, J=4.17 Hz, 2H), 2.44 - 2.53(m 122 200914010 1H)，2.35-2.42(m，2H)，2.01-2.24(m，3H)，1.93(s, 2H)。 化合物52 : Μ11Ή-螺「環戊烷二茉#「匕/]氣雜環庚 烯1-3-某)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯（異構物2、 5 滯留時間=20.27 mins(32mg)。 m/z(ES) : 279.1 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氯仿-(1)5卩卩111 7.27 - 7.34(111，111)7.01-7.23(m, 8H), 3.76(s, 3H), 3.18-3.39(m, 3H), 3.07-3.16(m, 1H), 2.91-3.02(m, 1H), 2.60(d, J=4.17 Hz, 2H), 2.44-2.53(m, i〇 1H)，2.35- .42(m, 2H)，2.01-2.24(m，3H)，1.93(s, 2H)。 也合物53 : 1-(117/-螺「環戊烧-l，l〇’-二苯并η氧雜澤痊 #1-3-基VI,2,5,6-四氫_3_吡啶#酸f異楫物η
在螺[環戊烷-ΐ,ι〇，_二苯并％刀氧雜環庚 烯]-3-基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯（異構物卜化合物 5卜33 mg，0.085 mmol)之甲醇(2 ml)/水（lml)溶液中添加 氫氧化鐘（10.15 mg，0.424 mmol)，反應於45°C下加熱4 小時。蒸發MeOH，以HC1(2N水溶液)酸化水相至pH<1， 有白色固體沉澱。取該懸浮液經C18卡管(5g)，依序使用 水與MeOH為溶離液溶離純化，蒸發溶·，得到標題化 123 200914010 合物之灰白色固體（16.7mg)。 m/z(ES) : 376.2 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz，氣仿-幻<^卩1!1 7.26 - 7.34(111，111)6.91- 7.22(m，8 H)，3.51-2.36(m，15 Η)。 iL舍物54 : 1-(11’开-螺「環戊烧二茉共「办雜環庚 稀1-3-基）-l，2,5,6-四氫-3-°比〇定錄酸（里構物2)
在含1-(11Ή-螺[環戊烷-1,10·-二苯并[匕刀氧雜環庚 1〇 烯]-3-基)-1，2,5,6-四氫-3-吡啶羧酸曱酯（異構物2，化合物 52，32 mg ’ 0.082 mmol)之曱醇(2 ml)/水（lml)溶液中添加 氫氧化鐘(9.84 mg，0.411 mmol) ’於45°C下加熱反應4 小時。蒸發MeOH，以HC1(2N水溶液）酸化水相至ρΗ<1。 所得懸浮液經C18卡管（5g)，依序使用水與MeOH為溶離 15 液溶離純化，蒸發溶劑後，得到標題化合物之灰白色固體 (llmg)。 m/z(ES) : 376.2 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氯仿-ί/)δ ppm 7.24 - 7.28(m，1 H), 7 01 -7.22(m，7 H)，6.91 - 6.96(m, 1 H), 3.51-2.36(m, 15 H)。 蓋-并『办， i匕合物55 : 1-(117/-嫘「環戍烷-U(V-二 124 200914010 嫌1-3-基）-1,2,3,6-四氳-4-°比淀幾酸甲酯
在含3Η,11Ή-螺[環戊烷-1，10’-二苯并[仏/]氧雜環庚 烯]-3-酮（中間物 20，100 mg，0.378 mmol)之 DCE(5 ml)溶 液中添加1,2,3,6-四氫-4-11比淀羧酸甲酯（81 mg，0.574 mmol)HCl 鹽與 DIPEA(0.066 mL，0.378 mmol)攪拌 10 分 鐘後’添加三乙醯氧基氫糊化納（120 mg，0.567 mmol)與 乙酸(0.108 mL ’ 1.892 mmol)，攪拌反應一夜。以 NaHC03 中止反應，分離有機層，以DCM萃取水相。合併之有機 ίο 層經NaJO4脫水，蒸發溶劑，產生標題化合物（15〇 mg) 之兩種非對映異構性消旋物混合物。 m/z(ES) : 390.2 [M+H]+。 此混合物進行對掌性HPLC分離法(製備性層析條件： 管柱=Chiralcel OJ-H ;移動相=正己烷/(乙醇+〇 1%異丙基 15 胺)93/7 % Wv ;流速=14 mL/min ; DAD= 225 nm)，得到： 化合物環戊烷-U〇，-二茉#「/>· η氣雜璟庵 烯1-3-基)-1，2,3,6-四氫·4_吡啶羧酸甲酯（異楫 滯留時間=17.23 mins(28mg)。 20 巾 NMR(400 MHz,氯仿_州 ppm 7.26 _ 7.32(m, 1 H)，7.00 125 200914010 -7.25(m，7 Η), 6.87 - 6.94(m, 1 H)，3.76(s，3 Η), 3 〇5 3.32(m，4 Η), 2.85 - 2.99(m，1 Η), 2.59 - 2.71(m, 2 Η), 2 38 · 2.52(m，3 H), 2.14(d, /=6.19 Hz, 5 H)。 — 5 化合物57 . 1-(11好-螺「環戌烧-1,1〇·_二装并「/^ q 婦1-3-基)-1,2,3,6-四氫-4-〇比口定魏酸曱1旨（異構物2) 滯留時間=26.42 mins(27mg)。 4 NMR(400 MHz,氣仿-¢/)5 ppm 7.27 - 7.33(m, 1 H) 7 -7.24(m，7 Η), 6.87 - 6.95(m, 1 H), 3.76(s，3 H), 3’ 〇6 i〇 3.31(m, 4 H), 2.83 - 2.99(m, 1 H), 2.60 - 2.70(m, 2 H), 2 3g ' 2_51(m, 3 H), 2.14(s，5 H)。 化合物58 : 1-(117/-螺『環戊烷-l，l〇，-二装并μ 稀1-3-基）-l，2,3,6-四氫-4-°比唆幾酸（異構物i)
在含1-(11Ή-螺[環戊烷-1,10’-二苯并队/1氧雜環庚 烯]-3-基)-1，2,3,6-四氫-4-吡啶羧酸曱酯（異構物1，化合物 56，28 mg，0.072 mmol)之曱醇(2 ml)溶液中添加水Q如) 與氫氧化裡（1.722 mg，0.072 mmol)，混合物於45°c下力 2〇 熱4小時。蒸發MeOH，以HC1(2N水溶液）酸化水相至 ρΗ<1。懸浮液經C18卡管（5g)，依序使用水與MeOH為溶 126 200914010 離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到乳色固體（18mg)。產物 進一步經fraction Lynx HPLC純化，得到標題化合物之白 色固體(7.5mg) ; m/z(ES) : 376.1 [M+H]+。 lR NMR(400 MHz, DMSO-i/6)5 ppm 7.32 - 7.39(m, l H) 7.04 - 7.30(m, 7 H)，6.74 - 6.84(m, 1 H), 3.40 - 2.20(m，l5 H)。 化合物59 : Η1Γ私螺f環戊烷-U01-二苯n氧 烯1-3-基)-1,2,3,6-四氫-4-°比咬羧酸（異構物2)
在含1-(11Ή-螺[環戊烷-1,10'-二苯并[仏/]氧雜環庚 稀]-3-基)-1，2,3,6-四氫-4-α比唆缓酸曱g旨（異構物2，化合物 57 ’ 27 mg ’ 0.069 mmol)之曱醇(2 ml)溶液中添加水Q ml) 與氫氧化經（1.660 mg，0.069 mmol)，混合物於45°C下加 15 熱4小時。蒸發MeOH ’以HC1(2N水溶液)酸化水相至 ρΗ<1。懸浮液經C18卡管（5g)，依序使用水與MeOH為溶 離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到乳色固體（17mg)。產物 進一步經fraction Lynx HPLC純化，產生標題化合物之白 色固體(8.2mg)。 20 m/z(ES) : 376.1 [M+H]+。 lR NMR(400 MHz, DMSO-t/6)5 ppm 7.32 - 7.39(m, 1 H) 127 200914010 7.〇4-7.30(m，7H)，6.74-6.84(m, 1H)，3.40-2.20(m，15H)。 : 4-氟-!:(117/-壞£環戊烧-；u〇，_二苯并μ η化雜 里農舞1-3-某)-4-哌啶羧酸甲西^
在含5’,1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷_ι,ι〇，_二苯并[α, 4環庚 烯]-3-酮（中間物 20，114 mg ’ 0.435 mmol)之甲醇(7 ml)溶 液中添加4-氟-4-^σ定叛酸乙酉旨（114 mg，0.651 mmol，其 製法參見國際專利公告案WO 02/32893)與氯化鋅（30 mg ’ 0.220 mmol)。攪拌反應1小時後，添加氰基氫硼化 鈉（110 mg，1_750 mmol) ’混合物於室溫下靜置48小時。 以NaHCCb中止反應，以DCM稀釋，分離水相，再以DCM 回萃取。合併之有機層經鹽水洗滌後，經硫酸鈉脫水。蒗 發溶劑後’得到化合物粗產物（11 〇mg)。經製備性fjPLC 純化（管柱=Gemini C18 AXIA，50 X 21 mm，5 μπι ;移動 相=A : NH4HC03 溶液 10 mm，pH 10，Β : CH3CN ;梯度： 50%(B)維持 1 min，9 min 内 50%至 70%(B)，0.5 min 内 7〇〇/0 至 95%(B)，95%(B)維持 2 min ;流速=17 mL/min ; DAD= 210-350 nM ;質量範圍：100-900 amu) ’得到標題化合物 之無色犧狀物（60mg)之兩種非對映異構性消旋物混合物。 128 200914010 m/z(ES) : 410.0 [M+H]+。 取立體異構性混合物(化合物60)進行對掌性HPLC分 離法（製備性層析條件：管柱=ChiralcelOJ-H;移動相=正 己烧/乙醇 70/30 % v/v ;流速=14 mL/min ; DAD= 225 5 nm)，得到： 化合物61 : 4-氟-l-ΠΓβ-嫘「環戊烷-U01-二茉并 環庚烯1-3-基)-4-哌啶羚酸甲酯（異構物1) 滯留時間=10.8 mins，淡黃色油狀物（19.5mg)。 ίο m/z(ES) : 410.0 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.25 - 7.33(m，1 H), 6 99 -7.23(m，7 H)，3.80(s, 3 Η), 3.04 - 3.30(m, 2 H)，2 78 3.01(m, 3 H)，1.63 2.48(m，12 H)。 15 化合物62 : 4-氟-1-(11贤-螺f環戊烷-1.10’-二茉养 環庚烯1-3-基)-4-哌啶羧醢甲酯（異槿物2) 滯留時間=15.1 mins，淡黃色油狀物（18.5mg)。 m/z(ES) : 410.0 [M+H]+。 NMR(400 MHz,氯仿-ί/)δ ppm 7.25 - 7.32(m, 1 H)，6 99 2〇 - 7.23(m, 7 H)，3.80(s，3 Η), 3.04 - 3.29(m，2 H)，2,78 3.03(m, 3 H)，1.63 - 2.49(m, 12 H)。 化合物63 : 4-氟-1-(1 Γ/f-螺環戊烧-i,i〇’_二苯并 環庚嫌1-3-基)-4·-ρ底g定趨酸（異構物Ή 129 200914010
在含4-氟-1-(11Ή-螺[環戊烷-1，10，-二苯并[匕刀氧雜環 庚烯]-3-基)-4-哌啶羧酸曱酯（異構物1，化合物61，19^ mg，0.048 mmol)之甲醇(2 ml)溶液中添加水(2 mi)與氫氧 ς 化鐘(5.70 mg，0.238 mmol)，混合物於50°C下加熱4小時。 蒸發MeOH，粗產物經C18卡管（5g)，依序使用水與MeOH 為溶離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到標題化合物之白色 固體（14.5 mg，裡鹽）。 RT=0.60 ； m/z(ES) ： 396.1 [M+H]+ ° ίο !H NMR(400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 7.30 - 7.37(m, 1 H), 7.24-7.30(m, 1H)，7.01-7.23(m, 6H), 1.48-3.41(m，15H)。 合.物A1 4-氟-1 -(1 「環戍烷-i. i 〇，_二装并「仏n氣雜 環庚稀1 -3 -基)-4- °辰°定缓κ異構物2)
在含4-氟-1-(11Ή-螺[環戊烷-丨，！…二苯并[匕刀氧雜環 庚烯]-3-基)-4-哌啶羧酸甲酯（異構物2，化合物62, 18.5 130 200914010 mg，0.045 mmol)之甲醇(2 ml)溶液中添加水(2 ml)與氫氧 化链(5.41 mg’0.226 mmol)’混合物於5〇°C下加熱4小時。 蒸發MeOH’粗產物經C18卡管(5g)，依序使用水與MeOH 為溶離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到標題化合物之白色 固體（15 mg，鐘鹽）。 RT=0.61 ; m/z(ES) : 396.1 [M+H]+。 'Η NMR(400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 7.30- 7.38(m, 1H), 7.24 - 7.30(m，1H)，7.04 - 7.23(m, 6H)，1.48-3.44(m, 15H)。 ik合物二氫螺「環戍烷-1.101-二笨并「a. 璜庵 稀1-3-基)-1,2,3,6-四氫-4·°比咬羧酸甲酷
15 在含5'，11'-二氫_311_螺[環戊烷-u〇，_二苯并[fl,刃環庚 烯]-3-酮（中間物 5，1〇〇 mg，0.378 mmol)之 DCE(5 ml)溶 液中添加1,2,3,6-四氫-4-吡啶羧酸曱酯（0.969 g，6.86 mmol)與乙酸（l_717g，28.6 mmol)。攪拌10分鐘後，添加 二乙氧基虱爛化納（12〇 mg，0.567 mmol)，反應靜置於 室溫下56小時。以NaHC03飽和溶液中止反應，分離有 機層’以DCM萃取水相。合併之有機層經Na2S04脫水， 蒸發溶劑’產生之黃色固體進一步經管柱層析法純化 (Biotage SP1，40M 卡管，DCM 至 DCM/MeOH=9/l 為溶 131 20 200914010 離液），產生標題化合物之兩種非對映異構性消旋人 物（1.9g)。 此混合物進行對掌性HPLC進一步純化，得到兩種單 一主要異構物（製備性層析條件：管柱=Chiralcel 〇D_H ; 移動相=正己烷/2-丙醇95/5 〇/〇 v/v;流速=14 mL/min; DAD= 225 nm)。 化合物66 : _1.-.(5’,11，-二氫螺『環；1烷-1.1〇，-二萃年1：1^^ 烯1-3-基)-1,2,3,6-四氤-4-咣啶敎酸甲g旨（異横物^ ίο 滯留時間=12.8 mins(610mg)。 ipl NMR(400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7.07 - 7.32(m, 7 H) 6.98 - 7.05(m, 1 H), 6.82 - 6.91(m, 1 H), 3.95 - 4.27(m, 2 H)’ 3.68(s, 3 H), 2.98 - 3.31(m, 5 H), 2.55 - 2.63(m, 2 H), 2 23 2.37(m，2 H)，1.67 - 2.13(m, 6 H)。 15 化合物67 . 1-(5 ,11 - —風螺「壤点烧-1，1 O’-二笑并「α,幻 嫌1-3-基)-1,2,3,6-四氫-4-吼啶羧酸甲酯（異檨物9) 滯留時間=15.2 mins(530mg)。 4 NMR(400 MHz, DMSO-A) δ ppm 7.08 - 7.32(m，7 H) 2〇 6.98 - 7.06(m，1 H)，6.81 - 6.90(m，1 H)，3.93 - 4 27(m 9 tj、 过)， 3.68(s, 3 H), 3.00 - 3.31(m，5 H), 2.54 - 2.63(m，2 H), 2 24 2_37(m，2 H)，1.67 - 2.10(m，6 H)。 化合物68 : 1-(5’，11’-二氫螺「環戍烷-1，10’-二1并「义
132 200914010 烯1-3-基)-1,2,3.6-四翁-4-吡啶麴酸（異構物2)
在含1-(5’，1Γ-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并[«，刃環庚 烯]-3-基)-1,2,3,6-四氫-4-吡啶羧酸曱酯（異構物2，化合物 ， 67，280 mg，0.723 mmol)之甲醇（10 ml)/水（10.00 ml)溶液 中添加氫氧化鐘(26.0 mg，1.084 mmol)，反應於65°C下加 熱48小時。蒸發MeOH，水相經C18卡管(50g)，依序使 用水與MeOH為溶離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到粗產 物（130mg)之淺褐色固體。此固體進一步於EtOH中磨製， 1〇 過濾後，得到標題化合物之白色固體(20mg)。 m/z(ES) : 374.3 [M+H]+。 NMR(400 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 7.08 - 7.33(m, 7 H), 6.96 - 7.06(m, 1 H), 6.72 - 6.83(m, 1 H), 3.95 - 4.27(m, 2 H), 2.97 - 3.28(m，5 H)，2.51(m, 9 H)。 化金物69 二氫螺丄環戊烷Ί(ν_二竿并瓖庚 少希]-3-基)-1，2,3左四氫_4_°比咬藉酸構物η
133 200914010 在含1-(5’，11'-一虱螺[J展戊烧-l，l〇'-二苯并j]環庚 烯]-3-基)-1,2,3,6-四氫-4-吡啶羧酸甲酯（異構物1，化合物 66，610 mg ’ 1.574 mmol)之曱醇(20 ml)/水（l〇ml)溶液中添 加氫氧化鐘（188 mg，7.87 mmol) ’反應於45°C下加熱4 小時。蒸發MeOH，以HC1(2N水溶液)酸化水相至pH〜1， 有白色固體沉澱。取此懸浮液經C18卡管(25g)，依序使用 水與MeOH為溶離液溶離純化，蒸發溶劑後，得到標題化 合物之淡乳色粉末（163mg)。 RT=0.63 ; m/z(ES) : 374.09 [M+H]+。 !H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 7.07 - 7.33(m, 7 H), 6.95 - 7.07(m, 1 H), 6.75 - 6.86(m, 1 H), 3.95 - 4.27(m, 2 H), 2.98 _ 3.25(m, 2 H)，1.79 - 2.72(m, 12 H)。 金物70 : 1-(5’，1Γ-二氪螺f環戍烷-1,10'-二茉#「a 瑷庚 錄1-3-基）-3-氮雜璟丁烷瀚酸甲酯
在100 mL圓底燒瓶中，由5'，1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷 -1，10'-二苯并刃環庚烯]-3-酮（中間物5，120 mg，0.457 mmol)、3-氮雜環丁烷羧酸曱酯鹽酸鹽（1〇4 mg，0.686 mmol)、DIPEA(〇.〇88 mL，0.503 mmol)與 AcOH(0.131 mL，2.287 mmol)於DCM(5 ml)中形成無色溶液。於室溫 134 200914010 下攪拌1小時後，添加NaBH(OAC)3(145 mg，0.686 mmol)，攪拌反應混合物一夜。添加NaHC03，分相，以 水洗滌有機相。以DCM萃取水相。於相分離器卡管上分 相。合併冬有機萃液蒸發，產生標題化合物之兩種非對映 5 異構性消旋物混合物(206 mg)。 UPLC/MS Rf=l .07 ; m/z(ES) : 362.18 [M+H]+。 取該非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製 備性層析條件：管柱=Chiralcel OD-H ;移動相=正己燒/ 乙醇 95/5% v/v ;流速=0.8 mL/min ; DAD= 210-340 nm ; 10 CD=230 nm)’產生2種單一異構物及其他兩種異構物之混 合物： 化合物71 : 二氤嫘『環戊烷-1.HV-二笨并「α, β環庚 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯（異槿物1) 15 滯留時間=8.36 mins(66 mg)。 4 NMR(400 MHz,氯仿-d)d ppm 7.35-6.92(m, 8 Η); 4.25-4.0(q, 2 H) ； 3.76(s, 3 H) ； 3.7-3.〇5(m, 8 H)； 2.15-1.65(m, 6 H)。 2〇 化合物72 : 1-(5\1广-二氤螺丨環戊烷二笨并「仏⑺環庚 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酯（異;^物4) 滯留時間=12.06 mins(15 mg)。 m/z(ES) : 362.0 [M+H]+。 取兩種異構物混合物：滯留時間=9.35 mins(76 mg)進 135 200914010 一步進行對掌性HPLC純化（製備性層析條件：管柱= Chiralcel OD-H ;移動相=正己烧/2-丙醇95/5% v/v ;流速= 1.0 mL/min ; DAD= 210-340 nm ; CD=230 nm)，得到： 5 化合物73 : 1-(5’，1Γ-二氤螺「環戊烷-U0’-二茉并「a, t/l環庚 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯（異構物2) 滯留時間=8.32 mins(53 mg) b NMR(400 MHz，氯仿-〇d ppm 7.36-6.92(m，8 Η); 4-27-4.05(q, 2 H)3.76(s, 3 H) ； 3.68-3.06(m, 8 H)； 10 2.19-1.64(m, 6 H)。 化合物74 : 二氤螺「環戊烷-UO’-二苯并「a, 環复 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯（異構物3) 滞留時間=9.75 mins(14.6 mg)。 15 m/z(ES) : 362.0 [M+H]+。 化合物75 : 1-(5’，1Γ-二氤嫘「環成烷二笼莽「α, β環產· 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物1)
20 在50 mL圓底燒瓶中，使1-(5，,1Γ-二氫螺[環戊烧 -1,10，-二苯并[a,刃環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱醋 136 200914010 (異構物1 ’化合物71，66 mg，0.183 mmol)溶於曱醇(5 ml) 與水(2.5 ml)，產生無色溶液。添加KOH(41.〇 mg，0.730 mmol)，反應於室溫下攪拌一夜。MS追蹤顯示反應已完 成。排除溶劑’殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以 水與MeOH溶離）’然後再經Fracti〇n Lynx酸式法第二次 純化’產生標題化合物之黃色固體(57.9 mg)。 UPLC/MS RT=0.58 ; m/z(ES) : 348.08 [M+H]+。 H NMR(400 MHz, DMSO-t/)d ppm 7.33-6.94(m, 8 Η) l 4.17-3.99(m, 2 H) ； 3.48-3.37(m, 2 H) ； 3.26-3.15(m? 5 H)； 3.14-3.06(m, 1 H) ; 2.01-1.90(m, 2 H) ; 1.85-1.61(m, 4 H)。 ik僉物乃A : 1-(5UJ丄-二氫螺「環戊烷_hl0，_二笨并「α.刃環 废jt]-3-基)-3-氮雜環丁烷游酿（異楫物η
在含l-(5f，ll’-二氫螺[環戊烷-no，-二苯并[β,刃環庚 烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物1，化合物71， 208 mg，0.575 mmol)之曱醇(8 ml)與水(4 ml)溶液中添加 K0H(1M MeOH 溶液)(2.302 mL，2.302 mmol)，擾拌反應 2小時。減壓濃縮溶劑，殘質溶於水，使用HC1中和（1M， 〜2_5ml)’產物經C18管柱(25g)純化，產生標題化合物（199 mg)之白色固體；
UPLC/MS RT=0.58 ； m/z(ES) ： 348.08 [M+H]+ ； 1H 137 200914010 NMR(400 MHz,氯仿-(1)(1卩卩1117.41-7.51(111,111),6.98-7.25(m, 7 H), 4.1 l(m, 7 H), 3.60 - 3.85(m, 1 H), 3.31(d, J=3.16 Hz, 2 H), 2.14 - 2.44(m, 5 H), 1.90 - 2.06(m，1 H)。 5 化合物75B : 二氤嫘「環戊烷-U01-二苯并β 環庚烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸HC1鹽
y~〇H 在含1-(5',1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[α，刃環庚 烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸（異構物1，化合物75Α，150 10 mg，0.432 mmol)之四氫吱0南（THF)(4 mL)懸浮液中添加 HC1(1M Et20 溶液)(0.863 mL，0.863 mmol)。12 小時後， 排除揮發性物質，產生標題化合物（152 mg); UPLC/MS RT=0.58 ； m/z(ES) ： 348.15 [M+H]+, [a]D20= -ll_3o(c=0_53，MeOH); 15 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)d ppm 13.20(br. s., 1 H), 11.04(br. s., 1 H), 6.94-7.55(m, 8 H), 3.96-4.45(m, 7 H), 3.55 -3.75(m，1 H)，3.07-3.27(m, 2 H), l:74-2.30(m，6 H)。 化合物76 : 1-(5UT-二氫螺「環戊烷-U(V-二苯并άΠ環庚 2〇 烯1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸（異構物2) 138 200914010
在50 mL圓底燒瓶中，使1-(5、1Γ-二氫螺[環戊烷 -1,10'-二苯并刃環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯 (異構物2，化合物73，53 mg，0.147 mmol)溶於甲醇(5 ml) 5 與水(2.5 ml) ’產生無色溶液。添加κ〇Η(32.9 mg，0.586 mmol)，反應於室溫下攪拌一夜。MS追蹤顯示反應已完 成。排除溶劑，殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以 水與MeOH溶離）’產生標題化合物（5〇 mg)之白色固體； UPLC/MS RT=0.59 ； m/z(ES) ： 348.08 [M+H]+ ; ^ i〇 NMR(4〇〇 MHz,氯仿-咖 ppm 7·58-7.34(ιη, 1 Η); 7.23-6.91(m, 7 Η) ； 4.80-3.64(m, 8 Η) ； 3.36-3.14(m, 2 Η); 2.41-1.75(m，6 H)。 金物77 : 1-(5'，1Γ-二氡gj；環戊烷no，·二茉并 15 稀1-3-基)-3-甲基-3-°比口各唯雜峻曱酉旨
在100 mL圓底燒瓶中，由（+)5，,11，_二氫-3H-螺[環戊 烷-1,10'-二苯并[α,刃環庚烯]_3_酮（中間物7, 50 mg， 139 200914010 0.191 mmol)、3-曱基-3-吡咯啶羧酸甲酯鹽酸鹽（中間物 23，51.4 mg，0.286 mmol)、DIPEA(〇.〇37 mL，0.210 mmol)與 Ac〇H(0.055 mL，0.953 mmol)於 DCM(5 ml)中形 成無色溶液。於室溫下擾拌1小時後’添加 5 NaBH(OAC)3(60.6 mg，0.286 mmol)，攪拌反應混合物一 仪。MS追縱顯示反應已完成。添加NaHC03，分相，以 水洗滌有機相。以DCM萃取水相。於相分離卡管上分相。 合併之有機萃液蒸發，產生粗產物經Fraction Lynx酸式 法純化’產生標題化合物(9〇 mg)之兩種非對映異構性消旋 10 物混合物。 UPLC/MS RT=〇.61 ； m/z(ES) ： 390.16 [M+H]+ ° 取非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備 性層析條件：管柱=Whelk01(R，R);移動相=正己烷/2-丙 醇 96/4% v/v ;流速=14.〇 mL/min ; CD=215 nm)，產生丄 15 種單一異構物(化合物7 8 )及其他3種異構物之混合物(化合 物 79): 金二氤嫘「瑗戍烷-U(V-二苯#「fl. jf 1-3-基)-3-甲基-3-吡咯啶羧酸曱酯（異構物1) 20 滯留時間=16.3 mins(25 mg)。 混合物之主要異構物：NMR(400 MHz，氯仿ppm 7.34-7.29(m, 1 H) ； 7.26-7.01(m, 7 H) ； 4.30-3.74(m, 2 H); 3.74(s, 3 H) ； 3.32-3.14(m, 2 H) ； 3.11-2.83(m, 2 H); 2.77-2.41(m，4 H) ; 2.19-1.63(m，7 H) ; 1.41(s, 3 H)。 140 200914010 化合物79 : 1-(5\1Γ-二氤螺「環戍烷二茉并|~α, άΠ環庵 烯1-3-基)-3-曱基-3-吡哈咬羧酸甲酯（非對映異構性混合物4) 滯留時間=18.42 mins( 18 mg)。 NMR(400 MHz,氯仿-i/)d ppm 7.34-7.30(m，1 Η); 5 7.26-7.01(m, 7 H) ； 4.29-4.〇(m, 2 H) ； 3.75(s, 3 H)； 3.35-3.08(m, 3 H) ； 2.98-2.87(m, 1 H) ； 2.74-2.63(m, 2 H)； 2.52-2.48(m, 1 H) ； 2.48-2.41(m, 1 H) ； 2.15-1.82(m, 6 H)； 1.75-1.67(m, 1 H) ; 1.42(s, 3 H)。 i〇 化合物80 : 1-(5\1Γ-二氳嫘「璟戊烷-1.101-二茉#「α. άΠ環廢 少希~|-3-基)-3-甲基定幾酸（異構物1) \Λοη 在50 mL圓底燒瓶中添加1-(5',11'-二氫螺[環戊烷 -l,l〇|-二苯并[α,刃環庚烯]-3-基)-3-甲基-3-吼咯啶羧酸甲 15 醋（異構物 1，化合物 78，25 mg，0.064 mmol)與 KOH(14.40 mg，0.257 mmol)至甲醇（1.5 ml)與水(0.375 ml)中，產生無 色溶液。反應混合物在微波反應器中（Personal Chemistry) 於90°C下加熱30 min。排除溶劑，殘質溶於HC11M，通 過HLB 6 g管柱（以水與MeOH溶離），產生標題化合物之 20 白色固體(21 mg);
UPLC/MS RT=0.63 ； m/z(ES) ： 376.13 [M+H]+ ； JH NMR 141 200914010 (400 MHz，氣仿ppm 7.37-7.23(m，1 Η) ; 7.21-6,92(m, 7 H) ； 4.18-3.83(m, 3 H) ； 3.46-2.85(m, 4 H) ; 2.73-157(m, 10H) ; 1.44(s, 3H)。 北金验H :. 1 -_(51J Γ_二氫螺f環戌惊」.10’二二茉舁「a.djjg^ 趣1ι.3 -基)-3:甲基-3-吼洛咬叛酸(非對映異構性混合物4、 \Λοη 在50 mL圓底燒瓶中’添加ι_(5’，1Γ-二氫螺[環戊烷 -1,10'-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-3-甲基-3-吡咯啶羧酸甲酯 ίο (非對映異構性混合物4，化合物79，18 mg，0.046 mmol) 與 KOH(10.37 mg，0.185 mmol)至曱醇(1.5 ml)與水(0.375 ml)中，產生無色溶液。反應混合物在微波反應器中 (Personal Chemistry)於90°C下加熱30。排除溶劑，殘質溶 於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以水與Me〇H溶離），產 15 生標題化合物（15 mg)之白色固體；
UPLC/MS RT=0.64 ； m/z(ES) ： 376.13 [M+H]+ ； !H NMR (400 MHz，氣仿-i/)d ppm 7.44-7.32(m，1 h) ; 7.25-6 97(m 7 H) ； 4.21-4.03(m, 3 H) ； 3.76-3.55(m, 2 H) ； 3.37-3.20(m, 3 H) » 2.84-2.46(m, 4 H) , 2.32-2.08(m, 3 Η) ϊ 1.97-1.75(m 20 2 H) ; 1.44(s, 3 H)。 142 200914010 化合物82 二氳螺「環戊烷··U〇，_二苯并「a.dI^ 烯1-3-基)-3-吡咯啶羧酸甲酯
在100 mL·圓底燒瓶中’添加(Myjr二氫_3H-螺[環 5 戊烷-1,10’-二苯并[M]環庚烯]-3-酮（中間物7，50 mg， 0.191 mmol)、3-吡咯啶羧酸曱酯（36.9 mg，0.286 mmol)、 DIPEA(0.037 mL，0.210 mmol)與 AcOH(0.055 mL·，0.953 mmol)至DCM(5 ml)中’產生無色溶液。於室溫下擾拌】 小時後，添力口 NaBH(OAC)3(60.6 mg，0.286 mmol),授掉 10 反應混合物一夜。添加NaHC〇3，分相，以水洗滌有機相。 以DCM卒取水相。於相分離卡管上分相。合併之有機萃 液蒸發。操作後之MS追蹤顯示形成一些酸，因此添加lml 1M HC1之MeOH溶液，於室溫下攪拌混合物一夜。Ms 追蹤顯示不再含有酸’因此排除溶劑，添加NaHC03，以 15 DCM萃取水相。排除有機溶劑’產生粗產物經Fraction
Lynx純化(製備性層析條件：管柱=Gemini C18 AXIA，50 χ21ππη’5μπι;移動相= NH4HC03 溶液 l〇mm，pH=l〇, 乙腈；流速=17.0 mL/min ; DAD = 210-350 nm，離子化： ES ’質量範圍：i〇〇_9〇〇amu)，產生標題化合物（1〇〇mg) 20 之兩種非對映異構性消旋物混合物。 UPLC/MS RT=0.63 ； m/z(ES) ： 376.13 [M+H]+ 〇 143 200914010 取非對映異構性混合物進行對掌性HpLC純化（製備 性層析條件：管柱=Chiralcel〇D-H;移動相=正己烷/乙醇 8〇/2〇% v/v ;流速=〇.8 mL/min ; DAD= 225 nm，CD=225 nm)，產生2種單一異構物及其他2種異構物之混合物： Γ-二氫螺丨喂爲 吡咯啶羧酸甲酯〔異 滞留時間=7.52 mins(7.3 mg)。 m/z(ES) : 376.1 [M+H]+。 10
煙基）-3-吡略啶#醢曱酯（異槿 滯留時間=8.25 mins(8.2 mg)。 m/z(ES) : 376.1 [M+H]+。 15 取兩種異構物之混合物（滯留時間=6 81分鐘，43mg) 進一步進行對掌性HPLC純化（製備性層析條件：管柱二
Chiralcel OD-H ;移動相=正己烧/2-丙醇96/4% v/v ;流速= 1.0 mL/min ; DAD= 225 nm)，得至ij : 20 化合物85 : 1-(5’，1Γ-二 I螺二茉养「a di環庚 烯1-3-某V3-吡咯啶羧酸甲酯（異槿^ 滯留時間=10.51 mins(18.7 mg)。 4 NMR(400 MHz，氣仿-i/)d ppm 7.28-7.33(m, 1 Η). 7.25-7.00(m, 7 H) > 4-29-3.98(q, 2 H)3.72(s, 3 H) ； 3.33- 144 200914010 2.89(m，5 Η) ; 2.80-2.48(m，3 Η) ; 2.22-1.83(m，8 Η)。 ϋ合物86 . 1-(5，11 -一螺「環戍烧-1，101-二苯并fa.d]序气 婦1-3-基)-3-°比咯g定缓酸甲酷（異構物2) 滞留時間=11.44 mins( 16.6 mg)。 咕 NMR(400 MHz,氣仿，d ppm 7.32-7.29(m, 1 H); 7.25-7.0(m, 7 H) ； 4.33-3.95(q, 2 H)3.72(s, 3 H) ； 3 35. 2.80(m，6 H) ; 2.70-2.46(m，2 H) ; 2.26-1.84(m, 8 H)。 也金物87 : Ι-Ρ’,ΙΙ：：^螺「環戊烷-U〇，_二苯^ 稀1-3-基）-3-吡略咬羧酸（展_铷η
在50 mL圓底燒瓶中添加二氫螺[環戊烷 -1,10’-二苯并[a，d]環庚烯]_3_基)_3_吼咯啶羧酸甲酯（異構 物1，化合物85，18.7!^，〇.〇50醒〇1)與〖011(11.18 11^， 0.199 mmol)至甲醇(3 ml)與水(〇75 ml)中’產生無色溶 液。反應於室溫下攪拌一夜。UPLC-MS追蹤顯示反應已 完成。排除溶劑，殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以 水與MeOH溶離），產生標題化合物(2〇mg)之白色固體； UPLC/MS RT=〇.63 ; m/z(ES) ： 362.11 [M+H]+ ； !H NMR (400 MHz,氣仿，d ppm 7 48 7 4(m，i H) ; 7 22 7 〇加，7 145 200914010 H)；4.19-4.〇(m, 2H)；3.82-3.18(m, 8 H) ; 2.69-1.84(m H)。 ’ 金物88 · 環戊烷_U0，_二裝葬 h % 煙1-3-基)-3-¾邊度羧酸(異楫㈣
rf0H
N 在50 mL圓底燒瓶中添加二氫螺[環戊烷 -1，10’-二苯并[a，d]環庚烯]冬基)_3_,比咯啶羧酸曱酯（異構 物 2，化合物 86，16.6 mg，0.044 mmol)與 KOH(9.92 mg， ίο 0.177 mm〇l)至甲醇(3 ml)與水(0.75 ml)中’產生無色溶 液。反應於室溫下攪拌一夜。UPLC_MS追蹤顯示反應已 完成。排除溶劑，殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以 水與MeOH溶離），產生標題化合物（1411^)之白色固體； UPLC/MS RT=0.63 ； m/z(ES) ： 362.1 1 [M+H]+ lU NMR 15 (400 MHz，氯仿-Ad ppm 1.86-1.49(兩個匕3，111);7.61- 7.45(m, 1 H) ； 7.23-6.90(m, 7 H) ； 4.28-2.90(m, 10 H)； 2.69-1.83(m, 8 H)。
化合物89 : 4-「5’,1Γ-二氤嫘「環戊烷-U01-二笨并「a,dl環庵 2〇 稀1-3-基（曱基)胺基1-2.2-二甲基丁酸(非對映異構物U 146 200914010
在100 mL圓底燒瓶中添加4-[5，,1Γ-二氳螺[環戊烷 -1，10'-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基（甲基）胺基]_2,2-二曱基丁 酸甲酯（非對映異構物1，中間物42，208 mg，0.513 mmol) 5 與 KOH(l55 mg 2.〇5lmmol)至曱醇(2〇 mi)與水（i〇 ml)中，
產生無色懸浮液。攪拌一夜後，反應尚未完全，因此再加 KOH(28 mg leq.)，反應混合物於l〇〇°c下加熱4小時。 MS追蹤顯示反應已完成。排除溶劑’產生粗產物，經hlb 6g卡管純化，產生標題化合物(200 mg); ίο UPLC/MS RT=0.64 ! m/z(ES) · 392.12 [M+H]+ ； ^ NMR (400 MHz，氯仿-ppm 7.62-7.55(m, 1 H) ; 7.24-7.01(m， 7 H) ; 4.27-3.93(m, 2 H) ; 3.8-3.62(m，1 H) ; 3 35(s，2 H); 3.26-3.05(m, 2 H) ； 2.80-2.71(m, 5 H) ； 2.36-2.82(m, 6 H)； 1.29(s, 3 H) ; 1.28(s, 3 H)。 1匕_佥_物90 : 4-(5’，1Γ-二氫螺f環戊烷·1,1〇,-土苯環庚 烯1-3-基)-2-g底p并幾酸曱酉旨
147 200914010 在含4-(5’，11’-二氳螺[環戊烷_ι，10’_二苯并[a，d]環庚 烯]-3-基)-1，2-哌畊二羧酸2-甲基1-(苯基曱基）醋（中間物 38，106 mg，0.202 mmol)之乙醇（15 ml)溶液中添加
Pd/C(215 mg，0.202 mmol)與 AcOH(0.013 mL，0.222 mmol)。混合物於室溫與氫蒙氣下攪拌2.5小時。然後濾 出纪’蒸發溶劑後，產生化合物粗產物(6〇 mg)，經-NH2 5g 卡管純化(溶離液EtOAc/環己烷1 : 9至3 : 7梯度），產生 標題化合物(34 mg，0.087mmol)之兩種非對映異構性消旋 物混合物。 UPLC/MS RT =0.68 ; m/z(ES) : 391.23 [M+H]+。 此異構性混合物進行對掌性HPLC分離法（製備性層 析條件：管柱：Chiralcel OD_H，移動相：正己炫/乙醇 70/30% v/v，流速：13 mL/min ; UV : 215 nm)，產生 2 種 單一主要異構物： 化_合物91 : 4-(5’,1Γ-二氫螺f環戍烷-1.10’-二芄养fa，dl環I 趣1-3-基)-2-呱畊#醢甲酯（異構物1) 滞留時間=7.5 mins(6 mg); 4 NMR(400 MHz,氯仿-d)d ppm 7.40-6.90(m，8 Η); 4.47-3.90(m, 2 H) ； 3.75(s, 3 H) ； 3.70-3.57(m, 1 H)； 3.39-2.74(m，6 H) ; 2.45-1.5(m, 10 H)。 iL合物92 : 4-Γ5’.1Γ-二氫螺「環戍烷-1.101-二茉#「aWMA 瘦]-3-基)-2-哌畊羧酸甲酯（異構物2) 148 200914010 滯留時間=9.54mins(4.6 mg); 4 NMR(400 MHz，氯仿-i/)d ppm 7.40-6.90(m, 8 Η); 4.35-3.90(m, 2 H) ； 3.77(s, 3 H) ； 3.70-3.60(m, 1 H)； 3.29-2.80(m, 6 H) ; 2.75-1.60(m, 10 H)。 化合物93 : 4-(5\1Γ-二氫螺環戊烷-U01-二笨并fail環庚 烯1-3-基)-2-哌畊羧酸（異構物1)
ry 〇H
10 15 在圓底燒瓶中，取4-(5’,1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯 并[a,d]環庚烯]-3-基)-2-娘啡魏酸曱酯（異構物1，化合物 91，6 mg，0.015 mmol)溶於曱醇（1.5 ml)與水(0.3 ml)。然 後添加LiOH( 1.840 mg，0.077 mmol)。於室溫下擾拌反應 混合物一夜。真空蒸發MeOH，粗產物經3N HC1酸化。 檢測溶液pH (至pH 1)，加至HLB卡管lg上。依序以水 與MeOH溶離。採用TLC，使用異丙醇：NH3 70 : 30為 溶離液檢測所需產物。蒸發MeOH，產生標題化合物 (6mg) ； m/z(ES) ： 377.0[M+H]+ ； ^ NMR(400 MHz,曱醇-i/)d ppm 7.50-7.00(m, 8 Η); 4.80-5.10(m, 1 H) ； 4.76-4.63(m, 1 H) ； 4.28-4.13(m, 2 H)； 4.13-4.01(m, 1 H) ； 3.96-3.62(m, 4 H) ； 3.56-3.25(m, 3 H)； 2.60-2.13(m, 5 H) ; 2.11-1.92(m，1 H)。 149 20 200914010 烯1-3-某V2-哌畊羧酸
在圓底燒瓶中，取4-(5·,1Γ-二氫螺[環戊烷-ijo，—二苯 5 并[a，d]環庚烯]_3_基)-2-α底畊羧酸甲醋（異構物2，化合物 92 ’ 4.6 mg ’ 0.012 mmol)溶於甲醇（1 5 ml)與水(〇 3 叫。 然後添加LiOH(1.410 mg ’ 0.059 mm〇l)。於室溫下授摔反 應混合物一夜。真空蒸發MeOH，粗產物經3NHC1酸化， 檢測溶液pH(至pH 1)，加至HLB卡管lg上。依序以水與 ίο Me0H溶離。採用TLC，使用異丙醇：NH37〇: 30為溶離 液檢測所需產物。蒸發MeOH，產生標題化合物(4.5mg); m/z(ES) : 377.0[M+h]+ ; iH NMR(4〇〇 mhz，甲醇-ed ppm 7.39-6.95(m，8 H) ; 4.25_4.14(m, 1 H) ; 4.14-4.02(m，1 H); 3.71-3.81(mj i h) ； 3.62-3.53(m, 1 H) ； 3.45-3.30(m, 1 H)； 15 3.30-3.09(m? 4 H) ； 3.08-2.95(m, 1 H) ； 2.54-2.38(m, 2 H)； 2.05-2.25(m, 3 h) ; 2.04-1.89(m, 3 H)。 i·匕合版95」ι·(2，-氟-5，,1Γ_二 j.螺f環尨烷-U〇’-二l#「a.dl 皇連基）-1,2,5,6-四氫-3-。比啶羧酸甲酯（非對映異槿性 20 混合物1) 150 200914010
在10 mL圓底小瓶中，取2’-氟-5，,1Γ-二氫-3H-螺[環 戊烷二苯并[a,d]環庚烯]-3-酮(對映異構物1)(中間物 36 ’ 70 mg ’ 0.250 mmol)、四氫菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(53.2 mg， 5 0.3 mmol)與 DIPEA(0.052 mL，0.3 mmol)溶於 DCE(2.5 mL)。於室溫下授掉l〇 min後，添加乙酸(0.028 mL，0.499 mmol)與三乙驢氧基氫蝴化鈉（1〇6 mg，0_4·99 mmol)。於室 溫下攪拌反應一夜。以DCM(5 ml)稀釋反應混合物，以飽 和NaHC〇3溶液、鹽水洗滌後，分離有機相，真空排除溶 10 劑。粗產物化合物經SCX卡管，以DCM、MeOH與2M NH3 之MeOH溶液溶離純化。蒸發溶劑，產生標題化合物(91 mg) 之兩種非對映異構物混合物。 取該非對映異構物混合物進行對掌性HPLC純化（製 備性層析條件：Chiralcel 〇D-H(25 X 0.46 cm)移動相：正 15 己烧/2-丙醇 88/12 % v/v 流速：1.0 ml/min DAD : 210-340 nm CD : 225 nm)。該分離法未成功，收集溶離份，產生兩 種非對映異構物之混合物（35 mg，比例30.65/69.35)。 UPLC/MS Rf=0.81 ; m/z(ES) : 406.26 [M+H]+。 20 化合物96 : l-π-氟-5\1Γ-二氤嫘「璜戊烷-U(V-二苯并「a，dl 環庚嫌1-3-基)-1，2,5,6-四氮-3-°比p定幾酸曱S旨（非對缺·異構性 151 200914010 混合物 在10 mL·圓底小瓶中’取2，-氟_5，，11，_二氫-3H-螺[環 戊垸_1，10'-二笨并[a，d]環庚烯]-3,(對映異構物2)(中間物 37 ’ 70 mg，0.250 mmol)、四氫菸鹼酸曱酯鹽酸鹽（53.2 mg， 0.3 mmol)與 DIPEA(0.052 mL，0.3 mmol)溶於 DCE(2.5 niL)。於室溫下攪拌1〇 min後，添加乙酸(〇 〇28 mL，〇 499 mmol)與二乙酿氧基氫石朋化納（log mg ’ 〇·499 mm〇i)。於室 溫下攪拌反應一夜。以DCM(5 ml)稀釋反應混合物，以飽 和NaHC〇3溶液、鹽水洗滌後，分離有機相，真空排除溶 劑。粗產物化合物經SCX卡管，以DCM、MeOH與2MNH3 之MeOH溶液溶離純化。蒸發溶劑，產生標題化合物之兩 種非對映異構物混合物(91 mg，比例73.61/26.39)。 取該非對映異構物混合物進行對掌性HPLC純化（製 備性層析條件：Chiralcel OD-H(25 X 0.46 cm);移動相： 正己烧/2-丙醇 85/15 % v/v ;流速：1·〇 ml/min ; DAD : 210-340 nm ; CD : 225 nm)，產生： 化合物97 : 氟-5’，1Γ-二氳嫘「環戊烷二笨并[a,dl 環庚烯1-3-基)-1么5,6-四氫-3-吼唆羧酸甲酯（異構物2) 滯留時間 7.65 mins(44mg)。 152 200914010 UPLC/MS Rf=0.67 ; m/z(ES) : 406.26 [M+H]+。 NMR(400 MHz,氯仿-i/)ppm 1.72-1.99 [m, 4 h] 1.99-2.12 [m, 2 H], 2.26-2.38 [m, 2 H], 2.48-2.60 [m, 2 H], 3.00-3.16 [m, 2 H], 3.17-3.44 [m, 3 H], 3.64-3.69 [s, 3 H], 5 3.94-4.03 [d, 1 H], 4.17-4.22 [d, 1 H], 6.90-6.96 [td, 1 H], 6.94-6.97 [m, 1 H], 6.99-7.04 [td, 1 H], 7.08-7.13 [m, 2 H], 7.15-7.21 [td, 1 H], 7.23-7.28 [dd, 1 H], 7.28-7.32 [d, 1 H] 〇 化合物98 : 1-(2^氟-5\1Γ-二氫螺|~環成炫-1」〇|-二苯并「&(^1 ίο 環廢烯1-3-基)-1,2,5,6-四氫-3-吡啶羧酴甲酷g構物4) 滯留時間 14.11 mins(9mg)。 化合物99 : 1-(2’-氟-5\111-二氫螺「環成烧二苯并「a 手 庚烯1-3-基)-1,2,5,6-四虱-3-°比p定羧酸(非對胁昱構性湛合物η
在含1-(2'-氟-5'，1Γ-二氫螺[環戊燒_11〇’_二苯并[a，d] 環庚烯]-3-基)-l，2,5,6-四氫-3-°比咬鞔酸曱酯（非對映異構 性混合物1 ’化合物95，34 mg，0.084 mmol)之
Me0H/H20(2.7 mL ’ 2/1 v/v)懸浮液中添加 Li〇H(10.04 20 mg ’ 0.42 mmol) ’於40 °C下攪拌混合物6小時。排除
MeOH，以HC1(1M)中和水溶液。混合物經ci8卡管，依 153 200914010 序以水與MeOH溶離純化。收集溶離份，產生標題化合 物(25 mg)。 UPLC/MS RT=0.63 ; m/z(ES) : 392.18 [M+H]+。 化会物100 : 1-(2’-氣-乏’，11’-二氫螺(·環戊惊」1n，一茉并「a di 環庚烯1_3-基)-1,2,5,6-四盘,-3-°比唆錄酿「異構物巧
在含1-(2 -氣-5，11 -一氣螺[核戊烧-1,1 〇’_二苯并[a,d] 環庚烯]-3-基）-1,2,5,6-四氫-3-«比咬叛酸曱酯（主要非對映 10 異構物 2，化合物 97 ’ 40 mg，0.099 mmol)之 MeOH/ Η20(3·2 mL，2/1 v/v)懸浮液中添加 LiOH(11.81 mg，0.49 mmol) ’於40 0C下擾拌混合物6小時。排除MeOH，以 HC1(1M)中和水溶液。混合物經ci8卡管，依序以水與 MeOH溶離純化。收集溶離份，產生標題化合物(32mg); 15 UPLC/MS RT=0.63 ； m/z(ES) ： 392.18 [M+H]+ ； lU NMR(4〇〇 MHz, DMSO-J)ppm 12.68-12.04 [br. S., 1 H], 7.32-7.28 [d, 1 H], 7.28-7.23 [dd, 1 H], 7.21-7.16 [td, 1 H], 7.13-7.08 [m, 2 H], 7.13-7.08 [m, 2 H], 7.04-6.99 [td, 1 H], 6.96-6.89 [td, 1 H], 6.90-6.85 [m, 1 H], 4.26-4.16 [d, 1H], 4.04-3.93 [d, 1 H], 20 3.40-3.16 [m, 1 H], 3.28-3.16 [m, 2 H], 3.15-2.99 [m, 2 H], 2.60-2.51 [m, 2 H], 2.31-2.24 [m, 2 H], 2.11-1.98 [m, 2 H], 154 200914010 1"'1·7〇 [m, 4Η] 也~^^1〇11卜(_2」-氯-11’-側氧基-1Γ/ί-嫘「琿Λ?枚 環庚烯1-3-基)-4-哌啶羧酴λ酷
CI 、取2，-氯-37^17/-螺[環戊烷-u0，_二笨并队刀氧雜環 庚稀]-3,11，-二酮（中間物19，1〇〇!1^’0.319111„1〇1)、4_11底二 羧酸乙酯（l〇〇mg，0.638 mmol)與冰醋酸(ΐ5〇μι^，2.2mmol) ίο 15 溶於1，2二氯乙烷(20ml) ’於室溫下攪拌L5小時。添加三 乙酿氧基氫石朋化納（270mg，1.2 mmol)。1天後，取imi反 應混合物進行其他反應。3 0小時後，再加4-派唆緩酸乙醋 (50 mg)與三乙醯氧基氫硼化鈉（135 mg)。再攪拌2小時 後，以NaHC03(飽和）洗滌反應混合物，有機層蒸發，產 生油狀粗產物(740 mg)。該油狀物於Si卡管上進行急驟層 析法(5g)純化。以8 ml nHex : EtOAc=4 : 1洗務後，產生 標題化合物(70mg)之油狀物。 HPLC-MS m/z : 454.0 [M+l]+ ; Rt : 12.97 min。 ιΐί NMR(CDC13) ： δ 1.18-1.28(t, 3Η), 1.52-2.〇6(m, 8H), 2.1-2.32(m, 3H), 2.59-2.71(m, 2H), 2.8-2.86(m, 3H), 4.06-4.13(q, 2H), 7.19-7.33(m, 5H), 7.44-7.48(dd, 1H), 7.96-7.97(d, 1H)。 155 20 200914010 也金版ι·(2’_氣-1Γ-側氧基-1Γ方嫘「環戍掠」川，_1 雜璟庵烯1-3-基V4-哌啶羧酸
取1-(2’-氣-11’-側氧基-11’好-螺[環戊烧_1，1〇’_二苯并[办 β氧雜環庚烯]-3-基）-4-哌啶羧酸乙酯（化合物1〇〗，4〇 mg ’ 0.088 mm〇l)與 KOH(19 mg，0.339 mmol)溶於
EtOH(4ml)與水（1 mi)。反應混合物在微波反應器中於7〇 °C與250 W下加熱1小時。蒸發溶劑，殘質溶於2N HC1。 出現一些沉澱。懸浮液經HLB Oasis管柱（lg)，依序以水 (10 ml)與Me〇H(l〇 ml)溶離純化。取MeOH溶離份蒸發， 產生標題化合物(26.3 mg)之油狀物。 HPLC-MS m/z : 426.0 [M+l]+ ; Rt : 12.17 min。 侧氧基螺『環戊烷二笨 基V3-畈啶類酸乙酯
156 200914010 庚烯]-3,1Γ-二酮（中間物 19，116mg，〇.37mmol)與 3、呢定 羧酸乙酯（116 mg，0.74 mmol)溶於i，2-二氯乙烷(2〇如） 於室溫下攪拌1小時後，添加三乙醯氧基氫蝴化納 (310mg ’ 1.4 mmol) ’再擾拌4小時。然後添加冰酷駿（bo 5 pL，2.5mmol)。72小時後，再加4-略唆羧酸乙酯（58 mg) 與三乙醯氧基氫硼化鈉（160 mg)。再攪拌4小時。以 NaHC〇3(飽和）洗滌混合物，有機層蒸發，產生油狀物。該 油狀物於Supelco預填管柱（10g)上進行急驟層析法。取油 狀物溶於儘可能最少量DCM : MeOH : NH3=99 : 1 : 1〇 系統中，加至管柱上。然後以DCM : MeOH : NH3=99 : 1 : 0.1(13ml)、DCM : MeOH : NH3=97 : 3 : 0.1(2ml)、DCM : ]^〇11:!^113=95:5:0.1(51111)與〇〇^1:]\^〇11:1^113=93: 7 : 0.1(17ml)洗滌。合併最後兩個溶離份與蒸發，產生標 題化合物（90 mg)之油狀物。 15 HPLC-MS m/z ： 454.2 [M+l]+ ； Rt ： 13.18 min ° lR nMR(CDC13) ： δ 1.19-1.23(q, 3H), 1.33-1.41(m，1H), 1.41-1.66(m, 4H), 1.89-2.18(m, 2H), 2.31(t) 1H), 2.42-2.84(m, 5H), 2.97(s,lH), 7.20-7.33(m, 5H), 7.45-7.49(dd, 1H)，7.96-7.97(m, 1H)。 20 侧氣基-11讯螺f環成烷-UOL二茉 基)-3-哌啶羧酸-鹽 157 200914010
取1-(2’-氯-1Γ-侧氧基-117/-螺[環戊烧_丨，1〇’_二苯并[办， /1氧雜環庚烯]-3-基）-3-哌啶羧酸乙酯（化合物1〇3，4〇 mg，0.088 mmol)與 KOH(19 mg，0.339 mmol)溶於 5 EtOH(4ml)與水（1 ml)。反應混合物在微波反應器中於7〇 。(：與250 W下加熱1小時。蒸發溶劑，殘質溶於2N HC1。 該胺呈HC1鹽型沉澱’離心分離，以水(3x6ml)洗滌。最後 於40°C與低度真空（1 mmHg)下乾燥4小時。得到標題化 合物(21.3 mg)之黃色粉末。 ίο HPLC-MS m/z : [426.2+1]+ ; Rt : 11.66 min。 化合物105 : 1-(117^-螺「環戊烷-U〇L二策莽a氫雜璜庵 嬌1-3-基)-4-哌啶羧酸乙酯
取3//，1Γ//·螺[環戊烧-1，1 (V-二苯并[&，y]氧雜環庚 烯]-3-酮（中間物20，40mg，0. 15mmol)、4-旅咬羧酸乙酯 (47 mg，0.3 mmol)與冰醋酸(100 gL，1.5mmol)溶於 1，2- 158 200914010 二氯乙烷(5ml)，於室溫下攪拌1.5小時後，添加三乙醯氧 基氫硼化鈉（135mg，0.6mmol)°24小時後，以NaHC03(飽 和）洗滌反應混合物，有機層經Na2S〇4/MgS〇4脫水後蒸 發，產生油狀粗產物(44.2 mg)。取油狀物溶於少量DCM : 5 MeOH : NH3=99 : 1 : 0.1系統，加至Supelco預填矽膠管 柱(2g)。以分別包括 DCM: MeOH: NH3=99: 1 : 0.1、DCM : MeOH : NH3=98 : 2 : 0.1、DCM : MeOH : NH3=97 : 3 : 0.1、DCM : MeOH : NH3=95 ·· 5 : 0.1 與 DCM : MeOH : N Η 3=9 3 ·· 7: 0.1之溶劑梯度系統分離。得到標題化合物（12.5 ίο mg)之油狀物。 HPLC-MS m/z : [406.2+1]+ ; Rt : 12.63 min。 化合物106 : 1-(11’丹-螺「環戍烷-U0’-二笨并K /1氫雜璜庵 烯1-3-基)-4-哌啶麴酸
取1-(117/-螺[環戊烷-1，1〇’_二苯并％ 氧雜環庚 烯]-3-基)-4-派°定魏酸乙酉旨（化合物1〇5，12 mg，0.030 mmol) 與 KOH(6.6 mg，0.12 mmol)溶於 EtOH(4ml)與水（1 ml)。 反應混合物在微波反應器中，於70 °C與250 W下加熱1Λ 2〇 小時。然後蒸發溶劑，殘質溶於2N HC1。該胺呈HC1鹽 型沉澱，離心分離，以水(3 X 6ml)洗滌。最後於40。(：與 159 200914010 低度真空（1 mmHg)乾燥4小時。得到標題化合物（7 mg)之 黃色粉末。 HPLC-MS m/z : 378.1 [M+l]+ ; Rt : 11.24 min。 5 化合物 107 : 嫘[環戍烷-1.10’-二茉并IU1UI· 環庚烯1-3-基)-3-旅啶羧酸乙酯
取3/f，117f-螺[環戊烷_ι，ι〇’_二苯并[^，/1氧雜環庚 烯]-3-酮（中間物20，40mg，0. 15mmol)、（3R)-哌啶羧酸乙 1〇 自旨-L-酒石酸鹽（70 mg，0.3 mmol)、二異丙基乙二胺(38.7 mg，0.3 mmol)與冰醋酸（1〇〇 μ卜 i.5mmol)溶於 1,2-二氯乙 烷(5ml)，於室溫下攪拌1.5小時後，添加三乙醯氧基氫硼 化鈉（135mg ’ 0.6 mmol)。24小時後，以NaHC03(飽和）洗 滌反應混合物，有機層經Na2S04/MgS04脫水後蒸發，產 15 生油狀粗產物（44.2 mg)。取油狀物溶於少量DCM :
MeOH : NH3=99 : 1 : 〇.1系統，加至Supelco預填石夕膠管 柱(2g)。以分別包括 DCM: MeOH:NH3=99: 1 : 0.1、DCM : MeOH ： NH3=98 ： 2 ： 0.1 > DCM ： MeOH ： NH3=97 ： 3 ： (U、DCM : MeOH : NH3=95 : 5 : 0.1 與 DCM : MeOH : 20 NHf93 : 7 : 0.1之溶劑梯度系統分離。得到標題化合物（15 mg)之油狀物。 160 200914010 HPLC-MS m/z : [406.2+1]+ ; Rt : 12.13 min。purity: HPLC-UV : 84.55% ; HPLC-MS : 81.04%。 化合物108 : (3幻-1-ΠΓ丑-嫘「環戊烷-1.10'-二茉并A/1氣雜 5 瓖庚烯1-3-基V3-哌啶羧酸
r/〇H
取(3i〇-l-(ll’丑-螺[環戊烷-l，l〇'-二苯并队/]氧雜環庚 烯]-3-基）-3-哌啶羧酸乙酯（化合物107，15 mg，0.036 ίο mmol)與 KOH(8 mg，0.14 mmol)溶於 EtOH(4ml)與水（1 ml)。反應混合物於微波反應器中，於70。(：與250 W下加 熱1.5小時。蒸發溶劑後，殘質溶於2NHC1。該胺呈HC1 鹽型沉殿’離心分離，以水(3 X 6ml)洗務。最後於40 0C 與低度真空（1 mmHg)乾餘4小時。得到標題化合物（1 〇 mg) 15 之黃色粉末。 HPLC-MS m/z : 378.2[M+1]+ ; Rt : 11.95 min。 化合物109 : 1-(5’，1Γ-二氫螺「環戌炫-l，l〇’_二笨并「a，di環廢 嬌1-3-某)-4-羥基-4-哌啶羧醢甲酯 161 20 200914010
10 15 取5'，1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a，d]環庚 烯]-3-嗣（中間物5，150 mg，0.572 mmol)與4-經基-4-派°定 羧酸甲酉旨（190 mg，1.194 mmol，得自Chemstep公司）懸浮 於甲醇(6 mL)。添加氯化辞（39.0 mg，0.286 mmol)至此懸 浮液，攪拌2小時。添加氰基氫硼化鈉（144 mg，2.287 mmol)，反應靜置一夜。添加飽和Na2C03水溶液中止反 應。使用DCM萃取此混合物中之化合物。分離合併之有 機層，蒸發溶劑，得到之油狀物經乙醚處理，得到標題化 合物(220 mg)之白色固體之兩種非對映異構性消旋物混合 物。 m/z(ES) : 406.1 [M+H]+。 該立體異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備性 層析條件··管柱=Chiralcel OJ-H(25.0 X 2.0 cm);移動相= 正己烷/乙醇 80/20% v/v ;流速=14.0 mL/min ; DAD= 210-340 nm ; CD=225 nm)，產生： 也金物110 ·· 1-(5’，1Γ-二氫螺『環戊烷-U01-二苯率备 M-3-基V4-鞀基-4-哌啶羧酸曱酯（異構物1) 2〇 滯留時間=11.64分鐘(84 mg)。 4 NMR(400 MHz，氣仿-ί〇δ/ ppm 7.31(d, 1 H，Hz), 162 200914010 7.27-7.10(m, 6 H), 7.05(t, 1 Η, /- 8 Hz), 4.28(d, 1 H, J=^i6 hz), 4.01(d, 1 H, /= 16 Hz), 3.81(s, 3 H), 3.31(d, 1 H, J- ^
Hz), 3.10(d, 1 H, /= 16 Hz), 3.06-3.00(m, 2 H), 2.82(d, 1 h, J=12 Hz), 2.47-2.39(m, 2 H), 2.25-2.1 l(m，5 H), 1.97-1.87(m, 5 3 H), 1.74-1.66(m, 2 H)。 化合物111 : 1-(5’，1Γ-二氫嫘「環戊烷-U01-二茉并 烯1-3-基)-4-羥基-4-哌啶羧酸甲酯（異構物2) 滯留時間=13.65分鐘（79 mg)。 10 4 NMR(400 MHz,氯仿-ί/)δ/ ppm 7.31(d，1 H, /=8 Hz)，， 7.26-7.12(m, 6 H), 7.05(t, 1 H, 8 Hz), 4.28(d, 1 H, J=i6 Hz), 4.01(d, 1 H, /- 16 Hz), 3.79(s, 3 H), 3.30(d, 1 H, /= \2
Hz), 3.14(d, 1 H, J= 12 Hz), 3.08-3.00(m, 2 H), 2.82(d, 1 H, J=12 Hz), 2.50-2.42(m, 2 H), 2.25-2.ll(m, 5 H), 1.97-1.87(m, is 3 H), 1.75-1.66(m，2 H)。 也合物 112 : 1-(5’,1Γ-二氫螺「環戊烷-UO1-二茉#「a.dU^ 烯1-3-基)-4-羥基-4-哌啶羧酸甲酯（異槿物Μ 滯留時間=17.27分鐘(8_8 11^)。 20 4 NMR(400 MHz,氯仿-ί/)δ/ ppm 7.47(d, 1 Η, «7=8 Hz), 7.23-7.12(m, 6 H), 7.05(t, 1 H, /= 8 Hz), 4.29(d, 1 H, J=\6 Hz), 4.02(d, 1 H, J- 16 Hz), 3.81(s, 3 H), 3.51(s, 1 H), 3.24(d, 1 H, J= 16 Hz), 3.05(d, 1 H, J= 16 Hz), 3.05-2.98(m, 2 H), 2.82(d, 1 H, /=12 Hz), 2.45-2.37(m, 2 H), 2.24-2.13(m, 5 H), 163 200914010 2.〇5_l.9〇(m，2 H)，l.84(m，1H)，2 Η)。 化合物 113 :.1-(5^111 二二氳嫘「環戊烷-U〇，-二茉 烯1-3-基)-4-羥基-4-卷嘴翔酸甲酯（異構物4) 滯留時間=18.70分鐘（17.2 mg)。 咕 NMR(400 MHz，氯仿-咖/ pprn 7.47(d, 1 H, «/=8 Hz) 7.23(d, 1 H, Hz), 7.20-7.12(m, 5 H), 7.05(t, 1 H, 8
Hz)，4.29(d，1 H, *7=16 Hz), 4.01(d, 1 H, 16 Hz), 3.81(S 3 H), 3.51(s, 1 H), 3.24(d, 1 H, J= 16 Hz), 3.04(d, 1 H, l6
Hz)，3.05-2.97(m，2 H)，2.82(d，1 H, J=12 Hz), 2.47-2.4i(m 2H)，2.26-2.15, (m, 5H)，2.10-1.87(m，2H)，1.84(m, ijj)’ 1.72-1.63(m, 2 H)。 ’ 化合物丄L4. U_-(U r-s氫螺「環戊烷-1.丨〇l二1共 烯1-3-基)-4-羥基-4-哌啶轉酸f異槿物η
取卜丨5’，1 Γ_二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a,d]環庚 烯]-3-基)-4-羥基-4-哌啶綾酸甲酯（異構物丨，化合物， 84 mg，0.207 mmol)溶於曱醇(4.5 ml)與水(2 5 m〇混合物 中。在此溶液中添加氫氧化鐘(50mg , 2()88mmQl) 溫下攪拌混合物一夜（12小時）。蒸發溶劑中止反應。此^ 164 200914010 體懸浮於水中’調整pH值至6-7。以水洗滌所得固體 於Et2〇中磨製’產生標題化合物(62 mg)。 ~ m/z(ES) : 392.3 [M+H]+。 5 4 NMR(400 MHz,氯仿-β)δ/ ppm 7.38(d，1 H, $ 7.28 - 7.23(m, 2 H), 7.21 - 7.02(m, 5 H), 4.15 - 4.1〇(m 3.75 - 3.70(m, 1 H), 3.60 - 3.50(ra, 1 H), 3.40 - 3.20(m 3.20 - 3.00(m, 2 H), 2.75 - 2.50(m, 3 H), 2.35 - 2.33(m 2.25 - 2.20(m, 2 H), 2.05 - 1.75(m, 7 H)。
Hz)， 2¾2H)， 1¾ 10 化合物115: 1-(5’,1Γ-二j.嫘『環戊烷-U〇，-二装并 細1-3-基)-4-經基-4-派咬_酸（異構物2) h〇VH 0
15 取1-(5’,11'-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[β, 4環庚 細]-3-基)-4-赵基-4-^σ定叛酸曱g旨（異構物2，化合物iii， 79 mg，0.195 mmol)溶於曱醇(4.5 ml)。在該溶液中添加水 (2.5 ml)與氫氧化鋰(30 mg，1.253 mmol)。反應於室溫下靜 置一夜後，蒸發溶劑，產生之固體懸浮於水中；調整PJJ 值至6-7。以水洗滌所得固體後，於Et2〇中磨製，產生標 題化合物（15 mg)。 m/z(ES) : 392.3 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氣仿-ί/)δ/ ppm 7.36(m, 1 H), 7.3〇 _ 165 20 200914010 7.24(m, 1 H)，7.21 _ 7.02(m, ό Η), 4.25 _ 4.05(m，2 H)， 3.70(m,lH)，3.60(m，iH),3.30 - 3.24(m,2H),3.20-2.95(m, 2 H), 2.80 - 2.5〇(m? 4 jj), 2.35 - 2.33(m, 1 H), 2.35 - 2.30(m，1 H), 2.00 - 1 6〇(m, 7 H)。 化合物116: 1-dljJ^氫螺「瑷七烷_11〇，二茉并「見[環庵 稀1-3-基)-3-派巍安(異楫
於氮蒙氣與室溫下，在含1_(5，,Π，_二氫螺[環戊烧 -1,10'-二苯并|>，刃環庚烯]_3_基)_3_哌啶羧酸(異構物2， 化合物1230 mg ’ 0.080 mmol)之DMF(1 ml)溶液中添加 DIPEA(28 pL，0.160 mmol)與 TBTU(30.8 mg，0.096 mmol)。攪拌反應混合物30 min，添加HMDS(20.23 pL， 0.096 mmol)。16小時後，以NaHC03(飽和溶液）中止反應， - 以DCM萃取，合併之有機層脫水(Na2S04)與真空濃縮。 粗產物經矽膠急驟層析法，以MeOH之DCM梯度溶液(〇 至5%)溶離純化，產生標題化合物(22 mg); MS ; m/z(ES) : 375.2 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz，氯仿 -J)d ppm 7.02 - 7.30(m, 9 H)5.46(bs, 1 H)4.20(d, 1 H)4.08(d, 20 1 H)3.26(d, 1 H)3.10 - 3.20(m, 2 H)2.60 - 2.95(m, 4 H)1.7〇 - 2.30(m，11 H)。 166 200914010 化金1112：:-3-(5，，11’-二氫螺「環成烷-1，1〇|-二装舁|^.(11環庚 烯1-3-盖)士氮雜雙環「3.1.01己烧-6-羧酸乙酯（外掛）
於氮蒙氣下，在含-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯 (其製法參見 WO 2007/055093)(外掛，116 mg，0.747 mmol) 與5’，1Γ-二氫_3H-螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,(i]環庚烯]-3-酮（中間物5 ’ 196 mg ’ 0.747 mmol)之無水DCE(4 ml)溶液 中添加一滴AcOH ’於室溫下攪拌所得混合物3〇 min。添 加二乙.氣基氫棚化納（190 mg，0.897 mmol)，攪;拌所得 反應此合物16小時，以NaHC〇3(飽和水溶液）中止反應， 以DCM萃取水相。合併有機層，脫水(Na2S〇4)與真空濃 縮。粗產物經矽膠急驟層析法(25g)，以DCM/曱醇100/0 至92/2梯度溶液溶離純化，產生兩種非對映異構性消旋物 /tb合物之標題化合物(266 mg)之白色固體。 該異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備性層析 條件：管柱：Chiralcel OJ-H;移動相：正己烷/(乙醇+〇 1% 異丙基胺)80/20 % v/v ;流速：〇·8 mL/min ; UV : 215 nm)， 產生一種單一異構物(化合物118)與混合物。 二氫螺「環戍烷-1W-二 167 200914010 烯1-3-基）-3-氮雜雙環[3.1.01己烷-6-羧酸乙酯（外挂里才诗 物1) 滯留時間=11.3mins(69mg)。 4 NMR(400 MHz，氯仿-i/)d ppm 7.0 - 7.3(m, 8 H), 4.20(d 1 H)，4.16(q, 2 H), 4.06(d, 1 H), 3.08 - 3.24(m，4 H), 2.97(m， 1 H)，2.45(m，1 H)，2.36(m，1 H), 2.13(m，1 H)，1·80 - Z〇7(m， 8 H), 1.28(t, 3 H)。 該混合物進一步進行對掌性HPLC純化（製備性層析 條件：管柱：Chiralcel OJ-H ;移動相：正己烧/(乙醇+〇.ι〇/〇 異丙基胺)80/20 % v/v ;流速：0.8 mL/min ; UV : 215 nm)， 產生化合物119之單一異構物。 _化合物119 ·· 3-(5\1Γ-二氤螺f環戊烷二茉并「a,dl環庚 烯1-3-基V3-氮雜雙環「3.1.01己烷-6-潋醢乙酯（外掛）（異構 物2) 滞留時間=13.2mins(35mg)。 4 NMR(400 MHz,氯仿-i〇d ppm 7.0 - 7.3(m, 8 H)，4.20(d, 1 H), 4.16(q, 2 H), 4.06(d? 1 H), 3.08 - 3.24(m, 4 H), 2.97(m, 1 H), 2.45(m, 1 H)，2.36(m, 1 H), 2.13(m，1 H), 1.80 - 2.07(m, 8 H)，1.28(t，3 H)。 化合物120 : 3-(5\1Γ-二氤螺「環戊烷-LIO1-二策并l~a,dl環庚 烯1-3-基V3-氮雜雙環「3.1.01己烷-6-羧酴f外接卜K異構物1) 168 200914010
在含3-(5’,1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a，d]環庚 烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯（異構物1，化 合物 118，69 mg，0.172 mmol)之曱醇(3 ml)與水（1 ml)溶 s 液中添加LiOH(20.58 mg，0.859 mmol)，混合物迴流4小 時。減壓濃縮溶劑與殘質溶於水，使用HC1中和（1M)。此 混合物經C18管柱（10g)純化，產生標題化合物(25 mg)之 白色固體。MS ; m/z(ES) : 374.0 [M+H]+ ; 4 NMR(400 MHz,氯仿-6〇d ppm 7.0 - 7.3(m, 8 H), 4.18(d, i〇 1 H), 4.07(d, 1 H), 2.95 - 3.35(m, 5 H), 2.56(m, 1 H), 2.47(m, 1 H), 2.20(m, 1 H), 1.75 - 2.13(m, 8 H)。 化合物121 : 二氫螺「環戊烷-lJOL二笨并「a,dl環庚 烯1-3-基）-3-氮雜譬環「3.1.01己烷-6-羧酸鹽酸鹽（外掛異 15 構物2)
在含3-(5’,1Γ-二氳螺[環戊烷-1,10’-二苯并[a,d]環庚 169 200914010 烯]-3-基)-3-氮雜雙環[3.1·〇]己烷-6-羧酸乙酯（異構物2，化 合物 Π9，35 mg，0.087 mmol)之甲醇(3ml)與水（lml)溶液 中添加LiOH(l0.44 mg，0.436 mmol)，混合物迴流4小時。 減壓濃縮溶劑；殘質溶於水，以hci(im)酸化。此混合物 5 經C18管柱（l〇g)純化，產生標題化合物(25 mg)之白色固 體。 MS ； m/z(ES) ： 374.1 [M+H]+ ； !H NMR(400 MHz, DMSO-^)d ppm 12.51(bs, 1 H), 10.80(bs, 1 H), 7.01 - 7.50(m, 8 H), 3.95 - 4.25(m, 3 H), i〇 3.77(m, 1 H), 3.59(m, 1 H), 3.48(m, 2 H), 3.15 - 3.40(m, 2 H), 2.45 - 2.65(m, 1 H)，1.96 - 2.33(m, 7 H)，l_81(m，1 H)。 i匕合物122.: Q.#1丄1 二氫螺f環戊烷_ i ·丨〇，_二笨并「a，d~|環庚 烯1 - 3 -基)-3 -吡咯啶基1乙酸（非對映異構性混合物3 )
在含[1-(5\11'_二氫螺[環戊烷-no，·二苯并[a,d]環庚 烯]冬基)-3_。比咯啶基]乙酸曱酷（非對映異構性混合物3， 中間物 44，24 mg，0.062 mmol)之曱醇(3 ml)與水（1.0 ml) 溶液中添加Li〇H(7.38 mg，0.308 mmol)，混合物迴流4 小時。減壓濃縮溶劑，殘質溶於水，使用HC1中和（1M)。 此混合物經C18管柱(5g)純化，產生標題化合物(2〇 mg)之 170 200914010 米色固體； MS ； m/z(ES)： 376.1 [M+H]+； JH NMR(400 MHz, DMSO-J^d ppm 6.99 - 7.29(m, 8 H), 4.18(d, 1 H), 4.02(d, 1 H), 3.21(d, 1 H), 3.08(d, 1 H), 2.93(m, 1 H), 2.78(m, 1 H), 2.15 - 2.60(m, 7 H)，1.70 - 2.05(m, 6 H)，1.37(m，1 H)。 牝合物123:「1-(5',1丄「環戍烷_u〇’_二茉葬「a袤i 細1 -3 -基)-3 - °比p各咬基1乙酸f耳梢·物2)
10 在含[H5’，11’-二氫螺[環戊烷-1，1〇，-二苯并[a，d]環庚 烯]-3-基)-3-吡咯啶基]乙酸曱酯（異構物2，中間物45，28 mg，0.072 mmol)之曱醇（3 ml)與水（1.000 ml)溶液中添加 LiOH(8.61 mg，0.359 mmol)，混合物迴流4小時。減歷濃 縮溶劑；殘質溶於水，使用HC1中和（1M)。此混合物經 15 C18管柱(5g)純化’產生標題化合物(23 mg)之米色固體。 MS ； m/z(ES) ： 376.1 [M+H]+ ； !H NMR(400 MHz, OMSO-d6)d ppm 6.99 - 7.29(m, 8 H), 4.18(d, 1 H), 4.02(d, 1 H), 3.21(d, 1 H), 3.08(d, 1 H), 2.93(m, 1 H), 2.78(m, 1 H), 2.32 - 2.60(m, 6 H), 2.20(m, 1 Η), l-7〇 -20 2.05(m, 6 H)，1.37(m，1 H)。 171 200914010 ik金並124 : 二氫螺「環戊烷_11〇，_二茉共[ad」^^ 稀1-3-基)-4-曱基-4-°辰。定雜酸西旨
於氮蒙氣下’在含5',11'-二氫-311-螺[環戊烧-1,1〇，_二 苯并[a,d]環庚烯]-3-酮（中間物5，150 mg，0.572 mmol)與 4-曱基-4-哌啶羧酸乙酯（參見美國專利案6,72〇,338實例 532C)(147 mg ’ 0.858 mmol)之無水 DCE(3 ml)混合物中添 加一滴AcOH，於室溫下攪拌30 min。添加三乙醯氧基氫 硼化鈉(242 mg，1.144 mmol) ’攪拌所得反應混合物3天， ίο 再加三乙酸氧基氫侧化鈉（140 mg)。於室溫下授拌混合物 24小時’以NaHC〇3 (飽和水溶液）中止反應，以二氯甲烧 萃取。合併有機層，脫水(Na2S04)與真空濃縮。粗產物經 矽膠急驟層析法（25g)’以DCM/甲醇1〇〇至98/2梯度溶 離純化，產生標題化合物之兩種非對映異構性消旋物混合 15 物（166 mg)。 該異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備性層析 法條件。管柱：Chiralcel OD-H ;移動相：正己烧/乙醇96/4 % v/v ;流速：0.8 mL/min ; UV : 225 nm)，產生兩種異構 物混合物（滞留時間=6.8 min)與單一異構物（滯留時間= 2〇 8.6,化合物 126)。 該異構物混合物進一步進行對掌性HPLC純化（製備 172 200914010 性層析法條件）。管柱：Whelk 01(R,R);移動相：正己燒 /2-丙醇 95/5 % v/v ;流速：1.0 mL/min ; UV : 225 nm)，產 生化合物125之單一異構物。 5 化合物125 : 1-(5\1Γ-二氫螺f環戊烷-1,10’-二茉养 烯1-3-基)-4-甲基-4-哌啶羧醢乙酯（異構物1) 滞留時間（第二次操作)=12.6 mins(55mg)。 MS ; m/z(ES) : 418.1 [M+H]+。 4 NMR(400 MHz,氣仿-i/)d ppm 7.02 - 7.33(m, 8 Η) 10 4.30(d, 1 H), 4.19(q, 2 H), 3.98(d, 1 H), 3.30(d, 1 H), 3.1〇(dj 1 H), 2.89(m, 2 H), 2.73(m, 1 H), 2.08 - 2.23(m, 6 H), 1.75 . 1.92(m, 3 H), 1.50 - 1.65(m, 3 H), 1.31(t, 3 H), 1.22(s, 3 H)。 is 化合物126 : 1-(5\1Γ-二氫螺丨環戊烷二苯#fa.dl瑷杳 烯1-3-基)-4-甲基-4-哌啶羧酸乙酯（異構物2) 滯留時間=8.6 mins(60mg)。 MS ; m/z(ES) : 418.15 [M+H]+。 !Η NMR(400 MHz,氣仿-i〇d ppm 7.02 - 7.33(m, 8 Η), 20 4.30(d, 1 H), 4.19(q, 2 H), 3.98(d, 1 H), 3.30(d, 1 H), 3.10(d, 1 H), 2.89(m, 2 H), 2.73(m, 1 H), 2.08 - 2.23(m, 6 H), 1.75 -1.92(m, 3H), 1.50-1.65(m, 3H), 1.31(t, 3H)，1.22(s, 3H)。 化合物127 : 1-(5'1Γ-二氤螺「環戊烷二苯并「a,dl璟庵 173 200914010 細1-3-基)-4-曱基-4-〇底咬竣酸（異構物1)
在含1-(5、1Γ-二氫螺[環戊烷-1，1〇’-二苯并[a,d]環庚 烯]-3-基)-4-曱基-4-哌啶羧酸乙酯（異構物1，化合物125， 55 mg，0.132 mmol)之甲醇(4 ml)與水（1.3 ml)溶液中添加 LiOH(15.77 mg，0.659 mmol)，混合物迴流4小時。減壓 濃縮溶劑’殘質溶於水’使用HC1(1M)中和。此混合物經 C18管柱（10g)純化’產生標題化合物(3〇 mg)之白色固體。 MS ； m/z(ES) ： 390.2 [M+H]+ ι〇 4 NMR(400 MHz,曱醇-心)d ppm 7·〇4 - 7.30(m，8 H)， 4.27(d, 1 H), 4.05(d, 1 H), 3.95 - 4.07(m, 1 H), 3.55 - 3.65(m, 1H), 3.38-3.54(m, 1H), 3.35(d, 1H), 3.18(d, 1H), 2.95- 3.20(m, 2H), 1.85-2.50(m，8H), 1.55-1.8〇(m，2H)，1.29(s，3H)。 15 化合物128 . 戊烷_11〇,_二装并卜…磽鱼 烯1-3-羞.)-4-甲基-4-旅变遂藍^異構物2)
174 200914010 在含1-(5',1Γ-二氫螺[環戊烷二苯并[a，d]學庚 嫦]-3-基)-4-甲基-4-^°^叛酸乙S旨（異構物2，化合物I% 60 mg ’ 0.144 mmol)之曱醇(4 ml)與水（1.3 ml)溶液中添加 LiOH(17.20 mg，0.718 mmol) ’混合物迴流4小時。減壓 5 濃縮溶劑，殘質溶於水’使用HC1中和（1M)。此屍合物㉚ C18管柱（10g)純化’產生標題化合物(51 mg)之白色固體 MS ; m/z(ES) : 390.2 [M+H]+。 ‘ 4 NMR(400 MHz，曱醇 〇d ppm 7.04-7.30(m，8 H) 4.27(d，1 H)，4.05(d，1 H)，3.95-4.07(m, 1 H), 3.55-3.65(m ^ ίο H), 3.38-3.54(m，1H), 3.35(d，1H), 3.18(d, 1H)，2.95-3.2〇(m 2H), 1.85-2.50(m, 8H), 1.55-1.80(m, 2H), 1.29(s, 3H)。 ’ j_匕舍物 129 : 1-(1J’H-螺f環戊烷-1,10’—二笨并 #1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯
於氮蒙氣下’取3Η,11Ή-螺[環戊烧-1,10，-二苯并[b，fj 氧雜環庚烯]-3-酮（中間物2〇，70 mg，0.265 mmol)與3-氮 雜環丁烧羧酸甲酯鹽酸鹽（中間物22,48.2 mg，0.318 mmol) 於乙腈(4 ml)中攪拌，產生無色溶液。於室溫下攪拌3〇min 後’添加 NaBH(〇AC)3(84 mg ’ 0.397 mmol)，攪拌反應一 仪。加水谷液減壓濃縮’以dcm萃取水相。於疏水性 175 200914010 玻璃料上分相’合併有機溶劑蒸發。過濾產物，使用-nh2 5g管柱，以EtOAc/環己院1 : 9溶離純化，產生標題化合 物(85 mg)之兩種非對映異構性消旋物混合物。 UPLC/MS Rf=0.65 ； m/z(ES) ： 364.06 [M+H]+ ° 5 取該非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製 備性層析條件：管柱=Chiralcel OJ-H ;移動相=正己烧/乙 醇 95/5% v/v ;流速=13 mL/min ; DAD= 215 nm)，產生一 種單一異構物與其他兩種異構物之混合物： 10 也合物J30 : 螺「環戊烷-1,10’·二茉氫雜||_^ 埵1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物η 滯留時間=12.97 mins(21 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氣仿 -d)d ppm 7.30-7.0(m, 8 H) ； 3.73(s, 3 H) ； 3.59-2.95(m, 8 H) ; 2.22-1.59(m, 6 H)。 15 兩種異構物之混合物：滯留時間=14.95 mins(28 mg> 進一步進行對掌性HPLC純化（製備性層析條件：管柱= Chiralcel AD-H(25x2 cm);移動相=正己烧 /2-乙醇 90/10% v/v ;流速=13 mL/min ; DAD = 225 nm)，得到： 2〇 化合物131 : 1-Π1Ή-嫘f環戊烷-U0'-二笨并「b，f]氫雜 媾1-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯（異構物3) 滯留時間=7.5 mins(3 mg) ; m/z(ES) : 364.06 [M+H]+。 化合物132 : 1-Π1Ή-螺f環戊烷-U0’-二笨并「b，f1氳雜 176 200914010 烯1-3基)-3-.氮.雜環丁烧羧酸甲酯（異構物2\ :滞留時門 8.82 mins(19 mg) ; 4 NMR(400 MHz，氯仿 7.29-7.00(m, 8 Η) ; 3.73(s, 3 Η) ; 3.58-2.94(m, 8 H) 2.21_1.58(m, 6 Η)。
化合#133 ’η-嫘[環戊烷 烯1-3二基)-3-_Uyt 丁烷羧酸甲酸鹽（異椹物n
在含1-(11Ή-螺[環戊烧-1，1〇'-二苯并[b，η氧雜學 烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酯（異構物1，化合物 21 mg，0.058 mmol)之曱醇(2 ml)與水（1 mi)無色溶液中添 加KOH( 12.97 mg，0.231 mmol) ’反應於室溫下擾摔—夜。 MS追蹤顯示反應已完成。排除溶劑，殘質溶於HCl 1M， 通過HLB 6 g管柱（以水與MeOH溶離），產生之產物經 Fraction Lynx酸式法純化，產生標題化合物之白色固體(2〇 mg);
UPLC/MS Rf=0.57 ； m/z(ES) ： 350.04 [M+H]+ ； !H NMR (400 MHz，氣仿-咖 pm 8.36(bs,lH) ; 7.25-6.93(m，8 H); 4.37-3.05(m，8 H) ; 2.72-2.58(m，6 H) ; 2.37-1.90(m，6 H)。 j匕舍物l34 : ΓΗ-螺「環戊烷-l,l〇’_二茉并『b, f]氳雜璜廢 177 200914010 烯1-3-基)-3-氮雜璟丁烷羧酸曱酸鹽（異構物p
在含ι-(ιγη-螺[環戊烷-ι，ιο’-二苯并[b，η氧雜環庚 烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸曱酯（異構物2，化合物132， ^ 19 mg ’ 0.052 mmol)之曱醇(2 ml)與水（1 ml)無色溶液中添 力口 ΚΟΗ(11.73 mg ’ 0.209 mmol) ’反應於室溫下搜摔一夜。 UPLC-MS追蹤顯示反應已完成。排除溶劑’產物缓Fracti〇n Lynx酸式法純化，產生標題化合物之白色固體(2〇 . UPLC/MS Rf=0.57 ; m/z(ES) : 350.04 [M+H]+ ; ijj NMR 10 (400 MHz,氯仿-〇d ppm 8.40(bs，1H) ; 7.22-6.90(m 8 H) ; 4.34-2.95(m，8 H) ; 2.75_1.84(m, 6 H)。 化合物135:Π-(5'，1Γ-二氫螺『環戊烷-U〇，_二芏并「adM庚 烯1-3-基V3-三亞甲亞胺基1乙酸甲酯
於氮蒙氣下，取5',1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷-i，i〇，_二苯 并[Μ]環庚烯]-3-酮（中間物 5，110 mg，0.419 mmol)與 3- 178 200914010 三亞甲亞胺基乙酸曱S旨（Biochemistry, 2006，45(19)pp 5964 - 5973，130 mg ’ 1.007 mmol)於無水乙腈(4 ml)中授 拌，產生無色溶液。於室溫下攪拌30 min後，添加 NaBH(OAC)3(133 mg，0.629 mmol)，授拌反應 3 小時。 5 UPLC-MS追蹤顯示反應已完成。加水，溶液減壓濃縮， 以DCM萃取水相。於疏水性玻璃料上分相，合併之有機 相蒸發。產物經SCX 5g管柱純化（以DCM、MeOH與NH3 0‘5乂]^011溶液溶離），排除溶劑，產生標題化合物(6〇111§) 之兩種非對映異構性消旋物混合物； ίο UPLC/MS Rf=〇.56 ; m/z(ES) : 376.13 [M+H]+。 取非對映異構性混合物進行對掌性hplc純化（製備 性層析條件：管柱=Chiralcel OD-H(25x2.0 cm);移動相= 正己烧/2-丙醇 92/8% v/v ;流速=14 mL/min ; DAD=225 nm)，產生2種單一異構物： 15 ^^11^11_-(5’,11’-二氫螺「環戊烷-1，10，-二茉#「^1環庚 廑三亞甲亞胺基1乙酸甲酯（異構物1): 滯留時間=9.73 mins(22 mg) ; 4 NMR(400 ΜΗζ，氯仿 -d)d ppm 7.31-6.95(m, 8 H) ； 4.26-4.00(dd, 2 H) ； 3.7〇(s, 3 2〇 H) ； 3.58-3.43(m, 2 H) ； 3.32-3.15(m, 2 H) ； 3.12-3.〇〇(m? χ H) ； 2.94-2.80(m, 3 H) ； 2.69-2.59(m, 2 H) ； 2.12-1.65(m, 6 H) 〇 ’ 也金姐ΙΙϋΙΙ-π,ΐΓ-二氫螺「環戊烷-u〇i-二茉养[n 179 200914010 稀Ί-3-基)-3-三亞甲亞胺基1乙酸甲酯（異構物2): 滯留時間=10.71 mins(20 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 7.31-6.98(m, 8 H) ； 4.22-4.04(dd, 2 H) ； 3.7〇(s, 3 H) ； 3.58-3.43(m, 2 H) ； 3.32-3.15(m, 2 H) ； 3.12-3.00(m, 1 H) ； 2.94-2.80(m, 3 H) ； 2.69-2.59(m, 2 H) ； 2.12-1.65(m, 6 H)。 ’ 合物138:「1：1(5：^丨|-二氫螺「環戍烧_1,10，_二芏其「3』11^ 稀1-3-基)-3-三亞曱亞胺基1乙酸甲鹼蟪（異構物η
取[1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷-；[，：[〇，_二苯并[a，d]環庚 烯]-3-基）-3-三亞甲亞胺基]乙酸曱酯（異構物1，化合物 136，22 mg ’ 0.059 mmol)、KOH(13.15 mg，0.234 mmol) 於水（1 ml)與甲醇(4 mi)中，於室溫下攪拌一夜。ms追鞭 15 顯示反應已完成。排除溶劑’產物經Fraction Lynx酸式法 純化，產生標題化合物(22 mg);
UPLC/MS Rf=0.63 ； m/z(ES) ： 362.11 [M+H]+ ； NMR (400 MHz，氯仿 ppm 8.52(bs，1H) ; 7.31-7.22(m, i H) ； 7.21-6.95(m, 7 H) ； 4.55-3.75(m, 6 H) ； 3.32-2.64(m, 6 2〇 Η) ; 2·54-1·84(ηι，6 H)。 180 200914010 化合物139:「1-(5\1Γ-二氫螺f環戊烷-U(V-二笨并fa，dl環庚 烯1-3-基)-3-三亞甲亞胺基1乙酸甲酸鹽(異構物2)
取[1-(5’，1Γ-二氫螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚 ; 烯]-3-基）-3-三亞曱亞胺基]乙酸甲酯（異構物2，化合物 137，20 mg，0.053 mmol)、ΚΟΗ(11.95 mg，0.213 mmol) 於水（1 ml)與甲醇(4 ml)中，於室溫下攪拌一夜。MS追蹤 顯示反應已完成。排除溶劑，產物經Fraction Lynx酸式法 純化，產生標題化合物(25 mg)。
ίο UPLC/MS Rf=0.63 ； m/z(ES) ： 362.11 [M+H]+ ； !H NMR (400 MHz，氯仿-d)d ppm 8.49(bs, 1H) ; 7.31-7.22(m, 1 H) ； 7.21-6.95(m, 7 H) ； 4.55-3.75(m, 6 H) ； 3.32-2.64(m, 6 H) ; 2.54-1.84(m, 6 H)。 15 化合物140 :「1-(5',1Γ-二氫螺「環戊烷-U(T-二苯并|~a,dl環 庚烯1-3-基)-4-哌啶基1乙酸曱酯
181 200914010 取5’,1Γ-二氫-3H-螺[環戊烷-1,10'-二苯并[a,d]環庚 稀]-3-酮（中間物5，120 mg，0.457 mmol)與4-派咬基乙酸 曱酯鹽酸鹽(89 mg，0.457 mmol)於乙腈(4 ml)中，於氮蒙 氣與室溫下攪拌30 mins，產生無色溶液。添加 5 NaBH(OAC)3(194 mg ’ 0.915 mmol)，擾拌反應 3 小時。 UPLC-MS追蹤顯示反應尚未完成。添加DIPEA(0.160 mL，0.915 mmol)與 AcOH(0.131 mL，2.287 mmol)，搅拌 反應一夜。UPLC-MS追蹤顯示反應尚未完成，因此再加 4-σ辰π定基乙酸甲酉旨鹽酸鹽〇.5 eq.，30 min後，添加 ίο NaBH(OAC)3 70 mg，攪拌反應混合物至隔天。加水，溶液 減壓濃縮後，以DCM萃取水相。於疏水性玻璃料上分相， 合併有機溶劑蒸發。產物使用-NH2 10g管柱純化（以 EtOAc/環己烷1 : 9至1 : 1溶離），排除溶劑’產生標題 化合物（180 mg)之兩種非對映異構性消旋物混合物； 15 UPLC/MS Rf=〇.63 ; m/z(ES) : 404.12 [M+H]+。 取非對映異構性混合物進行對掌性hplc純化（製備 性層析條件：管柱=Chiralcel AD-H(25x0.46 cm);移動相= 正己烧/乙醉+0.1%異丙基氨敍93/7 v/v ;流速=14 mL/min; DAD=220nm)，產生：非對映異構性混合物1(滯 20 留時間=6.25 mins ’ 77 mg)與非對映異構性混合物2(滯留 時間=7.49 mins，75 mg)。 取兩種混合物進一步進行對掌性HPLC純化（製備性 層析條件：管柱=Chiralcel OJ-H ;移動相=正己烧/2-乙醇 +0.1% 異丙基 ammina 70/30 v/v 與 75/25 v/v ;流速=13 182 200914010 mL/min ; DAD= 220 nm)，產生： 化合物 141:「1-(5\1Γ-二氫螺 f環戊烷二茉#「a.dll^ 嬌1-3-基)-4-哌啶基1乙酸曱酯（異欉物1) 5 滯留時間=10.18 mins(62 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 7.35-6.98(m, 8 H) ； 4.32-3.97(dd, 2 H) ； 3.71(s, 3 H) ; 3.33-2.85(m，5 H) ; 2.30-1.30(m, 15 H)。 化合物142:Π-(5\1Γ-二氫螺「環戊烷-1,10’-二苯并 10 烯1-3-基V4-哌啶基1乙酸曱酯（異構物3) 滯留時間=8.64 mins(6.6 mg) ; UPLC/MS Rf=〇.65 ; m/z(ES) : 404.19 [M+H]+。 化合物 143:Π-(5\1Γ-二氳嫘 f 環戊烷-U0’-二茉# 15 烯1-3-基)-4-哌啶基1乙酸甲酯（異構物2) 滯留時間=11.74 mins(58 mg) ; 4 NMR(400 MHz,氯仿 -d)d ppm 7.35-6.98(m, 8 H) ； 4.32-3.97(dd, 2 H) ； 3.7l(s? 3 H) ; 3.33-2.85(m, 5 H) ; 2.30-1.30(m, 15 H)。 2〇 化合物 144: Π-(5'，1Γ-二氫嫘f環戊烷-1,10’-二苯# 烯1-3-基)-4-哌啶基1乙酸甲酯（異構物4) 滯留時間=13.16 mins(4.5 mg) ; UPLC/MS Rf=0.65 ; m/z(ES) : 404.19 [M+H]+。 183 200914010 化合物145:ΓΜ5\1Γ-二氫螺「環戊烷二茉并fa，dl環庚 烯1-3-基)-4-哌啶基1乙酸（異構物1)
取[1-(5’，1Γ-二氫螺[環戊烷-1，10’-二苯并[a,d]環庚 烯]-3-基)-4-哌啶基]乙酸曱酯（異構物1，化合物141，62 mg ’ 0.154 mmol)與 KOH(34.5 mg，0.615 mmol)於曱醇(3 ml) 與水（1 ml)中攪拌一夜。UPLC-MS追蹤顯示反應已完成。 排除溶劑，殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6 g管柱（以水與 MeOH溶離），產生標題化合物（60 mg); ίο UPLC/MS Rf = 0.58 ； m/z(ES) ： 390.09 [M+H]+ ； lR NMR (400 MHz,氯仿-i/)d ppm 7.55-7.50(m, 1 H) ； 7.24-6.98(m, 7 H) ； 4.15-4.05(dd, 2 H) ； 3.86-3.25(m, 5 H)； 2.92-1.73(m, 15 H)。 is 化合物146:Π-(5\1Γ-二氤螺「環戊烷-1J01-二笨并fa，dl環庚 烯1 -3 -基)-4-哌啶基1乙酸（異構物2)
184 200914010 取[1-(5’，11’-二氫螺[環戊烷_i，i〇l二苯并[a,d]環庚 烯]-3-基)-4-痕啶基]乙酸曱酯（異構物2，化合物143，58 mg’0.144 mmol)與 KOH(32.3 mg，0,575 mmol)於甲醇(3 ml) 與水（1 ml)中攪拌一夜。UPLC-MS追蹤顯示反應已完成。 5 排除溶劑，殘質溶於HC1 1M，通過HLB 6g管柱（以水與
MeOH溶離），產生標題化合物(55 mg);
UPLC/MS Rf = 0.58 ； m/z(ES) ： 390.12 [M+H]+ ； NMR (400 MHz，氯U)d ppm 7.59-7.47(^, i h) ; 7.24- 6.96(m, 7 H) ； 4.21-4.01(dd, 2 H) ； 3.91-3.24(m, 5 H) ； 2.85-1.81(m, i〇 15 H)。 _化_合物147 : 1-(5’，11，-二氤螺「環戍烷二菜莽環庵 烯> 3 -基)-3 -氟-3 ·哌啶羧酸甲酯f非對映異槿性混合物2)
在含(+)5'，11’_二氫-3H-螺[環戊烧-ΐ，ι〇，_二苯并[a,d]環 庚烯]-3-酮（中間物 7 ’ 22.5 mg，0.09 mmol)之甲醇(2 ml) 溶液中添加3-氟-3-哌啶羧酸乙酯（對映異構物i，中間物 27A，15 mg，0.09 mmol)與氣化辞(5.83 mg，0.04 mmol) ’ 產生懸浮液。攪拌反應混合物1.5小時後，添加氰基氫硼 化鈉(21.5 mg，0.34 mmol)。84小時後，蒸發溶劑，粗產 物經SCX純化，產生曱酯與相應酸之混合物(26 mg)(反應 中發生轉酯化與部分水解）。此混合物溶於DCM(2 ml)與 185 200914010 Μ6〇ϋ(〇.5 ml)後，添加三曱基矽烷基重氮曱烷(〇 15 ml)， 於室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸發揮發性物質後， 粗產物經矽膠急驟層析法(5g)，以MeOH之DCM梯度溶 液(1至3%)溶離’產生標題化合物(22 mg)之兩種非對映異 5 構物混合物。 取非對映異構性混合物進行對掌性HPLC純化（製備 性層析條件：管柱=Chiralcel OD-H(25x0.46 cm);移動相= 正己烧/乙醇 70/30 v/v ;流速=1 mL/min ; DAD=225 nm)， 產生： ο 二氫螺「環戌烷-U0，-二笨#「a.dJ環庚 煙ί^Αΐι_3-氟-3-哌啶羧酸甲酯f墓缉物 滯留時間=5.7mins(13.2 mg) ; m/z(ES) : 408.16 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz,氯仿-d)d ppm 6.99 - 7.30(m，8 Η), 5 4.25(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.27(d, 1H), 3.13(d, 1H)，3.06(m, 3H), 2.51-2.67(m, 1H)，1.57-2.26(m, 11H)。 也金AH9 : 二氤蟫「環戍烷_丨10，_二苯莽比巾環庚 趣~|-3-基)-3-氟-3-娘唆羧酸甲|旨（異楫物4) 〇 滯留時間=6.9 mins(3.2 mg) ; m/z(ES) : 408.20 [M+H]+ ; 也金敷1-(5,，11’-二__1^[環戊烷_1.1〇'-二笈并「^1序在 煙氟-3-旅啶羧酸「旦_物 186 200914010
取1-(5’,1 Γ-二氫螺[環戊烷-l，l〇，_二苯并[a，d]譬庚 烯]-3-基)-3-氟-3-哌啶羧酸曱酯（異構物2,化合物148，^3 2 mg，0.032 mmol)溶於四氫呋喃（1 ml)與水(〇 5 ml)。添力 5 LiOH(3.88mg，0.162mmol)，於迴流下攪拌混合物3小時 蒸發溶劑。添加水(2 ml)。使用1 N HC1溶液調整懸浮、液 pH至6-7。得到白色乳液。此乳液經c 18管柱純化，與 乙醚磨製後’產生標題化合物（6 mg)之白色固體。 m/z(ES) ·· 394.0 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz，氯仿 _d)d ίο PPm 7.04 - 7.35(m，8 H)，4.04 - 4.29(m, 2 Η), 3.53 - 3 67扣 1 H)，3.37 3.51(m, 1 H), 3.05 - 3.29(m，3 H)，1.29 - 2 66(m’ 12 H)。 ， 生物分析法 15 a) Η1括抗劑分析法 取穩定表現重組人類Η!受體之附著性中國倉鼠卵巢 (CHO)細胞維持在37°C與5% C〇2之α-最基本培養基，其 中不包含核糖核苷（Gibco Invitrogen公司），但補充ι〇〇/〇已 透析胎牛血清與2〇〇mM麩醯胺。此等表現人類H1受體之 20 細胞經急速冷凍且保存，供分析用。分析前24或72小時， 接種細胞至黑壁透明底板之384孔分析板中，密度分別為 每孔12,000或4 000個細胞，於37。(：與5%(：〇2下培養。 187 200914010 細胞接種密度為1200個細胞時，在約24小時之時間點可 使細胞匯合成單層細胞，或細胞接種密度為為4 〇〇〇個細 胞時’需72小時。吸出排除培養基，細胞再與HBSS培 養基(CaCl2.2H20 1.26Mm、葡萄糖 5.55mM、KC1 5.36mM 5 MgS〇4(無水）〇.81mM、NaCl 136.89mM、KH2P〇4(無 水)0.41mM、HEPES 20mM、NaHC03 4.16mM，並包含細 胞質鈣指示劑、乙醯曱基型之Fluo-4(4 mM)、2.5mM羥苯 磺酸(Probenecid)與 250uM 亮黑(Brilliant Black)(Molecular Devices公司））’於37°C下培養60 min。添力σ後之細胞與 10 支持性化合物於37°C下培養30 min。分析板再置入 FLIPR(英國Molecular Devices公司），以拮抗模式進行測 試，其中添加預定濃度組織胺（約4 X EC50)，同時追縱細 胞榮光(λεχ 488nm、λειη 540nm)。 支持性化合物 1-20、31、32、53、54、58、59、63、 15 64、68、69、75、76、80、81、87-89、93、94、99、100、 102、104、106、108、114-116、120-123、127,128、133、 134、138、139、145、146 與 150 對抗 HI 之 fpki 在 6.0-9.2 範圍内。 20 b) 5HT，δ拮抗劑分析法 取穩定表現重組人類5-HT2Ai附著性SH-SY5Y細胞 維持在37°C與5% C02之α-最基本培養基，其中包含核糖 核苷（Gibco Invitrogen公司），且補充1〇〇/0已透析胎牛血清 與400微克遺傳黴素。SH-SY5Y細胞為神經母細胞瘤，可 200914010 自美國培養物收集中心（American Type Culture Collection(ATCC))取得商品。取此等表現5-HT2A受體之 SH-SY5Y細胞接種至黑壁透明底板之384孔分析板中，密 度為每孔16,000個細胞，於37〇C與5% C02下培養。吸 5 出排除培養基，細胞再與HBSS培養基（CaCl2.2H20 1.26mM、葡萄糖 5.55mM、KC1 5.36mM MgS04(無 水）0.81mM、NaCl 136.89mM、KH2P04(無水）〇.41mM、 HEPES 20mM、NaHC03 4.16mM，並包含細胞質妈指示 劑、乙酿曱基型之Fluo-4(4 mM)、2.5mM經苯續酸 ίο (Probenecid)與 250uM 亮黑（Brilliant Black) (Molecular
Devices公司》，於37°C下培養60 min。添加後之細胞與 支持性化合物於37°C下培養30 min。分析板再置入 FLIPR(英國Molecular Devices公司），以拮抗模式進行測 試，其中添加預定濃度5-HT(約4 X EC50)，同時追蹤細胞 15 螢光(λεχ 488nm、Xem 540nm)。 支持性化合物 1-7、9-18、20、31、32、59、69、75、 88、94、100、102、106、108、122 與 123 對抗 5HT2Ai fpki在5.8-8.8範圍内。 或者，在下列5HT2a拮抗劑分析法測試部分支持性化 20 合物。 取穩定表現人類5-HT2a血清素受體與生物發光蛋白 質脫輔基蛋白之冷;東人類胚胎腎臟(HEK)細胞解凍且滴加 至約專體積之包含10%透析胎牛金清（FBS)(Invitrogen ; 05-4011DK)之溫熱 DMEM 培養基（Gibco Invitrogen 189 200914010 41965-039)中。細胞於ΙΟΟΟηρπι及室溫下離心5分鐘。傾 析出上清液，離心塊懸浮於包含0.1% Pluronic Acid F68 溶液(Gibco Invitrogen; 24040-032)與 0.1%牛血清白蛋白 (CalBiochem ; 126609))之 HBSS 緩衝液（Sigma 套組 5 H1387)(其中補充 HEPES(Sigma H0887)、NaHC03(Sigma S8761))。取樣本計算細胞數。以承載緩衝液稀釋細胞至 2.5e6個細胞/毫升。添加腔腸素（Coelenterazine)[5uM] (Invitrogen ; C6780)至細胞懸浮液，以錫箔紙裹覆細胞瓶。 細胞瓶置入風車旋轉器（windmill rotator)(Bibby Stuart)，於 10 室溫下靜置一夜。分析前’取樣計算細胞數。即將分析前 方稀釋細胞至約最終密度。取含化合物(〇.5ul)分析板置入 Lumilux中’先以緩衝液(20ul)稀釋後，再添加細胞(2〇ui) 與預定次於最高濃度之5-HT(20ul)，同時追蹤營光。採用 整個時間過程之曲線下面積分析數據，依據同一分析板内 15 標度高對照組與低對照組進行校正，代入四參數邏輯方程 式。 支持性化合物 1、3-5、7、10-15、18、20、53、54、 58、59、64、69、75、76、80、81、87-89、93、94、1〇〇、 102、106、108、115、116、121-123、127、128、133、134、 20 138、U9、146 與 150 對抗 5HT2A 之 fpki 在 5,6-9.0 範圍内。 190

Claims (1)

  1. 200914010 、申請專利範圍 之鹽 1. 一種式⑴化合物或其醫藥上可接受
    其中 X 為 ch2、c=〇、〇 或 $ . η 為0、1或2 ; m 為0、1或2 ; R 當存在時，為分別猶办 烷美、 蜀砥自下列各物所組成群中iCw 2沉基、（:“烷氧基與齒素； 尸A 了為刀別獨立選自下列各物所組成群中：CN4 3烷基、C“4烧氧基與南素； R與=係分別獨立選自下列各物所組成群中：氫、c16 兀基、羧基與羧基C1·6烷基；或 :R環與^^接，氮共同形成4-7員飽和或部分不飽 N二二::雜要二包含一個或多個分別獨立選自 分別獨立^ 團:=:要經—個或多個 麵其r J基團取代·鹵素4.3燒氧幾基、 或土卜6院基、缓基Cl—6烧基、經基與_c_RaRb ; R與R4與其所附接之氮共同形成6員氮雜雙環，其可視 191 200914010 需要經一個或多個分別獨立選自下列之基團取代：鹵 素、Ci_3烧氧幾·基、缓基、Ci_6烧基、幾基Ci_6烧基、 羥基及-C(0)NRaRb ; Ra與Rb係分別獨立選自下列各物所組成群中：氳、（^_3 烧基與Ci_3烧氧；且 R5為氫或側氧基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中X為CH2或Ο。 3. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中R3與R4與其所附接之氮共同形成5-6員 飽和或部分不飽和環，其可視需要另包含一個選自N、S 與Ο之雜原子，該環可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列各物所組成群中之基團取代：鹵素、CV3烷氧羰基、 羧基與C 1-6 烧基。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中R3與R4與其所附接之氮共同形成6員飽 和或部分不飽和環，該環可視需要經一個或多個分別獨立 選自下列各物所組成群中之基團取代：鹵素、Cw烷氧羰 基、缓基與Ci_6院基。 5. 根據前述申請專利範圍中任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中R3與R4與其所附接之氮共同形成6員氮 雜雙環，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之基 團取代：鹵素、羧基與CK6烷基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受 192 200914010 之鹽’其中r3與R4與其所附接之氮共同形成三亞甲亞胺 基’§亥環可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物所 組成群中之基團取代：鹵素、C13烷氧羰基、羧基與Cl_6 烧基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中式(I)化合物係選 自下列各物所組成群中： ㈠1 -(5’，11 二氫螺[環戊烷-1,1 〇，-二苯并[a，d]環庚烯]-3-基)-4-p辰咬緩酸； 3_(5，11’_二氫螺[環戊烷-1,1〇'-二苯并[3,(1]環庚烯]-3-基)_3_氮雜雙環[3丄〇]己烷-1-羧酸(異構物2); 二氫螺[環戊烷-1,10，-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸甲酸鹽（異構物u ; ㈠1 _(5y1 二氫螺[環戊烷-U 〇’-二苯并[a，d]環庚烯]_3-基)-3-氮雜環丁烷羧酸鹽酸鹽； ㈠1-(5’，1二氫螺[環戊烷-U0’-二苯并[a,d]環庚烯]-3-基)-3-三亞曱亞胺基；及 螺[環戊垸],1Gi_二笨并[⑽氧雜環庚稀]_3_基)冬 氮雜環丁烷羧酸曱酸鹽（異構物2); 或其醫藥上可接受之鹽。 8. W，11'-二氫螺[環狀-1，10'-二苯并[M]環庚歸]-3_基)_3- 三亞甲亞胺羧酸或其醫藥上可接受之鹽。 9·㈠1 _(5y1 二氫螺[環戊烧-U〇，-二苯并[a,d]環庚婦]_3_ 基)-3-二亞甲亞胺缓酸或其醫藥上可接受之鹽。 瓜根據申請專利範圍第丨至9項中任_項之化合物或其醫藥 193 200914010 上可接受之鹽，其係用於醫療。 11. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其係用於治療受氏受體之拮抗作用所媒 介之疾病或病症。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中該疾病或病症為睡眠障礙。 13. —種治療或預防哺乳動物（包括人類）受Hi受體之拮抗作 用所媒介之疾病或病症之方法，其包括對患者投與醫療上 安全且有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫 藥上可接受之鹽。 14. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中疾病或病症為睡 眠障礙。 15. —種以根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或 其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，係供治療受 A受體之拮抗作用所媒介之疾病或病症。 16. 根據申請專利範圍第15項之用途，其中該疾病或病症為 睡眠障礙。 Π. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至9項中 任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受 之載劑或賦形劑。 18. —種製備根據申請專利範圍第15項所定義之醫藥組合物 之方法，該製法包括混合根據申請專利範圍第1至9項中 任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受 之載劑或賦形劑。 194 200914010 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 益 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    15 4
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