TW200914017A - Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt - Google Patents

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200914017 九、發明說明： 【發^明所屬之^技:掏"領域^】 本發明係與長春花生物鹼的水溶性衍生物之固態與 安定的藥學形式有關，且更明確地係與用於口服投藥之溫 5諾平（vln〇relbine)衍生物，特別是溫諾平二酒石酸鹽有 關。 抗癌化學療法最初係藉著運用靜脈注射的路徑來進 行研發。支持此一投藥路徑的論點有： 10 -較小的胃腸的毒性， -比起口服路徑之總生體可用性，以及 -患者之間和之内的暴露量變化可能會更少。 然而’該靜脈注射路徑係與會侷限其用途之下列主要 缺點有關.靜脈注射疾病、中央靜脈塗徑可能會導致之併 15發症（感染，血拴形成）、藥物外滲的風險。 最近幾年’ 口服形式的抗癌化學療法已因為其為患者 所帶來之實質利益而逐漸地被發展。進一步來說，在選擇 治療策略中已逐漸變得重要之藥物經濟考量下也係朝向 口服治療方式之研發。 20 目前已經進行許多研究探討欲被用於治療癌症並係 以口服給藥之分子的可能用途’其等是否可以為舊有的活 性成分（舉例來說：依託泊苷（etoposide)、環磷胺 (cyclophosphamide)以及艾達黴素（idarubicin))、新穎的氟 哺咬之合成衍生物（舉例來說：UFT、卡培他濱 5 200914017 (capecitabine)、S-l)、銘衍生物（舉例來說：JM-216)或長 春花生物驗（舉例來說：溫雜平（vinorelbine))。 溫諾平（丫111〇代11^1^)或是3’,4’-二去氫-4’-去氧-8'-長 春瑞濱驗（3’，4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastine) 5 係為一種藉著阻止微管蛋白之聚合作用，來抑制細胞生長 的長春花生物驗衍生物。 溫諾平（vinorelbine)，且更明確地為其之鹽類，溫諾 平（vinorelbine)二酒石酸鹽，在治療非小細胞肺癌與乳癌 中係具有功效。 10 不幸地，此一鹽類在固態下係特別地不安定。 其之可注射形式係在1989年首次於法國市場上銷 售。今曰其已在全球市場中以一濃度為10毫克/毫升之需 要被稀釋以進行灌流之溶液來進行銷售，其係被稱作溫諾 平（vinorelbine)驗類，並且係以容積為1與5毫升之單 15 位細頸瓶來進行運送。 在更為最近的，溫諾平（vinorelbine)溶液之一 口服形 成係被研發並以Navelbine Oral® (WO 03/101383)之商品 名來在市場上銷售。其係為一包含有為溶解形式之溫諾平 二酒石酸鹽以及一含有聚乙二醇、甘油、乙醇和水之賦形 20 劑混合物的軟質膠囊。該聚乙二醇的平均分子量係包含介 於200和600之間者：其等係為例如Macrogol 400之液 態聚乙二醇類。以溫諾平（vinorelbine)鹼類來表示之單位 劑量係包含介於5毫克和1〇〇毫克之間者，且較佳地係 等於20毫克、30毫克、40毫克與80毫克。 200914017 一種在混合物内之分散劑中包含有溫諾平 (vmorelbme)二酒石酸鹽之口服形式已經被研發出來，並 且係為專利私的（公告於FR 2880274中）。以溫諾平 (vinoreibine)鹼類來表示之單位劑量係包含介於5毫克 5和1〇〇毫克之間者，且較佳地係等於20毫克、30毫克' 40毫克與80毫克。 然而，填滿液體之軟質膠囊之研發已經被證實係有困 難度的。該液體組成物一方面應該要考量該膠囊之材質， 而在另一方面則在其被封包之後應該要能避免後者之分解 10現象。其也應該要避免在該賦形劑與該活性成分之間，產 生不利的化學交互作用。最後，該活性成分的生物活性不 應該要被嚴重地犧牲。 因此提供此一係為固態口服形式的細胞毒性活性成 分之類型足夠的安定性，係為特別地困難。係為冷凍乾燥 15形式之溫諾平（vin〇relbine)二酒石酸鹽應該要實際上在 一惰性環境與一低於負15 〇c之溫度下，被維持在—經密 封的封包中。 在選擇該賦形劑時必需要在該活性成分之安定性與 有效性之間進行妥協。該賦形劑應該要能確保後者而同時 20不會阻礙其之溶解，以及其可以迅速被生物體所運用之特 性。 ’ 此外，與在工業層級上將細胞毒性化合物加工成於末 有關之健康和環境風險，將會導致需要被克服之額外問題 【餐明内溶L】 200914017

本發明之目的因此係I 此係要侍到一種在不需要冷凍之儲 «二下’具心少為24_的保存期限，且同時具有 與市场上< ”軟質膠囊”形式的藥物相等之生體可用 固態藥學形式。 依據本發明之以溫諸平（vln〇relbine)二酒石酸鹽為 基礎的口服形式，仫也山m 係為由用於壓錠或膠囊之傳統賦形劑 (㈣Μ Ιέ σ d '崩散劑、流動劑程’潤滑劑）所製備之 固態形式。令人驚苛地，這些形式具有足夠的安定性，以 在5 C下於-經密封之封包中維持24個月。 10 15 “在本發月中，因為依據發明之膠囊和鍵劑的口服形 式可以進豕戶藥物治療’而因此可以改善患者的舒適 度。其等因此可以成為患者遵守治療的要素。 、 者藉由使用係為膠囊或旋劑類型之固態口服形 式，、比起將活性成分維持在該藥學形式（舉例來說軟質 膠囊類型）之洛液或分散液中的技術來說，將可以減少製 造成本。 依據本發明之口服形式係為由一水溶性溫諾平 (vm〇relblne)鹽類（有利地為溫諾平㈣⑽出㈣二酒石 酸鹽）以及賦形劑的混合物所製造之固態形式。其等包含 20有至少一稀釋劑與一潤滑劑，並且可以由一些工業製造方 法來取得。這些方法係為在此技藝中已知的製造固體形式 之標準方法。 製造依據本發明之組成物的方法，可以包含將不同的 成分乾燥混合，並接著將其等分配至膠囊内或是藉著以一 200914017 將該錠劑以薄臈包覆之最後步驟來進行壓縮。 5 10 因此，在藉著以直接乾燥混合來進行製造的情況中， 該活性成分在第-個階段令，係在一例如翻轉混合器之該 製藥工業的標準混合器中，與稀釋劑（選擇性地為該崩解 劑以及該流動劑）進行混合。該預混合物係在室溫下攪拌 大，勺十刀麵，直到仔到一均勻混合物。接著，該潤滑劑係 藉著持續大約5_1G分鐘而在進行潤滑作用之前被添 加至該混合器内。該因此所得到之混合物也可以用製藥工 業的適當設備來填充至該膠囊。或者該混合物也可以在一 播壓機上壓縮以得到錠劑。在後者之情況中，所得到的鍵 劑可以有利地進行一薄膜塗覆步驟。 該混合物也可以在一潤滑階段之前，進行濕式或者乾 式成粒作用，以如前者一般在被薄膜塗覆前被分配至谬囊 内或是形成錠劑。 15 因此’在以濕式成粒作用來進行製造的情況中，該活 性成分係在第一階段中藉著製藥工業之標準混合器而與稀 釋劑以及黏合劑進行精細混合。在考量該活性成分之細胞 毒性特性下，該混合物係有利地藉由混合器成粒器_乾燥器 的設備中來形成’以避免在一些分離的設備區塊中處裡該 20 產物。 λ際的成粒作用可以藉著由添加一成粒作用溶劑來 、成“成粒作用冷劑可以是水性的、醇類或是水性醇類。 在應用鮮類溶劑的愔況φ - 、 况中，乙醇係被較佳地用來作為一醇 類〉谷劑，而在一 7j〇M： S# +5、〜女τ 4 醇類〉谷劑系統的情況中，其將會是— 200914017 包含有重量比介於则和3〇/7〇之間的水/乙醇混合 物’有利地為介於购和4_之間且更有利地為 簡〇。為了要在該成粒㈣期間與儲藏期間，都優先地提 X I"生成刀最大之女定性，其係較佳地選擇醇類溶劑 (特別是乙醇）。 該成粒作用溶劑相對於該欲被形成顆粒之混合物的 :量之重量比’可以包含介於8肖2〇%之間者特別是 "於—10 # 25% <間。藉此所㈣之混合物係、被授摔並 10 15 進行成粒作用（也就是，該成分凝聚為小顆粒之作用）之 月!]加以混合。 。該'經顆粒化之混合物然後在成粒作用之前進行一乾 :步驟’以传到—乾燥顆粒（也就是使其具有—對應於該混 :、度)°亥乾燥作用可以在被施加真空之該混合器_ 絲^錢器内部進行，以避免過高的溫度危㈣活性成 刀之女定性。或者’該經顆粒化的混合物可以在一可以被 施加真工之烤箱中’或甚至是在__流體化氣體床中進行乾 燥。 在°亥方法之—特定具體例中，該所得到之小顆粒係被 檢測為包含有介於！⑽肖25〇μπ1之間的尺寸特別是大 約為 200 μηι。 一包含有一崩解劑及/或一流動劑之外侧部分，可以被 添加至這些藉由濕式路徑所得到之小顆粒上。其整個都係 在一例如翻轉混合器的混合器中進行精細混合。 該潤滑劑然後總是被添加至該混合器的内部以得到 10 200914017 經潤滑的小顆粒。 該經潤滑之小顆粒可以按照在此技藝中已知的技 術，來分配至膠囊内或是以藥錠壓製機來形成錠劑。 在以乾式成粒作用來進行製造的情況中，該活性成分 5係在製藥工業之混合器中與乾稀釋劑（其可能添加了黏合 劑）進行精細混合。該混合物然後在未提供任何的溶劑下 經由一成粒作用步驟，而在一例如滾軸壓塊機&仙 compacter)上加以顆粒化，舉例來說藉著一槌打或甚至是 填塞步驟。藉此所獲得之團塊可以進行研磨/檢測步驟，以 10 減少尺寸並取得小顆粒。 在該方法之-特定具體例中，該所得到之小顆粒係被 檢測為包含有介於100肖25〇μηι之間的尺寸特別是大 約 200 _。 如前面所述，這些小顆粒可以被添加一包含有流動劑 15及7或崩解劑之外側部分。 藉此所得到之小顆粒係在於小顆粒上得到均勻的潤 滑劑分佈所需的階段中與潤滑劑混合。 該經潤滑之小顆粒可以前述之方式，按照在此技藝中 已知的技術來分配至膠囊内或是以藥鍵壓製機來形成錠 〇 劑。 或者’該依據本發明之組成物可以藉著直接乾式混合 用而取侍，也就是直接將該活性成分與一稀釋劑並可能 地與—崩解劑進行精細混合。 該潤滑劑與一彳能的流動劑係最後^昆合作用將 11 200914017 之前加 、”口束的時候’才在分配進入膠囊或是壓縮成一錠劑 入0 5 10 15 20 更明確地，本發明因此係與一包含有一水溶性溫諾平 (Vin〇re】bine)鹽類以及至少一稀釋劑與一潤滑劑之2定广

學組成物有關，其之特徵在於其係為一用於口服投藥2 態的形式。 、U 在本發明的涵義中，應該要了解—被稱為"安定 組成物係為在〇和1〇°C之間（有利地係在2〇C和代 之間）的溫度下’任擇地在一惰性環境下儲藏-段24個 月之後，該雜質含量係少於2%，有利地係少力 至是較佳地為少於〇5〇/。。 稀釋劑04個術語在本發明中的涵意，係為—種可以 用來增加一藥學組成物的整體體積，以提供團塊均勾户鱼 最終藥學形式（-鍵劑或一膠囊）之活性成分的均勾声的 物質。稀釋劑可以進一步在製造期間使得該通常無法適告 地流動之活性成分的混合物具有適當流動性。其等也可以 在錠劑之製備期間協助該壓擠作用。 ”潤滑劑”這個術語在本發明的涵義中，係代表一種能 夠減少在係為粉末之賦形劑混合物以及可能包含有活性成 分的不同成份之間的摩捧力。 。 其4也可以減少該粉末黏附

至*亥衝壓器與鑄模之狀況。A 八寻也麩供較好的該壓縮力量 傳輸效果。然而，在#努你兔、见 ' ’ 量時，其等會減低該鍵劑 的結合作用。 ”黏合劑”這個術語在本—義中，係代表-種能 12 200914017 隸進顆粒間的黏結之物質。藉著該黏合物，其可以減少 仔到该錠劑所需之壓迫力量。某些例如纖維素衍生物之特 定黏合劑，會在欲被凝集之顆粒子之間的形成纏結。其他 者具有-並非很高之炼點，並且在擠壓期間所誘發之高溫 5下可以能夠形成顆粒間之橋接作用。 “"流動劑”這個術語在本發明的涵義中，係代表一種能 夠藉著改善該粉末的流動性，來改良一固態混合物的流動 見象並因此改良違覆縮腔室之一般充填作用的物質。 ”崩解劑”這個術語在本發明的涵義t，係代表一種允 1〇 §午該固態藥學形式在液體存在下（舉例來說在胃中或是在 與消化液體接觸時）進行分解，藉以釋放該活性成分的物 質。 薄膜塗覆劑”這個術語在本發明的涵義中，係代表一 種最常見為聚合物質之能夠以一精細薄膜來包覆鍵劑、小 15顆粒或甚至是膠囊封包之物質，其可以扮演一著色劑之角 色或是被用來阻止味道或是令人不愉快的氣味。其也可以 在手動操作或是口咽層級上，保護患者或是醫護人員避免 該活性成分之毒性。其也可以抗胃酸的或導致透析作用。 在此-情況中’因為所需置放之含量比較大，所以其係被 2 〇 稱為一包覆劑。 薄膜塗覆佐劑"這個術語在本發明的涵義中，係代表 可以藉以避免該薄膜塗層太易碎之塑化劑。其等也以減低 用來形成該薄膜之該溫度。 該稀釋劑係有利地選自於糖類（有利地為薦糖、果 13 200914017 ^葡萄糖）、多TL醇（有利地為甘露醇、木糖醇、山裂糖 醇、麥芽糖醇、乳糖醇）、多酶類（有利地為天然或是預先 膠化趟粉、麥芽糊精、環糊精）、礦物性化合物（有利地為 一水σ或無水填酸二妈或三鈣）、纖維素衍生物（較佳地為 5微結晶纖維素）、單水合或無水乳糖，以及其等之混合物， 而更有利係選自☆二水合碌酸二約、甘露肖、預先谬化玉 米澱粉、微結晶纖維素以及其等之混合物。 該潤滑劑係有利地選自於脂肪酸鹽類（有利地為硬脂 酉文鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸己六酯、 1〇硬知酸鋅）、脂肪酸酯（有利地為山蝓酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸酯、硬脂醇）、篦麻 /由類、氫化或者未氫化蔬菜油類、玉米油、苯曱酸鈉、滑 石、硬脂醇延胡索酸鈉、脂肪酸三酸甘油酯、聚乙二醇與 其之衍生物，以及其等之混合物，並且其係有利地係為硬 15 脂酸鎂。 該稀釋劑係有利地由一微結晶纖維素以及一選自於 D-甘露醇、玉米澱粉與二水合磷酸二鈣之成分所構成之混 合物。 該稀釋劑之比例係有利地包含有介於該組成物的總 20重量之20與80%之間者，更有利為30與60%之間， 更有利為大約等於56%。 該潤滑劑的比例係有利地包含有介於該組成物的、辨 重量之0.5與1〇〇/0之間者，有利地為1%與5%之間， 而又更有利為等於大約0.5%。 14 200914017 依據本發明之組成物可以包含有—黏合劑。 該點合劑可以選自於纖維素街生物（有利地為超丙基 甲基纖維素、經丙基纖維素、經乙基纖維素、甲基纖維素、 ，:維素)、選自於聚乙烯吡咯酮、膠類（有利地為瓜耳膠、 肓耆膠κ拉伯膠、二仙膠)、糖類（蔗糖或是葡萄糖)、明 膠、聚乙稀二醇類，或者是乙烯料明與乙酸乙烯醋之共 聚物，以及其等之混合物’而更有利地係為聚維酮 (Polyvidone) K30。 -該黏合劑之比例係有利地包含有介於該組成物的總 重畺之1與10%之間者，有利地為等於大約2.。 依據本發明之組成物可以包含有一崩解劑。 該崩解劑可以有利地選自於交聯羧曱基纖維素鈉、羧 甲基纖維素鈉、竣曱基纖維素約、纖維素、澱粉衍生物（較 佳地為幾甲基殿粉）、預先膠化殿粉、天然殿粉、聚乙稀吼 15咯酮衍生物（有利地為交聯聚維酮（crospovidone)或共 聚維酮（c〇P〇vidone))以及其等之混合物，並且有利地係 為交聯聚維_ (crospovid〇ne)、羰甲基澱粉鈉或是交聯羧 甲基纖維素鈉，而更有利地係為交聯羧曱基纖維素鈉。 該崩解劑之比例係包含有介於該組成物的總重量之 1與10%之間者，有利地為介於2與8%之間，而更有 利為等於大約5%。 依據本發明之組成物可以包含有一流動劑。 該流動劑係有利地選自於親水性或厭水性矽溶膠、其 之水合物或是無水物，並且係優先地為親水性矽溶膠二水 15 200914017 合物。 該流動劑及/或潤滑劑之總比例係有利地包含有介於 該組成物的總重量之0.2與5%之間者，有利地為等於大 約 0.75%。 5 依據本發明之一有利的具體例，該組成物根據重量而 計包含有： -大約56%之稀釋劑，有利地為大約22%之微結晶 纖維素與大約34%之預先膠化的玉米澱粉或二水合磷酸 二約或D-甘露醇； _大約2.5%之黏合劑，有利地為聚維嗣（p〇lyVid〇ne) K30 ； -大約5%之崩解劑’有利地為交聯羧甲基纖維素 鈉； -大約0.25%之流動劑’有利地為二水合石夕溶膠； 15 -大約〇.5°/❶之潤滑劑，有利地為硬脂酸鎂。 依據本發明之組成物可以是一粉末或是一小顆粒。 或者’依據本發明之組成物可以被壓縮成一錠劑。 依據本發明之係為粉末或小顆粒的組成物可以被分 配於一聚合性膠囊中，其係較佳地選自於明膠羥丙基甲 2〇基纖維素以及普魯蘭多糖（pullulan)。 该膠囊也可以進一步包含有著色劑，其係有利地選自 於色素與氧化物以及其等之混合物，更有利地係選自於鈦 氧化物和氧化鐵以及其等之混合物。 該膠囊係有利地包含有明膠、氧化鐵與二氧化鈦。 16 200914017 一薄膜塗覆劑可以被設置於該錠劑的表面 該薄膜塗覆劑係有利地選自於纖維素的衍生物（有利 地為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 乙酸纖維素、羧曱基纖維素鈉）、 甲基纖維素、乙基纖維素、 5丙烯酸酯衍生物（有利地為聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙 稀酸-2-甲基氨基乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、 氣化曱基丙烯酸三甲基氨基乙酯）、十六碳醇、山蝓酸甘油 酯、蠟（有利地為蜂蠟、棕櫚蠟、明膠、蟲膠）、椰子油、 氫化篦麻油 '聚醇乙烯酯、聚乙烯曱基醚、聚醋酸乙烯酯 10 以及其等之混合物。 该薄膜塗覆劑之比例係有利地包含有介於該錠劑的 總重量之0.1與20%之間者，有利地為介於〇 5與1〇% 之間。 該組成物可以進一步包含有至少一薄膜塗覆佐劑。 該薄膜塗覆佐劑係有利地選自於聚氧乙烯與烧基 鱗、塑化劑（有利地為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁醋、鄰 本一曱酸二丁醋、三醋精（mygliol)、三乙酸甘油醋）、填料 (有利地為滑石、碎石、二氧化鈦、著色劑），以及其等之混 合物。 該薄膜塗覆佐劑之比例係有利地包含有介於該鍵劑 的總重量之0.01與5%之間者。 在本發明之一有利具體例中，該組成物依據重量計可 以包含有大約：0.19%之聚乙二醇、0.81%之二氧化鈦、 0-01%之黃色喹啉著色劑以及0.01%之紅色氧化鐵。 17 200914017 依據本發明之組成物係有利地依據重量計可以包含 有5至80%，有利地為2〇至6〇%之水溶性溫諾平 (vinorelbine)鹽類。 當依據本發明之組成物係藉由成粒作用而取得的時 5候，其係有利地依據重量計可以包含有30至50%之水 溶性溫諾平（vinorelbine)鹽類，而更有利地為大約35%。 當依據本發明之組成物係藉由乾燥混合作用而取得 的時候，其係有利地依據重量計可以包含有35至55%之 水溶性溫諾平（vinorelbine)鹽類，而更有利地為大約 10 50%。 該水溶性溫諾平（vinorelbine)鹽類係有利地為溫諾 平（vinorelbine)二酒石酸鹽。 依據本發明之組成物可以有利地被儲存於一密封的 封包中以增加其之安定性。 15被壓縮成旋劑或是分配至一膠冑中之依據本發明的組成 物，可以因而被儲存於一密封封包中，較佳地被儲存於一 種以在此技藝中已知的技術來加以塗敷氣密性與防座氣的 銘化層或複層之熱成型泡殼中。

【貧施方式J 20 本發明現在將藉著下列具體例而以非限制性之方^ 來例示說明。 依據本發明之錠劑與膠囊係被製備。測量其等之安定 性與其等之和分解速率。 具《I例編號i 18 200914017 一 35%溫諾平（vinoreibine)二酒石酸鹽濃縮混人 物係藉由濕式成粒作用來加以製備，接著在一潤滑步驟之 前添加一外側部分（交聯羧甲基纖維素鈉，二水合矽溶膠） 並分配至膠囊。所得到的膠囊具有係為3〇毫克的溫諾平 5 (vinorelbine)鹼類之劑量。 該主要的稀釋劑係為預先膠化玉米澱粉。 1.1.該小藥粒之整艚輿百分比配太 成分 3〇毫克之鹼類的劑詈 以毫克計之重詈 % an·話平（vinorelbine)二酒石酸 鹽 41.55 35.00 預先膠化之玉米澱粉 40.42 34.05 微結晶纖維素 Γ 26.94 22.70 聚維酮（P〇lyV1d〇ne)K30 2.97 2.50 _ 交聯羧曱基纖維素鈉 5.94 5.00 二水合矽溶膊 0.30 0.25 _ 硬脂酸鎂 0.59 0.50 _ 總計 118.71 100.000 一- 尺寸3之勝囊 1個膠囊 / L!·在一密AM直中於5 °C下的6 η個3之 後的安定性刺訧 δ玄係為膠囊之組成物係被儲藏於一密封封包内（το) 並儲存於5°C而外部為2〇%之濕度下。接著，在6和12 個月之後（分別地為T6和T12)量測該雜質摻雜含量 (以該組成物之總重量的％來計算）並與先前在τ〇之摻 雜量進行比較。T6與T0以及接下來的T12與T0之間 5的百分比差值，代表了在雜質含量中之變化。 其係與在相同的條件進行儲存而所得到的經冷凍乾 燥溫諾平（vin〇relbine)二酒石酸鹽進行比較。 19 200914017 結果係被轉換為下述之圖表。此一操作步驟係被應用 於下列的具體例2-5中。 溫諾平（vinorelbine) 二酒石酸鹽 膠囊 雜質含量 變彳匕 T0 至 T6 : +0.5 至 T12 : +0.79 T0 至 Ti2 : +0.06 1.3_".在T0—的分解測站 該經溶解的活性成分含量係依照標準歐洲藥典程 5 一個膠囊而於37〇c在75 rpm之攪拌作用下在 升的0.1N HC1中進行測量。結果係被轉換為下述之圖 表。此一操作步驟係被應用於下列的具體例2-5中。 時間（分崔里） 0 5 10 15 S0 4S 被溶解之活性成分的合| (0/”） 0 86 94 94 95 95 為了要評估在依據本發明的口服形式之溫諾平 (vinorelbine)二酒石酸鹽的生體可用性，_包含有溫諾平 10 時間（分鐘）

(Vin〇relMne)二酒石酸鹽溶液之商業軟質膠囊類型膠囊 NaveIbine 0r_ (w〇 〇3/1〇1383)㈣解動力學係被表列 ^下（在相同條件下^每分鐘加以播竹）〇 浪度為35%之溫諾平（vin〇relbine)二 15 合物係藉由濕式成粒作用來加以製備，接著在—潤滑步驟 之前添加一外側料（交聯幾曱基纖維素鈉，二水合石夕溶 膠),並分配至勝囊。所得到的膠囊具有料30毫克的溫 諾平（vinorelbine)驗類之劑量。 該主要的稀釋劑係為二水合磷酸二鈣。 與百分 20 20 200914017 雜質總量之變化 TO i Τ6Τ~Τ〇ΤΓ TO 至 Τ12 Γ~Τ〇^ 成分 —_30毫克之鹼類的劊量 以毫克計之會畢 % 益諾平（vinorelbine)二酒石酸 鹽 41.55 35.00 脫水填酸二在丐 40.42 34.05 微結晶纖維素 26.94 22.70 聚維酮（PolyvidonelKlO 2.97 2.50 交聯羧甲基纖維素‘ 5.94 5.00 二水合矽溶勝 0.30 〇 25 硬脂酸鎂 0.59 〇 50 總計 118.71 100.000 尺寸3之膠囊 1個膠糞 / 2 · 2 ·在一密封_包中於5 °c下的6斑1? 個月之 後的安定性測試 2.3.在TO的分解測姑 時間（分鐘） 0 5 10 15 30 4S 被溶解之活性成分的含量（0/〇) 0 55 85 94 95 95 具艟例編號3 濃度為35%之溫諾平（vin〇relbine)二酒石酸鹽混 \ 合物係藉由濕式成粒作用來加以製備，接著在一潤滑步驟 之前添加一外側部分（交聯羧甲基纖維素鈉，二水合矽溶 膠）並分配至膠囊。所得到的膠囊具有料3〇毫克的溫 諾平（vinorelbine)鹼類之劑量。 該主要的稀釋劑係為〇_甘露醇。 3.1.整體輿百公

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__丨__太脚吵表_| / 下的 6 斑 η 個 q 夕 後的.安定性測就 雜質總量之變化 ~τ〇 Μ. Ύ6 ：~T〇J5 TO 至 T12 ： +0.12 時間（分鐘） 0 5 10 15 30 45 被溶解之活性成分的含詈p/n) 0 84 94 94 95 95 具種例編號4 /辰度為35%之溫諾平（vin〇relbine)二酒石酸鹽混 合物係在一潤滑步驟之前藉由濕式成粒作用來加以製備並 分配至膠囊。所得到的膠囊具有係為3〇毫克的溫諾平 (vinorelbine)鹼類之劑量。 該主要的稀釋劑係為預先膠化玉米澱粉。 10 4.1·整體輿百分比配方 成分 —克之鹼類的劑量 _以毫克計之重量 % 溫諸平（vinorelbine)二酒石酸 鹽 41.55 35.00 預先膠化玉米澱粉 40.47 34.05 微結晶纖維素 26.94 22.70 聚維酮（P〇lyvidone)K30 2.97 2.50 交聯羧甲基纖維素鈉 5.94 5 〇〇 二水合矽溶膠 0.30 0.25 硬脂酸鎂 U.59 〇 50 總計 118.71 100.000 尺寸3之膠囊 1個豚臺 / 22 200914017 二在一羞^^_^_於5 〇c下虬6輿12個月之 後的安定性測訧_ 雜質總量之~^^ ----- το 至 T6: ToTog~~~ -- Τ0 至 ΤΪΓΠ^ΤΤ--- 全·3:在Τ0Α_分解Μ試 時間（分鐘） —- 0 5 10 15 30 45 被/谷解之活性成分的含量 0 77 100 100 100 100 具«例編號5 /農度為35%之溫諾平（vin〇re〗bine)二酒石酸鹽混 合物係藉由濕式成粒作用來加以製備，而一外側部分（交 聯羧曱基纖維素鈉，二水合矽溶膠）係在—錠劑潤滑與壓 縮步驟之前進行添加。所得到的錠劑具有係為3〇毫克的 溫諾平（vinorelbine)驗類之劑量。 該主要的稀釋劑係為預先膠化玉米澱粉。 5.1.整體與百分比配方 成分 __毫鹼類的劑詈 以毫克計之曹畢 % 溫諾平（vinorelbine)二酒石酸 鹽 41.55 35.00 預先膠化玉米澱粉 40.42 34 05 微結晶纖維素 26.94 22 70 聚維酮（Ρ〇1γνί(1οηε)Κ30 Γ97 2 50 纖維素鈉 ~~ 5.94~~ 5 〇〇 一水合矽溶膠 〇0~~ 〇 25 硬脂酸鎂 ^ 0.59 0 SO 總計 ~~~ΠΧ7Ϊ~~ 100.000 上述實驗方證明依據本發明之組成物在一密封封包 中於代了’係可以安定一段係為12個月之時間。因此 該組成物在下可以被合理地預期具有係為Μ個月 15 之保存期限。 23 200914017 這些實驗證明藉由依據本發明之組成物，於試管中在 少於30分鐘内將可以釋放超過8〇%之其等的活性成分。 依據本發明之組成物的溶解實驗之結果已經顯示，在 3〇分鐘之後’經溶解之溫諾平（vin〇re〗bine)二酒石酸鹽 5的含量係與在商業Navelbine Oral® (描述於w〇 03/101383中）的軟質膠囊之情況中所觀測到的相同。因此 在30分鐘之後將可以預期該等兩種藥學形式，都可以觀 測到相同的溫諾平（vinorelbine)二酒石酸鹽生體可用性。 具醴例編號6 10 濃度為35%之溫諾平（vinorelbine)二酒石酸鹽混 合物係係在一潤滑步驟之前藉由乾燥混合作用來加以製 備，並分配至膠囊。 溫諾平（vinorelbine)二酒石酸鹽係在一混合器（且 係優先地為一翻轉混合器）中與該稀釋劑（預先膠化玉米 15澱粉以及微結晶纖維素）、與該崩解劑（交聯羧甲基纖維素 鈉）以及與該流動劑（二水合矽溶膠）結合。該主要的稀釋 劑係為預先膠化玉米澱粉。混合作用係被進行一段時間以 獲得該等不同成分之均勻混合物，這段時間係優先地為1〇 分鐘。該混合步驟之後接著係為一藉著相同的混合器，而 2〇以用來作為潤滑劑之硬脂酸鎂來進行之潤滑步驟。此一得 到最適當之混合物的最適潤滑作用的步驟之持續時間係優 先地為5分鐘。該潤滑步驟之後係將該混合物分配進入膠 囊。該所獲得之膠囊具有係為30毫克之溫諾平 (vinorelbine)鹼類的劑量。 24 200914017 6.1.整體與百分比配方 成分 3 0毫克之驗類的劑量 以毫克計之重量 以毫克計之重量 溫諾平（vinorelbine) 二酒石酸鹽 41.55 35.00 預先膠化玉米澱粉 43.39 36.55 微結晶纖維素 26.94 22.70 交聯羧曱基纖維素鈉 5.94 5.00 二水合矽溶膠 0.30 0.25 硬脂酸鎂 0.59 0.50 總計 118.71 100.000 尺寸3之膠囊 1個膠囊 / 【圖式簡單說明3 無 5 【主要元件符號說明】 無 25

Claims (1)

1. 200914017 十、申請專利範圍： 1. 一種安定的藥學組成物，其包含有一水溶性溫諾平 (vinorelbine)鹽類以及至少一稀釋劑和一满滑劑，其之特 徵在於其係以一用於口服投藥之固態形式出現。 5 2.如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該稀釋劑係 選自於較佳地為蔗糖、果糖、葡萄糖之糖類、較佳地為甘 露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇之多元醇、 較佳地為天然或預先膠化澱粉、麥芽糊精、環糊精之多醣 類、較佳地為磷酸二鈣或三鈣之礦物性化合物（二水合物 10 或無水物）、較佳地為微結晶纖維素之纖維素衍生物、乳糖 或是其之單水合物或無水化合物，以及其等之混合物，且 更優先地係為選自於二水合磷酸二鈣、甘露醇、預先膠化 玉米澱粉、微結晶纖維素以及其等之混合物。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該潤滑劑係 15 選自於較佳地為硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸 鈉、硬脂酸己六酯、硬脂酸鋅之脂肪酸鹽、較佳地為山蝓 酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂 酸、硬脂醇之脂肪酸酯、篦麻油類、氫化或未氫化蔬菜油 類、玉米油、苯曱酸鈉、滑石、硬脂醇延胡索酸鈉、脂肪 20 酸三酸甘油酯、聚乙二醇與其之衍生物，以及其等之混合 物，且其係優先地為硬脂酸鎮。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該稀釋劑係 由一微結晶纖維素與一選自於D-甘露醇、玉米澱粉以及二 水合磷酸二鈣之成分的混合物所構成。 26 200914017 5.如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該稀釋劑之 比例係為包含有介於該組成物之總重量的20與80%之 間者，優先地為介於30與60%之間，更優先地為等於 大約56%。 5 6.如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該潤滑劑之 比例係為包含有介於該組成物之總重量的0.5與10%之 間者，較佳地為介於1與5%之間，且更優先地為等於 大約0.5%。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其進一步包 10 含有至少一黏合劑。 8. 如申請專利範圍第7項的組成物，其之特徵在於該黏合劑 可以選自於較佳地為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 羥乙基纖維素、甲基纖維素醚，纖維素之纖維素衍生物、 選自於聚乙烯吡咯酮、有利地為瓜耳膠、黃耆膠、阿拉伯 .15 膠、三仙膠之膠類、糖類（蔗糖或是葡萄糖）、明膠，聚乙 烯二醇類，或者是乙烯吡咯酮與乙酸乙烯酯之共聚物，以 及其等之混合物，且更優先地為聚維_ (Polyvidone) K30。 9. 如申請專利範圍第7或8項中之任一項的組成物，其之 特徵在於該黏合劑之比例係包含有介於該組成物之總重量 20 的1與10%之間者，且更優先地為等於大約2.5%。 10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其進一步包 含有一崩解劑。 11. 如申請專利範圍第10項的組成物，其之特徵在於該崩解 劑可以較佳地選自於交聯羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素 27 200914017 鈉、羧甲基纖維素鈣、纖維素、較佳地為羰曱基澱粉，預 先膠化澱粉、天然澱粉之澱粉衍生物、較佳地為交聯聚維 酮（crospovidone)或共聚維酮（copovidone)之聚乙稀0比 咯酮衍生物，以及其等之混合物，且較佳地為交聯聚維酮 5 (crospovidone)、幾曱基殿粉鈉或交聯羧曱基纖維素鈉，且 又更優先地為交聯羧曱基纖維素鈉。 12. 如申請專利範圍第10或11項的組成物，其之特徵在於 該崩解劑之比例係為包含有介於該組成物之總重量的1 與10%之間者，較佳地為介於2與8%之間，且更優先 10 地為等於大約5%。 13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其包含有一 流動劑。 14. 如申請專利範圍第13項的組成物，其之特徵在於該流動 劑係選自於親水性或厭水性矽溶膠、其之水合物或無水 15 物，且優先地為親水性二水合矽溶膠。 15. 如申請專利範圍第13或14項中之任一項的組成物，其 之特徵在於該總流動劑及/或潤滑劑之比例係為包含有介 於該組成物之總重量的0.2與5%之間者，較佳地為等於 大約0.75%。 20 16.如申請專利範圍第13項的組成物，其之特徵在於其依重 量計包含有以下成分： -大約56%之稀釋劑，有利地為大約22%之微結晶纖維 素與大約34%之預先膠化的玉米澱粉或二水合磷酸二 鈣或D-甘露醇； 28 200914017 -大約2.5%之黏合劑，有利地為聚維酮（Polyvidone) K30 ； -大約5%之崩解劑，有利地為交聯羧甲基纖維素鈉； -大約0.25%之流動劑，有利地為二水合矽溶膠； 5 -大約0.5%之潤滑劑，有利地為硬脂酸鎂。 17. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其係為粉末 或小顆粒。 18. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其係被壓縮 成一鍵劑。 10 19.如申請專利範圍第17項的組成物，其之特徵在於其係被 分配於一較佳地係選自於明膠、羥丙基曱基纖維素與普魯 蘭多糖（pullulan)之聚合物膠囊中。 20. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於其包含有 * 係為重量之5至80%的水溶性溫諾平（vinorelbine)鹽 ,15 類，較佳地為20至60%，更優先地為30至50%，又更 優先地為大約35%。 21. 如申請專利範圍第1項之組成物，其之特徵在於該水溶性溫 諾平（vinorelbine)鹽類係為溫諾平（vinorelbine)二酒石酸 鹽。 29 200914017 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：