TW200914008A - Raf inhibitors for the treatment of thyroid cancer - Google Patents

Description

200914008 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關Raf抑制劑製造醫藥、組合物之用途，該醫 藥組合物係用於治療甲狀腺癌，更具體而言為乳頭狀Ϊ狀 腺癌（PTC); Raf抑制劑治療甲狀腺癌之用途，更具體而言 為PTC ; 一種治療患有甲狀腺癌(更具體而言為叫之包 括哺乳動物(尤其人類)之溫血動物的方法其係藉由對於

需要此類治療之動物投與有效抵抗該疾病之劑量的抑 制劑。本發明亦有關Raf抑制劑與氯氨鈾化合物結合用於 治療曱狀腺癌的用途’更具體而言為乳頭狀甲狀腺癌。 【先前技術】 甲狀腺癌是-種相對罕見之疾病，在每年所有新癌症診 斷中，其占大約1%(美國每年26,000個病例）。最普遍亞型 是在所有病例中占約8〇%之PTC。然而大多數該類病人係 藉由手術接著使用佐藥丨、·放射性碘治療而治癒，有些人 沒有反應。對於這些病人，治療之選擇極少。 PTC基因表徵暗示藉由乾向治療有可能對該疾病產生影 曰而且尤其重要的疋位於ras/raf/mapk路徑内的乾 點。高達70% PTC 表達 B_Raf(B-Rafv600E){chii〇eches，2嶋 #270; Cohen，2003 #287}之突變體形式。B_Raf一般被Ras 激活，藉由磷酸化和MEK之激活依此路徑作用以從細胞表 面受體傳送增殖和生存信號。然而，B_Rafv600Ef需藉由

Ras激活並組成性激活該路徑，促進失調增殖並抑制凋 亡0 130889.doc 200914008 藉由以下觀測方式得以突顯該路徑於PTC中之重要性： 向達30%此類禮瘤表達由基因重組引起之受體突變體形 式，導致組成性活性，受體酷氣酸激酶活性和MAPK通道 激活{Viglietto，1995 #288}。因而，大多數pTC腫瘤似乎 藉由B-Raf或RET突變體激活MAPK路徑，以ret或B-Raf 為目標之藥劑存在潛在治療盈處。所以，有必要發展新顆 治療方法。 【發明内容】

現在令人驚訝地發現Raf抑制劑治療PTC。因此，本發 明有關Raf抑制劑用於製備治療PTC之藥劑的用途。本發明 亦有關Raf抑制劑用於治療PTC之用途。本發明有關一種治 療感染PTC之包括哺乳動物尤其人類之溫血動物的方法： 藉由對於需要此類治療之該動物投與有效抵抗該疾病之劑 量的Raf抑制劑或醫藥可接受鹽類。 【實施方式】

Raf抑制劑是具有下式⑴之經取代苯并㈣化合物：

其中 q·6烷氧基 、雜環烷基 各尺]獨立地選自羥基、_基、Cm坑基、 (C〗·6烷基）硫基、（Ci_6烷基）磺醯基、環烷基 130889.doc 200914008 苯基和雜芳基； 2 R是(^_6烷基或鹵基（Ci 6烷基）； 各R3獨立地選自鹵基、d-6烷基和C!-6烷氧基； 各R獨立地選自經基、Ci-6烧基、Ci-6炫氧基、鹵基、 雜環烷基羰基、羧基、（Cw烷基）羰基、胺基羰基、Cw烷 基胺基羰基、腈、環烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基； 其中’ 、R2、R3和R4可視需要由一個或多個獨立地選

自選自羥基、鹵基、C!-6烷基、鹵素（Cw烷基）、Cw烷氧 基和鹵基（CN6烷氧基）取代； a是 1、2、3、4或 5 ; b是〇、1、2或3 ;且 c是1或2 ; 晶形物、酯、代謝物或 、立體異構體、多晶形 或其互變異構體、立體異構體、多 前藥，或該化合物、互變異構體 物、酯、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類

在其他實施例中 咪峻化合物： 提供具有下 取代笨并 式（II)之新穎經

(R4)c H3C (Μ) 其中 經基、鹵基、 環燒基、雜環烷基、 各R1獨立地選自C,·6烷基、Ckg烷氧基、 (C!·6烷基）硫基、（Cw烷基）磺醯基、 130889.doc 200914008 苯基和雜芳基； 各R3獨立地選自鹵基、Cl_6烷基和c丨_6烷氧基； 各R4獨立地選自羥基、Cl-6烷基、cN6烷氧基、鹵基、 缓基、（Cue烷氧基）羰基、胺基羰基、腈、環烷基、雜環 . 烧基、雜環烷基羰基、苯基和雜芳基； 其中R1、R2、R3和R4可視需要由一個或多個獨立地選自 經基、自基、CN6烷基和Cw烷氧基之取代基取代； a是 1、2、3、4或 5 ; 〇 b是〇、1、2或3 ;且 0是1或2 ; 或其互變異構體、立體異構體、多晶形物、酯、代謝物或 . 前藥’或該化合物、互變異構體、立體異構體、多晶形 物、酯、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類。 在其他實施例中，提供具有下式（III)之新穎經取代苯并 咪唑化合物：

其中 各R1獨立地選自C!—6烷基、C〗-6烷氧基、羥基、鹵基、 (Cl·6燒基）硫基、（Cw烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷基、 苯基和雜芳基； 各R4獨立地選自羥基、c〗_6烷基、c〗-6烷氧基、鹵基、 130889.doc 200914008 竣基、（c,.6燒氧基、胺基幾基、腈、環院基、雜環 烷基、雜環烷基羰基、苯基和雜芳基； ”中R和R可視需要由一個或多個獨立地選自羥基、鹵 基、c,_6烷基和Ci·6烷氧基之取代基取代； a是 1、2、3、4或 5 ;且 c是1或2 ; =互變異構體、立體異構體、多晶形物、醋、代謝物或 前藥，或該化合物、互變異構體、立體異構體、多晶形 物、5曰、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類。 並揭示具有下式（IV)之化合物：

其中 各R1獨立地選自Cl·6烷基、Cl_6烷氧基、羥基、鹵基、 (ci-6烧基）硫基、（Cw烧基）續醯基、環烧基、雜環烷基、 苯基和雜芳基； 以是心·6烷基或鹵基（Cw烷基）； 各R3獨立地選自鹵基、c丨_6烷基和Cu烷氧基； 各R4獨立地選自羥基、C〗_6烷基、Ci-6烷氧基、鹵基、 緩基、（C,·6烷氧基）羰基、胺基羰基、C16烷基胺基羰基、 猜、腈（c〗·6烷基）、環烷基、雜環烷基、雜環烷基（Cl 6烷 130889.doc 200914008 基）、雜環烷基羰基、苯基和雜芳基； 其中R1、R2、R3和R4可視需要由一個或多個獨立地選自 羥基、鹵基、Cw烷基和Cw烷氧基之取代基取代； a是 1、2、3、4或 5 ;且 b是〇、1、2或 3 ; 或其互變異構體、立體異構體、多晶形物、酯、代謝物或 前藥’或該化合物、互變異構體、立體異構體、多晶形 物、酯、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類。 在其他實㈣中’提供具有切)至（ιν)之新賴經取代苯 并口米。坐化合物，其中各立地選自由減、氣基、氣

基：演基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、 丙乳基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氣f氧基、三 氟乙氧基、三氟甲基硫基、娘咬基、CM院基旅咬基、派 嗪基、Cl·6烧基略嗓基、四氫咳喃基"比咬基和t定基所 組成之軸。在其他實施例中，提供具有式⑴至㈣之新 穎經取代苯并Μ化合物，其中且至少—個U 鹵基（C丨_6炫基），如三說甲其。+廿 &甲基°在其他實施財，提供具 有式⑴和（IV)之新穎經取代苯并咪魏合物，Μ =如曱基或乙基。在更進一步之實施例中、，提㈣ 式⑴、συ和陳新賴經取代苯并味吐化合物，其 疋G因而無R °在替代實施例中，提供具有式（I)至 新穎經取代苯并咪唾化合物，其中…和以Cl6 :二’如甲氧基。在更進—步之實施例中，提供具有化 子式⑴至⑽之新賴經取代苯并㈣化合物，其中…或 130889.doc 200914008 2且至少一個R4是鹵基（Cl-6烷基），如三氟曱基。 "烷基π係指不包含雜原子之飽和烴基基團，包括直鏈烷 基，如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及諸如此類者。烷 基還包括直鏈烷基之支鏈異構體，包括但不限於以示例之 方式提供之下列基團：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、_CH2CH(CH3)2、 -CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、 -CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、 -ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、 -ch2ch2c(ch3)3、-ch2ch2c(ch2ch3)3、-ch(ch3)ch2ch (ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、-ch(ch2ch3)ch(ch3) CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，烷基基團包括第一烷基團、第 二烷基團和第三烷基團。術語"CN12烷基”係指含有一個到 十二個碳原子之烷基基團。術語"Cw烷基"係指含有—個 到六個碳原子之烷基基團。 "烯基”係指含有2-6個碳原子（2_4個碳原子更合適）且具 有至少1個乙烯基（>C=C<)不飽和部位（1_2處更合適）的直 鏈或支鏈烴基基團。該類基團之示例為如乙烯基、烯丙基 和丁-3-烯小基"丨貝式及反式異構體或此等異構體之混合 物係包含在此術語範圍内。 机孔丞'•你彳有 土土— X q W +赞明之 術語"C丨_6烷氧基"係指R〇_，苴中 ^ ” r汉疋C丨-6坑基基團。CN6烧 氧基基團之典型例子包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基及 I30889.doc 200914008 諸如此類者。 (C〗-6烷氧基）羰基”係指酯_c( = 〇)_〇R，其中尺是^ 6烷 基。 '，脒基”係指_C(=NH)NH2基團。”脉”係指包含該基團之化 合物。 胺基羰基’'於本發明係係指-c(o)-nh2基團。

Ci-6烷基胺基羰基”係指_c(〇)_NRR，基團，其中尺是匚“ 炫基和R·選自氫和Cl.6烷基。 "羰基”係指該二價基團-C(〇)-。 "羧基'•係指-C(=〇)-〇h。 "腈”係指-CN。 '猜（Cl —院基）”係指經_CN取代之Ci 6烧基。 %烷基’係指單環或多環烷基取代基。典型環烷基基團 具有3-8個碳環原子。典型環烷基基團包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。 "鹵素”或基”係指氣基、漠基、I基和碘基。 鹵基（C1 _6院基）”係指經一個或多個鹵素原子取代之匸〗6 烷基，1-5個鹵素原子更合適。一種更佳鹵基（Ci6烷基）基 團是三氟曱基。 鹵基（c】.6烷基）苯基"係指經鹵基（Ci 6烷基）基團取代之 苯基基團。 鹵基（C〗·6烷氧基）·’係指經一個或多個鹵素原子取代之烷 氧基，1-5個i素原子更合適。一種更佳鹵基（Ci 6烷氧基） 基團是三氟乙氧基。 130889.doc -12- 200914008 "画基（Cm烷基）磺醯基”和”鹵基（Ci 6烷基）硫基"係指經 i基（c^烷基）取代之磺醯基和硫基基團，其中磺醯基和 硫基與此處定義同。 ”雜芳基”係指具有1_4個雜原子作為芳族環之環原子且其 餘為奴原子之芳族基團。適用於本發明化合物之合適雜原 子是氮、氧和硫，丨中氮和硫原子可選擇地被氧化。並型 雜芳基基團具有5·14個環原子，包括如苯并味。坐基、苯并 口塞嗤基、苯并嗯唾基、二氮呼基（diazapinyl)、。夫嚼基、口比 嗪基…比唾基"比咬基、健嗓基、^定基…比洛甲酿…惡 唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、里 ㈣基、喧。坐琳基、㈣琳基、㈣基、嗟吩基和三唾 基。 "雜環烧基”於本發明係係指在環結構中含有卜5個、更並 型地為Μ個雜原子之環燒基取代基。適用於本發明化； 物之雜原子是氮、氧和硫’其中氮和硫原子可選擇地被氧 化°具有代表性之雜環燒基包括如嗎琳基"底嗪基“底咬 基及諸如此類者。 …U基）雜環烧基"係指經（CW基）基團取代之雜環 燒基基團。 ”雜㈣基（(：1^基）”係指經雜環院基取代之Cl.6烧基。 :雜環纖基”於本發明係係指卿,。基團，其中 R是雜環烷基。 ”（C〗·6烷基）雜環烷基羰其 g 叛基係指_C(0)-R丨1基團，其中 是（cU6烷基）雜環烷基。 130889.doc -13· 200914008 "羥基"係指-OH。 ”羥基（Cw烷基）”係指經羥基取代之ci 6烷基基團。 羥基（Cw烷基胺基羰基）”係指經羥基取代之烷基胺 . 基羰基基團。 ”醯亞胺酯（Imidate)"或"醯亞胺酯（imidate ester)1 指-C(=NH)0-基團或包含該基團之化合物。醯亞胺酯包括 如醯亞胺甲酯-C(=NH)〇CH3。 "硝基"係指-N02。 、 "磺醯基"於本發明係係指_S〇2_基團。 ”硫基”於本發明係指基團。”烷基磺醯基”係指_s〇2Rl2 結構之經取代磺醯基，其中R12是烷基。"烷基硫基"係指_sr12 結構之經取代硫基，其中R〗2是烷基。適用於本發明化合 物之烷基磺醯基和烷基硫基基團包括（C16烷基）磺醯基和 (Cw烷基）硫基。此類，典型基團包括，如甲基磺醯基和 甲基硫基（如，其中R12是甲基），乙基磺醯基和乙基硫基 I (如，其中r12是乙基），丙基磺醯基和丙基硫基（如，其中 R12是丙基）及諸如此類者。 "羥基保護基團π係指-OH之保護基團。使用於本發明之 s玄術语還係指保護酸COOH之-ΟΗ基團。合適之經基保護 基團以及保護和去保護特別功能基團之合適條件為吾人所 熟知之技術。如，許多該類保護基團敍述於τ. w. Greene 和P. G. M. Wuts所著 <有機合成中之保護基團>，第三版， Wiley, NY (1999)(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 130889.doc -14- 200914008

Wiley，ΝΥ (1999))β該類經基保護基團包括^^烷基醚、 二节醚、對-曱氧基节基醋和甲矽烷基醚及諸如此類者。 ”視情況經取代"或"經取代”係指經單價基或二價基替換 一個或多個氫原子。 當被取代之取代基包括直鏈基團時，該取代可以發生該 鏈内部(如2-羥基丙基，2-胺基丁基及諸如此類者)或在該 鏈終端（如2_羥乙基、3-氰丙基及諸如此類者ρ被取代之 取代基可以是具有共價鍵結之碳或雜原子的直鏈、支鏈或 環狀結構。 應瞭解：上述定義本不包括不容許之取代型式（如，用 五氟基團取代甲基或用一個鹵素原子取代另一個鹵素原 子）。該類不容許之取代型式為熟練技術者所知曉。 擅長該項技術者還應當明白：本發明之化合物，包括式 ⑴、（II)、（III)或（IV)的化合物，或其立體異構體和多晶形 物，以及任何一種之醫藥可接受之鹽類、酯、代謝物和前 藥，可能進行互變異構化作用並因此以不同互變異構形式 存在，其中分子某個原子之一個質子轉移到另一個原子， 導致分子之原子間化學鍵重組。參見，如March，Advanced

Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures,

Fourth Edition, John Wiley & Sons，pp. 69-74 (1992)。 使用於本發明之術語”醫藥可接受之鹽類"係指具有式 ⑴、（II)、（III)或（IV)之化合物、互變異構體、立體異構 物、多晶形物、S旨、代謝物或前藥之無毒酸或鹼土金屬 鹽。該類鹽可以在具有式（〗）、（II)、（111)或（IV)化合物之最 130889.doc •15· 200914008 終分離和純化過程中原位製備，或分別使驗或酸官能性個 別與適當之有機或無機酸或鹼反應製備。典型鹽包括但不 限於下列鹽：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、擰檬酸鹽、天 冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯確酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、 掉腦酸鹽、樟腦石黃酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烧丙酸鹽、 十二烷基硫醆鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、磷酸甘 油半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化 物氫肩s夂鹽、氫碟酸鹽、2_經乙基確酸、乳酸鹽、順丁 稀二酸鹽、甲基石黃酸鹽、煙酸鹽、2_蔡石黃酸鹽、草酸酿、 雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味 酸鹽、三f基乙酸鹽、丙酸鹽、琥王白酸鹽、硫酸鹽、酒石 酸I硫氰酸鹽、對_甲苯項酸鹽和--院酸鹽。此外， 該驗性含氮基團可以被如下用劑季録化，如低碳院基幽化 物，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、漠化物和蛾化物； 硫酸二院醋，如硫酸二甲醋、二乙酉旨、二丁醋和二戊酉旨， 長鏈鹵化物如癸基、 六丞十一烷基、十四烷基和十八烷基氯化 物，溴化物和碘化物，苯基烷基#化物，如苯甲基和苯乙 基漠化物等。藉以製得水溶性、油溶性或可分散產物。 可用來形成醫藥可接受酸加成鹽之酸，其例子包括無機 酸如鹽酸、硫酸和磷酸，有機酸如草酸、順丁烯二酸、 基石黃酸、丁二酸和檸檬酸。驗加成鹽可以在具有式二J 物之最終分離和純化過程中原位製備，或分別用合適鹼Ζ 氫氧化物、碳酸鹽或醫藥可接受之金屬陽離子重碳酸越， 或用氨或有機第-、第二、第三胺與㈣部分反應製備。 i30889.doc • 16- 200914008 醫藥可接受之鹽類包括但不限於，基於鹼和驗土金屬之陽 離子如鈉、經、钟、約、鎮、銘鹽及諸如此類者，還有 無毒銨、季銨’胺類陽離子包括但不限於銨…銨、四 女甲胺、-甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺及諸如此類 者對形成驗加成鹽有用之其他典型有機胺包括二乙胺、 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及諸如此類者。 在個實細*例中，Raf抑制劑是具有以下化學式之卜甲 基-5-[2-(5-三氟甲基_1Hh2_&)_d比咬_4_氧基].•苯并 咪唑-2-基卜（4_三氟甲基苯基）_胺：

或其醫藥可接受之鹽類。 在個實把例中，Raf抑制劑與氣氨鉑化合物更具體而 5為順式氣氨鉑結合用於治療PTC❶Raf抑制劑之一個非限 制性例子是具有以下化學式之丨甲基_5_[2_(5_三氟曱基_ 1H_咪唑基）_°比啶-4-氧基ΗΗ_苯并咪唑_2_基}_(4_三氟 甲基笨基）·胺： 130889.doc 200914008

或醫藥可接受之鹽類。 藉由以下概述之Raf/Mek過濾檢測測量，使用於本發明 之”Raf抑制劑”係指顯示有關Raf激酶活性之IC5〇至多約i 〇〇 μΜ，更典型地為至多約50 μΜ。本發明化合物用於抑制 Raf激酶之較佳異型體包括A-Raf、B-Raf和C-Raf (Raf.l)。 "ICso"是減少酶活性（如Raf激酶）至最高水準一半時之抑制 劑濃度。已經發現：本發明典型化合物對Raf顯示抑制活 性。藉由於此描述之Raf激酶檢測測量，本發明之化合物 適宜地顯示有關RafiIC5〇至多約1〇 μΜ，至多約5 μΜ更適 宜，至多約1 μΜ尤更適宜，至多約2〇〇 ηΜ最適宜。 本發明化合物以包含傳統無毒醫藥可接受載體、佐藥和 需要之媒介物之劑量單位配方由氣溶膠化或吸入噴霧之方 式’藉由口、非經腸、舌下、直腸或局部給藥。局部用藥 也可包括經皮給藥’如皮膚藥貼或離子電泳裝置。使用於 本發明之術語”非嫁胳"4 ^腸包括皮下注射’靜脈内、肌内、胸 月内注射或輸液方法。 提技:者完全能夠選擇相關測試模式來證明至此 _ 有盃效果。比如，可藉由體外測試和體内,，則 U月該種化合物之藥理學活性。適當臨 130889.doc -18- 200914008 床研究如針對患有PTC病人之開放性非隨機劑量遞增研 究。在該類研究中，治療功效得以確定，如每4周之腫瘤

大小S平估，對照組投與安慰劑D 示例1 對體外MAPK信號之效果 研究體外内Raf抑制劑對MAPK信號之效果。藉由抑制 MAPK磷酸酶，檢測十個細胞系：5個含braf，$個含 RET/PTC變異，以檢測抵抗潛力。 1)對生長、細胞週期和〉周亡之效果。 ’ 2)對腫瘤異種移植之效果：藉由強飼法給藥50 ' 30和 1 0 mg/kg/d。 3)體外和異種移植中RAF 265與順氯氨鉑結合之探測 效果。 示例2 對4種乳突狀甲狀腺癌細胞系測試raf 265之抗增殖活 性’所有細胞系均表達螢光素酶轉基因：BHP5-16、 BHP14-9、BHP17-10和NPA87。細胞接種至384孔平板中， U 添加連續稀釋之RAF 265(如0.0002-4 μΜ)。平板在37t下 培育2天。細胞增殖由Bright_G1〇 (Pr〇mega)測量之螢光素 酶表達決定。 相對BHP17-10異種移植模型，Raf 265之抗腫瘤活性在 活體内進行檢測。BHP17-10細胞藉由皮下植入免疫缺陷小 鼠’一旦腫瘤達到平均體積約7〇 mm3時，開始rAF 265治 療，用量為100、30和10 mg/kg q3dx5。腫瘤體積使用卡钳 測量’每週2-3次。相對於經媒劑處理之對照組決定raf 265之抗腫瘤效果。 130889.doc •19-

Claims (1)

1. 200914008 十、申請專利範圍： 1 · 一種Raf抑制劑用於製備治療乳頭狀曱狀腺癌的藥劑之 用途。 2.如請求項1之用途，其中該Raf抑制劑為式（III)化合物：

   各R〗獨立地選自C!·6烷基、CN6烷氧基、羥基、鹵基、 - (Ci_6院基）硫基、（Ci-6烧基）續醢基、環烧基、雜環烧 基、苯基和雜芳基； 各R4獨立地選自羥基、烷基、Ck烷氧基、鹵基、 緩基、（Cl·6院氧基）幾基、胺基幾基、腈基、環烧基、雜 (J 環院基、雜環烷基羰基、苯基和雜芳基； 其中R1和R4可視需要由一個或多個獨立地選自羥基、 鹵基、Cm烷基和C!-6烷氧基之取代基取代； 及是1、2、3、4或5，且 0是1或2 ; 或其互變異構體、立體異構體、多晶形物、酯、代謝物 或前藥，或該化合物、互變異構體'立體異構體、多晶 形物、酯、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類。 3.如請求項2之化合物，其中各R〗獨立地選自由羥基、氯 130889.doc 200914008 基、氟基、溴基、甲基、乙基、丙基、丁基、曱氧基、 乙乳基、丙氧基、丁氧基、三氟甲基、三氟乙基、三氟 甲氧基、三氟乙氧基、哌啶基、cN6烷基哌啶基、哌嗪 基、C ! ·6烧基派噪基、四氫咬喃基、吼σ定基和鳴σ定基所 組成之群組。 4.如請求項3之化合物，其中a是1或2且至少 (c 1.6 院基）。

   5·如請求項4之化合物，其中至少一個R1是三氟曱基。 6. 如凊求項2之化合物，其中&是1。 7. 如請求項6之化合物，其中R1是三氟曱基。 8. 如°月求項2之化合物，其中c是1或2且至少一個R4是鹵基 (c】-6烷基）。 9·如明求項8之化合物，其中至少一個R4是三氟甲基。 1〇.如請求項9之化合物，其中c是1。 U.如:求項2之用途，其中該式⑴化合物是1-甲基-5-[2-(5- 2 2曱基-1H-咪唑·2_基）_吡啶_4_基氧基卜1H_苯并咪唑_ η 1^卜(4·三氣甲基苯基）_胺或其醫藥可接受之鹽類。 .叫求項1之用途，其中溫血動物是人類。 13:=:甲狀腺癌之方法，以括對於需要之溫 14·如請求項之 化合物： 彳，、包括投與治療上有效量之式（III) 130889.doc 200914008

   各R1獨立地選自C,·6烷基、Ci 6烷氧基、羥基、齒基、 (HI) 其中 (Cw烷基）硫基、（Cw烷基）磺醯基、環烷基、雜環烷 基、苯基和雜芳基； 各R4獨立㈣自經基、基、Ci6院氧基、函基、 缓基、（Cl.6院氧基m基、胺基幾基、猜基、環烧基、雜 環烧基、雜環烷基羰基、苯基和雜芳美· 其中r,和r4可視需要由-個或多個;蜀立地選自經基、 函基、C,.6烷基和c,_6烷氧基之取代基取代； a是 1、2、3、4或 5 ;且 c是1或2 ; 或其互變異構體、立體里摄种 體呉構體、多晶形物、酯、代謝 物或珂藥，或該化合物、互變 ^•呉構體、立體異構體、多 曰曰形物、醋、代謝物或前藥之醫藥可接受之鹽類。 15.如請求項14之化合物，盆中各丨 ，、中各11獨立地選自由羥基、氣 基、鼠基、溴基、甲美、 T基、乙基 '丙基 乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氣甲茂…： \ 甲氣美、-盡 土 二齓乙基、二氟 甲乳土 一鼠乙氧基、哌啶基、h A p a ± a p Λ l丨·6坑基哌啶基、哌嗪 基、CU6烷基哌嗪基、 組成之群組。 夫南基、。比。定基和㈣所 130889.doc 200914008 16. 如請求項15之化合物，其中a是1或2且至少一個R1是鹵 基（Ci .6院基）。 17. 如請求項16之化合物，其中至少一個R1是三氟甲基。 , 18.如請求項14之化合物，其中a是1。 19.如請求項18之化合物，其中R1是三氟甲基。 ' 20.如請求項14之化合物，其中c是1或2且至少一個R4是鹵 ’ 基（Cw烷基）。 2 1.如請求項1 4之化合物，其中至少一個R4是三氟甲基。 C 22.如請求項21之化合物，其中c是1。 23.如請求項13之方法，其中Raf抑制劑是1-曱基-5-[2-(5-三 氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吼啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基苯基）-胺或其醫藥可接受之鹽類。 2 4.如請求項1 3之方法，其中該溫血動物是人類。 25. —種治療曱狀腺癌之方法，其包括對於需要之溫血動物 投與治療上有效量之Raf抑制劑連同順氯氨鉑，其中該 Raf抑制劑是1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-2-基）-吡 啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基）-胺 或醫藥可接受之鹽類。 130889.doc 200914008 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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