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CN101959404A - 单磷酸腺苷活化蛋白激酶调节剂 - Google Patents

单磷酸腺苷活化蛋白激酶调节剂 Download PDF

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CN101959404A CN2009801075500A CN200980107550A CN101959404A CN 101959404 A CN101959404 A CN 101959404A CN 2009801075500 A CN2009801075500 A CN 2009801075500A CN 200980107550 A CN200980107550 A CN 200980107550A CN 101959404 A CN101959404 A CN 101959404A
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Abstract

本发明涉及到结构式(I)或者(II)中所示的化合物及其药物可接受性盐类、酯类以及前体药物，其中所述的化合物及其药物可接受性盐类、酯类以及前体药物可以作为单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)调节剂，用来对宿主的糖尿病、肥胖症以及癌症进行有效的治疗。

Description

单磷酸腺苷活化蛋白激酶调节剂
相关文章
本申请要求享有申请日为2008年2月4日的美国临时申请No.61/026001的权益以及申请日为2008年5月7日的美国临时申请No.61/051200的权益，上述文献中的全部内容均在本发明中被引入作为参考。
背景技术
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在各种不同的细胞中扮演着细胞内代谢传感器的角色，在其中，它对所述的单磷酸腺苷(AMP)与三磷酸腺苷(ATP)的比值的变化进行监控并且对上述比值的变化进行应答(参见Hardie等人于1998年在Annu.Rev.Biochem.《生物化学年鉴》67：821-855中发表的文章)。当所述的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)被活化时，所述的酶使许多的蛋白质底物发生了磷酸化，从而减少了所述细胞对三磷酸腺苷(ATP)的进一步的使用。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是一种异源三聚复合体，由一个催化亚单元(α)以及两个相互关联的亚单元(β以及γ)构成的。为了使所述的α催化亚单位发挥最佳的活性，所述的β亚单位以及所述的γ亚单位均是必需的。所述的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)复合体具有进化保守性并且同样可以在酵母以及植物中得到它。哺乳动物的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是由亚单位的各种不同的同源异构体组成的：α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，以及γ3(参见Hardie以及Hawley于2001年在BioEssays《生物学论文集》23：1112-1119中发表的文章)。不同的同源异构亚单位的组合在体内的活化是不同的，并且最有可能的是在底物的利用方面也存在差异。在所有的组织中发现了单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活性，所述的组织包括肝脏，肾脏，肌肉，肺脏，以及大脑(参见Cheung等人于2000年在Biochem.J.《生物化学杂志》346：659-669中发表的文章)。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)被公认为是脂质生物合成途径中的一种主要的调节剂，这是因为所述的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在关键酶的磷酸化以及灭活中所起到的作用，其中所述的关键酶是例如乙酰基-辅酶A羧化酶，脂肪酸合成酶(参见Hardie以及Carling于1997年在Eur.J.Biochem.《欧洲生物化学杂志》246：259-273中发表的文章)。更多新近的著作指出单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在代谢的调节方面具有更为广泛的作用(参见Winder以及Hardie于1 999年在Am.J.Physiol.《美国生理学杂志》277：E1-10中发表的文章)；这包括脂肪酸的氧化，肌肉的葡萄糖吸收，环单磷酸腺苷(cAMP)刺激性糖异生基因的表达，以及与肝脏的脂质生成相关的葡萄糖刺激性基因的表达，其中所述的环单磷酸腺苷(cAMP)刺激性糖异生基因是例如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)以及葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，所述的与肝脏的脂质生成相关的葡萄糖刺激性基因包括脂肪酸合成酶，Spot-14，以及L-型丙酮酸激酶。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的慢性活化作用同样能够诱导所述的肌肉己糖激酶以及葡萄糖转运蛋白(Glut4)的表达，对大量的运动训练所具有的作用进行模拟(参见Holmes等人于1999年在J.Appl.Phiysiol.《应用生理学杂志》87：1990-1995中发表的文章)。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)对糖代谢中的所述关键酶进行磷酸化作用并且对所述关键酶所具有的活性进行修饰。事实上，单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在脂质生成方面起到了重要的作用，这是因为它通过对乙酰基-辅酶A羧化酶以及3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG coA reductase)进行灭活来抑制所述的脂肪酸以及胆固醇的合成。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)减少了所述的脂肪酸合成酶(FAS)的表达，其中所述的脂肪酸合成酶(FAS)控制着所述的三甘油酸酯的合成。除此之外，单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)减少了所述的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)关键酶之一的表达，这可以通过所述的葡萄糖的肝脏生成的抑制作用中自身的显现出来。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通过促进所述的葡萄糖向所述的骨骼肌肉的转运来加速所述的血液葡萄糖的清除。
所有这些特性一并使得单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)成为糖尿病的治疗中以及与此相关的代谢障碍的治疗中的一个选择目标，对于单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的药理学活化剂的寻找因此成为那些病理学治疗的基础价值(参见Winder以及Hardie于1999年在Am.J.Physiol.《美国生理学杂志》277：E1-10中发表的文章)。
化合物例如5-氨基咪唑基-4-羧胺-1(β)-D-呋喃核糖(AICAR)以及甲福明二甲双胍已经表现出能够对体内高浓度的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)进行活化(参见Bergeron，R.等人(于2001年)在Diabetes《糖尿病》50：1076中发表的文章Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(β)-D-ribofuranoside infusion onin vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats《5-氨基咪唑基-4-羧胺-1(β)-D-呋喃核糖的输注对瘦弱的Zucker大鼠以及肥胖的Zucker大鼠的体内葡萄糖代谢所产生的作用》；Song，S.M.等人(于2002年)在Diabetologia《糖尿病学会学会志》45：56中发表的文章5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice《5-氨基咪唑基-4-羧胺核糖核苷治疗改善患有胰岛素抵抗性糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖动态平衡》；Halseth，A.E.等人(于2002年)在Biochem.And Biophys.Res.Comm.《生物化学及生物物理学研究通讯》294：798中发表的文章Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases bloodglucose concentrations《使用5-氨基咪唑基-4-羧胺-1(β)-D-呋喃核糖(AICAR)对ob/ob小鼠以及db/db小鼠进行的急性治疗以及慢性治疗对血液葡萄糖浓度的降低》；Buhl，E.S.等人(于2002年)在Diabetes《糖尿病》51：2199中发表的文章Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome《5-氨基咪唑基-4-羧胺-1(β)-D-呋喃核糖(AICAR)的长期施用在显现出胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中对代谢干扰的减轻以及对血压的降低》)。甲福明二甲双胍能够对患有2型糖尿病的宿主的骨骼肌肉内的单磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性进行增强(参见(于2002年)在Diabetes《糖尿病》51：2074中发表的文章)，尽管需要确定这种抗糖尿病作用对于这种活化作用的依赖达到了何种程度。与瘦素以及脂联素一致，所述的甲福明二甲双胍的刺激性作用是间接的经由一种上游激酶的活化作用而产生的(参加Zhou，G.等人(于2001年)在J.of Clin.Invest.《临床研究杂志》108：1167中发表的文章Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action《单磷酸腺苷活化蛋白激酶在甲福明二甲双胍的作用机制中所起到的作用》)。
不能满足于近来的进展，对于更加有效的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)调节剂的需求仍然存在。
发明内容
因此，本发明提供了一种化合物，所述的化合物具有结构式I或者II所示的一般结构：
Figure BPA00001213689800051
或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物，其中
X1-X4各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；
Y1是O，N或者NH；
Y2-Y3各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；
Figure BPA00001213689800052
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环；其中Z是O，N或者NH；并且
Figure BPA00001213689800061
以及
Figure BPA00001213689800062
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，环烷基，被取代的环烷基，环烯基以及被取代的环烯基。
值得注意的是，所述的化合物始终指的是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，以及溶剂化物。应当被理解的是，所述的结构式含有手性中心并且当其中的手性中心没有被画出用以定义所述的异构体时，活性的异构体以及外消旋物是可以被预期的。同样的，盐类以及溶剂化物在本发明中被定义为包括所述的化合物本身。
具体实施方式
在本发明所述的化合物的第一种实施方式中，是由按照上文中所描述的结构式(I)或者(II)所表示的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物。
在本发明所述的化合物的一种实施方式中，是由按照下文中所描述的结构式(III)所表示的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物：
其中X5-X16各自独立的选自由C，CR1，或者N所组成的组中，其中R1是氢或者是一种释放电子的基团，例如是一种吸电子基团并且优选的各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；并且
Figure BPA00001213689800071
选自由
Figure BPA00001213689800072
以及
Figure BPA00001213689800073
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；并且X1-X4与在所述的第一种实施方式中所定义的相同。
R1同样可以选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，CHNOH，CONH2，CHO，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环。所述的化合物优选的是被二芳基取代的吲哚，例如
Figure BPA00001213689800081
以及所述化合物的盐类，其中R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自独立的为氢或者一个或者多个电子释放基团，并且每一个R选自H或者羟基，其中至少有一个R为羟基。所述的中心芳基基团可以是苯基或者它可以被一个嘧啶或者哒嗪进行取代，例如：
Figure BPA00001213689800082
或者
Figure BPA00001213689800083
在本发明所述的化合物的一种实施方式中，是由按照下文中所描述的结构式(IV)所表示的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物：
Figure BPA00001213689800091
其中选自由
Figure BPA00001213689800093
以及
Figure BPA00001213689800094
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；n是1-3，优选的是1或者2并且X1-X4与在所述的第一种实施方式中所定义的相同。
在本发明所述的化合物的一种实施方式中，是由按照下文中所描述的结构式(V)所表示的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物：
Figure BPA00001213689800101
其中X5-X16各自独立的选自由C，CR1，或者N所组成的组中，其中R1是氢或者是一种释放电子的基团，例如是一种吸电子基团并且优选的各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；并且
Figure BPA00001213689800102
选自由
Figure BPA00001213689800103
以及所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；开且Y1-Y3与在所述的第一种实施方式中所定义的相同。
在本发明所述的化合物的一种实施方式中，是由按照下文中所描述的结构式(VI)所表示的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物：
Figure BPA00001213689800111
其中
Figure BPA00001213689800112
选自由
Figure BPA00001213689800113
以及
Figure BPA00001213689800114
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；n是1，2或者3，优选的是1或者2；并且Y1-Y3与在所述的第一种实施方式中所定义的相同。
依照本发明所述的代表性的化合物是那些选自下文中的表格A中的化合物，或者是所述化合物的立体异构体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物，药物可接受性盐类，它们的前体药物以及溶剂化物：
表格A
Figure BPA00001213689800121
Figure BPA00001213689800131
Figure BPA00001213689800141
因此，本发明中所述的化合物可以被用来对胰岛素抵抗进行预防或者治疗，其中所述的胰岛素抵抗于肥胖症、葡萄糖不耐受、糖尿病、高血压以及大小血管的缺血性疾病相关联。本发明中所述的化合物同样可以被用来对伴随着2型糖尿病的许多病症进行治疗、预防或者控制，其中所述的病症包括高血脂症，高甘油三酯症，动脉硬化症，血管再狭窄，大肠躁郁症，胰腺炎，脂肪细胞肿瘤以及癌症例如脂肪肉瘤，血脂异常，以及能够显示出胰岛素抵抗的其他障碍，以及代谢综合症及其组成性病症包括高血压，肥胖症以及血脂异常(包括高甘油三酯症，高血胆脂醇症以及低水平的高密度脂蛋白(HDL))，以及其他的疾病例如非心肌缺血(non-cardiac ischemia)，感染以及癌症。进一步的，本发明中所述的化合物可以被有效的用于肿瘤学中并且对癌症进行治疗。
据报道，血压的降低是单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化作用的结果(参见Buhl，E.S.等人(于2002年)在Diabetes《糖尿病》51：2199中发表的文章Long-term AICARadministration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome《5-氨基咪唑基-4-羧胺-1(β)-D-呋喃核糖(AICAR)的长期施用在显现出胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中对代谢干扰的减轻以及对血压的降低》)，因此单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化作用可能对高血压具有有益的效果。经由上文中所提及的效果中的某些或者全部的结合，单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的刺激作用被预期为能够降低所述的心血管疾病(例如，心肌梗塞(MI)，脑卒中)的发病率。增加的脂肪酸合成是许多肿瘤细胞的特征，因此经由单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化作用而使得脂肪酸的合成降低可以有效的作为一种癌症的治疗方法。已经表明，单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的刺激作用能够刺激来自于星形细胞的酮体的生成(参见Blazquez，C.等人(于1999年)在J.Neurochem.《神经化学杂志》73：1674中发表的文章The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production byastrocytes《单磷酸腺苷活化蛋白激酶在对由星形细胞进行的酮体生成的调节中发挥作用》)，并且可能因此成为一种治疗脑部的缺血性事件的策略。已经表明，单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的刺激作用能够刺激解偶联蛋白3(UCP3)在骨骼肌肉内的表达(参见Zhou，M.等人(于2000年)在Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.《美国生理学、内分泌学以及代谢学杂志》279：E622中发表的文章UCP-3 expression in skeletal muscle：  effects ofexercise，hypoxia，and AMP-activated protein kinase《运动、组织缺氧以及单磷酸腺苷活化蛋白激酶对解偶联蛋白-3在骨骼肌肉内的表达所产生的作用》)并且可能因此成为一种对由活性氧带来的损伤进行避免的方式。已经表明，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可以经由单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)介导的磷酸化作用而被活化(参见Chen，Z.-P.等人(于1 999年)在FEBSLetters《欧洲生物化学学会联盟通讯》443：285中发表的文章AMP-activated protein kinase phoshorylation of endothelial NOsynthase《内皮型一氧化氮合酶的单磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化作用》)，因此单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化作用可以被用来对局部的循环系统进行改善。
所述的化合物同样可以作为一种抗肿瘤试剂，被有效的用来治疗癌症。癌症包括固体肿瘤癌症包括结肠癌，乳腺癌，肺癌以及前列腺癌，肿瘤的入侵，肿瘤的生成，肿瘤的代谢，口腔癌以及咽癌(唇，舌，口，咽)，食道癌，胃癌，小肠癌，大肠癌，直肠癌，肝癌以及胆道癌，胰腺癌，喉癌，肺癌，骨癌，结缔组织癌，皮肤癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌，睾丸癌，膀胱癌，肾癌以及其他的泌尿组织癌症，视脑癌以及中枢神经系统癌症，甲状腺癌以及其他内分泌腺癌症，霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及造血系统恶性肿瘤包括白血病以及淋巴瘤，其中所述的淋巴瘤包括淋巴细胞瘤，粒细胞瘤以及单核细胞瘤。
可以通过下述方式对患者的障碍进行治疗或者预防，其中所述的障碍可以通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活化作用来进行调节：向所述的患者施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，所施用的剂量以及所施用的时间是为达到所述的预期结果所必需的剂量以及时间。所述的术语“治疗有效剂量”指的是一种化合物足以能够以一种可以适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比、有效的对由生长激素释放肽(ghrelin)进行调节的障碍进行改善而所需的剂量。对于任何一个特定的患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种不同的因素，包括所述的需要接受治疗的障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的所述化合物所具有的活性；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，以及饮食；所述的施用时间，施用途径，排泄速率；所述的治疗所持续的时间；以及在组合治疗或者同时治疗中所使用的药物。
本发明包括药物组合物，其中所述的药物组合物中包括如上文中所描述的本发明所述化合物的药物可接受性盐类。本发明同样包括这样的药物组合物，其中所述的药物组合物中包括本发明中所述的化合物的水合物。所述的术语“水合物”包括但不局限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物以及类似的水合物。本发明进一步的包括这样的药物组合物，其中所述的药物组合物中包括本发明中所述的化合物的任意的固体的物理形式或者液体的物理形式。例如，所述的化合物可以是一种晶体的形式，一种无定形的形式，并且可以具有任意的颗粒大小。所述的颗粒可以是微粉化的，或者可以是聚合的，微小粒子，粉末，油，油性悬浮液或者任何其他形式的固体的物理形式或者液体的物理形式。
可以将本发明中所述的化合物，以及所述化合物的衍生物、片段、类似物、同系物、药物可接受性盐类或者水合物与药物可接受性载体或者赋形剂一同被导入到适合于进行施用的药物组合物之中。这样的组合物中一般而言包括治疗有效剂量的上文中所述的化合物中的任意一种，以及药物可接受性载体。优选的，当对糖尿病和/或肥胖症进行治疗时，所述的有效剂量指的是能够有效的对适当的肿瘤细胞的末端分化进行选择性的诱导的剂量，并且所述的有效剂量低于能够在患者体内引发毒性的剂量。
可以通过任意适当的方式对本发明中所述的化合物进行施用，所述的方式包括，但不局限于，肠胃外施用，静脉内施用，肌肉内施用，皮下施用，输注施用，口服施用，舌下腺施用，口腔内施用，鼻内施用，肺内施用，透皮施用，局部施用，阴道内施用，直肠内施用，以及透黏膜施用或者类似的施用方式。局部的施用方式同样可以涉及到所述的透皮施用方式的使用，其中所述的透皮施用方式是例如透皮贴剂或者离子电渗疗法装置。药物制剂包括一种固体制剂，半固体制剂或者液体制剂(片剂，丸剂，药片，胶囊剂，栓剂，霜剂，药膏，气雾剂，粉末，液体，乳状液，悬浮液，糖浆，注射剂等等)，其中所述的药物制剂中含有本发明中所述的化合物作为一种活性成分，所述的药物制剂对于所选择的施用方式而言是相适合的。在一种实施方式中，所述的药物组合物是被口服施用的，并且其因此被配制成为一种适合于进行口服施用的形式，即，成为一种固体制剂或者液体制剂。适当的固体口服制剂包括片剂，胶囊剂，药丸，颗粒剂，药片，袋剂以及泡腾剂，粉末，以及类似的剂型。适当的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散液，乳状液，油以及类似的剂型。在本发明的一种实施方式中，所述的组合物被配制成为一种胶囊剂。根据这一实施方式，本发明所述的组合物中除了包括所述的活性化合物以及所述的惰性载体或者稀释剂之外，还包括一种硬的凝胶胶囊。
可以在本发明中所述的制剂中使用通常作为一种载体或者稀释剂来进行使用的任意的惰性赋形剂，所述的惰性赋形剂是例如，树脂，淀粉，糖，纤维质材料，丙烯酸盐，或者是上述物质的混合物。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物中可以进一步的包括一种崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)以及一种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，并且除此之外还可以包括一种或者多种添加剂，所述的添加剂选自粘合剂，缓冲剂，蛋白酶抑制剂，表面活性剂，增溶剂，增塑剂，乳化剂，稳定剂，粘性增强剂，甜味剂，成膜剂，或者是上述物质的任意组合。此外，本发明中所述的组合物可以以控制释放的制剂形式或者以立即释放的制剂形式存在。
对于液体制剂而言，药物可接受性载体可以是水性溶液或者是非水性溶液，悬浮液，乳状液或者油。非水性溶剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及可注射型的有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水，乙醇/水溶液，乳状液或者悬浮液，包括盐水以及缓冲介质。油的例子是那些来自于石油、动物、植物的油，或者是合成来源的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油，以及鱼肝油。溶液或者悬浮液中同样可以包括下述的组分：无菌稀释剂例如注射用水，盐水溶液，不挥发性油，聚乙二醇，丙三醇，丙二醇或者其他的合成性溶剂；抗菌试剂例如苯甲醇或者对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合试剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如乙酸盐，柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用来对所述的毒性进行调整的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。可以使用酸或者碱对所述的pH进行调节，其中所述的酸或者碱是例如盐酸或者氢氧化钠。
除此之外，所述的组合物中可以进一步的包括粘合剂(例如，阿拉伯树胶，玉米淀粉，凝胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，崩解剂(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，羟基乙酸淀粉钠，Primogel)，具有各种不同的pH以及离子强度的缓冲剂(例如，tris-盐酸，乙酸盐，磷酸盐)，能够阻止在表面发生吸附的添加剂例如白蛋白或者凝胶，清洁剂(例如，吐温20，吐温80，Pluronic F68，胆酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)，渗透增强剂，增溶剂(例如，丙三醇，聚乙烯甘油，环糊精)，助流剂(例如，胶体二氧化硅)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基羟基茴香醚)，稳定剂(例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，粘性增强剂(例如，卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(例如，蔗糖，阿斯巴甜，柠檬酸)，风味剂(例如，薄荷油，甲基水杨酸盐，或者橙味风味剂)，防腐剂(例如，Thimerosal，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠)，流动助剂(例如，胶体二氧化硅)，增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如，卡波姆，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠)，聚合物包衣(例如，泊洛沙姆(poloxamers)或者保丽视明(poloxamines))，包衣以及成膜剂(例如，乙基纤维素，丙烯酸盐，聚甲基丙烯酸盐)和/或佐剂。
在一种实施方式中，将所述的活性化合物与载体一同进行制备，其中所述的载体将对所述的化合物进行保护，避免所述的化合物从所述的机体内快速的消失，例如是一种控制释放的制剂，包括植入体以及微胶囊化的递送体系。可以使用生物可降解的、生物可相容性的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯，聚酸酐，聚乙醇酸，胶原质，聚原酸酯，以及聚乳酸。用来制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述的原料同样可以从Alza公司(Alza Corporation)以及诺华制药公司(Nova Pharmaceuticals，Inc.)商业购买获得。脂质体悬浮液(包括那些通过单克隆抗体作用于被感染细胞的脂质体，其中所述的单克隆抗体是针对病毒抗原的抗体)同样可以被用来作为药物可接受性载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来进行制备，例如，按照美国专利No.4522811中描述的方法。
为了便于进行施用并且保持剂量的一致性，配制以剂量单元形式存在的口服组合物是特别有利的。在本发明中所使用的剂量单元形式指的是在物理学上离散的单元，适于作为单次的剂量提供给需要接受治疗的所述宿主；每一个单元中含有预定量的活性化合物，其中所述的预定量是经过计算能够与所需要的药物载体联合产生所期望的治疗效果的剂量。本发明中所述的剂量单元形式的具体规格通过下列因素来指定：所述的活性化合物所具有的独特特性以及所要达到的特定的治疗效果，以及为了对所述的个体进行治疗而将这样一种活性化合物所进行的组合所固有的局限性，并且本发明中所述的剂量单元形式的具体规格将直接取决于所述的活性化合物所具有的独特特性以及所要达到的特定的治疗效果，以及为了对所述的个体进行治疗而将这样一种活性化合物所进行的组合所固有的局限性。
所述的药物组合物可以与施用说明书一同被放置于容器中，包装中，或者分液器中。
可以在几天直至几年的时间里连续的重复每日的施用。口服治疗可以持续一周时间直至所述患者的整个生命。优选的，可以在五天的连续时间内进行所述的施用，在此之后可以对所述的患者进行评价，从而确定是否需要进行进一步的施用。所述的施用可以是连续的或者是间歇性的，例如，进行一定天数的连续治疗并在此之后进行一段时间的中止。本发明中所述的化合物可以在所述治疗的第一天通过静脉内的方式进行施用，在所述的第二天以及在此之后的所有的连续天数内进行口服施用。
含有一种活性组分的所述药物组合物的制备方法是本领域熟知的，例如，通过混合，造粒，或者制成片剂的方法。所述的活性治疗成分通常是与赋形剂进行混合的，其中所述的赋形剂是药物可接受性的并且与所述的活性成分具有相容性。对于口服施用而言，将所述的活性试剂与一贯用于此种目的的添加剂进行混合，其中所述的添加剂是例如溶媒，稳定剂，或者惰性稀释剂，并且通过惯常的方法将它们转化成适合进行施用的形式，例如片剂，包衣片剂，硬凝胶胶囊或者软凝胶胶囊，水性溶液，醇溶液或者油溶液以及在上文中详细描述的类似形式。
向所述的患者进行施用的所述化合物的剂量小于将在所述的患者体内引发毒性的剂量。在某些实施方式中，向所述的患者进行施用的所述化合物的剂量小于将使得存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度等于或者高于所述化合物的毒性水平的剂量。优选的，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约10纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约25纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约50纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约100纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约1000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约2500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约5000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约25000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度保持在大约5000纳摩至25000纳摩。在本发明的实践中，应当向所述的患者进行施用的所述化合物的最佳剂量将取决于所使用到的特定化合物。
定义
下文中列出的是用来对本发明进行描述的各种不同的术语的定义。除非在特殊的情况下另有限制，将这些定义应用到在本说明书以及权利要求中通篇所使用的所述术语中，无论所述的术语是单独被使用还是作为一个更大的词组中的一部分被使用时。
“脂肪族基团”或者“脂肪族”是一种非芳香性的半族，所述的半族可以是饱和的(例如，单键)或者含有一个或者多个不饱和单元(例如，双键和/或三键)。脂肪族基团可以是直链的，支链的或者是环状的，含有碳原子，氢原子，或者，任选的，一个或者多个杂原子并且可以是被取代的或者是未被取代的。脂肪族基团优选的含有大约1个至大约24个原子，更加优选的含有大约4个至大约24个原子，更加优选的含有大约4-12个原子，更典型的含有大约4个至大约8个原子。
所述的术语“酰基”指的是被下列基团进行取代了的羰基基团，所述的取代基团是：氢，烷基，部分饱和的或者完全饱和的环烷基，部分饱和的或者完全饱和的杂环，芳基，以及异芳基。例如，酰基包括例如这样的基团：(C1-C6)烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，5-羰基-2-吡咯烷酮，哌啶烷基羰基，哌嗪烷基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，存在于所述的酰基基团之中的所述烷基、环烷基、杂环、芳基以及异芳基部分可以是在上述各自的定义中所描述的所述基团中的任意一种。当利用“任选被取代的”来进行表示时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选的被一个或者多个取代基(一般而言，一个至三个取代基)进行取代的，其中所述的取代基各自独立的选自下文中在对“取代的”所进行的定义中所列出的所述取代基的组中，或者存在于所述的酰基基团之中的所述烷基、环烷基、杂环、芳基以及异芳基部分可以是被取代的，如上文中在所述的优选的取代基列表以及更加优选的取代基列表中分别进行描述的。
所述的术语“烷基”包含线性的自由基或者支链的自由基，所述的自由基含有一个至大约二十个碳原子，或者，优选的，一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基自由基是“低级烷基”自由基，其含有一个至大约十个碳原子。最为优选的是含有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基。这样的自由基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基以及类似的自由基。
所述的术语“烯基”包含线性的自由基或者支链的自由基，所述的自由基含有由两个至大约二十个碳原子所形成的至少一个碳-碳双键，或者，优选的，两个至大约十二个碳原子。更加优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，其含有两个至大约十个碳原子并且更加优选的是含有大约两个至大约八个碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有顺式方位以及反式方位的自由基，或者可以选择的，包含具有“E”方位以及“Z”方位的自由基。
所述的术语“炔基”包含线性的自由基或者支链的自由基，所述的自由基含有由两个至大约二十个碳原子所形成的至少一个碳-碳三键，或者，优选的，两个至大约十二个碳原子。更加优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，其含有两个至大约十个碳原子并且更加优选的是含有大约两个至大约八个碳原子。炔基自由基的例子包括炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基以及1-戊炔基。
所述的术语“环烷基”包含饱和的碳环自由基，所述的碳环自由基含有三个至大约十二个碳原子。所述的术语“环烷基”包含饱和的碳环自由基，所述的碳环自由基含有三个至大约十二个碳原子。更加优选的环烷基自由基是“低级环烷基”自由基，其含有三个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述的术语“环烯基”包含部分不饱和的碳环自由基，所述的碳环自由基含有三个至十二个碳原子。含有两个双键(它们可以是共轭的或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基的环烯基自由基可以被称为“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，其含有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述的术语“烷氧基”包含线性的或者支链的含有氧的自由基，所述的自由基中均含有烷基部分，所述的烷基部分具有一个至大约二十个碳原子，或者，优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更为优选的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，其含有一个至大约十个碳原子并且更加优选含有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述的术语“烷氧基烷基”包含这样的烷基自由基，所述的烷基自由基中含有一个或者多个烷氧基自由基，所述的烷氧基自由基与所述的烷基自由基进行了连接，这样一来，形成了单烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
所述的术语“芳基”，无论是单独使用还是结合使用，表示的是一种碳环的芳香性体系，所述的体系中含有一个、两个或者三个环，其中这样的环可以是以一种未定的方式被连接在一起的或者可以是稠合的。所述的术语“芳基”包含例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基这样的芳香性自由基。
所述的术语“羰基”，无论是单独使用还是与其他术语一同使用，例如“烷氧基羰基”，代表的是(C＝O)。
所述的术语“氨基甲酰基”，无论是单独使用还是与其他术语一同使用，例如“芳基氨基甲酰基烷基”，代表的是C(O)NH。
所述的术语“杂环基”、“杂环”或者“杂环的”包含饱和的、部分不饱和的以及不饱和的含有杂原子的环状自由基，所述的环状自由基同样可以被相应的称之为“杂环基”，“杂环烯基”以及“异芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环基自由基的例子包括具有3至6个成员的饱和的杂单环基团，其中所述的杂单环基团含有1个至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶烷基，哌嗪烷基，等等)；具有3至6个成员的饱和的杂单环基团，其中所述的杂单环基团含有1个至2个氧原子以及1个至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；具有3至6个成员的饱和的杂单环基团，其中所述的杂单环基团含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子(例如，噻唑啉基，等等)。部分不饱和的杂环基自由基的例子包括二氢噻吩基，二氢吡喃基，二氢呋喃基以及二氢噻唑基。杂环基自由基可以包括一个五价的氮原子，例如在四氮唑自由基以及吡啶嗡自由基中。所述的术语“杂环基”同样包括这样的自由基，其中杂环基自由基与芳基自由基或者环烷基自由基发生了稠合。这样的稠合型的双环自由基的例子包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，以及类似的自由基。
所述的术语“异芳基”包含不饱和的杂环基自由基。异芳基自由基的例子包括具有3个至6个成员的不饱和的杂单环基团，其中含有1个至4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)；不饱和的缩合的杂环基基团，其中含有1个至5个氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑哒嗪基(例如，四唑[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；具有3个至6个成员的不饱和的杂单环基团，其中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；具有3个至6个成员的不饱和的杂单环基团，其中含有1个硫原子，例如，噻吩基，等等；具有3个至6个成员的不饱和的杂单环基团，其中含有1个至2个氧原子以及1个至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的缩合的杂环基基团，其中含有1个至2个氧原子以及1个至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；具有3个至6个成员的不饱和的杂单环基团，其中含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的缩合的杂环基基团，其中含有1个至2个硫原子以及1个至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似的自由基。
所述的术语“杂环烷基”包含被杂环基取代了的烷基自由基。更加优选的杂环烷基自由基是“低级杂环烷基”自由基，所述的自由基在所述的杂环自由基上含有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷基硫基”包含这样的自由基，所述的自由基中含有一个线性的或者支链的烷基自由基，所述的烷基自由基含有一个至大约十个碳原子，所述的碳原子与一个二价的硫原子进行了连接。优选的烷基硫基自由基中的烷基自由基含有一个至大约二十个碳原子，或者，优选的，含有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低级烷基硫基”自由基，所述的自由基中含有一个至大约十个碳原子。最为优选的是具有含有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基乙基己基硫基。
所述的术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含被芳基进行取代了的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，以及二苯基乙基。
所述的术语“芳氧基”包含经由一个氧原子与其他的自由基进行连接的芳基自由基。
所述的术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含经由一个氧原子于其他的自由基进行连接的芳烷基自由基。
所述的术语“氨基烷基”包含被氨基取代基进行了取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中具有这样的烷基自由基，所述的烷基自由基含有大约一个至大约二十个碳原子，或者，优选的，含有一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，其中所具有的烷基自由基中含有一个至大约十个碳原子。最为优选的是具有含有一个至八个碳原子的低级烷基自由基的氨基烷基自由基。这样的自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
所述的术语“烷基氨基”代表的是被一个或者两个烷基自由基进行了取代的氨基基团。优选的烷基氨基自由基中具有这样的烷基自由基，所述的烷基自由基含有大约一个至大约二十个碳原子，或者，优选的，含有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，其中所具有的烷基自由基中含有一个至大约十个碳原子。最为优选的是具有含有一个至八个碳原子的低级烷基自由基的烷基氨基自由基。适当的低级烷基氨基可以是被单一取代了的N-烷基氨基或者发生了二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者是类似的自由基。
所述的术语“取代的”指的是利用一个被指定的取代基中的所述自由基对存在于一种给定的结构中的一个或者多个氢自由基所进行的取代，器重所述的取代基包括，但不局限于：卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基烷基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，氨基羰基环烷基，氨基羰基杂环基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。应当被理解的是，所述的取代基可以是进一步发生取代的。
出于简便的目的，在本领域技术人员知晓的适宜的结构环境下，在本发明中通篇所定义的以及所提及的化学半族可以是单价的化学半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多价的半族。例如，一个“烷基”半族可以指的是一种单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，一个二价的连接半族可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员将能够理解所述的烷基是一个二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，它等价于所述的术语“烯基”。类似的，当在某些情形中所述的二价半族是所需要的并且它们被称之为“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷基硫基”、“芳基”、“异芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”或者“环烷基”时，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“芳氧基”、“烷基硫基”、“芳基”、“异芳基”、“杂环”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“脂肪族”或者“环烷基”指的是所述的相应的二价半族。
在本发明中所使用到的所述术语“卤素”或者“卤化的”，指的是一种选自氟、氯、溴以及碘的原子。
在本发明中所定义的所述的术语“化合物”包括具有在本发明中所列出的结构式的化合物的药物可接受性盐类，溶剂化物，水合物，多形体，对映异构体，非对映异构体，外消旋物以及类似的物质。
所述的术语“治疗”指的是任何的操作、行为、应用、治疗方法、或者类似的，在其中，一种哺乳动物，包括人类，接受了医学救助，所述的医学救助的目的在于直接的或者间接的改善所述的哺乳动物的病症。
在本发明中所使用到的所述的术语“药物可接受性盐类”指的是那样的盐类，所述的盐类属于合理的医学判断的范围之内，适合通过与所述的人类以及低等动物的组织进行接触来进行使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏反应以及类似的，并且具有相称的合理的效益/风险比。药物可接受性盐类是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人(于1997年)在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19中对药物可接受性盐类进行了详细的描述。可以在本发明所述的化合物的最终的分离过程中以及纯化过程中原位进行所述盐类的制备，或者通过将所述的游离碱官能团单独与一种适当的有机酸或者无机酸进行反应来进行所述盐类的制备。药物可接受性的无毒性的酸加成盐的例子包括，但不局限于，由一个氨基基团与无机酸之间形成的盐类，其中所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，或者由一个氨基基团与有机酸之间形成的盐类，其中所述的有机酸是例如乙酸，顺丁烯二酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，乳糖酸或者丙二酸，或者通过使用本领域中已知的其他方法形成的盐类，其中所述的方法是例如离子交换法。其他的药物可接受性的盐类包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯并磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂酸硫酸盐，苹果酸盐，顺丁烯二酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘烷磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，羟萘酸盐，果酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐类。代表性的见金属盐或者碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，以及类似的盐类。在适宜的情况下，进一步的药物可接受性盐类包括，无毒性的铵盐，季铵盐，以及以及通过使用下述的反义离子而形成的阳离子铵：卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，含有1个至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。
在本发明中所使用到的所述术语“药物可接受性酯类”指的是能够在生物体内发生水解的酯类，并且包括那些能够容易的在所述的人类机体内发生分解从而留下所述的母体化合物或者是所述的母体化合物的盐类的酯类。适当的酯类基团包括，例如，那些来自于药物可接受性的脂肪族羧酸的酯类基团，其中所述的脂肪族羧酸特别是链烷酸，链烯酸，环烷酸以及链烷双酸，在其中每一个烷基半族或者烯基半族有利的含有不超过6个碳原子。特定的酯类的例子包括，但不局限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
在本发明中所使用到的所述术语“药物可接受性前体药物”指的是那些本发明中所述的化合物的前体药物，所述的前体药物属于合理的医学判断的范围之内，适合通过与所述的人类以及低等动物的组织进行接触来进行使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏反应以及类似的，具有相称的合理的效益/风险比，并且对于它们的预期作用而言是有效的，在可能的情况下，所述的前体药物也包括本发明中所述的化合物的两性离子形式。在本发明中所使用到的“前体药物”表示的是这样的一种化合物，所述的化合物能够通过代谢方式(例如，通过水解作用)在生物体内转化成为本发明中所述的化合物。各种不同形式的前体药物是本领域已知的，例如，在下述文献中所进行讨论的：Bundgaard(编辑)的Design of Prodrugs《前体药物的设计》，Elsevier(于1985年)；Widder等人(编辑)的Methods in Enzymology《酶学方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)(于1985年)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑)的“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”《前体药物的设计以及应用，药物设计以及研发手册》，第5章，第113-191页(于1991年)；Bundgaard等人(于1992年)在Journal of Drug Deliver Reviews《药物递送回顾杂志》8：1-38中发表的文章；Bundgaard(于1988年)在J.of Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》77：285页及以后中发表的文章；Higuchi以及Stella(编辑)的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems《前体药物——新的药物递送体系》，American Chemical Society(美国化学学会)(于1975年)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer(于2002年)发表的文章“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology”《药物的水解以及前体药物的代谢：化学，生物化学以及酶学》，John Wiley and Sons，Ltd.。
在本发明中所使用到的“药物可接受性载体”意在包括任何的以及所有的溶剂，分散介质，包衣，抗细菌试剂以及抗真菌试剂，等渗试剂以及吸收延迟试剂，以及类似的能够与药物的施用方式相容的载体，例如灭菌的无致热原的水。适合的载体在最新版本的Remington’s Pharmaceutical Sciences《雷明顿药物科学》中有所描述，《雷明顿药物科学》是所属技术领域中的标准的参考书目，在本发明中将其引入作为参考。这样的载体或者稀释剂的优选的例子包括，但不局限于，水，盐水，罗格氏溶液，葡萄糖溶液，以及5％的人类血清白蛋白。脂质体以及非水性的溶媒同样是可以使用的，其中所述的非水性的溶媒是例如不挥发性油。在药物活性物质中进行使用的这样的介质以及试剂是本领域中熟知的。只要不会与所述的活性化合物产生不相容性，任何的常规介质或者试剂在所述的组合物中的使用都是可以预期的。补充性的活性化合物同样可以被导入到所述的组合物之中。
在本发明中所使用到的所述术语“宿主”指的是一种动物。优选的所述的动物是一种哺乳动物。更加优选的所述的哺乳动物是人类。宿主同样可以指代，例如，狗，猫，马，牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的动物。
可以通过追加适宜的官能团的方式对本发明中所述的化合物进行修饰，从而增强选择性的生物学特性。这样的修饰方式是本领域已知的并且可以包括那些能够增强向一种给定的生物学体系内(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性的修饰方式，增强口服可利用率的修饰方式，增强溶解性从而允许进行注射施用的修饰方式，改变代谢的修饰方式以及改变排泄速率的修饰方式。
可以将所述的合成性化合物从一种反应混合物中分离出来并且通过一种方法对其进行进一步的纯化，其中所述的方法是例如柱层析法，高效液相色谱法，或者重结晶法。正如本领域技术人员所能够意识到的，对具有本发明中所述的结构式的所述化合物进行合成的进一步的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。除此之外，可以以一种交替的次序或者顺序来完成所述的各种不同的合成步骤，从而获得所期望的化合物。能够在所述的化合物的合成过程中有效的使用到的合成化学转化以及保护基团的方法学(保护以及去保护)是本领域已知的并且包括，例如，那些例如在下述文献中所描述到的方法：R.Larock(于1989年)所著的Comprehensive Organic Transformations《综合有机转 化》，VCH Publishers；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts(于1991年)所著的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》第二版，John Wiley and Sons；L.Fieser以及M.Fieser(于1994年)所著的Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis 《费舍尔以及用于有机合成的费舍尔试剂》，John Wiley and Sons；以及L.Paquette(于1995年)编著的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis《用于有机合成的试剂百科全书》，John Wiley and Sons，以及上述文献的后续版本。
本发明中所描述的所述化合物含有一个或者多个对称中心并且因此引生出对映异构体，非对映异构体，以及其他的立体异构体形式，所述的对映异构体、非对映异构体以及其他的立体异构体形式可以依据绝对立体化学将氨基酸定义为(R)-或者(S)-，或者将其定义为(D)-或者(L)-。本发明意在包括所有这样的可能的异构体，以及它们的外消旋物以及光学纯化形式。光学异构体可以通过上文中所描述的步骤从它们各自的光学活性前体中进行制备，或者通过溶解所述的外消旋混合物的方式来进行制备。所述的溶解反应可以在有溶解试剂存在的条件下进行，通过色谱法或者通过反复结晶法或者通过将这些技术进行某种组合的方法来进行，这对于本领域技术人员而言是已知的。关于溶解反应的进一步的详细内容可以在Jacques等人所著的Enantiomers，Racemates，and Resolutions《对映异构体，外消旋 物，以及溶解反应》(John Wiley & Sons，1981年)中找到。当本发明中所描述的所述化合物含有烯烃双键、其他的不饱和键、或者其他的几何对称中心时，并且除非另外指明，则所述的化合物意在同时包括E几何异构体以及Z几何异构体和/或顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构形式同样是意在被包括在内的。仅仅是出于便利的目的而对出现在本发明中的任意的碳-碳双键的构型进行选择，并不意在指定一种特定的构型，除非所述的上下文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可以是顺式的，反式的，或者是以任意的比例存在的上述两种的混合体。
药物组合物
本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，其中所述的化合物是与一种或者多种药物可接受性载体或者赋形剂一同进行配制的。
在本发明中所使用到的所述的术语“药物可接受性载体或者赋形剂”表示的是一种无毒性的、惰性固体、半固体或者液体填充剂，稀释剂，囊材材料或者任意类型的制剂辅料。可以用来作为药物可接受性载体的材料的一些例子是糖类例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精类例如α-环糊精，β-环糊精以及γ-环糊精；淀粉类例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及乙酸纤维素；粉末状的黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可油以及栓剂蜡；油类例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；乙二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；无致热原的水；等渗的盐水；罗格氏溶液；乙醇，以及磷酸盐缓冲液，以及其他的无毒性的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，风味剂以及芳香剂，根据所述的配制人员的判断，防腐剂以及抗氧化剂同样可以存在于所述的组合物之中。
本发明中所述的药物组合物可以通过下述方式来进行施用：口服，肠胃外，通过吸入剂喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，阴道内或者经由植入型药盒，优选的通过口服施用或者通过注射施用。本发明中所述的药物组合物中可以含有任何常规的无毒性的药物可接受性载体，佐剂或者溶媒。在一些情形中，可以使用药物可接受性的酸、碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调节，从而增强所配制的化合物或者是所述化合物的递送形式所具有的稳定性。在本发明中所使用到的所述的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅骨内的注射技术或者输注技术。
用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物可接受性的乳状液，微乳状液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式中可以含有在本领域中通常使用到的惰性稀释剂，例如，水或者其他的溶剂，增溶剂以及乳化剂例如乙醇，异丙醇，羧酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，丙三醇，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯类，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物中同样可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及芳香剂。
注射型制剂，例如，无菌的注射型水性悬浮液或者油质悬浮液，可以依照已知的技术使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂来进行配制。所述的无菌的注射型制剂同样可以是一种无菌的注射型溶液、悬浮液或者乳状液，其中所述的溶液、悬浮液或者乳状液存在于一种无毒性的肠胃外可接受性稀释剂或者溶剂之中，例如，是一种存在于1，3-丁二醇中的溶液。在所述的可接受性的溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液(美国药典级U.S.P)以及等渗的氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油惯常是作为一种溶剂或者悬浮介质来进行使用的。出于这样的目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成性的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，脂肪酸例如油酸被用在所述的注射型的制剂中。
所述的注射型制剂可以通过例如下述的方式来进行灭菌：经由一个细菌截留过滤器进行过滤，或者通过导入一种以灭菌固体组合物的形式存在的灭菌试剂的方式来进行灭菌，其中所述的灭菌固体组合物在使用之前可以被溶解在或者被分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
为了对一种药物所提供的作用进行延长，通常所期望的是能够对所述的来自于皮下注射或者肌肉内注射的所述药物的吸收进行减慢。这可以通过使用一种晶体的液体悬浮液或者使用具有差的水溶性的无定形材料的液体悬浮液的方式来实现。那么，所述的药物所具有的吸收速率取决于它的溶解速率，所述的溶解速率继而可以取决于晶体的大小以及晶体的形式。可以选择的，可以通过将一种肠胃外施用的药物溶解在或者悬浮在一种油溶媒中的方式来实现所述的药物形式的延迟吸收。通过在具有生物可降解性的聚合物中形成所述药物的微胶囊矩阵的方式来制备注射型针剂形式，其中所述的具有生物可降解性的聚合物是例如聚乳酸-聚甘醇酸。根据所述的药物与聚合物之间的比例以及所使用的特定聚合物所具有的性质，可以对所述药物的释放速率进行控制。其他的具有生物可降解性的聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。针剂注射型制剂同样可以通过将所述的药物包埋于脂质体或者微乳状液中的方法来进行制备，其中所述的脂质体以及微乳状液与机体组织具有相容性。
用于进行直肠内施用或者阴道内施用的组合物优选的是栓剂，所述的栓剂是通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备的，其中所述的无刺激性的赋形剂或者载体是例如可可油，聚乙二醇或者栓剂蜡，所述的栓剂在环境温度下是固体但是在机体温度下是液体并且因此在所述的直肠腔内或者阴道腔内发生融化并且释放出所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体的剂量形式包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒剂。在这样的固体剂量形式中，将所述的活性化合物与至少一种惰性的、药物可接受性的赋形剂或者载体进行混合，其中所述的赋形剂或者载体是例如柠檬酸钠或者磷酸氢钙，和/或：a)填充剂或者延展剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸；b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶；c)保湿剂例如丙三醇；d)崩解剂例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠；e)溶解阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵类化合物；g)润湿剂例如十六醇以及硬脂酸单甘油酯；h)吸收剂例如高岭土以及蒙脱土；以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，以及上述物质的混合物。在制成胶囊剂、片剂以及丸剂的情况下，所述的剂量形式中同样可以包括缓冲试剂。
同样可以使用相似类型的固体组合物作为填充剂放入软填充的凝胶胶囊以及硬填充的凝胶胶囊内，其中使用这样的赋形剂：乳糖或者牛乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的赋形剂。
可以使用包衣以及涂层对所述的片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂、以及颗粒剂的固体剂量形式进行制备，其中所述的包衣以及涂层是例如肠衣以及在药物配制领域中熟知的其他包衣。它们中可以任选的含有乳浊剂并且它们同样可以是这样的一种组合物，所述的组合物仅能在所述的肠道内的某个部分释放所述的活性成分，或者优选的在所述的肠道内的某个部分释放所述的活性成分，任选的，这种释放是以一种延迟的方式来进行的。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述的化合物的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，洗液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片(patch)。在无菌的条件下将所述的活性组分与一种药物可接受性载体以及任何需要的防腐剂或者可能需要用到的缓冲剂进行混合。眼科制剂，滴耳液，眼用药膏，粉末以及溶液同样可以被预期存在于本发明所述的范围之内。
除了本发明中所述的一种活性化合物之外，所述的药膏、贴剂、霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂，其中所述的赋形剂是例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，班脱土，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明中所述的化合物之外，粉末以及喷雾中可以含有赋形剂，其中所述的赋形剂是例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。除此之外喷雾中还可以含有常规的推进剂例如氯氟烃。
透皮贴片(patch)具有更多的好处：能够向所述的机体提供化合物的受控递送。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于所述的适当介质中的方式来进行制备。吸收增强剂同样可以被用来对所述的化合物透过所述皮肤的通量进行增加。可以通过提供一种速率控制膜的方式对所述的速率进行控制，或者可以通过将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式对所述的速率进行控制。
为了进行肺部的递送，可以将本发明中所述的治疗组合物以固体或者液体的微粒形式进行配制并且通过直接的施用方式向所述的患者进行施用，其中所述的直接施用的方式是例如吸入到所述的呼吸系统内部。为了对所述的发明进行实践，所制备出的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的尺寸的颗粒：即，具有足够小的尺寸的颗粒，所述的颗粒在被吸入时能够通过所述的嘴部以及咽部并且进入到所述的支气管以及肺泡内。气雾形式的治疗剂的递送，特别是气雾形式的抗生素的递送，是本领域中已知的(参见，例如VanDevanter等人申请的美国专利No.5767068，Smith等人申请的美国专利No.5508269，以及Montgomery申请的WO 98/43650，上述文献全部在本发明中被引入作为参考)。同样可以在美国专利No.6014969中找到关于抗生素的肺部递送的讨论，上述文献在本发明中被引入作为参考。
本发明中所述化合物的“治疗有效剂量”指的是所述的化合物的一种剂量，所述的剂量是能够以一种可以适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比，向所述的接受治疗的宿主提供治疗作用的剂量。所述的治疗作用可以是客观的(即，通过某种检验或者标记物来进行测量)或者是主观的(即，宿主表现出了产生作用的迹象或者感觉到了作用的产生)。上文中描述的所述化合物的有效剂量可以在大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选的在大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量也将依据施用途径以及与其他的试剂进行共同施用的可能性而发生变化。然而，应当被理解的是，本发明中所述的化合物以及组合物的每日总剂量将由所述的主治医师在合理的医学判断的范围之内进行决定。对于任何特定的患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种不同的因素，所述的因素包括：需要接受治疗的所述障碍以及所述障碍的严重程度；所使用到的具体化合物所具有的活性；所使用到的所述的具体组合物；所述的患者所具有的年龄，体重，一般健康状况，性别以及饮食；所述的施用时间，施用途径，以及所使用到的所述具体化合物的代谢速率；所述治疗的持续时间；与所使用到的所述具体化合物进行联合使用或者同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
向人类或者其他动物进行施用的本发明中所述的化合物的每日总剂量可以是这样的剂量，例如，0.01至50毫克/千克体重或者更加常见的为0.1至30毫克/千克体重，其中所述的每日总剂量是以单次的剂量或者以划分开的剂量来进行施用的。单次剂量的组合物可以含有这样的剂量或者含有这种剂量的约数，从而凑成所述的每日剂量。一般而言，根据本发明的治疗方案包括向需要接受这种治疗的患者每日施用大约10毫克至大约1000毫克本发明所述的化合物，其中所述的施用是以单次的剂量形式或者以多次的剂量形式来进行的。
在本发明中描述的所述结构式所示的所述化合物可以，例如，通过下述方式来进行施用：注射；或者口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入的形式来进行施用，其中所述的注射是通过静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌肉内、或者皮下的方式来进行的，施用的剂量在每4小时至120小时的时间里，大约0.1至大约500毫克/千克体重的范围内，可以选择的，在1毫克至1000毫克/剂量的剂量范围之内，或者依照所述的特定药物的需求来决定。本发明中所述的方法可以预期施用有效剂量的化合物或者化合物的组合物能够达到所述的期望的效果或者声称的效果。一般而言，本发明中所述的药物组合物将在每日进行大约1次至大约6次的施用，或者可以选择的，进行连续的输注。这样的施用方式可以被用来作为一种慢性的治疗或者急性的治疗。可以与药物赋形剂或者载体进行混合从而制备单次剂量形式的所述的活性成分的剂量将根据所治疗的宿主以及所使用的具体的施用模式而发生变化。一种典型的制剂中将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。可以选择的，这样的制剂中可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。
低于或者高于上文中所述的那些剂量的剂量可能是必需的。对于任何特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种不同的因素，这些因素包括所使用到的所述具体化合物具有的活性，所述的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，施用时间，排泄速率，药物的联合，所述疾病、病症或者症状的严重程度以及所述疾病、病症或者症状的过程，所述的患者对于所述疾病、病症或者症状的处置，以及所述的治疗医师的判断。
当患者的病症得到了改善之后，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明中所述的化合物、组合物或者组合。此后，可以按照所述症状的函数关系对所述的施用剂量或者施用频率或者两者同时进行降低，使其降低到所述的病症的改善能够得以保持的水平，此时所述的症状已经被减轻到了所期望的水平上。然而，当疾病的症状出现了任何的复发时，患者可能需要接受长期的间断性的治疗。
合成方法以及实施例
结合下述的实施例，可以使本发明中所述的化合物以及方法被得以更好的理解，所述的实施例仅仅意在进行描述并且不构成对所述发明所具有的范围的限制。对于所述的公开的实施方式所进行的各种不同的改变以及修饰对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且这样的改变以及修饰包括，但不局限于，在不背离本发明的精神以及后附的权利要求所限定的范围的情况下，可以进行的那些涉及到本发明中所述的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的改变以及修饰。
方案1
Figure BPA00001213689800451
a.2-甲氧基二苯基硼酸，四三苯基膦钯，氢氧化钡，二甲氧基乙烷：水；b.三溴化硼，二氯甲烷
5-(2-甲氧基二苯基)-1H-吲哚(2)
在惰性气体条件下，向存在于3.5毫升的二甲氧基乙烷以及水(3∶0.5)中的1(0.052毫克，0.26毫摩)的溶液中添加2-甲氧基二苯基硼酸(0.09克，0.39毫摩)，氢氧化钡(0.12克，0.39毫摩)以及2摩尔％的四三苯基膦钯。将上述的反应混合液在85℃下进行加热。经过6小时之后，将所述的溶液冷却至室温并且进行过滤。使用乙酸乙酯对残余物进行洗涤并且在减压条件下对合并的滤液进行浓缩。通过硅胶柱层析法对所述的粗残余物进行纯化，从而获得45毫克的2：1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ8.19(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.70(m，2H)，7.62(m，2H)，7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，7.05(m，2H)，6.61(s，1H)，3.84(s，3H)。
5-(2-羟基二苯基)-1H-吲哚(3)【化合物1】
在0℃下，向存在于4毫升的二氯甲烷中的2(0.025克，0.084毫摩)的溶液中添加0.25毫升1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。将反应混合物升温至室温并且在这一温度下对其进行搅拌过夜。完成之后，利用20毫升的二氯甲烷对反应混合液进行稀释并且利用饱和的碳酸氢钠(2×15毫升)、水(2×15毫升)、生理盐水(1×10毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且进行真空浓缩。通过硅胶柱层析法对所述的粗残余物进行纯化，从而获得10毫克的3。MS(ES+ve)m/z 286。
方案2
Figure BPA00001213689800461
a.CNCH2COOH；乙二酰氯；Et3N；CH2Cl2或CNCH2COOH；HATU；DIPEA；CH2Cl2；b.KHMDS(0.5M)；THF；c.2-羟基二苯基硼酸；四钯；碳酸铯；二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)
2-(2-氰基乙酰胺)-5-溴苯甲酸甲酯(5)
所述的标题化合物可以通过两种可供选择的方法来进行制备：
A)向存在于16毫升的二氯甲烷中的4(1.00克，4.35毫摩)的溶液中加入三乙胺(1.32克，13.05毫摩)将上述反应混合液冷却至0℃。向上述溶液中添加氰基乙酰氯(10.87毫摩)(是通过存在于16毫升的二氯甲烷中的氰基乙酸(0.92克，10.87毫摩)以及乙二酰氯(10.87毫摩)以及催化剂量的二甲基甲酰胺(DMF)新鲜制备得到的)。将上述的反应混合液升温至室温。完成之后，在真空条件下去除二氯甲烷并且使用乙酸乙酯(50毫升)对所述的粗残余物进行吸收并且利用饱和的碳酸氢钠(2×25毫升)、水(2×25毫升)、生理盐水(1×15毫升)对所述的有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且进行真空浓缩。通过硅胶柱层析法对所述的粗残余物进行纯化，从而获得了几乎为定量产量的5。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，3.58(s，2H)。
B)向存在于20毫升的二氯甲烷以及二甲基乙酰胺(4∶1)中的氰基乙酸(0.92克，10.87毫摩)溶液中添加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(4.13克，10.87毫摩)以及二异丙基乙胺(1.75克，13.49毫摩)并且将所述的反应混合液进行15分钟的搅拌。向上述溶液中添加存在于10毫升的二氯甲烷中的4(1.00克，4.35毫摩)并且将所述的反应混合液在60℃下进行加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且利用饱和的碳酸氢钠(2×25毫升)、水(2×25毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且进行真空浓缩。通过硅胶柱层析法对所述的粗残余物进行纯化，从而获得了几乎为定量产量的5。1HNMR(氘代氯仿+氘代甲醇，400兆赫兹)δ8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，3.58(s，2H)。
6-溴-2，4-二羟基喹啉基-3-腈(6)
将存在于7毫升的四氢呋喃(THF)中的5(0.15克，0.48毫摩)的搅拌溶液冷却至-78℃。向上述的冷却溶液中添加2.41毫升的六甲基二硅基胺基钾(0.5M)(KHMDS)溶液。将所述的反应混合液升温至室温。完成之后，对所述的反应混合液进行真空浓缩。向所述的残余物中添加10毫升水。利用二乙醚(2×15毫升)对所述的水层进行洗涤并且在此之后利用1M的盐酸对其进行酸化。对所述的沉淀的固体进行过滤并且利用水以及乙醚对其进行洗涤，从而获得了60毫克的6。1HNMR(氘代甲醇，400兆赫兹)δ8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)；MS(Es+ve)m/z265，(Es-ve)m/z263。
6-(2-羟基二苯基)-2，4-二羟基喹啉基-3-腈(7)【化合物2】
在惰性气体条件下，向存在于4.3毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的6(0.037克，0.140毫摩)的溶液中添加2-羟基二苯基硼酸(0.045克，0.210毫摩)，碳酸铯(0.091克，0.28毫摩)以及2摩尔％的四钯。将所述的反应混合液在100℃下加热过夜。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。在10毫升水中对所述的残余物进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×15毫升)对所述的水层进行洗涤并且使用1M的盐酸对所述的水层进行酸化。对所述的沉淀的固体进行过滤并且利用水以及乙醚对其进行洗涤，从而获得了18毫克的7。1HNMR(氘代甲醇，400兆赫兹)δ8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.75(m，4H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.18(m，1H)，6.94(m，2H)；MS(Es+ve)m/z354；(Es-ve)m/z353。
方案3
Figure BPA00001213689800481
a.1，1’-羰基二咪唑；四氢呋喃；乙醇钠；EtOH；b.CNCH2COOH；乙二酰氯；Et3N；CH2Cl2或者CNCH2COOH；HATU；DIPEA；CH2Cl2；c.KHMDS(0.5M)；2-羟基二苯基硼酸；Pd(OAc)2；K3PO4；2-双环己基磷-2，6-二甲氧基联苯；二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)
2-氨基-6-氯苯甲酸乙酯(9)
向存在于7毫升的四氢呋喃中的8(0.50克，2.91毫摩)的溶液中添加1，1’-羰基二咪唑(0.52克，3.20毫摩)并且将所述的反应混合液进行4小时的搅拌。完成之后，对所述的反应混合液进行真空浓缩并且将所述的残余固体溶解在50毫升的二氯甲烷中并且利用饱和的碳酸氢钠(2×25毫升)、水(2×25毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且进行真空浓缩，从而获得0.48克的固体。将所述的固体溶解在1毫升的乙醇中并且向其中添加5毫升的四氢呋喃以及乙醇钠(0.18克)并且将所述的反应混合液在70℃下进行1小时的加热。完成之后，在真空条件下去除所述的溶剂并且将所述的残余物溶解在乙酸乙酯中，利用水(2×15毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且进行真空浓缩，从而获得0.29克几乎为纯化的9。通过纯化制备得到了9的分析样本，其中所述的纯化是使用硅胶柱层析法来进行的。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ7.07(m，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)。
2-(2-氰基乙酰胺)-4-氯苯甲酸乙酯(10)
所述的标题化合物是按照与在5中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从9(0.05克，0.35毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了25毫克纯化的10。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ9.71(brs，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-氯-2，4-二羟基喹啉基-3-腈(11)
所述的标题化合物是按照与在6中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从10(0.30克，1.12毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了125毫克纯化的11。MS(Es+ve)m/z221，(Es-ve)m/z 219。
5-(2-羟基二苯基)-2，4-二羟基喹啉基-3-腈(12)【化合物3】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从11(0.043克，0.195毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2摩尔％的醋酸钯、2-双环己基磷-2，6-二甲氧基联苯(S-phos)(4摩尔％)以及1.0M的磷酸钾(3当量)替代了四三苯基膦钯以及碳酸铯，从而获得了10毫克纯化的12。1HNMR(二甲基亚砜-d6，400兆赫兹)δ10.01(s，1H)，9.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.13(m，4H)，6.93(m，2H)，6.61(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(Es+ve)，m/z354(Es-ve)m/z。
方案4
Figure BPA00001213689800501
a.NH2OH.HCl；CH3COONa；MeOH；b.NCS；DMF；c.氰基乙酸乙酯；NaOEt；EtOH；d.CNCH2COOH；(COCl)2；Et3N；CH2Cl2；二甲基甲酰胺(催化量)；KHMDS(0.5M)；THF；f.2-羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)
4-溴苯甲醛肟(14)
向存在于10毫升的甲醇中的盐酸羟胺(0.47克，6.76毫摩)的搅拌溶液中添加醋酸钠(0.56克，6.76毫摩)并且将所述的反应混合液进行15分钟的搅拌。向其中加入13(1.00克，5.41毫摩)并且将所述的反应混合液在70℃下进行4小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液进行真空浓缩。将所述的固体残余物溶解在二氯甲烷(25毫升)以及水(20毫升)中。分离所述的有机层并且利用水(2×20毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行连续的洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，从而获得0.75克的14(几何异构体的混合物)。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ8.06(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)。
4-溴苯甲醛-α-氯化肟(15)
在0℃下，向存在于16毫升的二甲基甲酰胺(DMF)中的14(0.75克，3.75毫摩)的搅拌溶液中缓慢的加入N-氯代琥珀酰亚胺。将所述的反应混合液在50℃下升温1小时并且将其倒在碎冰之上。利用水进行稀释并且利用水对上述沉淀的固体进行洗涤并且进行干燥，从而获得0.9克几乎纯化的15。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)。
5-氨基-3-(4-溴苯基)异恶唑-4-羧酸乙酯(16)
向被冷却至0℃的、存在于4毫升的乙醇中的氰基乙酸乙酯(0.11毫升，1.1毫摩)溶液中添加乙醇钠(0.07克，1.1毫摩)并且将所述的反应混合液在这一温度下进行1 5分钟的搅拌。在0℃下，向上述溶液中添加存在于3毫升乙醇中的15(0.24克，1.00毫摩)并且将所述的反应混合液升温至室温。在室温下对所述的反应混合液进行搅拌过夜并且对其进行真空浓缩。将所述的粗混合物溶解在乙酸乙酯(25毫升)以及水(20毫升)中。对有机层进行分离并且利用水(2×20毫升)、饱和的氯化铵(2×15毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，从而获得0.3克几乎纯化的16。如果需要的话，可以通过使用15-20％的乙酸乙酯∶己烷混合液进行磨碎的方式对所述的固体进行进一步的纯化。通过利用硅胶柱层析法进行纯化的步骤来获得分析样本。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ7.55(m，4H)，6.10(brs，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(Es+ve)m/z311(Es-ve)m/z309。
5-(2-氰基乙酰胺)-3-(4-溴苯基)异恶唑-4-羧酸乙酯(17)
所述的标题化合物是按照与在5中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从16(0.10克，0.323毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了90毫克纯化的17。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ7.35(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39(s，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(4-溴苯基)-4，6-二羟基异恶唑[5，4-b]吡啶基-5-腈(18)
所述的标题化合物是按照与在6中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从17(0.06克，0.159毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了25毫克纯化的18。1HNMR(氘代甲醇，400兆赫兹)δ7.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.63(d，J＝7.2Hz，2H)。
3-(2-羟基二苯基)-4，6-二羟基异恶唑[5，4-b]吡啶基-5-腈(10)
【化合物9】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从18(0.022克)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了2-羟基二苯基硼酸，从而获得了10毫克纯化的19。1HNMR(氘代甲醇，400兆赫兹)δ7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝9.2Hz，1H)，7.1 6-7.2(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)。
方案5
Figure BPA00001213689800531
a.CNCH2COOH；乙二酰氯；Et3N；CH2Cl2或CNCH2COOH；HATU；DIPEA；CH2Cl2；b.KHMDS(0.5M)；THF；c.2-羟基二苯基硼酸；四钯；碳酸铯；二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)
2-氨基-5-溴吡啶基-3-羧酸甲酯(21)
所述的标题化合物是按照与在5中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从20(0.30克，1.3毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了313毫克纯化的21。
6-溴-2，4-二羟基-1，8-萘基吡啶基-3-腈(22)
所述的标题化合物是按照与在6中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从21(0.313克，1.05毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了106毫克纯化的22。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ8.51(s，1H)，8.29(s，1H)；MS(Es+ve)m/z267，(Es-ve)m/z265。
6-(2-羟基二苯基)-2，4-二羟基-1，8-萘基吡啶基-3-腈(23)
【化合物8】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从22(0.106克，0.398毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了56毫克纯化的23。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ11.02(s，1H)，9.62(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19(m，1H)，6.95(m，2H)；MS(Es+ve)m/z356，(Es-ve)m/z354。
方案6
Figure BPA00001213689800541
a.(EtO)2PS2H；H2O；MW；b.BnBr；c.吡啶；NH3；MeOH；d.CNCH2COOH；(COCl)2；Et3N；CH2Cl2；二甲基甲酰胺(催化量)；e.KHMDS(0.5M)；THF；f.2-羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)
5-氨基-2-(4-溴苯基)-1H-咪唑基-4-羧酸乙酯(27)
向存在于16毫升水中的24(1.82克，10.0毫摩)中添加二乙基二硫基磷酸(2.24克，12.0毫摩)并且将所述的混合液在80℃下进行15分钟的加热，其中所述的加热过程是在微波辐射的条件下进行的。完成之后，利用二乙醚对所述的反应混合液进行提取并且之后利用饱和的碳酸氢钠(2×20毫升)、生理盐水(1×20毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩并且通过硅胶柱层析法对其进行纯化，从而获得1.2克以白色固体形式存在的25。
向存在于15毫升的无水氯仿中的硫代酰胺25(1.40克，6.5毫摩)溶液中添加苯甲基溴(4.45克，26毫摩)并且将所述的混合液在80℃下进行15分钟的加热，其中所述的加热过程是在微波辐射的条件下进行的。将所述的反应混合液蒸发至干燥并且以大量过量的形式向其中添加二乙醚，从而沉淀出1.6克的氢溴酸硫代亚氨基醚26。将这种产物在真空下进行干燥并且将其用在下一个步骤当中。
向存在于10毫升的无水二氯甲烷中的26(1.00克，2.6毫摩)的溶液中添加吡啶(0.205毫升，2.6毫摩)。在另外一个圆底(RB)烧瓶中装有存在于10毫升的无水二氯甲烷中的26a(通过在现有技术文献中描述的步骤制备得到的)(476毫克，3.1毫摩)的溶液，向其中添加存在于甲醇中的氨水(6.2毫摩)。将上述两个反应混合液过滤装入到一个微波容器中并且向其中添加无水氯仿(10毫升)。在微波反应器内，将所述的反应混合液加热至60℃。通过薄层层析法(TLC)对所述的反应进行监控并且使其在10分钟之内完成。将所述的反应混合液蒸发至干燥并且向其中加入二乙醚，从而沉淀出600毫克的27。将所述的产物进行过滤，利用乙醚对其进行洗涤并且在真空下对其进行干燥。MS(Es+ve)m/z 310。
5-(2-氰基乙酰胺)-2-(4-溴苯基)-1H-咪唑基-4-羧酸乙酯(28)
所述的标题化合物是按照与在5中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从27(0.3克，0.97毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了160毫克纯化的28。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，4.2 1(q，2H)，3.30(s，2H)，1.25(t，3H).MS(Es+ve)m/z37。
2-(4-溴苯基)-5，7-二羟基-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶基-6-腈(29)
所述的标题化合物是按照与在6中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从28(0.071克，0.189毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，从而获得了25毫克纯化的29。MS(Es+ve)m/z331。
3-(2-羟基二苯基)-4，6-二羟基咪唑基[5，4-b]吡啶基-5-腈(30)
【化合物7】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从29(0.022克，0.066毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了2-羟基二苯基硼酸，从而获得了5毫克纯化的30。MS(Es+ve)m/z345，(Es-ve)343。
方案7
Figure BPA00001213689800571
a.4-溴碘苯；四钯；碳酸铯；DME：H2O；b.DMF；POCl3；c.NH4(NO3)2；CH3COOH；d.2-羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；DME：H2O；e.盐酸羟胺；CH3COONa；MeOH
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚(32)
在惰性气体条件下，向存在于30毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的31(3.093克，10.93毫摩)的溶液中添加4-溴碘苯(1.60克，9.94毫摩)，八水合氢氧化钡(6.312克，20.01毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃进行3小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得1.7克以白色固体形式存在的32。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-甲醛(33)
在一个100毫升的圆底烧瓶内放置2.8毫升的二甲基甲酰胺(2.74克，3.74毫摩)。将所述的烧瓶以及其中的内含物放置于冰盐浴内进行大约0.5小时的冷却并且在此之后，向所述的二甲基甲酰胺中逐滴添加0.86毫升(1.44克，94毫摩)新鲜稀释的三氯氧磷，其中在上述的添加过程中伴随着搅拌。之后，向上述溶液中缓慢的添加存在于1毫升的二甲基甲酰胺中的1.0克的32(85毫摩)的溶液。在完成上述添加之后，将所述溶液的温度升至40℃并且对其进行一个小时的搅拌。在此时，向所述的反应混合液中逐滴的加入1N的氢氧化钠(10毫升)。将上述得到的混合液快速的加热至达到沸点并且将其冷却至室温。在过滤器上收集上述得到的沉淀并且使用水对所述的固体进行进一步的洗涤。通过这个操作步骤获得的化合物33是足够纯的，可以用于进行下一步的反应。MS(Es+ve)m/z 300，(Es-ve)m/z 298。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-腈(34)
将33(1.35克，4.50毫摩)，磷酸氢二铵(3.19克，23.8毫摩)，1-硝基丙烷(13.61克，152.9毫摩)以及冰醋酸(10毫升)组成的混合液进行回流过夜。在所述的回流过程中，所述的灰黄色的混合液变成深红色。在减压条件下去除所述的挥发性反应物以及溶剂并且之后向所述的深色残余物中添加过量的水。经过短暂的时间之后，所述的粗产物34被快速的沉淀出来。通过过滤对所述的粗产物进行分离，利用己烷对其进行洗涤并且在减压条件下对其进行干燥。从而获得了1.19克以灰黄色固体形式存在的化合物34。MS(Es-ve)m/z 295。
5-(2-羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-甲醛(35)【化合物4】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从33(1.6克，5.3毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了2-羟基二苯基硼酸，从而获得了1克纯化的35。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ9.80(s，1H)，8.39(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，1H)，6.78(m，1H)；MS(Es+ve)m/z312，(ES-ve)m/z314。
5-(2-羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-腈(36)【化合物5】
所述的标题化合物是按照与在7中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从34(1.19克，4.00毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了2-羟基二苯基硼酸，从而获得了710毫克纯化的36。1HNMR(氘代氯仿，400兆赫兹)δ8.76(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.75(m，3H)，7.57(m，4H)，7.29(m，2H)，7.05(m，2H)；MS(Es-ve)m/z309。
5-(2-羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-甲醛肟(37)【化合物6】
向存在于3毫升的甲醇中的盐酸羟胺(0.014克，0.20毫摩)中添加醋酸钠(0.016毫克，0.20毫摩)并且将所述的反应混合液在室温下进行15分钟的搅拌。向这种混合液中添加存在于2毫升的甲醇中的35(0.05克，0.16毫摩)并且将所述的反应混合液进行回流过夜。将所述的反应混合液在真空下进行浓缩并且将所述的残余物溶解在二氯甲烷中，利用水(2×15毫升)、生理盐水(1×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，从而获得30毫克以灰黄色固体形式存在的37，其中所述的灰黄色固体是立体异构体的混合物(1∶1)，MS(Es+ve)m/z329，MS(Es-ve)m/z327。
方案8
试剂以及条件；a.4-溴碘苯；四钯；碳酸铯；DME：H2O：b.二甲基甲酰胺；POCl3；c.NH4(NO3)2；CH3COOH；d.2，5-二羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；DME：H2O；e.BBr3；CH2Cl2
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚(2)
在惰性气体条件下，向存在于30毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的1(3.093克，10.93毫摩)的溶液中添加4-溴碘苯(1.60克，9.94毫摩)，八水合氢氧化钡(6.312克，20.01毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃进行3小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得1.7克以白色固体形式存在的2。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-甲醛(3)
在一个100毫升的圆底烧瓶内放置2.8毫升的二甲基甲酰胺(2.74克，3.74毫摩)。将所述的烧瓶以及其中的内含物放置于冰盐浴内进行大约0.5小时的冷却并且在此之后，向所述的二甲基甲酰胺中逐滴添加0.86毫升(1.44克，94毫摩)新鲜稀释的三氯氧磷，其中在上述的添加过程中伴随着搅拌。之后，向上述溶液中缓慢的添加存在于1毫升的二甲基甲酰胺中的1.0克的2(85毫摩)的溶液。在完成上述添加之后，将所述溶液的温度升至40℃并且对其进行一个小时的搅拌。在此时，向所述的反应混合液中逐滴的加入1N的氢氧化钠(10毫升)。将上述得到的混合液快速的加热至达到沸点并且将其冷却至室温。在过滤器上收集上述得到的沉淀并且使用水对所述的固体进行进一步的洗涤。通过这个操作步骤获得的化合物3是足够纯的，可以用于进行下一步的反应。MS(Es+ve)m/z 300，(Es-ve)m/z 298。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-腈(4)
将3(1.35克，4.50毫摩)，磷酸氢二铵(3.19克，23.8毫摩)，1-硝基丙烷(13.61克，152.9毫摩)以及冰醋酸(10毫升)组成的混合液进行回流过夜。在所述的回流过程中，所述的灰黄色的混合液变成深红色。在减压条件下去除所述的挥发性反应物以及溶剂并且之后向所述的深色残余物中添加过量的水。经过短暂的时间之后，所述的粗产物4被快速的沉淀出来。通过过滤对所述的粗产物进行分离，利用己烷对其进行洗涤并且在减压条件下对其进行干燥。从而获得了1.19克以灰黄色固体形式存在的化合物4。MS(Es-ve)m/z 295。
5-(2，6-二甲氧基二苯基)-1H-吲哚基-3-腈(5)
在惰性气体条件下，向存在于10毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的4(1.00克，3.38毫摩)的溶液中添加2，6-二甲氧基溴苯(1.14克，4.39毫摩)，碳酸铯(2.75克，8.45毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃下进行加热过夜(O/N)。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得0.65克以米黄色固体形式存在的5。
5-(2，6-二羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-腈(6)
在0℃下，向存在于二氯甲烷(20毫升)中的5(1.3克，3.7毫摩)的搅拌溶液中添加溴化硼(1.0毫升，12.1毫摩)。将所述的反应混合液升温至室温并且对其进行1小时的搅拌。在此时，通过添加水(10毫升)对所述的反应进行淬火。固体将从所述的混合液中被沉淀出来，所述的固体可以经由过滤来获得并且经由层析法(30％→70％→100％乙酸乙酯∶己烷)对其进行纯化，从而获得451毫克的最终产物6。
方案9
Figure BPA00001213689800631
a.4-溴碘苯；四钯；碳酸铯；DME：H2O；b.DMF；POCl3；c.NH4(NO3)2；CH3COOH；d.H2O2；1N NaOH；MeOH；e.2，6-二甲氧基苯硼酸；四钯；碳酸铯；DME：H2O；f.BBr3；DCM
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚(2)
在惰性气体条件下，向存在于30毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的1(3.093克，10.93毫摩)的溶液中添加4-溴碘苯(1.60克，9.94毫摩)，八水合氢氧化钡(6.312克，20.01毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃进行3小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得1.7克以白色固体形式存在的2。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-甲醛(3)
在一个100毫升的圆底烧瓶内放置2.8毫升的二甲基甲酰胺(2.74克，3.74毫摩)。将所述的烧瓶以及其中的内含物放置于冰盐浴内进行大约0.5小时的冷却并且在此之后，向所述的二甲基甲酰胺中逐滴添加0.86毫升(1.44克，94毫摩)新鲜稀释的三氯氧磷，其中在上述的添加过程中伴随着搅拌。之后，向上述溶液中缓慢的添加存在于1毫升的二甲基甲酰胺中的1.0克的2(85毫摩)的溶液。在完成上述添加之后，将所述溶液的温度升至40℃并且对其进行一个小时的搅拌。在此时，向所述的反应混合液中逐滴的加入1N的氢氧化钠(10毫升)。将上述得到的混合液快速的加热至达到沸点并且将其冷却至室温。在过滤器上收集上述得到的沉淀并且使用水对所述的固体进行进一步的洗涤。通过这个操作步骤获得的化合物3是足够纯的，可以用于进行下一步的反应。MS(Es+ve)m/z 300，(Es-ve)m/z 298。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-腈(4)
将3(1.35克，4.50毫摩)，磷酸氢二铵(3.19克，23.8毫摩)，1-硝基丙烷(13.61克，152.9毫摩)以及冰醋酸(10毫升)组成的混合液进行回流过夜。在所述的回流过程中，所述的灰黄色的混合液变成深红色。在减压条件下去除所述的挥发性反应物以及溶剂并且之后向所述的深色残余物中添加过量的水。经过短暂的时间之后，所述的粗产物4被快速的沉淀出来。通过过滤对所述的粗产物进行分离，利用己烷对其进行洗涤并且在减压条件下对其进行干燥。从而获得了1.19克以灰黄色固体形式存在的化合物4。MS(Es-ve)m/z 295。
5-(4-溴苯基)-1H-吲哚基-3-羧胺(5)
利用过氧化氢(30％)以及1N的氢氧化钠对存在于乙醇中的4(1.00克，3.38毫摩)的溶液进行处理。在反应完成之后，去除所述的溶剂并且利用有机溶剂对上述得到的固体进行洗涤，从而获得了一种以米黄色的固体形式存在的纯化的5。
5-(2，6-二甲氧基二苯基)-1H-吲哚基-3-羧胺(6)
在惰性气体条件下，向存在于10毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的5(1.00克，3.18毫摩)的溶液中添加2，6-二甲氧基溴苯(1.10克，4.1 4毫摩)，碳酸铯(2.59克，7.95毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃下进行加热过夜(O/N)。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得0.60克以米黄色固体形式存在的6。
5-(2，6-二羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-羧胺(7)
在0℃下，向存在于二氯甲烷(20毫升)中的6(1.0克，2.69毫摩)的搅拌溶液中添加溴化硼(1.12毫升，13.44毫摩)。将所述的反应混合液升温至室温并且对其进行1小时的搅拌。在此时，通过添加水(10毫升)对所述的反应进行淬火。固体将从所述的混合液中被沉淀出来，所述的固体可以经由过滤来获得并且经由层析法(30％→70％→100％乙酸乙酯∶己烷)对其进行纯化，从而获得400毫克的最终产物7。
方案10
a.6-溴-3-碘吡啶；四钯；碳酸铯；DME：H2O；b.DMF；POCl3；c.2-羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；DME：H2O
5-(4-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚(2)
在惰性气体条件下，向存在于30毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的1(3.093克，10.93毫摩)的溶液中添加6-溴-3-碘吡啶(3.10克，10.93毫摩)，碳酸铯(8.90克，27.33毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃进行3小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得1.8克以白色固体形式存在的2。
5-(4-溴吡啶-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛(3)
在一个100毫升的圆底烧瓶内放置2.8毫升的二甲基甲酰胺(2.74克，3.74毫摩)。将所述的烧瓶以及其中的内含物放置于冰盐浴内进行大约0.5小时的冷却并且在此之后，向所述的二甲基甲酰胺中逐滴添加0.86毫升(1.44克，94毫摩)新鲜稀释的三氯氧磷，其中在上述的添加过程中伴随着搅拌。之后，向上述溶液中缓慢的添加存在于1毫升的二甲基甲酰胺中的2(1.00克，3.66毫摩)的溶液。在完成上述添加之后，将所述溶液的温度升至40℃并且对其进行一个小时的搅拌。在此时，向所述的反应混合液中逐滴的加入1N的氢氧化钠(10毫升)。将上述得到的混合液快速的加热至达到沸点并且将其冷却至室温。在过滤器上收集上述得到的沉淀并且使用水对所述的固体进行进一步的洗涤。通过这个操作步骤获得的化合物3是足够纯的，可以用于进行下一步的反应。
5-(6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛(4)
所述的标题化合物是按照与在2中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从3(0.1克，0.33毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了6-溴-3-碘吡啶基硼酸，从而获得了50毫克纯化的4。
方案11
a.3，6-二氯哒嗪，四钯；碳酸铯；DME：H2O；b.DMF；POCl3；c.2-羟基苯硼酸；四钯；碳酸铯；DME：H2O
5-(6-溴哒嗪-3-基)-1H-吲哚(2)
在惰性气体条件下，向存在于30毫升的二甲氧基乙烷∶甲苯∶乙醇∶水(10∶1∶3∶6)中的1(3.093克，10.93毫摩)的溶液中添加3，6-二氯哒嗪(1.63克，10.93毫摩)，碳酸铯(8.90克，27.33毫摩)以及5摩尔％的四三苯基膦钯。将所述的反应混合液在90℃进行3小时的加热。完成之后，将所述的反应混合液冷却至室温并且对其进行真空浓缩。将所述的残余物在10毫升的水中进行吸收并且利用乙酸乙酯(2×25毫升)对所述的水层进行洗涤。收集所述的有机层，利用生理盐水(2×15毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，从而获得以红色的油形式存在的粗产物。所述的物质经由柱层析法(10％->35％的乙酸乙酯的己烷溶液)被进行进一步的纯化，从而获得1.8克以白色固体形式存在的2。
5-(4-溴哒嗪-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛(3)
在一个100毫升的圆底烧瓶内放置2.8毫升的二甲基甲酰胺(2.74克，3.74毫摩)。将所述的烧瓶以及其中的内含物放置于冰盐浴内进行大约0.5小时的冷却并且在此之后，向所述的二甲基甲酰胺中逐滴添加0.86毫升(1.44克，94毫摩)新鲜稀释的三氯氧磷，其中在上述的添加过程中伴随着搅拌。之后，向上述溶液中缓慢的添加存在于1毫升的二甲基甲酰胺中的2(1.00克，3.66毫摩)的溶液。在完成上述添加之后，将所述溶液的温度升至40℃并且对其进行一个小时的搅拌。在此时，向所述的反应混合液中逐滴的加入1N的氢氧化钠(10毫升)。将上述得到的混合液快速的加热至达到沸点并且将其冷却至室温。在过滤器上收集上述得到的沉淀并且使用水对所述的固体进行进一步的洗涤。通过这个操作步骤获得的化合物3是足够纯的，可以用于进行下一步的反应。
5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛(4)
所述的标题化合物是按照与在2中所描述的方法相类似的方式来进行制备的。因此，从3(0.1克，0.33毫摩)开始按照上文中所描述的步骤进行反应，其中，使用2-羟基苯硼酸替代了6-溴-3-碘吡啶基硼酸，从而获得了50毫克纯化的4。
可以使用那些已知的能够适用于进行所述的化学相关性化合物的制备的任何方法来制备本发明中所述的化合物。必要的起始物质可以通过有机化学中的标准操作方法来获得。这样的起始物质的制备方法在上文中所附的非限制性实施例中有所描述。可以选择的，必要的起始物质可以通过使用与那些所描述的方法相类似的操作步骤来获得，这些操作步骤属于药剂师所具有的普通技术的范围之内。
生物检测：
正如本发明先前所声称的，在本发明中所定义的所述衍生物具有抗增殖的活性。可以使用例如下文中所列出的一种或者多种操作步骤对这些性质进行评价：
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性的体外检测：
通过人类1型-乙酰基辅酶A羧化酶的氨基酸1-120中的氨基末端片段的磷酸化作用对单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活性进行测量。所述的片段作为一种生物素化的融合蛋白在大肠杆菌(E.coli)中进行了表达。所述的酶检测是在一种5微升的反应混合液中进行的，其中在所述的反应混合液中含有60毫摩(mM)的pH 7.0的羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，50毫摩的氯化钠，1毫摩的二硫苏糖醇(DTT)，5毫摩的氯化镁，0.05％的吐温-20，100微摩的三磷酸腺苷(ATP)，并且使用25微摩的单磷酸腺苷(AMP)作为一种阳性对照。将所述的反应在室温下进行60分钟，并且通过添加5微升的终止溶液对所述的反应进行终止，其中所述的终止溶液是由下述组分构成的：20毫摩的乙二胺四乙酸(EDTA)，0.1％的牛血清白蛋白(BSA)，1％的Triton-X-100，0.01％的吐温-20，100毫摩pH 8.0的Tris，以1∶5000的稀释度稀释了的内生型抗-pS79(乙酰基辅酶A羧化酶-1)纯化型兔多克隆抗体，40微克/毫升的AlphaScreen(Perkin Elmer)接收珠(Acceptor bead)以及40微克/毫升的AlphaScreen(Perkin Elmer)供体珠(donor bead)。将所述的反应混合液在室温(RT)下进行2小时的进一步的培养并且在Fusion-Alpha培养板分析器上对其进行分析。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性的体外Western印迹 分析：
所述的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)检测是在25微升的反应容积的条件下进行的，其中使用到与单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的alpha检测相同的反应缓冲液，并且在30℃下进行30分钟。利用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)样本缓冲液对所述的反应进行终止。将上述被磷酸化的GST(谷胱甘肽转移酶)-ACC与抗-磷酸-丝氨酸79-ACC1抗体(Cell Signaling Technologies)一同进行western印迹分析。在上文中所述的检测中所使用到的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是部分纯化的(参见Blazquez，C.等人(于1999年)在J.Neurochem.《神经化学杂志》73：1674中发表的文章The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes《单磷酸腺苷活化蛋白激酶在对由星形细胞进行的酮体生成的调节中发挥作用》)，并且所述的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是从HEK(一种人类胚肾细胞系)中被纯化得到的，并且除非另外特别指明，在上述检测中所使用到的化学试剂是由Sigma提供的。
下述的表格B列出的是本发明所述的化合物代表以及它们在一项体外单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)检测中所具有的活性。在这项检测中，所使用到的是这样的等级：对于半数有效量(ED50)而言，I≥50微摩，50微摩＞II＞10微摩，并且III≤10微摩。
表格B
  化合物编号   半数有效量
  1   II
  2   III
  3   III
  4   II
  5   III
  6   I
  7   III
  8   III
  9   II
在本发明中所提及的所述专利文献以及科技文献建立了本领域技术人员可以获得的知识。在本发明中所引用到的全部的美国专利以及公开的或者未被公开的美国专利申请均被引入作为参考。在本发明中所引用到的全部的公开的外国专利以及专利申请均被引入作为参考。在本发明中所引用到的全部的其他公开参考书、文献、手稿以及科技文献均在此被引入作为参考。
尽管本发明依据其优选的实施方式来进行了特别的表示以及描述，本领域技术人员应当能够理解，可以在其中进行各种形式上以及细节上的改变，这样做不会背离由后附的权利要求所涵盖的本发明所具有的范围。

Claims (20)

1.一种由结构式I或者II所表示的化合物：
以及所述化合物的盐类，其中
X1-X4各自独立的选自由C，CR1，O，S，或者N所组成的组中，其中R1是氢或者是电子释放基团；
Y1是O，S，N或者NH；
Y2-Y3各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；
Figure FPA00001213689700012
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环；其中Z是O，N或者NH；并且
Figure FPA00001213689700013
以及
Figure FPA00001213689700014
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，环烷基，被取代的环烷基，环烯基以及被取代的环烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构式：
Figure FPA00001213689700021
以及所述化合物的盐类，其中R1，R2，R3，R4，R5以及R6各自独立的为氢或者一个或者多个电子释放基团，并且每一个R选自H或者羟基，其中至少有一个R为羟基。
3.根据权利要求2所述的化合物以及所述化合物的盐类，其中R3是氢，-CN，-CHNOH，-CONH2或者-CHO。
4.根据权利要求1所述的化合物以及所述化合物的盐类，其中R1是氢或者是一种吸电子基团。
5.根据权利要求1所述的化合物以及所述化合物的盐类，其中Ar2是2-羟基苯基或者是2，6-二羟基苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物以及所述化合物的盐类，其中Ar2是2-羟基异芳基或者是o，o-二羟基异芳基。
7.一种由结构式I或者II所表示的化合物：
Figure FPA00001213689700022
以及所述化合物的盐类，其中
X1-X4各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，CNOH，CO，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；
Y1是O，N或者NH；
Y2-Y3各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；
Figure FPA00001213689700031
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环；其中Z是O，N或者NH；并且
Figure FPA00001213689700032
以及
Figure FPA00001213689700033
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，环烷基，被取代的环烷基，环烯基以及被取代的环烯基。
8.根据权利要求7所述的化合物以及所述化合物的盐类，其中
Ar2是2-羟基苯基或者是2，6-二羟基苯基。
9.一种由结构式I或者II所表示的化合物：
Figure FPA00001213689700041
以及所述化合物的盐类，其中
X1-X4各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；
Y1是O，N或者NH；
Y2-Y3各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中；
Figure FPA00001213689700042
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环；其中Z是O，N或者NH；并且
以及
Figure FPA00001213689700044
各自独立的选自由下列基团所组成的组中：芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，被取代的杂环，环烷基，被取代的环烷基，环烯基以及被取代的环烯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其由结构式(III)所表示：
Figure FPA00001213689700051
以及所述化合物的盐类，其中X5-X16各自独立的选自由C，CR1，或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；并且
Figure FPA00001213689700052
选自由以及
Figure FPA00001213689700054
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中。
11.根据权利要求9所述的化合物，其由结构式(IV)所表示：
Figure FPA00001213689700061
以及所述化合物的盐类，其中
Figure FPA00001213689700062
选自由
Figure FPA00001213689700063
以及
Figure FPA00001213689700064
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中。
12.根据权利要求9所述的化合物，其由结构式(V)所表示：
Figure FPA00001213689700065
以及所述化合物的盐类，其中X5-X16各自独立的选自由C，CR1，或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；并且
Figure FPA00001213689700071
选自由
Figure FPA00001213689700072
以及所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中。
13.根据权利要求9所述的化合物，其由结构式(VI)所表示：
Figure FPA00001213689700081
以及所述化合物的盐类，其中
Figure FPA00001213689700082
选自由
Figure FPA00001213689700083
以及
Figure FPA00001213689700084
所组成的组中，其中X17-X21各自独立的选自由C，CR1或者N所组成的组中，其中R1各自独立的选自由下列基团所组成的组中：氢，羟基，卤素，被取代的或者未被取代的氨基，被取代的或者未被取代的烷氧基，被取代的或者未被取代的烷基硫基，CF3，CN，NO2，N3，被取代的或者未被取代的烷基磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，异芳基，以及杂环；Y4是O，N或者NH；Y5-Y6各自独立的选自由C，CR1，O，S，N或者NH所组成的组中。
14.根据权利要求9所述的化合物，其选自在所述的表格A中描绘的所述化合物以及上述化合物的盐类：
表格A
Figure FPA00001213689700091
Figure FPA00001213689700101
15.一种化合物，选自5-(2，6-二羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-腈，5-(2，6-二羟基二苯基)-1H-吲哚基-3-羧胺，5-(6-(2-羟基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛，以及5-(6-(2-羟基苯基)哒嗪-3-基)-1H-吲哚基-3-甲醛，以及上述化合物的盐类。
16.一种药物组合物，其中包括治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物以及所述化合物的盐类，以及药物可接受性的载体。
17.一种用于调节宿主体内的单磷酸腺苷活化蛋白激酶的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物以及所述化合物的盐类。
18.一种用于治疗宿主的糖尿病的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物以及所述化合物的盐类。
19.一种用于治疗宿主的肥胖症的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物以及所述化合物的盐类。
20.一种用于治疗宿主的癌症的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1中所述的化合物以及所述化合物的盐类。
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