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TW200902489A - Glucokinase-activating substance - Google Patents

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Publication number
TW200902489A
TW200902489A TW097107907A TW97107907A TW200902489A TW 200902489 A TW200902489 A TW 200902489A TW 097107907 A TW097107907 A TW 097107907A TW 97107907 A TW97107907 A TW 97107907A TW 200902489 A TW200902489 A TW 200902489A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
atom
cyclopropylsulfonyl
phenyl
Prior art date
Application number
TW097107907A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Masanori Takadoi
Kohei Ohata
Tomohiro Ide
Fumiyoshi Kobayashi
Shinji Kobayashi
Kanji Komatsu
Masanori Yamamoto
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk, Teijin Pharma Ltd filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of TW200902489A publication Critical patent/TW200902489A/zh

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Description

200902489 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關葡萄糖激酶（以下有時簡寫爲GK )之活 化物質者。又，本發明亦爲有關以GK之活化物質爲有效成 份之治療或預防糖尿病、肥滿等之醫藥組成物者。 【先前技術】 根據日本厚生勞働省平成14年（20〇2年）之病人調查 ，在日本糖尿病之病人總人數達萬人，同年所進行糖 尿病實態調查則「極度被懷疑有糖尿病之人」與「不被否 定爲可能係糖尿病之人」計有1 620萬人，此種增加已成爲 極大之問題。 在曰本國內市場中，日本人就遺傳基因而言有胰島素 分泌能力薄弱之要素，胰島素分泌不全爲其中心。惟由於 近年來歐化飲食習慣之增加，對胰島素抵抗性的病人亦有 曰漸增加之趨勢，所以極希望有針對胰島素分泌不全與胰 島素抵抗性之有效藥劑。 可做爲葡萄糖磷酸化的觸媒之葡萄糖激酶（GK )係 做爲體內葡萄糖傳感器作用者，高葡萄糖時會亢進體內葡 萄糖之分泌或肝臟中之葡萄糖的利用。糖尿病病人係無法 正常地保持體內葡萄糖濃度爲正常之狀態，所以可以藉由 活化葡萄糖激酶，在胰臟可以促進葡萄糖濃度依賴性之胰 島素分泌，在肝臟中促進葡萄糖濃度依賴性之胰島素分泌 ，在肝臟中亢進葡萄糖利用或抑制葡萄糖放出，降低血糖 -5- 200902489 (非專利文獻1〜3 )。所以做爲糖尿病治療藥係最好可提 供對於胰島素分泌不全（胰臟作用）與胰島素抵抗性（肝 臟作用）之雙方示有效果之GK活化物質爲宜。 做爲這種GK活化物質習知者有芳基環烷基丙醯胺類 (專利文獻1 ) 、2,3-二取代反式烯烴系N-芳香族雜環一或 脲基丙醯胺類（專利文獻2 )、炔基苯基雜芳香環醯胺（ 專利文獻3)、乙內醯脲類（專利文獻4)、取代苯基乙醯 胺（專利文獻5)、對烷基烯丙基、環雜烷基或雜芳基（ 羰基或磺醯基）胺取代苯基醯胺類（專利文獻6 )、α -醯 基及α-雜原子取代苯乙醯胺類（專利文獻7)、四唑苯基 乙醯胺類（專利文獻8 )、縮環雜芳香族類（專利文獻9 ) 、具有雜環或負碳離子之一個被取代之環鏈烷之苯基乙醯 胺類（專利文獻1 〇 )等各種醯胺化合物（專利文獻1 1〜；[9 )，惟有關二個氟原子取代於環戊基之不同碳原子的GK 活化物質仍未見被揭示過。 專利文獻1 : W02000/05 8293號印刷物 專利文獻2: W02001/044216號印刷物 專利文獻3: W02001 /083465號印刷物 專利文獻4 : W02001/083478號印刷物 專利文獻5 : W Ο 2 0 0 1 / 0 8 5 7 0 6號印刷物 專利文獻6 : W 0 2 0 0 1 / 0 8 5 7 0 7號印刷物 專利文獻7 : W02002/008209號印刷物 專利文獻8: W02002/0 143 12號印刷物 專利文獻9 : W Ο 2 0 0 2 / 0 4 6 1 7 3號印刷物 -6 - 200902489 專利文獻10: W02003/095438號印刷物 專利文獻1 1 : W02004/052869號印刷物 專利文獻12: W02004/07203 1號印刷物 專利文獻13: W02004/072066號印刷物 專利文獻1 4 : W Ο 2 0 0 5 / 1 0 3 0 2 1號印刷物 專利文獻15: W02006/01 6 1 74號印刷物 專利文獻16: W02006/016178號印刷物 專利文獻1 7 : W Ο 2 0 0 6 / 0 1 6 1 9 4號印刷物 專利文獻18: W02006/059 1 63號印刷物 專利文獻19:美國專利第69 1 1 545號說明書 非專利文獻 1 : Diabetes 45, 223 -24 1 ( 1 996) 非專利文獻 2 : Diabetes 4 1, 792-8 06 ( 1 992) 赛巨專利文獻 3 : FASEB J. 1 0, 1 2 1 3- 1 2 1 8 (1 996) 【發明內容】 本發明係在於以提供具有優異之GK活化作用或降血 糖作用之化合物，對治療或預防糖尿病、肥胖等具優異貢 獻做爲目的者。 本發明人等係爲解決上述課題，經再三硏究之結果， 發現在丙醯胺化合物之3位具有3,4-二氟化環戊基者中具有 特定之立體構造的化合物具有極優異之GK活化作用、降 血糖作用，遂而完成本發明。 即’本發明係 1 一種以下式（1 )所示化合物或藥學上可被容許之 200902489 其鹽， [化1]
(式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，R1示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、Ci〜C6烷基或烷氧基、R2示C3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜C6環烷基磺醯基、A示 可具有取代基之環芳基）。 (2)如（1)所記載之化合物或藥學上可被容許之其 3〜C6環烷基磺醯基。
4 )如 Q 1 )〜（3 ) {千—日 p； 1 所記載之化合物或藥學 a午之其鹽，其爲式（ia)所+&
鹽’其中R1爲氫原子，R2爲C ( 鹽，其 可被容許之其鹽， 所記載之化合物或藥學上 所示者， [化2]
-8 - 200902489 (式中*、R1、R2及A係如上述所定義）。 (5)如（1)〜（3)任—所印靜 、7 71 W載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽’其爲以式（lb)所示者 [化3]
(lb) (式中*、Ri、R2及A係如上述所定義）。 (6 )如（1 )〜（5 )任一所記載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或鹵素原子、c〜 】〜C 6燒 基、G ~ C6烷氧基、硝基、氰基、或以式 -(CH2)mC(0)0R3 (式中R3示氫原子或Ci〜C6院基，m示〇〜2整數）所示基 被單取代之雜芳基。 (7 )如（1 )〜（5 )任一所記載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或以鹵素原子或〜 烷基予以單取代之雜芳基。 (8 )如（6 )或（7 )所記載之化合物或藥學上可被 容許之其鹽，其中A爲無取代或被單取代之五或六節環芳 -9 - 200902489 香族雜環，該芳香族雜環係包含1〜3個選自硫原子、氧原 子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子係鄰接於結合環原 子之氮原子。 (9)如（6)或（7)所記載之化合物或藥學上可被 容許之其鹽’其中A爲具有無取代或單取代之五或六節環 芳香族雜環之縮合雜環’該芳香族雜環係含有1〜3個選自 硫原子、氧原子、氮原子之雜原子’其中一個雜原子係鄰 接於結合環原子的氮原子。 (1 〇 )如（6 )或（7 )所記載之化合物或藥 工口J被 容許之其鹽，其中A爲無取代或具有取代基之由以卞α、ββ 1所运 出之芳香族雜環， -10- 200902489 [化4]
(11) 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (1 α ,3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙 醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (12) —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (Ια，3a，4ct ) -3,4-二氟化環戊基]-N- ( 5-氟化噻唑-2-基 )丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (13) —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (1 α ,3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(吡哄-2-基）丙 醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (14) 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ -11 - 200902489 (1α，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-心（5-氟化吡啶-2-基 )丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (15) —種糖尿病之治療或預防之方法，其特徵爲投 予（1)〜（14)之任一所記載之化合物或藥學上可被容 許之其鹽者。 (16) 一種（1)〜（14)之任一所記載之化合物或 藥學上可被容許之其鹽的使用，其特徵爲做爲製造糖尿病 之治療或預防使用之醫藥所用者。 (17) —種醫藥組成物，其特徵爲含有（1)〜（14 )之任一記載之化合物或藥學上可被容許之其鹽及藥學上 可被容許之載劑者。 (1 8 ) —種以式（3 )所示化合物， [化5]
(式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置’ Rl示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、（^〜（^烷基或烷氧基、R2示C3~C6環院基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜C6環烷基擴醯基）° (1 9 )如（1 8 )所示化合物，其中R1爲氫原子’ r2爲 環丙基磺醯基。 -12 - 200902489 藉由本發明可提供具有優異之GK活性化作用或降血 糖作用，極少副作用（例如QT間隔延長、低血糖症狀等） 之化合物，可提供極優異之治療或預防糖尿病、肥滿等之 醫藥者。 【實施方式】 鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子者。 C!〜C6烷基係指碳數1〜6之直鏈或支鏈之烷基或碳數 3〜6之環狀烷基，例如可爲甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基等 〇 山〜06烷氧基係指碳數1〜6之直鏈或支鏈的烷氧基或 碳數3〜6之環狀烷氧基，例如可爲甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基、環丙氧基、環丁氧基等。 C3〜c 6環烷基磺胺基係指碳數3〜6之環狀烷基磺胺基 ’例如可爲環丙基磺胺基、環丁基磺胺基、環戊基磺胺基 等。 C3〜C6環烷基亞磺醯基係指碳數3〜6之環狀烷基亞磺 醯基，例如可爲環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊 基亞磺醯基等。 C3〜（：6環烷基磺醯基係指碳數3〜6之環狀烷基磺醯基 ’例如可爲環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基 等。 -13- 200902489 雜芳基係指做爲環之構成原子可爲含有選自硫原子、 氧原子、氮原子之1〜3個雜原子的5或6節環芳香族雜環， 該芳香族雜環可任意與苯環或5或6節環芳香族雜環形成爲 縮合環。較佳之雜芳基可爲該芳香族雜環含有1〜3個選自 硫原子、氧原子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子爲鄰 接於結合環原子之氮原子的基。又，結合環原子係指對於 與醯胺基之氮原子的鍵結有關之環內原子，這類環原子係 以碳原子爲宜。 較佳之雜芳基係噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡U定基 、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、噚唑基、咪唑基、三哄基、 苯并噻唑基、苯并噚唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、 喹啉基等，較佳係噻唑基、吡唑基、吡哄基、吡啶基噻口坐 并[5，4 - b ]吡啶基、噻二唑基、或吡啶并噻唑基。 A之「可具有取代基之雜芳基」係以無取代或單取代 之雜芳基爲宜，做爲取代基可爲鹵素原子，可被鹵素原子_ 所取代之C,〜C6烷基，可被鹵素原子取代之Cl〜C6烷氧基 、Ci〜C3烷氧-C! ~ c3烷氧基、Ci〜C6烷基磺胺基、Ci〜 C6院基擴胺基院氧基、CpC6經院基、嗎福D林基 、C!〜c6羥烷基磺胺基、硝基、氰基，式 -(CH2)mC(0)OR3 (式中R3係不氫原子或院基，m示〇〜2之整數）戶斤 示基。 -14- 200902489 本發明化合物可爲相關立體構造，而具有優異之GK 活化作用。又，A爲無取或以鹵素原子或（^〜匕烷基單取 代之雜芳基係具有優異之降血糖作用者。例如環戊基與其 鍵結之氟原子的立體構造及/或附有*符號之碳原子的立體 配置不同之（+) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙醯 胺、（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1θ，3α ，4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺、（+ )-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1々，3«，4〇!)- 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺係並不具有如 後述之發明化合物1 一樣的優異降血糖作用。 本發明之具體化合物可爲： 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α,4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-(吡哄-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 5-氟化噻唑-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺’ N- ( 5-氯化吡啶-2-基）-2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯 基）-3-[(1α，3α,4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3α，4α) _ 3，4_二氟化環戊基]-Ν- ( 5-氟化吡啶-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-N_ ( 1-乙基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺， -15- 200902489 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 5-甲基吡哄-2-基）丙醯胺 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-1(1-{[(11)-2,2-二甲基-1，3 圜-4-基]甲基}-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]-1{1-(11)-2,3-二羥丙基]-111-基}丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:,3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 1-{[ ( S) -2,2-二甲基-1,3 圜-4 -基]甲基} - 1 Η -吡唑-3 -基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]-『{1-(3)-2,3-二羥丙基]-111-基}丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-N-[l-(二氟化甲基）-1Η-吡¥ 丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-Π· ( 2,2,2-三氟化乙基）-1] 3-基]丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]->^-[5-(2-甲氧基乙氧基）噻唑 b ]吡啶-2 -基]丙醯胺， (R) -Ν- ( 5-ί哀丙基耻[]疋-2-基）-2- ( 4-(環 ,4a)- j ,4a)--二氧伍 ，4 a )-吡唑-3 - ,4 a)- -二氧伍 ,4a )-吡唑-3 - ， 4 α ) 轻-3-基] ，4 α )-Η -吡唑- ,4a )-并[5,4- 丙基磺 -16- 200902489 醯基）苯基）-3-[( Ια,3α,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ,4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5-(乙硫基）吡啶-2-基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α; ，4 α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5-(甲硫基）-吡哄-2-基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]->^-[5-(2-甲氧基乙氧基）吡哄-2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ，4 a ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5- ( 2-甲基）乙氧基吡畊-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3〇: ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-^(5-乙基吡哄-2-基）丙醯胺 5 (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-{5-[2-甲硫基）乙氧基]吡畊-2 -基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 ο: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 5-甲氧基吡哄-2-基）丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α -17- 200902489 ,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-：^[卜（2-羥基-2-甲基丙基）-1 Η -吡唑-3 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]4-(6-馬福啉基苯并[(1]噻唑-2-基）丙醯胺， 2-{(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α， 3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸 異丙酯， 2-{(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α， 3α ,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙醯胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸 2-甲氧基乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(la，3ct ，4〇: ) -3,4-二氟化環戊基]->1-(噻唑并[5,4-13]耻啶-2-基） 丙醯胺， (1〇-2-(4-(環丙基擴酶基）苯基）-3-[(1〇：，3〇: ，4 ο: ) -3,4-二氟化環戊基]-N-{4-[ ( 4RS ) -2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基]噻唑-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基擴酸基）苯基）-3-[(ΐ〇;，3α: ，4 〇: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 4-甲基噻唑-2-基）丙醯胺 (R) -2-(4-(環丙基磺醒基）苯基）-3-[(1α,3<2 ，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-Ν-( 5 -甲基噻唑-2-基）丙醯胺 (R) -Ν-{[4-(2,2-二甲基）乙基]噻唑-2-基}2-(4- -18- 200902489 環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α:,4〇: ) -3j-二氟化環 戊基]丙醯胺， (R) -N- ( 5-溴化噻唑-2-基）-2- ( 4-環丙基磺醯基 )苯基）-3-[(1«，3«,4£^)-3,4-二氟化環戊基]丙醯胺 (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1ο:,3α ,4«)-3,4-二氟化環戊基]->^-(1,2,4-噻二唑-5-基）丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3α ，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-Ν- ( 3 -乙基-1,2,4 -噻二唑-5-基 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 3-嗎福啉基-1,2,4-噻二唑-5-基）丙醯胺， 2-{6-[(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺]吡啶-3-基硫基}-2-甲基丙酸乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3〇: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1{5-[2-四氫-2^哌喃-2-基氧 )乙氧基]吡哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5- ( 2-羥基乙氧基）吡哄-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1ο:，3α -19- 200902489 ，4〇: ) -3,4-二氟化環戊基]^-[5-(3-甲氧基丙氧基 2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4« ) -3,4-二氟化環戊基]-^[5-(2-乙氧基乙氧基 2 -基]丙醯胺， (R) -2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-1{5-[(48)-2,2-二甲 二氧伍圜-4-基]吡哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]->1-{5-[(28)-1，2-二羥 哄-2 -基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4«)-3,4-二氟化環戊基]4-{5-(41〇-2,2-二甲 二氧伍圜-4-基]吡畊-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-1{5-[(21〇-1,2-二羥 哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1^-[5-(2-羥乙基硫基） 基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-.(3,5-二甲基吡哄-2 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( )毗哄- I a ,3 a )吡哄- \ a ,2> a 基-1,3- I a ,3 a 乙基]吡 1 a ,3 a 基-1，3_ I a ,3 a 乙基]吡 1 a ,3 a 毗畊-2- l a ,3 a -基）丙 l a ,3 a -20- 200902489 ，4<2)-3,4-二氟化環戊基]->1-[1-(2-氟化乙基）-1^{-卩比11坐- 3- 基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺酿基）苯基）_3_[( ία，3〇； ，4〇：)-3,4-一氟化環戊基]->^-[1-(2-甲基）乙基_11{-[1比哩-3 -基]丙醯胺， (R) _2· ( 4_ (環丙基磺醯基）苯基）_3_[ ( 1α ,3α ，4<2)-3,4-一氟化環戊基]->«1-[1-(2-經乙基）_1}5-卩比哩-3-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基擴醯基）苯基）_3_[(ια,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(異噚唑-3-基）丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[(ια，3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1^-(6-甲氧基苯并[£]]噻唑-2-基 )丙醯胺， (R) -Ν-(苯并[d]噻唑-2-基）-2- ( 4-(環丙基磺醯 基）苯基）-3-[(1〇：，3〇:，4«)-3,4-二氟化環戊基]丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( ία,3α ，4α) -3,4-二氟化環戊基]-N-[6-(二氟化甲氧基）苯并[d] 噻唑-2-基]丙醯胺， (R ) ·Ν - ( 5 - 丁氧基噻唑并[5，4 - b ]吡啶-2 -基）-2 -( 4- (環丙基擴醯基）苯基）-3-[(10；,3〇:，4(1)-3,4-二氟 化環戊基]丙醯胺， 2-{2-[(11)-2-(4-(環丙基擴隨基）苯基）-3-[( 1α，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺]噻唑并[5,4-b]吡 -21 - 200902489 啶-5-基氧}乙酸乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-[l-甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(異噚唑并[5,4-b]吡啶-3-基 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[4-( 2,2-二甲基-1,3-二氧陸 圜-5-基）噻唑-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[4- (1，3-二羥丙烷-2-基）噻 唑-2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:,3〇: ,4^)-3,4-二氟化環戊基]-1[4-(2-羥乙基）噻唑-2-基] 丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[3-苯基-1，2,4-噻二唑-5-基] 丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( la, ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-1[3-(吡啶-4-基）-1,2,4-噻二 唑-5-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια,3〇: ，4ct ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基 -22- 200902489 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( &，3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]_;^_(3_甲氧基-1,2,4_噻二唑-5_ 基）丙醯胺。 又’本發明中旋光度符號（-)係除特別規定以外， 應爲指以氯仿爲溶劑’以鈉D線測定之旋光度的符號爲（_ )者。 藥學上可被容許之鹽係與鹽酸、溴化氫酸、硝酸、硫 酸磷酸、檸檬酸、甲酸 '馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸 等之類的無機或有機之酸所成之任意鹽而言者。 本發明之式（1 )所示化合物可用式（3 )所示化合物 做爲中間體’依例如以下所示製造步驟予以製造。
(式、R 、R2及A係如同上述定義） 此步驟係使上述式（3 )所示化合物與雜芳基胺，在 適當之試劑存在下反應，以製造上述式（1)所示化合物 者。 此反應可以適當地採用使用一般性縮合劑之方法、活 性酯方法' 混合酸酐方法、醯鹵化物法、或碳化二亞胺法 -23- 200902489 等。此等反應時可被使用的試劑有例如亞磺醯基氯、乙二 醯氯、N，N，-二環己基碳化二亞胺、ν,Ν，-二異丙基碳化二 亞胺、1-甲基-2-溴化吡錠碘、Ν,Ν，-羰化二咪唑、氯化二 苯基磷酸、二苯基磷酸基疊氮、Ν,Ν-二琥珀醯亞胺基碳酸 酯、Ν，Ν’-二琥珀醯亞胺基草酸酯、乙基_3- (3-二甲胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異 丁酯、苯并三唑-1-基-氧基-三（二甲胺基）辚六氟化磷酸 酯、N-溴化琥珀醯亞胺/三苯基膦等。此步驟中，亦可與 上述試藥一起使用鹼或縮合補助劑。這時所用之鹼係只要 不參與反應者可用任一鹼，例如可在甲醇鈉、乙醇鈉之類 的鹼金屬烷氧化合物、氫化鈉、氫化鉀之類的鹼金屬氫化 物 '正丁基鋰、雙（三甲矽烷基）醯胺鋰、雙（三甲矽烷 基）醯胺鈉、雙（三甲矽烷基）醯胺鉀之類的鹼金屬有機 鹼、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N -甲基嗎福啉、咪唑 、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、1,5-重氮二環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-重氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯等三級有機鹼、碳酸 鉀、碳酸氫鈉等無機鹼存在下進行。又，縮合補助劑可用 例如N-羥基苯并三哇水合物、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥 基_5 -原冰片稀-2,3 - 一殘基亞胺、3 -經基-3,4 -二氮-4-氧基-1，2,3-苯并三唑、五氟化苯酚等。做爲反應溶劑只要爲不 干與反應者任何溶劑均可用，可用例如戊烷、己烷、環己 烷、苯、甲苯、二甲苯等碳化氫系溶劑、二氯甲烷、It 二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵素化烴系溶劑、二乙醚、 四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶劑、乙腈、丙腈、硝基甲 -24- 200902489 烷、硝基乙烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、環 丁颯 '或二甲亞颯等非質子性極性溶劑。反應係通常在-7 8 °C〜2 0 0 °C下即可順利進行。 另外，本發明之一實施形態係以式（1 )所示化合物 或藥學上可被容許之鹽做爲有效成份之醫藥。本發明之醫 藥因具有GK活化作用或降血糖作用，所以對治療或預防1 型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症（高LDL膽固醇血症、 高三酸甘油酯血症及低HDL膽固醇血症）肥滿、胰島素抵 抗症、耐糖能異常、代謝症候群等有用者。 本發明之醫藥可經口服或直腸內、皮下、靜脈內、肌 肉內、經皮等非經口投予。 做爲醫藥使用本發明之化合物或藥學上可被容許之其 鹽時可使其成爲固體組成物、液體組成物、及其他組成物 之任一形態，視其需要可選擇最佳者。本發明之醫藥可以 配合藥學上可被容許之載劑於本發明之化合物予以製造。 具體言可以添加常用之賦形劑、增量劑、結合劑、散解劑 、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或水性或非水性 溶劑等，藉由常用之製劑技術即可調製爲錠劑、九劑、膠 囊劑、顆粒劑、粉劑 '散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射 劑等。 本發明化合物或藥學上可被容許之鹽的投予量係視疾 病、症狀、體重、年齡、性別、投服經過等而有所不同， 對成人而言較佳係經口投予時爲約0.0 1〜約1 000 mg/kg體 重/日’更佳係約0.5〜約200 mg/kg體重/日，可以1天1次 -25- 200902489 或分爲數次投予。 本發明之化合物或藥學上可被容許之其鹽係若需要時 亦可倂用一種以上GK活化物質以外的化合物。例如可適 當地使用含一或其以上之磺醯脲類、雙脈類、胰高血糖激 素拮抗物、α -配糖酶阻斷劑、胰島素分泌促進物質、胰 島素增感劑等之抗糖尿病劑或抗高血糖劑或抗肥滿劑之組 合。 磺醯脲類有格列苯脲（glyburide )、格列美脲（ glimepirid) 、glipirid、氯磺丙脲（chlorpropamide)、格 列齊特（gliclazide)、格列派特（glisoxepid)、醋磺己 脲（acetohexamide)、甲擴水片脲（glibornuride)、甲 苯磺丁脲（tolbutamide)、托拉擴脲（Tolazamide)、氮 擴丁脲（carbutamide)、格列奎酮（gliquidon)、格列己 脲（glyhexamide )、苯擴丁脲（Fenbutamide )、甲磺環 己脲（tolcyclamide)、雙脈類有metoforumin、苯乙雙胍 (phenformin ) 、丁雙胍（buformiη )等，胰高血糖素拮 抗物有肽或非肱胰高血糖素拮抗物、α-配糖酶阻斷劑有 阿卡波糖（acarbose) 、boglibose、米格列醇（militol) 等，胰島素增感劑有曲利太宗（troglitazone )、 rosiglitazone、 口比卩各歹!J 嗣(pioglitazone) 、 ciglitazone 等 ，抗肥滿劑有西布曲明（Sibutramine )、奧列斯特（ orlistat)等’本發明化合物或藥學上可被容許之其鹽可以 與其他之抗糖尿病劑、抗高血糖劑或抗肥滿劑同時，連續 或分割予以服用。 -26- 200902489 實施例1 (±) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( ία，3α,4α )-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯（I法） [化7]
第~•步驟 [4-(環丙硫基）苯基]乙酸乙酯 溶解13.1g[4-(環丙硫基）苯基]乙酸於52 ml乙醇， 在冰水浴上一邊冷卻一邊滴下5.5 1 ml亞磺醯基氯後，於室 溫攪拌90分鐘。減壓濃縮反應混合物，溶解殘渣於丨25 ml 乙酸乙酯。以4x25 ml水，繼而以25 ml飽和碳酸鈉水溶液 洗淨此乙酸乙酯溶液，繼而無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減 壓濃縮。以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=3 :1)精製，得15.5g[4-(環丙硫基）苯基]乙酸乙酯。 'HNMR ( 400MHz > CDC13 ) δ 0.6 6 - 0 · 7 1 ( m，2 Η )，
1 .02- 1.09 ( m > 2H ) ，1 .2 5 ( t，J = 7 _ 4 Η z，3 Η ) - 2.14-2.21 ( m > 1H ) ，3.57 (s，2H) ，4_15 (q，J = 7.4Hz，2H )，7.18-7.23 (m，2H) ，7.30-7.35 (m，2H)。 -27- 200902489 第二步驟 [4-(環丙基磺醯基）苯基]乙酸乙醋 將l4.2g[4-(環丙硫基）本基]乙酸乙醋溶解於200 ml 二氯甲院’以冰水浴予以冷卻一邊加入間氯化過苯 甲酸後，於室溫攪拌1小時。濾去反應混合物中之不溶物 ，以280 ml二氯甲院稀釋爐液。依序以2x140 ml 10%亞硫 酸氫鈉水溶液’ 2 x 1 4 0 m 1飽和碳酸氫水溶液’ 1 4 0 m 1飽和 食鹽水洗淨該二氯甲烷溶液’以無水硫酸鈉乾燥後’過_ 、減壓濃縮。殘澄以砂膠管柱層析（溶離溶齊彳；己院：乙 酸乙酯=1:丨）精製’得15.〇g[4_(環丙基磺醯基）苯基] 乙酸乙酯。 1 HN MR ( 4 0 0 Μ H z ’ C D C 13 ) δ 1.00-1.07 ( m » 2Η) ’1.27 (t，J = 7.3Hz，3Η ) ，1 .33-1 _39 ( m，2H ) ，2.41-2.49 ( m，1H ) ，3.7 1 ( s，2H) ，4.18 ( q，J = 7.3Hz，2H )， 7.45-7.52 (m，2H) > 7.83-7.90 ( m > 2H )。 第三步驟 (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α,3α，4α )-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯 溶解3.9 ml Ν,Ν-二甲基丙烯脲於75 ml四氫呋喃’於-78°C加入8.20 ml雙（三甲矽烷基）醯胺鋰之1莫耳/β四氫 呋喃溶液後，滴下2.00g[(4-環丙基磺醯基）苯基]乙酸乙 酯之10 ml四氫呋喃溶液。於-78 °C攪拌1小時反應混合液， 加入2.02§(1^，3〇,4«)-(3,4-二氟化環戊基）甲基碘 -28- 200902489 後，於室溫再攪拌1 6小時。反應混合物中再加入2 0 ml飽 和氯化銨水溶液，以3x20 ml乙酸乙酯萃取。以20 ml飽和 食鹽水洗淨乙酸乙酯萃取液’以無水硫酸鈉乾燥後，過濾 、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：二 噁烷=2: 1)精製，得1.45g(±) -2-[4-(環丙基磺醯基） 苯基]-3-[ ( Ια，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯。 MS ( EI+ ) m/z ： 3 86 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C19H24F2O4S ( M+ ) ： calcd，3 8 6.1 3 63 ； found > 3 86.1 3 8 9 ° !H NMR ( 400MHz » CDCI3) δΐ.02- 1.07 ( m - 2H) ，1.23 (d，J = 7.3Hz > 3 H ) ，1.34- 1.3 9 ( m > 2H ) ，1.63- 1.82 ( m，3H) > 1 .93 -2.00 ( m ' 1H ) ，2.08-2.19(m，2H)， 2.23-2.30 ( m ， 1H) - 2.43-2.49 ( m > 1H ) ， 3.65 ( t ， J = 7.9Hz，1 H ) ，4.07-4.2 1 ( m，2H ) > 4.73 -4.92 ( m -2H ) ，7.49-7.51 (m，2H) ，7.85-7.88 (m，2H)。 實施例2 (±)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(16^，3^,4«)-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯（II法） [化8]
-29- 200902489 第一步驟 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1〇,3«，4«)-3,4-二 氟化環戊基]丙烯酸乙酯 將9.15g( Ια,3α，4α) - (3,4-二氟化環戊基）甲基 膦碘懸濁於2 8 ml四氫呋喃，一邊於冰水浴上冷卻，加入 18.0 ml雙（三甲矽烷基）醯胺鋰之1莫耳/β四氫呋喃溶液 後於同溫度再攪拌1小時。繼而在冰水浴冷卻下，在反應 混合物中滴下3 · 7 5 g [( 4 -環丙硫基）苯基]氧代乙酸乙酯之 1 8 m 1四氫呋喃溶液後，於同溫度攪拌1小時，再於室溫攪 拌5小時。反應混合物中加入3 4 m 1水，以1莫耳/ β鹽酸使 其爲ρΗ6後，減壓餾去四氫呋喃，以2x90 ml乙酸乙酯萃取 殘留物。將乙酸乙酯萃取液合在一起，以飽和食鹽水洗淨 ’以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管 柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得 4.72g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3_[ ( 1 α ,3 α，4 α )-3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯。 ^NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 0.68-0.73 ( m > 2H )， 1.07-1.12 ( m ’ 2H) ，1.24- 1.3 3 ( m，3H) ，1.90-2.40 ( m ’ 5H) ’ 2.58-2.69 ( m，0.7H) ，3.20-3.27 ( m，0.3H) > 4.19-4.3 1 ( m > 2H ) ’4.73-5.00 (m，2H) > 6.13 ( d > J = 9.8Hz ’ 0.3 H ) ，6.97 ( d，J= 10.4Hz > 0.7H ) ，7.04-7_06 ( m ’ 1_3H) > 7.2 1-7.25 ( m > 0.7H ) ，7.31-7.37 ( m ，2H )。 -30- 200902489 第二步驟 2-[4-(環丙基磺酿基）苯基]_3-[(1〇；，3(2,4〇:)-3,4-二 氟化環戊基]丙烯酸乙酯 將 4.72g 2-[4-(環丙硫基）苯基]-3-[(1α，3α:,4α; )-3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯溶解於50 ml二氯甲烷’ 冰水浴上冷卻，同時加入7.8 3 g間氯化過苯甲酸，於同溫 攪拌1小時，再於室溫攪拌1小時。濾去反應混合物中之不 溶物，以50ml二氯甲烷稀釋濾液。以2x20 ml 10%亞硫酸 鈉水溶液，2x20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，20 ml水洗淨此 二氯甲烷溶液，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃'縮。 殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸Z 1 : 1 )精製，得5.01g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3-[(1α，3 α，4〇： ) -3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯。 *HNMR ( 400MHz - CDC13 ) 5 1 · 0 2 -1 . 1 〇 ( m ’ 2 H ) ’ 1.29-1.34 (m - 3H) > 1.35-1.41 (m> 2H) ' 1.88-2.16( m，3H) - 2.3 3 -2.5 8 ( m > 2.5H )，3.35-3.45 (m’〇-5H) ，4.22-4.32 ( m，2H ) > 4.75 -5.05 ( m > 2H ) ’ 6.29 ( d ’ J = 9.8Hz，0.5H ) ，7.08 ( d，J=10.4Hz，〇.5H ) ’7.32- m 7.35 ( m，1.1H )，7.48-7.51 ( m，0.9H ) J 7.8 5 -7.88 ( ，0.9H ) ，7.89-7.92 ( m，1.1H )。 第三步驟 (土）-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1^，3〇：’4〇: -31 - 200902489 3.4- 二氟化環戊基]丙酸乙酯 將5.01g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[( Ια，3«， 4 α ) -3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯溶解於5〇 ml乙酸乙 酯，加入8 7 5 m g 1 0 %鈀碳之9 m 1乙醇懸濁液’在2 9 4 x l〇5Pa之氫壓下，於室溫攪拌3小時。經由矽藻土墊過濾反 應混合物中之解媒，以乙酸乙酯洗淨解媒及矽藻土墊。將 濾液與洗淨液合在一起減壓濃縮，得5.〇4g ( ±) -2-[4-( 環丙基磺醯基）苯基]-3-[( 1α，3α，4α ) -3/ -二氟化環 戊基]丙酸乙酯，以各種光譜測定之結果’此化合物係與 實施例1之第三步驟所得化合物一致。 實施例3 (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α，3α，4〇：) - 3.4- 二氟化環戊基]丙酸 [化9]
Α法：將5.04g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ，3α，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙酸乙酯溶解於50 ml乙醇 ’加入13.0 ml 2莫耳/β氫氧化鈉水溶液，於65 °C攪拌90 分鐘。減壓飽去反應混合物中之乙醇，以4莫耳/β鹽酸使 -32- 200902489 殘留物為pHi後，以2x100 ml乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯 萃取液合在—起，以2 X 3 0 ml飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（溶 離溶劑；乙酸乙酯）精製，得4.24g(±) -2-[4-(環丙基 磺醯基）苯基]-3-[(1α， 3α，4〇: ) -3,4_二氟化環戊基]丙酸。 Β法：將l.40g (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]- 3_[(1〇：,3〇:，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯溶解於36 m 1四氫咲喃-甲醇1 : 1之混合液，加入1 8 m 1水後，加入 43 5 mg氫氧化鋰，於室溫攪拌30分鐘。以30 ml己烷-乙酸 乙酯1 : 1混合液洗淨反應混合物後，以2莫耳/β鹽酸使其 為pHl，以2x30 ml乙酸乙酯萃取，得l_12g (±) -2-[4-( 環丙基磺醯基）苯基]-3-[( 1α，3α,4α ) -3,4 -二氟化環 戊基]丙酸。 MS ( EI+ ) m/z ： 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C17H20F2O4S ( M+) : c a 1 c d，3 5 8 . 1 0 5 0 ; found， 358.1014° 'H NMR ( 400MHz > CDCla ) 5 1 .02-1 · 08 ( m，2H )， 1 .3 4- 1 .3 8 ( m，2H ) ，1 . 6 2 -1 _ 8 5 ( m，3 H ) ，1.96-2.03 ( m，lH) ，2.12-2.18 (m，2H) > 2.25 -2.3 2 ( m > 1 H )， 2.42-2.49 ( m，1 H ) ，3 · 6 9 ( t，J = 7 · 9 Η z，1H ) ，4.73- 4.9 1 ( m，2H ) ，7.5 1 ( d，J = 7.9Hz，2H) ，7.87 ( d > J = 7.9Hz，2H )。 -33- 200902489 實施例4 (-)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1〇：，3〇:，4〇:)-3,4 -二氟化環戊基]丙酸 [化 10]
將1.00g(±) -2-[4·(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ，3α,4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙酸溶解於己烷-乙醇（1: 1 )混合液，以高速液體層析（CHIRALPAK IA ( Daicel化 學工業公司製）’ Φ2.0 cmx25 cm，己烷：第三丁基甲醚 :乙醇：三氟化乙酸=67 : 23 : 1 0 : 0.1 ’流速20 ml/min， UV = 254 nm )分離。將保持時間爲14分鐘之餾份減壓濃縮 ’所得殘渣中加入20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，以20 ml乙 酸乙酯洗淨。將1莫耳/β鹽酸使水層爲pHl，所得結晶過 濾，得466 mg(-) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ,3 α ,4 α ) -3，4-二氟化環戊基]丙酸。另外再減壓濃縮保持 時間爲1 8.6分鐘之餾份，所得渣中加入2 0 ml飽和碳酸氫鈉 水溶液，以2 0 ml乙酸乙酯洗淨。以1莫耳/β鹽酸使水層之 pH爲1，爐取所得結晶’得458 mg (+) -2-[4-(環丙基 磺醯基）苯基]-3-[(1〇：，3(1,4〇：)-3,4-二氟化環戊基]丙 酸。 -34- 200902489 (-)體； MS ( EI+ ) m/z : 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C17H20F2O4S ( M+) ： calcd - 3 5 8.1 0 5 0 ； found， 358.1088 0 1H NMR ( 400MHz > DMSO-d6 ) δ 1.00- 1.05 ( m - 2H )， 1 .08-1 _ 12 ( m，2H ) ，1.4 2 -1 _ 7 5 ( m，3 H ) ，1.78-1.86 (m，1H ) > 1.95-2.18 ( m > 3H) > 2.81-2.88 ( m - 1 H ) ，3.71 ( t，J = 7_3Hz，1 H ) ，4 _ 7 5 - 4.9 5 ( m，2 H )， 7.58 ( d，J=8.6Hz，2H ) ，7.84 ( d，J = 8.6Hz，2H )， 12.63 ( brs，1H)。 (+)體； MS ( ΕΓ ) m/z : 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C ! 7 H 2 〇 F 2 0 4 S ( M + ) ： calcd ' 3 5 8.1 05 0； found ， 358.1019 ° 1H NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) 5 1.00- 1.05 ( m > 2H )， 1.08-1.12 ( m，2H) ，1.42-1.75 (m，3H) ，1.78-1.86 ( m > 1H ) ，1.95-2.18 (m，3H) ，2.81-2.88 (m，1H)， 3_71 (t，J = 7.3Hz > 1H ) ，4.75-4.95 (m，2H) ，7.58 (d ，J = 8.6Hz，2H ) ，7.84 ( d，J8_6Hz，2H) ’ 12.63 ( brs ，1 H )。 實施例5 (-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α )-3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺（發明化合 -35- 200902489 物1 ) [化 11] F.
在300mg(-) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3_[(1α ，3α，4α ) -3,4-—氟化環戊基]丙酸中加入61 ml亞磺醯氯 ’加熱回流4 0分鐘。冷卻爲室溫後，餾去亞磺醯氯，加入 3 mlx2甲苯減壓餾去。所得殘渣中加入go ml四氫呋喃分 成三等分後’其中之一份（3 ml )中於食鹽-冰水浴上加入 42.0 mg 2 -胺基噻唑的1.4ml吡啶溶液，攪拌15分鐘。繼而 於室溫攪拌1小時，反應液中加入7ml 1莫耳/β鹽酸，以2X 7 ml乙酸乙酯萃取。有機層以2x10 ml飽和碳酸氫鈉水溶液 及1 0 ml飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過 濾、減壓濃縮溶液。所得殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑 :己烷：乙酸乙酯=2 : 3 )精製，得84.9 mg ( - ) -2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1«，3^,4«)-3,4-二氟化 環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙醯胺。 MS ( ESI+ ) m/z : 44 1 ( ESI+ )。 HRMS ( ESI+ ) for C20H23F2N2〇3S2 ( ESI+ ) ： calcd > 441.11181 ； found ， 441.11174° lH NMR ( 400MHz，CDC 1 3 ) δ 1 .00- 1.09 ( m > 2H )， -36- 200902489 1 .3 2- 1 .3 8 ( m > 2H ) ，l · 6 4 -1 · 8 9 ( m，3 Η ) ’ 2.00-2.22 (
m，3H) ，2.3 7-2.50 ( m，2H ) ，3.7 2 ( t，J = 7.6 H z ’ 1 H )，4.70-4.9 1 ( m，2H ) ，7 _ 0 4 ( d ’ J = 3 _ 7 H z，1 H ) ’ 7.46 ( d，J = 3 · 7Hz，1 H ) ，7 · 4 9 ( d ’ J = 7.9 H z ’ 2 H )， 7.86(d，J = 7.9Hz，2H) , 1 〇. 1 ( brs > 1 H )。 實施例6 以實施例5 —樣之操作製造發明化合物2〜6 6。又’表 中之旋光度符號係發明化合物7、13、14、36、48、50、 66係以DMF爲溶劑，發明化合物63、65係以甲醇爲溶劑， 其餘之化合物係以氯仿爲溶劑予以測定之旋光度的符號。 [化 12]
〇. (具有*符號之碳原子的立體位置係R配置） -37- 200902489 [表i]
No. 構造(A) 1Η NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 2 CCDCI3) δ 1.00-1.09 (m. 2H). 1.34-1.40 (m. 2H) 1.71-1.91 (m, 3H). 2.00-2^3 (m. 3H), 2.38-2.50 (m ZH), 3.66 (t. J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, ZH) 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (d. J = B.6 Hz. 2H). 8.21 (t, J = 1-8 Hz, tH). 8.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H),9.52(s. 1H). CES1+) 436.2 CMH+) (-) 3 冬 CCDCI3) δ 1.00-1.10 (m, 2H). 1.34-1.40 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 3H)F 2.00-2.20 (m. 3Ηλ 2.35-2.51 (m, 2H)t 3.64 (t J = 7.6 Hz. 1H), 4.71-4.94 (mF 2H), 7.00 (d. J = 3.1 Hz. 1NX 7.51 (dd. J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2HX 8.73 (s. 1H). CES1+) 459.2 CMH+) (-) 4 (DMS0-d6) δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.43-1.82 (m, 4H). 2.05-2.22 (m, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H). 3.70 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.76-5.02 (m. 2H). 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 7.51 (d. J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.84 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 10.7 (s, 1H). CESI+) 438.2 [MH+) (+) 5 CDMS0-d6) δ 0.96-1.11 (mf 4H). 1.43-1.88 (m, 4H), 2.00-2.24 (m, 3H). 2.78^2.85 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 4.74-5.00 (mt 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = B.6, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H)t 8.36 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 11.1 (s. 1H). (ESI+) 469.2 (MH+) (-) 6 π (DMS0-d6) 6 0.97-1.13 (m, 4H)t 1.43-1.88 (m, 4H), 2.00-2.25 (m. 3H). 2.77-2.85 (m. 1H). 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 4.76-5.03 (mt 2H). 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.71 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.85 (dt J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz. 1H). 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 11.0 (st 1H). (ESI+) 453.2 (MH+) (-) -38- 200902489 [表2]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 7 [DMS0-d6) δ 0.97-1.12 (m, 4H). 1.30 (t J = 7.3 Hz, 1H). 1.44-1.82 (m, 4H), 2.00-2.22 (m. 3H) 2.75-2.85 (m. 1H), 3.90 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H) 3.98 (q. J = 7.3 Hz, 2H), 4.77-5.02 (m, 2H). 6.40 (d J = 2.4 Hz. 1H), 7.55 (d. J 二 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 10.8 (s. 1H). 〔ESI+) 452.Z (MH+) (+) (DMF) 8 CDMSO-d6) δ 1.00-1.12 (m. 4H). 1.59-1.88 (m, 4H), 2.10-2.23 (m. 3H), 2.42 (s, 3H). 2.79-2.85 (m, 1H). 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75-5.03 (m, 2H)( 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz. 1H), B.27 (d, J = 1.2 Ha 1H), 9.17 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 11.0 (s. 1H). (ESI+) 450.2 (MH+) (-) 9 A力 [DMS〇-d6) δ 0.96-1.12 (m. 4H), 1.23 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.41-1.82 (m, 4H). 2.00-^24 (m. 3H), 2.77-2.84 (m. 1H), 3.69 (dd. J = 8.6, 5.5 Hz. 1H), 3.91 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H). 3.97 (dd, J = B.6r 6.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 17.1, 6.1, 5.5 Hz, 1H), 4.78-5Ό1 (m, 2H)t 6.43 (d. J = 2.4 Hz. 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, tH), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.8 (s. 1H). CESI+) 538.2 CMH+) (-) 10 C〇MS〇-d6) 5 0.97-1.12 (m, 4H), 1.42-1.83 (m, 4H). 2.01-2.23 (m, 3H), 2.75-2.84 (m. 1H), 3.20-3.38 (m. 2H), 3.71-3.79 (m. 1H), 3.82 (d. J = 13.5 Hz. 1H). 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =8.6. 6.7 Hz, 1H), 4.04 (dd. J = 4.0. 14.1 Hz. 1H), 4.68 (t J = 6.1 Hz, 1H), 4.78-5.01 (m. 2H). 4.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H). 6.40 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.4 Hz, 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.84 (d, J = B.6 Hz, 2H). 10.8 (s, 1H). [ESI+) 498.2 [MH+) (-) -39- 200902489 [表3]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 11 [DMSO-d6) δ 0.98-1.12 (m, 4H)( 1.22 (s, 3H) 1.29 (s, 3H), 1.40-1.85 (m. 4H). 2.00-2.26 (m. 3H) 2.75-2.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 8.6, 5,5 Hzt 1H) 3.91 (dd. J = 8.6f 6.1 Hz. 1H), 3.98 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, tH). 4.07 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 17.1, 6.1, 5.5 Hzf 1H). 4.75-5.02 (m, 2H). 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.8 (s. 1H). (ESI+) 538.2 (MH+) (-) 12 [DMS0-d6) δ 0.97-1.11 (m, 4H)t 1.43-1.84 (m. 4H), 1.99-2.25 (m, 3H), 2.75-2.84 (m. 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H). 3.80 (d. J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (d. J = 14.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J =8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.1 Hz. 1H), 4.77-5.02 (m, 2H). 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H). 6.40 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 10.8 (s, 1H). [ESI+) 498.2 〔MH+) (-) 13 F (DMSO-d6) δ 0.98-1.14 (m, 4H). 1.46-1.84 (m, 4H). 2.03-2.22 (m. 3H), 2.7B-2.84 (m, 1H)· 3.92 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 4.79-5.00 (m, 2H), 6,73 (d，J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H)f 7.66 (t, J = 58.7 Hz. 1H)r 7.85 (dt J = 8.6 Hz, 2H)t 8.07 (dP J = 3.1 Hz,1H)f11.2 (br.lH). 〔ESI+) 474.2 ：MH+) (+) (DMF) 14 (DMSO-d6) 5 0.98-1.11 (m, 4H), 1.45-1.82 ^ 4H), 2.00-2.21 (m, 3H). 2.78-2.84 (m, 1H), 3.91 (t J = 7.6 Hz, 1H), 4.79-5.02 (m. 4H)f 6,57 (d, J = 1A Hz. 1Ηλ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H)r 11.0 (br, 1H). 〔ESI+) 506.2 (MH+) (+) (DMF) -40- 200902489 [表4] 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 15 CDMSO-dG) δ 0.94-1.11 (m. 4H), 1.44-1.81 (m,[ESI+) 566.2 3H). 1.81-1.98 (m. 1H). 2.01-2.29 (m. 3H),：MH+) 2.77-2.86 (m, 1H). 3.31 (st 3H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 2H). 3.96-4.12 (m, 1H), 4.39 (t J = 4.3 Hz( 2H)( 4.75-5.03 (m, 2H)f 6.B9 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, :8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.β Hz, 2H), 7.92-8.05 (m, 1HX12.7 (br, 1H). (-) 16 (CDCI3) δ 0.62-0.68 (m? 2H), 0.96-1.07 (m, 4H)J(ESI+) 1.33-1.38 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 4H), 1.9B-2-06 (m,[MH+) 1H)· 2.06-2.22 (m· 2H>· 2.35-2.49 (m, 2H), 3.57 (t J = 7.6 Hz, 1H), 4.69-4.93 (m. 2H)f 7.30-7.35 (m, 2H), 7.54 (dr J = 7.9 Hz. 2H), 7.84-7.90 (m, 3H), B.02-8.08 (mf 2H). 475,2 ㈠
I CCDCI3) δ 1.01-1.07 (m. 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz,(ESI+) 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 3H)J(MH+) 1.97-2.22 (m. 3H). 2.35-2.49 (m, 2H), 2.87 (q. J = 7.3 Hz, 2H). 3.59 (t J = 7.9 Hz. tH), 4.70-4.94 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 7.71 (dd, J = 8.6. 2.4 Hz. 1H), 7.85-7.92 (m. 3H). 8.13 (d. J = 8.6 Hz, 1H), B.22(d,J=2.4Hz, 1H). 495.2 (-) N SMe CDMS0-d6) δ 0.93-1.10 (m. 4H). 1.40-1.88 (m,[ESI+) 4H). 1.97-2.21 (m, 3H), 2.73-2.81 (m, 1H)f 4.06 (t,[MH+) J = 7.3 Hz, 1H). 4.74-5.00 (m, 2H). 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8.31 (d, J = 1.fi Hz, 1H). 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.0 (s. 1H). 482.1 (一） ,OMe 19 [DMS0-d6) δ 0.94-1.14 (m, 4H)f 1.44-1.90 (m,[ESI+) 4H). 1.98-2.26 (m, 3H). 2.76-2.87 (m. 1H), 3.27 (s,[MH+) 3H). 3.64 (t, J = 4.9 Hz. 1H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.9, 6.1 Hz, 1H), 4.76-5Ό2 (m 2H). 7.66 (d( J = 8.6 Hz, 2H). 7.86 (dr J = 8.6 Hz( 2H). 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 8.82 (d, J = 1.8 Hz 1H). 10.9 (s, 1H). 510.2 (一） -41 - 200902489 [表5]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 20 CCDCI3) δ 1.0t-1.07 (m, 2H), 1.32-1.39 (m. 8H) 1.64-1.91 (m, 3H). 1.96-2.23 (m, 3H). 2.35-2.50 (m 2H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 4.71-4.93 (mf 2H) 5.24 (m. 1H). 7.56 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.61 (s, 1H) 7.79 (d. J = 1.8 Ηζ· 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) B.96 (s, 1H). CES1+) 494.2 CMH+) (-) 21 XL [DMS0-d6) 6 0.96-1.14 (m, 4H), 1.19 (t J = 7.3 Hz. 3H)t 1.44-1.90 (m. 4H), 1.99-2.25 (m, 3H)r 2.72 Cq, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75-2.86 (m( 1H)t 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74-5.04 (mf 2H), 7.66 (dt J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 8.28 (dt J = 1.8 Hz, 1H). 9.19 (d, J = 1.8 Hzr 1H). 11.1 (s, 1H). [ESI+) 464.2 [MH+) (-) 22 χι 一 (DMSO-d6) δ 0.95-1.14 (m, 4H). 1.42-1.90 (m, 4H). 1.99-2.25 (mf 3H). 2.11 (s, 3Ηλ 2.76-2.87 (m, 3H). 4.07 (t J = 7.3 Hz. 1H), 4.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75-5.02 (m. 2H). 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H). (ESI+) 526.2 (MH+) (-) 23 XL (DMSO-d6) δ 0.94-1.13 (m, 4H), 1.43-1.92 (m, 4H), 2.01-2.25 (m, 3H), 2.75-2.87 (m. 1H). 4.07 (t J = 7.3 Hz. 1H), 4.71-5.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 10.9 (s. 1H). (ESI+) 466.2 (MH+) (-) 24 (DMSO-d6) 6 1.45 (s. 3H), 1.48 (s, 3H), 1.62-1.87 3H), 1.99-2_21 (m· 2.33-2-47 (m. 1H). 3Ό7 3H), 3.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 1.2, 7.3 Hzr 1H), 4.70-4.93 (m. 2H), 5.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H). CESI+) 515.2 CMH+) (-) -42- 200902489 [表6]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 25 [CDCI3) <5 1.01-1.11 (m, 2H). 1.33-1.39 (m. 2H) 1.51-1.82 (m, 3H). 1.89-2.19 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H). 3.23 (t J = 4.9 Hz, 4H) 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (t J = 4.9 Hz, 4H) 4.66-4.92 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz. 2H). 7.14 (dd. J = 9.2. 2.4 Hz. 1H). 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 7.71 (d. J = 8.6 Hz, 2H). ：ESI+) 576.2 ：MH+) (-) 26 CCDCI3) <5 1.04-1.11 (mr 2H). 1.35-1.44 (m. 8H) t.63-189 (m. 3H). 1.99-2.20 (m, 3H), 2.37-2-54 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69-4.95 (m. 2H), 5.29 (m. 1H)f 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d. J = B.6 Hz, 1H). 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 8.14 (dd, J = B.6. 1.8 Hz. 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H>, 9.33 (s 1H). CESI+) 5772 ：MH+) (-) 27 CCDCI3) 6 1.01-1.12 (m, 2H). 1.33-1.43 (m. 2H) 1.64-1.88 (m, 3H). 1.98-2.19 (m, 3H), 2.36-2.52 (m, 2H〉, 3.45 (sr 3H), 3.70 (t J = 7.9 Hz, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.49-4.55 (m. 2H), 4.69-4.77 (m, 2H), 7.32-7.40 (mf 2H), 7.75 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.81-7.88 (mr 2H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dt J = 1.8 Hz. 1H). 9.67 (br, 1H). 〔ESI+) 593.2 CMH+) (-) 28 (DMSO-d6) δ 0.94-.1.15 (m, 4H). 1.42-1.81 (m 3H), 1.82-2.00 (m，1Ηλ 2.00-2.29 (m· 3H), 2.77-2.88 (m. 1H), 4.10 (tf J = 7.3 Hz, 1H), 4.71-5.04 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4,9, 8.6 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.6 Hzt 2H). 7.88 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hzf 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 12.9 (s, 1H). CESI+) 492.1 CMH+) (-) -43 - 200902489 [表7]
No. 構造(A) 1HNMR(400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 29 [DMSO-d6) δ 1.00-1.13 (m, 4H), 1.34 (s. 3H) 1.37 (s, 3H), 1.45-1.80 (m. 3H), 1.80-1.92 (m, 1H). 2.00-2.27 (m. 3H). 2.79-2.86 (m, 1H). 3.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (t. J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = B.7, 7.9 Hz, 1H), 4.77-5.00 (m. 2H). 5.05 (t J = 6.7 Hz, 1H), 7.10 (s. 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 Cd. J = 8.6 Hz. 2H), 12.5 (s, 1H). [ESI+) 541.2 [MH+) (-) 30 y^Me [DMS0-d6) 6 0.92-1.14 (m. 4H). 1.42-1.76 (m, 3H). 1.76-1.92 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 3H)t 2.23 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-5.05 (m, 2HX 6.75 (s. 1H), 7.63 (dt J = 8.6 Hz. 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 12.4 (s. 1H). CESI+) 455.1 [MH+) (-) 31 Me (DMSO-d6) <5 0.94-1.14 (m, 4H)( 1.44-1.78 (m. 3H). 1.78-1.93 (m, 1H). 1.99-2.25 (m, 3H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.77-2.86 (mt 1H). 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 1HX 4.75-5.02 (m( 2H). 7.12 (d. J = 1.2 Hz. 1H), 7.63 (dr J = 8.6 Hz, 2H\ 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.3 (s. 1H). ：ESI+) 455.1 [MH+) (-) 32 CCDCI3) δ 1.01-1.09 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 2H). 1.60-1.90 (m, 3H), 1.96-2.20 (m, 3H). 2.36-2.53 (m. 2H)( 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68-4.93 (m. 2H)r 6.55 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.71-8.91 (m. 1H). CESI+) 497.2 〔MH+) (-) 33 Br (CDCI3) δ 1.01-1.07 (mf 2H). 1.33-1.38 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 3H), 2.00-2.18 (mf 3H), 2.36-2.48 (m, 2H). 3.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 4.71-4.90 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.87 (d. J = 8 Hzt 2H). 9.38 (s. 1H). (ESI+) 519.0 (MH+) (-) -44 - 200902489 [表8]
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 34 CDMS0-d6) δ 0.98-1.09 (m, 4H). 1.45-1.75 (m 3H), 1.89-2.30 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 1H), 4.11 (t J = 7.3 Hz, 1H). 4.77-5.00 (m, 2H), 7.63 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.88 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 8.47 (s. 1H). 13.3 [s, 1H). 〔ES 丨+) 442.1 CMH+) (-) 35 S_n ；CDCI3) d 1.03-1.13 (m, 2H), 1.31 (t J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.44 (m, 2H). 1.63-1.89 (m, 3H), 1.99-2.22 (mf 3H), 2.38-2.53 (m, 2H). 2.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.9 Hz. 1H). 4.69-4.93 (m, 2H)r 7.48 (d. J = 7.9 Hz, 2H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H)t 9.25 (s. 1H). [ESI+) 470.1 [MH+) (-) 36 Ύ>-〇 (CDCI3) δ 1.03-1.11 (m. 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.64-1.90 (m. 3H), 1.98-2.22 (m, 3H). 2.35-2.52 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz. 4H), 3.70-3.78 (m. 5H), 4.70-4.94 (m. 2H). 7.44-7.52 (m. 2H), 7.84-7.93 (m 2H). 9.24 (br. 1H). 〔ESI+) 527.2 CMH+) (+ ) (DMF) 37 众乂- (CDCI3) <5 1.01-1.08 (m. 2H). 1.24 (t J = 7.1 Hz, 3H). 1.33-1.39 (m. 2H). 1.46 (s, 6H), 1.64-1.91 (3K n), 1.96-2.23 (m, 3H), 2-35-2.51 (m. 2H), 3.60 (t, J =7.6 Hz. 1H), 4.12 (q. J = 7.1 Hz, 2H), 4.70-4.94 ：m, 2H). 7.54 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.4 Hz. 1H). (ESI+) 581.2 (MH+) (-) 38 (CDCI3) δ 0.99-1.08 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.45-1.91 (m, 9H). 1.98-2.24 (m, 3H). 2.35-2.51 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H). 3.61 (t J = 7.6 Hz. 1H), 3.75-3.83 (m. 1H). 3.84-3.92 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H). 4.43-4.55 (m. 2H), 4.67 (s, tH), 4.71-4.93 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz. 2H), 7.63 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H). 8.97 (s. 1H). (ESI+) 580.2 (MH+) (-) -45- 200902489 [表9]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 39 丫 1 V人。〜0H 〔CDCI3) 5 1.01-1.08 (m 2H), U2-1.39 (m, 2H) 1.65-1.89 (m, 3H), 1.99-2.23 (m, 3H), 2.30-2.50 (m 3H). 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 3.94-4.00 (m. 2H) ».42-4.49 (m, 2H), 4.71-4.94 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H). 7.67 (s. )H), 7.88-7.93 (m, 3H), 8.98 (s, 1H). [ESI+) 496.2 [MH+) ㈠ 40 [CDCI3) δ 1.01-1.08 (m, 2H). 1.33-1.39 (η, 2H), 1.64-1.91 (m, 3H), 1.97-2.22 (m, 5H), 2.36-2.50 (m, 2H). 3.34 (s, 3H). 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 3.62 (t, J =7.9 Hz, 1H). 4.39 (t, J = 6.1 Hz. 2H). 4.70-4.93 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.62-7.68 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz. 2H), B.97(s, 1H). CESI+) 524.2 ：MH+) (-) 41 丫、1 V人。〜0曰 ：CDCI3) δ 1.01-1.08 (mf 2H)P 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H). 1.65-1.91 (m, 3H), 1.98-2.23 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.3 Hz, 2HX 3.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 2H), 4.70-4.93 (m. 2H). 7.56 (dt J = 8.6 Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H). 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H)f 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 8.97 (s. 1H). (ESI+) 524.2 ：MH+) (-) 42 [CDCI3) δ 1.02-1.08 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.48 (s, 3H). 1.5彳（s· 3H), 1.67_1·89 (m. 3H). 2.02-2.22 (m, 3H). 2.37-2.49 (m. 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 3.97 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H)f 4.43 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.93-4.73 (m, 2H). 5.21 (t J = S.4 Hz. tH). 7.55 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.78 (s, 1H), 7.91 (d. J = 8.6 Hz, ZH)( 8.41 (df J = 1.2 Hz. 1H), 9.42W· J = 1.2 Hz, 1H). (ESI+) 536.2 (MH+) (-) 43 XV〇H OH (CDCI3) δ 1.02-Ϊ.08 (m, 2H), 1.35-1.39 (m. 2H), 1.67-1.88 (m, 3H), 2.02-2.22 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H). 3.64-3.74 (mf 1H), 3.81-3.87 (m, 1H)? 3.92-3.99 (m, 1H). 4.72-4.93 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H)· 7.90 (d· J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). 8.34 (s. 1H), 9.43 (s, 1H). (ESI+) 496.2 (MH+) (-) -46- 200902489 [表 ι〇]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 44 % [CDCI3) S 1.02-1.07 (m. 2H), 1.34-1.39 (m, 2H) 1.48 (s, 3H). 1.52 (s, 3H), 1.66-1.90 (m, 3H), Z.02-Z.22 (m. 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz. 1H), 4.00 (dd. J = 8.3, 6.4 Hz. 1H), 4.44 (dd J = 8.3, 6.4 Hz. 1H). 4.93-4.72 (m. 2H), 5.20 (t, J = B.4 Hz, 1H). 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (s. 1H) 7.91 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 9.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H). [ESI+) 536.2 CMH+) (-) 45 Xv〇H OH [CDCI3) δ 1.02-1.08 (m. 2H), 1.35-1.39 (mr 2H), 1.67-1.88 (m, 3H). 2.02-2.21 (m, 3H). 2.38-2.49 (m 3H), 3.58 (d. J = 4.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H)t 3.80-3.86 (m, 1HX 3.91-3.98 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 3H)r 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.90 (d, J ~ 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H). B.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). CESI+) 496.2 CMH+) (-) 46 Άε 〜。H !CDC»3) δ t.02-1.08 (m. 2H)f 1.34-1.39 (m, 2H), 1.67-1.87 (m, 3H). 2.01-2.20 (m. 3H). 2.37-2.49 (m, 2H), 3.11 (s, 1H). 3.34 (t. J = 5.5 Hz. 2H), 3.65 (t. J =7.3 Hz. 1H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.72-4.92 Cm, 3H). 7.55 (d. J = 8,6 Hz. 2H). 7.82 (s, 1H). 7.90 [dt J = 8.6 Hz. 2H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.30 Cd. J = 1.2 Hz, 1H). bsi+) 512.2 CMH+) (-) 47 [C0CI3) δ 1.05 (ddd. J = 14.1, 7.9, 1.8 Hz. 2H), 1.34-1.39 (m. 2H). 1.65-1.83 (m. 2H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H). 2.09-2.23 (m, 2H). 2.35 (s, 3H). 2.37-2.50 (m. 2H), 2.52 (s. 3H), 3.78 (br, 1H), 4.73-4.93 (m. 2H), 7.34 (br, 1H). 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.B9 = 8.0 Hz, 2H)· 8.06 (s. 1H). CESI+) 464.2 CMH+) (-) -47- 200902489 m in
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 48 ；DMS0-d6) δ 0.97-1.40 (m, 2H). 1.05-1.12 (m 2H)· 1.45-1.68 (m, 2H)· 1.67-1,81 (2H, m) 2.02-2.22 (m. 3H), 2.76-2.84 (mr 1H). 3.90 (dd, J = B.6t 6.1Hz, 1H)f 4.28 Cdt. J = 27.5. 4.9 Hz. 2H). 4.68 Cdt. J = 47.7. 4.3 Hz, 2H)f 4.78-5.00 (mf 2H), 6.45 ：d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d. J = 2.8 Hz. 1H)r 7.62 id, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 10.8 (s 1H). 〔ESI+) 470.2 〔MH+) (+) (DMF) 49 «I [CDCI3) δ 1.04 (dddf J = 13.5, 8.0, 2.4 Hz. 1H), 1.33-1.39 (m. 2H), 1.43 (d. J = 6.7 Hz, 6H> 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1Ηλ 1.94-2.03 (m, 1H). 2.07-2.21 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 3.53 (t J = 8.0 Hz. 1H), 4.31 (m. 1H), 4.70-4.91 (m, 2H), B.63 (d. J = 1.8 Hz. 1H), 7.30 (d. J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (br, 1H). 7.87 (d, J = 8.6 Hz. 2H). [ESI+) 466.2 ；MH+) (-) 50 (DMSO-tJ6) δ 0.97-1.40 Cm, 2H), 1.05-T.12 (m, 2H), 1.45-1.68 (m. 2H). 1.67-1.81 (2H, m), 2.02-2.22 (m, 3H). 2.76-2.84 (m. 1H), 3.66 (q. J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dd. J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J =6.1 Hz. 2H). 4. 81 (t, J = 5.5 Hz, 1H). 4.80-5.00 [m, 2H), 6.40 (d. J = 2.5 Hz, tH), 7.52 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Nz. 2H), 10.8 (br. 1H). 〔ESI+) 468.2 〔MH+) (+) (DMF) 51 (DMS0-d6) δ 0.96-1.13 (m, 4H), 1.40-1.90 (m, »H), 2.00-2.24 (m. 3H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.96 (t J = 7.3 Hz, 1H), 4.73-5.02 (m, 2H). 6.90 (d, J = 1.8 Hz. 1H)· 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.β Hz. 2H), B.78 (d. J = 1.8 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H). (ESI+) 425.1 CMH+) (-) -48- 200902489 [表 12]
No. 構造(A) 1HNMR(400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 52 OMe CCDCI3) 6 1.04-1.10 (m. 2H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.54-1.81 (m. 3H). 1.94-2.14 (m, 3H). 2.33-2.40 (m 1H), 2.43-2.50 (m. 1H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz. 1H) 3.89 (s, 3H). 4.70-4.91 (tn. 2H). 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz. 1H), 7.18 (d. J = 8.6 2H), 7.32 (d. J : 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.76 (d. J = B.6Hz,2H), 9.88 (s.1H). ：ESJ+) 521.1 CMH+) (-) 53 〔CDCI3) 5 1.04-1.10 (m, 2Ηλ 1.35-1.39 (m, 2H)_ 1.54-1.81 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.61 (t, J = 7.3 Hzr 1H), 4.69-4.92 On. 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz，2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1HX 7.48-7.52 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H). 7.87 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 10.0 (st 1H). CESI+) 491.1 CMH+) (-) 54 η ；DMS0-d6) δ 0.91-1.12 (m. 4H). 1.41-1.76 (m, 3H)· 1.85-1.99 Cm. 1H), 1.99-2.28 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1Ηλ 4Ό6 (t J = 7.3 Ηζ» 1H), 4.41 (t J = 6.7 Hz, 1H). 4.73*5.00 (m. 2H), 7.22 (t J = 74.0 Hzf 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H). 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dr J = 8.6 Hz. 1H)f 7.85 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hzt 2H), 12.8 (s, 1H). CESI+) 557.1 CMH+) (-) 55 OBu (DMSO-d6) 8 0.92 (t. J = 7.3 Hz, 3H), 0.96-1.13 (m. 4H), 1.36-1.77 (m, 7H), 1.86-1.97 (mr 1H), 2.02-2.27 (m, 3H). Z78-2.86 (m. 1H)f 4.07 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t J = 6.7 Hz. 2H). 4.77-5.01 (m 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 12.7 (s, ΪΗ). CESI+) 564.2 [MH+) (-) -49- 200902489 [表 13]
No. 構造(A) 1HNMRC400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 56 co2, Q」 CDMSO-d6) 6 0.98-1.13 (m. 4H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47-1.81 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.04-2.30 (m. 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 4.09 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 4.14 (q. J = 7.3 Hz, 2H). 4.77-4.99 (m 2H), 4.93 (s, 2H). 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.69 Cm, 2H). 7.85-7.89 (m. 2H), 8.04 (d, J = B.6Hz, 1H), 12.6(br, 1H). ：ESI+) 594.2 CMH+) (-) 57 )¾ CCDCI3) δ 0.96-1.04 (m, 2H). 1.31-1.37 (m. 2H), 1.67-1.90 (m, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 2.37-2.48 (m. 2H), 3.64 (s, 3H). 3.84 (t. J = 7.6 Hz. 1H), 4.69-4.92 (m, 2H). 7.18-7.32 (m, 4H), 7.65 [d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 11.1 (s, 1H). CESI+) 488.2 (MH+) (-) 58 vP Ν·〇厂 [CDCI3) 6 1.04 (ddd, J = 14.1, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.33-1.38 (mf 2H), 1.70-1.91 (m, 3H). 2.06-2.28 (m, 3H). 2.40-2.49 (m. 2H). 3.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-4.93 (m. 2H)f 7.40 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz. 2HX 7.89 (d. J = 8.6 Hz. 2H), B.66 (dd, J = 4.9. 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.3 Hz, 1), 9.34(br,1H). CESI+) 476.2 ：MH+) (-) 59 >>〇< [DMSO-d6) δ 0.94-1.11 (m, 4H), 1.30 (s, 3H) 1.38 (s, 3H), 1.41-1.75 (m. 3H). 1.75-1.89 (m, 1H), 1.98-2.24 (m, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.97-3.09 (m 1H). 3.83-4.02 (m, 5H). 4.73-5.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H). 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 12.5 (s. 1H). [ESI+) 555.2 (MH+) ㈠ 60 >>CI (DMSO-d6) <5 0.91-1.11 (m. 4H). 1.40-1.75 (m( 3H), 1.75-1.90 (m. 1H), 1.98-2.27 (m, 3H), 2.74- 2.88 (m, 2H). 3.50-3.67 (m. 4H). 3.99 (d. J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (dd. J = 5.5, 9,8 2H> 4.75- 4.99 (m, 2H). 6.78 (s, 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz. t H). 12.4 (s, 1H). ：ESI+) 515.1 CMH+) ㈠ -50- 200902489 [表 14]
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 61 >κ0Η (DMS0-d6) δ 0.95-1.12 (m. 4H). 1.42-1.75 (m 3H), 1.79-1.90 (m. 1H), 2.00-2.27 (m, 3H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz. 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.60-3.67 (m ZH). 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 4.58 (t, J = 5.5 Hz 1H), 4.76-5.00 (m. 2H). 6.79 (s. 1H). 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (br, 1H). !ESI+) 485.1 CMH+) (-) 62 [CDCI3) δ 1.02-1.13 (mt 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.50-1.81 (mf 3H). 1.91-2.11 (m, 3H)f 2.29-2.40 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.92 (m. 2H), 7.29 (df J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t J = 3.3 Hz, 3H), 7.84 (dt J = 8.6 Hz. 2H). 8.16-8.23 [m, 2H), 9.98 (s, 1H). CESI+) 518.1 CMH+) (+) 63 CCDCI3) δ 0.99-1.09 (m, 2H). 1.32-1.41 (m, 2H), 1.67-1.95 (m，3H), 2.06-2-25 (m, 3H), 2.25-2.55 (m_ 2H)，3.92 (t J = 7.6 Hz· 1H>, 4.71-4.95 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.91 (dd, J = 8.6f 2.4 Hz, 2H). 8_10 (d· J = 6.1 Hz，2H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.7 (s,1H). (ESI+) 519.1 CMH+) (+) (MeOH) 64 S-N (CDCI3) δ 1.01-1.14 (m. 2H), 1.32-1.45 (m. 2H), 1.56-1.90 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H). 2.38-2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 4.69-4.94 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz. 2H), 7.89 (dd. J = B.6. 1.8 Hz, 2H), 9.24-9.44 (m. 1H). ：ESI+) 456.1 CMH+) (-) 65 Yt0Me [CDCI3) δ 1.02 (ddd. J = 14.0, 6.t, 2.4 Hz, 2H), 1.32 (td, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H). 1.68-1.92 (m, 3H), 2.00-2.22 (m. 3H). 2.36-2.52 (m, 2H). 4.17 (s, 3H), ».37 (dd. J = 8.6, 6.7 Hz. 1H). 4.72-4.93 (m. 2H), 7.52 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (s, 1H). iESI+) 472.1 CMH+) (-) (MeOH) -51 - 200902489
[表 15] — 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 No. / [CDCI3) S 0.97-1.04 (m. 2H). Ι.Οδ-1.12 (m. 2H) 1.45-1.67 (m, 3H). t.68-1.77 (m, 1H). 1.77-1.86 (m 1H). 2.03-2.23 (m. 3H), 2.77-2.84 (m, 1H) *.05-4.11 (m, 1H), 4.44 (d. J = 5.5 Hz. 2H) 178-5.01 (m, 2H), 5.21 (t J = 5.5 Hz, IH) 7.64-7.70 (m. 3H), 7.85 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d J = 8.6 Hz. IH). &23 (d. J = 1.8 Hz. IH), 10.8 (s, IH). CESI+) 465.2 CMH+) ㈠ (DMF) 66 令。H
參考例1 第一步驟 1/7, 3α，4α ) -3,4-二羥基環戊基]甲酯 苯甲酸[(Ρ [化 13]
將22.0 ml Ν_甲基嗎福啉Ν-氧化物之50%水溶液及190 ml四氧化餓之2.5 %第三丁醇溶液溶解於190 m丨丙酮’一邊 攪拌一邊以1〇5分鐘之時間滴下20.2g ( 3_環戊烯基）甲 基（W093/18009，特表平7-506816)之125 ml丙酮溶液後 於室溫再攪拌1 5小時。反應混合物中加入3 1 0 ml氯仿及 190 ml水，分離有機層。依2x90 ml 1莫耳/ β鹽酸’ 90 ml 水，6 0 m 1飽和碳酸氫鈉水溶液之順序洗淨分離之有機層 -52- 200902489 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣中加入1 2 0 ml甲 苯，濾取析出結晶，得16.9g苯甲酸[(1 α ,3 /3 ,4石）-3,4-二羥基環戊基]甲酯。 *H NMR ( CDC13 ) 5 1.71-1.78 ( m，2H ) ，1.95-2.02 (m，2H ) ，2.27 ( br，2H) - 2.75 -2.8 7 ( m > 1 H )， 4.1 9-4.23 ( m，4H ) ，7 · 4 3 - 7 4 7 ( m，2 H ) ，7.55-7.59 (m > 1 H ) ，8.0 1-8.04 ( m,2H )。 減壓濃縮濾液，得4.23g苯甲酸[(1 ο:，3 /3，4 /3 )-3,4-二羥基環戊基]甲酯與苯甲酸[(1/5 ,3/3 ,4/3) -3,4-二 羥基戊基]甲酯之混合物（由1H NMR之積分比言約爲1 : 2之混合物）。 ^NMR ( CDC 13 ) (5 1.58-1.65 (m> 1.3H) - 1.71-1.78 (m > 0.7H ) - 1 .96-2.17 ( m > 2H ) - 2.75 -2.8 5 ( m ^ 1H )， 4.09-4.3 2 ( m - 4H ) ，7.4 2 - 7 _ 4 6 ( m，2 H ) ，7.5 4-7.5 9 ( m，1H ) > 8.01-8.06 ( m ' 2H )。 第二步驟 苯甲酸（3&«,5〇:，6&«)-(四氫-411-環戊-1,3,2-二噚硫 醇-5-基）甲酯S，S-二氧化物 [化 14]
Ο -53- 200902489 將5.00苯甲酸[(la，3yS ,4卢）-3，4-二羥基環戊基]甲 酯懸濁於7 5 m 1四氯化碳，加入1 . 9 〇 m 1亞磺醯基氯，一邊 攪拌一邊加回流1.5小時。反應混合物中追加〇.50 ml亞磺 醯基氯，一邊攪拌一邊再加熱回流1小時。減壓濃縮反應 混合物，殘渣中加入2 5 ml甲苯減壓濃縮後’減壓乾燥得 6_09g 苯甲酸（3aa，5o;,6aa )-(四氫- 4H-環戊-1，3,2-二 噚硫醇-5 -基）甲酯S -氧化物。混合4 · 2 7 g所得苯甲酸（ 3aa，5a，6aa )-(四氫-4H -環戊-1，3,2 - 一 曙硫醇-5-基） 甲酯S-氧化物，30ml乙腈及30 ml四氯化碳，加入6.46g過 碘酸鈉，31.3 mg氯化釕水合物，繼而加入30 ml水，於室 溫攪拌3 0分鐘。反應混合物中加入5 0 ml二氯甲烷，濾去 不溶物後，分離出濾液之有機層’以5 〇 ml二氯甲烷萃取 水層。將有機層與二氯甲烷萃取液合在一起，以2x40 ml 1 莫耳/β硫代硫酸鈉水溶液，繼而以2x40 ml水洗淨’以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得4 · 3 5 g苯甲酸（3 a α，5 α ，6&〇:)-(四氫-411-環戊-1,3,2-二噚硫醇-5-基）甲酯3,8-二氧化物。 MS ( CI+ ) m/z ：299 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C i 3 Η 15 Ο 6 S ( MH+) : c al c d ’ 2 9 9 · 0 5 8 9 ; found ， 299.0593° 第三步驟 苯甲酸[(Ια ,3α，4yS ) -3-氟-4-羥基環戊基]甲酯 -54 - 200902489 [化 15]
將57 1 mg氟化四丁環銨溶解於5 ml脫水乙腈中，減壓 濃縮。其後再重覆此操作二次後，於4 0 °C減壓乾燥殘渣4 5 分鐘。將此殘渣溶解於5 ml脫水乙腈，加入50〇 mg苯甲酸 (3aa，5a ,6aa )-(四氫-4H -環戊-1,3,2-二卩号硫醇_5-基 )甲酯S,S -二氧化物，一邊攪拌一邊加熱回流45分鐘後， 減壓濃縮反應混合物。將殘渣溶解於5 ml乙醇，加入5 ml硫酸，一邊攪拌一邊加熱回流10分鐘後，減壓濃縮反應 混合物。將殘渣溶解於40 ml乙酸乙酯，以5 ml飽和碳酸氫 鈉水溶液，繼而以5 m 1飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷 :乙酸乙酯=1: 1)精製，得342 mg苯甲酸[(ΐα,3α，4冷 )-3-氟-4-羥基環戊基]甲酯。 MS ( El ) m/z : 23 8 ( M+ )。 HRMS ( El ) for Ci3H15F03 ( M+ ) : calcd，23 8.1 005 ； found ， 238.1046 ° 第四步驟 苯甲酸[(Ια，3α: ,4α ) -3，4-二氟-環戊基]甲酯 -55- 200902489 [化 16]
將 326 rag 苯甲酸[(ία,3α, 4/3) -3-氟- 4-]甲酯溶解於5 ml脫水四氫呋喃，加入45 5 mg雙 乙基）胺基硫三氟化物之2 ml脫水四氫呋喃溶 拌一邊加熱回流1 . 5小時。將反應混合物倒入11 酸氫鈉水溶液中，以2x30 ml乙酸乙酯萃取。j 萃取液合在一起，以2x10 ml飽和食鹽水洗淨 酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析 :己烷/乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得23 3 mg苯甲酸 3α ,4α ) -3,4-二氟-環戊基]甲酯。 MS ( CI+ ) m/z ： 24 1 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C13H15F202 ( MH+) : calcd， found， 241.1043° 第五步驟 [(Ια，3α:，4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇 羥基環戊基 (2-甲氧基 液，一·邊擾 )m 1飽和碳 咨乙酸乙酯 ，以無水硫 (溶離溶劑 [(Ια, 241.1040; [化 17]F'，0 .···，
OH -56- 200902489 將221 mg苯甲酸[(ια，3α，4α) -3,4-二氟環戊基]甲 酯溶解於3 ml乙醇，加入191 mg碳酸鉀之1 ml水溶液，一 邊攪拌一邊加熱回流4小時。減壓濃縮反應混合物，以矽 膠管柱層析（溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 : 2 )精製，得 123 mg [(1α，3α:，4α) -3，4-二氟化環戊基]甲醇。 MS ( CI+ ) m/z : 1 3 7 ( ΜΗ+ )。 HRMS ( CI+ ) for C6HnF2〇 (MH+ ) ： calcd，1 3 7.0778; found > 1 3 7.08 0 1 ° 第六步驟 (Ια,3α，4α: ) -3,4-二氟化環戊基甲基碘 [化 18] \ 在冰冷下，於64.5 mg咪哩及124 mg三苯膦之2.0 ml二 氯甲烷溶液中加入1 2 0 m g碘，於室溫攪拌3 0分鐘後，加入 43.0 mg [(ΐα，3α: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇之 0.5 ml二氯甲烷溶液，於室溫攪拌4小時後濾去不溶物。濃縮 濾液所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得2 8 · 0 m g ( 1 α , 3 〇: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基甲基碘。 MS ( EI ) m/z : 2 4 6 ( Μ+ )。 HRMS ( El) for C6H9F2I ( M+) : calcd * 245.97 1 7 ； found -57- 200902489 ，245.9741 ° 第七步驟 (Ια,3α，4α) - (3,4-二氟化環戊基）甲基鱗碘 [化 19] & 混合9.84§(1«,3^，4〇：)-(3,4-二氟化環戊基）甲 基碘，12.6g三苯膦及3 ml乙腈，於90〜95°C攪拌4小時。 於反應混合物中追加2 m 1乙腈，於9 0〜9 5 t再攪拌2 0小時 。冷後，於反應混合物中加入5 0 ml二乙醚，濾取析出之 結晶。懸濁濾取之結晶於5 〇 ml二乙醚予以瀘取，以適量 之二乙醚洗淨結晶後，減壓乾燥，得20g標題化合物。標 題化合物係對於使本發明有關化合物以更佳之收率製造係 極爲有用者。 lH NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 1 .7 2 -1 _ 8 5 ( m，2 Η )， 2.17-2.29 ( m，2Η ) ，2.69-2.82 ( m，1Η ) ，3.86 ( dd， J = 7.3，2.4Hz - 1H ) ，3.89 ( dd，5 = 7.3 > 2.4Hz，1H )， 4.74-4.92 ( m，2H) ，7.31-7.90 ( m，15H)。 參考例2 (1々，3^,4^)-3,4-二氟化環戊基甲基碘 -58- 200902489 第一步驟 苯甲酸（3aa,5/3,6a〇:)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二鸣硫 醇-5-基）甲酯S，S -二氧化物 混合4.23 g參考例1之第一步驟所得苯甲酸（Ια，3/9， 4/3)-3,4-二氟化環戊基]甲酯與苯甲酸（1/3,3点，4点）-3,4-二氟化環戊基]甲酯之混合物與75 ml四氯化碳，加入 2.00 ml亞擴醯基氯，一邊攪拌一邊加熱回流30分鐘。減壓 濃縮反應混合物，殘渣中加入75 ml甲苯減壓濃縮後，減 壓乾燥殘渣。混合此殘渣與35 ml乙腈及35 ml四氯化碳， 加入7.66g過碘酸鈉、37.1 mg氯化釕水合物、及35 ml水， 於室溫攪拌3 0分鐘。反應混合物中加入60 ml二氯甲烷， 濾去不溶物後，分離濾液之有機層，以60 ml二氯甲烷萃 取水層。將有機層與二氯甲烷萃取液合在一起，以2x50 ml 1莫耳/β硫代硫酸鈉水溶液，繼而以2x50 ml水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（ 溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 : 1 )精製，得2 · 4 3 g苯甲酸（ 3aa，5/S，6ad )-(四氬-4H -環戊 _1，3,2 -一 U 弯硫醇-5-基） 甲酯S，S -二氧化物與1.33g苯甲酸（3aa，5a，6aa )-(四 氫-4H-環戊-1，3,2-二噚硫醇-5-基）甲酯S,S-二氧化物。 MS ( El ) m/z ： 298 ( M+ )。 HRMS (El) for C , 3 Η i 4 〇 6 S ( M+ ) : c a 1 c d ’ 2 9 8 · 0 5 1 1 ; found ， 298.0493° 第二步驟 -59- 200902489 苯甲酸[(1点，3α ,4/3) -3-氟-4-羥基環戊基]甲酯 使用l.OOg苯甲酸（3aa ,5/3，6ao:)-(四氫- 4Η-環戊_ 1,3,2-二鸣硫醇-5 -基）甲酯S,S-二氧化物，與參考例1之第 三步驟一樣反應，得660 mg苯甲酸[(1々，3α,4/3 ) -3-氟_ 4-羥基環戊基]甲酯。 MS ( CI+ ) m/z ： 23 9 ( MH+ )。 HRMS ( CI+ ) for C 13H ! 6FO3 ( ΜΗ + ) : c alcd，23 9 · 1 0 8 3 ; found， 239.1040° 第三步驟 苯甲酸[(1/3,3α，4α ) -3，4-二氟-環戊基]甲酯 使用644 mg苯甲酸[(1/5, 3α，4点）-3-氟-4-羥基環戊 基]甲酯，與參考例1之第四步驟一樣進行反應，得365 mg 苯甲酸[(1沒，3α ,4α ) -3,4-二氟-環戊基]甲醋。 MS ( CI+ ) m/z : 241 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C13H15F202 ( MH+) ： calcd > 24 1.1 040 ； found ， 241.1012° 第四步驟 [(1/3,3〇,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]甲醇 使用349 mg苯甲酸[(1/3，3α,4α: ) -3,4 -二氟-環戊基 ]甲酯，與參考例1之第五步驟一樣進行反應，得1 8 4 m g [ (1/3, 3α，4α ) -3，4-二氟化環戊基]甲醇。 MS ( CI+ ) m/z : 1 37 ( MH+ )。 -60 - 200902489 HRMS ( CI+) for C6H"F20 ( MH+) : calcd，1 3 7.077 8 ; found » 137.0754° 第五步驟 (1 /3 ,3 α ,4 α _3,4-二氟化環戊基甲基碘 使用3.46g [(1/5，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇 ，與參考例1之第六步驟一樣進行反應，得4·72§(1/3,3α 5 4α ) -3,4 -二氟化環戊基甲基碘。 MS ( El ) m/z ： 246 ( M+ )。 HRMS ( El) for C6H9F21 ( M + ) : ca 1 cd，24 5.9 7 1 7 ; found ，245.9749 ° 參考例3 (+)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[(1£：)：，3^,4^ )-3,4 -二氟化環戊基]-N-(噻唑-2_基）丙醯胺 [化 20]
〇i ,3 α ,4 α 藉由實施例5 —樣之方法 丙基磺醯基）苯基）-3-[ ( 1 ’由 300 mg (+) -2- (4-(環 -3,4 -二氟化環戊 -61 - 200902489 基]-N-(噻唑-2-基）丙酸，得l〇5 mg ( + ) -2- ( 4-(環丙 基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基 ]-N-(噻唑-2-基）丙醯胺。 MS ( ESI+ ) m/z : 44 1 ( ESI+ )。 HRMS ( ESI+ ) for C20H23F2N2O3S2 ( ESI+ ) : calcd， 441.11181 ； found ， 441.11177° !H NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 1 .00- 1 .09 ( m，2H )， 1.32-1.38 ( m > 2H) > 1.64- 1 .89 ( m - 3H ) ，2.00-2.22 ( m，3H ) ，2.3 7-2.5 0 ( m，2H ) ，3.72 ( t，J = 7.6Hz，1H )，4.70-4.91 ( m，2H ) ，7 · 04 ( d，J = 3 · 7Hz，1 H )， 7.46 ( d，J = 3.7Hz，1H ) ，7.49 ( d，J = 7.9Hz，2H ) > 7.86 ( d，J = 7.9Hz，2H) ，10.1 ( brs，1H )。 參考例4 2- ( 5-胺基吡哄-2-基硫）乙醇 [化 2 1]
參考W02004/0 52869記載之方法，在l.〇〇g(5.75毫莫 耳）2_胺基-5-溴化吡畊之15.1 ml N，N-二甲基甲醯胺溶液 中加入0.93 ml氫硫基乙醇，3.39g四個（三苯膦）鈀，封 管中於1 2〇 t加熱攪拌約3小時。冷後以水稀釋反應混合 物，以100 mlx6 (氯化甲烷：乙醇=5 : 1 )混合液萃取。 -62 - 200902489 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓餾去溶劑。殘渣 以管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1繼而以乙酸乙酯，繼 而以乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )精製後’付予再結晶（氯仿 )，以收率4 4 %得4 7 0 m g黃色針狀之標題化合物。 MS ( EI+ ) m/z : 1 7 1 ( M+ )。 HRMS ( ΕΓ ) for C6H9N3〇S ( M+ ) ： calcd > 1 7 1.0466 ； found， 171.0451° 參考例5 5-[2-(甲硫基）乙氧基）吡哄-2-胺 [化 22]
〇x*s^SMe 參考W02007/007886記載之方法，冰冷攪拌下，在 7.8 8 ml甲基硫乙醇中加入314 mg氫化鈉（50%油狀物）， 繼而加入490 mg銅，及l.OOg 2-胺基-5-溴化吡哄。將反應 混合物放入高壓鍋中，於1 60 °c加熱攪拌約5小時。冷後 在反應混合物中放入50 ml水與50 ml乙酸乙酯予以稀釋後 ，加入2 ml 2 5 %氨水，使其成鹼性。反應混合物以矽藻土 過濾，分層爲有機層與水層。以乙酸乙酯（50 mlx2)萃 取水層，合起來之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減 壓餾去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，繼而以製備性TLC (氯仿：甲醇=10 : 1繼而NH矽膠 -63- 200902489 、己烷：丙酮=3 : 1 )精製，以收率6%得59.2 mg白色粉末 狀晶之標題化合物。 MS ( EI+ ) m/z ： 1 85 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C7Hi 1N3OS ( M+ ) ： calcd > 1 8 5.0623 ； found ， 185.0613。 參考例6 5- ( 2-乙氧基乙氧基）吡哄-2-胺 [化 23]
。〜OB 依參考例5之方法，自3.48 g 2-胺基-5-溴化吡哄及 3 6.0g乙氧基乙醇製得收率41%的1.5 0g黃色結晶之標題化 合物。 MS ( EI+ ) m/z ： 1 83 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C 8 H i 3 N 3 O 2 ( M 十）：c al c d，1 8 3 · 1 0 0 8 ; found ， 183.0996° 參考例7 5- ( 3-甲氧基丙氧基）吡哄-2-胺 [化 24]
-64- 200902489 依參考例5之方法，自3.48g 2-胺基-5-溴化吡哄及 18.0g甲氧基丙醇製得收率18%之644 mg黃色結晶的標題化 合物。 MS(EI+) m/z: 183(M+)。 HRMS ( EI+ ) for C8H! 3N3 〇2 ( M+ ) : calcd，1 83 · 1 008 ; found ， 183.1011° 參考例8 (-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-((10,3α，4α )-3，4-二氟化環戊基]_Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺，及（+ )-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1/3,3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺 自參考例2之第五步驟所得（1万，3 α，4 α ) -3,4-二氟 化環戊基甲基碘，藉由參考例1之第七步驟一樣的方法製 造（1/3,3α：，4α ) - (3,4-二氟化環戊基）甲基鱗碘，繼而 以實施例2、3、4及實施例5 —樣之方法得標題化合物。 試驗例1 GK活化測定 GK活化並不直接測定藉酵素反應生成之葡萄糖6磷酸 ，而是藉由測定藉由葡萄糖-6-脫氫酶之偶聯反應生成之 NADH量予以調查者。 (調製重組GK) 人肝臟型、胰臟型GK之選殖及重組蛋白之取得 -65- 200902489 參考GeneBank上所登記之人肝臟型GK之序列 Accession Number ; NM_03 3 5 07、人胰臟型 GK 之序列 Accession Number ;NM_000 1 62，分別以人肝臟cDNA ( Clontech公司製），人肝臟cDNA(Clontech公司製）做爲 模板，藉由 Pyrobest DNA Polymerase ( TaKaRa公司製）進 行PCR選殖。再對於C末端側進行（His ) 6標記做爲His標 籤熔合蛋白，在大腸菌內表現於可溶性餾份。以超音波打 碎菌體後，進行離心分離，回收上澄液。以金屬螯合親合 色譜法精製回收之上澄液。 精製後於 12.5mM HEPES ( pH7_3 ) 、75mM KC1、 0_5mM MgCl2 、 0,5mM DTT 、 2.5mM Glucose 、 50% Glycerol，在-80 °C保存此酵素。 (測定GK活性） 分析係使用Co star製之平底2分之1區域96孔盤’於25 °C進行。培養混合液係調製爲最後可包含有25 mM HEPES 緩衝液（pH7_l) (Invitrogen 公司製）、25mM KC1 (和 光純藥製）、2mMMgCl2(和光純藥製）、5raMD -葡萄糖 (和光純藥製）、lmMATP (Roche公司製）、lmMNAD (Sigma製）、ImM二硫蘚糖醇（和光純藥製）、 5Unit/mL G6PDH ( Sigma 製）、0 · 1 % B S A ( S i g m a 公司製 )試驗化合物或5 % D M S O及GK。 被試驗化合物係預先溶解於D M S 0 ’將2 /z 1添加於2 0 "1 含有 HEPES緩衝液（pH7_l) 、KC1、MgCl2、D -葡萄糖 -66- 200902489 、ATP、NAD及二硫蘚糖醇的溶液。其次，加入18 " 1含有 G6PDH、BSA及重組GK之溶液，開始反應。〇κ係在5% DMSO存在下每一分鐘可增加吸光度爲0.002至0.003之情況 下加入。開始反應後，使用SPECTRAmaxl90微小板分光光 度（Molequla Divise公司製），測定15分鐘之340 nm吸光 度的增加，以開始之1 0分鐘所增加評估活性。 發明化合物1〜15、17〜37、42〜46、55、56係與不 含其之培養孔相比較，確認於10 # Μ具有200%以上之人肝 臟GK活化作用。 試驗例2 降血糖試驗 使用ICR鼠（雄性，7〜9週歲；日本Charseliver公司 )，測定藉由被驗化合物可對血糖値之作用。將各化合物 溶解於Gelucire 44/14(商品名，Gatefosse公司製）： PEG400 = 60: 40之混合液，對2小未餵食之鼠經日投予（ 30 mg/kg，10 ml/kg )。投藥前（Pre値）及投藥後 0.5、2 及4小時爲測試點，自尾靜脈以塗佈有乙二胺四乙酸2鉀之 採血管抽血，血經離心分離（4°C，3600xg，3分鐘）得到 血漿試樣。 以生理食鹽水稀釋5倍各試樣，使用Glucose CII-Testwacow(商品名，和光純藥製）測定血糖値。在96孔 平板中各添加1 0 # 1 /孔之試樣，生理食鹽水及葡萄糖標準 液100 mg/dl (以生理食鹽水稀釋葡萄糖標準液200 mg/dl 爲2倍者），每一孔添加150 μ 1發色液，於37°C放置5分鐘 -67- 200902489 使其著色。測定係使用 En Vision 2103 Multilabel Readef (商品名’ PerkinElmer公司製）以〇D505nm測疋。由封於 各採血點之Pre値之葡萄糖下降率算出Σ葡萄糖降低率（ 對各採血點之Pre値之平均葡萄糖降低率）° 結果發明化合物1〜6、8、1 3、1 5、1 8、2 1〜2 3、2 8 、31' 34、35、51、64、65係確認有35 %以上之Σ葡萄糖 降低率。 以參考例3製造之（+) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基 )-3-[ ( 1 α，3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻哩-2-基 )丙醯胺，以參考例8製造之（-)-2-(4-(環丙基磺酿基 )苯基）-3-[(1泠，3〇：，4(2)-3,4-二氟化環戊基]->^-(噻 哩-2-基）丙醯胺、（+) -2-(4-(環丙基擴醯基）苯基 )-3-[(1/3,3<2,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-1(噻唑-2-基 )丙醯胺卻無超過20% Σ葡萄糖降低率者。 產業上可利用性 本發明之葡萄糖激酶活化物質係具有優異之G K活化 作用或降血糖作用者，而且很少副作用（例如卩丁間隔延長 ，低血糖症狀等），所以做爲治療或預防糖尿病、肥滿等 之醫藥極爲有用。 -68-

Claims (1)

  1. 200902489 十、申請專利範圍 I一種以下式（1)所示化合物或藥學上可被容許之 其鹽，
    (式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，R1示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、ci〜C6烷基或（^〜（：6烷氧基' R2示c3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜（：6環烷基磺醯基、A示 可具有取代基之雜芳基）。 2. 如申g靑專利軔圍桌1項之化合物或藥學上可被容許 之其鹽’其中R1爲氫原子’ R2爲C3〜C6環烷基磺醯基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被容許 之其鹽，其中R1爲氫原子，R2爲環丙基磺醯基。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或 藥學上可被容許之其鹽，其爲式（la)所示者， -69- 200902489 [化2]
    (la) 5 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任_ 藥學上可被容許之其鹽’其爲以式（lb)月 項之化合物或 示者 [化3]
    (lb) (式中*、R1、R2及A係如上述所定義）。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中{壬 藥學上可被容許之其鹽，其中A爲無取代 〜C6烷基、<^〜（36烷氧基、硝基、氰基、 -(CH2)mC(0)OR3 (式中R3示氫原子或烷基，11\示0_ 被單取代之雜芳基。 項之化合物或 鹵素原子、ei 以式 2整數）所示基 -70- 200902489 7·如申請專利範.圍第1項至第5項中任—項之化合物或 藥學上可被容許之其鹽，其中Α爲無取代或以鹵素原子或 C 1〜C 6烷基予以單取代之雜芳基。 8 _如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上可 被谷許之其鹽’其中A爲無取代或被單取代之五或六節環 芳香族雜環，該芳香族雜環係包含1〜3個選自硫原子、氧 原子、氮原子之雜原子’其中一個雜原子係鄰接於結合環 原子之氮原子。 9 ·如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上可 被容許之其鹽’其中A爲具有無取代或單取代之五或六節 環芳香族雜環之縮合雜環，該芳香族雜環係含有丨〜3個選 自硫原子、氧原子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子係 鄰接於結合環原子之氮原子。 1 0.如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或具有取代基之由以了 所選出之芳香族雜環’ -71 - 200902489 [化4]
    11. 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια ,3α ,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-N-(噻唑-2 -基）丙醯 胺或藥學上可被容許之其鹽。 12. —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια,3α，4〇: ) -3，4-二氟化環戊基]-Ν-( 5-氟化噻唑-2-基） 丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 13. —種（-)-2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( \ a. ,3a ,4a ) -3,4 - 一每化ϊ哀戊基]-N-(耻哄-2 -基）丙酸 胺或藥學上可被容許之其鹽。 -72- 200902489 14· —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N- ( 5-氟化吡啶-2-基） 丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 15. —種糖尿病之治療或預防之方法’其特徵爲投予如 申請專利範圍第1項至第1 4項中任一項之化合物或藥學上 可被容許之其鹽者。 1 6 . —種如申請專利範圍第1項至第1 4項中任一項之化 合物或藥學上可被容許之其鹽的使用，其特徵爲做爲製造 糖尿病之治療或預防使用之醫藥所用者。 1 7. —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項至第1 4項中任一項之化合物或藥學上可被容許之其 鹽及藥學上可被容許之載劑者。 1 8 . —種以式（3 )所示化合物， [化5]
    (式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，Ri示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、烷基、（^〜（：6烷氧基、R2示C3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或c3〜c6環烷基磺醯基）。 19.如申請專利範圍第IS項之化合物，其中Ri爲氫原 子’ R2爲環丙基磺醯基。 -73- 200902489 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（1) 0
    -4-
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