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TW200901993A - Triazolopyridine carboxamide and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Triazolopyridine carboxamide and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDF

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Publication number
TW200901993A
TW200901993A TW097114018A TW97114018A TW200901993A TW 200901993 A TW200901993 A TW 200901993A TW 097114018 A TW097114018 A TW 097114018A TW 97114018 A TW97114018 A TW 97114018A TW 200901993 A TW200901993 A TW 200901993A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
atom
hydrate
Prior art date
Application number
TW097114018A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Even
Christian Hoornaert
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Description

200901993 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本i明係關於二唾„比π定甲酿胺及三嗤^定甲酿胺衍生 物、其製備方法及其在治療上之應用。 【發明内容】 本發明之-標的物為對應於式⑴之化合物：
(I) ， 其中： Α及X彼此獨立地表示氣原子或ch基團； R,表不NR3R4基團’其中〜及〜與载其之氮原子一起形 成具有3至7個環成員之·^ ^
、之可併有氧或硫原子、NR或NR'-CO 基團的雜環基，該環招_ ,w 衣視If况經一或多個選自以下各物之基 團取代：函素原子或（Cdp其,r r ^ ^ 八、1匕6)沉基、（Q-CO烷氧基、鹵（C丨-c6) 烷基或鹵（Cf-C：6)烷氧基； R2表不視h況經—或多個選自以下各物之基團取代的芳 基：^素原子、甲基、三敗甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R表不選自以下各物 A 分物之基團風原子、（CVC6)烷基、 (C3-C7)環燒基、（c Γ (3 C7)% 烷基（CVC6)烷基、C(〇)R，、 CO2R，、SO2R,、C〇MP，r>" CUNRR、so2nr'r”基團；且 R及R彼此獨立地表示—或多個選自以下各物之基團：氣 二:。、（Cl_C6)燒基、（c3-c7)環炫基或（c3-c7)環烧基（Ci_c6) 130425.doc 200901993 式σ)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其。 以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異: 體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋 _ 本發明之部分。 ）开^ 式（I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽之形式存在。該 成鹽形成本發明之部分。 χ 0 此等鹽可使用醫藥學上可接受之酸來製備，但例如可用 於純化或分離式⑴化合物之其他酸的鹽亦形成本發明之 分。 。 式（I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式（主要以與 -或多個水分子或溶劑締合或組合之形式）存在。該等i 合物及/谷劑合物亦形成本發明之部分。 在本發明之上下文内，應瞭解： -Cfz，其中t&z可取丨至7之值：係指可具有1至2個碳原 子之碳基鏈或環，例如，Cw可表徵具有1至3個碳原子之 碳基鍵； -鹵素原子.係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； 烷基.係指直鏈或支鏈飽和脂族基。可提及以下基團 作為實例·曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基、戊基等； 衣烷土係扎飽和環狀脂族基。可提及以下基團作為 實例：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等； ‘、、、 鹵烷基.係指其中一或多個氫原子經鹵素原子取代之 烧基； 130425.doc 200901993 -烷氧基：係指烷基，其中烷基為如先前所定義之烷 基； -齒烧氧基：係指其中—或多個氫原子㈣素原子取代 之烷氧基； _芳基：係指包含6與14個之間的碳原子之環狀芳族基。 可提及苯基或萘基作為芳基之實例； /雜環基：係指具有5至7個環成員之包含丨或多個雜原子 (諸如’氮、氧或硫原子)之飽和環狀基團。可提及吡咯啶 基、哌啶基、咪唑啶、吡唑啶、二噁烷、四氫哌喃基、哌 咬嗣基、嗎琳基”底嗪基、°丫環丁烧、氮呼、硫嗎琳基、 Ν-甲基哌嗪基、高哌嗪基作為實例； _硫原子可以氧化態（亞砜、砜）存在。 ㈣如以下定義之各種基團中’基團^2、八及乂在 未定義時具有與上文所提及之定義相同的定義。 /本發明之標的物式⑴化合物中’第—組化合物係由特 疋化合物形成，其中： A表示氮原子；且 X表示CH基團。 第二組化合物係由特 在本發明之標的物式（I)化合物中 疋化合物形成，其中： A及X表示CH基團。 第三組化合物係由特 在本發明之標的物式⑴化合物中 定化合物形成，其中： R,表示視情況經-或多個選自齒素原子或函烧基之基團 130425.doc 200901993 取代之雜環基。 在本發明之標的物式（I)化合物中，第四組化合物係由特 疋化合物形成，其中：
Ri表示視情況經一或多個選自鹵素原子或三氟曱基之基 團取代之嗎琳基、。比B各咬基或略α定基。 以上一至四組之組合亦形成本發明之部分。 在本發明之標的物式⑴化合物中，可尤其提及以下化合 物： -(5-嗎啉-4-基-[丨，2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基）-[4-(3-三 氟曱基苯基）-哌嗪基]甲酮； -[4-(4-甲氧基苯基）哌嗪-丨_基]_(5•吼咯啶-丨_基-[^”三 。坐幷[4,5-b]〇比咬-3-基）曱嗣； -[5-(3,3-二氟吡咯啶-1_基）_[1，2,3]三唑幷[4,5_1)]吡啶_3_ 基]-[4-(4-三氟曱基苯基）派唤_ι_基]曱酮； -(5-吼咯啶-1 —基三唑幷[4,5_b]吡啶_3_基）_[4 (3_ 三氟曱基笨基）-娘嗪-1 -基]曱酮； -(4-苯基哌啶-i_基三氟甲基哌啶-^基^丨，]，”三 唑幷[4,5-b]吡啶-3-基]甲酮。 【實施方式】 在下文中’應瞭解表述"保護基Pg”意謂一方面在合成中 使保護諸如經基或胺之反應性宫能基成為可能且另一方面 在合成結束時使再生完整反應性官能基成為可能之基團。 保護基以及保護及去保護方法之實例在”Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis"，Green等人，第 2版（】〇1111 WUey & 130425.doc -10- 200901993
Sons，Inc.，New York)，1991 中給出。 在下文中，應瞭解表述”離去基”意5胃可易於藉由在電子 對偏離下使異質鍵裂開而自分子分裂之基團。舉例而言， 因此在取代反應中此基團可易於經另一基團置換。例如， 該等離去基為鹵素或活化羥基，諸如甲烷磺酸酯基、苯績 酸酯基、對曱苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸醋基 等。離去基之實例以及關於其製備之參考文獻在
Advances in Organic Chemistry"，J· March，第 3 版，
Wiley Interscience, 1985，第 310-316頁中給出。 根據本發明，有可能根據以下流程1之方法製備通式⑴ 之化合物。 在第一步驟中，將其中X如上文所定義之通式（11)化合物 轉化為其中X&Rl如下文所定義之通式（ΠΙ)化合物。藉由 與其中R1及R4如上文所定義之通式（IV)之胺在溶劑（諸如， 異丙醇或二甲亞砜或此等溶劑之混合物）中在鹼（諸如，碳 酸鉀或二異丙基乙胺）存在下進行胺解反應來進行轉化。 且在第二步驟中’藉由與通式（VI)之胺甲醯基氯反應，將 其中X及R】如上文所定義之通式（ΠΙ)化合物轉化為其中χ、 =、尺2及Α如上文所定義之通式（ν)化合物。反應在諸如 —甲基曱醯胺或Ν_甲基吡咯啶酮之溶劑中在諸如氫化 納或第二Τ氧化卸或第三五氧化鉀之驗存在下進行。 在第三步驟Φ ，,
^ τ 糟由將硝基還原為胺基，將通式（V)化 合物轉化為其中X、D 、 Rl、尺2及A如上文所定義之通式（VII) 1匕合物。反0可盐 I30425.doc 1 由文獻中描述或熟習此項技術者已知之 200901993 各種方法進行，諸如在基於鈀、鉑或鎳及其變異體之催化 劑存在下氫化。 ' 流程1
在第四步驟中，藉由重氮化/閉環反應，將通式…⑴化 合物轉化為通式⑴化合物。可使用亞硝酸鹽/酿（nhite)(例 如’在酸性介質中之亞硝酸鈉或亞硝酸 酯或亞硝酸第三丁酯），在溶劑（諸如， 混合物）中反應。 鉀’或亞硝酸異戊 水或四氫呋喃或其 通式⑼之化合物可自商品購得。通式（ιν)之胺及通式 (vd之胺甲醯基氣若無法購得’ ％可藉由文獻中描述或熟 習此項技術者已知之任一方法製備。 以下實例說明本發明之-些化合物之製備。此等實例並 130425.doc -12- 200901993 非限制性且僅用以說明本發明。微量分析、汉及nmr譜及 /或LC-MS證實所得化合物之結構及純度。'熔點（Mp)以。c 表示。 實例1(來自表之化合物2號） [4-(4-甲氧基苯基）哌嗪_丨_基]_(5_D比咯啶_丨_基-[^”三 唑幷[4,5-b]吡啶-3-基）甲酮 1.1. 3-硝基-6-。比嘻啶-1 -基吡啶_2_基胺 將 1.735 g(l〇 mm〇i)2_ 胺基 _6_ 氯-3-硝基 <» 比咬、us (20 mmol)吡咯啶及丨.66 ml(1〇 mm〇1)二異丙基乙胺於i⑹ 二曱亞颯與5 ml異丙醇之混合物中之懸浮液在密封管中， 在攪拌下於60 C下加熱20小時。使其冷卻至周圍溫度，接 著用10 ml異丙醇稀釋。過濾收集固體，接著用2 χ 5 Μ異 丙醇洗滌。固體溶於20 ml水中。將懸浮液攪拌3〇分鐘。 mi 〇醚洗滌，且使
將固體過濾，接著用2 X 其在五氧化二磷存在下於真空下乾燥以獲得19i g(9 17 mmol)呈亮黃色粉末形式之產物。 Ή NMR (DMSO-^6, δ ppm): 8.15 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 6·15 (d，1H)，3.60 (m，4H)，2.00 (m，4H)。 1·2· 4_(4_甲氧基苯基+甲酸（3_硝基冬。比咯啶+ 基比啶-2-基）醯胺 在氣蒙氣下，將0.25 g(6.25 mm〇1)於油中之6〇%氮化納 逐份添加至〇.52〇 g(2.5〇 _。1}步驟丨」中獲得之3“肖基-卜 吼略咬小基基胺及0.764 g(1 2〇她叫♦曱氧基 苯基)切嗓数基氯(自W4-甲氧基·苯基)料及三麵 130425.doc -13· 200901993 備）於8.5 ml藉由冰浴冷卻之二甲基甲醯胺中之溶液中。在 冰浴溫度下持續搜拌反應混合物！小時，接著在周圍溫度 下攪拌2小時。藉由冰浴冷卻，且逐份添加5〇 ^ μ氯化 銨水溶液，接著添加20 m]乙酸乙酯。將混合物劇烈攪拌 . 15分鐘。過濾固體，接著將其用10 ml乙酸乙酯、5ml水及 • 2 X 5 ml乙醚洗滌。使其在五氧化二磷存在下於真空下乾 燥’獲得0.79 g(l.85 mmol)呈亮黃色粉末形式之產物。 f) A NMR (刪0_4 δ Ppm): 8.15 (d，1H)，6 % ⑷ 2H)， 6-85 (d, 2H), 6.25 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.55 (m，4H)，3.05 (m，4H), 1.95 (m，4H)。 1·3· [4-(4-甲氧基苯基）哌嗪小基]_(5_吡咯啶小基_ [1，2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基）甲嗣 將0.730 g(l_71 mmol)步驟ι·2·中獲得之4_(4_甲氧基苯 基）哌嗪-1-甲酸（3-硝基-6-吡咯啶-丨-基―吡啶_2_基）醯胺溶 解於68 ml曱醇與鹽酸（5.14 mm〇i)於異丙醇中之i 〇 mi 5 ν t, 溶液的混合物中。添加0.333 g 10%翻（0.17 _〇1)/木炭。 將混合物在氮蒙氣下在30 Psi壓力（2巴）下攪拌25小時。將 其過濾且蒸發濾液以獲得0.97 g呈紫色固體發泡體形式之 ， 產物’將其用於下一步驟中。 ’ K使固體懸浮於8.5 ml四氫。夫喃中，接著添加〇.3〇 ml (2.21 mm〇l)亞硝酸異戊酯及〇·694 g(5 1〇 三水合乙 酸鈉。將混合物在周圍溫度下攪拌〖8小時。添加5〇 mi乙 酸乙酯及25 ml 0.5 Μ碳酸鉀水溶液。將有機相傾析，將其 用25 ml 0.5 Μ碳酸鉀水溶液洗滌，接著用乃d水及25… 130425.doc -14- 200901993 氣化鈉飽和水溶液洗滌。使其經硫酸鈉乾燥且蒸乾。藉由 以40/60、接著50/50及60/40乙酸乙酯與環己烷之混合物溶 離的石夕膠層析法純化產物。藉由以95/5、接著90/10、 85/1 5及80/20二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物溶離的矽膠層 析法再純化所得產物。使產物在異丙醇中再結晶以獲得 〇·1 75 g(〇.43 mmol)呈微粉色晶體形式之產物。 熔點（°C) : 138-140。 LC-MS (m/z) : 408 (MH+), 380 (MH+-N2)。 IR (KBr, cm·1) : 1704, 1612。 !H NMR (CDC13, δ ppm): 8.05 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.80 (m + s, 5H), 3.60 (m，4H)，3.25 (m，4H), 2.05 (m, 4H)。 下表1說明本發明化合物之一些實例的化學結構及物理 性質。在此表中： -在行"鹽，，中’ 代表呈游離鹼形式之化合物’而"HC1” 代表呈鹽酸鹽形式之化合物； -Ph代表苯基；且 -MP代表化合物之熔點（以。c表示）。 表1
130425.doc 200901993 號 1 Ri r2 X A 鹽 MP(°C) 嗎咐基 3-CFs-Ph CH N - 172-174 2 吡咯啶-1-基 ---- 4-CH30-Ph CH N - 138-140 3 吡咯啶-1-基 3-CFrPh CH N 158-160 4 3,3_二氟-吡咯啶_ι_基 ---- 4-CF3-Ph CH N - 141-143 5 4-CF3-派咬_1_某 Ph CH CH - 146-148 意外地，本發明之化合物對MGL(單醯基甘油脂肪酶）酶 具有抑制作用。mgl酶催化各種脂肪酸之單酸甘油酯之内 因性衍生物的水解（FEBS Letters 1998, 429，152-1 56)及尤 其2-花生四烯醯甘油（2_AG)& 1(3)_花生四烯醯甘油（1(3)_ AG)之水解（J· Biol. Chem. 1987，272 (48)，27218-27223 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824 ； Biochem. Pharmacol. 2004， 67， 1381-1387 ； Mol.
Pharmacol. 2004, 66 (5)，1260-1264)。2_AG及 1(3)-AG衍生 物尤其與大麻鹼受體相互作用（J. Biol. Chem. 1999，274 (5), 2794-2801 ； J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612 ； British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672)。 本發明之化合物阻斷此降解途徑且增加此等衍生物及尤 其2-AG及/或1(3)-AG之組織含量。因此，其可用於預防及 治療尤其2-AG及/或1(3)-AG及/或藉由MGL酶代謝之任一 其他受質所涉及的病理（Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446) ° 此外，本發明之化合物對FA AH(脂肪酸醯胺水解酶）酶 亦具有抑制作用。FAAH 酶 130425.doc -16- 200901993 Z^/力，（2000)，1〇8，107-121)催化各種脂肪酸之醯胺及酷 之内因性衍生物的水解，諸如TV-花生四烯醯乙醇胺（大麻 素（anandamide))、#·棕搁醯乙醇胺、ΛΜ由醯乙醇胺或油醯 胺。此等衍生物發揮各種藥理學活性，同時與大麻鹼及類 香草醇受體相互作用。 本發明之化合物阻斷此降解路徑且增加此等内因性物質 之組織含量。因此，其可用於預防及治療内因性大麻鹼及/ 或藉由FAAH酶代謝之任一其他受質所涉及的病理。 其測試法包括量測本發明化合物對MGL酶之活體外活 性。 採用以藉由MGL獲得之2-油醯甘油（[3H] 2-OG)之水解產 物之放射酶測試法量測抑制活性。標記在甘油上之[3h] 2_ OG的水解產物為油酸及[3扣甘油，且mgl酶來源為其中小 腦及延髓已移除之小鼠腦勻漿。取出小鼠之腦，儲存在_ 80 C下直至使用時為止，或在;1〇 mM tris-HCl、150 mM NaCl、1 mM EDTA緩衝劑（pH 8)中在 4°C下使用 Precellys機 器以5000 rpm(Bertin)立即均質化2 x 5秒。接著，將勻漿 濃度調節至7.5 pg/μΐ。 化合物之稀釋液系列係由1 〇〇〇/〇 DMSO中之20 mM儲備溶 液產生。在100% DMSO中產生此系列之第一稀釋液，接 著在酶反應緩衝劑（50 mM磷酸鹽，〇·ι% BSA)中產生第二 稀釋液’依此製成10倍濃縮之濃度範圍。將待測試之化合 物依所選農度’與小鼠腦勻漿製劑預先培育2〇分鐘。酶反 應中DMSO之最終濃度不超過〇 1〇/〇。 130425.doc 17 200901993 MGL活性之檢定係在96孔微量盤中以100 μ1之最終反應 體積進仃。簡言之，將75叩已先與待測試化合物預先培 育之蛋白質在含有0.1% BSA25〇 mM磷酸鹽緩衝劑中稀 釋，且在周圍溫度下在含有一定量[3H] 2〇(}的5〇 2_ OG存在下，依每孔〇 〇27 (每毫莫耳2〇 ci之比活性）培 月20刀鐘中止反應且藉由添加100 μΐ氣仿/曱醇（1/1)之混 σ物使所形成之產物分離。在攪拌丨〇分鐘後，以4〇〇〇 g將 微量盤離心15分鐘且移除含有所產生之[3h]甘油之水相的 3〇 μ1等分試樣’接著藉由液體閃爍計數5分鐘（Wallac 1450 Microbeta)。 關於MGL之抑制活性係藉由抑制5〇% mgL活性之濃度 給出。 在此等條件下，最具活性之本發明化合物具有〇 〇〇 i與 0.1 μΜ之間的ic50(抑制50% MGL對照酶活性的濃度）。 舉例而言’化合物1號顯示〇 〇〇4 μΜ之IC50。 測試在於量測本發明之化合物對FAAH酶之活體外活 性。 基於ΐ測藉由FAAH獲得之大麻素之水解產物（乙醇胺[j _ 3H]) ’在放射酶測試中量測抑制活性（Life Science (1995)， 56，1999-2005及 Journal of Pharmacology and Experimented
Therapeutics (1997)，283, 729-734)。在乙醇胺上標記之
[H]大麻素的水解產物為花生四烯酸及[3H]乙醇胺，且 FAAH酶來源為其中小腦及延髓已移除之小鼠腦勻漿。將 小鼠之腦移除，儲存在-8(TC下直至其使用，或在丨〇 mM 130425.doc •18- 200901993 tris-HCl、150 mM NaCl、1 mM EDTA緩衝劑（PH 8)中在 4C下使用Precellys機器以5000 rpj^Bertin)立即勻化2 x 5 秒。接著，將勻漿濃度調節至20 pg/μΐ之濃度。 化合物之稀釋液系列由1 〇〇% DMSO中之20 mM儲備溶液 產生。此系列之第一稀釋液在1 〇〇% DMSO中產生，接著 第二稀釋液在酶反應緩衝劑mM tris-HCl、150 mM NaCM、1 mM EDTA(pH 8)、〇.1〇/0 BSA)中產生，從而引起 10倍？辰縮之濃度範圍產生。將待測試之化合物以所選濃度 用小鼠腦勻漿製劑預先培育20分鐘。酶反應中DMSO之最 終濃度不超過0.1 %。 FAAH活性之檢定在96孔微量盤中以7〇 w之最終反應體 積進行。簡言之，將200 pg經待測試之化合物預先培育之 小鼠腦勻漿在含有0.1% BSA之10 mM tris-HC卜150 mM NaCl、1 mM EDTA(pH 8)中稀釋，且在周圍溫度下在含有 一定量之每孔0.01 gCi(每毫莫耳60 Ci之比活性）之[3印_大 麻素的10 μΜ大麻素存在下培育20分鐘。中止反應且藉由 添加及混合140 μΐ氣仿/甲醇（2/1)使所形成之產物分離。攪 拌10分鐘後，以4000 g將微量盤離心15分鐘且移除含有所 產生之[H]乙醇胺之水相的3 〇 μΐ等分試樣，接著藉由液體 閃爍計數 5 分鐘（Wallac 1450 Microbeta)。 在此等條件下，最具活性之本發明化合物具有〇.〇0丨與 0.1 μΜ之間的IC5〇(抑制50% FAAH對照酶活性的濃度）。 舉例而言，化合物1號顯示〇.〇1 μΜ之IC50。 因此’似乎本發明之化合物具有關於MGL具選擇性或關 130425.doc •19- 200901993 於MGL及FAAH經混合之抑制活性。 因此’本發明之化合物可用於制姐4
』用於製備樂劑、尤其抑制MGL 酶或MGL及FAAH酶之藥劑。 因此，根據本發明之另—態樣，本發明之—標的物為包 含式（!)化合物或式⑴化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽或式（I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。 發現此藥劑用於治療上，尤复田执、/士 尤其用於治療及預防以下疾 病： 、
C 疼痛’尤其神經原類型之急性或慢性疼痛：偏頭痛、神 經痛，包括與疱疹病毒及糖尿病有關之形式； 與發炎疾病有關之急性或慢性疼痛：關節炎、類風濕性 關節炎、骨關節炎、脊椎炎、錢、也管炎、克羅恩氏病 (Crohn's disease)、大腸急躁症； 急性或慢性外周疼痛； 眩暈、嘔吐、噁心，尤其在化學療法之後； 飲食病症，尤其厭食及各種性質之惡病質； 代謝症候群及其表現，包括肥胖症； 血脂異常及其表現，包括動脈粥樣硬化及冠狀疾病； 神經病學及精神病學病理學病狀：顫動、運動困難、肌 張力P早礙、痙攣狀態、強迫行為、妥瑞症候群（Tourette，s syndrome)、任何性質及來源之抑鬱及焦慮之所有形式、 情緒病症、精神病； .急性及慢性神經退化性疾病：帕金森氏症（parkins〇nis disease)阿錄海默氏症（Aizheimer’s disease)、老年性癡 130425.doc -20- 200901993 'S chorea)、與大腦局部缺 肌萎縮性側索硬化； 呆、亨廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇n 血及顱骨及髓創傷有關的病變、 癲癇症； 睡眠病症，包括睡眠呼吸暫停； 心灰管疾病，尤苴古 _ L ^ 兀共阿血壓、心律失常、動脈硬化、心臟 病發作、心臟局部缺血； 腎局部缺血；
癌症.良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦腫瘤、前列腺腫 瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、 神經母細胞瘤、胚胎來源之腫瘤、星形細胞瘤、星狀胚細 胞瘤、室管膜瘤、少、突神經膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮 瘤、骨后腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性脊膜瘤、肉瘤病、惡 性黑色素瘤、神經鞘瘤）； 免疫系統病症，尤其自體免疫疾病：牛皮癬、紅斑狼 瘡、結締組織疾病或膠原蛋白疾病、休格連氏徵候群 (Sj0gren's syndrome)、強直性脊椎炎、未分化之脊椎炎、 白塞氏病（Behcet’s disease)、溶血性自體免疫性貧血多 發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、多糖（amyl〇ses)、移植 排斥反應、影響漿細胞株之疾病； 過敏性疾病：速發型或延遲型過敏、過敏性鼻炎或結膜 炎、接觸性皮炎； 寄生蟲、病毒或細菌感染疾病：aids、腦膜炎； 發炎疾病’尤其關節之疾病：關節炎、類風濕性關節 炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病、大 130425.doc •21 - 200901993 腸急躁症； 骨質疏鬆症； 眼部病狀：眼高血壓、青光眼； 肺部病狀：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢 性支氣管炎、呼吸道之慢性阻塞、肺氣腫； • 胃腸疾病：大腸急躁症、腸發炎病症、潰瘍、腹瀉；及 尿失禁及膀胱發炎。 〇 根據本發明之另—態樣，本發明係關於包含本發明化合 物：為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效 劑里之至少一種本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可 接受之鹽、水合物或溶劑合物，且亦含有至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑。 視所需醫藥形式及投藥方法而^，該等賦形劑選自熟習 此項技術者已知之通常賦形劑。 /用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面、局 (i 部、氣管内 '鼻内、經皮或直腸投藥之本發明之醫藥組合 中上文式（I)之活性成份或其可選鹽、溶劑合物或水合 物可以單劑量投藥形式與習知醫藥賦形劑混合投與動物或 人類以預防或治療以上病症或疾病。 合適之單劑量投藥形式包含經口形式，諸如錠劑、軟或 硬明膠谬嚢、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；經舌下、 口腔、氣管内、眼内及鼻内之投藥形 Λ ' ^ ^ Λ，及藉由吸入來投 : 、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形 工’經直肪投樂形式；及植入物。對於表面應用而言，可 130425.doc •22- 200901993 月匕以乳膏、凝膠、 物。 舉例而言 式可包含以下化合物： 本發明之化合物 甘露糖醇 交聯綾甲纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 根據本發明之另一態樣 指示之病理學病狀之方法 軟膏或洗劑形式來使用本發明之化合 呈旋劑形式之本發明化合物之單劑量投藥形 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明亦係關於一種治療上文 其包含向患者投與有效劑量之 本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑‘ 物中之一者 130425.doc •23-

Claims (1)

  1. 200901993 十、申請專利範固： 化合物 1. 一種對應於式（1)之 (l) 其中： A及X彼此獨立地_友 也表不虱原子或CH基團；
    I表示NR3R4基團， 形成具有⑴個環成員： 4與载其之氮原子-起 貝之可併有氧或硫原子、NR 4 NR' 基團的雜環基，該環視情況經—或多個選自以下之基 團取代.自素原子或(Cl'C6)烷基、(c,-c6)烷氧基、鹵 (CVC6)烧基或自（Cl_C6)烧氧基； R2表不視情況經一或多個選自以下之基團取代的芳 基：鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧 基；
    R表示選自以下之基團：氫原子、（Ci_C6)烷基、（C3_C7) 環烷基、（c3-c7)環烷基（CVC6)烷基、c(o)r'、co2r’、 SC^R1、CONR'R"、S02NR'R"基團；且 R，及R"彼此獨立地表示一或多個選自以下之基團：氫 原子、（C〗-C6)烷基、（C3-C7)環烷基或（C3-C7)環烷基（C!-C6) 院基， 豆至鹼形式或與酸之加成鹽形式，且亦E水合物或溶 劑合物之形式。 130425.doc 200901993 2.如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於： A表示氮原子；且 X表示CH基團， 其呈驗形式或與酸之加成鹽形式，且亦呈水合物或溶 劑合物之形式。 3 .如請求項1及2中任一項之式（I)化合物，其特徵在於： A及X表示CH基團， 其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式，且亦呈水合物或溶 劑合物之形式。 4·如明求項1至3中任一項之式（I)化合物，其特徵在於： Ri表示視情況經一或多個選自鹵素原子或鹵烷基之基 團取代的雜環基，該化合物呈鹼形式或與酸之加成鹽形 式，且亦呈水合物或溶劑合物之形式。 5.如請求項1至4中任一項之式⑴化合物，其特徵在於： 表不視情況經一或多個選自鹵素原子或三氟甲基之 基團取代的嗎淋基、料絲或Μ基，該化合物呈驗 形式或與酸之加成鹽形式，且亦呈水合物或溶劑合物之 形式。 6_如請求項丨至5中任一項之式⑴化合物其特徵在於其係 選自： # (5-嗎咐 _4·基-[1，2,3]三㈣[4,5-b]t定-3-基 Η4-(3-三 氟甲基苯基）-°辰嗪-1-基]甲酮； 一 [4-(4-甲氧基苯基)哌嗪+基Η5_吡♦啶小基屮，2，” 二唑幷[4,5-b]吡啶_3-基）甲酮； 130425.doc 200901993 [5-(3，3-一 氟 °比°各咬-1-基）-[1，2,3]三唾幷[4,5_b]e比咬- 3-基]-[4-(4-三氟曱基苯基）〇底。秦-1-基]曱綱； (5-吡咯啶-i_基-[ι，2,3]三唑幷[4,5-b]吡啶 _3_基）-[4-(3_ 三氟曱基苯基）-哌嗪-1 -基]甲酮； (4-笨基哌啶·ι_基H5-(4-三氟甲基哌啶 三唑幷[4,5-b]吡啶-3-基]曱酮。 7· 一種用於製備如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之方 法，其特徵在於由通式（VII)化合物 Ο Ν^Χ rN〜V RrA^J H (VII) ， 其中R!、Rs、X及Α如請求項1之式⑴中所定義， 在亞硝酸鹽/酯作用下進行重氮化/閉環反應，轉化為 通式（I)化合物。 8. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之 式⑴化合物或此化合物與醫藥學上可接受之酸之加成鹽 或該式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 9· 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項丨至6中任 一項之式（I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之鹽、 水合物或溶劑合物，且亦包含至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑。 10· 一種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備意欲治療及預防内因性2_花生四烯醯甘油（2_ 130425.doc 200901993 AG)及1 (3)_花生四烯醯甘油及/或藉由mgl酶代謝之任一 其他受質所涉及的病理之藥劑。 11. 一種如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備意欲治療及預防内因性大麻素（anandamide)及/ 或藉由FAAH酶代謝之任—其他受質所涉及的病理之藥 劑。 △—種如請求項&中任一項之式⑴化合物之用途，直呈 γ 醫藥學上可接受之鹼、水合物或溶劑合物之形式，用於 製備意欲預防或治療急性或慢性疼痛、眩暈“區吐、噁 飲食病症、代謝症候群、血脂異常、神經病學及精 神病學錢、純錢性神經退純疾病、癲癇症、睡 目民病症、心灰管疾病、腎局部缺血、癌症、免疫系統病 症、過敏性疾病、寄生蟲 〜 蟲病毒或細菌感染疾病、發炎 疾病、骨質疏鬆症、目& ^ η林 "病狀、肺部病狀、胃腸疾病、 R失ΤΚ及膀胱發炎的藥劑。 如請求項1至6中任—馆夕斗WTW，人 接成之A k人 式（)化合物，其呈醫藥學上可 接又之驗、水合物或溶劑合 备性志，r w： *产 心式用於預防或治療 J生或性疼痛、眩晕"區吐、呜心 症候群 '血脂里f 飲艮病症、代謝 慢性神經退化性疾 申病予病理、急性或 病、腎局部缺企;V痛Γ 眠病症、心血管疾 寄生蟲、病毒或正疫糸統病症、過敏性疾病、 嘗尺、、'田菌感染疾病、笋省 症'眼部病狀、肺部病狀、胃腸，广x疾病、骨質疏鬆 炎。 味病、尿失禁及膀胱發 130425.doc 200901993 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    130425.doc
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