TW200900094A - Solid preparation - Google Patents

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200900094 九、發明說明： .【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種固體製劑，該固體製劑係包人 2-[[6-[(311)-3-胺基-1-旅°定基]-3,4-二氫-3-甲基__2 4-側>^ 基-1(2H)-嘧啶基]甲基]_4_氟苯腈（下文中亦有簡稱為化人 物（A)之情形）或其鹽。 【先前技術】 已有報告指出化合物（A)或其鹽係一種二肽基肽酶 1 (dipeptidyl peptidaSe-IV，DPP-IV)抑制劑，係為降解騰高血 糖素樣肽-1(GLP_1: glUCagon-like peptide-l)(—種促進騰島 素分泌之荷爾蒙）的酵素（US-A-2005/0261271)。 【發明内容】 本發明之目的係提供一種固體製劑，該固體製劑係包 含作為藥物有效成分之化合物（A)或其鹽（亦稱為”化合物 (A)之固體製劑”）。 I 本發明者等為解決上述問題而專心致志研究之結果， T先發現屬於傳統使用在藥物製劑之領域中之添加劑的微 晶纖維素會影響製劑中化合物（A)之穩定性，並會抑制因化 合物（A)之特性所致之在製劑過程中產生的打錠困難，且更 加以研究而完成本發明。 因此，本發明係有關下述者等： [1] 一種粒劑，包含化合物（A)或其鹽及添加劑，其中，添 加劑不含微晶纖維素、 [2] 一種固體製劑’包含如上述[1]之粒劑、 319945 5 200900094 [3]如上述[2]之固體製劑，其中，相對於該固體製劑，含 有1至25wt%之化合物（A)、 [4] 一種錠劑，係包含下述之（a)與（b)者： (a) 粒劑：含有化合物(A)或其鹽及微晶纖維素；以及， (b) 壓錠助劑：含有硬脂酸鎂與微晶纖維素、 [5] 如上述[4]之錠劑，其中，相對於該錠劑，上述（a)中之 微晶纖維素含量為5至40wt%，上述（b)中之微晶纖維 素含量為2至20wt°/〇、 [6] 如上述[4]之錠劑，其中，相對於該錠劑，所含化合物 (A)之比例為大於25wt%且不超過40wt%、 [7] —種錠劑之製造方法，係包括混合下述之（a)與（b)後， 將該混合物進行衝壓，其中， (a) 粒劑：含有化合物（A)或其鹽及微晶纖維素；及 (b) 壓錠助劑：含有硬脂酸鎂與微晶纖維素、 [8] 如上述[7]之製造方法，其中，上述（a)(b)兩者相對於 該錠劑，上述（a)中之微晶纖維素含量為5至40wt°/〇， (b)中之微晶纖維素含量為2至20wt%、 [9] 如上述[7]之製造方法，其中，相對於該錠劑，所含化 合物（A)之比例為大於25wt%及不超過40wt% .、 [10] —種鍵:劑，係以如上述[7]之製造方法而得。 下文中，上述之粒劑、固體製劑，以及錠劑有統稱為 「本發明之製劑」的情形。 [發明之效果] 依本發明，可提供一種成型性、化合物（A)之溶解性與 6 319945 200900094

儲存安定性優異等之化合物⑷之固體製劑 .【實施方式】 A . 本發明之詳細說明如下。 係如：無機酸 化合物（A)之鹽包含藥理上可接受之鹽 有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。 無機酸鹽之較佳例包括如：氯氯酸、氮㈣、石肖酸、 硫酸、磷酸等之鹽類。 〃有機酸鹽之較佳例包括如：苯甲酸、甲酸、乙酸、三 =乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、摔樣酸、_ 酉夂、頻果酸、甲續酸、苯雜、對甲苯續酸等之鹽類。 —驗性絲酸鹽之較佳例包括如：精胺酸、離胺酸、鳥 f酸等之鹽類；以及酸性胺基酸鹽之較佳例包括如：天冬 胺酸、谷胺酸等之鹽類。 、 长〆化合物（A)之鹽之較佳例包括如：三氟乙酸、琥珀酸、 虱氯酸等之鹽類。其中，以化合物（A)之琥珀酸鹽更佳。 化合物（A)可為溶劑化物（例如水合物）或非溶劑化物。 化合物（A)可標記同位素（如：mc, 35s，η%等。 此外，化合物（A)中亦涵蓋由iH轉換成2H(D)之重氫 ^r 換化合物（deuterium-converted compound)。 本說明書中，‘‘打錠困難，，意指在打錠中歷經不期待之 現象，例如：固著（附著粉末之衝壓）、黏合（錠劑與模具之 摩擦增多）、頂裂（錠劑之類似蓋的損傷）、層壓（錠劑之層狀 才貝傷）等。 本說明書中，“粒劑，，意指顆粒具有幾乎相同之尺寸與 319945 7 200900094 、形狀，係使用濕式造粒法、乾式造粒法、加熱造粒法等將 例如：粉末、塊狀物、溶液、融體等之起始原料進行造粒 而成。 本發明中所使用顆粒（下述之粒劑⑷與粒劑⑽之粒 又一般在1000//m以上者不超過20%，在15〇㈣以下者 不超過65%(使用16M網篩而殘留於網筛者：在20%以下； =用1()_網篩並通過網筛者：在65%以下），較佳者係在 η 4Λ。㈣以上者不超過5%，而在15G"m以下者不超過 留於⑽網篩者：在5%以下；通過議網筛者·· 旦。以下）。其中’該粒度係如：經標準網篩篩分後，測 罝殘留於篩上之顆粒重量所得之值。 該等顆粒可經製劑過程(例如：打錠步驟)而有不同尺 寸一形狀，即得到本發明之製劑。 (微二’二:=化合物⑷或其鹽及添加劑 「粒劑㈧」之：成之顆粒(本說明書中亦有簡稱為 相較於以含微晶纖維素作為添加劑之顆粒，粒劑 谷易引起化合物（A)或並蹢之八輊,,. 供-種儲在籍1 使用粒劑㈧即可提 一 -w疋f優異等之化合物之固體製劑。 一般而言’ m體製劑之尺寸與重量係受f 於操作與投予。者制 制以利 之量-由二'田衣劑中之化合物⑷含量減少時，所減少 之里而由增加各種添加 化合物⑷之含n 士予補足。亦即，當製劍中 里減夕枯，添加劑之含量反而增加。纟士罢 ㈧係曝露於製劍中添加劑之增加量。因此，當：製 319945 8 200900094 -造在製劑中具低含量之化合物（A)(例如：就化合物㈧而言 (即做為未結合形態而言）’為25重量％以下)的固體製劑 .時’在欲抑制因添加劑所造成之化合物（A)的分解時， 粒劑（A)為有利的。 此方面亦有關一種含粒劑⑷(本說明書中亦有簡稱為 固體製劑（A)」之情形）之固體製劑。 粒劑㈧本身可使用作為製劑(該實施例亦 , 明之固體製劑（A)中）。 令心 粒劑（A)與固體製劑（A)之詳細說明如下。 本發明之固體製劑㈧中之化合物⑷或其鹽之含量，就 化“晴未結合形態(free f〇rm))而言，一般為 /〇,較佳為U25wt%，更料m〇wt%。. 田做為粒劑⑷中之添加劑，除了微晶纖維素，係使用常 於=劑領域中之添加劑。添加劑之例係包括如：職形 :丨、朋解劑、黏合劑、潤滑劑、著色 〔：性劑、穩定劑、酸味劑、風味劑、助流劑、=材界：

:助劑等(除非從該粒劑㈧之態樣特別地指示，否料： Θ係不含微晶纖維素）。除了另有 :J 製劑領域中之-般用量。 4添加劑係使用 :形劑：較佳例係包括：甘露糖醇;玉、 =孔粉，粉、部分__、糊匕殿 作為粒劑（A)之賦形劑，以甘露糖醇為佳。 319945 9 200900094 本發明之固體製劑（A)中，粒劑（A)所含賦形劑之I督 為 10 至 99.9wt%，以 35 至 80 wt°/〇更佳。 崩解劑之較佳例係包括：玉米澱粉、羧曱基纖維素、 羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧曱基纖維素鈉（例 如.艾迪速（Ac-Di-Sol))、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維 素（L-HPC)、羥丙基澱粉等。 作為粒劑（A)之崩解劑以玉米澱粉為佳。 、本發明之固體製劑（A)中，粒劑（A)所含崩解劑之量宜 為1至50wt%，以8至40 wt°/〇更佳。 黏合劑之較佳例係包括：羥丙基纖維素[例如，等級： L’ SL’ SL-T，SSL(商品名）；日本曹達公司]、經丙基甲基纖 維素[例如：hypn>mellGse 291G、TC_5(等級：mw, & ㈣ r RW)(商品名）；日本信越化學工業公司]、聚維㈣聚乙稀吼 咯烷酮）、共聚維酮等。 ，宜匕合物(A)之穩定度的影響，粒劑㈧之點合 基纖維素、聚維酮或共聚維酮。以㈣ 3〇Wt%，以 2 至 20wt%更佳 D 潤滑劑之較佳例係包括：硬脂 脂肪酸之絲I硬脂基富馬酸㈣。、更月日㈣、滑石、 者色劑之較佳例係包括：食用色 艮用色素紅2、食用色素藍 用:用色素育5、 氧化鐵黃等。 &用色澱；氧化鐵紅、 319945 10 200900094 酺、^Γ較佳例係包括:捧樣酸或其鹽、鑛其 二=二、酒石酸或其鹽、富馬酸或其鹽、錯酸或 X、jnL、胺基酸或其鹽等。 剎較佳例係包括：十二縣硫酸納、聚山 =聚氧乙烯（16G)聚氧丙稀(30)乙二醇酉旨等。 *办穩之K土例係包括：琥％酸、酒石酸、檸樣酸、 :馬&冑果酸、抗壞血酸、醋酸、酸性胺基酸（例 奋胺I天門冬胺g曼）、該等酸之無機鹽類（例如：驗 ,|釦土金屬鹽）、該等酸之無機鹼（例如：銨）之鹽類、 =等酸之有機驗（例如：葡甲胺）之鹽類、驗㈣基酸(例 :.精胺酸、離胺酸、鳥胺酸)、其水合物以及其溶劑化物 等。 為促進化合物（A)之穩定，可將上述之穩定劑加入粒劑 (A)中。 作為粒劑(A)之穩定劑，以琥珀酸為佳。 、本發明之固體製劑（A)中，粒劑（A)所含穩定劑之量宜 為1至35wt%’以3至1〇_%更佳。 -欠未;=1]之較佳例係包括：抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、 蘋果酸等。 風味劑之較佳例係包括：薄荷腦、薄荷油、檸檬精油、 香草醛等。 助流劑之較佳例係包括：輕質無水矽酸、水合二氧化 矽等。 包復材之較佳例係包括：糖衣、水性覆膜材、腸溶覆 11 319945 200900094 膜材、緩釋覆膜材等。 . 忒糖衣之例不如：蔗糖，以及可組合使用1種或1種 “以上選自滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普路蘭 (pullulan)、卡那巴蠟（carnauba wax)等。 水性覆膜材之例係包括下列物質等：纖維素聚合物， 例如：羥丙基纖維素[例如，等級：L，SL，SL_T，SSL (商品 名），日本曹達公司]、羥丙基甲基纖維素[例如： 〆 hyPr〇mell〇se 2910、TC-5(等級：MW，E, EW, R，勝）（商品 名），日本信越化學工業公司]、羥乙基纖維素、甲基羥乙 基纖維素4，合成聚合物，例如：聚乙烯醇縮乙酿二乙胺 基乙酸酯、曱基丙烯.酸胺烷基酯共聚物E s[Eudragh E(商 品名）]、聚乙烯吡咯烷酮等；多醣體，例如：普路蘭等。 腸溶覆膜材之例係包括下列物質等··纖維素聚合物， 例如：羥丙基曱基纖維素鄰笨二曱酸酯、醋酸羥丙基甲基 纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖 I維素等；丙烯酸系聚合物，例如：曱基丙烯酸共聚物L型 [Eudraglt L(商品名）]、甲基丙烯酸共聚物LD型 L_3〇D55(商品名）]、甲基丙烯酸共聚物S型[Eudragit S(商 品名）]等；天然物質，例如：蟲膠等。 緩釋覆膜材之例係包括下列物質等：纖維素聚合物， 例如.乙基纖維素等；丙烯酸系聚合物，例如：曱基丙烯 酉义月女烧基醋共聚物RS型[Eudragit RS (商品名）]、丙稀酸乙 -曰曱基丙烯酉欠甲g曰共聚物之懸浮液品名 等。 319945 12 200900094 塗料助劑之較佳例係包括：光屏蔽劑，如氧化鈦等； •助流劑，如滑石等；著色劑，如氧化鐵紅、氧化鐵黃等； •塑化劑，如聚乙二醇（例如· macr〇g〇I 6〇〇〇)、檸檬酸三乙 酯、蓖麻油、聚山梨醇酯等；有機酸，如檸檬酸、酒石酸、 蘋果酸、抗壞血酸等。 上述添加劑可為適當比例之2種或2種以上 組成粒劑（A)組成物之成分宜為化合物（A)或其鹽"、賦 形劑（以甘露糖醇為佳）、崩解劑（以玉米澱粉為佳）、及黏合

劑（以羥丙基甲基纖維素為佳），以及依需要之穩定劑 珀酸為佳）。 'U 固體製劑⑷之劑型之例係包括：口服製劑，如鍵飢包 含舌下片、口腔崩解片）、膠囊（包含軟膠囊、微膠囊）、粉 末、粒劑、片劑（troche)等；以及非經腸製劑，如外用製^ (例如：經皮製劑、軟膏製劑）；栓劑（例如：肛栓、险道^ 丸劑等。該等製劑可為控釋製劑（例如：緩釋微系 如：速釋製劑、緩釋製劑等。 、” 該固體製劑（A)之形狀可為圓型、鍵切以 土蚨型以及橢圓型等。 依據藥物製劑之技術領域的慣用太、土 1貝用万法，固體製劑 可在製劑中調配粒劑（Α)，並依需要進一牛a ； 步加入添加劑而製 造。

JPG 改善固體製劑之成:形性並增加固體製劑之硬'度的 下，進一步之添加劑可含有微晶纖維素。 又、、目 微晶纖維素在藥物製品中並不特別 J叹用為添加劑， 319945 13 200900094 如.可使用選自微晶纖維素[如：ce〇lus(等級 AViCe^^：PH-302^^)^^^^^^ 者2種籍維素（顆粒）、微晶纖維素（細粒）等之-種、或 者種或2種以上之混合物。 之混=進—步的添加劑可為適當比例之2種或2種以上 固體製劑⑷可經適#的組合操作而製造，例如：迭 粒、混合、#囊充填、模麗成型以及塗覆等。 造粒’例如使用係如：高剪切造粒機、流化床 y. °而就混合而言，例如使用如·· V型混 合機、轉鼓式混合機等之混合機。 1此 且芦係包括例如使用單沖打旋機、旋轉打旋機等 牵^為〇·3—35 kNW的㈣製程(Ρ刪hing)。就塗 二而二例如使用覆膜裝置。其中’作為塗覆材，係使用 水性覆騎、麟覆職、緩釋覆膜材等。 糖衣、水性覆膜材、腸溶覆膜材、緩釋覆膜材以及塗 覆助劑可例示如被描述為用於粒劑（A)之添加劑者。 上述塗覆材可為適當比例之2種或2種以上之混合 物。此外’塗料亦可❹塗料添加劑（eoating additive)。 並且固體衣劑（A)可蓋上或印上用以辨識之標記或字 母’或具刻線以分割錠劑。 固體製劑（A)之特定例係包含下述者等： ”一種混合粉末’係經由將粒劑(A)以及視需要之上述 進一步的添加劑混合而得者； 319945 14 200900094 2)—種膠囊，係經由將粒劑以及視需要之上述進一 -步的添加劑混合並充填入膠囊（例如：明膠膠囊）而得者； 以及， ’ 、.3)-種成型製品(例如：錠劑），係經由將粒劑㈧以及 視需要之上述進一步的添加劑混合並模壓成型而得者。 通常，本發明之固體製劑（A)所含粒劑（A)之比例宜為 75至l〇0wt%，以75至95wt%為佳，8〇至赠。更佳。 p # /較佳之具體例係固體製劑（A)為錠劑（本說明書中亦 簡稱為「旋劑（A)」之情形）。 在本具體例中，錠劑（A)除了粒劑（A)之外，亦包含壓 錠助劑（本說明書中亦有簡稱為「壓錠助劑（A)」之情形 本說明書中，該「壓錠助劑」意指在錠劑的製造中之 打錠步驟前，與含化合物（A)或其鹽之顆粒混合之成分。該 成分可含1種或丨種以上之下述添加劑。 " 壓錠助劑（A)係包含藥物製劑之領域中所慣用之添加 (劑。而該添加劑可例示如：上述所載之進一步之添加劑 除了另有說明，料添加劑之使用量為藥物製劑之領域中 的慣用量。此外，壓錠助劑(Α)可含有適當比例之2種或2 種以上之該等添加劑。 壓錠助劑（Α)宜為由潤滑劑（以硬脂酸鎂為佳）、微晶纖 維素（該微晶纖維素可經1個或i個以上選自低取代之羥丙 基纖維素（L-HPC)、羧甲基纖維素鈣（CMc_Ca)等之崩^劑 所取代）以及崩解劑（以交聯羧甲基纖維素鈉為佳）所組1 之組成物。 ， 319945 15 200900094 本發明之叙劑（A)中之壓旋助劑（a)所含之潤滑劑之量 -宜為0.5至2 wt%，而以〇.5至1.5 wt%為佳。 • 本發明之錠劑（A)中之壓錠助劑（A)所含之微晶纖維素 (或者，1個或1個以上選自低取代之羥丙基纖維素 (L-HPC)、羧曱基纖維素鈣等（微晶纖維素之替代物）之崩解 劑）的含量宜為2至20 wt% ’而以2至15 wt%為佳。 本發明之錠劑（A)中之壓錠助劑所含之崩解劑之量 宜為1至15 wt%，而以1至10 wt%為佳。 本發明之錠劑（A)通常含有：本發明之粒劑（A),其量 所相當之含量宜為75至95wt%，以80至90 wt%為佳；以 及本發明之壓錠助劑（A)，其量所相當之含量宜為5至 25wt% ’ 以 1〇 至 20 wt%為佳。 本發明之錠劑（A)之較佳具體例包含如下。 一種錠劑，係包括下述（a)以及（b): (a)粒劑（A)之組成成分為：化合物或其鹽（以琥珀酸 鹽為佳）、 非微晶纖維素之賦形劑（以甘露糖醇為佳）、崩解劑（以 玉米澱粉為隹）、及黏合劑（以經丙基甲基纖維素為佳）以及 依需要之穩定劑（以琥珀酸為佳）； 土 （b)[錠助劑（A)之組成成分為：潤滑劑（以硬脂酸鎂為 <土)微aa纖維素（該微晶纖維素可經1個或1個以上選自 =取代之羥丙基纖維素（L_Hpc)、羧甲基纖維素鈣等之崩 解劑所取代）以及崩解劑（以交聯鲮甲基纖維素鈉為佳）。 為了增進服用上之便利性以及製劑強度等，本發明之 319945 16 200900094 錠劑（A)可被覆膜衣。 使用在膜被覆之塗覆材與塗料助劑之較佳例係包括與 該等用於上述粒劑（A)類似者。 當錠劑（A)被覆膜時，以該錠劑每1〇〇重量份計，該覆 膜層之形成比例通常可為i至1〇重量份，以2至6重量份 為佳。 本發明之錠劑（A)可經由將粒劑（A)與 合並衝壓該混合物而製造 做為較佳之具體例’錠劑（A)可依照下述製造步驟而製 造。用於下述製造步驟中之各起始原料所使用之量係用以 在每個最後所得錠劑中達到上述含量。 1)粒劑（A)之製造係例如藉由混合化合物或並趟及 添加劑⑽除微晶纖維素；如賦形劑、崩解劑、及依需:之 穩定劑）並將混合物造粒。更具體而言，造粒作用係在流化 床造粒器中噴灑溶劑（例如：水、丙_、乙醇、丙醇以及在 適當比例下之該等混合物；其中以水為佳）中含黏合劑之分 散液而形成。然後，製品經乾燥且所得顆粒經研磨 研磨顆粒。 于 2) 添加壓錠助劑㈧(例如：潤滑劑、微晶纖維素(或是 =或丨個以上選自低取代之經丙基纖娜-Hpc= 二:！卿c_Ca)等(微晶纖維素之替代物)之崩解 讀船，並混合該研磨難⑽得打鍵顆粒。 3) 顆粒經打錠機衝壓而獲得裸錠。 Η有而求，例如將覆膜溶液在覆膜器中錢於所得 319945 17 200900094 裸錠上而獲得覆臈錠劑。 上述分散液可為任意溶液與懸浮液， “分散液”係包含溶液與懸浮液兩者。 “ ^中之 以改善易服用性、製劑強度等為目的下， 劑（A)以覆膜為佳。另外，竽 备月之錠 膠囊）而獲得膠囊。 教如明膠 本發明之錠劑可葚μ + & m 狄MIA)了盍上或印上用以辨識之標記 母，或具刻線以分割錠劑。 < 予 ，上述製造步驟中，如混合、打旋、塗覆等操作之實施 係依照樂物製劑之技術領域所慣用之上述方法進行。 另方面，本發明有關一種錠劑，係包含： .⑷-種粒劑，其含有化合物(A)或其鹽及微晶纖維 (b)—種壓錠助劑，其含有硬脂酸鎂及微晶纖維素， (本說明書中亦有簡稱為「錠劑（B)」之情形）。 、 由於本發明之錠劑（B)在含化合物（A)或其鹽之粒劑部 分以及壓錠助劑之兩者中均含微晶纖維素，其可用為抑制 因化合物（A)之性質所引起的打錠困難。結果，可提供一種 成型性、化合物（A)之溶解性等優異之錠劑。 如上所述，通常，固體製劑（含鍵劑）之尺寸與重量係 文到限制，以利於操作與投予。當製劑之化合物（A)含量增 加時，所增加之量需藉由減少各添加劑之含量來補償 P ^製劑中化合物（A)之含量增加，添加劑之含量反而減 少。結果，由化合物（A)所引起之打錠困難度係增加。因此， 319945 18 200900094 田裝k種在衣劑中具高含量之化合物（A)之固體製劑（如 .就化合物⑷而言（亦即，就未結合形態而言），超過25wt%) .時’使用錠劑⑼可抑制因化合物(A)所引起的打錠困難之 情形而為有利。 & 本發明之錠劑（B)係說明如下。 :劑（）之成刀（a)係為含化合物（A)或其鹽及微晶纖维 素之顆粒（此後亦有簡稱為「粒劑⑻」的情形）。 r 本發明之錠劑⑻中所含之化合物(A)或其鹽之量，就 化合物（A)(未結合形態）而言，通常為CU至5=以ί 出25wt%且在4〇wt%以下為俨。 超 中之之微晶;維素，只要是用為藥物製品 步二別限制’可例示如上述所列舉之進- 本發明之錠劑⑻中之粒 為5至偏％，J^至2_%為佳。曰曰纖維素之置宜 粒劑（B )除了微晶纖維素之 領域中所慣用之添加劑。作為該等添=藥=了 粒劑⑷所列舉之添加劑之例。.該等W π 例不如上述 2種或2種以上之混合，—^可為適當比例之 使用量為藥物製劑之;域二規定，該等添加劑之 甘露糖醇（為一種賦形齊 =县 而’本發明之錠劑⑻亦可防 ：：引起打旋困難。然 難。因此，本發明之粒劑略作為：形之打錠困 加’其目的係為增進做為藥物有效成分 319945 19 200900094 鹽）之水溶性、儲存穩定性等，因而為佳。 本發明之錠劑⑻巾之粒_)所含卿劑 至99.9wt。/。，以10至35wt%為佳。 且為 ^粒劑⑻之黏合劑，以㈣基甲基纖維素為佳。 本：明之錠劑⑻中之粒劑(B)所含黏合劑 2 至30wt% ’以2至20wt%為佳。 =了改善化合物（A)之穩定，對粒_)宜添加 穩定劑。 f 作為粒劑（B)之穩定劑以琥珀酸為佳。 本發明之錠劑（B)中之粒劑（B)所含穩定劑之量宜為i 至35wt%，以1至1 〇wt%為佳。 * 組成粒劑（B)組成物之成分宜為化合物（A)或其鹽及微 晶纖維素、賦形劑（以甘露糖醇為佳）、黏合劑（以羥丙基甲 基纖維素為佳）、以及依需要之穩定劑(以琥賴為佳）Γ 錠劑（Β)之成分（b)係為含硬脂酸鎂以及微晶纖維素之 (壓錠助劑（此後亦有簡稱為「壓錠助劑（B)」的情形）。 ’、要用為藥物製品之添加劑，則用於壓錠助劑（B)之硬 脂酸鎂並無特別限制。 本發明之錠劑（B)中之壓錠助劑（B)所含硬脂酸鎂之量 宜為0.5至2wt%，以0.5至1.5wt°/。為佳。 做為使用在壓錠助劑（B)的微晶纖維素，可例示如與上 述粒劑（B)所使用類似者。其中，該粒劑（B)所使用之此類 微晶纖維素可與使用在該壓錠助劑者為相同或相異。 本發明之錠劑（B)中之壓錠助劑（B)所含之微晶纖維素 319945 20 200900094 •之量宜為2至20wt%，以2至15wt%為佳。 • 壓錠助劑（B)除了硬脂酸鎮以及微晶纖維素之外，可另 含藥物製劑領域中所慣用之添加劑。而該添加劑可例示如 上述粒劑（A)所列舉之添加劑之例。該等添加劑可為適當比 例之2種或2種以上之混合物。除了另有說明，該等添加 劑之使用量為藥物製劑之領域中的慣用量。 組成壓錠助劑（B)組成物之成分除了硬脂酸鎂以及微 f晶纖維素之外，宜為崩解劑（以交聯羧曱基纖維素鈉或低取 代之羥丙基纖維素為佳）。 本發明之錠劑（B)中之壓錠助劑（B)所含崩解劑之量宜 為1至15wt%，以1至i〇wt%為佳。 本發明之旋劑（B)中通常含有：本發明之粒劑（b)(較佳 比例為75至95wt%，以80至9〇wt%為更佳），以及本發明 之壓叙助劑（B)(較佳比例為5至25wt%，以1 〇至2〇wt%為 更佳;）。 ‘ V ; 本發明之錠劑(B)中通常含有：本發明之粒劑（B)中之 微晶纖維素（較佳比例為5至40wt%，以5至2〇wt%為更 佳）’以及本發明之壓錠助劑（B)中之微晶纖維素（較佳比例 為2至20wt%，以2至15wt%為更佳）。 此外，本發明之錠劑（B)中通常含有：本發明之壓錠助 劑（B)中之硬脂酸鎂，其較佳比例為0.5至2旧％，以〇5 至1.5wt%為更佳。 錠劑（B)之較佳例包含如下。 錠劑係包括下述（a)以及（b): 319945 21 200900094 (a) 粒劑（B)之組成成分為.化合物（a)或其鹽（以破站酸 鹽為佳）、微晶纖維素、賦形劑（以甘露糖醇為佳）、黏合劑 (以羥丙基甲基纖維素為佳）、以及依需要之穩定劑（以琥珀 酸為佳）；以及， (b) 壓錠助劑（B)之組成成分為：硬脂酸鎂、微晶纖維 素以及崩解劑（以交聯羧甲基纖維素鈉或低取代之羥丙基 纖維素為佳）。 為了改善服藥便利性以及製劑強度等，旋劑⑻可經膜 的被覆。㈣⑻之被覆手法可與上述錠劑⑷之膜被覆相 同。 當錠劑（B)經膜被覆時，以該錠劑每1〇〇重量份計，該 覆膜層之形成比例通常可為！至1G重量份，以2至 份為佳。 、，本發明之㈣（B)可經由將轉⑻錢㈣劑⑻混 合並衝壓該混合物而製造。 、、具體而言，錠劑(B)可依照下述製造步驟而製造。用於 下述製造步驟中之各起始原料所使 得之錠劑達到上述含量。 （里係使母個取後所 υ粒劑⑻之製造係例如藉由混合化合物㈧或与及 微晶纖維素、以及依需要之添加劑要 定劑），並將混合物造粒。更呈辨二 而要之％、 尺，、體而言，造粒步驟係. 床造粒器中噴灑溶劑（例如.皮石s /唧係在机化 •水、丙鲖、乙醇、丙醇芬产 適當比例下之該等混合物；1中 知乂及在 散液而進行者。然後，製D么弘 j刀 衣乾燦且所得顆粒經研磨而獲 319945 22 200900094 • 得研磨顆粒。 2)添加作為壓錠助劑（β)之硬 及依需要之添加劑（例+ . m ί、及微晶纖維素以 ，打鍵顆粒。咖如.朋解劑)並混合研磨顆粒而獲得 3) 該顆粒經打錠機_㈣得_。 4) 如有品求，係例如在覆哭 得裸錠上而獲得覆膜旋劑。…中將伋膜溶液喷灑於所 上述分散液可為任意溶液與懸浮液。 為了改善易服藥性、製劑強度等 以覆膜為佳。另外，命 士月之叙d (JB) 而獲得膠囊。 〃训）可填入膠囊（例如明勝膠囊） 母，劑⑻可蓋上或印上用以辨識之標記或字 母或具刻線以分割旋劑。 上述製造步驟中，如混合、 泠罗 一 係如製劑（A)所述之依昭制 主後4刼作之貫施 心依a衣劑之技術領域的慣用方法進 树明之製劑可安全地經口或非經腸投予至哺乳動物 ㈠.小鼠、大鼠、兔、猶、狗、牛、馬、猴、人類)。 本發明之製劑可用為預防或治療：如糖尿病[例如 1型糖尿病、第2型糖尿'忘、楚7 < . 斤主黹尿病、弟1.5型糖尿病（LADA :成 人匿性自身免疫糖尿病）、fe_糖尿病、糖尿 素=受損、肥胖性糖尿病、IGT(葡萄糖对量異常 腹匍甸糖異常）];糖尿病併發症[例如：神經病變、腎病變、 視網膜病變、白内障^ _ μ 艾 Η丨早大血官病變、動脈硬化、骨質缺失、 高滲性糖尿病昏迷、感染症（例如：呼吸道感染、泌尿道感 319945 23 200900094 二、、胃腸道感染、皮下軟組織感染、下肢感染）、糖尿病壞 :、口乾症、聽力減退、腦血管病、變、外周血液猶環障礙】； ^胖t高脂血症（例如：高三酸甘油g旨血症、高膽固醇血 正.、南密度脂蛋白血症、餐後高脂血症）；動脈硬化症（例 σ .動脈硬化）；高血屋；心肌梗塞；心絞痛；腦血管病變 %如··栓塞性腦中風、缺血性腦中風）；胰島素抗性症候 手，X症候群；代謝異常症候群等。 另外，本發明之該製劑亦可用為上述各種疾病之二級 、防(例如.如心肌梗塞之心血管事件的二級預防等)或抑 制病程[例如：抑制葡萄糖耐量異常發展成糖尿病；抑制糖 尿=發展成糖尿病併發症（更適用於糖尿病神經病變、糖尿 病腎臟病變、糖尿病視網膜病變、動脈硬化）]。 本發明之該製劑之劑量只需要含有有效量之化合物 (Α)做為藥物活性成分。 具體而言，如在間隔24小時之内投予化合物（Α)或其 ，(例如每日1至3次)之有效量係，以化合物(α)(未結合形 態）為基準，一個成人（體重6〇kg)的每次投藥通常為lmg 至5〇—mg，以lmg至25mg為佳，且間隔超過一天之投予（例 如.母3天至1周-次）時，通常每次投予lmg至遍叫， 以lmg至400mg為佳’卩img至25〇mg更佳，以25mg 至200mg最佳。 從化合物（A)或其鹽之穩定度方面而言，本發明之粒劑 (A)固體製劑（A)以及錠劑（A)宜為上述之間隔為24小時 内之投予。而從化合物（A)之錠劑成型性以及溶解性方面而 319945 24 200900094 言’本發明之錠劑（B)宜為上述間隔超過一天之投予。 本發明之錠劑（A)之更佳例包含如下： 每錠之錠劑含3.125mg之化合物（A)(未結合形態）； 每錠之錠劑含12.5mg之化合物（A)(未結合形態）；及 每錠之錠劑含25mg之化合物（A)(未結合形態）。 本發明之錠劑（B)之更佳例包含如下： 每錠之錠劑含50mg之化合物（A)(未結合形態）； 母紅之錠劑含1 〇〇mg之化合物（A)(未結合形態）；及 每錠之錠劑含200mg之化合物（A)(未結合形態）。 化合物（A)或其鹽可用來搭配j種或}種以上不同種類 之藥劑（下文中亦有簡稱為伴隨藥物之情形）。 ”具體例係包括化合物（A)或其鹽以及i種或1種以上 選自糖尿病之治療劑、糖尿病併發症之治療劑、高月旨血症 之治療劑、抗高血壓藥、減肥藥、利尿劑、抗血检越 劑（伴隨藥物）之組合使用。 ^ 糖尿病之治療劑之例包括： 音制^島素製劑（例如：由牛、豬之胰臟所萃取的動物姨島 f衣Μ，以使用大腸桿菌（E.c〇li)或酵母菌之遺傳工 :::成之人類胰島素製劑;胰島素鋅;精蛋 姨島=段或衍生物(例如：购)；口服胰島素素， 胰島素增敏劑（例如：^各列料 佳）；羅格列酮或其趟 |蛟麗為 (㈣m叫，·❹#格列礼 (則吨Htazar);依林^Γ魏htaZar，RZ);莫格他唾 秸列示（edaghtazone);美他格達生 319945 25 200900094 (metaglidasen) THR-0921)； 手非格他唑（naveglitazar) ; amg_i3i ; a _糖苷酶抑制劑（例如 格列醇、乙袼列酯）； 雙胍類（例如：甲福明、 富馬酸鹽、琥珀酸鹽）），· .伏格列波糖、阿卡波糖、米 丁雙胍或其鹽（例如··鹽酸鹽、 ㈣卞二Ή素[石黃腺(例如：甲苯石黃丁脲、格列本脲、 列、氯續丙脲、妥拉續服、乙醯續環己脲、格列％ :厂：：美脲、格列咐嗪、格列丁峻)、瑞格列*、那格列 奈、米格列奈或其鈣鹽之水合物]; 非化合物(A)之二肽基胜肽酶_IV抑制劑(例如:阿格列 、;丁或其鹽（以苯甲酸鹽為佳）、維格肋、西他翁、 撒列汀（saxagliptin)、T-6666, TS-021); 石3激動劑（例如：aj_9677); GPR40激動劑； GUM受體激動劑[例如：〇〇Μ、GLp_iMR劑、 NN-2211、AC-2993(醋酸艾塞那肽 _4(exendin_4))、 BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131]; 胰澱粉樣肽（amylin)激動劑（例如：普蘭林肽）； 磷酸化酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如：釩酸鈉）； 糖原異生抑制劑（例如：糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖（ —磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑）； SGLUT (鈉葡萄糖共轉運載體）抑制劑（例如：τ_ι〇95)， 11 /5 -羥化類固醇脫氫酶（11万_HSD)抑制劑（例如： 319945 26 200900094 • BVT-3498)； _ 脂聯素或其激動劑； IKK抑制劑（例如：AS-2868); 痩體素（leptin)阻抗性促進劑； 生長抑素受體激動劑； 葡萄糖激酶活化劑（例如：r〇_28_1675); 葡萄糖依摩貝性促胰島素多肽（Gip : giucose_dependent insulinotropic peptide)等。 Γ': 、， 糖尿病併發症之治療劑之例包括: 盤糖還原酶抑制劑（例如：托瑞司他、依帕司他、折那 司他、唑泊司他、米那司他、法地司他、CT-112); 神經營養因子及其增加藥（increasing drugs)(例如： NGF(神經生長因子）、NT-3(神經營養因子_3)、BDNF(腦衍 生神經營養因子）、WOO 1/14372所記載之神經營養因子產 生/分泌促進劑（例如：4-(4-氯苯基）-2-(2-曱基-1-咪唑 (基）-5-[3-(2-曱基苯氧基）丙基]噁唑））；神經再生促進劑（例 如：Y-128) ; PKC(蛋白激酶c)抑制劑（例如：曱磺酸鹽水合 物（ruboxistaurin mesylate)) ; AGE (advancecTglycation end products :糖基化終末產物）抑制劑（例如：ALT(丙胺酸轉胺 酶）946、匹馬吉定（pimagedine)、N-苯醯曱噻唑溴（PTB)(ALT 766)、ALT-711、EXO-226、雙鹽酸η比哆胺、π比哆胺）；活 性氧清除劑（例如：硫辛酸）；腦血管擴張劑（例如：其普離 (tiapuride)、美西律）；生長抑素受體激動劑（例如： BIM23190)，以及凋亡信號調節激酶l(ASK-l)抑制劑。 319945 200900094 间月日血症之治療劑之包： 普伐他"伐他"伐二 e伐他叮、瑞舒伐他汀或其鹽(例如：鈉魄f 貝特類(纖維酸類)化合物(例如 :(例=伐==_醇醯基轉移酶： r 如.尼可莫_ (nic〇m〇1)、戊四煙 广： ，：乙，糊醇(例如:大豆固醇 ACE::藥之例包括:血管收縮素反轉晦抑制劑 =(例如：卡托普利、依那普利、得拉普利）；血管緊i 素π雙體抑制藥（例如： 緊張 :沙夂替米沙坦、伊貝沙坦、他索=== ‘：=苯並…侧;約抬抗藥(例如：馬尼地平、 7 —^ '尼卡地平）；_通道開放 ^ 拉馬克#、L-27152,AL侧，nip_121);可樂定 右咸：樂之例包括:在中樞神經系統作用之減肥藥(例 :::氟拉明、芬氣拉明、芬他命、諾美婷、安非拉剩、 爾：nut、’馬吲哚、苯丙醇胺、氯节雷司、黑色素濃縮賀 ’豕c)叉體拮抗劑(例如·· SB_56咖 W咖助以及™㈣34中所記载之化合物））；神 319945 28 200900094 、f肽^抗：CP_422935);大麻素受體拮抗 =R，141716, SIM47778)、叙餓素(細⑻括抗 ::制麵如··奥利司他、西替利司他);㈣ ： :暴阳 厭食胜峨如··痩體素、CNT毛神細 呂脣因子）），膽囊收縮素激動劑（例如：二 吼]58你拒食劑（例如：p_57)等。 Ψ曲特、 之例包括：黃嗓呤街生物（例如··可可驗水揚酸 哮二可氣酸趟）；嗟嘻製劑（例如：乙嗔嘻、環戊嗟 秦一虱噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻〇A、 斤 ==嗣製！(例如:螺内醋、胺苯蝶旬:、碳‘ 胺）；_胺_如··氯_、 丄Γ: );阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、 比各他尼、布吳他尼、咬塞米等。 夂 抗血拴劑之例包括：肝素 肝素納），·華法林（例如：華 素鋼、肝匈、達 阿加曲^ 鉀），抗凝血酶藥物（例如： 激酶、阿i L:oban));血栓溶解劑(例如：尿激酶、替索 ㈣“、那替普酶、孟#fg| =集抑制劑(例如:鹽酸修π定、 缔酸乙酯、貝前列素納、鹽酸沙格雷§旨)等。*，、说五 上述之伴隨藥物中，以 。比略列酉同鹽酸鹽為佳）；騰^辛㈣.·騰島素增敏劑（以 伏格列波糖、阿卡波糖二素=類二㈣抑㈣ 佳）；石黃趨脲類（以格列美脲為佳）等。、Uf祸明鹽酸鹽為 319945 29 200900094 §本發明之製劑與伴隨藥 ‘藥時間並無限制’且該等可同時投筚：組合時，該等之投 “對象。 又耒或不同時投藥至投予 此外，本發明之製劑與該伴产 !至投予對象’或將含有本發明之製.彳：：：分離製劑投 單獨製劑投予至投予對象。 χ θ /、該伴隨藥物作為 該伴隨藥物之劑量可依各藥 ，.地決定。此外，本發明之製劑虚=運用劑量而適當 依投予對象、投予途徑、標的疾；伴=物，混合比例可 地決定。例如··如該投予對象為 ^合專而適當 製劑每！重量份，該伴隨藥物可使用j，相對於本發明之 (藥趣之口相=)3其鹽）或伴隨藥物之作用的增強效果 2)化合物（Α)(或其鹽）或伴隨藥 (與單一藥物投予相比，製劑之劑量減少少之效果 等。3)化合物⑷(或其鹽）或伴隨藥物之副作用減少之效果 發明，铁本二例’、施例以及實驗例而詳加說明本 巧然本發明並不受該等所限制。 伍製I版、日本❹典或日本藥輔料勒中之可配 (貫施例） 319945 30 200900094 •(比較例ΙΑ) . 於玻璃瓶内秤量化合物（A)之號珀酸化物（26.6mg)作 為比較例1A。 (比較例2A) 於研绰中均勻混合比例為1:1 0之化合物（A)之號珀酸 化物與微晶纖維素，於玻璃瓶内秤有該混合物（226.6mg) 作為比較例2A。 (比較例3A) f Λ 於研缽中均勻混合比例為1:5之化合物（Α)之琥珀酸化 物與玉米澱粉，於玻璃瓶内秤有該混合物（126.6mg)作為比 較例3A。 (實施例1A) 依據表1A之配方在流化床造粒器（LAB-1 ; POWREX 公司）中均勻混合化合物（A)之琥珀酸化物、甘露糖醇以及 玉米澱粉，並藉由喷灑經溶解的羥丙基曱基纖維素2910 I之水溶液而使該混合物造粒，並於此中乾燥。使所得顆粒 通過網篩（16M)而得研磨顆粒。將交聯羧甲基纖維素鈉、 微晶纖維素以及硬脂酸鎂添加於該研磨顆粒中，使其混合 於袋中而得製錠之顆粒。藉由迴轉式打錠機（Correct 19K ; 菊水製作所）以6.5 mm必衝頭衝壓該等顆粒，得到121mg 重之裸錠。另一方面，將氧化鈦、氧化鐵黃以及滑石分散 在羥丙基甲基纖維素2910水溶液中而製備覆膜液。在覆膜 器（Hicoater HCP_75, Freund公司）中使該覆膜液喷灑在上 述之裸錠上，得到2500錠之每錠含有3.125mg之化合物 31 319945 200900094

(A)(未結合形態）的覆膜錠 表1A 成分 化合物（A)未結合形態3125 mg錠 mg/錠 (粒劑） 化合物（A)之琥珀酸化物 甘露糖醇 玉米澱粉 羥丙基甲基纖維素2910 (壓旋助劑） 交聯羧曱基纖維素鈉 微晶纖維素 硬脂酸鎂玉被覆） 羥丙基曱基纖維素2910 氧化鈦 滑石 氧化鐵黃 重量 4.156 64.394 29.35 5.5

(實施例2A) 除了先將化合物⑷之琥轴酸化物、甘露糖醇 粉以及㈣酸均勻混合之外，如同實施例ia :米凝 作含表2A之配方的錠劑。 式’製 319945 32 200900094 表2A 成分 化合物(A)未結合形態3.125 mg錠 (粒劑） mg/錠 化合物（A)之琥珀酸化物 甘露糖醇 玉米殺粉 琥珀酸 (壓錠助劑） 交聯羧甲基纖維素鈉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 (膜被覆） 經丙基甲基纖維素291 〇 氧化鈦 ' 滑石 氧化鐵黃 重量 4.156 59.394 29.35 5.5 111.1 3.875 0.5 0.6 0.025 126

(實施例3A) 除了將微晶纖維音變f & l曰纖、准常义吏為低取代之羥丙基纖維素 (L-HPC)之外，如同實施例】a ^ Λ 方式，製作含表3Α之配 方的錠劑。 319945 33 200900094

表3A 成分 化合物（Α)未結合形態3.125 mg錠 pig/旋 (粒劑） 化合物（A)之號ίό酸化物 4.156 甘露糖醇 64.394 玉米澱粉 29.35 經丙基曱基纖維素2910 5.5 (壓錠助劑） 交聯羧甲基纖維素鈉 5.5 L-HPC 11 硬脂酸鎂 1.1 經丙基曱基纖維素291〇 3.875 氧化鈦 0.5 滑石 0.6 氧化鐵黃 0.025 重 Ϊ "'—一 - 126 (實施例4A) 除了先將化合物（A)之琥珀酸化物、甘露糖醇、玉米澱 叙以及琥珀酸均勻混合，以及微晶纖維素變更為低取代之 羥丙基纖維素（L-HPC)之外，如同實施例1A之方式，製作 含表4A之配方的錠劑。 34 319945 200900094

表4A 成分 化合物（A)未結合形態3.125 mg錠 mg/錠 (粒劑） 化合物（A)之琥珀酸化物 4.156 甘露糖醇 59.394 玉米澱粉 29.35 琥珀酸 5 羥丙基曱基纖維素2910 5.5 (壓錠助劑） 交聯羧曱基纖維素鈉 5.5 L-HPC 11 硬脂酸鎂 1.1 (膜被覆） 羥丙基曱基纖維素2910 3.875 氧化鈦 0.5 滑石 0.6 氧化鐵黃 0.025 重量 126 (實施例5A) 依據表5A之配方在流化床造粒器（FD-5S ; POWREX 公司）中均勻混合化合物（A)之琥珀酸化物、甘露糖醇以及 玉米澱粉，並藉由喷灑經溶解的羥丙基曱基纖維素 (TC-5RW ;新越化學公司）之水溶液而使該混合物造粒，並 於此中乾燥。以粒徑器（Powermill P-3 ; Showa Chemical Machinery公司）研磨所得顆粒而得研磨顆粒。將交聯羧曱 35 319945 200900094 1 基纖維素鈉、微晶纖維素以及硬脂酸鎂添加於該研磨顆粒 .中，於混合機（Tumbler 15L ; Showa Chemical Machinery 公司）中混合而得製錠之顆粒。藉由迴轉式打錠機（Correct 12HUK ;菊水製作所）以6.5 mm 0衝頭衝壓該等顆粒，得 到121 mg重之裸錠。另一方面，將氧化鈦、氧化鐵黃以及 滑石分散在羥丙基曱基纖維素（TC-5RW ;新越化學公司） 水溶液中而製備覆膜液。在覆膜器（Driacoater DCR500 ; Powrex Corporation公司）中使該覆膜液喷灑在上述裸鍵 " 上，得到26000錠之每錠含有12.5mg之化合物（A)(未結合 形態）的覆膜錠。 36 319945 200900094

表5A 成分 化合物(A)未結合形態12.5mg錠 mg/旋 (粒劑） 化合物（A)之破珀酸化物 16.625 甘露糖醇 51.925 玉米澱粉 29.35 羥丙基甲基纖維素（TC-5RW) 5.5 (壓錠助劑） 交聯羧曱基纖維素鈉 5.5 微晶纖維素 11 硬脂酸鎂 1.1 (膜被覆） 羥丙基曱基纖維素（TC-5RW) 3.875 氧化鈦 0.5 氧化鐵黃 0.025 滑石 0.6 重量 126 (實施例6A) 依據表6A之配方在流化床造粒器（FD-5S ; POWREX 公司）中均勻混合化合物之琥珀酸化物、甘露糖醇以及玉 米殺粉’並藉由喷灑經溶解的羥丙基甲基纖維素（TC—5RW ; 新越化學公司）之水溶液而使該混合物造粒，並於此中乾 燥。以粒技器（Powermill P-3 ; Showa Chemical Machinery 公司）研磨所得顆粒而得研磨顆粒。將交聯羧曱基纖維素 納、微晶纖維素以及硬脂酸鎂添加於該研磨顆粒中，於混合 37 319945 200900094 ’機（Tumbler 15L ; Showa Chemical Machinery 公司）中混合而 .得製錠之顆粒。藉由迴轉式打錠機（Correct 12HUK ;菊水製 作所）以6.5 mm0衝頭衝壓該等顆粒，得到121mg重之裸 j 旋。另一方面，將氧化鈦、氧化鐵黃以及滑石分散在經丙基 曱基纖維素（TC-5RW ;新越化學公司）水溶液中而製備覆膜 液。在覆膜器（Driacoater DCR500; Powrex Corporation 公司） 中使該覆膜液喷灑在上述裸錠上，得到26000錠之每錠含有 ,25mg之化合物（A)(未結合形態）的覆膜錠。

表6A 風分 化合物(A)未結合形態25 mg錠 mg/旋 (粒劑） 化合物（A)之琥珀酸化物 33.25 甘露糖醇 35.3 玉米澱粉 29.35 羥丙基曱基纖維素（TC-5RW) 5.5 (壓錠助劑） 交聯羧曱基纖維素鈉 5.5 微晶纖維素 11 硬脂酸鎂 __ 1.1 (膜被覆） 羥丙基甲基纖維素（TC_5RW) 3.875 氧化鈦 0.5 氧化鐵黃 0.025 滑石 .....一一_ 0.6 重量 126 — 319945 38 200900094 (比較例IB)

.依據表之配方在流化床造粒器（LAB七p 公司）中均勻混合化人铷 ^〇WREX

Vi曰纏维音、'並Π⑷之琥珀酸化物、甘露糖醇以及 日日、維素 ’ rfn >3& y— 精由嘴毳經溶解的羥丙基甲基纖維素291〇 之水溶液而使該混合物造粒，並於此"燥 通過網筛(16M)而得研磨顆粒。將靖甲基纖維素：1 及硬脂㈣添加於該研相粒中，使其混合於0而㈣ 鍵之顆粒。藉由迴轉式打㈣（c_et 19K;菊水製作所、 以9.0 衝頭衝壓該等顆粒，得到則邮重之裸鍵。 然而卻因打旋困難（固著與頂裂）而無法製成裸鍵。

表1B 成分 / - 1 全物（A)未結合形熊100 m2锆 ϋ£/餘 - (粒劑） 一~~~— 化合物（A)之琥珀酸化物 甘露糖醇 微晶纖維素 羥丙基曱基纖維素2910 133 108.8 25.2 15 (壓錠助劑） 交聯羧曱基纖維素鈉 15 硬脂酸鎂 3 重量 3〇〇 (實施例1B)

依據表2B之配方在流化床造粒器（LAB-1 ; POWREX 39 319945 200900094 △司）中均勻混合化合物（A)之琥珀酸化物、甘露 微晶，維素，並藉由㈣經溶解的㈣基T基纖維素洲 ,之水溶液而使該混合物造粒，並於此中乾 y曰 通，網篩(16M)而得研磨顆粒。將交聯羧f基纖維：：拉 微晶纖维素以及硬脂酸鎮添加於該研磨顆粒中，使其、〜 W而得製錠之顆粒。藉由迴轉式打錠機(c咖二口; 厢水製作所）以9.0 mm0衝頭衝屬該等顆粒，得到邮 ^稞錠。另—方面’將氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃以 ，月石分散在經溶解的羥丙基甲基纖維素291〇以及聚乙 =醇6_之水溶液中而製備覆膜液。在覆膜器邱一 CP_75’Ffeund公司）中使該覆膜液嘴灑在上述裸旋上， 續之每錠含有1GGmg之化合物（ak未結合形態） 的覆祕。在本實施例中並未見到如頂裂與固著等之打錠 困難的現象。 319945 40

200900094 • 表2B 成分 化合物（Α)未結合形態1 〇〇 mg鍵 mg/疑 4粒劑） 化合物（A)之琥珀酸化物 133 甘露糖醇 93.8 微晶纖維素 25.2 羥丙基甲基纖維音2910 15 (壓錠助劑） 交聯羧甲基纖維素鈉 15 微晶纖維素 15 硬脂酸鎂 3 (膜被覆） 弄至丙基甲基纖維素29i 〇 6 9 氧化鈦 聚乙二醇6000 1.2 1 Q 滑石 丄· 〇 氧化鐵紅 1.5 氣化鐵黃 會 ^ ~- 0.15 0.45 至里 -=— .1 312 '—---------- (實驗例ΙΑ) 比較例ΙΑ、2Α以及3Α在4代、75%rh之停件下 蓋之玻璃瓶中保存2週，測量由化合物⑷所分解之 =物之量’並依此評估儲存穩定性。結果呈示二 在表11A之條件下以高效液相層析儀（肌^測量該 319945 41 200900094 4 似物之量。結果觀察到該類似物約在1 · 6 5之相對保留時_間 (RRT : relative retention time)下顯著增加。

表11A 移動相：A :水/ACN/TFA(1900 : 100 : 1) B : ACN/水/TFA(1900 : 100 : 1) 管柱：Zorbax SB-CN ; 5· /z m ; 4.6-mm i.d. 等物 管柱溫度：35°C 試樣濃度：至200 # g/mL 試樣溫度：l〇°C 注射容積：200# L 測定波長：278nm 測定時間：60分鐘 流速：lmL/分鐘 梯度（線性）： 時間（分鐘）MP-A(%) 0 99 X 25. cm，或同 ο ο 1 ο 3 5 5 6 5 0 9 9 7 19 9 MP-B(〇/〇) 1 25 90 1 1 表12A 混合比例（化合物 (A)/添加劑） 起始 類似物之總量 (%) 化合物(A) 0.30 化合物(A)/微晶纖維素 1/10 0.28 ~ 化合物(A)/玉米澱粉 1/5 0.59 — 4〇〇C/75%RH 類似物之總量 1¾ 〇.3〇 ^60* 由上述之結果顯示，本發明中之含有不含微晶纖維素 之粒劑（A)之固體製劑（A)，在化合物（A)或其鹽之穩定性方 319945 42 200900094 面係為優異。 (實驗例2A) 實施例5A以及6A在40°C、75°/〇RH之條件下於未封 盍之玻璃瓶中保存1個月，測量由化合物（A)所分解之該類 似物之量，並依此評估該儲存穩定性。結果呈示於下表 13A。 在與實驗例1A之相同條件下以高效液相層析儀 (HPLC)測量該類似物之量。

表13A 起始 40〇C/75% RH 1個月（未封蓋） 類似物之總量（％) 類似物之總量 實施例5A 0.62 0.65 實施例6A 0.64 0.66 由上述之結果顯示，本發明中之含有不含微晶纖維素 之粒劑（A)之固體製劑（A)，其化合物（A)或其鹽之穩定性優 (異。 (實驗例1B)

根據日本藥典槳法（rpm數：50rpm ; 37°C ; 0.01N鹽 酸900mL ; n=3)，測量實施例1B中由裸錠（100mg錠劑； 打錠壓力：10kN)所得化合物（A)之溶解行為。在溶解測試 15分鐘後之讓藥之溶解速率的結果係呈示於下表11 b中。 表11B 平均溶解速率±S.D. (%) 實施例1B ^ 87±8.4 319945 43 200900094 可製造出無打旋 明的錠劑（B)。 困難且藥物活性成 由上述結果顯示， •分之溶解性優異之本發 .[產業上之可利用性] 本發明可有利地提供—種成型性、化合物⑷之溶解性 與儲存穩定性優異等的固體製劑。 本申請案係根據日本申請案案2007-064245號，其内 谷係以參考之方式併入此處。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 無 44 319945

Claims (1)

1. 200900094 4十、申請專利範圍： • 1.種粒劑，包含2-[[6-[(3R)-3-胺基小痕。定基]_3,4_二氫 其鹽及添加劑，其中，添加劑不含微晶纖維素。 2·種固體製劑’包含如申請專利範圍第1項之粒劑。 3. 如申請專利範圍第2項之固體製劑，其中，相對於固體 製劑，含有^ 1至25wt%之2-[[6-[(3R)-3·胺基小痕咬 基]-3,4-二氫_3_甲基_2,4_二側氧基_1(2抝_嘧 Γ 基]-4_氟苯腈。 U 4. 一種錠劑，係包含下述之（&)與（b)者： 卜⑷粒劑：含有2，[[6-[(3R)-3_胺基小哌啶基]_3,4_二 氫_3_甲基_2,4-二側氧基_1(2抝_嘧啶基]甲基]_4_氟苯腈 或其鹽及微晶纖維素；以及 (b)壓錠助劑：含有硬脂酸鎂與微晶纖維素。 5. 如申請專利範圍第4項之錠劑，其中，相對於該鍵劑， ⑷中之微晶纖維素含量為5至編％，⑻中之微晶纖 維素含望'為2至20wt%。.. 6. 如申請專利範圍第4項之㈣，其中，相對於該旋劑， 所含之2-[[6_[(3R)_3_胺基+痕啶基]_3,4_二氫_3_曱基 _2,4-二側氧基-1(2H)_嘧啶基]曱基Μ_氟苯腈之比例^ 大於25wt°/〇且不超過4〇wt〇/0。 7. —種錠劑之製造方法，係包括混合下述之“)與（~後， 將該混合物進行衝壓，其中， (a)粒劑：含有2_[[6·[(3Ιι)_3_胺基哌啶基]_3,4-二 319945 45 200900094 ϋ ' 參 氫甲基_2,4-二侧氧基-1(2印-嘧啶基]甲基]_4_氟 • 或其鹽及微晶纖維素；及 月 . (b)壓旋助劑：含有硬脂酸鎂與微晶纖維素。 8. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中，相對於該錠 劑’（a)中之微晶纖維素含量為5至4〇wt%，中之微 晶纖維素含量為2至2〇wt%。 9. ^申請專利範圍第7項之製造方法’其中，相對於該錠 , 劑’所含之2-[[6_[(3R)-3_胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3- < 甲基·2,4·二側氧基嘧啶基]甲基]-4-氟苯腈之比 例為大於25wt°/。且不超過4〇wt%。 10. —種鍵劑’係以如申請專利範圍第7項之製造方法而 得。 46 319945 200900094 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 319945