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TW200909426A - Organic compounds - Google Patents

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TW200909426A
TW200909426A TW097128507A TW97128507A TW200909426A TW 200909426 A TW200909426 A TW 200909426A TW 097128507 A TW097128507 A TW 097128507A TW 97128507 A TW97128507 A TW 97128507A TW 200909426 A TW200909426 A TW 200909426A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
amine
amino
methyl
Prior art date
Application number
TW097128507A
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English (en)
Inventor
Ian Bruce
Andrew Dunstan
Thomas Anthony Hunt
Catherine Howsham
Original Assignee
Novartis Ag
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Filing date
Publication date
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Description

200909426 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物 途。 【發明内容】 ，、製備，及其作為醫藥之用 於第一方面， 本發明係提供式I化合物 (
Ar， 或其鹽，適當地為藥學上可接受之鹽 R1為氧； R2為氫或胺基； Α 為 CR3 ; 或溶劑合物，其中 B 為 CR3 a 或 N ;
^ 或替代之C6-Cl4芳基或5_10員雜芳基，其中各 芳基或雜芳基係視情況被一或多個選自清單χ之取代基取 代； Ε為CH或Ν ; R3與R3a係獨立為氫、Cl_C6_烷基、W确烷基、Μ碳環 基、5-8員雜環基或基團-γ_ζ ’其中該環係視情況被一或多 個選自清單χ之取代基取代； Υ 為直接鏈、-〇-(CH2)n-或-N(R4)_(CH2)。·； Z為本基或5-6員雜芳基’其中該環係視情況被—或多個選 133077 200909426 自清單X之取代基取代； R4為氫或q -c6 -烷基； R為輕·基、Ci -c6燒基、r p上
Cl-C6鹵烷基、SOdCi-Q烷基）、 S〇2 NR7 R8 ' NR9 S0 R1 〇 K ⑼NR13R144NR15R16; R為虱'鹵基、經基、耷其 ρ 鼠基、C1-C3-烧基、Ci-Cri烷基、 烧氧基或Cl-c3姆基；或於與妒一起形成5_6員雜 :土或5 8員雜％基’其中各環係視情況被一或多個選自清 單X之取代基取代； r7, R9, R11，R]3及 R15後雄 士从知 係獨立為虱或CKC6-烷基； ◎。，以心心係獨立為氫义㈣基或偶)〆， 〆/、R係'另外獨立為Cl'C6-燒氧基，其中該院基與燒氧 基可被-至五個_基或被羥基、C4烷氧基、NRi8Riq CN取代；
Rl7為C6'·芳基、5-10員雜芳基、c4-c8碳環基、4_8員雜環 基、與(：4(8碳環基或4_8員雜環基稠合之CA.芳基或與 ϋ cvc8石炭環基或4_8員雜環基稠合之5_1〇員㈣基，其中該環 係H兄被—❹個選自清單X之取代基取代； 或尺與尺、R、r14或Rl5與Rl6可形成4_8員雜環基，含有 至y個N J衣原子，其中該環係視情況被鹵基、羥基、q _C6_ 烧基、c】-c6^烧基' Ci(6_炫氧基或Ci_Q__貌氧基或氮丄 取代； R1、8與R19係獨立為氫或C「C6_烧基； η為〇 2之整數，〇為〇-2之整數，且p為0-2之整數； 清早x係以羥基 '氰基、硝基、Q-CV烷基、c2_c6_烯基、 133077 200909426 C2-C6-炔基、c]-c6-烧氧基、Cl_c6_稀氧基、C2_C6_快氧基、 -o-A-cv次烧基）_R2〇、_a(C2_c4_次烷基）_r21、鹵素、Ci_C6_ 烷焱基、羧基、q-cv烷氧羰基、胺基、Ci_C6_烷胺基、二 -q-cv烷胺基、Cl_C6_烷胺基羰基、二_Ci_c6_烷胺基羰基、 CVCV烷羰基胺基、Ci_C6_烷羰基（Ci_c6_烷基）胺基、Ci_Q_ 烷基磺醯基胺基、C〗-cv烷基磺醯基（Ci_c6_烷基）胺基、Ci_c6_ 硫基烷基、c] -cv烧基亞磺醯基、Ci_C6_烷基磺醯基、胺基 p 磺醯基、Cl_C6_烷胺基磺醯基、二-q-Q-烷胺基磺醯基、苯 基或5-6員雜芳基表示，其中各前述烴基可視情況被一或多 個鹵素、羥基、c】-c6-烷氧基、胺基、Ci_C6_烷胺基、二_Ci_C6_ 院fe基或氰基取代’且其中該苯基或雜芳基可視情況被一 或多個基團取代’取代基選自經基、氰基、硝基、q (6 _ 烷基、q-cvi烷基、Cl_c6_烯基、Ci_Q_炔基、Ci_C6_烧氧 基、CVCV烯氧基、Cl_C6_快氧基、A素、Ci_Q_院羰基、羧 基、。-(：6-烧氧数基、胺基、Ci_C6_烧胺基、二_Ci_c6_烧胺 〇 基、c「c6-院胺基羰基、二-CVC6-院胺基羰基、Cl_c6_院羰 基胺基、CVQi羰基(Cl_C6_烧基）胺基、Ci_c6_垸基磺醯基 - 胺基、Ci-q-烷基磺醯基（Ci-cv烷基）胺基、Ci-cv硫基烷基、 C! -C6 -院基亞績酿基、q -C6-烧基磧醯基、胺基續酿基、c] _c6 _ 烷胺基磺醯基或二-c6-烷胺基磺醯基； R2 0表示C2 -C4 -稀基、c2 -C4 -炔基、鹵素、氰基、硝基、q _c6 · 烷羰基、羧基、cvcv烷氧羰基、Ci-cv硫基烷基、Ci_c6_ 烷基亞磺醯基、Ci-C：6-烷基磺醯基、胺基磺醯基、Ci_c6_烷 胺基磺醯基、二-C]-C6-烷胺基磺醯基、苯基、〇_連結之5_6 133077 200909426 員雜芳基、〇^6碳環族基團或c_連結之5_6M雜環基，其中 該苯基或環狀基團可視情況被-或多㈣基、氰基、硝基、 C「c6-烧基、Cl-C6_埽基、Ci_c6_炔基、Ci_C6貌氧基' c心_ 稀氧基、C「C6-块氧基、鹵素、Ci_c6_烧幾基、缓基、c々 烷氧羰基胺基、q-C：6-烷胺基、二-(^-(^-烷胺基、Ci_c6_ 烧胺基羧基—-c6-院胺基徵基、Q -C6-烧#炭基胺基、 - Cl_C0_烷羰基（Ci-G-烷基）胺基、Cl-C6-烷基磺醯基胺基、 〇 CrC6_烧基磺醯基(Ci-Q-烧基）胺基、CVQ-硫基烷基、Cl_c6_ 蛻基亞嶒基、c! -c：6-烷基磺醯基、胺基磺醯基、Ci_c6_烷 月欠基磺醯基或二-C^-C：6-烷胺基磺醯基取代，其中各前述烴 基可視情況被一或多個鹵素、羥基、Ci _C6_烷氧基、胺基、 C1-C6_烷胺基、二-Ci_c6_烷胺基或氰基取代；且 R 1表不羥基、Ci-cv；^氧基、c2-c4-稀氧基、c2-c4-炔氧基' 胺基、CVCV烧胺基、二_Ci_C6|胺基、Ci_c6_烧胺基羰基、 —-q-cv烷胺基羰基、Ci_C6_烷羰基胺基、Ci_C6_烷羰基 (i (ci-C6-烷基）胺基、（ν<:6烷基磺醯基胺基、q-cv烷基磺醯 基（c! -CV院基）胺基、N-連結之5-6員雜芳基或N-連結之5-6員 . 雜環基’其中5亥環狀基團可視情況被一或多個經基、石肖基、 . Cl'C6-烧基、C1-C6-稀基、CVCV炔基、CVCV烧氧基、Q-Q- 歸氧基、cvq-炔氧基、鹵素、q-cv烷羰基、羧基、q-cv 烷氣羰基、胺基、cvc6-烷胺基、二-q-cv烷胺基、q-cv 燒胺基羰基、二-c! -C6-烷胺基羰基' Ci -C6-烷羰基胺基、 C1-C6-烷羰基（q-cv烷基）胺基、CVCV烷基磺醯基胺基、 C]'c6-烷基磺醯基（q-CV烷基）胺基、Ci-CV硫基烷基、q-Q- 133077 200909426 烧基亞磺醯基、q-c：6-烷基磺醯基、胺基磺醯基、q-cv燒 胺基績酿基或二-C] _(：6_烷胺基磺醯基取代，其中各前述烴 基可視情況被一或多個齒素、羥基、C1 _C6_烷氧基 '胺基、 CrQ-烷胺基、二-Ci_C6_烷胺基或氰基取代。 含有必要碳原子數之烷基、烯基、炔基、次烷基及烷氧 基可為未分枝或分枝狀。烷基之實例包括甲基、乙基、正— 丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁基及第三-丁基。 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、 正-丁氧基 '異-丁氧基、第二_丁氧基及第三_丁氧基。次烷 基之實例包括亞甲基、u_次乙基、丨，2_次乙基、丨丄次丙基、 12-次丙基、ι，3-次丙基及2,2·次丙基。 _素"或” ifi基"可為氟、氯、溴或碘。 指稱視情況經取代之基團，係指C_H鍵結被必要鍵結之置 換。在取代基為鹵素之情況下，所形成之基團係被定義為 鹵烷基。例如，在取代基為氟基之情況下，常用鹵烷基為 。 二氟烷基、2,2,2—三氟乙基或2,2,2，1，1-五氟乙基。 、Cl -Cfii烷基係指烷基，被至高七個鹵素基團取代，較佳 4氟基。例如，在取代基為氟基之情況下，常用_烧基為 m、2,2,2-三氟乙基或2,2,2，u_五氟乙基。，，碳環族基團 表示具有必要碳原子數之烴環’例如環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基或環辛基。 才曰％ q-C!4方基，係指包含一至三個環之芳族碳環基 團。貫例包括苯基、莕基、蒽基及菲基。
雜環基係指飽和或部份不飽和環，包含—或多個〇、N 133077 -10- 200909426 5,雜原子雜嶮基之特殊實例包括[1,3]二氧伍園、p 4]二 氧陸園、環氧乙燒基、氮丙咬基、環氧丙縣、-氮四: 基、四氫呋喃基 '四氫峨略基、四氫哌喃基、六氫峨、 2福《、硫代嗎料基、六氫㈣基一氮七圜婦基、 乳七園稀基、氧氮七園烯基及二氮七園烯基。 • 旭雜芳基係指芳族環，包含一或多個〇、Ms雜原子。單 環狀雜芳基之實例包括吡啶基”塞吩基、呋喃基、吡咯基' ρ Λ坐基米唑基、仿唑基、異哼唑基，塞唑基、異噻唑基、 —坐基'4 一唑基、嘧二唑基及四唑基。雙環狀雜芳基之 貝例^括'1m笨并吱喃基、4淋基、異4 4基及^嗤 基。 於整個本專利說明書及在下文請求項中，除非内文另有 而要，否則子詞"包含（comprise)，，’或變型，譬如，，包含 (comprises)"或"包含（c〇mprising)”，應明瞭係意謂加入所陳述1 一個整數或步驟，或整數或步驟之組群，但不排除任何其 (_) 他整數或步驟或整數或步驟之組群。 下述式（I)化合物之適當或較佳特徵可被併入式①之定義 中，且可以任何數目之方式合併。 於式（I)之一項具體實施例中，R2為胺基。於式①之另一 項具體實施例中，R2為氫。 根據式（I) ’在Ar’為視情況經取代之Q-Cm芳基之情況 下’此基團之子集係以視情況經取代之苯基或萘基表示。 根據式（I)，在Ar’為5-10員雜芳基之情況下，此基團之子 集係以視情況經取代之嘍吩基或嘧啶基表示，例如被Ci _C6 133077 • 11 · 200909426 炫基（例如第三-丁基）取代之4-取代之哺咬基。 根據式①，在ΑΓ，為c6_Cl4芳基或㈣員雜芳基，被一或多 個選自清單x之取代基取代之情況下，清單X取代基之子隼 係以-至四個’適當地為_至兩個取代基表示’取代基獨 立選自經基、Cl_Q嘴基、C1-C6-烧氧基、卣素、CVQ-燒幾 基、胺基、q-c6-烧胺基、二_Ci_Q_烧胺&、Ci_c6_烧胺基 幾基 '二-CVC6-烧胺基幾基、Ci_Q•烧幾基胺&、Ci_c6烧
幾基（Cl<V烧基）絲Ί院基續醯基胺I、Cl-C6-烧基 石黃酸基（CVc6-烧基）胺I、Ci(6成基亞伽基、C「C6_烧基 石黃醯基、胺基石黃醯基、C1_C6_烧胺基續醯基或二_c「c6i胺 基磺醯基’其中各前述烴基可視情況被—或多⑯，適當地 為一至二個，更適當為—個鹵素、羥基、q _Cp烷氧基、胺 基、q_C6-烷胺基、二-Ci_C6_烷胺基或氰基取代。 根據式（I)，Ar’係適當地為視情況經取代之嘧啶基，例如 被q -CV烷基（例如第三_丁基）取代之4_取代之嘧啶基，或v
係適當地為
根據式(I)，Arl交佳為
根據式（I)，在R3為視情況被清單X取代之基團之情況下， >月卓X取代基之子集係以一或多個，適當地為一或兩個基 133077 -12- 200909426 團表示，該基團獨立選自羥基、氰基、Ci_c6_烷基、 烷氧基、鹵素、C]-C6-烷羰基、胺基、q-C6-烷胺基、二_Ci _c6 烷胺基、C】-C6-院胺基羰基、二-Cl_c6_院胺基羰基、CiC6 烷羰基胺基、q-C：6-烷羰基（q-C：6-烷基）胺基，其中各前述烴 基可視情況被一或多個_素、羥基及Ci _C6_烷氧基取代，適 當地為鹵基，例如氟基。 • 根據式（I) ’ R3係適當地為 ⑴氫， η (ii) C! -Q-烧基，例如甲基， (m) 5-8員雜環基，例如N_六氫吡啶基，視情況例如被羥基 或氟基取代，例如4-羥基或4-氟基，或N-嗎福啉基， (iv) 苯氧基，視情況例如被一或多個鹵素，例如氟基與氯基 取代， (v) 苄氧基，視情況例如被一或多個鹵素，例如氟基與氯基 取代， 、土 ο (V1) 5-6員雜芳基氧基’例如吡啶氧基， (vii) 5-6員雜芳基甲氧基，例如吡啶基甲氧基， (V1ii) N.苯胺基，視情況例如被―或多㈣f，例如氣基或 氣基取代，或 & ⑻下月女基’視情況例如被-或多個鹵素，例如氯基取代。 根據式（I)，A較佳為CH或CMe。 根據式（I)，B較佳為N。 根據式⑴，於—項具體實施例中，E為CH。於式①之另 一項具體貫施例中，E為N。 133077 13 200909426 根據式（I)，在R5與R6形成環之情況下，所形成^，環之子 集係以視情況經取代之莕基或吲哚基表示，例如5_啕哚基。 根據式（I)，R5係適當地為Cl_C3鹵烷基，例如三氟甲基， NRl5Rl6，例如苄胺基，so2nr7r8或NR9S02R10，更適當地 為 S02 NR7 R8 或 NR9 S02 R1 0。 根據式（I),當R5為NR〗5R16時，係適當地為氫，且Rl6 係適當地為苄基。
在R7與R8形成4-8員雜環基，含有至少一個N及視情況選 用之〇或S之情況下，該環係適當地為嗎福啉基，例如4_嗎 福啉基，一氮四圜基，視情況例如被羥基取代，四氫吡咯 基，六氫吡啶基，視情況例如被羥基取代，例如4_羥基， 或六氫吡畊基，視情況被Cl_C6_烷基例如甲基、乙基或^丙 基取代，例如4-甲基六氫吡畊基、4_乙基六氫吡畊基或4-異 丙基六氫吡畊基。 根據式（I)，R7係適當地為氫或甲基，較佳為氫。 根據式（1)，在R8為（CH2)p-rI7，且P為〇之情況下，R】7係 適當地為視情況經取代或稠合之苯基，例如苯并tl，3]二氧伍 園烯，5-6員雜芳基，例如吡啶基（譬如3-吡啶基）；C4_C8_碳 環基’例如環戊基、環己基或環庚基；或5_8員雜環基^ 如四氫哌喃。在R8為（CH2)p_Rl7，且1)為1之情況下，係 適當地為視情況經取代之苯基。在RS為（CH2)p_r17，且^為] 之情況下’ R、適當地為5_8員雜環基，例二嗎福淋基： 根據式（I)，R8係適當地為Ci_C6_院基，例如甲基或正-丙 基；c,-CV烧氧基_Cl _c6 _烧基，例如2_甲氧基乙基；經基- 133077 -14- 200909426 烧基’例如2-經乙基，鼠基Ci -C6-烧基，例如2-氰基乙基； NRi8Ri9-Cl-(：6-烷基，例如2-二曱胺基乙基；視情況經取代 之苯基；經稠合之苯基，例如苯并[1，3]二氧伍圜烯；5_6員 雜芳基’例如吡啶基（譬如3-吡啶基）；CVC8-碳環基，例如 環戊基、環己基或環庚基；5-8員雜環基，例如四氫味喃； 視情況經取代之苄基；或5-8員雜環基乙基，例如嗎福啉基 f 乙基。R8較佳為環己基。R8亦較佳為視情況經取代或稠合 之苯基。 根據式⑴，在R為被清單X取代或視情況取代之苯基之 情況下，清單X取代基之子集係以一或多個，適當地2一 或兩個基團表示，該基團獨立選自羥基、氰基、Ci_c6_烷基、 C」-C6-烷氧基、鹵素、Ci_Q_烷羰基、胺基、烷胺基、 1 6院胺基、c! -C6 -烧胺基幾S、二_Ci_C6 _院胺基幾基、 =-Q-_基胺基、姻基(Ci 炫基)胺基或5_6員雜 芳基’其中各前述烴基可視情況被一或多個齒素、經基及 C】Q—垸减取代。適當地，苯基取代基係選自—或多個氣 基二既甲基，Cl-C6_燒基，例如甲基，齒基，例如氟基或 及5·6員雜芳基，例如㈣基。苯基取代基較佳係選 鼠'^ 3一氟甲基、3·甲基_4-氟基、4-氯基、3 4_二氯及 3-咪唑基。 ’ 根據式①，·適當地為氯或甲基，較佳為氨。 根據式（I) ’ Rio係適當地Α .r ^ 田也為C〗-C6-燒基’例如▼基、正-丙 二其1 6嘴乳基'Cl_C6·烧基’例如2-甲氧基乙基，經基Cl-C6-
烷基，例如2-羥乙基，氰A 虱基匸]-(：6-烷基，例如2_氰基乙基， ]33077 -J5- 200909426 NR1SR19-Ci-C6_烧基，例如2-二曱胺基乙基’視情況經取代 之苯基’或5-6員雜芳基，例如吡啶基’例如3_吡啶基。 根據式(I)，當R5為NR9 sc^Rl 〇時，R9係適當地為氫，且Rl 0 係適當地為視情況經取代之苯基，或Ci_c6_烷基，例如曱基。 根據式（I) ’在Rl G為視情況被清單X取代之苯基之情況 下’清單X取代基之子集係以一或多個，適當地為一或兩 個基團表示，該基團獨立選自羥基、氱基、Ci _C6_烷基、q 烷氧基、鹵素、q-cv烷羰基、胺基、Ci_C6_烧胺基、二_Ci_C6_ 烷胺基、q-cv烷胺基羰基、二_Ci_C6_烷胺基羰基、Ci_C6_ 烷羰基胺基、（VCV烷羰基(Cl_C6_烷基）胺基，其中各前述烴 基可視情況被一或多個！I素、羥基及Ci _C6_烷氧基取代。 根據式（I)，在R5與R6形成環，視情況被清單χ取代之情 況下，清單X取代基之子集係以一或多個，適當地為一或 兩個基圑表示，該基團獨立選自羥基、氰基、Ci_c6_烷基、 Ci -C6 -烧氧基、鹵素、q -C6 -烧幾基、胺基、q _c6 -烧胺基、 一 -Ci -cv烷胺基' q -CV烷胺基羰基、二-Ci _C6_烷胺基羰基、 q-C6-烷羰基胺基、Cl_C6_烷羰基(Ci<：6_烷基）胺基，其中各 前述烴基可視情況被一或多個鹵素、羥基及Ci _c6 _烷氧基取 代。 根據式（I)，R6係適當地為鹵基’例如氟基、漠基戍氯美， C1 烧基，例如曱基’或C! -(V烷氧基，例如甲氧基。R6 較佳為氯基。 根據式（I) ’本發明化合物之適當亞式係被定義為式（ia) 133077 -16- 200909426
或其鹽’適當地為藥學上可接受之鹽，或溶劑合物，其中： R為氫，R2為氫或胺基；r3為氫或甲基；E為CH或N; R5 為SO2NR7R8或NR9SO2Rl0，R6為鹵基或Cl_C3_烷基；R7與R9 係獨立為氫或曱基；R8與Rl〇為基團_(CH2)p_r17，其中該烷 基可被一至五個鹵基，或被羥基、Ci-Q-烷氧基、NR18R19 或⑶取代；㈣與R8形成4_8員雜環基，含有至少-個n環 原子其中Θ %係視情況被—或多個齒基、經基、氮基或 G-Q-烧基取代； R為c! C6-院基、視情況經取代之苯基、員雜芳基、 碳環基或Μ員雜環基；其中該環係視情況被-或多個經 基乳基q-cv燒基、Ci_C6|氧基、齒素、基、 胺基、Q-cv烷胺基、_ —-Ci-C6-烷胺基、Cl_c6_烷胺基羰基、 二-Cl-C6-烧胺基幾某、 _ ^ ^ w Cl_c6-烧羰基胺基、CVCV烷羰基 (c! -C6-烧基）胺基或5_6員 法、4 、 、雜方基取代，其中各前述烴基可視 清况被一或多個鹵素、雜其热r 〇18 . 19 v f工基及C1-C6-烷氧基取代； R18與r19係獨 為虱或Ci-cv烷基；且 p為0-2之整數。 氫’R2為胺基W㈣，且_。 本舍月之適當個別化合物係選自： 5-(2-胺基斗甲基_嘧 ,n , 疋5基）-2·虱苯基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基、嘧 5_基）·2·溴-N-(2-羥基-乙基）-苯磺醯 133077 •17- 200909426 胺； 5-(2-胺基-4-甲基-°密σ定-5-基）-2->臭-N-丙基-苯石黃酸胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-溴-N-(2-羥基-乙基）-N-甲基-苯 石黃酿胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-曱基-N-苯基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氟-N-苯基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2-羥基-乙基）-N-曱基-苯 石黃酿胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-溴-N-(2-甲氧基-乙基）-苯磺醯 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2-曱氧基-乙基）-苯磺醯 胺； 5-[4-氣基-3-(四鼠p比17各-1-石黃S篮基）-本基]-4-曱基-。密π定-2-基 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-Ν-(2-羥基-乙基）-2-甲氧基-苯磺 醯胺； 5-[4-溴基-3-(四氫吡咯-1-磺醯基）-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν,Ν-二曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(2-曱氧基-乙基）-Ν-甲基-苯磺醯胺； 133077 -18- 200909426 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(2-羥基-乙基）-2-甲基-苯磺醯 胺； 5-[4-溴基-3-(嗎福啉-4-磺醯基）-苯基]-4-甲基-嘧啶-2-基胺； 臭基-3-(4-曱基-六鼠p比喷-1-續酸基）-苯基]-4-曱基-。密σ定 _2_基月安， 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-溴-Ν-(2-二甲胺基-乙基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2,Ν,Ν-三甲基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-Ν-(2-氰基-乙基）-2-甲基-苯磺醯 胺； 5-[4-氮基-3-(嗎福琳-4-績酿基）-苯基]-4-甲基-°密σ定-2-基胺； 5-(2-胺基-4-甲基-°密σ定-5-基）-2-氣-Ν-丙基-苯石黃酸胺， 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-(2-氰基-乙基）-2-氟-苯磺醯 胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-芊基-2-甲基-苯磺醯胺； 5-[4-氣基-3-(4-曱基-六氮p比11 井-1-石黃S篮基）-苯基]-4-曱基-°密σ定 -2-基胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氟-Ν-(2-甲氧基-乙基）-Ν-曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(2-羥基-乙基）-苯磺醯 胺； 1-[5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-苯磺醯基]-一氮四圜-3-醇； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-溴-Ν,Ν-二曱基-苯磺醯胺； 133077 -19- 200909426 5-[4-氣基-3-(4-乙基-六氮p比p井-1-石黃酿基）-苯基]-4-甲基-°密。定 -2-基胺， 5-[4-氣基-3-(4-異丙基-六氮ρ比p井-1-石黃酿基）-苯基]-4-曱基-σ密 σ定-2-基胺， 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氣-Ν-環己基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2-氰基-乙基）-苯磺醯 胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-環戊基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2-嗎福啉-4-基-乙基）-苯 石黃驢胺； 5-(2-胺基-4-甲基-σ密咬-5-基）-N-卞基-2-氣-苯石黃酿胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(3-氰基-苯基）-苯磺醯 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氣-Ν-甲基-Ν-(3-三氟甲基-苯 基）-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(4-氟基-3-甲基-苯基）-苯 石黃臨胺， 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(3-三氟曱基-苯基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氣-Ν-(4-氣苯基）-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(4-氯苯基）-Ν-甲基-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(3,4-二氣-苯基）-Ν-甲基-苯磺醯胺； 133077 -20- 200909426 5-(2-胺基-4-甲基-α密α定-5-基）-2-氣-N-曱基-N-苯基-苯績酸胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基-2-氣-N-甲基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(3-咪唑-1-基-苯基）-苯磺 醯胺； N-[5-(2-胺基-4-甲基-。密σ定-5-基）-2-氣苯基]-曱烧石黃驢胺； N-[5-(2-胺基-4-甲基-°密°定-5-基）-2-氣苯基]-苯續趨胺； 5-(2-胺基-4-曱基-哺π定-5-基）-2-鼠-N-(四鼠-17底α南-4-基）-苯績疏 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-¾ σ定-5-基）-2-鼠-Ν-ί哀庚基-苯續S&胺， 1- [5-(2-胺基-4-曱基密σ定-5-基）-2-氣-苯績基]-六氮ρ比σ定-4-醇； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-Ν-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基-2-氣-苯續酸胺， 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-吡啶-3-基-苯磺醯胺； 2- 第三-丁基-4’-曱基-[4,5’]雙嘧啶基-2’基胺； 5-(2-胺基-4-甲基-°密σ定-5-基）-2-氣-Ν-ί哀丙基-苯石黃酿胺， 5-(2-胺基-4-甲基-°密σ定-5-基）-2-氣-Ν-ί哀丁基-苯續驢胺， 5-[3-(—氮四圜-1-磺醯基）-4-氯苯基]-4-曱基-嘴啶-2-基胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-雙環并[3.2.1]辛-3-基-2-氣-苯 磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-((lR，2R)-2-羥基-環己基） 苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(4,4-二氟-環己基）-苯磺 133077 -21 - 200909426 醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氣-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-苯 石黃S&胺， 5-(2-胺基-4-甲基-°密σ定-5-基）-2-氯-1^-(3-¾基-金剛烧-1-基）-苯 石黃胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2,2-二曱基-丙基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基冰甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(2-峨啶-4-基-乙基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(3-吡啶-3-基-丙基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-(4-吡啶-3-基-丁基）-苯磺 醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-吡啶-2-基-2-氣-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-¾ σ定-5-基）-N-pj：b °定-4-基-2-氣-苯續S盘胺， 反式-{4-[5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-苯磺醯胺基]-環 己基曱基}-胺甲基酸第三-丁酯； 反式-{4-[5-(2-胺基-4-曱基-σ密°定-5-基）-2-氣-苯績酿胺基]-環 己基}-胺甲基酸第三-丁酯； 順式-{4-[5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氣-苯磺醯胺基]-環 己基}-胺曱基酸第三-丁酯； N-(4-胺基曱基-環己基）-5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氣-苯 石黃酿胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-N-六氫吡啶-4-基-苯磺醯 133077 -22- 200909426 胺； 反式-Ν-(4-胺基-環己基）-5-(2-胺基-4-甲基-喷啶-5-基）-2-氣-苯 磺醯胺； 順式-N-(4-胺基-環己基）-5-(2-胺基-4-曱基-鳴啶-5-基）_2_氣-苯 磺醯胺； N-{4-[5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-2-氣-苯磺醯胺基]_環己基 曱基}-乙醯胺； Ο
N-(l-乙酿基-六氫p比咬-4-基）-5-(2-胺基-4-甲基密唆_5_基）_2_ 氯-苯績酿胺； 反式-Ν-{4-[5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基>2_氣_苯磺醯胺基]_ 環己基}-乙酿胺； 順式-Ν-{4-[5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶_5_基）_2_氯_苯磺醯胺基]_ 環己基}-乙酿胺； 5-(2-胺基_4_甲基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(4-羥基-環己基）_苯磺醯 胺； 5-(2-胺基_4_曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-(5-三氟甲基_吡啶_2_基）_ 苯續醯胺； 5-(2-胺基_4_甲基―说咬_5_基）·2_氯善(6_甲基_吡啶么基苯績 醯胺； 5-(2-胺基_4_曱基_,比。定_5-基）_2_氯_Ν_(5_氰基、吡啶_2_基苯石黃 醯胺； 5-(2-胺基冰甲基-吡啶_5·基）_2_氯·Ν_(3_曱基、吡啶_2_基苯磺 醯胺； -2-基）-苯確酷 5-(2-胺基_4_曱基-吡啶-5-基）_2-氣_Ν-(5-氟-吡。定 133077 -23- 200909426 胺； 5-(2-胺基-4-曱基-吡啶-5-基）-2-氯-N-(5-氣-吡啶-2-基）-苯磺醯 胺； 5-(2-胺基-4-甲基-吡啶-5-基）-2-氯-N-(6-氰基-吡啶-3-基）-苯磺 酿胺； 口比°定-3-崎酸[5-(2-胺基-4-甲基-。密σ定-5-基）-2-氣苯基]-酿胺； N-[5-(2-胺基-4-曱基-哺σ定-5-基）-2-氣苯基]-3-氣-苯項SS胺， 5-(2-胺基-4-曱基-¾ 11 定-5-基）-N-苯基-2-二氣曱基-苯石黃酿胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基-2-三氟甲基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜 細-5-基）-2-二氣曱基-本石黃酿胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(反式-4-羥基-環己基）-2-三氟 曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(6-曱基-吡啶-2-基）-2-三氟甲 基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(3,4-二甲基-苯基）-2-三氟曱 基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-三氟 曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-[反式-4-(曱烷磺醯基胺基-甲 基）-環己基]-2-三氟曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-·{反式-4-[N,N-(二曱胺基）-磺 醯基胺基-甲基]-環己基}-2-三氟甲基-苯磺醯胺； 133077 -24- 200909426 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(反式-4-羥曱基-環己基）-2-三 氟曱基-苯石黃酸胺； 反式-4-[5-(2-胺基-4-曱基密σ定-5-基）-2-二氟1曱基-苯石黃酿胺 基]-環己烷羧酸甲酯； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-(2-羥基-環己基）-2-三氟曱基-苯石黃酿·胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(順式-4-羥基-環己基）-2-三氟 曱基-苯石黃酸胺， {反式-4-[5-(2-胺基-4-甲基-σ密σ定-5-基）-2-二鼠甲基-苯石黃S&胺 基]-環己基}-胺曱基酸第三-丁酯； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-((lS,2R)-2-羥基-環戊基）-2-三 氟曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-(4-第三-丁基-環己基）-2-三氟 曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-((lS,2S)-2-羥基-環己基）-2-三 氣曱基-苯石黃酸胺， 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-((lR，2S)-2-羥基-環戊基）-2-三 氟曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-三氟曱基-N-(l,3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基曱基）-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）-N-(順式-4-羥甲基·環己基）-2-三 氟曱基-苯磺醯胺； 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）-2-三 氟曱基-苯磺醯胺；及 133077 -25- 200909426 5-(2·胺基-4-曱基令定—5_基）錢_ν_(3邊基-環己基）_苯碌酿 胺； 或其鹽’適當地為藥學上可接受之鹽，或溶劑合物。 許多以式！表示之化合物係能夠形成酸加成鹽，特別是藥 學上可接受之酸加成鹽。式1化合物之藥學上可接受之酸加 成鹽係包括以下之鹽，無機酸類，例如氫齒酸類，嬖如氫 η ο 乳酸、鹽酸、氫演酸或氫峨酸1酸、硫酸、罐酸；盘有 機酸類’例如脂族單鳩，譬如甲酸、醋酸、三氣醋酸、 2酸及丁酸，㈣，譬如減、檸檬酸、酒石酸 :頻果酸’二幾酸類，譬如順丁稀二酸或琥㈣，芳族叛 酉夂頰，譬如苯曱酸、對氣 西… 對虱本甲酸、二苯基醋酸或三苯基醋 ^方族經基酸類’譬如鄰-經笨甲酸、對-經苯甲酸、㈣ ^倾酸倾酸，及續酸類，譬如甲料酸或 Γ。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序製自式！化合物。 2 m團（例如羧基）之式】化合物亦能夠與驗 ^特別是藥學上可接受之驗，譬如此項技藝中所習知者； 之此種鹽包括金屬鹽，特別是驗金屬或驗土金屬鹽， 鎖或飼鹽’或與氨或藥學上可接受之有機胺 =雜環族驗之鹽’譬如乙醇胺、爷基胺類或㈣。此等 错已知可形成鹽之程序製自幻化合物。 作明之藥學上可接受溶劑合物係包括其中結晶化 ㈣方式經取代者，例如帥、^•丙銅 ^d6-DMSO。 —本Ιχ明化合物係含有至少一個不對稱碳原子，且因 】33077 -26- 200909426 此其係以個別央與^、、 干，性異構形式或以其混合物，例如以外 沩敬混合物存在。. 明亦包含個別光學活:存在之情況下，本發 a ,Η 異構物以及其混合物（例如非對映 呉構k合物）兩者。 本發明係包括所右^ , s姓 有此種形式，特別是純異構形式。不同 異構形式可藉習用方 法使一種自另一種分離或解析，或任 何特定異構物可藉由習 ’ ^用5成方法，或错由立體特異性或 Γ
L 、再口 、而K寸。由於本發明化合物係欲供 :合物中，故應容易明瞭的是，其較錢各以實質純= 例如至J 60%純’更適當為至少75%純，而較佳為至少 尤其是至少98%純（％係以重量對重量為基準）。化人 勿之不純製備物可用於製備醫藥組合物中所使用之較純形 ':、化合物之此等較不純製備物應含有至少1%，更適當為 夕5% ’而較佳為1〇至59%之本發明化合物。 本發明係包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之 ;化u物’其中—或多個原子係被具有相同原子序，但原 ::量或質量數不同於經常在天然中所發現之原子質量或 :里數之原子置換。適合加入本發明化合物中之同位素之 Γ3例括以下之同位素’氫，例如2H與3H，碳，例如UC、 i25及C氣，例如36α，1，例如18F，蛾’例如1231盘 1，氮，例如、與i5n，氧，例如15〇、】7〇及18〇，及 硫，例如3 5 s。 某些以同位素方式標識之式I化合物，例如併入放射性同 位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位 133077 •27· 200909426 素氚（3Η)與碳_ΐ4 ， 故特別可用於此項於其易於併入與立即偵測裝置， 只曰的。1、/圭丄-<·.. (2H)，可提供由於較 x @同位素取代，譬如氖 例如增加之活體内半^定性所造成之某些治療利益， 生d或降低之劑量需要詈， 一些情況中可能較佳。以 且α此在 、丨8F、丨^及〗 电子發射同位素取代，譬如 研究，以檢驗受質受體佔:用於陽電子發射表面形態卿) 以同位素方式標識之式“ 者已知之習用技術，或般陡地猎熟諸此藝 法，传用、商〜、 文所附實例中所述之方 友 使用適昏之以同付去士 加 素方式軚識之試劑替代先前所使用 之未經標識試劑而製成。 ^便用 一些式I化合物可U T A ^ Μ 问互交異構形式存在。互變昱構現 象係為熟諳此藝者所習知，Β 1级 ，彝見 在所^知，且熟練人員將易於 團係能夠互變異構化，以形出X门T Η 緊订種基 乂 以形成不同互變異構形式。本發明 係包括式I化合物之所有互變異構形式。 Ο 式I化合物之特殊實例係描述於後文實例中。 、於另方面’本發明係提供—種製備式①化合物之方 法。例如，式（I)化合物，其中Ar，與的句如上文定義，Α為 CA其中R3係如上文定義）’且’係根據圖式丄，使用 關於製備胺基嘧啶類之標準方法，於2_步驟合成中，製自 酮類。 ^ 133077 •28· 200909426 圖式1
Ar，〆 (Π) c.0 DCM 或 MeCN 室溫至回流 .0 Ar，
(ill) Ν、 Y ‘ NH EtOH 室溫至回流 ΑΓ
丫 nh2 .N 在上述反應中之式⑻_係為市構可得，係被描述於文 二中，：如W_72557、wo_加或W⑽_96797 ’或係 谷易地藉由熟諳此藝者所習知之方法掣成 製備式（I)化合物之一種替代 、。 代方法係示於圖式2中。例如， 式（I)化合物，其中Ar，與Ri均如上 文疋義’ A為CR3，且b為 N，係使用關於雜芳基鹵化物盥 ‘·" 基朋烧—偶合之標準方法，於2-步驟合成中，製自芳 基二羥基硼烷或酯類。 衣自方 圖式2 >ΝγΝΗ2 .Ν
0H I 鈀觸媒
Ar，’-、〇H ,、 (IV) R (V) 室溫至回流 製備式（I)化合物之又另_ 式①化合物，其中—係示於圖式3中。例如， 1係使用關於雜芳化二文定義，八為汉3’且^為 万卷_化物鱼雜公 羥基硼烷之Suzuki偶合 方：土二減硼烷化物/二 芳基二經基魏或8旨類4方法，於2_步驟合成中，製自 133077 -29- 200909426 圖式3
(VI) (VII) 在上述反應中之式（IV)芳基二羥基硼烷、式（V)嘧啶基鹵 化物（X = Br、I)、式（VI)芳基鹵化物（X = Cl、Br、I)及式（VII) 嘧啶類係為市購可得，係被描述於文獻中，或係容易地藉 由熟諳此藝者所習知之方法製成。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽可作為醫藥使用。特定 言之，其係顯示磷脂醯肌醇3-激酶（PB-激酶）之抑制，尤其 是T異構重組物（pllO T)，其係負責產生經磷醯基化之發出 訊息產物。因此，本發明化合物可用於治療涉及PI3-激酶， 特別是PI3-激酶τ異構重組物之病症。 式I化合物之抑制性質可在下述試驗程序中証實： 表現經融合至谷胱甘肽S-轉移酶（GST)之人類PI3-K 7不同 片段之桿狀病毒，已在先前被Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G, Kirsch, C·, Hanck, Τ·, Klinger, R·，Wetzker, R·，Wymann, M.P. (1997) G 蛋 白質偶合之PI3-激酶g之脂質-與蛋白質激酶活性：結構-活 性分析及與華特曼寧（wortmannin)之交互作用.历oc/zem. 324 : 489所描述。人類PI3-K r之殘基38-1102係被次代無性繁 殖至轉移載體pAcG2T (Pharmingen)之BamHl與EcoRl位置中， 以產生缺少ΡΙ3-Κ7之最初37個殘基之GST-PI3-KT。為表現重 組蛋白質，係將Sf9 (草地黏蟲（Spodoptera frugiperda) 9)昆蟲細 胞在3 X 105與3 X 106個細胞/毫升間之密度下，例行性地保 133077 •30· 200909426 持在含有血清之TNMFH培養基（Sigma)中。於2 X 106之密度 下，使Sf9細胞在感染多重度（m.o.i.)為1下，以人類GST-PI3-K ^△34桿狀病毒感染72小時。在下，於1400克下，藉由離 心4分鐘，採集受感染之細胞，並使細胞丸粒在-80°C下冷 凍。Sf9與Sf21細胞兩者係同樣良好地發生作用。使Sf9細胞 (1 X 109)再懸浮於100毫升冷（4°C )溶胞緩衝劑（50 mM Tris-HCl pH 7.5, 1% Triton X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 及蛋白 酶抑制劑）中。將細胞在冰上培養30分鐘，然後於4°C下， 在15000克下離心20分鐘。上層清液試樣之純化係於4°C下， 藉由親和層析法，使用經偶合至谷胱甘肽（得自Amersham Pharmacia Biotech)之SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠粒進行。使用 50:1之細胞溶胞產物/GST樹脂比例。首先，將GST樹脂預沖 洗，以移除乙醇防腐劑，然後與溶胞缓衝劑達成平衡。添 加細胞溶胞產物（上層清液）（通常於50毫升管件中，以50 毫升溶胞產物對1毫升GST樹脂），並於4°C下，在混合器上 溫和地旋轉2-3小時。使用DENLEYTM離心機，於4°C下，在 1000克下，藉由離心5分鐘，收集未結合之流經試樣。將含 有結合物質之1毫升GST樹脂轉移至15毫升FALCONTM離心 管，供隨後洗滌與溶離步驟用。首先，一系列3次洗滌循環 (藉由溫和倒置進行混合）係以15毫升冰冷洗條緩衝劑A (50 mM Tris-HCl，pH 7.5, 1% Triton X-100, 2 mM DTT)進行，其間散佈 著於4°C下，在1000克下離心分離5分鐘。最後單一洗滌步 驟係以15毫升冰冷洗滌緩衝劑B (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 2 mM DTT)進行，然後於4°C下，在1000克下離心5分鐘。最後， 133077 -31 · 200909426 使已洗滌之GST樹脂以1毫升冰冷溶離缓衝劑（50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM 經還原谷胱甘肽，2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50%乙二醇及蛋白酶抑制劑）之4次循環溶離，其間散佈 著於4°C下，在1000克下離心分離5分鐘。將試樣分成數液 份，並於-20°C下儲存。 建立活體外激酶檢測，其係度量腺苷三磷酸之末端磷酸 鹽轉移至磷脂醯肌醇。激酶反應係在作為閃爍親近檢測之 白色96井微滴定板中進行。各井含有10微升待測化合物在 5%二曱亞颯中，與20微升檢測混合物（40 mM Tris，200 mM NaCl, 2 mM乙二醇-胺基乙基-四醋酸（EGTA), 15微克/毫升磷 脂醯肌醇，12.5 //M 腺苷三磷酸（ATP), 25 mM MgCl2，0.1 μ Ci[33P]ATP)。反應係藉由添加20微升酵素混合物（40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA，含有重組 GST-pllO r)開始。將板在 室温下培養60分鐘，並藉由添加150微升WGA-珠粒終止溶液 (40 mM Tris, 200 mM NaCl，2 mM EGTA，1.3 mM 乙二胺四醋酸 (EDTA)，2.6 μΜ ATP 及 0.5 毫克麥牙凝集素-SPA 珠粒（Amersham Biosciences))至各井中，使反應終止。將板密封，在室溫下培 養60分鐘，於12⑻rpm下離心，然後使用閃爍計數器計數1 分鐘。總活性係藉由添加10微升5%二甲亞颯（DMSO)測定， 而非專一性活性係藉由添加10微升50 mM EDTA替代待測化 合物測定。 所有實例化合物在前文所提及之檢測中，均具有IC5〇低 於10 。實質上所有下文實例之化合物在前文所提及之檢 測中，均具有ic50值為約0.004至1.113 //M。下文特殊實例化 133077 -32- 200909426 合物係具有1C50值如下：實例R 1-15’ H-50’2] W 3_17 3_35及3—53係個別具有1C5。值為_4，咖，⑽，麵，㈣，， 0.219, 0.305, 0.016 及 0,108 麻。 關於其編摩激酶之抑制，呈自由態或藥學上可 接受鹽形式之式工化合物，後文替代地稱為，，本發明之藥劑” 用於治療藉由Η3-激酶之活化作用所媒介之症狀，特 別疋k性或過敏性症狀。根播太 Γ Ο 預防性。 根據本發明之治療可為徵候性或 因此’本發明之藥劑可用於治療炎性或阻塞氣道疾病， =成例如組織傷害、氣道發炎、枝氣管反應過敏性、改造 ^病進展之降低。本發明可應料其上之炎性或阻塞氣 广疾病，係包含無論何種類型或起源之氣喘，包括内因性 中等過敏性）氣喘與外因性（過敏性）氣喘兩者，溫和氣喘、 :喘、嚴重氣喘、枝氣管炎氣喘、運動所引致之氣喘、 性氣喘及在細菌感染後所引致之氣喘。亦應明瞭的 疋广之治療係包含例如小於4或5歲病患之治療，盆顯 =、孝鳴徵候，並經診斷或可診斷為哮鳴嬰兒”，一種主要 ::關切之經確立病患種類，且目前經常被確認為初始或 ^喘（為方便起見，此特定氣喘症狀係被稱為 兒徵候簇"）。 文 拳而治療上之預防功效’係藉由降低徵候發作，例如 钆而或枝氣管收縮發作之頻率或嚴重性 善或經改善之氣道反應過敏性”。其可進= 牛轉於其他徵候療法之需要而t正實’意即當徵候發作發 133077 -33· 200909426 生二針對或意欲限制或使其頓挫之療法， 如皮質類固醇）戎枯5其姐扭# 巧人j (例 易於”早曰，、,^擴張樂。於氣喘上之預防利益可在 、 辰次，又之病患中特別顯見。”早^产沒” A 一接士 認定…徵候簇，常見於實質百分比之;:患= 發作’例如在約上午4至6點之數小時間，意即於 時=況下實質上遠離任何先前所投予之徵候氣喘療法之 本發明可應用於並上 ,,.^ ，、之其他火性或阻塞氣道疾病盥症 ’係匕含急性肺臟損傷_、成人/急性呼吸困難徵候馨 =、慢性阻塞肺氣道或肺病（c〇pD、c⑽或c〇ld)，、包 並又枝乳官炎或與其有關聯之呼吸困難、氣腫，以及因 〃他樂^療法所造成之氣道反應過敏性之惡化，特別是其 ==物療法。本發明亦可應用於治療無論何種類型或 炎’包括例如急性、花生酸性、卡他性、格 、k性或結核性枝氣管炎。本發明可應用於其上之 ’、他火性或阻塞氣道疾病’係包含無論何種類型或起 肺塵埃沉著病（一稽& ’、 ” 而通帝為職業性之肺臟疾病，經常 伴心者氣這阻塞，無論是慢性或急性，且導因於粉塵之重 復吸入)’、包括例如紹塵埃入肺病、炭末入肺病、石綿沉著 病、石末沉著病、睫毛脫贫雄所、— 定乇脫洛、鐵I沉者、矽土沉著病、菸 末入肺病及棉屑沉著病。 、 關於其〉肖炎活性，牲^丨3 知·別疋關於嗜伊紅血球活化作用之抑 制’本發明之樂劑亦可用於治療嘻伊紅血球相關病症，例 如嗜伊紅血球過多，特別是氣道之t伊紅血球相_症（例 133077 -34- 200909426 如涉及肺組織之發病嘻伊紅浸潤），包括嗜伊紅灰球過多， 因其會影響氣道及/或肺臟’以及例如因而或伴隨l禮沉氏 徵候簇所發生之與嗜伊紅血球有關聯之氣道病症，嗜伊紅 肺炎、寄生（特別是多細胞動物）感染（包括熱帶嗜伊紅血球 過多）、枝氣管與肺麴菌病、節結性多動脈炎（包括❿心 st_徵候簇）、嗜伊紅肉芽瘤及會影響氣道而導因於藥物 反應之與嗜伊紅血球有關聯之病症。 本發明之藥劑亦可用於治療皮膚之炎性或過敏性症狀， 例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、蘿狀充髮、多 形紅斑、癌療性皮炎、硬皮病'白斑病、過敏性血管炎、 募麻療、大泡型類天癌瘡、紅斑性狼瘡、天癌瘡'後天大 泡性表皮鬆懈及皮膚之其他炎性或過敏性症狀。 ϋ 本發明之藥劑亦可用於治療其他疾病或症狀，特別是具 有炎性成份之疾病或症狀，例如治療眼睛之疾病與症狀， 譬如結合膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結合膜炎，影塑富 子之疾病，包括過敏性鼻炎，及炎性疾病，其中係牽^ 身免疫反應，或具有自身免疫成份或病原學，包括自身免 疫血液學病症（例如溶血性貧血、成形不全性貧血、純红血 球貧血及自發性血小板減少症)、系統性紅斑狼瘡、多軟骨 炎、硬皮病、Wegener肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、 重症肌無力、Steven_Johns〇n徵候簇、原發性熱帶口瘡、自身 免疫炎性腸疾病（例如潰瘍性結腸炎與克隆氏病）、内分必 眼病、格雷武司氏疾病、肉狀瘤病、肺胞炎、慢性過敏性 肺炎'多發性硬化、原發性膽硬化、葡萄膜炎（前面與後 133077 -35- 200909426 ::、ι:生角膜結膜炎與春季角膜結膜炎、組織間隙肺纖維 ^性、牛皮癬關節炎及 11體性腎九（具有與未具有腎炎徵 、联’例如包括原發性腎炎徵候簇或小改變腎病）。 可以本發明之攀态丨丨、、Λ、成 ^ β ’、 /0療之…他疾病或症狀，係包括血栓 形成、南血壓、心臟絕血及胰腺炎回顧誦年^月第 、。胃之…療，包括溶血性貧血、成形不全性貧血及 :紅血球貧血(W〇 2〇〇6_318) ’敗…克、風濕性關節
I骨關節炎，增生疾病，譬如癌症，動脈粥瘤硬化、移 植後之同種移植排斥、中風、肥胖、再狹窄，糖尿病，例 如第I型糖尿病（幼年糖尿病）與第㈣糖尿病，腹填疾病' 絕血/再灌注傷害’視網膜病’譬如糖尿病患者之視網膜病 或高比重氧所引致之視網膜病，及特徵為高眼内壓或分泌 眼睛水狀液之症狀，譬如青光眼。 本發明之藥劑可用於治療或預防心臟衰竭，譬如（急㈣ 慢性）營血性心衰竭，左心室機能障礙，包括減弱之心臟: 縮性，肥大心肌病 '糖尿病患者之心肌病及其他類型之不 利心臟機能障礙與改造。 可以本發明之藥劑治療之其他疾病或症狀，係包括敗血 性休克、風濕性關節炎、骨關節炎，增生疾病，譬如痒症， 動脈粥瘤硬化、移植後之同種移植排斥、中風、肥胖、再 狹窄，糖尿病，例如第I型糖尿病（幼年糖尿病）與第Η型糖 尿病，腹瀉疾病、絕血/再灌注傷害，視網膜病，嬖如糖歹 病患者之視網膜病或高比重氧所引致之視網膜病，及特饮 為高眼内壓或分泌眼睛水狀液之症狀，譬如青光眼。 133077 -36- 200909426 本發明之藥劑亦可用於治療内臟病症、炎性腸疾病、炎 性腸病症，膀胱炎，例如間質性膀胱炎，及尿失禁，包括 膀犹迫肌過高反射與膀胱過敏性。 本發明之藥劑於抑制炎性症狀上（例如在炎性氣道疾病 上）之有效性，可在氣道發炎或其他炎性症狀之動物模式例 如老鼠或大白鼠模式中被証實，例如由Szarka等人，/· /mmwno人 Mei/ζσώ (1997) 202 : 49-57 ; Renzi (1993) 148 : 932_939 ; Tsuyuki 等人，/. d /πναί. (1995) 96 : 2924- 2931 ;及 Cemadas 等人（1999) Am. /·办耶>：〇// Mo/·所c»/· 20 : 1-8 所述者。 本發明之藥劑亦可作為共治療劑，與其他藥物合併使用， 譬如消炎、枝氣管擴張或抗組織胺藥物，特別是在治療阻 塞或炎性氣道疾病上，譬如前文所提及者，例如作為此種 藥物之治療活性之強化劑，或作為降低此種藥物所需要服 藥量或潛在副作用之一種方式。本發明之藥劑可與另一種 樂物混合在固定醫樂組合物中，或其可於另一種藥物之前、 與其同時或於其後個別地投藥。因此，本發明係包括如前 述之本發明藥劑與消炎、枝氣管擴張或抗組織胺藥物之組 合，該本發明藥劑與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。 此種消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如布 蝶松化物、貝可美塞松二丙酸鹽（bedamethasone dipropionate)、 福路替卡松丙酸鹽（fluticasone propionate)、西列松奈得 (ciclesonide)或糠酸莫美塔松（mometasone furoate)及在 WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266 及 WO 02100879 中所述之化 133077 -37- 200909426 合物，LTB4拮抗劑，譬如在US5451700中所述者，LTD4拮抗 劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)與雜咬路卡斯特 (zafirlukast)，多巴胺受體催動劑，譬如卡伯哥林（cabergoline)、 溴麥角環肽、羅賓尼羅（ropinirole)及4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基 乙氧基）丙基]-磺醯基]乙基]-胺基]乙基]-2(3H)-苯并嘍唑酮與 其藥學上可接受之鹽（其鹽酸鹽為Viozan®-AstraZeneca)，及 - PDE4抑制劑，譬如Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、洛弗拉斯特 (Roflumilast) (Byk Gulden) ' V-11294A (Napp) ' BAY19-8004 (Bayer) ' o SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD 189659 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (AstaMedica)、 CDC-801 (Celgene)及 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，以及在 WO 98/18796與WO 03/39544中所述者。此種枝氣管擴張藥物包括 抗膽驗能或抗蜗蕈驗劑，特別是溴化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奥克西搓品（oxitropium bromide)及提歐多平鹽 (tiotropium salts),以及在 WO 01/04118、WO 02/5184卜 WO 02/53564 y 、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、 WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357 及 WO 03/33495 中所述者，與尽2腎上腺素受體催動劑，譬如羥曱第三丁腎 上腺素（salbutamol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特 醇（salmeterol)及尤其是弗莫特醇（formoterol)與其藥學上可接 受之鹽，以及PCT國際專利公報案號WO 00/75114之式I化合 物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式），該文件係併於本文供 參考，較佳為其實例之化合物，尤其是5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基）-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喳啉-2-酮及其藥學上 133077 -38- 200909426 可接受之鹽。共治療抗組織胺藥物包括西替利p井（cetirizine) 鹽酸鹽、乙醯胺吩（acetaminophen) '克列馬斯汀（clemastine)反 丁稀二酸鹽、異丙p井（promethazine)、若拉提定（loratidine)、地 斯若拉提定（desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非克索 吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽。本發明之藥劑與類固醇、/5-2催 動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑之組合，可用於例如治療 • COPD或特別是氣喘。本發明之藥劑與抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼 ^ , 劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體催動劑或LTB4拮抗劑之組 合，可用於例如治療氣喘或特別是COPD。 本發明藥劑與消炎藥物之其他可使用組合，係為具有化 學細胞活素受體之拮抗劑者，該受體例如CCR-1、CCR-2、 CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10， CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是 CCR-5 拮 抗劑，譬如 Schering-Plough 拮抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D，Takeda拮抗劑，譬如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-曱基苯 〇 基）-5H-苯并環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-Ν,Ν-二 曱基-2Η-哌喃-4-銨氯化物（ΤΑΚ-770)，及描述於US 6166037 (特 別是請求項18與19)、WO 00/66558 (特別是請求項8)及WO 00/66559 (特別是請求項9)中之CCR-5拮抗劑。
Pi3激酶抑制劑，例如該本發明化合物，可與血管收縮素 受體阻斷劑合併，例如法沙坦（valsartan)(血管收縮素受體阻 斷劑），且達成比單獨法沙坦之投藥較大之治療作用。組合 服用法亦令人驚訝地降低心臟、腎及大腦終器傷害之進展 速率。此組合會誘出增強之抗高血壓作用（無論是惡性、自 133077 -39- 200909426 u、腎血管、糖尿病、隔離收縮或其他續發性類型之高 血麼）與脈Μ之減輕。此組合亦有效治療上心室與心室節律 不齊、心房纖维顫動、心房撲動或不利血管改造。可進一 步証實該組合在治療與預防心肌梗塞及其後遺症上係為有 ，，且可用於治療動脈粥瘤硬化、絞痛（無論是衫或不安 定）、腎機能不全（糖屈、戌盘#她p i I糖尿病與非搪尿病）、末梢血管疾病、認 知機能障礙及中風。再者，使用組合療法於内皮功能上之
=善，係提供其中正常内皮功能係被瓦解之疾病上之利益， 譬如心臟衰竭、心狡痛及糖尿病。又再者，該組合可用於 治療或預防原發性與續發性肺高血壓，腎衰竭症狀，譬如 糖尿病患者之腎病、絲球體性腎炎、硬皮病、血管球硬化' 原發性腎病之蛋白尿’以及腎血管高血塵、糖尿病患者之 視網膜病’其他血管病症之處理，譬如偏頭痛、末梢血管 疾病 '雷諾氏病、管腔增生、認知機能障礙（譬如阿耳滋海 默氏）、青光眼及中風。
本發明之藥劑亦可用於治療藉由淋巴細胞交互作用所媒 介之疾病或病症，例如在移植上，譬如細胞、組織或器官 同種-或異種移植物之急性或慢性排斥，或延遲之移植物功 能，移植物對宿主疾病，自身免疫疾病，例如風濕性關節 炎、系統性紅斑狼瘡、橋本氏曱狀腺炎、多發性硬化、重 症肌無力、第I或II型糖尿病及與其有關聯之病症，脈管炎、 惡性貧血症、Sj0egren徵候簇、葡萄膜炎、格雷武司氏眼病、 联狀禿髮及其他，視情況具有從屬迷行反應之炎性疾病， 例如炎性腸疾病、克隆氏病或潰瘍性結腸炎，内因性氣喘、 133077 -40- 200909426 炎性肺臟損傷、炎性肝臟損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥 瘤硬化、骨關節炎，與其他濕療性皮膚炎、皮脂漏皮炎、 以免疫學方式所媒介病症之皮膚表象、炎性眼睛疾病、心 肌炎或肝炎、腸絕金、外傷性休克，癌症，例如乳癌、τ 細胞淋巴瘤或τ細胞白血病，傳染性疾病，例如毒性休克 (例如超抗原所引致），敗血性休克、成人啤吸困難徵候襄， • 或病毒感染，例如綱、病毒肝《、慢性細g感染，或老 〇 年癡呆症。細胞'組織或固體器官移植物之實例包括例如 胰小島、幹細胞、骨髓、角膜組織、神經元組織、心臟、 肺臟、合併之心肺、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食道。 本發明之藥劑可搭配例如作為其他藥物之佐劑一起投 予，該其他藥物例如免疫壓抑或免疫調制劑或其他消炎 刎例如用於冶療或預防同種_或異種移植物急性或慢性排 斥或炎性或自身免疫病症。例如，式j化合物可與鈣神經驗 抑制劑合併使用’例如環孢素A或FK 5〇6 ; mT〇R抑制劑， (J 例如雷帕黴素、40-0-(2-羥乙基雷帕黴素、CCI779、ABT578、 AP23573、生物利莫斯（b1〇iimus)_7或生物利莫斯（以〇1丨皿^)—9 ;具 .有免疫廢抑性質之阿斯可黴素（asc〇myCin)，例如ABT_28i或 SM981，皮貝類固醇，環鱗酿胺；氮硫普林㈣她丨即代此）；胺 甲喋呤；列弗諾醯胺（leflunomide);米左利賓（miz〇ribine);黴菌 酚酸或鹽；分枝酚酸莫非替（myc〇phen〇late m〇fetil) ; 15_脫氧史 伯加林（spergualin)或其免疫壓抑同系物、類似物或衍生物； pkc抑制劑，例如在wo 02/38561或w〇 〇3/82859中所揭示者， 例如實例56或70之化合物；JAK3激酶抑制劑，例如N_芊基 133077 -41 - 200909426 -3,4-二羥基-苯亞曱基-氱基乙醯胺α-氰基-(3,4-二經基）_]N_：^ 基桂皮醯胺（色填素（Tyrphostin) AG 490)、靈菌紅素25-C (PNUl568〇4)、[4-(4·-羥苯基）-胺基-6,7_二曱氣基喹唑啉] (WHI-P131)、[4W-溴基-4'-羥基苯基）-胺基-6,7-二甲氧基喹唑 啉](WHI-P154)、[4-(3\5’-二溴基不羥基苯基）-胺基_6,7_二曱氧 '基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-曱基 _3-[曱基-(7H-_ p比17各并[2,3-(1]°密D定-4-基）-胺基]-六鼠p比咬-l-基}-3-鋼基-丙腊， 呈自由態形式或呈藥學上可接受之鹽形式，例如單檸檬酸 鹽（亦稱為 CP-690,550)，或如在 W0 04/052359 或 W0 05/066156 中 所揭示之化合物；S1P受體催動劑或調制劑，例如視情況經 石粦酿基化之FTY720或其類似物，例如視情況經攝醯基化之 2-胺基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇或 1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟曱基-芊氧基亞胺基）-乙基]-2-乙基-芊 基}-一氮四圜-3-羧酸或其藥學上可接受之鹽；免疫壓抑單株 抗體，例如對於白血球受體之單株抗體，例如MHC，CD2, CD3, (； CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 或其配位體；其他免疫調制化合物，例如具有至少一部份 CTLA4胞外功能部位之重組結合分子或其突變體，例如 CTLA4之至少胞外部份或其接合至非CTLA4蛋白質順序之 ‘ 突變體，例如CTLA4Ig (例如稱為ATCC68629)或其突變體，例 如LEA29Y ;黏連分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或 -3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑。 本發明之藥劑亦可用於治療内臟病症、炎性腸疾病、炎 性腸病症，膀胱炎，例如間質性膀胱炎，及尿失禁，包括 133077 -42- 200909426 膀胱迫肌過高反射與膀胱過敏性。 根據W0 2006/040318，本發明之藥劍 本發明之藥劑可藉任何適當途庐浐予、用於治療貧血。 例如呈片劑或膠囊形式;以非經勝二，：如：經口方式’ 藉吸入，例如在炎性或阻塞氣道疾 士好脈内方式’· 彳 A, L 、’丙之治療上；以鼻内方 式，例如在過敏性鼻炎之治療上；以局部方式對皮: 病之治療上。 '直腸方式’例如在炎性腸疾 本發明亦提供一種醫藥組合物，農 S藥與卜叮拉/ s ^ 3呈自由態形式或 ^子上可接Μ形式之以化合物， 二 用之藥學上可接受之豨釋 干丨現者供其使 “辟 或载劑。此組合物可含有共治
療诏，4如前述之消炎、枝氣管 D 〃擴張或抗組織胺藥物。此 物可使用習用稀釋劑或職形劑及蓋倫技蓺上已知之 技術製成。因此，口服劑型可包括片劑與膠囊之 供局部投藥之配方可採取乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳輸 系統例如貼藥之形式。供 ' 〃入之組合物可包括氣溶膠或其 他可霧化配方或乾粉配方。 、 "當此組合物包含氣溶膠配方時’其較佳係含有例如氣_ ^^HPA134a^HFA227 5^b^^„ , 且了 3有-或多種此項技藝中已知之共溶劑，譬如乙醇(至 U重量%)，及/或一或多種界面活性劑，譬如油酸或三油 酸花楸聚糖酯，乃/ & _斗、& 次一或夕種膨鬆化劑，譬如乳糖。當此 組合物包含乾粉配方時，其較佳係含有例如具有粒徑至高 、只之式I化合物’視情況伴隨著稀釋劑或載劑，譬如具 133077 -43- 200909426 有所要粒子大小分佈之乳糖，及幫助保護使免於由於水份 斤致之產物性旎退化之化合物。當此組合物包含霧化配方 時，其杈佳係含有例如無論是經溶解或懸浮於含有水之媒 劑中之式I化合物，共溶劑，譬如乙醇或丙二醇，及安定劑， 其可為界面活性劑。 於實施本發明時所採用之本發明藥劑之劑量當然係依例 如欲被治療之特定症狀、所要之作用及投藥模式而改變。 一般而言，關於口服投藥之適當日服劑量為〇1至1〇毫克/ 公斤之譜。 【實施方式】 實例 最後化合物之製備 式（VIII)化合物，其係為式①化合物
π (VIII) 係示於下表1中’製備方法係描述於後文。此表 J择負不貝量 光譜數據。 表1
133077 -44- 200909426
實例 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 R6
Br
Br
Br
Cl CH3
F
Br
5 R
HN s ;/ 〇 M/s [M+H]+
〇 H
c 3 H o 7/ o
o II H sIN o
NIC o 387.15 387.19 403.19
〇 = s = 0 I NH H3C 313.37
355.23 359.25 417.2 133077 -45- 200909426 實例 R6 R5 M/s [M+H]+ 〇= 1 s =〇 1 1-9 Cl N、 ch3 357.18 HO 1 o = s = 1 0 1-10 Br 1 HN 0 1 403.17 ch3 1 o=s= 1 0 1-11 Cl HN、 〇 1 357.23 ch3 1-12 Cl O、/ //s\ 〇 353.25 1-13 0-CH3 〇 //、N〆 0 H X^OH 339.25 1-14 Br Ο、/ 399.17 1-15 Cl 1 o=s 1 /N h3c 二〇 、ch3 327.22 〇: 1 =s 二 0 I 1-16 Cl h3c、J" 〇 /N、 ch3 371.25 133077 -46- 200909426
實例 1-17 1-18 1-19 1-20 1-21 1-22 R6 R5 M/s [M+H]+ ch3
Br
Br
Br
CH CH3
〇=s = o I NH
323.17 415.19 428.22 416.19 307.17 332.21 133077 -47- 200909426
M/s [M+H]+ 369.19 325.24 336.21 369.24 382.22 355.25 133077 -48- 200909426 133077 實例 1-29 1-30 1-31 1-32 1-33 R6 R5 M/s [M+H]+
Cl
Cl
Br
Cl
Cl
〇 = s = o I NH
HO 0 = s = 0
N
OH 0 = s = 0 〇i=S = 0 I.N. H,C.
H,C CH, -49- 343.05 355.01 373.19 396.68 410.72 200909426
實例 R6 R5 M/s [M+H]+ 1-34 Cl 1 〇=s二 1 HN 0 381.09 1-35 Cl 1 0二 s 二 1 HN 〇 \ N 352.02 1-36 Cl 1 0 = s = 0 367.04 1-37 Cl 1 〇 = s= i HN、 〇 Lo 412.13 1-38 Cl 〇=i Hh 0 389.07 133077 -50- 200909426
M/s [M+H]+ 457.14 407.14 443.13 400.12 409.09 133077 -51 - 200909426
L
133077 -52- 200909426 〇 本發明 實例 1-50 1-51 1-52 1-53 1-54 1-55 之進 R6 C1 C1 C1 C1 C1 C1 R5 M/s [M+H]+
375.06 383.12 394.92 383.11 419.07 419.07 化合物均如下表2中所 。製備方 133077 -53- 200909426 法係描述於下文。
nh2 表2 實例 化學結構 化學名稱 M/s [M+H]+ 2-1 丫 h2 rrV N丫 N 1 2-第三-丁基-4’-曱 基-[4,5']雙嘧啶基 -2’基胺 244.27 又進一步較佳之式⑴化合物，其係為式（IX) 係如下表3中所示：
IX 實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-1 C1 1 〇=Γ〇 /ΝΗ V 338.81 3-2 C1 1 o=s=o 352.80 3-3 C1 1 o=s=o 338.79 133077 -54- 200909426
實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-4 Cl ( c 1 〕=S 二 0 ,/NH 406.94 3-5 Cl 0- 1 二 s=o 1 ♦NH ’OH 396.91 3-6 Cl c F 1 D=S=0 ^nh 417.06 3-7 Cl o=Lo 1 ,NH άΰΗ 449.6 3-8 Cl 0=1=0 hon^n/nh V 449.1 3-9 Cl 0=1=0 .NH H3C^CH3 368.85 3-10 Cl 〇▲〇 rf^H 404.36 133077 -55- 200909426 實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-11 Cl 〇4=〇 418.35 3-12 Cl 1 o=s=o 432.26 3-13 Cl C 1 >=S=〇 1 ^NH 375.97 3-14 Cl C 0 1 =s=o 1 ^NH 376.06 3-15 〇4=〇 HC H H3° ch3 o 509.7 3-16 1 ?h3 〇=平=o -Xcr H 496.4 3-17 H 496.38 3-18 Cl 〇+〇 h2n'、，u 409.8 133077 56- 200909426
實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-19 Cl 1 o=s=o ί^γΝΗ HN J 382.08 3-20 Cl 1 o=s=o h2n、‘、..U 395.87 3-21 Cl 1 0=S 二 0 η2ν^^ 395.87 3-22 Cl o=U η ry^H H3C 丫 〇 452.38 3-23 Cl 1 o=s 二〇 rVH h3c 丫 nJ 〇 424.1 3-24 Cl 1 o=s=o /\>NH A'cr 3 H 437.94- 3-25 Cl 1 o=s=o h3c 人 3 H 437.94 3-26 Cl 1 o=s=o r-^>NH 397.41 133077 -57- 200909426 f
實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-27 Cl o=U F 442.07 3-28 Cl o=U 1 .N. /NH XJ 388.04 3-29 Cl 〇=μ N L 399.10 3-30 Cl 0=U N lijH ccCHa 388.10 3-31 Cl cK C 1 )=s=o /NH 407.94 3-32 Cl 〇 0 1 =s=o 1 /NH 391.99 3-33 Cl 〇4=o 399.00 133077 •58- 200909426 Γ 實例 Ri R2 M/s [M+H]+ 3-34 Cl 0. o% 374.02 3-35 Cl 〇.s；H c,^〇s'° 407.00 3-36 cf3 〇▲〇 σ"Η 409.00 3-37 cf3 ca' 452.97 3-38 cf3 〇=u 488.98 3-39 cf3 o+o ho、'、、^ 431.11 3-40 cf3 〇如 HqC\/N\/NH XJ 424.09 3-41 cf3 〇=u 437.04 133077 -59- 200909426 ί ί. 實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-42 cf3 1 CHq 〇=S=〇 1 ch3 469.03 3-43 cf3 〇+〇 多a M3U 〇 522.05 3-44 cf3 0^0 ^>NH 署u 0H3 551.05 3-45 cf3 1 〇™S=0 r-^NH h〇、、、、''.LJ 445.07 3-46 cf3 〇=μ h3c，〇 丫 0 473.05 3-47 cf3 1 o=s 二〇 α"Η 431.05 3-48 cf3 1 o=s=o 二 431.11 3-49 cf3 ch3 〇4=〇 Η 530.06 133077 -60- 200909426
實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-50 cf3 1 o-s-o o:"H OH 417.09 3-51 cf3 1 〇=s=〇 3 ch3 471.09 3-52 cf3 o4=o 431.11 3-53 cf3 1 o=s=o : OH 417.03 3-54 cf3 1 O 二 S二0 .NH /L-CH3 N 一N、 ch3 455.07 3-55 cf3 1 〇=s二〇 η〇·^Λ^ 445.06 3-56 cf3 1 o=s=o 431.10 133077 -61 - 200909426
實例 R1 R2 M/s [M+H]+ 3-57 C1 1 o=s=o r^Y ‘ 397.5 丫 OH 關於下文實例，較佳具體實施例之化合物係使用本文中 所述之方法或此項技藝中已知之其他方法合成。
應明瞭的是，根據較佳具體實施例之有機化合物可顯示 互變異構現象。因在本專利說明書内之化學結構可能僅表 示可能互變異構形式之一，故應明瞭的是，較佳具體實施 例係涵蓋所晝出結構之任何互變異構形式。 應明瞭的是，本發明並不限於本文中所提出用於說明之 具體實施例，而是包含來自上文揭示内容範圍内之所有此 種形式。 一般條件：
質譜係在LCMS系統上，使用電喷霧離子化作用進行。此 等係為無論是Agilent 1100 HPLC/Micromass平台質譜儀組合或 具有SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC。[M+H]+係指單同位素 分子量。 NMR光譜係在開放入口 Brnker AVANCE 400 NMR光譜儀上， 使用ICON-NMR進行。光譜係在298K下度量，且使用溶劑吸 收峰作為參考。 在適當情況下，較佳具體實施例之各種起始物質、中間 物及化合物可使用習用技術，譬如沉殿、過濾、結晶化、 133077 -62- 200909426 蒸發、蒸镏及層析，被單離與純化。除非另有述及，否則 所有起始物質均得自市售供應商，且❹之而無需t步 純化。鹽可猎已知可形成鹽之程序製自化合物。 此卜τ取仵之各種商用試劑與物 劑與物質可容 、巳极便用此種武 令易地侍自所指示之供應商。 關於下文實例以及在整個 述意義。若未定義，二 下列縮寫具有下 Ο
縮寫： DMF DIPEA 、術§吾具有其一般所接受之意義。 ί, 甲基-曱醯胺 異丙基乙胺 h 小時 min 分鐘 NMP N、曱基四氫 THF 四氣呋喃 MeOH 甲醇 DCM 二氯曱烷 EtOAc 错酸乙酯 HtOH 己醇 LCMS 液相層析質 TEA 二乙胺 TFA 二氟醋酸 HPLC 實例1-1 : 高性能液相 S-(2-胺基-4.曱基-嘧啶 133077 -63- 200909426 步驟1 : 2-氣基-5-(2-酮基·丙基）-N-苯基-苯績醯胺 於反應管件中，使苯胺鹽酸鹽（64.8毫克，〇·〇5毫莫耳）溶 於1,4-二氧陸園（1毫升）中’並添加已溶於水（0.5毫升）中之 Na? CO3 (85毫克）。於此混合物中，添加1，4_二氧陸園（丨毫升） 中之氣化2-氯基-5-(2-酮基-丙基）-苯磺醯（115毫克，0.43毫莫 耳）（中間物A ’按WO03072557，第77頁中所述製成）。使反 - 應混合物在室溫下留置過夜，並藉LC-MS監測。使反應混 合物與胺基聚笨乙烯（300毫克）及巨孔性-異氰酸酯（3〇〇毫 克）一起振盪過夜，過濾，及將樹脂以Me〇H (〇·5毫升）洗滌。 使濾液在真空中濃縮，而得標題化合物。 步驟1替代： 轉變可替代地使用吡α定作為溶劑進行。 步驟2 : 2-氣基-5-{1·[1.二甲胺基_亞曱·(Ε)_基]_2_酮基·丙基卜& 苯基-苯續酿胺 將2-氯基-5-(2-酮基-丙基）_Ν_苯基_苯磺醯胺（65毫克，〇 2〇毫 〇 莫耳）添加至Ν，Ν_二甲基曱醯胺二曱基乙醯基（107微升）在 DCM(1毫升）中之溶液心使反應混合物在室溫下振盈2小 時，然後在真空中濃縮，而得標題化合物。 步驟L 5-(2-胺基_4.甲基㈣.s_基从氣_N_苯基-苯續酿胺 使胍鹽酸鹽（48毫克，0.55毫莫耳）懸浮於〇55毫升在職 中之1M NaOEt内，並振i 1〇分鐘。過滤此懸浮液，且將所 形成之溶液添加至0.5毫升咖中之2_氯基邻七-二甲胺基 -亞甲傅基]-2-酮基-丙基}_Ν_苯基_苯石黃酿胺（得自步驟：之 粗製殘留物）内。使反廊·、θ人斗 之反應此合物在室溫下振盪過夜，然後蒸 133077 •64- 200909426 發至乾酒。粗產物藉預備LC-MS之純化，獲得標題化合物。 實例1·2至1-38 : 此等化合物意即， (胺基4甲基-鳴咬基）_2-演_ν·(2-經基·乙基)-苯確醯胺 (實例1-2) 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶_s•基）_2演具丙基_苯磺醯胺（實例 1-3) 5-(2·胺基·φ曱基.嘧啶各基）_2漠·Ν_(2_羥基-乙基)_Ν·甲基·笨 磺醯胺（實例1-4) 5-(2·胺基-4-甲基-嘧啶_5基）_2•氣·Ν甲基-苯磺醢胺（實例 1-5) 5-(2-胺基-4·甲基-嘧啶_5•基）.2_甲基_Ν_苯基·苯磺醯胺（實例 1-6) 5 (2-胺基-4-甲基-嘧啶_5_基）_2•氟_Ν_苯基-苯磺醯胺（實例 1-7) 5-(2-胺基_4·甲基.嘧啶.5_基）-2_漠_Ν_(2_甲氧基-乙基)·Ν·甲基_ 苯磺醯胺（實例1-8) 5-(2-胺基-4-甲基’咬-5.基)錢_Ν_(2·經基-乙基)-Ν_甲基-苯 磺醯胺（實例1-9) 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶·5_基)_2•溴_Ν_(2_曱氧基乙基苯磺醯 胺（實例1-10) 5_(2-胺基·4·甲基’基)_2.氣_ν·(2_甲氧基.乙基)_苯續酿 胺（實例1-11) 5·[4-氣基-3-(四氫心小續酿基)苯基]_4_甲基㈣心基胺 133077 -65- 200909426 (實例1-12) 5-(2胺基_4_甲基KS.基）_ν·(2_經基.乙基峰甲氧基-苯續 醯胺（實例1-13) 5 [4溴基-3-(四氫吡咯小磺酿基苯基]_4_曱基-嘧啶_2·基胺 (實例1-14) ο 5-(2-胺基.4.甲基.切+基)_2_氣_n，n_二甲基.苯績酿胺 例 1-15) 5-(2-胺基_4_甲基κ5基)心氣·ν·(2·甲氧基乙基).N_甲基. 苯續酿胺（實例 5·(2-胺基·4-甲基，咬·心基卿-幾基乙基）_2甲 胺（實例1-17) 5·[4·漠基七嗎福琳，醯基)_苯基]冬甲基錢_2_基胺 例 1-18) 5·[4·漠基·3-(4•甲发 巻·-六氫吡畊-1-磺醯基）-苯基]-4-甲基嘴啶 -2-基胺（實例Μ9) ^ ^ 5-(2-胺基-4_尹其冰 & .嘧啶_5·基）-2·演 醯胺（實例1-20) (實 基-苯項醢 (實 •N-(2_二甲胺基-乙基）.苯磺 5-(2-胺基-4-甲其^ -21) 5-(2-胺基·4-甲 胺（實例1-22) 啶-5-基）-2，N，N-三甲基-苯磺醯胺（實例 1-21) 醯 •’啶-5-基）-Ν·(2-氰基-乙基）-2-甲基-苯磺 5-[4-氯基# 例123) ‘、’、°琳_4-續醯基)_苯基H-甲基-喷啶-2-基胺（實 5-(2-胺基.4.甲g •嘧啶·5·基）-2-氟-N-丙基-苯磺醯胺（實 例 133077 •66· 200909426 1-24) 5-(2-胺基.4·甲基，唆·s.基)仰·氛基乙基）_2氟苯續酿胺 (實例1-25) 5-(2-胺基-4·甲基-嘧啶-5_基）_N_苄基_2_甲基-苯磺醯胺（實例 1-26) 5·[4-氣基-3-(4-甲基_六氫吡畊小磺醯基苯基]_4·曱基·嘴啶 -2-基胺（實例1-27) 5_(2·胺基斗甲基，咬士基)·2·氟·Ν-(2·甲氧基.乙基)·Ν.曱基. 苯磺醯胺（實例1-28) 5_(2_胺基_4_甲基，咬_5•基)·2_氣仰·經基乙基)_苯續酿胺 (實例1-29) 1W2_胺基_4·甲基·喷咬_5·基）·2.氯-苯續酿基].一氮四園_3. 醇（實例1-30) 5·(2·胺基-4-甲基# 巧咬·5_基）-2-漠-N，N-二甲基-苯磺醯胺（實 例 1-31) 5 [4氣基3·(4_乙基·六氫峨_小續酿基）苯基]·4·甲基嘴咬 -2-基胺（實例1-32) 5·[4-氣基-3-(4-異 si | i # 开W暴六氫吡畊-1-磺醯基）-苯基]-4-甲基-嘧 啶-2-基胺（實例i_33) 5-(2-胺基-4-甲基_嘧岭 & $咬-5-基）-2-氣-N-環己基-苯磺醯胺（實例 1-34) 5-(2-胺基-4-甲基w I嚷咬-5-基）_2-氣-N-(2-氰基乙基）-苯磺醯胺 (實例1-35) 5-(2·胺基 _4_ 甲基·〇^ # c $咬·5_基）_2.氣-N-環戊基苯磺醯胺（實例 133077 •67. 200909426 1-36) 5-(2-胺基_4_甲基-喊咬-5-基）-2-氣·Ν-(2-嗎福琳_4-基-乙基)-苯 磺醯胺（實例1_37) 5-(2-胺基_4-甲基-喊咬-5-基）-N-爷基·2-氣-苯續醯胺（實例 1-38) 係類似實例1-1 ’製自適當氯化苯石黃醯中間物與市購之胺 類。使化合物自反應混合物回收’並使用預備LC_MS純化。 實例1-39 : 5-(2·胺基_4-甲基·嘧啶-5-基)-2-氣-Ν-(3·氰基-苯基)_苯磺酿胺 步驟1 . 2·氣-Ν-(3-氰基-苯基)_5_(2-嗣基.丙基)_苯續醯胺 於氬之惰性大氣下，使3-胺基苯曱腈（442毫克，3 7毫莫 耳，1當量）溶於無水吡啶（606微升，7.5毫莫耳，2當量）中。 添加1，4-—氧陸圜（2毫升）中之氯化2_氣基_5_(2_酮基-丙基）_苯 石只醯（中間物Α) (1.0克，3.7毫莫耳），並將反應混合物在室 /孤下攪拌過仪。於真空中移除溶劑，且使殘留物溶於 與0.5Μ HC1中。分離液相’並將有機部份以鹽水洗務，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮’而得標題化合物。 步驟2 . 2-氣_ν·(3·氰基-苯基叫[]U二甲胺基·亞甲.基]·2_ 酮基-丙基卜苯磺醯胺 此化口物係類似實例μι製成，其方式是以2_氯_N々·氛基_ 苯基）5 (2類J基-丙基）_苯磺醯胺置換2_氣基！(2_酮基-丙 )苯土笨& S&胺，且藉由將反應混合物在室溫下攪拌 24小時，而得標題化合物。 步驟3 5 (2•胺基_4·甲基__ _5·基)_2·氣·Ν.(3·氰基·笨基)-苯確 133077 '68- 200909426 醯胺 此化合物係類似實例1-1製成，其方式是以2_氯_N_(3_氰基 苯基二甲胺基-亞甲_(E)_基]_2_酮基-丙基卜苯磺醯胺 (得自步驟2之粗產物）置換2_氯基_5_u_n_二甲胺基_亞甲-⑻· 基]-2-酮基-丙基卜N_苯基_苯磺醯胺。反應係在6〇它下進行μ 小時，亚在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇_1〇% 溶離，獲得標題化合物。 實例1-40至1·48 :
此等化合物意即， 5-(2-胺基-4-甲基_哺咬_心基从氣·Ν_甲基_叫三i甲基·苯 基）-苯磺醯胺（實例μ4〇) 5-(2-胺基-4-甲基 ς 1 ^ 土嘴咬-5-基）_2_氣·Ν-(4-氟基-3-甲基·苯基）_苯 磺醯胺（實例1-41) 5-(2-胺基·4_ 甲基 c β、 土嘧啶-5-基）.2.氣·Ν·(3_三氟甲基_笨基）_苯 醯胺（實例1-42) 5-(2胺基_4_甲基·喷心基峰氣卿·氣苯基) 例1-43) 欣、貝 曱基-笨磺 5-(2-胺基-4-甲基_略岭e # 嚷唆·5·基）·2-氣-N-(4-氣苯基）-N- 醯胺（實例1-44) 5-(2-胺基·φ曱基_嘧 曱基 达咬-S-基）-2.氣具(3,4.二氣_苯基>Ν_ 苯磺醯胺（實例1_45) 5·(2_胺基_4·甲基its.基).2.氣· (實例1-46) N-曱基-N-笨基_笨確酿 胺 5-(2-胺基-4-甲基 ’唆-5-基）_N_苯并[切二氧伍圜烯·&基务 133077 •69- 200909426 氣-N-甲基-苯續醯胺（實例丨_47) 5-(2胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）_2·氣·Ν-(3-咪唑-1·基-苯基）苯磺 醯胺（實例1-48) 係類似實例1-39 ’製自氯化2-氯基-5-(2-酮基-丙基）-苯磺醯 (中間物A)與適當胺/苯胺起始物質。反應係以範圍為u當 量至4.4當量之胍添加’在適當量之Et〇H/Na〇Et中，及反應 度範圍為室溫至6(TC進行。使化合物自反應混合物回 收’並使用習用技術，例如急驟式層析純化。 實例1-49 : N-[5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶_5·基)-2-氣苯基]甲烷磺醯胺 步驟1 : N-[2-氯基-5-(2-酮基-丙基)苯基]_甲烧續醯胺 在〇 C (冰冷）下，於1-(3-胺基-4-氣苯基）_丙_2_酮（中間物〇) (0.5克，2,73毫莫耳）在DCM (2毫升）與吡啶（1毫升）中之溶液 内’逐滴添加氯化甲烷磺醯（〇_34克，0.23毫升，3.〇毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3天。於真空中移除溶劑， 〇 且使殘留物溶於段〇觔中，並以水洗滌有機部份，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮》粗製殘留物於矽膠上 藉急驟式層析之純化’以EtO Ac溶離，獲得標題化合物。 步驟2 : Ν·(2-氣基-5-{1-[1-二曱胺基-亞曱-叫基砂酮基丙基卜 苯基)-甲烷磺醢胺 此化合物係類似實例1-39製成，其方式是以Ν_[2_氣基_5_(2_ 酮基-丙基）-苯基]-甲烷磺醯胺（得自步驟1之粗產物）置換2_ 風> ~Ν-(3-乱基-本基）-5-(2-嗣基-丙基）-本續酿胺，而得標題化八 物。 133077 •70- 200909426 步驟3 ·· N_[5.(2胺基·4_甲基·錢％ ).2•氯苯基]甲院續酿胺 脈（自由態驗）在肋財之溶液係按下述構成：使脈鹽酸 鹽（1克’ ΗΧ5毫莫耳）溶於職⑴毫升）中，添加麵中之
NaOEt (21%，3Μ) (3.9 毫升，12 毫茬且、蚊 g 、θ 人 Λ 笔旲斗）。將反應混合物於室 溫下授掉30分鐘，缺後過濟士卜、'3人 傻尥/愿此，吧合物，以移除氯化鈉，造 成透明溶液。
使Ν-(2-氯基-5_{Η1_二甲胺基_亞甲.基㈣基-丙基卜苯 基）-甲烷磺醯胺（得自步驟2之粗產物）溶於Et〇H(2毫升）中。 然後添加胍在EtOH中之溶液（3.6毫升，24毫莫耳），並將反 應混合物在8〇t下加熱3小時。於真空中移除溶劑，且使所 形成之殘留物溶於2MHC1(水溶液）中，及以位〇仏洗膝，藉 由添加2M NaOH (水溶液）將含水部份調整至pH6，並以 EtOAc萃取（3χ)。使合併之有機部份以卿〇4脫水乾燥，過 滤，在真空巾濃縮，及將所形成之泡沫物以Me〇H研製，而 得標題化合物’為白色結晶性固體。 實例1-50 : N-[5-(2-胺基斗甲基-嘧啶-5-基)-2•氣苯基]苯磺醯胺 將N-[2-氣基_5-(4,4,5,5-四甲基-ug二氧硼伍圜冬基苯基]_ 苯磺醯胺（中間物B) (5〇毫克，〇13毫莫耳）、5_漠基斗甲基_ 。密咬-2-基胺（中間物C) (26毫克，〇.14毫莫耳）及pda2(dppf). DCM (10毫克，〇.〇13毫莫耳）置於含有經脫氣之◦毫升） 與2M Na2C03 (1宅升）之微波小玻瓶中。將所形成之混合物 使用微波輻射，在l〇(TC下加熱45分鐘。以DCM稀釋反應混 合物，添加MgS〇4，並經過Ceiite®(過濾劑）過濾此混合物。 133077 200909426 使濾液吸附至矽膠上，且在矽膠上藉急驟式層析純化，以 MeOH ·· DCM (1%至2% MeOiJ)溶離，獲得標題化合物。 實例1-51至1_53 : 此等化合物意即， 5-(2-胺基-4-甲基.哺啶·5-基）_2_氣况(四氫4喃砵基）·苯磺醯 胺（實例1-51) 5-(2-胺基-4-甲基·峨啶-5_基）_2·氣-N_環庚基_苯磺醯胺（實例 1-52) 1·[5·(2-胺基-4-甲基.嘧啶_5·基）_2氣_苯磺醯基]六氫吡啶·4_ 醇（實例1-53) 係類似實例1-39，製自氯化2_氯基_5_(2_酮基-丙基）_苯磺醯 (中間物Α)與適當胺/六氫吡啶起始物質。使化合物自反應 混合物回收，並使用習用技術，例如急驟式層析純化。 實例1-54 : 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶.5.基）_Ν_苯并[υ]二氧伍圜烯！基_2_氣_ 苯磺醯胺 步驟1 : Ν-苯并[1，3]二氧伍園烯.5基.2_氣基_5·(2_酮基·丙基）_ 苯磺醯胺 此化合物係類似實例丨—39製成，其方式是以3,4_(亞甲二氧 基）苯胺置換3-胺基笨曱腈。粗製殘留物於矽膠上藉急驟式 層析之純化，以EtOAc/異己烷（30%)溶離，獲得標題化合物。 步驟2 : N·笨并[1，3]二氧伍圜烯基·2_氣基各屮屮二甲胺基· 亞曱-(E)-基]-2-酮基-丙基μ苯項醯胺 此化合物係類似實例1-39製成，其方式是以Ν_苯并[丨^二 133077 •Ί2· 200909426 氧伍圜烯-5-基-2-氯基-5-(2-酮基-丙基）_苯磺醯胺置換2-氯 -N-(3-氰基-笨基）-5-(2-酮基-丙基）_苯磺醯胺，且藉由以第三_ 丁氧基-雙（二甲胺基）曱烷置換N,N_二甲基甲醯胺二甲基乙 酿基’而得標題化合物。 步驟3 : 5-(2-胺基-4-曱基，啶.5.基）.Ν·苯并似仁氧伍圜烯_5_ • 基-2-氣-苯磺醯胺 . 此化合物係類似實例丨-邓製成，其方式是以Ν-苯并[1，3]二 f) 氧伍圜烯_5_基_2_氯基-5-{Η1-二甲胺基-亞甲-(E)-基]-2-酮基-丙 基卜苯磺醯胺置換2-氯-Ν-(3-氰基-苯基二曱胺基-亞甲 -(E)-基]-2-酮基-丙基卜苯磺醯胺，而得標題化合物。 實例1-55 : 5_(2·胺基-4-甲基-嘧啶_5_基）_2_氣_N_p比啶_3_基-苯磺醯胺 此化合物係類似實例丨_54製成，其方式是，於步驟丨中， 以3-胺基口比唆置換3,4_(亞甲二氧基）苯胺，而得標題化合物。 實例2·1 : (j 2_第二丁基-4’·甲基-[4,5，]雙嘧啶基.2,基胺 步驟1 : 1·(2-第三.丁基.喷啶_4•基）_丙_2-酮 此化合物係按W02004096797中所述製成。 步驟2 . 2-第二-丁基_4、甲基_[4,5，]雙喊咬基^基胺 此化合物係類似實例Μ (步驟2與3)製成，其方式是以 1 (2第一-丁基-嘴啶斗基）_丙_2_酮置換^[4—氯基各(4_甲基-六 氣Hi-% 基）·苯基]_丙_2_酮，而得標題化合物。 實例3-1至3-17 : 此等化合物意即， 133077 -73· 200909426
5-(2-胺基_4-甲基-嘧啶-S_基）-2-氣-N-環丙基·苯磺醯胺（實例 3-D 5-(2-胺基-4-曱基-嘧啶-5-基）-2-氯-Ν-環丁基-苯磺醯胺（實例 3-2) 5-[3-(—氮四圜-1-磺醯基)_4_氣苯基]·4•甲基嘧啶_2_基胺（實 例 3-3) 5-(2-胺基-4-曱基-鳴啶·5_基）.Ν_雙環并[^幻辛_3基：氣苯
C 磺醯胺（實例3-4) 5-(2胺基-4·曱基-喷啶.5.基）_2.氣_N_((1R，2R)_2_羥基-環己基） 苯磺醯胺（實例3-5) 5-(2-胺基-4-甲基_鳴唆_5_基>2_氣_N_(4,4_二氣.環己基 > 笨續 醯胺（實例3-6)
5-(2-胺基-4·甲基·嘧啶_5_基)_2_氣 磺醯胺（實例3-7) 5·〇胺基-4-甲基_嘧啶_5_基） -N-(S-羥基-金剛烷-2-基)-苯 磺醯胺（實例3-8) 5-(2-胺基-4·曱基-嘧啶基）_2•氣 醯胺（實例3-9) •2-氣-N-(3_羥基·金剛烷-1·基）苯 -N-(2,2-二甲基-丙基）苯磺 5-(2-胺基-4-甲基ς 11 > ’咬.5·基）-2-氣-Ν-(2.吡咬-4-基-乙基)-苯磺 醯胺（實例3-10) 5-(2-胺基-4-曱基·，咕ς f1 * 击嘴-5-基）_2·氣_N〇比啶·3·基丙基）.笨磺 醯胺（實例3-11) 5-(2-胺基-4-曱基_啼咕_ς度、1 t 基）-2-氣·Ν·(4.ρ比咬-3·基丁基）-苯續 醯胺（實例3-12) 133077 -74· 200909426 5-(2-胺基-4- f基m基）彻比咬心基.2_氣苯績酿胺（實 例 3-13) 、 5-(2-胺基_4_ f基_5_基）_N« _4_基_2_氣·苯績酿胺（實 例 3-14) 反式仰·㈣基-4-甲基_喷咬.5基)錢.苯續醢胺基]•環 己基甲基}_胺甲基酸第三-丁酯（實例315) 反式-{4-[5·(2·胺基-4-曱基-嘴< ·5·基从氣_苯續醢胺基]-環 ζ'Ί 己基}胺〒基酸第三丁酯（實例3-16) 順式^45-(2-胺基-4-甲基-嘧啶·5.基）·2_氣苯磺醯胺基]-環 己基}-胺甲基酸第三·丁酯（實例3_17) 係*員似只例1-1，製自適當氯化苯續醢中間物與胺類。使 化合物自反應混合物回收，並使用習用技術，例如急驟式 層析純化。 實例3-18 :
Ν-(4-胺基曱基.環己基）-5_(2-胺基_4_曱基嘧啶_5_基)_2_氯-苯磺 (J 醯胺 S 將二氧陸圜中之4M HC1 (1.2毫升）添加至μ_[5_(2_胺基甲 基-¾ °疋-5-基）-2-氯-苯績醯胺基]-環己基甲基卜胺曱基酸第： -丁酯（實例3-17) (0.25克，0.49毫莫耳）在二氧陸園（1毫升）中 之經檀拌溶液内。18小時後，移除溶劑，而得標題化合物。 實例3-19至3-21 : 此等化合物意即， 5-(2-胺基-4-甲基-痛咬-5_基）-2-氣-N-六氫p比咬-4·基-笨續酿 胺（實例3-19) 133077 -75- 200909426 反式-Ν-(4-胺基-環己基）_5·(2_胺基.4-甲基_嘧 _基）-2-氣·苯 磺醯胺（實例3-20) 順式-Ν·(4·胺基-環己基)-5-(2-胺基-4-甲基-嘧唆 心基)-2-氣-苯 磺醯胺（實例3-21) 係類似實例3-18，製自適當b〇c保護胺類。使化人物自反 應混合物回收，並使用習用技術，例如急驟式層析純化。 實例3·22 : Ν·{4·[5-(2·胺基-4-甲基喷咬·5.基)錢.苯續酿胺基]•環己基甲 基}•乙酿胺 將氯化乙醯（0.045毫升，〇 〇66奎苴耳、、大* s χ 也τγ υ.υοο先兵斗）添加至Ν_(4_胺基甲基 -環己基）-5-(2-胺基-4-甲基-〇密D定_5_基* 土）2乳··本石頁醢胺（實例 3-18) (0.090克，0.22毫莫耳）在無水吡啶（1毫升）中之經攪拌 溶液内。3G分鐘後，使反應混合物吸附至謂上，並使產 物於矽膠上藉層析純化，以醋酸乙酯 ^ 文〇 0日，合離，而得標題化合 物。 Ο 實例3_23至3-25 : 此等化合物意即， Ν·α_乙醯基_六氫吡啶.4_基）_s.(2_胺基·4_曱基-鳴啶_5_基峰 氣-苯磺醯胺（實例3-23) 反式-N_{4-[5_(2-胺基-4-甲基-啼哈 土還啶-5-基）-2氣苯磺醯胺基]· 環己基}-乙醯胺（實例3-24) 順式-N-{4-[5-(2-胺基-4-甲基 丞西啶-5-基）·2-氣苯磺醯胺基]_ 環己基}-乙醯胺（實例3-25) 係類似實例3-22 ’製自適當胺類（實例3·ι9, 3_2〇, 3_21)。使 133077 -76- 200909426 化合物自反應混合物回收，並使用習用技術，例如急驟式 層析純化。 實例3-26 : S-(2_胺基·4-甲基嘧啶！基)_2氣·N_(4_羥基_環己基)_苯磺醢胺 步驟1 : 5-漠基-2-氣-Ν-(4·羥基-環己基)-苯磺醯胺 將氯化5-溴基-2-氯-苯磺醯（1〇克，3 45毫莫耳）（中間物ε， 步驟1)與吡啶（2毫升）添加至已懸浮於DCM (2〇毫升）中之反 式-4-胺基環己醇（2.0克，17·2毫莫耳）内之經攪拌懸浮液中。 18小時後’移除溶劑’並使殘留物於1M hci水溶液與醋酸 乙脂之間作分液處理。使有機萃液以Mg2s〇4脫水乾燥，且 移除浴劑’使殘留物於石夕膠上藉層析純化，以醋酸乙酯： 己院（1.1至1.0) >谷離’而得標題化合物。 步驟2 : 2-氣-Ν·(4·羥基-環己基）_心(4,4,5,5四曱基·H2]二氧硼 伍園-2-基)-苯磺醯胺 使氮起泡通過5-溴基-2-氣-Ν-(4-羥基-環己基）-苯磺醯胺 (0.832克，2.26毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼烷(〇 63克，2.48毫 莫耳）及醋酸鉀（0.332克，3.39毫莫耳）在DME (15毫升）中之 經攪拌混合物’歷經15分鐘。添加Pdcl2 (dp抑DCM (〇184克， 0.23毫莫耳）’並將反應物於氮氣及9〇它下攪拌18小時。使 反應物冷卻’然後以醋酸乙酯稀釋，經過Ceiite®塾（過濾劑） 過濾’及濃縮。使殘留物溶於醋酸乙醋中，且以水，接著 以鹽水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。移除溶劑，而得標題化 合物（1.48克）’將其以粗製使用於下—步驟中。 步驟3 ·_ 5-(2_胺基-4-甲基-嘧啶-5-基)·2·氣-N_(4-羥基-環己基)_苯 133077 -77, 200909426 磺醯胺 將得自步驟2之粗製2-氯-N-(4-經基-環己基）-5-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯磺醯胺（1.48克）、5-溴基-4_甲基- 嘧啶-2-基胺（中間物Q (0.669克，3.36毫莫耳）及PdCl2(dppf). DCM (0.436克，0.53毫莫耳）置於含有經脫氣之DME (10毫升） ' 與2M Na2C03(2毫升）之微波小玻瓶中。將所形成之混合物 - 使用微波輻射，在100°C下加熱15分鐘。於蒸發溶劑後，使 ^ 反應混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以乙醇溶離，而 〇 得標題化合物。 實例3-27 : 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基）·2-氣-N-(5_三氟甲基-吡啶-2-基）_苯 磺醯胺 步驟1 : 5-溴基-2-氣-Ν-(5·三氟曱基比啶-2-基)-苯磺醯胺 標題化合物係按關於5-溴基-2-氯-Ν-苯基-苯磺醯胺（中間 物Ε ’步驟2)所述製成，其方式是在此程序中，以5_三氟甲 Q 基-吨啶-2-基胺置換苯胺。 步驟2: 5-(2-胺基-4-甲基唆-5-基)-2_氣-Ν-(5-三氟曱基比咬_2_ 基）苯磺醯胺 於5毫升微波管件中’裝填5-溴基-2-氯-Ν-(5-三氟曱基-吨。定 -2-基）-苯續醯胺（0.067克’ 0.16毫莫耳）與DME (經脫氣，3毫 升）、4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二酮基硼伍圜_2_基]•嘧唆_2_ 基胺（中間物G) (0.0535克’ 0.19毫莫耳）、2Μ Na2C03水溶液 (640微升）及PdCl2(dppf).DCM (0.00448 克，5.4微莫耳），並將混 合物使用微波輪射’在110°C下加熱15分鐘。於冷卻至室溫 133077 • Ί%· 200909426 後，使混合物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗產物以dcm (〇 5毫升）研 製，過濾，並以DCM洗滌，而得純標題化合物。 實例3-28至3-33 : 此荨化合物意即， 5-(2-胺基-4-甲基·吡啶_5_基）_2•氣_N_(6_甲基·说啶：基）_苯磺 •醢胺（實例3-28) ζ'] 5_(2_胺基_4_甲基吡啶_5_基）_2-氣-Ν-(5·氰基-峨啶·2·基）_苯磺 醯胺（實例3-29) 5-(2-胺基.4-甲基·吡啶_5_基）_2_氣_Ν·(3甲基比啶_2基）苯磺 酿胺（實例3-30) 5-(2-胺基-4-曱基-吡啶_5_基）.2-氣_Ν_(5_氟啶_2基）_苯磺醯 胺（實例3-31) 5-(2-胺基-4-曱基-吡啶_5_基）_2_氣_Ν_(5氣-ρ比啶_2_基苯磺醯 胺（實例3-32) Ο 5·(2_胺基_4·曱基-吡啶·5·基）·2·氣-Ν·(6-氰基-峨啶-3-基）苯磺 醯胺（實例3-33) 係藉由類似實例3-27之程序，在第一個步驟中’使用適 當胺製成。 實例3-34 : 说啶-3-績酸[5-(2-胺基-4-曱基嘧啶.5·基)_2-氣苯基]-醯胺 步驟1 : p比咬-3-績酸[5-溴基_2-氣苯基]-醯胺 此化合物係類似中間物E (步驟2)製成，其方式是在此程 序中’以氯化吡啶-3-磺醯置換氣化5-溴基-2-氯-苯磺醯，且 133077 -79- 200909426 以5-溴基-2-氯苯胺置換苯胺，而得標題化合物。 步驟2:吡啶.3_確酸[5.(2·胺基斗甲基嘧啶净基）_2_氣苯基]•醯胺 此化合物係按關於實例3_25 (步驟2)所述，製自4-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基二酮基硼伍圜-2基]-嘧啶_2_基胺（中間 物G)與磺酸[5_溴基_2_氣苯基]_醯胺。 實例3-35 : . N-[S-(2·胺基·4·甲基-嘧啶-5-基)-2-氣苯基]_3_氯·苯磺醯胺 此化合物係藉由類似實例3-34之程序製成，在第一個步 驟中’以氣化3-氣-苯磺醯取代氯化吡啶各磺醯。 實例3-36 : 5-(2-胺基-4-甲基·喷啶.5_基）_N_苯基_2_三氟甲基_苯磺醢胺 此化合物係類似實例3-26，藉由於步驟3中，以2_三氟曱 基-队苯基士⑷^四甲基-^习二氧硼伍園务基卜苯磺醯胺 (中間物？）置換2-氣_队(4-羥基-環己基）_5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-笨磺醯胺，且經由改變反應溫度/時間至 Q 120t：/15分鐘製成。 實例3-37 : 5-(2-胺基·4·甲基·嘧啶_5.基）·Ν•苯并[μ]二氧伍圜烯·5_基_2_三 敗曱基-苯續酿胺 步驟1 : Ν·苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基：氣基·2·三氟甲基.笨磺 醯胺 此化合物係類似中間物Ε (步驟2)製成，其方式是以氯化 5-氯基-2-三氟甲基-苯磺醯置換氯化5_溴基冬氯_苯磺醯，且 藉由以3,4-(亞甲二氧基）苯胺置換苯胺，而得標題化合物。 133077 -80- 200909426 步驟2 : 5-(2-胺基-4-曱基-鳴啶_5_基）-N-苯并[1，3]二氧伍園烯-5- 基-2-三氟甲基-苯項醯胺 將N-苯并[1，3]二氧伍圜烯_5-基-5-氯基-2-三氟甲基-苯磺醯 胺（0.088 克 ’ 0.23 毫莫耳）、4-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼伍圜-2-基）-嘧啶-2-基胺（中間物g，根據WO 2007/084786， 第 92 頁製成）（0.082 克 ’ 0.34 毫莫耳）及 PdCl2(dppi).DCM (0.0185 克’ 0.023毫莫耳）置於含有經脫氣之dme (2毫升）與2M Na2 CO3 (0.23毫升）之微波小玻瓶中。將所形成之混合物使用 微波輻射，在120°C下加熱60分鐘。於蒸發溶劑後，使反應 混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以環己烷/EtOAc (1:2) 溶離，而得標題化合物。 實例3-38至3-56 : 此等化合物意即， 5-(2-胺基-4-曱基·嘧啶-5-基）-N-(2,2-二氟·苯并[1，3]二氧伍園 稀-5-基)-2-三I甲基-笨續醯胺（實例3-38) 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶-5-基)-N-(反式-4-羥基-環己基)-2-三氟 甲基苯磺醯胺（實例3-39) 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶.5_基）_ν·(6·甲基-吡啶_2_基）-2-三氟甲 基-苯磺醯胺（實例3-40) 5-(2-胺基·4_曱基-嘧啶_5·基）_N_(3,4-二甲基苯基）-2-三氟甲 基-苯磺醯胺（實例3-41) S-(2-胺基-4-甲基·嘧啶·5_基）_N_(3,4-二甲氧基苯基）_2_三氟 曱基-苯項酿胺（實例3-42) 5-(2_胺基-4-甲基·嘧啶.5„基）_N_[反式·4·(甲烷磺醯基胺基.甲 133077 ‘81 · 200909426 基)-環己基]-2-三氣甲基·苯續酿胺（實例3 43) 5-(2胺基-4-甲基-变咬_5基）_Ν·{反式_4_[N，N_h曱胺基續醯 基胺基-曱基]-環己基}_2_三氟甲基_苯磺酿胺（實例3 44) 5-(2-胺基·4_甲基-喷啶_5_基）_Ν·(反式_4_羥甲基-環己基)_2_三 氟甲基-苯罐酿胺（實例3_45) 反式-4-[5.(2-胺基-4-甲基_嘧啶.5基）_2_三氟甲基_苯磺醯胺 基]-環己烧叛酸甲酯（實例3_46) 5-(2-胺基斗甲基-嘧啶_5_基）·Ν_(2_羥基·環己基）_2_三氟甲基_ 苯磺醯胺（實例3-47) 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶_5_基）_Ν_(順式-4_羥基·環己基）_2•三氟 甲基苯磺醯胺（實例3-48) {反式-4·[5-(2-胺基-4·甲基·嘧啶·5_基）_2_三氟曱基苯磺醯胺 基]-環己基}-胺甲基酸第三丁酯（實例3-49) 5-(2-胺基-4-甲基嘧啶_5_基>N_((1S，2R)_2_羥基-環戊基）_2_三 氟甲基-苯磺醯胺（實例3-50) 5·(2·胺基-4-曱基-喷啶_5-基）_Ν_(4·第三丁基環己基）_2_三氟 甲基-苯磺醯胺（實例3-51) 5-(2-胺基-4-甲基-嘧啶_5_基）_N_((1S，2S)_2·羥基環己基•三 氟甲基-苯磺醯胺（實例3-52) 5-(2-胺基-4-曱基·嘧啶·5·基）_N_((1R，2S)_2·羥基環戊基）_2_三 氟甲基-苯磺醯胺（實例3-53) 5-(2-胺基-4-甲基嘧啶.5_基）_2.三氟甲基·Ν·(1，3,5·三甲基_1H_ p比嗤-4-基曱基)-苯續醯胺（實例3-54) 5-(2-胺基-4-甲基嘧啶_5·基）(順式_4·羥甲基·環己基).2_三 133077 -82- 200909426 氣甲基-苯磺醯胺（實例355) 5-(2胺基_4_曱基.变啶！基）-N-((lR，2S)-2-羥基·環己基）-2-三 氟曱基-苯磺醯胺（實例3_56) 係Θ似κ例4 ’製自氯化&氯基_2_三氟甲基_苯績酿與適當 胺頦。使粗產物全部於矽膠上藉急驟式層析，或於逆相上 藉預備之HPLC，或藉兩者之組合純化。 實例3-57 : (x 5 (2胺基-4<"曱基喷咬-S-基)·2·氯-Ν·(3·經基·環己基)苯績酿胺 ^此化合物係藉由類似實例3-26製成，其方式是以3_胺基. %己％置換反式_4_胺基環己醇（步驟u。 中間物之製備：
中間物A 氯化2-氣基-5-(2-酮基·丙基)_苯磺醯 按WO03072557 ’第乃頁中所述製成。
中間物B (j Ν·[2·氣基-5·(4,4,5,5·四甲基_[1，3,2]二氧蝴伍園_2·基)-苯基].苯續 醯胺 步驟1: Ν-(5-溴基.2·氣苯基)·苯磺醯胺 於5-溴基-2-氣苯胺（100毫克，〇.48毫莫耳）在〇(^ (5毫升） 中之正在攪拌溶液内，添加氯化苯磺醯（28〇毫克，2〇2微升， 1.58毫莫耳）與吡啶（195微升，2.42毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌18小時。添加EtOAc(2〇毫升），並將反應混合 物以0.1MHC1 (20毫升）洗滌，分離液相，且將有機部份以水 洗滌（3x)，以MgS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，及在真空烘 133077 -83- 200909426 箱中乾燥，而得標題化合物。 步驟2 : N-[2-氣基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2·基）-笨 基]-苯罐醯胺 於N-(5->臭基-2-氯苯基）-苯項酿胺（2〇〇毫克，ο·%毫莫耳）在 DME (經脫氣，5毫升）中之正在攪拌溶液内，添加雙（品吶 可基）一蝴（158聋:克，0.62)、KOAc (47毫克，0.58毫莫耳）及 PdCl2(dPPf).DCM (69毫克’ 0.084毫莫耳）。將反應混合物在1〇5 °C下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使粗製殘留物預吸附至 石夕膠上’並在矽膠上藉急驟式層析純化，以異己烷/Et〇Ac (3:1至1:1)溶離，獲得標題化合物。 中間物C 5-溴基-4曱基-嘧啶-2-基胺 將2-胺基-4-曱基嘧啶（1〇克，91.6毫莫耳）、N_溴基琥珀醯 亞胺（17.9克’ 100.8毫莫耳）及CHCI3混合在一起，並於室溫 下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，添加水，且將混合物在 Ο 室溫下攪拌30分鐘。藉過濾收集所形成之沉澱物，及在真 二供相下乾媒’而得標題化合物。 中間物D 1-(3-胺基斗氣苯基)-丙-2-網 步驟1 · 1-氣基-2-墙基·4·((Ε)-2-硝基-丙稀基)_苯 將3-硝基-4-氯苯曱醛（1〇克，53.89毫莫耳）、醋酸銨（丨.39克， 18耄莫耳）及梢基乙燒（31.3毫升’ 432毫莫耳）之經攪拌混合 物’於回流（8(TC )下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使反應混 合物在真空中濃縮，而得固體，使其溶於DCM (2〇〇毫升） 133077 84· 200909426 中’並以水（3 χ 200毫升），接著以鹽水（200毫升）洗滌。使 有機部份以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得 標題化合物，為橘色固體。 步驟2 : 1-(3-胺基-4-氣苯基）-丙-2-酮 於60°C下，將1-氣基-2-硝基-4-((E)-2-硝基-丙烯基）-苯（13.6 克，56宅莫耳）在冰醋酸（1〇〇毫升）中之溶液慢慢添加至鐵粉 (34克，610毫莫耳）在冰醋酸（1〇〇毫升）中之經攪拌漿液内。
將反應混合物在6〇°C下攪拌1小時，然後，使其冷卻至室溫， C 並攪拌過夜。將反應混合物傾倒在冰水（300毫升）上，且經 過Celite® (過濾劑）過濾，以DCM (500毫升）洗滌。分離有機 部份’並以水（2 X 300毫升）與鹽水（3〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得褐色油。使粗製 殘留物吸附至矽膠上’並在矽膠上藉急驟式層析純化，以 20% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物。
中間物E 2-氣-N-苯基-5-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)-苯磺醯胺 步驟1:氣化5-溴基-2-氣-笨磺醯 於2-氯基-5-溴基苯胺（2克’ 9.69毫莫耳）在冰醋酸(6〇毫升） 與濃HC1 (20毫升）中之正在攪拌溶液内，在ye下，添加水（8 宅升）中之亞硝酸鈉（668毫克，9.69毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌3小時，然後添加至s〇2/Ac〇H/CuCl2/H2 ◦之溶 液（150毫升）中，並於室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒 入水（800毫升）中，且以醋酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。將合 併之有機層以水洗滌，及以MgS〇4脫水乾燥。在過濾後，於 133077 -85- 200909426 真空中移除溶劑，而得標題化合物。 試劑 S02/Ac0H/CuC12/H2 0 之製備： 根據所報告之程序（E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10，第 6 頁）， 將已在室溫下激烈攪拌之冰醋酸（100毫升）藉由使s〇2氣體 起泡而處理。一旦達成飽和溶液（每10〇毫升大約1〇克），立 即將溶液以水（5毫升）中之氯化銅（11) (4克）處理。使所形成 之混合物沉降，獲得綠色溶液。 步驟2: 5-漠基-2-氣-N-苯基.苯磺醯胺 於苯胺（0_324毫升’ 3.55毫莫耳）在DCM (10毫升）中之正在 攪拌溶液内，添加吡啶（1.44毫升，17.76毫莫耳），接著為氣 化5-溴基-2-氯-苯績醯（1.03克，3.55毫莫耳）在DCM (10毫升） 中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。添加dCM (20毫升），並將反應混合物以2Μ Ηα (5〇毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’及在真空中濃縮，而得標題化合物。 步驟3 : 2-氣-N-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基)_ 苯磺醯胺 將包含DME (經脫氣，1〇毫升）中之5_溴基_2_氣_N_苯基_苯 磺醯胺（453毫克，1.31毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（365毫克，
144 毫莫耳）、KOAc (192 毫克 ’ 1.97 毫莫耳）及 PdCl2(dppf).DCM (107 克’ 0.13宅莫耳）之混合物在9〇°c下加熱過夜。於冷卻 至室溫後，使反應混合物預吸附至矽膠上’並藉急驟式層 析純化’以MeOH/DCM (1:99)溶離，獲得標題化合物。
中間物F 2-三氟甲基-N-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）苯 133077 •86· 200909426 磺酿胺 此化合物係類似中間物E，藉由於步驟1中，以5_氯其_2_ 二氟甲基苯胺置換5-溴基-2-氯苯基胺，且於步驟3中，經由 改變反應溫度/時間至100。〇 /2小時製成。
中間物G . 4-甲基-5·(4,4,5,5·四甲基二酮基硼伍園.2·基）_嘧啶丨基胺 • 將二氯化鈀11 (0.189克，1.06毫莫耳）添加至[u_雙（二苯基 p 膦基）二環戊二烯鐵](0.608克，1.06毫莫耳）在經脫氣之二甲 基甲醯胺（20毫升）中之溶液内，並將混合物在5〇。〇下攪拌15 分鐘。於冷卻至室温後，添加5_溴基冰曱基嘧啶·2_基胺（1() 克，5.32毫莫耳）、雙_(4,4,5,5_四曱基屮，3]二氧伍圜么基]确烷 (1.65克，6.38毫莫耳）及醋酸鉀（157克，16毫莫耳）。將混合 物在95 C下加熱16小時，接著在減壓下移除溶劑。使粗製 混合物懸浮於DCM (250毫升）中，且經過Celite®墊（過濾劑） 過濾，將濾液以水（20宅升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸 Q 發至乾涸。於矽膠上藉急驟式層析，使用環己烷/醋酸乙酯 (4:1)混合物純化，提供標題化合物。 133077 -87·

Claims (1)

  1. 200909426 十、申請專利範圍·· 1· 一種式I化合物
    R2 (I) 或其鹽，適當地為藥學上可接受 R1為氫；
    劑合物，其中
    R2為氫或胺基； A 為 CR3 ; B 為 CR3 a 或 n ; Ar’為 ^ 、，或替代之Q-Cl4芳基或5-10員雜芳基，其中各 方基或雜芳基係、視情況被—或多個選自清單χ之取代基 Ε為CH或Ν ; R3與…係獨立為氮、C「樹、院基、_ ¥基、5-8員雜環基或基團·γ_ζ，其中該環係視情況被一或 多個選自清單X之取代基取代； Υ 為直接鏈、-〇-(CH2)n_ 或 _N(R4)_(CH2)。-; Z為苯基或5-6員雜芳基，其中該環係視情況被—或多個選 自清單X之取代基取代； R4為氫或Q-cv烷基； R5 為羥基、CrC6 烷基、-C6 鹵烷基、S02 NR7r8、NR9s〇2Rl 0、 NRnC(0)Rl2、C(0)NR13R14 或 NR15R16 ; 133077 200909426 R6為氫、鹵基、羥基、急 cvc-π其^ &烧基Ί齒烧基、 1 3燒氧基或c】_cl检备甘•丄 A . „ 基，或R與R6一起形成5-6員雜 方基或5-8貝雜環基，其 貝雜 、衮係視情況被一或多個選自 清早X之取代基取代； 〜^ 、自 ^，尺9，1^】，1^及1^係獨 苟立為虱或Q-Q-烷基； 、 為虱、Ci-C6-烧基或 _(ch2) ri 7 ，或R10與尺12係另k v 2JP κ
    ^ ^ 、 為Cl_C6-烷氧基，其中該烷基鱼 燒氧基可被一至五彻占 mp18d19 们自基或被羥基、烷氧基、 NR】8R19或CN取代； 土 R為C^-Cj 4-芳基、5_1〇昌细；—甘 0員雜方基、CVC8碳環基、4·8員雜 :基、與C:-c8碳環基或4·8員雜環基稍合之C6_Ci4芳基或 與C4 -Cs石厌環基或‘8昌雜:fs * ^ Λ m 貝雜裱基稠合之5-10員雜芳基，其中該 環係視情況被—志客彻、眩Α ± αο 、 饥及夕個選自清單X之取代基取代； 或R與R、R]3與Rl4或r15與Ri6可形成料員雜環基’含有 至夕個N k原子，其中該環係視情況被_基、經基、 1 6烷基Q-c：6-鹵烷基、匚厂心-烷氧基或Ci_C6__烷氧基 或氰基取代； R18與R19係獨立為氫或Ci_C6_烧基； 11為〇_2之整數，0為〇-2之整數，且p為0-2之整數； 清單X係以經基、氰基、硝基、Ci_C6_烧基、C2_C6_稀基、 C2-C6-炔基、Cl_c6_烧氧基、c「c6_烯氧基' 快氧基、 -CHCi-CV次院基）_R2〇、_〇_(C2_C4_次烷基）_r21、鹵素、c「c6_ 烷羧基、羧基、C1_C6-烷氧羰基、胺基、q-Cf烷胺基、二 -C〗-Cf烷胺基、c】_c6_烷胺基羰基、二_Ci_c6_烷胺基羰基、 133077 200909426 Cj-cv烷羰基胺基、cvcv烷羰基烷基）胺基、（^-(：6-烷基磺醯基胺基、Q-Cp烷基磺醯基（Ci _C6_烷基）胺基、 C1-C6·硫基烧基' Ci -C：6·烧基亞續醯基、Ci _Q_烧基磺醯基、 胺基績醯基、Ci -Q -垸胺基續酿基、二_Ci _c6 _烧胺基續醯 基、笨基或5-6員雜芳基表示，其中各前述烴基可視情況 被一或多個鹵素、羥基、q-C6-烷氧基、胺基、Cl_c6_烷胺 基、二-C! -(：6_烷胺基或氰基取代，且其中該苯基或雜芳基 可視情況被一或多個基團取代’取代基選自羥基、氰基、 硝基、CVQ-烷基、烷基、烯基、Ci-Q-炔基、 CVCV烧氧基、CVC6-烯氧基、Cl_c6_炔氧基、_素、Ci_c6_ 烷羰基、羧基、q -(：6_烷氧羰基、胺基、Ci _c6 _烷胺基、二 -CVC6-烷胺基、（VC6·烷胺基羰基、二_Ci_c6_烷胺基羰基、 CVC6·烷羰基胺基、Cl_C6_烷羰基（Ci_c6_烷基）胺基、Ci_C6_ 烷基磺醯基胺基、q-c：6-烷基磺醯基（Ci_c6_烷基）胺基、 q-C6-硫基烷基、q-C6-烷基亞磺醯基、Ci_c6_烷基磺醯基、 胺基磺醯基、Ci-C：6-烷胺基磺醯基或二_Ci_C6_烷胺基磺醯 基； R20表示C2-C4-烯基、c2_c4_炔基、_素、氰基、硝基、Ci_c6_ 烷羰基、羧基、q-cv烷氧羰基、Ci<v硫基烷基、Ci_c6_ 烷基亞磺醯基、Cl-C6_烷基磺醯基、胺基磺醯基、q_c6_ 烷胺基磺醯基、二烷胺基磺醯基 '苯基、C-連結之 5-6員雜芳基、c4-c6碳環族基團或c_連結之5_6員雜環基， 其中該苯基或環狀基團可視情況被_或多個經基、氰基、 硝基、Q-Q-院基' q-CV稀基、Ci_c6_炔基、Ci_c6_烧氧基、 133077 200909426 Cj -細氧基、C! -C6 -炔氧基、鹵素、Cl -C6 -烧幾基、叛基、 Ci-C6-烷氧羰基、胺基、Cl_c6_烷胺基、二-Cl_c6_烷胺基、 Q-C：6-烷胺基羰基、二_Ci_c6_烷胺基羰基、Cl_c6_烷羰基胺 基、q-Q-烷羰基（q-CV烷基）胺基、CVQ-烷基磺醯基胺 基、C「c6-烷基磺醯基(Cl_c6-烷基）胺基、Ci-CV硫基烷基、 C1 -ce-烷基亞磺醯基、Ci_c6_烷基磺醯基' 胺基磺醯基、 C1-C：6-烷胺基磺醯基或二-Ci _c6_烷胺基磺醯基取代，其中各 前述烴基可視情況被一或多個!I素、羥基、Cl _C6_烷氧基、 胺基、C「C6-烧胺基、二-Cl_c6_烧胺基或氰基取代；且 R2〗表示羥基、CrCV烷氧基、c2-c4-烯氧基、c2-c4-炔氧基、 胺基、Q-C6-烷胺基、二_Cl_c6_烷胺基、Cl_c6_烷胺基羰基、 —-q-cv烷胺基羰基、Ci_C6_烷羰基胺基、Ci_C6_烷羰基 (Ci-CV悅基）胺基、烧基磺醯基胺基、q-CV烧基磺醯 基（ci -Q-烧基）胺基、N-連結之5-6員雜芳基或N-連結之5-6 員雜環基’其中該環狀基團可視情況被一或多個羥基、硝 基、q-cv烧基、烯基、q-cv炔基、c「c6-烧氧基、 C1-C6-稀氧基、Cl_c6_炔氧基、鹵素、Ci_c6_烷羰基、羧基、 C1-C6-烷氧羰基、胺基、Ci_c6_烷胺基、二_Ci_c6_烷胺基、 C1-C6_烧胺基幾基、二_Ci_c6_烷胺基羰基、Ci_c6_烷羰基胺 基、eve：6-烧幾基（q-c^-烷基）胺基、q-cv烷基磺醯基胺 基、q-C：6-烷基磺醯基(Ci_C6_烷基）胺基、Ci_c6_硫基烷基、 C1七6_烧基亞磺醯基、Ci _c6_烷基磺醯基、胺基磺醯基、 ci 烧胺基磺醯基或二_Ci _C6_烧胺基磺醯基取代，其中各 剐述烴基可視情況被_或多個鹵素、羥基、Ci_C6_烷氧基、 133077 200909426 G ~c6 -；j：完胺基、二-c6 -烧胺基或氰基取代。 2·如5月求項1之化合物，其中R2為胺基。 3. 如明求項1之化合物，其中R3為氫或甲基。 4. 如請求項1之化合物，其中b為n。 5·如請求項1之化合物，其中Ar，為
    6.如請求項5之化合物，其中E為CH。 7·如請求項1之化合物，其中R5為Q-q鹵烷基、NR15R16、 S〇2 NR7 R8 或 NR9 S02 R10。 8.如請求項1之化合物，其中R5為S02 NR7 R8，R7為氫或曱基， 且R為Ci-C6-院基、Q-Q-炫氧基-Ci-Q-燒基、經基Ci-Cg-烧基、氰基q-Q-烧基、NRURH-q-Q-院基、苯基、5-6員 雜芳基、C：4 -C8 -碳環基、5-8員雜環基 '經稠合至c4 -c8 -碳環 基或5-8員雜環基之苯基、苄基或5_8員雜環基乙基，其中 该環可被一或多個基團取代，取代基獨立選自羥基、氰基、 Ci-C6-烷基、CVQ-烷氧基、||素、q-CV烷羰基、胺基、 ci-c6-烷胺基、二々-(^烷胺基、Ci_C6_烷胺基羰基、二 _C! -烷胺基羰基、Ci _烷羰基胺基、Q _烷羰基％ _ 烷基）¾基或5-6員雜芳基，其中各前述烴基可視情況被一 或多個處素、羥基及Cl _c6_烷氧基取代。 9·如請求項8之化合物，其中r8為苯基，視情況被—或多個 氰基、三氟甲基、C丨-c6_烷基或鹵基取代。 133077 200909426 ίο.如請求項！之化合物，i 烷氧基。 /、’”、南基' Cl<：3-院基或cvcv I-種醫藥組合物，其包含如 物與適當賦形剤。 UtfI任一項之化合 :2. 一::如請求項…。中任一項之化合物作 …”、 中任一項之化合物於藥劑製造上之用 :。’_劑係用於治療藉由磷脂醯肌醇3·激酶所媒介= 14 ·+種 >如求項1至10中任—項之化合物於藥劑製造上之用 =:该樂劑係用於治療呼吸道疾病、過敏反應、風濕性關 ί5人月關節炎、風濕病症、牛皮癖、潰瘍性結腸炎、克 氏病敗血性休克，增生病症，譬如癌症，動脈粥瘤硬 化、移植後之同種移植排斥、糖尿病、中風、肥胖或再狹 窄。 L 133077 200909426 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133077
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