TW200909004A - Novel powderous medicaments comprising tiotropium and salmeterol and lactose as carrier - Google Patents

Description

200909004 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於吸入之穩定醫藥品組合物，其含有 噻托銨鹽i與製劑形式之沙美特羅鹽足以及乳糖之組合。另 外’本發明係關於其製造方法以及其用於製造用以治療呼 吸道疾病’尤其用以治療COPD(慢性阻塞性肺病）及哮喘 之醫樂品的用途。 【先前技術】 嗔托錄鹽i以及沙美特羅鹽足均為先前技術所已知且均用 於治療呼吸道疾病。 0塞托溴錢（Tiotropium bromide)係自歐洲專利申請案Ep 4 1 8 7 1 6 A1中已知且具有以下化學結構：

H3cx+ CH

且，噻托銨鹽1與沙美特羅鹽2之組合為先前技術所已 知。此組合以及長效β模擬劑與長效抗膽鹼能劑之其他醫 藥品組合係揭示於WO 〇〇/69468中。 包括々美特羅經萘曱酸鹽與嗔托敍鹽之組合的適用於吸 入之粉狀醫藥品製劑係揭示於w〇2〇〇4/〇58233中。彼處所 揭示調配物之特徵在於高度均質性及均一性。 I32758.doc 200909004 ::吸入劑係(例如)以吸入粉末形式封跋於合適膠囊中 =助於粉末吸入器來投與。亦已知預定量待施用粉末量 二1::例如，發泡)以及多劍量粉末系統。用於製造 如a入膝囊形式之粉末吸入器的習知方法係描述於（例 '广179 22 07中。粉末吸入劑之另一重要態樣係在吸 ^生投與活性成份時，僅特定空氣動力學尺寸之顆粒到達 B (亦即肺）。可進入肺中之該等顆粒（可吸入部分） 的拉度在數微米之範圍内，通常在1與10陶之間，較佳在 =_之間°該等顆粒通常係藉由微粉化（喷氣研磨）來 裂造。 文獻中概括地描述意欲確保維持可吸入醫藥品製劑之特 定特性的醫藥產物之封裝翠元。就此而論，例如膠囊或鍵 劑形式之醫藥活性成份常封震於發泡封裝中，其中發泡封 裝之空腔保護活性成份免受外部環境影響。為保護内容物 免受水份影響，該等封裝單元可額外含有乾燥劑。該封裝 早凡（例如）以含有發泡封裝之可摺疊紙板盒形式揭示讀 0479282 A1 中。 當使用習知乾燥劑，諸如石夕膠或分子筛（沸石）時，在周 圍環境中’例如在可為醫藥產物封裝單元之成份的銘複合 相之可撓性管狀袋或HD_PE瓶中存在不可控制之殘餘水 份。此水份視乾燥劑之類型，乾燥劑中已存在之含水量， ，燥劑之量及現有水源（例如，封裝物質之水份含量），醫 樂品及截留空氣，以及儲存期間渗入之水而定。 通吊’向封裝中添加顯著過量之乾燥劑以在任何情況下 132758.doc 200909004 達成可靠之乾燥效應。含有用以完全移除周圍水份之乾燥 劑的該封裝單元係揭示於（例如）wo 2〇〇4/l〇5727 Α2中。 若使用未經調節/未經處理之乾燥劑，則可達成小於2%相 對濕度之殘餘水份（濕度）。 已思外地發現先前技術已知之程序不適用於製備除嗟托 ·- 銨鹽及沙美特羅之外亦含有賦形劑乳糖且具有足夠程度穩 ·- 定性之特徵的吸入粉末。 在本發明之範疇内，穩定吸入粉末應理解為其特性即使 〇 歷經相對長時期仍保持不變的彼等吸入粉末。若確保粉末 混合物中個別組份之化學穩定性以及其物理及物理化學穩 定性，則吸入粉末之特性將不發生變化。此亦預示粉末混 合物之組份在其多晶型及形態特性方面保持不變。 【發明内容】 本發明之一目標係提供用於吸入之粉狀醫藥品製劑，其 除售托銨鹽i及沙美特羅鹽足之外亦含有作為職形劑之乳糖 且具有高度穩定性之特徵。 ϋ 本發明之另一目標係提供前述類型之粉狀醫藥品組合 物，其使用使得可以高可吸入部分吸入活性成份。 可吸入部分為可吸入活性成份顆粒（< 5 之量，其可 基於Pharm. Eur. 2.9.18(歐洲藥典，第6版2〇〇8,八卯⑽如 D-Andersen Cascade lmpact0r)及 usp3〇_NF25 <6〇ι> 來測 定。在本發明之範疇内，可吸入部分亦稱為FpD(細粒劑 量）。 本發明之另一目標係製備前述類型之粉狀醫藥品組a 132758.doc 200909004 物其特徵在於具有高細粒部分（fpf)。就此而論，fpf為 相田於每-欠施用之標稱劑量的相對fpd。因此，卿可藉 由根據上述程序測定FPD來獲得，且其係指標稱劑量(二 [〇/〇]給出）。 本發明之特疋目標係提供前述類型之粉狀醫藥品組合 物，、特徵在於即使歷經相當長時期，較佳i 8個月儲存後 (根據1CH ―滅此之儲存條件，25t及6〇%相對濕度）， FPF仍展現高度恆定性。 此外’本發明之另—目標係提供吸人粉末，其可吸入部 刀很大％度上與排出期間之流動速率無關（基於FPD測定之 排出，但具有可變流速：20 L/min、3〇 L/mm、4〇 L/min、60 L/min)。 本發明之目標亦為提供製造根據本發明之醫藥品製劑的 方法。 【實施方式】 已意外發現序言中所提及之目標可藉由根據本發明之適 用於吸入之粉狀製劑(吸入粉末)來達成’該粉狀製劑除噻 托錢鹽i之外亦含有沙美特羅鹽！及賦形劑乳糖且特徵在於 具有介於0.05與0.5之間的aw值。 就此而論，^值（亦稱為水活性）應理解為對材料中自由 可用水之置度。其係定義為平衡狀態下材料（在此情況下 為醫藥品製劑）上之水蒸氣屢力⑻與指定溫度下（在此情況 下為25°C)純水上之水蒸氣壓力（p〇)的商： aw值=ρ/ρ0。 132758.doc 200909004 根據本發明之醫藥品製劑的特徵亦在於以下事實：其具 有介於0.05與〇.5之間，較佳介於G1(mG45之間，尤其較 佳介於0.10與0.40之間，尤其較佳介於〇 15與〇4〇之間且 最尤其較佳介於0.15與〇.35之間的^值。根據本發明，可 能以此方式藉助於調節步驟使其達成與產物正上方占優之 相對濕度平衡來製成醫藥品製劑，以使得可確立介於〇〇5 與0.5之間，較佳介於G._G45之間尤其較佳介於請

與請之間，纟其較佳介w.15_.4()之間，且最尤其較 佳介於0.15與〇_35之間的aw值。 就此而論，根據本發明之醫藥品製劑的特徵性_值表徵 在整件製造之後’以及在其封裝之後以及在其存放期期間 直至自封裝構件移除醫藥品時（在作為醫藥品處方使用之 情形下）所存在之醫藥品製劑。 在本發明之範圍内，含有酸加成鹽之形式的沙美特羅鹽 一尤” lx佳之吸人粉末含有作為沙美特羅鹽2之沙美特羅 經萘甲酸鹽（亦即：（R，S)_4_經基_α1·[[[6·(4_苯基丁氧基）己 基]fe基]Τ基]-1，3_苯二甲醇！_經基_2_蔡甲酸鹽）。沙美特 羅應理解為意謂游離沙美特羅驗。 、在本發明之範圍内，健敍鹽請理解為意謂自藥理學 :性陽離子噻托銨匕形成之鹽。在本專利申請案之範圍 ，明確提及之陽離子縣㈣藉由使用名稱[來指示。 嗟托銨11應理解為意謂游離銨陽離子。若在本發明之範圍 内使用名稱i，則其應理解為係指與相應平衡離子组合之 嗟托錢。合適平衡離子（陰離子）較佳為氣離子、演離子、 132758.doc -10- 200909004 碘離子、甲烷磺酸根或對甲苯磺 溴離子為較佳。噻托溴銨之水合物較佳用於製備根據本發 明之含有噻托銨之吸入粉末。在此情況下，尤其較佳使用 自WO 02/3 0928已知之結晶噻托溴銨單水合物。此結晶噻 托漢銨單水合物之特徵在於藉助於在23〇它± 5。(：下1 〇 K/min加熱速率之差示掃描熱量測定（DSC)的熱分析下所存 在之吸熱最大值。此單水合物之特徵進一步在於以下事 實：在爪光譜中其展現尤其處於3570、3410、3105、 1*730、126〇、1〇35及720 cnT1波長下之能帶。最後，此結 晶噻托溴銨單水合物如藉由單晶χ射線結構分析所發現形 成具有以下尺寸之簡單單斜細胞：a=18 〇774 A , b-11.9711 A，c=9.9321 A，β=1〇2·691。，V=2096.96 A 3。 ks-') 根據本發明’上文所提及之活性成份係以其微粉化物形 式使用。可使用習知研磨機來進行微粉化製程。較佳地， =化係在，除水份之情況下’尤其較佳使用合適惰性氣 體（諸如氮氣）來進行。使用噴氣研磨機已證明尤其有利， =中磨料因顆粒彼此間之撞擊以及顆粒於含有磨料之容器 ς上^撞擊而發生粉碎。根據本發明，較佳使用氮氣作為 體定壓力(研磨壓力)下之研磨氣 ^ 本發明之範圍内，研磨壓力通常調整至入# 約2與約8 ρ夕ρ两± ◦正主介於 曰，較佳介於約3與約7巴之間，尤1 於約3 · 5與約ό · 5巴之門沾枯 八父佳；丨 俜蕻“ 間的值。將磨料添加至喷氣研磨機中 係错助於特定壓力（餹 機中 ^ηπ (鏆送壓力）下之饋送氣體來進扞。少^ 發明之範圍内，已说昍入认μ 水運仃。在本 已祖明”於約2與約8巴之間，較佳介於約 132758.doc 200909004 3與約7巴之間，尤其較佳介於約35與約6巴之間的饋送壓 f係合適的。类M以地’較佳使用惰性氣體（尤其較佳為氮 氣）作為饋送氣體。就此而論，磨料可以約3_65 _η ,較 佳5 35 g/min，尤其較佳約10-30 g/min之傳送速率來添 加0 此外，根據本發明之醫藥品製劑的特徵在於以下事實： ’、3有作為醫藥學相容賦形劑之乳糖。在本發明之範圍 内，尤其較佳使用乳糖單水合物作為賦形劑。 尤其較佳使用具有15至65㈣之平均粒度的賦形劑，且 在尤其較佳之吸入粉末令，賦形劑之特徵在於具有20至47 Mm 其較佳27至45 _之平均粒度。在此情況下，此處 “義之術平均粒度應理解為意謂根據乾式分散法使 用雷射繞射計所量測的體積分布之5〇%值。另外，尤其較 佳使用具有1至8 μη^1()%細粒部分之彼等賦_ 而論，如此處所用之術語1〇%細粒部分應理解為意謂使用 雷射繞射計所量測的體積分布之1〇%值。換言之，在本發 明之範圍内’ 1〇%細粒部分值表示在其以下存在1〇%顆粒 量的粒度(係指體積分布)。此外，尤其其中賦形劑之ι〇% 細粒部分為約2至7_’較佳約3至―之彼等吸入粉末係 尤其較佳的。 2根據本發明亦較佳者為其令職形劑具有介於0.2與15 二之：，較佳介於0.3W.2 m2/g之間，尤其較佳介於。4 與1.〇心之間的比表面積之彼等吸入粉末。 高結晶度之乳糖較佳用於根據本發明之粉末調配物。此 132758.doc 200909004 結晶度可基於賦形劑溶解期間所釋放之焓（溶解焓）來評 定。在根據本發明尤其較佳使用之賦形劑乳糖單水合物的 情況下，較佳使用特徵在於具有J/g，較佳J/g，尤 其較佳252 J/g之溶解焓的乳糖。 對應於構成本發明之基礎的目標，根據本發明之吸入粉 末的特徵在於在個別劑量精確度之意義上的高度均質性。 其係處於<8%，較佳<6%，尤其較佳<4%之範圍内（相對標 準偏差係指個別劑量含量測定）。

右必須，作為上文所肢之賦形齊!之替代，可有益地使 用由具有17至50陣，較佳2〇至4〇 _，尤其較佳25至35 μΐΏ之平均粒度的較粗賦形劑與具有1至8 μηι，較佳2至7 Mm’尤其較佳3至6 μηι之平均粒度的較精細賦形劑之混人 物組成的賦形劑混合物。此處，平均粒度亦應理解為表示 根據乾式分散法藉助於雷射繞射所量測的體積分布之篇 值。若使用上文所提及之賦形劑混合物，則較粗賦形劑組 份之職細粒部分為約2至5叫，較佳約…_，且較精 =形劑組份之戰細粒部分為和至15_。整個調配 物中較精細賦形劑之比例為2至1〇%，較佳_，尤其較 佳4至6¾之吸入粉末係較佳的。、 語賦形劑混合物之情況下，則並私^月之1^圍内提及術 心義之⑽所獲得之現合物。以相同 僅 藉由將較粗賦形劑組份與較精細賦形 /β 彼等混合物（例如）被理解為表示較粗與卓/ °獲付之 的賦形劑混合物。 與較精細賦形劑部分 I32758.doc 200909004 以一定方式構成，以 Mg，較佳5 pg至500 因此，根據本發明之醫藥品製劑係 使得其每次個別傳遞含有3叫至1000 肫’尤其較佳ίο叩至250 ’另外較佳15以至15〇叫， 根據本發明較佳2G 至⑽Μ，且尤其較佳h Μ至料 之2 ’其中此活性成份係 間，例如5 mg、6 mg、 以均質分布於介於5 mg與50 mg之 7 mg、8 mg、9 mg、1〇 mg、π

mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 邮、23 叫、24 叫、25 mg或介於5 mg與50 mg之間之任何其他值的確定量之乳糠 (較佳為乳糖單水合物）中而存在。此外，根據本發明之醫 藥品製劑每次個別劑量含有i叫至5〇〇〇 ^gi，較佳2叫至 2000 Kg i,尤其較佳3肫至1〇00 j_，另外較佳4叫至 500 W 1，根據本發明較佳5叫至25〇叫L，此外較佳6吨 至100 jxgi且尤其較佳7叫至25叩1。 每次個別傳遞含有以下量之^及匕的根據本發明之醫藥 品製劑係較佳的：於5 mg乳糖中r 12_5叫及^^料，於 5 mg乳糖中g 25 及匕15 ，於5 mg乳糖中l 5〇叫及 L 15 Mg，於5 mg乳糖中r 1〇0叩及！： 15叫，於5 mg乳糖 中1_ 12.5 及1〇 ，於5 mg乳糖中釭25叫及匕ι〇 於5 mg乳糖中r 5〇叫及匕10 μ§，於5 mg乳糖中二 ⑽及U 10 ，於5 mg乳糖中匕12 5⑽及匕7 5叫， 於5 mg乳糖中釭25盹及匕以叫，於5 mg乳糖'中L5〇叫 及11 7.5 ，於5 mg乳糖中L 100叫及紅7 5吒，於5 mg 乳糖中V 12.5 及JJ_ 5叫，於5 mg乳糖中l 2$吨及^ 5 132758.doc -14- 200909004 於5 mg乳糖中2，loo

Mg，於5 mg乳糖中l 50叫及^ 5叫

Mg，於 5 mg 於5 mg乳糖中l12.5只§及113 8 乳糖中r 25 及r 3,8 ，於5 mg乳糖中釭5〇盹及匕3 8

Kg ’於5 mg乳糖中匕_叩及^ 8 ，於1Q叫乳糖中匕 12.5叫及U 15 ，於10 mg乳糖中匕25叫及匕15叫於

ϋ 1〇 mg乳糖中H50叫及匕15叫，於1〇吨乳糖中竺1〇〇叫 及I： 15叫’於10 mg乳糖中釭125叫及^ 1〇叫，於1〇 1^乳糖中1：25“及111(^§，於1〇叫乳糖中115〇叫及1^ l〇Hg，於⑺爪成糖中匕刚叫及^❹叫’於⑺邮乳糖 中二 12.5 pg及L 7.5 pg，於 1〇 mg乳糖中 l 25 叫及 7 5 ’於10 mg乳糖中釭50 μ8及匕？ 5叫，於1〇叫乳糖中匕 100 pg及11 7.5 ，於10 mg乳糖中L 12 5叫及L 5叫， 於10 mg乳糖中匕25 pg及JJ_ 5 ’於1〇 mg乳糖中厂5〇叫 及11 5 pg ’於10 mg乳糖中L 1〇0㈣及5叫，於1〇 mg乳 糖中 11 12.5 pg 及]J_3.8 pg’ 於 1〇 mg乳糖中25 pg及 1， 3.8 pg，於10 mg乳糖中L50 μ§Α1：3·8叫，於1〇叫乳糖 中 r 100 及U_ 3.8 pg，於 15 mg乳糖中 r 12.5 及]15 pg，於15 mg乳糖中L25 pg及[15 jug，於15 mg乳糖中L 50 Mg及 r 15 pg，於 15 mg乳糖中 r 100 pg 及]J_ 15 gg，於 15 mg乳糖中 2_!_ 12_5 pg 及 i〇 pg,於 i5 mg 乳糖中 2，25 pg及11 l〇 Mg ’於15 mg乳糖中L 5〇 及匕1()叫，於15 mg乳糖中 ϋ 100 Mg及ϋ 10 pg，於 15 mg乳糖中 l 12.5 pg 及11 7.5 pg，於 15 mg乳糖中 r 25 pg及 Γ 7.5 pg，於 15 mg 乳糖中21 50 pg及！^ 7·5 Mg，於15 mg乳糖中Ll〇〇 及 132758.doc -15- 200909004 7.5 pg，於 15 mg乳糖中 2： 12.5 pg及11 5 ，於 15 mg乳糖 中 11 25 pg及 ϋ 5 pg ’ 於 15 mg乳糖中 L 50 pg及5 pg， 於15 mg乳糖中21 100 Mg及u 5 pg，於15 mg乳糖中12.5 Mg 及 113.8 pg’ 於 15 mg 乳糖中 2^25 pg 及 JJ_3.8 pg，於 15 mg乳糖中2_I_ 50 pg及匕3·8 pg ’於15 mg乳糖中L loo 及 i： 3·8 pg ’ 於 20 mg乳糖中 r 12·5 is ，於 20 mg 乳糖中 1125 pg 及]J_ 15 pg，於 20 mg 乳糖中 L5〇 及 |j_ 15 ，於20 mg乳糖中r 100 yg及匕15叫，於2〇叫乳糖中 21 12·5 pg及！^ 10 ，於 20 mg乳糖中 2J_ 25 pg及 10 ， 於20 mg乳糖中L 50 及匕ι〇 ，於20 mg乳糖中ι〇〇

Mg 及 1： 10 Mg，於 20 mg乳糖中 r 12.5 及 JJ_7.5 pg，於20 mg乳糖中L 25 pg及JJ_ 7.5 ，於2〇 mg乳糖中l 5〇㈣及 i： 7.5 ，於20 mg乳糖中匕100㈣及^ 7 5吨，於2〇 mg 乳糖中1112,5 0经及2_[_5 48，於2〇1118乳糖中125 0呂及]^5 pg ’於20 mg乳糖中5〇 及u 5 ，於2〇叫乳糖中l 100 pg 及 11 5 pg，於 20 mg乳糖中 r 12.5 及 3.8 pg， 於20 mg乳糖中L 25 及[3 8 ，於2〇 mg乳糖中L 50 μ§及 U3.8 ’ 於 20 mg乳糖中 ^ 1〇〇 及匕 3 8 μ§，於 25 mg礼糖中r 12.5 及l 15 Mg，於25邮乳糖中釭25㈣及 11 15 ，於25 mg乳糖中5〇叫及匕15叫，於25叫乳 糖中2_ 100 pg及11 15 ，於25 mg乳糖中l 12 5叫及匕 ίο yg，於25 mg乳糖中r 2S㈣及^ 1〇叫，於μ mg乳糖 中5 0 pg及10 ’於25 mg乳糖中l 1〇〇叫及二1〇 pg’於：^成糖中以以㈣及匕^心於^叫乳糖中 132758.doc -16.

200909004 11 25 pg及 JJ_ 7.5 pg ’ 於 25 mg乳糖中 50 pg及 JJ_ 7.5 pg 於25 mg乳糖中r 100 pg及ϋ 7.5 pg，於25 mg乳糖中y 12.5 pg及 ϋ 5 pg ’ 於 25 mg乳糖中 L 25 pg 及 U 5 pg，於 25 mg乳糖中50 pg及匕5 pg，於25 mg乳糖中L loo 及γ 5 Mg ’於25 mg乳糖中r 12.5 pg及jj_3.8叩，於25 mg乳糖 中 11 25 pg及 JJ_ 3.8 gg ’ 於 25 mg乳糖中 L 50 Pg及 jj_ 3.8

Pg ’於25 mg乳糖中21 loo叫及8叫。 根據本發明用於調整特定aw值之調節步驟需要視醫藥品 製劑之絕對水份含量而定進一步潤濕或乾燥醫藥品製劑， 就此而論在本發明之範圍内封裝醫藥品製劑應理解為意謂 (例如）封裝於吸入膠囊或發泡空腔中之醫藥品製劑。 根據本發明，若有目的地調整封裝單元中之水份含量 (作為本發明之特定實施例），則將達成根據本發明之製備 醫藥品製劑之方法所涉及之目標，其十在將（例如）乾燥劑 :加至：襄單元中之前’乾燥劑在暴露至具有特定殘餘濕 又之確疋潮濕氣氛的額外調節步驟之範疇内。 精助於該等措施，可在 控制封存㈣内以定帶寬内 值即可可靠地防止濕度超過上限 下限值以下。以此方式可保護醫藥品免受過高 或過低濕度之負面影塑。 之情況下可更佳地二一’尤其在複合活性成份組合 不良醫藥q / S定性要求。可能導致改變及因此 免。+ @ —些活性成份之可能結構變化得以避 為製備根據本發明 之醫藥品 首先必須提供均質粉末混 132758.doc -17- 200909004 合物形式的根據本發明之醫藥品製劑的起始物質。 起始物質之後’使用先前技術中已知之方法來進行自賦形 劑及活性成份製備粉末混合物。就此而論，可參考^ 如）W〇⑽侧及则⑼物助3中之揭示内容。因此， 可例如根據下文中所述之程序來獲得根據本發明之吸入粉 末。在T文所述之製造方法中，戶斤提及之組份係以如吸二 粉末之先前所述組合物中所指定之重量比例來使用。或 者’均f粉末混合物亦可藉助於高剪十刀混合器（強力混合 器，Di〇sna混合器）以及低剪切混合器（螺桿型混合器， 尺讣以混合器）來製造。就此而論，可預先將約1/3總量之賦 形劑（載劑物質）乳糖添加至混合容器中。添加較佳經具有 0.1至2 mm，尤其較佳0.3至丨mm，最尤其較佳〇3至〇6 mm之網格寬度的篩或篩式製粒機來進行。作為變體，中 間可用賦形劑來沖洗篩/篩網，其限制條件為活性成份係 分多份添加。在添加活性成份之後，用賦形劑後沖洗篩。 或者’逐層篩選各種組份係較佳的。 若上文所述方法中所用之活性成份在其化學製備後並非 以具有上述粒度之結晶形式獲得，則可藉由研磨將其轉化 為滿足上文所提及之參數的粒度（所謂微粉化）。適當之微 私化方法可自先前技術已知（例如，WO2004/058233)。已 證明尤其適用於研磨沙美特羅鹽2且不限制本發明之標的 物的喷氣研磨機之一種可能實施例（例如）為以下設備：

Chrispro Jet-Mill MC200，研磨室尺寸=200 mm，具有 2.25 mm 研磨衝模，Firma Micro Macinazione SA, Via 132758.doc •18- 200909004

Cant〇nale，6995 M〇Hnazz〇 ⑴心咖㈣。（ch)。就此而 論，已證明若將研磨壓力調整至介於約2與約9巴之間，較 仏"於約3與約6巴之間，尤其較佳介於約3 5與約45巴之 間的值，則尤其適用於沙美特羅鹽支之微粉化。將磨料添 加至噴氣研磨機中係藉助於特定壓力（饋送壓力）下之饋送 氣體來進行。在本發明之範圍内，已證明介於約25與約 9.5巴之間，較佳介於約3 5與約6 5巴之間，尤其較佳介於 約4與約5巴之間的饋送壓力係合適的。同樣較佳使用惰性 氣體，尤其較佳為氮氣作為饋送氣體。就此而論，添加磨 料（較佳為結晶沙美特羅羥萘甲酸鹽）可以約1〇〇 3〇〇 g/min，較佳約150-250 g/min之傳送速率來進行。 為進行該方法，或者可使用習知喷氣研磨機以及反噴研 磨機。較佳地，微粉化係在排除水份之情況下，尤其較佳 使用合適惰性氣體（諸如氮氣）來進行。已證明尤其較佳使 用喷氣研耗，纟巾磨料之粉碎储由顆粒彼此間之撞擊 以及顆粒於研磨容器壁上之撞擊來實現。根據本發明，較 佳使用氮氣作為研磨氣體。磨料係藉助於特定壓力（研磨 壓力）下之研磨氣體來粉碎。 視情況，接著可將藉此獲得之磨料在下文所提及之特定 條件下進一步處理。為此目的，將微粉化物在15。〇_4〇它， 較佳赃-饥，尤其較似化抓之溫度下暴露於具有 至少40%之相對濕度（RH)的水蒸氣。較佳地，將濕度調整 至50-95 RH，較佳60_90% RH，尤其較佳7〇 8〇% rh之 值。此處，術語相對濕度（RH)應理解為意謂在相關溫度下 132758.doc -19· 200909004 水蒸氣分㈣水分I之商。較佳地，冑自上文所述之研磨 方法所獲得之微粉化物暴露於上文所提及之㈣條件下歷 時6小時之時期。然而’較佳將微粉化物暴露至上述空間 條件下歷時約12至約48小時，較佳賴至約％小時，= 較佳約20至約28小時。 ^ 以類㈣上《序之方式獲得之龍銨鹽融佳嗔托漠 銨）的微粉化物（此處可參考w〇2〇〇4/〇58233)具有介於Ο」

μη^10 _之間，較佳介於丨μηι與6 μηι之間，尤其較佳介 於2 μηι與5 μηι之間的平均粒度，及大於6〇%，較佳大於 观，且尤其較佳大於8()%之Q(5 8)。此處，特徵值^)表 不相對於顆粒之體積分布，處於5 8 _以下的顆粒數。在 本發明之範圍β，粒度係藉助於雷射繞射(夫朗和費繞射 (Fraunhofer diffracti〇n))來測定。相關詳情可見於本發明 之實驗說明中。

U 根據本發明較佳使用且已根據上述方法製備之餘敍微 粉化物之另—特徵性特性為在介於2 m2/g與5 m2/g之間範 圍内的比表面積值，尤其介於2.5 m2/g與4.5 m2/g之間的 值，且尤其為介於3·〇 m2/g與（ο m2/g之間的值。 沙美特羅鹽微粉化物足具有介於〇5 4〇1與1〇 μηι之間較 佳介於1 μΓη與6 _之間，尤其較佳介Μ 5 _與4 〇㈣之 的平句粒度，及介於5〇%與9〇%之間，較佳介於⑽％與 80:之間，尤其較佳介於65%與75%之間的q(3.°)值。就此 而論’特徵值Q(3.G)表示相對於顆粒之體積分布，處於3〇 μιη以下的顆粒數。在本發明之範圍内，粒度係藉助於雷 132758.doc •20- 200909004 射繞射（夫朗和費繞射）來測定。相關詳情可見於本發明之 實驗說明中。 根據本發明較佳使用且已藉由上述方法製備之沙美特羅 鹽微粉化物之特徵亦為在介於5 m2/gmG心之間範圍内 的比表面積值，尤其介於5·5 m2/g與9 m2/g之間的值，且尤 其為介於6.〇 m2/g與8 m2/g之間的值。 作為較佳變體’在進—步處理微粉化物之前，亦即在製 末I s物之則，用於製備微粉化物之製造方法可包括 另一製造步驟。在此情況下，使具有結構1及/或足之待用 Μ柘化活〖生成伤穿過具有8〇卩出或63卩爪或4〇卩爪或25卩爪 網格寬度之超音篩，或穿過具有介於25 μηι與80 μιη之間的 網格寬度之篩。 根據本發明之粉末調配物較佳係以預先分配劑量之醫藥 製齊]形式使用。為此目的，根據本發明之粉末混合物可 根據先前技術中已知之方法來預先分配劑量。就此而論， 較佳使用確定量進行填充，該量可介於5 mg與50 mg之 門例如 5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、1 〇 mg、11 叫 12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、D mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 或介於5 ^^與50 mg之間的任何其他值。根據本發明， 於谷、内以單一劑量形式投與之一定量粉末的空腔形式之 劑置谷器為較佳的。 已意外顯示發現在填充步驟之後進行平衡步驟/調節步 驟係有利的。根據本發明，此應理解為表示以一定方式改 132758.doc -21 - 200909004 變產物中含水量之製程步驟，由於此製程步驟，產物且有 介於〇.〇5與0.5之間，較佳介於〇1〇與〇45之間，尤其較佳 介於(M0與0.40之間，尤其較佳介於〇 15與〇 4〇之間，且最 尤其較佳介於0.15與0.35之間的aw值。 在技術上此意謂視產物之絕對含水量而定，藉助於調節 步驟另外將水添加至產物中或自產物移除水。就此而論， 已發現若將產物在溫度『下暴露於特定相對濕度服歷時時 間，，則可藉助於-步法與在以吸人粉末填充容器後產物 之實際狀態無關地達成根據本發明之目標水份。若製程係 在㈣_35%，Γ=15_3〇。。及，>4小時較佳紐 r=16-28°C 及/>4 小時，尤其較佳⑽=19_26%，r=i7_2rc 及 4】時’最尤其較佳狀=2〇_25% ’，=19-23。。及，>4小時下 進订’則此為合適製程參數’且將（例如）封裝於膠囊中之 根據本發明之醫藥品製劑在封閉容器中暴露於此等製程條 件就此而論，根據本發明應確保將製程參數及丑及^在製 程執仃期間維持且監控在指定範圍内。此處，相對濕度 (夠應理解為表示在相關溫度下水蒸氣分塵與水蒸氣壓之 商就此而論，發現對於執行製程而言，延長製程時間, =同時根據上述數值將可能之製程參數⑽及Τ維持為 寺'1 2小時’ ί>24小時及/>48小時係較佳的。 π可此之製程（然而，不應將其視為執行上述製程步驟之 祥盡清單彳可w Λ —疋方式設計以使得將封裝於容器中之根 據本發明之醫鏟 ' <请桌α〇製劑暴露於間接接觸（亦即不觸及 而、經由_立日伽w 礼相/、預經調節之乾燥劑發生水份交換。在此情況 132758.doc •22· 200909004 下，在醫藥品製劑與預經調節之乾燥劑之間發生不受限制 之氣體交換。在預備步驟中，應藉助於市售氣候室（例 如，Weiss 氣候室，Weiss KUmatechnik GmbH，μ…

Re1Sklrchen-Lindenstruth，一邮州，根據上述製程參數 服、⑴之值使乾燥劑達到平衡。市f乾燥劑，諸如石夕 膠' 分子篩（沸石）及膨潤土均可用於此目的，其中石夕膠為 較佳。或者，亦可能使對應於上述製程參數肢、之 氣机穿過封裝於谷器中之根據本發明之醫藥品製劑。此 外j在維持上述製程參數及孖、^及,的同時在可充分控制 之氣候室中將產物直接暴露（例如，展於 述製程參數之氣候條件㈣代方法係可能的。）根據上 根據本發明，較佳在劑量容器中進行醫藥品製劑之預先 分配劑量’該劑量容器係由至少在吸入粉末之間的接觸表 面上包含選自合成塑膠之群之材料的材料而製成。又，根 !本發明，選自特徵可在於不具吸濕性之事實之材料的劑 里谷器為較佳的。此應理解為意謂自周圍氣氛（通常自大 氣濕度以水蒸氣之形式）吸收及結合水份之能力且若需要 則能夠極快速地釋放水份。在本發明之範圍内，若在乃它 之溫度下，相對於與75%相對濕度相比的5%相對濕度之平 衡周圍濕度下，材料可吸收及釋放小於〇·5% (w/w)，較佳 小於0.2% (w/w)，最佳小於〇.1% (w/w)之水，則可將其視 為不具吸濕性。適當量測方法為熟習此項技術者所知，且 可能量測系統之典型實例為來自Porotec GmbH之Dvs系統 (D-65719 Hofheim，Germany)。根據本發明，亦較佳為由 132758.doc •23· 200909004 特徵在於具有小於10_5 導率σ的材料製成之劑量容器。&佳小於10 ° S⑽·1之電 作為較佳預先分配劑量之醫藥品 本發明之吸人粉末的填充 ^ ·及含有根據 法用抱摅*益n ，囊藉由先前技術中已知之方 用根據本發明之吸入粉末填 勒社尤工膝囊。為此目的，尤其 車乂佳使用其材料選自合成㈣ 尤其 稀、聚碳酸醋 '聚醋、聚丙嫌^ 較佳選自由聚乙 之群的膠嚢。聚乙烯平 I對苯二甲酸乙二醋組成 f) ό 里較佳用作“、聚碳醆醋或聚對苯二甲酸乙二醋尤 具較佳用作合成塑膠材 尤I 右使用聚乙烯作為根據本發明 k其3#父佳之勝囊材料，則較佳使用具有介於_與麵 g '之二，較佳940_98〇 kg/m3 ,尤其較佳約96〇 97〇 :技二在度的聚乙烯(南密度聚乙烯)。根據本發明，以產 ^式填充有根據本發明之醫藥品製劑的粉末儲集器 、=膠囊。此應理解為意謂根據本發明之粉末儲集器係 、—式呈、’且匕以使彳于至少接觸醫藥品製劑之材料係選 自包含合成塑膠之群的材料。在本發明之範圍内，合成塑 膠可藉助於先前技術中已知之製造方法以多樣化方式來處 理°在本發明之範圍内，《之射出成形處理為較佳的。 避免使用脫模劑之射出成形技術尤其較佳。此製造方法經 明確定義且具有尤其良好再現性之特徵。 本發明之另一態樣係關於含有上文所提及之根據本發明 之吸入粉末的上文所提及之勝囊。此等膠囊可含有約以 20 mg，較佳約3至15 mg，尤其較佳約斗至^吸入粉 末。根據本發明之較佳調配物含有4至6 mg*入粉末。根 132758.doc -24- 200909004 據亡發明同等重要者為含有8至12 mg，尤其較佳9Π叫 之量的根據本發明之調配物的吸入勝囊。 根據本發明之預先分配劑量醫藥品應在受控製程參數 狀及Γ下封裝以確保產物符合根據本發明之〜值，其中根 據本發明，此應理解為封裝於初級封裝構件中。舉例而 言，在此情況下可使用發泡封裝形式之封裝。此處，發泡 充當初級封裝構件。合適之製程參數為製程在Λ//=ΐ5_ 35%，r=15-30°C，較佳⑽=18_27%，卜心代，尤其較 佳纽=19-26%，7-17_2rc ’ 最尤其較佳⑽=2〇_25%， TW9-23。。下進行時之製程參數。就此而冑，已證明若自 薄月之最後製造階段起始，以及在儲存、運輸、可能的中 間儲存期間直至其在根據本發明之醫藥品的發泡封裝之範 脅内使用期間，將用於製造發泡之薄片暴露於受控氣候條 件係有利的。在此情況下，較佳氣候條件為在彡它至“艽 範圍内之溫度，及10% RH至60% RH之相對濕度，尤其較 佳5°c至4(TC及10% RH至50。/。RH，亦尤其較佳5。(：至4〇。〇 及15% RH至40% RH，更尤其較佳1〇。〇至3〇。〇及15% 1^至 40/。RH，甚至更尤其較佳1〇。〇至3〇。〇及2〇% 至 RH，且最尤其較佳15〇c至3〇。〇及2〇% ^^至。 在本發明之範圍内可用於封裝含有根據本發明之醫藥品 製劑之吸入膠囊的以發泡封裝形式組態之封裝單元通常由 覆蓋薄膜及基底薄膜組成，複數個空腔形成於該基底薄膜 中。覆蓋薄膜及基底薄膜可由-或多^同或相同之材料 構成覆蓋薄膜（例如）藉由黏接、焊接或密封而氣密性地 132758.doc -25- 200909004 與基底薄膜相連接。覆蓋薄膜及/或載體薄膜通常形成為 金屬箔及/或塑膠薄膜及/或紙薄膜之形式。此等材料可存 在於數層中。典型金屬猪包括（例如）銘箱及由銘及（例如） 塑膠材料製成之鋁複合箔。作為塑膠薄膜之材料，可使用 聚氣乙烯（PVC)、環烯烴共聚物（COC)、聚氣三說乙稀 (PCFE)、聚乙烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚對苯二甲酸乙二酿 (PET)、聚碳酸酯（PC)、聚酯（UP)、聚丙烯酸酯、聚酿胺 (PA)或其他塑膠。就此而論，較佳使用塑膠四及pp，尤其 較佳為PP。發泡通常由密封用以容納醫藥產物或活性成份 之基底薄膜的鋁覆蓋箔組成。此熱成形基底薄膜同樣可包 括紹箔以防止水滲入用以接收醫藥產物之空腔中。為形成 另一擴散障壁及增加發泡之機械穩定性，可視情況至少將 基底薄膜之紹箔的一或兩側上用其他塑膠及/或紙薄膜覆 蓋。 特定言之’提供具有以下層次序之發泡封裝以用於本發 明之範圍中。覆蓋薄膜（箔）係由鋁製成且具有1〇至8〇微 米，較佳20至50微米，尤其30至40微米之厚度。覆蓋薄膜 係藉助於熱密封漆而氣密性地接合至含有空腔之基底薄 膜。基底薄膜與產物接觸之側面係由pVC、pp、pE層或其 類似層組成，厚度介於〗0與2〇〇微米之間，較佳介於1 5與 50微米之間，尤其介於2〇與4〇微米之間。此薄膜接合至厚 度較佳為30至60微米，有利地為3 5至50微米之鋁箔。厚度 介於10與40微米之間，較佳15至30微米之聚醯胺薄膜鄰接 紹箔。在替代基底薄膜中，朝向產物之側面上的PVC薄膜 I32758.doc -26- 200909004 由聚丙烯薄膜或其類似物替代。在較佳發泡封裝中，覆蓋 薄膜係由38 μηι厚之鋁猪及熱密封漆組成。基底薄膜係〇 朝向醫藥產物之側面上的30只„1厚1>¥〇：薄臈、鄰接後者之 45 μιη厚鋁箔，以及外側上的2〇 口爪厚聚醯胺薄膜而製成。 若出於長期儲存之目的而藉助於額外小袋對封裝於（例 如）發泡封裝中之根據本發明之醫藥品製劑加以額外保 4，則為有利的。此額外保護及因此該小袋相當於二次 裝構件。 人. 就此而論，小袋可（例如）以一定方式以管袋或四邊密封 袋之形式組態，以使得表面薄膜與底層薄膜（例如）藉由黏 接、焊接或密封而氣密性地彼此接合。薄膜通常形成為金 屬或金屬-塑膠複合薄膜或金屬_塑膠_紙複合薄膜之形式。 此等材料可存在於數層中。典型金屬薄膜（箔）包括（例如） 鋁箔及由鋁及（例如）塑膠材料製成之鋁複合箔。作為塑膠 薄膜材料，可使用聚氣乙烯（pvc)、環烯烴共聚物 (COC)、I亂二氟乙烯（pcfe)、聚乙烯（PE)、聚丙稀 (PP)、聚對苯二曱酸乙二酯（PET)、聚碳酸酯（PC)、聚酯 (UP)、聚丙烯酸酯、聚醯胺（PA)或其他塑膠。根據本發明 亦較佳者為具有小於5 g/m2d，較佳小於2 g/m2d，尤其較 佳小於1 g/m2d，最尤其較佳小於〇 1 g/in2d，且最尤其較佳 小於0.05 g/m d之水滲透速率的彼等薄膜。就此而論術 語滲透速率應理解為根據DIN 53 122在3 8°C及90%相對大氣 濕度下對水蒸氣穿過薄膜之參透率的量度。 就此而論，若小袋以一定方式組態以使得除一個或—個 132758.doc •27· 200909004 以上發泡卡之外將經預加濕的乾燥劑小包置於該小袋中， 則為較佳的。該經預加漏的乾燥劑包可藉由額外調節步驟 而獲得。 為獲得經預加濕的乾燥劑包，此額外調節步驟所需之時 間視乾燥劑與周圍氣氛之間達成濕度平衡μ。就此而 論，對應於在封裝醫藥活性成份調配物之後封裝單元中之 所需最小殘餘水份來調節氣氛中之殘餘水份。以此方式， 可以靶向方式對應於活性成份或活性成份調配物之最佳儲 存條件來預調節乾燥劑，且可維持相應之〜值。 在預加濕乾燥劑包之調節步驟的進—步改良中，對乾燥 劑確立額外調節步驟期間濕度氣氛 確保所有乾燥劑具有相同之殘餘水份含量，：在:= 不會因補償/平衡過㈣產生在所需 '預财水份範圍方 面的變化。 ===㈣期間使（例如）鬆散顆粒形式或封裝於 之乾_在水份氣氛㈣環（此可例如在轉 裝置中進f)，則就最短的可能製程時間及均質 而3可有效地且高效地達成此結果。 _ 額外含有已藉助於上文所述製程預調 容納罄藥、壬,W： 士八A ％备劑的用以 之封裝單元提供安全儲存在水份 $方面尤其敏感之醫藥品的可能性。 就此而_，經預加濕的乾燥劑包可理解 _ 有一定水負荷的封裝量之石夕膠、分子筛（沸石）=如)具 右將根據本發明之乾燥劑包置放於封閉容器（例如〜小袋） 132758.doc -28- 200909004

中則此水負荷意謂在25°C下此封閉容器中之相對濕度具 有）ι於10。/。與4〇%之間的值。若上述乾燥劑包在其用作根 據本發明之封裝醫藥品製劑的輔助組份之前（例如）在i 5 _ 3〇°C及15_35%相對濕度，較佳20-28X：及15-30%相對濕 度:尤其較佳23-27°C及20-30%相對濕度之氣候室中經預 調節則可達成此結果。視所用氣候室之流動條件（氣體 交換速率)以及所用乾燥劑之物質特異性吸附動力學而 定’通常在M、時之後，較佳16小時之後，尤其較佳叫、 時之後達成上述乾燥劑之水負荷平衡。 々類似地’可封裝根據本發明之醫藥品製劑以使得根據調 々正件（例如經填充之吸入膠囊）之上述製程步驟，將此 等物質封裝且保護於含有經預加濕的乾燥劑藥筒之HD_pE 瓶中（預加濕之製程參數根據製備可置放於根據本發明之 J衣封裝中之乾燥劑包的製程參數）。因&，亦可確保以 該封裝組態保證根據本發明之醫藥品製劑的特性。 、’工j只則即且到'展万^發泡中之 根據本發明之醫藥品製 ^ 則釘裝於小袋中以確保合適之^值 (在封裝醫藥品製劑正上方旦、目丨、 方里測），就此而論（例如）藉由以 經調卽空氣對小袋進 進仃巩體處理來確保長期可儲存性。為 達成對該小袋進行氣體# 體處理之目❸，《本發㈤發現具有 (例如）相對於25。(：，i0% ^ 1Λ0/ - 5/0相對濕度之水負荷，較佳相 • ; 25 C，】0/。-3〇。/。相對渴 9,〇〇 度之水負何，尤其較佳相對於 25 C，10%·25%相對渴择 25t 川/士…、 負荷，且最尤其較佳相對於 C，J5%-25%相對、、爲由 > t 〜a之水負荷的經調節空氣係有利 J32758.doc •29- 200909004 的。就此而論，在技術上諸如藉由根據先前技術之莫利爾 圖（Moilier diagram)之轉換計算所獲得的用於對小袋進行 氣體處理之經調節空4中的絕對水負荷彳同樣根據本發明 來使用。 η ο 同樣特疋包括確保根據本發明之醫藥品製劑在醫藥品之 有效期期間直至及包括自封裝構件移除醫藥品，較佳歷時 至少18個月儲存期具有介於〇·〇5與0.5之間，較佳介於〇 1〇 與―尤其較佳介於最尤= 佳介於(M5與0.35之間的aw值之封裝組態。因此，根據本 發明之醫藥品製劑滿足ICH — Q1A (R2)，2〇〇3年2 月之25°C/18個月之穩定性要求。 此外’本發明相於―種吸人套組，其係由—或多個以

根據本發明之吸入粉末含量為特徵之上述膠囊以及根據圖 2之吸入器組成。 M 另：’本發明係關於上文所提及且以根據本發明之吸入 置為特徵的夥囊用於製造用以治療呼吸道疾病，尤 其用以治療C Ο P D及/或哮喘之醫藥品的用途。 、=’本發明係關於根據本發明之吸入粉末用於製造用 ::用：，疾病’尤其用以治療C〇_或哮喘之醫筚 :始物Γ 在於使—明之吸入器。” I)賦形刺： la.： 在以下實例】至5中， 使用 礼糖單水合物作為賦形 劑。此 132758.doc -30 - 200909004 物質可（例如）自 Borculo Domo Ingredients 公司， Borculo/NL 以商品名 lacioc/ze所五；Powc/er獲得。 此乳糖品質符合根據本發明對粒度及比表面積之規格。另 外，此乳糖具有根據本發明及上文所提及之較佳溶解焓 值。舉例而言’在以下實例中使用具有以下規格之乳糖批 - · . a)平均粒度：17.9 μιη，10%細粒部分：2.3 μηι，比表面 積：〇·61 m2/g ;或 O b)平均粒度：18·5 μιη ’ 10%細粒部分：2.2 μηι，比表面 積：0.83 m2/g ; c) 平均粒度：21.6 μιη ’ 10%細粒部分：2.5 μιη，比表面 積：0.59 m2/g ; d) 平均粒度：16_〇 μη ’ 1〇%細粒部分：2·〇 pm，比表面 積：0.79 m2/g。 lb.： 在以下實例6至9中’使用乳糖單水合物（200M)作為較粗 賦形劑。此物質可（例如）自DMV International公司，5460 Veghel/NL以商品名pharmat〇se 200M獲得。此乳糖之特徵 . 在於約30至35 Pm之平均粒度。所用乳糖2〇〇M批次具有 (例如）3 1 μηι之平均粒度及3 2 μπι之1〇%細粒部分或亦具有 34 μιη之平均粒度及3.5 μηι2ΐ〇%細粒部分。 在以下實例6至9中，使用具有3-4 μηι平均粒度之乳糖單 水合物作為較精細賦形劑。此物質可藉由習知方法（微粉 化）自市售乳糖單水合物，例如上述乳糖2〇〇Μ獲得。所用 132758.doc -31 - 200909004 微粉化乳糖批次具有（例如）3.7 μηι之平均粒度及1,丨μηι之 10%細粒部分或亦具有3.2 μηι之平均粒度及1.〇 μιη之1〇〇/。 細粒部分。

Ic.： 在以下實例10至12中’使用乳糖單水合物（200M)作為賦 • 形劑。此物質可（例如）自DMV International公司，5460 ·- Veghel/NL以商品名Pharmatose 200M獲得。此乳糖之特徵 在於約30至35 μιη之平均粒度。 〇 Id.： 在以下實例13至19中’使用乳糖單水合物（2〇〇m)作為賦 形劑。此物質可（例如）自DMV International公司，5460 Veghel/NL以商品名Respitose ML003獲得。此乳糖之特徵 在於約30至35 μιη之平均粒度。所用Respit〇se ML〇〇3乳糖 批次具有（例如）31 μιη之平均粒度及3·2 μιη之10%細粒部分 或亦具有34 μιη之平均粒度及3 ·5 μηι之1〇%細粒部分。 II)根據本發明之沙美特羅羥萘甲酸鹽之製備： 將20 g沙美特羅鹼及9.1 g卜羥基_2_萘曱酸懸浮於26〇 ml 無水乙醇及260 ml第三丁基甲基醚中。將懸浮液加熱至5 % 56°C且攪拌直至形成澄清溶液。過濾溶液且用3〇 ml無水乙 醇及30 ml第二丁基甲基醚沖洗過濾器。將濾液冷卻至38它 且接種少許沙美特羅羥萘曱酸鹽晶體。將溶液在34_37它 下攪拌1小時，由此開始結晶。將懸浮液冷卻至丨_3且在 此溫度下授掉約30分鐘。經由吸濾器過濾沈澱物且用2〇 ml乙醇及120 ml第二丁基曱基趟洗務。將固體在下於 132758.doc -32- 200909004 氮氣流中乾燥。產量：26 g(89.5%)。 藉此獲得之結晶沙美特羅羥萘曱酸鹽具有0.27 g/cm3之 裝填體積。 III) 沙美特羅羥萘曱酸鹽之微粉化：

Ilia) 將可根據上述程序獲得之沙美特羅羥萘曱酸鹽用來自 Jetpharma 公司，Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Switzerland之MC JETMILL 50型喷氣研磨機來微粉化。使 ) 用氮氣作為研磨氣體，例如設定以下研磨參數： 研磨壓力7.5巴，饋送壓力8.0巴。 添加（結晶沙美特羅羥萘曱酸鹽）且流動速率為40 g/min。

Illb) 將可根據上述程序獲得之沙美特羅羥萘曱酸鹽用 Chrispro Jet-Mill MC200型喷氣研磨機，研磨室尺寸=200 mm，具有 2.25 mm研磨喷嘴，Firma Micro Macinazione SA, Via Cantonale，6995 Molinazzo di Monteggio (CH)來微 粉化。使用此設備以如下研磨參數進行研磨製程： 研磨壓力：4巴；饋送壓力：4.5巴；磨料添加：約200 g/min ° 藉此獲得之微粉化沙美特羅羥萘曱酸鹽具有0.19 g/cm3 之裝填體積。 IV) 結晶噻托溴銨單水合物之微粉化： 將可根據WO 02/30928獲得之結晶噻托溴銨單水合物用 132758.doc -33- 200909004

來自 Stunevant Inc公司，348 Circuit Street，Han〇ver，MA 02239, USA的具有0.8 mm内徑之研磨環的2"微磨機型喷氣 研磨機來微粉化。使用氮氣作為研磨氣體設定（例如）以下 研磨參數： 研磨壓力：5.5巴；饋送壓力：5.5巴； 添加（結晶單水合物）且流動速率：19 g/min。 接著將所獲得之經研磨材料以約1 cm之層厚喷霧於盤上 (例如，來自 Firma Glatt，79589 Binzen, Germany之金屬盤 薄片）且暴露於以下氣候條件歷時24 24 5小時： 溫度：25-30〇C ;相對濕度：70-80%。 量測方法： I)沙美特羅羥萘甲酸鹽之X射線結構分析： 量測儀器及設置： 在本發明之範圍内，X射線粉末圖係使用裝備有位敏偵 測器（-PSD)及作為X射線源之cu陽極（CuKa輕射， λ=1.5418 A，40 kV，40 mA)的 BRUKER D8 ADVANCED繞射 計來獲取。 對於根據本發明之沙美特羅羥萘甲酸鹽所獲得之χ射線 粉末圖展不於圖1中。下表丨概述此光譜分析中所獲得之資 料： 表1 : X射線反射之強度（正規化） 2Θ [°] d [Α] I/I〇 [%] 4.10 21.5 100 8.27 10.7 4 132758.doc -34· 200909004 10.51 8.41 12 10.86 8.14 6 11.71 7.55 3 12.68 6.98 5 12.98 6.82 5 13.54 6.54 4 13.81 6.41 5 14.19 6.23 3 14.69 6.03 2 15.59 5.68 3 17.23 5.14 18 17.73 5.00 3 18.69 4.74 9 19.47 4.56 4 20.40 4.35 11 21.24 4.18 4 22.14 4.01 16 23.24 3.82 3 23.77 3.74 4 24.50 3.63 22 25.93 3.43 4 26.23 3.40 3 27.34 3.26 3 28.26 3.16 3 28.70 3.11 3 29.80 3.00 3 31.21 2.86 4 33.08 2.71 3 132758.doc -35- 200909004

π)微粉化噻托銨單水合物及微粉化沙美特羅羥萘甲酸鹽之 粒度測定 量測儀器及設置： 儀器係根據製造商之操作說明書來操作。 量測儀器： 雷射繞射光譜儀（HELOS)，

Sympatec (藉助於夫朗和費繞射進行粒度剛 定） 分散裝置： 樣品量： 產物饋送： 振動槽頻率： 樣品饋送持續時間： 焦距： 量測時間/等待時間： 循環時間： 起始/停止位置： 分散氣體： 壓力： 減壓： 具有吸濾器之RODOS乾式分散t 置，Sympatec 200 mg± 1 50 mg VIBRI振動槽，Fa. Sympatec 增加至100% 15至25 sec(在200 mg之情況下） 100 mm(量測範圍：0.9-175 μιη) 約1 5 sec(在200 mg之情況下） 20 msec 通道28之1% 壓縮空氣 3巴 最大值 !32758^〇, -36- 200909004

評估模式： HIU^D 樣品製備/產物添加： 在卡式薄片上稱出約200叫測試物質。用另一卡式 將所有相對較粗的聚結物分解。接著將粉末以精細分開來 式散布於振動槽之前半部上（距前沿約i⑽）。在開始量測 之後，改變振動槽之頻率以使得儘可能連續地添加樣品。

然而，產物量亦必須$ # I 肩不此過大，以便達成足夠的分散。 III)乳糖之粒度測定：

ϋ 量測儀器及設置： 儀器係根據製造商之操作說明書來操作。 測儀器. 雷射繞射光譜儀（HELOS)

Sympatec (藉助於夫朗和費繞射進行粒度測 定） 分散裝置： 樣品量： 產物饋送： 振動槽頻率： 焦距： 量測時間/等待時間： 循環時間： 起始/停止位置： 分散氣體： 具有吸濾器之R〇D〇s乾式分散裝 置，Sympatec 200 mg土 1 〇〇 mg VIBRI振動槽，Fa. Sympatec 增加至100% 200 _(量測範圍：1.8-350 μηι) 約10 sec(在200 nig之情況下） 1 0 msec 通道28之1°/〇 壓縮空氣 132758.doc •37· 200909004 壓力： 減壓： 評估模式 最大值

HRLD 樣品製備/產物添加： 用另一卡式薄片 在卡式薄片上稱出約200 mg測試物質。 將所有相對較粗的聚結物分冑。將粉末轉移至振動槽之邊 沿。在振動槽邊沿與漏斗之間設定12至14爪爪之間距。 在開始量測之後，儘可能連續地增加振動槽之振幅設置， 將近量測結束時增加至1 〇〇%。 IV)微粉化噻托溴銨單水合物及微粉化沙美特羅羥萘甲酸 鹽之比表面積的測定（多點BET法） 量測儀器：

TriStar 3000, Firma Micromeretics 樣品製備： •使用吋樣品測試管 •稱出量：約1-3 g(儘可能大—不超過紅色標記） •將樣品在40°C下加熱至少4小時 製備台：VacPrep 061 方法：多-8 點 p/p 0:0.05-0.12 •量測氣體： 氮氣 •怠體積： 待藉助於氦氣來測定 •飽和壓力p0 :待測定 量測間隔：120 min

77 K) 溫 132758.doc •38- 200909004 •評估速率： 50.0 mm Hg/sec •評估時間： 0.5小時 •平衡間隔： 15sec 執行： 量測兩種物質樣品。 個別列出量測值且接著取平均值。 V)乳糖溶解熱（溶解焓）Ee之測定：

溶解給係藉助於溶解量熱計，即來自Fa. Thermometric 之2225精確溶解量熱計來量測。 溶解熱係基於由於溶解過程所產生之溫度變化及歸因於 系統且根據基線算得之溫度變化來計算。在各情況下在壓 碎安瓶之前及之後，用精確已知輸出量之積體加熱電阻器 進行電校正。藉此在一段指定時間内將已知熱量釋放至系 統中且測定溫度升高。 量測儀器及設置 溶解量熱計：2225精確溶解量熱計，Fa. Thermometric 反應池·· 100ml 熱敏電阻器：300 kQ(25°C下）

攪拌器速率：500 RPM 恆溫器： 2277熱活性監控器ΤΑΜ之恆溫器，Fa.

Thermometric 溫度： 25°C 士 0.000TC(在24小時内） 量測安瓶： 1 ml壓碎安瓶，Fa. Thermometric 密封： 聚石夕氧阻塞劑及蜂蝶，Fa. Thermometric 132758.doc -39- 200909004 稱出量： 40至 50 mg 溶劑： 化學純水 溶劑體積： 100 ml 浴溫： 25〇C 溫度解析率： 面 起始溫度： -40 mK(±10 mK)溫度偏移 介面： 2280-002 ΤΑΜ 輔助介面 50 Hz，Fa. Thermometric 、 軟體： 用於 WINDOWS 之 SolCal V 1.1 評估： 使用選單點 CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT自動評估（基線動力學；在壓 碎安瓶後校正） 電校正： 在量測期間，在壓碎安瓶之前及之後各進行一次電校 正。壓碎安瓶後之校正係用於評估。 熱量： 25 J J 熱輸出量： 500 mW 加熱持續時間 : 10 sec 基線持續時間 : 5 min(加熱之前及之後） VI) aw值之測定 測定原理： 為測定aw值，在已達到相對於25°C之濕度平衡之後量測 樣品正上方之氣氛濕度（水蒸氣分差壓）。氣氛濕度表現為 與aw值成比例。只有樣品在量測期間具有恆定溫度，方可 132758.doc -40- 200909004 能存在有意義之8〜值量測。 因此’可藉助於其計算aw值之氣氛濕度的測定必須以一 疋方式進行以使得可足夠精確地分析諸如在發泡空腔之情 況下所存在的甚至較小之樣品體積。用於此目的之特定方 法為熟習此項技術者所知。特定言之，在本發明之範圍内 可參考Xu等人所述之分析方法（Xu，H.，Tempiet〇n，a c

Zwierzynski， M.， Mahajn R·， Reed， R.A·; "Rapid， simultaneous determination of headspace 〇xygen and moisture in pharmaceutical packages using μ〇0", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Anaysis，38 (2005)，225- 231)及基於Xu等人且描述於下文中之方法。本發明之範圍 内所給出之量測值係關於可藉助於其測定根據本發明所定 義之特徵值的以下分析方法。原則上亦可使用以相似方式 達成此目標之替代可行方法。 設備/材料： 1 ·)分析儀器 -氣相層析-MikroGC ,型號3000A，製造商/Firma Agilent 具有側孔之/主射針（供應商：Teuner Analysentechnik GmbH) -載氣：氦氣4.6，例如來自Fa AirLiquide 2.)校正儀器 -用於2個感應器之校正室，製造商/FirmaR〇tr〇nic 5 5%、1〇〇/〇、20°/。、35%、5 0%、65%、75,3%、80%之 132758.doc 41 200909004 認證濕度標準，製造商/Firma Rotronic 3.)氣候條件之監控 -氣候箱 KBF240，製造商/Firma Binder -氣候量測儀器，例如具有HygroClip感應器之 HygroPalm2 型號 ' -數位溫度計，例如DigiTherm型號 : 4.)樣品製備材料 - 穿孑L密封物：Powerstrip，製造商/Firma Tesa f ' - Tesafilm，製造商 /Firma Tesa -衝針及衝頭 一般資訊： 在氣候箱中在25°C/50% RH之恆定條件下進行量測。 MikroGC，型號3000A，Fa. Agilent之氣相層析操作條件： 具備兩模組之microGC在模組（通道）A(用於分析氮氣及 氧氣之通道）方面去活化且藉助於模組（通道）B(用於分析水 之通道）來操作。然而應牢記，對於整個系統而言必須在 模組A中輸入諸如裝載時間及樣品入口溫度之各種設定。 另外，應參考儀器製造商之說明書。 — 載氣係以壓力5.5巴提供。 132758.doc -42- 200909004 表2 :氣相層析條件之表格概述 模組/通道/管柱 A Β 管柱類型 分子篩 Stabilwax 管柱尺寸 10 mx320 μιηχ12 μιη 10 mx250 μηιχ0.5 μιη 分離物質 [〇2 及 Ν2] [Η20] 樣品入口溫度 90 - 注射溫度 100 100 管柱溫度 100 100 裝載時間 1 注射時間 20 200 運作時間 90 90 後分析時間 5 5 壓力平衡時間 0 0 管柱壓力 2.0 1.0 後分析壓力 2.0 1.0 偵測器加熱絲 失活 活化 偵測器敏感性 標準 標準 偵測器資料速率 100 100 基線位移 0 0 反沖洗時間 0 n/a 層析持續時間 1.5 1.5 水滯留時間 - 0.90 注射器類型 反沖洗 計時 載氣 氦氣4.6 氦氣4.6 偵測器類型 WLD WLD 入口類型 加熱 加熱 132758.doc -43 - 200909004 校正直線測定之校正· 每個工作曰應使用新鮮製備之校正溶液。根據^

Ο AG之校正說明書進行校正樣品（不同相對濕度濃 度）之製備。為此目的，必須使濕度標準及校正室達到與 GC相同之溫度。將安瓶内容物傾空至校正室蓋中織 刀的中間且封閉校正室。在平衡時間之後，根據上述 亂相層析條件’使用mi⑽⑼之注射針經由用T㈣別爪或 相似材料密封之點進行至少7次注射。丢棄最先兩次注射 液，剩餘者用於評估校正直線之繪圖。 用於測定aw值之樣品量測： 封裝構件(例如，小袋或發泡杯）上之穿孔點具備 "Powemrip”，Fa_ Tesa，丁㈣心黏結於其上。若必須， PE瓶應使用衝頭或類似工具經p。赠价化及了㈣⑴爪穿孔， 在此穿孔操作之後立即用丁^&行1〇1密封穿孔位點。 根據氣相層析條件（亦參見表2)，藉由在製備穿孔位點 之後直接插人mier。Gc之注射針來進行實際量測。視待量 測樣α口之自由g氣體積而$，進行3至5次注射，在量測期 間應/主思/里度。就此而論，為在各情況下進行進一步評 估，每種量測樣品應*棄第—次注射液（在3次注射之情況 下）或最先兩次注射液（在3次以上注射之情況下）。 aw值之評估/計算： 根據&正直線進行§平估。就此而論，以相對於量測溫度 (此處為25 C)之讀出相對濕度之平均數值除以1〇〇來得出〜 值0 132758.doc -44 - 200909004 根據本發明之粉末調配物之製備： I)器械 使用（例如）以下器械及設備來製備吸入粉末 混合容器及粉末混合器： 製造商Willy A. -2 L容量渴流混合器，2C型 Bachofen AG, CH-4500 Basle 替代混合器：

-低煎切混合器（螺桿型混合器，Ruberg混合器） -高剪切混合器（強力混合器，Di〇sna混合器） 手動篩： -0.135 mm網格寬度 替代篩檢裝置： -筛式製粒機’例如Quadro Comil或Glatt高速篩 可手動或藉由機器來進行用含有活性成份組合之吸入粉 末填充空吸入膠囊。可使用（例如）以下設備。 膠囊填充機： MG2 ’ G100型，製造商：MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy 調整特定固有含水量之方法（替代方法）： -在氣候室中在盤上（例如，來自Firma Giatt，79589 Binzen，Germany之金屬乾燥盤）調節膠囊 -在氣候室，例如Weiss氣候室中調節膠囊 -在通流乾燥器，例如〇(n)L(ine)D(ryer)BI中調節膠囊 -在乾燥容器中藉由經調節空氣來調節膠囊 132758.doc -45- 200909004 -在乾燥容器中藉由入 Q遇的經預調節乾燥劑^丨a 他 石、矽膠、膨潤土型 、 mm(例如，沸 溶液系統之_來調^包含不飽和鹽7飽和鹽/鹽 在密閉袋中（例如|g袋 如，沸石、石夕膠、膨潤土 鹽溶液系統之類型）與添 包裝紙中）調節膠囊。 Π)實驗實例 乾燥劑（例 、飽和鹽/ ’含有合適的經預調節 等型，或包含不飽和鹽 力口劑 其置放於防止液體逸出之

實例1 : 粉末混合物： 使用298.63 g賦形劑、〇 , •28 gM粉化噻托溴銨單水合物及 1.09 g微粉化沙美特羅敍关m ^ __ 口 維羥萘甲酸鹽來製備粉末混合物。在 藉此獲得之300 g吸入粉東中 中，活性成伤部分為〇 〇9〇/。1及 0.36%!。 一 將約4 0 - 4 5 g賦形密丨]歸rt目1^, Λ π J 由具有0315mm網格寬度之手動筛 添加至合適混合容器中。接著藉由篩分交替分層添加數份 約40-70 mg之噻托漠銨單水合物1及數份約4〇_45 g之賦形 劑。以4至7層之量添加賦形劑及輔助成份^。接著將師檢 成份混合（混合：900 rpm)。將最終混合物再經由手動篩添 加兩次且在各情況下接著混合（混合：9〇〇 rpm)。 接著將可藉由上述程序獲得且含有活性成份^的約4〇_45 g粉末混合物經由具有0.315 mm網格寬度之手動篩添加至 合適混合容器中。接著藉由篩分交替分層添加數份約i7〇_ 250 mg之沙美特羅羥萘曱酸鹽左及數份約4〇_45 §之含有活 132758.doc •46· 200909004 性成份1之粉末混合物。在4至7層中添加含有活性成份j之 粉末混合物及活性成份1。接著將篩檢成份混合（混合： 900 rpm)。將最終混合物再經由手動篩添加兩次且在各情 況下接著混合（混合：900 rpm)。 ，可獲得在填 囊之該等吸入 根據或以類似於實例1中所述程序之方式 充相應塑膠膠囊之後提供（例如）以下吸入膠 粉末。 實例2 : 0.0093 7 mg 0.03632 mg 5.45431 mg 100.0 mg 105.5 mg 0.004685 mg 0.03632 mg 5.958995 mg _1 00 mg 106 mg 0.00625 mg 0.03632 mg 9.95743 mg _1 00 mg 110 mg

噻托溴銨單水合物： 沙美特羅羥萘曱酸鹽： 乳糖單水合物： 聚乙嬌脒聿：__ 總計： 實例3 : 噻托溴銨單水合物： 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 乳糖單水合物： 聚乙烯滕_ :__ 總計： 實例4 : β塞托邊錢單水合物： 沙美特羅經萘甲酸鹽： 乳糖單水合物： 聚乙缉_谬 總計： 132758.doc -47- 200909004 實例5 : D塞托溴敍單水合物： 0.0125 mg 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 0.07264 mg 乳糖單水合物： 9.91486 mg 聚乙唏勝囊：_100 mg 總計： 11 0 mg 實例6 : 粉末混合物（組合物）： 使用298.63 g賦形劑（95%乳糖單水合物"Pharmatose 200M”，製造商DMV+5%微粉化乳糖單水合物）、0.28 g微 粉化噻托溴銨單水合物及1.09 g微粉化沙美特羅羥萘甲酸 鹽來製備粉末混合物。在藉此獲得之300 g吸入粉末中， 活性成份部分為0.09°/。1及0.36% 2。 賦形劑混合物： 使用283.7 g Pharmatose 200M作為較粗賦形劑組份。使 用14.93 g微粉化乳糖單水合物作為較精細賦形劑組份。在 以此方式獲得之298.63 g賦形劑混合物中，較精細賦形劑 組份之比例為5 %。 將約7.5 g至11.3 g Pharmatose 200M經由含有具有0.5 mm網格寬度之篩網的合適篩式製粒機添加至合適混合容 器中。接著經由篩網交替分層添加數份約2至5 g之微粉化 乳糖單水合物及數份2至5 g之Pharmatose 200M。分別在3 1 及3 0層中添加Pharmatose 200M及微粉化乳糖單水合物（容 差：士6層）。 132758.doc -48- 200909004 接著將篩檢成份混合（混合：900 rpm)。 最终混合物：

將約40-45 g賦形劑混合物經由具有0.3 1 5 mm機器寬度之 手動篩添加至合適混合容器中。接著經由篩網交替分層添 加數份約90-110 mg之沙美特羅羥萘甲酸鹽左及數份約40-45 g之賦形劑以及數份約22-28 mg之噻托銨1。在8至11層中 添加賦形劑混合物及活性成份足及1。接著將篩檢成份混合 (混合：900 rpm)。將最終混合物亦經由手動篩添加兩次且 在各情況下混合（混合：900 rpm)。 根據或以類似於實例6中所述程序之方式，可獲得在填 充相應塑膠膠囊之後提供（例如）以下吸入膠囊之吸入粉 末。 實例7 : 0.03632 mg 0.0125 mg 5.46368 mg 100 mg 105.5 mg 0.07264 mg 0.00625 mg 9.92736 mg 100 mg 110 mg 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 噻托溴銨單水合物： 乳糖單水合物混合物： 膠 * : 總計： 實例8 : 沙美特羅羥萘曱酸鹽： 噻托溴銨單水合物： 乳糖單水合物混合物： 聚乙嬌腺t :___ 總計： 132758.doc -49- 200909004 實例9 : 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 0·07264 mg 噻托溴銨單水合物： 0.0(M685 mg 乳糖單水合物混合物： 19.92736 mg 聚乙嬌勝囊：_ L〇P mg, 總計： 120·0 mg 實例10: 粉末混合物： Ο 使用298.63 g賦形劑（乳糖單水合物"Pharmatose 200M"，製造商DMV)、0.28 g微粉化噻托溴銨單水合物及 1.09 g微粉化沙美特羅羥萘甲酸鹽來製備粉末混合物。在 藉此獲得之300 g吸入粉末中，活性成份比例為0.09% 1及 0.36% 1。 將約40-45 g賦形劑經由具有0.3 1 5 mm網格寬度之手動篩 添加至合適混合容器中。接著交替以層形式添加數份約 40-70 mg之。塞托溴鍵單水合物L及數份約40-45 g之賦形 劑。在4至7層中添加賦形劑及活性成份1。 接著將篩檢成份混合（混合：900 rpm)。將最終混合物亦 經由手動篩添加兩次且在各情況下接著混合（混合：9〇〇 rpm) 〇 接著將藉由上述程序獲得且含有活性成份i的約4〇_45 g 粉末混合物經由具有（h3 1 5 mm網格寬度之手動篩添加至合 適混合容器中。此後，經由篩交替分層添加數份約丨7〇_ 25 0 mg之沙美特羅經萘曱酸鹽左及數份約4〇_45 g之含有活 132758.doc •50- 200909004 性成份i之粉末混合物。在4至7層中添加含有活性成份上之 粉末混合物及活性成份；。 接著將蒒檢成份混合（混合：900 rpm)。將最終混合物亦 經由手動師添加兩次且在各情況下接著混合（混合：9 〇 〇 rpm)。 根據或以類似於實例1中所述程序之方式，可獲得在填 充相應塑膠膠囊之後提供（例如）以下吸入膠囊之吸入粉 末。 ) 實例11 : π塞托漢錄單水合物： 0.00937 mg 沙美特羅經萘曱酸鹽： 0.03632 mg 乳糖單水合物： 9.95431 mg 聚乙熵膜章： 1 00 mg 總計： 110.0 mg 例12 : 噻托溴錢單水合物： 0.00625 mg 沙美特羅經萘曱酸鹽： 0.03632 mg 乳糖單水合物： 9.95743 mg 聚乙嬌腺f : 100 mg 總計： 11 0 mg 實例13 : 粉末混合物： 使用5725.86 g賦形劑、56 22 g微粉化嘆托漠錢單水合物 及217.92 g微粉化沙美特羅羥萘曱酸鹽來製備粉末混合 132758.doc -51- 200909004 物。在藉此獲得之6 kg吸入粉末中，活性成份之比例為 0.0937% 及 0.363% 將約50%自DMV獲得之Respitose ML003(200M)品質之職 形劑乳糖單水合物藉助於具有0.45 mm網格寬度的來自Fa Glatt，GS180之篩式製粒機（轉子速度9〇〇 rpm)添加至合適 混合容器中。接著經由篩交替分層地一次性添加噻托濞銨 單水合物1，隨後添加約500 g賦形劑，且接著添加所有量 的2，隨後添加約500 g賦形劑。此後，將剩餘量之賦形劑 經由缔式製粒機添加至混合容器中。 接著將篩檢成份混合8分鐘（攪拌器速度9〇 rpm，切碎機 速度 1 500 rpm)。 根據或以類似於實例丨中所述程序之方式，可獲得在填 充相應塑膠膠囊之後提供（例如）以下吸入膠囊之吸入粉 實例14 : 噻托溴銨單水合物： 沙美特羅經萘甲酸鹽： 乳糖單水合物： 复_^_烯勝糞： 0.00937 mg 0.03632 mg 9.95431 mg 總計： 1 \J \J 111 Ji, 110.0 mg 例15 : 嚷托溴銨單水合物： 0.009996 mg 沙美特羅經萘甲酸鹽： 0.043587 mg 乳糖單水合物： 9.946417 mg 100 ms 132758.doc -52- 200909004 f

C 總計： 110.0 mg 例16 : °塞托溴銨單水合物： 0.0087465 mg 沙美特羅羥萘曱酸鹽： 0.0334167 mg 乳糖單水合物： 9.95 7 84 mg 聚乙烯勝囊： 1 00 mg 總計： 11 0 mg 例17 : °塞托溴銨單水合物： 0.004685 mg 沙美特羅羥萘曱酸鹽： 0.03632 mg 乳糖單水合物： 9.958995 mg 聚：乙嬌勝囊： 100 mg 總計： 110.0 mg 例18 : 噻托溴銨單水合物： 0.006247 mg 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 0.03632 mg 乳糖單水合物： 9.957433 mg 聚乙熵勝囊： 1 00 mg 總計： 110.0 mg 例19 : 噻托溴銨單水合物： 0.012493 mg 沙美特羅羥萘甲酸鹽： 0.03632 mg 乳糖單水合物： 9.95 1 1 87 mg 聚乙烯勝囊： 1 00 mg 132758.doc -53- 200909004 總 §十. 110.0 mg 含有根據本發明之吸入粉末的根據本發明之填充及封裝醫 藥品之製備： 實例A至D之經預調節乾燥劑袋之製備： 在合適氣候箱中進行調節。 將於25 g及2 g Tyvek袋中之乾燥劑石夕膠不重疊地置放於

乾燥盤上（例如’來自 Firma Glatt，79589 Binzen，Germany 之金屬乾燥盤）。當金屬乾燥盤處於盤台車上進入氣候室 中時，應在金屬薄片之間留出至少25 間距。

氣候室： 25°C 23°C-27°C 20%-30%RH* 90-126小時

___ 25% RH 調節時間 96小時 實例A : 將對應於實例卜5、10或13之吸入粉末以至多！⑽

度分布於金屬盤上。吸人粉末應在氣候室或氣 m:仏彻5%+/_3%相對濕度下調節至少24小時。: =粉末在此等氣候條件下封裝於可氣密性密封之鋼容器 將根據本發明經預調節之吸入粉末直接封裳 且密封，形成發泡杯、填充及密封過程係在氣候=杯中 室中（22。〇-28。(：/20-3 0%相對濕度）進行。 又二工作 該等發泡（相當於初級封裝構件）另外配備 在此封裝步驟中將於Tyvek* (品質.s〇 敕，其中 、 5 2 ^ Fa. SUd 132758.doc -54- 200909004

Cherme AG，D-85368 Moosburg)中含有在25%相對濕度（相 對於25°C)下經預調節之謂的2 g乾燥劑袋置放於小袋（相 當於二次封裝構件）中。 實例B : 類似於實例A中所述之程序，亦可將含有經預調節吸入 粉末之該等醫藥品發泡直接置放於吸人裝置中。此後，使 吸入裝置配備有小袋，其中將於Tyvek袋（品質：⑧,

g， Chemie AG’ 0-85368 Moosburg)中含有在 25% 相對濕度（相對於25。〇下經預調節之梦膠的2 g乾燥劑袋置 放於小袋（相當於二次封裝構件）中。 實例C : 將根據實例2至5、6至9、"或12或14至19製得之供吸入 ♦刀末膠囊封裝於可氣欲性密封之容器中以使得後者經填充 真充體積之30/〇至至多75❶。每1〇〇,帽個膠囊將於

TyvekU合有在25%相對濕度㈠目對於饥）下經預調節之 Sorb-It®, 25 g, Fa. S(id chemie AG? d_85368 ^oosburg之-個乾燥劑袋轉移至容器中之插入物中，以使 付可在谷器内進行自由氣體交換。將容器密封且在饥下 儲存至少5天以達到平衡濕度。 。成膠囊調節之後，將膠囊在氣候受控工作室· C 〇 3〇%相對濕度）中封裝於PE燒瓶（相當於初級封裝構 件）_，該燒瓶之蕞φ人 | τ 3有經預調節之（25。(：下20-25%相對 濕度）乾燥劑藥筒。 實例D : 132758.doc -55- 200909004 類似於實你丨Γ Α π i , 中所述之程序，亦可將已根據實例c之容 器調郎來調節的含右 之發泡（相當_、/ 之吸人膠囊封裝於根據本發明 友田；初、，封裝構件）中。就此而論，經調節之膠 =乳：受控工作室(22nc/2〇_鳩相對濕度)或在 、述氣候條件（22。〇28。(：/20-30%相對濕度）之囊封發 泡封裝機中經發泡封袭。就此而論，使用較佳在坑_ C 2〇 3〇/〇相對濕度下保存至少12個月之發泡薄膜。 使該等發⑥另外配備有小袋，其中在此封裝步驟中將於 Tyvek心（πσ 質：s〇rb_It®，2 g，^ ⑽心 μ，d_85368 Moosburg)中含有在25%相對濕度（相對於坑）下經預調節 夕膠的2 g乾燥劑袋置放於小袋（相當於二次封裝構件） 中。

III)證明根據本發明之吸入粉末作為吸入性醫藥品之適宜 性的實例 根據本發明之吸入粉末之特定適宜性可（例如）藉由測試 粉末之吸入性效能及活性成份隨時間變化之分解速率來综 合證明。 就此而論，吸入性效能可藉由分析醫藥品之細粒部分 (FPF)來確定。FPF應理解為意謂可基於pham Eur 2.9.18(1^洲藥典，第 6 版 2008，Apparatus D-Andersen

Cascade Impactor)及USP30-NF25 <601>測定之可吸入劑量 (小於5 μηι之顆粒），且與測試量（劑量）之標稱活性成份劑 量相關。因此，結果係以％給出。 根據本發明使用已根據實例14製得且使用對應於圖2之 132758.doc -56- 200909004 吸入器排出之吸入

實例I 粉末來進行測試（根據 以下實例I及II) 〇

4個批人之FPF結果（對於喧托鍵而言）展示於圖3中。將* 個批人之各者中的諸如可根據實例Μ獲得之吸入膠方 面在製造膠囊後直接封裝， . _ 且另一方面使其達成與周圍濕 度之平衡’以使得作在 '' 叔末之特徵量的aw值小於 〇.〇5(相對於25。〇。在製借接# 隹表備後不經任何其他後續處理進行 分析的樣品與介於〇·45與至多〇 55之間的^值（相對於 25°C)平衡。 、 就此而_發現含有沙美特羅鹽及噻托銨鹽且與小於 〇.〇5uw值平衡的吸入粉末具有比其肖介於〜45與⑽之 間的aw值（相對於25 C)達成平衡時低的FPF。以〇 45至〇 55 之aw值為特徵的產物之FPF(噻托銨）大於3〇%。以小於〇〇5 之aw值為特徵的產物之fpf小於3〇〇/〇。 觀察到約20%的FPF下降/差異（相對於較高FpF值）。

實例II 諸如可根據實例14獲得之批次的沙美特羅及噻托銨之 FPF結果展示於圖4中。前列條柱對應於噻托銨之FpF，而 後列條柱對應於沙美特羅之FPF。最初使產物達到平衡濕 度，以使得aw值介於0.28與？之間（相對於25。〇。此批次之 噻托銨及沙美特羅之初始FPF對應於〇 28之^值。為檢驗 穩疋性，將產物暴露於一定條件下以使得膠囊中之吸入粉 末與對應於0.1、0.3、〇·4及〇·6之a^(相對於25。〇的周圍 濕度達成平衡。 132758.doc •57- 200909004 沙美特羅（awi =0.28)之初始FPF為約40%。儲存1 8個月 之後沙美特羅（aw值=0.1、0.3及0.4)之FPF大於30%。嚷托 敍（aw值=0.28)之初始FPF為約30%。储存1 8個月之後嘆托 錢（aw值=〇. 1、0.3及0.4)之FPF大於25〇/〇。儲存1 8個月之後 沙美特羅（aw值=0.6)之FPF小於30%。儲存18個月之後嗟托 銨（aw值=0.6)之FPF小於25%。 FPF [%] 初始 aw=0.1 (18個月） 3\ν=〇·3 (18個月） (18個月） aw=0.6 (18個月） FPF值 [%】-沙美特羅 40 37 38 35 27 FPF值 [%]-噻托銨 31 30 31 31 23 儘管18個月後噻托銨以及沙美特羅之fpf與初始值相 當，但觀察到大於25%(噻托銨）及大於30%(沙美特羅）之 FPF降低（在各情況下相對於初始值）。 諸如可根據實例14獲得之批次的沙美特羅之分解行為的 結果展示於圖5中。為檢驗穩定性，將產物暴露於一定條 件下以使得膠囊中之吸入粉末與對應於〇丨、〇3、〇4及〇6 之aw值（相對於25。〇的周圍濕度達成平衡。發現只有將產 物維持在與對應於(M、0.3或0.4之濕度（在產物正上方量 測）的平衡狀態’方可確保在至少18個月之時期内可接受 之分解行為。 【圖式簡單說明】 J32758.doc -58- 200909004 圖1展示對於4目μ , 、很據本發明之沙美特羅羥萘甲酸鹽所獲得 之X射線粉末圖。 圖2說明根據本發明之吸入器。 圖3展示4個批次之FPF結果（對於噻托銨而言）。 圖4展示諸如可根據實例14獲得之批次的沙美特羅及噻 托敍之FPF結果。 圖5展示諸如可根據實例14獲得之批次的沙美特羅之分 解行為結果β

Ο 【主要元件符號說明】 1 外殼 2 窗〇 3 蓋 4 篩外殼 5 篩 6 吸入室 7 研磨針 8 彈簧 9 柱塞 1〇 車由 11 帽 12 吸嘴 13 通氣孔 132758.doc -59-

Claims (1)

1. 200909004 十、申請專利範圍： 1. 一種吸入粉末，其含有賦形劑乳糖、沙美特羅 (eter0丨）之酸加成鹽孟及嗔托録（ti〇tr〇pjum)鹽1，其特 徵在於其具有介於0·05與0.5之間的aw值。 2. 如請求項丨之吸入粉末’其特徵在於其具有介於"與 〇·45之間的aw值。 • 3.如請求項1之吸入粉末，其特徵在於其具有介於〇.1與〇4 之間的aw值。 〇 4· *請求項1、2及3中任一項之吸入粉末，其中該沙美特 羅之酸加成鹽為沙美特羅羥萘曱酸鹽，其特徵在於具有 124 c之熔點，並且噻托銨係與選自氣離子、溴離子、碘 離子、曱烷磺酸根或對甲苯磺酸根之群的相應平衡離子 組合’較佳為噻托溴銨單水合物。 5.如請求項1、2及3中任一項之吸入粉末，其特徵在於共 同含有5至5000㈣之劑量的該噻托銨鹽L及沙美特羅鹽 2 〇 "" G 6.如請求項i、2及3中任一項之吸入粉末，其特徵在於含 有3·8 pg至15 pg之劑量的該噻托銨u且含有125至5〇叫 ' 之劑量的沙美特羅羥萘甲酸鹽。 • 7.如請求項1、2及3中任一項之吸入粉末，其特徵在於平 均粒度X50係介於15 μm與65 μηι之間，其中1〇%細粒部 刀為1至8 μηι 〇 8. 種如请求項1至7中任一項之預先分配劑量吸入粉末， 其特徵在於該劑量含有1至20 mg ’較佳約3至15 mg吸入 132758.doc 200909004 粉末。 9. 一種如請求項1至7中任-項之預先分配劑量吸入粉末, 其特徵在於該劑量含有8至12 mg吸入粉末。 如π求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 徵在於該沙美特羅鹽之FPF為至少30%。 ζ、’ 11 · 7叫求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 徵在於該嗟托銨鹽之FPF為至少25%。 12.如吻求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 =在於在封裝構件中（25及6〇%相對濕度）儲存！ 8個月後 沙美特羅之總分解率為至多5%，在該封裝構件中儲糾 個。月後該沙美特羅鹽之FpF相對於初始卿值的降低小於 ’且在該封裝構件中（25。〇及6〇%相對濕度）儲存_ 月後該嗟托錢鹽之FpF相對於該初始FpF的降低小於 13.如請求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 Ο 該封裝構件中⑽及嶋相對濕幻儲存18個月 後：美特羅之總分解率為至多5%，在該封裝構件中 (25 C及6〇%相對濕度）儲存18個月後該沙美特羅踐之FpF 相對於該初始FPF的降低小於㈣，且在該封裝:件中 • (25 C及6〇%相對濕度）储存1 8個月後該嗟托錄鹽之FPF相 對於该初始FPF的降低小於2〇0/〇。 M.如凊求項8及9中任—項之預先分配劑量吸入粉末 徵在，該吸入粉末與該劑量容器之間的界面係選自由合 成塑勝組成之材料。 U275S.doc 200909004 I5.如請求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 徵在於該劑量容器係由可吸收或釋放小於〇 5% (w/w)水 之非吸濕性材料而製成。 16_如請求項8及9中任一項之預先分配劑量吸入粉末，其特 徵在於該劑量容器係由具有小於1〇-5 s W之電導率_ 材料而製成。 -· 17·如請求項8及9中任-項之預先分配劑量吸入粉末，其係 η 在膠囊中預先分配劑量，其中該膠 成。 玄膠囊係由合成塑膠組 裝醫藥品’其含有如請求項4至17中任一項之吸 叔末，其特徵在於該封裝構件除該吸入粉 預加濕之乾燥劑，以使得該， 3 、士 0.05與0.5之間。 封裝構件中的aw值普遍介於 19. -種封裝醫藥品’其含有如請求項4幻7中任一項之吸 入卷末，其特徵在於該封裝 再干除該吸入粉末外含有崾 預加濕之乾燥劑，以使得該封 有丄 0.1與0.45之間。 的物值普遍介於 -種封裝醫藥品，其含有如請求項… 入粉末’其特徵在於該封裝構件除任-項之吸 預加濕之乾燥劑，以使 —4末外含有經 0.1與0.4之間。 〜、裝構件中的aw值普遍介於 21.-種封裝醫藥品，其含有如 入粉末，其特徵在於該等封農吸 ^任一項之吸 且在該初級封裝構件内 為麵，㈣重封裝， 及在該初級封裝構件與二次封 13275S.doc 200909004 裝構件之間的aw值普遍介於〇〇5與之間。 22. —種封裝醫藥品， 入 具3有如“項4至17中任一項之吸 特徵在於該等封裝吸入粉末係經雙重封裝， 且在該初級封裝構件内 、 am彡减封裝構件與二次封 裝構件之間的aw值普遍介於01與〇45之間。 23’種封裝醫藥品，其含有如請 入私士 u π，王w甲任一項之吸 :特徵在於該等封裝吸入粉末係經雙重封裝， =初級封«件内以及在該初級封裝構件與二 裝構件之間的aw值普遍介於01與〇4之間。 Μ.:種：裳醫藥品’其含有如請求項 2末’其特徵在於該等封裝吸人粉末係經雙重封裝， 二亥—次封裝構件除該經初級封裝之醫藥品外亦 濕之乾燥劑，錢得其中—主要介於0_㈣ 5之間的aw值普遍介於〇〇5與〇5之間。 25. —種封裝醫藥品， V 入於太“有如-求項4至17中任一項之吸 4，/、特徵在於㈣封裝吸4末係經雙重封裝， 經該一次封裝構件除該經初級封裝之醫藥品外亦含有 CM5之^之乾_，以使得其^值普遍介於〇.15與 26. -種封裝醫藥品，其含有如請求項… =’其特徵在於該等封裝吸入粉末係經二及 ”中該—切|構件除該經 經預加濕之乾燥劍，以使得其中二醫：品外亦含有 0.4之間。 中的^值普遍介於〇1與 132758.doc 200909004 27. 如請求項22及23中任一項之封裝醫藥品，其中該二次封 裝構件形成小袋系統。 28. 如請求項18至20及24至26中任一項之封裝醫藥品，其中 該經預加濕之乾燥劑係選自由矽膠、分子篩或膨澗土組 成之群。 29. 如請求項28之封裝醫藥品，其中使該經預加濕之乾燥劑 在使用之則根據20-30%相對濕度（相對於23。〇至27。〇)達 成與其水負荷之平衡。 3〇·如請求項28之封裝醫藥品，其中該經預加濕之乾燥劑為 含於水蒸氣可透性袋中之矽膠。 3 1_如請求項18至26中任一項之封裝醫藥品，其中該等預先 分配劑量吸入粉末係封裝於作為初級封裝料之發泡 中。 32· -種製備含有乳糖、沙美特羅鹽及噻托銨鹽之吸入粉末 的方法，其特徵在於將該吸入粉末暴露於一定濕度下以 〇 使得平衡狀態下該吸入粉末上方之aw值介於江 間。 33.如請求項32之製備含有乳糖、沙美特羅鹽及嗟托錢鹽之 及入粉末的方法，JL转傲Λ私政 八将徵在於將戎吸入粉末暴露於一定 濕度下以使得在平衡狀態下該吸入粉末上方之aw值介於 0.1與0.45之間。 34·如請求項32之製備含有乳糖、沙美特羅鹽及他錢鹽之 吸入粉末的方法’其特徵在於將該吸入粉末暴露於一定 濕度下以使得在平衡狀態下該吸入粉末上方之aw值介於 132758.doc 200909004 〇. 1與0.4之間。 項之方法，其特徵在於將該 及在16°C至28°C下調節至少 35.如晴求項32、33及34中任一 等吸入粉末： 在1 8%至27%之相對濕度下 4小時； 接著將該等預先分配劑量吸入粉末在2〇%至3〇%之周 圍濕度中及在23至28°C之溫度下封震。

   36·如請求項W，其純在於料料料預先分配 劑量吸人粉末而言’使用特徵在於具有小於5 g/m2/d之 水滲透速率的封裝材料。 37.如請求項35之方法，其特徵在於扭益士、 傲在於將預先分配劑量吸入粉 末封裝於供吸入之膠囊中且該封襄構件係以發泡形式存 在0 38· -種製備如請求項35之供吸人封裝醫藥品的方法，其包 含以下步驟： 製備如請求項32至34之預先分配劑量吸入粉末； 此後將該等經初級封裝之吸入粉末在2〇%至3〇%之周 圍濕度中及在23。(：至28。(：之溫度下二次封裝。 39.如請求項38之方法，其特徵在於對於該二次封裝該等經 錢封裝之吸入粉末而言，使用特徵在於具有小於5 g/m d之水蒸氣滲透率的封裝材料。 後如請求項38之方法，其特徵在於將經預加濕之乾燥劑與 該經初級封裝之預先分配劑量吸入粉末一起置放於該二 次封裝構件中。 132758.doc 200909004 41. 42. 43. 44. 月长項40之方法，其特徵在於該經預加濕之乾燥劑係 選。夕膠、分子-或膨潤土且在使用之前係暴露於2〇%_ 3 0%之相對濕度（相對於23。〇至27。〇)下歷時至少^小時。 一種醫藥品’其係藉由如請求項32至41之方法而製得。 -種吸入套組，其含有可用於自含粉末膠囊投與吸入粉 末之吸入裝置，及如請求項1至31及42之醫藥品。

   如請求項43之吸入套組，其特徵在於該吸入器之特徵為 含有兩窗口 2之外殼1;蓋3,其中安置有空氣人口孔且 具備經由篩外殼4固定之篩5 ;連接至該蓋3之吸入室6 ’ 在该腔室上提供可與彈簧8相抵移動且具備兩研磨針7之 柱塞9 ;吸嘴12，其可在軸10上樞轉且經連接至該外殼 、該蓋3及帽11 ;以及用於調整流阻之通氣孔1 3。

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