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TW200906828A - 11beta-HSD1 active compounds - Google Patents

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TW200906828A
TW200906828A TW097111576A TW97111576A TW200906828A TW 200906828 A TW200906828 A TW 200906828A TW 097111576 A TW097111576 A TW 097111576A TW 97111576 A TW97111576 A TW 97111576A TW 200906828 A TW200906828 A TW 200906828A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
hydroxy
group
bicyclo
acid
aza
Prior art date
Application number
TW097111576A
Other languages
English (en)
Inventor
Soren Ebdrup
Janne Ejrnaes Tonder
Henrik Sune Andersen
Original Assignee
High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by High Point Pharmaceuticals Llc filed Critical High Point Pharmaceuticals Llc
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Description

200906828 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎三環化合物、其在療法中之用途、勺 含該等化合物之醫藥組合物、 、^ 用、a芬a人4 Λ專化合物在製造藥物中之 二：u?與該等化合物之治療方法。本發明之化合物 固醇脫氣酶⑴_叫之活性且 於該調節有利之疾病，諸如代謝症候群。 【先前技術】
代謝症候群為主要全球性健康問題。在美國，在成年人 群中之流行率目前估計為約25%，且其在美國及全世界均 繼續增長1謝症候群之特徵在於導致心血管疾病發病率 ，死亡率增加的胰島素抵抗症、血脂異常、肥胖症及高血 塗之組合。患有代謝症候群之人處於發展出弗蘭克2型糖 尿病（frank type 2 chabete)之高風險中，該疾病之流行率同 樣在逐步上升。 在2型糖尿病中，肥胖症及血脂異常亦高度普遍且約 7〇〔:患有2型糖尿病的人另外具有高血壓，其再次導致心 血管疾病之死亡率增加。 在臨床配置中，長期以來已知糖皮質激素能夠誘導代謝 症候群及2型糖尿病之所有主要特徵。 1型11(3-羥類固醇脫氫酶（upHSD1)催化活性糖皮質激素 在若干組織及器官中之局部產生，該等組織及器官主要包 括肝臟及脂肪組織，以及例如骨骼肌、骨、胰腺、内皮、 眼組織及中樞神經系統之特定部分。因A，1_SD1充當 I30088.doc 200906828 其表現所在之組織及器官中之糖皮質激素作用的局部調節 劑（Tannin等人，J, C^em·，266，16653 (1991); Bujalska 等人，140，3 1 88 (1999); Whorwood等人， J. Clin. Endocrinol. Metab., 86， 2296 (2001)； Cooper 等 人，5〇似，&lt;27, 375 (2000); Davani等人，5/o/. C/zew·， 275，34841 (2000); Brem 等人，/(yperiewhcm, 31, 459 (1998); Rauz等人，厂 Kb. 5W·, 42，2037 (2001); Moisan等人，EWocr/no/ogy, 127，1450 (1990))。 若干證據支持lipHSDl在代謝症候群及2型糖尿病中之 作用。在人類中，使用非特異性11 PHSD 1抑制劑甘珀酸 (carbenoxolone)之治療在痩的健康志願者及患有2型糖尿病 者中改良胰島素敏感性。同樣地，11 PHSD1基因剔除小鼠 難以由肥胖症及壓力誘導胰島素抵抗症。另外，基因剔除 小鼠呈現VLDL甘油三酯減少及HDL-膽固醇增加之抗致動 脈粥樣化脂質概況。相反地，在脂肪細胞中過度表現 11 pHSD 1之小鼠發展出胰島素抵抗症、高脂質血症及内臟 肥胖症，即類似於人類代謝症候群之表型（Andrews等人， «/. C&quot;«.五《c/ocrko/. Μβία6·, 88, 285 (2003); Walker等人， J. C&quot;«•五《docrko/· MeiaZ?” 80，3 155 (1995); Morton 等 人 ’/· 5/o/· CAew, 276，41293 (2001); Kotelevtsev等人， /Voc. yVa&quot;. 94，14924(1997); Masuzaki等 人，Wewce，294, 2166 (2001)) ° 在若干齧齒動物模型及不同細胞系統中已研究了 11PHSD1調節之更多機械態樣及藉此活性糖皮質激素之細 130088.doc 200906828 胞内含量之調節。11PHSD1藉由以下過程來促進代謝症候 群之特徵：增加限速酶在葡糖新生中之肝表現（亦即磷酸 烯醇丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶）、促進前脂肪細胞 分化為脂肪細胞因此促成肥胖症、直接及間接刺激肝 VLDL分泌、降低肝lDL攝取及增加a管收縮性 (Kotelevtsev等人，proc 心&quot;☆,·以从 94，14924 (1997); Morton等人，j 价〇/· C/zew. 276，41293 (2001);
Bujalska等人，心14〇，3188 (1999);〜仙⑶ 專人，*Siero/A，67，195 (2002); Brindley 及 Salter，Prog. jL/p/i/ 30, 349 (1991))。
WO 01/90090、WO 01/90091、WO 01/90092、WO
0 1 /90093及WO 01 /9〇〇94揭示各種„塞嗤-績醢胺作為人類i 型11 β-羥類固醇脫氫酶之抑制劑，且進一步陳述該等化合 物可適用於治療糖尿病、肥胖症、青光眼、骨質疏鬆症、 認知病症、免疫病症及抑鬱症。WO 04/089470揭示各種經 取代醯胺作為人類1型11 β-羥類固醇脫氫酶之調節劑，且 進一步陳述該等化合物可適用於治療需要活性糖皮質激素 之細胞内濃度降低的醫學病症。WO 2004/089415及WO 2004/089416揭示使用1型πβ_羥類固醇脫氫酶抑制劑且分 別使用糖皮質激素受體促效劑或抗高血壓藥劑之各種組合 療法。 【發明内容】 吾人現已發現調節11 β H S D1活性從而引起活性糖皮質激 素之細胞内濃度改變的新穎三環化合物。更特定言之，本 130088.doc 200906828 發明之化合物抑制丨1βΗδΕ&gt;1活性從而引起活性糖皮質激素 之細胞内濃度降低。因此，本發明之化合物可用以治療需 要降低含量之活性細胞内糖皮質激素的病症，諸如代謝症 候群、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常（impaired gluc()se tolerance，IGT)、空腹葡萄糖異常（impaired glucose，IFG)、血脂異常、肥胖症、高血壓、糖尿病性晚 期併發症、心血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌 病、肌肉消瘦、骨質疏鬆症、神經退化性及精神病症及使 用糖皮質激素受體促效劑之治療或療法之不良作用。 本發明之目的在於提供調節i丨(3HSD1活性之化合物、醫 藥組合物及該等化合物之用途。 定義 在以下結構式及本說明書全文中，以下術語具有指定含 義： 術語&quot;單價基團”應意謂經由單鍵連接之化學基團。 術語&quot;鹵素”或”画基&quot;意謂氟、氣、漠、及碘。 術語''羥基”應意謂基團-OH。 術語&quot;羧基&quot;應意謂基團-(〇=〇；)〇Η。 如本文中所用之術語” Cw院基，，表示具有指定數目碳原 子之飽和支鏈或直鏈烴基，例如Cl_2烷基、Ci ρ且「 烷基。代表性實例為甲基、乙基、丙基（例如丙基、 丙-2-基（或異丙基））、丁基（例如2_曱基丙基（或第三丁 基）、丁-1-基、丁-2-基）及其類似物。 如本文中所用之術語”芳基&quot;音欲句衽罝卢 ^ 4 土心欲巴枯早5衣、雙環或多環 130088.doc 200906828 石厌％方族環。代表性實 鼓_2美、曾A 貫1為本基、萘基（例如萘小基、 不2-基）、息基（例如蒽&quot; 基、菲-9-A)、Μ * 心9-基）、菲基（例如菲-1- 環芳族環取代之單環、雙環^基’亦思欲包括經碳 例為聯苯基(例如聯…、：：：：芳族環。代表性實 基萘基⑷如K苯基萘_2_基、2_苯^土、聯苯-4_基）、苯 其類似物。关AA 本·&quot;萘-1-基）、伸聯苯基及 再類似物彳基亦意欲包括具有 如苯并部分）之部分飽和雙環或多個不飽和部分（例 二氫…例如二氫…、二=為 …^基卜…，“氫蔡基二^ 萘其、】，，Λ 、巧如12,3,4-四氫 /2 Λα/ _四氫萘1基、1,2,3,4_四氫萘-6-基）、 丨，2·二氫萘_6_基)、第基(例如第小基、“_:厂7、 及其類似物。芳基亦意欲包括 *第-9-基） 和雜谖弋夕严山 次兩個橋鍵之部分飽 如苯并耗-3·基、苯并降“_基）、^為本开降伯基（例 萘基（例如】，4·乙橋_】，2,3,4_四0_2基乙橋]，2,3,4-四氫 四氫萘*基她似物。芳基亦意；1二橋二 螺[繼-1，1、茚滿]I基、螺[環戊燒二： 卜底咬_4，Γ·節滿]小基、螺[，-印]I基、螺 啶-3,2·1滿]·丨-基、螺卜比咯。定' ’Μ-基、螺卜比咯 螺[哌啶-3，1，-(3,，4,_二氫萃}] ，4-—氫萘）]小基、 m基、螺卜底咬…，雜二 130088.doc -10· 200906828 氫萘）基、螺[咪唑啶-4,2，-茚滿卜卜基、螺[哌^ 茚J-1-基及其類似物。 Β定、4，1’、 如本文中所用之術語，，雜芳基”意欲 自氮、氧、硫、™峨子的單二:::選 代表性實例為吡咯基（例如吡咯基、吡咯美、％長 基）、呋喃基（例如呋喃_2_基、呋喃 ^ 咯'3 - 吩I基、…基)…“二ί)，基〜 基…坐… （例如。惡。坐_2_基、H4 心坐-5-基）、噻唑基（例如噻唑_2_基、噻唑_ ' 唑-5-基）、咪唑基 土、嘍 其、2基、咪唑-4-基、咪唑ς 土） 〇匕唑基（例如吡唑-1-基、吡唑 ' 嗔，如異…基、1〜3:、二基)、異 異噻唑基（例如異噻唑_3_Α、異心、基）、 基）、123 H 異噻唑{基、異嘍唑、5 ，2,3_二唑基（例如i，2,3•三唑 5、 基、1，2,3-三唑 5 其、， -基、1，2,3-二唑{ 基、i，2,4…坐」二、，2,4:三啥基(例如I#·三啥十 (例如 123 亞 &quot;，，4_二唑·5-基）、1，2,3-。惡二唑 必3-噁二唑_4_基、I基 唑基(例如ι，2,4-噁二唑以—圭基)、u，4,二 嗔二嗤基(例如…·嚼二…-基)、… L3,4·噁二唑美Η 土 H5-噁二唑-4-基） I、 基（例如ΙΜ-噁二唑）| )、 基）、I基、1，3,4-嗯二唑、5_ 唑-5_基）、1，2,4“塞1坐其塞二唑I基、1，2,3、嘍_ 嚷二“基)、12:°基(例如心塞…-基”二 ,2,5-嘆二。坐其 ^ 如， ，，4- l2,5-嘍二唑 _4_ 基）、 二 12,5-嘍二唑-3、基、 基、1，3,4_噻二 ^，塞—°坐基（例如ι，3,4-噻二唆 主5·基）、四唑其, :、2、 130088.doc 土彳如四唑-卜基、四唑、5 200906828 基）辰喃基（例如哌喃-2-基）、吡啶Α 丨&amp; 啶I基、吡啶_4其、 疋基（例如吡啶-2-基、吡 土）、噠嗪基（例如噠嗪-2-基、噠嗥3 基)、。密，如*2_基、…基 秦-3: 嗪基、1，2,3-三唪美、】〇 _ 在定-5-基）、口比 嗪基、氮呼基、氮二’ ’4 —秦基、i，3,5·三嗓基、嗟二 有卞， 亂啐基及其類似物。雜芳基亦意欲包括含 雙環雜環芳族璟 ）2之雜原子的 、、。代表性實例為㈣基（例如基、 引0木-2-基、口引啤q 土 其…1 基、°引°朵-5·基）、異。引蜂基、苯并呋喃 基（例如苯并[b]呋喃 开夫南 啥-5mr 本开附喃_3_基、笨并附 ^ 朴]咳％-2-基、苯并[小夫喃-3-基、苯并[c] 呋喃-5-基）、贫兑a 土丰开[cj 口塞吩_从“基（例如苯并刚吩.2-基、苯并[b] 基、本开间嗟吩·5_基、 [c]噻吩-3-基、* 力2基、本并 基、。—：:基)，基(例如… 基）、吲嗪基（例如吲嗪-丨_基、吲 喃基(例如笨并一基、苯并_ *并[c]m_基、苯并 口坐基（例如苯并 本开士 ^ 1基、本开咪唑-2-基、苯并咪唑_5_ J)并：开嘆哇基(例如苯并…基、苯并…基)、 苯、，坐基、本开噁唑基、笨并異噁唑基、苯并㈣ 二开三。坐基、心定基(例如1，…-2-基、1，7-… ί、，6+定·2_基太嗪基(例如…-基、吹。奉_5_ 二:呤基(例如…基、…丄 啉·2_^、 ^ 基、嘌呤·9_基）、喹唑啉基（例如喹唑 土、啥唾琳-4-基 '啥嗤琳_6_基）、和若琳基、啥琳基 130088.doc -12- 200906828 …-基、嗜啉_3•基、啥啉 琳基（例如異^Π6·基）、異 喹嗜啉基（例如喹喏啉2其尺 &quot;異喹啉-4-基）、 (例如吼洛幷[23Γ ·5.基）、料幷口比咬基 基、咬嗔幷[23彳定基（例如咳喃幷[2,3处比咬 [2,3~c]吡啶基、呋喃幷[3,2_ 吡啶基（例如噻吩幷 疋基）、噻吩幷 ”基、，唾幷 唑幷n，2-a]m; C比疋基、味吐幷[1，5♦比咬基、咪 咬基、味唾幷^；：幷❹基（例如味唾幷[1，2♦密 [3,4-b]…，广㈣基)、W。比。定基(例如吼唾幷 基)心二 [3，“]…；Γ 坐幷Μ鲁定基，幷 鳩如咪唾：b:广幷㈣ 幷[u-bim)、，坐基）、二唾幷°tb咬基(例如三嗤 類似物。雜芳二:=:(τ氮雜_及其 硫，)及㈣二雜原子自氮 :·，、、味1基(例如怀2_基、味嗤·3_基、吟嗤 、 啡％嗪基（例如啡噁嗪·1〇_ 土 。丫咬基⑼Μ料基、…=终5-基）、 嗪-10-基)、D卡鄉…基)、啡嘆嗪基(例如啡嗟 木-3-基）…非琳基（啡琳_5_基）及其類似物。雜芳 130088.doc -13 - 200906828 基亦意欲包括含有_或多個選自 ㈣)2之雜原子的部分飽和單環、㈣或；J㈣及 性實例為吼㈣基、心嚇基 衣雜电。代表 唑-2-基、45_- “ 坐琳基（例如4,5_二氫咪 ，一虱咪唑_1_基）、吲哚啉基（例如2 〆 哚_〗-基、2,3-二氫吲啐5美1 &amp; _ ，3_—虱吲 im 虱苯并°夫°南基(例如2,3- :風本开峨W·基、2,3•二氫苯并峨喃_ 苯并噻吩基（例如2 3 -气〇、’「U1 土 風 2,3-一虱本开[b]噻吩_2_ [b]噻吩-5-基）、4 5 6 7 ^杆， 2,3-—風本并 ’，，7·四風本弁[b]呋喃-5-基、二氫苯并 哌喃基（例如3 4_二备埜、，風本开 ， 开[b]娘喃·3-基、M-二氫苯并[b] 底喃-6 -基、3 4_ -各“ , ，—“本开[c]哌喃_1_基、二氫苯并[C]哌 味-7-基卜惡嗤琳基（例如4,5_二氫。惡哇_2_基、4,5_二氯口惡 口坐-4 -基、4 S 一每 «- ^ ，-一虱％唑-5-基）、異噁唑啉基、噁氮呼基、 四氯弓1 °坐基（例如4,5,6,7·四氫°引。坐-1-基、4,5,6,7·四氯吲 土 4,5,6,7·四氫吲唑-4-基、4,5,6,7-四氫吲唑-6- 土）四氫苯并咪唑基（例如4,5,6,7_四氫笨并咪唑_丨_基、 ,，，四氫苯并咪唑-5-基）、四氫咪唑幷[4,5_c]吡啶基（例 ，，四氫咪唾幷[4,5-c]&quot;比咬-1-基' 4,5,6,7-四氫咪口坐 幷[4,5 C]比咬_5_基、4,5,6,7-四氫咪唑幷[4,5-c]。比。定-6- 基）四氣啥琳基（例如1,2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫 喹啉基）' 四氫異喹啉基（例如1,2,3,4-四氣異喹啉基、 5’6’7’8四氫異喹啉基）、四氳喹喏啉基（例如ι，2,3,4-四氫 喧口若琳某 ' 土 ，6,7,8·四氫喹喏啉基）及其類似物。雜芳基亦 心欲I括含有—或多個螺原子之部分飽和雙環或多環雜 %代表性實例為螺[異喹啉_3，1環己烷]-卜基、螺[哌 130088.doc 200906828 =笨細吩]]_基、螺[…，广苯并[c]咬朴丨· ς累[娘咬-4,3，_苯并[c]n夫朴1•基、螺小底咬-4,3，-香豆 素]-l-基及其類似物。 某些上文所定義 旦發生該情況， 之術語可在結構式中出現 應相互獨立地定義各術語 —次以上，且 某些所定義之術語可組合出現， 團為隨後提及之基團上之取代基， 子另一部分之連接點）係在最後提及 且應瞭解首先提及之基 其中取代點（亦即與分 之基團上。 如本文中所用之術語，，視情況經取代”意謂所討論之基團 未經取代或經指定取代基中之_或多者取代。#所討論之 基團經-個以上取代基取代時，該等取代基可相同或不 同0 術语”治療，，係定義為管理及護理患者以達成抗擊或減輕 疾病、病狀或病症之㈣’且該術語包括投與活性化合物 以預防症狀或併發症之發作’或減輕症狀或併發症，或消 除疾病、病狀或病症。 於投與人類而無不 術語&quot;醫藥學上可接受，，係定義為適用 良事件。 術語”前藥”係定義為活性藥物之化學改質形式，該前藥 投與患者且隨後轉化為活性藥物。在此項技術中熟知開發 前藥之技術。 在一態樣中，本發明提供通式I之化合物。 本發明此外係關於根據本發明之化合物在療法中之用 途，包含該等化合物之醫藥組合物，該等化合物在製造藥 130088.doc •15- 200906828 物中之用途及包含投與該笼儿λ 欢寺化合物之治療方法。 【實施方式】 本發明係以下文所揭示夕、s卜 |两7^之通式（I)化合物能夠調節或抑制 11PHSD1活性的觀察為基礎。 因此’本發明係關於通式⑴之化合物或其前藥：
其中 X 為 Cr4r5、oo、nr4、0'WS〇2; R1為氫或CVC4烷基； R為具有下式中一者之單價基團，其中符號表示連接 /泰癸必XT〆技Q及。 * * * * ，办身Q 3 * Q * ΐί 其中Q為羥基、羥曱基、鲮基、_c(=〇)_NR4R5、_s(=〇)2NR4R5 或 s(=o)2r6 ;或 R1與R2連同其所連接之氮—起形成下式中一者，其中符號 (*)表示連接點： 130088.doc 200906828
其中Q為羥基、羥甲基、羧基、-C(=〇)-NR4R5、-S(=0)2NR4R5 或 s(=o)2r6 ; R3為氫、鹵素、羥基、氰基、CVC4烷基、芳基、雜芳 基、-NR4R5、_〇R6、-SR6或S02R6，其中該烷基、芳基及 雜芳基視情況經一或兩個獨立選擇之R7取代； R4及R5獨立地為氫或Cl_C4烷基，其中該(：1_(：4烷基視情況 經一或兩個獨立選擇之R7取代， R6為氮或CrC4烷基’其中該Cl-c4烷基視情況經羥基取 代； R7係選自由以下各基團組成之群：氫、氰基、^-(^烷 基、裱丙基、羥基、鹵素、三氟曱基、_CH2〇H及羧基；或 與醬藥學上可接受之酸或鹼形成的其鹽，或任何光學異構 或光千異構體之混合物（包括外消旋混合物），或任何互 變異構形式。 在本發明之一實施例中’在式⑴中X為cr4r5、〇〇或 NR ，其中R4及R5如上所定義。 在本發明之另一實施例中，在式（I)中X為CR4R5，其中 R4及R5如上所定義。 在本發明之另—實施例中，在式（I)中X為CH2。 130088.doc 200906828 在本發明之另一實施例中，在式（I)中X為0。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中X為NR4，其中R4 如上所定義。 在本發明之另一實施例中，在式（I)中X為ΝΗ或NCH3。 在本發明之另一實施例中’在式（I)中R1為氫或Cl-c4烧 基。 在本發明之另一實施例中，在式（I)中R1為氫。 在本發明之另一實施例中，在式（1)中汉]為(：1_〇：4院基。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中Rl為甲基。 在本發明之另一實施例中，在式（I)中R丨為乙美。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中Q為羥基、羥曱基 或羧基。 &quot;土 Q 為-c(=o)-nr4r5 尺及R6如上所定
其中R 在本發明之另一實施例中，在式（I)中， 、s(=〇)2nr4r5 或 S(=0)2R6，其中 r4、 義。 Q為經基。 R2為具有下式中 ，在式（I)中 在本發明之另一實施例中，在式⑴中， 在本發明之另一實施例中在， -者之單價基團’ λ中符鱿(*)表示連接點：
其中Q如上所定義。 在本發明之另一實施例中， ，在式（I)中
130088.doc k為具有下式中 -18- 200906828
其中Q為羥基。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中，R1與R2連同其所 連接之氮一起形成下式中一者，其中符號（*)表示連接點：
其中Q如上所定義。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中，R1與R2連同其所 連接之氮一起形成下式中一者，其中符號（*)表示連接點：
其中Q如上所定義。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中，R1與R2連同其所 連接之氮一起形成下式中一者，其中符號（*)表示連接點：
Q 其中Q如上所定義。 在本發明之另一實施例中，在式⑴中，R1與R2連同其所 130088.doc -19- 200906828 連接之氮一起形成下式
其中符號（*)表示連接】 -Q 點：
NI
其中Q如上所定義 在本發明
OH 在本發明之另一實施例中 經基、氰基或c丨-c道基。 在本發明之另+ 羥基或ere,烷基。 在本發明之另〜實施例中 在本發明$ 之另〜實施例中 在式⑴中’ R3為氫、函素、 在式⑴中’ R3為氫、 在式（I)中’ R3為氫 通式⑴化合物係 鹵素、 下 各物組成之群：
名稱（IUPAC) 130088.doc 選自由以
基，雜、雙 氮雜··雙 (9H-第，3-基）_(反式3-經基 環[3.2.1]辛-8-基）-甲網 (3-羥基-8-氮雜-雙瓖[3·2.1]辛-8_ (9-甲基-9Η-咔唑-3-基）曱ig 土）~ -20· 200906828 (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環 [3_2_1]辛-8-基）-甲酮 (5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3-基）-曱酮 (9H-咔唑-3-基）-(5-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]-庚-2-基）-甲酮 OH (3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-(9-曱基-9H-咔哇-3-基）-甲酮 OH (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-6-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-6-基）-曱酮 OH (6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3-基）-曱酮 OH (9H-咔唑-3-基）-(6-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]-庚-2-基）-甲酮 Η 9H-咔唑-3-曱酸（5-羥基-金剛烷-2- 基）-醯胺 / 9-曱基-9H-咔唑-3 -甲酸（5-羥基-金剛 烷-2-基）-甲基-醯胺 130088.doc -21 - 200906828 Η 9H-咔唑-3-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-曱基-醯胺 Η 6-氯-9H-咔唑-3-甲酸（反式5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺 Cl (6-氯-9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱酮 α&gt;=\^ι ,JQ&quot;&quot;〇h 6-氣-9H-咔唑-3-曱酸（順式5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺 9H-苐-3-甲酸（3-羥基-金剛烷-1-基）- 醯胺 %c^ex0H 二苯弁σ夫喃-2-基- (3-¾基-8-鼠雜-雙 環[3.2.1]辛-8-基）-甲酮 %/®.〇Η 二苯弁σ夫喃-2 -基-(3 -經基-8·氣雜-雙 環[3.2.1]辛-8-基）-曱酮 qxA务 二苯并呋喃-2-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 8-氯-二苯并呋喃-2-甲酸（5-羥基-金剛 烧-2-基）-酿胺 Cl (8 -氯-二苯弁咬σ南-2 -基）-(3-經基-8-氣 雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲酮 130088.doc -22- 200906828 ^-OH 昃基氮雜_雙環[3.2.1]辛-8-基）-[8-(2_經基-乙氧基苯并呋喃-2_ 基]-曱_ ) 〜舞 ~· · ~ 8-(2-經基-乙氧基）_二苯并呋喃·2-曱 酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺 ~~----- ~~ ---------- 或其前藥、與醫藥學上可接受之酸或鹼形成的其鹽，或任 何光學異構體或光學異構體之混合物（包括外消旋混合 物），或任何互變異構形式。 在本發明之一態樣中，如在標題，，藥理學方法”下所述所 測試’根據本發明之化合物具有15〇〇 _以下之心。值， 在另一態樣中具有500 nM以下之ICs〇值在又一態樣中具 有300 nM以下之1〇5〇值，且在又一態樣中具有2〇〇 nM以下 之IC5Q值。 本發明之化合物具有不對稱中心且可以外消旋物、外消 旋混合物及個別對映異構體或非對映異構體（所有異構體 形式均包括於本發明中）以及其混合物之形式存在。 本發明亦涵蓋本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽。 5亥等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可接受 之鹼加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨鹽及烷基化銨 鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。合適無機酸之 代表性實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫峨酸、碌酸、硫酸、 確酸及其類似物。合適有機酸之代表性實例包括甲酸、乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、笨甲酸、肉桂酸、檸檬 130088.doc -23· 200906828 酸、反丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、 丙—酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二 酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙 亞曱基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、擰康酸、天冬胺 酸 '硬月旨酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、 麩fee苯^酸、對曱苯績酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸 鹽、過氣酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、羥萘甲酸 甘油W自九鹽、嗣戊二酸鹽及其類似物。醫藥學上可接 受之無機或有機酸加成鹽的其他實f列包括β於Ph隨. Sci:，“，2(1977)中之醫藥學上可接受之鹽該案以引用的 方弋併入本文中。金屬鹽之實例包括經鹽、鈉鹽、鉀鹽、 銷鹽、約鹽、鎂鹽、辞鹽、舞鹽及其類似物。胺及有機胺 之實例包括銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、 丙胺、丁胺、四甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡 甲胺 '乙二胺、膽鹼、N，N、二节基乙二胺、…节基苯基 乙胺、N•甲基葡糖胺、胍及其類似物。陽離子胺基酸 之實例包括離胺酸、精胺酸、組胺酸及其類似物。 卜本發明之一些化合物可與水或常見有 溶劑合物。在本發明之料内涵蓋該等溶劑合物。 藉由使本發明之化合物與…當量之驗 納、甲醇納、氯化納、第三丁醇钾、氯 及其類似物）在溶劑（如乙醚、咖、甲醇、第三=化鎮 口惡燒、異丙醇、— #)中反應來製備醫藥學上可接受之 鹽。可使用溶劑之混合物。亦可使用有機驗，如離㈣之 I30088.doc -24- 200906828 文、二乙醇胺、膽鹼、胍及其衍生物等。或者，在可 適用之任何情況下，藉由在溶劑（如乙酸乙酯、乙醚、醇 類、丙_、THF、二嚼院等）中用酸（諸如氯氣酸、氣漠 酸、硝酸、硫酸、磷酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、乙酸、禆 f酸、順丁烯二酸、水揚酸、經萘曱酸、抗壞血酸、棕橺 酸:丁二酸、苯甲酸、苯石黃酸、酒石酸及其類似物）處理 來製備酸加成鹽。亦可使用溶劑之混合物。 構成本發明之部分的化合物之立體異構體可藉由當可能 :在製程中使用呈單—對映異構形式之反應物或藉:在呈匕 早一對映異構物形式之試劑或催化劑存在下進行反應或藉 由用習知方法離析立體異構體之混合物來製備。一些較佳 方法包括使用微生物離析；酶促離析；離析與諸如扁桃 酸、樟腦石黃酸、酒石酸、乳酸及其類似物（在可適用之任 何清况下）之對掌性酸或諸如馬錢子鹼、苯乙胺或 苯乙胺、金雞納生物鹼及其衍生物及其類似物之對掌性鹼 形成的非對映異構鹽。Jaques等人在”Enanti_ers， Racemates and Resoluti〇n”（Wiley Interscience，i98&quot;中彙 編通常使用之方法。更特定言之’藉由用對掌性胺、胺基 駄、何生自胺基酸之胺基醇處理可將本發明之化合物轉化 為非對映異構醯胺之1:1混合物；可採用習知反應條件使 酸轉化為醯胺；可藉由分步結晶或層析法分離非對映異構 體’且可藉由水解純的非對映異構醯胺來製備式[化合物 之立體異構體。 可藉由以下操作來製備構成本發明之部分的化合物之各 130088.doc -25- 200906828 種多晶型物./；&gt; τ ’在不同條件下結晶該等化合物；舉例而言， 使用通常所用$ 同溶劑或其混合物以進行再結晶；在不 同溫度下結晶；戋各鍤Αp a 4各種冷部权式，在結晶期間由極快至極 十艾冷卻。亦可拉Λ I &amp;山 3由加熱或熔融化合物接著逐漸或快速冷卻 、獲知夕日日型物。可藉由固體探測器NMR光譜學、紅外光 譜學、差示掃描熱量測定'粉末X射線繞射或該等其他技 術來測定多晶型物之存在。 本發明亦涵蓋本發明之化合物的前藥，其在投藥後經歷 —:謝過私引起之化學轉化，隨後變成活性藥理學物質。 :般而言，該等前藥將為本發明之化合物的官能性衍生 ’其在活體内可容易地轉化為本發明之所需化合物。舉 ^ 而言，在 ”DeSign 〇f Pr〇dW’ H. Bundgaard 編， 一，m5中描述選擇及製備合適前藥衍生物之習知程 序0 在藥物發現中之一孰知閉擷或 ，、、、1蟪為啫如酶抑制劑之化合物在 生物化學檢定中可能極其有 八百選擇性，但在活體内 P為非活性。此種所謂的生物 初j用性之缺乏可歸因於許多 不同因素，諸如消化道吸收缺 -„,,, 〈次不良、肝臟中之首次代 m伙^不元全瞭解決定生物可 用性之因素，但在熟習此項技 产上， 有所热知之科學文獻中存 在如何將生物化學檢定中有效且且 、-舌神七、 /、選擇性但活體内展示低 ㈣或無活性之化合物改質為生物學上活性之藥物的許多 改質稱為”原始化合物’，之本發明之化合物係在本發明之 130088.doc -26· 200906828 範疇内，其係藉由以 連接將改良”化人物 或哺乳動物中攝取之方式 …亥專化合物之生物可用性的化學基團。 不思欲以任何方式限制本發明之r #站 包括將-或多個幾基變為脂(:::，的㈣改質… 汊丞复马知（例如甲酯、乙酯、第三丁 ^ 氧基甲醋 '特戊醯氧甲自旨或其他 ;種：由連接化學基團來進行改質之本發明之化合⑽ 始化合物）稱為”改質化合物&quot;。 ’、 本發明亦涵蓋本發明之化合物的活性代謝物。 =本發明之化合物改變且更特定言之降低活 :唐二質激素之含量，且因此適用於治療、防止及/或預防 其中W即或降低有利之病症及疾病。 …因此’本發明之化合物可適用於治療、防止及/或預防 代5射症候群、胰島素抵抗症、血脂異常、高血壓、肥胖 =、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹葡萄糖異 常（㈣）、成人潛伏性自體免疫糖尿病（lada)、^型糖尿 病、糖尿病性晚期併發症（包括心也管疾病）、心血管病 症、脂質代謝病症、神經退化性及精神病症、眼内麼調節 異常（包田括青光眼）、免疫病症、不當免疫反應、肌肉骨路 病症、胃腸病症、多囊性印巢症（pc〇s)、毛髮生長減少或 受細胞内糖皮質激素含量影響之其他疾病、病症或病狀、 活性内源性或外源性糖皮質激素之血液含量增加的不良作 用及其任何組合、内源性活性糖皮質激素之血聚含量增加 的不良作用、庫欣氏病（Cushing,s、庫欣氏症候 群、自體免疫疾病之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作 130088.doc -27· 200906828
用、發炎性疾病之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作 用/、有發x性組份之疾病之糖皮質激素受體促效劑治療 的:良作用、作為癌症化學療法—部分之糖皮質激素受體 促效劑治療的不良作用1於外科手術/外科手術後或其 他外傷之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作用、在器官 或組織移植情形中之糖皮質激素受體促效劑療法的不良作 用或其中糖皮質激素受體促效劑提供臨床有利作用之其他 疾病、病症或病狀之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作 用本！X明之化合物亦可適用於治療經Haart(高活性抗 反轉錄病毋/σ療）治療之患者的内臟脂肪積累及騰島素抵 抗症此外，本發明之化合物可適用於治療腦積水以及治 療或預防與腦室内液體累積有關之病症。 更特定言之，本發明之化合物可適用於治療、防止及/ 或預防代謝症料、2型糖尿病、肥胖症導狀糖尿病、 姨島素抵抗症、局血糖症、餐後高血糖症（prandiai hyperglycemia)、高胰島素血症、不適當的低胰島素分 泌、葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹葡萄糖異常（IFG)、肝 臟葡萄糖產量增加、！型糖尿病、LADa、兒科糖尿病、血 脂異常、糖尿病性血脂異常、高 &gt; _ 葑吊同如質血症、咼甘油三酯血 症、尚脂蛋白血症、其胳m辟丄— 7 间膽固知血症、HDL膽固醇降低、 LDL/HDL比率異常、立他月宫暫你也产产 一 八他月曰貝代5射病症、肥胖症、内臟肥 胖症、糖尿病導致之肥胖症、舍物 $物攝入增加、尚血壓、糖 尿病性併發症、微量白务白尿/ 士 代罝白蛋白尿/大置白蛋白尿、腎病、視 網膜病、神經病、糖尿病性潰 ，貝盾“血官疾病、動脈硬 I30088.doc -28· 200906828 化、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、心臟肥大、心肌局部缺 血、心臟功能不全、充血性心臟衰竭、中風、心肌梗死、 節律不整、血流量降低、勃起困難（男性或女性）、肌病、 肌肉組織損失、肌肉消痩、肌肉分解代謝、骨質疏鬆症、 線性生長降低、神經退化性及精神病症、阿爾茨海默氏病 (Alzheimers disease)、神經元死亡、認知功能受損、抑鬱 症、焦慮症、進食障礙、食慾調節、偏頭痛、癲癇、化學 物質成癮、眼内壓病症、青光眼、多囊性卵巢症（p(：〇s)、 不當免疫反應、不當T輔助細胞-1/T辅助細胞_2極化、細菌 感染、分枝桿菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲感 染、對免疫作用之次最佳反應、免疫功能障礙、局部或完 全禿頂或受細胞内糖皮質激素含量影響之疾病、病症或病 狀及其任何組合；過敏性發炎性疾病（諸如哮喘及異位性 皮膚炎）之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作用；哞吸 系統病症（例如哮喘、囊腫性纖維化、氣腫、支氣管炎、 過敏症、肺炎、嗜伊紅血球肺炎、肺纖維化）之糖皮質激 素文體促效劑治療的不良作用；發炎性腸道疾病（諸如克 羅恩氏症（Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎）之糖皮質激素 受體促效劑治療的不良作用；免疫系統、結締組織及關節 病症（例如反應性關節炎、類風濕性關節炎、修格蘭氏症 候群（Sj0gren's syndr〇me)、全身性紅斑性狼瘡症、狼瘡腎 炎、予保-絲奇恩賴紫癒（Henoch-Schonlein purpura)、韋格 納肉牙腫病（Wegener's granulomatosis)、顳動脈炎、全身 性硬化症、脈管炎、肉狀瘤病、皮肌炎多發性肌炎、尋常 130088.doc -29- 200906828 、疱瘡）之糖皮豸激素受體促效劑治療的不良作用；内分 泌學疾病(諸如甲狀腺機能亢進、醛固酮過少纟、垂體機 此減退）之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作用；血液 學疾病(例如溶血性貧血、血小板減少、陣發性夜間血紅 素尿）之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作用；癌症（諸 如脊髓疾病、脊髓之贅生性壓縮、腦瘤、急性淋巴母細胞 白血病、霍奇金病（Hodgkin’s disease)、化學療法誘導之噁 心）之糖皮質激素受體促效劑治療的不良作用；肌肉及神 經肌肉關節疾病（例如重症肌無力及遺傳肌病（例如杜興氏 肌肉失養症（Duchenne muscular dystrophy))之糖皮質激素 文體促效劑治療的不良作用；在外科手術及移植情形（例 如外傷、外科手術後壓力、外科手術壓力、腎移植、肝移 植、肺移植、胰小島移植 '血液幹細胞移植、骨髓移植、 〜臟移植、腎上腺移植、氣管移植、腸道移植、角膜移 植、皮膚移植、角膜成形術、晶狀體植入〇ens implantation)及其中使用糖皮質激素受體促效劑之免疫抑 制有利的其他程序）中之糖皮質激素受體促效劑治療的不 良作用；腦膿腫、噁心/嘔吐、感染、高鈣血症、腎上腺 增生、自體免疫肝炎、脊髓疾病、囊狀動脈瘤之糖皮質激 素受體促效劑治療的不良作用；或其中糖皮質激素受體促 效劑和:供臨床上有利作用之其他疾病、病症及病狀之糖皮 質激素受體促效劑治療的不良作用。 因此’在另一態樣中本發明係關於一種用作醫藥組合物 之根據本發明之化合物。 130088.doc • 30- 200906828 本發明亦係關於醫藥組合物，其包含作為活性成份之至 &gt;種根據本發明之化合物連同一或多種醫藥學上可接受 之載劑或稀釋劑。 又 醫藥組合物較佳呈單位劑型，其包含約0.05毫克/天至約 2〇〇〇宅克/天、較佳約丨毫克/天至約5〇〇毫克，天之根據本發 明之化合物。 在另f施例中’用根據本發明之化合物治療患者持續 f 至少約1週，至少約2週，至少約4週，至少約2個 約4個月。 夕 在又實施例中，醫藥組合物係用於經口、經鼻、經 皮、經肺或非經腸投藥。 ^ 二 此外’本發明係關於根據本發明之化合物之用途，里用 於製備用以治療、防止及/或預防其中調節或抑制11PHSD1 活性有利之病症及疾病的醫藥組合物。 本發明亦係關於一種治療、防止及/ 抑制U_D1活性有利 中调即次 斟右+ m ；次疾病之方法，該方法包含 對有而要之個體投與有效量之根據本發明之化合物。 在本發明之一較佳實施例中， 用 本發明之化合物用於製備 用以，口療、防止及/或預防如 辛含I心_ y 斤述之文細胞内糖皮質激 '、I衫響之任何疾病及病狀的藥物。 因此，在本發明之一較佳實 m v z, ^ 中本發明之化合物用 於裊備用U治療、防止及/或預 激辛之人旦M 而要活性細胞内糖皮質 J、 3里降低之病狀及病症（諸如μ、+· + 物。 上述病狀及疾病）的藥 130088.doc 200906828 、發月之又—較佳實施例中，本發明之化合物用於 用^治療、防止及/或預防包括騰島素抵抗症、血月旨異 常呵血壓及肥胖症之代謝症候群的藥物。 在本發明之又—較佳實施例中，本發明之化合物用於製 備用以〜療、防止及/或預防2型糖尿病、葡萄糖耐受 常（1&lt;3丁）、空腹葡萄糖異常（IFG)之藥物。 、 、發明之又一較佳實施例中’本發明之化合物用於製 備用以延遲或防止自IGT發展為2型糖尿病之醫藥組合物。 在本發明之又—較佳實施例中，本發明之化合物用於製 肴用以延遲或防止代謝症候群發展為2型糖尿 合物。 首樂組 在本發明之又一較佳實 τ π u 口柳用於製 :用以治療、防止及/或預防包括心血管疾病、動脈硬 、動脈粥樣硬化之糖尿病性晚期併發症的s藥組合物。 在本發明之另一較佳實施例中，本發明之化合物用於製 備用以治，療、防止及/或預防神經退化性及精神病 樂組合物。 在本發明之又一較佳實施例中，本發明之化合物用於製 :用H療、防止及/或預防糖皮質激素受體促效劑治療 或療法之不良作用的醫藥組合物。 、 在本發明之另一實施例 發明之化合物有效輸送至 如經口、經鼻、頰内、經 在本發明之又一態樣中 中’投藥途徑可為任何將根據本 適當或所需作用位點之途徑，諸 皮、經肺或非經腸。 ，將本發明之化合物與一或多種 I30088.doc •32- 200906828 其他活性物質以彳壬彳济人.ή,, + …何合適比率組合投藥。該等其他活性物 貝可例如選自抗肥胖南丨、允 胖d抗搪尿病劑、改良脂質代謝之荜 劑、抗高血壓藥劑、糖皮質激素受體促效劑、治療及/或 防止由糖尿病引起或與糖尿病相關之併發症的藥劑及治療 及/或防止由肥胖症㈣或與肥胖症_之併發症及病症 的藥劑。 因此，在本發明之另一態樣中，可將本發明之化合物與 一或多種抗肥胖劑或食慾調節劑組合投藥。 «亥等藥』可選自由以下各物組成之群：cart(可卡因苯 丙胺調節轉錄肽（cocaine amphetamine regu丨ated transcnpt))促效劑、Νργ(神經肽γ)拮抗劑、mc4(黑皮質 素4)促效劑、食慾激素拮抗劑、ΤΝρ(腫瘤壞死因子）促效 劑、CRF(促皮質素釋放因子）促效劑、cRF Bp(促皮質素釋 放因子結合蛋白）拮抗劑、尾加壓素（urocortin)促效劑、β3 促效劑、MSH(黑素細胞刺激素）促效劑、MCH(黑素細胞 濃縮激素）拮抗劑、CCK(膽囊收縮素）促效劑、血清素再攝 取抑制劑、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合血 清素及去甲腎上腺素複合物、5HT(血清素）促效劑、鈴蟾 狀促效劑、甘丙胺素（galanin)拮抗劑、生長激素、生長激 素釋放化合物、TRH(促曱狀腺素釋放激素）促效劑、UCP 2或3(解偶聯蛋白2或3)調節劑、瘦素（leptin)促效劑、DA促 效劑0臭麥角環肽（bromocriptin)、多普辛（doprexin))、脂肪 酶/殿粉酶抑制劑、ppAR(過氧化體增殖物活化受體）調節 劑' RXR(類視色素X受體）調節劑、TR β促效劑、 130088.doc •33- 200906828 AGRP(刺豚鼠相關蛋白）抑制劑、H3組織胺拮抗劑、類鴉 片拮抗劑（諸如納曲酮（naltrex〇ne))、艾生丁 _4(exendjn_ 4)、GLP-1及睫狀神經營養因子。 在本發明之一實施例中，抗肥胖劑為瘦素；右旋苯丙胺 (dexamphetamine)或苯丙胺（amphetamine);氟苯丙胺 (fenfluramine)或右方疋既苯丙胺（dexfenfiuramine);諾美婷 (sibutramine);羅氏鮮（oriistat);馬吲哚（rnazindol);或苯 丁胺（phentermine)。 合適抗糖尿病劑包括胰島素、胰島素類似物及衍生物， 諸如在以下專利中所揭示者：EP 792 290(Novo Nordisk A/S) ’例如ΝεΒ29-十四醢基消（B3〇)人類胰島素；ep 214 826及 EP 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如 AspB28人類胰島 素 ’ US 5,504，188(Eli Lilly)，例如 LysB28 ProB29人類騰島 素，EP 3 68 1 87(Aventis)，例如Lantus ,該等專利均以引 用的方式併入本文中；GLP-1(升糖素樣肽-1)及GLP-1衍生 物，諸如在Novo Nordisk A/S之WO 98/08871(其係以引用 的方式併入本文中）中所揭示者；以及經口活性降血糖 劑。 經口活性降血糖劑較佳包含續醯脲（sulph〇nyiurea)、雙 胍（biguanide)、美格替奈（meglitinide)、葡糖苷酶抑制 劑、升糖素拮抗劑（諸如在Novo Nordisk A/S及Agouron
Pharmaceuticals，Inc.之 WO 99/01423 中所揭示者）、GLP-1 促效劑、鉀通道開啟劑（諸如在Novo Nordisk A/S之WO 97/26265及WO 99/03861中所揭示者，該等專利以引用的 130088.doc -34- 200906828 方式併入本文中）、DPP-IV(二肽基肽酶_IV)抑制劑、與葡 糖新生及/或肝糖分解之刺激有關之肝臟酶的抑制劑、葡 萄糖攝取調節劑、改良脂質代謝之化合物（諸如抗高月旨質 血症藥劑及抗脂血症藥劑，如PPARa調節劑、ppARS調節 劑、膽固醇吸收抑制劑、HSL(激素敏感脂肪酶）抑制劑及 HMG CoA抑制劑（斯達汀（statin)))、菸鹼酸、纖維酸醋類 (fibrates)、陰離子交換劑、降低食物攝取量之化合物、膽 汁酸樹脂、RXR促效劑及作用於β細胞之ATP依賴性卸通道 的藥劑。 在一實施例中，將本發明之化合物與胰島素或胰島素類 似物或衍生物組合投藥’諸如ΝεΒ29-十四醯基消（Β3〇)人類 胰島素、AspB28人類胰島素、LysB28ProB29人類胰島素、 Lantus®或包含此等物質中一或多者之混合製劑。 在另一實施例中，將本發明之化合物與例如甲苯續丁腺 (tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列匹嗓 (glipizide)或格列卡嗪（glicazide)之磺醯脲組合投藥。 在另一實施例中’將本發明之化合物與例如二甲雙胍 (metformin)之雙胍組合投藥。 在又一實施例中，將本發明之化合物與例如瑞格列奈 (repaglinide)或色格列奈（senaglinide)之美格替奈組合投 藥。 在又一實施例中’將本發明之化合物與。塞哇烧二酮組合 投藥’例如曲格列酮（troglitazone)、環格列_ (ciglitazone)、D比格列酮（pioglitazone)、羅格歹ij 酮 130088.doc -35- 200906828 (rosiglitazone)或在 WO 97/41097 中所姐- T所揭不之化合物，諸如 MM3-甲基-4·側氧基_3,4_二氫_2_喧㈣基]甲氧基]笨 基-甲基]噻唑烷-2,4-二酮或其醫筚睪卜 西眾子上可接受之鹽，較佳 钟鹽。 在又一實施例中，可將本發明之化合物與在w〇 99/19313中所揭示之騰島素增敏劑組合投藥，諸如㈠3_ [M2-啡。惡冬10_基）乙氧基]苯基]_2_乙氧基丙酸或其醫藥 學上可接受之鹽，較佳精胺酸鹽。 在另一實施例中，將本發明之化合物與例如米格列醇 (imghtol)或醣祿（acarb〇se)之α_葡糖苦酶抑制劑組合投 藥。 在另-實施例中’將本發明之化合物與作用於^細胞之 ΑΤΡ依賴性鉀通道的藥劑組合投藥，例如曱苯磺丁脲、格 列本脲、格列匹嗪、格列卡嗪或瑞格列奈。 此外，可將本發明之化合物與那格列奈（nategHnide)組 合投藥。 在又一實施例中，將本發明之化合物與抗高脂質血症藥 劑或抗脂血症藥劑組合投藥，例如消膽胺 (cholestyramine)、考來替潑（c〇iestip〇1)、對氯苯氧異丁酸 乙酯（clofibrate)、吉非羅齊（gemfibr〇zU)、非諾貝特 (fenofibrate) 笨紮貝特（bezafibrate)、替格列紮 (tesagl丨tazar)、EML-4156、LY-818、MK-767、阿托伐他汀 (atorvastatin) 氟伐他：：丁（fluvastatin)、洛伐他；:丁 (lovastatin)、普伐他；丁（pravastatin)、辛伐他 ^丁 130088.doc -36 - 200906828 (simvastatin)、阿昔莫司（acipim〇x)、普羅布可 (probucol)、依澤替米貝（ezetimibe)或右旋曱狀腺素 (dextrothyroxine) ° 在另一實施例中，將本發明之化合物與上述化合物中— 者以上組合投藥’例如與磺醯脲及二甲雙胍、磺醯脲及醣 祿、瑞格列奈及二曱雙胍、胰島素及磺醯脲、胰島素及二 甲雙胍、胰島素、胰島素及洛伐他汀等組合投藥。 此外’可將本發明之化合物與一或多種抗高血壓藥劑組 合投藥。抗高血壓藥劑之實例為β阻斷劑，諸如烯丙洛爾 (alprenolol)、阿替洛爾（aten〇i〇1)、噻嗎洛爾（tim〇i〇i)、品 多洛爾（pindolol)、普萘洛爾（pr〇pran〇i〇i)、美托洛爾 (metoprolol)、反丁稀二酸比索洛爾（biSOpr〇i〇i furnerate)、 艾司洛爾（esmolol)、醋丁洛爾（acebutelol)、美托洛爾、醋 丁洛爾（acebutolol)、倍他洛爾（betaxolol)、塞利洛爾 (celiprolol)、奈必洛爾（nebivolol)、特他洛爾（tertatolol)、 氧烯洛爾（oxprenolol)、胺績洛爾（amosulalol)、卡維地洛 爾（carvedilol)、拉貝洛爾（labetalol) ; β2受體阻斷劑，例 如S-阿替洛爾（S-atenolol)、OPC-1085、ACE(血管收縮素 轉化酶）抑制劑，諸如啥那普利（quinapril)、賴諾普利 (lisinopril)、依那普利（enalapril)、卡托普利（captopril)、 貝那普利（benazepril)、培0朵普利（perindopril)、群多普利 (trandolapril)、福辛普利（fosinopril)、雷米普利 (ramipril)、西拉普利（cilazapril)、地拉普利（delapril)、味 達普利（imidapril)、莫西普利（moexipril)、螺普利 -37- 130088.doc 200906828 (spirapril)、替莫普利（temocapril)、佐芬普利 (trandolapril)、S-5590、法西多曲（fasidotril)、Hoechst-
Marion Roussel: 100240(EP 00481522)、奥馬曲拉 (omapatrilat)、介馬曲拉（genopatrilat)及 GW-66051 1 ; # 弓通 道阻斷劑，諸如哨苯地平（nifedipine)、非洛地平 (felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、伊拉地平 (isradipine)、尼莫地平（nimodipine)、地爾硫卓 (diltiazem)、胺氣地平（amlodipine)、尼群地平 (nitrendipine)、維拉帕米（verapamil)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平（lercanidipine)、阿雷地平 (aranidipine)、西尼地平（cilnidipine)、氣維地平 (clevidipine) ' 阿折地平（azelnidipine)、巴尼地平 (barnidipine)、依福地平（efonodipine)、雅西地平 (iasidipine)、來米地平（iemildipine)、伊卡地平 (iercanidipine)、馬尼地平（manidipine)、尼伐地平 (nilvadipine)、普拉地平（pranidipine)、呋尼地平 (furnidipine) ; α阻斷劑，諸如多沙唑嗪（doxazosin)、烏拉 地爾（urapidil)、哌唑嗪（prazosin)、特拉唑嗪（terazosin)、 布那唑嗪（bunazosin)及OPC-28326 ;利尿劑，諸如噻嗪/石黃 醯胺（例如本乱甲胺（bendroflumetazide)、氣嗟酮 (chlorothalidone)、虱氯嗔嗪（hydrochlorothiazide)及氣帕 胺（clopamide))、環路利尿劑（例如布美他尼（bumetanide)、 0夫喃本fe酸（furosemide)及托拉塞米（t〇rasemide))及留鉀 (potassium sparing)利尿劑（例如胺氯吡脒（amil〇ride)、螺 130088.doc •38- 200906828 内S旨（spironolactone));内皮素ΕΤ-A拮抗劑，諸如ΑΒΤ-546、安博生坦（ambrisetan)、阿曲生坦（atrasentan)、SB-23455 1、CI-1034、S-0139及 YM-598 ;内皮素拮抗劑，例 如波生坦（bosentan)及J-1 041 33 ;腎素抑制劑，諸如阿利吉 侖（aliskiren);升壓素VI拮抗劑，例如OPC-21268 ;升壓 素V2拮抗劑，諸如托伐普坦（tolvaptan)、SR-121463及 OPC-31260 ; B型利尿納肽促效劑，例如奈西立肽 (Nesiritide);血管緊張素II拮抗劑，諸如厄貝沙坦 (irbesartan)、坎地沙坦西來替昔酯（candesartancilexetil)、 洛沙坦（losartan)、纈沙坦（valSartan)、替米沙坦 (telmisartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、坎地沙坦 (candesartan)、CL-329167、依普羅沙坦、氣沙坦 (iosartan)、 奥美沙坦（olmes art an)、 普拉沙坦 (pratosartan)、TA-606 及YM-358 ; 5-HT2促效劑，例如非 諾多泮（fenoldopam)及酮色林（ketanserin);腺苷A1拮抗 劑，諸如萘哌地爾（naftopidil)、N-0861及FK-3 52 ;血栓燒 A2拮抗劑’諸如KT2-962 ;内肽酶抑制劑，例如依卡曲爾 (ecadotril);氧化氮促效劑，諸如lp-8〇5 ;多巴胺D1拮抗 劑，例如MYD-37 ;多巴胺D2促效劑，諸如諾洛米羅 (nolomirole)，n-3月曰肪酸，例如歐馬可（〇mac〇r);前列環 素促效劑，諸如曲普替尼（trepr〇stinil)、貝前列素 (beraprost) ; PGE1促效劑，例如艾克前列素（ecrapr〇st); Na+/K+ ATP酶調節劑，例如pST_2238 ;鉀通道活化劑，例 如KR-30450 ;疫苗，諸如pMD_3n7、吲達帕胺 130088.doc •39- 200906828 (Indapamide)、CGRP-單基因、鳥苷酸環化酶刺激劑、肼 酞嗪（hydralazine)、甲基多巴（methyld〇pa)、多卡巴胺 (docarpamine)、莫索尼定（moxonidine)、可普諾維 (CoAprovel)、MondoBiotech-811。 可進一步參考 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，弟 19 版，Gennaro 編，Mack Publishing Co.，
Easton, PA，1995 ° 此外’可將本發明之化合物與一或多種糖皮質激素受體 促效劑組合投藥。該等糖皮質激素受體促效劑之實例為倍 他米松（betametasone)、地塞米松（dexamethasone)、氫化可 體松（hydrocortisone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、潑 尼施（prednisolone)、強的松（prednisone)、倍氣米松 (beclomethasone)、布替可特（butixicort)、氯倍他索 (clobetasol)、氟尼縮松（flunis〇lide)、氟卡替松 (flucatisone)(及類似物）、莫米松（momethasone)、曲安奈 德 （triamcinolonacetonide) 、 曲安 己梓、 GW_ 68 5698(triamcinolonhexacetonide GW-685698) 、NXC- 1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-120、P-4112、p_ 4114、RU-24858及 T-25 系列。 應瞭解根據本發明之化合物與上述化合物中一或多者及 視情況一或多種其他藥理學活性物質之任何合適組合被視 為在本發明之範轉内。 醫藥組合物 本發明之化合物可以單次或多次劑量形式單獨投藥或與 130088.doc -40- 200906828 /子上了接受之載劑或賦形劑組合投藥。可用醫藥學上 可接又之载劑或稀釋劑以及任何根據習知技術之其他已知 η]及賦形劑凋配根據本發明之醫藥組合物，該等習知技 術諸如為 Remington: The Science an(J 〇f .抑贿⑽，第 19 版，Gennaro 編，Mack Publishing c〇， Easton，pA，1 995中所揭示者。 可特疋調配醫藥組合物以用於藉由任何合適途徑投藥， 諸如經口、直腸、經鼻、肺部、局部（包括頻内及舌下）、 、經皮、腦池内、腹膜内、經陰道及非經腸(包括皮下、肌 肉内、鞘内、靜脈内及皮内）途徑，經口途徑為較佳。應 瞭解佳途徑將視待治療之個體的整體情況及年齡、待治 療之病狀的性質及所選之活性成份而定。 用於口服之商藥組合物包括固體劑型，諸如硬膠囊或軟 夕囊It劑、齊j、糖衣藥丸、丸劑、口含劑、散劑及顆 粒劑。若適當，則根據在此項技術中熟知之方法，其可製 帛為具有諸如腸溶包衣之包衣或其可經調配以提供活性成 份之受控釋放，諸如持續或延長釋放。 • 用於σ服之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖裝及 醜劑。 用於非經腸投藥之醫藥組合物包括無®水性及非水性可 注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無 菌可注射溶液或分散液中復水之無菌散劑。亦將儲槽式可 注射調配物涵蓋在本發明之範疇内。 其他合適投藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏 130088.doc •41 - 200906828 劑、凝膠、吸入劑、表皮貼片劑、植入物等。 典型口服劑量係在每天約0.001至約1 00毫克/公斤體重、 較佳每天約0.01至約50毫克/公斤體重且更佳每天約〇 〇5至 約1 〇毫克/公斤體重之範圍内，其係以諸如1至3個劑量之 一或多個劑量投與。精確劑量將視投藥頻率及模式、所治 療個體之性別、年齡、體重及整體情況、所治療病狀及任 何待治療併發症之性質及嚴重程度以及對熟習此項技術者 顯而易見之其他因素而定。 可藉由熟習此項技術者已知之方法以單位劑型便利地提 供調配物。用於每天口服一或多次（諸如每天丨至3次）之典 型單位劑型可含有0.05 mg至約2000 mg，例如約〇 1 mg至 約1000 mg、約〇·5 mg至約500 mg、約1 mg至約期叫， 例如約1 〇 〇 m g。 對於諸如靜脈内、鞘内、肌肉内及類似投藥之非經腸途 徑而言’劑量通常在口服所用劑量之約一半的量級。 一般以游離物質形式或以醫藥學上可接受之鹽形式來利 用本發明之化合物。實例為具有游離鹼效用之化合物之酸 加成鹽及具有游離酸效用之化合物之鹼加成鹽。術語&quot;醫 藥學上可接受之鹽，，係指根據本發明使用之化合物之無毒 性鹽，其一般藉由使游離鹼與合適有機或無機醆反應或藉 由使酸與合適有機或無機驗反應來製備。當根據本發明使 用之化合物含有游離鹼時，以習知方式藉由以化學當量之 醫樂學上可接受之酸處理化合物之溶液或懸浮液來製備該 等鹽。當根據本發明使用之化合物含有游離酸時，以習知 130088.doc -42· 200906828 —藉由以化學當量之醫藥學上可接受之鹼處理化合物之 可夜=芯浮液來製備該等鹽。具有羥基之化合物的生理上 17接又之鹽包括該化合物之陰離子與諸如鈉或銨離子之合 、陽離子。+為醫藥學上可帛受之其他鹽可適用於製備根 據本發明使用之化合物且此等鹽形成本發明之另一態樣。 —對於非經腸投藥而言，可採用本發明之化合物在無菌水 一液丙—醇水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。該等水 夜應在必要4經適當緩衝且液體稀釋劑t先使得與足夠 |火或葡萄糖等張。該等水溶液尤其適用於靜脈内、肌肉 内、皮下及腹臈内投藥。可藉由熟習此項技術者已知之標 準技術容易地獲得所有所用之無菌水性介質。
L 、合適醫藥義包括惰性固體稀_或填充劑、無菌水溶 液及各種有機溶劑。合適載劑之實例為水、鹽溶液、醇、 聚乙二醇、聚羥基乙氧基化Μ油、花生油、撖欖油、糖 水磷月曰、明膠(gelatine)、乳糖、白土、蔗糖、環糊精、 直鏈澱粉、硬脂酸鎮、滑石、明膠（gelatin)、壤脂、果 膠阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素之低碳烧基喊、石夕酸、月旨 肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油單醋及甘油二酿、異戊心 脂肪酸醋、聚氧伸乙基、經甲基纖維素及聚乙稀 酮。類似地’載劑或稀釋劑可包括任何在此項技術中已知 之持續釋放物質’諸如單獨或與蠟混合之單硬脂酸甘油p 或二硬脂酸甘㈣。調配物亦可包括濕潤劑、乳化及縣^ 劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。 藉由組合本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑而形 130088.doc -43 . 200906828 之方法以單位劑型 型來投藥。可藉由在藥劑學技術中已知 便利地提供調配物。 適用於口服之本發明之調配物 散單位提供，其各自含右 θ =膠囊或錠劑之離 合適賦形劑。此等調配物 ”且其可包括 〜j王政劑或顆粒劊、 水性液體中之溶液或懸浮液或水包 μ或非 液之形式。 孓或油包水型液體乳 可根據任何已知方法來製 表侑思欲用於口服用途之袓人 物，且該等組合物可含有— 之、、且σ 、 a夕種選自由甜味劑、調呋 1(1、染色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上精緻 ，可口之製劑。㈣彳可含有與適用於製造㈣之無毒性醫 樂學上可接受之賦形劑混合之活性成份。此等賦形劑可為 例如惰性稀釋劑’諸如碳酸妈、碳酸納、乳糖、碟酸妈或 磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合 劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不經塗佈或其可藉由已知技術 來塗佈以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且藉此提供歷經較 長期間之持續作用。舉例而言’可採用時間延遲物質，諸 如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專 利第4,356，108號、第4，166,452號及第4,265,874號（其以引 用的方式併入本文中）中所述之技術來塗佈，以形成用於 受控釋放之渗透治療鍵劑。 用於口服用途之調配物亦可以硬明膠膠囊之形式提供， 130088.doc -44- 200906828 其中使活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土左 體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊之形式提供，其性固 成份與水或例如花生油、液體石蠟或撖 田 &lt; 油介質混 水性懸浮液可含有與適用於製造水性懸 队 &lt; 軾形劑混
合之活性化合物。該等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維 素納、甲基纖維素、㈣基f基纖維素、褐藻_ ^聚乙 烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑可為天然 存在之磷脂（諸如卵磷脂）或伸烷基氧化物與脂肪酸之縮合 產物（例如聚氧伸乙基硬脂酸酯）或伸乙基氧化物與長鏈月0旨 族醇之縮合產物（例如十七伸乙基氧基十六醇）或伸乙基氧 化物與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物（諸如聚 氧伸乙基山梨糖醇單油酸酯）或伸乙基氧化物與衍生自脂 肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物（例如聚伸乙基脫水2 梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多種染色 劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖 精。 可藉由將活性成份懸浮於例如花生油、撖欖油、芝麻油 或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配油 性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟 或十六醇。可添加諸如上文所述者之甜味劑及調味劑以提 供可口之口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑 末使此專組合物防腐。 適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆 130088.doc -45- 200906828 粒劑提供與分散或潤濕劑 之爷,14 π人 扪夂或多種防腐劑混合 &amp;物。合適分散或濕潤劑及縣 接及去 + 印汉w /于劑例如為上文已 。亦可存在額外賦形劑 色劑。 W如甜味劑、調味劑及染 匕各根據本發明使用之化合物的醫 &gt; 切扪褚樂組合物亦可呈水包 礦油相可為植物油（例如撤檀油或花生油）或 存在之體石物其混合物。合適乳化劑可為天然 大膠（例如阿拉_或黃切）、㈣存在之_脂（例如 丑、卵磷脂)及衍生自脂肪酸及己糖醇 如脫水山梨糖醇單油酸酯）及該等偏醋與伸乙美m 縮合產物(例如聚氧伸乙基 ： 亦可含有甜味劑及調味劑。…酸醋)。乳液 可以甜味劑（例如甘油、丙二 阳诚將^山木搪醇或蔗糖）來調 配糖…劑。該等調配物亦可含有緩和劑、及調 味劑及染色劑。醫藥組合物 β β ^ , .、、、讀了注射水性或油性懸 ί / 可根據已知方法使用上述合適分散或渴潤劑 及懸洋劑來調配此懸浮液。盔 ‘、 性1劑亦可為於無毒 *⑨又之稀釋劑或溶劑令之無菌可注射縣 洋液，例如作為〗，3_丁 _ 敌X心 媒劑及溶劑包括水、二=液。可採用之可接受之 張氯化㈣液1外，將^^(㈣的咖㈣及等 劑或懸浮介質。為LH、Μ發性油便利地用作溶 西匕V用心&amp; 、使用合成甘油單酿或甘油二 酉曰，可私用任何無刺激不揮發性油。另 肪酸亦適用於製備可注射物。 。文之月曰 I30088.doc -46 - 200906828 組合物亦可呈检劑之开）+ …之形式以經直腸投與本發明之化人 物。此等組合物可藉由使藥物與合適之無刺激性賦形齊^ 合來製備，該無刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫 度下為液體且將因此，这古 此熔融於直腸中以釋放藥物。舉例而 &amp; ，該等物質包括可可脂及聚乙二醇。 對於局部用途而t，、、系罢人士丄 ° ，函盍3有本發明之化合物的乳 劑、軟膏劑、勝凝劑、、交、房十 則/合液或懸洋液等。出於此應用目 的，局部應用應包括漱 士 K (mouth wash)及漱口劑 (gargle)。 根據本發明使用之化合物亦可呈諸如單層小微脂粒、單 :大微脂粒及多層微脂粒之脂質體傳遞系統之形式來投 藥。脂質體可由諸如膽固醇、 ^ 卞八胺或碟脂醯膽鹼之多種 磷脂形成。 另外，一些根據本發 使用之化合物可與水或常見有機 溶劑形成溶劑合物。在本發 旁俄 ^ 發月之範嚀内亦涵蓋該等溶劑合 物0 因此’在另一實施例中， 合物或其醫藥學上可接受據本發明使用之化 種醫藥學上可接受之載，瓜广“物或前藥及-或多 ^ 之载M、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合 物。 〇 若將固體載劑用於口服， 則氣肩可經製錠，呈散劑或丸 杻形式置於硬明膠膠糞φ , . 或其可呈片劑或口含劑之形 式。固體載劑之量將廣泛 ㈣ —也、 佴將通常為約25 mg至約1 g。右使用液體載劑，則製 呈糖漿、乳液、軟明膠膠 130088.doc -47. 200906828 囊或無菌可注射液體（諸如水性或非水性液體懸浮液或溶 液）之形式。 可藉由習知製錠技術製備之典型錠劑可含有： 芯： 5.0 mg 67.8 mg 31.4 mg 1.0 mg 適量 約9 mg 約 0.9 mg 錠劑崩解劑， 活性化合物（呈游離化合物或其鹽之形式 乳糖Ph. Eur 纖維素，微晶（Avicel)
Amberlite®IRP8 8* 硬脂酸鎂（Magnesii stearas)Ph. Eur 包衣： 羥丙基甲基纖維素 Mywacett 9-40 T** 泊拉 T 林鉀（p〇lacr出n p〇tassiUm)Np
Rohm and Haas ° * *用作膜包衣增塑劑之醯化甘油單酯。 可對有需要之患者(其為哺乳動物、尤其人類)投與本發 口物°亥等哺乳動物亦包括動物，意即例如家庭寵 物之豕畜及諸如野生動物之非家畜。 將本文所述之任何新穎特徵或特徵之組合視為本發明所 必需。 本發明亦關於以下製備本發明化合物之方法。 在前述描述中所揭示之特徵對於以其各種形式實現本發 130088.doc &quot;48 - 200906828 月而a分別地及以其任何組合形式可為重要的。 本文中所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請 案及專利)係以引用的方式併入本文中，該引用的程度就 士同已個別地及特定地將各參考文獻以引用的方式併入且 在本文中全文闡明一般。 所有標題及副標題在本文中僅出於方便而使用且不應解 釋為以任何方式限制本發明。 除非本文另作說明或另有明顯上下文抵觸，否則本發明 涵蓋其所有可能變體之上述要素之任何組合。 除非本文另作說明或上下文明顯抵觸，否則術語,,一”及 ”該”及類似指示物當用於描述本發明之上下文中時，將i 解釋為涵蓋單數及複數兩者。 充說明’否料文中值範圍之陳述僅意欲 =地參考屬於該範圍中之各獨立值的速記方 各獨立值係併人# 金 一 I 月曰中，就如同其個別地陳述於本文中 般。除非另作說明， 表示相應近似值(例如：:：本文中所提供之精確值均 + 亦可將所有關於特定因辛哎詈w 來提供之精確例示性 里測 則其由”約，，修#)。 、相應近似量測，若適當， 除非本文中另作說明或另 本文所述之方半颁上下文抵觸，否則所有 法可以任何合適順序來進行。 除非另作說明，否則裎 例示性措辭(例如&quot;諸如”)的使二中::何 且不構成對本發明之範·的限制本發明 列 除非同樣多地明確規 I30088.doc •49- 200906828 定否貝j不應將說明書中之措辭解釋為表示對實踐本發明 必不可少之任何要素。 、將專利文獻引用且併人於本文中係僅為了便利而執行且 並不反映該等㈣文獻之有錄、可4利性及/或可執行 性之任何觀點。 除非另作說明或上下文明顯抵觸，否則關於一或多個要 素使用諸如”包含”、”具有”、”包括&quot;或&quot;含有&quot;之術語的本 兔月之任何悲樣或實施例之本文中描述意欲提供對&quot;由該 (該，等）特定要素組成”、，，基本上由該（該等）特定要素組成” 或κ貝上包含該（該等）特定要素”的本發明之類似態樣或 實施例的支持（舉例而t，除非另作說明或上下文明顯抵 觸，否則應將本文中描述為包含特定要素之調配物理解為 亦描述由該要素組成之調配物）。 本發明在義法律所允許之最大程度上包括在本文中所 提供之態樣或中請專利範圍中所述主題之所有修改及等效 物。 在以下代表性實例中進一步說明本發明，但該等實例不 意欲以任何方式限制本發明之範嘴。 實例 以下通用程序涉及在說明書中及在合成流程中確認之通 式⑴之中間化合物及最終產物。使用以下内容來詳細描述 本發明之通式(I)化合物的製備。反應偶爾可能不像所述一 般適用於在本發明之揭示料内所包括之各化合物。熟習 此項技術者可輕易識別發生此情況之化合物。在此等情況 I30088.doc •50· 200906828 下，反應可藉由熟習此項技術者已知之習知修改成功地進 行，其係藉由適當保護干擾基團，藉由變為其他習知試劑 或藉由常規修改反應條件.或者，本文中揭示或另外習知 之其他反應將適用於製備本發明之相應化合物。在所有制 備方法中，所有起始材料均為已知或可易於自已知起始材 料製備。化合物之結構藉由元素分析或核磁共振（nmr)來 確認，其中若適當則提供指定給標題化合物中特徵質子之 峰值。以自作為内部參考標準之四甲基矽烷向低磁場移動 之百萬分（ppm)給出1H NMR位移（δΗ)。M.p.為熔點’以。c 表示且未校正。使用w.c· Sti丨丨等人，j 〇rg Chem 43: 2923(1978)所述之技術在Merck石夕膠60(Art· 9385)上進行管 柱層析。 HPLC系統： HPLC-MS :在 Agilent HPLC 系統（1100 脫氣器、1100 泵、1100注射器及1100 DAD)上進行RP分析，該系統裝備 有 Agilent MS偵測器系統VL型（MW 0-1000)及S.E.D.E.R.E Model Sedex 55 ELS偵測器系統，使用 Waters X-terra MS C 1 8管柱（5 μιη，3.0 mm χ 50 mm)，使用在3分鐘内於溶劑 A(0.05% TFA於水中）自5〇/〇至95%溶劑B(0.05% TFA於乙腈 中）之梯度溶離，2.7 mL/min。 用於本申請案中之縮寫具有以下含義： TLC: 薄層層析 CDC13: 氘化氣仿 130088.doc -51 - 200906828 DCM: 二氯曱烷 DIIC: N，N’-二異丙基碳化二亞胺 DMAP: 4-二甲胺基吼咬 DMSO-d6: 六氘化二曱亞砜 DMSO: 二甲亞砜 DIPEA: 二異丙基乙胺 EDAC: 1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氣 酸鹽 EtOAc: 乙酸乙酯 THF: 四氫α夫喃 DMF: Ν，Ν-二曱基甲醯胺 HOBT: 1 -羥基-苯并三唑 POL: 聚苯乙烯 Ptg: 保護基 MeCN: 乙腈 NMP: Ν-曱基吡咯啶酮 ’ TEA: 三乙胺 TFA: 三氟乙酸 EDAC: 1-(3-二曱胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯 酸鹽 min: 分鐘 hrs: 小時 9H-咔唑-3-曱酸及相應的N-甲基及N-乙基類似物為市售 品。 130088.doc -52- 200906828
吩-2-曱酸。 9H-苐-3-甲酸為市售且經由氧化9H_第_3_曱酸來獲得9_ 側氧基-9H-第-3-曱酸。 &amp; 如 J. Ami. Chem. Soc. 1939, 61，2 83 6-2842 中所述來獐曰 二苯并π夫喃-2 -甲酸。 合成流程1 :
a) HOBt、EDAC、DIPEA、DMF、R’-NH-R2。 合成流程2 : 實例1 9-曱基-9H-咔唑-3-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-甲基、醯
4-甲胺基-金剛烷-1-醇 步驟A : (5·羥基金剛烷-2·基）胺基甲酸第三丁酯 130088.doc 53· 200906828
OH 將曱酸銨（10 g’ 0.15 mol)添加至5-羥基-金剛烷·2·酮 (4.5 g ’ 0.027 mol)於MeOH(5 0 ml)中之溶液中。接著小心 添加10% Pd-C(500 mg)且在回流下將溶液加熱1小時。其 接著經由矽藻土過濾且在〇。(：向濾液中添加三乙胺（1 i 2 mL，0.081 mol)及 Boc 肝（7.06 g，0_0324 mol)。在室溫下 將溶液攪拌4小時且接著在減壓下濃縮。殘餘物以水稀釋 且以EtOAc萃取。有機層經乾燥（MgS04)且在真空中濃 縮’得到7 g(96%)(5-羥基金剛烷-2-基）胺基曱酸第三丁 醋。 LC/MS: 168 (M+1) H-NMR (300 MHz, DMSO-&lt;i6): δ 6.8 (d, 1H), 6.7 (brs, 1H), 3.45 (d, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.75-1.95 (m, 4H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.35 (s，9H)，1.25 (t，2H)。 步称B : 4 -甲胺基-金剛烧_1_醇
在〇°C在氮氣氛下’將氫化鋰鋁（0.711 g，〇 〇18 m〇i)添 加至（5-羥基-金剛烷-2-基）胺基甲酸第三丁酯（1 g，3.7 mmol)於THF(5 0 mL)中之溶液中。在回流下將漿料加熱5 小時。接著將其冷卻至（TC且以30% NaOH溶液（12 mL)中 止反應且過濾。濾液在真空中濃縮以得到〇.6 g(9〇%)呈白 130088.doc -54· 200906828 色固體之4-甲胺基-金剛烷-i-醇。 LC/MS: 181.9 (M+1) 丨H-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ 4.3 (s, 1H)，4.2 (s, 1H), 2.4 (s, 0.7H), 2.3 (s, 0.3H), 2.2 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 5H), 1.5-1.6 (m，5H)，1.4-1.5 (m，2H)，1.2 (m，2H)。 向 9H-咔唑-3-甲酸（220 mg，1.04 mmol)於 DMF(3 mL)中 之溶液中添加 HOBt(155 mg，1.15 mmol)及 EDAC(220 mg，1 · 1 5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌丨5分鐘，此時添 加4-甲胺基-金剛烷_卜醇（2〇8 mg，！ 15 mm〇i)及 DIPEA(545 μί，3.13 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後， 在真空中蒸發揮發物且將殘餘物溶解於Ac〇Et(1〇 mL)中。 將有機相用NaHC〇3水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且在 真空中蒸發。在製備型HPLC上純化殘餘物，得到16〇 mg(4 1 %)呈固體之標題化合物。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 1.42-1.58 (m, 2H), 1 59-1.77 (m, 5H), 1.91-2.20 (m, 2H), 2.43 (br.s., 1H), 3^1〇 (d? 2H)，3.35 (s，3H)，4.00 + 4.07 (2xbr.s·，1H), 4.45 + 4 51 (2xs, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.36.7.57 (m, 4H),'8.16.8'29 (m，2H)，11.46 (br.s,，1H)。 根據合成流程1或2,藉由使用熟習此項技術 之標準反應來製備化合物。 、A別 130088.doc -55- 200906828
實例 號 分子 名稱(IUPAC) LC-MS (電喷霧） 1 Cb〇I^0H (9H-苐-3-基)-(順式3-羥基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮 320 2 (9H-苐-3-基)-(反式3-羥基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮 320 3 (3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-甲酮 335 4 (9H-咔唑-3-基)-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮 321 5 (5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]-庚-2-基)-(9-曱基-9H-咔唑-3-基)-曱 酮 322 6 (9H-咔唑-3-基)-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-曱酮 306 7 OH (3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]-辛-6-基)-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-甲 酮 334 8 OH (9H-咔唑-3-基)-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基)-甲酮 321 9 OH (6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]-庚-2-基)-(9-曱基-9H-咔唑-3-基)-曱 酮 321 130088.doc -56- 200906828
10 OH (9H-咔唑-3-基)-(6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-曱酮 307 11 Η 9H-咔唑-3-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-驢胺 361 12 / 9-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(5-羥基- 金剛烷-2-基)-曱基-醯胺 389 13 H 9H-咔唑-3-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-曱基-醯胺 375 14 H 6-氣-9H-咔唑-3-曱酸(反式5-羥 基-金剛烷-2-基)-醯胺 395 15 Cl H (6-氯-9H-咔唑-3-基)-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮 355 16 6-氯-9H-咔唑-3-曱酸(順式5-羥 基-金剛烷-2-基)-醯胺 395 17 爲 9H-苐-3-甲酸(3-羥基-金剛烷-1- 基酿胺 360 18 %/a0H 二苯并。夫喃-2-基-(3-輕基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-甲酮 322 130088.doc -57- 200906828
19 二苯并咬11南-2-基-(3-¾基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)_甲酮 322 20 务 二苯并呋喃-2-甲酸(5-羥基-金剛 烧-2-基)-酿胺 362 21 务 8-氯-二苯并呋喃-2-甲酸(5-羥 基-金剛烷-2-基)-醯胺 396 22 Cl (8-氯-二苯并α夫喃-2-基)-(3-經 基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-曱酮 356 23 Λ〇_ν '--OH (3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-[8-(2-沒基-乙氧基)-二苯并 σ夫喃-2-基]-甲酮 382 24 8-(2-輕基-乙氧基)-二苯弁°夫喃_ 2-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯 胺 422 藥理學方法 11PHSD1酶檢定 材料 自 Amersham Pharmacia Biotech賭得 3H-可的松及抗兔 Ig 塗佈閃爍鄰近檢定（SPA)珠粒，β-NADPH係來自Sigma且兔 抗皮質醇抗體係來自Fitzgerald。將以h-lipHSDl轉型之酵 母的提取物（Hult等人，ZeH, 441，25 (1998))用作酶 源。將測試化合物溶解於DMSO( 1 0 mM)中。所有稀釋均 130088.doc -58- 200906828 在含有 50 mM TRIS-HCl(Sigma Chemical Co)、4 mM EDTA(Sigma Chemical Co)、0.1% BSA(Sigma Chemical Co)、0.01% Tween-20(Sigma Chemical Co)及 0.005% 枯草 菌素（Novo Nordisk A/S)之緩衝液（pH=7.4)中進行。 Optiplate 96 孔板由 Packard 供應。在 Top-Count NXT， Packard上量測與SPA珠粒結合之3H-皮質醇的量。 方法 將 h-lipHSDl、120 nM 3H-可的松、4 mM β-NADPH、
抗體（1:200)、測試化合物之連續稀釋液及SPa顆粒（2毫克/ 孔）添加至孔中。藉由混合不同組份來起始反應且使其在 震盪下在3 0°C進行60分鐘。藉由添加1〇倍過量之含有5 〇〇 μΜ甘轴酸及1 μΜ可的松之終止緩衝液來終止反應。使用 GraphPad Prism軟體來分析資料。 表1 本發明之化合物對h-11PHSD1的抑制 實例號 h-11PHSD1 IC50 值 CnM) 1 8 2 246 3 6 4 30 5 64 7 — ------ 360 9 274 10 1029 11 29 12 41 13 76 130088.doc Ο •59- 200906828 儘官已參考本發明之某些較佳實施例描述及說明本發 明’但熟習此項技術者應瞭解在不脫離本發明之精神及範 可的清況下可對其進行各種改變、修改及取代。舉例而 由於針對疾病進行治療之哺乳動物的反應性變化，因 此除如本文中所闡明之較佳劑量外之有效劑量可能適用。 同樣地’所觀察之特^藥理學反應可根據且取決於所選之 特疋活性化合物或是否存在本發明之醫藥载劑以及調配物
類型及所用投藥模式而改變，且根據本發明之目的及實踐 :蓋結果中之該等預期變化或差異。因此，本發明不欲受 过附申請專利範圍限制。 在前述描述中及 於以其各種形式實 式可為重要的。 /或在申請專利範圍中所揭示之特徵對 見本發明而言分別地及以其任何組合形 本發明之特徵： —種通式（I)化合物：
其中 s 或 so2 ; X為 cRv、c=〇、取4、〇 Rl為氫或c丨-c4烷基； 者之單價基團 r2為具有下式中一 點： 其中符號（*)表示連接 130088.doc • 6〇 - 200906828
*
r 办'Q /〇L ^ 〇
其中Q為羥基、羥曱基、羧基、-c(=〇)-nr4r5、-s(=o)2nr4R5 4s(=〇)2r6 ;或 R與R2連同其所連接之氮一起形成下式中一者，其中符號 (*)表示連接點：
其中Q為羥基、羥甲基、羧基、-C(=0)-NR4R5、-S(=〇)2NR4R5 或 S(=〇)2r6 ; R3為氫、鹵素、羥基、氰基、cvc4烷基、芳基、雜芳 基、-NR4R5、-OR6、-SR6或S02R6，其中該烷基、該芳基 及該雜芳基視情況經一或兩個獨立選擇之R7取代； R4及R5獨立地為氫或Ci-C*烷基，其中該CrC*烷基視情況 經一或兩個獨立選擇之R7取代； R6為氫、CVC4烷基；或 R7係選自由以下各基團組成之群：氫、氰基、C】-(：4烷 基、環丙基、經基、鹵素、三氟甲基、-CH2〇H及叛基； I30088.doc -61 · 200906828 或 與醫藥學上可接受之酸或鹼形成的其鹽，或任何光學異構 體或光學異構體之混合物（包括外消旋混合物），或任何 變異構形式。 2. 如條款1之化合物，其中X為CR4R5、C=C^NR4。 3· 如條款2之化合物，其中χ為CR4R5。 4. 如條款3之化合物，其中χ為CH2。 5· 如條款2之化合物，其中χ為NR4。 6· 如條款5之化合物，其中X為NH或NCH3。 7. 如前述條款中任一項之化合物，其中R1為氣。 8. 如條款1至6中任一項之化合物，其中Rl為視情況經一 或兩個獨立選擇之_素取代之CN4烷基。 9 · 如條款8之化合物，其中R1為甲基。 10. 如前述條款中任一項之化合物，其中q為羥基、羥曱 基或羧基。 11. 如條款10之化合物，其中Q為羥基。 12 ·如前述條款中任一項之化合物，其中R2為具有下式中 一者之單價基團’其中符號（*)表示連接點：
130088.doc -62· 1 3 ·如條款1 2之化合物’其中R2為具有下式中一者之單價 2 基團，其中符號（*)表示連接點： 200906828
Q , 其中Q為羥基。 14,如條款1-ό、10-11中任—項之化合物，其中R1與R2連 同其所連接之氮一起形成下式中一者，其中符號（*)表示連 接點：
1 5.如條款14之化合物，其中R1與R2連同其所連接之氮一 起形成下式中一者，其中符號（*)表示連接點：
16·如條款14之化合物，其中R1與R2連同其所連接之氮一 起形成下式，其中符號（*)表示連接點：
17·如條款16之化合物，其中Rl與R2連同其所連接之氮一 起形成下式，其中符號（*)表示連接點：
130088.doc -63· 200906828 1 8.如前述條款中任一項之化合物，其中R3為氫、鹵素、 輕基、氧基或C 1 - C 4烧基*其中該烧基視情況經一或兩個 獨立選擇之R7取代。 19.如條款18之化合物，其中R3為氫。 . 20.如前述條款中任一項之化合物，其中R4為氳。 21. 如條款1至1 9中任一項之化合物，其中R4為CVC4烷 基。 22. 如前述條款中任一項之化合物，其中R5為氫。 ί 23.如前述條款中任一項之化合物，其中R6為氫。 24.如前述條款中任一項之化合物，其中R7為氫、羥基或 鹵素。 2 5.如前述條款中任一項之化合物，其係選自由以下各物 組成之群： (9Η-苐-3-基）-(反式3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱 酮； (9Η-筅-3-基）-(順式3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲 ϋ 酮； (3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-(9-甲基-9Η-咔唑-3-基）-甲酮； / (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱 酮； (5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]-庚-2-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3-基）-甲酮； (9H-咔唑-3-基）-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-曱 130088.doc -64 - 200906828 酮； (3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1 ]-辛-6-基）-(9-甲基-9H-咔唑-3-基）-甲酮； (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-曱 _ 酮； (6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3-基）-甲酮； (9H-咔唑-3-基）-(6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-甲 C 酮； 9H-咔唑-3 -甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 9-曱基-9H-咔唑-3-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-甲基-醯胺； 9H-咔唑-3-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-甲基-醯胺； 6-氯-9H-咔唑-3-曱酸（反式5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； (6-氣-9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱酮； 6-氯-9H-咔唑-3-曱酸（順式5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； £ i * 9H-苐-3-曱酸（3-羥基-金剛烷-1-基）-醯胺； 二苯并呋喃-2-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲 酮； 二苯并呋喃-2-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱 嗣； 二苯并呋喃-2-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 8 -氣-二苯弁咬喃-2 -甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺， (8-氯-二苯并呋喃-2-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8- 130088.doc -65 · 200906828 基）-甲酮； 或其前藥、與醫藥學上可接受之酸或鹼形成的其鹽，或任 何光學異構體或光學異構體之混合物（包括外消旋混合 物）’或任何互變異構形式。 26.如岫述條款中任一項之化合物，其中該化合物之極性 表面積（PSA)在40 A2至130入2、較佳5〇人2至13〇人2、更佳 60 A至120 A2、更佳70入2至12〇人2、最佳7〇入2至11〇人2 之範圍内。
27.如則述條款中任—項之化合物，其中該化合物之莫耳 重里在350D至650D、較佳4〇〇1)至6〇〇1：)之範圍内。 28·如前述條款中任_項之化合物，其為適用於治療、防 止及/或預防其中調節或抑制】】pHSD1活性有利之任何病 狀、病症及疾病之藥劑。 29·如條款1至27中任—項之化合物，其為適用於治療、 防止及/或預防受細胞内糖皮質激素含量影響之任何病 狀、病症及疾病之藥劑。 ’ 條款1至Γ中任—項之化合物，其為_於治療、 及^預^自由代謝症候群、胰島素抵抗症、也脂 劑及肥胖症組成之群之病狀、病症或疾病的藥 項之化合物’其為適用於治療、 、葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹 3 1.如條款1至2 7中任_ 防止及/或預防2型糖尿病 葡萄糖異常（IFG)之藥劑。 32. 如條款1至27中任 —項之化合物 其為適用於延遲或 130088.doc -66 - 200906828 防止自IGT發展為2型糖尿病之藥劑。 33.如條款1至27中任一項之化合物，其為適用於延遲或 防止代謝症候群發展為2型糖尿病之藥劑。 34·如條款1至27中任一項之化合物，其為適用於治療、 防止及/或預防糖皮質激素受體促效劑治療或療法之不良 作用的藥劑。 3 5· 種醫藥組合物，其包含作為活性成份之至少—種如 條款1至27中任一項之化合物連同一或多種醫藥學上可接 党之載劑或稀釋劑。 3 6.如條放3 5之醫藥組合物，其用於經口、經鼻、頰内、 經皮、經肺或非經腸投藥。 37·如條款35或36之醫藥組合物，其呈單位劑型，包含每 天〇.〇5 mg至2000 mg、每天〇」叫至1〇〇〇叫或〇 5叫至 500 mg如條款}至22中任一項之化合物。 8 種如條款1至27中任一項之化合物的用途，其用於 製備用以治療、防止及/或預防其中調節或抑制1叩1^801活 性有利之任何病狀、病症及疾病的醫藥組合物。 一種如條款丨至27中任一項之化合物的用途其用於 裝備用以冶療、防止及/或預防受細胞内糖皮質激素含量 影響之任何病狀、病症及疾病的醫藥組合物。 40‘-種如條款㈣中任一項之化合物的用途，其用於 衣備用以治療、防止及/或預防選自由代謝症候群、胰島 素抵抗症、血脂異常、高血壓及肥胖症組成之群之病狀、 病症或疾病的醫藥組合物。 130088.doc -67- 200906828 一種如條款丨至27中任一項之化合物的用途，其用於 製備用以治療、防止及，或預防2型糖尿病、葡萄糖耐受性 異常(IGT)、空腹葡萄糖異常(IFG)之醫藥組合物。 if:若：種如條款1至27中任一項之化合物的用途，其用於 ^備用以延遲或防止自IGT發展為2型糖尿病之醫藥組合 物。 Μ·—種如條款u27中任一項之化合物的用途其用於 裝備用以延遲或防止代謝症候群發展為⑼糖尿病之醫藥 組合物。 -種如條款㈣中任一項之化合物的用途，其用於 製備用以治疼、β = 縻防止及7或預防糖皮質激素受體促效劑治 療或療法之不良作用的醫藥組合物。 。療防止及/或預防其中調節或抑制丨丨pHSD J 活性有利之任何病狀、病症或疾病的方法，該方法包含對 有而要之個體投與有效量之根據本發明之化合物。 Ί 45之方法’其中該等病狀、病症或疾病係選自 =代謝症候群、胰島素抵抗症、血脂異常、高血壓及 症組成之群。 I30088.doc -68-

Claims (1)

  1. 200906828 十、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴化合物：
    X (I) 其中 X為 CR4R5、C = 0、NR4、O、S 或 S02 ; R1為氫或（VC4烷基； R2為具有下式中一者之單價基團，其中符號（*)表示連接 點：
    其中Q為羥基、羥甲基、羧基、-c(=o)-nr4r5、-S(=0)2NR4R5 或 s(=o)2r6 ;或 〆 R1與R2連同其所連接之氮一起形成下式中一者，其中符 號（*)表示連接點：
    130088.doc 200906828
    其中Q為每基、羥甲基、綾基、-C〇=〇)_NR4R5、_s(=〇)2nR4r5 或 s(=o)2r6 ; • r3為氫、鹵素、羥基、氰基、cvc4烷基、芳基、雜芳 . 基、-Nr4r5、-〇r6、-SR6或S〇2R6，其中該烷基、該芳 基及該雜芳基視情況經一或雨個獨立選擇之R7取代； 《 R及R5獨立地為氫或CVC4烷基，其中該CVC4烷基視情 況經一或兩個獨立選擇之R7取代； R6為氫、CrC：4烧基’其中該Cl-C4烷基視情況經羥基取 代；或 R7係選自由以下各基團組成之群：氫、氰基、Cl-c4烷 基、環丙基、羥基、鹵素、三氟甲基、_CH2〇h及羧基； 或 與醫藥學上可接受之酸或驗形成的其鹽；或任何光學異 t·/ 構體或光學異構體之混合物，包括外消旋混合物；或任 何互變異構形式。 ‘ 2. 一種通式⑴化合物：
    S 或 S02 ; X為 CR4R5、00、NR4、〇、 130088.doc 200906828 R為虱或c丨-c：4境基； R2為具有下式Φ . 中—者之單價基團’其中符號（*)表示連接
    其中Q為經基、經甲武 或 s(=o)2r6 ;或 R1與R2連同其所連接 號（*)表示連接點： 、羧基、-C(=〇)-赠4R5、_s(==〇)2Nr4R5 之氮一起形成下式中一者，其中符
    其中Q為羥基、羥甲基、羧基 或 S(=〇)2R6 ; -C(=0)姆4R5、_s(=〇)2NR4R5 ’’’、虱、广素、羥基、氰基、CA垸基、芳基、雜芳 土、趟V、-OR6、HS〇2R6，其中該烧基、該芳 基及該雜芳基視情况缓一氮兩個獨丸逛擇之y取代.， W山悅基視情 U00SS.doc 200906828 況/經—或兩個獨立選擇之R7取代； R6為氫、Ci-C4烷基；或 係k自由以下各基團組成之群：氫、氰基、烷 土衣丙基、私基、_素、三氟甲基、-CH2OH及羧基； 或 一面藥予上可接跫之酸或鹼形成的其鹽；或任何光學異 構體或光學異構體之混合物，包括外消旋混合物 何互變異構形式. 一 如。月求項1或2之化合物，其中X為CR4R5或NR4。 4.如請求項1或2之化合物，其中（^為羥基。 5·如巧求項1之化合物，其中R2為具有下式中一者之單價 基團’其中符號（*)表示連接點：
    6·如μ求項1、2及5中任一項之化合物，其中以與R2連同 /、所連接之氮一起形成下式中一者，其中符號（*)表示連 接點：
    如清求項1、2及5中任一項之化合物，其係選自由以下 130088.doc 200906828 各物組成之群： (9H-第-3-基）-(反式3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-曱酮； (9H-第-3-基）-(順式3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲酮； (3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-(9-曱基-9Η-咔唑-3-基）-曱酮； (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲 t 酮； (5-羥基-2-氮雜-雙環[2·2.1]-庚-2-基）-(9-甲基-9H-咔唑-3-基）-曱酮； (9H-咔唑-3-基）-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-曱 酮； (3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3-基）-甲酮； (9H-咔唑-3-基）-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-甲 £ L j 酮； (6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-(9-曱基-9H-咔唑-3- A -基）-甲酮； ,· (9H-咔唑-3-基）-(6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-曱 酮； 9H-咔唑-3-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 9-曱基-9H-咔唑-3-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-曱基-醯 胺； 130088.doc 200906828 9H-咔唆-3-曱酸A經基-金剛烧_2_基）_甲基-醯胺； 6-氣-9H-咔唑-3-甲酸（反式5_羥基-金剛烷基）_醯胺； (6-氯-9H-叶唑1基）-(3_經基I I雜-雙環[3.2·1]辛各 基）-曱酮； 6_氣-9Η-咔唑-3&quot;甲酸（順式5_羥基-金剛烷_2-基）_醯胺； 9Η-捧-3-甲酸（3·經基_金剛烧-1 _基）酿胺’ 二苯并呋喃-2-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-甲 酮； 二苯并呋喃-2-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2,1]辛-8-基甲 酮； 二苯并呋喃-2-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 8 -氣-二苯并。夫喃-2 -曱酸（5 -經基-金剛烧-2-基）_酿胺’ (8 -氣-二苯并咬喃-2-基）-(3-經基-8·氣雜·雙環[3.2.1]辛-8·基）-曱嗣； (3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2,1]辛-8-基）-[8-(2-羥基-乙氧基分
    —苯并D夫喃-2 -基]-甲剩； 8-(2-^基-乙乳基）_二苯并咳。南曱酸（5_經基_金剛炫-2-基）-醢胺； 或其前藥、與醫藥學上可接受之酸或鹼形成的其鹽；或 任何光學異構體或光學異構體之混合物，包括外消旋混 合物；或任何互變異構形式。 8·如請求項1 ' 2及5中杜 s r任一項之化合物，其為適用於g 療、防止及/或預防 ^ . , 、甲調即或抑制llpHSDl活性有利之 1叮病狀、病症及咗— /止久疾病之藥劑。 130088.doc 200906828 9·如請求項1、9 s c丄 、2及5中任一項之化合物，其為適用於治 、 及/或預防受細胞内糖皮質激素含量影響之任何 病狀、病症及疾病之藥劑。 1〇.如請求項1、 療 及5中任一項之化合物，其為適用於治 〜、、防止及/或預防選自由代謝症候群、胰島素抵抗症、
    ί 血脂異常、“展及肥胖症組成之群之病 病的藥劑。 飞展 U.:種如請求項1至7中任-項之化合物的用途，其用於製 、/Q療防止及/或預防其中調節或抑制ί丨pHSD丨活 生有利之任何病狀、病症及疾病之醫藥組合物。 12. -種如請求項丨至7中任一項之化合物的用途，其用於製 =$ U &amp;療' 防止及/或預防受細胞内糖皮質激素含量影 響之任何病狀、病症及疾病的醫藥組合物。 種如明求項1至7中任一項之化合物的用途，其用於製 備用以/口療、防止及/或預防選自由代謝症候群、騰島素 抵抗症、血脂異常、高血M及肥胖症組成之群之病狀、 病症或疾病的醫藥組合物。 14· 一種醫藥組合物，並用 Λ 八用α療、防止及/或預防其中調節 :1PHSD1活性有利之任何病狀、病症或疾病，I 包含有效量之如請求項】至7中任一項之化合物。、 1 5 如請求項丨4之組合物复 “令該專病狀、病症或疾病係選 自由代謝症候群、騰島+扣p ^ 、 肥胖症組成之群。 ^及 130088.doc 200906828 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    1 130088.doc
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