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TW200906408A - Piperidine derivative and use thereof - Google Patents

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TW200906408A
TW200906408A TW097114785A TW97114785A TW200906408A TW 200906408 A TW200906408 A TW 200906408A TW 097114785 A TW097114785 A TW 097114785A TW 97114785 A TW97114785 A TW 97114785A TW 200906408 A TW200906408 A TW 200906408A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
trifluoromethyl
group
bis
ylcarbonyl
Prior art date
Application number
TW097114785A
Other languages
English (en)
Inventor
Junya Shirai
Shinji Morimoto
Hideyuki Sugiyama
Nobuki Sakauchi
Takeshi Yoshikawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
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Description

200906408 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關對速激肽受體（tachykinin recept〇r)具有 優越拮抗作用之新穎之哌啶衍生物，及其用途。 【先前技術】 速激肽為一群神經肽之通稱用語。P物質（SP)、神絲 激肽-A與神經激肽已知存在哺乳動物中，且已知彼等 胜肤與存在活體内之對應受體（神經激肽·1、神經激肽-2盘 神經激肽-3)結合，從而展現各種生物活性。 於，神經肽中，歷史最長，且已被詳細研究。ΐ93ι 年’證實sp存在馬腸抽出財；1971年，其結構被確定. SP係由11個胺基酸組成之胜肽。
SP廣泛分佈於中樞及周邊神經系，且具有多種生理、、舌 例如血管擴張、增加血管外溢物、收縮平滑肌、刺激 神Μ、分泌唾液、促進尿多、增強免疫等，此外還 作為第-級感覺神經元傳遞物質之功能。特別是，H 知，由於疼痛刺激而自脊髓背角神經元終端釋出之si; 達疼痛訊息至第二級神經元，月ό ^ 發1 “ 邊終端釋出之处誘 厂_火性反應。因此，-般認為，SP涉及多種失 症（例如，疼痛、頭痛转 調 性廊二 疋偏頭痛、阿滋海默氏症、多發 =化症、心血管㈣、慢性炎性疾_如慢性風濕 :犬、呼吸性疾病包括氣喘或過敏性鼻炎、腸， 括潰瘍性結腸炎與克隆氏（㈤η)症、眼睛損㈣㈣t 疾病、擴散性玻璃體視網膜病變、腸躁症、頻尿:精；：、 320123 6 200906408 嘔吐等）（例如，非專利參考案1及非專利參考案2)。 目前，下述化合物被稱為對SP受體具有拮抗作用之 化合物。 專利參考案1中，揭示下式化合物：
等或其鹽； 專利參考案2中，揭示下式化合物：
等或其鹽； 專利參考案3中，揭示下式化合物：
7 320123 200906408
等或其鹽；及 專利參考案4尹，揭 示下式雜環化合物或其 Θ 鹽 =構？:環具有-N=C<、•或-cs，為如下式部
X R與Rb彼此結合形成A严, 表氫原子或Μ環之取代Α:Λ’ 者可相同或不同而 -或多個取代基之碳产/ ’ ^與β環分別為視需要具 具有-或多個取代基少有-者為視需 之含氮雜環；η為！至6之敕數。"夕個取代;， 示之敘述具有速激肽受體拮抗作用之下心
χ5 &為方基、芳燒基或芳 有-或多個取代基，者視“ 代基之烴基、視需要：科視需要具有-或多* 視而要具有—或多個取代基之 3201； 200906408 ι且古為氧原子或視需要具有取代基之亞胺基，z為視· 或多個取代基之亞甲基，A環為視需要進二 取代美基之㈣環’ B環為視需要具有1多個 土之方族環’惟# z為被喊取代之 不為甲基及當z為被甲基取代之亞甲基時，則= 一或多個取代基之芳族環。 衣為具有 專利參考案6敘述具有速激肽受體枯抗作用 示之化合物或其鹽： 下式所 R1
式中m為〇或1;n為〇或1;s為〇或i;l為或, R與R各自獨立地為氫原子、芳基、雜芳基、Cl"燒基 雜環烧基、Cl_6燒基雜環烧基、c^基雜芳基、 七-芳基、Cw烷基芳基、或_CH2N(R4)(R5)，其中各該雜場 2基、C—η燒基雜環烧基、Ci 6燒基雜芳基、Gy院基七 方基、芳基、Cw烷基芳基、雜芳基、與·CH2N(r4^r5)視 需3要獨立地被選自m z，之丨至3個取代基取代； R為氫原子、CF3、OH、或CV6燒基；R4與尺5係各自獨 立地選自氫原子、Ci-6烷基或CK6 (C = 〇)R7 ; R7為Ci 6烷 基、OH、-CH2N(R4)(R5)或-0R4 ; R8 與 r9 各自獨立地: 320123 9 200906408
Cw烷基，X、γ、X’、丫’與z’係各自獨立地選自氳原子、 Cw 院基、Cw 烷基_NR4R5、cf3、〇H、-〇_Cl_6 燒基、' c、 烷基-C(=0)R7、芳基、雜芳基、環烷基、N〇2、Cl—烷基芳 基、-ο-芳基、鹵素、CN、_CH3N(R4)(R5)、_c(：=〇)R7、 -R6C(=0)R7 或-r6c(=〇)n(r4)(r5);及 r6 為化學鍵、〈Η -Ο-或-NR4-。 專利參考案7敘述具有速激肽受體拮抗作用之下式 示之化合物或其鹽： 0 7
f中A，為視需要進—步具有―或多個取代基之含 環，B環與C環各為視需要具有一或多個取 = 環，R1為氫原子、禎兩II古 ..^ , 方無 視而要具有-或多個取代基之烴基 而，具有—或多個取代基之醯基或雜環基團，2為 、㈣化之烷基，γ為視需要具有一或多個取 甲基’ m^n各為G至5之整數，m+n為2至5之^翁 及=為單鍵或雙鍵。 之整數， 專利參考案8敘述具有速激肽受體拮 示之化合物或其製藥上可接受之鹽： '之下式所 320123 10 200906408
式中A環為視需要具有一或多個取代基之苯環， B環為視需要具有一或多個取代基之苯環， R1為氩原子或胺基之取代基5 R2為氩原子、視需要具有一或多個取代基之羥基、視需要 具有一或多個取代基之胺基、視需要具有一或多個取代基 之烷基、視需要具有一或多個取代基之羰基， Z為氧原子或-N(R3)-所示之基團， R3為氫原子或視需要具有一或多個取代基之烷基， R4a與R4b相同或不同，各為氳原子或視需要具有一或多個 取代基之烧基、或終端互相結合形成伸烧基之基團_。
專利參考案1 : EP 436,334 A 專利參考案2 : WO 92/17449 專利參考案3 : WO 95/16679 專利參考案4 : JP-A-9-263585 專利參考案5 : WO 03/101964
專利參考案 6 : US 2005/0256164 A 專利參考案7 : WO 2005/068427 專利參考案8 : WO 2006/004195 非專利參考案 1 : Physiological Reviews, vol. 73, p. 11 320123 200906408 229-308 (1993) 非專利參考案 2 : Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, p. 23-93 (1993) 【發明内容】 本發明欲解決之問題 本發明之目的在於提供具有與包括上述諸化合物之已 知化合物不同化學結構之對速激肽受體等具有拮抗作用之 哌啶衍生物、含有該衍生物之下泌尿道疾病預防或治療劑 等。 本發明人等慮及上述情況而進行精深研究，結果，預 料之外地發現下式（I)所示之哌啶衍生物或其鹽基於其特 殊化學結構，對速激肽受體具有極佳拮抗作用（特別是對 SP受體之拮抗作用）等，可作為非常令人滿意之醫藥組成 物。基於彼等發現，本發明人等完成本發明。· 詳言之，本發明提供： [1] 一種下式所示之化合物（下文有時簡稱化合物（I))或其
式中 R1為 (1)胺甲醯甲基、 12 320123 200906408 (2) 曱磺醯乙羰基、 (3) 胺磺醯丙羰基、 (4) 苯磺醯乙羰基、 (5) 吡啶_2_基羰基、 (6) 5-曱氧羰基吼啶-2-基羰基、 (7) 5-羥吡啶-2-基羰基、 (8) 6-經11比咬-2-基羧基、 (9) 5-溴吡啶-2·基羰基、 (10) 6-甲基《比啶-2-基羰基、 (11) 5-胺甲醯吡啶-2-基羰基、 (12) 2 -胺基°比σ定-5·基祿基、 (13) 2-乙醯胺基吼啶-5-基羰基、 (14) 吼啶-3-基羰基、 (15) 吼畊_2_基羰基、 (16) 嘧啶_5_基羰基、 (17) 2-胺基嘧啶-5-基羰基、 (18) 2-乙醯胺基嘧啶-5-基羰基、 (19) 2-曱氧羰胺基嘧啶-5-基羰基、 (20) 三亞甲亞胺（azetidine)-3-基羰基、 (21) 1-第三丁氧羰基三亞甲亞胺-3-基羰基、 (22) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）三亞甲亞胺-3-基羰基、 (23) 1-羥曱基羰基三亞甲亞胺-3-基羰基、 (24) 金剛烷-1-基羰基、 (25) 1-胺曱醯基-1-甲基乙羰基、 13 320123 200906408 (26) 二曱胺基曱基羰基、 (27) 1，2,3,4-四氩嘧啶-2,4-二酮-1-基曱基羰基、 (28) 2,3,5,6·四氫嘧啶-2,6-二酮-4-基曱基羰基、 (29) 1-羥曱基羰基哌啶_4_基羰基、 (30) 1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、 (31) 1-異丙氧羰基哌啶_4·基羰基、 (32) 1-環丙磺醯哌啶_4_基羰基、 (33) 1-(1-羥乙羰基）哌咬_4_基羰基、 (34) 5,5-二甲基噚唑啶_2,4·二酮-3-基甲基羰基、 (35) 5,5-二曱基曙唑咬_2,4_二酮-3-基乙羰基、 (36) 噚唑啶-2,4-二酮-3-基甲基羰基、 (37) 1-(2·羥基-2-曱基丙羰基）哌啶_4_基羰基、 (38) 3_曱基咪唑啶_4,4_二曱基_2,5_二酮基甲基羰基、 (39) 4,4-二甲基哌啶_2,6_二酮-1-基曱基羰基、 (40) 嗎琳-2,6-二酮-1-基甲基裁基、 (41) 咪唑-2-基羰基、 (42) 咪唑-4-基羰基、 (43) 5,5-二甲基噚唑啶_2,4_二酮-3-基乙基、 (44) 5,5-二甲基噚唑啶_2,4_二酮_3·基丙基、 (45) 6-氯嗒啡-3-基、 (46) 6-乙醯胺基嗒哄_3_基、 (47) 5-甲基-l，3,4-售二唾_2_基、 (48) 5-乙酿胺基π比咬_2_基、 (49) 4-硝基噻唑_2-基、 320123 14 200906408 (50) 2,2,2-三氯乙氧羰基、 (51) 乙磺醯基、 (52) 環丙石黃醮基、 (53) 異丁磺醯基、 (54) 1-苄氧羰基哌啶-4-基磺醯基、 (55) 1-羥曱基羰基哌啶-4-基磺醯基、 (56) 乙氧乙磺醯基、 (57) 羥乙磺醯基、 (58) 嗎啉-1-基乙磺醯基、 (59) 5,5-二甲基噚唑啶-2,4-二酮-3-基乙磺醯基、 (60) 朵-6-基裁基、_ (61) 苯并咪唑-6-基羰基、 (62) 苯并噻唑-2-基羰基、 (63) 噻唑-2-基羰基、 (64) 環丙胺羰甲基、 (65) 4-羥裱啶-1·基羰曱基、 (66) 1-第三丁氧羰基哌啶-4-基、 (67) 哌啶-4-基、 (68) 1-異丙氧羰基哌啶-4-基、 (69) 1-胺羰基羰基哌啶-4-基、 (70) 1-胺甲醯哌啶-4-基、 (71) 1-羥甲基羰基哌啶-4-基、 (72) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）哌啶-4-基、 (73) 1-胺甲醯基-1-甲基乙基、 15 320123 200906408 (74) 1-乙醯哌啶-4-基甲基、 (75) 4-胺曱醯哌啶-1-基羰曱基、 (76) 3-酮哌畊-1-基羰曱基、 (77) 曱氧羰基乙基、 (78) 胺甲醯乙基、 (79) 環戊烯-3-酮-1-基、 (80) 4,4-二曱基環己烯-3-酮-1-基、 (81) 2-羥基-1-曱基乙基、 (82) 1-胺曱醯乙基、 (83) 2-曱磺醯基-1-曱基乙基、 (84) 3-羥基-3-曱基丁基、 (85) 4-乙醯胺基苯甲醯基、 (86) 4-氰基苯曱醯基、 (87) 4-胺曱醯苯甲醯基、 (88) 10-樟腦磺醯基、 (89) 6-氣嗒畊-3-基、 (90) 吼啶-2-基、 (91) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）哌啶-4-基羰基、 (92) 1-曱氧曱基羰基哌啶-4-基羰基、 (93) 1-胺羰基哌啶-4-基羰基、 (94) 1-胺羰基羰基哌啶-4-基羰基、 (95) 1-異丙基哌啶-4-基羰基、 (96) 1·(1_|^ί哀丙搂基）旅咬-4-基綠基、 (97) 四唑-5-基甲基羰基、 16 320123 200906408 (98) Η四唑_1_基甲基羰基）哌啶_4_基羰基、 (99) 1-(乙醯胺基曱基羰基）哌啶_4_基裁基、 (100) 2-羥乙羰基、 (101) 硫代嗎啉_1，1·二氧化（di〇xido)_4_基曱基羰基、 (102) 二曱基胺磺醯基、 (103) 4 -乙酿胺基苯確醯基、 (104) °比啶-2-基磺醯基、 (105) 吼啶-3-基磺醯基、 (106) 6-乳11比咬-3-基續酿基、 (107) 6-(嗎啉-1·基）吡啶-3-基磺醯基、 (108) 痕11 定-3-基幾_基、 (109) 1_第三丁氧羰基哌啶_3_基羰基、 (110) 1-曱氧羰基哌啶_3·基羰基、 (111) 1-乙醯哌啶-3-基羰基、 (112) 1-羥曱基羰基哌啶_3_基羰基、 (113) 1-(1-羥基-1-甲基乙羰基）哌啶-3-基羰基、 (114) 1-曱磺醯甲基羰基哌啶_3_基羰基、 (115) 1-甲磺醯哌啶-3-基羰基、 (116) 1-胺羰基羰基哌啶-3-基羰基、 (117) 4-羥甲基羰基胺基環己烷-1-基羰基、 (118) 4-曱氧曱基羰基胺基環己烷-1-基羰基、 (119) 4-胺羰基胺基環己烷-1-基羰基、 (120) 4-胺羰基羰胺基環己烷-1-基羰基、 (121) 4-曱磺醯胺基環己烷-1-基羰基、 17 320123 200906408 (122) 四氫呋喃-3-基羰基、 (123) 噻唑啶-2-酮-4-基羰基、 (124) 1·第三丁氧羰基吡咯啶-3-基羰基、 (125) 1-曱氧羰基吡咯啶-3-基羰基、或 (126) 1-羥曱基羰基吡咯啶-3-基羰基； R2為曱基或環丙基； R3為氫原子或甲基； R4為氯原子或三氟曱基； " R5為氯原子或三氟曱基；及
為下式所示之基團：
式中 R6為氫原子、曱基、乙基或異丙基； R7為氫原子、曱基或氯原子；及 R·8為氫原子、氟原子、氯原子或曱基；或 3-甲基噻吩_2-基。 [2]上述[1]之化合物，式中該部分結構： R3
18 320123 200906408 ch3 [3J —種下式所示 或其鹽： 之化合物（下文有 時簡稱化合物（XXX))
R1為氫原子、視需要具有 具有一或多個取代基之醯雜取代基之烴基、視需要 代丞之I基或雜環基團； 3為視3感要經鹵化之Cl6烷基； 彼此、二^自獨立地為氫原子或甲基，或R3斑R3,視需要 上了並和與其鍵結之碳原子—起形成環；、 $為虱原子或三氟甲基； R5為氯原子或三氟甲基；及 :視—需：具有一或多個取代基之雜環基團。 或其鹽：下式所示之化合物（下文有時簡稱化合物（XXXI)) 320123 19 200906408
式中
Rl為氫原子、視需要具有一或多個取代基之烴基、視需要 具有一或多個取代基之醯基或雜環基團； R為氯原子或三氟曱基； R為乳原子或三氟曱基； 為下式所示之基團： R6 式中 R6為氫原子、甲基、乙基或異丙基； R:為氫原子、甲基或氯原子； R8為氫原子、氟原子、氯原子或甲基；& η為3至6之整數。 [5] 一種下式所示之光學活性化合物（下文有時簡稱化合 物（II))或其鹽： 320123 20 200906408
式中 Rla為 (1) 5,5-二甲基噚唑啶-2,4-二酮-3-基曱基羰基、 (2) 1-經曱基幾基0底°定-4-基幾基、 (3) 胺曱醯甲基、 (4) σ密β定-5-基裁基、 (5) 甲磺醯乙羰基、 (6) 環丙石黃醯基、 (7) 胺羰基羰基、 (8) 曱磺醯基、或 (9) 曱磺醯乙基； R8a為 (1) 氫原子、或 (2) 氟原子；及 (s)顯示該不對稱碳之空間組態為S_組態。 [6] (3R，4R)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]羥乙醯基）哌 啶-4-基]羰基}-N-曱基-3-(2-甲苯基）哌啶-4-曱醯胺或其 鹽0 [7] (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-1·{[1-(羥乙醯基）哌 21 320123 200906408 啶-4-基]羰基}-N-曱基-3-(2-曱苯基）哌啶-4-曱醯胺或其 鹽0 [8] (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-l-({l-[(2S)-2-羥丙 醯基]哌啶-4-基}羰基）-N-曱基-3-(2-甲苯基）哌啶-4-曱醯胺 或其鹽。 [9] (3S,4S)-N-[3,5_雙（三氟曱基）苄基]-l-({l-[(2R)-2·羥丙 醯基]哌啶-4-基}羰基）-Ν·曱基-3-(2-曱苯基）哌啶-4-曱醯胺 或其鹽。 [10] (3S，4S)-N-{(1S)-1_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙 基}-1-[(5,5-二甲基-2,4·二酮基-1，3-噚唑啶-3-基）乙醯 基]-N-甲基-3_(2-甲苯基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 [11] (3S,4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-l-[(5,5-二甲基 -2，4-二嗣基-1，3-1%· β坐n定-3-基）乙酿基]-3·(4-鼠-2-曱本 基）-Ν-甲基哌啶-4-曱醯胺或其鹽。· [12] (3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]·1-[2-(環丙胺 基）-2-酮乙基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν-曱基哌啶-4-曱醯胺或 其鹽。 [13] (3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3_(4-氟-2-甲苯 基）-1-[2-(4-經旅σ定-1-基）-2-嗣乙基]甲基旅^-4-曱酿胺 或其鹽。 [14] (3R*,4R*)-1’_[胺基（酮基）乙醯基]-Ν-[3,5-雙（三氟曱 基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν-曱基-1，4’-聯哌啶-4-甲醯胺 或其鹽。 [15] (3S,4S)-N4-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯 22 320123 200906408 基）-N4·甲基-1，4，-聯π底咬_1 ’，4_二曱酸胺或其鹽。 [16] (3R*，4R*)-l-(2-胺基-2-酮乙基）-Ν-[3,5-雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基曱基哌啶-4-甲醯胺或其鹽。 [17] (3R*，4R*)-l-(2-胺基-ij-二甲基_2_酮乙基）_ν_[3,54 (三氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν_甲基哌啶_4_甲醯胺 或其鹽。 [18] (3Μ”Ν·[3’5_雙（三氟甲基）节基]_3—(4_氟_2_甲苯 基）-Ν-甲基-1-(3-酮基環戊烯基）哌啶甲醯胺或其 鹽。 [19] (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]小(4,4_二甲基 -3-酮基環己-1-稀小基）_3_(4ϋ甲苯基）喜甲基哌啶 甲醯胺或其鹽。 [20] (3R*，4R*)_N-[3,5-雙（三氣曱基）节基]_3_(4'氟·2_ 甲苯 基）-1-(2-羥基-1-曱基乙基）_n_甲基π辰啶_4_甲醯胺或其趟。 [21] (3RMR*HH3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氟^苯 基）-1-(3-羥基-3-甲基丁基）甲基哌啶·4_曱醯胺或其鹽。 [22] (3R*，4R*)-l-[5-(乙醯胺基）π比啶基]善[3,5_雙（三氟 曱基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）_Ν-甲基派唆_4_曱醯胺或其 鹽。 [23] (3RMR*)-队[3,5_雙（三氟甲基）节基(乙石黃酿 基）-3-(4-氟-2-曱苯基）·Ν-曱基哌啶_4_曱醯胺或其鹽。 [24] (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三 I 甲基）节基氧乙基） 磺醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N_甲基哌啶_4_甲醯胺或其鹽。 [25] (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氟_2_ 曱苯 320123 23 200906408 基）善甲基-l-[(2-嗎琳-4-基乙基）確醯基]派咬_4_曱醯胺或 其鹽。 [26] (3RMR*)_N-[3,5_雙（三就甲基）节基]小(二甲基胺石黃 醯基）-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺或其鹽。 [27] (3RMR*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_敦二曱苯 基）-N-曱基-1-(吡啶-2-基磺醯基；)哌啶_4_曱醯胺或其鹽。 [28] (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_ 氣 _2•甲苯 基羥乙醯基）哌啶-4-基]羰基}_N-甲基哌啶_4_甲醯 胺或其鹽。 [29] (3S，4S)_N-[3,5-雙（三就甲基）节基]_3_(4_1_2_ 甲苯 基）-l-({l-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶_4_基}羰基）_N_甲基哌啶 •4-甲醯胺或其鹽。 [30] (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_ 甲苯 基）-：K{l-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶_4_基》羰基）_N_甲基哌咬. -4-甲醯胺或其鹽。 [31] (38,48)4{(13)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_ (4-氟-2-甲苯基）-1-{[1-(經乙醯基>底唆_4_基]羰基卜甲基 哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 [32] (38,48)->1-{(111)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_ (4-氟-2-曱苯基）-1-{[1-(羥乙醯基）哌啶_4_基]羰基}_N•曱基 °辰σ定-4-曱醯胺或其鹽。 [33] (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5 -雙（三氟曱基）苯基]乙基卜ι_ [(5,5-二曱基-2,4-二嗣基-1，3-Π署唾咬_3_基）乙酸基]-3-(4-1 -2-曱苯基）-N-曱基π辰咬_4_曱醢胺或其鹽。 320123 24 200906408 [34] (3S，4S)-N-{(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙 基]·_1-[(5,5-二甲基-2,4-二酮基-1,3-曙°坐〇定-3-基）乙驢 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν-甲基哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 [35] (3S，4S)-l-(2-胺基-2-酮乙基）-N-{(lS)_l-[3,5-雙（三氟 曱基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν-曱基派咬-4-曱醯胺 或其鹽。 [36] (3S，4S)-l-(2-胺基-2-酮乙基）->^_{(111)-1-[3,5-雙（三氟 甲基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）_N-甲基π底咬_4_甲醯胺 或其鹽。 [37] (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_ (4-氟-2-甲苯基）-N-曱基-1_(嘧啶-5-基羰基）哌啶_4_曱醯胺 或其鹽。 [38] (3S，4S)N-{(lR)·l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_ (4-氟-2-曱苯基）-N-曱基-1-(嘧啶-5-基羰基）哌啶_4_曱醯胺 或其鹽。 ' [39] (3S，4S)-N-；{(1S)-H3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}·3_ (4-氟-2-曱苯基）-Ν-曱基-1-[3-(曱磺醯基）丙醯基]哌啶_4_甲 酿胺或其鹽。 [40] (3S，4S)-N-{(lR)-l-[3,5_ 雙（三氟曱基）苯基]乙 基}-3_(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基-1_[3-(甲磺醯基）丙醯基]哌 啶-4-曱醯胺或其鹽。 [41] GS/ShN-UlSyi-P’S-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜^ (環丙石黃醯基）-3-(4·氟-2-曱苯基）·Ν_甲基哌啶_4_甲醯胺或 其鹽。 320123 25 200906408 [42] (3R*，4R*)-l-(2-胺基-2-酮乙基）_N-[3,5-雙（三氟甲基） 苄基]-N-環丙基-3-(4 -氟-2 -甲苯基）α底咬_4_甲醯胺或其鹽。 [43] N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜(羥乙 醯基）哌啶-4-基]羰基}-N_甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基）哌咬 -4-甲醯胺或其鹽。 [44] N-{(lS)-l-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙基(羥乙 醯基）哌啶-4-基]羰基}-N-甲基-3-(3-甲基噻岭-2-基）哌啶 -4-甲醯胺或其鹽。 [45] (3S，4S)-1-[胺基（酮基）乙醢基]·雙（三 氟甲基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）_N-甲基哌啶_4_曱醯 胺或其鹽。 [46] (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_ (4_氟-2-甲笨基）-N-曱基-1-(甲磺醯基）哌啶·4_甲醯胺或其 镜〇 [47] (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基卜3_ (4-敦-2·曱苯基曱基小[2_(甲石_基）乙基]痕咬冰甲醯 胺或其鹽。 [48] 種上述[1]至[47]任一化合物之前藥。 [49] -種醫藥組成物，其含有上述⑴至州任 或其前藥。 [50] 上述[49]之醫藥組成物，其為速激肽受體拮抗劑。 [51] 上述[49]之醫藥組成物，其為下泌尿道疾病、胃腸疾 病或中樞神經系疾病之預防或治療劑。 [52] 上述[49]之醫藥組成物，其為膀耽過動症、腸躁症、 320123 26 200906408 炎性腸疾、嘔吐、噁心、憂鬱症、焦 骨盆内臟㈣或間質性膀胱炎^症 '焦慮症、 仏 ^頂防或治療劑。 ]-種用於預防或治療哺乳動 病或中樞神、㈣疾病之方法， =尿相病、胃腸疾 述[1]至[47]任一化合物、1 =括投與有效量之上 八盟或其前藥。 [54] -種上述⑴至[47]任—化合物、t — 途’其係用於製造預防或治療:…、剛樂之用 中樞神經系疾病等之藥劑。尿道疾病、胃腸疾病或 本發明之功效 (xx^m?合物(π)、化合物(χχχ)與化合物 (曰XI)、其鹽及其前藥具有高速激肽受體拮抗作用⑽別 疋，南P物質受體拮抗作用）、優越之藥效持續性 疋性）、及低毒性（例如血管毒性），係安全之醫藥劑，且^ 其他製劑之衝擊最小。因此，化合物（1)、化合物（11)、化 合物(XXX)與化合物(XXXI)、其鹽及其前藥可作為醫藥劑 (例如，速激肽受體拮抗劑、下泌尿道疾病預防或治療劑等 之用。 發明之詳細說明 兹於下文說明式（I)化合物之取代基。 R1為（1)胺甲醯甲基、（2)甲磺醯乙羰基、（3)胺磺醯丙 羰基、（4)苯磺醯乙羰基、（5)π比啶_2_基羰基、（6) 5_甲氧羰 基吡啶_2_基羰基、（7) 5_羥吡啶_2_基羰基、（8) 6_羥吡啶_2_ 基羰基、（9) 5-溴吡啶-2-基羰基、（10) 6-甲基吡啶基羰 基、（11) 5-胺甲醯吡啶_2·基羰基、（12) 2-胺基吡啶_5_基羰 27 320123 200906408 基、（13) 2-乙醯胺基吡啶-5-基羰基、（14)吡啶-3-基羰基、 (15)吼畊-2-基羰基、（16)嘧啶-5-基羰基、（17) 2-胺基嘧啶 -5-基羰基、（18) 2-乙醯胺基嘧啶-5·基羰基、（19) 2-甲氧羰 胺基嘧啶-5-基羰基、（20)三亞曱亞胺-3-基羰基、（21) 1 •第 三丁氧羰基三亞曱亞胺-3-基羰基、（22) 1-(1-羥基-1-甲基 乙羰基）三亞甲亞胺-3_基羰基、（23) 1-羥曱基羰基三亞甲亞 胺-3-基幾基、（24)金剛烧-1-基幾基、（25) 1-胺曱酿基-1_ 曱基乙羰基、（26)二曱胺基曱基羰基、（27) 1，2,3,4-四氫嘧 啶-2,4-二酮-1-基曱基羰基、（28) 2,3,5,6-四氫嘧啶-2,6-二 酮-4-基曱基幾基、（29) 1·經曱基裁基π底唆_4_基幾基、（3〇) 1·乙氧羰基哌啶-4-基羰基、（31) 1-異丙氧羰基哌啶-4-基羰 基、（32) 1-環丙石黃酿π辰唆-4-基缓基、（33) 1-(1-羥_乙幾基） 哌啶-4-基羰基、（34) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基曱基 羰基、（35)5,5-二甲基噚唑啶-2,4-二酮-3-基乙羰基、（36)噚 唑啶-2,4-二酮-3-基甲基羰基、（37) 1-(2-羥基-2-曱基丙幾 基）0辰咬-4-基幾基、（38) 3 -甲基味峻咬-4,4-二曱基-2,5-二酮 -1-基甲基羰基、（39) 4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮-1-基甲基幾 基、（40)嗎啉-2,6-二酮-1-基甲基羰基、（41)咪唑-2-基羰基、 (42)咪唑-4-基羰基、（43) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基 乙基、（44) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基丙基、（45) 6-乳0荅D井-3-基、（46) 6 -乙醯胺基0荅哄-3-基、（47) 5 -曱基-1，3，4-噻二唑-2·基、（48) 5-乙醯胺基吡啶-2-基、（49) 4-硝基噻唑 -2-基、（50)2，2,2-三氯乙氧幾基、（51)乙石黃醯基、（52)環丙 %醯基、（53)異丁石黃驢基、（54) 1-节氧幾基旅咬_4_基績醯 28 320123 200906408 基、（55) 1-羥甲基羰基哌啶_4•基磺醯基、（56)乙氧乙磺醯 基、（57)經乙續醒基、（58)嗎啉·丨_基乙磺醯基、（59) 5,5_ 一甲基％唑啶-2,4-二酮_3_基乙磺醯基、（6〇)吲哚_6_基羰 基、（61)苯并咪唑·6_基羰基、（62)苯并噻唑-2-基羰基、（63) 噻唑-2-基羰基、（64)環丙胺羰甲基、（65) 4_羥哌啶a —基羰 曱基、（66) 1-第三丁氧羰基哌啶_4_基、（67)哌啶_4_基、（68) 1-異丙氧羰基哌啶-4-基、（69) 1-胺羰基羰基哌啶-4-基、（70) 1-胺曱醯哌啶-4-基、（71) 1_羥曱基羰基哌啶_4_基、（72) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）哌啶_4_基、（73) i•胺曱醯基甲 基乙基、（74) 1-乙醯哌啶基曱基、（75) 4-胺曱醯哌啶-1-基羰曱基、（76) 34同哌畊_1_基羰甲基、（77)甲氧羰基乙基、 (78)胺曱醯乙基、（79)環戊烯_3_酮-1-基、（80) 4,4_二甲基 環己烯-3-酮-1-基、（81) 2-羥基·1-甲基乙基、（82) 1-胺甲醯 乙基、（8 3) 2-甲石黃酿基·1·曱基乙基、（84) 3-經基-3-甲基丁 基、（85) 4-乙醯胺基苯曱醯基、（86) 4-氰基苯曱醯基、（87) 4-胺曱醯苯甲醯基、（88) 10-樟腦磺醯基、（89) 6-氯嗒D并·3-基、（90)吡啶-2-基、（91) 1-(1-羥基小曱基乙羰基）哌啶·4_ 基羰基、（92) 1-甲氧曱基羰基π底啶_4·基幾基、（93) ι_胺幾 基旅咬-4-基幾基、（94) 1-胺幾基裁基α辰咬_4_基羰基、（95) 1-異丙基°辰°定-4-基羰基、（96) 1-(1-羥環丙裁基）β底咬_4-基 羰基、（97)四唑-5-基曱基羰基、（98) 1-(四唑_ι_基甲基幾基） 哌啶-4-基羰基、（99) 1-(乙醯胺基曱基羰基）哌啶_4_基幾 基、（100) 2-經乙羰基、（101)硫代嗎淋-1,1_二氧化_4-基曱 基幾基、（102)二甲基胺確醯基、（103) 4 -乙醯胺基苯續酸 320123 29 200906408 基、（104)°fcb咬-2-基續醯基、（105)*»比咬-3-基績酸基、（106) 6-氯吼啶-3-基磺醯基、（107) 6-(嗎啉-1-基）吡啶_3_基績醯 基、（108)哌啶-3-基羰基、（109) 1-第三丁氧羰基哌啶_3_基 罗炭基、（110) 甲氧幾基旅唆-3-基羧基、（in) ι_乙醯旅。定 -3-基羰基、（112) 1-羥甲基羰基哌啶-3-基羰基、（in) 1-(1- 經基-1-曱基乙裁基）派咬-3-基裁基、（114) 1-甲確酿曱基幾 基°底唆-3-基羰基、（115) 1-甲確酸π底唆_3_基羰基、（HQ 1- 胺羰基羰基哌啶-3-基羰基、（117) 4-羥甲基羰基胺基環己 烧-1-基羰基、（118) 4-甲氧甲基羰基胺基環己烷基羰 基、（119) 4-胺羰基胺基環己烷_丨_基羰基、（12〇) 4_胺羰基 羰基胺基環己烷-1-基羰基、（121) 4-甲磺醯胺基環己烷_1_ 基羰基、（122)四氫吱喃-3-基幾基、（123)°塞啥唆-2-酮-4-基 羰基、（124) 1-第三丁氧羰基吡咯啶_3_基幾基、（125)丨·曱 氧羰基吡咯啶-3-基羰基、或（〗26)卜羥甲基羰基吡咯啶_3_ 基幾基。 其中’ R1較佳為（1) 1-羥曱基羰基哌啶_4_基羰基、（2) 1-(1-羥乙羰基）哌啶-4·基羰基、5,5_二曱基噚唑啶_2,4_ 二S同冬基甲基裁基、（4)胺甲醯甲基、（5)t定·5·基幾基、 (6)甲磺醯乙羰基或（7)環丙磺醯基。 於化合物⑴中，R2為甲基或環丙基；其中，以甲基較 佳。 於化合物（I)中，R3為氫原子或曱基。 於化合物⑴中，R4為氯料或^甲基。 於化合物⑴中，R、氯料或三氣曱基。 320123 30 200906408 於化合物（i)中， 為下式所示之基團：
式中R6為氫原子、甲基、 Ψ ^ ^ M m ^ a 8 基或異丙基，R為氫原子、 甲基或㈣子m氫原子、㈣子 或3-甲基喧吩-2-基。 乳原子或甲基、 於化合物（I)中，部分結構： R3
較佳為 ch3
。亦即，與R3 (或CH3)鍵結的不 較佳為s'组態。 T對稱奴之絶對組悲 詳言之’化合物（I)較佳為 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄 (.. 土 ]小[[1·經乙酿基 (gly咖W4-基Μ基]1甲基丄(2_曱苯基）娘咬冬 曱醯胺、 (3S,4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]小（{1_[(叫_2_經丙 派咬-4-基}幾基）善甲基_3♦甲苯基）呢咬_4_甲酿胺、 (3S，4S)-N-[3,5·雙（三氟甲基麻，⑴倘)·2㈣蝴 旅咬-4-基}複基)_1甲基_3♦甲苯基)唆咬_4_曱酿胺、 320123 31 200906408 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）窄基 二曱基 _2,4_二 酮基-1，3·噚唑啶_3_基）乙醯基]_3_(4•氟_2_甲苯基）_队甲基 旅α定-4 -甲醯胺、 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基氟_2_甲苯 基羥乙醯基哌啶_4_基）羰基曱基哌啶_4_甲醯 胺、 (3S，4S)_N_[3,5_雙（三氟甲基）苄基]_3·(4·氟甲苯 基）-l-({l-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶_4_基}羰基）_Ν_甲基哌啶 -4-曱醯胺、 (3S’4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2•甲苯 基）-l-({l-[(2R)-2-羥丙醯基]^辰唆冰基}魏基）具曱基哌啶 -4-曱醯胺及其鹽等。 詳言之，以下述化合物及其鹽為較佳。 (S，4S) N-[3,5-雙（二氟曱基）节基]小⑴-經乙醯基略唆_心 基]幾基]-N-甲基_3_(2_甲苯基）旅咬_4_曱醯胺、 (，S)N[3,5-雙（二氟曱基）节基]小經丙醯基] 哌咬冰基}裁基）_N-曱基♦甲苯基）旅咬_4_曱醯胺、與 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三說曱基）节基]經丙酿基] 派咬-4-基}幾基）_N_甲基_3_(2_甲苯基）痕。定_4_甲醯胺。 兹於下文說明式（II)化合物之取代基。 t為（1) 5,5-二甲基曙唾咬_2,4_二酉同_3_基f基幾基、⑺^ 搜甲基幾基痕,定_4·基幾基、（3)胺甲酿甲基、⑷口密咬基 ^、/5)?賴乙幾基、⑹環丙確醯基、⑺胺幾基幾基、 (8)曱飧醯基、或（9)曱磺醯乙基。 320123 32 200906408 詳:之，R a較佳為（1) 5,5-二甲基噚唑啶-2,4-二酮-3_ 基甲基幾基、（2) 1_料基羰基娘心心基羰基^⑺胺幾 基幾基。 R8a為氫原子或氟原子。 詳§之，下述化合物及其鹽為較佳之化合物（π)。 (3S’4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}·η(5,5_ 二曱基-2,4-二酮基-ΐ，3_噚唑啶_3_基）乙醯基]·Ν_甲基_3_(孓 曱苯基）哌啶-4-曱醯胺、 (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4-氟 -2-甲苯基）-1-[(1-羥乙醯基哌啶_4_基）羰基]_Ν_甲基哌啶·4_ 甲酿胺、 (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_η(5,5_ 二甲基-2,4-二酮基-1，3-噚唑啶_3_基）乙醯基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）·Ν-甲基哌咬-4-甲醯胺、 (38,48)-1-(2-胺基-2-酮乙基）_：^-{(18)-1_[3,5-雙（三氟曱基） 本基]乙基}·3-(4-乱-2-曱苯基）-Ν-曱基π辰。定_4-〒酿胺、 (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-甲笨基）-N-曱基-1-(嘧咬-5-基羰基）π辰啶甲酿胺、 (3ΜδΗΗ(1δ)-Η3,5,（三敗曱基）苯基]乙基}—3分氟 -2-甲苯基）-Ν-曱基-1-[3-(甲磺醯基）丙醯基]哌啶_4•曱醯 胺、 (3S,4S)-N-{(lSKH3,54b氟甲基）苯基]乙基}_卜（環丙 續醯基）-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基α辰咬甲醯胺、 (3R»N-«1S)-H3,5^b氟甲基）苯基]乙基}小[(1_ 320123 33 200906408 羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-曱基-3-(3-曱基-2-噻吩基）哌 啶-4-曱醯胺（高極性）、 (3S，4S)-1-[胺基（酮基）乙醯基]（三氟甲 基）本基]乙基}-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基α底咬_4_曱隨胺、 (33,48)-；^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-曱苯基）-Ν-甲基-1-(曱確酸基）0底咬_4_甲醯胺、與 (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4•氟 2曱笨基）-N-甲基-1-[2-(甲石黃醯基）乙基]定_4_甲酸胺。 茲於下文說明化合物（XXX)之取代基。 於化合物（XXX)中，R1為氫原子、視需要具有一或多 個取代基之fe基、視需要具有—或多個取代基之醯基或雜 環基團。 R所示「視需要具有一或多個取代基之烴基」之「9 基」為，例如，脂族烴基、單環飽和烴基、. f者為具有1至16個碳原子者。詳言之，係使 基、埽基、炔基、環烷基、芳基及芳烷基等。 「燒基」’舉例而言，以Ci6院基（例如，甲基、乙基 基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、^基等）等較佳，更佳為C!_4炫基。 「婦基」’舉例而言，以C26婦基（例如，乙婦基 其丙稀基、r 丁烯基、2-丁烯基、3-丁縣、”夷 •2-丙烯基、1-甲其^ τ ^ 佳。 ？基_2-丙却基、甲基七丙稀基等）等為較 块基」，舉例而言 以eh炔基（例如，乙炔基、炔 320123 34 200906408 丙基、】-丁炔基、2-丁炔基、3_ 較佳。 丁炔基、1-己炔基等）等為 「壤烧基」，舉例而今 、 ^ 0，以C3-8環淀基（例如，产系甘 衣丁二=戊基、每己基等）等較佳，更佳 二 「芳基厂舉例而言，較佳為“芳基(例 】·奈基、2 -秦基、2 -聯！| 0 本基、 等）等。 &本基、3·聯苯基、心聯苯基、2_葱基 「芳烷基」’舉例而言， 基、苯乙基、二苯基甲基、方燒基（例如，节 τ签萘基T基、2-萘基甲其、ο， 二笨基乙基、3-苯基丙基、4_苯其 ^ ，_ R1所示「視需要具有：二;其本土戊基等)等。 「雜環基團」包括除了碳原子；個^ 環基團」之 至3個)選自氮原子、氧個(較佳為！ 5至Η員(較佳為5至二單， )早辰至三環（較佳為單環或雙 :::爾族雜環基團等。除了碳原子外，含有！至4 廷乳原子、硫原子與氮原子之 使用例如2-或3_噻吩A、2 ^… ., 卷巧基或3-呋喃基、l-、2-或3_吡咯 5土里h 2_或3“叫咬基、2…4_或5香坐基、3…心或 4·了Γ Μ5·㈣、3_、4_或5·胞基、3_、 1 "吡唑基、2-、3_或4_吡唑啶基、2·、4-或5-咪唑基、 二或4_味唾咬基、咖三唾基、⑶·三唾基、瓜 ^四唾基等；除了碳原子外，含有1至4個選自氧原 子1原子與氮原子之雜原子之6員環基團係使用例如 、3-或4_π比啶基、…氧化_2_、3_或4“比唉基、2_、4_或 320123 35 200906408 :喷：基、N-氧化_2_、4_或5,咬基、硫代 … 基、N·㈣基、2_、3_或4㈣基”塞喘基、认卿= 1，4-喧畊基、U_嗟畊基、哌畊基、三哄基、或肛成畊^ :并基、N-氧化_3·或“荅畊基等；除了碳原子外，。含；； 4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子 環稠環基團（較佳為，上述5_或6員環與 ^ 二外’含有丨至4個選自氧原子、硫原子與氣二原 ^之—5-或6員環基團稠合形成之基團）係使用例如啊 ς二开Μ基、苯并㈣基、苯并.基、苯并咪唾基二 :、異_.基、轉基、啥㈣基、鳄琳基"引哄 土/圭哄基、1，8夺定基、二苯并咬味基、十坐基”丫咬基、 啡絲、縣(⑽manyl)、啡㈣基、啡響基等；其$， J佳為除了碳原子外，含有1至4個選自氧原子、硫原 7------- ^ R所示「視需要具有一或多個取代基之烴基」及「視 而要具有一或多個取代基之雜環基團」之「取代基」為， ，如’選自下列之i至3個基團：⑴㈣子（例如，氣: 乳1、碟等）、（2)确基、（3)氰基、（4)視需要具有1至5 (較佳為1至3個）鹵原子之Ci_6炫基（例如，甲基、氯甲 基、二一氟曱基、三氣甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、 鼠乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氣丙基、異丙 基丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 戊基、異戊基、新戊基、5,5,5_三氟戊基、己基、6,6,6_三 320123 36 200906408 氟己基等）、（5)視需要具有i至3個鹵原子之CM稀基（例 如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第 一丁烯基、3,3,3-二氟-1-丙烯基、4,4,4_三氟小丁烯基等）、 ⑹視需要具有i至3個齒原子之C2 6炔基(例如，乙炔基、 快丙基、丁诀基、i-己块基、3,3,3_三氟小丙炔基、4,4,4_ 三氟_1_ 丁块基等）、⑺視需要具有1至5個（較佳為！至3 個）鹵原子之Cw環烷基（例如，環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、4,4-二氯環己基、2,2,3,3_四環戊基、心氯環己 基等）、(Wc：6」4芳基（例如，苯基、^萘基、萘基、聯苯 基、2-蒽基等）、（9) Cl〗6芳烷基（例如，苄基、苯乙基、二 苯基甲基、1·萘基甲基、2_萘基甲基、2,2_二苯基乙基、^ 苯基丙基、4_苯基丁基、5_苯基戊基等）、（1_基、⑴） 視需要具有1至3個鹵原子之Cl6燒氧基（例如，甲氧基、 ，氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2_三氟乙氧基、土丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4_三氟丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、戊氧基、己氧基等）、（12)CVi4芳氧基(例二， 苯氧基、萘氧基等）、（13)疏基、（14)視需要具有i至3個 鹵原子之Cw烷硫基（例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲 硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4氟丁 硫基、戊硫基、己硫基等）、（15) C6 i4芳硫基（例如了苯硫 基、萘硫基等）、（16)胺基、（17)單{16烧胺基（例如胺1 基、乙胺基等）、（18)單-C“4芳胺基（例如，苯胺基、u 胺基、2-萘胺基等）、（19)二_Cl_6烷胺基（例如，二$胺/、 二乙胺基等)、(20)二々14芳胺基(例如，二苯胺基等)、二） 320123 37 200906408 甲醯基（22) Ck烷基-羰基（例如，乙醯基、丙醯基等）、 (23) C6-u芳基-羰基（例如，苯曱醯基、^萘甲醯基^、2-荠 甲臨基等）、（24邊基、（25) Cl-6烧氧-幾基（例如，甲氧M ^氧羰基、丙氧羰基、第三丁氧羰基等）、（2〇 C6_14 t氧-羰基（例如，苯氧羰基等）、（27)胺曱醯基、（28)硫代 胺甲醯基、（29)單_Cl6燒基-胺甲醯基（例如，甲胺甲酿基、 乙胺曱醯基等）、（3〇)二_Ci 6烧基-胺甲酿基（例如，二甲胺 :醯基、二乙胺曱醯基、乙基甲胺甲醯基等）、（31) c6i4 方基-胺甲醯基（例如，苯基胺甲酿基、ι·萘基胺甲醯基6 Γ :土，甲酿基等）、（32) Ci 6院基續酿基（例如，曱石黃酿 基、乙石黃醯基等）、（33)(：6七芳基績醯基（例如，苯石备酿基、 1-萘基伽基、2_萘基俩基等）、（34) c⑼基亞俩基 列，，曱基亞磺醯基、乙基亞確醯基等）、（35) C6_14芳基 亞=醯基（例如，苯基亞續醯基、卜萘基亞確酸基、2_萘基 亞石^基等）、（36)甲醯胺基、（37)Ci-6烧基，胺基（例^ + >胺基等）、（38) C6_u芳基-羰胺基（例如，苯甲醯胺基、 蔡甲醯胺基等）、（39) Ci-6烧氧基-羰胺基（例如，甲氧幾胺 基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、丁氧羰胺基等）、（4〇) 院基石黃縣胺基（例如，甲石黃醯基胺基、乙續酿基胺基等)\6 (4i)C6_m芳基磺醯基胺基（例如，苯磺醯基胺基、2_萘基磺 醯基胺基、1-萘基績醯基胺基等）、（42) Ci 6烧基-幾氧基（例 ^，乙醯氧基、丙酿氧基等）、（43)C6i4芳基_幾氧基（例如， 苯甲I氧基奈基幾氧基等）、（4句Cu燒氧基_幾氧基（例 如甲氧幾氧基、乙氧幾氧基、丙氧羰氧基、丁氧幾氧基 320123 38 200906408 等）、（45)單々6燒基胺甲醯氧基（例如，甲基胺甲酿氧基、 乙胺甲醯氧基等）、（46)二_Ci6 ^^基胺$醒氧基（例如，二 f基胺T醯氧基、二乙基胺甲醯氧基等）、（47) C6七芳基_ 胺T醯氧基（例如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺子醯氧基 (48)1^ 了兔原子及—個氮原子外，含有}至*個選自氮原 子、氧原子與硫原子之一或兩種雜原子之5至7員餘和環 狀胺基（例如"比嘻咬+基、时咬基、娘哄小基、义嗎 淋基、N·硫代嗎琳基、六氫氮年小基等）、㈣除了碳原子 外3有1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子之一或兩 種雜原子之5至1〇員芳族雜環基團（例如，〕“塞吩基、3_ 噻吩基、2“比°定基、3“比咬基、4·吼唆基、2·喧琳基、3_ 喹啉基、5_喹啉基、8_喹啉基、L異喹啉基、L 異啥琳基、4-異喹琳基、5•異嗔啦基、卜引π朵基、2“引π朵基、 3:朵基、2-苯并嗟唾基、2_苯并[b]嗟吩基、3_苯并㈤嗟 =-减(例如，亞甲二氧基、伸乙二氧㈣）、⑼嗣基 导。
Rl所示之「醯基」，可述及者為，例如， 醯基：·㈣)#、_(C=0)_0R11、_( 1Ir12、 ::U或备Rl3;式中π為氫原子、視需要具有 心T 烴基、視需要具有一或多個取代基之雜 Γ:甲=6院氧基、胺甲驢基、Cl·6燒氧·裁基或C“炫 ::一甲二基，R 2為氫原子或C"烧基，及p為視需要 -$夕個取代基之煙基或視需要具有-或多個取代基 320123 39 200906408 之雜環基團。 R11或R13所示之「視需要具有一或多個取代基之烴基」 及「視需要具有一或多個取代基之雜環基團」可使用與及】 所不「視需要具有一或多個取代基之烴基」及「視需要具 有一或多個取代基之雜環基團」類似者。 R11所示之「Cw烷氧基」，可述及者為，例如，曱氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。 R所示之「C!_6烧氧-幾基」，可述及者為，甲氧幾基、 乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基'丁氧羰基、異丁氧羰 基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰 等。 R11所示之「Cw烷基-胺甲醯基」，可述及者為，甲胺 甲醯基、乙胺曱醯基、丙胺甲醯基、異丙胺甲醯基、丁胺 甲醯基、異丁胺甲醯基、第二丁胺甲醯基、第三丁胺曱醯 基、戊胺甲醯基、己胺曱醯基等。 R12所示之「Cm烷基」，可述及者為，例如，甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、己基等。 、較佳之R為（1)氳原子、（2)視需要被1至3個羥基取 代之Cw烷基-羰基、（3) Ci_6烷氧_羰基、與（4)胺羰基羰基 (胺曱醯基羰基）較佳；更佳為氫原子、羥乙醯基、第三丁 氧羰基、乙醯基與胺羰基羰基（胺曱醯基羰基）。 於化合物（XXX)中，R2為視需要經鹵化之Ci-6烷基； 320123 40 200906408 較佳之R2為Cl·3烧基’更佳為曱基。 於化合物（XXX)中，；^3與R3,各自獨立地為氫原子或甲 基，或R3與R3視需要彼此結合並和與其鍵結之碳原子一 起形成環。 「由R3與R3彼此結合和與其鍵結之碳原子—起形成 之環」為，例如，環丙烧環、環丁烧環、環戊燒環、L 烷環等。 R與R較佳分別為氫原子與甲基，以其一為氫原 及另一者為甲基之組合更佳。 於化合物(XXX)中，R4為氯原子或三氟甲 R4為三氟甲基。 平乂住之 於化合物（XXX)中，R5為氯原子或三 R5為三氟甲基。 罕乂1 土之 於化合物（XXX)中，
為視需要具有一或多個取代基之雜環基團。 及者需要具有—或多個取代基之雜環基團」，可述 基團」類似者。“要具有-或多個取代基之雜環 除了 =視，有一或多個取代基之雜環基圈」為， 子之； 3有1至4個選自氮原子、氧原子與硫原 :之=種雜原子之5或6員芳族雜環基團(例如，二 其、：:广比絲、㈣基…塞唾基、.基、嗟二唾 土- 1、四唾基等）等（該雜環基團視需要具有一或多 320123 41 200906408 個取較佳為視需要被i至3個Gw燒基取代之 或6員芳族雜環基團；特佳為3_甲基噻吩基。 尤，較佳之化合物（XXX)為下述化合物或其鹽。 (3R»{[{(1S)-H3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙 基基]胺基]羰基卜3_(3_甲基_2_噻吩基）哌啶 三丁酯.、 乐 N-{(3R*，4S*H1S)-1-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙基卜ν_ 甲土 3 (3甲基-2-嗟吩基）派咬曱酿胺與 (3R，4S )-1-[胺基（酮基）乙醯基雙（三
氣甲基）苯基]乙基卜NH3♦甲基_2•喧吩基’; 醯胺。 T 茲於下文說明化合物（χχΧΙ)之取代基。 於化合物（χχΧΙ)中，…為氫源子、視需要具有一或多 個取代基之煙基、視需要具有一或多個取代基之酿基或雜 環基團。 R所不之「視需要具有一或多個取代基之烴基」、「醯 基」與「視需要具有-或多個取代基之雜環基團」，可述及 者為，與上述化合物（xxx)t Rl所示「視需要具有一或多 個取代基之烴基」、「酿基」與「視需要具有一或多個取代 基之雜環基團」類似者。 ；車乂佳之R為⑴氫原子、（2) ci-6烧氧-幾基、或（3)視 需要被1 A 2個（^烧基·㈣基取代之基·幾基； 更佳為氫原子、第三丁氧Μ基與乙醯胺基甲基幾基。 於化合物（XXXI)令，R4為氯原子或三氟甲基；較佳之 320123 42 200906408 R4為氯原子。 於化合物（XXXI)中，R5為氯原子或三氟曱基；較佳之 R5為氯原子。 於化合物（XXXI)中， ν一^7為下式所示之基團： 式中R6為氫原子、曱基、乙基或異丙基’ R7為氫原子、 曱基或氯原子’及R8為氫原子、氟原子、氯原子或甲基； 此基團以4-氟-2-甲苯基為較佳。 於化合物（XXXI)中，n為3至6之整數；n較佳為3。 尤其較佳之化合物（XXXI)為下述化合物或其鹽。 (3R*，4R*)-4-{[2-(3,5-二氯苯基）α比咯啶小基]羰 基卜3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶_1_曱酸第三丁酯、 (3R ,4R )-4-{[2-(3,5- 一氣苯基）π比p各π定小基]裁 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）νι辰咬、與 N-{2-[(3R'4R>4-{[2-(3,5-:氣苯基）吼咯啶小基]羰 基卜氟-2-曱苯基）哌啶基;|_2_酮乙基丨乙醯胺。 化合物（I)、化合物（II)、化合物（χχχ)與化合物（χχχι) 之鹽包括’例如’金屬鹽、銨鹽、與有機驗之鹽、與無機 酉欠之鹽、與有機酸之鹽、與驗性或酸性胺基酸之鹽等。金 屬鹽之適當實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金 320123 43 200906408 屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼之鹽之 適當實例包括與三曱胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、2,6_ 二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二 %己胺、N，N’-二苄基伸乙二胺等形成之鹽。與無機酸之鹽 之適當實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形 成之鹽。與有機酸之鹽包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、酞 酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、 琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之 鹽。與鹼性胺基酸之鹽之適當實例包括與精胺酸、離胺酸、 鳥胺酸等形成之鹽。與酸性胺基酸之鹽之適當實例包括與 天冬胺酸與麵胺酸等形成之鹽。 其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。舉例而言，若化合 物具有酸性官能基，則較佳者為無機鹽例如鹼金屬鹽 如’鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇 鹽等）、銨鹽等；若化合物具有鹼性官能基，則較佳者為與 無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽， 或與有機酸例如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、 順丁烯二酸、檸檬酸、琥賴、甲績酸、甲苯績酸等形 成之鹽。 本發明化合物⑴、化合物（11)、化合物（χχχ)或化合物 (XXXI)之前藥意指於活體内、生理條件下，利用與酵素、 胃酸等之反應，亦即，利用酵素性氧化、還原、水解反應 等或利用與胃酸之水解反應等，即轉化為本發明之化合^ (Ό、化合物（II)、化合物（χχχ)或化合物（χχχι)之化合物。 320123 44 200906408 本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合物 (XXXI)之前藥包括本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物 (XXX) 或化合物（XXXI)式中之胺基經醯基、烷基或磷醯基 (phosphoryl group)修飾者（例如，本發明化合物（I)、化合物 (II)、化合物（XXX)或化合物（XXXI)式中之胺基經花生醯 基、丙胺酿基、戍胺幾基、（5 -曱基-2 -S同基-1，3 -二曙環戍稀 -4-基）曱氧羰基、四氫呋喃基、吼咯啶基曱基、三曱基乙 醯氧基曱基、第三丁基等修飾者）等；本發明化合物（I)、化 合物（II)、化合物（XXX)或化合物（XXXI)式中之羥基經醯 基、貌基、填酿基或氧棚基修飾者（例如，本發明化合物（I)、 化合物（II)、化合物（XXX)或化合物（XXXI)式中之羥基經乙 醯基、十六醯基、丙醯基、三曱基乙醯基、琥珀醯基、反 丁烯二醯基、丙胺醯基或二甲胺基甲基羰基等修飾者）等； 本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合物 (XXXI) 式中之羧基經酯或醯胺修飾者（例如，本發明化合物 (I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合物（XXXI)式中之羧基 經乙酯、苯酯、羧基曱酯、二甲胺基甲酯、三曱基乙醯氧 基甲醋、乙氧幾_氧基乙醋、酉太醋、（5 -曱基-2·嗣基-1，3 -二t% 環戊烯-4-基）甲酯、環己氧羰基乙酯或曱基醯胺等修飾者） 等。彼等化合物可利用本質上已知之方法，以本發明化合 物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合物（XXXI)等予以製 備。 此外，本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX) 或化合物（XXXI)之前藥可為於Hirokawa出版公司出版之 45 320123 200906408 “Pharmaceutical Research and Development’’，Vol. 7(Drug Design)，pp. 163-198 (1990)中所述之生理條件下，轉化為 本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合物 (XXXI)之化合物。 溶劑合物，例如，本發明化合物（I)、化合物（Π)、化 合物（XXX)或化合物（XXXI)及其鹽之水合物，均涵蓋於本 發明範圍之内。本發明化合物(I)、化合物（II)、化合物（XXX) 或化合物（XXXI)可以同位素（例如，3H、14C、35s、丨251等） 等予以標記。此外，化合物（I)、化合物（II)、化合物（X 或化合物（XXXI)可為氘化化合物。 本發明化合物（I)等若具有對掌中心，則可能存在例如 鏡像異構物或非鏡像異構物等異構物。此等異構物及其f 合物均涵蓋於本發明範圍之内。此外，一些實例中可能有 產生構形異構物之情形，惟此等異構物或其混合物亦@1 於本發明化合物（I)或其鹽之内。就活性觀點而言.，化人物 (I)等較佳為反式異構物。 茲於下文說明本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物 (XXX)或化合物（XXXI)及其鹽之製法。 物 本發明化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)或化合 (XXXI)及其鹽可根據見述於W02005/068427或 W02006/004195之方法製造。 [方法A] 本發明化合物（I)、化合物（II)及其鹽可利用使不武所 示之化合物或其鹽進行烷基化反應或醯基化反應予 4裝 320123 46 200906408 造：
或
Me
化合物盘作二質上已知之方法進行，例如，使， Μ為②基化劑或酿基化劑之$ 其鹽或其反應性衍生物反應： ° R (V)或 Rla-〇H (Va) 與R如上文所界定（下文稱為化合物⑺或化合冰 (Va))。 關於化合物（V)或化合物（va)或其鹽之反應性衍生 物:舉例而言，可使用下式所示之化合物（τ文簡稱為反應 陸你生物）或其鹽： V-L1 (VI)或 Rh-L1 (Via) 式中Ll為釋離基（leaving group)及其他符號如上文所界 定。
Ll所示之釋離基，可使用例如鹵原子（氯原子、漠原 320123 47 200906408 二甲代之續酿氧基(cu基續醯氧基例 二二氧基、乙㈣氧基等;c6_14芳基續醯氧基例如苯 二=氧醯氧基等;C7·16芳陶醯氧基例如 卞基石男醯軋基等）、醯氧某r 允 雜環或芳基（號賴亞胺、苯!^ ^_基等）、被 取代之氧基、雜環（咪哇等）^4、㈣、μ苯基等） 使用上述反應性衍生物作為燒基化劑之反庫 ^應性衍生物於溶劑中’於鹼存在下進行。_之實例 二括醇類（甲醇、乙醇、丙醇等）、醚類（ : :广喃等)、酮類(丙，等)、 :醯 ==物使用。驗包括，例如，有機_= 土馬啉比啶、甲基吡唆、n，n_ 屬無=酸卸、碳酸納、氫氧化"心等)γ金 化物_等)。每1莫耳基質所用驗量為，例： 、·’、=_莫耳當量，較佳為約i至約 反應性衍生物包衽，如1 „ 卞田里 ::物!)、硫酸s，或她 “旨、苯伽等)等，特别是虐化 反應性衍生物之量為，例如 ：耳基貝所用 至3莫耳當量。 5莫耳，較佳為！ 如果需要，可藉加入添加劑促進反庫。 里為約。.1至10莫耳當量’較佳為约0.1至5:;ί 320123 48 200906408 量 ° 反應溫度通常為_HTC至20(TC，較佳為約 °C ;反應時間通常為0.5小時至48小時，較佳為 至16小時。 ·小# 使用上述反應性魅物作為醯基化劑之反應係 性何生物或基質之種類而定，惟通常係於溶劑中進行。: 果需要，則可添加適當驗以促進反應。溶劑包括，:如， fe類（苯、甲苯等）、關（乙喊、二曙燒、四氯咬 類（乙酸乙酯等）、南化烴（氯仿、二氯甲燒等）、醋乙= 乙醋等）、醯胺類（N，N_二甲基甲軸等）、芳族胺定等）、 =;彼等可呈適當混合物使用。此外，驗包括，例如， 驗金屬氫氧化物（氫氧化納、氫氧化鉀等）、碳酸 鹽例如碳酸氫納、礙酸氫鉀箄. 夂里 睡(乙酸铀笪、禮風鉀專’妷酸鈉；碳酸鉀等)、乙酸 现（乙酸鈉荨）、三級胺（三曱二 w田蚊庄 例如，約1至100莫耳 0 磺酸、磷酸、碳酸或其 酸酐、混合酸酐、活性 相對於1簟耳其…⑼ 甲基嗎啉等） 奵於1冥耳基質，所用鹼量為： 當量，較佳為約1至1〇莫耳當量 酿基化劑包括，例如，甲酸、 反應性衍生物（例如，醯基i化物 酉曰荨）、異氰酸酯、異硫氰酸酯等 至10苗對於1莫耳基質，此等醯基化劑所用量通常為約 #量’較佳為約1至3莫耳當量。反應溫度通， 為約-10°c至i50〇c，較佳為约〇 當盔早乂住马为0 C至1〇〇。(：；反應時間3 々15分鐘至24小時’較佳為約30分鐘至16小時 卜化口物⑴或化合物⑼或其鹽亦可利用使化> 320123 49 200906408 物（III)或（IV)或其鹽與醛類及酮類反應，並使產生之亞胺 或亞録離子還原即可製造。 產生亞胺或亞銨離子之反應通常係於對反應無不利影 響之溶劑中進行。此等溶劑包括，例如，芳族煙類（子苯: 二甲苯等）、脂族烴類（庚烷、己烷等）、4化烴（氣仿、二氯 甲烧等）、_(乙ϋ、四氫料、二曙烧等）、醇類（甲醇、 ^醇、2-丙醇、丁醇、节醇等）、腈類（乙赌等）、酿胺_，Ν_ -甲基甲醯胺等）、亞㈣（二甲㈣等）等；此等溶劑可呈 適當比率之混合物使用。所祕包括，例如，福馬林、視 需要經取代之Cl.5烧基盤（例如，乙經等）、視需要經取代 之方族醛（例如，苯甲醛等）等；相對於丨莫耳基質，所用 醛量為例如，約！至1〇〇莫耳當量，較佳為約^ 當量。 .兴今 如果需要’該反應可有利地藉由添加觸媒進行。此等 觸媒包括，例如，無機酸（鹽酸、氫漠酸、硫酸等）、㈣ 、員(―甲，乙I、丙酸、二敗乙酸等）、續酸類（甲續酸、對 續酸等）、路易氏（Lewis)酸（氯化、氯化鋅、漠化辞、 三氟化硼、氣化鈦等)、乙酸鹽(乙酸鈉、乙酸鉀等)盍分子 ^分旦子A、4 A、5 A等）。相對於！莫耳基質，所用觸 里為’例如，約〇·01至50莫耳當量，較佳為約01 至10莫耳當量。 . 。反應溫度通常為約〇〇C至200〇C，較佳為約2〇。〇至15〇
。。；反應時間通常為〇.5至48小時’較佳為〇5 時。 J 320123 50 200906408 亞胺或亞銨離子之還原反應可利用本質上已知之方法 進行’例如，使用金屬氫化物之方法或利用催化性氫化反 應之方法。 作為還原劑之金屬氫化物包括，例如，金屬氫化物（棚 氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧 硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、氫化二丁鋁、氫化鋁、氫化鋁 鋰等）、硼烷複合物（硼烷-四氫呋喃複合物、鄰苯二酚硼烷 等）等。金屬氫化物較佳為包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、 三乙醯氧硼氫化鈉等。相對於i莫耳基質，所用還原劑之 $為，例如，約1至50莫耳當量，較佳為約1至1〇莫耳 當量。此外，反應溶劑包括，例如，芳族烴類（甲苯，二甲 苯等）、脂族烴類（庚烷、己烷等）、齒化烴（氯仿、二氯甲烷 等）、轉類（乙趟、四氫咬喃、二曙燒等）、醇類（甲醇、乙醇、 2-丙醇、丁醇、㈣等）、腈類（乙腈等）、酿胺類（二甲基甲 酸胺等）、亞硬類（二甲亞料）等。此等溶劑可呈適當比率 之混合物使用。反應溫度通常為約，。8〇 =至贼;反應時間通常為約5分鐘至48小時： 佳為約1至24小時。 該催化性氫化反應可於氫氣翕圊 行。所_餘佳絲化碳、 [等阮等) 等，相對於1莫耳基質，其用量為 1 故梵寺） 當量，較佳為約0.01 i 〇ί5當量「 約至1 催化性氣化反應通常係於反應惰性之溶劑中進行。可 320123 51 200906408 ，用之此等溶劑為例如，醇類（甲醇、乙醇、两醇 烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、齒化煙(二氯甲燒、氯 醚類(乙U烷、四氫呋喃等)、 ) :卿·二甲基甲酿胺等)、綱乙酸等)、水; 行該反應之氫壓通常為約u5GA氣壓，較佳為： 至ίο大氣壓。反應溫度通常為約15代 20C至lGGt：;反應時間通常為約5分鐘至72 ; 為0.5至40小時。 1 ^ 本製法中，化合物（I)或化合物（π)亦可以本製法於同 時產生及還原亞胺或亞銨離子反應之下，不單離亞胺或亞 銨離子之中間產物，直接由化合物（111)或（I 製造。於此 情形下，反應混合物之pH較佳為約4至$。 於方法A中作為起始化合物用之化合物（ΙΠ)可利用以 下文敛述之方法Β製得之化合物（γπ)或其鹽進行脫醯基 反應或脫烧基反應予以製造。於方法Α中作為起始化合物 用之化合物（IV)可根據已知方法（例如，w〇20〇6/004195) 製造。 [方法B] 320123 52 200906408 R 10/ 1〇/ R 步驟11 R10^
為视需要具有一或多個 代基之烴基或視需要具有-或多= 基之kt基，其他符號如上文所界定。 R9所示之視需要具有一或多個取代基之烴基為下文 320123 53 200906408 敘述之羧基•保護基（例如，甲基、乙基、正丙基、里丙某、 苄基等）。R10所示之視需要具有一或多個取代基之烴基及 視需要具有一或多個取代基之醯基為下文敘述之胺基-保 護基（例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、苄基、第三丁 氧羰基、醯基、丙醯基、苯甲醯基等）。 (步驟1；) 此步驟中，係使化合物（VII)或其 或脫烷基化反應，以製造化合物（ΠΙ) 此等脫醯基化反應可根據已知方法進行。舉例而言 該反應通常係於酸或驗存在下進行，如果需要，則使則 反應無不利影響之溶劑，惟視基質種類而可改變。 一酸較佳為無機酸（鹽酸、氫溴酸、硫酸等）、甲酸(乙酸 三氟乙酸、三氯乙酸等）、石黃酸（甲續酸、甲苯石黃酸等）、库 易氏酸（氯仙、氣化錫、漠化鋅等）等；如果需要，則^ Ιΐί多種酸之混合物。所賴之量視溶_類及其他及 二二^而異’惟每1莫耳化合物（VI1)通常為約0.1莫耳售 篁或1.1莫耳當量以上；酸亦可作為溶劑用。 於抽驗f _例如’較佳為無機驗(驗金屬氫氧化物例如氫氧 ，减虱氧化料、鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫納、碳酸 ;=、驗金屬碳酸鹽例如碳酸納、碳酸鉀等、醇鹽例如 二異而其乙料等）、或有機驗(胺類例如三T胺、三乙胺、 ί .、心胺Γ環狀胺類例如。比咬、4-二甲胺基吼咬等) 佳為虱氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉等。 所用驗之I视溶劑種類及其他反應條件而異，惟每1 320123 54 200906408 常為約。…。莫耳當量，為約 對反應無不利影響之溶劑包括，例如，醇類 醇、丙醇？-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等)、芳族烴 類（本、甲本、—甲苯等）、脂族烴類（己烧、庚燒等）、鹵化 烴（二氯甲烷、氯仿等）、醚類（乙醚、二異丙醚、第二丁美 甲基醚、四氫吱淹、二辦、二甲氧乙烧等)、腈類乙ς 等）、酯類（乙酸乙醋等）、幾酸類（乙酸等）、_類（二甲基 曱龜胺等）、亞颯類（二甲㈣等）、水等。此等溶劑可呈ς 當比率之二或多種之混合物使用。 反應溫度為例如，約_5〇〇c至2〇〇C5C，較佳 至H)〇〇c;反應時間視化合物（VII)或其鹽之種類:反應溫 度等而異；其為例如，約G·5小時至_小時，較佳為約 0.5小時至24小時。 脫烧基反應可利用已知方法，例如，見述於丁⑽咖 W. Greene, Peter G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis, yd Ed.，”（1999) Wiley lmerscience 等之 方法或其類似方法進行。舉例而言，該脫烷基反應可利用 以酸、鹼、紫外線照射、過渡金屬觸媒等處理，或利用氧 化、還原或醯基化反應隨後利用水解等進行，或可使用其 組合方法。 (步驟2) 此步驟中’係使化合物（VIII)與下式所示之化合物或其 鹽反應’以製造化合物（VII): 55 320123 (XVI) 200906408 R° L2
R4 R5 式中為釋離基，其他符號如上文所界定。、 L2所示之釋離基，可使用例如_原子（氣原子、漠原 碘原子等)、經取代之磺醯氧基(甲磺醯氧基、乙碏醯 =、苯伽氧基、？苯伽氧基基俩氧基等）、酿 乙：氧基、苯甲醯氧基等)、被雜環或芳基(琥珀酸亞 t 、啥琳、4_硝苯基等）取代之氧基、雜環（味 唑等）等；特別以鹵原子為較 ，’、 用化合物(xVI)之量A : 莫耳化合物(vm)所 …至^^量 至5莫耳當量，較佳為 反岸=應通Μ湘使化合物(XVI)於溶射，驗存在下 反應而進仃。溶劑之實例 酸類(二甲氧乙烷、，r 醇、丙醇等)、 腈類（乙产裳、, 四風咬喃等）、鞭類（丙網等）、 月類（乙腈專）、醯胺類（N算二甲基甲 ， 甲亞硬等）、水等；彼等可呈適當混合物使用。驗^類（一 ，有機驗類(三’胺、三乙胺、N•甲基嗎琳、包 =N，苯胺等)、無機驗峨酸鉀、碳酸I 乳化鉀、氫氧化鋼等）等。每1莫耳基質所用^鈉、氣 約1至100莫耳當量，較佳為約1至10莫耳當:。例如， 如果需要，則可藉加入添加劑促進 田置。 之實例包括碘化鹽（礙化納 ；此等添加劍 —量為約。.…。莫耳當為= 320123 56 200906408 莫耳當量。 反應溫度通常為-10°C至200°C，較佳為約0〇c至 ll〇°C;反應時間通常為0.5小時至48小時，較佳為〇5 小時至16小時。 (步驟3) 此步驟中，係使化合物（X)或其鹽與下式所示之化合物 或其鹽進行脫水縮合反應，以製造化合物（VIII): R2-NH2 (XVII) 式中各符號如上文所界定。 化合物（XVII)及其鹽係市售可得，或可根據已知方法 製造。每1莫耳化合物（X)，其用量為約i至1〇莫耳當量， 較佳為約1至2莫耳當量。 至於脫水縮合反應之方法，可使用本質上已知之方 法，例如，見述於“4th Ed. Jikken Kagaku K〇za (Coupes& Experimental Chemistry) 22, Organic Synthesis IV», The Chemical Society 〇f japan Ed. 1991 等之方法或其 法。此等方法，可述及者為，例如，使用縮合劑:方法、 經由反應性衍生物之方法等。 以方法 y使用縮合劑之方法」中所用縮合劑之實例包括二環 己基碳化一亞胺、二異丙基碳化二亞胺、乙基二 甲胺基丙基碳化二亞胺及其鹽酸鹽、六氟磷酸苯并三唑 基-參（二甲胺基）鱗、二苯基磷醯基疊氮化物等。彼等可單 獨使用或組合添加劑（例如，冰羥基琥珀醯亞胺、卜声美苯 并三唾…漆4-喊_3,4_二氫❿-苯并三啡等二。 320123 57 200906408 母1莫耳化合物（X)所用縮合劑之量為約1至1 〇莫耳當 罝，較佳為約1至2莫耳當量；每1莫耳化合物（χ)所用添 加劑之里為約1至10莫耳當1，較佳為約1至2莫耳當量。 上述反應通常於對反應無不利影響之溶劑中進行，可 添加適當鹼以促進反應。可述及之溶劑為，例如，烴類（苯、 甲苯等）、醚類（乙醚、二噚烷、四氫呋喃等）、酯類（乙酸乙 酯等）、鹵化烴（氯仿、二氯曱烷等）、醯胺類（Ν,Ν—二曱基曱 醯胺等）、芳族胺（吡啶等）、水等；彼等可適當予以混合。 可述及之鹼為，例如，鹼金屬氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化 鉀等）、碳酸氫鹽（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等）、碳酸鹽（碳酸鈉、 碳酸鉀等）、乙酸鹽（乙酸鈉等）、三級胺（三曱胺、三乙胺、 Ν-曱基嗎啉等）、芳族胺（吡啶、甲基吡啶、Ν，Ν-二甲基苯 胺等）等。每1莫耳基質所用鹼之量通常為約1至1〇〇莫耳 虽量，較佳為約1至5莫耳當量。反應溫度通常為約_8〇〇c 至，較佳為約至5〇。〇 ;反應時間通常為約ο: 至48小時，較佳為0.5至16小時。 可述及之「經击反應性衍生物之方法」之反應性衍生 物為，例如，醯基鹵化物、酸酐、混合酸酐、活性酯等。 成為反應性衍生物之轉化反應可根據本質上已知之方法進 仃。可述及者為，例如，成為醯基齒化物之轉化反應、使 用醯基鹵化物（例如，亞硫醯氯、草醯氯等）之方法、使用 磷鹵化物及磷酸（例如，三氯化磷、五氯化磷等）之方法等。 上述使用反應性衍生物之反應通常於對反應無不利影響之 ’奋劑中進行，可添加適用於促進反應之鹼，惟視反應性衍 58 320123 200906408 生物或基質之種類而可改變。此反應所用溶劑與鹼之種類 及量、反應溫度與反應時間與上述「使用縮合劑之 ^ 中所述者相同。 」 (步驟4) 此步驟中，係、使化合物(X)或其鹽與下式所示之化 或其鹽進行脫水縮合反應，以製造化合物（VH) ·· R3
式中各符號如上文所界定 相同方式進行。
此步驟可以如方法B 步驟3之 可得產品，或可根據已 其用I為約1至莫 化合物（XVIII)或其鹽可為市售 知方法製造；每1莫耳化合物（X)， 耳當量，較佳為約1至2莫耳當量 (步驟5) 之化合物或其 此步驟中，係使化合物（ΙΧ)與下式所示 說反應，以製造化合物（VII): r2-L3 (XIX) 式中L3為釋離基，其他符號如上文 方法B步驟2之相同方式進行。…此步驟可以如 心:：示之釋離基，可述及者為與方法B步驟2中之 攻可根據已夫 1至10莫q 320123 59 200906408 當量’較佳為約1至2莫耳當量。 (步驟6) 此步驟中，係使化合物（X)或其鹽與下式所示之化合物 或其鹽進行脫水縮合反應，以製造化合物（ιχ): R3
如上文所界定。此步驟可以方法β步驟3之相 方法^物㈣或其鹽可為市售可得產品’或可根據已知 ▲旦^母1莫耳化合物⑻’其用量為約1至1〇莫耳 虽1，較佳為約i至2莫耳當量。 、耳 (步驟7) 化入:步驟中’係使化合物（X)進行水解反應，使其轉化為 ，物叫此反應可根據本質上已知之方法，通= 中進行。 如果*要’财對反應無不利影響之溶劑 可用之酸為，例如，盔機 緩酸類（乙酸 '三g，缺 U酸虱溴酸、硫酸等）、 甲苯確酸等）、氯乙酸#)、石黃酸類（f石黃酸、 如果需要，則可A (氯化銘、氯化錫、漠化辞等）等。 、可為一或多種酸之混合物。所用酸之旦鉬〜 :種類及其他反應條件而異’惟通常每丄二= 為約0.1莫耳當景十Λ 令母1兵斗化口物⑽ 用。 或ο.1莫耳當量以上；酸亦可作為溶劑 320123 60 200906408 之鹼為，例如，無機鹼（鹼金 化鐘、氫氧化鈉、氫氧化㈣.給入馬飞乳化物例如氫氧 气知. L乳化钟等，驗金屬碳酸氫鹽例标#故
虱鈉、妷酸氫鉀等；鹼金屬妒蜂彳丨* 反I 醇鹽例如甲醇麵，屬—炭酸納、碳酸鉀等; :乙胺 g、乙知鈉等)或有機鹼(胺類例如三曱胺、 二;異;基中乙胺等;環狀胺 乙醇鋼等較佳所風氧化鐘、氣氧化納、氫氧化卸、 驗之量雖視溶_類及其他反應料 '較佳為心/至耳^耳物^通常為^咖莫耳當量， 醇上反 甲菜、了知異丁醇、第三丁醇等)、烴類(苯、 本、己烷、庚烷等）、鹵化烴（二氯甲烷、氣仿 二·二 異丙越、第三丁基甲基謎、四氫吱喃、 70 —甲乳乙坑等）、腈類（乙腈等）、幾酸類（乙酸等）、 醯胺類（二甲基尹醯胺、- _、水等。彼等溶劑可—使甲用m、亞硬類㈣亞 合物。 ""使用呈適當比率之二或多種之混 反應溫度為’例如，約身c至·。C，較佳為約代 至_°C;反應⑽ 0.5小時至24小時。 (步騾8) 此步驟中，係利用添加下式所示之化合物或其鹽至化 合物（XII)或其鹽令，以製造化合物（χί): 320123 61 200906408 (X^HMgX (XXI) 式中X為鹵原子，其他符號如上文所界定。 為起始物質之化合物（XII)或其鹽可為市售可得產 品，或可根據本質上已知之方法製造（例如，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1981, vol. 6, pages 1754-1762)。 式（XXI)所示之格利納（Grignard)試劑可為市售可得產 品，或可根據本質上已知之方法，例如，見述於“4th Ed. Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) 24, Organic Synthesis ΥΓ\ The Chemical Society of Japan Ed. 1991之方法或其類似方法製備。 此步驟中，反應係利用添加視需要之添加劑有利地進 行。此等添加劑包括，例如，銅鹽（例如，氯化銅、漠化銅、 蛾化鋼、氰化銅等）、链鹽（例如，氯化經、漠化經、蛾化 鋰等）、路易氏酸（例如，三氟化硼、三甲基矽烷基氯、氯 化鋁等）、路易氏鹼（例如，三丁膦、三苯膦、二曱基伸乙 二胺等）、其混合物等；其中，以溴化銅、蛾化銅、氰化銅 等較佳。每1莫耳式（XXI)所示格利納試劑所用添加劑之量 為約0.001至10莫耳當量，較佳為約0.1至2莫耳當量。 此步驟係於反應惰性溶劑中進行。可使用之此等溶劑 為，例如，烴類（己烷，苯、甲苯、二甲苯等）、鹵化烴（二氯 甲烷、氯仿等）、醚類（乙醚、二噚烷、四氫呋喃等）或其混 62 320123 200906408 合物。反應溫度通常為約_8〇C)C至5〇£3C，較佳為約^”^^ 至〇°c ;反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為丨小時 至24小時。 (步驟9) 此步驟中，係使化合物（xm)進行還原反應，使其轉化 為化合物（XI)。此步驟可根據本質上已知之方法進行，例 如，使用金屬或金屬鹽使化合物（xm)還原、使用過渡金屬 觸媒進行催化性氫化反應使化合物（xm)還原，以製造化合 物（XI)。 ° 用於「以金屬或金屬鹽還原」之金屬及金屬鹽較佳為， 例如，鹼金屬（鋰、鈉、鉀等）、鹼土金屬（鎂、鈣等）、其他 金屬（鋅、鉻、歛、鐵、釤、砸等）、金屬鹽（辞-果齊、辞_ 銅合金、！呂·汞齊、亞硫酸氫料每丨莫耳基質所用 還原劑之量為約1至50莫耳當量，較佳為約 用於該反應之溶劑包括，例如，醇類（甲醇、乙醇、2 丙醇、第三丁醇、节醇等)、胺(液態氨、甲基胺、乙胺、 伸乙二胺等）、賴（乙趟、四氫咬喃、二嗜院、 烷等）、無機酸（鹽酸、氫溴酸、硫酴笙、， 一 奴 L暖等 >、羧酸類（乙酸等）、 醯胺類（六曱基磷醯胺）、水等；彼智外 物使用。 纟等浴劑可單獨或呈混合 l5〇°c，較佳為約-80°C至 至48小時，較佳為1小時 反應溫度通常為約-8 0。C至 100°c ;反應時間通常為5分鐘 至24小時。 320123 63 200906408 用於「使用過渡金屬 之過渡金屬觸媒較佳A觸媒利用催化性虱化反應還原」 化_、鐵（阮尼鍊等如’ __碳、氫氧化叙、氧 铑碳等)等，相對於化始、紐碳等）、錢(乙酸姥、 至1當量，較佳為約0、01^’其用量為，例如，約0.001 通常於反應惰性溶劑中進1行至。量。此催化性 類（甲醇、乙醇、两醇、丁^ w J使用，例如，蘇 ㈣化烴(二氯;:二))、烴類(苯1苯、二” 氫蝴)、醋類(乙酸乙二)等g，類(乙鱗、二曙貌、四 等[_,(乙酸等 通常為約⑴〇〇大_ 行該反應之氨壓 應溫度通常為約代至150oc佳100大氣愿。反 反應時間通常為5分鐘至72小==。至幫； 小時。 时較佳為0.5小時至40 (步驟10) 物或：:二中二使化合物(Χίν)或其鹽與下式所示之化合 …一進订反應，以製造化合物卿）·· (J)-B(〇H)2 (XXII) 式中各符號如上文所界定。
Rew:f :二利用本質上已知之方法進行[例如， 屬觸= p.2457 (1995)等]，舉例而言，於過渡全 屬觸2驗存在τ，在對反縣彡響之溶射進行: 所用過渡金屬觸媒可為，例如，觸媒(乙酸趣、氣化 320123 200906408 鈀、肆（三苯膦）銘等）、錄觸媒(氯化 添加配位體(三苯膦，三丁膦等)或可 媒種類而異’惟每=二共，。所用觸媒之量雖視觸 莫耳當量較佳為約0:物(XIV)通常為約_至1 物（XIV)所用配位體之量t:·5莫耳當量。每1莫耳化合 較佳為約〇.〇1至2莫耳當 莫耳田！， 爾丘雜上甘七曰』 及母1莫耳化合物（XIV)所 用/、觸媒之篁為約0.0001至 至2莫耳當量。 旲斗《里，較佳為約〇·〇1 所=’可述及者為’例如，有機胺㈣胺 ^ ㈣m嗎丫雙卵.4.G]十一-7_ 酸氫鉀、碳酸納、碳酸鉀、石，㈣驗气屬鹽(賴氫釣、石炭 氧化納、氫氧化钾等）、金屬酸納、碌酸鉀、氫 驗金屬醇鹽（Ψ醇納、乙醇納 聽鋼專）、 笙、认人S 弟二丁醇鈉、第三丁醇鉀 等）、驗金屬二石夕烧胺化物（二石夕烧胺化鐘、 二石夕燒胺化卸等）等；其中，以驗 4化納 鉋、磷酸鈉、磷酸鉀等 ’ 1 ,奴敲鉀、石反酸 :丁醇钟算.^ 屬醇鹽例如第三丁醇納、第 -丁知鉀專，有機胺類例如三乙胺、二異 佳 =物一驗量為，約…莫耳當：，： 佳為約1至5莫耳當量。 用，：:，溶:Γί對反應無不利影響之任何溶劑，可使 1:产’等:類上笨、甲苯、二f苯等)、_化烴(氯仿、1，2- -氣乙燒导）、腈類（乙料）、咖（二甲氧乙燒、四氨咬 320123 65 200906408 南）醇類（甲醇、乙醇等）、非質子極性溶劑（二甲基甲醒胺、 二甲亞礙、六甲基磷醯胺等）、水或其混合物。反應溫度通 常為約ic至200〇c，較佳為約〇〇c幻5〇〇c ;反應時間 通常為〇.5小時至48小時，較佳為0.5小時至16小時。 (步驟11) 此步驟中，係使化合物（xv)或其鹽進行三貌甲石黃蕴化 反應以製造化合物(XIV)或其鹽。於上述反應圖式中，Tf 為二氟f磺醯基，其他符號如上文所界定。 」乍為起始物質之化合物(xv)或其鹽可為市售可得產 口口，或可根據已知方法製造（例如，Het㈣eycles，i 978，⑽ 11，pages 267-273 等）。 此步驟可根據本質上已知之方法，例如 E . = Kagaku κ㈣（courses in ㈣心⑽
Chem_) 24, 〇rganic Symhesis ^ ”，W ch_ai 7 〇f JaPanEd. 1991等之方法或其類似方法進行。舉 =益該步驟可利用使三氣甲她劑於驗存在下，在 對反應無不利影響之溶劑中反應而進行。 所用驗包括，例如，有機胺（三甲胺、三乙胺、 胺、&甲基嗎琳、认二。丫雙環[5,4，Q]十 、:定 N，N-二甲基苯胺等）、鹼金屬豳 ^ 比疋、 酷钿、石山心 酸氣納、碳酸氫卸、碳 I鈉：厌酸钾、碳酸鉋、氫氧化納、氫氧化鉀等)、金屬气 :物U化鉀、氫化納等)等；較佳為，有機胺類例如三二 月女、一，、丙胺等、金屬氫化物 320123 66 200906408 至5莫耳當量。 所用；^劑可為對反應無 用，例如，_苯、甲苯、：^容劑，可使 二氣乙烷等(乙酸乙赌等)本二'二，^ =…ΤΓ非質子極性溶劑(二甲基甲酿胺、 一甲亞颯、六甲基磷醯胺等)或其混合物。 三氣甲續醯化劑包括，例如，石黃酸軒（例如，三甲痛 化之梅類(例如，三氣甲續酿氯等—)、-醯 Γ_’Ν_苯基雙（三氟甲俩亞胺）朴顿旨類(例 =三鼠甲械乙s旨等）等；較佳為，續酸酐例如甲炉 酸野等、績醯亞胺類例如N.苯基雙（三氟甲確酸 哭 莫，合物(xv)所用三氟甲俩化劑之量為約〇1至 10旲耳當量，較佳為約1至5莫耳合臺。 反應溫度通常為約-80。(：至1Ό〇γ，較佳為約_8〇。 2〇t反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為 至8小時。 鐘 本發明化合物（XXX)及其鹽可利用下述方法c掣1 [方法C] ° 320123 67 200906408
式中各符號如上文所界定。 (步驟1) 此步驟中，係使化合物（XXXII)或其鹽進行烷基化反應 或醯基化反應，以製造化合物（XXX)或其鹽。此步驟可以 方法A之相同方式進行。 (步驟2) 此步驟中，係使化合物（XXXIII)或其鹽進行脫烷基化 反應或脫醯基化反應，以製造化合物（XXXII)或其鹽。此步 驟可以方法B步驟1之相同方式進行。 (步驟3)
此步驟中，係使化合物（XXXIV)或其鹽與化合物（XIX) 或其鹽反應，以製造化合物（XXXIII)。此步驟可以方法B 68 320123 200906408 步驟5之相同方式進行。 (步驟4) 此步驟中，係使化合物（X)或其鹽與下式所示之化合物 (XXXV)(下文簡稱為化合物（XXXV))或其鹽進行脫水縮合 反應，以製造化合物（XXXIV):
(XXXV) R5 式中各符號如上文所界定。此步驟可以方法B步驟3之相 同方式進行。 (步驟5) 此步驟中，係使化合物（X)或其鹽與下式所示之化合物 (XXXVI)(下文簡稱為化合物（XXXVI))或其鹽進行脫水縮 合反應，以製造化合物（XXXIII):
(XXXVI) R5 式中各符號如上文所，界定。此步驟可以方法B步驟3之相 同方式進行。 本發明化合物（XXXI)及其鹽可利用下述方法D製造。 [方法D] 69 320123 200906408
(X) 式中各符號如上文所界定。 (步驟1) 此步驟中，係使化合物（XXXVII)或其鹽進行烷基化反 應或醯基化反應，以製造化合物（XXXI)或其鹽。此步驟可 以方法A之相同方式進行。 (步驟2) 此步驟中，係使化合物（XXXVIII)或其鹽進行脫烷基 化反應或脫醯基化反應，以製造化合物（XXXVII)或其鹽。 此步驟可以方法B步驟1之相同方式進行。 (步驟3) 此步驟中，係使化合物（X)或其鹽與下式所示之化合物 (XXXIX)(下文簡稱為化合物（XXXIX))或其鹽進行脫水縮 合反應，以製造化合物（XXXVIII):
70 320123 200906408 此步驟可以方法δ步驟3之相 式中各符號如上文所界定 同方式進行。 或可根據 化合物（XXXIX)或其鹽可為市售可得產品 已知方法製造（例如W02006/015150)。 用於合成目標化合物與起始物質之諸反應中，當起始 化合物具有胺基、絲或Μ基取代基時，此等基^使; 胜肽化學等中__般使用之保護基予以保護。於下， 如果需要’則可於反應後移除此等保護基，製得目標化合 物0 ° 此等保護基包括，例如，見述於則⑽此心㈣出 版，Theodara W. Greene、Peter G M ㈣忭編輯之
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999)^ 保護基。 胺基保護基之實例包括甲醯基、Ci 6烧基羰基（乙酿 基:丙醯基等）、苯基羰基、Ci 6炼基_氧幾基（甲氧幾基、 乙氧羰基等）、芳氧羰基（苯氧幾基等）'、。芳烧基省基（节 氧羰基等)、苄基、二苯甲基、三苯甲基、酞醯基等，各者 可具有取代基。此等取代基之實例包括㈣子（氟原子 '氯 原子溴原子、碘原子等）、Ck烷基-羰基（乙醯基、丙醯 基、丁基幾基等）、確基等；取代基個數為！至3個。 絲保護基之實例包括c】6燒基（甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、三苯甲基、矽 烷基^等，各者可具有取代基。彼等取代基之實例包括鹵原 子（氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等）、甲醯基、ci6 71 320123 200906408 烷基-羰基（乙醯基、丙醯基、丁基羰基等）、硝基等；取代 基個數為1至3個。 羥基保護基之實例包括C!·6烷基〈甲基、乙基、正丙 基々、異丙基、正丁基、第三丁基等）、苯基、Cm芳炫基（节 基等）、甲醯基、Cu烧基-幾基（乙醯基、丙醯基等）、芳氧 幾基（苯氧幾基等）、C7_】。芳烧基遵基（节氧幾基等）、β比喃 基、呋喃基、矽烷基等，各者可具有取代基。彼等取代基 之實例包括齒原子（I原子、氯原子、演原子、埃原子等）、
Cm烷基、苯基、C7_1G芳烷基、硝基等；取代基個數 至4個。 此等保護基可利用已知脫保護方法或見述於 Wiley_InterScience 出版，Theodara W. Greene、Peter G M WutS 編輯之“Protective Gr〇upS in 〇rganic Synthesis, 3rd
Ed. (1999)等之方法或其類似方法移除。例如，可使用以 酸、鹼、還原劑、紫外線照射、肼、苯基肼、队甲基二硫 代胺基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理之方法。 此外，於上述諸反應中，當起始化合物可形成鹽時， 該化合物可呈鹽使用。此等鹽包括，例如，化合物⑴、化 合物（Π)、化合物（χχχ)與化合物（χχχι)之鹽中所例示者。 利用該等方法從而製備之化合物（1)、化合物（π)、化 ^物(—χχχ)與化合物（XXXI)可利用典型分離方法例如再結 晶、蒸鶴、層析法等予以單離及純化。 當化合物（I)、化合物（11)、化合物（χχχ)與化合物 (XXXI)包含光學異構物、立體異構物、位向異構物及旋轉 320123 72 200906408 異構物時，彼等亦隸屬諸化合物範圍之 上已知之合成及分離方法（例如，濃縮、溶:根據本質 析法、再結晶等）製得單一產物。舉例而士山、管柱層 具有光學異構物時，自此化合物析離之光合物⑴ 於化合物（I)中。 予兴構物亦涵蓋 光學異構物可利用本質上已知之方 =光學活性合成中間產物，或根據習知方 產物進行光學解析以獲得光學異構物。 冑最、，、消旋 光學解析方法可為本質上已知之 晶法、對掌管柱法、非鏡像異構物法等。’例如分級再結 1)分級再結晶法 酸、㈣具學活性化合物（例如’（+)射 酸（-)-杏仁酸、（+)_酒石酸、㈠_酒石 二）杏仁 ㈠-1-苯乙胺、金雞納寧、㈠.金雞 )瞽=胺: 旋物鹽，利用分級再結晶法將i 番木繁驗專）之消 和（赠細___^離之^異則利用中 2)對掌管柱法 亢予異構物。 言，係施加光學異構物混合下’舉例而 製造)、對二一學 劑）及有機溶劑（例如，乙醇、（例如，墙酸鹽緩衝 乙酸、二乙胺等）單獨或呈接 異丙醇、乙三氟 卞从展開，以分離光學異 320123 73 200906408 構物。於氣相層析法之情形下，舉例而言，係使用對掌管 柱例如CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences公司製造）等進行 分離。 3)非鏡像異構物法 此方法係利用與光學活性試劑之化學反應，將消旋混 合物製備為非鏡像異構物混合物，利用典型分離方式（例 如，分級再結晶法、層析法等）等將其製為單一物質，並進 行化學處理例如水解等，以分離光學活性試劑，因而製得 光學異構物。舉例而言，當化合物（I)於分子内含有羥基、 或一級或二級胺基時，使該化合物與光學活性有機酸（例 如，ΜΤΡΑ[α -甲氧基-α -(三氟曱基）苯基乙酸]、（-)-¾氧乙 酸等）等進行縮合反應，分別得到酯化合物或醯胺化合物之 非鏡像異構物。當化合物⑴具有羧酸基團時，使此化合物 與光學活性胺或醇試劑進行縮合反應，分別得到醯胺化合 物或酯化合物之非鏡像異構物。利用酸水解或鹼水解將分 離之非鏡像異構物轉化為原始化合物之光學異構物。 化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)與化合物（XXXI) 可呈結晶型。 化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX)與化合物（XXXI) 之結晶可利用本質上已知之結晶法，使化合物（I)、化合物 (II)、化合物（XXX)與化合物（XXXI)結晶化而製備。 結晶方法之實例包括溶液結晶法、蒸汽結晶法、熔融 結晶法等。 「溶液結晶法」典型地為利用改變有關化合物之溶解 74 320123 200906408 性（溶劑組成、pH、溫度、離；全 溶劑用量等各種因素，使又、乳化還原狀態等）或 之方法。詳言之，可述及態轉換為過度飽和狀態 之實例包括芳族二法苯溶 Τ本一甲本等）、鹵化烴（例如，_ 和烴類（例如，己院、庚燒、環已产^、甲=、氯仿等）、飽 一展 # 己烷專）、醚類（例如，乙鰱、 —異⑽、四虱十南、二嗜燒等） 酉同類（例如，丙酮等）、亞_(例如_ ^ 乙猜等）、 類（例如，N，N_二甲基甲醢胺等）；^㈣仆酸醯胺 醇類(例如1醇、乙醇/丙 俜罝想—、^ ^ Z、丙基醇等）、水等。彼等溶劑 糸早獨或以適當比率（例如，1:1至1:100 (容積 一 或多種使用。需要時，亦可使用種晶。 、、口一 「蒸汽結晶法」為，例如.，蒸發法(密閉管法、氣、 虱相反應法、化學輸送法等。 U」為’例如，正常凍結法(Czochralski 、溫度梯度法及Bridgman法）、區溶法（區域調平法及浮 ^法)、特殊長晶法（VLS法及液相磊晶法）等。 結晶法之較佳實例包括於溫度2〇至12〇〇c之 二(例如，醇類如甲醇、乙醇等）中溶解化合物⑴、化合物 )*、化合物（XXX)或化合物（χχχι)，然後冷卻所得溶液至 不向於溶解溫度之溫度（例如，〇至5〇cc，較佳為〇至 之方法等。 ’ 如此製得之本發明結晶可利用，例如，過濾法等予以 320123 75 200906408 單離。 至於所得結晶之分浙方法，通常係使用利用x光粉末 繞射之結晶分析法。此外，可述及之結晶方位測定法為機 械法、光學法等。 上述製法中製得之化合物（I)、化合物（II)、化合物（XXX) 或化合物（XXXI)之結晶（下文簡稱為「本發明結晶」）具有 高純度、高品質與低吸濕性、即使於常態條件下長期保存 後亦不變質，及具有極為優越之穩定性。彼等結晶亦具優 越之生物性質（例如，活體内動力學性質（被吸收性、分佈 性、代謝性、分泌性）、功效表現等），係極有用之醫藥劑。 於本發明說明書中，比旋光度（[a]D)意指使用，例如， 旋光計（JASCO Corporation (JASCO)、P-1030 旋光計 (No.AP-2))等測得者。 於本發明說明書中，熔點意指使用，例如，微熔點裝 置（Yanako, MP-500D)或DSC(微差掃描量熱計）設備 (SEIKO，EXSTAR 6000)等測得者。 於本發明說明書中，X光粉末繞射之波峰意指使用， 例如，以Cu-K α射線等為光線源之RINT Ultima+ 2100 (Rigaku Corporation)等測得者。 一般而言，熔點及X光粉末繞射之波峰視測量裝置、 測量條件等而異。本發明說明書中之結晶可具有與本發明 說明書敘述之熔點或X光粉末繞射波峰不同之數值，只要 其各屬一般誤差範圍之内即可。 本發明化合物具有極佳之速激肽受體拮抗作用，特別 76 320123 200906408 疋P物貝文體拮抗作用、神經激狀A受體括 f由辣«誘發之氣管血管渗透性增加具有=作= 本發明化合物具低毒性，因此相當安全。 因此，對P物質受體與神經激肽A受體夏 抗作用之本發明化合物可作為安全醫藥組成物用=拮 或治療哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、r :防 牛、羊、猴、人類等）之下述P物質相關疾病·· w °、 ⑴下泌尿道疾病[例如，排尿異常例如 應力性尿失禁、混合性尿失禁、由於前列腺肥大 道症狀、骨盆内臟疼痛、由於慢性前列腺炎之下、曾^ 狀、由於間質性膀胱炎之下泌尿道症狀等];症 η蟬Γ陽性螺旋革蘭氏陰性細菌（例如，幽 火1螺料囷（歸―咖仰㈣等）引致之異常（例如 =、胃潰癌等)、胃癌、胃造口術後失調、消化不 广胰職炎、結腸息肉、膽結石、痒瘡、消 ^竟性迴腸炎、#、心、動暈症、厭食症、暴食症、 便秘、腹瀉、腹鳴等]; 田（3)炎性或過敏性疾病[例如，過敏性鼻炎、結膜炎、 :=,、花粉熱、過敏性反應、皮膚炎、皰疹、牛皮癬、 火、咳痰 '視網膜病變、手術後及受傷後 rr(regressionofp^^ 炎、炎性眼疾等]; ⑷骨關節病變疾病[例如，類風濕關節炎（慢性類風濕 320123 77 200906408 髓炎、骨質疏鬆症，細 、骨質缺乏、骨質貝 於膝關節變形之關節 關節炎）、變形性關節炎、類風濕性脊 胞異常生長、#折、骨再折、軟骨病 西氏（Behcet)症、剛直性脊髓炎、由 組織壞損及其類似疾病等]; 吁吸性疾病[例如，寒邪、 血壓、腑崧#/陆叫分^ 师九、軋喘、肺動脈高 [肺栓塞/肺閉塞、肺類肉瘤症 石夕腧在、士次# ·< Μ 1、、、口极、間質性肺炎、 矽肺病、成年人呼吸急促症候 等]; 良丨生閉塞性肺疾、咳嗽 广主!疾病[HIV感染性疾病、由於巨細胞病毒之 性疾病、流行性感冒病毒、皰療病毒等、立克次 疾病、細菌感染性疾病、性傳染病、肺囊蟲肺炎、、 :門職桿菌感染性疾病、全身性真菌感染性疾病、結核 病、心入性葡萄球菌感染性疾病、急性病毒性腦炎、急性 細菌性腦膜炎、細s腦炎、敗血症（septicemia)、腹血病 (sepsls)、敗血重症（sepsis gravis)、敗血性休克、内毒素休 克、中毒性休克症候群等]; (7)癌症[例如，原發性、轉移性或再發性乳癌、前列 腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、 肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頸癌（舌癌、咽癌、喉 癌）、腦瘤、神經鞘瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、' 月臟癌、結腸癌、子宮癌（子宮體癌、子宮頸癌）、卵巢癌、 膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、 甲狀腺癌、骨瘤、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、小 兒科實體癌、卡波西氏（Kaposi)肉瘤、AIDS引起之卡波西 320123 78 200906408 =、上頷寶腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫 紋肌肉瘤、肪肪肉瘤、子宮纖維狀腫瘤、成骨細胞瘤、骨 肉瘤、軟骨肉广留、癌性間皮腫瘤、例如白血病、何 (Hodgkin)症等腫瘤]; … ⑻中樞神經性疾病[例如，神經退化性疾病（例如，阿 j海默氏症、唐氏(DGwn)症、帕金森氏（par]dn叫症、庫 賈氏（Creutzfeldt.Jakob)症、肌萎縮性脊㈣索硬化症 (LS)、亨丁頓（HuntingtGn)舞蹈症、糖尿病性神經病變、多 發性硬化症等）、心理疾病（例如’精神分裂症、憂營症、 狂躁、焦慮性神經症、強迫性精神官能症、恐慌症、瘤痛、 酒瘾、焦慮症、㈣d狀態、情感異常、循環性精神病 質、神經興奮敏感症、孤獨症、昏厥、、低性您等）、 中樞神經系及周邊神經失調(例如，頭創傷、脊椎創傷、腦 水腫、感覺功能失調、感覺功能異常、自律神經功能失調、 自律神經功能異常、鞭抽式損傷等）、記憶力失調（例如， 老年癡呆症、失憶症、腦血管性癡呆症等）、腦血管失調（例 如，由於顱内出血、腦梗塞等之失調與後果及/或併發症' 無症狀腦血管意外、短暫性腦缺血發作、高血壓性腦病變、 血腦屏障失調等）、腦血管意外復發及後果（神經症狀、心 理症狀、主觀症狀、日常生活活動失調等）、腦血管閉塞後 中樞功迠不足、腦循環及/或腎循環自主調節失調或異 常]、睡眠失調； (9)猶環系統疾病[例如，急性冠狀動脈症候群（例如， 急性心肌梗塞、不穩定性心絞痛等）、周邊動脈阻塞、雷諾 79 320123 200906408 氏（Raynaud)症、伯格氏（Buerger)症、冠狀動脈介入治療（冠 狀動脈氣球擴張術(PTCA)、定向冠狀動脈粥樣瘤塊切除術 (DCA)、置放支架等）後再狹窄、冠狀動脈繞道手術後再狹 窄、其他周邊動脈介入治療（血管修復術、粥樣瘤塊切除 術、置放支架等）或繞道手術後再狹窄、缺血性心臟疾病（例 如’心肌梗塞、心絞痛等）、心肌炎、間歇性跛行症、腔隙 性腦梗塞、動脈硬化症（例如，動脈粥狀硬化等）、心臟衰 竭（急性心臟衰竭、伴隨充血之慢性心臟衰竭）、心律不整、 動脈粥狀硬化斑塊進展、血栓形成、高血壓、高血壓性耳 鳴、低血壓等]; (1〇)疼痛[例如，頭痛、偏頭痛、神經痛及骨盆内臟疼 痛包括膀胱痛等]; 、 (11) 自體免疫疾病[例如，膠原症、全身紅斑性狼瘡、 硬皮症、多動脈炎、重症肌無力、多發性硬化症、蕭格倫 氏（Sjogren)症候群、貝西氏症等]; (12) 肝臟疾病[例如，肝炎（包括慢性肝炎、肝硬化 質性肝病）等]; (13) 姨臟疾病[例如，胰臟炎（包括慢性胰臟炎）等]; (14) 腎臟疾病[例如，腎、 月人腎絲球腎炎、腎絲球硬^ 症、腎哀竭、血栓性小血管 包括由於輕射之腎病、發症、器官失1 月廊塘尿病性腎病等]; 尿病(、上尿Si病[例如’糖尿病性疾病(胰島素依賴型， Ά '"丙开Χ症、糖尿病性視網病變、糖尿病性小^ 管病變、糖尿病性神經 H /唐尿病&小" 挪欠寻）匍萄糖耐受性異常、肥用 320123 80 200906408 症'_腺肥大、^崎礙等];
(.)内刀泌疾病[例如，愛迪生氏（Addison)症、庫欣氏 伽=候群、黑色素細胞瘤、原發性皮f㈣症庫欣氏 U7)其他疾病 π J 症、如，移植議、移植後紅血球增多 病等]、 TO |似/或血管肥大、移植物對抗宿主疾 加、血液成分特徵異常[例如，血小板凝集增 :、=?性異常、白血球黏著性增加、血液黏性增 乏㈣^日μ、血f性紫斑、自體免疫溶血性貧血、 、/内凝血症候群(肌)、多發性脊髓病變等]、 病[例如’更年期失調、絲中毒、子 、㈣錢、乳腺疾病、經前症候群等]、 ()皮膚病[例如’瘢瘤、血管.瘤、牛皮癬、 ⑷眼睛疾病[例如，青光眼、高眼壓症等]、、 味覺=鼻::疾病[例如，蒙紐(Menuei)症候群、耳鳴、 未覺失5周頭軍、不平衡、吞嚥困難等]、 症 (由g,及/或職業因素之疾病(例如，輻射失調 由於i外線.紅外線.雷射光之失調症、高山 W運動失調症、僵硬、顫抖、運動傷害 、广 ⑴慢性疲勞症候群、 動不此症、 ⑴嬰兒猝死症、 (k) 打嗝、 (l) 引起心悸、暈眩、胃灼熱等之疾病。 320123 81 200906408 彼等疾病中，本發明化人 抗劑、下泌尿道症狀例如“、為速激肽受體拮 下泌尿道症狀之治療藥劑 失不專之改善劑、彼等 中樞神經疾病之預防或治療劑。詳，預防或治療劑、或 作為膀胱過動症、腸躁症、炎:之^本發明化合物可 症、焦慮性神經症、焦慮症、’、、嘔吐、噁心、憂鬱 炎之預防或治療劑。内臟疼痛或間質性膀胱 含有本發明化合物之醫 1。 錠劑、膠囊、栓劑、口服山銥齊壬例如粉劑、粒劑、 浆、乳液、注二c固趙製劑，或呈糖 心序液專任何液體形式。 3 I明化合物之醫藥製劑可以任 I例如，根據欲製造製劑之 方法1 製鍵、塗層、滅菌、乳化尊必/推5 1才土和、粒化、 例而言，可參照曰本藥典藥等醫藥製劑時’舉 外，本發明醫藥製劑^奶配為二般原則之各項目。此 之聚入物介入* 有活性成分與可生物降解 之I物化δ物之緩釋性製劑。 = JP-A-9-263545之方法製造。 农々J根據見述於 於本發明醫藥製劑中，本發明化合物或.之人 該荨製劑形式而異，惟通常相對於 二^ 至100重量％，較佳0 7 c 里為約0.01 20重量％。 為、力0.1至5〇重量％，更佳為0.5至 當本發明化合物用於 用，^田ώ 醫藥製劑時’其可單獨使 H與適#、醫藥上可接受之載劑，兴 例而吕，賦形_如，-粉、乳糖、薦糖、碳“ 320123 82 200906408 妈等）、黏合劑（例如，诹 經丙基纖維素、結晶纖t;； 1、叛甲基纖維素、 ㈣酮等）、潤滑劑:如诗:酸、明膠、聚乙稀基°比 π 山 】如，硬月曰酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 1制如Γ斛劑（例如，緩甲基纖維素約、滑石等）、稀釋 !:二水、生理食鹽水等)及需要時，與添加_ 劑ΐ:: Γ腐劑、著色劑、芳香劑、溶解助劑、乳化 張劑等)等呈摻合物使用。其可調配為固體 等戋调二V細粒劑、粒劑、錠劑、膠囊、口服崩解膜 =與為液體製劑例如注射劑等，及可經口或非經腸 本發明醫藥製劑之查丨丨晉 接受之鹽之種類、投視= 月化合物或其醫藥上可 舉例而言，投與罹二常及年齡等而不同。 劑量，以本發明化合物人之醫藥製劑之口服 斤體重/天，較佳為約㈣5至'吊0為約/.005至50毫克/公 二或三次投與。斤體重/天’―天投與-次’或一天分 甚本發明醫藥I且成物為 明化合物種類及含量二:迦製劑時，其劑量視本發 之動物(例如，哺乳：：物釋放持續期、欲投與 寿礼動物如人類、大鼠、小 牛、豬等）、及投與目的而不同田狗、兔、 較佳為1週内自制劊經访奶n 於非經腸投與時， 合物。 衣劑釋放约0.】至約毫克之本發明化 本發明化合物可與其他醫藥活性成分以適當比率呈混 320123 83 200906408 合物或組合物使用。 本發明化合物與其他醫藥活性成分之組合物可得到下 述極佳功效： (1)相較於分開投與本發明化合物或其他醫藥活性成 分，劑量可減少。更詳言之，當本發明化合物與抗膽鹼藥 劑或ΝΚ·2受體拮抗劑組合時，相較於分開投與抗膽驗藥 劑或ΝΚ-2受體拮抗劑，其劑量可減少’因此，例如口乾 之副作用可減少； ι (2) 根據病患症狀（輕微症狀、嚴重症狀 本發明化合物組合之藥物； 挑、與 (3) 藉由選擇與本發明化合物具有不同 他醫藥活性成分，可設計較長之治療期間； 制之其 (4) 藉由選擇與本發明化合物具有不同 他醫藥活性成分，可獲得治療功效之延續；及㈣之” (5) 藉由組合本發明化合物與其他醫藥活性成分， 得增效作用。 ^ 括下月化合物混合或組合者(下文簡稱組合藥劑)包 枯下边樂劑：
匹格列鲖（Pi〇glitaz〇ne)鹽酸鹽、 自牛或豬胰臟抽取之動物性胰島素 酵母以遺傳工程技術合成之人類騰 精蛋白辞胰島素；胰島素片段或 -)、騰島素敏感性賦能劑（例如， 酸鹽、曲格列酮（troglitazone)、 320123 84 200906408 羅格列酮（roseglitazone)或其順丁烯二酸鹽、JTT-501、 MCC-555、YM-440、GI-262570、KRP-297、FK-614、CS-011 等）、α -葡萄糖苷酶抑制劑（例如，伏格列波糖（voglibose)、 阿卡波糖（acarbose)、米格利醇（miglitol)、乙格列酯 (emiglitate)等）、雙縮胍類（例如，苯乙雙胍、二甲雙胍、 丁二胍等）、磺醯脲類（例如，曱苯磺丁脲、優降糖、甲磺 雙環脲、氯磺丙脲、曱磺氮桌脲、乙磺環己脲、氯格列吡 脲（glyclopyramide)、格胰比瑞（glimepiride)等）及其他胰島 素促泌素（例如，瑞帕利财（repaglinide)、絲那利耐 (senaglinide)、絲那利耐（senaglinide)、密帝利耐（mitiglinide) 或其#5鹽水合物、GLP-1、那替利耐（nateglinide)等）、二肽 基肽酶IV抑制劑（例如，維達利亭（Vildagliptin)、西塔利 亭（sitagliptin)、沙雜利亭（saxagliptin)、阿洛利亭 (alogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98 等）、胰澱粉 樣多肽（amylin)促效劑（例如，普蘭林太（pramlintide)等）、 磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑（例如，釩酸等）、葡萄糖生成作 用抑制劑（例如，肝糖磷解酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑 制劑、胰高血糖激素拮抗劑等）、SGLT (納-葡萄糖共同運 輸子）抑制劑（例如，T-1095等）； (2)糖尿病併發症治療劑 藤糖還原酶抑制劑（例如，托瑞司他（tolrestat)、依帕 司他（epalrestat)、珍那司他（zenarestat)、捉頗司他 (zopolrestat)、非達司他（fidarestat)(SNK-860)、明那司他 (minalrestat)、CT-112 等）、神經營養因子（例如，NGF、NT-3 85 320123 200906408 等）、AGE抑制劑（例如，ALT-945、皮瑪格代因 (pimagedine)、吡妥沙辛（pyratoxathine)、溴化 N-苯酿甲其 噻銼（ALT-766)、EXO-226等）、活性氧清除劑(例如，硫辛 酸等）、腦血管擴張劑（例如，太普萊（tiapuride)等)等； (3) 抗高脂血劑 抑制膽固醇合成之司他汀（statin)化合物（例如，普拉伐 他 >、丁（pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、洛伐他、、丁 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、福路伐他、汀 (fluvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)或其鹽（例如，納越 等）等）、角鯊烯合成酶抑制劑或具有三酸甘油酯降低作$ 之纖維酸酯（fibrate)化合物（例如，倍紮纖維酸酉旨 (bezafibrate)、克洛纖維酸酯（clofibrate)、辛纖維酸醋 (simflbrate)、克利諾纖維酸酯（clinofibrate)等）等； (4) 降血壓劑 血管收縮素轉化酶抑制劑（例如，卡托普利 (captopril)、依那普利（enalapril)、德拉普利（delapril)等、 血管收縮素II拮抗劑（例如，羅沙坦（losartan)、肯德沙坦 錠（candesartancilexetil)等）、鈣拮抗劑（例如，玫尼滴平 (manidipine)、尼費滴平（nifedipine)、安洛滴平 (amlodipine)、愛佛尼滴平（efonidipine)、尼卡滴平 (nicardipine)等）、可樂寧（ci〇nidine)等； (5) 減肥劑 作用於中枢神經系統之減肥劑（例如，地芬佛拉明 (dexfenfluramine)、芬佛拉明（fenfluramine)、龄特明 86 320123 200906408 (phentermine)、西布曲明（sibutramine)、安非拉蒙 (amfepramone)、地塞酚塔明（dexamphetamine)、氯苯咪吲 噪（mazindol)、苯基丙醇胺、氯节苯丙胺（ci〇benzorex)等）、 胰脂肪酶抑制劑（例如，奥利司他（orlistat)等）、β3促效劑（例 如 CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、 ΑΖ40140、ΥΜ-178、KRP-204、KUC-7483、KUC-7322、 KUL-7211、ΜΝ-246、L-796568、塔利貝隆.(talibegron)·、 索拉貝隆（solabegron)等）、抑制食慾之胜肽（例如，瘦體素 (leptin)、CNTF(纖毛狀神經營養因子）等）、縮膽囊肽促效 劑（例如，林替崔特（lintitript)、FPL_15849等）、血清素2C 受體促效劑（例如，APD-356、SCA-136、ATHX-105、 WAY-163909、YM-348)等； (6) 利尿劑 黃嘌呤衍生物（例如，可可鹼柳酸鈉、可可鹼柳酸鈣 等）、噻哄化物（thiazide)製劑（例如，乙嗟畊化物、環戊噻 畊化物、三氯甲噻畊化物、雙氫氯噻啡化物、氫氟甲嘆哄 化物、苄雙氫氯噻畊化物、五氟噻畊化物、多噻畊化物、 甲氯噻畊化物）、抗醛固酮製劑（例如，螺旋内酯固醇、三 胺喋呤等）、碳酸鹽脫水酶抑制劑（例如，乙醯唑胺等）、氯 苯石黃醯胺製劑（例如，氯e塞酮、倍可降（mefruside)、達帕胺 (indapamide))、阿佐西邁（azosemide)、異山梨糖醇、利尿 酸、皮瑞塔耐(piretanide)、丁苯氧酸、利尿磺胺等；
(7) 化學治療齋J 烷基化劑（例如’環磷醯胺、愛佛沙邁（ifosamide)等）、 87 320123 200906408 新陳代謝拮抗劑（例如，胺曱喋呤、5-氟尿嘧啶等）、抗癌 性抗生素（例如，絲裂黴素、阿黴素（adriamycin)等）、植物 衍生之抗癌劑（例如，長春新驗、溫得辛（vindesine)、紫杉 醇等）、順翻錠、卡翻錠（carboplatin)、依托泊苷（etoposide) 等；其中，以5-氟尿嘧啶衍生物例如氟鐵龍（Furtulon)與新 氟鐵龍（Neo-Furtulon)較佳； (8)免疫治療劑 微生物或細菌衍生成分（例如，胞壁酸（muramyl)二胜 肽衍生物、匹西巴尼（Picibanil)等）、免疫賦能劑多醣類（例 如，香菇糖、裂褶菌多醣、蛋白多醣（krestin)等）、遺傳工 程改造之細胞介素（例如，干擾素、介白素（IL)等）、群落刺 激因子（例如，粒性細胞群落刺激因子、促紅血球生成素等） 等；其中，以IL-1、IL-2、IL-12等較佳； (•9)於動物模式或臨床工作中認定之改善惡病質之治療劑 黃體酮衍生物（例如，甲地孕酮乙酸酯）[Journal of Clinical Oncology, vol· 12，pp. 213-225，1994]、滅吐靈 (metoclopramide)製劑、四氫大麻盼製劑（上述參考文獻運 用於此二者）、脂肪代謝改善劑（例如’廿碳戊酸）[British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318，1993]、生長激素、 IGF-：l、nhe惡病質誘發因子例如TNF-α、LIF、IL-6與瘤 素M等之抗體； (10)抗炎劑 類固醇類（例如，地塞米松（dexamethasone)等）、玻尿 酸鈉、環氧酶抑制劑（例如，消炎痛）、酮洛芬（ketoprofen)、 88 320123 200906408 洛索洛芬（loxoprofen)、美洛昔康（meloxicam)、安匹昔康 (ampiroxicam)、塞勒昔布（celecoxib)、羅非昔布（rofecoxib) 等）等； (11)雜項 糖化作用抑制劑（例如，ALT-711等）、神經再生促進 藥劑（例如’ Y-128、VX853、普羅沙泰（prosaptide)等）、作 用於中樞神經系統之藥劑（例如，抗抑鬱劑例如去鬱敏 (desipramine)、阿米替靈（amitriptyline)、丙 米卩井 (imipramine)、氟西汀（fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、 多慮平（doxepin)、度洛西>、丁（duloxetine)、文拉法辛 (venlafaxine)等）、抗痙攣劑（例如，拉莫三D井（lamotrigine)、 卡馬西平（carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin))、抗心律 不整藥劑（例如，慢心利（mexiletine))、乙醯膽驗受體配位 體（例如，ABT-594)、内皮素受體拮抗劑（例如，ABT-627)、 單胺攝取抑制劑（例如，挫麥醇（tramadol))、吲哚胺攝取抑 制劑（例如，氟西汀、帕羅西汀）、麻醉性鎮痛劑（例如，嗎 啡）、非麻醉性鎮痛劑（例如，丁丙諾非（buprenorphine)、阿 索馬多（axomadol))、GABA受體促效劑、GABA攝取抑制 劑（例如，°塞加賓(tiagabine))、α 2受體促效劑（例如，可樂 寧（clonidine))、局部鎮痛劑（例如，辣椒素）、蛋白激酶C 抑制劑（例如，LY-33353 1)、抗焦慮藥劑（例如，苯并二氮 呼類）、構酸二醋酶抑制劑（例如，西地那非（sildenafil))、 多巴胺受體促效劑（例如，阿樸嗎啡）、多巴胺受體拮抗劑 (例如，氟σ底咬酮（haloperidol))、血清素受體促效劑（例如’ 89 320123 200906408 摔檬酸坦度螺酮（tandospirone)、舒馬普坦（sumatryptan)、 暢能鍵（tegaserod))、血清素受體拮抗劑（例如，鹽酸賽庚咬 (cyproheptadine)、昂丹司瓊（ondansetron))、血清素攝取抑 制劑（例如，順丁烯二酸氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西彡丁、 帕羅西汀）、催眠藥劑（例如，三σ坐侖（triazolam)、峻β比坦 (zolpidem))、抗膽驗能劑、α 1受體封阻劑（例如，坦洛新 (tamsulosin)、烏拉地爾（urapidil)、萘旅地爾（naftopidil)、 西洛多辛（silodosin))、肌肉鬆他劑（例如，巴氯芬（baclofen) 等）、舒通道開啓劑（例如，尼可地爾（nicorandil))、妈通道 封阻劑（例如，尼非地平（nifedipine))、氯化物通道開啓劑 (例如，魯必洛酮（lubiprostone))、阿滋海默氏症預防及/或 治療劑（例如，多咳培齊（donepezil)、利佛斯狄明 (rivastigmine)、加蘭他敏（galanthamine))、巴金森（Parkinson) 症治療劑（例如，左旋多巴（L-dopa))、多發性硬化症預防及 /或治療劑（例如，β-la干擾素）、組織胺受體抑制劑（例 如，鹽酸異丙D井(promethazine))、質子泵抑制劑（例如，蘭 索拉唾（lansoprazole)、奥美拉《坐（omeprazole))、抗血栓劑 (例如，阿斯匹靈、西洛他峻（cilostazol))、NK-2受體拮抗 劑、NK-3受體拮抗劑（例如，塔内坦（talnetant))、HIV感 染治療劑（沙奎那韋（saquinavir)、齊多夫錠（zidovudine)、 干安能（lamivudine)、唆韋拉平（nevirapine))、慢性阻塞性 肺疾治療劑（沙美特羅（salmeterol)、嗟托溴銨（thiotropium bromide)、西洛密拉（cilomilast))、利尿劑（例如，樂泄鍵 (furosemide))、抗利尿劑（例如，利尿抗激素V2受體促效 90 320123 200906408 劑）等； 抗膽驗劑包括，例如，阿托品（atropine)、莨菪胺、後 馬托品（homatropine)、托吼卡胺（tropicamide)、環喷托酯 (cyclopentolate)、溴丁基莨菪胺、溴丙胺太林 (propantheline)、演曱貝那替 D井（methylben,actyzium)、漠美 喷酯（mepenzolate)、黃酮旅酯（flavoxate)、°辰侖西平 (pirenzepine)、異丙托漠銨（ipratropium bromide)、苯海索 (trihexyphenidyl)、奥昔布寧（oxybutynin)、丙娘維林 (propiverine)、達非那新（darifenacin)、托特羅定 (tolterodine)、索利那新（solifenacin)、特密維林 (temiverine)、曲司氯（trospium chloride)或其鹽（例如，硫 酸阿托品、氫溴酸莨菪胺、氫溴酸後馬托品、鹽酸環喷托 酯、鹽酸黃酮哌酯、鹽酸哌侖西平、鹽酸苯海索、氯奥昔 布寧、酒石酸托特羅定、琥珀酸索利那新等）等，較佳為， 奥昔布寧、丙哌維林、達非那新、托特羅定、索利那新、 特密維林、曲司氯或其鹽（例如，氯奥昔布寧、酒石酸托特 羅定、琥珀酸索利那新等）；此外，可使用乙醯膽鹼酯酶抑 制劑（例如，地斯的明（distigmine)等）等； NK-2受體拮抗劑包括，例如，派唆衍生物例如 GR159897、GR149861、SR48968 (沙瑞度坦（saredutant))、 SR144190、YM35375、YM38336、ZD7944、L-743986、 MDL105212A、ZD6021、MDL105172A、SCH205528、 SCH62373、R-113281等、全氫異吲哚衍生物例如 RPR-106145等、喹啉衍生物例如SB-414240等、吡咯嘧啶 91 320123 200906408 衍生物例如ZM-253270等、假胜肽衍生物例如MEN11420 (内帕度坦（nepadutant))、SCH217048、L-659877、PD-147714 (CAM-2291)、MEN10376、S16474 等、及其他例如 GR100679、DNK333、GR94800、UK-22467卜 MEN10376、 MEN10627、或其鹽等。 含有本發明化合物之混合物或組合物及附隨藥劑之醫 藥組成物可調配為 (1) 呈含有本發明化合物及附隨藥劑之醫藥組成物之單一 調配劑、或 (2) 包含分開調配之本發明化合物及附隨藥劑之調配劑。下 文中，彼等調配劑通常概括性地簡稱本發明之組合藥劑。 本發明之組合藥劑可以如上述含本發明化合物之醫藥 製劑之相同方式，將本發明化合物及附隨藥劑活性成分分 開或同時存在或與醫藥上可接受之載劑等一起混合予以調 配0 本發明組合藥劑之每日劑量視欲投與對象症狀嚴重 性、年齡、性別、體重與敏感性、投與時間及間隔、醫藥 製劑之調配法與種類、活性成分種類等而不同，並未特別 設限。就本發明化合物之日劑量而言，若未引致副作用問 題，則無特別限制。於經口投與情形下，每1公斤哺乳動 物體重，日劑量通常在約0.005至100毫克，較佳約0.05 至50毫克，更佳約〇·2至30毫克之範圍内；可一天投與 一次’或每天分成二或三次投與。 本發明化合物或組合藥劑之劑量可設定於不引起副作 92 320123 200906408 用問題之I巳圍内。本發明化合物或組合藥劑之日劑量視欲 1與對象症狀嚴重性、年齡、性別、體重與敏感性、投與 ^門及間隔冑藥製劑之調配法與種類、活性成分種類等 ，不同’並未特別設限。於經口投與情形下，每^公斤哺 礼動物體重，就活性成分而言之日劑量通常在約〇·⑽至 毫克較佳約〇.01至500毫克，更佳約〇.1至1〇〇毫 克之範圍内；可—天投與一次，或一天分二至四次投與。 於投與本發明組合藥劑時，本發明化合物與組合藥劑 ^同^投與、’或組合藥劑可於投與本發明化合物之前投 = 之耗。錯開投與時，其時㈣隔視欲投與之活性 ί“Λ配!及投與途徑而不同。舉例而言，若先投與組 !:二 化合物可於投與組合藥劑後1分鐘至3 若先分鐘至1天’更佳為15分鐘至1小時投與。 右光投與本發明化合物，則 物後1分鐘至1天，較佳為、1(；^!可於投與本發明化合 :分鐘至1小時投與。為1〇分鐘至6小時，更佳為15 於較佳投與方法中’係經口 公斤調配為口服製劑之組合筚劑二^；·001至細毫克/ 與日劑量為約0.005至100亳克/八^ :約15分鐘後，投 本發明化合物。 Α之調配為口服製劑之 於本發明之組合藥劑申， 而不同’惟相對於總製劑，‘合物含量視製劑型 佳為…〇重量%，進一步二二至100重量％’較 圍内。 住马〇.5至20重量％之範 320123 93 200906408 此外，見述於本發明說明書參考例之化合物與化合物 (I)等一樣，亦具有優越之速激肽受體拮抗作用。 【實施方式】 實例 茲參照下述參考例、實例、製備例及實驗例進一步詳 細說明本發明，彼等不擬對本發明構成侷限，且在不偏離 本發明範圍下，可加以修飾。 除非另行具體說明，否則下述參考例及實施例中，管 柱層析法之溶洗係於監測下利用TLC (薄層層析法）進行。 該TLC監測中，係使用Merck & Co製造之60F254，TLC 板，及使用管柱層析法中所用之溶洗溶劑為溶劑。檢測時， 係使用UV檢測。至於管柱層析法中之石夕膠，則使用Merck & Co製造之矽膠60 (70至230篩目）。本文中指稱之「室 溫」意指通常約l〇°C至約35°C。乾燥抽取時，係使用硫 酸納或硫酸鎮。 實施例及實例中之縮寫意指下述意義： LC :液相層析法 MS :質譜圖譜 ESI :電喷灑離子化法 FAB:快速原子撞擊法 Μ :化合物分子量 NMR :核磁共振光譜 Hz .赫兹 J :偶聯常數 94 320123 200906408 m :多重岭 q :四重峰 t :三重峰 d :二重峰 s :單峰 br :寬峰 dt :雙三重蜂 ddd :雙雙二重峰 brs :寬單峰 tBu :第三丁基
Boc :第三丁氧羰基 N :當量濃度 MPa :兆帕（mega pascal)
MeOH :曱醇 EtOH :乙醇 DMF : N，N-二曱基曱醯胺 THF :四氮.σ夫喃 DMSO :二曱亞砜 ΙΡΕ :二異丙醵 DME : 1,2-二甲氧乙烷 H0Bt.H20: 1-羥苯并三唑單水合物 HOBt.NH3 : 1-羥基苯并三唑胺複合物 WSC.HC1 : 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽 95 320123 200906408
NaBH(OAc)3 :三乙酸氧棚氫化納 Pd(PPh3)4 :肆(三苯膦）鈀（0)
Et3N :三乙胺 TFA :三氟乙酸 實例及參考例中之LC-MS係於下述條件下進行測量。 利用LC-MS之分析 儀器：Waters LC-MS系統 HPLC ： Agilent HP1100 MS · Micromass ZMD HPLC條件 管柱：CAPCELL PAK C18UG120，S-3 微米（/zm)， 1.5x35 毫米（Shiseido) 溶劑：溶液A ;含有0.05%三氟乙酸之水；溶液B ; 含有0.05%三氟乙酸之乙腈· 梯度週期：〇.〇〇分鐘（溶液A/溶液B= 90/10)，2.00分 鐘（溶液Α/溶液Β= 5/95)，2.75分鐘（溶液Α/溶液Β= 5/95)， 2.76分鐘（溶液Α/溶液Β== 90/10)，3·60分鐘（溶液Α/溶液 B= 90/10) 注入容積：2微升（μ L)，流速：0.5毫升分鐘，檢測 方法：UV 220奈米 MS條件
離子化方法：ESI 於下文例示化合物之質譜法之說明中，對應化合物之 分子量以Μ表示。 96 320123 200906408 實例及參考例中，利用製備性HPLC之純化係於下述 條件下進行。 儀器：High Throughput Purification System, Gilson Company，Inc. 管柱：CombiPrep ODS-A S-5 微米，50x20 毫米（YMC) 溶劑：溶液A ;含有0.1%三氟乙酸之水；溶液B ;含 有0.1%三氟乙酸之乙腈 梯度週期：0.00分鐘（溶液A/溶液B= 95/5)，1.00分 鐘（溶液A/溶液B= 95/5)，5.20分鐘（溶液A/溶液B= 5/95)， 6.40分鐘（溶液A/溶液B= 5/95)，6.50分鐘（溶液A/溶液 B= 95/5)，6.60 分鐘（溶液 A/溶液 B= 95/5) 流速：25毫升分鐘，檢測方法：UV 220奈米（nm) 對掌性HPLC條件（參考例1非鏡像異構物、鏡像異構物過 量值之測量）
管柱：對掌性CELOD-RH4.6毫米IDxl50毫米 溶劑：50mM磷酸二氫鉀（pH 8.0)/乙腈=85/15 注入容積：20微升 流速：0.3毫升分鐘 溫度：40°C 檢測方法：UV 220奈米 諸實例中利用微波之反應係使用下述裝置.進行。 儀器：Emrys Optimizer，Biotage Japan Ltd. 參考例1 (3R'4S]-1-[胺基（酮基）乙醯基]-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 97 320123 200906408 基]-N-甲基-3-苯基哌啶_4_曱醯胺 於以已知方法（W02005/068427)合成之（3R*，4S*)_N_ [3,5-雙（二氟曱基）苄基]_]^_曱基_3_苯基哌啶_4_曱醯胺單鹽 酸鹽（400毫克）、草胺酸（113毫克）與Et3N (348微升）之THF (10毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (244毫克）與H〇Bt.H2〇 (193毫克），此混合物於室溫攪拌19小時。將反應混合物 傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chr〇mat〇rex)(溶劑 梯度；50~>1〇〇〇/。乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固 體之標題化合物（184毫克，43%)。 MS (ESI+):516 (M+H) 參考例2 (3R，4R )-1-[胺基（.酮基）乙醯基]_n_[3,5-雙（三氟曱基）节 基]-N-甲基-3-苯基α辰。定_4-甲醢胺 標題化合物係利用如參考例丨相同之方式進行反應與 純化，其係使用以已知方法（w〇2〇〇5/〇68427)合成之 (3R*，4R*)-N_[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_N_甲基_3_苯基哌啶 -4-甲醯胺單鹽酸鹽與草胺酸製得。 MS (ESI+):516 (M+H) 參考例3 3-[((3R，4S )-4-{[[3,5-雙（三敦甲基）节基](甲基）胺基]羰 基}-3 -本基旅咬-1-基）幾基]三亞甲亞胺_ι_甲酸曱酯 0oC下，於實例6所製得化合物（3〇〇毫克）與(185 320123 98 200906408 微升）之THF(6毫升）溶液中，添加氯曱酸甲酯（50.2微升）， 攪拌此混合物或1.5小時。將反應混合物傾入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氳鈉水溶液及 飽和食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；504100% 乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之標題化合物 (122 毫克，39%)。 MS (ESI+):586 (M+H) 參考例4 (3R'4S>1-[(1-乙醯三亞曱亞胺-3-基）羰基]·Ν-(3,5-雙（三 氟曱基）苄基）_Ν-曱基_3_苯基哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如參考例3相同方式之反應與純化 及使用乙醯氯製得。 MS (ESI+):570 (M+H) 參考例5 基4-[((3R'4S)-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](曱基）胺基]羰 基}-3 -苯基旅咬_1_基）碳基]旅咬-1-曱酸第二丁酉旨 標題化合物係利用如參考例1相同方式之反應與純化 及使用N-Boc-n底α定甲酸製得。 MS (ESI+):656 (M+H) 參考例ό ORyS’-N-PJ-雙（三氟甲基）节基]-Ν-曱基-3-苯基-1-(哌 啶-4-基羰基）哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於參考例5所製得化合物（1.98克）之乙酸乙酯（20毫 99 320123 200906408 升）-EtOH (5耄升）混合溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯 (2.27毫升）溶液，於6〇。(：加熱攪拌此混合物2小時。減壓 ;辰縮反應混合物，過濾及使用IPE與己烧收集沉澱，得到 呈白色非晶固體之標題化合物（1.79克，1〇〇%)。 MS (ESI+):556 (M-HC1+H) 參考例7 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_N_甲基小（甲磺醯 基）-3-苯基派唆-4-甲醯胺 參考例8 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_N_甲基·卜口兴甲磺醯 基）乙基]-3-苯基娘咬_4-甲醯胺單鹽酸鹽 至下’於2-(甲績酿基）乙醇（204毫克）之THF (10毫 升）溶液中，添加甲磺醯氯（124微升）與Et3N (218微升）。 此犯合物於室溫攪拌2小時，過濾收集沉.殺。室溫下，於 濾液中添加（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基)苄基]_N_甲基 -3-苯基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（3〇〇毫克）與EtsN (218微 升）之THF (20毫升）溶液，授拌此混合物26小時。將反應 混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 餘和蛱酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH chr〇mat〇rex) (溶劑梯度；50~>1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化。從滯留時間短 之;谷離伤製得呈白色非晶固體之參考例7化合物（118毫 克，36%)。減壓濃縮滯留時間長之溶離份並以i當量 氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色非晶固體之參考例8化 100 320123 200906408 合物（148毫克，43%)。 參考例7化合物 MS (ESI+):523 (M+H) 參考例8化合物 MS (ESI+):551 (M-HC1+H) 參考例9 (3R'4S*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）¥基]-N-曱基-3-苯基-1-嘧 啶_2_基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於（3ΡΤ，48*)-Ν-[3,5-雙（三氟曱基）节基]-N-曱基-3-苯 基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（400毫克）之THF (8毫升）溶液 中，添加Et3N (128微升），此混合物於室溫攪拌20分鐘。 過濾分離沉澱，減壓濃縮濾液。使殘留物溶於EtOH(2毫 升）中，添加2-氯嘧啶（98.2毫克）。反應容器於100°C微波 反應裝置中微波照射30分鐘χ2次。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 504100%乙酸乙酯/己烷）純化。所得油以1當量4N氯化 氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色非晶固體之標題化合物 (106.2 毫克，23%)。 MS (ESI+):523 (M-HC1+H) 參考例10 雙（三氟甲基）苄基]-Ν-甲基-3-苯基-1-«比 畊-2-基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 101 320123 200906408 標題化合物係利用如參考例9相同方式之反應與純化 及使用2-氯吼畊製得。. MS (ESI+):523 (M-HC1+H) 參考例1至10敘述之諸化合物示於下文（表1)。 [表1] R3
參考例 編號 主體 化學性 R1 R2 R3 R4 Rs 添加劑 MS (ESI) 1 Ό ch3 H cf3 cf3 516 (M+H) 2 (3/?'4R*) Ό CH3 H cf3 cf3 516 (M+H) 3 Ό H>=、。义 CHa H cf3 cf3 586 (M+H) 4 (2R\AS*) Ό. o 0 ch3 H cf3 cf3 -· 570 (M+H) 5 (3R*,4S*) Ό 抑cv o ch3 H cf3 cf3 656 (M+H) 6 (3/?*,4S*) Ό tv CH3 H cf3 cf3 HCI 556 (M- HCI+H) 7 (3 尺'4/?*) Ό ch3 H cf3 cf3 523 (M+H) 8 (3尺'4/?*) Ό do ch3 H CF3 cf3 HCI 551 (M- HCI+H) 9 (3/?*,4S*) Ό Cr CHg H cf3 cf3 HCI 523 {M- HCl+H) 10 (3R*,4S*) Ό or CH3 H cf3 cf3 HCI 523 (M- HCI+H) 參考例11 102 320123 200906408 1 -羥乙醢基派π定-4-曱酸 (步驟1) 0°C 下，於 N-Boc-哌啶甲酸（is〇nipec〇tic acid，亦稱為 哌唆-4-甲酸）(2.3克）與DMF (約5〇微升）之ΤΗρ (15毫升) 溶液中，添加草醯氯（0.95亳升），此混合物於〇〇c攪拌玉 小時。於o°c減壓濃縮混合物，添加THF (15毫升）至殘留 物中。冷卻此溶液至〇。〇：，添加节醇（3 12毫升）、Et3N (2」 毫升）與4-一甲胺基吡啶（〇·24克），此混合物於室溫攪拌24 小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶 劑；10%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色油之粗哌啶·〖，心 二甲酸4-苄酯1-第三丁酯（5.0克）。 (步驟2) 於步驟1所製得化合物（5.0克）之乙酸乙酯（1〇毫升） 溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯（10毫升）溶液，此混合 物於50〇C攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈白 色粉末之派咬-4-曱酸苄酯單鹽酸鹽（2.5克，97%)。 (步驟3) 於步驟2所製得化合物（10.0克）、乙醇酸（4.46克）與 Et3N (5·46毫升）之CH3CN (100毫升）溶液中，添加WSC· HC1 (15.0克）與H0Bt*H20 (8.98克），此混合物於室溫攪 拌2天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌， 103 320123 200906408 乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析法（溶 劑梯度；50-> 1 〇〇%乙酸乙酯/己院）純化，得到呈無色油之 1-羥乙醢基哌淀-4-曱酸苄酯（6.25克，57%)。 MS (ESI+):278 (M+H) (步驛4) 1大氣壓氫氣氛圍下，於室溫，授拌步驟3所製得之 化合物（6.25克）與1〇%1>(1-碳（2.5克）之扮011(2〇0毫升）溶 液14小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液，得到呈白色粉 末之標題化合物（3.90克，93%)。 元素分析值：C8H13N04 實測值：C，51.33 ; H，7.00 ; N，7.48 計算值：C，51.06 ; H, 7.01 ; N，7.42 參考例11敘述之化合物示於（表2)。 [表 2] . 參考例 編號 結構式
參考例12 (3R*，4S )-1-[胺基（綱基）乙醯基基]-Ν-甲基-3-甲基哌咬_4_甲醯胺 ’ 標題化合物後各丨m , Α . -甲醯胺 雙（三氟甲基）节 標題化合物係利用如mu目I 及使甩以已知方法（W02005/068427)合 相同方式之反應與純化 27)合成之（3R*，4S*)-N- 320123 104 200906408 [3,5-雙（二氟甲基）苄基；|_N-甲基-3-(4-氟苯基）哌啶甲 胺單鹽酸鹽製得。 MS (ESI+):534 (M+H) 參考例13 (3R'4i〇-l-[胺基（酮基）乙醯基]_冰[3,5_雙（三氟甲基）苄 基J-3-(4-氟苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例〗相同方式之反應與純化 及使用以已知方法（WO2005/068427)合成之（3r*，4r*)·^ [3,5-雙（三敦甲基）节基]_N_甲基邻_氟苯基）錢_4_甲酿 胺單鹽酸鹽製得。 MS (ESI+):534 (M+H) 參考例14 4-{’»{[[3,5_雙（三氣甲基）爷基](曱基）胺基憤 基}-3-(4-鼠苯基）派咬基]幾基卜底咬小甲酸第三丁酯 標題化*合物係利用如參考例1相同方式之反應與純化 及使用（3R，4S )|[3,5-雙（三氟曱基）节基]_N甲基_3·(4_ 氟苯基)哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽與難〇c_哌啶甲酸製得。 MS (ESI+):674 (M+H) 參考例15 (3R，4S )-N-[3,5-雙（三氟甲美、牟& 又V氣T基）卞基]-3-(4-氟苯基）-N-曱 小(略K基縣)錢I曱酸胺單鹽酸_ 標題化合物係利用如參考例6相同^方式進行反應 純化並使帛參相14製得之化合物製得。 MS (ESI+):574 (M-HCl+H) 320123 105 200906408 參考例16 4-{[(3R*，4S*)-4-{[[3,5-雙（三氟曱基）节基](甲基）胺基]幾 基}-3-(4 -氟苯基）π底α定基]幾基底咬_1_甲酸甲酯 標題化合物係利用如參考例3相同之方式進行反應與 純化並使用參考例15製得之化合物製得。 MS (ESI+):632 (M+H) 參考例17 (3R，4S )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_N_環丙基_3_(4_敦苯 基）哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) 5大氣壓氫氛圍下，於80〇c，攪拌以已知方法 (卿2〇〇3/〇14121)合叙^节基巧々·氣苯基四氯 吼唆-4-曱酸（10.0克）與10%Pd_碳（2 %克）之Et〇H (25〇毫 .升）溶液5.5小時。過渡去除觸媒，減壓濃縮滤液。室溫下， 於所得殘留物之C^CN (50毫升）溶液中，添加B〇c2〇 (9 7〇 克）與Et3N (6.01毫升），㈣此混合物2天。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙醋萃取。其有機層以棒樣 酸水溶液及水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈白色粉 末之（3R*，4S*)-l-(第三丁氧羰基）_3_(4_氟苯基）旅咬_4_甲酸 (3.63 克，35%)。 MS (ESI+)：324 (M+H) (步驟2) 於步驟1所製得化合物(2.00克）與環丙胺（sis微升） 之CH3CN (5毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (1 42克）與刪七 320123 106 200906408 •H2〇 (1.14克），此混合物於室溫欖拌3天。將反應混合物 傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳 酸氮鋼水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所知殘留物利用石夕謬管柱層析法（溶劑梯度；50— 1 乙 酸乙酯/己烧）純化，得到呈白色非晶固體之（3R*，4S*)_4_ [(環丙胺基）幾基]-3-(4-1苯基）旅。定甲酸第三丁醋（2.09 克，93%)。 MS (ESI+)：3〇7 (M-'Bu) (步驟3) 〇°C下’於步驟2所製得化合物（2.08克）之DMF (15 毫升）溶液中，添加氫化鈉（60%油懸浮液，298毫克），攪 拌此混合物1分鐘。〇。(：下，以30分鐘添加3,5-雙（三氟 甲基）苄基溴（2.29克）之THF (15毫升）溶液至反應混合物 中，於室溫攪拌此混合物3天。將反應混合物傾入水中， 所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗 條，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析 法（溶劑梯度；0->33%乙酸乙酯/己烧）純化，得到呈白色非 晶固體之（3R*，4S*)-4-{[[3,5-雙（三氟曱基）苄基κ環丙基} 胺基]羰基}-3-(4-氟苯基）派咬-1-甲酸第三丁酯（2.34克， 69%)。 MS (ESI+):589 (M+H) (步驟4) 於步驟3所製得化合物（2.34克）之乙酸乙酯（35毫升） 溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯（15毫升）溶液，此混合 320123 107 200906408 物於室溫攪拌18 EtOH-IPE結晶化， 克，92%)。 小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以 ’得到呈白色粉末之標題化合物（193 MS (ESI+):489 (M-HCl+H) 參考例1δ (3R，4S*)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_ν_[3,5•雙（三氟甲基）苄 基]-Ν-環丙基-3-(4-氟苯基）哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例丨相同之方式進行反應與 純化並使用參考例17製得之化合物製得。 ” MS (ESI+):560 (M+H) 參考例19 (3R，4S )-1-(2-胺基-2-酮乙基）例3,5_雙（三氟甲基）节 基]-N-環丙基-3-(4-氟苯基）哌啶_4_甲醢胺單鹽酸鹽 室溫下，於參考例17所所製得化合物（21〇毫克）與2_ 碘乙醯胺（104毫克）之DMF (3毫升）溶液中，添加Et3i/('139 微升）’此混合物於室溫攪拌8小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙_酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱 層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；0^00%乙酸乙酯/ 己烷）純化。如此獲得之無色油以丨當量4N氯化氫/乙酸乙 酯處理，得到呈白色非晶固體之標題化合物（17〇毫克）。 MS (ESI+)：546 (M-HCl+H) 參考例20 (3R，4R )-4-{[[3,5-雙（三氟曱基）苄基](甲基）胺基]羰 108 320123 200906408 基}-3-(2-曱苯基）哌啶-l_曱酸第三丁酯 (步驟1) -30°C下，以1小時，於1-曱基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯（8.77克）與碘化亞銅（1)(2.14克）之Et2O(80毫升） 溶液中’添加1M溴化2-甲苯基鎂（100毫升/THF溶液）， 此混合物於-10°C進一步攪拌1小時。添加飽和氣化銨水 溶液與乙酸乙酯於反應混合物，過濾去除不溶物質。濾液 以氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；33->66%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色油之粗 曱基-3-(2-曱苯基）π辰啶_4_曱酸乙酯（11.85克，88%)。 (步驟2) 〇°C下，於步驟1所所製得化合物（11.85克）之ch3CN (150毫升）溶液中·，添加氯曱酸^氣乙酯（5.87毫升），回流 加熱此混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中 添加甲醇（150毫升）’回流加熱此混合物3小時。減壓濃縮 反應混合物，0。(：下，添加Et3N (8.21毫升）與Boc20 (12.9 克）之CHSCN (2〇毫升）溶液至殘留物之ch3CN (150毫升） 溶液中’此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入 水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食 鹽水洗蘇’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管 柱層析法（溶劑梯度；^—20%乙酸乙酯/己烷）純化，得到 呈無色油之粗3-(2-甲苯基）哌啶。，心二甲酸1-第三丁酯4-乙酯（8.34 克，53%)。 109 320123 200906408 (步驟3) 室溫下，於步驟2所所製得化合物（8.34克）之MeOH (50毫升）溶液中，添加28%曱醇鈉-MeOH (6.95克），回流 加熱此混合物3小時。於反應混合物中添加2N氳氧化鈉 水溶液（18毫升）與THF 毫升），此混合物於50°C攪拌 3小時。減壓濃縮反應混合物，使殘留物分配於1MKHS04 水溶液與乙酸乙酯間。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌， 乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析法（溶 劑梯度；14—20%乙酸乙酯/己烷）純化，以乙酸乙酯-IPE-己烷結晶化，得到呈白色粉末之第三丁氧羰 基）-3-(2-曱苯基）哌啶-4-甲酸（2.40克，31%)。 MS (ESI+):246 (M-'BuO) (步驟4) 於步驟3所所製得化合物（2.40克）、l-[3,5-雙（三氟曱 基）苯基]-N-曱基曱胺單鹽酸鹽（2.52克）與Et3N (1.26毫升） 之CH3CN (30毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (1.73克）與 Η0Βί·Η20 (0.69克），此混合物於室溫攪拌18小時。將反 應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 10—50%乙酸乙S旨/己烧）純化。殘留物以乙酸乙S旨-ΙΡΕ-己 烷結晶化，得到呈白色粉末之標題化合物（2.87克，68%)。 MS (ESI+):485 (M^BuO) 參考例21 110 320123 200906408 (3R，4R )-N_[3,5-雙（二氟甲基）节基]_N•甲基·3_(2_曱笨基) 旅唆-4-甲酿胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例17，步驟4相同之方式進 行反應與純化並使用參考例20製得之化合物製得。 MS (ESI+):459 (M-HC1+H) 、 參考例22 (3R»[(1-乙酿旅唆-4·基）裁基]例3,5_雙（三氟甲基) 卞基]-Ν-甲基·3-(2-甲苯基）派咬_4-甲醯胺 標題化合物係利用如參考例14目同之方式進行反應與 純化並使用參考例21所製得化合物與^乙醯㈣冰甲酸 MS (ESI+):612 (M+H) 參考例23 4 {[(3R，4R )-4_{[[3,5-雙（二声甲基）节基κ曱基）胺基]幾 基}-3-(2-甲苯基）哌啶_；!_基]羰基}哌啶曱酸曱酯 標題化合物係湘如參考例3相同之方式進^反應與 純化並使用參考例19,步驟2製得之化合物製得。 MS (ESI+)：628 (M+H) 參考例24 4-{[(3R ,4R )-4-{[[3,5-雙（二葡甲其、牟甘·^ UL又1 一齓浐基）卞基](環丙基）胺基]! 基}-3-(2-甲苯基）旅唆+基憤基}〇辰〜-甲 (步驟1) 同方式之反應與純化， 製得 4-{[(3R*,4R*)-4- 利用如參考例17及參考例5相 使用參考例20,步驟3製得之化合物 320123 111 200906408 {[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](環丙基）胺基]羰基卜3_(2_甲苯基 0底淀-1-基]幾基}派〇定_1-甲酸第三丁醋。 土 MS (ESI+):696 (M+H) (步驟2), 利用如參考例6相同方式之反應與純化及使用步驟！ 製得之化合物製得（3R»_[3,5^g氟甲基）节基叫 裱丙基-3-(2-甲苯基）小（派啶_4_基羰基）哌啶甲醯 鹽酸鹽。 早 MS (ESI+)：596 (M-HC1+H) (步驟3) 標題化合物係使用步驟2製得之化合物並利用如參考 例3相同方式之反應與純化而製得。 MS (ESI+):654 (M+H) 參考例25 (3R，4R )-4-{[[3,5-雙（二氟甲基）节基](曱基）胺基]幾基卜^ (2-乙苯基）旅咬_ 1 _甲酸第三丁醋 標題化合物係利用如參考例2〇相同方式之反應 化及使用溴化2-乙苯基鎂製得。 MS (ESI+)：573 (M+H) 參考例26 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(2_乙苯基甲義 0辰咬-4-甲酸胺單鹽酸鹽 土 _標題化合物係利用如參考例17，步驟4相同之方 行反應與純化並使用參考例25製得之化合物製得。 320123 112 200906408 MS (ESI+):473 (M-HC1+H) 參考例27 (3R'4R*)-1-[(1-乙醯哌啶_4_基）羰基]_N_[3,5_雙（三氟甲基） 苄基]-3-(2-乙苯基）-N-曱基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例1相同之方式進行反應與 純化並使用參考例26所製得化合物與卜乙醯哌啶_4_甲酸 製得。 MS (ESI+):626 (M+H) 參考例28 (3R，4R )-1-[胺基（酮基）乙醯基（三氟甲基）苄 基]_3-(2-乙苯基）-N-甲基〇辰咬_4-甲醯胺 標題化合物係利用如參考例丨相同之方式進行反應與 純化並使用參考例26製得之化合物製得。 MS (ESI+):544 (M+H) 參考例29 (3R»{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基]羰 基}-3_(2-異丙苯基）派咬-1-甲酸第三丁醋 (步驟1) ^ 〇。(：下，於氫化鈉（60〇/〇油懸浮液，2.50克）之1^^(1〇〇 笔升）溶液中，添加1-苄基_3_酮基哌啶_4_甲酸乙酯單鹽酸 鹽（7.44克），攪拌此混合物5分鐘。添加N_苯基雙（三氟曱 磺醯亞胺）（10.0克），此混合物於攪拌i小時=應 混合物傾入冰水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。ς所彳^ 320123 113 200906408 留物之甲苯（100毫升）與水（6毫升）混合物中，添加（2-異丙 苯基）硼酸（6.15克）、碳酸鉀（3.45克）與肆（三笨膦）鈀（〇) (2.89克）’此混合物於氬氣氛圍下，1〇〇cC，攪拌14小時。 將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 5—25%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈淡黃色油之苄基 -5-(2-異丙苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯（9.〇9克， 100%)。 MS (ESI+):364 (M+H) (步驟2) 〇 c下’於步驟1製得化合物（9 8〇克）之ch3cn (5〇 毫升）溶液中，添加氣甲酸氣乙酯（3 77毫升），於1〇〇〇c 回机加熱此混合物丨小時ό減壓濃縮反應混合物，於殘留 物中添加甲醇（5〇毫升），回流加熱此混合物1小時。減壓 濃縮反應混合物。0°C下，於殘留物之CH3CN (40毫升） 溶液中，添加EGN (4.51毫升）與BoC2〇 (7.〇5克）之cH3CN (10毫升）溶液，此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及 匕矛11水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 矽膠=柱層析法（溶劑梯度；10~>50。/〇乙酸乙酯/己烷）純 得到呈無色油之粗3-(2-異丙苯基）娘咬_1,4_二甲酸 第一丁酉曰4-乙酯（6.72克，66°/。）。於上述製得油（3.91克） 之MeOH (50毫升）溶液中，添加鎂（2 3克），此混合物於室 114 320123 200906408 溫攪拌14小時。添加飽和氯化銨水溶液（5〇毫升）溶液至反 應混合物中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及 飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之 EtOH (50毫升）溶液中，添加氫化鈉（6〇%油懸浮液，〇 83 克），此混合物於80。(：攪拌2小時。將反應混合物傾入氯 化銨水溶液中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水 及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；20—50%乙酸乙酯/己烷）純 #化，得到呈無色油之（3R*，4R*)-3_(2_異丙苯基）哌啶^ +二 甲酸1·第三丁醋4-乙酯（3.39克，87%)。 MS (ESI+)：376 (M+H) (步驟3) 於步驟2所所製得化合物（3 29克）於THF (3〇毫升）與 EtOH(l〇毫升）混合物之溶液中，添加8N氫氧化鈉水溶^ (50毫升）’此混合物於80cC攪拌2天。以檸檬酸水溶液 使反應混合物呈弱酸性，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得 殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；…—”。/。乙酸乙酯 /己烷）純化，以乙酸乙酯-己烷結晶化，得到呈白色粉末之 (3R，4R>l-(第三丁氧羰基）_3-(2_異丙苯基）哌啶_4•曱酸 (1.02 克，34%)。 元素分析值：c2〇h29no4 實測值：C，69.14 ; Η，8·41 ; N, 4.03 計算值：C，68.93 ; Η, 8.37 ; Ν，3.91 320123 115 200906408 (步驟4) 5Q微步驟3所所製得化合物（0.95克）與_ (約 〇〇毫升)溶液中，添加草醯氯(0.29毫升)。 此混合物於傳姓！ t。主 π ’ 混入物。代Τ 冰冷卻下’減壓濃縮反應 i [35雔卜/，添加所得殘留物之THF(10毫升）溶液至 …（二氟甲基）苯基]_Ν_甲基甲胺單鹽 與 Et3N (0.96 毫升）之 THF ηη 主 β 宅开）之THF (1〇毫升）溶液中，此混合物 =溫觀^小時。將反應混合物傾人水中，所得產物= I乙酉a卒取。其有機層以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽 水洗務ϋ燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱 層析法（溶劑梯度；1G—4G%乙酸乙gl/己烧）純化，以乙酸 乙醋-己院結晶化，得到呈自色粉末之標題化合物（136 克，85%) 〇 MS (ESI+):587 (M+H) 參考例30 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(2_異丙苯基）|甲 基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 於參考例29所所製得化合物（1.26克）之乙酸乙酯（1〇 毫升）溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯（126毫升）溶液， 此混合物於50。(：加熱攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物， 殘留物以乙酸乙酯-IPE結晶化，得到呈白色粉末之標題化 合物（0.935 克，83%)。 MS (ESI+):487 (M-HC1+H) 參考例31 116 320123 200906408 (3R，4R )·1_[胺基㈤基）乙醯基]-N-[3,5-雙（三敗曱基） 基]-3·(2-異丙苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例1相同之方式進行反應盘 純化並使用參考例30製得之化合物製得。 〃 MS (ESI+):558 (M+H) 參考例32 (3R*，4R*)-1-[(1·乙酿哌啶I基德基叫⑽-雙匕氟甲基) 苄基]-3<2-異丙苯基）甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例丨相同之方式進行反應與 純化並使用參考例30所製得化合物與^乙醯哌啶_4_^酸 製得。 MS (ESI+):640 (M+H) 參考例33 (3R*，4S*)-4-.{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](甲.基）胺基]羰 基}-3-(3-曱苯基）〇辰唆-1-曱酸第三丁酯 參考例34 (3R'4R*)-4-{[[3,5-雙（三氟曱基）苄基](甲基）胺基]羰 基}-3-(3-曱苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 (步驟1) -30°C下，以1小時，於1_甲基·ι，2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯（15.0克）與碘化亞銅（1)(2.76克）之Et20 (50毫升） 溶液中，添加1M溴化3-曱苯基鎂-Et20 (132毫升）溶液， 此混合物進一步於-l〇°C攪拌1小時。添加飽和氯化銨水 溶液與乙酸乙酯於反應混合物，過濾去除不溶物質。濾液 117 320123 200906408 以氣化銨水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用減壓蒸顧法純化，得到呈無色油之丨_甲芙 -3-(3-甲苯基）哌啶-4-曱酸乙酯（12.7克，54.8%)。 沸點：11〇-125〇C (7 mmHg) (步驟2) 〇°C下，於步驟1所所製得化合物（12 5克）之CH3Cn (5〇毫升）溶液中，添加氯甲酸丨_氯乙酯（8.2i亳升），回流 加熱此混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中 添加甲醇（50毫升），回流加熱此混合物1小時。減壓濃縮 反應混合物。〇。(：下，於殘留物之CHsCN (1〇〇毫升）溶液 中，添加EtsN (10.0毫升）與BoC2〇 (11·5克），此混合物於 至溫授拌14小時。將反應混合物傾入水中’所得產物以乙 酸乙醋萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 14->20%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色油之3_(3-甲苯 基）π底咬-1,4-一甲酸1·第三丁酉旨4-乙酯（8.34克，53%)。 (步驟3) 於步驟2所製得化合物ο5.1克）之thf (70毫升）溶液 中，添加2Ν虱氧化鉀水溶液（144毫升），此混合物於5 〇。c； 擾拌48小時。以檸檬酸水溶液使反應混合物呈弱酸性，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（溶劑梯度；10~>1〇〇〇/。乙酸乙酯/己烷）純化，以乙酸乙酯 -己烷結晶化，得到呈白色粉末之丨·（第三丁氧羰基）_3_(3_ 320123 118 200906408 曱苯基）哌啶-4-曱酸（1.69克，12%)。 熔點：121-123°C (步驟4) 於步驟3所製得化合物（1.00克）、1-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]-N-甲基甲胺單鹽酸鹽（1.05克）與Et3N (0.53毫升）之 CH3CN (15毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (0.90克）與HOBt •H20 (0.58克），此混合物於室溫攪拌24小時。將反應混 合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽 和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗蘇，乾燥，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；1〇->20% 乙酸乙S旨/己烧）純化。 從滯留時間短之溶離份製得呈白色粉末之參考例33 化合物（0.371克，21%)。從滯留時間長之溶離份製得呈白 色粉末之參考例34化合物（0.265克，15%)。 參考例33化合物 MS (ESI+):559 (M+H) 參考例34化合物 MS (ESI+):559 (M+H) 參考例35 雙（三氟甲基）苄基]-N-甲基-3-(3-甲苯基） °底π定-4-甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例33製得之化合物製得。 MS (ESI+):459 (M-HC1+H) 119 320123 200906408 參考例36 苯基) (3R»-[3,5-雙（三氟f基）节基>N_ f基_3 哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 二題方一 MS (ESI+)：459 (M-HC1+H) 參考例37 (3R»[胺基(酮基)乙醯基]_Ν_[3,5·雙(三氟 基甲基-3-(3-甲苯基）哌啶_4_甲醯胺 土 標題化合物係利用如參考例同之方 純化並使用參考例35製得之化合物製得。 丁夂應與 MS (ESI+):530 (M+H) 參考例38 (3R»H胺基（酮基）乙醯基]仰，5 基]-N-甲基-3-(3-甲苯基）哌啶甲醯胺 —虱甲基）卞 標題化合物係利用如參考例丨相同 純化並使用參考例36製得之化合物製得。工仃反應與 MS (ESI+):530 (M+H) 參考例39 (3R*，4R*)-1-[(1-乙醮哌啶_4_基）魏基]_n_[ 节基]-Ν-曱基-3-(3-甲苯基）哌啶·4_甲酿胺 N~[3,5-雙(三氟曱基) 標題化合物係利用如參考例1相戸 純化並使用參考例3 6所製得化合物與 製得。 、 同之方式進行反應與 ^ 1 - r * ^ «τί. 乙酿σ辰咬_4-甲酸 320123 120 200906408 MS (ESI+):612 (M+H) 參考例40 (3R'4S#)-4-{[[3,5-雙（三氟曱基）苄基](曱基）胺基]羰 基}-3-(4-甲苯基）哌啶-1-曱酸第三丁酯 參考例41 (3R，4R )-4-{[[3,5 -雙（三敦曱基）苄基](甲基）胺基]幾 基}-3-(4-曱苯基）旅咬-1-甲酸第三丁醋 標題化合物係利用如參考例3 3至3 4相同方式之反應 與純化及使用溴化4-甲苯基鎂製得。 從滯留時間短之溶離份製得呈白色粉末之參考例4〇 化合物。從滯留時間長之溶離份製得呈白色粉末之參考例 41.化合物。 參考例40化合物 MS (ESI+):559 (M+H) 化合物of參考例41 MS (ESI+):559 (M+H) 參考例42 (3R*，4S*)-N_[3,5·雙（三氟甲基基]_队甲基邻甲苯基) 哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例6相同 ^ ^ ^ 万1』相同之方式進行反應與 純化並使用參考例40製得之化合物製得。 MS (ESI+):459 (M-HC1+H) 參考例43 -曱基-3-(4-甲苯基) 320123 121 200906408 哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 反應與 標題化合物係利用如參考例6相同之方 ^ 純化並使用參考例41製得之化合物製得。、進行 MS (ESI+):459 (M-HC1+H) 參考例44 (3R*，4R*)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_Ν_[3,5•錐 基]善甲基-3-(4-甲苯基）旅咬甲醯胺a二氟甲基）节 標題化合物係利用如參考例丨相同之 7 純化並使用參相43製得之化合物製得。；朴反應與 MS (ESI+):530 (M+H) 參考例45 (3R»[(1•乙醯㈣冰基遣基以七 节基]1甲基1(心甲苯基）派咬冰甲_ (一氣甲基） 標題化合物係利用如參考例1相同之方式進行反岸盘 純化並使用參考例43所製得化合物盘 二” 卜乙醯哌啶-4-甲酸 MS (ESI+):612 (M+H) 參考例46 (3R»[胺基（酮基）乙酸基]仰，5·雙（三氟甲基）节 基]善甲基-3-(4-甲苯基飚唆冰甲醯胺 標題化合物係洲如參相㈠目同之方式進行反應與 純化並使用參考例42製得之化合物製得。 MS (ESI+):530 (M+H) 參考例47 320123 122 200906408 (3R，4S )-1-[胺基（酮基）乙醯基]_n_[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基π辰咬_4_甲醢胺 標題化合物係利用如參考例丨相同方式之反應與純化 及使用以已知方法（w〇2〇〇5/〇68427)合成之（3R*，4S*)_N_ [3,5-雙（二氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶-4- 曱醯胺單鹽酸鹽製得。 MS (ESI+):548 參考例48 4-{[(3R'4R*)-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](甲基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶_丨_基]羰基丨哌啶曱酸第三丁 酯 標題化合物係利用如參考例丨相同方式之反應與純化 及使用以已知方法（W02005/068427)合成之（3R*，4R*)_n_ [3,5-雙（二氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_ 曱Si胺單鹽酸鹽與Ν-Boc-六氫異於酸製得。 MS (ESI+):688 (M+H) 參考例49 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯基）也 曱基-1-(哌啶-4-基羰基）哌啶甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例48製得之化合物製得。 MS (ESI+):588 (M-HCl+H) 參考例50 (3R»N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯基 320123 123 200906408 經乙醯基-N-甲基派咬_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參相1相同方式之反應與純化 及使用（3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(心氟_2_甲 苯基)善甲基料:^甲酿胺單鹽酸鹽與乙顧製得。 MS (ESI+):535 (M+H) 參考例51 (3R»[3,5-雙（三氟甲基）节基峰⑷氟^甲苯基)小 (3-羥基-3-甲基丁醯基）_N_f基哌啶·‘曱醯胺 標題化*合物係利用如參考例1相同方式之反應與純化 及使用（3R ,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_2_甲 苯基）善甲基旅唆I甲酿胺單鹽酸鹽與p_經基異戊酸製 得。 MS (ESI+):577 (M+H) 參考例52 · (3R»-[3,5-雙(三氟甲硝基卜3_(4_氟_2_甲苯基)_ν· 曱基-1-[(曱績醯基）乙酿基]派咬_4-甲酿胺 標題化合物係利用如參考例1相η * * ^亏例丨相同方式之反應與純化 及使用（3R ,4R )-Ν_[3,5-雙（三敦甲基）节基]邻_氣_2•甲 苯基)善甲基料m胺單與甲伽乙酸製得。 MS (ESI+):597 (M+H) 參考例53 (3R»[3,5-雙（三氣甲謂基]娜|2_甲苯基H (3-羥基丁醯基）-N-曱基π底咬_4_甲酿胺
標題化合物係利用如參考例！相同方式之反應與純A 320123 124 200906408 及使用（3R ,4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_ 苯基）-N_甲基㈣_4_甲醯胺單鹽酸鹽與3.㈣丁 MS (ESI+):563 (M+H) 參考例54 4-{[(3R*，4R*)-4_i[[3,5_雙（三敦曱基π基K甲基）胺基m 基}_3_(4_氟_2_甲苯基）.定小基]幾基甲酸甲酿 標題化合物係利用如參考例3相同之方式進行反^盘 純化並使用參考例49製得之化合物製得。 MS (ESI+)：646 (M+H) 參考例55
(3R*,4R*)-N-[3,5·雙（三氟甲基）节 A τ丞j卞暴鼠_2_曱苯基 甲基曱續醯基）旅唆·4_基浪基}〇辰咬_4_甲酿胺 標題化合物係利用如參考例3相同之方式 純化並使用參相49所製得化合物與？伽氣 〜、 MS (ESI+):666 (M+H) 參考例56 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基 ^ 、 ’下吞J Μ4·氟-2-曱苯基）_N_ 曱基-1-(5-酮基-D-脯胺醯基）哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例1相同方式之反雇盘純化 ，使用（3R'4R*)仰，5_雙（三氟甲基作基叫4:氣、々匕 苯基）-N-曱基哌唆-4·甲醯胺單鹽酸链 MS (ESK):588 (M+H) ^ 與1^ 麵胺酸製得。 參考例57 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基] 鼠-2-曱苯基）_N_ 320123 125 200906408 甲基甲基-5-酮基-D-脯胺醯基）哌啶_4_甲醯胺 〇°C下’於參考例56所製得化合物（1〇〇毫克）之thF (5 毫升）溶液中，添加氫化鈉（60%油懸浮液，8 2毫克）之thf (5毫升）懸浮液。於〇cC攪拌5分鐘後，添加甲基碘（28毫 克），此混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 50->100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到標題化合物。 MS (ESI+)：602 (M+H) 參考例58 3-{[(3R，4R )-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](甲基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶-1-基]羰基}三亞甲亞胺曱酸 甲_酯 (步驟1) 利用如參考例1相同方式之反應與純化及使用 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-甲苯基）·Ν- 曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與Boc-三亞甲亞胺-3-曱酸製 传3-{[(3R，4R )-4·{[[3,5-雙（三敦甲基）苄基](甲基）胺基] 羰基}-3-(4-氟-2-曱苯基）派啶-1-基]羰基}三亞曱亞胺_1_曱 酸第三丁酯。 MS (ESI+)：660 (M+H) (步驟2) 利用如參考例6相同方式之反應與純化並使用步驟1 126 320123 200906408 製得之化合物而製得（31^,41^)-1(三亞 基）-N-[3,5-雙（三氟甲基）f基]_3-(4_氟_2_ ^ +亞胺-3-基羰 哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽。 笨基）-N-甲基 MS (ESI+):560 (M-HC1+H) (步驟3) 標題化合物係利用如參考例3相同方 及使用步驟2製得之化合物製得。 "、之反應與純化 MS (ESI+):618 (M+H) 參考例59 (3R*，4R*)善[3,5·雙（三氟甲基Η基]·3·(4υ_甲笨 基）-1-(2-殘基-2-甲基丙驢基）-Ν_甲基。底唆|甲酿胺 才示題化合物係利用如參考例1相同太斗、 ^ (3R\4RVN-[3,5-«(^ a 苯基）-N-甲基旅咬-4-曱醯胺單鹽酸醆金 孤一 2-羥基異丁酸製 得0 MS (ESI+):563 (M+H) 參考例60 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]-3-(4_氟·2_甲苯 基）環丙基）羰基]-Ν-曱基哌啶_4_曱酿胺 標題化合物係利用如參考例14目同方式之反應與純化 及使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_敗_2_甲 苯基）-N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與^羥基-丨―環丙烷 曱酸製得。 MS (ESI+):561 (M+H) 320123 127 200906408 參考例61 氟-2-曱苯基 (3R，4R )-N-[3,5-雙（二氟甲基）节基] 乳酸基-N-甲基娘。定-4-甲醯胺 標題化合物係利用如參考例丨相 "^(3R'4R^ 苯基)善甲基哌啶-4_甲醯胺單鹽酸鹽與乳酸製得。 MS (ESI+):549 (M+H) ^ 參考例ό2 (3R，伙）仰，5-雙（三氟竭叫小ρ仁甲胺基）_2_觸 乙基]-3-(4-氟-2-曱苯基）_N_甲基旅咬_4•曱酿胺單 於（3R*，4R*)-N-[3,5·雙（三敦甲基）节基]邻-氣I甲 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（256毫克）、氯 -N，N-二甲基乙醯胺（77微升）與NaI (6〇毫克）之dmf 毫升）溶液中，添加EhN (174微升），此混合物於室溫攪拌 16小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌， 乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（nh Chromatorex)(溶劑；1〇0%乙酸乙酯）純化，得到無色油。 所得油以1當量〇·4Ν氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色 粉末之標題化合物（217毫克，73%)。 MS (ESI+)：562 (M-HC1+H) 參考例63 (3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基卜3_(4·乳-2-甲苯基）·Ν 甲基-1-(四氫喃-4-基）娘咬-4-甲醒胺單鹽酸鹽 320123 128 200906408 於（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟·2_甲 苯基）-N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（205毫克）、四氣-4iJ 吼喃-4·酮（48毫克）之乙酸（0.4毫升）-二氯甲烷（5毫升）溶液 中，添加NaBH(OAc)3 (254毫克），此混合物於室溫授摔一 天。進一步添加四氫-4H-吡喃-4-酮（160毫克）與TiCl4 (催 化用量），擾拌此混合物一天。將反應混合物傾入水中，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以鉋和碳酸氫納水溶液 及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 ’ 用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度. 50~>100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色油（116毫克）。使 此油溶於乙酸乙酯（2毫升）中，以1當量〇.4N氯化氫/乙酸 乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化合物（1〇5亳克，44%)。 MS (ESI+):561 (M-HC1+H) 參考例04 (3R*，4R*)-1，·乙醯基_n_[3,5_雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟-2_ 甲苯基）-Ν_甲基-1，4’-聯旅咬-4-甲酿胺單鹽酸鹽 於（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟甲 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（2〇5毫克）、丨_乙醯美 -4-哌啶酮（339毫克）之乙酸（0.4毫升）_二氣曱烷（5毫升）^ 液中，添加NaBH(OAc)3 (254毫克）與TiCl4 (催化用量）'， 此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液: 飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50—^00% 320123 129 200906408 乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色油（125毫克）。使此油溶於 乙酸乙酯（2毫升）中，以}當量〇.4N氯化氫/乙酸乙酯處 理，得到呈白色粉末之標題化合物（1〇7毫克，42%)。 MS (ESI+)：602 (M-HC1+H) 參考例65 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯基）_N_ 曱基-1’-(曱續醢基）聯旅咬_4_曱醯胺單鹽酸鹽 ( 利用如參考例3相同方式之反應與純化及使用實例 106所製得化合物與甲磺醯氯製得無色油。所得油以〗當 量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到標題化合物。 MS (ESI+)：638 (M-HC1+H) 參考例6 6 [(3R，4R>4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](甲基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-.甲苯基）哌啶-1-基]乙酸第三丁酯.. 於（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4-敦-2_曱 苯基）-N-甲基哌啶_4·甲醯胺單鹽酸鹽（256毫克）、溴乙酸第 二丁酯（146毫克）與Nal (15毫克）之DMF (4毫升）溶液中， 添加EhN (174微升）’此混合物於室温攪拌3天。將反應 混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法Chromatorex) (溶劑梯度；0 — 50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色非晶 固體之標題化合物（295毫克，100%)。 MS (ESI+)：592 (M+H) 320123 130 200906408 參考例67 (3!1*，41〇-义[3,5-雙（三氟甲基)节基]_3-(4_氟_2_甲苯基）_队 甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-酮乙基）哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 於室溫攪拌參考例66所製得化合物（295毫克）之TFA (3.5毫升）溶液14小時。減壓濃縮反應溶液，於殘留物中 添加CH3CN (3.0毫升）。接著，添加WSC.HC1 (115毫克）、 H0Bt’H20 (91.9 毫克）、嗎啉（52.5 微升）與 Et3N (83.6 微 升）’此混合物於室溫攪拌U小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 〇~>100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色油。所得油以1當 量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化合 物（219 毫克，68%)。 MS (ESI+):604 (M-HC1+H) 參考例68 (3R，4R*)-N-[3,5-雙（三敗曱基）节基]_3_(4-敦_2_曱苯基）_N_ 甲基-1 - [2-(曱石頁醯基）乙基]π底唆_4_甲醯胺單鹽酸鹽 於2-(甲磺醯基）乙醇（95.6毫克）之THF (5毫升）溶液 中，添加曱磺醯氯（75·4微升）與Eta (122微升），此混合 物於室溫攪拌20分鐘。過濾去除不溶物質，添加濾液至 (3R，4R )-N-[3,5-雙（二氟曱基）节基]_3_(4_氟_2_ 甲苯基)_N_ 甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（150毫克）與Et3N (122微升） 之THF (5毫升）溶液中，此混合物於室溫擾拌一天。將反 320123 131 200906408 應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex) (溶劑梯度；04100%乙酸f酯/己烷）純化，得到無色油。 所得油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉 末之標題化合物（36.8毫克，55%)。 MS (ESI+):583 (M-HC1+H) 參考例09 (3R，4R>1_[2·(乙醯胺基）乙基]_Ν_[3,5·雙（三氟曱基）节 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於室溫攪拌（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_ 氟-2-甲苯基）-N-甲基娘咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇毫克）、 N-(2-氯乙基）乙醯胺（62.9毫克）、K2C03 (70.4毫克）與Nal (76.4毫克）之CHgCN (5毫升）溶液16小時。將反應混合物 傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳 酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chr〇mat〇rex)(溶劑 梯度；0 — 50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色油。所得油 以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標 題化合物（101.7毫克，44%)。 MS (ESI+):562 (M-HC1+H) 參考例70 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-1-(2-經乙基）_N-曱基娘咬-4-甲醢胺單鹽酸鹽 320123 132 200906408 於室溫攪拌（3R*，4R*)_N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基哌啶甲醯胺單鹽酸鹽（2〇5毫克）、 2- 碘乙醇（62.3微升）與K：2C〇3 (83毫克）之DMF (3毫升）溶 液2天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌， 乾燥，減壓療發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；3〇~>ι〇〇%乙酸乙酯/己烧）純化， 得到無色油，以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯予以處理，得 到呈白色粉末之標題化合物（117毫克，53〇/〇)。 MS (ESI+):521 (M-HC1+H) 參考例71 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4·氟·2_甲苯 基）-1-(3-羥丙基）-Ν-曱基π辰啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 於室溫攪拌（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（no毫克）、 3- 溴丙醇（70.5毫克）與EtsN (115微升）之THF (5毫升）溶液 16小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗務， 乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法 Chromatorex)(溶劑梯度；50->1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到無色油，以1當量4N氣化氫/乙酸乙酯予以處理，得 到呈白色粉末之標題化合物（1〇7毫克，57%)。 MS (ESI+)：535 (M-HC1+H) 參考例72 133 320123 200906408 (3R*，4RVM[[3,5_雙（三貌甲基）节基](甲基）胺基]幾 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）派唆-1·曱酸曱酉旨 標題化合物係利用如參考例3相同方式之反應與純化 及使用（3R*,4R>N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3♦氣_2_甲 苯基曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與氣曱酸甲酯製得。 MS (ESI+):535 (M+H) 參考例73 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]·3·(4_氟·2_甲苯 基）-1-(異丙續醯基）-Ν·甲基派咬_4_甲醢胺 標題化合物係利用如參考例3相同方式之反應與純化 及使用（3R，4R )-Ν_[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）-Ν·甲基旅咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽與異丙續酿氯製得。 MS (ESI+):583 (M+H) 參考例74 (3S，4S)-1-[胺基（酮基）乙醯基卜义^^雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基η辰咬_4_甲醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（38,48>ν_ [3,5_雙（二氟甲基）节基]_3-(4-氟_2_甲苯基叫甲基哌啶_4· 甲醯胺單鹽酸鹽（108.6克）、草胺酸（22 6克）與玢小（35 4 宅升）之CH3CN (1060毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (48 7 克）與(32·5克），此混合物於室溫攪拌14小時。 將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 320123 134 200906408 5Ο — 100%乙酸乙酯/己烧）純化。使所得產物溶於 (600毫升）中’添加活性碳（5克此混合物於室溫攪拌1 小時。過濾去除活性碳，減壓濃縮濾液，得到淡粉紅色非
晶固體（119.7克）。於50°C，使所得非晶固體溶於Me〇H (424毫升）中’添加水（352毫升）。加入種晶，攪拌令此混 合物冷卻至室溫。再攪拌3小時後，添加水（490毫升）。於 室溫再攪拌3小時後，過濾收集沉澱。此沉殿以水洗滌， 與水（1400毫升）混合’混合物於9〇°C攪拌14小時。冷卻 至室溫後’過濾獲得呈白色粉末之標題化合物（u 0.9克， 96%) ° MS (ESI+)：548 (M+H) [α]ϋ25 -19.1°(c 1.0 » MeOH)
熔點：124CC 元素分析值：C25H24N303F7 實測值：C，54.85 ; Η, 4.42 ; N，7.68 計算值：C, 54.64 ; H，4.39 ; N，7·66 參考例75 (3R，4R)-1-[胺基（酮基）乙醯基]·；^_[3,5_雙（三氟甲基）节 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺 (步驟1) 使以已知方法（W02006/004195)合成之（3R*，4R*)-K (第二丁氧幾基）-3-(4-氟-2-曱苯基）派淀-4-曱酸（42.9克）溶 於乙酸乙酯（1270毫升）中，於室溫，以2小時’添加 (R)-(-) -1 _本基乙胺（7.70克）之乙酸乙醋（635毫升）溶液，再 135 320123 200906408 檀拌此混合物-小時。過濾、沉殿，以乙酸乙酿洗務，得到 白色粉末（24.3克）。使所得白色粉末溶於檸檬酸水溶液（棒 檬酸14克/水200毫升）與乙酸乙酯（2〇〇亳升）中，分離有 機層。此有機層以水（兩次）及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑，得到呈白色粉末之（^，^^-(第三丁'氧羰 基）-3-(4-氟-2-甲苯基）派啶_4_甲酸（17 8克，39%)。 MS (ESI+)：264 (M+H) (步驟2) 〇 c下，於步驟1所製得化合物（2 〇克）與微 升）之THF (18毫升）溶液中，添加草酿氯（〇 61 _升）。此混 5物於G C：授拌1小時’以冰冷卻下’減壓濃縮反應混合 物。0°C下’添加所得殘留物2THF (4〇毫升）溶液至卜口,％ 雙（一氟甲基）本基]-N-曱基甲胺單鹽酸鹽（1.91克）與 PkNEt (2.28毫升）之THF (40亳升）溶液中，此混合物於室 /孤攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸 乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水 洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層 析法（溶劑梯度，5— 40%乙酸乙酯/己炫）純化，以乙酸乙酯 _IPE結晶化，得到呈白色粉末之（3R,4R)-4-{[[3,5-雙（三氟 甲基）苄基](甲基）胺基]羰基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌咬-1-甲 酸第三丁酯（3.03克，89%)。 MS (ESI+)：577 (M+H) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（2.93克;)之乙酸乙酯〇〇毫升） 136 320123 200906408 溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯（20毫升）溶液，此混合 物於室溫加熱攪拌14小時。減壓濃縮反應混合物，過濾及 使用IPE與己烷收集沉澱，得到呈白色粉末之（3R，4R)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（2.55克，98%)。 MS (ESI+):477 (M-HC1+H) (步驟4) 於步驟3所製得化合物（2.45克）、草胺酸（0.64克）與 Et3N (1.0毫升）之CH3CN (24毫升）溶液中，添加WSOHC1 (1.37克）與H0Bt.H20 (1.10克），此混合物於室溫攪拌3 小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 其有機層以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗蘇，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50-> 100%乙酸乙醋/己烧）純化。 於50°C，使所得產物溶於MeOH (20毫升）中，添加水（4 毫升）。攪拌此混合物2小時並冷卻至室溫，過濾收集沉 澱。以水洗滌沉澱，使其與水（20毫升）混合，混合物於85°C 攪拌8小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，得到呈白色粉 末之標題化合物（2.34克，90%)。 MS (ESI+):548 (M+H) [a]D25 +19.5〇(c 1.0，MeOH) 元素分析值.C25H24N3O3F7 實測值：C, 54.85 ; Η, 4.42 ; N，7.68 計算值：C，54.62 ; Η，4.44 ; Ν, 7.72 137 320123 200906408 參考例76 (38,48)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_]^_{(111)_1_>[3,5_雙（三氟甲 基）笨基]乙基}-3-(4-氣-2-甲苯基）善曱基。底咬_4-甲醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)_N_ {(lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4-氟_2_曱苯 基）-N-甲基哌咬-4-曱醯胺單鹽酸鹽（210.8毫克）、草胺酸 (46.3毫克）與Et3N (61微升）之Ch3CN (4亳升）溶液中，添 加WSC.HC1 (99.7毫克）與HOBfH2〇 (79.0毫克），此混合 物於室溫攬拌16小時。將反應混合物傾入水中，所得產物 以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠 管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；4〇 — 1〇〇%乙酸 乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉末之標題化合物（157毫 克，70%)。 MS (ESI+):562 (M+H) [a]D25 +85.4 〇(c 1.01 » MeOH) 元素分析值：c26h26n3o3f7 實測值：C, 55.62 ; H，4.67 ; N，7.48 計算值：C，55.59 ; H，4.72 ; N，7.51 參考例77 (38,43)-1^-{(111)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-曱苯基甲基-1-(曱續醯基）π底咬_4_曱醯胺 室溫下，於2-(曱確酸基）乙醇（I%毫克）之THF (10毫 升）溶液中，添加曱磺醯氣（113微升）與Et3N (198微升）。 320123 138 200906408 於室溫攪拌2.5小時後，過濾分離沉澱。室溫下，於濾液 中添加以已知方法（w〇2〇〇6/〇〇4195)合成之（3S，4S)_N_ {(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟_2_曱苯 基）-N-甲基哌啶-4·甲醯胺單鹽酸鹽（300毫克）與Et3N (198 微升）之THF (20亳升）溶液，攪拌此混合物2〇5小時。將 反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chr〇mat〇rex)(溶劑梯度；50—100%乙酸乙醋/己烷）純化， 件到王白色非晶固體之標題化合物（69.7毫克，22%)。 MS (ESI+):569 (M+H) [a]D25 +1〇〇.3。(。1.01，MeOH) 參考例78 (3R*，.4R>M[[3,5_雙（三氣甲基）节基](環丙基）胺基]幾 基}-3-(4-氟_2·甲苯基）哌啶_ι_曱酸第三丁酯 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3R*，4R*H_ (第二丁氧羰基）-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶甲酸（3 37克）與 環丙胺（831微升）之CHAN (50毫升）溶液中，添加wsc'· HC1 (2.30克）與HOBt.H2〇 (1.84克），此混合物於室溫挽 拌16小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯 萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈白色粉末之 (3R'4R>4-[(環丙胺基）羰基]-3_(4_氟_2·甲苯基）哌^心-甲 酸第三丁酯（3_〇5克，81%)。 320123 139 200906408 MS (ESI+):321 (Μ-'Βιι+2Η) (步驟2) 0°C下，於步驟1所製得化合物（753毫克）之DMF (8 毫升）溶液中，添加氳化鈉（60%油懸浮液，96毫克），攪拌 此混合物15分鐘。添加3,5-雙（三氟曱基）苄基溴（550微升） 至反應混合物中，此混合物於室溫攪拌一天。進一步添加 氳化鈉（60%油懸浮液，96毫克）與3,5-雙（三氟甲基）苄基溴 (550微升），此混合物於60°C攪拌2小時。將反應混合物 傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽 和食鹽水洗務，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕 膠管柱層析法（溶劑梯度；25 — 50%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到呈白色非晶固體之標題化合物（608毫克，50%)。 MS (ESI+):547 (M-tBu+2H) 參考例79 (3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_N-環丙基-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 於參考例78所製得化合物（2.33克）之乙酸乙酯（4毫升） 溶液中，添加4N氯化氫/乙酸乙酯（16毫升）溶液，此混合 物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以 EtOH-IPE結晶化，得到呈白色粉末之標題化合物（2.09 克，100%)。MS (ESI+):503 (M_HC1+H) 參考例80 5-雙（三氟曱基）苄基]-N4-環丙基-3-(4-氟 -2-甲苯基）哌啶-1，4-二曱醯胺 140 320123 200906408 〇°C下，於參考例79所製得化合物（15〇毫克）與三光 氣（113毫克）之THF (5毫升）溶液中，添加Et3]Si (116微 升），此混合物於0°C攪拌30分鐘。〇〇c下，添加28%數 水溶液（928微升）’此混合物於室溫攪拌19小時。將反應 混合物傾入水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 餘和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH chromai=ex) (溶劑梯度；50—100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉 末之標題化合物（99.1毫克，65%)。 MS (ESI+):546 (M+H) 參考例81 (3R»1-[胺基（嗣基）乙醯基] 基]善環膝3·(4|2_甲苯細甲軸^基）卞 標題化合物係利用如參考例i相同之方式進行反應盘 純化並使用參考例79製得之化合物製得。 MS (ESI+):574 (M+H) 參考例82 (3R，4R )仰,5·雙（三氟T基作基]_N-環丙基小[(2 6•二 明基派科基）幾基].叫氟_2_甲苯基）痕唆冬甲於胺 標題化合物係利用如參考例1相同之方式進行反摩盘 純化並使料相79所製得化合物 & 甲酸製得。 叫丞瓜疋4- MS (ESI+):642 (M+H) 參考例83 320123 141 200906408 _(4~ 氟-2- (3R，4R )善[3,5-雙（三氟甲基）节基]善環丙基^ 曱苯基）-1-經乙醯基哌啶_4_τ醯胺 與 標題化合物係利用如參相1相同之方式進行反摩 純化並使时相79所製得化合物與乙賴製得。-MS (ESI+):561 (M+H) 參考例84 (3R»3,5-雙(三氟甲基)节基]·Ν_環丙
甲苯基）小(3-經基_3_甲基丁酿基）旅咬_4_甲酿胺 I 標題化合物係利用如參考例1相同之方式進行反應盘 純化並使用參考例79所製得化合物與_基異戊得、。 MS (ESI+):603 (M+H) 參考例85 (3R*，4R*)-1-(N_乙醯甘胺醯基）_沐[3,5_雙（三氟甲基 基]-N-環丙基-3-(4-氟-2_甲苯基）哌啶_4_甲醯胺 土 標題化合物係利用如參考例14目同之方式進行反應鱼 純化並使用參考例79所製得化合物與乙醒甘胺酸製得。” MS (ESI+):602 (M+H) 參考例86 (3R*，4R>N_[3,5-雙（三氣甲基斤基]七·環丙基_3_(4_氣_2 甲苯基）-1-(甲續醯基）哌啶_4_甲醯胺 參考例87 (3R*，4R>N-[3,5-雙（三a甲基）¥基]_队環丙基_3_(4_氣_2_ 甲苯基）-1-[2-(甲項酿基）乙基]哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 室溫下，於2_(甲確醯基）乙醇（97毫克）之葡（4毫升） 320123 142 200906408 溶液中，添加曱磺醯氯（73.6微升）與Et3N (129微升）。此 混合物於室溫攪拌1小時，過濾分離沉澱。室溫下，於濾 液中添加參考例79所製得化合物（200毫克）與Et3N (129 微升）之THF (4毫升）溶液，攪拌此混合物24小時。將反 應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以飽和礙酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex) (溶劑梯度；50->100%乙酸乙酯/己烷）純化。從滯留時間短 之溶離份製得呈白色非晶固體之參考例86化合物（55.2毫 克，26%)。減壓濃縮滯留時間長之溶離份，以1當量4N 氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之參考例87化合 物（54.3 毫克，23%)。 參考例86化合物 MS (ESI+):581 (M+H) 參考例87化合物 MS (ESI+):609 (M-HC1+H) 參考例88 (3R'4R>1’-乙醯基-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-N-環丙基 -3-(4-氟-2-曱苯基聯哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於參考例79所製得化合物（269毫克）與1-乙醯基-4-哌 啶酮（91.8毫克）之EtOH (4毫升）溶液中，添加TiCl4 (192 微升），此混合物於室溫攪拌1小時。添加NaBH(OAc)3 (212 毫克），此混合物於室溫攪拌一天。於反應混合物中添加1 -乙醯基-4-哌啶酮（307毫克）、Et3N(84微升）與NaBH(OAc)3 143 320123 200906408 (106毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾入 碳酸氫鈉水溶液中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留 物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50 — 100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色油（116毫克）。此油 以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標 題化合物（99.0毫克，30%)。 MS (ESI+):628 (M-HC1+H) 參考例89 (3R，4R*)-4-{[{l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}(環丙基）胺 基]羰基}-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶_ι_甲酸第三丁酯（極性較 小） 參考例90 (3R*，4R*)-4-{[{l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}.(環丙基）胺 基]羰基}_3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶_丨_曱酸第三丁酯（極性較 大） (步驟1) 〇oc下，於3’，5’-雙（三氟曱基）苯乙酮（371克）之Me〇H (100毫升）溶液中，添加環丙胺（20 7克）之Me〇H(45亳升） 溶液，此混合物於室溫攪拌一天。冷卻反應混合物至〇〇c， 添加NaBH4 (5.48克），此混合物於室溫攪拌2小時。於反 應混合物中加水，減壓濃縮此混合物。於殘留物上傾入2 N 氫氧化鈉水溶液，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 水及餘和食鹽水絲，乾燥，減壓蒸發溶齊卜所得殘^物 320123 144 200906408 以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之 Ν-{1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}環丙胺單鹽酸鹽（wo 克，76%)。 iH-NMR (300 MHz，DMSO-d6):5 0.5(M.00 (4H, m)，167 (3H, d, J=6.9 Hz), 4.75 (1H5 br), 8.17 (1H, s), 8.42 (2H, s), 9.79 (1H，br)，10.17 (1H，br) (步驟2) 〇 °c下，於以已知方法（W〇2〇〇6/〇〇4195)合成之 (3R，4R )-1-(第三丁氧幾基）邻备2_甲苯基）痕咬斗甲 酸（0.67克）與DMF (1〇微升）之THF (15亳升）溶液中，添 加草醯氯（0.21毫升）。此混合物於代授拌！小時，以冰 冷卻下’予以減壓濃縮。代下，添加所得殘留物之τ 毫升）溶液至步驟1所製得化合物（〇·8〇克）與卿（0.51毫 升）之THF (5毫升）/谷液中，此混合物於室溫擾摔μ小時。 將反應混合物傾人水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 機層以飽和碳酸氫銅水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，、減 壓蒸發溶劑。所得殘留物利靜膠管㈣析法（溶劑梯产. ^4〇%乙酸乙酉旨/己幻純化。㈣留時間短之溶離份 ^無色油之參考例89化合物（〇36克，29%)。從滞留“ 長之洛離份製得呈無色油之參考例9〇化 37%) 〇 、兄， 參考例89化合物 MS (ESI+)：561 (M-tBu+2H) 參考例90化合物 320123 145 200906408 MS (ESI+):561 (M-tBu+2H) 參考例91 (3R»-{l-[3,5•雙（三氟甲基）苯基]乙 _3_(4备2·甲苯基）娘啶_4•甲醯胺單鹽酸鹽^性 %丙基 標題化合物係利用如參考例6相同二) 純化並使用參考例89製得之化合物製得。疋仃反應與 MS (ESI+):517 (M-HC1+H) 參考例92 (3R»{H3,5_雙（三氟甲基)苯基]乙 丙 _3_(4氟_2_甲苯基）㈣_4_甲酿胺單鹽酸鹽（極性較大衣丙基 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進^ 純化並使用參考例90製得之化合物製得。 久應與 MS (ESI+):517 (M-HC1+H) 參考例93 (3R*，4R*)_H胺基（酮基）乙基]_ν_{1_[3,5κ三 苯基]乙基}善環丙基_3_(4_氣_2_甲苯基)π底二;^胺2 性較小） 標題化合物係利用如參考例！相同之方式進行反應盘 純化並使用蒼考例91製得之化合物製得。 /、 'H-NMRCBOO MHz, CDC13):5 0.015-0.030(2H, m)5 〇>5〇_〇 ?5 (2H, m), 1.32 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.90-2.20 (2H, m)5 2.3〇. 2.50 (4H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 3.05-3.30 (1H, m) 3 35 3.60 (1H，m)，3.65-3.80 (1H, m), 4.55-5.20 (2H，m)，5 3〇 (1H, q, J=7.2 Hz), 5.52-5.59 (1H, m), 6.78-6.90 (2H, m) 320123 146 200906408 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (in, m), 7.52 (2H s) 7 69 (1H, s) 5 MS (ESI+):588 (M+H) 參考例94 (3R*，4R*)-H胺基（酉同基）乙酿基]_Ν_{1·[3,5ι〈三氟甲 苯基]乙基}-Ν-環丙基·3-(4-氟甲笼其k a 性較大） v軋z甲本暴）哌啶-4_甲醯胺（極 標題化合物係利用如參考例14目同之方式進行反應與 純化並使用參考例92製得之化合物製得。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)：6 0.45-0.65 (2H, m), 〇.80-0.95 (2H, m), 1.51 (3H, d, J=7>2 Hz), 1.80-2.10 (2H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 2.71-2.86 (1H, m), 3.02-3.26 (1H, m), 3.45-3.70 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.54-5.25 (2H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 6.90-7.08 (1H, m)，7.08-7.18 (1H, m)，7.26 (2H，s), 7.66 (1H, s) MS (ESI+):588 (M+H) 參考例95 (3R'4R*)-4-{[[3-氣-5-(三氟曱基）苄基](曱基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）旅咬曱酸第三丁酯 (步驟1) ooc下’以1小時，於3_三氟曱基苯曱酸（203 4克） 之濃硫酸（880毫升）溶液中，添加9〇%發煙硝酸（210毫 升）。此混合物於35。(：攪拌3小時，緩缓傾入至冰（約1公 147 320123 200906408 斤）中。使用水（500毫升）過濾收集沉澱，使其溶於乙酸乙 酯（500毫升）中。該乙酸乙酯溶液以水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑’得到呈白色粉末之3·硝基_5_(三氟曱基）苯甲酸 (232.5 克，92%)。 !H-NMR (300 MHz, CDC13):68.69 (lH, s), 8.74 (1H, s), 9.1 (1H, s) 5 (步驟2) 1大氣壓氩氛圍下，於室溫，將步驟1所製得化合物 (103克χ2批次）與10%赵-石炭（5.15克x2批次）於EtOH (1500 毫升x2批次）之懸浮液攪拌7小時。過濾去除觸媒，減壓 濃縮濾液，得到呈淡黃色粉末之3_胺基·5_(三氟甲基）苯曱 酸（180 克，1〇〇。/0)。 ^-NMR (3〇〇 MHz, CDC13):5 4.00-6.00 (2H, br), 7.10 (in, s)，7.53 (1H, s)，7.72 (1H，s). (步驟3) 加溫 AnONO (35.2 克）與 CuCl (38.6 克）之 CH3CN (375 宅升）溶液至45至50。(：。冷卻反應混合物以維持於45至 5〇°C下，缓緩添加步驟2製得之化合物（5〇 〇克）。於 攪拌分鐘後，冷卻此混合物至10。(：。添加όΝ鹽酸（250 毫升），攪拌此混合物1〇分鐘。所得產物以乙酸乙酯萃取 兩次。其有機層以10%檸檬酸水溶液與水洗滌，乾燥，減 壓洛發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 10~>25%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉末之％氯 -5-(三氟曱基）笨甲酸（33.ι克，6〇〇/0)。 320123 148 200906408 h-NMR ( MHz，CDCl3)J 4.00-6.00 (1H，⑻，7 % (1H， s), 8.26 (2H, s) (步驟4) 將步驟3所製得化合物（21·6克）、DMf (i〇〇微升）與 亞硫醯氯（21.0毫升）之甲苯（63毫升）溶液於85〇c攪拌丄小 時。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於DME (5〇毫升） 中。冷卻此DME溶液至_78cC後’緩緩添加NaBH4 (583 克）。此反應混合物於室溫擾拌1小時，將其傾入至鹽 酸與冰中。所得產物以乙酸乙酯萃取兩次，其有機層以飽 和氯化銨水溶液與水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。然而， 於所得殘留物中，步驟3製得之化合物仍未具反應性。ο% 下，使該殘留物溶於THF (50毫升）中，添加hlM硼烷_THF 複合物（280愛升/THF溶液）。此混合物於9〇°c擾拌2小 時，冷卻後’添加6N鹽酸（50毫升）。所得產物以乙酸.乙 酿萃取兩次’其有機層以飽和氣化銨水溶液與水洗滌，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑 梯度；5-> 10%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色油之[3_氯 -5-(三氟曱基）苯基；|甲醇（10.7克，53〇/〇)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.92 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.76 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.52 (2H, s), 7.55 (1H, s) (步驟5) 將步驟4所製得化合物（l.oo克）與Mn02 (2.06克）之甲 笨（30毫升）溶液於50°C攪拌12小時。進一步添加Μη02 (2.06克）’此混合物於50°C攪拌2小時。過濾去除不溶物 149 320123 200906408 質，減壓濃縮濾液。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶 劑；5%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈淡黃色油之3•氯_5_(三 氟甲基）苯甲醛（0.609克，62%)。 H-NMR (300 MHz, CDC13):6 7.86 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.04 (1H, s), 10.00 (1H, s) (步驟6) 於步驟5所製得化合物（7.57克）之MeOH (49毫升）溶 液中，添加38%甲胺（9.8毫升/MeOH溶液），此混合物於 室溫攪拌14小時。冷卻反應混合物至〇〇c，添加NaBH4 (1.40克）’此混合物於室溫授拌2小時。於反應混合物中 加水，減壓濃縮此混合物。於殘留物上傾入2N氳氧化鈉 水溶液，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和 食鹽水洗滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以1當量 4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之1_[3_氯_5_(三 氟曱基）苯基]-N-曱基曱胺單鹽酸鹽（7.1〇克，75%)。 !H.NMR (300 MHz, CDC13):6 2.60 (3H, s), 4.12 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.89 (1H, s) (步驟7) 〇°C下，於以已知方法（W02006/004195)合成之 (3R*，4R；)-l-(第三丁氧羰基）-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶-4-曱 酸（1.26克）與DMF (50微升）之THF (25毫升）溶液中，添 加草醯氣（0.39毫升）。此混合物於〇°c授拌1小時，以冰 冷卻下，減壓濃縮反應混合物。〇0C下，添加所得殘留物 之CHKN (10毫升）溶液至步驟6所製得化合物（1.17克） 150 320123 200906408 ，、恥N (1.18亳升）之循（25毫升）溶液中，此混合物於 至溫㈣2小時。將反應混合物傾人水中，所得產物以乙 酸乙醋萃取。其有機層以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽 水洗務’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利时膠管柱 層析法（溶劑梯度；5—5〇%乙酸乙醋/已燒）純化，得到呈白 色粉末之標題化合物（1.43克，71%)。 MS (ESI+):487 (M-tBu+2H) 參考例96 (3r»[3-氯_5_(三氟甲基）节基]_3m甲苯 基）-N-甲基哌啶_4-甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例95製得之化合物製得。 MS (ESI+):443 (M-HC1+H) 參考例97 ]|ς φ (3R，4R )-Η胺基（酮基）乙醯基氟甲基）节 基]-3-(4-氣-2-甲本基）-Ν-甲基π底咬_4_甲酸胺 標題化合物係利用如參考例i相同之方式進行反應與 純化並使用參考例96製得之化合物製得。 MS (ESI+)：514 (M+H) 參考例98 (3R*，4R*)-4-{[{l_[3-氯_5_(三氟甲基）苯基]乙基}[甲基]胺 基]羰基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯（極性較 小） 參考例99 320123 151 200906408 (3R'4R*)_M[{l-[3-氯-5-(三氟甲基）苯基]乙基}[曱基]胺 基]幾基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（極性較 大） (步驟1) 於參考例95，步驟2所製得化合物（13.8克）、Ν，0-二 曱基經胺鹽酸鹽（7.88克）與五13]^(11.3毫升）之(：113〇1^(100 毫升）溶液中，添加 WSC.HC1 (25.8 克）與 H0Bt*H20 (15.5 克）’此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；5— 20%乙酸乙酯/己 烷）純化，得到呈淡黃色油之弘氯-义甲氧基_N_甲基_5_(三 氟甲基）苯甲醯胺（15.09克，84〇/〇)。 ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 7.69 (1H, s), 7.86 (2H, m) (步驟2) _30 C下’於步驟1所製得化合物（i5 〇克）之TpjF (15〇 毫升）〉谷液中，添加l]y[溴化甲基鎂（8〇毫升/THF溶液）， 此混合物於室溫授掉2小時。將反應混合物傾入氯二 溶液中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠 管柱層析法（溶劑梯度；5—1〇%乙酸乙酯/己烷）純化，得到 呈無色油之1-[3-氯_5_(三氟甲基）苯基]乙酮（12 37克， 99%) 〇 320123 152 200906408 ^-NMR (300 MHz, CDC13)：5 2.65 (3H, s), 7.80 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.09 (1H, s) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（12.0克）之MeOH (23毫升）溶 液中，添加38%曱胺（14.9毫升/MeOH溶液），此混合物於 室溫攪拌2天。冷卻反應混合物至0°C，添加NaBH4 (2.10 克），此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加水， 減壓濃縮此混合物。於殘留物上傾入2N氫氧化鈉水溶液， 所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈無色油之粗1-[3-氯-5-(三 氟曱基）苯基]-N-曱基乙胺（12.26克，96%)。 rH-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.34 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 3.69 (1H, q, J=6.6 Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.50 (1H, s) (步驟4) 0°C下，於以已知方法（W02006/004195)合成之 (3R'4I〇-l-(第三丁氧羰基）-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶-4-曱 酸（2.00克）與DMF (30微升）之THF (15毫升）溶液中，添 加草醯氯（0.62亳升）。此混合物於0。(：攪拌1小時，以冰 冷卻下，減壓濃縮反應混合物。〇°C下，添加所得殘留物 之THF (10毫升）至步驟3所製得化合物（1.69克）與Et3N (1.24毫升）之CH3CN (25毫升）溶液中，此混合物於室溫擾 拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯 萃取。其有機層以飽和竣酸氳納水溶液及飽和食鹽水洗 153 320123 200906408
滌乾燥’減壓条發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（溶劑梯度；5—40〇/〇乙酸乙酯/己烷）純化。 S 從滯留時間短之溶離份製得呈無色油之參考例％化 合物（0.90 i，27%)。從滯留時間長之溶離份製得呈無色 油之參考例99化合物（2.15克，65%)。 … 參考例98化合物 MS (ESI+)：5〇l (M-tBu+2H) 參考例99化合物 MS (ESI+)：501 (M-tBu+2H) 參考例100 (3R*，4R*)-N_{H3•氯_5·(三氟甲基）苯基]乙基卜叫复士 甲苯基）-Ν·甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（極性較小） 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例98製得之化合物製得。 ” MS (ESI+):457 (M-HC1+H) 參考例101 (3R»{1_[3_氯_5_(三氟甲基）苯基]乙基卜3_(心氣1 甲苯基）-Ν·甲基哌啶_4-甲醯胺單鹽酸鹽（極性較大） 標題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例99製得之化合物製得。 〜 MS (ESI+):457 (M-HC1+H) 參考例102 (3R»1·[胺基（酮基）乙醯基]|{1_[3_氯_5_(三氣甲 苯基]乙基氟-2-甲苯基）-N-甲基旅κ甲酿胺（極^生 320123 154 200906408 較小） 純化並使用參考例100 方式進行反應與 MS (ESI+):528 (M+H) 參考例103 [胺基（酮基）乙醯基]善{1_[3_氯_5_(三氣甲基) 本基]乙基卜3-(4氟-2·曱苯基）_N甲基旅咬_4_甲酿胺（極性 較大） 標題化合物係利用如參考例！相同之方式進行反應與 純化並使用參考例101製得之化合物製得。 、 MS (ESI+):528 (M+H) 參考例110 (3R»-{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基]裁 基}-3-(3,4-二氯苯基）〇辰。定_ι·甲酸第三丁酯 (步驟1) 於0°C，添加以已知方法（W02005/068427)合成之1-苄基-5-(3,4-二氯苯基）-1，2,3,6-四氫11比°定-4-甲酸乙酯（19.7 克）與氯甲酸1-氯乙酯（9.85毫升）之CH3CN (100毫升）溶 液，回流加熱此混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，於 殘留物中添加甲醇（150毫升），回流加熱此混合物1小時。 減壓濃縮反應混合物。於殘留物之CH3CN (150毫升）溶液 中，添加Et3N (7.7毫升）與Boc20 (12.1克），此混合物於 室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙 酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗務’乾燥’減 155 320123 200906408 壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度； 5— 10%乙酸乙酯/己烧）純化，得到呈白色粉末之5_(3,4_二 氯苯基）·3,6-二氫吡啶-1，4(2H)-二甲酸1-第三丁酯4-乙醋 (10.2 克，51%)。 !H-NMR (300 MHz, CDC13)：6 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), l.4g (9H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.97 (2H, q，J=7.2 Hz)，4.05-4.15 (2H, m)，7.02 (1H，dd, J=8.4,2.1
Hz), 7.28 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz) (步驟2) 於步驟1所製得化合物（7.10克）之MeOH (144亳升） 溶液中，添加鎂（4.3 1克）’此混合物於室溫擾拌14小時。 於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液（3〇〇毫升），所得產 物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾 燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之Et〇H (116毫升）溶液 中，添加乙醇鋼（鈉0.82克/EtOH[ 66毫升），此混合物於90 攪拌2小時。將反應混合物傾入氯化敍水溶液中，所得產 物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾 燥’減壓条發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑 梯度；5— 50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈淡黃色油之 (3R，4R )-1-(第三丁氧羰基）_3_(3,4_二氯苯基）哌啶_4_甲酸 乙酯（7.2 克，1〇〇〇/0)。 H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.65-1.85 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.80-4.40 (2H, br), 320123 156 200906408 7.04-7.37 (3H, m) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（7.2克）之EtOH (11毫升）溶液 中，添加8N氫氧化鈉水溶液（u毫升），此混合物於9〇〇c 攪拌1小時。以檸檬酸水溶液使反應混合物呈弱酸性，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑，得到呈白色粉末之 (3R*，4R*)-l-(第三丁氧羰基）-3-(3,4-二氯苯基）哌啶-4-曱酸 (5.89 克，89%)。 ^-NMR (3〇〇 MHz, CDC13):6 1.45 (9H, s), 1.65-2.20 (2H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.20-4.40 (2H, m), 7.02-7.36 (3H, m) (步驟4) 0°C下，於步驟3所製得化合物（0.74克）與DMF (約 20微升）之THF (10毫升）溶液中，添加草醯氯（〇 26毫升）。 此混合物於〇°C攪拌1小時，以冰冷卻下，減壓濃縮反應 混合物。添加所得殘留物之THF (10毫升）溶液至1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-甲基曱胺單鹽酸鹽（〇.7〇克）與Et3N (0.69毫升）之CHsCN (15毫升）溶液中，此混合物於室溫攪 拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯 萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（溶劑梯度；5—50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉 束之標題化合物（1.12克，92%)。 157 320123 200906408
!H-NMR (300 MHz, CDC13):6 I.47 (9H m), 2.60.3.30 (7H, m)，4.OO-4 8(W4H ’ I，Ο5-2·00 (2H， m) . (4H，叫，6.96·7.83 (6H， MS (ESI+):558 (M-tBu+2H) 參考例111 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3七 “ 曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 ’ 一氯苯基;)-Ν- 之方式進行反 得.。 應與 標題化合物係利用如參考例6相同 純化並使用參考例110製得之化合物製 MS (ESI+):514 (M-HC1+H) 參考例112 (3R*，4R>1-[胺基（酮基）乙醯基]_n_[3,5_雔 友 基]-3-(3,4-二氯苯基）-N-曱基娘咬_4_甲醯胺 友曱基）
標題化合物係利用如參考例i相同之方 純化並使用參考例111製得之化合物製得。"、仃反應J MS (ESI+):585 (M+H) 參考例113 (3R»H(1·乙酸派咬_4_基请基]_Ν_[3,5三 苄基]_3_(3,4_二氯苯基）_Ν_甲基哌啶_4_甲醯胺—土 標題化合物係利用如參考例i相同之方式進行反心 純化並使用參考例⑴所製得化合物與卜㈣ ^
製得。 -T MS (ESI+):667 (M+H) 參考例114 320123 158 200906408 (3R，4S*)-4_{[[3,5-雙（三氟曱基）节基](曱基）胺基]幾 基}-3-(3-曱基-2-噻吩基）哌啶_；μ曱酸第三丁酯 (步驟1) 〇 C下，於ι_苄基_3_酮基哌啶_4_甲酸乙酯鹽酸鹽（8 74 克）之DMF (40毫升）溶液中，添加氫化鈉（6〇%油懸浮液， 2.93克），攪拌此混合物5分鐘。添加N_苯基雙（三氟甲磺 酿亞胺）（11.5克），此混合物於1小時。將反應混 合物傾入冰水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 飽和石反酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗務，乾燥，減壓蒸發 /合劑/得到無色油。於以上所製得油之曱苯毫升）_出〇 σ毫升）溶液中，添加3_甲基嗟吩_2,酸（5 〇〇克）、碳酸 鉀(4.05克）與肆（三苯膦)_) (3 39克），氯氣氛圍下，於 L〇o°c擾拌此混合物14小時。將反應混合物傾人水中，所 得產物以乙酸乙醋萃取。其有機層以氣化錢水溶液與飽和 食鹽水洗膝，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 管柱層析法（溶劑梯度；5—20%乙酸乙酉旨/己峨化，=到 呈無色油之节基邻-甲基_2_嗟吩基）_u，3,6_四氣口比唆 一4·甲酸乙酯（7.13克，71%)。 ^H-NMR (300 MHz, CDC13):6 0.96 (3H, t, J=7.2 H2)? 2>〇5 Ί=_2·6() (2H’ m)，2 67 (2h，t，j=7 6 叫 3】卿 t, J=2.6 Hz), 3.64 (2H s') 3 95 fou τ，， H T_“ U（，S)，3.95 (2H，q，J=7.2 Hz)，6.76 (1H， d，>5_4HZ),7.14(1H，d,J=54Hz)，7 24_73 (步驟 2) ^ 5 於添加步驟！所製得化合物（7〇〇克）與氯尹酸 320123 159 200906408 1-氣乙酯（4.0毫升）之CHgCN (50毫升）溶液，回流加熱此 混合物2小時。減壓濃縮反應混合物’於殘留物中添加甲 醇（50毫升）’回流加熱此混合物1小時。減壓濃縮反應混 合物，添加Et3N (3.43毫升）與B0C2O (5.37克）於殘留物之 CH3CN (50毫升）溶液，此混合物於室溫攪拌14小時。將 反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以水及飽和食鹽水洗滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；5—20%乙酸乙g旨/己 烷)純化，得到呈無色油之5-(3-甲基-2-噻吩基）-3,6-二氫η比 啶-1，4(211)-二曱酸1-第三丁酯4-乙酯（6.02克，84%)。 ^-NMR (300 MHz, CDC13):5 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.54-2.59 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.97 (2H, q, J—7.2 Hz), 4.08 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.1 Hz) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（5.98克）之Me〇H (7〇毫升）溶 液中，添加鎂（4.13克）’此混合物於室溫攪拌〗4小時。於 反應混合物中添加飽和氣化銨水溶液（3〇〇毫升），所得產物 以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑。添加氫化鈉（60%油懸浮液，136克）至所 得殘留物之EtOH (1〇〇毫升）溶液中，此混合物於9〇〇c攪 拌2小時。將反應混合物傾入氯化銨水溶液中，所得產物 以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物利时”㈣析法（溶劑梯 320123 160 200906408 度，5 — 20%乙酸乙酯/己烷μ屯化，得到呈淡黃色油之 (3R，4S )-3-(3 -甲基-2-噻吩基）哌啶-1，4·二甲酸1-第三丁酯 4-乙酯（3.84 克，64%)。 1H-NMR (300 MHz，CDC13):5 1.06 (3Η，t，J=7.2 Ηζ)，1·47 (9H，s)，1.70-1.85 (1H，m)，1.90-2.00 (1H，m)，2.22 (3H，s)， 2.55-2.90 (3H, m), 3.32 (1H, dt, J=ll.l, 4.2 Hz), 3.90-4.40 (4H, m), 6.77 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=4.8 Hz) (步驟4) 於步驟3所製得化合物（3.74克）之Et〇H (5〇毫升）溶 液中，添加12N氫氧化鈉水溶液（3〇亳升），此混合物於9〇〇c 攪拌14小時。以檸檬酸水溶液使反應混合物呈弱酸性，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽水洗 滌’乾燥，減壓热發溶劑，得到呈白色粉末之（3R*,4S*)_卜（第 二丁氧羰基）-3-(3-曱基_2-噻吩基）哌啶_4_甲酸（2 38克， 69%) 〇 ^H-NMR (300 MHz, CDC13)：5 1.46 (9H, s), 1.65-1.85 (1H, m)，L96-2.H) (1H，m)，2.18 (3H，s)，2 62_2 9〇 (3h, 3.29 (1H, dt, J=ll.l, 4 5 Λ λ η Λ ^ 1 J 4.10-4.30 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=5.1 Hz) (步驟5) 〇 C下’於步驟4所製得化合物（1〇〇克）與(約 30微升）之THF(1〇毫升）溶液中，添加草I氯（0.32毫升）。 此混合物二〇:CT 1小時’以冰冷卻下，減壓濃縮反應 混合物添加所得殘留物之THF(iQ毫升）溶液至 320123 161 200906408 1_[3,5-雙（三氟甲基）本基]-N-曱基甲胺單鹽酸鹽（jog克） 與EhN (1.07毫升）之CH/N (20毫升）溶液中，此混合物 於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以 乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗滌’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管 柱層析法（溶劑梯度；5—50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈 白色非晶固體之標題化合物（1.61克，93%>。 ^-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.46-1.55 (9H, m), 1.8〇_! 9〇 (2H，m), 2.20-2.30 (3H，m)，2.60-3.10 (6H，m)，3’54 (m,· ^ J=11.4, 4.5 Hz), 4.10-5.00 (4H, m), 6.74-6.81 (1H, m) 6.99-7.04 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.72^7.81 (1H, m) ’ MS (ESI+):509 (M-tBu+2H) ’ 參考例115 (艰»善[3,5_雙（三氟曱基）节基]_N•甲基ip·甲基_2· β塞吩基）π底咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽 #題化合物係利用如參考例6相同之方式進行反應與 純化並使用參考例114製得之化合物製得。 MS (ESI+):465 (M-HC1+H) 參考例116 (3R*，4S*)-1_[胺基（酮基）乙醯基]_ν_[3,5_, 基]-Ν-甲基_3-(3•曱基—2-嗟吩基）旅唆_4_甲醯胺 土卞 標題化合物係利用如參考例i相同之 純化並使用參考例115製得之化合物製得。 應/、 MS (ESI+):536 (M+H) 320123 162 200906408 參考例117 (3R*，4S*)-1-[(1-乙醯派咬-4-基）幾基]|[3,5 三 节基]-N-曱基-3-(3•甲基_2_嗟吩基）π辰啶I甲隨胺 土 標題化合物係利用如參考例1相回 相冋之方式進行反應盥 純化並使用參考例115所製得化合物蛊]7^ 卜乙醢旅咬_4_甲酸 製得 MS (ESI+):618 (M+H) 參考例118 (3R»{[[3_氯_5_(三敗甲基片基](曱基）胺基]幾 基}-3-(3 -曱基-2-»塞吩基）π底咬_1_甲酸第三丁酉t 〇°C下’於參考例114，㈣4所製得化合物（〇·8〇克） 與歷（約3〇微升）之THF⑽毫升）溶液中，添加草酿氯 (〇·32毫升）。此混合物於攪拌i小時，以冰冷卻下， 減壓濃縮反應混合物。〇°c T ’添加所得殘留物之CH.3CN (20毫升）溶液至參考例95，步驟6所製得化合物（〇78克） 2 Et# (0.86毫升）之THF (10毫升）溶液中，此混合物於 至皿攪拌2小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙 酉欠乙Sa萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱 層析法（溶劑梯度；10->50%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈 無色油之標題化合物（L23克，94%)。 MS (ESI+)：475 (M-tBu+2H) 參考例119 (3R，4S )-N-[3-氣·5-(三氟曱基）苄基]-ν·甲基-3-(3-甲基-2- 163 320123 200906408 嗟吩基）派°定-4-甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如參考例6相同之方/ 純化並使用參考例U8製得之化合物製得。，進行反應與 MS (ESI+):431 (M-HC1+H) 參考例120 (3尺»1_[胺基（嗣基）乙醯基]4[3_氯_5_(三氟甲基）节 基]-N-曱基-3-(3-曱基-2-噻吩基）哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如參考例丨相同之方式進行反應與 純化並使用參考例119製得之化合物製得。 MS (ESI+)：501 (M+H) 參考例12至103及110至120敘述之諸化合物示於（表 3)至（表 13)。 164 320123 200906408 [表3] R3
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESC) 12 (3R*f4S*) XX HrN^Y^ 0 CH3 H cf3 cf3 534 (M+H) 13 (3S\4S*) XX 0 ch3 H cf3 cf3 534 (M+H) 14 (3R*,4S*) XK ^Cv 0 ch3 H cf3 cf3 674 (M+H) 15 (3/?*,4S*) XX "°τ ch3 H cf3 cf3 HCI 574 (M- HCI+H) 16 (3R*,4S*) XX 人*〇y^ ch3 H cf3 cf3 632 (M+H) 17 <3R*,4S*) XIF Η >- H cf3 cf3 · HCI 489 (M- HCH-H) 18 XX Ο t>- H cf3 CF3. 560 (M+H) 19 (3R#t4S-) HlN 人^ 卜 H cf3 cf3 HCI 546 (M- HCI+H) 20 CH3 H cf3 cf3 485 (M- *BuO) 21 (3R*,4R*) c,X) Η ch3 H cf3 cf3 HCI 459 (M- HCI+H) 165 320123 200906408 [表4]
參考例 編號 立體化學性^0 R1 R2 R3 ra R5 添加劑 MS (ESI) 22 ^CV O CH3 H cf3 cf3 612 (M+H) 23 c,X) CH3 H cf3 cf3 628 (M+H) 24 M>c'人4 0 t>- H cf3 cf3 654 (M+H) 25 (3/?*f4/?*) CHs H cf3 cf3 573 (M+H) 26 (3/?*,4/?*) Η ch3 H cf3 cf3 HCI 473 (M- HCI+H) 27 ’cv ch3 H cf3 cf3 626 (M+H) 28 (3R*t4/?*) CH3 H cf3 cf3 544 (M+H) 29 CHi CH3 H cf3 cf3 587 (M+H) 30 CH, Η ch3 H cf3 cf3 HCI 487 (M- HCI+H) 31 {3R*f4R*) CHj CH3 H cf3 cf3 558 (M+H) 166 320123 200906408 [表5]
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 32 (3R*,4R*) CHj H cf3 cf3 640 (M+H) 33 X) CWj CH3 H cf3 cf3 559 (M+H) 34 (3RW) V CH, 成又 CH3 H cf3 cf3 559 〇^l+H) 35 (ZR*AS^ CHj Η CH3 H cf3 cf3 HCl 459 <M- HCl+H) 36 (3R*,4/?*) X) CHJ Η CH3 H cf3 cf3 HCI 459 <μ- HCI+H) 37 CHj CH3 H cf3 cf3. 530 (M+H) 38 V CMj 印"V CHa H CF3 cf3 530 (M+H) 39 (3R*,4R*) CHj CH3 H cf3 cf3 612 (M+H) 40 ch3 H cf3 cf3 559 (M+H) 41 (3R*,4S*) H|C^I*X HjC-^O八 ch3 H cf3 cf3 559 (M+H) 167 320123 200906408 [表6]
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 42 {3/?'4/?*) XX. Η CH, H cf3 cf3 HCI 459 (M- HCI+H) 43 (3RMS·〉 Xi. Η CH3 H cf3 cf3 HCl 459 (M- HCI+H) 44 Xi. CH3 H cf3 cf3 530 (M+H) 45 XX. CH3 H cf3 cf3 612 (M+H) 46 (3R*,4S*) Ρ CH3 H cf3 cf3 530 (M+H) 47 (3R*t4S*) Λ CH3 H cf3 cf3 548 (M+H) 48 (3R'4R*) Λ 0 CH3 H cf3 cf3 688 (M+H) 49 (3R*f4R*) CH^X Η〇τ CHa H cf3 cf3 HCI 588 (M- HCi+H) 50 (3R'4R*) Λ κο^Ύ ch3 H cf3 cf3 535 (M+H) 51 {3R*,4/?*) CH3 H cf3 ... CF3 577 (M+H) 168 320123 200906408 [表7]
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 ^ m (ESI) 52 (3«*,4R*) Λ CHj H CF3 cf3 597 (M+H) 53 Λ H，cr^iT OK ο ch3 H cf3 cf3 563 〇W+H) 54 (3/?*,4/?*) Λ 0 CH3 H cf3 cf3 646 (M+H) 55 Λ V Or CHa H cf3 cf3 666 (M+H) 56 (2R\AR*) .双 CH3 H CF3 cf3 588 (M+H) 57 (3R*,4R*) Λ °^0γ 6 CH3 H CF3 CF3 • 602 (M+H) 58 (3/?*,4/?*) Λ Η·°νΛνΛ °ν 0 CH3 H cf3 cf3 518 (M+H) 59 Λ ΗΟ^ Η^Υ Ο CH3 H cf3 cf3 563 (M+H) 60 (3R*,4P*) £ Λ CH3 H cf3 cf3 561 (M+H) 61 (3R'4R*) CHs H CF3 cf3 549 (M+H) 169 320123 200906408 [表8] rJ R3 ?R< R5 參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 62 .A h>c.nJL^- CH, CHa H cf3 cf3 HOI 562 (M- HCI+H) 63 (3RW) γ\ 〇cr ch3 H cf3 cf3 HCI 561 (M- HCI+H) 64 (3R*,4«*) 0 CH3 H cf3 cf3 HCI 602 (M- HCH-H) 65 chX^p O 0 ch3 H cf3 cf3 HCI 638 (M- HCI+H) 66 (3R*,4/?*)( ch3 H CF3 cf3 5S2 (M+H) 67 (3R*,4R·)( 及 ch3 H cf3 cf.3 HCI 604 (M- HCI+H) 68 (3R*,4/?*)( Λ CH3 H cf3 cf3 HCI 583 (M- HCI+H) 69 OR*,4/?*)( =H^X ? CHa H cf3 cf3 HCI 562 HCI+H) 70 (3R*,4R*) £ Λ HO^> ch3 H cf3 cf3 HCI 521 (M- HCI+H) 71 (3R*,4/?*) c Λ ch3 H cf3 cf3 HCI 535 (M- HCI+H) 72 (3R*,4P*) c Λ CH3 H cf3 cf3 535 (M+H) 170 320123 200906408 [表9] R3
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 $ Al MS 添加劑（ESI) 73 (3R\4R*) Λ CHl ^ 〇< ch3 Η cf3 cf3 583 (M+H) 74 as ,as) 0 CH3 Η CF3 cf3 548 (M+H) 75 (?RAR) 閘人τ" ο ch3 Η cf3 cf3 548 (M+H) 76 (3S.4S) Λ ch3 (R)-cH3 cf3 CF3 562 (M+H) 77 (3S.4S) Λ π ch3 (R)-CH3 cf3 cf3 569 (M+H) 78 (3/?\4R*) !>- Η cf3 cf3 547 (M- fBu+2H) 79 (3R*,4R*) Λ Η >- Η cf3 cf3 503 HCI (M-HCH-H) 80 (3R\4/?*) Λ ΗΎ Η cf3 cf3 546 (M+H) 81 Λ HjW 人γ Ο [>- Η cf3 cf3 574 (M+H) 82 Λ Λ o^V ο Η cf3 CF3 642 (M+H) 171 320123 200906408 [表 10]
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 53 (3/?'4/Π Λ Η〇ίΤ H cf3 CF3 561 (M+H) 84 Λ H cf3 cf3 603 (M+H) 85 (3R*,4R*) Λ 1 Ο- H cf3 cf3 602 (M+H) 86 (3R*,4R*) Λ Ρ 0 H cf3 cf3 581 (M+H) 87 (3/?*,4R*) Λ HiCn^v^ 0 0 H cf3 CF3 HCI 609 (M- HCN-H) 88 (3R*t4R*) tv H cf3 cf3 HO 628 (M- HCI+H) 89 〇ess polar) Λ ^cr >- CH3 cf3 cf3 561 (M- fBu+2H) 90 (more polar) Λ >- CH3 cf3 cf3 561 (M- fBu+2H) 91 (3R*f4R*) 〇ess polar) Λ Η >- CH3 cf3 cf3 HCI 517 (M- HCH-H) 92 (3/?*,4/?*) (more polar) C,XXF Η CHa cf3 cf3 HCI 517 (M- HCI+H) 172 320123 200906408 [表 11]
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 93 (3尺'4/?*> (less polar) ο \>- CH3 cf3 cf3 588 (M+H) 94 (more polar) Λ ο >- CH3 cf3 cf3 588 (M+H) 95 (3RW) 及 CHa H Cl cf3 487 (M- fBu+2H) 96 Λ Η ch3 H Cl cf3 HC! 443 {M- HCH-H) 97 tycV Ο CH3 H a cf3 514 (M+H) 98 (3R'4/?*) (less polar) Λ ch3 ch3 Cl cf3 ’ 501 (M- rBu+2H) 99 (3/?*,4/?*) (more polar) Λ ch3 CH3 Cl CF3 501 (M- fBu+2H) 100 (3/?*,4R*) (less pola〇 Η ch3 CHa Cl cf3 HCI 457 (M- HCI+H) 101 (3R*%4R*) (more polar) Λ Η CH3 ch3 Cl cf3 HCI 457 {M- HCH-H) 102 (3/?*,4R*) (less polar) Λ 0 CH3 ch3 Cl cf3 528 (M+H) 173 320123 200906408 [表 12] R3
參考例 编號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 W】 MS 添加费]_ 103 (3R*t4R*) (more polar) 印·V ch3 ch3 Cl cf3 528 (M+H) 110 (3R*,AR*) ^ 0 ch3 H cf3 cf3 558 (M- fBu+2H) 111 (3R*t4R*) ci H ch3 H cf3 cf3 514 HCi (M· HCI+H) 112 (3R'4R*) XX, Cl ch3 H cf3 cf3 585 (M+H) 174 320123 200906408 [表 13] R3
參考例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加細 MS (ESI) 113 (3/?*,4/?*) H"人 Oy ch3 H cf3 cf3 667 (M+H) 114 (3R*，4S*) ch3 H cf3 cf3 509 (M- fBu+2H) 115 H ch3 H cf3 cf3 HCI 465 (M· HCI+H) 116 (3R*,4S*) ch3 H cf3 cf3 536 (M+H) 117 ’Cv ch3 H cf3 cf3 618 (M+H) 118 (3f?*,4S*) ^r°r ^ CH^ 0 ch3 H Cl cf3 475 (M- ^Bu+2H) 119 (3R*,4S*) H ch3 H Cl cf3 HCI 431 (M- HCI+H) 120 (3R*,4S*) ^-V ch3 H C! cf3 501 (M+H) 參考例127 1-乳醯旅α定-4-甲酸 標題化合物係利用如參考例11，步驟3至4相同之方 式進行反應與純化並使用參考例11，步驟2所製得化合物 與乳酸製得。 元素分析值：C9H15N04 實測值：C，53.72 ; Η, 7.51 ; N，6.96 計算值：C，53.52 ; Η, 7.56 ; Ν，6.88 175 320123 200906408 參考例128 l_[(2S)-2·羥丙醯基]哌啶甲酸 標題化合物係利用如參考例11，步驟3至4相同之方 式進行反應與純化並使用參考例11 ’步驟2所製得化合物 與L-乳酸製得。 元素分析值：C9H15N04 實測值：C, 53.72 ; Η, 7·51 ; N，6.96 計算值：C，53.50 ; Η，7.62 ; Ν, 6.79 參考例129 l-[(2R)-2-經丙醯基]味π定-4-甲駿 標題化合物係利用如參考例11，步驟3至4相同支方 式進行反應與純化並使用參考例11，步驟2所製得化含 與D-乳酸製得。 知 元素分析值：C9H15N04 實測值：C，53.72 ; H，7.51 ; N，6.96 :計算值：C，53.55 ; H，7.60 ; N，6.82 參考例127至129敘述之諸化合物示於（表14)。 [表 14]
參考例編號 結構式 127 128 H°t5n ^^C〇2H 129 H〇tcL 320123 176 200906408 實例1 (3R'4S>N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_N_曱基小[3_(甲磺醯 基）丙蕴基]-3-苯基略咬_4_曱醯胺 於以已知方法（W02005/068427)合成之（3R*,4S>N-[3,5-雙（二氟甲基）节基]_n-甲基_3_苯基π底。定-4 -甲蕴胺單鹽 酸鹽（2〇6宅克）、3_(曱石黃醯基）丙酸（94 9毫克）與Et3N (174 微升）之THF (5毫升）溶液中，添加WSC.HC1⑴2亳克） 與HOBt.H2〇 (96.5毫克），此混合物於室溫攪拌μ小時。 將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 麼蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50 —議。/。乙酸乙醋/己烷）純化， 得到呈白色非晶固體之標題化合物（327毫克，68%)。 MS (ESI+):579 (M+H) 實例2 (3R，4S )-N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_Ν_甲基苯基小卜比 淀-2-基幾基）σ辰。定-4-甲酿胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用吡啶甲酸製得。 MS (ESI+):550 (M+H) 實例3 -甲基-3-苯基-1-(吼 (3R»-[3,5-雙（三氟甲基斤基]^ 畊-2-基羰基）哌啶-4-甲||胺 標題化合物係利 用如實例1相同方式之反應與純化及 177 320123 200906408 使用2-吡畊甲酸製得。 MS (ESI+):551 (M+H) 實例4 (3R'4S*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_N曱基_3_苯基小（吼 啶-3-基羰基）哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用终驗酸製得。 MS (ESI+):550 (M+H) 實例5 雙（三氟甲基）节基](曱基）胺基]戴 基}-3-苯基哌啶-1-基）羰基]三亞曱亞胺_丨_曱酸第三丁酯 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用Boc-三亞甲亞胺-3-甲酸製得。 MS (ESI+):628 (M+H) 實例6 (3R，4S )小（二亞甲亞胺_3_基羰基）_N_[3,5_雙（三氟甲j 苄基]-N-甲基-3-苯基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 於貝例5所製得化合物（167克）之乙酸乙醋⑴ 升）-EtOH」5毫升）混合物之溶液中，添加4n氯化氯心 乙醋（2.0宅升）溶液，此混合物於6代加熱擾掉2小時 減壓濃縮反應混合物’於殘留物中添加乙酸乙酯，此混/ ，以碳酸氫財料鹼化。分離有機層，財絲，減々 洛發合Μ。—部分所得殘留物利时谬管柱層析法（N] Chr〇mat〇reX)(溶劑梯度；5〇~>卿。乙酸乙酯/己燒）及㈣ 320123 178 200906408 性HPLC純化。如此獲得之無色油（8〇·6毫克）以丨當量4n 氯減/乙酸乙醋處理，得到呈白色非晶固體之標題化合物 (53.9 毫克）。 MS (ESI+):528 (M-HC1+H) 實例7 (3R*，4S*)_N-[3,5-雙（三氟甲基作基]小[(1_經乙醯基旅啶 -4-基）幾基]-N-甲基-3-苯基π底咬_4_曱酸胺 標題化合物係利用如實例i相同之方式進行反應與純 化並使用參考例6所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):614 (M+H) 實例8 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基經乙醒基哌啶 -4-基）幾基]-N-曱基-3-苯基η底咬_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（W02005/068427)合成之（3R*，4R*)_N_ [3,5-雙（二鼠曱基）苄基]_n-甲基-3-苯基派《定甲酸胺單鹽 酸鹽與參考例11所製得化合物製得。 MS (ESI+):614 (M+H) 實例9 (3R*，4S>l-[4-(乙醯胺基）苯曱醯基]_N_[3,5_雙（三氟甲基） 苄基]-N-甲基-3-苯基派咬_4_甲醢胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用4-乙醯胺基苯甲酸製得。 MS (ESI+):606 (M+H) 179 320123 200906408 實例10 (3R，4S )-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]小士氰基苯曱醯 基）-N-曱基-3-苯基π辰咬_4_曱酸胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用4-氰基苯甲酸製得。 MS (ESI+):574 (M+H) 實例11 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氣甲基）节基]小（{[(1R，4S)_7,7_: 曱基-2-酮基雙環[2.2.1]庚_1_基]甲基}磺醯基兴3_(4_氟_2_ 曱苯基）-N-甲基旅α定-4 -曱醯胺 〇0C下，於（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]·N-曱 基-3-苯基哌啶-4·甲醯胺單鹽酸鹽（15〇毫克）與Et3N (1〇2 微升）之THF (6毫升）溶液中，添加㈠_1〇•樟腦磺醯氣（89 8 毫克），此混合物於室溫攪拌2天。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 ,水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 50~>100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色結晶之標题化 合物（174毫克，86%)。 MS (ESI+):691 (M+H) 實例12 (3R，4S )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_ι_(6_氯嗒口井_3•基）N 甲基-3-苯基旅唆-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於（3R*，4S>N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_N_甲基_3_苯 320123 180 200906408 基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（400毫克）之THF (8毫升）溶液 中，添加EhN (128微升），此混合物於室溫攪拌2〇分鐘。 過渡分離沉殿，減壓濃縮遽液。使殘留物溶於Et〇H (4毫 升）中，添加3,6-二氯嗒畊（1〇5毫克），回流加熱此混合物6 小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗務，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；別—丨⑻^/❶乙酸乙酯/己烷）純化。 所得油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色結 晶之標題化合物（53.6毫克，62%)。 MS (ESI+):557 (M-HC1+H) 實例13 (3R*，4S*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]·Ν_甲基1苯基小〇比 啶-2-基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸.鹽 標題化合物係利用如實例12相同方式之反應與純化 及使用2-氯吼咬製得。 ν · M (ESI+):522 (M-HC1+H) 實例14 (3R»-[3,5·雙（三氟甲基基]_3_(4_氟苯基 羥乙醯基哌啶-4-基）羰基卜沁甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例！相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（W02005/068427)合成之（3«)_ν·[3,5_ 雙（三氟甲基）节基]-Ν-甲基·3_(4_氟苯基）旅咬_4_甲酿胺單 鹽酸鹽與參考例11所製得化合物製得。 320123 181 200906408 MS (ESI+):632 (M+H) 實例15 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_ 氟苯基 經乙酿基痕^疋-心基）無_基]-Ν'-甲基旅咬_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（W02005/068427)合成之（3R*，4R*)_N-[3,5_雙（二氟甲基）苄基]_N_甲基_3_(4-氟苯基）哌啶_4-甲醯 胺單鹽酸鹽與參考例11製得之化合物製得。 MS (ESI+)：632 (M+H) 實例16 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]小…-經乙醯基哌啶 _4-基）羰基]-N-曱基_3-〇甲苯基）π底啶_4·甲醯胺 於參考例21所製得化合物（198毫克）、參考例η所製 得化合物（97.3毫克）與EtsN (61微升）之CH/N (4毫为衣) 溶液中，添加WSC.HC1 (1〇〇毫克）與HOBt.H2〇 (79.6亳 克）’此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾入水中， 所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留2 利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯声. 50—100%乙酸乙酯/己烷）純化，以乙酸乙酯_己烷結晶化， 得到呈白色粉末之標題化合物（223毫克，89%)。 MS (ESI+)：628 (M+H) 炫點：173-174。(： 實例17 320123 182 200906408 (3R,4R)-N-[355-^ r ^ 基]幾基]-N-甲美〜I甲基）节基卜醯基0底唆-4_ 眚如κ 土…(2·甲苯基）娘唆_4-f醯胺 (3S，4S)-N-[3,5-雔& 基]Μ基]-Ν-甲二二氣干基）节基]乙醯基娘咬_4· 土 - -(2-甲苯基）哌啶-4-▼醯胺 利用對掌管柱； 幻之光學析離。曲1析法進行貫们6所製得化合物㈣ 晶固體之μ 17t!T時間短之溶離份，製得呈白色非 離份，製得呈白色^日綠谢克）。濃縮滯留時間長之溶 色非晶固體之實例18化合物（〇.49i克)。 CHIRALPAK AD 50亳米内徑χ500毫米長 己烧/2-丙醇=50/50 利用對掌管㈣析法之純化條件 管柱 溶劑
流速：75毫升/分鐘 溫度：30°C 檢測方法：UV 230奈来 實例17化合物 MS (ESI+) ： 628 (M+H) [a]D25 +3.8°(c 0.94，MeOH) 元素分析值：c31h35n3o4f6 實測值：C, 59.38 ; H，5.68 ; N, 6.63 計算值：C, 59.32 ; Η, 5.62 ; N，6.70 ^-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.64-2.20 (5H, m), 2.38 (3H, d, J=13.5 Hz), 2.45-2.85 (3H, m), 2.92 (3H, d, J=8.7 Hz), 2.99-3.18 (2H，m)，3.19-3.31 (1H，m)，3.32-3.70 (3H，m)， 183 320123 200906408 3.80- 3.95 (1H, m)，4.01-4.35 (4H, m)，4.40-4.59 (1H, m) 4.62- 4.76 (1H, m), 4.79-4.94 (1H, m), 7.04-7.17 (4H, m) 7.36 (2H, d, J=11.7 Hz), 7.72 (1H, s) 實例18化合物 MS (ESI+):628 (M+H) [a]D25 -5.4〇(c 1.00，MeOH) 元素分析值：C3iH35N3〇4F6. 實測值：C, 59.25 ; H，5.83 ; N，6.53 計算值：C, 59.32 ; H, 5.62 ; N，6.70 !H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.64-2.20 (5H, m), 2.38 (3H d, J=13.5 Hz), 2.45-2.85 (3H, m), 2.92 (3H, d, J=8.7 Hz), 2.99-3.18 (2H, m), 3.19-3.31 (lH, m), 3.32-3.70 (3H, m), 3.80- 3.95 (1H, m), 4.01-4.35 (4H, m), 4.40-4.59 (1H, m), 4.62- 4.76 (1H, m), 4.79-4.94 (1H, m), 7.04-7.17 (4H, m), 7.36 (2H, d, J=11.7 Hz), 7.72 (1H, s) 實例19 (3R，4R )·Ν-[3,5-雙（三1甲基）节基]小[(1_乳醯哌啶_4_基） 羰基]-N-甲基_3-(2-甲苯基）哌啶_4•曱醯胺 (步驟1) 利用如只例1相同之方式進行反應與純化並使用參考 例21所製得化合物與派咬甲酸，製得呈白色非晶 固體山之4-{[(3R，4R*)_4-{[|；3,5-雙（三氟甲基）节基j(甲基）胺 土]羰基} 3 (2-甲苯基）派咬_1_基]幾基}旅〇定_ι_甲酸第三丁 酉旨。 320123 184 200906408 MS (ESI+):670 (M+H) (步驟2) 利用如實例6相同方式之反應與純化及使用步驟i製 得之化合物製得呈白色非晶固體之（三 氟曱基）苄基]·Ν-曱基-3-(2-甲苯基）4-(哌啶_4_基羰基）哌 啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽。 MS (ESI+):570 (M-HC1+H) (步驟3) 利用如實例1相同方式之反應與純化及使用步驟2所 製得化合物與乳酸，製得呈白色非晶固體之標題化合物。 MS (ESI+):642 (M+H) 實例20 (3R»-[3,5^b氟甲基）节基]小（{1_[(1_經環丙基） 羰基]哌啶-4-基}羰基）-N_曱基-3-(2_甲苯基）哌啶_4_甲醯胺 利用如實例1相同之方式進行反應與純化並使用參考 例19,步驟2所製得化合物與N羥基環丙烷甲酸製得 呈白色非晶固體之標題化合物。 MS (ESI+):654 (M+H) 實例21 4-{[(3R*,4R*)冰{[[3,5_雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基]羰 基}-3-(2-甲苯基）哌啶-1-基]羰基}旅啶曱酸乙酯 〇°C下，於實例19，步驟2所製得化合物（2〇〇毫克） 與Et3N(115微升）之THF (5毫升）溶液中，添加氯甲酸乙 醋（115微升）’此混合物於室溫攪拌6.5小時。將反應混合 320123 185 200906408 物傾入水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；50->1 〇〇%乙酸乙酯/已烷）純化’得到呈白色非晶固 體之標題化合物（66.9毫克，32%)。 MS (ESI+)：642 (M+H) 實例22 M[(3R*，4R*)-4_{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](曱基）胺基]幾 基}-3-(2-甲苯基）哌啶基]羰基}哌啶曱酸異丙酯 利用如實例21相同方式之反應與純化及使用氣曱酸 異丙酯製得呈白色非晶固體之標題化合物。 MS (ESI+):656 (M+H) 實例23 (3R*，4R>N-[3,5·雙（三氟甲基）节基]小{[1_(環丙續醯基） 哌啶-4-基]羰基卜N-甲基_3_(2_甲苯基）哌啶_4_曱醯胺 利用如實例21相同方式之反應與純化及使用環丙烷 磺醯氯製得呈白色非晶固體之標題化合物。 MS (ESI+):674 (M+H) 實例24 (3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_H(5,5_二甲基_2,心 二酮基-1,3-曙嗤咬_3_基）乙醯基[Ν_甲基_3_(2_甲苯基冷 啶-4-甲醯胺 利用如實例1相同之方式進行反應與純化並使用參考 例21製得之化合物與以已知方法（J。職〇f如α而_ 320123 186 200906408
Chemical Society (1948)，70 l〇21_1〇22)合成之（5,5_二曱基 -2,4-二酮基-1，3-曙唑啶-3-基）乙酸製得呈白色非晶固體之 標題化合物。 MS (ESI+)：628 (M+H) 實例25 (3R»H2-胺基-2- _乙基）例3,5_雙（三氟曱基）节 基]-Ν-甲基-3·(2-曱苯基）哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽 室溫下，於參考例21所製得化合物（198毫克）與2_碘 乙醯胺（104毫克）之DMF (3毫升）溶液中，添加Et3N (139 微升）’此混合物於室溫攪拌8小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食鹽 水洗滌，乾燥，減壓祭發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱 層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；酸乙酯/ 己烷）純化。如此獲得之無色油以·丨當量4N氯化氫/乙酸乙 酯處理，得到呈白色非晶固體之標題化合物（151毫克， 73%) 〇 MS (ESI+):516 (M-HC1+H) 實例26 (3S，4S)-N-[3,5-雙（二氟曱基）苄基][(卜乳醯旅唆_4_基） 幾基]-N-甲基-3-(2-甲苯基）派唆-4-甲酸胺 (步驟1) 於參考例20，步驟3製得之（3R*，4R*)_H第三丁氧羰 基）-3-(2-曱苯基）哌啶-4-曱酸（7.〇〇克）之丙酮（87.6毫升）溶 液中’添加（S)-l-苯基乙胺（1.35克）之丙酮（21.9毫升）溶 187 320123 200906408 液，此混合物於室溫攪拌4小時。使用丙酮（18.2毫升）過 濾收集沉澱。於以上製得沉澱之水（3〇毫升）與乙酸乙酯（3〇 宅升）溶液中，添加檸檬酸（133克）。分離有機層，以水洗 滌，乾燥。減壓蒸發溶劑，得到呈白色粉末之（38,43)-1-(第 二丁氧羰基）-3-(2-甲苯基）哌啶·4_甲酸（151克）。 MS (ESI+)：246 (M-^uO) (步驟2) 於步驟1所製得化合物（1.3〇克）與雙（三氟甲基) 苯基]-Ν-甲基甲胺單鹽酸鹽（1.43克）之CH3Cn (2〇毫升）溶 液中’添加 WSC.HC1 (1.43 克）與 H0Bt.H20 (1.19 克），此 混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 •矽膠管枉層析法（溶劑梯度..；酸乙酯/己烷）純 化，得到呈白色粉末之（3S，4S)_4_{[[3,5-雙（三氟曱基）苄 基](甲基）胺基]羰基}-3-(2-甲苯基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯 (1.97 克，87%)。 曰 MS (ESI+)：559 (M+H) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（2〇〇克）之乙酸乙酯毫 升）-EtOH (3.6亳升）混合物溶液中，添加4N氯化氨/乙酸 乙酉旨（2.69毫升）溶液，此混合物於6〇〇c加熱授拌4小時。 減壓濃縮反應混合物，得到呈白色粉末之（3S 4s) n [3 $ 雙（三氟甲基）f基]-N-甲基_3·(2_甲苯基…定冰甲酿胺單 320123 188 200906408 鹽酸鹽（1.54克，87%)。 MS (ESI+):459 (M-HC1+H) (步驟4) 於步驟3所製得化合物（200毫克）、參考例127所製得 化合物（106毫克）與Et3N (169微升）之THF (10毫升）溶液 中，添加 WSOHC1 (119 毫克）與 H0Bt*H20 (93.8 毫克）， 此混合物於室溫攪拌22小時。將反應混合物傾入水中，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 504100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之標 題化合物（119.5毫克，46%)。 MS (ESI+):642 (M+H) 實例27 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-1-{[1-(3-羥基-3-曱基 丁醯基）哌啶-4-基]羰基}-N-曱基-3-(2-T苯基）哌啶-4-曱醯 胺 利用如實例1相同之方式進行反應與純化並使用參考 例19，步驟2所製得化合物與β-羥基異戊酸製得呈白色非 晶固體之標題化合物。 MS (ESI+):670 (M+H) 實例28 (3S,4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-l-({l-[(2S)-2-羥丙醯基] 哌啶_4-基}羰基）-N-曱基-3-(2-甲苯基）哌啶-4-曱醯胺 189 320123 200906408 於實例26 ’步驟3所製得化合物（200毫克）、參考例 128所製得化合物（1〇6毫克）與EhN (169微升）之THF (10 毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (119毫克）與H0Bt.H20 (93.8 窀克）’此混合物於室溫擾拌3天。將反應混合物傾入水 中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用梦膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯声. 50 — 100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體二標 題化合物（164.4毫克，63%)。 τ MS (ESI+):642 (M+H) [a]D25 -7.2°(c 1.0，MeOH) 元素分析值：C32H37N3O4F6 實測值：C, 59.52 ; H，5.93 ; N，6.36 計算值：C，59.90 ; H，5·81 ; N，6.55 !H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.23-1.38 (4H, m), i.66.2 〇1 (3H，m)，2.35 (3H，d，J=13.8 Hz)，2.50-2.88 (4H，m) 2 93 (3H, d, J=8.1 Hz), 3.01-3.19 (2H, m), 3.26 (1H, dt, J=i〇 7 4.4 Hz), 3.34-3.54 (1H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.05.4 37 (2H，m)，4.39-4.61 (2H，m)，4.70 (lH，t，J=16.3 Hz) 4.80-4.95 (1H，m)，7.06-7.17 (4H，m)，7.36 (2H，d，j = i2 3
Hz), 7.72 (1H, s) 實例29 (3S,4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）f *]·Η{Η(2ΙΙ)_2_羥丙醯基] 旅°定-4-基}幾基）-Ν-曱基-3-(2-甲苯基）u辰a定_4_甲酿胺 320123 190 200906408 於實例26，步驟3所製得化合物（200毫克）、參考例 129所製得化合物（1〇6毫克）與(169微升）之(⑺ 笔升）溶液中，添加WSC.HC1 (119毫克）與H0Bt.H20 (93.8 笔克），此混合物於室溫攪拌丨8小時。將反應混合物傾入 水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得 殘省物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯 度；50—100%乙酸乙酯/己烷）純化’得到呈白色非晶固體 之標題化合物（130.6毫克，50%)。 MS (ESI+):642 (M+H) [〇t]D25 -4.2°(c 1.0，MeOH) 元素分析值：C32H37N3O4F6.0.3H2O 實測值：C，59.41 ; H，5.93 ; N，6.42 計算值：C，59:40 ; H，5.86 ; N，6.49 ^-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.28-1.39 (4H, m), 1.67-2.01 (3H, m), 2.38 (3H, d, J=14.7 Hz), 2.51-2.88 (4H, m), 2.93 (3H, d, J=8.4 Hz), 3.02-3.19 (2H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.34-3.57 (1H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.04-4.35 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.64-4.76 (1H, m), 4.81-4.96 (1H, m), 7.04-7.19 (4H, m), 7.36 (2H, d, J=12.9 Hz), 7.72 (1H, s) 實例30 (38,43)-1^-{(13)小[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_1_[(5,5_ 二曱基-2,4-二酮基-1，3-噚唑啶-3-基）乙醯基]-N-甲基-3_(2-甲苯基）哌啶-4-甲醯胺 320123 191 200906408 (步驟1) 〇°C下，於實例26，步驟i所製得化合物（5〇〇克）與 DMF (約50微升）之THF (50毫升）溶液中，添加草醯氯 (1.56毫升）。於〇〇c攪拌1〇分鐘後，〇〇c下，添加 雙（二氟甲基）苯基]-N-曱基乙胺單鹽酸鹽（4 67克）與Ε^Ν (6.55毫升）之THF (50毫升）溶液，此混合物於室溫攪拌3 天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑 梯度；10~>30%乙酸乙酯/己烷）純化，以IpE_己烷結晶化， 4于到呈白色粉末之（3S，4S)-4-{[{(ls)-l-[3,5-雙（三氟甲基） 本基]乙基}(甲基）胺基]裁基}_3·(2-甲苯基）派唆_ι_甲酸第 三丁酯（2.84 克，32%)。 MS (ESI+):573 (M+H) (步驟2) 於步驟1所製得化合物（2.63克)之乙酸乙酯（46毫 升）-EtOH (4.6毫升）混合物溶液中，添加4N氯化氫/乙酸 乙酯（3.4毫升）溶液’此混合物於6〇。(：加熱攪拌1〇小時。 減壓濃縮反應混合物，以EbO結晶化，得到呈白色粉末之 (33,48)-]^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_：^_甲基 -3-(2-曱苯基）哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（2.29克，98%)。 MS (ESI+):473 (M-HC1+H) (步驟3) 於步驟2所製得化合物（200毫克）、（5,5_二甲基_2,4_ 320123 192 200906408 二酮基-1，3-噚唑啶-3-基）乙酸（95.6毫克）與Et;N (169微升） 之THF (10毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (119毫克）與HOBt •H2〇 (93.8毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度，50 — 100%乙酸乙醋/己烧）純化，得到呈白色非晶固 體之標題化合物（161.0毫克，64%)。 MS (ESI+):642 (M+H) [a]D25 -56.7 °(c 0_96，MeOH) 7.2 Hz), 1.65 5.1 Hz), 2.65 元素分析值：c31h33n3o3f6 實測值：C，57.71 ,· η，5.17 ; N，6.40 計算值：C，58.03 ; H，5.18 ; N，6.55 ]H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.45 (3H, d, (6H，s)，1.85-2.03 (2H, m)，2.43 (3H, d (3H, d, J=5.1 Hz) 2 69 2 n u 、，， 丄丄~，二口 叫，2.69-2.85 (1H，m)，3.ο” 34 f 3.41-3.65 (1H，m)，3.68_3.99 (1H · ，m) — S3 (IH, ffl), 5,8 (]H； ;：5m H4· 5-4·40 邮 7.和H，s)，7.70 (1H, s) q .8 HZ)’ W (吼 實例31 (3R ,4R )-N-[3,5-雙（三氟$基作基] I基）幾基Η2·異丙苯基基派咬·4 ^乙酿基哌4 標題化合物係利用如實例i相同 ㈣ 化並使用參考例3〇所製得化合物盥灸式進行反應與純 〃 4号例製得之化合 320123 193 200906408 物製得。 MS (ESI+):656 (M+H) 實例32 (3R»N-[3,5jU氟甲基）节基H_[(1，乙酿基嗓咬 -4-基）羰基]-N-甲基-3-(3-曱苯基）哌啶_4_甲酸胺 標題化合物係利用如實例1相同之方々％ > c > J心石式進仃反應與純 化並使用參考例36製得之化合物與參考例u製得之化合 物製得。 σ MS (ESI+):628 (M+H) 實例33 (3R ,4S )-N-[3’5_雙（二氟甲基）节基]經乙酿基娘咬 -4-基）羰基]-N-甲基-3·(3-曱苯基）π底啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同之方式進行反應與純 化並使用參考例35製得之化合物與參考例u製得之化合 物製得。 口 MS (ESI+):628 (M+H) 實例34 (3R»-[3,5_雙（三氟甲基）f基卜价經乙醯基㈣ -4-基）羰基]-N-曱基-3-(4-甲苯基）哌啶_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例！相同之方式進行反應與純 化並使用參考例42製得之化合物與參考例u製得之化合 物製得。 MS (ESI+):628 (M+H) 實例35 320123 194 200906408 (3R*，4S*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(心氟_2_甲苯 基）-1 -[(1 -羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-甲基哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（WO2005/068427)合成之（3R*，4S*)-N-[3,5-雙（二氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基娘β定_4-甲醯 胺單鹽酸鹽與參考例U製得之化合物製得。 MS (ESI+):646 (M+H) 實例3ό (3R*，4R>N-(3,5_雙（三氟甲基）¥ 基)_3_(4备f 苯基) 甲基-1-(1Η-四唑-5-基乙醯基）哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（W〇2〇〇5/068427)合成之（3R*,4R*)_N- [3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯基）_N_甲基哌啶冰 曱醯胺單鹽酸鹽與1H-四唑-5-基乙酸製得。 MS (ESI+):587 (M+H) 實例37 (3R，4R )-N-(3,5-雙（二氟甲基）节基）_3_(4·氟_2_ 甲苯基 甲基，四峻-!-基乙醯基）派唆基]幾基辰咬_4_ 甲醯胺 標題化合物係利用如實例！相同之方式進行反應與純 化並使用參考例49所製得化合物與1H_四唾小乙酸製得。 MS (ESI+)：698 (M+H) 實例38 ⑽^小⑴供乙酿甘胺酿基）痕咬冰基]裁基叫 320123 195 200906408 [3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3-(4-氟_2_曱苯基）_N-曱基哌咬_4_ 曱醯胺 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應與純 化並使用參考例49所製得化合物與乙醯甘胺酸製得。 MS (ESI+):687 (M+H) 實例39 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-(3-羥丙醯基）甲基哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與3_羥基丙酸製得。 MS (ESI+):549 (M+H) 實例40 (3R*，4R、N-[3,5，g 氟甲基）节基]-3_(4_氟_2_曱苯基）·ν_ 曱基-1-[3-(甲確醯基）丙酿基]π辰咬_4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用GRyiO-N-W-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣'_2_甲苯 基）-N-甲基σ底咬_4_曱醯胺單鹽酸鹽製得。 MS (ESI+):611 (M+H) 實例41 (3R，4R*)-l-[4-(胺磺醯基）丁醯基]_；^_[3,5_雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2·甲苯基）-N-曱基α辰咬_4·曱醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲笨 320123 196 200906408 基）善曱基Μ_4·甲醯胺單鹽酸鹽與3邊基丙雜胺製 得。 MS (ESI+):626 (M+H) 實例42 (3R，4R )善[3,5_雙（三a曱基）节基]_3_(4_氟_2_曱苯基)_ν· 甲基-1-[3_(苯俩基）丙酿基]〇辰唆_4_甲醯胺 心題*化，物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用（3R，4R )·Ν_[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4备2_甲苯 基）-Ν-甲基派咬冰甲酿胺單鹽酸鹽與3_(苯艰酿基）丙酸製 得。 MS (ESI+):673 (M+H) 實例43 (3R»[3,5’（三氟曱基）节基二氧化硫代 嗎啉_4_基）乙醯基]_3_(4_氟_2_甲苯基）以_甲基哌啶_4_甲醯 胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R'4R*)-N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）_N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與4_硫代嗎啉乙酸丨，^ 二氧化物單水合物製得。 MS (ESI+):652 (M+H) 實例44 (3R'4R；)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2-甲苯 基羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-甲基哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應與純 197 320123 200906408 化並使用參考例49所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):646 (M+H) 實例45 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基氣_2_甲苯 基乳醯哌啶-4-基）羰基甲基哌啶甲醯胺 標題化合物係利用如實例！相同方式之反應與純化及 使用以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)_N_[3,5_ 雙（三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-甲苯基甲基D底咬甲酿 胺單鹽酸鹽與乳酸製得。 MS (ESI+):660 (M+H) 實例46 (3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-{[Η2-經基-2-甲基丙醯基）娘咬基]幾基}_n_甲基 哌啶-4-甲醯胺· 土 標題化合物係利用如實例i相同之方式進行反應盘純 化並使用參考例49所製得化合物與2-絲異丁酸製得。 MS (ESI+):674 (M+H) 實例47 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基(心氟_2_甲苯 基）-ΗΠ-(甲氧乙醯基）派咬_4_基]幾基}·Ν_?基派咬 醯胺 Τ 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應_ 化亚使用參考例49所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):660 (M+H) 320123 198 200906408 實例48 4-{[(311»{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基憤 基}冬(4-敗-2-甲苯基）娘咬小基]羰基}π底啶+甲醯胺 〇。(：下，於參考例49所製得化合物（25〇亳克）與三光 氣（245毫克）之THF (5毫升）溶液中，添加玢以⑴2微 升），此混合物於o〇c擾拌20分鐘。〇〇c下，添加28%氨 水溶液（1.33毫升）溶液，此混合物於室溫攪拌22小時。將 反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以飽和奴酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（nh Chromatorex)(溶劑梯度；5〇分1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到呈白色非晶固體之標題化合物（157亳克，62%)。 MS (ESI+):631 (M+H) 實例49 · (3R，4R [胺基（酮基）乙醯基]哌啶_4_基}羰 基）-N-[3,5_雙（二氟甲基）节基卜3_(4_氟_2_甲苯基）善甲基 哌啶-4-甲醯胺 ，標題化合㈣湘如實例i相同之方式進行反應與純 化並使用參考例49所製得化合物與草胺酸製得。 MS (ESI+):659 (M+H) 實例50 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-Μ(1·異丙基哌啶-4-基）羰基]_Ν_甲基哌啶_4_甲醯胺單 鹽酸鹽 199 320123 200906408 於參考例49所製得化合物（102毫克）與丙酮（59.5微升） 之乙酸乙酯（7毫升）溶液中，添加Et3N (22.8微升），此混 合物於室溫攪拌5分鐘。添加NaBH(OAc)3 (239毫克）與乙 酸（9.4微升），此混合物於室溫㈣19 +時。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和 石反酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白 色非晶固體之標題化合物（122毫克，88%)。 MS (ESI+)：630 (M-HC1+H) 實例51 3-{[(3R*，4R*)-4-{[[3,5-雙（三 I 甲基）f 基](甲基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶-基]羰基}哌啶_1-f酸第三丁 酯 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R»-[3,5·雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟士甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與哌啶_3_甲酸 製得。 MS (ESI+):688 (M+H) 實例52 (3R ,4R )-N-[3,5-雙（二氟甲基）节基]丄⑷氟苯基） 甲基-1-(哌啶-3-基羰基）哌啶—4-f醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如實例6相同方式之反應與純化及 使用實例51製得之化合物製得。 MS (ESI+):588 (M-HC1+H) 320123 200 200906408 實例53 (3R*，4R>1-[(1-乙醯哌啶-3-基）羰基]-N-[3,5-雙（三氟曱基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺 0°C下，於實例52所製得化合物（187毫克）與Ψγ2ΝΕϊ (125微升）之CH3CN (4毫升）溶液中，添加乙醯氯（25.6微 升），此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 50-> 1 〇〇%乙酸乙酯/己烧）純化，得到呈白色非晶固體之標 題化合物（86毫克，46%)。 MS (ESI+):630 (M+H) 實例54 (3RW)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-1-[(1-經乙醯基0底咬-3-基）羰基]-N-甲基旅π定_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用實例52所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):646 (M+H) 實例55 (3ϊ^，4Ι〇-Ν-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-1-{[1-(2-羥基-2-曱基丙醯基）哌啶_3_基]羰基卜Ν_甲基 哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用實例52所製得化合物與2_羥基異丁酸製得。 201 320123 200906408 MS (ESI+):674 (M+H) 實例56 (3R，4R )-N-[3,5_雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-({1-[1-羥基-2-(甲磺醯基）乙基]哌啶_3_基}羰基 曱基哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用實例52所製得化合物與甲續醯乙酸製得。 MS (ESI+):708 (M+H) 實例57 3-{[(3R*,4R*)-4-{[[3,5·雙(三氟甲基）节基](曱基）胺基]窥 基}-3-(4-氟_2-曱苯基）α辰淀-1-基]幾基底淀_ι_甲酸甲酉旨 0°C下’於實例52所製得化合物（250毫克）與Et3N (134微升）之CH3CN (4毫升）溶液中，添加氯甲酸甲酯（37.1 微升）’此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入 水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得 殘留物利用梦膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯 度；50->1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化並以乙酸乙酯-IPE結晶 化’得到呈白色粉末之標題化合物（206毫克，80%)。 MS (ESI+)：646 (M+H) 實例58 (3R*,4R*)-1-({1-[胺基（酮基）乙醯基]哌啶-3·基}羰 基）-Ν-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν-曱基 哌啶_4_甲醯胺 202 320123 200906408 應與純化及 標題化合物係利用如實例丨相同方式之 使用實例52所製得化合物與草胺酸製得\反 MS (ESI+):659 (M+H) 實例59 (3R*，4R>N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 曱基小{[1_(曱石黃醯基）旅咬_3_基]羰基卜辰咬I甲酸胺 標，化合物係利用如實例57相同方式之反應與純化 及使用貫例5 2所製得化合物與甲續酸氯製得。 MS (ESI+):666 (M+H) 實例60 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-{[反式-4-(羥乙醯基胺基）環己基]羰基卜n-甲基哌啶 -4-曱醯胺 (步驟1) 利用如實例1相同方式之反應與純化及使用 (3R，4R )-Ν-[3,5·雙（三氟甲基）苄基]_3-(4-氟-2-甲苯基）_N_ 曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與反式_4_[(第三丁氧羧基）胺 基]環己烷曱酸製得（反式-4-{[(311*，411>{[[3,5_雙（三氟甲 基）¥基](曱基）胺基]戴基}-3-(4-氟-2-曱苯基）旅咬小基]幾 基}環己基）胺甲酸第三丁酯。 MS (ESI+)：702 (M+H) (步驟2) 利用如實例6相同方式之反應與純化及使用步驟1製 得之化合物製得（3R*，4R#)-l-[(反式-4-胺基環己基）羰 203 320123 200906408 基]-Ν-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2·曱苯基）-N_甲基 旅β定-4-甲醯胺單鹽酸鹽。 MS (ESI+)：602 (M-HC1+H) (步驟3) 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用步驟2所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):660 (M+H) 實例61 (3R'4R>N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]·3_(4-氟-2-曱苯 基）-1-({反式-4-[(曱氧乙醯基）胺基]環己基}羰基曱基 哌啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用實例60，步驟2所製得化合物與甲氧乙酸製得。 MS (ESI+)：674 (M+H) 實例62 (3R*，4R*)-l-({反式-4-[(胺羰基）胺基]環己基}羰基）_N— [3,5-雙（二氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）->^-曱基11辰咬_4- 曱醯胺 標題化合物係利甩如實例48相同方式之反應與純化 及使用實例60，步驟2製得之化合物製得。-MS (ESI+):645 (M+H) 實例63 Ν-(反式-4-{[(3R，4R ^{[[^^(三氟甲基”基^甲基） 胺基]羰基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶_丨_基]羰基}環己基）乙 320123 204 200906408 二醯胺 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用實例60，步驟2所製得化合物與草胺酸製得。 MS (ESI+):673 (M+H) 實例64 (3R»N_[3,5·雙（三氟甲基作基]_3_(4_氟_2甲苯基叫 曱基·1·({反式-4-[(甲俩基）胺基]環己基}幾基）娘咬冰甲 酿胺 標題化合物係利用如實例57相同方式之反應與纯化 及使用實例60，步驟2所製得化合物與甲祕氯製得。 MS (ESI+):680 (M+H) 實例 ㈣^善^以三氟甲基片基奸⑷氟^曱苯基叫 甲基-1-(四氳呋喃-3-基羰基）哌啶_4_.曱醯胺 標題化合物係利用如實例！相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R*)_N_[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2·甲苯 基）-N-曱基旅咬-4·甲醯胺單鹽酸鹽與四氫〜夫喃甲酸 得。 、 MS (ESI+):575 (M+H) 實例66 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]·3_(4|2ι苯基他 甲基小{[(4R)-2_酉同基_U“塞唾咬_4_基憤基}旅咬|甲酿 胺 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 320123 205 200906408 使用（3R，4I〇-N-[3,5-雙（三a甲基）f基]_3_(4_氣：甲苯 基）-N-甲基派咬_4_甲醯胺軍鹽酸鹽與L_2_酮基嗟 甲酸製得。 MS (ESI+):606 (M+H) 實例67 3-{[(3R*，4R*)-4-{[[3,5-雙（三 基}_3_(4_敦-2 -甲苯基）u底唆 丁酯 氟T基）苄基](甲基）胺基]羰 -基]羰基}吡咯啶·1_甲酸第三 標題化合物係利用如實例1相 诂、 只例1相同方式之反應與純化及 使用（3R ,4R )-Ν-[3,5·雙（三氟甲基）节基峰⑷氟 基)-Ν-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽與π比咯啶] 第三丁酯製得。 t卜 MS (ESI+):674 (M+H) 實例68 3-{[(3R»m5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶旯·j 土， (步_ 1基]碳基}料^_甲酸甲_ 利用如貫 八竭與现化及使用實例 製得之化合物製得（3R*，4R>N_[3,5·雙（三氟甲基 基叫心氟_2_ f苯基）_N_ 各⑸姻基^ -4-甲醯胺單鹽酸鹽。 MS (ESI+):574 (M-HC1+H) (步驟2) 57相同方式之反應與純化 標題化合物係利用如實例 320123 206 200906408 及使用步驟1製得之化合物製得。 MS (ESI+):632 (M+H) 實例69 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-曱苯 基）-1·[(1-羥乙醯基吡咯啶-3-基）羰基]甲基哌啶_4_甲醯 胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用實例68，步驟1所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):632 (M+H) 實例70 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-{[1-(2-經基-2-甲基丙醯基）三亞曱亞胺_3_基]幾 基}-N-曱基痕唆-4_甲酿胺 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應與純 化並使用參考例5 8 ’步驟2所製得化合物與2_經基異丁酸 製得。 MS (ESI+>:646 (M+H) 實例71 (3ΙΙ*，4ί〇-Ν-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-Η(1-羥乙醯基三亞甲亞胺_3_基）羰基]_Ν_甲基哌啶-甲醯胺 標題化合物係利用如實例！相同之方式進行反應鱼純 化並使用參考例58’步驟2所製得化合物與乙醇酸製得。 MS (ESI+):618 (M+H) " 320123 207 200906408 實例72 雙（三氟甲基）苄 醯胺 (3R*，4R*)-1-(1-金剛烷羰基）_n_[3,5_ 基]-3-(4-^-2-甲苯基甲基哌啶_4_甲 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R»-[3,5_雙（三a甲基）节基]邻备2_甲苯 基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與卜金剛烷甲酸製得。 MS (ESI+):639 (M+H) 實例73 (3R*，4R>l-(3-胺基-2,2-二甲基_3，基丙酿基）善[3,5_雙 (三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2·甲苯基)_N_曱基派咬冬甲酿胺 (步驟1) o°c下，於二甲基丙二酸（79 3毫克）之DMF(i〇微升） 與THF(10毫升）混合物溶液中，添加草醯氯（515微升）， 此，合物於0°C攪拌2小時。於反應混合物中添加 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三1曱基）节基]_3_(4_1-2_甲苯基）善 甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（154毫克）與ipr2NEt (261微 升）’此合物於至溫擾拌3天。將反應混合物傾 入0.1N鹽 酸中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和食鹽水 洗務’乾燥’減壓蒸發溶劑，得到呈無色油之粗 3-[(3R'4I〇-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基]幾 基}-3-(4-氟-2胃甲苯基）哌啶_1_基]_2,2_二甲基_3_酮基丙酸 (206毫克）。 (步驟2) 於步驟1所製得化合物（206毫克）之ch3CN (4毫升） 208 320123 200906408 液中添加WSC.HCl (115毫克）與Η〇Βί·ΝΗ3(91 3毫 此^合物於室溫授拌14小時。將反應混合物傾入水 斤得產物以乙目文乙酉旨萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 尺办液及飽和食鹽水洗膝，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 邊物利用;^膠官柱層析法（溶劑梯度；仙—剛％乙酸乙醋/ 己烷），，.屯化，知到呈白色非晶固體之標題化合物毫 45%) 〇 MS (ESI+)：59〇 (M+H) 實例74 f，4R*)-N_(3,5.雙（三氟甲基）节基h_(n,n_二曱基甘胺 醯基）3_(4-氟-2-曱苯基）_N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 *利用如實例1相同方式之反應與純化及使用 (311»-[3,5-雙（三氟甲基）¥基]_3_(4_氣_2-曱苯基)4 甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與N，N_二曱基甘胺酸製得無 色非ΒΘ固體。所得非晶固體以i當量4N氣化氫/乙酸乙酯 處理，得到標題化合物。 MS (ESI+)：562 (M-HC1+H) 實例75 (3R'4R>N-[3,5·雙（三氟曱基）f 基]-1-[(2,4·二酮基-3,4-一氫嘧啶-1(2H)-基）乙醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌 °定-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R>N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽與（2,4_二酮基_3,4_二 320123 209 200906408 氫嘧啶-1(2H)-基）乙酸製得。 MS (ESI+):629 (M+H) 實例76 (3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]44(5,5-二曱基-2,4-二酮基-1，3-曙唾咬-3-基）乙醯基]_3_(4_氟-2-甲苯基）-N-曱 基哌啶-4-曱醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與（5,5_二甲基_2,4-二 酮基-1，3-噚唑啶-3-基）乙酸製得。 MS (ESI+):646 (M+H) 實例77 (3!〇1〇-叫3,5-雙（三氟甲基）节基二酮基 _1，3-曙唑啶-3-基）乙醯基]-3-(4-氟-2-曱苯基）_n-曱基哌啶 -4-甲醯胺 (步驟1) 利用如實例78,步驟1相同方式之反應與純化及使用 2,4-噚唑啶酮製得粗（2,4-二酮基-1，3_噚唑啶_3_基）乙酸 驟2) 土夂 標題化合物係利用如實例1相同方式 乃式之反應與純化及 使用步驟1所製得化合物與（3R*，4R*)_N-n s楠 J 雙（三氟1甲其、 节基]-3-(4·氟·2·甲苯基)-N-甲基旅唆甲酿胺單鹽酸: 製得。 MS (ESI+):618 (M+H) 320123 210 200906408 實例78 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟·2_甲苯基）_N_ 甲基-l-[(3,4,4-二甲基_2,5-二酮基咪唑啶基）乙醯基]哌 啶-4-甲醯胺 (步驟1) 0oC下’於l，5,5-三甲基乙内醯脲（4 98克）之DMF (3〇 毫升）溶液中’添加60%NaH 〇 68克），擾拌此混合物3〇 分鐘。於反應混合物中添加溴乙酸苄酯（8 〇克）之(1〇 毫升）溶液’此齡物於室溫齡3小時。將反應混合物傾 入水中’所得產物以乙酸乙g旨萃取。其有機層以飽和碳酸 氯納水溶液及飽和食鹽水洗務，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物利时膠管柱層析法（溶劑梯度；Μ,㈣乙酸 乙酯/己烧）純化，得到益声油Μ $古、长— 』…、巴/由0.5克）。虱氛圍（0.1 MPa)下， 於室溫’攪拌所得油（7.3克）盘1 知山
兄厂、1ϋ/°鈀-石厌（〇.73克）之EtOH (13 0宅升）懸浮液5小時。過減 i哈結 心口μ从a 觸媒，減壓濃縮遽液， 侍到王白色結晶之（3,4,4-=甲其9 ς h，兮一 Τ基-2,5-二酮基咪唑啶基） 乙酸（4.6克）。 签) 熔點：130-132。(： (步驟2) 標題化合物係利用如實例丨相 使用步驟1所製得化合物與（3R,4R·) 1之反應與純化及 节基H-(4-氣-2-甲苯基）.N.甲基派=3,5-雙（三氣甲基） 製得。 疋甲醯胺單鹽酸鹽 MS (ESI+):659 (M+H) 320123 211 200906408 實例79 (3ΐΤ，4ί〇·Ν-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-l-[(4,4-二曱基-2,6-二酮基派啶-1-基）乙醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基哌啶 -4-曱醯胺 (步驟1) 利用如貫例7 8 ’步驟1相同方式之反應與純化及使用 3,3·二甲基戊二醯亞胺製得（4,4-二甲基-2,6-二酮基哌啶-1-基）乙酸。 熔點：125°C (步驟2) 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用步驟1所製得化合物與（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基旅咬_4_甲醯胺單鹽酸鹽 製得。 MS (ESI+):658 (M+H) 實例80 (3R，4R )-N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]小…，％二酮基嗎啉 -4-基）乙醯基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺 (步驟1) 利用如實例78 ’步驟1相同方式之反應與純化及使用 3,5-二酮基嗎淋製得（3,5-二酮基嗎琳基）乙酸。
熔點：101°C (步驟2) 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 320123 212 200906408 使用步驟1所製得之化合物與（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲 基）节基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基哌啶_4-甲醯胺單鹽駿 鹽製得。 MS (ESI+):632 (M+H) 實例81 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]二甲基_2,4_ 二酮基-1，3-噚唑啶-3-基）丙醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν·曱 基哌啶-4-甲醯胺 (步驟1) ’回流加熱下，攪拌5,5-二甲基噚唑啶_2,4_二酮（1〇克） 與丙烯酸苄酯（5.18克）之π比啶（38·8毫升）與水（78毫升）混 合物溶液19小時，此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以檸檬 酸水溶液及水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；10%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到王無色油之3-(5,5-二甲基-2,4-二酮基_1，3-噚唑啶_3_ 基）丙酸f酯（2.84克，1〇〇%)。 ]Η-ΝΜΚ (3〇〇 MHz, CDC13):5 1.51 (6H, s), 2.75 (2H, t, J 6.8 Hz)，3·85 (2H，d，J=6.8 Hz)，5.10 (2H，s)，7.31-7.39 (5H, m) (步驟2) 1大氣壓氫氛圍下，於室溫，攪拌步驟i製得之化合 物（2.39克）與10%鈀-碳（8〇〇毫克）之Et〇H (24毫升）懸浮液 12 ]吩。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液，得到呈白色粉末 320123 213 200906408 之3·(5,5-二曱基-2,4-二酮基_ι，3_噚唑啶_3_基）丙酸（145 克，88%)。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.57 (6H, s), 2.78 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.84 (2H, t, J=7.〇 Hz) (步驟3) 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用步驟2所製得化合物與（31^，4尺*)_1<[-[3,5-雙（三氟甲基) 苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）_N_f基哌啶_4_曱醯胺單鹽酸睡 ，製得。 孤 MS (ESI+)：660 (M+H) 實例82 (3R'4R*)-N-[3,5·雙（三氟甲基）f 基 Η_[(2,6_ 二酮基 -1，2,3,6-四氫嘧啶I基）幾基]_3_(4_氣_2_甲苯基）_ν_甲基哌 啶-4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例工相同方式之反應與純化及 使用(3R»[3,5-雙(三t甲基)苄基]_3_(4_氟_2:甲苯 基)-N-甲基㈣·4_曱醯胺單鹽酸鹽與正酸單水合物製得。 MS (ESI+)：615 (M+H) 實例83 (3R，4R )-Ν-[3,5·雙（二氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯基）卞 甲基-1-(吡啶-2-基羰基）哌啶_4_曱醯胺 使用^ 係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（R，4R )仰,5_雙（三氟甲基基]_3_(4_氟_2_ 基)善甲基㈣_4·甲醯胺單鹽酸鹽與_甲酸製得。 320123 214 200906408 MS (ESI+)：582 (M+H) 實例84
6-{[(3R»{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）派咬基懷基}於驗酸甲醋 K 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R»N-[3,5·雙（三氟甲基]_3_(4_氟_2_甲苯 基)-N-曱基Μ·4_甲醯胺單鹽酸鹽與5_(f氧縣） MS (ESI+):640 (M+H) 實例85 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-[(5-羥吡啶-2-基）羰基]_N_甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應盥純 使用（3r»n-[3,5^u氟甲基）节基甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與5_羥吡啶甲酸製得。 MS (ESI+):598 (M+H) 實例86 (3R*，4R*)-N-[3,5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1-[(6-羥吡啶-2-基）羰基]_N-甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與6_羥吡啶甲酸製得。 MS (ESI+):598 (M+H) 實例87. 320123 215 200906408 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]n比啶_2_基）羰 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基旅π定_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-N-甲基旅咬_4_甲醯胺單鹽酸鹽與5_溴吼唆_2_曱酸製 得。 MS (ESI+):660, 662 (M+H) 實例88 (3R，4R>N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯基）_N_ 甲基-1-[(6·甲基吡啶-2-基）羰基]哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R*)-N_[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4·氟_2_甲苯 基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與6_甲基吡啶曱酸製 得。 MS (ESI+):596 (M+H) 實例89 6-{[(31^，411!>4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](曱基）胺基]羰 基}_3-(4-氟-2-曱苯基）旅唆-1-基]羰基驗醯胺 實例84所製得之化合物（150毫克）之28%氨水溶液 (0.5毫升）與MeOH (1.5毫升）混合物溶液於100〇c微波反 應裝置中微波照射30分鐘。減壓濃縮反應混合物。添加 WSC.HC1 (55.1 毫克）、HOBt*NH3 (42.8 毫克）、Et3N (39.2 微升）與THF (5毫升）於所得殘留物，此混合物於室温攪拌 18小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃 216 320123 200906408 取。其有機層以飽和礙酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗蘇， 乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50—100%乙酸乙酯/己烧）純化， 得到呈白色粉末之標題化合物（48毫克，33%)。 MS (ESI+):625 (M+H) 實例90 (SR，4R )-1-[(6·胺基《比唆冬基）羰基]_N_[3,5·雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基旅唆_4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R*)-N-[3,5^p氟曱基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與6_胺基菸鹼酸製得。 MS (ESI+):597 (M+H) 實例91 (3R*,4R*)-l-{[6-(乙酿胺基）吼啶_3_基]幾基}_ν_[3,5·雙（三 氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-甲苯基）_Ν_甲基哌啶_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用（3R»-[3,5-雙（三氟甲基）节基氣_2甲苯 基）-N·曱基旅唆-4·甲酿胺單鹽酸鹽肖2_乙酿胺基如比唆 甲酸製得。 MS (ESI+)：639 (M+H) 實例92 -甲苯基）-Ν- (3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4υ 曱基-1-(°密σ定-5-基幾基）π辰。定_4_甲酸胺 標題化合物係利用如實例 1相同方式之反應與純化及 320123 217 200906408 使用（3R*，4R>N-[3,5^p氟曱基）节基卜3々·^2-曱苯 基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與嘧啶_5_甲酸製得。 MS (ESI+):583 (M+H) 實例93 (3R*，4R*)-l-[(2-胺基嘧啶-5-基）羰基]_]^[3,5_雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例！相同方式之反應與純化及 使用（3R，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]·3_(4_ι_2_甲苯 基）-Ν-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與2_胺基嘧啶_5_曱酸 製得。 MS (ESI+):598 (M+H) 實例94 (3R，4R )·1·{[2-(乙醯胺基）嘧啶_5_基]羰基}_N_[3,5_雙（三 敗曱基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-：^-甲基旅啶_4-曱醯胺 於160°C，攪拌實例93所製得化合物（15〇毫克）之乙 酸酐（2 _ 5笔升）溶液5小時。將反應混合物傾入碳酸氫納水 洛液中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和 食鹽水洗滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膝 官柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；”―丨⑻％乙酸 乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之標題化合物（6 i毫 克，38%)。 MS (ESI+):640 (M十H) 實例95 (5-{[(3尺*，41〇-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](甲基）胺基]羰 218 320123 200906408 基}-3-(4-敦-2-甲苯基）娘唆-1-基]幾基密咬_2_基）胺甲酸 甲酯 〇°C下，於實例93所製得化合物（100毫克）與氫化納 (60%油懸浮液’ 8.0毫克）之THF (2毫升）溶液中，添加氯 曱酸甲酯（15.8微升），此混合物於室溫攪拌一天。將反應 混合物傾入碳酸氫鈉水溶液中，所得產物以乙酸乙醋萃 取。其有機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶 劑梯度；50->100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉末 之標題化合物（35毫克，32%)。 MS (ESI+):656 (M+H) 實例96 (3R»-[4-(胺羰基）苯甲醯基]例3,5_雙（三氟曱基）节 基]-3-(4-氟-2-甲苯基)-N-甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同方式之反應與純化及 使用（3R»N-[3,5-雙（三氟τ基）节基Η，·氟士甲苯 基）甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與對酞酸單醯胺製得。 MS (ESI+):624 (M+H) 實例97 仰，5_雙（三氣f基）¥基]_3♦氣·2_甲苯 基）-1-(1Η-咪唑_4_基羰基）_N_甲基哌啶冰甲酿胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]冬(4_氟_2•甲苯 基）N甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽與咪唑_4_甲酸製得。 320123 219 200906408 MS (ESI+):571 (M+H) 實例98 (3R，4R )_N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）_1-(111-吲哚-6-基羰基）-：^-曱基哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與吲哚_6•曱酸製得。 MS (ESI+):620 (M+H) 實例99 (3R*，4R*)-1-(1H-苯并咪唑-6-基羰基）_沁[3,5_雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺 " 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用（3R*，4R*)_N-[3,5·雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽與5_苯并咪唑甲酸製 得。 MS (ESI+):621 (M+H) 實例100 (3R*，4R*)_H1，3_ 苯并㈣-2-基縣）*[3,5_雙（三 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶甲酿胺 標題化合物係利 ,* 乃武之反應與純, 及使用（3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基1 )卞基]-3-(4-氟 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鴎鱼 ^ 覆本并噻唑9 基氯製得。 2': MS (ESI+):638 (M+H) 320123 220 200906408 實例ιοί (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]·3-(4-氟-2-甲苯基）-N_ 曱基-1-(1，3-π塞嗤-2-基獄基）旅咬·4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例11相同方式之反應與純化 及使用（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4-氟_2_甲 苯基）-N-曱基娘唆-4-甲醯胺單鹽酸鹽與ι，3-嘆唑—2-幾基氯 製得。 MS (ESI+):588 (M+H) 實例102 (3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-1 -(1H-咪唑_2_基羰基）-N-曱基哌啶_心曱醯胺 標題化合物係利用如實例i相同方式之反應與純化及 使用（3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3-(4_敦-2_曱苯 基）-N_甲基哌咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽與1H_咪唑_2_曱酸製. 得。 MS (ESI+):571 (M+H) 實例103 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基].Η2侦丙胺基嗣 乙基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν_甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) 於室溫，攪拌參考例66所製得化合物（236毫克）之TFA (3.5毫升）溶液14小時。減壓濃縮反應溶液，得到呈無色 油之粗[(3R，4R*)-4-{[[3,5·雙（三氟甲基）节基](曱基）胺基] 羰基}-3-(4-氟_2-$苯基）哌啶基]乙酸。 320123 221 200906408 (步驟2) 添加CH^CN (3.5毫升）至步驟1製得粗產物、wsc· HC1 (92毫克）、Η〇Βί·Η2〇 (73 5毫克）、環丙胺（36微升） 與EtsN (72.5微升）中，此混合物於室溫攪拌14小時。將 反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NII Chromatorex)(溶劑梯度；o—wo%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到無色油。所得油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理， 得到呈白色粉末之標題化合物（丨67毫克，68%)。 MS (ESI+):574 (M-HC1+H)
元素分析值：C28H31N302C1F7 實測值：C，55·18 ; H，5.04 ; N，6.40 計算值：C，55.13 ; H，5.12 ; N，6.89 熔點：210-214°C !H-NMR (300 MHz, CDC13):5 0.51-0.56 (2H, m), 0.79-0.85 (2H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.15-2.45 (5H, m), 2.72-3.01 (9H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 4.24-4.80 (2H, m), 6.66-7.83 (7H，m)(呈其游離胺進行NMR鑑定） 實例104 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟_2_甲苯 基）-1-[2-(4-經派唆-1-基）-2-酮乙基]-N-曱基定_4_甲酸胺 單鹽酸鹽 (步驟1) 222 320123 200906408 於室溫，攪拌參考例66所製得化合物（236毫克）之tfa (3.5毫升）溶液14小時。減壓濃縮反應溶液，得到呈無色 油之粗[(3R*，4R*M-{[[3,54U氟甲基）节基](曱基）胺基] %基}-3-(4-氟-2-曱苯基）旅咬_1_基]乙酸。 (步驟2) 添加CH3CN (3.5毫升）至步驟1製得粗產物、wsc· 耶1(92毫克）、揭31;.1120 (73.5毫克）、4-羥基哌啶（52.8 毫克）與Et3N (72.5微升）中，此混合物於室溫擾拌14小 時。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。 其有機層以飽和礙酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗蘇，乾 燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（ΝΙί Chromatorex)(溶劑梯度；30->100°/〇乙酸乙酯/己烷）純化， 得到無色油。所得油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理， 得到呈白色粉末之標題化合物（188毫克，72%)。 MS (ESI+):618 (M-HC1+H)
元素分析值· C30H35N3O3CIF7 實測值：C, 54.85 ; Η, 5.42 ; N，6.16 計算值：C, 55.09 ; Η, 5.39 ; Ν, 6.42 熔點：220-224°C !H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.40-1.65 (2H, m), 1.83-2.45 Γ (11H, m)，2.76-4.82 (15H, m), 6.69-7.84 (6H, m)(呈其游離 胺進行NMR鑑定） 實例105 (3R'4R>4-{[[3,5-雙（三氟曱基）苄基](甲基）胺基]羰 223 320123 200906408 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）-1，4’-聯旅咬-1’_甲酸第三丁醋 於（3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（527毫克）與 1_B〇c-4-哌啶酮（1990亳克）之乙酸乙酯〇5毫升）溶液中， 添加EtsN (181微升），此混合物於室溫攪拌2小時。進一 步添加乙酸（1毫升）與NaBH(OAc)3 (1〇6〇毫克），此混合物 於室溫攬拌一天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙 酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱 層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；1〇—5〇%乙酸乙酯/ 己烧）純化，接著利用石夕耀管柱層析法（溶劑梯度；丨 乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉末之標題化合物（547 毫克，83%)。 MS (ESI+):660 (M+H) 實例106 (3R»-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_3_(4_氟_2_甲苯基)善 曱基-1，4’-聯π底唆_4_甲隨胺二鹽酸鹽 於實例105所製得化合物（47〇毫克）之乙酸乙酯（3毫 升）浴液中，添加4N氣化氫/乙酸乙酯（3毫升）溶液，此混 合物於室溫加熱攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，以
MeOH_乙酸乙酯結晶化，得到呈白色結晶之標題化合物 (419 毫克，93°/〇)。 MS (ESI+)：560 (M-2HC1+H) 實例107 224 320123 200906408 基K W基）胺基Γ幾 f酸異丙酯單鹽酸 (3ΐΓ，4ΐΤ)-4-{[[3,5-雙（二產田甘 又（一風尹基）苄 基）-3-(4-氟-2·甲苯基μ】4，聰〆 今迅；丄，4 -聯哌啶-1 鹽 二=j 57相同方式之反應與純化及使用實例⑽ Μ酸異丙㈣得無色油。此油以1當量 4Ν風化虱/乙酸乙醋處理’得到標題化合物。 MS (ESI+)：646 (M-HC1+H) 實例108 (3R*，4R>1，-[胺基㈤基）乙醯基]_叫3,5-雙（三氟甲基）节 基]，3-(412-甲苯基）-N_甲基·w，♦底唆_4·甲醯胺單趟 酸鹽 ^ 利用如實例1相同方式之反應與純化及使用實例ι〇6 所製得化合物與草胺酸製得無色油。此油以〗當量4n氯 化氫/乙酸乙酯處理，得到標題化合物。. MS (ESI+)：631 (M-HC1+H)
元素分析值：C3〇H34N403C1F7.H20 實測值：C, 52.41 ; H，5.43 ; N, 8.06 計算值：C，52.60 ; H，5.30 ; N，8.18 熔點：175-176°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.47-1.67 (2H, m), i 〇., (4H, m), 2.18-3.11 (14H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 4 9l , a~4.82 (4H，m)，5.91 (1H, br)，6.69-7.83 (7H，m)(呈其游離 NMR鑑定） 行 實例109 225 320123 200906408 (3R'4R>N4-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基）-N4-曱基-1，4’-聯旅咬_ι’，4-二甲醒胺單鹽酸鹽 利用如實例48相同方式之反應與純化及使用實例1 〇6 製付之化合物製得無色油。此油以1當量4N氯化氫/乙酸 乙酯處理，得到標題化合物。 MS (ESI+):603 (M-HC1+H)
元素分析值：C29H34N402C1F7.2.5H20 貫測值：C，50.71 ; H，5.60 ; N，8.36 計算值：C, 50.92 ; H，5.75 ; N，8.19 熔點：175-178〇C ^H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.43-1.57 (2H, m), 1.83-2.03 (4H，m)，2.18-3.10 (14H，m), 3.50-3.57 (1H，m)，3.95-5.15 (5H，m)，6.73-8.37 (7H，m)(呈其游離胺進行NMR鑑定） 實例110 .· (3R，4R )-N-[3,5-雙（：螽甲 I、—甘]， 又、一氣甲基）卞基]-3-(4-氟-2-甲苯 土）1 L乙醯基-N-甲基-ΐ，4’,π辰咬_4_甲酿胺單鹽酸鹽 利用如實例1相同方式之反應與純化及使用實例⑽
所製得化合物與乙醇酸製得IA ^ 敗表侍無色油。此油以1當量4N氣 化氫/乙酸乙酯處理，得到標題化合物。 MS (ESI+)：618 (M-HC1+H) 實例111 (3R，4R ) N-[3,5-雙（二氟曱基）节基叫4_氣甲苯 基）-卜(2·㈣m㈣基冰甲基^，聯㈣冰甲蕴 胺單鹽酸鹽 320123 226 200906408 利用如實例1相同方式之反應與純化及使用實例ι〇6 所製得化合物與2-羥基異丁酸製得無色油。此油以丨當量 4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到標題化合物。 MS (ESI+)：646 (M-HC1+H) 實例112 (3R，4R )·1-(2'胺基-2-酮乙基）-N-[3,5-雙（三氟甲基）节 基]氣_2_曱苯基）-N-甲基哌啶甲醯胺單鹽酸鹽 室溫下，於（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_ 氟_2_甲苯基）-N-甲基旅咬-4-曱醢胺單鹽酸鹽（2〇5毫克）、 2-溴乙醯胺（82.8毫克）與Nal (12毫克）之DMF (3毫升）溶 液中’添加EhN (140微升），此混合物於室溫擾拌4小時。 將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以水及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得 殘留物利用矽膠管柱層析法(NH Chromatorex)(溶劑梯 度；〇4l00%乙酸乙酯/己烧）純化’得到白色非晶固體。如 此獲得之非晶固體以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得 到呈白色粉末之標題化合物（215毫克，94%)。 MS (ESI+)：534 (M-HC1+H)
元素分析值：c25h27n3o2cif7.h2o.o.iipe 實測值：C，51.56 ; Η, 5.01 ; N, 7.21 計算值：C，51.40 ; Η, 5.12 ; N, 7.02 熔點：175-177°C ^-NMR (300 MHz, DMSG-d6):5 1.91-2.17 (2H, m), 2.32-2.41 (3H, m), 2.64-3.02 (3H, m), 3.20-3.35 (3H, m), 227 320123 200906408 3.56-3.96 (5H, m), 4.18-5.09 (2H, m), 6.67-8.09 (8H, m) (呈其游離胺進行NMR鑑定） 實例113 (3R\4R+)小(2_胺基_ι,ι_二曱基_2-酮乙基）-N_[3,5-雙（三氟 曱基）苄基]-3-(4氟-2-曱苯基）·Ν-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽 酸鹽 (步驟1) 〇°c下，於2-溴異丁醯溴（4.58克）之THF (10毫升）溶 液中’添加苄醇（2.〇5克）與吡啶（ΐ·62毫升）之THF (40毫 升）溶液，此混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物傾入 水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食 现水洗;條’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠管 柱層析法（溶劑梯度；〇—2〇%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈 1無色油之2-溴-2-甲基丙酸苄酯（4 8〇克，98%)。 !Η-ΝΜΚ (300 ΜΗζ? CDci3)：§ 1 95 (6H5 s)> 5 21 (2Η> 7.33-7.39 (5H, m) ’ (步驟2) 下，於步驟丄所製得化合物（2〇6毫克卜 ’ N [3’5_雙（三氟甲基）节基]_3_(4-氟甲苯基）_N_ ^°辰°定m胺單鹽酸鹽（2〇5毫克）、與NaI (12毫克） 授拌此混合物/^ 如膽（418微升），於， 以乙酸乙醋萃取。其反應混合物傾入水中’所得產物 減壓蒸發溶劑。所以水及齡食鹽水洗滌，乾燥， 所件殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯 320123 228 200906408 度’· 0—33%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈無色油之 2-[(311'41〇-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](；甲基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶_1_基]_2_甲基丙酸苄酯（丨72毫 克，66%)。 MS (ESI+):653 (M+H) (步驟3) 1大氣壓氫氛圍及室溫下，攪拌步驟2所製得之化合 物（161毫克）與10%鈀-碳（1〇毫克）之乙酸乙酯（4毫升）與 EtOH (2.5毫升）混合物的懸浮液12小時。過濾去除觸媒， 減壓濃縮濾液，得到呈白色粉末之2-[(3R*，4R*)-4-{[[3,5-雙 （三氟甲基）苄基](甲基 ）胺基]羰基卜3_(4_氟_2_ 甲苯基）哌 °定-1-基]-2-甲基丙酸（13 7毫克，99%)。 MS (ESI+):563 (M+H) (步驟4) 於步驟3所製得化合物（137毫克）之CH3CN (6毫升） 溶液中’添加WSC.HC1 (70.0毫克）與H0Bt.NH3 (55.5毫 克）’此混合物於室溫攪拌2天。將反應混合物傾入水中， 所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；10_^100〇/〇乙酸乙酯/己烷） 純化，得到無色油。如此獲得之油以i當量4N氯化氫/乙 酸乙醋處理’得到呈白色粉末之標題化合物（96毫克， 40%)。 MS (ESI+)：562 (M-HC1+H) 229 320123 200906408
元素分析值：c27h31n3o2cif7 實測值：C，53.96 ; H，5.25 ; N，6.92 計算值：C，54.23 ; H，5.23 ; N，7.03 熔點：209-211°C ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.17-1.28 (6H, m), 1.87-2 44 (8H，m)，2.78-3.06 (5H, m)，3.48-3.57 (1H, m), 4.25-4·8〇 (2H，m)，5.52 (1H，br)，6.74-7.84 (7H, m)(呈其游離胺進行 NMR鑑定） 實例_114 (3R'4R*)-l-{2-[4-(胺羰基）哌啶 _；[_ 基]_2·酮乙基5_ 雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯 胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如實例104，步驟2相同方式之反 應與純化及使用實例104，步驟1所製得化合物.與哌啶甲 醯胺製得。 MS (ESI+):645 (M-HC1+H) 實例115 (3R»_[3,5·雙（三I甲基）节基]_3_(4_12_甲苯基)善 甲基-l-[2-酮基-2-(3-酮哌畊基）乙基]哌啶_‘甲醯胺單鹽 酸鹽 > 標題化合物係利用如實例1 〇4，步驟2相同方式之反 應與純化及使用實例104，步驟i所製得化合物與哌畊_2_ 酮製得。 '、 MS (ESI+):617 (M-HC1+H) 320123 230 200906408 實例116 3-[(3R，4R )-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](甲基）胺基]M 基卜3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶基]丙酸甲酯單鹽酸鹽 標題化合物係利用如實例112相同方式之反應與純化 及使用（3R'4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基>3_(4_氟_2_甲 苯基）-N -甲基哌啶-4 -曱醯胺單鹽酸鹽與3 _溴丙酸曱酯製 得。 MS (ESI+):563 (M-HC1+H) 實例117 (3尺，411)-1-(3-胺基-3-嗣丙基）-]^-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽 於60。〇擾拌實例116所製得化合物（222毫克）與28% 氨水（2.0毫升）之MeOH (1宅升）溶液14小時。將反應混合 物傾入水中· ’所得產物以乙酸乙酯萃取。其‘有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；0->5%乙酸乙酯/己烧）純化，得到無色油。如此獲得 之油以1當直4N氯化風/乙酸乙醋處理，得到呈白色粉末 之標題化合物（127毫克，55%)。 MS (ESI+)：548 (M-HC1+H) 實例118 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N_ 曱基-1-(3-酮基環戊-1-稀-1-基）σ辰咬_4_曱酸胺 於100°C，攪拌（3R*，4R*)-N-[3,5_雙（三氟曱基）苄 320123 231 200906408 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（28〇 毫克）、1，3-環戊烷二酮（64,3毫克）與對甲苯磺酸單水合物 (10毫克）之曱本（5.5毫升）溶液1.5小時。將反應混合物傾 入飽和碳酸氫鈉水溶液中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗務，乾燥， 減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；〇->l%MeOH/乙酸乙酿）純化，得 到呈白色粉末之標題化合物（243毫克，80%)。 MS (ESI+):557 (M+H)
元素分析值.C28H27N2O2CI2F7 實測值：C, 60.43 ; Η, 5.09 ; N, 4.90 計算值：C, 60·43 ; Η，4.89 ; Ν，5.03 熔點：192-193°C m)，2.39-2.64 m)，4.55-5.12 ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.95-1.98 (2H (7H, m), 2.78-3.29 (6H, m), 3.48-4.23 (4¾ (2H, m), 6.78-7.85 (6H, m) 實例119 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基H_(4 5 一 f基-3-酮某 環己」务U)_3_(4·氟_2_曱苯基)_N_甲基呢咬I甲 標題化合物係利用如實例118相间古+ 丨j万式之反應盥绅务 及使用4,4-二甲基-1，3-環己烷二酮製得。 、”’ MS (ESI+):599 (M+H) 元素分析值：c31h33n2o2f7 實測值：C, 61.91 ; Η, 5.47 ; N，4.60 320123 232 200906408
計算值：C, 62.20 ; H，5.56 ; N，4.68 熔點：137-138°C ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.12 (6H, s), 1.83-1.98 (4H, m), 2.39-2.49 (5H, m), 2.78-3.06 (5H, m), 3.21-4.86 (6H, m), 5.16-5.19 (1H, m), 6.68-7.84 (6H, m) 實例120 (3R，4R )-Ν·[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟_2_曱苯 基）-1-(2-羥基-1-曱基乙基）甲基哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽 於室溫，攪拌（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基曱基哌啶甲醯胺單鹽酸鹽（205 毫克）、羥基丙酮（296毫克）與Et3N (725微升）之乙酸乙酯 (4耄升）溶液30分鐘。添加乙酸（〇 2毫升）與NaBH(OAc)3 (424毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾入 飽和碳酸氫納水溶液中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減 壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法 Chromatorex)(溶劑梯度；乙酸乙酯/己烷）純化， 得到無色油。如此獲得之油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯 處理’得到呈白色粉末之標題化合物（136毫克，6〇%)。 MS (ESI+):535 (M-HCl+H) 元素分析值：c26h3〇n2〇2cif7 實測值：C, 54.54 ; Η, 5.30 ; N，4.88 计异值：C, 54.69 ; H，5.30 ; N, 4.91 熔點：234-236。(： 233 320123 200906408 m), 1.83-3.64 m)(呈其游離 'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 0.85-〇.93 (3h
(18H，m)，4.21-4.83 (2H，m)，6.70-7 84 (6H 胺進行NMR鑑定） ^ 實例121 (3R'4R*)-l-(2-胺基-1-曱基-2-鲷乙甚 I )·Ν-[3,5_雙（三氟甲 基）卡基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-1\[-甲美11)；11^ _ 土辰疋-4-曱醯胺單鹽酸 (步驟1) 方式之反應與純化及使 利用如實例113，步驟1相同 用2-溴丙醯溴製得2-溴丙酸苄醋。 !H-NMR (300 MHz, CDC13):8 1 84 (州，d，Jd Hz)，4.41 (1H，q，J=7.1 Hz)，5.20 (2H，s)，7.33_7 (5H, m) (步驟2) 利用如實例113，步驟2 ·相同方彳 J万式之反應與純化及使 用步驟1製得之化合物製得2-[(3ir 4P*、， 八’)_4_{[[3 5-雙（三氟 甲基)_甲基)胺基]叫3，|2_甲苯基跡厂基] 丙酸苄酯。 MS (ESI+):639 (M+H) (步驟3) 利用如實例113，步驟3相同方彳a c A t ^ U万式之反應與純化及使 用步驟2製得之化合物製得5_雙（三氟 甲基）节基](甲基）胺基憤基}-3-(4|2_甲苯基⑽二了基] 丙酸。 MS (ESI+):549 (M+H) 320123 234 200906408 (步驟4) 標題化合物係利用如實例113，步驟4相同方式之反 應與純化及使用步驟3製得之化合物製得。 MS (ESI+)：548 (M-HC1+H) 實例122 (3R，4R )-N-[3,5-雙（二氟曱基）苄基]_3_(4_敗_2_ 甲苯基）-N_ 曱基-1-[1-曱基-2-(曱確醯基）乙基]旅咬_4_曱醯胺單鹽酸鹽 於（3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺（315毫克）、曱石黃醯丙酮（18〇 毫克）與乙酸（38微升）之乙酸乙酯（3〇毫升）溶液中，添加 NaBH(OAc)3 (443毫克）’此混合物於室溫擾摔一天。將反 應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，所得產物以乙酸乙 酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌’乾燥，減壓蒸發溶劑·。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50->100%乙酸乙酯/己烷） 及製備性HPLC純化。如此獲得之無色油（149.6毫克）以1 當量4N氣化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化 合物（47.4毫克，11%)。 MS (ESI+):597 (M-HC1+H) 實例123 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯 基）-1-(3-經基-3-曱基丁基）-N-甲基σ底唆_4_曱醯胺單鹽酸 鹽 (步驟1) 235 320123 200906408 0°c下，於3-甲基-1,3-丁烷二醇（1.0克）之吡啶（10毫 升）溶液中，添加對甲苯磺醯氯（2.26克），此混合物於室溫 攪拌27小時。將反應混合物傾入乙酸乙酯中，有機層以 1N鹽酸與水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 矽膠管柱層析法（溶劑梯度；〇4100%乙酸乙酯/己烷）純 化’得到呈無色油之4-甲基苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯（878 毫克，35%)。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.22 (6H, s), 1.34 (1H, s), 1.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.35 (2H, d, J-8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3 Hz) (步驟2) 於80°C，攪拌步驟1所製得化合物（151毫克）、 (3R*，4I〇_N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_曱苯基 曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇毫克）、碳酸鉀（65 .毫克） 與Nal (88.1毫克）之CH3CN (10毫升）溶液18小時。將反 應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，所得產物以乙酸乙 酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；5041 〇〇〇/0乙酸乙酯/己烧） 純化。如此獲得之無色油（202.4毫克）以J當量4N氣化氫/ 乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化合物（丨32.〇毫 克，56%) 〇 MS (ESI+):563 (M-HC1+H) 元素分析值：C28H33N2〇2ClF7.1.3H2〇 320123 236 200906408
實測值：C，54.04 ; H，5.85 ; Ν，4·43 計算值：C，54.12 ; H，5.77 ; N，4.51 熔點：126-128°C ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6)：6 1.12 (6H, s), 1-72-1.86 (2H，m)，1.87-2.06 (1H, m)，2.06-2.20 (1H，m), 2.33 (3H，s) 3.00 (3H，s)，3.03-3.21 (4H，m)，3.47-3.65 (2H, m)， 3.66-3.79 (1H，m)，4.20 (1H，d, J=i5.i Hz)，4.54 (1H, s)， 4.80 (1H，d，J=15.1 Hz)，6.83-6.96 (2H, m)，7·38 (1H，dd， J=8.1，6.2 Ηζ)7·55 (2H, s)，7.93 (1H，s)，10.18 (1H，s) 實例124 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]小[2_(5,5_二曱基々，心 二酮基-1，3-噚唑啶-3-基）乙基]_3_(4_氟_2_曱苯基曱基 派咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) 室溫下，於5,5-二曱基_1，3_噚唑啶_2,4_二酮（500毫克） 之DMF (10毫升)溶液中，添加NaH (186毫克），攪拌此混 合物5分鐘。進一步添加丨-溴·。氯乙烷（43〇微升），此混 合物於室温攪拌4天。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中 添加乙酸乙酯。其有機層以檸檬酸水溶液及水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑，得到呈無色油之粗3_(2_氯乙基）_5,5_二甲 基-1，3_曙σ坐咬-2,4 -二g同。 (步驟2) 標題化合物係利用如實例丨23，步驟2相同方气之反 應與純化及使用步驟1製得之化合物製得。 320123 237 200906408 MS (ESI+):632 (M-HC1+H) 實例125 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基二甲基_2，心 二酮基-1，3-曙《坐淀_3_基）丙基]_3_(4_氟_2_曱苯基）-N-甲基 哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 (步驟1) 室溫下，於5,5_二曱基_1，3_曙唑啶_2,4_二酮（5〇〇毫克） 之DMF (10毫升）溶液中，添加NaH (186毫克），攪拌此混 合物5分鐘。進一步添加扣溴冬氯丙烷（5〇8微升），此混 合物於室溫攪拌4天。減壓濃縮反應混合物，於殘留物中 添加乙酸乙醋。其有機層以檸檬酸水溶液及水洗滌，乾燥， 減壓蒸發溶劑，得到呈無色油之粗3_(3_氯丙基）_5,5_二甲 基-1，3-曙唾咬-2,4-二酮。 (步驟2) · 標題化合物係利用如實例丨23，步驟2相同方式之反 應與純化及使用步驟1製得之化合物製得。 MS (ESI+)：645 (M-HC1+H) 實例12ό (3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_Η6_氯嗒畊_3_ 基）-3-(4-氟-2-甲苯基甲基哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽 ^於（3R，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）-N-曱基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇毫克）之THF (1〇 笔升）溶液中，添加Et3N (59.8微升），此混合物於室溫攪 拌10刀知。過濾分離沉澱，減壓濃縮濾液。使殘留物溶於 238 320123 200906408 DMF (2毫升）中，添加3,6-二氯嗒畊(54.3毫克），此混合物 於120°C微波反應裝置中微波照射60分鐘。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和 碳酸氳鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；50 — 100%乙酸乙酯/己烷）純化。所得油以1當量4N 氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色結晶之標題化合物（56.5 毫克，23%)。 MS (ESI+):646 (M-HC1+H) 實例127 (3R*，4R*)-l-[6-(乙醯胺基）嗒畊-3-基]-Ν·[3,5-雙（三氟曱基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 於（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-曱 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽(500毫克）之THF (10 毫升）溶液中，添加Et3N (149微升），此混合物於室溫攪拌 20分鐘。過濾分離沉澱，減壓濃縮濾液。使殘留物溶於 DMF(2毫升）中，添加以已知方法（Journal of Organic (1972)，37 (19)，2960-3)合成之N-(6-氣嗒畊-3-基）乙醯胺 (167毫克），此混合物於100°C微波反應裝置中微波照射 60分鐘。此混合物進一步於150°C微波反應裝置中微波照 射60分鐘。將反應混合物傾入水中，巧得產物以乙酸乙酯 萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50~>1〇〇〇/。乙酸乙酯/己烧） 239 320123 200906408 純化。所得油以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈 白色結晶之標題化合物（39.6毫克，6.3%)。 MS (ESI+)：612 (M-HC1+H) 實例128 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N- 曱基-1-(3-甲基- l，2,4-噻二唑-5-基）哌啶-4-甲醯胺單鹽酸 鹽 於（3R*，4R*)-N-[3,5_雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲 笨基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（150毫克）之thf (5 晕升）溶液中’添加5-氯-3-曱基-1,2,4-噻二唑（59毫克）與 EtgN (122微升），此混合物於室溫攪拌19小時。將反應混 合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析.法（NH Chr〇mat〇rex)(溶 劑梯度，50~>100%乙酸乙酯/己烷）純化。所得油以i當量 4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色結晶之標題化合物 (49.9 亳克，28%)。 MS (ESI+)：575 (M-HC1+H) 實例129 (3R，4R 乙醯胺基）°比啶-2-基]-N-[3,5-雙（三氟甲基） 苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基α辰咬曱醯胺單鹽酸鹽 朴於（3R*，4R*)-N_[3,5-雙（三氟曱基）¥基]-3-(4^氟-Γ·甲 苯基）-N-甲基哌啶曱醯胺單鹽酸鹽（300毫克）之THF (1〇 毛升）/合液中，添加Et〗N (89.7微升），此混合物於室溫攪 320123 240 200906408 拌30分鐘。過濾分離沉澱，減壓濃縮濾液。於殘留物中添 加5-乙醯胺基-2-溴°比唆（132毫克）’此混合物於150°C攪 拌17小時。冷卻後，於反應混合物中添加乙酸乙酯。其有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶 劑。所得殘留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶 劑梯度；504100%乙酸乙酯/己烷）純化。所得油以1當量 4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色結晶之標題化合物 (65 毫克，17%)。 MS (ESI+):611 (M-HC1+H)
元素分析值：C3〇H3〇N204C1F7.1.1H20 實測值：C，53.96 ; H，4.73 ; N，4.40 計算值：C, 54.04 ; Η，4·81 ; N, 8.40 熔點：213-215°C ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 1.88-2.03 (2H, m), 2.03 (3H，s)，2.30 (3H，s)，3.03 (3H，s), 3.15-3.77 (4H，m)， 4.00-4.16 (1H, m), 4.20 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.28-4.40 (1H, m), 4.78 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 6.96-7.33 (2H, m), 7.36-7.50 (1H, m)5 7.54 (2H, s), 7.77-7.90 (1H, m); 7·93 (1H, s)，8.33 (1H，S)，9.97 (1H，s) 實例130 (3R，4R )-N-[3,5-雙（二氟曱基）节基]-3_(4·氟曱苯基）善 甲基-1-(5-确基-1，3-噻唑-2-基）派啶甲醯胺
奸於（3R*，4R*)-N，[3,5-雙（三氟甲基）节基]·3_(4_氣_2_甲 苯基）-Ν-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（3〇〇毫克）之Et〇H 320123 241 200906408 (10愛升）溶液中，添加2_溴_5_硝基嚷α坐（208毫克）與破酸 氫納（90.1毫克），回流加熱此混合物17小時。將反應混合 物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和 石厌酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chr〇mat〇rex)(溶劑 梯度；50~>1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色結晶之 標題化合物（481毫克，82%)。 MS (ESI+)：605 (M+H) 實例131 (3R»{[[3,5_雙（三氟甲基）爷基](甲基）胺基]幾 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶甲酸2,2,2_三氣乙酯 標題化*合物係利用如實例11相同方式之反應與純化 及使用（3R，4R )-Ν-[3,5·雙（三敦甲基）节基]邻-氣冬甲 苯基）·Ν·甲基㈣_4_f軸單鹽酸鹽與氯甲酸⑴ 乙酯製得。 ，，一i 元素分析值：C26H24N203C13F7.H20 實測值·· C，47.78 ; H，3.73，· Ν，4·29 計异值.C, 47.56 ; Η, 3.84 ; Ν，4.19 實例132 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基(乙 -2-甲苯基）-N-甲基痕咬_4-甲醯胺 標題化合物係利用如實例n相 及使用（3(41〇仰，5_雙（三氟甲基=之反應與純化 苯基)善甲基㈣-4^醯胺單鹽酸 土 = _(4奮甲 /、6¾醯氣製得。 320123 242 200906408 MS (ESI+):569 (M+H) 元素分析值：C25H27N2〇3SF7 實測值：C，52.83 ; H，4.74 ; N, 4.89 計算值：C，52.81 ; H，4.79 ; N, 4.93 熔點：170-171°C !H-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.38 (3Η, t, J=7 Hz) 1.91-2.08 (2H, m), 2.42-2.47 (3H, m), 2.73-3.15 (8H, m). 3.52-4.04 (3H, m)，4.17-4.87 (2H，m)，6.70-7.85 (6H m) 實例133 ’ ’ (3R*，4^仰，5_雙（三氟曱基）f基]小(環丙顧基)邻· 氟-2-曱本基）-N-子基派咬_‘甲酿胺 標題化合物係則如實例n相时式之 及使用（3R，4R)仰，5_雙（三氣甲物基]邻-氣_2甲 :基)-N-甲基…_甲酿胺單鹽酸鹽與環两院續醯氯製 MS (ESI+):581 (M+H) 實例134 •即-雙（三氟甲基）节基]《 基）小（異丁磺醯基）-Ν-甲基哌啶I甲酸胺 亂-2_甲 標題化合物係利用如實例u相 及使用（3R*，4R*)-N_P，5-雙（三a甲基:反應與钟 苯基)·Ν-曱基哌啶·"醯胺單鹽酸鹽舆二甲3義(4:氟_2. 氯製得。 τ 丙續 MS (ESI+):597 (M+H) 320123 243 200906408 實例135 4-{[(3ν，4Κ)-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）苄基](曱基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）旅咬-1_基]石黃醯基}旅11定_1_曱酸苄酯 標題化合物係利用如實例11相同方式之反應與純化 及使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2曱 苯基）-Ν·曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與4_(氯磺醯基）哌啶 -1-甲酸苄酯製得。 MS (ESI+):758 (M+H) 實例136 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3·(4·敦_2_曱苯 基）-1-[(1-羥乙醯基哌啶-4-基）磺醯基]_Ν•甲基哌啶_4_曱醯 胺 (步驟1) 1大氣壓氫氛圍下，於室溫，授拌實例135.所製得化 合物（616毫克)與10%把·碳（120亳克）之Et〇H (1〇毫升）懸 浮液30小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液。所得油二 當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白 (3R»[3,5·雙(三氟甲基)节基]_3_(4_氣_2_甲苯基)專 甲基小(哌啶-4-基磺醯基)哌啶_4_甲酿胺單鹽 克，82%)。 i MS (ESI+):624 (M-HC1+H) (步驟2) 標題化合物係利用如實例1相同 相间方式之反應盥絀仆；5 使用步驟1所製得化合物與乙醇酸製得。 /、 320123 244 200906408 MS (ESI+):682 (M+H) 實例137 (3R，4R )-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]氣_2_甲苯 基）-l_[(2-羥乙基）磺醯基]七-曱基哌啶_4_甲醯胺 —於（3R*,4R*)_N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟_2_甲 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（5〇〇毫克）盥e^n (340微升）之THF (1〇毫升）溶液中，添加2_氯乙續醯氯（2〇1 毫克此混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物傾入 水中’所得產物以乙酸乙I旨萃取。其有機層以水及飽和食 鹽水洗條’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利时膠管 柱層析法（溶劑梯度；0 —100%乙酸乙酯/己烷）純化。濃縮 滯留時間短之溶離份，得到呈白色粉末之（3r*，4r*)_n_ [3 5· 雙（三氣甲基）节基]-3-(4-氟_2_甲苯基）_N_曱基_丨_(乙烯碏 醯基）哌啶-4-甲醯胺（138毫克，24%)，濃縮滯留時間長之 溶離份，得到呈白色非晶固體之標題化合物（丨们毫克， 18%)。 滯留時間短之化合物 MS (ESI+)：567 (M+H) 滯留時間長之化合物（實例1化合物37) MS (ESI+)：585 (M+H) 實例138 (3R»-[3,5-雙（三氟甲基基]].^乙氧乙基）續酿 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基π辰咬_4_曱醯胺 於（3R*，4R*)_N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_敦_2_甲 320123 245 200906408 苯基）-N-甲基-1-(乙埽磺醯基）哌啶_4-甲醯胺（411毫克）之 EtOH (4毫升）與THF (4毫升）混合物的溶液中，添加ιΝ 氫氧化鈉水溶液（3.4毫升），此混合物於室溫攪拌一天。將 反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓 蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50->100%乙酸乙酯/己烷）純化， 得到呈白色粉末之標題化合物（92毫克，22%)。 MS (ESI+)：613 (M+H)
元素分析值：c27h31n2o4sf7 實測值：C, 52.74 ; H，4.01 ; N，4.48 計算值：C, 52.94 ; H，5.10 ; N，4.57 熔點：151-153°C !H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.91-2.13 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.79 (1H, t, J=12.1 Hz), 2.90-3.00 (1H，m), 3.96 (3H，s)，3.06 (1H，dt，J=ll.l，4.4
Hz), 3.23 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.58 (1H, dt, J=ll.l, 4.2 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 3.78 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.99 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.19 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.84 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.77 (1H, dt, J=8.2, 2.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J=9.8, 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.36 (2H, s), 7.73 (1H, s) 實例139 (3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三 I 甲基）节基氟_2-曱苯基）-N- 246 320123 200906408 曱基-1-[(2-嗎啉-4-基乙基）磺醯基]哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽 於80°C，加熱（3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基-1-(乙烯磺醯基）哌啶-4-曱醯 胺（238毫克）與嗎啉（2毫升）6小時。將反應混合物傾入水 中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 50—100%乙酸乙酯/己烷）純化。所得油以1當量4N氯化 氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化合物（151毫 克，52%) 〇 MS (ESI+):654 (M-HC1+H)
熔點：196-198°C 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):5 1.56-1.74 (1H, m), 1:97-2.10 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.44-2.57 (4H, m), 2.81-2.98 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.06-3.21 (3H, m), 3.23-3.83 (7H, m), 3.86-4.09 (2H, m), 4.20 (1H, d, J=14.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.82-6.94 (2H, m), 7.31-7.4〇 (1H, m), 7.55 (2H, s), 7.93 (1H, s) 實例140 (3R'4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_i_{[2_(5,5_二甲基 _2,4-一酮基-1，3-曙唾咬-3-基）乙基]石黃醯基}_3_(4-氟_2_甲 苯基）-N-曱基旅唆-4-甲醯胺 回流加熱下，攪拌（3r*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节 基]-3-(4-氟-2-曱苯基甲基-1-(乙烯磺醯基）哌啶_4_曱醯 320123 247 200906408 胺（15〇毫克）、5,5-二f基噚唑啶_2,4·二酮（38 5毫克）與碳 St卸(41.5毫克）之(1〇毫升）溶液I?小時。將反應 混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以 飽和叙I氫納水溶液及飽和食鹽水洗務，乾燥，減壓蒸發 溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH chromat〇rex) (溶劑梯度；50~>1〇0%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉 末之標題化合物（U9毫克，30%；)。 MS (ESI+)：696 (M+H) 實例141 (3R»[3,5-雙（三氟甲基）节基^備^叫口-二 甲基-2-嗣基雙環[2.2.^+基]甲基}伽基）_3_(4•氣 甲苯基）-N-甲基哌咬_4_甲酿胺 標題化合物係利用如實例u相同方式之反應與純化 及使用（3尺»-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4·氣_2_甲 苯基）-N-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽製得。 MS (ESI+):691 (M+H) 實例142 «⑽善即-雙匕氟甲基）节基]」[(:甲胺基）續醯 基]-3-(4-氟-2-T苯基甲基哌啶_4_甲醯胺 標題化*合物係利用如實例u相同方式之反應與純化 及使用（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(^氣_21 苯基）-N ·甲基㈣_ 4 -甲酿胺單鹽酸鹽與二甲胺續醯氯製 得。 、 MS (ESI+):584 (M+H) 320123 248 200906408 元素分析值：c25h28n3o5sf7 實測值：C, 51.56 ; Η, 4.81 ; N, 7.27 計算值：C，51.45 ; Η, 4.84 ; Ν，7.20
熔點：142-1440C W-NMR (300 MHz，CDCl3):6 L91_2 u (2h，叫 2 4i (3H, S)，2.77(rn，t，H2.OHz)，2.84(6H，s)，2 87_3〇,〇(iH，m), 2·96 (3H’ S)，3·07 (1H’ dt，㈣·5, 5.4 HZ)，3.54 (1H，dt， 1=11.1,4.2 Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.1, 2.8 Hz), 3.89 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.21 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.8l (lH d, J=14.9 Hz)，6.74-6.87 (2H，m)，⑽（1H，dd，J==8 3, $ (2H, s), 7.73 (1H, s) · 實例143 (3R»{[M乙酿胺基）苯基]續醯基冰[3 5-雙（三氟 甲基）节基]·3·(4·氟·2_甲苯基>N_甲基錢_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例U相同方式之反應與純化 及使用 苯基）善甲基料_4_fgi胺單鹽酸鹽與4_乙醯 酿氯 製得。 MS (ESI+):674 (M+H) 實例144 (3R，4R )-N-[3,5-雙(三氟甲基）节基㈠分氣士甲苯基叫 曱基-1十比咬-2-基續醯基）：1 底咬_4_甲醯胺 標題化合物係利用如㈣η㈣料^ 及使用（3R，4R叫[3,5_雙（三氣甲基）节基]_3_(4_氣」甲匕 320123 249 200906408 苯基）-N-甲基旅啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽與氯化2_氯磺醯基_ 吡啶鑌製得。 MS (ESI+):618 (M+H) 元素分析值：C28H26N305SF7 實測值：C，54.42 ; H，4.33 ; N, 6.67 計算值：C, 54.45 ; H，4.24 ; N，6.80
熔點：187-189°C
^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.82-2.09 (2H, m), 2 38 (3H s)，2.74 (1H，t，J=12.3 Hz)，2.92 (3H, s)，2.94-3.09 (2H, m)， 3.57 (1H, dt, J—11.4, 4.2 Hz), 3.97 (1H, dd, J=12.9, 2 7 Hz) 4.16 (1H, d, J—15.3 Hz), 4.23 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.82 (1H d, J-15.1 Hz), 6.73 (1H, dt, J=8.3, 2.7 Hz), 6.81 (1H, dd J=9.8, 2.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 7.34 (2H s) 7.51 (1H, ddd, J-7.0, 5.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, s), 7.87-8.00 (2H, m)，8.74 (1H, d，J=4.5 Hz) 實例145 (3R*，4R )-N-[3,5·雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氣_2_甲苯基）抓 曱基-1-(π比咬-3-基確龜基）派π定甲醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如實例11相同方式之反應與純化 及使用（3R，4R )-Ν-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3_(4_氟甲 苯基）-Ν-甲基π底咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽與υ比π定石黃醯氯，並 以1當量4Ν氯化氫/乙酸乙酯處理所得產物製得。 MS (ESI+):618 (M-HC1+H) 實例146 320123 250 200906408 (3R，4R )-N-[3,5-雙（二氟甲基 醯基]-3-(4-氟-2 -甲苯基）-N-甲基派咬_4-甲酿胺 八 標題化合物係利用如實例11相同方式 、心欠應與純J卜 及使用（3R*，4R>N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3_(4_氟2 苯基）-Ν·甲基π底啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽與6·氯—比— 甲 ^ 疋·3-石黃醯 氯製得。 MS (ESI+):652 (M+H) 實例147 (3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节基]_3♦氟甲苯基 曱基-l-[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基）磺醯基]哌啶_4_甲醯胺 鹽酸鹽 於至溫攪拌實例146所製得化合物（142毫克）盥 毫升）之混合物9小時。將反應混合物傾入水中，所得產物 以乙酸乙酯萃取。其有機層.以飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠 管柱層析法（丽Ch_at〇rex)(溶劑梯度；⑽—卿/。乙酸 乙酯/己烷）純化，得到無色油。所得油以i當量4n氯化氫 /乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之標題化合物（86.6 = 克，54%)。 MS (ESI+)：703 (M-HC1+H) 實例148 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氣甲基:基]小[(5,5_二甲基·^二 酮基-1，3-嗜哇咬·3_基）乙醯基]_3_(4_氟_2_甲苯基）秦甲基 旅咬-4-甲酿胺 320123 251 200906408 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)-N-[3,5_雙（二氟甲基）苄基氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_ 甲醯胺單鹽酸鹽（615毫克）、（5,5-二甲基-2,4-二酮基曙 唑啶-3-基）乙酸（292毫克）與Et3N (217微升）之CH3CN (6 毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (299毫克）與H〇Bt.H2〇 (184 毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用矽膠管柱層析法（NH Chr〇mat〇rex)(溶劑梯度； 1〇~>67%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色粉末之標題化合 物（671 毫克，87%)。 口 MS (ESI+):646 (M+H) [a]D25 -12.9° (c 1.01 » MeOH) 元素分析值·· c30h30n3o5f7.o.iipe 實測值：C, 56.10 ; H，5.02 ; N，6·28 計算值：C，56.04 ; H，4.83 ; N，6.41
^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.65 (6H, s), 1.90-2.04 (2H
m)，2.36-4.91 (16H，m)，6.74-7.09 (3H，m)，7,36-7.43 (2H m), 7.73-7.85 (1H, m) ’ 實例149 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯 基羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-甲基哌啶_4_曱醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3s,4s)_n_ [3,5-雙（二氣曱基）苄基]-甲苯基）_N-甲基派0定_4 320123 252 200906408 曱醯胺單鹽酸鹽(200毫克）、參考例u所製得化合物（94 9 毫克）與EhN (163微升）之THF (1〇毫升）溶液中，添加wSC • HC1 (H4毫克）與H〇m.H2〇 (9〇.5毫克），此混合物於室 溫授拌3天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙 醋萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50->100%乙酸乙醋/己烧） 純化’得到呈白色粉末之標題化合物（25.1毫克，1〇%)。 MS (ESI+):646 (M+H) ^-NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 1.65-2.02 (4H, m), 2.39 (3H, d, J=12.9 Hz), 2.43-2.90 (4H, m), 2.96 (3H, d, J=5.3 Hz)! 3.00-3.14 (2H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.29-3.52 (1H, m)! 3.51-3.68 (2H, m), 3.73-3.91 (1H, m), 4.04-4.22 (3H m) 4.24-4.61 (2H，m)，4.61-4.79 (1H，m), 4.88 (1H，d，j=15 1
Hz), 6.14-6.92 (2H, m)； 7.00-7.13 (1HS m), 7.37 (2H, d ,J=12.1 Hz), 7.74 (1H, s) ’ 實例150 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3_(4_氟_2•甲苯 基）-l-({l-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶_4-基}羰基）_队曱基哌啶 _4_甲醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S,4S)_N_ [3,5_雙（二氟甲基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基甲基α辰咬_4_ 甲醯胺單鹽酸鹽（200毫克）、參考例128所製得化合物（iM 毫克）與Et3N (163微升）之THF (1〇毫升）溶液中，添加wsc 320123 253 200906408 •HCl (114毫克）與HOBt.H2〇 (9〇·5毫克），此混合物於室 溫擾拌3天。將反應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙 酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50-»100%乙酸乙酯/己烷） 純化’得到呈白色粉末之標題化合物（87.2毫克，34°/〇)。 MS (ESI+):660 (M+H) [a]D25 -9.1°(c 1.00 » MeOH) 元素分析值.C32H36N3O4F7· 0.3H；2〇 實測值：C, 57.79 ; H，5.61 ; N, 6.18 計算值：C，57.79 ; H，5.55 ; N，6.32 !H-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.22-1.42 (4H, m), 1.66-2.02 (3H, m), 2.40 (3H, d, J=12.3 Hz), 2.44-2.91 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.03-3.16 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.31-3.51 (1H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 4.00-4.38 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 4.83-4.95 (1H, m), 6.72-6.91 (2H, m), 7.01-7.13 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=11.4 Hz), 7.74 (1H, s) 實例151 (3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基]:3-(4-氟-2-曱苯 基）-1 -({1 -[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基}羰基）-N-曱基哌啶 -4-曱醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν-曱基哌啶-4- 254 320123 200906408 曱醯胺單鹽酸鹽（200毫克）、參考例129所製得化合物（102 毫克）與EhN (163微升）之THF (10毫升）溶液中，添加WSC •HC1 (114毫克）與H0Bt.H20 (90.5毫克），此混合物於室 溫擾拌3天。將反應混合物傾入水中，所得產物以匕酸乙 酯萃取。其有機層以飽和礙酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析 法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；5〇-> 100%乙酸乙酯/己烷） 純化，得到呈白色粉末之標題化合物（1〇05毫克，39%)。 MS (ESI+):660 (M+H) [a]D25 -6.7。（c 1.00，MeOH) 元素分析值：C32H36N3O4F7.0.3H2〇 實測值：C，57.68 ; Η, 5.57 ; N，6.23 計算值：C, 57.79 ; H，5.55 ; N，6.32 'H-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.28-1.46 (4H, m), 1.66-2 01 (3H, m), 2.39 (3H, d, J=12.5 Hz), 2.44-2.92 (4H, m), 2.97 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.30-3.53 (1H, m), 3.72-3.92 (3H, m), 4.02-4.35 (2H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 4.69 (1H, d, J=14.8 Hz), 4.88 (1H, d, J=14.8 Hz), 6.74-6.93 (2H, m), 7.00-7.14 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=13.3
Hz), 7.74 (1H, s) 實例152 (38,48)->1-{(18)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-甲苯基）-l-[(l-羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]·ν_甲基哌啶_4_ 甲醯胺 320123 255 200906408 於以已知方法（w〇2006/004195)合成之（3S 4S) N· {(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽〇58毫克）、參考例^ 所製得化合物（67.4毫克）與设3]^(50.2微升）之0：113〇^(3 宅升）溶液中’添加WSC.HC1 (69.0毫克）與H0Bt.H20 (55.1毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾 入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物利用石夕膠管柱層析法（溶劑梯度；O—po/oMeOjj/乙 酸乙酯），得到呈白色結晶粉末之標題化合物（136毫克， 69%) 〇 MS (ESI+):660 (M+H) [a]D25 -53.9°(c 1.01，MeOH)
元素分析值：C32H36N3O4F7.0.5H2O 實測值：C，57.22 ; H，5.69 ; N, 6.26 計算值：C，57.48 ; H，5_58 ; N, 6·28 熔點：108-116°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.47 (3H, d, J=7 Hz), 1.70-2.00 (7H, m), 2.40-4.90 (19H, m), 5.86-5.93 (1H, m), 6.75-7.84 (6H, m) 實例153 (3S，4S)-N-{(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-甲苯基羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]_N_甲基哌啶_4_ 甲醯胺 320123 256 200906408 於以已知方法（W02006/004195)合成之（38,48)->1- {(1R)-1_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基氟_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽（158毫克）、參考例n 所製得化合物（67.4毫克）與Et3N (50.2微升）之CH3CN (3 毫升）溶液中’添加WSC.HC1 (69.0毫克）與H0Bt.H20 (55.1毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反應混合物傾 入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所 得殘留物利用矽膠管柱層析法（溶劑梯度；O — y/oMeOH/乙 酸乙酯）純化，得到呈白色非晶固體之標題化合物（12〇毫 克，61%) 〇 MS (ESI+):660 (M+H) [〇c]D25 +87.7 °(c 1.00，MeOH) '元素分析值：c32h36n3o4f7 實測值：C，58.23 ; H，5.75 ; N，6.15 計算值：C，58.27 ; H，5.50 ; N，6.37 H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.17 (3H, d, J=7 Hz), 1.70-2.00 (7H, m), 2.43-5.29 (19H, m), 5.91 (1H, m), 6.63-7.81 (6H, m) 實例154 (3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜 二甲基-2,4-二酮基-1，3-噚唑啶_3_基）乙醯基]_3_(4_氟_2_曱 苯基）-N-甲基旅咬-4 -甲酿胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)_N· 257 320123 200906408 {(IS)小[3,5-雙（三敦曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟冬曱苯 基）-N-曱基錢·4-甲醯胺單鹽酸鹽（263毫克）、（5,5-二甲基 么4·二酮基_1，3哥坐°定_3_基）乙酸（122毫克）與哪（91 ^ 升）之CH3CN (4毫升)溶液中，添加WSC.HC1 (125毫克） 與H0Bt.H20 (77毫克）’此混合物於室溫攪拌3天。將反 應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH chromatorex) (溶劑梯度；10~>67%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉 末之標題化合物（300毫克，91%)。 MS (ESI+):660 (M+H) [α]〇25 -54.7。(c 1.01，MeOH) 兀素分析值.C31H32N3O5F7 實測值：C，56.48 ; H，5.08 ; N, 6.20 計算值：C，56.45 ; H，4.89 ; N, 6.37 ]H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.47 (3H, d, J=7 Hz), 1.65 (6H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.40-4.79 (14H, m), 5.88-5.94 (1H, m), 6.71-7.84 (6H, m) 實例155 (3S，4S)-N_{(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基 二甲基-2,4-二酮基-1,3-嗜唑咬-3-基）乙醯基]-3-(4-氟-2-甲 苯基）-N-甲基派咬-4-甲酿胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)_N-{(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯 258 320123 200906408 基）-N-甲基哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽（263毫克）、（5,5_二甲基 -2,4-一酮基嗤咬_3·基）乙酸（122毫幻與a# (91微 升）之CH3CN (4毫升）溶液中，添加WSC.HC1 (125毫克） 與HOBt’HzO (77毫克），此混合物於室溫攪拌3天。將反 應混合物傾入水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層 以飽和奴酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH chromatorex) (溶劑梯度，10~>67%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色粉 末之標題化合物（306毫克，93%)。 MS (ESI+)：660 (M+H) [a]D25 +77.5 〇(c 1.01 > MeOH) 元素分析值：C31H32N3〇5F7 實測值：C，56.45 ; Η, 5·05 ; N, 6.21 計算值：C，56.45 ; Η，4.89 ; Ν，6.37 H-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.15-1.18 (3Η, m), 1.66 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.42-5.29 (14H, m), 5.87-5.94 (1H, m), 6.83-7.81 (6H, m) 實例150 (38,48)-1-(2-胺基-2-嗣乙基）-；^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基） 本基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基π辰咬_4_甲醯胺 室溫下，於以已知方法（W02006/004195)合成之 (3S，4S)-N_{(lS)-l-[3,5 -雙（三氟甲基）苯基]乙基氟 -2-甲苯基）-N-甲基哌咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽（211毫克）與2-碘乙醯胺（104毫克）之DMF (3毫升）溶液中，添加Et3N (139 320123 259 200906408 微升）’此混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入 水中，所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以水及飽和食 鹽水洗務’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管 柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；ιομοο%乙酸乙 酯/己烷）純化，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（212毫 克，97%)〇 MS (ESI+):548 (M+H) ,[a]D25 -43.8°(c 1.00，MeOH) 元素分析值：C26H28N3〇2F7.0.1己烧
實測值：C，57.64 ; H，5.60 ; 1ST，7.35 計算值：C, 57.45 ; H, 5.33 ; N，7.56 熔點：161-164°C ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.16-1.47 (3H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.18-2.36 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.48-2.65 (3H, m), 2.88-3.11 (5H, m), 3.61 (1H, dt, J=ll,4 Hz), 5.10-5.92 (2H, m), 6.72-7.03 (3H, m), 7.11 (1H, br), 7.28-7.83 (3H, m) 實例157 (38.48) -1-(2-胺基-2-酮乙基）-]^-{(111)-1-[3,5_雙（三氟甲基） 本基]乙基}-3-(4-乱-2 -甲苯基）-N-甲基。辰σ定_4_甲酿胺單鹽 酸鹽 室溫下，於以已知方法（W02006/004195)合成之 (38.48) ->^-{(111)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3-(4_氟 -2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（211毫克）與2_ 碘乙醯胺（104毫克）之DMF (3毫升）溶液中，添加Et3N (139 320123 260 200906408 微升），此混合物於室溫擾拌16小時。將反應混合物傾入 水中，所得產物以乙酸乙醋萃取。其有機層以水及飽和食 鹽水洗蘇，乾煉，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管 柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；w — 乙酸乙 酯/己烧）純化。如此獲得之無色油以丨當量4N氣化氫/乙 酸乙酯處理，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（216毫 克，92%) 〇 MS (ESI+)：548 (M-HC1+H) [a]D25 +89.3 〇(c 1.00 » MeOH)
元素分析值：C26H28N3O2F7.0.5H2O 實測值：C，52.67 ; H，5.37 ; N，6.97 計算值：C，52.66 ; H，5.10 ; N，7.09 熔點：133-139°C ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.16-1.70 (3H, m), 1.85-3.74 (14H，m)，5.26-5.95 (2H，m)，6.60-7.80 (7H，m)(呈其游離 胺進行NMR鑑定） 實例158 (3S,4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-曱苯基）-N-甲基-1-(嘧啶-5-基羰基）娘咬_4_甲醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（38,48)-：^-{(18)_1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3-(4-氟-2-甲苯 基）-N-曱基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（150毫克）、嘧啶_5_甲 酸（47.1毫克）與Et3N (119微升）之THF (5毫升）溶液中， 添加 WSC.HC1 (83.5 毫克）與 HOBt.H20 (66.7 毫克），此混 261 320123 200906408 合物於室溫攪拌4天。將反應混合物傾入水中，所得產物 以乙酸乙S旨萃取。其有機層以飽和碳酸氫納水溶液及飽和 食鹽水洗滌，乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕膠 管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；乙酸 乙酯/己烷）純化，得到呈白色結晶粉末之標題化合物（137 毫克，81%) 〇 MS (ESI+):597 (M+H) [a]D25 -73.7°(c 0.90，MeOH)
元素分析值：C29H27N4〇2F7.0.2H2〇 實測值·· C，58.08 ; H, 4.48 ; N，9.20 計算值：C，58.04 ; H，4.60 ; N，9.34 熔點：185-188°C !H-NMR (300 MHz, CDC13)：5 1.47 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.81-2.15 (2H, m), 2.39-2.56 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.85-3.02 (1H，m)，3.05-3.37 (2H，m)，3.46-4.01 (2H，m)， 4.68-5.04 (1H, m), 5.91 (1H, q, 1=6.6 Hz), 6.70-6.88 (2H, m)，6.94-7.09 (1H，m)，7.26 (2H，s)，7.73 (1H, s), 8.86 (2H, s), 9.28 (1H, s) 實例159 (38,43)-沁{(111)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基；1乙基}-3-(4-氟 -2-曱苯基）-N-曱基-1-(嘧啶-5·基羰基）哌啶-4-甲醯胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S,4S)-N-{(lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-曱苯 基）甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（150毫克）、嘧啶-5-甲 262 320123 200906408 酸（47.1毫克）與Et# (m微升）之THF (5亳升）溶液中， 添加 WSC.HC1 (83.5 毫克）與 HOBt.HsO (66.7 毫克），此混 合物於室溫攪拌4天。將反應混合物傾入水中，所得產物 以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠 管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；π — 乙酸 乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之標題化合物（135 毫克，80%)。 ° MS (ESI+):597 (M+H) [a]D25 +80.1 °(c 0·95，MeOH)
元素分析值：C29H27N4O2F7.0.3H2O 實測值：C，57.82 ; H，4.65 ; N, 9.16 計算值：C，57.87 ; Η, 4·62 ; N，9.31 ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 1.46 (3H, d, J=7.〇 Hz), 1.81-2.15 (2H, m), 2.27-2.53 (3H, m), 2.59 (3H s) 2.73-3.02 (1H, m), 3.13-3.41 (1H, m), 3.20 (1H, dt, J=10.8, 4.1 Hz)，3.45-4.04 (2H，m), 4.72-5.09 (1H, m), 5.m (1H q
J=6.9 Hz), 6.78-6.89 (2H，m), 7.02-7.19 (1H, m), 7 58 (2H s), 7.77 (1H, s), 8.86 (2H, s), 9.29 (1H, s) 實例160 (33,43)-^^{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-甲苯基）-N-曱基-l-[3-(曱確醯基）丙隨基]旅咬_4_曱醢胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S，4S)-N- {(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜3-(4-氟_2_甲苯 320123 263 200906408 基）-N-曱基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（120毫克）、3-(甲磺醯 基）丙酸（45.1毫克）與Et3N (95.2微升）之THF (5毫升）溶液 中，添加 WSC.HC1 (66.8 毫克）與 H0Bt.H20 (52.8 毫克）， 此混合物於室溫授拌一天。將反應混合物傾入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 石夕膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50-> 100% 乙酸乙醋/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之標題化合物 (98.1 毫克，69%)。 MS (ESI+):625 (M+H) [a]D25 -46.4〇(c 1.01 > MeOH) 元素分析值：C28H31N2O4SF7.0.3H2O 實測值：C，53.39 ; H, 5.04 ; N, 4.26 計算值：C，53.38 ; H，5.06 ; N，4.45 !H-NMR (300 MHz, CDCl3)：a 1.46 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.78-2.02 (2H, m), 2.42 (3H, d, J=11.4 Hz), 2.48-2.59 (1H, m), 2.67 (3H, d, J=2.7 Hz), 2.68-2.78 (1H, m), 2.89 (1H, t, J=7.2 Hz), 2.93-3.29 (3H, m), 2.99 (3H, d, J=3.4 Hz), 3.34-3.56 (2H, m), 3.77-4.11 (1H, m), 4.59-4.90 (1H, m), 5.90 (1H, q, J=6.4 Hz), 6.72-6.92 (2H, m), 6.96-7.07 (1H, m), 7.28 (2H, s), 7.72 (1H, s) 實例161 (3，S，4S)-N-{(lR)-l_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-甲苯基）-N-甲基-l-[3-(甲續醯基）丙酿基]派唆_4_曱醯胺 320123 264 200906408 於以已知方法（W020.06/004195)合成之（3s 4S)-1S[ {(11^)-1-[3,5-雙（二氣甲基）苯基]乙基}_3-(4-氟^_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺單鹽酸鹽（120毫克）、3_(曱續釀 基）丙酸(45·1毫克）與EtsN (95.2微升）之THF (5亳升）溶液 中’添加 WSC.HC1 (66.8 毫克）與 HOBt.H2〇 (52.8 毫克）， 此混合物於室溫攪拌一天。將反應混合物傾入水中，所得 產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液= 飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用 矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑姐ώ 饰度，50->1〇〇% 乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固 U體之標題化合物 (85.2 毫克，60%)。 MS (ESI+):625 (M+H) [a]D25 +95.1 〇(c 1.01 » MeOH)
元素分析值：C28H3iN2〇4SF)*0.2H2O 實測值：C，53.50 ; H，5.18 ; N, 4.36 計算值：C，53.53 ; H, 5.04 ; N，4.46 !H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.36 (3H 5 J—8.1 Hz), 1.86-2.00 (2H，m), 2.44 (3H，d，J=10.6 Hz、^ nz)，2.47-2.66 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.86-2.93 (1H, m), 2.9^ ^ ’ ·3.〇2 (1H, m)， 2.99 (3H，s)，3.08-3.29 (2H，m)，3.3n < '^,59 (3H，m), 3.80-4.11 (1H, m), 4.63-4.89 (1H, m), 5 qi • (1H, q, J=6.6
Hz)，6.82-6.96 (2H，m), 7.06-7.15 (1H m、， ，叫，7.58 (2H, s)， 7.77 (1H，s) 實例162 320123 265 200906408 (3S，4S)-N-{(1 S)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基(環丙 續酸基）-3-(4-氟-2-曱苯基）-Ν-甲基π底咬_4_甲醯胺 0°C下，於以已知方法（W〇2〇〇6/0〇4195)合成之 (3 8,48)-：^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3_(4-氟 -2-甲苯基）-N-曱基旅啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（2〇〇毫克）與 Et# (132徵升）之THF (5毫升）溶液中，添加環丙烧續醯 氯（64.0毫克），此混合物於室溫攪拌一天。將反應混合物 傾入水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液及鸽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。 所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑 梯度；50-> 100%乙酸乙醋/己炫）純化，得到呈白色結晶粉 末之標題化合物（137毫克，61%)。 MS (ESI+):595 (M+H) [cx]D25-21.3 °(c 1.03，MeOH)
熔點：154-156°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13):6 0.94-1.08 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.47 (3H, d, J=1.8 Hz), 1.93-2.13 (2H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.79 (1H, t, J=12.1 Hz), 2.92-3.12 (2H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=12.5, 3.0 Hz), 4.04 (1H, d, J=12.1 Hz), 5.91 (1H, q, J-6.9 Hz), 6.77 (1H, dt, J=8.3, 2.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J=9.8, 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.3, 5.7 Hz), 7.29 (2H, s), 7.72 (1H, s) 實例163 320123 266 200906408 (3S,4S)-N-[3,5·雙（三氟甲基基⑼·環丙基_3_(4_氣_ 苯基羥乙醯基哌啶_4_基）羰基]哌啶_4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例i相同之方式進行反應盘純 化並使用參考例79所製得化合物與參考例n所化人 物製得。 ° MS (ESI+):672 (M+H) 實例164 (3Π)·Ν:[3,5-雙（三I甲基）节基]_N_環丙基_3_(4n 甲苯基）-1-[3-(曱確醯基）丙醯基]旅。定_4_甲酼胺 標題化合物係利用如實例丨相同之方式進行反應與純 化並使用參考例79製得之化合物製得。 MS (ESI+):637 (M+H) 實例165 (3R*，4R*)-N-[3,5·雙（三I甲基）节基]_N_環丙基 曱苯基）-1-(嘧淀-5-基羰基）派。定_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例丨相同之方式進行反應盘 化並使用參考例79所製得化合物與嘧啶_5_甲酸製得\ ms (ESI+):609 (M+H) " 實例16 6 (3R'4R*)-l-{[4-(乙醯胺基）苯基]續醯基}_N_[3,5_雙（三氣 甲基）苄基]-Ν-環丙基_3_(4_氟_2_甲苯基）哌啶_4_甲醯胺 標題化合物係利用如實例11相同之方式進行反應與 純化並使用參考例79所製得化合物與4•乙醯胺苯磺醯氯 製得。MS (ESI+):700 (M+H) 320123 267 200906408 實例167 (3R»N-[3,5_雙（三氟曱基）节基]暴環丙基_3_(4备2_ 曱苯基）-1-(吡啶_3_基磺醯基）哌啶_4_曱醯胺單鹽酸鹽 標題化合物係利用如實例U相同之方式進行反應與 純化並使用參考例79所製得化合物與。比咬_3_石黃酿氯:並 以1當量4N氯化氫/乙酸乙酯處理所得產物製得。 MS (ESI+):644 (M-HC1+H) 實例168 (3R*，4R*)-H(1-乙醯哌啶-4-基）甲基]_义[3,5_雙（三說甲基） 丙基-3-(4-氟-2-曱苯基）哌啶_4-甲醯胺單鹽酸 鹽 π (步驟1) 於參考例79所製得化合物（5〇〇毫克）與玢以（129微 升）之乙酸乙酯（30毫升）溶液中，添加4_甲醯哌啶甲酸 第三丁酯（297毫克）與乙酸（53.3微升），此混合物於室溫攪 拌5分鐘。於反應混合物中添加NaBH(OAc)3 (517毫克）， 此混合物於室溫攪拌13.5小時。將反應混合物傾入水中， 所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物 利用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度； 50—100%乙酸乙醋/己烷）純化’得到呈白色非晶固^之 4-{[(3ΙΙ*,4Ι〇-4-{[[3,5-雙（三氟甲基）节基](環丙基）胺基]羰 基}-3-(4-氟-2-甲苯基）哌啶-1-基]甲基}α底啶甲酸第三丁 醋（119.9 毫克，19%)。 320123 268 200906408 MS (ESI+):700 (M+H) (步驟2) 利用如貝例6相同方式之反應與純化及使用步驟i製 得之化合物製得粗（3R»-[3,5-雙（三氟曱基作基]_Ν_ 環丙基_3_(4·氟曱苯基Η十辰咬_4_基甲基）旅咬甲酿 胺二鹽酸鹽。 MS (ESI+):600 (M-2HC1+H) (步驟3) 同方式之反應與純化 ’並以1當量4N氣 標題化合物係利用如實例丨丨相 及使用步驟2所製得化合物與乙醯氯 化氫/乙酸乙酯處理所得產物製得。 MS (ESI+):642 (M-HC1+H) 實例169
(3R*,4R>i_(2·胺基_2_酮乙基）仰，％雙（三氣甲 基]善環丙基-3·(4ϋ甲苯基)㈣句酿胺單鹽酸土趟 標題化合物係利用如實例25相同之方行: 純化並使用參考例79製得之化合物製得。 H MS (ESI+):560 (M-HC1+H) ]H-NMR (300 MHz, CDC13):6 0.60-1 i〇 、 Α·Αυ (4H, m) 1.80^9 in (2H，m)，HU (6H, m), 2.75_315 (4h,功 . (2H, m), 4.04：4,〇 (2H, m)^ (王其游離I女進行nmr鑑定） 實例170 氟-2_ f 苯 (3R*,4R*)-N-[3-氯_5_(三氟甲基）节基 320123 269 200906408 基經乙ϋ基㈣I基）縣]_Ν_甲基⑭ 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應^屯 考例96所製得化合物與參考们]所製得二屯 物製得。 MS (ESI+)：612 (M+H) 實例171 阳»{1-[3_氯_5_(三說甲基）笨基]乙基卜 甲苯基)-1·[(1·經乙贐基派咬_4_基）幾基]4甲基麵 醯胺（極性較大） 標題化合物係利用如實例i相同之方式進行反應盘純 化並使用參考例⑻所製得化合物與參考例^ 物製得。 σ MS (ESI+):626 (M+H) 實例_ 172 (3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三 l 甲基）节基]_3_(3,4_ 二氯苯 基)-Η(1音乙醯基錢-4-基）敷基]_N•甲基旅咬冰曱酿胺 標題化合物係利用如實例i相同之方式進行反岸鱼純 化並使用參考例1Π所製得化合物與參考例丨丨所夢化入 物製得。 、口 MS (ESI+):682 (M+H) 實例173 (3RW)仰，5·雙（三氣曱基)节基叫⑴經乙酿基派咬 -4-基）黢基]-Ν-甲基-3-(3-曱基_2-嗟吩基）派κ甲醯胺 標題化合物係利用如實例1相同夕士 ^ <万式進行反應與純 320123 270 200906408 化並使用參考例115所製得化合物與參考例^所製得化合 物製得。 MS (ESI+):634 (M+H) 實例174 (3R*，4S>N-[3-氯-5-(三敗甲基）节基卜队經乙醯基派咬 -4_基）羰基]-N-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基）哌啶-4_曱醯胺 標題化合物係利用如實例1相同之方式進行反應與純 化並使用參考例119所製得化合物與參考例^所製得化合 物製得。 σ MS (ESI+):600 (M+H) 實例175 (3R'4S*)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜 羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-甲基-3-(3-甲基-2-噻吩基）哌 ••唆-4-曱醯胺（極性較小） 於實例189所製得化合物（3〇〇毫克）、參考例u所製 得化合物（170毫克）與EtsN (81微升）之CHsCN (5毫升）溶 液中，添加WSC.HC1 (230毫克）與HOBt.H2〇 (13〇毫克）， 此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫納水溶液 及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 用矽膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度. 50->100%乙酸乙酯/己烷）純化，得到呈白色非晶固體之秩 題化合物（215毫克，57%)。 MS (ESI+):648 (M+H) 271 320123 200906408 [a]D25 -75.4〇(c 1.0 > MeOH) 元素分析值：C3gH35N304SF6 實測值：C，55.38 ; H，5.38 ; N, 6.31 計算值：C，55.63 ; H，5.45 ; N，6.49 ^-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.27 (3H, d, J=8.4 ΗΖ)} 1.60-2.50 (9H，m), 2.50-5.40 (16H，m), 5.90-6.05 (1H，m)， 6.78-6.88 (1H，m)，7.00-7.18 (1H, m), 7·59 (2H，s)，7.76 (1H, s) 實例170 (3R'4S>N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基 羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]·Ν-曱基-3-(3-曱基-2-噻吩基）哌 啶-4-甲醯胺（極性較大） 於實例190所製得化合物（300毫克）、參考例11所製 得化合物（170毫克)與Et；3N.(81微升）之CHsCN (5毫升）溶 液中，添加WSC.HC1 (230毫克）與H0Bt.H20 (130亳克）， 此混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所 得產物以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和食鹽水洗滌’乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利 用石夕膠管柱層析法(NH Chromatorex)(溶劑梯声. 50^100%乙酸乙酯/己烷）純化’得到呈白色非晶固體之桿 題化合物（364毫克，97%)。 MS (ESI+):648 (M+H) [a]D25 -82.6 7c 1.0，MeOH) 元素分析值.C30H35N3O4SF6 320123 272 200906408 實測值：C，55.49 ; Η，5·52 ; N，6.31 計算值：C，55·63 ; Η, 5.45 ; Ν，6.49 ^-NMR (300 MHz, CDC13):6 Ι.49 (3Η d -1.65-2.30 (9H, m), 2.50-5.20 〇6H5 m), 5>93
Hz), 6.75-6.81 (1H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.36 (2H s) 7.73 (1H, s) 5 實例177 (3R»[3,5_雙（三氟曱基）节基]_3_(2_乙苯基）卜 羥乙醯基哌啶-4-基）羰基]-N-曱基哌啶甲醯胺 標題化合物係利用如實例j相同之方式進行反應與純 化並使用參考例26所製得化合物與參考例u所製得化人 物製得。 MS (ESI+):642 (M+H) 實例178 (38,48)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_；^气（18)_1_[3,5_雙（二氟甲 基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基哌啶_4_甲醯^ 於以已知方法（W02〇〇6/〇〇4195)合成之（3S 4s)_n {(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}_3·(4_氟甲苯 基）-Ν-曱基哌啶_4_甲醯胺單鹽酸鹽（210.8毫克）、草胺萨 (46.3毫克）與Et3N (61微升）之CH3CN (4毫升）溶液中 加 WSC.HC1 (99.7 毫克）與 H0Bt.H20 (79.6 毫克），此混二 物於室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入水中，所得產^ 以乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫銅水溶液及飽和 食鹽水洗滌，乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠 320123 273 200906408 管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；4〇 —1〇〇%乙酸 乙酯/己烷）純化，得到呈白色結晶粉末之標題化合物98 毫克，88%)。 MS (ESI+):562 (M+H) [a]D25 -73.0 °(c 1.00，MeOH) 元素分析值：C26H26N3〇3F7
實測值：C，55.62 ; H，4.67 ; N, 7.48 計算值：C，55.72 ; H, 4.82 ; N，7.43 熔點：97-109°C !H-NMR (300 MHz, CDC13):5 1.18-1.48 (3H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.44-3.69 (10H, m), 4.55-5.23 (2H, m), 5.60-5.66 (1H, m), 5.87-5.94 (1H, m), 6.73-7.84 (7H, m) 實例179 (3S，4S)-N_{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_-3_(4_氟 -2-甲苯基）-N-甲基-1-(甲績醯基）π底咬_4_甲酸胺 實例180 (3 8,48)->^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}_3_(4_氟 -2-曱本基）-N-甲基-1-[2-(甲石黃酿基）乙基]II辰咬_4_曱醯胺單 鹽酸鹽 室溫下，於2-(甲磺醯基）乙醇（186毫克）之THF (1〇亳 升）溶液中’添加甲磺醯氯（113微升）與Et3N (198微升）。 於室·温攪拌2.5小時後，過濾分離沉澱。室溫下，於濾液 中添加以已知方法（W02006/004195)合成之（38,48)-1^-{(18)-1-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲笨 274 320123 200906408 基）善甲基派唆_4^酿胺單鹽酸鹽（3〇〇毫克）與叫N (l98 微升）之THF (20毫升）溶液，授拌此混合物2〇 5小時。將 反應混合物傾人水中’所得產物以乙酸乙酯萃取。其有機 層以徵和錢氫財料及飽和食鹽水洗m、減愿 瘵發洛劑。所得殘留物利用矽膠管柱層析法（NH Ch麵atorex)(溶劑梯度；5“i 〇〇%乙酸乙醋/己烧）純化。 從滯留時間短之溶離份製得呈白色結晶粉末之實例Μ化 合物（59.6毫克，18〇/。）。減壓濃縮滯留時間長之溶離份， 以1當量4N氣化氫/乙酸乙酯處理，得到呈白色粉末之實 例180化合物（60.5毫克，17%)。 實例17 9化合物 MS (ESI+):569 (M+H) [a]D25 -27.9。(〇 1.03，MeOH) 元素分析值：.’C25H27N2〇3SF7 實測值：C，52.97 ; Η, 4.64 ; N，4.85 〜
計算值：C，52.81 ; Η, 4.79 ; N，4.93 熔點：168_172°C ^-NMR (300 MHz, CDC13)：6 1.47 (3H, d, J=7 2 Hz), 1.95-2.14 (2H，m)，2.45 (3H，s), 2.66 (ih，t，J=12 〇 Hz)， 2.68 (3H，s)，2.85 (1H，dt，J=ll.9, 3.8 Hz)，2.84 (3H，s)， 3.02 (1H，dt，J=10.8, 4.5 Hz)，3·63 (1H，dt，J=U.2, 4.2 Hz)， 3.82 (1H, ddd, J=12.5, 4.2，1.5 Hz)，4.03 (1H，d j=12 l)， 5.91 (1H, q，J=7.2 Hz)，6.76 (1H，dt, 3, 2.7 Hz)，6.86 (1H，dd，J=9.5, 2.7 Hz), 6.97 (1H，dd，J=8.5, 5 5 hz) 7.28 320123 275 200906408 (2H, s), 7.72 (1H, s) 實例180化合物 MS (ESI+):597 (M-HC1+H) [a]D25 -30.5°(c 1.01，MeOH) 元素分析值：C27H32N203SClFrl.2H20 實測值：C，49.51 ; H，5.06 ; N，4.27 計算值：C, 49.54 ; H，5.30 ; N，乂28 iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6):3 1.44 (3H d τ， ，J==7-〇 Hz) 1.86-2.07 (1H，m), 2.09-2.24 (1H，m)，2.26-2.40 • υ (1H， 2.33 (3H，s)，2.74 (3H, s)，3.00-3.27 (2H，m)，3 1〇 (扭 3.38-3.56 (4H，m)，3.61-3.85 (3H，m), 5.69 (1H ’ S) ’ q，j==6 (
Hz)，6.82-6.93 (2H, m), 7·34 (1H，dd，J=l〇.4, 5 8 * (2H, s), 7.94 (1H, s), 10.5 (1H, s) 實例181 (3R*，4R*)-4-{[2-(3,5-二氯苯基户比咯啶-1·基]羰基}_3 -2-甲苯基）哌啶-1_曱酸第三丁酯（極性較小） ^ 實例182 (3R*，4R>4-{[2-(3,5-二氯苯基）°比咯啶小基域基} 3 -2-甲苯基）ti底唆_ 1 _曱酸第三丁酯（極性較大） ^ (步驟1) 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3R* (弟二丁氧裁基）_3-(4-氟-2-曱苯基）派咬-4-甲酿n 0 + τ奴（1.2克）、上 照已知方法（W02006/015150)合成之2-(3,5_二氯苯a)d比」 淀（1.0克）與Et3N (729毫克）之DMF (20毫升 320123 276 200906408 加'WSC.HCl (1.03 克）與 H0Bt.H20 (828 毫克），此混合物 於室溫攪拌14小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以 乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用矽膠管 柱層析法（溶劑梯度；5—20%乙酸乙酯/己烷）純化。從滯留 時間短之溶離份製得呈白色粉末之實例181化合物（400毫 克，21%)。從滯留時間長之溶離份製得呈白色粉末之實例 182化合物（720毫克，37%)。 實例181化合物 MS (ESI+)：479 (M-tBu+2H) 實例182化合物 MS (ESI+)：479 (M-tBu+2H) 實例183 (3R*,4R*)-4-{[2-(3,5-二氯苯基）《比咯啶-1-基]羰基}-3-(4-氟 -2-甲苯基）哌啶單鹽酸鹽（極性較小） 標題化合物係利用如參考例6相同方式之反應與純化 及使用實例181製得之化合物製得。 MS (ESI+):435 (M-HC1+H) 實例184 (3R*,4R*)-4-{[2-(3,5-二氯苯基）吼咯啶-1-基]羰基}-3-(4-氟 -2-甲苯基）哌啶單鹽酸鹽（極性較大） 標題化合物係利用如參考例6相同方式之反應與純化 及使用實例182製得之化合物製得。 MS (ESI+):435 (M-HC1+H) 277 320123 200906408 實例185 N-{2-[(3R*,4R*)-4-{[2-(355- 基}_3-(4-氟-2-甲苯基）派啶 較小） 一氯笨基）n比咯啶-1-基]羰 _1_基]-2-酮乙基}乙醯胺（極性 1相同方式之反應與純化 N-乙醯甘胺酸製得。 標題化合物係利用如參考例 及使用實例183所製得化合物與 MS (ESI+):534 (M+H) 實例186 N-{2-[(3R*，4R*)-4-{[2-(3,5-二 基}-3-(4-氟-2-曱苯基）α底唆_ι 較大） 氯苯基）Β比咯啶_丨_基]羰 基]’·2-_乙基}乙醯胺（極性 1相同方式之反應與純化 乙醯甘胺酸製得。 標題化合物係利用如參考例 及使用實例184所製得化合物與 MS (ESI+):534 (M+H) 實例187 (3R*，4S*)-4-{[{(lS)-H3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基曱基] 胺基]羰基}-3-(3-曱基_2_噻吩基）哌啶曱酸第三丁酯（極 性較小） 實例188 (3R*,4S>4_{[{(1SH_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙基}[甲基] 胺基]羰基}-3-(3-曱基-2-噻吩基）哌啶曱酸第三丁酯（極 性較大） 0°C下，於參考例114,步驟4所製得化合物（〇8〇克） 與DMF (15微升）之THF (20毫升）溶液中，添加草醯氯 320123 278 200906408 (0.26毫升）。此混合物於0。(：攪拌i小時’以冰冷卻下， 減壓濃縮反應混合物。〇°c下，於所得殘留物之THF (1〇 毫升）溶液中，添加（1S)-1_[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_N_曱基 乙胺單鹽酸鹽（0.91克）與1PhNEt (1.03毫升）之THF (10毫 升）溶液，此混合物於室溫攪拌一天。將反應混合物傾入水 中，所得產物以乙酸乙醋萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液及飽和食鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘 留物利用石夕膠管柱層析法（溶劑梯度；5—40。/。乙酸乙酯/己 烷）純化。從滯留時間短之溶離份製得呈白色粉末之實例 187化合物（0.71克’ 50%)。從滯留時間長之溶離份製得呈 白色粉末之實例188化合物（0.67克，47%)。 實例187化合物 MS (ESI+):523 (M-tBu+2H) [a]D25 -81.7°(c 0.52 » MeOH) 元素分析值：c27h32n2o3sf6 實測值：C，56.05 ; H，5.57 ; N，4.84 計算值：C, 56.11 ; H，5.51 ; N，4·81 實例188化合物 MS (ESI+):523 (M-'Bu+lH) [a]D25 -86.9〇(c 0.51 * MeOH) 元素分析值：C27H32N2〇3SF6 實測值：C，56.05 ; H，5.57 ; N，4.84 計算值：C，55.84 ; H, 5.54 ; N，4.70 實例189 279 320123 200906408 N-{(3R»⑽-H3,5-雙（三氣甲基）苯基]乙基}_n甲基 -3-(3-曱基-2-售吩基）旅咬-4-甲醯胺單鹽酸鹽（極性較小） 標題化合物係利用如參考例6相同方式之反應與純化 及使用實例18 7製得之化合物製得。 MS (ESI+):479 (M-HC1+H) 實例190 (3R»{⑽小[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}善甲基 _3_(3_甲基_2_嗟吩基甲釀胺單鹽酸鹽（極性較幻 標題化合物係利用如參考例6相同方式之反庳盥純化 及使用實例188製得之化合物製得。 MS (ESI+):479 (M-HC1+H) 實例191 (3R\4S>1-[胺基㈤基）乙酿基]_Ν_{(1δΗ_[3,5 基）苯基]乙基卜Ν-甲基:3-(3 -甲基_2-喧必|、 v τ丞2噻吩基）哌啶 (極性較小） 同方式之反應與純化 標題化合物係利用如參考例1相 及使用實例189製得之化合物製得。 MS (ESI+):550 (M+H) 實例192 (3R»[胺基（酉同基）乙醯基]_N_{(ls)· $ 基）苯基]乙基}善曱基_3_(3_甲基_2 ，(=
(極性較大） 土）辰唆-4·甲W 同方式之反應與純化 標題化合物係利用如參考例1相 及使用實例190製得之化合物製得。 320123 280 200906408 MS (ESI+):550 (M+H) 實例193 (3S，4S)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_n-{(1S)-1-[3,5_雙（三默甲 基）本基]乙基}-3-(4-就-2-甲苯基）-]S[-曱基旅咬_4-曱酿胺 於以已知方法（W02006/004195)合成之（3S 4S)_N_ {(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基}·3_(4_氟_2_甲苯 基）-Ν-甲基哌啶-4-甲醯胺單鹽酸鹽（1_05克）、草胺酸（214 毫克）與EhN (335微升）之CHsCN (10毫升）溶液中，添加 WSC.HC1 (460毫克）與H〇Bt.H2〇 (306毫克），此混合物 於室溫擾拌3小時。將反應混合物傾入水中，所得產物以 乙酸乙酯萃取。其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽 .和食鹽水洗蘇’乾燥’減壓蒸發溶劑。所得殘留物利用石夕 膠管柱層析法（NH Chromatorex)(溶劑梯度；50^00%乙 酸乙酯/己院）純化’得到呈白色結晶粉末之標題.化合物 (833 毫克，74%)。 . ， MS (ESI+):562 (M+H) [a]D25 -73.0 〇(c 1.00 > MeOH) 元素分析值.C26H26N3O3F7 實測值：C, 55.57 ; Η, 4·61 ; N, 7.50 計算值：C, 55.72 ; Η，4.82 ; Ν, 7.43
熔點：121-126°C W-NMR (300 ΜΗζ，CDC13):6 1.18-1.48 (3Η，m)，1.90-2 02 (2H, m), 2.44-3.69 (10H, m), 4.55-5.23 (2H, m), 5.60-5.66 (1H，m)，5.87-5.94 (1H, m)，6.73-7.84 (7H, m) 320123 281 200906408 實例1至192敘述之諸化合物示於（表15)至（表33)。 [表 15]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加费i ms m (ESI) 1 Ό CH3 H cf3 cf3 579 (M+H) 2 (3R*t4S*) Ό cv 0 CH3 H cf3 cf3 550 (M+H) 3 (3R*,4S*) Ό Cv . CH3 H cf3 cf3 551 (M+H) 4 (3f?#r4S*) Ό cv 0 ch3 H cf3 cf3 550 (M+H) 5 (3/?*(4S*) Ό MC!y 0 ch3 H cf3 cf3 628 (M+H) 6 (3R*,4S*) Ό- CH3 H cf3 cf3 528 HCI (M-HCI+H) 7 Ό. H〇n^ 广S °r CH3 H cf3 cf3 614 (M+H) 8 (3R*,4R*) Ό °Ύ CH3 H cf3 cf3 614 (M+H) 9 (3/?*,4S*) Ό ch3 H CF3 cf3 606 (M+H) 10 (3/?*,4S*) Ό 0 c% H cf3 cf3 574 (M+H) 282 320123 200906408 [表 16]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 Ft5 添加劑 MS (ESI) 11 Ό H CH3 H cf3 cf3 691 (M+H) 12 (3R*,4S*) Ό aXX ch3 H cf3 cf3 Ha 557 (M- HCI+H) 13 (3/? Ό a . ch3 H cf3 cf3 Ha 522 (M- HCI+H) 14 <3R*,4S*) XX °r CH3 H cf3 cf3 632 (M+H) 15 XiF 0¾ H CF, cf3 632 (M+H) 16 (3R*AR*) «,Χ) CH3 H cf3 cf3 628 (M+H) 17 (3R,4R) h〇、An、 °r CH3 H cf3 cf3 628 (M+H) 18 (3S.4S) ~acv CH3 H cf3 of3 628 (M+H) 19 叫 is<wA^ 0 CH3 H cf3 cf3 642 (M+H) 20 ch3 H cf3 cf3 654 (M+H) 283 320123 200906408 [表 17]
實例 編號 立體化學性 Ri R2 R3 R4 R5 丨 MS 添加费J (Esl) 21 .X) …’cv CH3 H CF3 cf3 642 (M+H) 22 (?R*AR*) c,X) f*? cv ch3 H CF3 cf3 656 (M+H) 23 (3R*AR*) ch3 H cf3 cf3 674 (M+H) 24 cX) ch3 H cf3 cf3 628 (M+H) 25 HjN^^ CH3 H cf3 cf3 516 HCI (M- HCi+H) 26 (3S.4S) C.X) HC^*kN^ CH, k-A^ 〇 CH3 H cf3 cf3. 642 (M+H) 27 C.X) HlC Cv ch3 H cf3 cf3 670 (M+H) 28 (3S.4S) .X) ίΗ,Ογ ο ch3 H cf3 cf3 642 (M+H) 29 (3S.4S) cX) CHi CH3 H CF3 cf3 642 (M+H) 30 (3S.4S) CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 642 (M+H) 284 320123 200906408 [表 18]
R4 實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 ^ , Λϊ MS 添加费i (ESI) 31 H,C^O CHj °v CHi H cf3 cf3 656 (M+H) 32 (ZR\AR*) CH* CH3 H cf3 cf3 628 (M+H) 33 CH, ^cv 0 CHa H cf3 cf3 628 (M+H) 34 OU Cv o ch3 H cf3 cf3 628 (M+H) 35 (3R*,4S*) A CH3 H cf3 cf3 646 (M+H) 36 Λ *rr CH3 H cf3 cf3 587 (M+H) 37 «Λ ,^aoY. ch3 H cf3 cf3 698 (M+H) 38 (3R*,4R*) CHa H cf3 cf3 687 (M+H) 39 (3R*,4R*) Λ CH3 H cf3 cf3 549 (M+H) 40 (3/?*,4R*) Λ %JS> O CH3 H cf3 cf3 611 (M+H) 285 320123 200906408 [表 19] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 „ , MS 添加#l (ES丨） 41 Λ ch3 H cf3 CF 3 626 (M+H) 42 Λ ν cn ch3 H cf3 cf3 673 (M+H) 43 Λ 〇嗲J 〇 CH3 H cf3 cf3 652 (M+H) 44 Λ CH3 H cf3 cf3 646 45 (3S.4S) Λ 嶒〇/ CH3 H cf3 cf3 660 (M+H) 46 (3/?*,4/?*) Λ DirCV CH3 H cf3 CF3 674 (M+H) 47 Λ CH3 H cf3 cf3 660 (M+H) 48 (ZR*,4R*) Λ Η’Ογ CH3 H cf3 cf3 631 (M+H) 49 (3R*,4R*) Λ HY.Cv ch3 H cf3 cf3 659 (M+H) 50 (3/?*,4/?*) Λ ^cv ch3 H cf3 cf3 630 HCI (M-HCKH) 286 320123 200906408 [表 20]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加费j MS (ESI) 51 (3/?*,4R*) Λ H,d^r CHa Η cf3 cf3 688 (M+H) 52 (3/?'4/?·) chXX CH3 Η cf3 cf3 588 HCI (M-HCI+H) 53 Λ Η*γ^τ CHa Η cf3 cf3 630 (M+H) 54 Λ »Ύ〇?τ CH3 Η cf3 cf3 646 (M+H) 55 (3R'4R*) Λ Η〇γ^άτ CH3 Η cf3 cf3 674 (M+H) 56 (3/?*,4/?*) 〇vg CH3 Η cf3 CF3 708 (M+H) 57 βR*,ΛR*) Λ CH3 Η cf3 cf3 646 {M+H) 58 (3/?*,4/?*) CH3 Η cf3 cf3 659 (M+H) 59 (3R'4/?*) chX^f b,c.^n^A^ Λ抑Τ CH3 Η cf3 cf3 666 (M+H) 60 Η°Υ·〇ν ch3 Η cf3 cf3 660 (M+H) 287 320123 200906408 [表 21] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R3 添加劑 MS (ESI) 61 ^aF ch3 H cf3 cf3 674 (M+H) 62 (3R*,4R*) Λ HYcv 0 CH3 H cf3 cf3 645 (M+H) 63 chXX ^Vcv， 0 CH3 H cf3 cf3 673 (M+H) 64 Λ CH3 H cf3 cf3 680 (M+H) 65 C3/?*,4R*) 〇cV 0 ch3 H cf3 cf3 575 (M+H) 66 Λ Vhh Sir o CH3 H cf3 cf3 · 606 (M+H) 67 (3R*,4R*) CH^F HiC 〇 CHa H CF, CF3 674 (M+H) 68 (3R*,4R*) Λ O ch3 H cf3 cf3 632 (M+H) 69 (3R*,4R#) Λ h〇>°7 CH3 H cf3 cf3 632 (M+H) 70 (3R*,4R*) 0 CH3 H cf3 cf3 646 (M+H) 288 320123 200906408 [表 22]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 _ , MS 添加劑（ESI) 71 Λ **Ά\3γ CH3 H cf3 cf3 618 (M+H) 72 Λ CH3 H cf3 cf3 639 (M+H) 73 (3R*,4R*) Λ 0 0 cm H cf3 cf3 590 (M+H) 74 (3/?'4/〇 Λ «•c'a CHj Ο CH3 H cf3 cf3 562 HCI (M-HCI+H) 75 (3/?*,4R*) Λ α0Ύ CH3 H cf3 cf3 629 (M+H) 76 (3R\AR*) chXX CH3 H cf3 cf3 646 (M+H) 77 (3/?*,4R*j Λ hy ch3 H cf3 cf3 618 (M+H) 78 (3R*f4/?*) Λ CH3 H of3 cf3 659 (M+H) 79 {3R*f4/?*) ο^ΧΧρ CH3 H cf3 cf3 658 (M+H) 80 (3f?*,4P*) Λ ώτ CHa H cf3 cf3 632 (M+H) 289 320123 200906408 [表 23]
實例 編號 立體化學性 X5 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS Wl (ESI) 81 (3/?'4/?， Λ V^T CH3 H cf3 cf3 660 (M+H) 82 CHr^^F ch3 H cf3 cf3 615 (M+H) 83 Λ 〇v o ch3 H cf3 cf3 582 (M+H) 84 (3R'4R*) Λ H,c'〇JXV o CH3 H cf3 cf3 640 (M+H) 85 (3R*,4R*) chXX o CHa H cf3 cf3 598 (M+H) 86 (3R'4R·) Λ Η〇Όγ ch3 H cf3 • CF 3 598 (M+H) 87 (3R*,4R*) Λ CH3 H cf3 cf3 660, 662 (M+H) 88 (3R*t4R*) Λ ^〇r CH3 H cf3 cf3 596 (M+H) 89 (3R*,4R*) CHXX 0 CH3 H cf3 cf3 625 (M+H) 90 .XXF -tv CH3 H cf3 CF3 597 (M+H) 290 320123 200906408 [表 24]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 ra R5 MS 添加费1 (ESI〉 91 (3/?'4尺， chXX CHa H cf3 cf3 639 (M+H) 92 (3P*f4/?*) Λ Cy CH3 H cf3 cf3 583 (M+H) 93 Λ "Λ- CH3 H cf3 cf3 598 ^l+H) 94 Λ 0 CHa H CF3 cf3 640 (M+H) 95 (3/?*f4R*) 及 CH3 H cf3 cf3 656 9Λ+Η) 96 (3R*,4R*) Λ CH3 H cf3 cf3 624 恥+H) 97 Λ CH3 H cf3 cf3 571 (M+H) 98 Λ CH3 H cf3 cf3 620 (M+H) 99 .A COy CH3 H cf3 cf3 621 (M+H) 100 (3R'4R*) Λ % CHa H cf3 cf3 638 (M+H) 291 320123 200906408 [表 25] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 101 (3R'4R*) Λ CV ch3 H cf3 cf3 588 (M+H) 102 (3/?*,4R*) Λ CH3 H cf3 cf3 571 (M+H) 103 (3RW) Λ ch3 H cf3 cf3 HCI 574 (M- HCi+H) 104 (3/?*,4R*) CH3 H cf3 CF 3 HC1 618 (M- HCH-H) 105 HjC^o^jCX" CH3 H cf3 cf3 660 (M+H) 106 (3/?W) Λ j〇r CH3 H CF3 cf3 2HCI 560 (M- 2HCH-H) 107 Λ CH, Ο CHa H cf3 cf3 HCJ 646 (M- HCH-H) 108 (ZR^AR*) Λ ^ CH, H cf3 cf3 HCI 631 (M- HCl+H) 109 (3R*,4R#) chXX CH3 H cf3 cf3 HCI 603 (M- HCI+H) 110 (3R*,4R*) Λ rr Η〇-^γΝ^ CH3 H cf3 cf3 HCI 618 (M- HCH-H) 292 320123 200906408 [表 26] R3
實例 編號 立體化學性 Χϊ) R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 111 (3/?W) 0 CHa H cf3 cf3 HCI 646 (M- HCI+H) 112 (3 尺 W) Λ CH3 H cf3 cf3 HCI 534 (M- HCI+H) 113 (3R*(4R*) Λ Hfi eHj CH3 H cf3 cf3 HCI 562 (M- HCI+H) 114 (3R*,4R*) γ\ CH3 H cf3 cf3 HCI 645 (M- HCI+H) 115 (ZR*,4R*) Λ 〇Υ^μΛ^ «Ο CH3 H CF3 cf3 HCI 617 (M- HCI+H) 116 (3/?*,4/?*) Λ HsCr°Y^^ ο CH3 H cf3 cf3 HCI 563 (M- HCI+H) 117 (3R*,4R*) Λ Ο CH3 H cf3 cf3 HCI 54B (M- HCI+H) 118 (ZR\AR*) Λ °^Cf ch3 H cf3 cf3 557 (M+H) 119 (3R\AR*) Λ hfi CHa H cf3 cf3 599 (M+H) 120 (3/?*,4/?*) CH^X m ΗΟ^ CHj CH3 H cf3 cf3 HC! 535 (M- HCI+H) 293 320123 200906408 [表 27] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 121 Λ ch3 H cf3 CF3 HC! 548 (M- HCI+H) 122 Λ CHs H cf3 cf3 HCI 597 (M- HCI+H) 123 Λ CH3 H cf3 cf3 HCI 563 (M- HCH-H) 124 C.XX ir ch3 H cf3 cf3 HCI 632 (M- HCI+H) 125 (3R*,4/?*) Λ CH3 H cf3 cf3 HCI 646 (M- HCI+H) 126 (3RW) Λ axy CH3 H cf3 cf3. HC! 589 (M- HCH-H) 127 Λ CH3 H cf3 CF 3 HCI 612 (M- HCI+H) 128 (3R*,4/?*) rrs CH3 H cf3 cf3 HCI 575 (M- HCI+H) 129 (3R*,4/?*) CH3 H cf3 cf3 HCI 611 (M- HCI+H) 130 βR^l4Rη Λ CH3 H cf3 cf3 605 (M+H) 294 320123 200906408 [表 28] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 Rs ^ , A, MS 添加费丨（ESJ) 131 Λ ch3 H cf3 CF3 NT. 132 (3R*AR*) ch3 H cf3 cf3 569 (M+H) 133 (3R*tAR*) Λ CHa H cf3 cf3 581 (M+H) 134 Λ H：rx CH3 H cf3 cf3 597 (M+H) 135 (3/?*,4ί?*) CH3 H cf3 cf3 758 (M+H) 136 Λ Η〇^ΧΜ^ CH3 H cf3 cf3 682 (M+H) 137 Λ CH3 H CF3 cf3 585 (M+H) 138 (3/?'4/n Λ CH3 H cf3 cf3 613 (M+H) 139 (3 尺'4/?*) Λ cu^ CH3 H cf3 cf3 654 HCI (M- HCH-H) 140 (3R'4R， Λ CH3 H cf3 cf3 696 (M+H) 295 320123 200906408 [表 29]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 ra R5 添加劑 MS (ESI) 141 Λ Η CHj H cf3 cf3 691 (M+H) 142 Λ CH, ch3 H cf3 cf3 584 (M+H) 143 (3R*,4R*) Λ ch3 H cf3 cf3 674 (M+H) 144 (3R*,4R*) Λ ch3 H cf3 CF 3 618 (M+H) 145 (3R*,4R*) Λ ch3 H cf3 CF3 HCI 618 (M- HCf+H) 146 (3R*,4R*) Λ ch3 H cf3 CF: 652 (M+H) 147 (3R*,4R*) Λ 00 CH3 H cf3 cf3 HCI 7Q3 (M- HCI+H) 148 (3S.4S) CH3 H cf3 cf3 645 (M+H) 149 (3S.4S) Λ 0 CH3 H cf3 cf3 646 (M+H) 150 (3S.4S) chX^f 0 CHs H cf3 cf3 660 (M+H) 296 320123 200906408 [表 30]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑Ms (ESI) 151 (3S.4S) "toy ch3 H cf3 cf3 660 (M+H) 152 (3S.4S) Λ °r ch3 (S)-CH3 cf3 cf3 660 (M+H) 153 (3S.4S) Λ ηο^Λμ-^ ο CH3 (RyoH, cf3 cf3 660 (M+H) 154 (3S.4S) Λ ch3 (5)-CH3 cf3 CF3 660 (M+H) 155 C3S.4S) Λ CH3 (RyCH^ CF3 cf3 660 (M+H) 156 (3S.4S) Λ CHa (S)-CH3 cf3 cf3 548 (M+H) 157 (3S.4S) chX^p Η,Ν^^* CH3 (RH5Ha cf3 cf3 548 HCI (M-HCH-H) 158 (3S.4S) Λ 0 CH3 (SW cf3 cf3 597 (M+H) 159 (3S.4S) Λ ώτ CHa (RJ-CHs cf3 cf3 597 (M+H) 160 (3S.4S) ΥΙ CH/^S 狀尤丫 0 CH3 <S)-CH3 cf3 cf3 625 (M+H) 297 320123 200906408 [表 31]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 161 (3S.4S) γ\ Η,<Χ^γ- ch3 (R)-c^ cf3 cf3 625 (M+H) 162 (3S.4S) c；aF ch3 (SW cf3 cf3 595 (M+H) 163 (3R*,4R*) Λ H°acv ο !>- H cf3 cf3 672 (M+H) 164 (2R\4R*) Λ Η,ίΤ^Υ 0 卜 H cf3 cf3 637 (M+H) 165 (3R*,4R*) Xl °r o- H cf3 cf3 609 (M+H) 166 Λ 卜 H cf3 cf3 700 (M+H) 167 jaF Ο 0 t>- H cf3 cf3 Ha 644 (M- HCH-H) 168 (3R*t4R*) Λ χ H>c Xu 0- H cf3 cf3 HCI 642 (M- HCI+H) 169 Λ 卜 H cf3 cf3 HCI 560 (M- HCH-H) 170 (3R*,4R*) chA M〇^Xm、 cv O CHa H Cl cf3 612 (M+H) 298 320123 200906408 [表 32]
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加费1 MS (ESI) 171 (more polai) A η〇^Λν^ CV 0 ch3 ch3 Cl cf3 626 (M+H) 172 (3/?'4/7·) XX a °v CHs H cf3 cf3 682 (M+H) 173 (3/?*,4S*) 'X) H|C一 Η°Λν O ch3 H cf3 cf3 634 (M+H) 174 HOs^^q^ ch3 H Cl CFj 600 (M+H) 175 (3/?'4S*) (less polar) °T CHa (SyCHz cf3 cf3 648 (M+H) 176 (3R*,4S*) (more polar) CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 648 (M+H) 177 (3/?W) hOD 0 CHs H CFj cf3 642 (M+H) 178 (3S.4S) Λ CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 562 (M+H) 179 (3S.4S) Λ CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 569 (M+H) 180 (3S.4S) chA CH3 (S)-CH3 cf3 CF3 597 HCI (M- HCI+H) 299 320123 200906408 [表 33] R3
實例 編號 立體化學性 R1 R2 R3 R4 R5 添加劑 MS (ESI) 181 (3RW) (less polar) Λ -(CH^a- Cl Cl 479 (M- fBu+2H) 182 (3R*,4R*) (more polar) -(〇Η2)3- Cl Cl 479 (M- ^u+ZH) 183 (3R*t4R*) (less polar) λ Η •(CHA- Cl Cl HCl 435 (M- HCl+H) 184 (3R*,4R1 (more polar) λ Η -(CH2)3- Cl Cl HCI 435 (M- HCI+H) 185 (3R*,4R*) (less polar) Λ Cl Cl 534 (M+H) 186 (3R*,4R*) (more polar) Λ H，C 人 Cl Cl 參 534 (M+H) 187 (3R*,4S*) (less polar) CH3 (S)-CH3 cf3 CF3 523 (M- fBu+2H) 188 (3R*,4S*) (more polar) CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 523 (M- fBu+2H) 189 (3R*,4S*) (jess polar) Η ch3 (S)-CH3 CF3 cf3 HCI 479 (M- HCI+H) 190 (3R*,4S*) (more polar) Η CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 HCI 479 (M- HCI+H) 191 (less polar) ^-v CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 550 (M+H) 192 PFT,4S·) (more polar) CH3 (S)-CH3 cf3 cf3 550 (M+H) 製備例1 (1) 實例1之化合物 10毫克 (2) 乳糖 60毫克 300 320123 200906408 (3)玉米澱粉 35毫克 (4)羥丙曱基纖維素 3毫克 (5；)硬脂酸鎂 2毫克 使用羥丙曱基纖維素之10重量％水溶液（0.03亳 升）(羥丙曱基纖維素3毫克）進行實例1所得化合物（10毫 克）、乳糖（60毫克）與玉米澱粉（35毫克）混合物之造粒，然 後於40°C乾燥，過篩。使所得粒劑與硬脂酸鎂（2毫克）混 合，並予以壓縮。所得未經塗覆之錠劑以蔗糖、二氧化鈦、 滑石與阿拉伯膠之懸浮水溶液進行糖塗覆。經如此塗覆之 疑劑以蜂躐上光，獲得最後之包衣旋劑。 製備例2 (1)實例1之化合物 10毫克 (2)乳糖 70毫克 (3)玉米澱粉 50毫克 (4)可溶性澱粉 7毫克 (5)硬脂酸鎂 3毫克 使用可溶性澱粉水溶液（0.07毫升，可溶性澱粉7毫克） 進行實例1所得化合物（10毫克）與硬脂酸鎂（3毫克)之造 粒，乾燥，使其與乳糖（70毫克）及玉米澱粉（50毫克）混合。 壓縮此混合物，得到鍵;劑。 參考製備例1 (1)偉克適（Rofecoxib) 5.0毫克 (2)氯化鈉 20.0毫克 (3)蒸餾水 至總容積為2毫升 301 320123 200906408 使偉克適（5.0毫克）與氯化鈉（20.0毫克）溶於蒸餾水 中，加水至總容積成為2.0毫升。於無菌條件下，過濾、此 溶液，並將其裝入安瓿（2毫升）中。將安瓿殺菌，然後密封， 獲得注射用溶液。 參考製備例2 (1) 偉克適 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 玉米澱粉（糊） (5；)硬脂酸鎂 (6)羧曱基纖維素鈣 50毫克 34毫克 10.6毫克 5毫克 0.4毫克 20毫克 總計 120毫克 根據習知方法使上述（1)至（6)混合，利用製錠機製錠， 獲得疑劑。 ·· 製備例3 組合製備例1或2製備之調配劑與參考例1或2製備 之調配劑。 實驗例1 放射性配位體受體結合抑制活性（使用得自人類淋巴母細 胞（ΙΜ-9)受體之結合抑制活性） 修飾及使用 M. A. Cascieri et al·，“Molecular Pharmacology, vol. 42, p. 458 (1992)”之方法；其受體以人 類淋巴母細胞（IM_9)製備。 接種IM-9細胞（2xl05個細胞/毫升），培養3天，然後 302 320123 200906408 於500xG離心1 〇分鐘’得到細胞沉澱物。所得沉澱物以 PBS(GIBCO)洗蘇’使用 Polytron 均質機[德國 Kinematika 製造]，於緩衝液A (含有120 mM氯化鈉、5 mM氯化鉀、 2微克（# g)/毫升胰凝乳蛋白酶抑制劑、40微克/毫升桿菌 肽（bacitracin)、40微克/毫升APMSF、1 伸乙二胺四乙 酸之50 mM tris·鹽酸緩衝液（pH 7.4))中使其破裂，於 100,00〇xG離心40分鐘。使沉澱部分懸浮於緩衝液b(50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、0.02%牛血清白蛋白、2微克/毫升 胰凝乳蛋白酶抑制劑、40微克/毫升桿菌肽、40微克/毫升 APMSF，3 mM MgCl2)中，然後冷凍保存（·8(Γ〇作為受體試 樣。 添加緩衝液Β (50微升）至96槽微量分析盤（c〇rNINg) 中。於其内添加5 0微升懸浮於緩衝液B中之膜製劑（濃度 250微克/毫升）。添加含有2°/。二曱亞砜之測量緩衝液（50 微升），以檢測總結合作用；添加以含有2%二曱亞砜之測 量緩衝液稀釋之4 μΜ未標記之SP (5〇微升），以檢測非專 一性結合作用；及添加以測量缓衝液稀釋之50微升測試化 合物（含有2%二甲亞砜）’以檢測該試驗化合物之結合抑制 活性。此外，添力17 400 μΜ 125I-BHSP溶液（50微升）至各槽。 於25°C反應30分鐘後，使用細胞收集器（PerkinElmer 製造），迅速通過GF/C濾板（PerkinElmer)過濾細胞以終止 反應，以含有0.02%牛血清白蛋白之25〇微升50 mM tris-HCl緩衝液（PH 7.4)洗滌10次。乾燥該GF/C濾板，添 加 MicroScinti 〇 (20 微升），以 ToPcount (PerkinElmer 製造） 303 320123 200906408 測量放射性。於使用前，將GF/C濾板浸於0.3%聚伸乙亞 胺中一天。 專一性結合為總結合減去非專一性結合所得之值。試 驗化合物之結合抑制活性以總結合減去添加試驗化合物之 測定值，相對於專一性結合之比值表示。 測定於上述條件下導致50%抑制率所需要的濃度（IC50 值）作為實例中所製得化合物之拮抗活性，獲得表34所示 結果。 304 320123 200906408 【表34】 實例編號 18 28 29 30 103 104 108 109 112 113 118 119 120 123 129 132 138 139 142 144 148 149 fnM) 0.024 0.022 0.023 0.057 0.096 0.042 0.026 0.023 0.038 0.061 0.060 0.060 0.043 0.025 0.095 0.040 0.078 0.037 0.055 0.045 0.060 0.015 200906408 150 0.033 151 0.020 152 0.015 154 0.097 156 0.024 158 0,033 160 0.032 162 0.081 169 0.077 176 0.051 178 0.017 179 0.049 180 0.023 放射性配位體意指以[1251]標記之p物質。 表中已闡明，本發明化合物對P物質受體具有優越拮 抗作用。 工業應用性 化合物（I)、化合物（11)、其鹽及其前藥具有高速激肽 又體拮抗作用，特別是，甚高之p物質受體拮抗作用、浪 越之藥效持續性（代謝穩定性）及低毒性（例如血管毒性）， 係安全之醫藥劑，對其他藥劑之衝擊甚小。因此，化合彩 (I)、化合物（II)、其鹽及其前藥可作為醫藥劑用，例如σ， 2速激肽受體拮抗劑、下泌尿道等疾病之預防或治療齊 320123 306 200906408 本申請案係根據在曰本申請之專利申請第 2007-114858號案，其完整内容併入本文以資參考。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 307 320123

Claims (1)

  1. 200906408 十、申請專利範圍： 1. 一種下式所示之化合物或其鹽：
    式中 R1為 (1) 胺甲醢曱基、 (2) 甲磺醯乙羰基、 (3) 胺磺醯丙羰基、 (4) 苯磺醯乙羰基、 (5) 啦啶-2-基羰基、 (6) 5-曱氧羰基吼啶-2-基羰基、 (7) 5-羥吡啶-2-基羰基、 (8) 6-羥吡啶-2-基羰基、 (9) 5_溴吡啶-2-基羰基、 (10) 6-曱基吡啶-2-基羰基、 (11) 5-胺甲醯吡啶-2-基羰基、 (12) 2-胺基吼啶-5-基羰基、 (13) 2_乙醯胺基吡啶-5-基羰基、 (14) 吼啶-3-基羰基、 (15) 吼畊-2·基羰基、 (16) 嘧啶-5-基羰基、 308 320123 200906408 (17) 2-胺基嘧啶-5-基羰基、 (18) 2 -乙酸胺基0密咬-5-基幾基.、 (19) 2-曱氧羰胺基嘧啶-5-基羰基、 (20) 三亞曱亞胺-3-基羰基、 (21) 1-第三丁氧羰基三亞曱亞胺-3-基羰基、 (22) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）三亞甲亞胺-3-基羰基、 (23) 1-羥曱基羰基三亞曱亞胺-3-基羰基、 (24) 金剛烷-1-基羰基、 (25) 1-胺曱醯基-1-甲基乙羰基、 (26) 二曱胺基曱基羰基、 (27) 1，2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮-1-基甲基羰基、 (28) 2,3,5,6-四氫嘧啶·2,6·二酮-4-基甲基羰基、 (29) 1-羥曱基羰基哌啶-4-基羰基、 (30) 1-乙氧幾基旅α定-4-基裁基、 (31) 1-異丙氧羰基哌啶_4_基羰基、 (32) 1-環丙磺醯哌啶-4-基羰基、 (33) 1-(1-羥乙羰基）哌啶-4-基羰基、 (34) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基曱基羰基、 (35) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基乙羰基、 (36) 噚唑啶-2,4-二酮-3-基甲基羰基、 (37) 1-(2-羥基-2-甲基丙羰基）派啶-4-基羰基、 (38) 3-曱基咪唑啶-4,4-二曱基-2,5-二酮-1-基甲基羰基、 (39) 4,4-二曱基哌啶-2,6-二酮-1-基甲基羰基、 (4 0)嗎嚇 - 2,6 -二嗣-1-基曱基接基、 309 320123 200906408 (41) 咪唑-2-基羰基、 (42) 咪唑-4-基羰基、 (43) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基乙基、 (44) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基丙基、 (45) 6-氯嗒畊-3-基、 (46) 6_乙醯胺基嗒畊-3-基、 (47) 5-曱基-1,3,4-噻二唑-2·基、 (48) 5 -乙酿胺基°比°定-2-基、 (49) 4-硝基噻唑-2-基、 (50) 2,2,2·三氯乙氧羰基、 (51) 乙磺醯基、 (52) 環丙磺醯基、 (53) 異丁磺醯基、 (54) 1-苄氧羰基哌啶-4-基磺醯基、 (55) 1-羥甲基羰基哌啶-4-基磺醯基、 (56) 乙氧乙石黃酸基、 (57) 羥乙磺醯基、 (58) 嗎啉-1-基乙磺醯基、 (59) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基乙磺醯基、 (60) α〗|Β朵-6-基搂基、 (61) 苯并咪唑-6-基羰基、 (62) 苯并噻唑-2-基羰基、 (63) 噻唑-2-基羰基、 (64) 環丙胺羰曱基、 310 320123 200906408 (65) 4-羥哌啶-1-基羰甲基、 (66) 1-第三丁氧羰基哌啶-4-基、 (67) 哌啶-4-基、 (68) 1-異丙氧羰基哌啶-4-基、 (69) 1·胺羰基羰基哌啶-4-基、 (70) 1-胺曱醯哌啶-4-基、 (71) 1-羥曱基羰基哌啶-4-基、 (72) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）哌啶-4-基、 (73) 1-胺曱醯基-1-曱基乙基、 (74) 1-乙醯哌啶-4-基甲基、 (75) 4-胺甲醯哌啶-1-基羰曱基、 (76) 3-酮哌畊-1-基羰曱基、 (77) 曱氧羰基乙基、 (78) 胺甲醯乙基、. (79) 環戊烯-3-酮-1-基、 (80) 4,4-二曱基環己烯-3-酮-1-基、 (81) 2-羥基-1-甲基乙基、 (82) 1-胺甲醯乙基、 (83) 2-甲磺醯基-1-曱基乙基、 (84) 3-羥基-3-曱基丁基、 (85) 4-乙醯胺基苯曱醯基、 (86) 4-氰基苯甲醯基、 (87) 4-胺曱醯苯曱醯基、 (8 8) 10 -棒腦續酿基、 311 320123 200906408 (89) 6-氯嗒啡-3-基、 (90) 吡啶-2-基、 (91) 1-(1·羥基-1-曱基乙羰基）哌啶-4-基羰基、 (92) 1-曱氧曱基羰基哌啶-4-基羰基、 (93) 1-胺羰基哌啶-4-基羰基、 (94) 1-胺羰基羰基哌啶-4-基羰基、 (95) 1_異丙基哌啶-4-基羰基、 (96) 1-(1-羥環丙羰基）哌啶-4-基羰基、 (97) 四唑-5-基曱基羰基、 (98) 1-(四唑-1-基曱基羰基）哌啶-4-基羰基、 (99) 1-(乙醯胺基曱基羰基）哌啶-4-基羰基、 (100) 2-羥乙羰基、 (101) 硫代嗎啉-1，1-二氧化-4-基曱基羰基、 (102) 二曱基胺磺醯基、 (103) 4-乙醯胺基苯磺醯基、 (104) 吼啶-2-基磺醯基、 (105) 吼啶-3-基磺醯基、 (106) 6 -氯°比咬-3-基續醯基、 (107) 6-(嗎啉-1-基）吼啶-3-基磺醯基、 (10 8)旅α定-3 -基綠基、 (109) 1-第三丁氧羰基哌啶-3-基羰基、 (110) 1-曱氧羰基哌啶-3-基羰基、 (111) 1-乙醯哌啶-3-基羰基、 (112) 1-羥甲基羰基哌啶-3-基羰基、 312 320123 200906408 (113) 1-(1-羥基-1-曱基乙羰基）哌啶_3_基羰基、 (114) 1-甲石黃醯曱基羰基哌咬基羰基、 (115) 1-甲磺醯哌啶-3-基羰基、 (116) 1-胺羰基羰基哌啶-3-基羰基、 (117) 4-羥曱基羰基胺基環己烷_丨_基羰基、 (118) 4-甲氧曱基羰基胺基環己烷_ι_基羰基、 (119) 4-胺羰基胺基環己烷_1_基羰基、 (120) 4-胺羰基羰胺基環己烷_1_基羰基、 (121) 4-甲磺醯胺基環己烷_ι_基羰基、 (122) 四氫呋喃_3_基羰基、 (123) 噻唑啶_2_酮_4·基羰基、 (124) 1-第三丁氧羰基吼咯啶_3_基羰基、 (125) 1-甲氧幾基^比哈〇定_3_基綠基、或 (126) 1-羥甲基羰基吡咯啶_3_基羰基； R為甲基或環丙基； R為氫原子或甲基； r4為氯原子或三氟甲基； R5為氯原子或三氟甲基；及
    為下式所示之基團：
    313 320123 200906408 式中 V為氫原子、甲基、乙基或異丙基； R7為氫原子、曱基或氯原子；及 R為氫原子、氣原子、氯原子或曱基 3·甲基噻吩_2_基。 4 2.如申3請專利範圍第！項之化合物，式中該部分結構
    為 3. nu
    種下式所示之化合物或其 鹽
    (XXX) 式中 二為上原子、視需要具有一或多個取代基之煙基、 rC或多個取代基之酿基或雜環基團； 3為視而要經鹵化之Ci 6烷基； R與尺各自獨立地為氫原子或甲基 ， 要彼此結合並和與其鍵結之开、H3视 為氯原子或三氣甲基； ㈣W; R為氯原子或三氟甲基；及 320123 314 200906408 為視需要具有一或多個取代基之雜環基團。 4· 一種下式所示之化合物或其鹽： /(CH2)n
    式中 R為氫原子、視需要具有一或多個取代基之烴基 ^要具有一或多個取代基之醯基或雜環基團； R4為氯原子或三氟甲基； R5為氯原子或三氟甲基；
    '為氫原子、甲基、乙基或異丙基； Rj為氫原子、甲基或氯原子； R8、為氫原子、氟原子、氯原子或甲基；及 n為3至6之整數。 320123 315 200906408 5. —種下式所示之光學活性化合物或其鹽：
    式中 Rla為 (1) 5,5-二曱基噚唑啶-2,4-二酮-3-基甲基羰基、 (2) 1·羥甲基羰基哌啶-4-基羰基、 (3) 胺曱醯甲基、 (4) 嘧啶-5-基羰基、 (5) 甲磺醯乙羰基、 (6) 環丙磺醯基、 (7) 胺羰基羰基、 (8) 甲磺醯基、或 (9) 曱磺醯乙基； R8a為 (1) 氫原子、或 (2) 氟原子；及 (s)顯示該不對稱礙之空間組態為S-組態。 6. —種化合物，其係（3R,4R)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基] 羥乙醯基）哌啶-4-基]羰基}-N-曱基-3-(2-甲苯 基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 316 320123 200906408 7. —種化合物，其係（3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟曱基）节基]_ι_ {[1-(羥乙醯基）哌啶_4_基]羰基}-N-甲基-3-(2-曱苯基） 派咬-4-甲酿胺或其鹽。 8. —種化合物，其係（3S，4S)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄基] 經丙酿 基]0底咬 _4_基 } 羰基）-N- 曱基-3-(2- 甲 苯基）°辰啶-4·曱醯胺或其鹽。 9. 一種化合物，其係（3S，4S)-N-[3,5·雙（三氟甲基）节基]_1_ ({l-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶_4-基}羰基）-N-曱基-3-(2-曱 苯基）哌啶-4-甲醯胺或其鹽。 10. —種化合物’其係（3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]乙基}-1-[(5,5-二曱基_2,4_二酮基-1，3-噚唑啶-3-基) 乙醯基甲基-3_(2-曱苯基）哌啶-4-甲醯胺或其鹽。 11. 一種化合物，其係（38,48)_；^[3,5_雙（三氟甲基）节基]_1_ [(5,5-二甲基-2,4-二酮基唑啶-3-基）乙醯基]-3· (4-氟-2-甲苯基）_N-甲基哌啶_4_曱醯胺或其鹽。 12. —種化合物，其係（3r*，4r*)_n_[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-1-[2-(環丙胺基）_2_酮乙基]_3_(4-氟-2-甲苯基）-N_ 曱基哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 13. —種化合物，其係（3RMR*)_N_[3,5i (三氟曱基）节 基]-3-(4-氟-2- f苯基）_i_[2-(4-經哌啶+基）_2_酮乙 基]-N-甲基哌\定_4-甲醯胺或其鹽。 K -種化合物’其係（3R*，4R*H，·[胺基㈤基）乙絲]_n_ [3,5·雙（三氟甲基）节基>3·(4_氟_2_甲苯基）善〒基 -1，4’-聯派。定甲醯胺或其鹽。 320123 317 200906408 15. —種化合物，其係（3148)_屮_[3,5_雙（三氟曱基）苄 基]-3·(4-氟-2-甲苯基）_n4_甲基_丨，4，_聯哌啶-Γ，4-二甲 醯胺或其鹽。 ’ 16. —種化合物，其係（3R*，4R*H_(2_胺基_2_酮乙基 [3,5-雙（三氟甲基）苄基]_3_(4_氟_2_甲苯基>Ν_曱基哌 β定-4-曱酿胺或其鹽。 17. —種化合物，其係（3R*，4R*)_l-(2-胺基_】，][_二曱基_2· 酮乙基）-N- [3,5-雙（三氟曱基）苄基]_3-(4_氟_2_甲苯 基）-N-曱基派《定-4-曱醯胺或其鹽.。 18. —種化合物，其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）_Ν·曱基-1-(3-酮基環戊-卜烯^ — 基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 19. 一種化合物，其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-1-(4,4-二曱基-3-酮基環己-1_烯_1_基）_3_(4_氟_2_曱 苯基）-N-曱基旅。定-4-曱醯胺或其鹽。 20. —種化合物，其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄 基]-3·(4-氟-2-甲苯基）-i_(2-羥基·甲基乙基）^-甲基 哌啶-4-曱醢胺或其鹽。 21. —種化合物，其係（3RMR*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基）_1_(3_羥基_3_甲基丁基）_N•甲基 派咬-4-曱酿胺或其鹽。 22. —種化合物，其係(乙醯胺基）吡啶-2_ 基]-N-[3,5-雙（二氟i曱基）苄基]_3-(4·氟-2 -甲苯基）-N-曱 基痕咬-4-甲酿胺或其鹽^ 320123 318 200906408 23. —種化合物’其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）节 基]-1-(乙㉖基）-3-(4-乱-2-曱苯基）-N-甲基π辰。定_4_甲 醯胺或其鹽。 24. —種化合物，其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-l-[(2-乙氧乙基）磺醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）·Ν-甲基 哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 25_ —種化合物’其係（3R*，4R*)-N-[3,5-雙（三氟曱基）苄 基]-3_(4·氣-2 -曱本基）·Ν·甲基-1_[(2-嗎嚇>-4-基乙基）石黃 醯基]哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 26. —種化合物，其係（3R*,4R*)-N-[3,5-雙（三氟甲基）苄 基]-1_(二曱基胺磺醯基）-3-(4-氟-2-曱苯基甲基哌 啶-4-曱醯胺或其鹽。 27. —種化合物，其係（3R*，4R*)-N-[3,5_雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-說-2-甲苯基）-：^_甲基_1_(11比啶_2_基磺醯基）旅 啶-4-甲醯胺或其鹽。 28. —種化合物，其係（3S，4S)_N_[3,5_雙（三氟甲基）苄 基]-3-(4-氟-2_甲苯基羥乙醯基）哌啶_4_基]羰 *}-N-甲基哌啶_4_甲醯胺或其鹽。 29. —種化合物，其係（3S,4S)_N_[3,5_雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲苯基羥丙醯基]哌啶_4· 基}羰基）-N-甲基旅啶_4_甲醯胺或其鹽。 30· —種化合物，其係（3S,4S)_N_[3,5_雙（三氟曱基）苄 基]-3-(4-氟-2-甲笨基）_1_({卜[(2以)_2_羥丙酿基]〇底啶_4_ 基}羰基）_N-甲基旅啶_‘甲醯胺或其鹽。 320123 319 200906408 31. —種化合物，其係（3 8,48)-!^-{(13)-1-[3,5-雙（三氟曱基） 本基]乙基}-3-(4-氟-2-曱苯基）-1-{[1-(經乙酸基）派唉 -4-基]幾_基}-队甲基a辰咬_4-甲醢胺或其鹽。 32. —種化合物，其係（3S，4S)-N-«lR)-l-[3,5-雙（三氟曱基) 本基]乙基}-3-(4-氟_2_曱苯基）-1-{[1-(經乙酸基）旅σ定 -4-基]獄基}-Ν-甲基派咬_4·曱醯胺或其鹽。 33. —種化合物，其係（3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]乙基}-1-[(5,5-二甲基-2,4-二酮基_i，3-P萼唑啶_3_ 基）乙酿基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-Ν·甲基哌啶_4_曱醯胺或 其鹽。 34. —種化合物，其係（3S，4S)-N-{(lR)-l-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]乙基}-1-[(5,5-二曱基-2,4-二酮基-1，3-Pf唑啶一3- 基）乙醯基]-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-曱基派唆-4-甲醯胺或 其鹽。 35. —種化合物，其係（3S，4S)小(2_胺基_2_酮乙基）_沐 {(1S)-1-[3,5-雙（二氟曱基）苯基]乙基卜3-(4-氟-2-甲苯 基）-N-曱基旅a定—4-甲酿胺或其鹽。 36. —種化合物’其係胺基_2_酮乙基）_N_ {(1尺)-1-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙基卜3-(4-氟_2-甲苯 基）-N-甲基旅β定-4-甲醯胺或其鹽。 37. —種化合物，其係（三氟曱基） 笨基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）_Ν-曱基-1·(嘧啶_5·基羰 基）哌啶-4-甲醯胺或其鹽。 38· —種化合物，其係（三氟曱基） 320123 320 200906408 苯基]乙基}-3-(4-氟-2-曱苯基）-N-曱基-ΐ·(η密咬_5_基隸 基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 39. —種化合物，其係（3S,4S)-N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基）-N-甲基_ι_[3·(甲續釀基） 丙醯基]哌啶-4-甲醯胺或其鹽。 40. —種化合物，其係（38,48)-]^-{(1尺)-1-[3,5-雙（三氟甲基） 本基]乙基}-3-(4-氣-2 -曱苯基）-Ν-曱基-ΐ_[3-(甲石黃醯基） 丙醯基]哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 41. 一種化合物，其係（3S，4S)-N-{(lS)-l-[3,5_雙（三氟曱基） 本基]乙基}-1-(環丙續醯基）-3-(4-氟-2 -曱笨基）_N-甲基 哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 42_ —種化合物，其係（3R*，4R*H_(2_胺基·2_酮乙基）_N_ [3,5-雙（二氣甲基）苄基]_N-環丙基_3_(4_氟_2_甲苯基） 旅咬-4-曱醯胺或其鹽。 43. —種N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]乙基卜。{[卜 (羥乙醯基）哌啶-4-基]羰基}_N-曱基_3_(3_曱基噻吩_2_ 基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 44. 一種N-{(lS)-l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙基卜卜{[1_ (羥乙醯基）哌啶-4-基]羰基}_ν·曱基_3-(3-甲基噻吩_2_ 基）哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 45. —種化合物，其係（3S，4S)-1-[胺基（酮基）乙醯基]_Ν_ {(lS)-l-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙基卜3_(4_敗_2_甲苯 基）-N-甲基哌啶-4-曱醯胺或其鹽。 46. —種化合物，其係雙（三氟甲基） 320123 321 200906408 苯基]乙基}-3-(4-氟-2-甲苯基yN_甲基(甲磺醯基）哌 啶-4-曱醯胺或其鹽。 47.—種化合物，其係（33,48)-队{(18)-1-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]乙基}·3_(4ϋ甲苯基）·Ν_曱基·卜叫甲磺醯基） 乙基]旅咬-4-甲醢胺或其鹽。 牦：種申請專利範圍第咖項中任一項之化合物的前 樂0 49. -種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第aw項中 任一項之化合物、或其前藥。 m專利範圍第49項之醫藥組成物，其為速激肽受 體措抗劑。 51.如申請專利範圍 疾病、田臨产、喟炙百樂組成物，其為下泌尿道 5 2.如申过直—T他H疾病之預防或治療劑。 ，申明專利範圍第49項之醫藥組 症、腸躁症、炎柯胳广「 /、马膀胱過動 神經症、隹;f广典：、"吐、噁心、憂鬱症、焦慮性 焦慮症、骨盆内贜疼痛或. 或治療劑。 ㈣間質性膀胱炎之預防 53:===ντ尿道疾病、胃腸疾病 請專利範圚第包括，有效量之中 其前藥。 、 、之化合物、其鹽、或 •種申請專利範圍第 鹽我其前藥之用掉^ 47射任-項之化合物、其 疾病、胃腸疾病$/ 、方或冶療下泌尿道 矢届或中樞神經系疾病之藥劑者。 320123 322 200906408 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 320123
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