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TW200906394A - Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives - Google Patents

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TW200906394A
TW200906394A TW097113864A TW97113864A TW200906394A TW 200906394 A TW200906394 A TW 200906394A TW 097113864 A TW097113864 A TW 097113864A TW 97113864 A TW97113864 A TW 97113864A TW 200906394 A TW200906394 A TW 200906394A
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tetrahydro
alkyl
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benzamide
keto
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TW097113864A
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Kenneth He Huang
Andy J Ommen
Thomas E Barta
Philip F Hughes
James M Veal
Wei Ma
Emilie D Smith
Angela R Woodward
W Stephen Mccall
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Serenex Inc
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Description

200906394 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本Is明係關於四氫⑸p朵類與四齑⑻| 双？丨唑類，及其醫藥組合 物，其可用於治療及/或預防藉由 曰財热展蛋白質9〇 ("HSP-90”） 之抑制所改善之疾病及/或症狀。. 尽發明亦關於製備本發明 化合物之方法。 本申請案係主張2007年4月16曰扭山| 卞η 10曰&出申請之美國臨時申 請案號60/912083，2007年12月28曰楹φ * ± ^ 〇 故出申請之美國臨時申請 案號61/017469及2008年1月8日提屮由吃 权出申凊之美國臨時申請案 號61/019732之優先權。 【先前技術】 癌症之特徵為異常細胞增生。癌 展、.、田胞係顯不多種使得彼 等對宿主有危險之性質，典型上句 匕括知入其他組織與引致 微血管向内成長之能力，其係 、 τ啼侏增生癌細胞具有足夠血 液供應。癌細胞之正字標記為其對 耵凋即正常細胞中細胞分 4之控制機制之異常回應，且繼續 冬Λ 胃刀4直到其最後殺死宿 主為止。 血官生成為在正常條件下之高度經調節過程，但是，許 多疾病係藉由持續未經調節之血管 ° 生成所驅動。未經調節 之血管生成可無論是直接地造 與广也* ^ i攻特疋疾病，或使現有病理 干以更為惡化。例如，眼部新血f生成已不僅 失明之最常見利，而且咸認是許多眼睛疾病之主要原因 於某些現有症狀中，例如關節H形成之微㈣ 曰知入關I卜且破壞軟骨，或在糖展病之情況中，於視網 130430 200906394 膜中形成之新微血管會侵入玻璃狀體，流血及造成失明。 固態腫瘤之生長與轉移亦視血管生成而定(F〇lk酿，j.，。黯
Res_，46, 467-473 1986 ;與 F〇Ikman，j·，國家癌症研究所期刊，82, 4-6 1989)。例如，已証實腫大至大於2毫米之腫瘤必須獲得’ 其自有之血液供應’且藉由引致新微血管之生長而如：進 行。一旦此等新血管變成被包埋在腫瘤中，其即對踵瘤细 胞提供進入循環及轉移至遠距離位置譬如肝臟、肺臟或骨 頭之方式（weidner，Ν· #人，新英格蘭醫藥期刊，卿)，μ 1991)。在未經調節血管生成之症狀下，經設計以控制、壓 抑及/或抑制血官生成之治療方法可導致此等症狀與疾病 之廢除或減輕。 ' ’X人係人夕種病症有關，譬如疼痛、頭痛、發熱、關節 炎、氣喘、枝氣管炎、月經痛性痙攣、腱炎、黏液囊炎、 2皮癬濕療、灼傷、皮膚炎、炎性腸徵候簇、克隆氏病、 胃炎、刺激性腸徵候簇、潰瘍性結腸炎、血管疾病、霍奇 金（H〇dgkin)氏疾病、硬皮病、風濕熱、第！型糖尿病、重症 肌無力、肉狀瘤病、勢在料彳^ 月病U候族' Behcet氏徵候簇、多肌炎、 過敏性、、结合臈炎、蠢齦炎、損傷後腫脹、心肌絕血等。 熱震蛋白質90 為數種真核細胞蛋白質激酶(包括 %素依賴性激酶CDK4)之活化作用所需要之細胞查伯酮 4 #素（gel寧m)，卿椒蛋白 貝再折疊活性之扣P去I杰丨 抑制副，已被証實具有抗增生與抗腫瘤活 性。 HSP-90亦會導？丨細胞生 長與存活之許多關鍵調節子之胞 130430 200906394 内佈署與蛋白分解轉換。其功能係在腫瘤生成期間被破壞， 使得惡性轉變成為可能，且促進快速體細胞進化，及允許 突變蛋白質保持或甚至增進功能。HSP-90之抑制會減緩此 等過程，且因此具有治療用途（Whitesell L，Lindquist, S.L., Nature, Rev. Cancer，2005, 10, 761-72)。 安沙霉素（ansamycin)抗生素，例如赫比霉素（herbimycin) A (HA)、吉丹那霉素（geldanamycin) (GM)、及17-烯丙基胺基吉丹 那霉素（17-AAG)，係被認為會藉由HSP-90之N-末端口袋之緊 密結合而施加其抗癌作用，藉以使在正常情況下會與 HSP-90交互作用之受質去安定化（Stebbins，C.等人，Cell 1997, 89, 239-250)。此口袋係為高度地保守，且對DNA回旋酶之ATP-結合位置具有弱類同性（Stebbins, C.等人，同前文出處； Grenert，J. P.等人，J· Biol· Chem. 1997, 272, 23843-50)。 活體外與活體内研究已証實此N-末端口袋被安沙霉素 (ansamycin)及其他HSP-90抑制劑佔據會變更HSP-90功能，且 抑制蛋白質折疊。在高濃度下，安沙霉素及其他HSP-90抑 制劑已被証實會防止蛋白質受質對HSP-90之結合（Scheibel, T. Η·等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96，1297-302 ; Schulte, Τ· W. 等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8 ; Whitesell, L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91，8324-8328)。安沙霉素亦已被証實會抑 制查伯酮（chaperone)有關聯蛋白質受質之ATP依賴性釋出 (Schneider，C. L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA 1996, 93, 14536-41 ; Sepp-Lorenzinoet 等人，J. Biol Chem. 1995, 270, 16580-16587)。在任 一事件中，此受質係藉由蛋白質降解體中之泛素依賴性過 130430 200906394 程而被降解（Schneider, C. L·,同前文出處；Sepp-Lorenzino, L.等 人，J. Biol· Chem. 1995, 270, 16580-16587 ; Whitesell，L_ 等人，？1*〇。· Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91，8324-8328)。HSP-90 受質去安定化作 用係發生在腫瘤中，且同樣地在未經轉變之細胞中，及已 被証實對於發出訊息調節子之子集特別有效，例如Raf (Schulte, Τ· W.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.，1997, 239, 655-9 Schulte，T. W.等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8)、核類固醇受 體（Segnitz，B,; U. Gehring J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith， D. F.等人，Mol. Cell Biol. 1995, 15, 6804-12)、v-Src (Whitesell, L.等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328)，及某些跨膜酪 胺酸激酶（Sepp-Lorenzino, L.等人，J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587)，譬如 EGF 受體（EGFR)與 HER2/Neu (Hartmann, F.等 人，Int. J. Cancer 1997, 70, 221-9 ; Miller, P.等人，Cancer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh，E. G.等人，J. Biol. Clzem. 1996, 271，22796-801; Schnur，R.等人，J· Med· Chenu. 1995, 38, 3806-3812)、CDK4 及突變 p53 (Erlichman 等人，Proc. AACR 2001，42，摘要 4474)。此等蛋白 質之安沙霉素所引致損失會導致某些調節途徑之選擇性瓦 解，且會造成在特定細胞循環期上之生長遏制（Muise-Heimericks，R. C.等人，J· Biol· Chem. 1998, 273, 29864-72)，與細胞 凋零，及/或經如此治療之細胞之分化（Vasilevskaya, A.等人， Cancer Res., 1999, 59, 3935-40)。因此，本發明化合物，作為 HSP-90 之抑制劑，可用於治療及/或預防許多類型之癌症與增生病 症，且亦可用於與放射治療或其他化學治療劑之組合療法 中0 130430 200906394 亦已知HSP-90之抑制會造成查伯酮HSP-70表現之向上調 節。HSP-70向上調節係被認為是對於廣範圍神經變性疾病 之治療具有治療利益，該疾病包括但不限於：阿耳滋海黑犬 氏病；巴金生氏病；具有Lewy氏體之癡呆症；肌萎縮側索 硬化（ALS);聚麩醯胺疾病；亨丁頓氏病；脊髓與延髓肌肉 萎縮（SBMA);及脊髓與小腦失調症（SCAl-3,7)。因此，本發 明化合物可用於治療此種神經變性疾病（Muchowski, RJ.， Wacker J.L.，Nat· Rev. Neurosci. 2005, 6, 11-22 ; Shen H_Y.等人，J. Biol. Chem. 2005, 280, 39962-9)。 HSP-90之抑制亦具有抗真菌活性，作為孤立療法，及與 標準抗真菌療法（譬如氮唑種類之藥物）合併兩者。因此， 本發明化合物可用於治療真菌感染，包括但不限於全身真 菌感染（Cowen，L.E.，Lindquist, S·，Science 2005, 309, 2185-9 ;與 Cell-1997 年4 月 18 曰 ;89(2) : 239-50)。 惡性癔原轰（Plasmodium falciparum)( —種會在人類中造成癔 疾之原生動物寄生蟲）之HSP-90抑制，會產生抗癔活性。因 此，本發明化合物，作為此蛋白質之抑制劑，可作為抗瘧 藥物使用（Rajinder Kumar, Alla Musiyenko, Sailen Barik 盧疾激 f〆 2003 2 : 30)。 因此，於此項技藝中，對於治療癌症、發炎及發炎有關 聯病症、神經變性疾病、真菌感染、癔疾及與未經控制血 管生成有關聯症狀或疾病之新穎方法有持繼需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（I)化合物： 130430 -10- 200906394
9 ο 或其藥學上可接受之鹽，其中 Rl與R2係獨立為-H或Ci-C8烷基； R3為不存在或、-F或_〇CH3 ; 心與115係獨立為-Η、-F或_0Ch3 ; R6為（C2-C14)烯基、（Ci_Ci4)烧基、（C2_C")块基、芳基、 基(<VC8)烧基、（(：3必)環烯基、A-Q)環烯基(C】、)烧基 (C3-cs)環燒基、（C3_Cs)環烧基⑥必)院基' 雜芳基1 ϋ (Ci-C8)烧基、雜芳基（Ci必)烧硫基（Ci必)燒基、雜芳基硫 (CVC：8)燒基、雜環基、雜環((：1夂)院基或羥基^8)烧基 其中該R6基團係、視情況被丨，2, 3,4或5個基團取代，取代 為（Q-c：8)浠基、（Cl_C8)燒氧基、（Ci_C8)炫氧基(Ci_c8憐基 (CVC8)炫氧幾基、（Ci_C8)院基、（Ci_C8)烧幾基、 基氧基、（c「c8)烧基亞磺酿基、（Ci_C8)烧基績酿基、 烧硫基、（c2-c8)块基、幾基、缓基(Ci_c8)烧基、氰基、氛; (㈣悚基^^環烧基乂化環烧基⑺必鵰基、〗 酿基、鹵基（(VC8)燒氧基、齒基（Ci_Cs)院基、南素、經基 經基(c】-c8)烧氧基、經基(Cl_c8)燒氧基(Ci_C8基、㈣ 130430 200906394 (c! -C8)烧基、魏基、硝基、-NR!! R〗2、（NRi 丨 R! 2 XCi -c8)烧基、 (NR!〗R! 2)羰基、.S'HOCH^CHCNHjqCOO-'NHdC^kqop-、CH3 NH(CH2 )m C(0)0-、（ch3 )2 N(CH2 )m C(0)0-、NH2 (CH2 )t C(0)NH- (CH2)mC(0)0- ^ R, 2 CH(NH2 )C(0)0- ^ NH2 (CH2 )m C(R, 2 )2 (CH2 )m-C(0)0- 、 NH2 CH2 CH2 C(0)0- 、 Rn 〇N=CH(CH2 )n 〇-或 H0NHC(0)(CH2)n0-;或 R·5與&和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜芳基， 其中該雜芳基為咪唾基、号嗤基、p比唾基、塔p井基、被咬 基、吡0井基、吡咯基或噻唑基，其中該雜芳基係視情況被 烷氧基、（Cl_C8)烷氧羰基、（Ci_C8)烷基、（Cl%)烷羰 基、（q-c：8)院羰基氧基、芳基、芳基（Ci_C8)烧基、氰基、氰 基（CVC8)烧基、（q-c：8)環烧基、環院基（C1;)烧基、 齒基（Ci-C8)烷氧基、函基（Ci_C8)烷基、_素、雜芳基、雜芳 基（C「C8)烧基、雜環基、雜環（Ci_C8)燒基、羥基、羥基⑥心） 烧基、疏基、石肖基、-NR11R12、(NRnR12)(cl_c8);^MNRHR12) 羰基取代； κ7為-H或（q-Cs)烷基； R8 為（C2_C8)稀基、（C]_C8)燒基、A%)块基、（C3_C8)環烤 =(3 c8)%晞基（Ci_c8)烧基、（q-cj環烧基、（^·⑺環烷 二」8)烧基、方基、芳基(Ci_C8)烧基、南基(C】％)烧基、 美:基、雜芳基心⑽基、雜環基、雜環(C1基或經 基(Cl-C8)燒基； 心與RlO係獨立為屮或％%)燒基；或 心與、和彼等所連接之碳原子—起採用而形成（C3_C8)環 130430 •12- 200906394 烷基； R! 1與Ri 2係獨立為·Η、γ 、u〆《· ’’’ （C2-C8)細基、（C】-c8)院基、（c】-c8) 烧It基、（c2-c8)炔基、芳基、 方I 方基（C1_C8)烷基、（C3-C8)環烷 基、（C3-C8)環烧基（C C V _ 、1 y)烷基、甲醯基、雜芳基、雜芳基 (Cl_C8)烧基、雜環基或雜環（CVC8)烧基；或 "12 土團和 <皮等所連接之碳一起形成（c3-c8)環烷基； η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; f
./ K 各m係獨立為1, 2, 3或4 ; 各t係獨立為丨，2, 3或4 ; X 為 N 或 CRj 3 ; γ為C或N ;且
Ri3為-H或（q-Cs)烷基。 、2 $面’本發明係提供-種醫藥組合物，其包含治 療=效量之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽，及至少 種樂學上可接受之載劑'溶劑、佐劑或稀釋劑。 括對！ $面’本發明係提供-種治療發炎之方法，其包 或…… 投予治療上有效量之式⑴化合物 、条予上可接受之鹽。 種治療關節炎之方法，其 治療上有效量之式（I)化合 種治療血管生成之方法， 予治療上有效量之式⑴化 於另一方面，本發明係提供— 括對需要此種治療之病患投予 物或其藥學上可接受之鹽。 、乃—方面’本發明係提供— $包括對需要此種治療之病患投 s物或其藥學上可接受之鹽。 U〇43〇 -13 - 200906394 法於=方面’本發明係提供—種治療神經變性疾病之方 二匕括對需要此種治療之病患投予治療上有效 ()化S物或其藥學上可接受之鹽。 式 二另—方面’本發明係提供-種治療真菌感染之方法 人縻之病'“又予治療上有效量之式I 合物或其藥學上可接受之鹽。 之式(I)化 括：二：:本發明係提供—種治療癔疾之方法，其包 “要此種治療之病患投予 或其藥學上可接受之鹽。 仏之式(I)化合物 疾ΓΐΓ面’本發明係提供—種治療與細胞增生有關朽 屎病或病症之方法，:包括f+ φ 另關聯 療上古_ d括對而要此種治療之病患投予产 Ή-之式σ)化合物或其藥學上可接受之鹽。D 其=二Γ本發明係提供—種抑制細胞增生之方法， 合物或其藥學上可接受之鹽。m有效量之式(1)化 於另一方面，本發明传接徂 關聯疾病或病症之方去5、治療與熱震蛋白質90有 予治療上有效量之伽…、而要此種治療之病患授 於另=里之式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。 、另一方面’本發明係提供一 法，其包括對需要此… #抑制熱震蛋白質90之方 m 種治療之病患投予户痦…，曰 ⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。又予化療上有效-之式 4 = :’本發明係提供1治療癌症之方法，，包 而要此種治療之病患投予汐 、匕 或其藥學上可接受之鹽。°療上有效量之式(I)化合物 13〇43〇 14 200906394
另一方面，本發明係提供-種治療乳癌之方法，盆 括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 、 或其藥學上可接受之鹽 於另-方面’本發明係提供一種治療子宮癌之方法，並 包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑺化： 物或其藥學上可接受之鹽。 於另方®，本發明係提供一種治療眉歸及雜滅卿 獅二」之方法，_對需要此種治療之病患投予治療 上有效里之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 應明瞭的是’前文一般說明及下文詳細說明兩者僅只是 本毛月之舉例’且係、意欲提供概論或架構，供瞭解如所請 求本發明之性質與特性。 發明詳述 於另一方面，本發明係提供式（l)化合物，其中心與心為 H’ ％、&及Rs係獨立為屮、F或〇CH3 ;且心為A-Ch)烷 基、（C3_Cs)環烯基、（C3-Cs)環燒基、（C3-C8)環恢基（Ci-Q)^ 基、雜芳基、雜芳基(Ci_C8)燒硫基（Ci_c8)烧基、雜芳基硫基 (q-C8)烷基、雜環基或羥基％_Cs)烷基，其中該^基團係視 情況被丨，2, 3或4個基團取代，取代基為（C2-C8)稀基、（C〗-C8) 烷氧基、（CVCs)烷氧基（Ci_C8)烷基、（Ci_c8)烷氧羰基、（Ci_C8) 烷基、（Cl-C8)燒羰基、（C2-C8)快基、（c3-c8)環烷基、（C3-C8) 環炫基（q-c：8)垸基、羥基、羥基（Ci_c8)烧氧基、羥基（C〗_C8) 烷氧基（Cl-C8)烷氧基、羥基（C「C8)烷基、-NRnRu、 (NRliRwXq-Cs)烷基、g同基、H0CH2CH(NH2)C(0)0-、 130430 »15- 200906394 NH2(CH2)mC(0)0- ^ CH3NH(CH2)mC(0)0- . (CH3 )2 N(CH2 )m C(0)0-、NH2(CH2)tC(0)NH(CH2)mC(0)0-、Rl2CH(NH2)c(〇)〇 、 NH2 (CH2 )m C(Rj 2 )2 (CH2 )m C(0)0- > NH2 CH2 CH2 C(0)0-
Rn 〇N=CH(CH2 )„ 〇-或 HONHC(0)(CH2 )n 〇_ ;或 R5 與 r6 和彼等所 連接之氮原子-起採用而形成雜芳基，其中該雜芳基為味 唑基，視情況被-cs)烷基或芳基取代；心為_H; ^為％_Cs) 烧基、（(VC8)環烧基（q-c：8)烧基、芳基、芳基（Ci_Cs悚基' 鹵基（q-C8)烷基、雜芳基（Cl_c8)烷基或羥基烷基；A 與Rio係獨立為（C丨-C8)烷基；Rn與&2係獨立為_H、（C1_C8)
烷基、（C2_C8)块基、（C3_C8)環烧基、（CrC：8)環燒基（Cl_c8戚 基’或兩個r12基團和彼等所連接之碳一起形成(c⑹環烷 基；η為！；各„1係獨立為^戈^各〖係獨立為^戈之、X 為Ν或CR13 ; Υ為C;且Rn為烷基。 田與其中R_3、R4及&為_H之化合物比較時，其中化、心 及心之至少-個為_F之本發明化合物係具有經改良之3 口服4 生物利科。例如，本發明之化合物，實例50，在大白鼠 :係為口服生物可利用（F>4G%，1G毫克/公斤，歷經Μ: 時)。，然而其相應之未經氟化類似物不為口服生物可利用$ 〈5%) 〇 丹者’本發明之化合物，其 J八4久至少一個為 ，且特別是其中R+F’係為咖通道之較不有效抑制 =當咖（人類醚熱情）基因會使對於心臟再偏極化 ^電壓選輸通道之孔隙形成亞單位編碼。已知鹏通道 抑制為抵抗心臟安全性之重要危險因子。例如，本發明 130430 -16- 200906394
之化合物，實例 57，在 hERG 檢測（Essen I〇nWorks，Ann Arbor, MI 48108)中具有IC：5 〇值3倍高於（或較不有效）其母體未經氟化 之類似物者。 又再者，本發明化合物，其中心、及心之至少一個為 -F，且特別是其中^為^，係具有針對較寬廣數目之癌細 胞系之較大功&，特別是已經發展出對其他抗癌劑或現有 /〇療之抗藥性之細胞系。例如，本發明之化合物，實例仙， 為3-10倍更有效地抵抗亞德里亞霉素抗藥性人類乳癌 nci/adr_reS細胞系、，及4·6倍更有效地抵抗多重抗藥性 MES-SA/DX5 (MDR+)細胞系，相較於其未經氟化之母體類似 物。 具有一或多種相關於生物利用率、降低之心臟毒性及/ 或增加之抵抗癌細胞活性之令人意外性質之本發明化合 物 0 括仁不限於貫例 3, 6, 10, 17, 19, 20, 25, 28, 32, 39-43, 45 及 48-100。此等物理與生物學作用可增效地發生作用，使得其 中尺3 R4及R5之至少一個為_F之本發明化合物成為可能抗 癌應用之較佳藥劑。 口此於另—方面，本發明係提供式（I)化合物，其中Ri 與R2m; R3為_F; R々nH;〜為（(：1%4)燒基、⑺ 環烤基、（C3-C8)環烧基、（c3_C8)環院基（Ci_Cs)烧基、雜芳基 (C i -c8)烧硫基（c] -c8)烧基或雜環基，其中該R6基團係視情況 被1或2個基團取代，取代基為（Ci_C8^氧基、（Ci_C8)烧氧 幾基、（c「c8^ 幾基、經基、酮基、Ri2Ch(nh2)c(〇)〇_、 NH2CH2C(0)0_、顺2CH2CH2C(〇)〇_ 或视iiRi2 ; Rs 130430 -17 · 200906394 為（C丨-C：8)烷基、（〇3-(：8)環烷基（Ci_C8)烷基或鹵基（c]_c^烧 基；尺9與尺1()係獨立為（q-c：8)烷基；尺"與心2係獨立為_H或 (CVQ)烷基；X為N;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與I為 -H; I為-F; R4與Rs為_H;心為（Ci_Cm)烷基，被i或2個基團 取代，取代基為（C! -C8)烷氧基、（Cl _c8)烷氧羰基或羥基；心 為-Η ; R8為（q-C8)烷基、（c^q)環烷基（Ci_C8)院基或鹵基 (Q-Cs)烷基；R9與r1q係獨立為（Ci_c8)烷基；χ*Ν;且丫為 C ° 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與化為 -η; r3為-f; r4與尺5為#; R6a(Ci_Ci4)烷基，被i或2個基團 取代，取代基為（q-C8)烷氧基、（Cl-C8)烷氧羰基或羥基；心 為-Η; Rs為曱基、乙基、環丙基或三氟甲基；R9與Ri〇係獨 立為（C〗_C8)烷基；X為N;且Y為C。 於另一方面’本發明係提供式（1)化合物，其中R〗與％為 -H ’ R3為-F ; r4與心為_H ;心為2羥乙基、ι，3二羥基丙基、 2,2_一甲氧基乙基或4-羥基-1-曱氧基-1-酮基丁 -2-基；R7為-H ;
Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；心與尺]^為甲基； X為N ;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式（I)化合物，其中心與心為 -H’ R3 為·F; R4 與 R5 為-H; 116為（(：3-0：8)環烯基；R7 為-H; r8 為（Ci-q)烷基、（C3_C8)環烷基（Ci_c8)烷基或鹵基（Ci_c〇烷 基’ R9與Rl 0係獨立為（C] -C8)烷基；X為N ;且Y為c。 於另__ 万面’本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與R2為 130430 -18* 200906394 -H; R3 為·F; R4 與心為-H; RA(C3-C8)環烯基；R4_h; R8 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟f基；Μ%。為甲基； X為N ;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中r】與^為 Η，R3為-F，尺4與尺5為-H ;尺6為環戊烯基；R7為-H ; R8為甲 基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；〜與&。為f基；X為 N ;且Y為C。 ;另方面本發明係提供式（I)化合物，其中與為 -H; &為-F; ^與化為丑；&為（c3_C8)環烷基，視情況被— 個基團取代，取代基為（Ci_C8)烷氧基、經基、 r12ch(nh2 )(：(〇)〇-' NH2CH2C(〇)〇-、NH2CH2CH2C⑼〇 或 -NR"Rl2 ; R7 為-H; R8 為（C 丨-C8)烧基、（c3-c8)環烷基（Cl_c8) 烧基或_基(CrQ)燒基；〜與&。係獨立為（Ci_C8)烧基；r" 與R]2係獨立為-Η或（C】-C8)烷基；X為N;且γ為c。 ;另方面本备明係提供式⑴化合物，其中心與R2為 Η ’ R3為F ’ R4與Rs為_H ;心為環丁基、環戊基、環己基或 裱庚基，其中每一個係視情況被一個基團取代，取代基為 (C! C8)烷氧基 '起基、R"CH(丽2)c(〇)〇、NH2CH2c(〇)〇、 NH2CH2CH2C(0)0-或-NRi 丨 R】2 ; 為 _H ; r8 為甲基、乙基、 環丙基甲基或三氣甲基；咖丨。為甲基；Ru與R12係獨立 為-H或（C! -C8)院基；X為n ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 -H ; R3為-F ;心與r5為_H ; &為環丁基、環戊基、環庚基、 2-搜基壤戊基、2-(2-胺基乙醯氧基）環戊基、2_(2_胺基乙醯氧 130430 •19- 200906394 基）環己基、4-(2-胺基乙醢氧基）環己基、2_胺基環己基、2_ 羥基環己基、4-羥基環己基、2_新戊基胺基環己基、4_新戊 基胺基環己基或4-曱氧基環己基；r7為_H; Rs為甲基、乙基、 環丙基曱基或三氟甲基；心與尺^為曱基；乂為队且丫為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H ; &為-F ; R4與Rs為-H ; R6為環丁基、環戊基、環庚基、 反式-2-羥基環戊基、反式_2_(2_胺基乙醯氧基）環己基、反式 , -4-(2-胺基乙醯氧基）環己基、反式_2_胺基環己基、反式_2_羥 基環己基、反式-4-羥基環己基、反式_2_新戊基胺基環己基、 反式-4-新戊基胺基環己基或反式冰曱氧基環己基；心為 Ή; &為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；化與心❶為 甲基；X為N;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^為 -H; R3 為-F; r^r^—h; R4(C3_C8)環烷基 ％必)院基； R7為-H ’ R8為（Cl -c8)烧基、（C3_C8)環烷基（c】_Cs)烧基或鹵基 K (Cl_C8)烷基；R9與R丨〇係獨立為（q-C8)烷基；χ為N;且丫為
Co 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中&與R2為 R3為_F;〜與化為七;〜為環丙基甲基，、為札·〜為 曱基、乙基、枝丙基甲基或三氟曱基；^與ho為甲基；X 為N ;且γ為c。 於另方面，本發明係提供式（1)化合物，其中R】與R2為 H’ R3為-F; R4與HH;尺6為雜芳基(Cl%)烷硫基 烷基，R?為-H; Rs為（q-C：8)烧基、（c^C8)環烧基（Ci_C8)垸基 130430 -20- 200906394 或函基（c]-cs)烧基；心與Ri〇係獨立為（Ci_c8)烷基；χ為N; 且Y為C。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中R〗與為 -H，R3為-F ;化與R5為_H ; &為乙基2_((1H_咪唑基）曱硫基）乙 基，R7為-Η;%為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基； R9與R1〇為甲基；X為N;且γ為匸。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 -H ’ R3為-F ; &與&為_H ;心為雜環基，視情況被1個基團 取代，取代基為（q-c：8)烷羰基或酮基；尺7為#; ^為⑥七。 烷基、（(να)環烷基（Cl_C8)烷基或鹵基（Ci_C8)烷基；心與^❶ 係獨立為（C丨-C8)烧基；X為n;且γ為c。 於另 方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R〗與r2為 -H，R3為-F ; R4與Rs為_H ; 為環氧丙烷基、四氫呋喃基、 四氫哌喃、六氫吡啶基或一氮七圜烷基，其中每一個係視 情況被1個基團取代，取代基為（c〗七8)烷羰基或酮基；心為 -H; R8為曱基、乙基 '環丙基曱基或三氟曱基；化與為 曱基；X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H，R3為-F，R4與R5為_H ; r6為六氫吡啶基，被丨，2, 3或4個 獨立選自（c〗-Q)烧基之基團取代；為_H; R8為甲基、乙基、 環丙基甲基或二氟甲基；與Ri〇為甲基；χ為…且丫為匸。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與士為 -H，R3為-F ’ R4與Rs為_H ;心為六氫吡啶基，被丨，2, 3或4個 曱基取代；&為-H; R_8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟 130430 21 200906394 曱基；尺9與尺1〇為甲基；X為N;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 -H，R3為-F; I與心為_^心為四氫呋喃基、2_酮基四氫呋 喃基、四氫哌喃基、2·酮基一氮七圜烷基或卜乙醯基六氫吡 。定基；Rm; R8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氣甲基； R9與Rio為甲基；X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中&與心為 ^ _H; R4為-F;心與仏為-H; R6為％-。14)院基、（c3_c8)環烯基、 1 (C3_C8)環烧基、（C3_C8)環烧基（CrCs)烧基、雜芳基（Ci_c8)垸 硫基烷基或雜環基，其中該心基團係視情況被1或2 個基團取代，取代基為（Cl_c8)燒氧基、（Ci_c8)烧氧幾基、 (Q-Cs)烧幾基、經基、酮基、Ri2CH_2)c(〇)〇 、 NH2CH2CH2C(0)0-或-NRnRi2 ;〜為化〜為％々)烧基、 (C3 -Q)環烧基（Cl -C8戚基或鹵基（Ci _Cs)烧基；r9與尺丨〇係獨立 為（CVQ)烧基；Rn|^Ri2係獨立為七或％^)烧基；乂為^ 或CH ;且Y為C。 於另方面本發明係提供式（I)化合物，其中Ri與r2為 -H; R4為-F; R3與心為屯；Μ%/")烧基，被】或之個基團 取代，取代基為（q-c：8)烧氧基、（Ci_C8)烧氧羰基或羥基；心 為-H; RS為（CVQ)院基、（C3_Cs)環烷基A%)院基或齒基 (CrQ)烷基；R9與R1〇係獨立為（q—q)烷基；χ*Ν;且γ為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與^為 -H;心為-F; R3與R5為-H;心為化^)院基，被卜戈2個基團 130430 •22· 200906394 取代，取代基為（Cl-c8則基、.㈣—基或以 為-ηι8為甲基、乙基、環丙基或三氣甲基^與 立為（Cj-Cs)烷基；X為n ;且γ為c。 ” ίο'、蜀 於另-方面’本發明係提供式⑺化合物，其中& -Η; R4tF，· R3與R5A_H; &為2_經乙基、以二經基^基^ 2,2-二甲氧基乙基或4-羥基小甲氧基小酮基丁冬基；心為书. R8為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟甲基;〜與、為曱美： X為N;且Y為C。 土’ 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H; R4為-F;化與!^為，H; ^為％%)環烯基；~為_^ & 為（c〆8)烧基、（(:3%)環烧基（Ci_C8)燒基或_基％必）燒 基；r9與r1g係獨立為（Ci_c8)烷基；XgN;且丫為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H; R4為-F; R3與尺5為$;心為％%)環烯基；~為_^;心 為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基；〜與尺】。為甲基； X為N ;且Y為C。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H; &為-F; Rs與^為#;心為環戊烯基；為_H; ^為甲 基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；R9與Ri〇為甲基；χ為 N ;且Y為C。 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中r〗與r2為 -H; R4為-F; R3與心為也；心為❿力）環烷基，視情況被— 個基團取代’取代基為（Ci_C8)烷氧基、羥基、 R! 2 CH(NH2 )c(0)0-、NH2 CH2 CH2 C(0)0-或-NR】i R! 2 ; r7 為 _H ; 130430 -23 - 200906394 或鹵基（C] -C8)垸 l 2係獨立為-H或 R8 為（C! -c8)燒基、（c 〜3 C8)%烷基（Ci_C8)烷基
基；〜與&。係獨立為（C1_Q戚基；R"與R (c! -C8)烷基；χ為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中RAM H’ 為F，r3與尺5為七;〜為環丁基、環戊基或環己基， 其中每-個係視情況被_個基團取代，取代基為％〜院 氧基、羥基、R12CH(NH2)C(0)a、NH2CH2CH2C(〇)〇_ 或 -NRnR12; R7為-Η; r8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氣甲 基；R9與R10為f基；Rll與Rl2係獨立為_HsiuCi_c8)燒基； X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H; R4為-F; &與&為_H;心為環丁基、2_羥基環戊基 '厶 胺基環己基、2-羥基環己基、4_羥基環己基、2_新戊基胺基 環己基、4-新戊基胺基環己基或4_甲氧基環己基；R?為_h ; R8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；尺9與汉1〇為甲基； X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與&為 -H，R_4為-F，&與Rs為-H，R6為環丁基、反式_2_經基環戊基、 反式-2-胺基ί哀己基、反式-2-經基環己基、反式-4-經基環己 基、反式-2-新戊基胺基環己基、反式-4-新戊基胺基環己基 或反式-4-曱氧基環己基；R?為-Η ; R8為曱基、乙基、環丙 基甲基或三氟甲基；尺9與1110為曱基；X為N;且Y為c。 於另一方面’本發明係提供式（I)化合物，其中Ri與r2為 -H ; R4 為-F ; R3 與 R5 為-H ; R6 為（c3-C8)環烷基（C】-C8)烷基； 130430 •24- 200906394 R7為_H; R^CCVQ)院基、（c3-c8)環烷基（q-Q)烧基或鹵基 (Ci-C8)烷基；119與111()係獨立為（Ci_c8)烷基；χ為n;且γ為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Rl與R2為 -H，R4為_F ; R3與R5為-H ; R6為環丙基曱基；r7為_H ; &為 曱基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基；化與尺⑺為曱基；χ 為Ν ;且Υ為C。 / 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其申Ri與&為 -H; R4為-F; R3與R5為-H;化為雜芳基（C丨_C8)烷硫基（Ci_C8) 烷基；R4-H; R^Cq-Cs)烧基、（c3-C8)環烧基（q-Q)烧基 或鹵基（C! -C8)烷基；R9與R〗〇係獨立為（Ci _C8)烷基；χ為N ; 且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 Η，R4為-F，&與Rs為-H ; Rg為乙基2-((1Η-咪唑基）甲硫基）乙 基；心為-H ; Rs為曱基、乙基、環丙基曱基或三氟甲基； 心與R10為甲基；X為ν;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 -H; I為-F; &與心為_H;化為雜環基，視情況被丨個基團 取代，取代基為（CVC8)烧幾基或酮基；&為·Η; ^為％^: 烷基、（q -cs)環烷基（C]必)烧基或_基（Ci %)烧基；R9與心〇 係獨立為（ci _c8)烷基；X為Ν ;且Υ為c。 ，其中Κ與R2為 、四氫哌喃、六 情況被1個基團 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物 &為-F ’ R3與R_5為_η ; κ為四氫咬σ南基 氣吡啶基或一氮七圜烷基，其中每—個係視 13〇43〇 -25- 200906394 取代，取代基為（c! -Cs)烷羰基或鲖基；r7為_H ; R8為甲基、 乙基、環丙基甲基或三氟曱基；r_9與ri〇為曱基；乂為^; 且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與心為 -H ; &為-F ; &與Rs為-H ; R0為四氫呋喃基、2-酮基四氫吱 喃基、四氫哌喃基、2-酮基一氮七圜烷基或μ乙醯基六氫吡 啶基；&為-H;R8為曱基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基； R9與Rio為甲基；X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與&為 -H; R3 與 R4 為-H; 115為4; 烷基、（C3-C8)環烯基、 ((：3_(：8)環炫(基、（(：3-(：8)環炫1基（(：1-(：8)烧基、雜芳基（(：1-[8彼 硫基（q-C8)烷基或雜環基，其中該心基團係視情況被1或2 個基團取代’取代基為（q-Cd烷氧基、（Ci-CJ烷氧羰基、 ((VQ)烷羰基、羥基、酮基' Ri2cH(NH2)c(〇)〇 、 (eves)環烷基（eves)烷基或_ *(Cl_C8)烷基；心與心❶係獨立 為（CrQ)烷基；Ru與Rl2係獨立為_h*(Ci_C8)烷基；XgN 或CH ;且Y為c。 於另 方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與r2為 -H; R3與R4為-H; 115為孑；心為❿/以)烷基，被i或2個基團 取代，取代基為（Ci-G)烷氧基、（q-c8)烷氧羰基或羥基；心 為-Η; R8為（Cl_C8成基、環烷基烧基或齒基 (q-Q)烷基；化與心❶係獨立為（Ci_c8)烷基；χ*Ν;且丫為 C。 130430 -26 - 200906394 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R】與心為 -H; R3與R4為-H; 115為4; R64(Ci_Cm)烷基，被丄或2個基團 取代，取代基為（C〗-CO烷氧基、（Cl _c8)烷氧羰基或羥基；心 為-H; Rs為甲基、乙基、環丙基或三氟曱基；&與心〇係獨 立為-C8)烷基；X為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H; R3與R4為-H; 115為不；116為2-羥乙基、ι，3·二羥基丙基、 r 2,2-二曱氧基乙基或4-羥基-丨·甲氧基小酮基丁 _2_基；化為_h ;
Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；心與心。為甲基； X為N ;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R]與^為 -H； R3#R44-H； R54-F； R6 ^ (C3-C8 )¾ ^ ^ ; r7^.H; Rg 為-Cs)烧基、％必）環燒基（Ci必）烧基或_基％ %成 基，R9與Ri 0係獨立為（q _c8)院基；χ為n ;且γ為c。 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中&與為 -H； R3#R44-H； R5^.f； R6^(C3-C8M ; r74.h; ^ 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；&與^為甲基；8 X為N;且γ為c。 ; 方面，本發明係提供式（I)化合物，其中&與R2為 H’ R3與化為也；化為不；^為環戍稀基；心為_h; ^為甲 基乙基、％丙基甲基或三氟甲基；R4Ri。為甲基； N ;且Y為C。 其中心與R2為 ’視情況被一 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物， H; R3 與 R4 為-H; R5 為·Ρ; W(C3-C8)環烧基 130430 -27- 200906394 個基團取代，取代基為（Ci_C8)烷氧基、羥基、 R】2 CH(NH2 )C(0)a、nh2 CH2 CH2 c(0)0-或-哪】Ri 2 ; r7 為 _H ; 為（Ci -cs)烧基、（c：3 A)環烧基（Ci必)院基或_基％ %)燒 基；冯與R10係獨立為（Cl-cs)炫基；Rll#R]2係獨立為^或 (q -C8 )烷基；X為N ;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑺化合物，其中R1與化為 -H，R3與R4為-H ; Rs為-F ; Rg為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被一個基團取代，取代基為（Ci_C8)烷 氧基、鉍基、R12CH(NH2)C(0)〇-、NH2CH2CH2C(0)0-或 -NR" R! 2，R7為-η; Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲 基；尺9與111()為甲基；心1與1112係獨立為_H4(Ci_C8)烷基； X為N ;且Y為C。 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中&與r2為 -H，R3與R4為-H ; R_5為-F ; Rg為環丁基、2_羥基環戊基、2_ 胺基環己基、2-羥基環己基、4_羥基環己基、2_新戊基胺基 環己基、4-新戊基胺基環己基或4_甲氧基環己基；心為#;
Rs為曱基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基；^與尺^為曱基； X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與化為 -H，&與&為-H; Rs為-F;心為環丁基、反式_2_羥基環戊基、 反式-2-胺基環己基、反式_2_羥基環己基、反式斗羥基環己 基、反式-2-新戊基胺基環己基、反式冰新戊基胺基環己基 或反式-4-甲氧基環己基；&為_H ; Rs為甲基、乙基、環丙 基甲基或二氟甲基；Rg與Ri〇為曱基；XgN;且¥為c。 130430 -28- 200906394 方^另_方 • ，本發明係提供式（I)化合物，其中R!與R2為 H: R3與R4為·H; R5為-F;〜為(C3-C8)環烷基(Ci-Q)烷基； 〜為礼〜為（Cl-C8)院基、（C3_C8)環烧基（Cl-Q)烧基或函基 (Cl-C8)院基；R#R〗0係獨立為（C丨-Q)烧基；X為N;且丫為 C。 、 万面，本發明係提供式（I)化合物，其中Rl與r2為 R3與R4為，R5為-F ; r6為環丙基甲基；為_H ;心為 甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；R9#Ri。為甲基；χ 為N ;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與R2為 -H; R3與R44_H;化為^;化為雜芳基（q_C8)烷硫基a%) 烷基；R7為-H; R8為（ci_C8)烧基、A-c：8)環烷基（Cl_C8戚基 或Si基（c】-C8)烷基；^與心❹係獨立為（Ci_c8)烷基；χ·Ν; 且Υ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 Η，與R4為_H ; Rs為_F ; R0為乙基2_((1Η-咪唑基）曱硫基）乙 基；R7為-Η ; Rs為曱基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基； R9與Rio為曱基；X為N;且Y為c。 於另方面’本發明係提供式（I)化合物，其中&與r2為 -H，Rs與R4為_H ; Rs為_f ; R0為雜環基，視情況被i個基團 取代’取代基為（q -Cs)烧幾基或|同基；r7為七；R8為（q -C8) 烷基、（C：3 -Cs)環烷基（C〗-Cs)烷基或鹵基（c〗-C8)烷基；r9與％ 〇 係獨立為（q -C8)烷基；X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物，其中Ri與&為 130430 -29- 200906394 -H; R3與R4為-H; Rs為-F; %為四氫呋喃基、四氫哌喃、六 氫吡啶基或一氮七園烷基’其中每一個係視情況被丨個基團 取代，取代基為（Ci-Cs)烷羰基或酮基；心為_H;心為甲基、 乙基、環丙基曱基或三I甲基；r9與Ri〇為甲基；^Ν; 且Υ為C。 於另-方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與化為 -Η ; Rs與R4為-Η ; R5為-F ; R0為四氫呋喃基、2_酮基四氫呋 喃基、四氫哌喃基、2-酮基一氮七圜烷基或乙醯基六氫吡 啶基；R4-H; R8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基； R9與R10為甲基；X為N;且γ為c。 於另-方面，本發明係提供式（1)化合物，其中^與心為 -H; Rs 為-H; & 與 & 為-F; R^(Ci_Ci4)烷基、（C3_C8)環烯基、 (c^環烧基、（q-q)環烧基（Ci_C8)院基、雜芳基（Ci-c^ 硫基Μ)烷基或雜環基，其中該〜基團係視情況被… 個基團取代’取代基為(Cl_C顧基、㈣咖炭基、 A-Q)烧幾基、經基、酮基、Ri2Ch(nh2)c_ 、 NH2CH2CH2C(〇)〇-或娜如 ^ 為-Η; & 為（Cl-C8)烧基、 (C3 -c8)環院基(Cl -c8)院基或由基(Ci _Q)院基；R9與^係獨立 為（CrQ)烧基；Rl^Ru係獨立為$或（^8)烧基； 或CH ;且Y為C。 於另-方面，本發明係提供式(1)化合物，其中&與Μ A R3為-A R4與R5為-F; R趣烷基，被…個基團 取代，取代基為A·⑽氧基、⑽氧幾基或經基；R7 為-Η; R8W8)燒基、（C3_C8)環烧基（Μ)烧基或函基 130430 •30· 200906394 (CVQ)烧基；R4R1〇係獨立為（Cl_c8)烧基；X為N;且γ為 C。 於另一方面’本發明係提供式⑺化合物，其中Ri與R2為 -H; R3為-H; R4與尺5為_!7;烷基’被i或2個基團 取代’取代基為（q-Cs)烷氧基、（q-Cs)烷氧羰基或羥基；& 為-Η，R*8為曱基、乙基、環丙基或三氟甲基；r9與〇係獨 立為（CVQ)烷基；X為n;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Rl與R2為 -H ; &為-H ; R4與Rs為_F ; r6為2_羥乙基、1,3-二羥基丙基、 2,2-二曱氧基乙基或4-羥基-1-曱氧基-1-酮基丁-2-基；尺7為屮； 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；r9與Rl〇為甲基； X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R]與h為 -H; R3為-H; ^為％%)環烯基；尺7為屮；化 為（CVQ)烷基、（C3-C8)環烷基（q-Cs)烷基或鹵基（(^-(：8)烷 基；尺9與Rio係獨立為（Ci-Cs)烷基；X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中&與心為 -H; R3為-H; 114與尺5為_!7; R4(C3_c8)環烯基；心為丑；％ 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；心與尺…為曱基； X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與^為 -H; R3為-H; 114與115為孑；r6為環戊烯基；心為^;心為甲 基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；與Ri〇為甲基；又為 N ;且Y為C。 130430 31 - 200906394 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中R】與^為 _H; R3為-H; I與化為不；h為（c3-c8)環烷基，視情況被— 個基團取代，取代基為（Ci_C8)烷氧基、羥基、 R! 2 CH_2 )C(〇)0_、顺2 ch2 Ch2 c(〇)〇_ 或哪} Ri 2 ; r7 為 _H ; Rs為（c! -c：8)烷基、（c：3 _Cs)環烷基（Ci七8)烷基或鹵基（a _Cj烷 基，R9與R10係獨立為（Ci_Cs)烷基；尺11與1112係獨立為_H或 (C! -C8)烧基；X為N ;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中&與&為 -H，R3為-H ; &與&為-F ; 為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被一個基團取代，取代基為％ )烷 氧基、羥基、R12CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2CH2C(0)0-或 -NRi i R! 2 ; R?為_H ; Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲 基，R9與R10為曱基；Rn與Rn係獨立為.Η*%·。)烷基； X為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中R]與心為 -H，&為-H ; &與&為_F ;心為環丁基、2羥基環戊基、2_ 胺基壞己基、2-羥基環己基、4-羥基環己基、2_新戊基胺基 環己基、4-新戊基胺基環己基或4_曱氧基環己基；心為七； R8為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟甲基；^與心^為甲基； X為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^為 -H; &為-H; &與Rs為-F;心為環丁基、反式_2_羥基環戊基、 反式-2-胺基環己基、反式_2_羥基環己基、反式斗羥基環己 基、反式_2-新戊基胺基環己基、反式斗新戊基胺基環己基 130430 •32- 200906394 或反H甲氧基環己基；hh; &為甲基、乙基、環丙 基甲基或三氟甲基；尺9與尺1。為甲基；XgN;且丫為C。 ;另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中R〗與R2為 -H，R3為-H，心與心為不；心為⑥^)環烧基（Cl%戚基； R7為-H，R^(Ci_C8)烧基、A%)環烧基（c「c冰基或函基 (cvc8)烷基；化與&❶係獨立為（Ci_C8)烷基；χ為N;且¥為 C ° 於另、方面，本叙明係提供式⑴化合物，其令R】與&為 -H, R3為-H，R4與心為孑；心為環丙基甲基；h為_h; ^為 曱基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；〜與心。為甲基；χ 為N ;且Y為c。 於另方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與r2為 -H; &為-H; &與R5為_F;心為雜芳基（Ci_C8)烧硫基a%) 烷基，R7為-Η, R^(c〗-c8成基、（C3_c8)環烷基（C]_C8)烧基 或i基（Ci cs)烧基’ R9與R1 〇係獨立為（Cl )烷基；X為N ; 且Y為C。 於另方面’本發明係提供式(I)化合物’其中R,與R2為 -H，玛為-H ; R4與為-F ;心為乙基2《(1H咪唑基）甲硫基）乙 基，R7為-Η ; R8為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基， R9與Rio為甲基；X為且γ為c。 於另，方面，本發明係提供式（I)化合物，其中Ri與R2為 Η ’、Rj為Η，R4與Rs為_F ;心為雜環基，視情況被1個基團 取代，取代基為（q-C8)院羰基或酮基；R?為_H;心為％%) 炫基、（c3 -c8)環烧基（Cl _C8)燒基或^基（Ci _C8)燒基；〜與 130430 -33- 200906394 係獨立為（ci -c8)烷基；X為N ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H; &為-H;心與化為孑；尺6為四氫呋喃基、四氫哌喃、六 氫吡啶基或-氮七圜烷基，其中每一個係視情況被i個基團 取代，取代基為（Cl-C8)烧幾基或酮基；R?為_H; &為甲基' 乙基、環丙基甲基或三氟甲基；MR]。為甲基；χ為n; 且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 Η，R；3為-H，R_4與Rs為_f ; 為四氫p夫喃基、酮基四氫吱 喃基、四氫哌喃基、2-酮基一氮七圜烷基或丨_乙醯基六氫吡 啶基；&為-H;R8為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基； R9與R10為曱基；X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^為 -H; R3、R4 及 R5 為-F; \ 為（Cl _Cl 4)烷基、％ )環烯基、％ 必） 環烷基、（cs-C8)環烷基（Cl_C8)烷基、雜芳基（Ci_C8)烷硫基 (Q -C8)烷基或雜環基，其中該心基團係視情況被i或2個基 團取代，取代基為（q-C：8)烷氧基、（(^-(：8)烷氧羰基、（Ci-CJ 烧幾基、經基、酮 *、R12CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2CH2C(0)0-或-NRnR12 ;尺7為$;化為❿心)烧基、（C3_C8)環烷基(C1_C8) 烷基或鹵基（q-c：8)烷基；化與^^係獨立為（Ci_c8)烷基；Rii 與心2係獨立為-Η或（C! -C8)烷基；X為n或CH ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑺化合物，其中&與化為 -H ; R3、R4及R5為-F ; R6為（C丨_Cm)烷基，被i或2個基團取 代，取代基為（C! -CO烷氧基、（Cl _C8)烷氧羰基或羥基；& 130430 -34- 200906394 為-H·’尺8為（(^<8)烷基、（C3_c8)環烷基（Ci_C8)烷基或_基 (Cj-Cs)燒基，R9與R1〇係獨立為（q-Q)院基；X為N;且丫為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Rl與^為 -H; R3、心及化為孑；心為⑥必々)烷基，被i或2個基團取 代’取代基為（Ci -cs)烷氧基、（q -C：8)燒氧羰基或羥基；心 為_H，Rs為曱基、乙基、環丙基或三氟曱基；h與R1 〇係獨 立為（C〗-C8)烧基；X為n ;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 _H ; R3、心及Rs為_F ; h為2_羥乙基、1,3-二羥基丙基、2,2_ 二甲氧基乙基或4-羥基-i_甲氧基小酮基丁 _2•基；心為_H ;心 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；尺9與Rl〇為甲基； X為N;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式（1)化合物，其中R]與&為 -H，R3、R4 及 R5*-F; &為（(：3_〇8)環烯基；R4_H; Rs 為（Cl%) 烷基、（c3-c8)環烷基（Ci_C8)烷基或鹵基（Ci_C8)烷基；％與^〇 係獨立為（CVC8)烷基；X為N;且Y為C。 方面’本發明係提供式（I)化合物，其中R!與為 -H * R 〇 2 ^ ，3、_K4及尺5為_!7;心為％%)環烯基；化為1心為甲 基乙基、環丙基曱基或三氟曱基；％與Rl〇為甲基；父為 N;且 γ 為 c。 ·、'、 ；—方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R!與R2為 Η，汉3、R4及R5為_F ; R6為環戊烯基；為-H ;化為甲基、 乙基、％丙基甲基或三氟甲基；^與尺⑺為甲基；xgN; 130430 -35- 200906394 且γ為c。 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中R〗與R2為 -H; R3、&及為_F;心為❿^8)環烷基，視情況被一個基 團取代，取代基為（Cl _C8)烷氧基、羥基、& 、 NH2 CH2 CH2 C(〇)〇-或 _NRn Ri 2 ; r7 為 _Η ; Rs 為 ％ _c8)烷基、 (C3 -c8)環烷基（Cl _c8)烷基或_基（Ci _Q)烷基；r9與R1Q係獨立 為（Cl-C8)烷基；R11與係獨立為-H或（q-Q)烷基；x為N; 且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R1與R2為 -H，R3、R4及Rs為_F ;尺6為環丁基、環戊基或環己基，其中 每一個係視情況被一個基團取代，取代基為烷氧 基、羥基、R!2 CH(NH2 )C(〇)〇-、丽2 ch2 ch2 c(0)0_ 或 _NRi 丨 Ri 2 ; R?為-H; Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；^與
Rio為甲基；Ru與R12係獨立為^或^七。烷基；又為化且 Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中h與化為 -H ; R3、&及Rs為-F ;心為環丁基、2_羥基環戊基、孓胺基 環己基、2-羥基環己基、4_羥基環己基、2_新戊基胺基環己 基、4-新戊基胺基環己基或4_曱氧基環己基；&為_H ; 為 曱基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；化與尺⑺為甲基；X 為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H ; &、R4及Rs為_F ; Re為環丁基、反式_2_羥基環戊基、反 式-2-胺基環已基、反式_2-羥基環己基、反式_4_羥基環己基、 130430 -36- 200906394 反式-2-新戍基胺基環己基、反式斗新戊基胺基環己基或反 式-4-甲氧基環己基；為_H ; Rs為甲基、乙基、環丙基甲 基或二氟甲基；R9與Rio為甲基；X為N;且Y為C。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中&與&為 -H; R3、R4及仏為』；心為（(：3{8)環烷基（Ci_C8)烷基；^為-h; Rs為（Cl -Cs)炫•基、（C3 )環烷基（q -C8)烷基或_基（Cl _c8)烷 基；R9與R10係獨立為（Ci_C8)烷基；X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H ; &、心及Rs為-F ;尺6為環丙基甲基；R7為_H ;化為甲基、 乙基、環丙基甲基或三氟甲基；^與1〇為甲基；χ為N; 且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與&為 -H，R·3、&及Rs為心為雜芳基（Ci_C8)烷硫基（Ci_Cs成基； R?為-H;心為（q-C：8)院基、（C3_C8)環烷基（Ci_C8)烧基或鹵基 (Ci-C8)烷基；心與心❹係獨立為（Ci_c8)烷基；X為n;且γ為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與化為 -H; &、R4及Rs為-F; R0為乙基2_((ih-咪唑基）甲硫基）乙基； R7為-H ; Rs為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟甲基；化與 R10為曱基；X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^為 -H，&、&及Rs為-F ; R0為雜環基，視情況被}個基團取代， 取代基為-cs)烷羰基或酮基；R?為_H ; 為（Ci _C8)烷基、 (cvc：8)環烷基（c〗-c8)烷基或鹵基（q-Q)烷基；A與Ri〇係獨立 130430 07- 200906394 為（Ci -Cg)烧基，X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與心為 -H ; Rs、&及Rs為-F ; \為四氫呋喃基、四氫哌喃、六氫吡 咬基或一氮七圜烧基，其中每一個係視情況被丨個基團取 代，取代基為（Q-C8)烷羰基或酮基；心為#; &為甲基、乙 基、環丙基甲基或三氟甲基；^與尺^為甲基；乂為^^且¥ 為C。 於另一方面，本發明係提供式（〗）化合物，其中&與&為 -H，R_3、R4及Rs為-F ; &為四氫呋喃基、2_酮基四氫呋喃基、 四氫哌喃基、2-酮基一氮七圜烷基或丨_乙醯基六氫吡啶基； R7為-H ; Rs為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；％與 Rio為甲基；X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H’ R3 為-F; :^與&為丑；R4(Ci_Ch)烷基、（C3_C8)環烯基、 硫基（q-c：8)烷基或雜環基，其中該心基團係視情況被1或2 個基團取代’取代基為(Ci _c8)烷氧基、(Ci _c8)烷氧羰基、 烷羰基、羥基、酮基、Ri2CH(nH2)c(〇)〇_ 、 NH2 CH2 CH2 C(〇)〇-或 _NRi i Ri 2 ; r7 為 _H ; Rs 為（Ci _c8)烧基、 (c3 -C8)環烧基(Cl _c8)燒基或鹵基(Ci -Cs)烧基；R9與Ri。係獨立 CRu ; Y為 C;且RU 為 _HsiUCi_c8)院基。 ? 方面本發明係提供式（I)化合物，其中h與R2為 Η’ R3為-F; R4與心為也院基，被⑷個基團 130430 38- 200906394 取代，取代基為（(Vc：8)院氧基' (Ci a)院氧羰基或羥基；心 為-H ; RS為（CVC8)燒基、（<ν〇8)環烷基⑺必）烧基或鹵基 (Q-Cs)烷基，尺9與111()係獨立為（Ci_c8)烷基；父為^^㈠；丫為 C，且 Ri 3 為-Η 或（Ci -C8)燒基。 、 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物，其中心與心為 -H; R3為-F; R4與Rs為_H;心為％^4)烷基，被個基團 取代，取代基為（C! -C8)炫氧基、（Ci _Cs)烧氧羰基或羥基；心 為-H; R8為甲基、乙基、環丙基或三氟甲基；〜與〜。係獨 立為（Ci -C8)烷基；X為CRl 3 ; Y為c ;且Ri 3為_H或曱基。 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物，其中Rl與r2為 -H; R3為-F;心與心為丑；化為2_羥乙基、二羥基丙基、 2,2-二甲氧基乙基或4_羥基_丨_甲氧基小酮基丁 _2_基；^為七；
Rs為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟甲基丨心與尺^為甲基； X為CR! 3 ; γ為c ;且心3為_H或甲基。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中Ri與R2為 -H; R3為-F; 114與尺5為#;化為％%)環烯基；心為-h;心 為（Cl_C8)烧基、ΑΆ)環烷基（q-Q)法基或-基（Ci_C8)境 基，心與心0係獨立為（Ci-C8)烷基；X為CR13 ; γ為c;且厌。 為-Η或（C]-C8)烷基。 13 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H; R3為-F;汉4與1為_^尺6為（(：3<：8)環烯基；&為丑；心 為曱基、乙基、環丙基曱基或三氟曱基；R9與R1〇為曱基； X為CR丨3 ; γ為c ;且& 3為_H或甲基。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中&與^為 130430 -39- 200906394 -H; R3為-F; R4R4_H; R6為環戊烯基；r^_h;化為甲 基、乙基、環丙基〒基或三氟甲基；心與‘為甲基；X為 CR! 3 ; Y為C ;且R丨3為_H或甲基。 於另-方面’本發明係提供式⑴化合物，其中Rl與R2為 -H; R3 為-F; R4|^R5^H; r^(C3_C8)環烷 s，視情況被一 個基團取代’取代基為（C1_C8)烷氧基、羥基、 R]2ch(nh2)c(0)0_、Nh2CH2C(0)〇_、NH2CH2CH2C_ 或 -NRnR〗2 ; R7H R^(Cl_c8)燒基、（c3_C8)環烷基（c「c8) 烷基或南基（q-C8)烷基；R9與Rl〇係獨立為（Ci_c8)烷基；RM 與Ri2係獨立為-Η或（(VQ)烷基；γ為C; 乂為〇113 :且 為-Η或（q -C8)烧基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R〗與&為 H , R_3為-F，&與Rs為_h , R0為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被一個基團取代，取代基為（Ci_C8)院 氧基、羥基、R12CH(NH2 )(：(〇)〇-、NH2CH2C(0)0-、 NH2CH2CH2C(0)0-或-NRnR12 ;心為-]^; r8為甲基、乙基、 環丙基甲基或二氟甲基，R9與〇為甲基；1與2係獨立 為-H或（c】-C8)烷基；X為CR! 3 ; Y為且r13為#或甲基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與&為 -H ’ R_3為-F ; R4與Rs為-H ; R6為環丁基、2-羥基環戊基、2-胺基環己基、2-(2-胺基乙醯氧基）環戊基、2_(2_胺基乙醯氧基） 環己基、4-(2-胺基乙醯氧基）環己基、2_羥基環己基、4_羥基 環己基、2-新戊基胺基環己基、4_新戊基胺基環己基或4_甲 氧基環己基；R7為-H; R8為甲基、乙基、環丙基甲基或三 130430 -40 - 200906394 氟曱基；R9與R〗0為甲基；x為CR〗3 ; Y為c ;且R! 3為·Η或 甲基。 於另一方面’本發明係提供式（I)化合物，其中R】與r2為 -H ; Rs為_f ; R4與R5為-H ;心為環丁基、反式-2-羥基環戊基、 反式-2-(2-胺基乙醯氧基）環戊基、反式_2_(2_胺基乙醯氧基） 環己基、反式-4-(2-胺基乙醯氧基）環己基、反式_2_胺基環己 基、反式-2-羥基環己基、反式斗羥基環己基、反式冬新戊 / k. 基胺基環己基、反式-4-新戊基胺基環己基或反式冰甲氧基 裱己基；&為-Η ; Rs為甲基、乙基、環丙基曱基或三氟甲 基；與為甲基；XaCRi3; γ為c;且R】3為#或甲基。 ； 方面本發明係提供式⑴化合物，其中與為 H’ R3為-F’心與心為_H; ^為（(：3七8)環烧基（Ci_c冰基； R7為H’ r84(Ci_c8)炫基、（(^)環烧基⑥烧基或齒基 (1 8)燒基’ 係獨立為烧基；X為⑶"；γ為 C，且心3為-H或（Q-Cs)烷基。 万面，本發明係提供式（I) 71 -H ; R Α _ρ · ° Τ Κι 興 Κ2 為 甲基、3乙’ R:與R5為'Η;〜為環丙基甲基；R7為-Η;〜為 為CR丨3 ; ^為％丙基甲基或三氟甲基；^與‘為甲基；X ' 為C，且r13為丑或甲基。 二:面二㈣提供式(1)化合物 烷基；心為丑/、，5:’、'1 ^為雜芳基（C】.C8)烧硫基（c】-c8) 或函基（Cl c 為（Cl_C8)貌基、（C3_C8)環烷基（ci-c8)燒基 〜，〜8)烧基4與心“系獨立為咖^ 4c，且h為-H或（Cl_c8)燒基。 130430 200906394 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中R〗與&為 -H ; R；3為-F，R4與R>5為-H ; &為乙基2-((1Η-^ α坐基）甲硫美）乙 基，R"7為-Η，Rg為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲夷. R9與R! 0為曱基；X為CR〗3 ; Y為C ;且R] 3為_H或曱基。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與R2為 -H ; R_3為-F ’ R4與R_5為-H ; R_6為雜環基，視情況被1個基團 取代’取代基為（Ci-Cs)烷羰基或酮基；R7為_H;心為％%) 炫基、（C3 -Q)環院基（q -Cs)烧基或鹵基（C! -C8)烧基；r9與〇 係獨立為（CVQ)烷基；X為CRn ; γ為c;且 烧基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R〗與心為 -H; &為-F; &與Rs為_H; R6為四氫呋喃基、四氫哌喃、六 氫吡啶基或一氮七圜烷基，其中每一個係視情況被丨個基團 取代，取代基為（C! -C：8)烷羰基或酮基；為_H ;心為甲基、 乙基、％丙基曱基或三氟甲基；R9與Ri〇為甲基；乂為％3 ; Y為C;且RI3為_H或甲基。 :另方面本發明係提供式（I)化合物，其中Ri與為 -H，R3為-F，〜與〜為_H ; &為四μ喃基、2_嗣基四氮咬 喃基、四^辰喃基、2-酮基一氮七圜貌基或l乙酿基六氮咐 疋基，R7為-H’r8為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基； R9 ^ Ri。為曱基，X為CRi 3 ; γ為c ;且為_H或甲基。 ； 方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 療上有政：之式⑴化合物，m〜及〜之至少一個為 F或Z、藥學上可接受之鹽’及至少-種藥學上可接受之 130430 -42- 200906394 載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 疾病或病症之方供-種治療與細胞增生有關增 又万法’其包括對愛I 士 療上右4曰1 而要此種治療之病患投予治 黡上有效里之式⑺化合物，其 丁口 3、 4及115之至少一個為 人八罙千上可接受之鹽。 =一方面，本發明係提供—種 其包括對需要此種治療之病患 f之方法， 合物，1中R p R D 予/〇療上有效罝之式（I)化 八^ R3、114及R5之至少—個 _ 受之鹽。 個為-F，或其藥學上可接 於另一方面，本發明#描徂 關聯疾病或病症之；^法治療與熱震蛋白質90有 予、、其包括對需要此種治療之病串浐 予/口療上有效量之式_合I 冷病Ά 個Α ϋ二、 〒R3、R4及R5之至少一 個為-F，或其藥學上可接受之鹽。 至乂 於另一方面，本發明係提供— 法，其包括對需要此種、.麻 抑制熱震蛋白質90之方 了而要此種治療之病串 (1)化合物，”R、… 4予治療上有效量之式 Ψ R3 R4及尺5之至少—個兔p ^ 可接受之鹽。 個為-F，或其藥學上 於另一方面’本發明係提供— 括•需要此種治療之病患投予 上療：症之方法，其包 物，其中r3、R /σ療上有效量之式（I)化合 4及&之至乂 _個為_F， 之鹽。 次其樂學上可接受 另方面，本發明係提供一種;p 括對S：盎卜μ接 裡，口療礼癌之方法，1包 于而要此種治療之病患 ，、已 物，其中之至少_個為療/有效…(1)化合 ，3〇43〇 個為-F，或其藥學上可接受 •43 - 200906394 於另一方面，本發明係提供一種治療子宮癌之方法，其 包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式①化： 物，其中R3、r^r5之至少-個為_F，或其藥學上可接: 之鹽。 於另-方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式(I)化合物’其中該化合物為實例3, 6, 19, 20, 25, 28, 32, 39-43, 45, 48-99 或 100，或其藥學上可接受之 鹽，及至少一種藥學上可接受之载劑、 又 劑。 執A 心劑、佐劑或稀釋 於另一方面，本發明係提供—種 痂、广十+ 種〜療與細胞增生有關聯 :病或病症之方法’其包括對需要此種治療之病 療上有效量之式⑴化合物，其中該化合物為實例3 ; 19, 20, 25, 28, 32, 39-43, 45, 48_HU)() m M ，，，， 鹽。 $100，或其樂學上可接受之 於另-方面’本發明係提供_種抑制細胞增 ，、包括對需要此種治療之病患投予治療上 、’， 合物，其中該化合物為實例3, ” I之式(I)化 45,彻9 或 10〇，或其藥學/，，2〇,我 28, 32, 39-43, 示子上可接受之鹽。 於另一方面，本發明你担 Μ 係棱供—種治療與熱震蛋白所士 關聯疾病或病症之方法，复 蛋白貝90有 ;、人 ”包括對需要此種治療之、广s上 予h療上有效量之式（1)化太 .、病％、投 1〇, 17, 19, 20, 25, 28, 32, 為貝例 3, 6, 受之鹽。 ’45’48_"或1〇〇’或其藥學上可接 幻〇43〇 -44 - 200906394 、、/二 本發明係提供-種抑制熱震蛋白質90之方 法，其包括對需要此種治療 之万 (I)化人物甘士 縻之扃患技予冶療上有效量之式 39 43 〇4s ? 25, 28, 32 39-43,45，⑽或1〇〇，或其藥學上可接受之越。 ， 括：Γ方面，本發明係提供-種治療癌症之方法，其包 ,,., ^彳又予>D療上有效量之式（I)化合 物’其中該化合物為實例 侧或觸，或其藥學上可接受之鹽。 ，咚45, :·自本《明係提供-種治療乳癌之方法，其包 .^ ^ 恩杈予治療上有效量之式（I)化合 物，其中該化合物為實例3 6 ^ u ，6, 1〇, 17, 19, 20, 25, 28, 32, 39-43, 45 御9或100 ’或其藥學上可接受之鹽。 ， 於另-方面，本發明係提供—種治療子宮癌之方法，其 包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之㈣化合 其中該化合物為實例3,6，Η)’Π，19,20’25’28’32,39_43,45 牝-99或議’或其藥學上可接受之鹽。 ， 於另-方面’本發明係提供_種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式①化入从 D物’其中該化合物係選自實例 购15,228或⑽〇,或其藥學上可接受之鹽，及至少一種 藥學上可接受之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 於另一方面’本發明係担 ''故ί、一種治療與細胞增生有關聯 疾病或病症之方去’其包括對需要此種治療之病患投予户 療上有效量之式(1)化合物，“該化合物係選自實； 189_215,228或231姻，或其藥學上可接受之鹽。 130430 -45 - 200906394 ' 方面，本發明係提供一種抑制細胞增生之方法 ^括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑴化 口物’其t該化合物係選自實例脈215,228或231姻 藥學上可接受之鹽。 〜、 ;另方面，本發明係提供一種治療與熱 關聯疾病或病症之方法，其包括對需要此…貝0有 八0布耵而要此種治療之病患投 治療上有效量之式⑴化合物，其中該化合物係選自實例 9 215, 228或231-25〇 ’或其藥學上可接受之鹽。 、'於另一#面’本發明係提供一種抑制熱震蛋白質9〇之方 法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 ϋ化σ物’其中該化合物係選自實例哪·犯，挪或231韻， 或其藥學上可接受之鹽。 ;另方面本發明係提供一種治療癌症之方法，其包 對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑴化合 \ 勿’其中該化合物係選自實例.215, 228或231.25G，或其藥 學上可接受之鹽。 方面本發明係提供一種治療乳癌之方法，其包 :對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式(I)化合 、中該化。物係選自實例^9-215, 228或231-250，或其藥 學上可接受之鹽。 勹5 方面本發明係提供一種治療子宮癌之方法，其 包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式（I)化合 取〇中°亥化〇物係選自實例1S9-215, 2之8或231_250，或其藥 學上可接受之鹽。 13〇43〇 • 46- 200906394 本發明化合物或其鹽’其中一或多個驗性氮或 在於〜上’係具有經改良之水溶液溶解度…非胺基： 當物匕。例如，：與基本上不溶於水中之非胺基相；： :21之早鹽酸鹽係具有在水中之溶解度大於1。 毫克/毫h本發明化合物之單鹽酸鹽或μ錢鹽，並中 〜含有-或多個驗性胺基，係、具有溶解度大於i毫克/毫升。 因此’本發明化合物，其中〜含有一或多個胺基，：更容 易地被調配成溶液，供靜脈内或相關藥物投藥。 再者’本發明之化合物，盆中I Λ 八Τ〜3有或多個驗性胺基， 係具有增加之HSP-90抑制活性及抵抗癌細胞生長之較大功 效，與在心上缺少胺基之同樣類似物比較。例如，本發明 之化合物實例106，會抑制PC_3細胞系之生長，孓1〇倍大於 在R6上缺少鹼性氮或胺基之化合物。 i. 本發明化合物之較佳^胺基包括但不限於2_(丙_2_块基胺 基）乙基、2-(二丙-2-炔基胺基）乙基、2-(2-胺基乙醯氧基）環戊 基、2-(2-胺基乙醯氧基）環己基、4-(2-胺基乙醯氧基）環己基、 (S)-4-(2-胺基-3-經丙醯基氧基）環己基、4-(2-(二甲胺基）乙醯氧 基）環己基、反式-4-(丙-2-炔基胺基）環己基、反式_2_(丙_2_快 基胺基）環己基、反式-2-胺基環己基、反式-3-胺基環己基、 反式-4-(環丙基曱胺基）環己基、反式-2-(環丙基曱胺基）環己 基、反式-2-(二環丙基甲胺基）環己基、反式-4-(二丙_2_快基胺 基）環己基、反式-2-(二乙胺基）環己基、反式-2-(環丙胺基）環 己基、反式-2-(新戊基胺基）環己基、反式-4-(新戊基胺基）環 己基；°荅畊基、嘧咬基、2-(2-羥乙氧基）吡啶基、1-(2-(曱胺 130430 -47- 200906394 基）乙基）-m-吡唑基、：up(異丁基胺基）乙基”乐吡唑基、 1- (2-(第二-丁基胺基）乙基）_1H-吡唑基、2_(嘧啶基硫基）乙基、 2- (1Η-咪唑基硫基）乙基、—氮四圜基、六氫吡啶基、2,2,6,6_ 四甲基六氫吡啶基、1_(丙冬炔基）六氫吡啶基、丨_環丙基六 氫吡啶基、1-環丙基甲基六氫吡啶基、曱氧基乙基）六氫 叶匕咬基、1-(丙-2-炔基）四氫吡咯基、丨_烯丙基六氫吡啶基及 1-新戊基六氣ρ比咬基。 具有經改良之水溶液溶解度及/或經改良之HSP_9〇抑制 活性與抵抗癌細胞生長之較大功效，而在r6上具有一或多 個驗性氮（或胺基）之本發明化合物，包括但不限於實例4, 24, 37, 44, 38，102-142, 216-219 及 251-254。 因此’於另—方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&， r2，r3、r4及心為-；»;心為❿—匚丨彳)烷基、（C3_c8)環烷基、雜 芳基、雜芳基硫基（Cl _C8)烷基或雜環基，其中該R6基團係 視情況被1個基團取代，取代基為（c2_C8)稀基、（Ci _c8)烷氧 基（c!-c8)烧基、（Cl_c8)烷基、（c2_C8)炔基、（C3_C8)環烷基、 (C3-C8)環院基（Cl_c8)烧基、羥基（C1_C8)烧氧基、、 (NRllRl2)(Ci_C8)烷基、Ri2CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2C(0)〇·、 NH2 ch2 CH2 c(0)0-、HOCH2 CH(NH2 )C(0)0-或（ch3 )2 NCH2 C(0)0-; R7為-H ’ R8為（c!-C8)烷基、（c3-C8)環烷基（q-C8)烷基、鹵基 (C1 -c8)烷基；r9與Ri 〇係獨立為（Cl _c8)烷基；R11與2係獨立 為-H、（q -cs)垸基、（c：2 _Cs)快基、（c：3 )環烧基或（c3 _c8)環 烧基（q-Cs)烷基；X為N或CH;且Y為c。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中，R2，、 130430 •48- 200906394 R4 及 R^-H; R^(Ci_Ci4)烧基，被撕"心取代；r^_h; 化為（CrQ)烧基、（cvcs)環烧基（Ci_C8)院基、Μ%%)烧 基；A與IW系獨立為（c〆8)烧基；尺丨丨與、係獨立為_H或 (c2 -c8)块基；X為N或CH ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2，r3, R4及Rs為-Η ; A為2-(丙-2-炔基胺基）乙基或2_(二丙_2_炔基胺 基）乙基；R?為-Η; R8為甲基、二氟甲基、三氟甲基；^與 Rio為甲基；X為N;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中Ri，R2，R3, R4及Rs為-Η; &為（CrC8)環烷基，被丨個基團取代，取代基 為 _NR丨 1R12、R12CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2C(0)0-、 nh2 ch2 ch2 c(o)o-、HOCH2 CH(NH2 )C(0)0-或（ch3 )2 nch2 c(o)o-; R?為-H，Rs為（q _(：8)烷基或鹵基(q -c8)烷基；R9與％ 〇係獨立 為（Q-Q)烷基；Ru與R]2係獨立為_H、（Ci_c8)烷基、（c厂 炔基、（(VC8)環烷基或（Q-C8)環烷基（Ci_C8)烷基；又為^^或 CH ;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中，&，&， R·4及R_5為-Η ’ R_6為環戍基或環己基，被1個基團取代，取代 基為-NRnR12 、Ri2CH(NH2)c(〇)〇·、丽2<^2(：(〇)〇·、 NH2 CH2 CH2 C(0)0-、h〇CH2 CH(NH2 )c(o)o-或（CH3 )2 NCH2 C(0)〇-; R?為-H; Rs為甲基、二氟曱基或三氟曱基；化與尺⑺為甲基； 心丨與^係獨立為-H、（q-q)烷基、（C2-C8)炔基、（(：3-(：8)環 烧基或（C3-C8)環烷基（Ci_c8)烷基；X為n或CH;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中Ri,R2，R3, 130430 •49- 200906394 R4及&為-Η ; R0為2-(2-胺基乙醯氧基）環戊基、⑸_4_(2_胺基-3_ 經丙醯基氧基）環己基、2-(2-胺基乙醯氧基）環己基、4_(2_胺 基乙醯氧基）環己基、4-(2-(二甲胺基）乙醯氧基）環己基、4_(丙 -2-炔基胺基）環己基、2-(丙-2-炔基胺基）環己基、2_胺基環己 基、3-月女基環己基、4-(環丙基甲胺基）環己基、2-(環丙基曱 月女基）環己基、2-(二環丙基甲胺基）環己基、4-(二丙-2-炔基胺 基）環己基、2-(二乙胺基）環己基、2-(環丙胺基）環己基、2_(新 戊基胺基）環己基或4-(新戊基胺基）環己基；r7為; R8為甲 基、二氟甲基或三氟甲基；R9與R1〇為甲基；X為N;且γ為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri,R2，R3, R4及Rs為-Η; R6為反式-2-(2-胺基乙醯氧基）環戊基、反式_2_(2_ 胺基乙醯氧基）環己基、反式-4-(2-胺基乙醯氧基）環己基、反 式冰(丙-2-炔基胺基）環己基、反式-2-(丙-2-快基胺基）環己 基、反式-2-胺基環己基、反式-3-胺基環己基、反式斗(環丙 基甲胺基）環己基、反式-2-(環丙基甲胺基）環己基、反式_2_(二 環丙基甲胺基）環己基、反式_4_(二丙_2_快基胺基）環己基、 反式-2-(二乙胺基）環己基、反式-2-(環丙胺基）環己基、反式 -2-(新戊基胺基）環己基或反式_4_(新戊基胺基）環己基；心為 _H; 為曱基 '二氟曱基或三氟曱基；R9與R10為曱基；X 為N ;且γ為c。 於一方面’本發明係提供式（I)化合物，其中Ri，R2，r3,R4 及R5為-Η ;心為雜芳基，視情況被1個基團取代，取代基為 (C1_C8)烧氧基（Ci_C8)烧基或烷基；^為丑； 130430 -50- 200906394 R8為（Cl -C8)烧基、（c3 -c8)環炫《基(c! -C8 )烧基、i基（C】_c8 )院 基；尺9與尺1()係獨立為（Ci_Q)烷基；化丨與心2係獨立為-H或 (C1-C8)烷基；χ為N或CH;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物，其中Rb R2, r3, &及Rs為-Η ; R0為吡唑基、嗒畊基、嘧啶基' 吡啶基，其 中每一個係視情況被i個基團取代，取代基為（Ci_Cd烷氧基 (Cl_C8)烷基或（N^iRuXq-Cs)烷基；117為-11; R8為曱基、二 氟甲基或三氟甲基；心與Ri〇為甲基；Rn與R]2係獨立為屮 或（ci -C8)燒基；X為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中& , %，心， &及A為·Η ; Re為嗒畊基、嘧啶基、2_(2_羥乙氧基）吡啶基、 ι-(2-(甲胺基）乙基）_1H_吡唑基、丨_(2_(異丁基胺基）乙基hh_吡 上土 1 (2-(第二-丁基胺基）乙基）-1Η·ρ比唾基；R?為_h ; r8為 曱基、二氟甲基或三氤曱基；％與為曱基；χ為N•，且Y 為C。 於另—方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2,&, R4及R5為-Η;心為雜芳基硫基（Ci_C8)烧基；為_H;心為 (1 c8)烷基、（c3_c8)環烷基烷基、鹵基烷基； R9與RIo係獨立為（Cl_C8)烷基；χ為N或CH;且γ為c。 於另_ 、乃—方面，本發明係提供式⑴化合物，其中& , R2，心 R4及I為-Η ; Re為雜芳基硫基（Ci 烧基，其中該雜芳基為 °密〇定基或嗦。坐基；R7為-H ; R8為甲基、二氟曱基、三氣甲 基’ R9與R10為甲基；X為N;且γ為c。 於另 _ . 、乃—方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri,R2，心， 130430 •51 - 200906394 R>4及Rf為-Η，&為2-(^。定基硫基）乙基或2-(1Η-咪α坐基硫美） 乙基，R7為-Η ; Rs為甲基、二氟甲基、三氟甲基；&與Ri 〇 為甲基；X為N;且Y為C。 於另—方面，本發明係提供式（I)化合物，其中心，r2 r3 R4及R5為-Η ; R_6為雜環基’視情況被1個基團取代，取代基 為（C2-C8)烯基、（q-Cs)烷氧基（q-Q)烷基、（q-Q)烷基、 (CVQ)炔基、（q-Q)環烧基或（C3_C8)環烧基（Ci_C8)烧基；& 為（Cl -c8)院基、（c3 -c8)環院基（q -C8)烧基、i基（q -c8)烧基； 尺9與尺1()係獨立為（CrQ)烷基；X為N或CH;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物，其中RI，R2，R3 , R·4及R5為-Η ; R6為一氮四圜基、四氫吡洛基或六氫峨咬基， 其中每一個係視情況被1個基團取代，取代基為（C2_C8)烯 基、（c丨-c8)烷氧基（c丨_c8)烷基、（Ci_C8)烷基、（C2_c8)炔基、 (c3-c8)環烷基或（c3_C8)環烷基（Ci_c8)烷基；Rs為甲基、二氟 甲基、三氟曱基；與Ri〇為甲基；X為N;且γ為^。 於另一方面，本發明係提供式⑺化合物，其中心，&，R3， R4及&為-Η ;心為一氮四圜基、六氫吡啶基、2,2,6,6_四曱基 /、氮吹咬基、丨_(丙_2_炔基）六氫吡啶基、丨_環丙基六氫吡啶 基、1-¾丙基甲基六氫吡啶基、]^2_曱氧基乙基）六氫吡啶 基、1-(丙-2-块基）四氫吡咯基、烯丙基六氫吡啶基或卜新戊 基六氫吡啶基；Rs為甲基、二氟甲基、三氟曱基；R9與Rio 為甲基；X為N; 。 於另一方面’本發明係提供式①化合物，其中&，R2，Rs， R4及Rs為-H ;心為雜環基，被1, 2, 3或4個（C】-C8)烷基取代； 130430 -52- 200906394 R8為（Cl'C8)燒基' (c3-c8)環烧基（CrCs)烧基、i基扣 土，、R9與R10係獨立為院基；χ為N*CH;且乂為c。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中 R4 及 R5 為-Η ; κ A 丄气 u > # ’ 2， 3， 乂為，、虱吡啶基，被丨，2,3或4個（c〗c8)貌基取 代，R8為甲基、一翁 一 ^ —軋甲基、三虱甲基；R9與R1〇為甲基. 為N;且Y為c。 ’ 於另一方面，本發明係提供式（I)化合物’其中Rl，R2，R3 R4，R5g-H，^為六氫咐咬基，被4個甲基取代，·〜為甲基、 氟甲基二氟甲基；〜與^為甲基；乂為^;且y為c。 於另—方面’本發明係提供-種醫藥組合物，JL包含.'Λ 療上有效量之式⑴化合物，其中該化合物為實例4,24, 37，:4, 处47, 101-140或141，哎直筚風卜-p 4 ^ 飞具枭予上可接受之鹽，及至少一種 樂學上可接受之載劑、溶劑、㈣或稀釋劑。 於另方面，本發明係提供—種治療與細胞增生有關聯 疾病或病症之方法，其包括對 而要此種治療之病患投予治 療上有效量之式⑺化合物，並 中6亥化合物為實例4, 24, 37, 44， ，，101·140或141，或其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供— 種抑制細胞增生之方法， 匕括對需要此種治療之病患 ^ ^ 仅于/α療上有效量之式（I)化 ，、中s玄化合物為實例4, 24, 37 44 /1"? 十甘从 ，J/，44,38,47, 10Μ40 或 Η1， 或其樂學上可接受之鹽。 於另一方面’本發明係提供— 關 種/口療與熱震蛋白質90有 關如疾病或病症之方法，其包括 予、、Λ f而要此種治療之病患投 于，口療上有效量之式（I)化合物，发 ”中遠化合物為實例4, 24， 130430 •53 · 200906394 37’44,38,47，1〇1_14〇或141，或其藥學上可接受之鹽。 去； Φ本發明係提供-種抑制熱震蛋白質90之方 次，其包括對需要此種治療 ^ 席您届心投予治療上有效量之式 ⑴化合物，其中該化合物為 1y!1 貝 J ，24, 37, 44, 38, 47, 10M40 或 1，或其藥學上可接受之鹽。 於另—方面，本發明係提供一 種，台療癌症之方法’其包 枯對而要此種治療之病s 你甘山 I之U又予治療上有效量之式⑴化合 物’其中該化合物為實例4 24 4、好 Μ κ 1 Η，ζ4, 37, 44, 38, 47, 101-140 或 141， 或其樂學上可接受之鹽。 1另#面’本發明係提供-種治療前列腺癌之方法， 具包括對需要此種治 予治療上有效量之式⑴化 -、中β亥化合物為實例4 24 37 44 n ,... 貝們斗，Z4, 37, 44, 38, 47, 101-140 或 141， 或，、樂學上可接受之鹽。 方面’本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 L:效量之概合物’其中該化合物為實例2_或 ’或其藥學上可接受之趟 „ 受 一 丧又之瓜，及至少一種藥學上可接 Μ、洛劑、佐劑或稀釋劑。 疾二提供:種治療與細胞增生有關聯 〃、匕括對需要此種治療之病患投予治 ::政量之式⑴化合物，其中該化合物為實 25咖，或其藥學上可接受之鹽。 次 :方面本發明係提供-種抑制細胞增生之方法， "匕括對需要此種治療 病,“又予治療上有效量之式(I)化 "Α化合物為實例216-219或251·254，或其藥學上 130430 -54- 200906394 可接受之鹽。 „ 1 本發明係提供—種治療與熱震蛋白質90有 關聯疾病或病症之方法，其包 ^白貝90有 予治療上右1曰々』 于而要此種治療之病患投 21二 式(1)化合物’其中該化合物為實例 则9伽54’或其藥學上可接受之鹽。…例 法於二Γ，本發明係提供—種抑制熱震蛋白質％之方 法，八包括對需要此種治療 (I)化人铷甘士 + 炳心杈予治療上有效量之式 ^ h 〇 ，、中该化合物為實例216,或251-254，或並 學上可接受之鹽。 柰 於另-方面’本發明係提供一種治療癌症之方法 括對需要此種治療之病串$ ”匕 . 届心奴予治療上有效量之式（I)化入 ，其中該化合物為實例卿或⑸ ； 接受之鹽。 乂八条予上可 :另方面’本發明係提供-種治療前列腺癌之方法， 广括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑴化 &物，其中該化合物為實例216_219或251韻，或其藥 可接受之鹽D 于 本發明化合物，其中式⑴之R6為⑴小環，譬如環丙基甲 土或環丁基’（2)含有氧原子之雜環（環氧丙燒、四里气吱〇南或 Γ^)，（3)氧取代之環^或環己料，或⑷被氧取 之規基鏈，係具有令人意外之性質。 當舆開鏈類似物比較時，本發明化合物，並 土 F基或環丁基’係具有抵抗癌細胞生長之較高功效。上 文⑴之實例為實例148，其在PC_3細胞系中係比未含有氧之 ]30430 -55· 200906394 開鏈丁基或垸基類似物較具活性2〇_⑽倍。 本發明化合物，其中^ — , , 心為含氣雜環，在PC-3細胞系中係 比未3有乳原子之環戊基類 為實例m，”汉為…杈具活性。上文⑺之實例 卜去人， 64四11吱喃。實例⑻在pw細胞系中 乳之環戊基類似物較具活性20-50倍。 本發明化合物，盆中·ρ炎 /、〒心為破含氧基團取代之環戊基或環 己基，係比非氧相當物且 /、有抵抗癌細胞生長之較高功效。 上文（3)之實例為實例〗72， 〜苟2-鲤基裱己基，其在pC 3細 胞系中係比未被氧原子取代 八I %己基類似物更有效20-50 倍。 本發明化合物’其中&為被氧原子取代之烧基鏈，係比 非氧貌基鏈具有抵抗癌細胞生長之較高功效。上文⑷之實 例為實例150，其中r6為2_經乙基。實例15〇在p⑺細胞系中 係比未具有氧之烷基類似物更有效1〇_30倍。 具有抵抗癌細胞生長之經改良功效，而藉由（1)_(4)所涵蓋 \ 之本發明化合物，包括但不限於實例14, 23, 33, 36, 46及 142-183 。 因此，於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中 R2，R3，R4及Rs為-Η; &為（q-C8)環烷基、雜芳基、雜環基或 羥基（q-C8)烷基，其中該心基團係視情況被i個基團取代， 取代基為羥基、羥基（C^C8)烷氧基（q-Cs)烷氧基、經基 (c] -c8)院基、酮基、R】）〇N=CH(CH2 )η Ο-或 H0NHC(0)(CH2 )n 〇_ ; R7為-H; 烷基、（C3-C8)環烷基（CVQ)烷基、芳基、 ^基(A _cs)烧基、鹵基（c〗-C8)烧基、雜芳基、雜芳基) 130430 •56- 200906394 烷基或羥基（CrC8)烧基；&與Riq係獨立為（Ci_C8)烷基；尺丨丨 為（(：丨-〇8)烷基或芳基；11為1，2,3,4,5或6;乂為]^或（^;且¥ 為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R】，心，心 R4及&為-H，R0為（cs -Cs)環烷基，視情況被丨個基團取代， 取代基為羥基、羥基（Cl_C8)烷氧基（Ci_C8)烷氧基、羥基 -Η; Rs為（Cl-C8)烧基、（c^C8)環烷基（Ci_c8)焼基、芳基、芳 基（q-Cs)烷基、_*(Ci_Q)烷基、雜芳基、雜芳*(Ci_C8)烷 基或羥基（q -C8)烷基；化與& 〇係獨立為（C1 _Cs)烷基；&丨為 (〇1-(：8)烷基或芳基；11為1，2,3,4,5或6;又為]^或(：^;且丫為 C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2，R3, R4及Rs為-Η ;心為環丁基、環戊基或環己基，其中每一個 係視情況被1個基團取代，取代基為羥基、羥基（Ci_c8)烧氧 基 <Α-(：8)烷氧基、羥基（Ci_c8)烧基、Rii〇N=CH(CH^n〇 或 H0NHC(0)(CH2 )n 〇-; & 為 _H ; Rs 為 ％ 必)烧基、％ _Q )環烷基 (CVQ)烷基、芳基、芳基（Ci_C8)烷基、鹵基(Ci_C8)烷基、雜 芳基、雜芳基（q-c：8)烷基或羥基（q-Cg)烷基；R9與R1〇為甲 基；Rn為曱基或苯基；η為1; X為N或CH;且Y為C。 於另一方面’本發明係提供式（I)化合物，其中心，R2, R3, 比及&為-Η ·’ &為環丁基、環戊基或環己基，其中每—個 係視情況被1個基團取代，取代基為羥基、羥基（Ci_c8)垸氧 基（Ci-Cs)烷氧基、羥基（Ci_C8)烷基、R"〇N=CH(CH2)n〇 或 130430 -57- 200906394 ;RS為苄基、環丙基甲基、甲氧
H0NHC(0)(CH2)n0_ ;心為 _H 苯基n乙基m、m ”比咬基甲基”塞吩 基甲基、三氟甲基；R#Ri。為f基；Rn為甲基或苯基；n 為1; X為N或CH;且γ為c。 於另、方面本發明係提供式（1)化合物，其中, R2, R3, R4及心為-H;〜為環丁基、2_羥基環戊基、4·羥基環己基、 2-¾基環己基、4-(2-(苯氧基亞胺基）乙氧基）環己基、4_(2_(甲 氧亞胺基）乙氧基）環己基、4_(2_(羥胺基）_2_酮乙氧基）環己 基、4-(2-(2-羥乙氧基）乙氧基）環己基；心為-h; &為芊基、 %丙基曱基、甲氧苯基、曱基、乙基、羥甲基、吡唑基、 口比咬基甲基”塞吩基甲基、三氣甲基；r^Ri〇為甲基；χ 為Ν ;且γ為c。 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中r〗，r2 , r3， I及Rs為-Η; &為環丁基、反式冬羥基環戊基、反式斗羥基 %己基、反式-2-羥基環己基、反式·4_(2_(笨氧基亞胺基）乙氧 基）環己基、反式_4，(2_(甲氧亞胺基）乙氧基）環己基、反式 ^(2-(羥胺基）-2__乙氧基）環己基、反式-4-(2-(2-羥乙氧基）乙 氧基）裒己基，R7為-H’Rg為苄基、環丙基甲基、甲氣苯基、 甲基、乙基、羥甲基、吡唑基、吡啶基曱基、嘍吩基甲基、 二氣甲基；R9與R10為曱基；X為N;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式①化合物，其中RbR2，R3, 尺4及Rs為-Η; &為環丁基 '反式_2_羥基環戍基、反式_4_羥基 環己基、反式-2-羥基環己基、反式_4_(2_(笨氧基亞胺基）乙氧 基）環己基、反式冰(2_(甲氧亞胺基）乙氧基）環己基、反式 】30430 -58- 200906394 -4-(2-(羥胺基）_2_酮乙氧基）環己基、反式_4_(2_(2_羥乙氧基）乙 氧基）環己基；R<7為-Η;%為苄基、環丙基甲基、甲氧苯基、 甲基、乙基、羥甲基、吡唑基、吡啶基甲基、嘧吩基甲基、 三氟甲基；R9為甲基；R1〇為乙基；X為N或CH;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中 R4及R5為-Η ; Re為反式_4-羥基環己基；心為_H;化為苄基、 環丙基甲基、甲氧苯基、甲基、乙基、羥曱基、吡唑基、 吡啶基甲基、嘍吩基甲基、三氟甲基；R9為曱基；〇為乙 基；X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中 R4及R5為-Η;心為反式斗羥基環己基；心為_H ;心為曱基、 乙基或二氟甲基，Rg為甲基；Ri〇為乙基；χ為N;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2 , R4 及R5為-H; R3為甲氧基；化為❿七8)環烷基，視情況被^固 基團取代，取代基為羥基、羥基（c] _c8)烧氧基（c]_Cs)烧氧 基、經基(Cl -C8)烷基、R! i 〇n=CH(CH2 )n 〇-或 HONHC(0)(CH2 )n 〇-; R?為-H，Rs為（c! -Cs)烧基、（c：3 -cs)環烷基（c丨-c8)烧基、芳基、 芳基（c】-c：8)烷基、鹵基(Cl_C8)烷基、雜芳基、雜芳基 烷基或羥基（C! -C：8 )烷基；％與R】G係獨立為（Cl )烷基；& 1 為（c〗-C8)烷基或芳基；η為1，2, 3, 4, 5或6 ; X為N或CH ;且Y 為C。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中R2,心 及R5為-H’’ &為甲氧基；心為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被1個基團取代，取代基為羥基、羥基 130430 -59- 200906394 (Ci-C：8)烧氧基（q-C8)烷氧基、羥基（Ci_c8)炫基、 R! i ON=CH(CH2 )η Ο-或 HONHC(0)(CH2 )η ο-; R7 為-Η ; R8 為（Ci _c8) 烷基、（cVCs)環烷基（q-c：8)烷基、芳基、芳基（Ci_C8)烷基、 鹵基（q-Cs)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci_C8)烷基或羥基 烷基；R9與R10為曱基；Rn為甲基或苯基；11為i ; X為N或 CH ;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Rb r2,心 及R5為-Η ; 為甲氧基；&為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被丨個基團取代，取代基為羥基、羥基 A-C8)烷氧基（Cl_C8)烷氧基、羥基（Ci_Cs)烷基、 h i 〇n=ch(ch2 )n 0-或 honhc(〇xch2 )n 0-; r7 為-H; r8 為苄基、 環丙基甲基、甲氧苯基、曱基、乙基、羥曱基、吡唑‘、 咐咬基甲基、4吩基f基、三氟甲基；〜與〜。為甲基； 為甲基或苯基；！1為1; χ為N*CH;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中R1,心 及R5為-H，R3為曱氧基；R6為環丁基、2_羥基環戊基、‘羥 基環己基、2-經基環&基、4识苯氧基亞胺基）乙氧基）環己 基、吩(甲氧亞胺基）乙氧基）環己基、4-(2-⑽胺基）_2.乙氧 f )環己基' 4-(2·(2-羥乙氧基)乙氧基)環己基；〜為七;〜為 卞基、環丙基曱基、曱氧苯基、甲基、乙基、"基、吡 唾基”比咬基甲基”塞吩基甲基、三I甲基；_。為甲 基；X為Ν;且γ為 ;另方面本發明係提供式（I)化合物，其中Ri，心，心 及R5為-H’ R3為曱氧基；〜為環丁基、反式_2_羥基環戊基、 130430 -60 - 200906394 反式-4-經基環己基、反式_2_羥基環己基、反式斗(2_(苯氧基 亞胺基）乙氧基）環己基、反式-4-(2-(曱氧亞胺基）乙氧基）環己 基、反式-4-(2-(羥胺基）_2_酮乙氧基）環己基、反式_4_(2_(2_羥乙 氧基）乙氧基）環己基；尺7為_»; R8為芊基、環丙基曱基、甲 氧笨基、甲基、乙基、羥甲基、吡唑基' 吡啶基曱基、嘧 吩基甲基 '三氟曱基；尺9與尺1〇為甲基；X為N;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中&，I，R4 及R_5為-Η ; R3為甲氧基；r6為反式_2_羥基環戊基；&為_H ; 心為苄基、環丙基甲基、曱氧苯基、曱基、乙基、羥曱基、 峨。坐基、峨啶基曱基、噻吩基甲基、三氟曱基；R9與& 〇 為甲基；X為N;且γ為C。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中&，化，R4 及R·5為-Η ; R3為甲氧基；r6為反式_2_羥基環戊基；R?為_H ; h為曱基、乙基或三氟甲基；r9與Rl〇為曱基；又為^^且丫 為C。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中A，心 及R5為-H ; Rs為不存在；A為（C3_C8)環烷基，視情況被】個 基團取代，取代基為羥基、羥基（Ci_c8)烷氧基_c8)烷氧 基、羥基(C】-C8 )烧基、R】丨 〇n=CH(CH2 )n 〇-或 H0NHC(0)(CH2 )n 〇-; R7為-Η ; R8為（Ci -C8)烷基、（c3 -C8)環烷基（Ci -C8)烷基、芳基、 芳基（q -Cs)烷基、鹵基（c! -c：8)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci _c8) 烷基或羥基（C! -Cs )烷基；R9與G係獨立為（Ci _c8 )烷基；R" 為（c! -C8)烷基或芳基；n為ι 2, 3, 4, 5或6 ; x為N或CH ;且γ 為N 〇 130430 -61 - 200906394 於另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中 及R5為-H·’尺3為不存在；r6為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被1個基團取代，取代基為羥基、羥基 (q c8)烧氧基烷氧基、羥基（Cl%)烷基、
Rl 1 〇N=CH(CH2 )ηα 或 HONHC(〇)(CH2 )n 0—; R7 為-H ; R8 為（Ci _Q) 烷基、（C3-cs)環烷基(Ci_C8)烷基、芳基、芳基(Ci_q戚基、 鹵土（ 1 cs)烧基、雜芳基、雜芳基（Cl _匸8)烧基或經基（Cl _匸8) 院土尺9'、尺丨0為甲基，尺11為曱基或苯基；11為1;5(為]^或 CH ;且Y為N。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2, R4 及R5為-Η ; I為不存在；R6為環丁基、環戊基或環己基， 其中每一個係視情況被1個基團取代，取代基為羥基、羥基 (Ci-C8)烷氧基烷氧基、羥基（Ci_C8)烷基、 Rl 丨〇N=CH(CH2 )n 〇-或 H〇NHC(〇XCH2 )η 〇-; r7 為-H; r8 為苄基、 環丙基甲基、甲氧苯基、甲基、乙基、經甲基、㈣基、 吡啶基甲基、嘧吩基甲基、三氣甲基；R#R1。為甲基；Rll 為甲基或笨基；n為1; X為N或CH;且丫為N。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，R2, R4 及R·5為-Η，R_3為不存在；為環丁基、2_羥基環戊基、‘羥 基％己基、2-羥基環己基、4_(2_(苯氧基亞胺基）乙氧基）環己 基、4-(2-(曱氧亞胺基）乙氧基）環己基、4_(2_(經胺基）_2_酮乙氧 基）¾己基、4-(2-(2-經乙氧基）乙氧基）環己基；心為_H ;化為 苄基、環丙基甲基、甲氧苯基、甲基、乙基、羥甲基、吡 坐基、吡啶基甲基、嘍吩基甲基、三氟甲基；與為甲 130430 -62- 200906394 基；X為N;且丫為1^。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心，R2，& 及RS為-H; R3為不存在；化為環丁基、反式_2_羥基環戊基、 反式斗羥基環己基、反式-2-羥基環己基、反式-4-(2-(苯氧基 亞胺基）乙氧基）環己基、反式-4-(2-(甲氧亞胺基）乙氧基）環己 基、反式-4-(2-(羥胺基）_2_酮乙氧基）環己基、反式_4_(2-(2_羥乙 氧基）乙氧基）環己基；心為_H ; &為苄基、環丙基曱基、甲 氧本基、甲基、乙基、經甲基、p比嗤基、峨。定基曱基、。塞 吩基甲基、三氟甲基；Rg與Rio為曱基；X為N;且Y為N。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中Ri，r2, & 及R5為-H ; R3為不存在；為反式-4-羥基環己基；R7為-Η ; 為芊基、環丙基甲基、甲氧苯基、甲基、乙基、羥甲基、 吡唑基、吡啶基甲基、嘍吩基甲基、三氟甲基；^與尺^ 為甲基；X為Ν;且γ為Ν。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中％，R2,心 及&為-Η，為不存在；心為反式_4_羥基環己基；為_h ,· 心為甲基、乙基或三氟甲基；心與‘為甲基；^N;且¥ 為N。 ;另方面，本發明係提供式（I)化合物，其中R" R2 , R3， R4及R_5為_H，r_6為雜芳基，視情況被i個基團取代，取代基 為羥基、羥基（Cl-C8悚氧基（Cl_C8)烧氧基、羥基（Ci_C8)烧 基、~1〇’(^((^2)„〇-或1^^(：(〇)(〇12)[1〇_;尺7為1118為 (q-C8)貌基、（c^)環烧基（Ci_Q)烧基、芳基、芳基％_c8) 说基、i基(CA)烧基' 牵隹芳基、雜芳基(Ci_c8)烧基或經基 130430 -63- 200906394 (CVQ)烷基；心與心^係獨立為（Ci_C8)烷基；r"為烷 基或芳基；η為1，2,3, 4,5或6; X為N或CH;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心，r2, & , R4及Rs為-H; R0為吡唑基，視情況被羥基（Ci_c8)烷基取代； R?為-H; Rs為（Cl_C8)烧基、（CrQ)環烷基（q-Q)烧基、芳基、 芳基（C〗-C8)烷基、鹵基（Cl_C8)烷基、雜芳基、雜芳基％_^) 烷基或羥基（Ci-Cs)烷基；化與心^為曱基；乂為虬且¥為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中^& R4及R5為-H; Re為1-(2-羥乙基HH_吡唑基；化為七；&為苄 基、環丙基曱&、曱氧苯基、曱基、乙基、羥甲基、吡唑 基”比咬基曱基”塞吩基曱基、三敦甲基；化與^為曱基； X為N ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心，化，心 I及I為-H;心為雜環基，視情況被取代酮基；心為心 為（Cl-C8)烷基、扣3_(：8)環烷基（Ci-c：8)烷基、芳基、芳基（Ci_C8) 烷基、_基（CVC8)烧基、雜芳基、雜芳基(Ci_c8)烧基或羥^ (CVC：8)燒基；R9與Ri〇係獨立為（c〆8)烧基；X為N或CH;且 Y為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&，心，L Rt及Rs為-H，R0為環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基， 其中母一個係視情況被丨個酮基取代；心為·H;化為％七8) 烷基、A-c：8)環烧基（Ci_C8)烧基、芳基、芳基％句烧基1 函基（Cl C8)院基、雜芳基、雜芳基（C1-C8)烧基或經基（Cl<：8) 炫基’ R9與R10為甲基；X為N;且Y為c。 130430 • 64 - 200906394 於另方面’本發明係提供式（I)化合物，其中，R2，r3， R4及R_5為_H ; h為環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基； R7為-H’ R8為（CrC8)烧基、（C3-C8)環烷基（C丨-C8)烧基、芳基、 方基（c丨<：8)烷基、鹵基（Ci_C8)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci_C8) 烷基或羥基（Ci-Cs)烷基；尺9與&〇為甲基；X為N;且γ為C。 於另一方面’本發明係提供式（1)化合物，其中r卜化，^， 汉4及Rs為_H，為環氧丙烧基、四氫吱喃基或四氫喊喃基； h為-H; &為苄基、環丙基甲基、甲氧苯基、曱基、乙基、 爹二甲基、p比。坐基、？比σ定基曱基、p塞吩基甲基、三氟甲基； R9與R]0為甲基；X為N;且γ為C。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中I，心， R4及R5為-H , Rg為羥基（c〗-c8)烧基；r7為_H ; &為％ %)燒 基（〇3 -(：8)環烧基（ci -Cs)烧基、芳基 '芳基（q _c8)院基、鹵 基（Q -Cs)烧基、雜芳基、雜芳基（Ci必戚基或羥基％必成 基，R9與心〇係獨立為（Ci _c8)院基；X為n或ch ;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑺化合物，其中R1，R2,心 R4及R5為-Η ;心為2-羥乙基 '⑻小羥丙冬基、（R>1_經丙_2•基、 (S)-2-羥丙基或⑻_2_經丙基；心為_H; &為芊基、環丙基甲 基、曱氧苯基、曱基、乙基、羥曱基、吡唑基、吡啶基甲 基、嘍吩基甲基、三氟甲基；化與Ri〇為甲基；又為化且丫 為C。 於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式（I)化合物，其中該化合物為實例14, 23, 33, 36, 46, 142-182或183 ’或其藥學上可接受之鹽，及至少一種 130430 -65 - 200906394 樂學上可接受之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 於另-方面’本發明係提供—種 疾病或病症之方法’其包括對需要此 =聯 療上有效量之式⑴化合物，Α中兮化人j之病患投予治 , '、甲δ亥化合物為實例14 μ 36，〜_細，或其藥學上可接受之L 1，23,33, 二另—方面，本發明係提供-種抑制細胞增生之方法， 其包括對需要此種治療之病患之方法， 合物，其中該化合物為實例14 23 33 ^上有效"之式⑴化 或其藥學上可接受之鹽。Π，23,33,36,46,咖2或⑻， 於另—方面，本發明係提供— 關聯疾病$ Λ e + α療舁熱展蛋白質90有 W病或病症之方法，其包括對 予治療上有效量之式⑴化合物，〜之'丙心投 33,36,46 142 182 1? ，、中 5亥化合物為實例 14, 23, 於另182或183 ’或其藥學上可接受之鹽。 法：二方面’本發明係提供-種抑制熱震蛋白質9。之方 其包括對需要此種治療之病 胃之方 (1)化合物，其中該化合物為實例;:予治療上有效量之式 183，或其藥學上可接受之鹽。，23,33,36,46, 142_182或 括發明係提供-種治療癌症之方法，其包 物，二:= 之病患投予治療上有效量之靡合 /、中该化合物為實例14, 23 其藥學上可接受之鹽。 ’，，46,购82或〗83，或 於另 — 、—方面，本發明係提供一錄、Λ * _ 其包括對需要此種治療之病㈣癌之方法， 合物，装中兮仆人榀& 。又予》口療上有效量之式（I)化 化 & 物騎例 14,23』，36,46,142_182或183， j3〇43〇 ，66 - 200906394 或其樂學上可接受之鹽。 ;―方® ’本發明係、提供_種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之式⑴化合物，其中人 T忒化口物為實例220-225, 229, 230或255-272，或其藥學上可接辱豳 ^ 又之鹽及至少一種藥學上可 接受之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 於另一方面’本發明係提供一鍤、'Λ 、 檀/0療與細胞增生有關聯
疾病或病症之方法，其包括對黨I υ π 2了而要此種治療之病患投予治 療上有效量之式⑴化合物，盆中 — 甲》亥化&物為貫例220-225, 229, 230或255-272，或其藥學上可接受之鹽。 ， 於另# Φ，本|明係提供—種抑制細胞增生之方法， 其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑺化 ^物’其中該化合物為實例220-225, 229, 230或255_272，或其 藥學上可接受之鹽。
;另方面，本發明係提供一種治療與熱震蛋白質如有 關聯疾病或病症之方法’其包括對需要此種治療之病患投 予治療上有效量之式⑴化合物，其中該化合 坪230或沉272,或其藥學上可接受之鹽。 ， 、"另方面，本發明係提供一種抑制熱震蛋白質9〇之方 f其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 ()化合物，其中該化合物為實例22〇_225, 229, 23〇或况_272， 或其藥學上可接受之鹽。 ;另方面，本發明係提供一種治療癌症之方法，其包 物+而要此種治療之病患投予治療上有效量之式（I)化合 务’其中該化合物為實例22〇_225, 229, 23〇或扮⑽，或其藥 130430 -67- 200906394 學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供一種治療前列腺癌之方法， 其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式（I)化 合物，其中該化合物為實例220_225,229,23〇或255_272，或其 藥學上可接受之鹽。 本發明化合物’其中r5與〜係合併以形成取代之咪 唾，係顯示抵抗除了 HSP_90以外之雙或多標的之抑制活 性在細胞檢測中，此等化合物係經由其他途徑顯示抗增 生活性。例如，本發明之化合物，其中〜與〜係形成2_曱基 咪唾’實合"86 ’會經由HSP_9〇加上其他機制抑制pc_3細胞 系生長。 伞赞明化合物 5 ％你…外。，丨、_王，五經由 之抑制及經由其他途徑顯示抵抗癌細胞生長之經改良功 效，包括但不限於實例22與184·188。
❹ 因此，於另一方面，本發明係提供式①化合物’其W 广係獨立為W職；_係獨立為跡f; & ^和彼等所連接之氮原子—起採用而形成雜芳基，盆中 该雜芳基為味唾基，基”比唾基 ： 則基、切基祕基，其中該雜嶋==基、 ^ ^ ^ (Cl -C8 (Cl .c8 A. (Ci ,8 ^ "；" Cl ；C8 ，氧基、芳基、芳—基、：=: ;基、(㈣環烧基姻)環院基 院基、雜環基、雜環咖基、二"二雜芳基⑽ 工基經基（Ci-C8)燒基、 130430 -68- 200906394 疏基、硝基、-NR11R12、 基取代，R7為-Η或（Ci -C8)烧基，R8為（C2 -C8 )稀基、（q _c8 基、（c2 _c8)炔基、（c3 _c8)環稀基、（c3-c8)環稀基（q _c8)烧基、 (C3 -Cg)環烧基、（C3 -Cs)%烧基（Ci -Cg)烧基、芳基、芳基(A c ) 烷基、鹵基(q-Q)烧基、雜芳基、雜芳基（Cl_c8)烧基 '雜澤 基、雜環（q-Q)烷基或羥基（Q-C：8)烷基；心與rig係獨立為屯 或（Ci -C：8)烧基；或A與心〇和彼等所連接之碳原子一起採用 而形成（C3-C8)環烷基；Rn與R12係獨立為_H、（c2_C8)稀美、 (q-q)烧基、（q-q)烧幾基、（c2-c8)炔基、芳基、芳基（Ci_c ) 烷基、（CVC8)環烷基、（q-q)環烷基（c^q)燒基、曱醯基8、 雜芳基、雜♦基（q -Cs)烧基、雜環基或雜環（Cl )貌其. 為1，2,3,4,5或6; X為N或CRi3 ; Y為c;且Rl3為屯或⑴c 烷基。 广8) 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與心為 燒氧羰基、（Q-q)烷基、i 芳基、芳基（q-Cj烷基、 燒* 基、（Cl -C。）緣枚：a： 11 ’ &與R4係獨立為_H或-F ; Rs與R0和彼等所連接之氮原^ -起採用而形成咪唑基’視情況被(c丨句 (C】-C8)烧幾基、 、（c〗_C8)烷羰基氧基、
紗—使、π 广、，、—.· 'C8) 13〇43〇 -69- 200906394 土、（c3-c8)環烧基（Ci_c8)烧基、芳基、芳基（C]_C8戚基、自 土❸心)炫基、雜芳基、雜芳基❸必)烧基、雜環基、雜環 A-C：8)燒基或羥基（Ci_C8)烧基；與Ri〇為甲基；與 ^ ^ ^ -H ' (c2 -C8 ^ ^ (Cl -C8 ^ , (Cl .c8 M ^ . (c2 炔基芳基、芳基（q-Cs)烧基、（C3-C8)環院基、（C3_C8)環烷 基（q-C8)院基、甲醯基、雜芳基、雜芳基⑥必)院基 '雜環 基或雜環（CVC8)炫基；mn;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中^與心為 -H ’ R3與&為_H或-F ; Rs與R6和彼等所連接之氮原子一起採 用而形成咪唑基，視情況被（Ci _c8)院基或芳基取代；心為 Η; h為（C] %)烷基、％ _Cs)環烷基％ %)烷基或_基^) 烧基；R9與Rio為甲基；X為N;且Y為C。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中心與化為 -H，&與&為-H4_F; R5與^和彼等所連接之氮原子一起採 用而形成咪唑基，視情況被甲基或苯基取代；&為_H;心 為曱基、乙基、環丙基甲基或三氟曱基；化與尺^為甲基； X為N ;且Y為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與R2為 -H’ &與&為_H; &與尺6和彼等所連接之氮原子一起採用而 形成咪唾基’視情況被甲基或苯基取代；心為_H ; &為甲 基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；R9與Rl〇為曱基；乂為 N ;且γ為c。 於另一方面’本發明係提供式⑴化合物，其中Ri與化為 _H;心與心為-H; R5與&和彼等所連接之氮原子一起採用而 130430 •70- 200906394 形成咪唑基，視情況被甲基或苯基取代；R7為-H; r8為甲 基或乙基；119與尺1〇為曱基；乂為^·;且γ為c。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 Η ’ Rs與尺4係獨立為-H或_F ;心與心和彼等所連接之氮原子 一起採用而形成咪唑基，視情況被（C「C8)烷氧基、％必) 烷氧羰基、（q-C8)烷基、（Cl-C8)院羰基、（Cl_C8)烷羰基氧基、 方基、芳基（q-c：8)烧基、氰基、氰基（Ci_C8)烧基、（c3_C8)環 Γ 烷基、（q-q)環烷基（Ci-G)烷基、函基（Cl-C8)烷氧基、鹵基 (q-C8)垸基、鹵素、雜芳基、雜芳基（Ci_C8)烧基、雜環基、 雜環（q-C8)烧基、羥基、羥基（Ci_Cs)烧基、巯基、硝基、 Ή 或（Ci-Q)烷基；R^(C2_C8)烯基、（Ci_C8)烷基、（C2_C8)炔 基、（C3-Cs)環稀基、（cvc：8)環稀基（Ci_Cs)院基、（C3_C8)環烷 基、（C3_C：8)環烧基（q-C8)烧基、芳基、芳基（Ci_c8)燒基、齒 基（C1-C8)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci_C8)烷基、雜環基、雜環 i (Cl_C8)烷基或羥基（q-Cs)烷基；R9與R10為甲基；Rn與Ri2 係獨立為-Η、（C2 -C8)稀基、（C丨-C8)烧基、（Cl _c8)烧羰基、（c2 _c8) 炔基、芳基、芳基(Cl-C8)烷基、（cvc：8)環烷基、（C3_C8)環烷 基（q-Q)烧基、曱酸基、雜芳基、雜芳基（Ci_C8)院基、雜環 基或雜環（CVQ)烷基；1^為 1，2,3,4,5 或 6; X*CRi3 ; ¥為（：； 且Ri3為-H或（q-q)烷基。 於另一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中&與心為 H ’汉3與R4為-H或-F ; &與和彼等所連接之氮原子一起採 用而形成咪唑基，視情況被（Cl-C8)烷基或芳基取代；心為 130430 •71 · 200906394 -H; 118為（(^<8)烷基、（C3_C8)環烷基（Cl_c8)烷基或函基（Ci_C8) 烷基；R9與R10為甲基；X為CRl3; γ為C;且Ri3為丑或扣广^ 烷基。 1 8 i
於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中與心為 -H，Rs與R4為-H或-F ; &與R0和彼等所連接之氮原子一起採 用而形成咪唑基，視情況被甲基或苯基取代；為_h .尺 為甲基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；&與Ri〇為曱基； X為CRi3 ; Y為C;且R13為-H、甲基或乙基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與化為 -H; Rs與R4為-H; ^與尺6和彼等所連接之氮原子一起採用而 形成咪唑基，視情況被甲基或苯基取代；心為_h;化為甲 基、乙基、環丙基甲基或三氟甲基；〜與心❶為甲基；X為 CR丨3 ; Y為C ;且R] 3為_H、甲基或乙基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與心為 -H’ Rs與心為#’·尺5與^和彼等所連接之氮原子一起採 形成咪唑基q見情況被甲基或苯基取代；m〜為甲 基或乙基；心與^為甲基；X為CR13 ; Y為C;且Rl3為_H、 甲基或乙基。 ;另方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 t上有效量之式（1)化合物，其中該化合物為實例22,18缩 5 188或其藥學上可接受之鹽，及至少-種藥學上可接受 之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 :$面’本發明係提供-種治療與細胞增生有關聯 Ή，病症之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治 130430 -72- 200906394 療上有效量之式⑴化合物豆 aj 1〇〇 4 ，、T該化合物為實例22, 184-187 或188，或其藥學上可接受之鹽。 其勺面’本發明係提供—種抑制細胞增生之方法’ 人妝甘+ 涡心彳又予治療上有效量之式（I)化 口物，其中該化合物為實例22 接受之鹽。 、]2，184-阳或⑽，或其藥學上可 關=彳面’本發明係提供_種治療與熱震蛋白質90有 ::病或病症之方法’其包括對需要此種治療之病患投 效量之式(1)化合物，其中該化合物為她 18彻或188，或其藥學上可接受之鹽。 :彳面，本發明係、提供—種抑制熱震蛋白質90之方 m化人Γ括對而要此種治療之病患投予治療上有效量之式 °为’其中該化合物為實例22，184-187或188，或其藥學 上可接受之鹽。 , 2彳面’本發明係提供—種治療癌症之方法，其包 括對萬要此種治療之病患 〜扠卞/〇療上有效量之式（I)化合 踐们匕合物為實例22，购87或188，或其藥學上可接 又之鹽。 於另_ . 1 ，發明係提供一種治療前列腺癌之方法， 對而要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑴化 口 ’其中該化合物為實例22，18彻或188，或其藥學上可 接党之鹽。 本1明化合物’其中心為4,4-二氟環己基’且R7為氣，係 Μ高活體外_0抑制活性。此外，此等化合物在脑降 130430 •73- 200906394 其中116為4,4-二氟環己 顯示抵抗癌細胞生長 例包括但不限於實例 解檢測中係更有效。本發明化合物， 基’且Ry為虱’係經由HSP-90之抑制 之經改良功效。本文此種化合物之實 233, 243, 249, 265-267, 270 及 272。 於-方面’本發明係、提供式(1)化合物，其中係獨 立為-hW-q烧基；R3為不存在或屯、_f、_〇cH3 ;〜仏 係獨立為-Η、_F、細3 ; W3_C8)環烧基，視情況被” 3,4或5個基團取代’取代基係獨立為_素％為七或⑺句 烷基；R8為（C2_C8)烯基、（Cl_C8)烧基、（c2-c8)炔基、（c3_C8) 壞烯基' %句環稀基(Cl_c8)院基、（Μ)環㈣、（Μ) t烧基p-c8)烧基、芳基、芳基(Ci_C8)院基、鹵基（ci_c8戚 土、，雜方基雜方基(Cl_C8)烧基、雜環基、雜環(Cl%戚基 或經基(Ci-Q)烧基；R^Ri。係獨立為^基，.或 =Rl。和彼等所連接之碳原子—起採用而形成(Μ)環院 土 ’ X為N或CRlnc或mi3為·Η或（Ci C8)烧基。
; Φ本^'明係、提供式⑴化合物，其中〜與R2係 :立為-HM-C8貌基；R3為不存在或_H、_F、細 广5係獨立為-H、_F、細3 ;〜為環己基被12,3,4或5 個獨立為鹵素之其圍拘也.n从 ，、土團取代，R7為-Η或（CVC8成基；尺8為 2 8 ‘广（Cl_C8)燒基、（c2-c8)块基、（c3-c8m稀基、（c c ) — (3 _Cs)衣烧基、（C3心)環垸基-c8 )烷 ^方土、芳基（Cl<：8)烧基、函基（CA)烧基、雜芳基、雜 ^(CrC8财、雜環基、雜環财或 基；RM。係獨立為-H或(W财，·或R9^和彼^ Π0430 -74- 200906394 連接之奴原子一起採用而形成環烷基；χ為N或 CRi3 ’ γ為 C 或N;且 R13 為-H 或（Ci_c8)烧基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與R2係 獨立為-H或Cl -C8烷基；尺3為不存在或-H、-F、-OCH3 ; R4 與R5係獨立為_H ' _p、_〇Ch3 ; R6為環己基，被丨或2個基團 取代，取代基係獨立為氟基或氯基；^為_H或烷基； Rs為（CVC8)烯基、（Cl_C8)燒基、（C2_Cj快基、％ A)環烯基、 (C3_C8)%烯基（Cl_C8)烷基、（C3-C8)環烷基、（c3-C8)環烷基 (c〗-cs)貌基、芳基、芳基（Ci_c8)烧基、鹵基（c「c8)烧基、雜 芳基、雜芳基（c〗-C8)烷基、雜環基、雜環（Ci _c8)烷基或羥基 (q-Q)烷基；化與心❶係獨立為η或（Ci_c^烷基；或^與^〇 和彼等所連接之碳原子一起採用而形成％ % )環烷基；χ 為N或CR, 3 ; γ為C或N ;且心3為_H或（C「C8)烧基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中&與&係 獨立為-H或Cl-C8烷基；r3為不存在或_H、_F、_〇Ch3 ; r4 與係獨立為-Η、-F、-OCH3 ; &為4,4_二氟環己基；心為# 或（ci -c8)烧基’ R8為（c2 -c8)稀基、（c〗-c8)院基、（c2 _c8)炔基、 (q -C8)環稀基、（C3 A)環稀基（Ci _Q)院基、％必)環烷基、 (q-C：8)%烧基（(^-(：8)院基、芳基、芳基（c]_c8)烧基、鹵基 (q-C8)烧基、雜芳基、雜芳基（Ci_Cs)炫基、雜環基、雜環 (C1 -Cs )烷基或羥基（q -C8 )烷基；R9與R1 G係獨立為_H或（Cl ) 烷基；或1^與1110和彼等所連接之碳原子一起採用而形成 烧基。 130430 -75- 200906394 於另一方面，本發明係提供式（η化合物，其中&與心係 獨立為Η或q -Cs烧基，&為不存在或七、、_〇ch3 ; Κ·4 與R5係獨立為-Η、-F、-OCH3，· R6為4-氟基環己基；心為丑 或（q-Q)院基；R^(C2_c8)稀基、（Ci_C8)炫基、（c2_c8)快基、 (c3-c8)€烯基、（C3-c8)環烯基❿必)烧基、（cry環烷基、 (C3_cs)環烷基（Ci_Cs)烧基、芳基、芳基％必)烧基、鹵基 雜環基、雜環 (Cl-cs)烷基、雜芳基' 雜芳基（C1 _c8)烷基 (c〗-cs)院基或羥基（Cl 炫基；化與Ri Q係獨立為或（Cl心) 烧基；或119與111()和彼等所連接之碳原子—起採用而形成 (C3-C8)it^^;x^N5tCRi3；Y4c4N；iRi^_H^^_c^ 燒基。 於另 万面
月係挺供式(I)化合物’其中R1與心係 獨立為-H或C, -Cs烷基；R3為不存在或_H、-F、玛；I
與R5係獨立為-Η、-F、彻3 ;〜為4,4_二氣環己基;r:為J 或烧基；尺8為（(：2-(：8)烯基、（Ci_C8)烧基、A%)块美、 ⑥句環烯基^以環稀基心⑴院基^^化環烷基、 (eves)環烷基（(να)燒基、芳基、芳基成基' ^基 (Cl-C8戚基、雜芳基、雜芳基（C〆8)烧基、雜環基、雜= (q -c8)烧基或Μ基(Cl _c8财；r9與Ri。係獨立為_ C 烷基；或119與1^。和彼等所連接之碳原子—起採用而:二 (c3-c8)環炫基；X為N或CRi 3; γ為c或N;且 y 烷基。 13為-H或（Cl_C8) 於另-方面’本發明係提供式⑴化合物 / 獨立為«Cl-C8烧基；R3為不存在或_H _德 ^ -〇ch3 ； κ4 130430 -76- 200906394 與RS係獨立為-H、-F、-OCH3 ; R0為4-氣基環己基；R7為_H 或（Ci-c8)烧基；r8^(c2-c8)稀基、（Ci_c8)烧基、（C2_C8)快基、 A -cs)環烯基、a -c：8)環缚基（Ci )烧基、％ _c^環烷基、
i i (C3_cs)環烷基（Cl_C8)烷基、芳基、芳基（Ci_C8)烷基、函基 (q-C8)烧基、雜芳基、雜芳基（Ci_C8)烧基、雜環基、雜環 (Cl -C：8)烷基或羥基（c! -C：8)烷基；心與Ri 〇係獨立為_H或（Cl _c8) 烷基；或％與心0和彼等所連接之碳原子—起採用而形成 (Cs-C：8)環烷基；X為N或CRi3; γ為c或N;且Ri3為-H或％ _c^ 烷基。 又於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^ 係獨立為·Η; R3為不存在或·nF;㈣^係獨立為_H; & M4-二氟環己基、4,4·二氯環己基、4_:a環己基或冬氯基 環己基；r7為·Η; r84(Ci_C8)烧基或句院基；&與 IW系獨立為-Η或（C】_c8)燒基；χΜ或％ 或n; 且R13為-Η或（Cl-C8)烷基。 7又於另-方面’本發明係提供式⑴化合物，纟中&與心 係獨立為-H; R3為不存在或_H或_F; 獨立為 ； r^.h； 烷基，心與‘係獨立為_j^(c丨_C8)烧基；或⑶13 ; Y 為C或N;且Rl3為屮或(Ci_c8)烷基。 13 於另-方面’本發㈣提供—種醫藥組合物， =效量之她合物，㈣化合物為實例233,2: =，或272，或其藥學上可接受之鹽，及至少-種梁學上可接受之載劑、溶劑、佐劑或稀釋劑。 130430 -77· 200906394 於另一方面，本發明係提供—種 裡/0療與細胞增生有關聯 疾病或病症之方法，其包括對需 文ϋ裡/α療之病患投予治 療上有效量之式⑴化合物，其中 丁发化公物為實例233, 243. 249,265-267,27〇或272，或其藥學上可接受之鹽。 於另-方面，本發明係提供—種抑制細胞增生之方法， 其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式(1)化 合物’其中該化合物為實例233, 243,機泌取27g或奶， 或其藥學上可接受之鹽。 於另-方面，本發明係提供—種治療與熱震蛋白質9〇有 關聯疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之病患投 予治療上有效量之式(1)化合物…該化合物為實例巩 243,纖265-267, 27〇或2?2 ’或其藥學上可接受之鹽。 、於另一方面，本發明係提供一種抑制熱震蛋白質之方 法’其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式 ω化合物’其中該化合物為實例233,243,249,施讽27〇或 272 ’或其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供一種治療癌症之方法，其包 括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式⑴化合 物二其中該化合物為實例233, 243, 249, 265_267, 27〇或272，或 其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供一種治療前列腺癌之方法， =包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式（I)化 合物，其中該化合物為實例233, 243, 249, 265-267, 270或272 , 或其藥學上可接受之鹽。 13〇43〇 -78 - 200906394 於一方面，本發明係提供式（1)化合物，其中&與112係獨 立為-H或q -Cs烷基；&為不存在或_H、_F或_〇Ch3 ;心與心 係獨立為-Η、-F或-OCH3 ;化為（c^q)環烷基，其係視情況 被1，2, 3, 4或5個基團取代，取代基為NH2(CH2)mC(〇)a、 CH3NH(CH2)mC(0)0-、（CH3)2N(CH2)mC(0)0-、NH2(CH2)tC(0)NH_ (CH2)mC(0)0-、R12CH(NH2)C(0)〇-或 NHdCHdmCCRuWCHA- c(0)0- ; R7 為-H 或（C〗-C8)烷基；r8 為（c2 _c8)烯基、（c] _c8)烷 基、（CrQ)炔基、（CVC8)環烯基、（C3_C8)環稀基(Ci_C8)院基、 (q-Q)環烷基、（q-C8)環烷基（c】_c8)烷基、芳基、芳基（Ci_C8) 烷基、li基（c!-cs)燒基、雜芳基、雜芳基（Ci_c8)院基、雜環 基、雜環(A-C8)烷基或羥基（Cl_C8)烷基；化與心❶係獨立為七 或（q-C8)烷基；或R9與R1()和彼等所連接之碳原子一起採用 而形成（C3-C8)環烷基；R12係獨立為_H、（C2_C8)烯基、（C1_C8) 烷基、（C] -Cs)烷羰基、（C2-c：8)块基、芳基、芳基（Cl _c8)烷基、 (h-C：8)環烷基、（q-Q)環烷基（Ci_c8)烷基、甲醯基、雜芳基、 雜芳基（C! -Cs )烷基、雜環基或雜環（Ci _c8 )烷基；或兩個心2 基團和彼等所連接之碳一起形成（C3-C8)環烷基；各„1係獨立 為1，2, 3或4 ;各t係獨立為丨，2, 3或4 ; X為N或CRi 3 ; Y為c 或N，且R〗3為_H或（c】-C8)烷基。 於另一方面，本發明係提供式⑴化合物，其中心與^係 獨立為·Η或q-C8烷基；&為不存在或_H、_F或_〇Ch3 ;心 與係獨立為-Η、-F或-OCH3 ; R6為環戊基或環己基，其係 視h况被1，2, 3, 4或5個基團取代，取代基為Μ% (CH2、c(〇)〇_、 H3NH(CH2)mC(0)0-、（CH3)2N(CH2)mC(0)0-、NH2(CH2)tC(0)NH-130430 -79- 200906394 (CH2 )m C(0)0- > Rl 2 CH(NH2 )C(0)0- ^ NH2 (CH2 )m C(R12 )2 (CH2 )m -c(0)0-; 117為_11 或（CVCs)烷基；烯基、烷 基、（c2 -C8)炔基、（C3 -C8)環烯基、（c3 -C8)環烯基（Ci _c8)烷基、 (C3 -Q )環烷基、（C3 -C8)環烷基（c〗-Q)烷基、芳基、芳基（Cl ) 烷基、ii基（q -Cs)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci _c8)烷基、雜環 基、雜環（q-C8)烷基或羥基（Cl-C：8)烷基；化與RlG係獨立為_H 或（q-C8)烷基；或R_9與R1〇和彼等所連接之碳原子一起採用 而形成（C3 -C8)環烷基；Ri 2係獨立為_H、（c2 )烯基、（C〗七8) 烷基、（q-Q)烷羰基、（CVC8)炔基、芳基、芳基（Ci_C8)烷基、 (q -cs)環烧基、（C3 A)環烧基（Ci _Cs)烧基、曱醯基、雜芳基、 雜芳基（q-C8)烷基、雜環基或雜環（Ci_c8)烷基；或兩個R12 基團和彼等所連接之碳一起形成（C^C8)環烷基；各m係獨立 為1，2,3或4;各t係獨立為丨，2, 3或4; x*N4CRm ; 丫為匸 或N ;且r13為_H或（Cl_C8)烷基。 ；另方面本發明係提供式（I)化合物，其中R]與心 係獨立為-Η ; &為不存在或_H或_F ;心與心係獨立為_H ;心 為％戊基或環己基’被NH2(CH2)mC(〇)〇_、CH3Nh(ch丄c齡 (CH3)2N(CH2)mC(0)〇. . NH2(CH2)tC(0)NH(CH2)mC(0)0- ^ R, 2 CH(NH2 )C(〇)〇- ^ nh2 (ch2 )m C(Rl 2 )2 (CH2 )m C(0)0- ¢, ^ ； R7 為-H; R^(Ci-C8)烧基或_基((：1{8成基；係獨立 為H或（CVQ)烧基；Ri2係獨立為-H或（CrQ)院基；或兩個 Rl2基團和彼等所連接之碳-起形成(C3-C8)環烷基；各„1係 萄為1或2,各t係獨立或CR]3;Ygc或 且R13為-H或（CrCs)烷基。 】30430 200906394 於又另一方面，本發明係提供式⑺化合物，其中Ri與R2 係獨立為-Η ; R3為不存在或_h或·f ; r4與r5係獨立為_h ; 為環戊基或環己基 ^NH2(CH2)mC(0)0-、CH3NH(CH2)mC(0)0-、（CH3)2N(CH2)mC(0)0-、NH2(CH2)tC(0)NH(CH2)mC(0)〇-、 h 2 CH(NH2 )c(o)o-或 NH2 (CH2 )m C(Ri 2 )2 (CH2 )m C(0)0-取代；r7 為-H; Rs為（q-C：8)烷基或鹵基（Ci_C8)烷基；化與尺⑺係獨立 為-Η或（c! -Cs )烷基；R】2係獨立為_H或（c] -c8)烷基；或兩個 , Rl2基團和彼等所連接之碳一起形成（c3-c8)環烷基；各111係 獨立為1;各t係獨立為1; XgN4CRi3 ; 丫為（：或N;且^3 為-H。 於另一方面，本發明係提供5_(6,6_二甲基斗酮基_3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_ι_基）_3_((反式）_4_經基環己基胺基）甲 基11比咬醯胺。 於另一方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含治 療上有效量之5_(6,6_二曱基斗酮基斗(三氟曱基Μ，％:四氫 i 丨坐1基）3-((反式）_4-起基環己基胺基）甲基峨咬醯胺或 樂學上可接受之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑、 溶劑、佐劑或稀釋劑。 ;另方面，本發明係提供一種治療與細胞增生有關腾 疾病或病，方法’其包括對需要此種治療之病患= ； '有效里之5·(6,6_二曱基_4_酮基各(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 ^卜坐]_基）_3_((反式）领基環己基胺基）甲基^定 其藥學上可接受之鹽。 妝义 於另—古& 本發明係提供一種抑制細胞増生之方、去， 130430 "81- 200906394 ^ ^ ^ ^ ^ i ^ 5-(6,6- ^ } 4 I 7 ^ _3'(" ^ ? ^ A ^ >3-((^ 鹽。喊環己基胺基）m定醯胺或其㈣上可接受之 ::-方面，本發明係提供一種治療與熱震蛋白 關聯疾病或病症之方法，盆句 予户 θ ’、 對茜要此種治療之病患投 四氫’1Η效里之5_(6,6_二甲基_4_酮基'3-(三氟甲基）-4,5,6,7- 蝴.3似）领基環己基胺基）甲基心定酿 或其樂學上可接受之鹽。 ;另#面’本發明係提供一種抑制熱震蛋白質卯之方 其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之 其、，、甲基斗酮基Μ三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-削丨。坐小 二藥Τ’爾己基胺基)甲基她胺之化合物或 其樂學上可接受之鹽。 括^一方面，本發明係提供一種治療癌症之方法，其包 h要此種治療之病患投予治療上有效量之5佩二甲 基基_3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氯_取+垒]•基）_3_((反式）_4_ 羥基％己基胺基)甲基吡啶醯胺或其藥學上可接受之踏。
^另—方面’本發明係提供—種治療前列腺癌之方 I -匕括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之5. :甲基-4-酮基·3_(三氣甲基Κ5,6,7_四氫册十坐小基㈣反 工冰經基環己基胺基）甲基峨咬酿胺或其藥學上可接受之 鹽。 定義 130430 82- 200906394 田於整個本專利說明書與隨文所附之請求項中使用時， 下列術語係具有下述意義： 於本文_使用之"(Cs-Ch)烯基，'一詞係意謂直鏈或分枝鏈 焓，含有2至14個碳，且含有至少一個碳_碳雙鍵。（c2_Ci 4) 烯基之代表性實例包括但不限於乙烯基、2_丙烯基、2_甲基 -2-丙烯基、3_丁烯基、4_戊烯基、5•己烯基、2-庚烯基、2_ 甲基-1-庚烯基、3-癸烯基及十三_12_烯_2_基。 於本文中使用之"(c2-c8)稀基"一詞係為（C2_Ci4)烯基之子 集，且係意謂直鏈或分枝鏈烴，含有2至8個碳，及含有至 少-個碳碳雙鍵。（(VC⑽基之代表性實例包括但不限於 乙稀基、2-丙稀基、2_甲基·2_丙稀基、3_丁稀基、心戍稀基、 5-己晞基、2-庚稀基及2_甲基小庚烯基。 於本文中使用之”(Cl.c8)烧氧基"一詞係意謂如本文定義 之(Cl-Q财’經過氧原子附加至母分子部份基團。（Μ) 燒氧基之 ^表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、㈣ 基、2-丙氧基、丁氧基、笫二 & 弟二· 丁虱基、異丁氧基、戊氧基、 己氧基、庚氧基及辛氧基。 於本文中使用之，，(C, ϋ甘μ 1 8)烷乳基（C]-C8)烷氧基，，一詞係音 謂如本文定義之（C! -(：8)烧4装 _ 8)烷虱基，經過另一個如本文中定義 之（Ci -Q)烧氧基附加至母八 母刀子部份基團。（c c v (CVQ)烷氧基之代表性實例 8)凡乳基 基、2-乙氧基乙氧基、2_甲 虱土甲虱 土乙氧基及甲氧基甲童其。
於本文中使用之，，((Vc ) I f U 8)垸氧基（CrC8)烷基I，一詞係意謂 如本文疋義之（Cl -cs)烷氧基 4過如本文定義之（Cl_C8)烷基 130430 -83 - 200906394 附加至母分子部份基團 實例包括但不限於第三 基乙基及甲氧基曱基。 (C〗-Q)烷氧基（q _Cs)烷基之代表性 -丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2_甲氧 、；本文中使用之(c】-c8)烷氧羰基” 一詞係意謂如本文定 義之(Ci-C8)烷氧基’經過如本文定義之羰基附加至母分子 部份基團。（Crq)垸氧„之代表性實例包括但不限於甲 氧幾基、乙氧絲、第三·丁氧㈣、己氧㈣及辛氧幾基。 於本文中使用之"(Q -C! 4)烧基，，-詞係意謂直鏈或分枝鍵 烴’含有個碳原子。（Ci_Ci4)烧基之代表性實例包括 但不限於曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二. 丁基異丁基、第二-丁基、正_戊基、異戍基、新戍基、正 己基、3-甲基己基、2,2_二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、正. 庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、十一基、十二基及十 三基。 於本文中使用之，，(Cl _Cs)烷基”一詞係為（Ci _Ci 4)烷基之子 集，且係意謂直鏈或分枝鏈烴，含有i至8個碳原子。（Cl ) 烷基之代表性實例包括但不限於曱基、乙基、正_丙基、異 丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異丁基、第三·丁基、正_戍基、 異戊基、新戊基、正-己基、3_曱基己基、2,2_二曱基戊基、 2,3-二曱基戊基、正_庚基及正_辛基。 於本文中使用之"(C〗-C8)烷羰基"一詞係意謂如本文定義 之（Cl -cs)烷基，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份 基團。（C〗-C8)烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、 1 _基丙基、2,2-一甲基-1-酮基丙基、1-酮基丁基及i_酮基戊 130430 -84- 200906394 基。 . 於本文中使用之"(q-c8 )燒幾基氧基”一詞係意謂如本文 定義之（q-c：8)烷羰基，經過氧原子附加至母分子部份基團。 (q-Q)炫羰基氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧1基、 乙基羰基氧基及第三-丁基羰基氧基。 於本文中使用之'’(C〗 -Cs)烷基亞磺醯基，，一詞係意謂如本 文定義之（q-Cs)烷基，經過如本文定義之亞磺醯基附加至 母分子部份基團。（C! -C8)烷基亞磺醯基之代表性實例包括 但不限於曱基亞磺醢基與乙基亞續醯基。 於本文中使用之"(q-C：8)烧基亞磺醯基（Ci_c8)烧基"一詞 係意謂如本文定義之_cs)烷基亞磺醯基，經過如本文定 義之（Ci -Cs)院基附加至母分子部份基團。 於本文中使用之’’(C〗 -C8)烷基磺醯基，，一詞係意謂如本文 定義之（q-C8)烷基，經過如本文中定義之磺醯基附加至母 分子部份基團。（Ci-C：8)烧基磺醯基之代表性實例包括但不 限於曱續醯基與乙基續醯基。 於本文中使用之"(Ci-C8)烷基磺醯基（C1_C8)烷基"一詞係 思明如本文疋義之（C丨-cs)烧基績醯基，經過如本文定義之 ((VQ)烷基附加至母分子部份基團。 於本文中使用之”(Cl，C8)烧硫基，，—詞係意謂如本文定義 之（q-C8)烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。（Ci_C8) 烧硫基之代表性貫例包括但不限於曱硫基、乙硫基、第二 丁基硫基及己基硫基。 於本文中使用之"(Cl-C8)烷硫基（Cl_C8)烷基"一詞係意謂 130430 •85- 200906394 :::ί定f之Μ8)烷硫基，經過如本文定義之Μ)炫基 實母刀子部份基團°(Cl_C8彼硫基(ca)炫基之代表性 實例包括但不限於甲硫基甲基與2•(乙疏基）乙基。 I本文中使用之”(c2_Cl4)块基”―詞係意謂直鏈或分枝鍵 工土，含有2至14個碳原子，且含有至少一個碳_碳參鍵。 (c2-c14)块基之代表性實例包括但不限於乙块基、卜丙块 ^丙块基、3_丁块基、2_戊炔基、1-丁块基及2，10，10-三甲 基十一 -4-炔基。 /. 於本文中使用之，，(C2-C8)炔基”一詞係為Μ")炔基之子 集’且係意謂直鏈或分枝鏈烴基’含有2至8個碳原子，及 含有至少一個碳雀參鍵。块基之代表性實例包括但 不限於乙炔基、！-丙炔基、2_丙炔基、3_丁炔基、2_戊炔基 及1-丁炔基。 於本文中使用之”芳基"一詞係意謂苯基或茶基。 本發明之芳基係視情況被丨，2, 3, 4，或5個取代基取代，取 代基獨立選自包括❿必)稀基、说必)烧氧基、（Ci_c8)烧氧 基(q-c8)^氧基、（C]_C8)烧氧基(c]_c8)烧基、（c「Cs戚氧幾 基、（q-C8)烷基、（eve：8)烷羰基、（Ci_C8)烷羰基氧基、（C1_C8) 烷基亞磺醯基、（CVC8)烷基磺醯基、（Ci_C8)烷硫基、 炔基、缓基、缓基(Cl-C8)烧基、氰基、氰基(Ci_c8)燒基、（C3_C8) 環烷基、（C3-C8)環烷基（Ci-Cs)烷基、甲醯基、烷 氧基、鹵基（C!-C8)烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、毓 基、硝基、苯基、-NZ! Z2及(Nz! Z2)幾基。 於本文中使用之”芳基（Cl-C8)烷氧基"—詞係意謂如本文 130430 •86- 200906394 定義之芳基，經過如本文定義之（Ci-Cs)烷氧基附 子部份基團。 至母分
於本文中使用之，，芳基(Ci_c8)烷基” 一詞係意謂如 A 義之芳基，經過如本文定義之（Ci-C8)烧基附加至母分= 份基團。#基((VC8)烷基之代表性實例包 ：子。p 丨—+限於 基、2-苯基乙基、3_苯基丙基及2_莕冬基乙基。 、 於本文中使用之彡基（Ci _c8)烧硫基”—詞係意謂如 定義之芳基(cvc8)垸基’經料原子附加至母分子部份 團。 〇习土 於本文中使用之”羰基，，一詞係意謂_c(〇>基團。 於本文中使m基詞係意謂-cq2H基團。 於本文中使用之”魏基（Cl_C8)院基”一詞係意謂如本 義之羧基係經過((：1-。8)烷基連接至母分子部份基團。 於本文中使用之”氰基” 一詞係意謂·CN基團。 於本文中使用之”氰基（c c )烷美” 1匕8)沉基一詞係意謂如本文 義之氰基’經過如本文定羞夕rr r、h w 4又疋義之（Cl-C8)烷基附加至母分子部 份基團。氰基烷基之代表柚寄也，—> , 八衣『生實例包括但不限於氰基 2-氰基乙基及3-氰基丙基。 鼠基甲基、 於本文中使用之”(c3 -CR你、陡；a，， 3 4)¾烯基” _詞係意謂如本文 之（CVQ)環烷基，含有至少一 我 、士 t虫 個厌-石反雙鍵0 (C3-C8)環烯基 之代表性貝例包括但不限於 衣已烯基、裱己二烯基及環戊 歸基。 於本文中使用之"(C3_c ) . 4r -r ^ 土（ 1 _C8)燒氧基丨’一詞係意 s月如本文疋義之（c3 -C8 )環焙| %基，經過如本文定義之（CrC8) 130430 87. 200906394 烷氧基附加至母分子部份基團。
於本文中使用之”心_稀基（C1W 加至母分子部份基團。 、 於本文中使用之”(c,-匕β 、稀土（C〗-Cs)烧硫基”—詞係竟 έ胃如本文疋義之（C3 -Cg)環嫌其η、w ’ UK烯基（cvc：8)烧基，經過硫原子附加 至母分子部份基團。 於本文中使用之” (C3-C舰基，，一詞係意謂飽和環狀烴 基’含有3至8個碳’（c3_C8)環院基之實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 於本文中使用之’’(q-C8)環烷基（Ci_C8)烧氧基” _詞係意 謂如本文定義之（C3 -cs)環烷基，經過如本文定義之％ ) 院氧基附加至母分子部份基團。 I，: 於本文中使用之"(Cg-C：8)環烷基（Cl_Cs)烷基"一詞係意謂 如本文疋義之（c；3 -C；8)環烧基’經過如本文定義之（Ci _c8)烧美 附加至母分子部份基團。（Q-C8)環烷基（Cl -c：8)烷基之代表性 實例包括但不限於環丙基曱基、2-環丁基乙基、環戊基甲 基、環己基甲基及4-環庚基丁基。 於本文中使用之（C3 -Cg)環烧基（q -Cs)烧硫基” 一詞係意 謂如本文定義之（C3 -Cs)環院基（C〗-Cs)烧基，經過硫原子附加 至母分子部份基團。 於本文中使用之”甲醯基”一詞係意謂-C(0)H基團。 於本文中使用之''鹵基"或"鹵素”術語係意謂-ci、-Br、-I 或-F。 *30430 -88 - 200906394 於本文中使用之” _基^丨七8)烷氧基"—詞係意謂至少一 個如本文定義之鹵素，經過如本文定義之（Ci_C8)烷氧基附 加至母分子部份基團。鹵基（Ci_C8)烷氧基之代表性實例包 括但不限於氣基曱氧基、2-氟基乙氧基、三氟甲氧基及五 氟乙氧基。 、 ......^ π 土：>，一個 如本文定義之函素，經過如本文定義之(C1_C8)烷基附加至 母分子部份基團。鹵基（C1_C8)烧基之代表性實例包括但不 限於氯基曱基'二氟甲基、2_氣基乙基、三氣甲基、 乙基及2-氦基-3-氟基戊基。 於本文中使用之"雜芳基，，一詞係意謂單環 環狀雜芳基。單環狀雜芳基為5或次雙 雙鍵盘一、二、一十、/ 貝衣5貝玉衣包含兩個 m…原子及視情況選用之-個氧或 二二 含三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子。 s貝”彳基係經過被包含在該雜 或任何氮原子連接 κ任何奴原子 ,接母刀子部份基團。單環狀雜芳美之代 …例包括但不限於咬D南基、㈣基：基:代 唑基、啰二唑基、号 基、異噻 ，基、❹基…四二，基，基、- 吩基、三。坐A及-”塞二唾基、喧唾基”塞 土及二哜基。雙環狀 之單環狀雜芳基，或經稠合至……至苯基 經稠合至環稀基之單環狀雜心版观雜芳基’或 基之單環狀雜芳美雔.方土’或經祠合至單環狀雜芳 狀雜芳基内之任二：：狀雜芳基係經過被包含在該雙環 7灭原子或任何氮原子連接至母分子部份 130430 •89- 200906394 基團。雙壞狀雜芳基之代表性實例包括但不限於苯并咪唑 基、苯并呋喃基、苯并嘍吩基、苯并呤二唑基、唓啉基、 一氫4：淋基、—氳異喹啉基、呋喃并吡啶基、丨唑基、吲 嗓基L林基、4咬基、基、w氫如林基及p塞吩并 口比σ定基。 本發明之雜芳基係視情況被1, 2, 3或4個取代基取代，取 代基獨立選自包括（C2-C8)稀基、（(：1(8戚氧基、（Ci_C8)燒氧 土（ 1 8)炫氧基（q-C：8)烧氧基（Q-Q)院基、（q-C8)燒氧幾 基、（Q-C8)院氧基續醯基、（Ci_c8)烧基、（Ci_c8)烧幾基、（Μ) 院幾基氧基、（(:⑹燒硫基、（C2_C8)炔基、絲、缓基(A%) 烷基、氰基、氰基(Cl_C8)烷基、曱醯基、.基㈣)烷氧基、 i基（q-c8)烧基、鹵素，美 L暴、基（C丨-C8)烷基、巯基、硝 基NR"R12 (NRnRi2)(CrC8)烧基及(NR】】u炭基。經取 代之本發明雜芳基可w π μ s + i …… 存在。本發明係涵蓋所 有互變異構物，包括非芳族互變異構物。 於本文中使用之"雜关其rr Γ #备# " 〇蓋 雅方基（Cl_C8)烷乳基”一詞係意謂如本 文定義之雜芳基，經# ^ Λ、 過如本文疋義之（c】-c8)烷氧基附加至 母分子部份基團。 刀至 於本文中使用之”雜婪A r* / )基”—㈣ 疋我之雜方基，經過 入 、如本文疋義之（cvc8)烷基 子部份基團。 土町加至母分 於本文中使用之〃雜荽士 雜方基（q-C8)烷硫基”― 文定義之雜苦其rr η 矛、’公明如本 疋義之雜方基(Cl-c8)燒基’經過碗原子 份基團。 主母分子部 130430 -90· 200906394 於本文中使用之”雜芳基（Ci_C8)烧硫基（q〜燒基"一詞 係‘“如本文定義之雜芳基(Ci_c8)烷硫基，經過如本文定 義之（C! -C：8)烷基附加至母分子部份基團。 =本文中使用之”雜芳基硫基，，一詞係意謂如本文定義之 雜方基，經過硫原子附加至母分子部份基團。 於本文中使用之”雜芳基硫基（Ci_c8)烧基詞係意謂如 本文定義之雜芳基硫基，經過如本文定義之(C1_C8)烷基附 加至母分子部份基團。 於本文中使用之”雜環”或”雜環基"或"雜環族"一詞係 意明3,4,5,6或7員環，含有至少一個獨立選自包括〇、 S之雜原子。3或4員環含有丨個選自包括〇、N及$之雜原 子5員％含有零或一個雙鍵及一'二或三個選自包括〇、 及S之雜原子^ 6或7員環含有零、一或兩個雙鍵及一、 或—個遥自包括〇、N及s之雜原子。雜環係經過被包含 在/雜環内之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份 基團。雜％之代表性實例包括但不限於一氮四圜基、一氮 七圜烷基、氮丙啶基、二氮七圜烷基、1，3-二氧陸圜基、ι，3-一氧伍園基、1，3_二硫伍圜基、丨,3_二硫陸圜基、二氫咪唑基、 四鐵i 口来0伞其、；© 、 & 異嚜唑啉基、異嘍唑啶基、異二氫。号唑基、 E9 盟口亏 0巫 rr 乳可i I、嗎福啉基、咩二唑啉基、噚二唑啶基、二 氯^ °坐基、四氫吟唑基、環氧丙烷基、六氫吡畊基、六氫 定基辰喃基、二氫？比嗤基、四氫？比嗤基、二氫p比哈基、 氣比各基、四氫咬喃基、四氫p塞吩基、P塞二。坐p林基、<»塞 一唾咬基、p塞啥啉基、嘧唑啶基、硫代嗎福啉基、U-二氧 130430 -91 - 200906394 化硫代嗎福啉基（硫代嗎福啉颯）、硫代哌喃基及三硫陸園 基。 本發明之雜環基團係視情況被1，2, 3, 4或5個取代基取 代，取代基獨立選自包括（C^q)烯基、（c厂Cs)烷氧基、（c】☆) 烷氧基（Ci_C8)烷氧基、（(VC8)烷氧基（Q-Q)烷基' (Ci_C8)烷 氧幾基、（(να)烧基、（Cl-C8)烧幾基、（Cl_C8)燒幾基氧基、 (Ci Q)烧硫基、（C2 _q )快基、缓基、叛基（c〗)炫基、氰基、 氰基（Ci-q)烷基、曱醯基、鹵基（Cl_c8)烷氧基、 烧基' i素、羥基、羥基（C1 _C8)烷基、毓基、硝基、酮基、 _NRiiRi2 ' (NRnR12)烷基及（NRnU 羰基。 於本文中使用之，，雜環（Cl-C8)烷氧基”一詞係意謂如本文 定義之雜環基團，經過如本文定義之（Ci_C8)烷氧基附加至 母分子部份基團。 、於本文中使用之π雜環（c] -C：8)烷基"一詞係意謂如本文定 義之雜環，經過如本文定義之（Ci_C8)烧基附加至母分子部 份基團。 —於本文中使用之，，雜環（C1_C8)烷硫基，，一詞係意謂如本文 定義之雜環（Q-Q)烷基，經過硫原子附加至母分子部份基 團。 於本文中使用之”羥基，，一詞係意謂_0H基團。 於本文中使用之”羥基（c! -C8 )烷氧基，，一詞係意謂至少一 個如本文定義之經基係經過如本文定義之(C1:氧基附 加至母分子部份基團。羥基（Ci_C8)烧氧基之代表性實例包 括但不限於經甲氧基、2-經乙氧基、玲基丙氧基、2,3_二羥 130430 -92- 200906394 基戍氧基及2-乙基-4-羥庚基氧基。 於本文中使用之”經基（Ci_C8)院氧基（Μ)燒氧美”一^ 係意謂如本文定義之經基(Ci_c錢基係經過如本文定義 之(㈣烷虱基附加至母分子部份基團” (Cl -Q财基之代表性實例包括但不限於2倾乙 氧基。 土
於本文中使用之”經基A &(Cl_C8)坑基—詞係意謂至少一個 如本文定義之羥基係經過如本 我< <8 )烷基附加至
母分子部份基團。經基("Γ1 I 匕丞（C丨-C8)烷基之代表性實例包括但不 限於羥甲基、2-羥乙基、3_辨其 ， 赵丙基2,3·二羥基戊基及2-乙基 -4-經庚基。 於本文中使用之”巯基”一詞係意謂_犯基團。 於本文中使用之”硝基”一詞係意謂-N〇2基團。
V 於本文中使用之叫lRi2，，一詞係意謂兩個基團&】與 r12，其係經聽原切加至母分子部份基團4"與^各 獨立為-H、(C2-C8)烯基、(Ci_c8)烷基、(Ci_c8)烷羰基喻 块基、芳基、芳基(q-q)院基、（C3_c8)環烧基、（C3_C8)環燒 基A-Q)烧基、甲醯基、雜芳基、雜芳基（CA)烧基、雜環 基或雜環(q-Q)烧基。-NRuRi2之代表性實例包括但不限於 胺基、甲胺基、乙胺基、二乙胺基、新戊基胺基 '乙隨胺 基、乙醯基甲胺基、環两胺基、二環丙胺基、環丙基甲胺 基、二ί哀丙基曱胺基、丙炔基胺基及二丙炔基胺基。 於本文中使用之”(NRllRi2)(Ci_C8)烷基，，一詞係意謂如本 文定義之-NRnR^基團，經過如本文定義之（Ci_C8)烷基附加 130430 •93 - 200906394 至母分子部份基團。 於本文中使用之”(Cl -Q)烷基（NRl丨）(Ci _C8)烷基"一詞係意 謂如本文疋義之（C! -Cs)烧基（NR〗！）-，經過如本文定義之 (Cl-Cs)烷基附加至母分子部份基團。Ru為_H、（C2_C8)烯基、 (c! -C8)炫基、（c〗-c8)烧幾基、（c2 -c8)炔基、芳基、芳基(q _c8) 烷基、（Q-C8)環烷基、（q-C8)環烷基（Ci_c8)烷基、甲醯基、 雜芳基、雜芳基（q-C8)烷基、雜環或雜環（Ci_c8)烧基。 於本文中使用之”(NRnR〗2)羰基，，一詞係意謂如本文定義 之NZiZ2基團，經過如本文定義之羰基附加至母分子部份基 團。（啊如德基之代表性實例包括但不限於胺基幾基、 (甲胺基）幾基、（二曱胺基）幾基及（乙基甲胺基）幾基。 於本文中使用之”酮基，，一詞，係意謂=〇部份基團。 於本文中使用之"亞磺醯基”一詞係意謂_s(〇)_基團。 \ 於本文中使用之”磺醯基”一詞係意謂_s〇厂基團。 a本發明化合物可以立體異構物存在’其中有不對稱或對 莩中心存在。立體異構物係被稱為”R”或”s”，依環繞對掌 性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之”與τ術 語，係為如在IUPAC 1974關於段基本立體化學2建蟻 Pure Λρρ, Chen,., (1976), 45 ： 13-3〇 t ^ Μ 1 , # ^ 供茶考。本發明係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物， 且係特別地被包含在本發明之範圍内。立體異構物:括對 掌異構物、非對映異構物，及對掌異構物或非對映里構物 之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可以合 有不對無或對拿_心之市購可得起始物質，或藉由^ 130430 -94- 200906394 消旋混合物之製備，接著為一般熟請此 a 解析而製成。此等解析方法之實例為⑴使 合物連接至對掌性輔助劑，藉再結 u物之混 非對映異構物混合物，及自輔助劑：出：：：:·所形成之 或(2)光學對掌異構物之混合物在： 直 接分離。 注層析官柱上之直 順式與反Μ構物及其混合物亦可存在 中。順式與反式異構物及其混 ：：化“勿 ορ ^ ^ ^ 切你符別地被包含在本發 明之枕圍内。本發明順式與反式異構物 限於其中式（I)之心為4·取代 °括仁不 代衣已基之化合物。對於且 為4·取代環己基之本發明化合物，Μ㈣物為反式\ 於本文中使用之”藥學上接 項技藝中所習知之：。二 '鹽或”鹽”術語係指此 现幻如，S. M Berge等人係於j
Pharmaceutical Sciences, 66 . 1 ίο η。”、& , λ ，⑽.M9 (〗977)中詳細地描述藥學上可接 -係併入供參考。本發明之較佳鹽包括但不限 醋酸鹽、單鹽酸鹽、二鹽酸鹽及，院續酸鹽。 、 醫藥組合物 式（）化口物可以口服方式、局部方式、非經腸方式、藉 吸入或喷務或直腸方式，以含有習用無毒性藥學上可接受 載^、佐劑及媒劑之劑量單位配方投藥。於本文中使用之 卜"'腸Θ係包括經皮、皮下、血管内(例如靜脈内）、肌 内或勒内’主射或灌注技術等。此外，其係提供包含式①化 合物與藥學上可桩& 子上j接文载劑之醫藥配方。一或多種式⑺化合 物可伴隨莫—L, ^ ^ 或1夕種無毒性藥學上可接受之載劑及/或稀 130430 -95- 200906394 釋劑及/或佐劑存在 /n,,. 而要則包含其他活性成份。令古 式(I)化合物之醫藥組 成切3有 片劑、導糖錢、k適合口服使用之形式’譬如 粒、η彳卜、y 、 7性或油性懸浮液、可分散粉末或顆 飞、硬或軟膠囊或糖渡或醜劑。 奴供口服使用之組合物，可根據此 造醫藥組合物之任何 枝-中已知用於製 多種作用劑，選自包括…丨…， 物h有-或 以提供藥學上優雅且美1 1 卜著色劑及防腐劑， 適用於片劑製造之無毒 共 笨_ 樂予上可接叉之賦形劑混合。此 專賦形劑可為例如惰性稀此 樓^ g如叾厌酸鈣、碳酸鈉、朝 糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化 礼 藻酸；黏合劑，朋解“如玉米殿粉或海 …我粉、明膠或阿拉伯膠，及潤滑劑， 酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未經塗覆，“ =已知技術塗覆。在—些情況中，此種塗層可藉已知枯 術製成，以延遲在胃腸道中 支 、Y乞刀解與吸收，於是提 較長時期之持續作用。例如， 、"、盍 m j τ知用時間延遲物質，链如 平硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 = 供口服使用之配方亦可以硬明膠勝囊呈現， 份係與惰性固體稀釋劑混合，例 '1成 例如石反酸鈣'磷酸鈣或含齿 土，或以軟明膠膠囊呈現，1 ^ 133 71 、日人 性成份係與水或油媒暂 此δ，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。 ’、、 供口服使用之配方亦可以I定劑呈現。 含水懸浮液係含有活性物質’與適用於製造含水 之賦形劑混合。此種賦形劑為懸浮劑，例如 130430 -96- 200906394 納、甲基纖維素、經丙甲基纖維素、海藻酸納、聚乙稀基 四氫吡咯酮、西黃箸樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑可為 天然生成之磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸類之縮 合產物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯’或環氧乙烷與長鏈脂 族醇之縮合產物，例如十七氧化乙稀錄虫氣醇，或環氧乙院 與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如 聚氧化乙烯單油酸花楸醇醋，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸 類與己糖醇酐類之部份酷類之縮合產物，例如聚乙稀單油 酸花楸聚糖酷。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例 如對-經基苯甲酸乙酯或正-丙酯’一或多種著色劑，一或多 種橋味劑，及—或多種增甜劑，譬如Μ糖或糖精。 '油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油例如花生 油橄視油、芝麻油或椰子油中，或於礦油譬如液態石蝶 中調配而成。油性懸浮液可含有增稠冑，例如蜂壤、硬石 蠟或録壤醇。可添加增甜劑與矯味劑，以提供美味口服製 劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞血酸而被保 存著。 、 /f口藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒 係提供活性成❾，與分散或潤濕劑、懸浮劑及—或多種防 :丄昆σ。適當分散或潤濕劑或懸浮劑之實例為已於上文 ^及者。其他賦形劑，例如增甜、橋味及著色劑，亦可存 、本4明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 才可為植物油或礦油或其混合物。適當乳化劑可為天然 130430 -97- 200906394 生成之膠質，例如阿拉伯膠或 汽蓍樹膠，天然生成之礙 月日例如大豆卵磷脂，及衍生自庐狀缺▲ t 之η" τ生自月日肪酸類與己糖醇、酐類 之知類或部份酯類，例如單油酸 H ^ ^ b楸1搪酉曰，及該部份酯 痛與％氧乙烷之縮合產物，例 糖舻L枯 聚孔化乙烯單油酸花楸聚 糖知。此專乳化液亦可含有蹲甜與矯味劑。 古糖衆與㈣可以增甜劑調配，例如甘油、丙二醇、花揪 醇、葡萄糖或蔗糖。此種配方亦 匕 3有和潤劑、防腐劑及 :未兵者色劑。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性縣 斤液之形式。此懸浮液可根據已知技藝，使用已於上文： 分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦 可為無囷可注射溶液或懸浮液， 隹無t性非經腸上可接受 之稀釋劑或溶劑中，例如在丨3 ^ S子中作成溶液。其中可 採用之可接受媒劑與溶劑，係為 為水、林格氏溶液及等滲氣 化鈉〉谷液。此外，習用上係採 縣> # @ & …囷不揮發油作為溶劑或 芯斤媒質。對此項目的而言 任何溫和之不揮發油均 用，包括合成單或二酸甘油顆。 „ P ^ 此外，脂肪酸類，譬如油 酉文，已發現可用於可注射劑之製備上。 ，娜合物亦可以栓劑形式投予，例如供藥物之直腸於 樂。此等組合物可經由將藥物與 又 、田…、刺激性賦形劑混人 而製成，該賦形劑在一般溫度下 ° m .. 、'體，但在直腸溫度下 為液體因此，將在直腸中熔解以釋屮雄此 午乂释出藥物。此稽物晳白 括可可豆脂與聚乙二醇。 此樘物貝包 式（I)化合物可在無菌媒質中， 乂非、、望腸方式投予。依所 使用之媒剡與濃度而定，藥物 T無ew疋被懸浮或溶解於媒 130430 •98· 200906394 劑’。佐劑，譬如局部麻醉劑、防腐劑 地被溶於媒劑中。 ' r㈣，可有利 對於眼睛或其他外 配方較佳係以局部凝：哈!Γ部與皮膚之病症而言， 施用，其含有姆量Α:、以、軟膏或乳膏，或以栓劑 為〇.2至編ΓΓ至寫w/w之活性成份，較佳 而最佳為0.4至15% w/w。♦、王，祕#八上 膏中調配時，其可與無 田/ 在軟 採用。 _疋石蠟或水可溶混軟膏基料—起 乳=。：Ϊ成份可與油在水中型乳膏基料’-起調配於 〒 ^'而要’則乳膏基料之水相可包含例如至少3〇% =多τ譬如丙二醇—二醇、甘露醇、花楸醇、 甘油、來乙一醇及：、、曰人从1 - 八此合物。局部配方期望上可包含—藉 會增強活性成份經過皮膚或其他受感染區域之吸收或穿透 ，化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例包括二甲亞物 ，類似物。本發明化合物亦可藉由經皮裝置投藥。局部投 樂較佳係使用無論疋儲器與多孔性薄膜類型或固體基質種 類之貼藥達成。於任-情況中’活性劑係自儲器或微膠囊 經過薄膜連續傳輸至活性劑可透過黏著劑中，其係與接受 者之皮膚或黏膜接觸。若活性劑經過皮膚被吸收，則， 制與預定流量之活性劑係被投予接受者。在微膠囊之情況 中’包覆劑亦可充作薄膜。經皮貼藥可包含化合物於適告 :劑系統與黏著劑系統中，譬如丙稀酸乳化液，及聚“ 樂。本發明乳化液之油相可由已知成份，以已知方式構成。 雖然此相可僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與 130430 -99- 200906394 脂肪或油，或盘n ,, . ^ 及油兩者之混合物。親水性乳化劑較 孔化^一起被加入，後者係充作安定劑。亦 較佳係包含油盥浐狀& 土 > Ύ 一知肪兩者。乳化劑—起使用或未使用 劑係組成所謂乳化用蠟， 鼠儿紙與油及月日肪一起組成所謂乳 f 化軟膏基料’其係形成乳膏配方之油性分散相。適用於本 發月配方之礼化劑與乳化安定劑包括其中特別是Tw咖⑹、 Span 80、魟蠟硬脂基醇、肉豆蔻基醇、單硬脂酸甘油酯及 月桂基硫酸鈉。供配方用之適當油類或脂肪類之選擇，係 以達成所要之美觀性質為基礎，因為活性化合物在大部份 可能被使用於醫藥乳化液配方之油類令之溶解度係極低。 因此，乳霄較佳應為不油腻、非污染性及可洗滌產物，具 有適當稠度以避免自管件或其他容器滲漏。可使用直鏈或 分枝鏈、單-或二元烷基酯類’譬如二_異己二酸酯、硬脂 酸異録壤基酯、椰子脂肪酸類之丙二醇二酯、肉豆謹酸異 丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕橺酸2_ 乙基己酯，或分枝鏈酯類之摻合物。此等可單獨或合併使 用’依所需要之性質而定。或者，可使用高溶點脂質，譬 如白色軟石蠟及/或液態石蠟或其他礦油。 適合局部投予眼睛之配方’亦包括眼藥水’其中活性成 份係被溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是供活性成份用之 水性溶劑。消炎活性成份較佳係以0.5至20%之濃度存在於 此種配方中，有利地為0.5至10%，而特別是約1.5% w/w。對 治療目的而言’此組合發明之活性化合物通常係與一或多 種適合所指示投藥途徑之佐劑合併。若經口投藥，則可將 130430 •100- 200906394 化合物與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維 素烷基酯I員、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與 硫酸之鈉與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯基 四Μ嘻綱及/或聚乙烯醇混合，然後虔片或包膠，以便^ 投藥。此種膠囊或片劑可含有受控釋出配方，其可以活性 化合物在μ丙甲基纖維素中之分散液提供。供非經腸投藥 之配方可呈水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液形 式。此等溶液與懸浮液可製自無菌粉末或顆粒，具有一或 多種所提及供使用於口服投藥配方中之載劑或稀释劑。可 使化合物溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉 籽油彳b生油、芝麻油、苄醇、氣化鈉及/或各種缓衝劑中。 其他佐劑與投藥模式係為醫藥技藝上充分且廣泛地已知。 母千克冑重每天約ο·1毫克至請毫克等級之劑量程 又可用於冶療i文指出之症狀（每位病患每天約μ毫克 克）可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份 α少—㈣（1)化合物）之量，係依待治療之宿主及特定投 樂模式而改變。劑量單位形式通常含有在約1毫克至約500 Μ間之活性成份。日服劑量可以每天-至四份劑量投 :。在皮膚症狀之情-中，可較佳地-天二至四次塗敷本 發明化合物之局部製劑至受感染區域。 敷本 是，應明瞭的是’對任何特定病患之特定劑量程度传 &括所採用特定化合物之活性、年齡、 體重、-般健康狀態、性別、飲 與排泄速率、藥物組合及接 ：夺“ _ 入牧又/口療特疋疾病之嚴重性〇 130430 -101 - 200906394 關於對非人類動物之投藥’亦可將組合物添加至動物飼 料或飲用水中。可合宜地調配動物飼料與飲用水組合物， 以致使動物伴隨著其膳食服用治療上適當量之組合物。亦 可合宜地將組合物以預混物呈現，以供添加至飼料或飲用 水中。較佳非人類動物包括馴養動物。 本發明化合物可對需要此種治療之病患單獨或併用至少 -種其他治療劑或療法投藥，例如放射療法。該其他治療 劑或療法可關於本發明化合物之投藥在相同時間、個別地 或相繼地投予。此種其他治療劑包括但不限於抗癌 炎劑等。 :發明化合物可利用已知化學反應與程序製成。用於合 电明化合物之代表性方法係、於下文提出。應明瞭的是， 對於所要標的化合物 .^ ^要取代基之性質，餘常決定合 成之較佳方法。若此等方 定義於可變基團並未明確地被 製備方法 、係如-般性說明中所述。 關於製備本發明化合物之 圖式U5中。 代表性合成程序係概述於下文 130430 -102· 200906394 f
(4)
— ’、〜，^，^，^，^^及尺门均如式⑴中之 二義二;圖式1中所述製成。式⑴二_係以娜、辞 以二其冷劑中處理’以提供式（3)化合物。式（3)化合物係 :土 4氣基本甲腸與驗’在溶劑中處理，以提供式⑷ 蝴化合物係以式(5)胺、金屬、選用之一種配位 -言如i，r-雙（二苯基膦基）二環戍二稀鐵(DppF)及驗，在溶劑 :處理’以提供式⑹化合物。式⑹化合物係以含水驗與過 氧化物處理，以提供式⑺化合物。 130430 -103 - 200906394 圖式2
F HNR6R7 (5)
Re
式（12)化合物，其中1^,117,118，119,1110及乂均如式（1)中之定 義，係按圖式2中所述製成。式（8)苯甲腈，其中m = 0, 1, 2 或3，係以式（5)胺與鹼，在溶劑中處理，以提供式（9)苯曱 腈。式（9)苯甲腈係以N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺、鹼及呈+1 氧化狀態之銅，在溶劑中處理，以提供式（11)化合物。式（11) 化合物係以含水鹼與過氧化物處理，以提供式（12)化合物。 130430 -104- 200906394 圖式3
(17)
義，係按圖式3中： 月井，其中成。式（13)苯曱腈係以驗與式㈣ 苯甲萨 ——丁乳如基，在溶劑中處理’以提供式（15) 中〜 ）苯甲精係以酸、式⑽化合物及熱，在溶劑 胺处^提供式（17)化合物。式⑼化合物係以驗與式⑺ 以含水I:理，以提供式〇8)化合物。式⑽化合物係 水驗與過氧化物處理，以提供式㈣化合物。 130430 -105、 200906394 圖式4
Fm
hnr6r. (5) F (13) m = 0, 1,2, 3 H2NNH-R (14) R = H, Boc
NHNH-R (21)
r V
DIEA DMSO
F (20) DIEA DMSO
或者’式（I9)化合物，其中R6，R7，RS,R9及R1〇岣如式⑴中 之定義，係按圖式4中所述製成。式（13)苯曱腈，其中防〜〇 i，2或3，係以鹼與式（5)化合物，在溶劑中處理，以提供式: (2〇)化合物。式（20)化合物係以鹼與式（14)肼，其中b〇c為第 三-丁氧羰基，在溶劑中處理，以提供式⑵）化合物。式（21) \ 化合物係以酸與式（16)化合物及熱’在溶劑中處理，以提供 式⑽化合物。式⑽化合物係以含水驗與過氧化物處理: 以提供式（19)化合物。 13〇43〇 -106- 200906394 圖式5
NaOAc, MeOH
h2nnh-r QN 9N (14) rVF Λ /VF R = H, Boc IT (X T F F DIEA DM SO h^Nh B〇c h，nh 1 TFA f
(24)
式（27)化合物，其中Rs、R9及R〗〇均如式①中之定義，且 \, R】4為Η、（Ci -C8 )燒基、（C3 )¾烧基、芳基、芳某（c〗) 烷基、雜芳基、雜芳基-Cs)烧基' 雜環基或雜環（Cl _Cs) 烧基，係按圖式5中所述製成。2,3,4-三氟笨曱腈係以式⑽ 肼’其中Boc為第三-丁氧羰基，在溶南丨φ 你，合剧肀處理，以提供2-(4- 氰基-2,3-—氟苯基）肼幾酸第三_丁酯（ J啦I驭2,3-—氟斗肼基苯甲 腈）° 2_(4-氰基-2,3-二氟苯基）胼羧酸第： 夂罘一 -丁酯係以酸，在溶 劑中處理’以提供2,3-二氟-4-肼基苯甲 ^ T丞本，月月。2,3-二氟_4_肼基苯 甲如係以鹼與式（16)化合物，在溶劑 r處理，以提供式（22) 130430 • 107- 200906394 化合物。式（22)化合物係以疊氮化鈉，在溶劑中處理，、 ’以提 供式（23)化合物。式（23)化合物係以金屬觸媒，於氫大氣下 (視情況使用大於大氣壓之壓力），在溶劑中處理，& M提供 式（24)化合物。式（24)化合物係以式（25)原酸酯與三氟甲燒石^ 酸鏡，在溶劑中處理，以提供式（26)化合物。式（26)化人物 係以含水鹼與過氧化物處理，以提供式（27)化合物。 圖式6 nr6r7 (28)
〇 (29) …p 7 〜1 u τ 之定 義，係按圖式6中所述製成。3,5_二氟曱基吡啶腈係以式⑺
\ 胺’曰在洛劑或共溶劑譬如二異丙基乙胺與二甲亞砜中處理， ^提供式（28)吨嘴。式（28)吡嘴係以式（1〇)化合物與鹼，在溶 劑中處理，以提供式（29)化合物。<(29)化合物係以含水驗 與過氧化物，在溶劑或共溶劑譬如乙醇與二曱亞砜 理，以提供式（30)化合物。 处 :¾ .日此藝者將明瞭的是’可改變起始物質與反應條件， Λ人心；丨員序，及採用其他步驟以產生被本發明所涵蓋之 〇物如由下述實例所証實者。在一些情況中，某些反 130430 200906394 應性官能基之保護可能是必須的，以達成一些上述轉變。 身又而5，對於此種保護基以及為連接與移除此種基團所 必肩條件之需求，將為熟諳有機合成技藝者所顯而易見。 在本申請案中所提及所有論文與參考資料（包括專利）之 揭示内容，均以其全文併於本文供參考。 本么明化合物係使用化學製圖（Chemdraw) 10.0版（由 CambridgeSoft所發展，可在cambridgesof^com取得）命名，哎係 被給予呈現與化學製圖（Chemdraw) 1〇.〇版一致之名稱。 本發明係藉下述實例進一步說明，其並非欲被解釋為於 範圍或精神上將本發明限制於其中所述之特定程序中。此 等實例係說明製備本發明化合物之目前較佳方法。 【實施方式】 實例1
4-溴基-2-氟基_6-(四氫-喊喃_4-基胺基）_苯甲腈 於0.8克（3.67宅莫耳）4_漠基_2,6_二氟_苯甲腈在dms〇 (15毫 升）中之溶液内，添加0.497克（3.85毫莫耳）DIEA與〇 371克 (3.67毫莫耳）四氫-味喃冰基胺。將其在25它下攪拌2〇小時， 然後倒入75毫升水中。藉過遽收集所形成之固If，並以水 ^3\20毫升）洗滌，及乾燥，獲得〇,925克4_溴基_2_氟基_6_(四 氫-味喃冰基胺基）·笨甲腈（84.2%產率）。LCMS (m/z) : M+H = 298.9. 130430 -109- 200906394 實例2 Η
2,3,6,6-四甲基-ΐ,5,6,7-四氫朵 _4-酮 於2,3-丁二酮單肟（10克，"毫莫耳）與雙甲酮（13 9克，99 耄莫耳）在醋酸（96毫升）與水（41毫升）中，已在下冷卻之 溶液内，慢慢添加粉末Ζη (12_3克’ 188毫莫耳）。使反應混 5物回流過仪。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於鹽水（1〇〇 笔升）與CH2C12(100毫升）之間作分液處理。在減壓下蒸發有 機相。藉真空過濾收集所形成之固體，且以α2沖洗。 然後，使固體於真空下乾燥，獲得5 6克（30%) 2,3,6,6_四甲基 、1，5,6,7-四氫哚_4_酮，為黃色固體。 實例3
氟基6 (四氫-2Η-喊喃_4_基胺基）_4_(2,3,6,6-四曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氣-lH-p弓丨嗓-1-基）苯曱驢胺 使4 /臭基_2~氟基-6-(四氫-喊喃-4-基胺基）_苯甲腈（〇.2克’ 0.67蒼莖且、，，，， 、）、2,3,6,6-四甲基-l，5,6,7_四氫卜朵冬酮（〇」28克， 耄莫耳）及& CO3 (0.463克，3·35毫莫耳）溶解/懸浮於5毫 :虱陸園中。在Ns下，使反應混合物藉由3次冷凍（〇<t)/ 泵运/解凍循環而被脫氣。接著添加N，N，-二甲基乙二胺（〇 〇86 克，0.977毫莫耳丨與^〗（1914毫克，1〇〇5毫莫耳），並使反 j3〇430 -110- 200906394 應物再藉由三次冷凍/泵送/解凍循環而被脫氣。然後，將 反應物加熱至10(TC，歷經48小時。於冷卻後，經過矽藻土 過濾反應混合物，以EtOAc (3 X 20毫升）洗滌，濃縮，及經 由層析純化（50% EtOAc/己烷），獲得2_氟基·6_(四氫喃斗基 胺基）-4-(2,3,6,6-四甲基-4-酮基-4,5,6,7-四1 采小基）_苯曱腊 (0.01 克；3.7% 產率）。LCMS (m/z) : M+H = 4〇9丄 使2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基胺基）_4-(2,3,6,6-四甲基_4-酮基 -4,5,6,7-四氫哚-1-基）-苯甲腈（1〇毫克，〇 〇25毫莫耳）溶於8 毫升4:1 EtOH:DMSO溶液中。於此溶液中，添加〇 4毫升侃 NaOH與0.4毫升30% % 〇2，並將反應混合物攪拌2小時。藉 由倒入50毫升10。/。Naz Sz Ο;(水溶液）中使混合物淬滅，且以 EtOAc萃取3次。使合併之有機層以Ν%8〇4脫水乾燥，濃縮， 及經由層析純化（100% EtOAc) ’獲得2-氟基-6-(四氫_2H-t派咕_4_ 基胺基）-4-(2,3,6,6-四甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-S卜朱_ι·基）苯 甲醯胺（10 毫克；93.6% 產率）。LCMS (m/z) : M+H = 428.2 實例4
2-(反式-4-(環丙基曱胺基）環己胺基）_4-(6,6-二甲基_4_嗣基 _3_(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-51《丨°坐-1-基）笨曱酿胺 將2-溴基-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-三氟，基-4,5,6,7-四氫-4丨唑 -1-基）-笨甲腈（0.25克，〇_672毫莫耳）、環己燒],4_二胺（0.338 克，3.358 毫莫耳）、pd(〇Ac)2 (0.03 克，0.134 宅莫耳）、dppf (0.074 130430 111 200906394 克，0.134毫莫耳）及tBu〇Na (〇 194克，2 〇16毫莫耳）在大的微 波玻瓶中合併，且溶解/懸浮於6毫升甲苯中。將小玻瓶密 封’並在微波中加熱至15〇°C，歷經30分鐘。使反應混合物 藉層析（50°/。EtOAc/己烧）直接純化（未處理），獲得2_(4_胺基_ 環己基）-4-(6,6-二f基-4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫π坐 -1-基）-苯甲腈（〇_115 克；40% 產率）。LCMS (m/z) : M+H+MeCN = 486.7. 在中等微波小玻瓶中’於2-(4-胺基-環己胺基）冰(6,6_二甲 基-4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7_四氫，唑-1-基）·苯甲腈（57·5毫 克，0.129毫莫耳）在2毫升DMF中之溶液内，添加溴基甲基_ 環丙烷（17.4毫克，0.129毫莫耳）與DIEA (16.7亳克，0.129毫莫 耳）。將玻瓶*密封’並將反應物於微波中加熱至，歷 經30分鐘。使反應混合物冷卻，然後倒入2〇毫升飽和ΝΗ4 α (水溶液）中，且以EtOAc萃取3次。合併有機層，以Na2 s〇4 脫水乾燥’濃縮’及藉層析純化（75% EtOAc/己烧），獲得 2-[4-(環丙基曱基-胺基）_環己胺基]_4_(6,6_二曱基斗酮基各三 氟甲基-4,5,6,7-四氫丨唾-1-基）-苯甲腈（5〇毫克；產率）。 LCMS (m/z) ： M+H = 500.3. 使2-[4-(環丙基甲基-胺基）_環己胺基]_4_(6,6_二曱基_4_酮基 -3-二氟甲基_4,5,6,7-四氫丨。坐-1-基）-苯甲腈（5〇毫克，毫莫 耳）溶於2毫升4:1 EtOH:DMSO溶液中。於此溶液中，添加〇1 毫升1M NaOH與0.1毫升30%成〇2，並將反應物攪拌2小時。 藉由倒入10毫升10% Na2S2〇3(水溶液）中使反應淬滅，且以 C^C!2萃取3次。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，濃縮，及 130430 -112- 200906394 藉層析純化（100°/。EtOAc) ’獲得2-(反式-4-(環丙基甲胺基）環己 月女基）-4-(6,6-二甲基_4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-11^?卜坐 -1-基）苯甲醯胺（10 毫克；20% 產率）。LCMS (m/z): M+H = 518 3 實例5
4-漠基-2-氟基-6-(反式-4-羥基-環己胺基 >苯甲腈 於〇_5克（2.29毫莫耳）4_漠基_2,6_二氣·苯甲腈在DMS〇 (1〇毫 升）中之溶液内，添加〇 31克（2·4毫莫耳）DIEA與0.42克（2.29 毫莫耳）4-胺基-環己醇。將其在25〇c下攪拌16小時，然後倒 入50毫升水中。藉過濾收集所形成之固體，並以水〇 X 毫升）洗滌，及乾燥，獲得〇·644克4_溴基_2_氟基_6_(4_羥基-環 己胺基）-苯甲腈（90% 產率）。LCMS (m/z) : Μ+Η = 313 〇 與 315 〇 實例6
(6’6 —甲基_4_酮基_3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫_1Η_啕唑小基）_2_ 氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 使4溴基_2-氟基_6-(4_羥基-環己胺基）_苯甲腈（〇 563克，ι·8〇4 、）6,6 —曱基_3_二氟甲基-1，5,6,7-四氫_4丨嗤_4_酮（〇.35〇 ^，丨·504毫莫耳）及K2C〇3(1.243克，9毫莫耳）溶解/懸浮於7 a升—氧陸園中。在下，使反應混合物藉由3次冷凍（〇它）/ 泵达/解凍循環而被脫氣。接著添加N，N，-二甲基乙二胺（〇 232 ^〇43〇 •113- 200906394 克’ 2.632毫莫耳）與CuI(516l毫克，2·7ΐ毫莫耳），並使反應 物再藉由二次冷凍/泵送/解凍循環而被脫氣。然後，將反 應混合物加熱至〗0(rc，歷經48小時。於冷卻後，經過矽藻 土過濾反應物，以EtOAc (3 x 20毫升）洗滌，濃縮，及經由 層析純化（50% EtOAc/己烷），獲得4_(6,6_二甲基斗酮基冰三氟 甲基-4,5,6,7-四氫，唑小基）_2_氟基_6_(4_羥基_環己胺基）·苯甲 腈（0.368 克；53% 產率）。LCMS (m/z) : M+H = 465_2. 使4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7_四氫-哨唑小 基）-2-氣基-6-(4-羥基-環己胺基）_苯甲腈（368毫克，〇·7931毫莫 耳）溶於8毫升4:1 EtOH:DMSO溶液中。於此溶液中，添加〇 4 毫升1M NaOH與0.4毫升30%吒〇2，並將反應物攪拌2小時。 藉由倒入50毫升10% Na〗S2 Ο;(水溶液）中使反應混合物淬 滅，且以EtOAc萃取3次。使有機層以Naz SO4脫水乾燥，濃 縮至大約10毫升’並添加己烧，直到固體形成開始為止， 然後，使溶液冷卻至〇°C，歷經48小時，及過濾，獲得4_(6,6_ 二甲基-斗-嗣基^气三氟甲基分^九了-四氫-出-⑼唾小基^-氟基 -6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺（300毫克；78·4%產 率）。LCMS (m/z) : Μ+Η = 483.2. 1 H NMR (DMSO, 20。〇，400 MHz) δ (ppm) 7.78 (b, 1H), 7.76 (b, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.35-1.13 (m, 4H), 1.02 (s, 6H). 實例7
130430 -114- 200906394 2-(4-氣基-3,5··一鼠本基）耕叛酸第三-丁酉旨 於2,4,6-二氣本甲月θ (5.62克，34·.7宅莫耳）與耕基甲酸第：_ 丁酯（4_68克，34.7毫莫耳）在DMSO (7〇.〇毫升）中之溶液内， 添加DIPEA (6.65宅升，38.2宅莫耳）’歷經分鐘。將所形成 之混合物於室溫下攪拌5天。將所獲得之混合物倒入鹽水溶 液中’且以醋酸乙S旨（3 X 100毫升）萃取。以鹽水（3 X 3〇毫升） 洗務合併之有機層’以Na] SO#脫水乾燥，過遽，及在減壓 下濃縮至乾涸。使所獲得之殘留物藉管柱層析純化（矽膠， 80:20己烧/醋酸乙酯）’獲得2-(4-氰基-3,5-二氟苯基）肼叛酸第 三-丁酯（5.74 克 ’ 61%)，為淡黃色固體：ESI MS m/z = 27〇 [M+H]+. 實例8
CN
2,6-一氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1^卜坐-1-基）_苯曱腈 將2_(4_氰基-3,5_二氟苯基）耕羧酸第三-丁酯（m克，8 2〇毫 莫耳）與乙醯基雙甲_ (1.49克，8.20毫莫耳）在醋酸（23毫升） 與乙醇（0.5毫升）中之混合物於ii〇°C下攪拌8小時。在冷卻 至室溫後，將反應混合物倒入水（3〇〇毫升）中，且以醋酸乙 酿（3 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水（2 X 15毫升）、 飽和NaHC03 (3 X 15毫升）及鹽水（1 X 15毫升）洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸。使所獲得之殘 留物藉管柱層析純化（矽膠，8〇:2〇己烷/醋酸乙酯），並以己 院 /MTBE (2:1)研製，獲得 2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7- 130430 200906394 四氫唑-1-基）-苯甲腈（1.73克，67%)，為龙念m^
’ 句汽色固體·· ESI MS m/z = 316 [M+H]' 實例9
4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫，唑+基）_2卜二氣苯 甲腈 標題化合物係以如實例8中所述之類似方式，製自2_(4_氮 基_3,5-二氟苯基）肼羧酸第三-丁酯（22_09克，821毫莫耳）與酸 基雙甲鲷（16·1克’ 82.1毫莫耳），為黃色固體（14·25克，53%): ESI MS m/z = 330 [M+H]+. 實例10
2-說基-6-(反式·4-曱氧基環己胺基）_4_(3,6,6_三曱基_4_酮基 _4,5,6,7-四氫-1Η-沔丨唑-1-基）苯甲醯胺 將4-胺基-環己醇（2.627克，22·81毫莫耳）與u_二酮基 二氫-異吲哚-2-羧酸乙酯（5克，22.81毫莫耳）置於大試管中， 旅以加熱搶加熱’直到兩者已熔解，然後再歷經5分鐘。使 所形成之溶液冷卻’且固體形成。將此固體轉移至燒龜， 溶於CH2 Cl2中，及經由層析純化（75% EtOAc/己烷），獲得4.57 克 2-(4-½:基-環己基）·異糾嗓 _i，3_二酮（81〇/〇 產率）。[CMS (m/z): 130430 -116- 200906394 M+H+MeCN = 287.1. 於1·534克（6_26毫莫耳）2_(4_羥基_環己基）_異吲哚_u_二酮 在60毫升THF中之溶液内，添加〇 553克（Π 8) NaH (6〇%，在 油中），並將反應混合物於Ns下攪拌，直到停止氣體形成。 使混合物冷卻至0°C，且添加3.56克（25」毫莫耳）MeI，並將 反應物在25 C下攪拌24小時。然後，將混合物倒入18〇毫升 飽和Nt^Cl (水溶液）中，且以dcm萃取3次。使有機層以 Naz SO4脫水乾燥’濃縮，接著經由層析純化（5〇0/。Et〇Ac/己 烷）’獲得908毫克2-(4-曱氧基-環己基異吲哚二酮（48·3〇/〇 產率 ’ LCMS (m/z) : Μ+Η = 301.1)。使其溶於 4〇 毫升 Et〇H 中， 並添加324毫克（8.76毫莫耳）胼。將反應混合物在65〇c下攪拌 3小時。於3小時結束時，此溶液大部份為白色固體與少量 液體。過濾反應物’且以30毫升MeOH洗滌3次，及濃縮， 獲得450毫克之粗產物4-甲氧基_環己胺（約1〇0%產率）。LCMS (m/z) ： M+H = 130.2. 於0.25克（0.793毫莫耳）2,6_二氟_4_(3,6,6-三甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫唑-1—基）_苯甲腈在DMS〇 (5毫升）中之溶液 内’添加0.225克（1.7446毫莫耳）DIEA與0.186克（1.438毫莫耳） 粗製4_甲氧基-環己胺。將其在1〇〇。(：下攪拌18小時，然後倒 入25毫升水中，並以CH2 Cl2萃取3次。使有機層以Na2 S04脫 水乾燥，濃縮，及經由層析純化（5〇% EtOAc/己烷），獲得0.163 克2-氟基-6-(4-甲氧基-環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-'^唑-l-基）-苯甲腈（48·5%產率）。LCMS(m/z):M+H=425·2. 使2-氟基-6-(4-甲氧基-環己胺基）冰(3,6,6-三甲基-4-酮基 ί30430 117 200906394 -4,5,6,7-四氫唑小基）笨曱腈（163毫克，〇·384毫莫耳）溶於8 毫升4:1 EtOH:DMSO溶液中。於此溶液中，添加0.4毫升1M NaOH與0.4毫升30% % 〇2 ’並將反應物授拌2小時。藉由倒 入50毫升10% NazSaOd水溶液）中使反應混合物淬滅，且以 EtOAc萃取3次。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，及經 由層析純化（50°/〇 EtOAc/己烷），獲得2-氟基-6-(反式-4-甲氧基 環己胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酸]基-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨嗤-1-基）苯 甲醯胺（168 宅克；98% 產率）。LCMS (m/z): M+H = 443.2. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) 5 (ppm) 7.73-7.64 (m, 2H), 7.29 (ds 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.02-1.89 (m5 4H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.99 (s, 6H). 實例11
4-氟基-2-(4-羥基-環己胺基）-苯甲腈 使2,4-二氟苯甲腈（50.0克，0.359莫耳）、反式斗胺基環己醇 (41.4克’ 0.359莫耳，1當量）及N，N-二異丙基乙胺（62.6毫升， 0.359莫耳’ 1當量）溶於300毫升DMSO中。將反應容器裝配 上回流冷凝管，以避免N，N-二異丙基乙胺之損失。接著， 將反應混合物置於已被預熱至150°C之油浴中，並在此溫度 下攪拌20分鐘。然後，使溶液冷卻，倒入750毫升飽和NH4C1 水溶液中’且以醋酸乙酯（200毫升X 3)萃取。將合併之有機 物質以鹽水（150毫升X 3)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 130430 -118- 200906394 及在真空中濃縮。 使所形成之殘留物藉管柱層 醋酸乙酯/己烷），獲得20,9克（25%產率）所要之 白色粉末，與36.1克（43%產率）不期望之異構物 末0 析純化（1:1 ''所要之異構物，為 之異構物，為白色粉 實例12
4-肼基-2-(4-羥基-環己胺基苯曱腈 使4-氟基-2-(4-羥基-環己胺基）_苯甲腈（537毫克，2·29毫莫 耳）溶於肼（2克，64毫莫耳）中，並加熱至6(^c，且攪拌如 分鐘。使混合物部份濃縮，接著於醋酸乙酯（25毫升）與半 飽和NaHC〇3 (25毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，及》辰縮，獲得4-肼基_2-(4-經基-環己胺基）_苯甲腈 (400 宅克 ’ 70%) ’ 為油狀物。[CMS (m/z) : M+ = 246.7. 實例13
醋酸2-(4,4-二甲基_2,6-二酮基_環己基）_2_酮基-乙酯 使5,5-二甲基-l，3-環己烷二酮（561毫克，4毫莫耳）與三乙胺 (810毫克，8毫莫耳）及DMAP (1 37毫克）溶於二氯乙烷（1〇毫 升）中’並以乙醯氧基氯化乙醯（601毫克，4_4毫莫耳）逐滴 處理。將反應混合物以醋酸（0.3毫升，5毫莫耳）處理，過濾， 及層析（矽膠，0至20%曱醇在二氯甲烷中）。以己烷/醋酸 乙醋之再結晶’獲得醋酸2-(4,4-二甲基-2,6-二酮基-環己基）_2_ 130430 -119- 200906394 酮基-乙酯（330毫克，34%)，為白色結晶 實例14
2-(反式-4-羥基環己基胺基；羥甲基二甲基_4，基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_ι_基）苯曱醯胺 將醋酸2-(4,4-二曱基_2,6_二酮基_環己基）_2_酮基_乙酯（2〇6 毫克，0.86 *莫耳）、4-肼基-2-(4-羥基-環己胺基）·苯甲腈（242 毫克，0.86毫莫耳）及醋酸鈉（85毫克，i毫莫耳）在二氯乙烷 (2毫升）中合併，以甲醇（0.3毫升）處理，且在室溫下攪拌過 伙。濃縮反應混合物，及層析（在己烷中之3〇至1〇〇%醋酸乙 酯），獲得結晶性固體。將產物以己烷中之Et〇Ac研製，並 濾出，獲得醋酸1-[4-氰基-3-(4-羥基-環己胺基）_苯基]_6,6_二甲 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-3-基曱酯（236毫克，61%)，為 白色固體。LCMS (m/z) : M+H = 451.2. 使醋酸1-[4-氰基-3-(4-羥基-環己胺基）_苯基]_6,6_二曱基_4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基曱酯（217毫克，0.48毫莫耳）溶於 甲醇（8毫升）中，並以甲醇中之1〇%氫氧化鈉（〇 29毫升，在 曱醇中之10%溶液，30毫克，0.72毫莫耳）、30%過氧化氫（5 滴）及DMSO (9滴）處理，且在室溫下攪拌。1小時後，使反 應混合物層析（矽膠，〇至2〇% MeOH在DCM中）。將產物以 醋酸乙醋與己烷研製，及濾出，獲得2_(反式_4_羥基環己基 胺基）-4-(3-(羥曱基）_6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-峭唑-1- 130430 -120- 200906394 基）苯曱醯胺（226毫克，88%產率），為灰白色粉末。LCMs (m/z)： M+H ^ 427.2. ' H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) 5 (ppm) 8.31 (d, 1H), 7.89 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.20 (b, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.39-1.12 (m, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例15
2,3-一氟-4-耕基苯曱腊三氟醋酸鹽 使2,3,4-三氟苯甲腈（3克，19毫莫耳）、胼基曱酸第三-丁酯 (4克，30毫莫耳）及Hunig氏驗溶於二氧陸圜（1〇毫升）中，並 在l〇〇°C下加熱3天》使混合物濃縮，接著於曱苯（25毫升） 與水（29毫升）之間作分液處理。將甲苯層添加至管柱中， 及層析（矽膠，10至40%醋酸乙酯在己烷中），獲得產物，為 油狀物。自醋酸乙酯/己烷之再結晶作用，獲得NL(木氰基_2,3_ (: 二氟-笨基）_肼羧酸第三-丁酯（1_16克，22%)，為白色粉末。 獲得第二份收取產物（0.5克，10%)，為稍微帶粉紅色粉末。 LCMS (m/z) : M+H = 170.1 (失去 BOC)· 使N，-(4-氰基-2,3-二氟-苯基）-胼羧酸第三-丁酯（ι·4克，5·2毫 莫耳）溶於二氯乙烷（2〇毫升）中，並以TFA (16毫升）處理， 且在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，並將固體殘留物以 己坑/醋酸乙酯研製，及濾出，獲得2,3-二氟-4-胼基苯甲腈 三氟醋酸鹽（1.058克，72〇/〇)，為淡黃色結晶性固體。1 H-NMR, 130430 -121 - 200906394 DMSO-d6 , δ (ppm) ： 6.64 (2H, dd), 7.55 (2H, dd) 實例16
4-(3-乙基-6,6-一甲基-4-酮基_4,5,6,7_四氫σ坐小基）_ 2,3-二氟-苯甲腈 使2,3-二氟-4-肼基苯甲腈三氟醋酸鹽（283毫克，}毫莫耳） " 與2_丙醯基雙曱酮（196毫克，1毫莫耳）溶於甲醇（3毫升）中， 並在40°C下攪拌3天。使反應混合物濃縮，並裝填至具有甲 苯之管柱上，及層析（矽膠，10至4〇%醋酸乙酯在己烷中）， 獲付4-(3-乙基-6,6-一甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨。坐-1-基）_2 3_二 氟-苯甲腈(254毫克，77%) ’為玻璃物質。LCMS(m/z): m+h = 330.0. 實例17
4-(3-乙基-6,6-二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫_出_吲唑小基）_3_氟基 -2-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 將4-(3-乙基_6,6_二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫1唑·卜基阳-二 氟-苯甲腈（85毫克，〇_258毫莫耳）、（s SV2，与甘- 关开；下軋基環己胺（80 毫克，0.387毫莫耳）&Hunig氏鹼（33毫克，〇·258毫莫耳）在 DMSO(0.25G毫升）中合併’及在室1下擾拌過夜。將混合物 130430 -122- 200906394 以甲醇（1.5毫升）稀釋，並以 卫乂甲私中之10% Na〇H (12滴）與30〇/〇 k氧化風（10滴）處理。使及鹿、3 之夂應此合物於醋酸乙酯（5毫升）與 水（1.5耄升）之間作分液處理。 时有機層移除，濃縮，及層 析^膠，40至麵醋酸乙醋在己燒中），獲得MW以 基-環己胺基）-4-(3-乙基-6,6_二甲基冰酮基_4,5,6,7_四氣_+坐小 基>3-氟-苯甲酸胺（91毫克’ 66%)，為油狀物。lcms (m/z): M+H = 533.2. 使2-(S，S-2-苄氧基-環己胺基）斗(3_乙基_6,6_二甲基j酮基 -4,5,6,7-四氫-巧唑-1-基）_3-氟_苯甲醯胺溶於乙醇（5毫升）中， 以潮濕5% Pd/C (〜10毫克）處理，置於吒氣瓶大氣下，並攪拌 16小時。濃縮混合物’及層析（矽膠，5〇至ι〇〇%醋酸乙酯在 己烷中），獲得油狀物。將此油以醋酸乙酯/己烷研製，獲 得結晶性固體，將其濾出’獲得4-(3-乙基-6,6-二甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-3-氟基-2-((lS,2S)-2-羥基環己基胺 基）苯甲醯胺（41毫克’ 54%) ’為白色粉末。LCMS (m/z) : M+H =443.1. !H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 8.05 (b, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.78 (q, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.28-1.07 (m, 7H), 0.99 (s, 6H). 實例18
CN
130430 -123 - 200906394 4-(3-乙基-6,6-二曱基斗酮基_4,5,6,7_四氫，唑小基）_2,3,5，卜四氟 -苯曱腈 將2,3,4,5,6-五氟基笨曱腈（386毫克，2毫莫耳）在二氧陸圜 (1毫升）中之溶液以肼（380毫克）與Hunig氏鹼（258毫克，2毫 莫耳）在二氧陸園（1毫升）中之溶液慢慢處理。溶液係稍微 溫熱。濃縮混合物，並添加，進行層析（矽膠，20至50%醋 酸乙酯在己烷中），獲得2,3,5,6-四氟基-4-肼基苯曱腈（315毫 克，76%)，為白色固體。將其以丙醯基雙曱酮（392毫克，2 亳莫耳）處理，溶於曱醇（5毫升）中，且在室溫下攪拌3天。 使混合物濃縮，溶於甲苯中，並在7〇〇c下加熱16小時。將 混合物添加至管柱中’及層析（矽膠，5至50%醋酸乙酯在 己烷中）’獲得玻璃物質。將玻璃物質以己烷研製，獲得4_(3_ 乙基-6,6-二甲基·4_酮基_4,5,6,7-四氫-4唑-1_基）-2,3,5,6-四氟-苯 曱腈（253毫克’整體35%) ’為微黃色固體。LCMS (m/z): Μ+Η =366.0.
4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-S同基-4,5,6,7-四氫-1H-P?丨唾-1-基）-2,3,5- 三氟-6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 將4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-<^唑-1-基）-2,3,5,6-四氟-苯曱腈（195毫克’ 0.533毫莫耳）與反式_4-羥基環己基胺 (122毫克，1_07宅莫耳）在DMSO (2毫升）中合併，並以Hunig 130430 -124- 200906394 氏鹼（69毫克，0.533毫莫耳）處理，在室溫下留置約}小時。 接著’將混合物以甲醇（4毫升）稀釋，且以曱醇中之1〇% NaOH (0.25耄升）與3〇%過氧化氫（7滴）處理。使反應混合物 於醋酸乙醋（45毫升）與水（15毫升）之間作分液處理。以更多 醋酸乙酯（20毫升）萃取水層’並以鹽水（1()毫升）洗滌合併之 有機層’及濃縮。使殘留物層析（矽膠，4〇至1〇〇%醋酸乙酯 在己烷中），獲得玻璃物質（235毫克，92%)。以己烷與醋酸 乙酯研製，獲得4-(3-乙基_6,6_二甲基斗酮基-4,5,6,7_四氫_1H_ 4唑-1-基）-2,3,5-二氟_6-(反式_4_羥基環己基胺基）苯甲醯胺 (157 宅克 ’ 610/〇)，為絨毛狀白色粉末。LCMS (m/z) : m+h = 479 2. !H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.48-2.35 (m, 8H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.15 (t, 6H), 0.99 (s, 6H). 實例20
2-虱基-6-(2-酮基一氮七圜烷_3_基胺基）冰(3,6,6_三甲基斗酮基 _4,5,6,7-四氫吲唑基）苯甲醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基·4_酮基_4,5,6,7_四氫_p?丨唑小基）_苯 甲腈（200毫克，0.634毫莫耳）與2_胺基己内醯胺（243毫克，i ·9 毫莫耳）在DMSO (1毫升）中合併’並於6〇(t下加熱2小時。 使混合物冷卻，且以甲醇（1毫升）、甲醇中之i〇% Na〇H (3〇 滴）及3〇/Q過氧化氫（10滴）處理，及攪拌。溶轉變成固體。 130430 •125- 200906394 然後，將混合物以加熱搶溫和加熱，直到均勻以達成完全 反應。使混合物於醋酸乙醋（40毫升）與〇.5N HC1 (10毫升）之 間作分液處理。以更多醋酸乙酯（10毫升）洗滌水層，且以 鹽水（10毫升）洗滌合併之有機層。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及濃縮成固體。使固體層析（石夕膠，〇至3〇〇/〇 MeOH在DCM中），獲得產物，為玻璃物質，將其以醋酸乙 酯/甲醇研製’獲得2-氟基-6-(2-酮基一氮七圜烧_3_基胺 基）-4_(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺 (169 宅克 ’ 60%) ’ 為白色固體。LCMS (m/z): M+H = 442.2. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 7.96-7.89 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.17-2.79 (m, 3H), 2.45-2.20 (m, 5H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
實例21 CN
nh2 NH, N"
2,3-二胺基_4_(3,6,6·三曱基斗酮基·4,5,6,7_四氫_ 叫丨唑-1-基）-苯甲腈 使2,3-二氟-4-肼基苯甲腈（995毫克，351毫莫耳）、乙醯基 雙甲酮（640毫克，3.51毫莫耳）及醋酸鈉（288毫克，Μ】毫莫 耳)溶於曱醇(6毫升)中’並加熱至65。。，且攪拌3小時。使 反應混合物濃縮，及層析（矽膠，1〇至35%醋酸乙酯在己烷 中），獲付玻璃物質。將玻璃物質以己烷/醋酸乙酯研製， 130430 126- 200906394 狻得2,3-二氟冰(3,6,6_三甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫蚓唑小基）_苯 甲腈（678毫克，61%)，為白色粉末。lcms (m/z) : m+h = 316丄 將2,3-二氟斗(3,6,6_三甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫·⑼唑基卜苯 甲腈（315宅克，1毫莫耳）與疊氮化鈉（325毫克，$毫莫耳） 在DMSO (1.5毫升）中配成漿液，並於5〇t：下攪掉16小時。將 混合物以水（4毫升）處理，且以DCE萃取兩次（各i毫升）。 將有機層添加至管柱中，及層析（矽膠，2〇至4〇%醋酸乙酯 在己烷中）’獲得在溶液中之雙-疊氮化物（LCMS m+h = 362.1)中間物。使混合物部份濃縮，接著以乙醇稀釋，及再 一次部份濃縮。將潮濕5% Pd/C (34毫克）在乙醇中配成漿 液，並以雙-疊氮化物之乙醇溶液處理，且將全部混合物置 於具有氣瓶之H1大氣下’及攪拌。4小時後，使混合物以 氮滌氣’經過矽藻土過濾，及濃縮，獲得2,3_二胺基_4_(3,6卜 三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫4唑小基）_苯甲腈，為玻璃物質。 LCMS (m/z) : M+H = 310.1。將一半此物質使用於下一步驟中。
實例22
130430 -127 - 1 _甲基胃4-(3,6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-lH-p引啥-i_基）_旧苯 并[d]咪唾-7-叛醯胺 使用 Wang 等人，Syn. Comm· 2004, 34, 4265-4272 之程序，使 2 3 二胺基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-口弓卜坐_1_基）_笨甲月膏 (154毫克’ 0.497毫莫耳）溶於乙醇（1毫升）中，並以原醋酸三 200906394 以三敗甲烷磺酸鏡(1毫克)處 ‘合物濃縮，及層析（矽膠，40至 獲得2-甲基-7_(3,6,6_三甲甚一 π v W修，40至 '，6-三甲基斗酮基 ’為玻璃物質， 甲酯（119毫克，0.995毫莫耳）與三氟曱埃^ 理’且在90°C下加熱。使混合物濃縮，及 100%醋酸乙酯在己烷中），獲得2-曱基_7_(3 -4,5,6,7-四氫-'1弓卜坐_1-基）-31"1-苯并味唆_4_甲月會 將其立即使用於下一步驟。
將2-曱基-7-(3,6,6-三甲基- 苯并咪唑_4_曱腈以曱醇（1毫升）、DMS〇 (〇1毫升）、甲醇中 之10%NaOH(30滴）及30%過氧化氫（10滴）處理，並子 °使混合物濃縮，及 獲得油狀物。將此油 著以加熱搶溫和加熱，直到均勻為止。 層析（矽膠，0至20%曱醇在DCM中），潜 以醋酸乙酯研製，獲得2-甲基-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基_4 5 6 7 四氫-1H-M卜坐-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-7-鲮醯胺，為灰白色固 體。LCMS (m/z) : M+H = 352.1. 實例23
2-(1-(2-羥乙基）-1Η-ρ比唾-4-基胺基）_4_(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺 將2-溴基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-4丨唑-1-基）-苯 甲腈（0.19克’ 0.5毫莫耳）、4-胺基-2-苄氧基乙基吡唑（0.219克， 1 毫莫耳）、Pd(OAc)2 (0.006 克 ’ 0.025 毫莫耳）、DppF (〇 〇28 克 _〇.〇5 耄莫耳）及NaOtBu (0.19克，2毫莫耳）在曱苯（5毫升）中之懸 浮液於120°C下微波20分鐘。經過矽藻土墊過濾反應混合 130430 -128- 200906394 物。以EtOAc沖洗過濾墊。在減壓下蒸發濾液，並將殘留物 裝填至Biotage管柱上，將其以5-30% Me〇H/CH2 Cl2溶離，獲得 0.25克（100%)2_[1-(2-爷氧基-乙基）-111-口比。坐-4-基胺基]-4-(3,6,6-三 甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨唑-1-基）-苯甲腈。LC/MS : m/z = 164 [M+H]+ _ 將2-[1-(2-爷氧基-乙基）-111-峨哇-4-基胺基]_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨唑-1-基）-苯甲腈（〇.25克，〇_5毫莫耳）在 EtOH/DMSO (4:1，3毫升）中之溶液以2滴1M NaOH與4滴H2 02 處理。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加鹽水（2〇毫 升），並將水相以EtOAc萃取（3χ)。使合併之有機層以MgS04 脫水乾燥’及在減壓下蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲 得0.262克（100%) 2-[1-(2-苄氧基-乙基）_1H_吡唑·4_基胺 基]-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨唾_1_基）_苯曱醯胺， 使用之而無需進一步純化。LC/MS : m/z = 513 [Μ+Η]+. 於2-[1-(2-芊氧基-乙基）-111-吡唑-4-基胺基]_4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-4丨唑-1-基）-苯曱醯胺（〇141克，〇.275毫莫耳） 與環己烯（0.28毫升’ 2·75毫莫耳）在Et〇H 〇〇毫升）中之經脫 氣溶液内，添加10% Pd/C (0.07克）。添加醋酸（2毫升），並使 反應混合物回流1天。經過矽藻土墊過濾反應混合物，且以 EtOH沖洗過濾墊。在減壓下移除溶劑。殘留物使用Bi〇tage 管柱’以0-10°/〇 MeOH/CH2Cl2溶離純化，獲得0 115克（100%) 2-(1-(2-羥乙基）-1Η-吡唑-4-基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 •4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺。LC/MS :心二 423 [Μ+Η]+· 實例24 130430 •129- 200906394
2-(1-(2-(異丁基胺基）乙基）_出_吡唑冬基胺基h_(3,6,6_三甲基_4_ 酮基_4,5,6,7_四氫-1H-4唑_ι_基）苯曱醯胺 於2-[1-(2-#至基-乙基）_出_吡唑+基胺基]_4_(3,6,0_三甲基_4酮 基-4,5,6,7-四氫-μ丨唑基）_苯曱醯胺（〇 〇659克’ 〇156毫莫耳） 在CH2C12(5耄升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（〇〇5毫升， 0.312耄莫耳）與氯化甲烷磺醯（〇 〇2毫升，〇 312毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌3小時。於添加水（5毫升）後’以 CH2 Clz萃取反應混合物。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾 燥，及在減壓下蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲得〇 〇69 克（88%)甲烷磺酸2-{4-[2-胺曱醯基_5_(3,6,6_三甲基_4_酮基 4,5,6,7-四氲丨哇-1-基）_笨基胺基]_p比唾小基}_乙酯，使用之而 無需進一步純化。LC/MS : m/z = 501 fM+KQ+ 將2-{4-[2-胺曱酸基-5-(3,6,6-三甲基_4_酮基_4,5,6,7-四氫-π引唑 -1-基）-苯基胺基]-吡唑基卜乙酯（〇 〇5克，〇14毫莫耳）與異丙 胺（0_28宅升，2.8宅莫耳）在THF (5毫升）中之溶液，於1〇〇»c 下微波40分鐘。在減壓下蒸發溶劑。殘留物使用Bi〇tage管 柱’以5-20% MeOH/CH2%溶離純化，獲得〇 〇6克（24%) 2-(1-(2-(異丁基胺基）乙基）-1Η-吡唑_4-基胺基）_4-(3,6,6-三甲基-4- 酮基-4,5,6,7-四氫-1H-1卜坐-1-基）苯甲酿胺，為透明油。LC/MS : m/z - 478 [M+H]+. 實例25 130430 -130. 200906394
2-(1,3-二經丙-2-基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三曱基-4-¾ 基-4,5,6,7-四 氫-1H-叫丨唑-1-基）苯甲醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-嗣基-4,5,6,7-四氫卜坐-1-基）-苯 曱腈（0.0714克，0.226毫莫耳）、絲胺醇（0 025克，0.27毫莫耳） 及二異丙基乙胺（0.05毫升，0,27毫莫耳）在DMSO (1毫升）中 之溶液於120°C下微波40分鐘。在添加水（1毫升）後，將反應 混合物以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾 燥，及在減壓下蒸發。殘留物使用Biotage管柱，以0-10%
MeOH/CH2 Cl2溶離之純化，獲得0.025克（28%) 2-氟基-6-(2-羥基 -1-經甲基-乙胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨。坐-1-基）-苯曱腈。LC/MS : m/z = 387 [M+H]+. 將2-氟基-6-(2-羥基-1-羥曱基-乙胺基）冬(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-吲唑-1-基）-苯曱月f (0.018克，0.047毫莫耳）在 KOH/DMSO (4:卜2毫升）中之溶液，以4滴1M NaOH與4滴H2 02 處理。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。添加鹽水（10毫 升）’且將水相以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機層以MgS04 脫水乾燥’及在減壓下蒸發。殘留物使用Biotage管柱，以 0-20% MeOH/CH2 Cl2 溶離之純化，獲得 0.012 克（62%) 2-(1,3-二羥 丙-2-基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-11^?丨 唑-1-基）苯甲醯胺，為白色固體。LC/MS : m/z = 405 [M+H]+. 1 Η NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) 5 (ppm) 7.67 (b, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.55 130430 -131 - 200906394 (d, 1H), 4.72 (b, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.91 (Sj 3H), 2.49-2.31 (m, 8H), 1.00 (s, 6H). 實例26
(S)-4->臭基-2-氟基-6-(四氫吱喃-3_基胺基）苯曱腈 將4-溴基-2,6-二氟-苯曱腈（0.323克，ι·48毫莫耳）、（s)_3_胺 基-四氫呋喃（0.2209克，1.77毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇62毫 升，3_55毫莫耳）在DMSO (6毫升）中之溶液於室溫下攪拌過 夜。在添加水（50毫升）後’一些結晶開始沉澱。使用真空 過;慮收集白色結晶’並於真空下乾燥，獲得0.2541克（6〇%) (S)-4-漠基-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲腈D lc/MS : m/z = 284 與 286 [M+H]+. 實例27
3,6,6-二甲基]，5,6,7-四氫引哚_4-酮 於對側-丙酮醛小肟（10克，1當量）與5,5-二曱基4,3_環己烷 二酮（丨6·1克，1當量）在H〇Ac-H20 (7:3，200毫升）中之溶液 内，添加鋅粉（14_95克’ 2當量），在室溫下以水浴慢慢冷卻。 使混合物回流過夜，濃縮至乾涸，於鹽水（3〇〇毫升）與二氯 曱烧（300 %升）之間炉分液處王里。以飽和顧％水溶液調整 pH值至約6 ’接著以二氯曱烷(3 X 2〇〇毫升)萃取。合併有機 層’以Na2s〇4脫水乾、燥，過濾，濃縮，獲得粗產物。使其 130430 132· 200906394 藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之5%醋酸乙酯溶離，獲 付期望之產物，將其在醚_己烷（2:1)中研製】小時，然後過 濾，以己烷洗滌，獲得純標題化合物（9克，45%產率），為 固體。 實例28
2(S)-2-氟基各(四氫呋喃各基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-沔丨哚-1-基）苯甲醢胺 將碳酸卸（1_21克，8.75毫莫耳）添加至4_溴基_2_氟基_6_(s_ 四氫-吱鳴-3-基胺基）_苯曱腈（〇 5克，175毫莫耳）與3,6,6_三甲 基-1，5,6,7-四氫蚓哚斗酮（〇_31克，175毫莫耳）在^二氧陸園 (6 *升）中之溶液内◦使溶液於n2下脫氣。接著，使燒瓶在 〇°C下冷卻，並連接至真空管線。抽取真空，直到溶劑開始 起泡為止。重複脫氣/真空循環2次。然後添加N，N，_二甲基 乙二胺（0.27毫升’ 2.54毫莫耳）與Cul (0_5克，2.63毫莫耳）。 進行脫氣/真空循環3次。以微波蓋置換橡膠隔片。使溶液 再一次脫氣’且置於100°c下之油浴中。將反應混合物在1〇〇 °C下擾拌4天。經過矽藻土墊過濾反應混合物，且以Et〇Ac 沖洗過遽塾。於減壓下移除溶劑。殘留物使用Biotage管柱， 以0-50% MeOH/CH2%溶離之純化，獲得0.263克（39%) 2-氟基 -6-(S-四氫-吱喃-3-基胺基）_4_(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫_ 口木-1-基）-笨甲腈。LC/MS: m/z = 382 [M+H]+ · 1 H NMR (DMSO, 20 130430 -133 - 200906394 °C , 400 MHz) 5 (ppm) 7.73-7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.46 (b, 1H), 3.87-3.70 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 0.98 (s, 6H). 將2-氟基-6-(S-四氫-呋喃-3-基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫- Μ卜朵-1-基）_苯甲腈（0.263克，0.69毫莫耳）在
EtOH/DMSO (4:1，1〇 毫升）中之溶液，以 Μ NaOH (0.3 毫升） 與H2 〇2 (0.5毫升）處理。將反應混合物於室溫下授拌1小時。 添加鹽水（20毫升），並將水相以Et〇Ac萃取（3χ)。使合併之 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。殘留物使用
Biotage管柱，以0-10% MeOH/CH2 Cl2溶離之純化，獲得0.27克 (98%) 2(S)-2-氟基-6-(四氫呋喃_3_基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫卜朵-1-基）苯甲醯胺，為白色固體。[匸舰8: m/z = 400 [M+H]+. 實例29 2-(2-壞丙基乙醯基）·5,5_二甲基環己烷-u-二酮 於CH2C12(90毫升）中之5,5_二甲基妙環己烧二嗣（6.93克， 49.4宅莫耳）、環丙基酷酸（3·4毫升，幻毫莫耳）及4_二曱胺 基吡啶（6·04克，49.4毫莫耳）内，在〇。〇下，逐滴添加凡化二 ί衣己基奴化二亞胺（815克，39 5毫莫耳）在CH2C12(9〇毫升） 中之溶液。使溶液溫熱至25。(：，並攪拌μ小時。經過矽藻 土過濾粗製混合物，及濃縮。使其溶於Et〇Ac (2〇〇毫升）中， 且以2M HC1水溶液（2 χ 2〇〇毫升）洗滌。以Et〇Ac (2〇〇毫升）逆 130430 •134- 200906394 萃取水層。將合併之有機部份以飽和NaC1水溶液（2〇〇毫升） 洗滌’並以NaaSO4脫水乾燥。藉梯度液急驟式層析純化， 以己烧中之〇%至25% EtOAc溶離，提供2-(2-環丙基乙醯 基）-5,5-二甲基環己烧-l，3-二酮（6.2克，85%)，為淡黃色油 (LC/MS m/z = 223.2 [M+H]+) 〇 實例30
4-肼基-2,5-二氟苯甲腈 使2,4,5-三氟苯甲腈（1克，6.3毫莫耳）與肼（610毫克，19毫 莫耳）溶於二氧陸圜（3毫升）中，並攪拌16小時。使反應混 合物於醋酸乙酯（30毫升）與飽和NaHC03 (20毫升）之間作分 液處理。將有機層以鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮，獲得4-肼基-2,5-二氟苯甲腈（1.012克，93%)， 為白色固體。LC/MS : m/z (M+H) = 170.0. A-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 (ppm) ： 4.41 (2H, br s), 6.93 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 8.22 (1H, br s). 實例31
4-(3-環丙基曱基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫4丨。圭-1-基）-2,5- 二氟苯曱腈 130430 -135- 200906394 將2-(2-環丙基乙醯基）_5,5_二甲基環己烷a，二酮（351毫 克’ 1_58莫耳）和4-肼基-2,5-二氟苯曱腈（267毫克，1.58毫莫耳） 與AcOH (0·4毫升）及EtOH (1.2毫升）合併。將反應物於25。(：下 攪拌2小時。將其以Et〇Ac (2〇毫升）稀釋，並以飽和NaHC03 (20毫升）與飽和Naa(2〇毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫水 乾燥’及濃縮。藉梯度液急驟式層析純化，以己烧中之0〇/〇 至50% EtOAc溶離，提供4-(3-環丙基曱基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫吲唑_1_基）_2,5_二氟苯甲腈（395毫克，7〇%)，為橘 色固體（LC/MS m/z = 356.0 [M+H]+)。 實例32
(R)-4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫_ιΗ•吲唾 -1-基）-5-氟基-2-(四氫吱喃-3-基胺基）苯曱醯胺 將4-(3-環丙基甲基_6,6_二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫吲唑小 基）-2,5-二氟苯甲腈（95毫克’ 〇·27毫莫耳）、R_(+)_3_胺基四氫 咬。南甲苯-4-磺酸鹽（70毫克’ 〇.27毫莫耳）及二異丙基胺（〇1 毫升’ 0.6毫莫耳）在DMS〇 (〇·5毫升）中合併。將反應物於1〇〇 °C下攪拌48小時，然後冷卻至25°C，並添加EtOH (2毫升）、 1M NaOH (0.4毫升）及3〇%吒&水溶液（〇 4毫升）。將反應物在 25 C下搜拌1小時。將其以Et〇Ac (2〇毫升）稀釋，且以2M HC1 (2 x 20宅升）洗滌。使有機部份以Na2 s〇4脫水乾燥，及濃縮。 130430 -136- 200906394 藉梯度液急驟式層析純化，提供（R)-4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二 曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-5-氟基-2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺（43毫克’ 36%)，為黃色固體（LC/MS m/z = 441.1 [M+H]+)。4 NMR (DMSO, 2(TC，400 MHz) 5 (ppm) 8_13 (d, 1H), 7.87 (b, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.32 (b, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.83 (s, 6H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.03-0.02 (m, 2H). 實例33
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-2-基曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑小 基）-2-(四氫-2H-略喃-4-基胺基）苯甲醯胺 於CH2C12(23毫升）中之5,5-二甲基-1,3-環己烷二酮（157 克’ 11.2毫莫耳）、2-吡啶基醋酸鹽酸鹽（ι·29克，7.46毫莫耳） 及4-二曱胺基p比啶（2.28克，18.65毫莫耳）内，在〇。〇下，逐滴 添加N，N-二環己基碳化二亞胺（1_85克，8 95毫莫耳）在c%% (23毫升）中之溶液。使溶液溫熱至25它，並攪拌14小時。經 過石夕藻土過濾粗製混合物’及濃縮。藉梯度液急驟式層析 純化’以CH2 (¾中之〇%至50% Me0H溶離，提供2_溴基_4_耕 基苯甲腈（2.39 克 ’ 93%) (LC/MS m/z = 259.7 [Μ+Η]+；)。 將醋酸（1.2毫升）與Et0H (3·6毫升）添加至2_溴基斗肼基苯 甲腈（1.02克，4·82毫莫耳）與5,5-二曱基-2-(2-吡啶-2-基乙醯基）_ 130430 •137· 200906394 環己烷-3,3-二酮（1·25克，4.82毫莫耳）中。將混合物於15(rc 下攪拌15分鐘。使反應物冷卻至25°C，以EtOAc (50毫升）稀 釋，及以飽和NaHC〇3水溶液（50毫升）洗滌。使有機部份以 NhSO4脫水乾燥，並濃縮。藉梯度液急驟式層析純化’以 己烷中之0〇/〇至100% Et0Ac溶離，提供2_溴基冰(6,6_二曱基斗 酮基-3-吡啶基甲基七^-四氫吲唑小基卜苯甲腈卩⑻毫 克，14%) (LC/MS m/z = 436.5 [M+H]+)。 於2-溴基-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-吡啶_2_基甲基·4,5,6,7-四氫 吲唑-1-基）-苯曱腈（70毫克，0.16毫莫耳）中，添加醋酸鈀（4 毫克，0.02毫莫耳）、丨，卜雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵（9毫 克，0.02毫莫耳）及Na〇tBu (46毫克’ 〇·48毫莫耳）。將試劑以 &沖洗10分鐘。添加甲苯（1_丨毫升）與孓胺基四氫哌喃⑹毫 克，0.64毫莫耳），並將溶液於11(rc下攪拌】小時。使反應 物濃縮，且藉梯度液急驟式層析純化，以己烷中之〇%至 100% EtOAc溶離，提供4_(6,6_二甲基_4_酮基_3_吡啶_2_基甲基 -4,5,6,7-四氫啕唑-丨_基）_2·(四氫哌喃_4_基胺基）_苯甲腈⑺毫 克，45%) (LC/MS m/z = 378.6 [Μ+Η]+；)。 於DMSO (0.2毫升）與Et0H (0·8毫升）中之4 (6,6二甲基_4酉同 基-3-吡啶-2-基甲基_4,5,6,7_四氫喇唑小基）_2_(四氫哌喃斗基胺 基）-苯甲腈内，逐滴添加；LM Na0H水溶液（〇 2毫升）與3收 H2〇2水溶液（0.2毫升）。將反應物於25〇c下攪拌2小時。將其 以EtOAc (20笔升）稀釋，且以氏〇 (2 χ 2〇毫升）萃取。使有機 層以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。藉梯度液急驟式層析純化， 以CH'l2中之〇%至50% MeOH溶離，提供4 (6 6_二曱基斗酮基 130430 -138- 200906394 -3-(吡啶-2-基甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(四氫-2H-哌喃 -4-基胺基）苯曱醯胺（29毫克，85%)，為白色固體（LC/MS m/z = 473.5 [M+H]+)。NMR (DMSO, 20°C，400 MHz) (5 (ppm) 8.47 (d， 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 7.92 (b, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). 實例34
2-氟基-4-耕基苯曱月耷 將I，4-一氧陸圜（40毫升）添加至2,4_二氟苯曱腈（2.78克， 2〇·〇毫莫耳）中。經由添液漏斗添加肼（3.2毫升，1〇〇毫莫 耳）。將反應物於25°C下攪拌24小時。將其以EtOAc (100毫升） 與1M NaOH (200耄升）稀釋。將混合物激烈擾拌1〇分鐘。移 除有機層’及濃縮。藉梯度液急驟式層析純化，以己烷中 之0%至50% EtOAc溶離，獲得2-氟基_4_肼基苯曱腈（926毫 克 ’ 31%) ’ 為粉紅色固體（lc/MS m/z = 193.1 [M+H+MeCN；T)。 實例35
氟基苯甲腈 4-(3-乙基-6,6-一甲基-4-g同基-4,5,6,7-四氫μ卜坐小基）_2_ 130430 -139 · 200906394 將5,5-二曱基-2-丙醯基環己烷-i，3_二酮（1·58克，8 〇7毫莫 耳）、2-氟基-4-肼基苯甲腈（ι·22克，8.07毫莫耳）、Ac〇H (2毫 升）及EtOH (6毫升）合併。將混合物於6(rc下檀拌2 5小時。 使反應物冷卻至25°C，並以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋。將其以飽 和NaHCOdlOO毫升）與飽和NaCi (100毫升）洗務。在濃縮之 後’使物質藉梯度液急驟式層析純化，以己烧中之至 EtOAc溶離’提供4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基_4,5,6,7_四氫啕唑 -1-基）-2-氟基笨甲腈（2·15克，85%)，為橘色固體（LC/MS m/z = 312.1 [M+H]+) 〇 實例36
(8)-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-出-喇唑-1- 基）_2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺 將S-(-)-3-胺基四氫呋喃鹽酸鹽（149毫克，12〇毫莫耳）與二 異丙基胺（0.70毫升，4.0毫莫耳）添加至DMS〇 (〇 7毫升）中之 4-(3-乙基-6,6-二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫吲唑小基）_2-氟基苯曱 腈（311毫克，1.00毫莫耳）内。將混合物於6〇。〇下攪拌48小時。 將其以EtOAc (10毫升）稀釋，並以h2〇 (1〇毫升）與飽和Ν&α (ίο毫升）洗滌。使物質濃縮，且通過矽膠填充柱，以Et〇Ac 溶離。在移除溶劑後，使白色固體溶於DMS〇 (〇·4毫升）與 EtOH (1·6毫升）中。於溶液中，添加1M Na〇H (〇 2毫升）與3〇% 味〇2(〇.2毫升）。將反應物在25它下攪拌}小時。將其以Et〇Ac 130430 -140- 200906394 (10毫升）稀釋，並以H2〇 (10毫升）與飽和NaCl (10毫升）洗滌。 使有機層以Na2S04脫水乾燥’及濃縮。藉梯度液急驟式層 析純化，以己烧中之〇%至100% EtOAc溶離，提供（s)-4-(3-乙 基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-M卜坐-1-基）-2-(四氫吱π南_3_ 基胺基）苯曱醯胺（251毫克’ 63%)，為白色固體（LC/MS m/z = 397.1 [M+H]+)。4 NMR (DMSO, 2(TC，400 MHz) (5 (ppm) 8.56 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (q, 1H), 4.02-3.53 (m, 8H), 2.48 (s, 4H), 1.17 (t, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例37
(S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫卜圭-1-基）-2-(六氫峨°定-3-基胺基）苯甲酿胺 將2-》臭基-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫丨口坐 -1-基）-苯曱腈（1.236克）、（S)-3-胺基-六氫p比咬小緩酸第三_丁酉旨 (0.6 克）、Pd(OAc)2(34.2 毫克）、DPPF (169.8 毫克）及 Na〇tBu (588 毫克）在甲苯（8毫升）中混合，並於120°C下微波15分鐘。接 著’使反應混合物濃縮’並藉由Biotage管柱層析純化，經 由己烷中之15% EtOAc溶離，獲得3-[2-氰基-5-(6,6-二曱基_4_酮 基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-»?卜坐-1-基）-苯基胺基]各六氫11比0定 -1-羧酸第三-丁酯（1 克，63%)。LCMS (M+H) m/z = 532 使3-[2-氰基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三氟甲基·4,5,6,7-四氫-11弓丨 °坐-1-基）-苯基胺基]-S-六氫ρ比咬-1-叛酸第三-丁酿（1克）、in 130430 -141 - 200906394
NaOH水洛液（i〇毫升）及Η2 %(3毫升）溶於Et〇H/DMS〇 (4:1，2〇 毫升）中，並在室溫下攪拌2小時。然後，使反應混合物濃 縮’並倒入飽和NH4 C1水溶液（150毫升）中，藉由EtOAc (3 X 100 4升）萃取，以Nas SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，獲得3_[2_ 胺曱醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7_四氫-Ml唑 -1-基）-苯基胺基]-S-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（丨克，96 7%)。 LCMS (M+H) m/z = 549.3. 使3-[2-胺曱醯基-5-(6,6-二曱基_4_g同基_3_三氟甲基_4,5,6,7_四 氫唑]-基）_苯基胺基]各六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（丨克） 溶於DCM (25毫升）與TFA (5毫升）中，並在室溫下授拌1小 時。接著，將反應混合物倒入飽和Na2 C03水溶液中，且以 DCM(3xl00毫升）萃取，以Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮， 獲得⑻-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-Μ丨0圭 -1-基）-2-(六氫p比啶-3-基胺基）苯曱醯胺（〇.8克，97.8%)。LCMS (M+H) m/z = 449.3. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 8.47 (d, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 6.85 (b} 1H), 6.70 (d, 1H), 3.64-3.29 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.01 (s, 6H). 實例38
(S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1沁吲唑小 130430 -142- 200906394 基）-2_(ι-新戊基六氫吡啶_3_基胺基）苯曱醯胺 將4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7-四氫-吲唑小 基）-2-(S-六氫叶1：咬-3-基胺基）-苯甲醯胺（8〇毫克）、三曱基乙酸 (0.20 毫升，1 當量）、NaOAc (44.05 毫克）及 NaCNBH3 (33.45 毫克） 混合，並於室溫下，在MeOH-H2〇 (1:1，4毫升）中攪拌過夜。 然後’使反應混合物》辰縮，並藉由Biotech層析純化，經由 DCM中之10% MeOH溶離，獲得（s)-4-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三 氟曱基）-4,5,6,7-四氫卜坐-1-基）-2-(1-新戊基六氫p比σ定_3_基 胺基）苯甲醯胺（60 毫克，65% 產率）。LCMS (M+H) m/z = 520.2. 1 Η NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 8.74-8.66 (m, 1H), 7.92 (b, 1H) 7.76 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 5H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H). 實例39
2-((18,28)-2-月女基壤己基胺基）_6-氣基_4-(3,6,6-三甲基-4-嗣基 -4,5,6,7-四氫-ΙΗ-Μ丨唑-1-基）苯曱醯胺 將2,6-一氟-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-Η丨°坐-1-基）_笨 甲腈（250毫克）、（is，2S)-l，2-二胺基環己烷（1〇〇毫克，U當量） 及DIPEA (0.3毫升），於120°C下，在DMSO (5毫升）中攪拌2小 時。LCMS顯示形成產物2-(S,S-2-胺基-環己胺基）-6-氟基 -4-(3,6,6-二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四氮_口?丨〇坐-1-基）-苯甲赌（]\4+^1111/2 130430 -143 - 200906394 = 410.1)。接著添加EtOH/DMSO(4:l，20 毫升）、1NNa〇H 水溶 液（5毫升）及H2 〇2 (3毫升）’並將混合物於室溫下攪拌過夜。 使反應混合物濃縮，且倒入飽和NH4 C1水溶液（150毫升）中， 經由EA (3 X 100毫升）萃取，以Na2 S04脫水乾燥，過濾、，濃 縮’獲得粗產物，使其藉由Biotage層析純化，經由DCM中 之10% MeOH溶離’獲得2-((lS，2S)-2-胺基環己基胺基）氟基 -4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-Μ丨。坐-1-基）苯甲醯胺
(278 克，82% ’ 歷經 2 個步驟）。LCMS (M+H) m/z = 428.1. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) (5 (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.61-3.17 (m, 3H), 3.09-2.84 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). 實例40
2-氟基-6-((lS，2S)-2-(新戊基胺基）環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基·4__ 基-4,5,6,7_四氫-1H-吲唾-1-基）苯曱醯胺 將2-(S，S-2-胺基-環己胺基）_6-氟基_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫唑-1-基）-苯甲醯胺（9〇毫克）、三甲基乙醛（〇 〇4〇 毫升，1當量）、NaOAc (53毫克）及NaCNBH3 (40毫克）混合， 並於室溫下，在MeOH-H2〇 (1:1，4毫升）中攪拌過夜。然後， 使反應混合物濃縮，及藉由Biotage層析純化，經由EtOAc溶 130430 144- 200906394 離’獲得2-氟基-6-((18,28)-2-(新戊基胺基）環己胺基）_4-(3,6,6-三 甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-M丨唑-1-基）苯曱醯胺（loo毫克， 950/。產率）。[CMS (M+H) m/z = 498.3. 實例41
2-(2-((1乩咪唑-2-基）曱硫基）乙胺基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-6-氟基苯曱醯胺 將2,6-一氟-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四氫-4丨唾小 基）-苯甲腈（B4毫克）、2-(1Η-咪唑-2-基曱硫基）-乙胺（64毫克） 及DIPEA (0.077毫升），於120。(：下，在DMSO (2毫升）中攪拌2 小時。0：\18顯示形成產物4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫卜坐-1-基）-2-氟基-6-[2-(1Η-咪〇坐-2-基甲基硫酸）-乙胺基]_
苯曱腈（M+H m/z = 467.2)。接著添加 EtOH (8 毫升）、IN NaOH 水溶液（2毫升）及Η2 〇2 (1毫升），並將混合物於室溫下搜拌 過夜。使反應混合物濃縮，且倒入飽和NH4C1水溶液（15〇毫 升）中，經由EA(3xl00毫升）萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾' ’濃縮’獲得粗產物，使其藉由Biotage層析純化，經由 DCM中之5-20% MeOH溶離，獲得2-(2-((1Η-咪唑-2-基）甲硫基） 乙胺基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑+ 基）-6-氟基苯甲醯胺（11.4毫克，6%，歷經2個步驟）。LCMS (M+H) m/z = 485.1. 實例42 130430 -145- 200906394
H
2-(環戊·3-烯I胺基）领基_4_(3,6,6_三f &领基_4,5,6,7_四氮 -1H-哨唑-1-基）苯甲醯胺 f 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基气5,6,7_四氫钊唑小基）_苯 甲如（287毫克）、每戊_3-稀基胺（1〇9毫克）及DIpEA (172 8微 升）’於120 C下’在DMSO (2毫升）中攪拌2小時。LCMS顯示 形成產物2-(¾戊-3-烯基胺基）冬氟基_4_(3,6,6_三曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫’唾-1-基）_苯甲腈(]^+11111/2：= 379,2)。然後添加 EtOH (8毫升）、2Ν NaOH水溶液（1毫升）及％ 〇2 (丨毫升），並 將混合物於室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，且倒入 飽和NH/l水溶液（150毫升）中，經由Et〇Ac (3 χ ι〇〇毫升）萃 取’以Na2 SO*脫水乾燥’過濾，濃縮，獲得膠質，使其藉 由Biotage層析純化’經由己烷中之3〇_5〇% Et〇Ac溶離，獲得 2-(環戊-3-烯基胺基）_6-|1基_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-4唑-1-基）苯曱醯胺（323毫克，90%，歷經2個步驟）。LCMS (M+H) m/z = 397.1. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) 5 (ppm) 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.66-6.56 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.01 (s, 6H). 實例43 130430 146· 200906394
2-|^基-6-((18,28)-2-經基環戍基胺基）-4-(3,6,6-二曱基-4-8同基 -4,5,6,7-四氫-1H-吋丨哚-1-基）苯甲醯胺 將4-演基-2,6-二版-苯曱赌（1克）、（lS，2S)-2-爷氧基-環戊胺 (964 毫克，1.1 當量）及 DIPEA (0.882 毫升，1·1 當量），於 120。〇 下’在DMSO (5毫升）中攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和 NH4 C1水溶液（15〇毫升）中，藉由EtOAc (3 X 100毫升）萃取， 以NadO4脫水乾燥’過濾，濃縮，獲得2-((lS，2S)-2-苄氧基_ 環戊基胺基）-4-溴基-6-氟-苯甲腈（1,8克，100%產率）。LCMS (M+H) m/z = 389, 391. 於2-((lS，2S)-2-芊氧基_環戊基胺基>4_漠基_6_氟_苯甲腈（148 克）與3,6,6-三曱基-1，5,6,7-四氫，哚-4-酮（0.56克）在二氧陸園 (15毫升）中之經攪拌溶液内，添加K2C〇3(2 64克）。使此懸 浮液於冰浴中冷凍’並藉由3次化之泵送/回填而被脫氣。 接著添加Cul (1.1克）與ν,Ν，-二甲基乙二胺（〇·6毫升）。使反應 混合物以Ν2之回填再脫氣3次。然後，將密封反應混合物 於100。。下攪拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混合物，藉由 EtOAc洗滌，濃縮，獲得膠質（LCMS m/z μ+η = 486 3卜使其 溶於麵-DMSO(4:1 ’ 5〇毫升）中，接著添加则a〇H水溶液 (10毫升）與H202(3毫升），且將混合物於室溫下攪拌4小時。 使反應混合物濃縮，並倒人飽和NH4C1水溶液⑽冑升）中， ⑪由EtOAc (3 X 150毫升）萃取，以脫水乾燥，過滤， 130430 •147, 200906394 濃縮’獲得膠質’使其藉由Biotage層析純化，經由己烧中 之30% EtOAc溶離’獲得2-氟基-6-((lS，2S)-2-芊氧基-環戊基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-叫丨哚-1_基）_苯甲醯胺 (1.2 克，63%，歷經 2 個步驟）。LCMS (M+H) m/z = 504.3. 使2-氟基-6-((IS,2S)-2-芊氧基-環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氳哚-1-基）-苯曱醯胺（1.2 克）、i〇〇/〇 pd/C (120 毫克）及數滴TFA溶於MeOH (30毫升）中，並在55 psi之H2下 氫化過夜。然後，將反應混合物經由TEA調整至pH 8〜9，經 過石夕藻土墊過遽’以移除Pd/C ’濃縮，及藉由Biotage層析純 化，經由己烷中之50% KOAc溶離，獲得2-氟基-6-((lS，2S)-2-經基環戊基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-4哚 -1-基）苯甲醯胺（762 毫克，77% 產率）。LCMS (M+H) m/z = 414.2. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7-37 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.25-2.09 (m, 5H), 1.83-1.56 (m, 3H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). 實例44
(S)-4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_m_吲唑小 基）-2-(1-(丙炔基）四氫吡咯_3_基胺基）苯甲醯胺 使2-、;臭基冰(6,6-二曱基_4_酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫蚓唑 130430 -148· 200906394 -1-基）苯甲腈（0.412克’ 1毫莫耳）、（SM_)小B〇c_3_胺基四氫吡
咯（0_35克，2.0毫莫耳）、pd〇Ac (29毫克，0·13毫莫耳）、DPPF (58克，0.1毫莫耳）及Na〇tBu (192毫克，2 〇毫莫耳）懸浮於甲 苯（2毫升）中’並在微波管件中密封。將混合物於U(rc下微 波800秒。萃取產物（醋酸乙酯200毫升/水1〇〇毫升）。使有機 層脫水乾燥，濃縮，且使其接受層析，獲得（s)_3_[2_氰基_5_(6,6_ 一甲基-4-酮基_3-三氟甲基-4,5,6,7-四氳丨。坐-1-基）-苯基胺基]_ 四氫咐咯-1-羧酸第三-丁酯（222毫克，43%)。 將（S)-3-[2-氰基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫 W。坐小基）-苯基胺基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（222毫克， 〇.4毫莫耳）以無水甲醇（5毫升）稀釋，並逐滴添加氯化乙醯 (〇·5毫升）。於環境溫度下攪拌1小時後，使用加熱搶，使反 應混合物產生短暫沸騰兩次。在冷卻時，濃縮混合物。使 殘留物與乙腈共沸’並在真空中乾燥成黃褐色固體。於其 中添加DMF (2毫升）、二異丙基乙胺16毫升，ο》毫莫耳） 及溴化炔丙烷（8〇〇/0在甲苯中’ 〇_04毫升）。將此懸浮液於室 /凰下授拌24小時。添加另外之溴化炔丙烧溶液（〇 〇2毫升）， 並持續授拌2〇多個小時。將混合物以醋酸乙酯（1⑻毫升）/ 水（50毫升）萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，激 縮’及層析’獲得4-(6,6-二曱基-4-酮基冬三氟曱基_4,5,6,7_四 鼠引坐-1-基）-2-(1-丙-2-快基-S-四氫ρ比略-3-基胺基）_苯曱腈（6〇 毫克，29%)。 於5〇 C下’將4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三氟甲基_4,5,6,7-四氫_ 弓丨坐1-基）-2-(1-丙-2-炔基-S-四氫ρ比p各-3-基胺基）_苯甲腈（6〇毫 130430 -149- 200906394 克，0·30毫莫耳）與DMSO (6滴）、95%乙醇（2毫升）、KOH (127 宅克，2.3宅莫耳）合併。添加過氧化氮（3〇%水溶液，0.5毫 升）’並將混合物攪拌30分鐘。使產物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫 升）中，且以水（50毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥。 濃縮’接著矽膠層析，獲得（S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-M丨。坐-1-基）-2-(1-(丙-2-炔基）四氫？比略-3-基胺 基）苯甲醯胺’為泡沫物（47毫克，33%)。LCMS (M+H) m/z = 474. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) δ (ppm) 8.53 (d, 1H), 7.98 (b5 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (b, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.02 (d, 6H). 實例45
-150- 200906394 氮。坐-1-基）-6-氟-苯甲腈（〇·31克，81〇/〇)。 :乂瓶中添加2-環丁基胺基-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫，唑基）_6_氟_苯甲腈（〇_31克，〇 8毫莫耳）、5 毫升乙醇-DMSO(4:l)、過氧化氫(3〇%，〜!毫升)及1NNa〇H(l 宅升）。將混合物在室溫下攪拌3小時。以醋酸乙酯萃取產 物以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。移除溶劑，於真空中乾 燥，獲得〇·3克2-(環丁基胺基）冰(3_乙基_6,6_二甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-叫卜坐基）_6_氟基苯甲醯胺，產率94%。LCMs (M+H) m/z = 399. 1 H NMR (DMSO, 20°C , 400 MHz) <5 (ppm) 7.73 (b, 1H), 7.69 (b, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.42-2.29 (m, 4H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例46
盼4-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氮_m-吲唑小 基）-2-(2-羥丙基胺基）苯甲醯胺 使2-溴基-4-(6,6-二甲基_4_酮基各三氟甲基_4,5,6,7_四氫蚓唑 -1-基）苯甲腈（〇,2〇克，0·50毫莫耳）、（R)_㈠_2_羥基丙胺（〇 u克， 1.5毫莫耳）、PdOAc (15毫克，〇.〇6毫莫耳）、DPPF (28毫克， 0.05耄莫耳）及第三·丁醇鈉（96毫克，1〇毫莫耳）懸浮於曱苯 (3毫升）中，並密封於微波管件中。將混合物於U(rc下微波 1500秒。以醋酸乙酯/水萃取產物。使有機層脫水乾燥，濃 130430 • 151 - 200906394
20%)。 二氟甲基-4,5,6,7-四氫μ丨η坐·ι, Κ40毫克），於環境溫度下，在 將4-(6,6-二曱基-4-酮基_3_三氟甲基 基）-2-(R-2-經基-丙胺基）_苯曱腈（4〇毫克） 乙醇-DMSO (4:1，10毫升）、氫氧化鈉溶液（1Ν，〇5毫升）及 過氧化氫（30%，0_5毫升）存在下攪拌3小時。然後，經由以 醋酸乙酯/水萃取，接著濃縮，及層析而單離產物，獲得3〇 宅克（R)-4-(6,6-二曱基_4-酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6；7_四氫吲 唾-1-基）-2-(2-經丙基胺基）笨甲醯胺（71%)。LCMS (M+H) m/z = 實例47
2-(反式-4-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基H，5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺 將得自實例4之2-(4-胺基-環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮蓁士 三氟甲基-4,5,6,7-四氫-4丨唑-1-基）-苯曱腈，以如實例4中所述 之類似方式，以 4:1 EtOH:DMSO、1M NaOH 及 0.1 毫升 30% H2〇2 處理’提供2-(反式_4·胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-g同蓁 -3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯曱醯胺。 實例220 U0430 -152- 200906394
4-(3-乙基-6,6-二 f 基·4_酮基 _4,5,6,7•四氫 _IH,唑小 基）-2-((1 S，2S)-2-羥基環戊基胺基）_6_ f氧基笨甲醯胺 氟 克 將4-(3-乙基-6,6-二甲基_4-酮基_4,5,6,7-四氫蚓唑小基）_2,6_二 -苯甲腈(4_55克’ 13.8毫莫耳）、1(s)，2⑸_胺基環戊醇hci⑽ ’ 16.6*莫耳)及二乙基異丙胺(5 36克’ 41毫莫耳)在麗〇 (25毫升）中合併’並於坑下授拌。2小時後，添加另外之 胺基醇（500毫克）與二乙基異丙胺（2·4毫升），續擾掉16 小時。然後，將混合物以1NNa0H(3毫升）與3〇%過氧化氫。 毫升）處理，並加熱至耽。2小時後，添加氫氧化納（丨幻 與過氧化物溶液（1毫升），在i小時後，接著為？醇⑽毫 升）。添加更多氫氧化鈉（1克）與過氧化物溶液（ι毫升），且 使溫度上升至7(TC ’歷㈣小時叫吏混合物冷卻，並於水(75 笔升）與二氯曱烷（75毫升）之間作分液處理。移除二氣甲烷 層，且以更多二氯甲烷（50毫升）洗務水層。將合併之有機 層合併，濃縮，並添加至具有甲苯之管柱令，及層析（矽膠， 20至跳醋酸乙s旨在己烧中），獲得2種經分離之產物，主 要產物（實例227)與較少產物（實例22〇)。較少產物·· 4_(3_乙 基I二甲基冰酮基_4,5,6,7_四氣_出_十坐小基）_2伽，聊2_經 基環戊基胺基）-6-甲氧基苯甲醯胺（0.49克，8%)，白色固體。 LC/MS m/z = 441 [M+H]+. ^ H NMR (400 MHz, DMSO): 5 8.1〇 (d； 1H)? 130430 -153 - 200906394 7.67 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.84 (d, 1H) 3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48,(m5 1H), 2.94 (2 d, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.32 (2 d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 實例226
5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-出-巧唾_1_ 基）-3-((反式）-4-輕基壞己基胺基）甲基U比σ定酿胺 使3,5-二氟-η比啶-2-曱腈（2克，14.27毫莫耳）與反式胺基 環己醇（1.644克，14.27毫莫耳）溶於DMSO (12毫升）中。添加 二異丙基-乙胺（1.845克，14.27毫莫耳），並將反應物密封， 且在微波中加熱至150°C，歷經30分鐘。將反應混合物倒入 飽和NH^Cl水溶液（200毫升）中，並以EtOAc (1〇〇毫升）萃取3 次。使有機物質以Na〗SO4脫水乾燥，且濃縮成褐色油，及 在40-M (100克）Biotage矽膠管柱上純化，使用己烷中之〇至 75% EtOAc梯度液。早離5-氟基-3-(4-¾基-環己胺基）_p比咬_2_ 曱腈（1.214 克），為白色粉末。LC/MS m/z = 236 [M+H]+. 使6,6-二曱基-3-三氟曱基-1，5,6,7-四氫啕嗤-4-酮（1.197克， 5.16毫莫耳）與NaH (60%，在油中，2δ9毫克，7·23毫莫耳）溶 於DMF (25毫升）中’且當停止氣體形成時，添加5_氟基_3_(4_ 羥基-環己胺基）-吡啶-2-曱腈（1.214克，5.16毫莫耳），並將反 130430 -154- 200906394 應物加熱至50°C，歷經16小時。將反應混合物倒入飽和 丽4〇水溶液（200毫升）中’並以EtOAc (100毫升）萃取3次。 使有機物質以Na2S〇4脫水乾燥’且濃縮成黃色固體，及在 40-M (1〇〇克）Biotage矽膠管柱上純化，使用己烷中之〇至1〇〇% a〇Ac梯度液。 5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫唑小 基）-3-(4-羥基-環己胺基）-吡啶_2-甲腈係被單離成黃色粉末 (2.30 克）。LC/MS m/z = 448 [M+H]+. 使5_(6,6·二甲基_4_酮基-3_三氟甲基·4,5,6,7_四氫_4丨唑-卜 基）-3-(4-羥基-環己胺基）-吡啶·2_曱腈（2 3〇克，516毫莫耳）溶 於20毫升4:1 EtOH:DMSO溶液中。於此溶液中添加〇 2毫升1Μ NaOH與0.2窀升30% % 〇2，並將反應物攪拌3小時。藉由倒 入200毫升飽和NaCl水溶液中使反應淬滅，且以CH2Cl2萃取 3次。使有機物質以NasSO4脫水乾燥，濃縮，及在4〇_M(1〇〇 克）Biotage矽膠管柱上純化，使用己烷中之〇至ι〇〇%极〇心 梯度液。單離固體，接著以CH2Cl2研製，過濾，及單離固 體，獲得400毫克5_(6,6_二甲基斗酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四 氫-1H-W唑小基）_3_((反式）冰羥基環己基胺基）甲基吡啶醯 胺’為淡黃色粉末。LC/MS m/z = 466 [Μ+ΗΓ. 1 Η 臟（DMSO, 2〇 C , 400 MHz) 5 (ppm) 8.68 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.80 (d，2H), 1.27 (m, 4H), l.〇2 (s, 6H). 實例227 130430 -155- 200906394
4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫_1H-M卜坐-1-基）-2-氟基 -6-((lS，2S)-2-輕基環戊基胺基）苯曱臨胺 使得自實例220之主要產物自己烷中之醋酸乙酯再結晶， 提供4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺（3.06克，51%)， 為白色固體。LC/MS m/z = 429 [M+H]+. ^ NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 0.99 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.18 (3H, t), 1.36 (1H, m), 1.49-1.83 (4H, 4 m), 2.15 (1H, m), 2.32 (2H, 2d), 2.80 (2H, q), 2.95 (2H, 2d), 3.50 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.90 (1H, d), 6.62 (1H, dd, J = 2.12 Hz), 6.73 (1H, br m), 7.40 (1H, d, J = 6 Hz), 7.67 (1H, brs), 7.72 (1H, br s). 實例228
(S)-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基气冰^四氫-版⑹哚小基片氟 基-6-(四氫呋喃_3_基胺基）苯曱醯胺 於NaOH溶液（2.4%，在％ 〇中，60毫升）中，添加3_酮基_ 戊酸乙酯（4克），並將混合物在室溫下攪拌丨天。添加亞硝 酸鈉（2.1克）在吒0 (8毫升）中之溶液，使混合物冷卻至5。〇, 130430 -156- 200906394 並以20%硫酸（17.2毫升）處理，歷經}小時期間。接著添加 NaOH溶液（40%，在氏〇中，4毫升），並以恥〇萃取混合物。 於5°C下，以20%硫酸使水溶液酸化，且使反應混合物在該 溫度下保持1小時。以EtOAc萃取水層，並使合併之有機層 以Naz SO*脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得2 4克2_酮基-丁醛 月亏。使用此中間物，無需進一步純化。 使2-酮基-丁搭辟（2.44克）、5,5-二甲基_環己烷二酮（3 41 克）及Zn粉（3.15克）在醋酸（29.4 t升）與水（丨2·6毫升）中之懸 ' 浮液回流過夜。使反應混合物乾燥，溶於CH2 Cl2中，並倒 入鹽水中。藉由添加飽和犯2<：03溶液，將pH調整至6。以 CH2 C12萃取水層’以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘 留物使用Biotage管柱純化（以20% EtOAc/己烷溶離），獲得2.3 克（5〇%) 3-乙基-6,6-二曱基-1,5,6,7_四氫，哚-4-酮。LC/MS: m/z = 192 [M+H]' 於4-溴基-2-氟基-6-(S-四氫-吱喃-3-基胺基）-苯甲腈（〇·7克） , 與3-乙基-6,6-二甲基-1，5,6,7-四氫->^丨啤-4-酮（0.5克）在二氧陸圜 \ (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加k2c〇3 (1.45克）。使此懸 浮液於冰浴中冷卻，並藉由三次N2之泵送/回填而被脫氣。 接著添加Cul (0.6克）與N，N，-二甲基乙二胺（0.324毫升）。使反 應混合物再脫氣三次。將密封反應混合物於100°C下攪拌過 夜。經過矽藻土墊過濾反應混合物，以EtOAc洗滌，及濃縮， 獲得粗製4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基_4,5,6,7-四氫哚-i_ 基）-2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基胺基）-苯曱腈（0.97克，1〇〇。/。）， LCMS m/z = 396 [M+H]+。 130430 -157- 200906394 使粗製4-〇乙基-6,6_二甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫哚 基）-2-氟基-6-(四氫-吱喃-3-基胺基）_苯甲腈（〇 97克）溶於Et〇H/ DMSO (4:1 ’ 20毫升）中’並添加1N Na〇H水溶液毫升）與 氏〇2 (3毫升）。將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物 傾倒至飽和NH4 C1溶液（150毫升）中，以EtOAc (3 X 50毫升）萃 取’以Na〗SO4脫水乾燥’過濾、’濃縮，及藉Bi〇tech層析純化 (以己烷中之50% EtOAc溶離），獲得⑸-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-<哚-1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基） 苯甲醯胺（0.653 克，64% 產率）。LCMS m/z = 414 [Μ+Η]+· 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： <5 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.55-3.45 (dd, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.80-1.65 (m5 1H), 1.13 (t, 3H), 0.98 (s, 6H). 實例231
2-(4,4-二氟-環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基_4,5,6,7_四 氫-4丨唑-1-基）-苯甲醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-叫唑-1-基）-苯 曱腈（0.5毫莫耳’ 158毫克）、4,4-二氟環己基小胺HC1 (0.7毫 莫耳，120毫克）、二異丙基乙胺（1.25毫莫耳，0.27毫升）及 DMSO (1毫升）合併，並於密封容器中，在高吸光率下，經 由微波照射加熱至150°C ’歷經20分鐘。以EtOAc/H2 0 (125毫 130430 -158- 200906394 升/50毫升）萃取粗產物。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。急驟式層析，獲得所要之2_(4,4_二氟_環己胺基 氟基-4-(3,6,6-三甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫吲唑小基）_苯甲腈，為 蝶狀固體（181 耄克 ’ 84%)。LC/MS m/z = 431 [M+H]+. 將苯甲腈（180毫克）與DMS〇 (〇1毫升）、95%乙醇（2毫升） 及KOH (190毫克）合併。將反應混合物於4yc油浴中加熱， 並引進32% 1¾ 〇2 (〜〇,5毫升）。i小時後，使混合物溶於Εί〇Α~ 吒0 (150毫升/25毫升）中。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，濃縮，及層析，獲得所要之2_(4,4_二氟_環己胺基）_6_氣 基-4-(3,6,6-三曱基-4,基_4,5,6,7-四氫唑-1-基）_苯曱醯胺，為 白色固體（146 毫克，77%)。LC/MS m/z = 449 [Μ+Η]+· 實例253
2-胺基醋酸反式-4-(2-胺甲醯基_5_(6,6_二甲基_4_酮基_3_(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H4丨哚小基）苯基胺基）環己酯曱烷磺酸鹽 將4-(6,6-二甲基-4-酮基·3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫丨哚」 基）-2-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺（385毫克，〇 83毫莫 耳）、1-(3-一甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3丨7毫克， 1.66毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（10毫克，〇 〇8毫莫耳）及(第 二-丁氧羰基）甘胺酸（291毫克，1.66毫莫耳）在10毫升CH 2 2 130430 •159· 200906394
烷/EtOAc)。合併純溶離份，且濃縮，獲得2_(第三叮氧羰基 胺基）醋酸反式-4-(2-胺甲醯基_5_(6,6_二曱基_4_酮基各(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氳-1H-W哚小基）苯基胺基）環己酯。Lc/Ms m/z = 621 [M+H]' 使2-(第二-丁氧幾基胺基）醋酸反式冰(2_胺甲臨基_5_(6,6-二 甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-μ基）苯基胺 基）環己酯（190毫克，0.31毫莫耳）溶於7毫升二氧陸圜中，並 添加甲烷磺酸（24微升，〇_36毫莫耳）。將反應物加熱至1〇〇 °C。1小時後，濃縮反應物，並置於高真空泵上，獲得2_ 胺基醋酸反式-4-(2-胺曱酿基-5-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯基胺基）環己酯甲烷磺酸鹽 (120毫克’ 75%產率），為褐色固體。 LC/MS m/z = 521 [M+H]+. 實例263
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-lH-p引0朵-1-基）-2-(反式-4-經基環己基胺基）苯甲酿胺 使4,4,4-三氟-3-酮基-丁酸乙酯（25克，136毫莫耳）溶於38毫 升AcOH中，並在冰水浴中冷卻至〇°c。接著逐滴添加25毫 130430 -160- 200906394 升水中之亞硝酸鈉（9.38克，136毫莫耳）。監測溫度，並保 持低於ίο c。在添加完成後’使反應物溫熱至室溫。藉LCMS 監測反應進展，且於3小時後認為完成。將10毫升水添加至 粗製反應混合物中，且將粗製物使用於下一步驟中。 使5,5-一甲基-1，3-環己烧二酮（19.06克’ 136毫莫耳）溶於60 毫升AcOH中’並溫熱至7(TC。當達到標的溫度時，將Zn粉 (17.79克’ 272窀莫耳）與得自前述反應之粗製混合物合併， 監測反應溫度’並保持在70-80°C間之溫度下，且於添加期 間’發現放熱。在反應物添加完成後，將反應物加熱至8〇_9〇 °C，並藉LCMS監測反應進展。48小時後，發現無進一步之 反應進展。接著’將水（600毫升）添加至反應物中，且以Et〇Ac (3 X 300毫升）萃取水層。合併有機物質，並以水（2 χ 2〇〇毫升） 、飽和NaHC〇3水溶液（150毫升）及鹽水（2〇〇毫升;)洗滌。使有 機物質以Na] SO4脫水乾燥，及濃縮。使深紅色粗製油溶於 EtOAc (200毫升）中’且通過短矽膠填充柱。然後以Et〇Ac (55〇 宅升）洗務填充柱’及在減壓下濃縮，獲得紅色油。將此油 裝填至65毫米Biotage管柱上，及純化（梯度液〇至6〇% Et〇Ac/ 己烷）。合併含產物之溶離份，及濃縮成減少之體積，並添 加己烷’以使純6,6-二甲基_3·三氟甲基-^6,四氫，哚斗酮 >儿澱（4.39 克，14% 產率）。LC/MS m/z = 232 [M+H]+ · 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 11.86 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.01 (S, 6H). 使6,6-二甲基-3-二氟曱基_i，5,6,7_四氫，哚_4•酮〇 〇克，4 3 毫莫耳）溶於DMF (14毫升）中。於其中添加NaH (17〇毫克， 130430 161 - 200906394 8_6毫莫耳），並將其在室溫下攪拌15分鐘。15分鐘後，添 加4-氟基-2-(反式-4-羥基環己基胺基）笨甲腈（1〇克，4 3毫莫 耳），且將反應小玻瓶密封，並於13〇它下，在微波反應器 中放置30分鐘。於完成時，將粗製反應混合物直接裝填至 65毫米Biotage管柱上，並純化（梯度液1〇_6〇%; Et〇Ac/己烷）。 合併純洛離份，獲得4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟甲基）·4,5,6,7-四氫lH->^?卜木-l_基）_2_(反式_4_羥基環己基胺基）苯甲醯胺（250 毫克 ’ 13/° 產率）。LC/MS m/z = 464 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMS0) · (5 (ppm) 8 35 (d，1Η)，7 91 (匕，ιη)，7 & 邱,7 川（s，邱， 7.68 (s’ 1H), 7· 11 (bs，1H)，6.74 (d，1H)，6·56 (dd, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) 於下表1中所不之實例48l〇()及说謂係基本上 根據本文中所扯^ + a 之β成刼作法、實例卜47與圖式1-5及/或利 用此項技藝中所習4〇夕π & 1 τ尸/r &知之刼作法製成。 \ 130430 162- 200906394 表1 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) 質譜 48 〇^/NH2 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'^丨11坐-1-基）-2-氣基-6-(四鼠-2H-17底喃-4-基胺基）苯甲醯胺 7.59 (b, 1H), 7.55 (b, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.84 (s, 6H), 0.25-0.19 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H) 455 (M+H) 49 〇γΝΗ2 FVKO 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-口?1嗤-1-基）-2-氟 基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基） 苯曱醯胺 9.00 (b, 1H), 6.63-6.44 (m, 3H), 5.65 (b, 1H), 3.62-3.54 (m, 3H), 2.93 (q, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 5H), 1.30 (t, 3H), 1.12 (s, 6H) 429 (M+H) 50 〇γΝΗ2 0 2-氣基-6-(四鼠-2Η-^ α南-4-基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕唑-1-基）苯曱 醯胺 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.84-3.42 (m, 5H), 3.31 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.38 (q, 1H), 0.99 (s, 6H) 415 (M+H) 130430 163 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 51 〇^nh2 Φ："α〇Η 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-沔丨唑-1-基）-3-氟 基-2-(反式-4-羥基環己基胺基） 苯曱醯胺 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.45 (b, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.21 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 443 (M+H) 52 ο^-νη2 〇 (S)-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7_四氫-1H-叻丨唑-1-基）苯曱 醯胺 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.13-3.54 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.00 (s, 6H) 401 (M+H) 53 〇γΝΗ2 〇 (R)-2-氣基-6-(四氮咬喃-3-基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1私沔|唑-1-基）苯甲 醯胺 7.73 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.14-3.54 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.00 (s, 6H) 401 (M+H) 54 〇^nh2 Τ Η ^ 女ό 2-((1 S,2S)-2-胺基環己基胺 基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-'^丨°坐-1-基）-6-氟 基苯甲醯胺 442 Τ /Ν、 7.75 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.65 (s, (M+H) 〇 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.36-2.76 (m, 7H), 2.47 (s, 2H), 2.27 (q, 2H), 1.96-1.23 (m, 5H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) 130430 -164- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 55 〇·^ΝΗ2 Τ η 〇Η 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'^卜坐-1-基）-2-氟基-6-((IS,2S)-2-羥基環 戊基胺基）笨甲醯胺 7.56 (b, 1H), 7.52 (b, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.68-1.41 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.25-0.19 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H) 454 (M+H) 56 〇 〜νη2 會ό 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-0§]基-4,5,6,7-四氫-11^-'^卜坐-1-基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環 己基胺基）苯甲醯胺 7.52 (b, 1H), 7.49 (b, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.22-1.03 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.25-0.20 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H) 469 (M+H) 57 ο^νη2 V"a0H 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'1?丨°坐-1-基）-2-氟基-6-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯曱醯胺 469 (M+H) 130430 165 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz，DMSO) ά (ppm) 質譜 58 0γΝΗ2 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ卜坐-1-基）_5_氟基-2-(反式-4-說基壞己 基胺基）苯甲醯胺 7.94 (d, 1H), 7.81 (b, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (b, 1H), 6.62 (d, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.18-0.95 (m, 4H), 0.84 (s, 6H), 0.24-0.02 (m, 4H) 469 (M+H) 59 〇γΝΗ2 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨唾-1-基）-5-氟 基-2-(反式-4-羥基環己基胺基） 苯曱醯胺 8.10 (d, 1H), 7.96 (b, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (b, 1H), 6.76 (d, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.92-1.75 (m, 5H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 442 (M+H) 60 〇丫 1 〇Η 〇 2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基 胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-蜊唑-1-基）苯曱 醯胺 7.71 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.88-1.34 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 415 (M+H) 61 0^-nh2 , 〇 2-(環丙基甲胺基）-4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酉同基-4,5,6,7-四氮-lH-β唑-1-基）-6-氟基苯甲醯胺 7.50 (b, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.40-6.37 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.78 (s, 6H), 0.29-0.01 (m, 4H) 399 (M+H) 130430 -166- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 62 〇丫，OH 今0 〇 2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環己基 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱 醯胺 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.37-1.07 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 429 (M+H) 63 o^nh2 〇 (S)-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口引0坐-1-基）-2-氟 基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱 醯胺 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14-3.54 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 415 (M+H) 64 丫）OH 令ό 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨0坐-1-基）-2-氣 基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺 基）苯曱醯胺 7.65 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.31-2.76 (m, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.26 (q, 2H), 1.96-1.61 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H) 443 (M+H) 65 0^/ΝΗ2 〇 供)-4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氳-111-口弓1〇圭-1-基）-2-氟 基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱 醯胺 7.73 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.14 (b, 1H), 3.87-3.54 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 415 (M+H) 130430 •167- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 66 o^nh2 〇 (8)-4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二甲 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-H丨嗤 -1-基）-2-氣基-6-(四鼠咬°南-3-基 胺基）苯甲醯胺 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 0.85 (s, 6H) 441 (M+H) 67 〇^nh2 〇 (R)-4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-^丨0坐 -1-基）-2-氣基-6-(四鼠p矢喃-3-基 胺基）苯甲醯胺 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.98-3.39 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (d, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.31-2.06 (m, 3H), 1.59-1.57 (m, 1H), 0.85 (s, 6H), 0.24 (d, 2H), 0.02 (d, 2H) 441 (M+H) 68 nh2 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1沁口弓卜坐-1-基）-3-氟 基-2-(四氮-2H-11瓜σ南-4-基胺基） 苯甲醯胺 8.12 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.56 (dd, 2H), 6.82 (q, 1H), 3.82-3.32 (m, 4H), 2.77 (q, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.37-1.9 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.98 (s, 6H) 429 (M+H) 130430 168- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 69 〇^/NH2 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四氫-11^-'1?丨'1坐-1-基）-3-氟基-2-(四氫-2H-^ °南-4-基胺基）苯甲醯胺 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 3.67-3.20 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.83 (s, 6H), 0.24-0.01 (m, 4H) 455 (M+H) 70 o^nh2 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氮-1Η-ρ5丨嗤-1-基）-3,亂 基-2-(2-羥乙基胺基）苯曱醯胺 8.03 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.50 (dd, 2H), 6.73 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.78 (q, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (s, 6H) 389 (M+H) 71 〇 丫 nh2 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-11^-'^丨唾-1-基）-3-氟基-2-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯甲醯胺 7.93 (b, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 3.28 (b, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.08-0.94 (m, 4H), 0.84 (s, 6H), 0.24-0.01 (m, 4H) 469 (M+H) 72 〇 丫，OH 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-1^丨°坐-1-基）-3-氟基-2-((lS,2S)-2-羥基環 己基胺基）苯甲醯胺 7.91 (b, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 6.59 (dd, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.79-0.93 (m, 8H), 0.092 (s, 7H), 0.24-0.01 (m, 4H) 469 (M+H) 130430 -169- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 73 ◦丫，OH 女ό 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四鼠-111-'^丨11坐-1-基）-2-氣 基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基胺 基）苯曱醯胺 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.76-1.35 (m, 5H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 429 (M+H) 74 ο^νη2 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'1?丨°坐-1-基）-5-氣基-2-(四氮-2H-17底喃-4-基胺基）苯甲醯胺 8.06 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (b, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.67-3.17 (m, 5H), 2.55 (d, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.71 (b, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.84 (s, 6H), 0.24-0.01 (m, 4H) 455 (M+H) 75 〇^νη2 々ο 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-叼丨〇坐-1-基）-5-氟 基-2-(四鼠-2H-17底喃-4-基胺基） 苯曱醯胺 8.20 (d, 1H), 8.07 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.45 (b, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.80-3.45 (m, 5H), 2.75 (q, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.96 (b, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.98 (s, 6H) 429 (M+H) 130430 170· 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 (ppm) 質譜 76 nh2 方 >P< 〇 (r)_4_(3_乙基_6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-'^卜坐-1-基）-5-氟 基-2-(四氫咬°南-3-基胺基）笨甲 醯胺 8.29 (d, 1H), 8.02 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (b, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.10-3.49 (m, 4H), 2.77 (q, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.71-1.68 (s, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (s, 6H) 415 (M+H) 77 °YNH^ OH 分0 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氳-111-4丨°坐-1-基）-5-氟基-2-((lS，2S)-2-羥基環 己基胺基）苯曱醯胺 8.10 (d, 1H), 7.79 (b, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (b, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.77-0.92 (m, 8H), 0.85 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.25-0.01 (m, 4H) 469 (M+H) 78 °γΝΗ5 oh 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'^丨°坐-1-基）-5-氟基-2-((lS,2S)-2-羥基環 戊基胺基）苯甲醯胺 8.01 (d, 1H), 7.84 (b, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (b, 1H), 6.72 (d, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.98-0.83 (m, 6H), 0.84 (s, 6H), 0.25-0.01 (m, 4H) 455 (M+H) 130430 171 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) 質譜 79 °rNH5 oh 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-lH-4丨唾-1-基）-5-氟 基-2-((1 S,2S)-2-羥基環戊基胺 基）苯甲醯胺 8.16 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.12-1.33 (m, 5H), 1.13 (t, 3H), 0.99 (s, 6H) 429 (M+H) 80 o^nh2 J5p< 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-口引吐-1-基）-3,5-二氣-2-(四氮-2H-p底喃-4-基胺 基）苯甲醯胺 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.87-2.24 (m, 8H), 1.68-1.41 (m, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 447 (M+H) 81 o^nh2 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-β 唑-1-基）-3,5-二氣-2-((R)-四氮咬σ南-3-基胺 基）苯甲醯胺 7.91 (s, 1Η), 7.78 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.18-5.07 (m, 1H), 3.71-3.40 (m, 6H), 2.97-1.71 (m, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 433 (M+H) 82 o^nh2 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氳-lH-Mj °坐-1-基）-3,5-二氟-2-((11)-四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.57-3.29 (m, 4H), 2.71-1.51 (m, 9H), 0.88-0.80 (m, 7H), 0.25-0.01 (m, 4H) 459 (M+H) 130430 -172- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 83 o^nh2 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-4卜坐-1-基）-3,5-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.84 (dd, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.91-0.93 (m, 13H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.24-0.01 (m, 4H) 473 (M+H) 84 女ό 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-P?卜坐-1-基）-2-氟 基-6-((lS,2S)-2-(新戊基胺基）環 己胺基）苯曱醯胺 7.80 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (br, 1H), 3.14-3.03 (q, 2H), 2.99-2.90 (q, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.28 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.13 (d, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.66 (s, 2H), 0.44 (s, 2H), 0.22 (s, 2H), 0.00 (s, 2H) 512 (M+H) 85 ο^νη2 女χχ 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-'^1〇坐-1-基）-2-氟 基-6-(反式-4-(新戍基胺基）ί衷己 胺基）苯曱醯胺 7.71-7.67 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.37-1.15 (m, 7H), 1.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H) 512 (M+H) 86 0^νη2 〇 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-11?丨°坐-1-基）-2-氟 基-6-(2-S同基四氮咬喃-3-基胺 基）苯甲醯胺 7.81 (s, 2H), 7.49 (d, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 4.69-4.22 (m, 3H), 2.99-2.14 (m, 8H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 429 (M+H) 130430 -173 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) <5 (ppm) 質譜 87 nh2 F 丫 F OH 〇 4-(3-(壤丙基曱基）-6,6-二甲基-4_ 酉同基-4,5,6,7-四氫-1^1-17?卜坐-1-基）-3,5-二氟-2-(反式-4-羥基環 己基胺基）苯甲醯胺 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.68 (q, 1H), 4.70 (q, 1H), 2.64-0.90 (m, 16H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.27-0.01 (m, 4H) 487 (M+H) 88 〇 丫 nh2 〇 〇 2-(2-胺甲醯基-5-(3-乙基-6,6-二 甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四鼠-1ΗΉ| 。坐-1-基）-3-鼠苯基胺基）-4-¾基 丁酸甲酯 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66-3.46 (m, 2H), 2.99-2.76 (m, 4H), 2.47 (s, 2H), 2.31 (q, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) 461 (M+H) 89 ο^νη2 〇 2-(ί哀戍-3-稀基胺基）-4-(3-乙基 -6,6-二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四鼠 -1H-吲嗤-1-基）-6-氟基苯曱酿胺 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.75 (d, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.24-2.16 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 411 (M+H) 90 〇^νη2 fVkov κ 0 〇 2-(1-乙酿基六鼠峨°定-4-基胺 基）-4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口?丨唑-1-基）-6-氟 基苯甲醯胺 7.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.14-3.66 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.78 (q, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99-1.39 (m, 6H), 1.17 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 470 (M+H) 130430 -174- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz? DMSO) 5 (ppm) 質譜 91 〇γΝΗ2 〇 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'^丨°坐-1-基）-2-氣基-6-(2-S同基四氮咬°南 -3-基胺基）苯甲醯胺 7.65 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 0.86 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.24-0.02 (m, 4H) 455 (M+H) 92 〇^nh2 〇 2-氟基-6-(4-羥基環己基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-口引唑-1-基）苯曱 醯胺 7.71-7.66 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.32-1.14 (m, 4H), 1.00 (s, 6H) 429 (M+H) 93 〇γΝΗ2 〇 〇 2-氣基-6-(2-嗣基四氮p失喃-3-基 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111->^丨唑-1-基）苯曱 臨胺 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.67-4.00 (m, 4H), 2.66-2.37 (m, 8H), 0.99 (s, 6H) 415 (M+H) 94 0 丫，。 F々N0H 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫丨°坐-1-基）-2-氟 基-6-(2-酮基一氮七圜烷-3-基 胺基）苯甲醯胺 7.93 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.17-1.13 (m, 15H), 1.07 (s, 6H), 0.93 (s, 2H) 456 (M+H) 130430 -175 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 95 nh2 〇 (S)-2-氣基-6-(四氮p夫喃-3-基胺 基）-4-(2,3,6,6-四甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-Θ1 哚-1-基）苯甲 醯胺 7.77 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.11 (b, 1H), 3.84-3.67 (m, 6H), 2.46 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.96 (s, 6H) 414 (M+H) 96 νη2 〇 2-鼠基-6-(四風-2H-17辰喃-4-基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯甲 醯胺 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.78-3.42 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.22-1.15 (m, 9H), 0.97 (s, 6H) 414 (M+H) 97 〇γΝΗ2 〇/ 〇 2-(2,2-二曱氧基乙胺基）-4-(3-乙 基-6,6-二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四氫-1H-蜊唑-1-基）-6-氟基苯甲 _醯胺 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.27 (t, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 433 (M+H) 98 ο^νη2 Ρν"α0Η 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氮-111-口弓|〇坐-1-基）-2-氣 基-6-(反式-4-羥基環己基胺基） 苯甲醯胺 7.70 (b, 1H), 7.65 (b, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 4.56 (d, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.83-2.76 (q, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.37-1.14 (m, 7H), 1.00 (s, 6H) 443 (M+H) 130430 •176- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 99 〇γΝΗ2 女αΗ 〇 2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基 胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-Θ卜朵-1-基）苯曱 醯胺 7.68 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20 (d, 5H), 1.95 (br, 3H), 1.77 (d, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 3H), 1.00 (s, 6H) 428 (M+H) 100 νη2 女α。 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-4丨°坐-1-基）-2，氟 基-6-(反式-4-甲氧基環己胺基） 苯甲醯胺 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.62-6.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 6H), 2.80 (q, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.00 (s, 6H) 457 (M+H) 189 0丫，r 會ό 〇 2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環己基 胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1^1-叫丨嗓-1-基）苯曱 醯胺 7.65 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.16 (br, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.97 (br, 2H), 1.80 (br, 1H), 1.60 (br, 1H), 1.51 (br, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.00-0.9 (d, 6H) 428 (M+H) 130430 177- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) 質譜 190 〇 丫，QH 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-11"1-4丨唾-1-基）-2-氟 基-6-((lS,2R)-2-羥基環己基胺 基）苯甲醯胺 7.68-7.61 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.60 (b, 1H), 6.56-6.52 (dd, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.69-1.44 (m, 6H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 443 (M+H) 191 〇<χ^ΝΗ2 T H QH 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-蚵丨唑_1-基）-2-氟 基-6-((lS,2R)-2-羥基環戊基胺 基）苯甲醯胺 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (q, 2H), 2.31 (q, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.61-1.35 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 429 (M+H) 192 ο^νη2 女Ό 〇 2-(環戍基胺基）-4-(3-乙基-6,6-二 甲基-4-S同基-4,5,6,7-四氮-1^1-'1弓丨 唑-1-基）-6-氟基苯曱醯胺 7.71 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.81 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 413 (M+H) 130430 -178 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 (ppm) 質譜 193 〇γΝΗ2 nh2 v 0 〇 2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-出-4丨哚-1-基）苯 基胺基）環己酯 8.37 (br, 3H), 7.71 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.66 (br, 1H), 1.53 (br, 2H), 1.42 (br, 3H), 1.10 (s, 2H), 1.00 (s, 6H) 485 (M+H) 194 °YNHh F々t5上 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1沁巧哚-1-基）苯 基胺基）環戊酯 8.40 (br, 3H), 7.73 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.03 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.70 (q, 1H), 2.25 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.51 (br, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 6H) 471 (M+H) 195 °YNHh Λ NH2 〇 2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯 基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-沔丨。坐-1-基）-3-氟 苯基胺基）環己酯 8.35 (s, 3H), 7.14 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 3.77-3.51 (m, 3H), 2.94 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.32 (q, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.91 (t, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 500 (M+H) 130430 179- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz，DMSO) 5 (ppm) 質譜 196 〇^nh2 P 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-4丨唾-1-基）-3-氟 苯基胺基）環戊酯 8.22 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.93 (dd, 2H), 2.80,(q, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (2 s, 6H) 486 (M+H) 197 ΟγΝΗ2 Ρ 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1沁'^丨唑-1-基）苯 基胺基）環戊酯 8.21 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H) 472 (M+H) 198 ΟγΝΗ ' v 0 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-111-引唑-1-基）苯 基胺基）環己酉旨 8.23 (s, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.32 (d, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 6H) 486 (M+H) 130430 180 - 200906394 \. 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 199 nh2 Fv"a0 〇 2-胺基醋酸（反式）-4-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-沿-<^哚-1-基）苯 基胺基）環己酯 8.23 (s, 3H), 7.67 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.79 (q, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.57 (q, 2H), 1.34 (q, 2H), 0.98 (s, 6H) 485 (M+H) 200 〇^/NH2 Fv"a? J5p< °\2 〇 2-胺基醋酸（反式）-4-(2-胺甲醯 基-5-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨口坐-1-基）-3-氟 苯基胺基）環己酯 8.36 (b s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 500 (M+H) 201 〇c^NH2 FV"a? >5p< °\ 〇 2-胺基醋酸（反式）-4-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）苯 基胺基）環己酯 7.74 (b, 1H), 7.70 (b, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.78 (b, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 486 (M+H) 130430 181 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 202 〇^nh2 〇 (S)-2-鼠基-6-(6-嗣基四鼠-2H-口辰 喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-lH-p?卜坐-1-基） 苯曱醯胺 7.90 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.01 (s, 6H) 429 (M+H) 203 o^nh2 Fv"a 〇 (R)-2-氣基-6-(6-θ同基四鼠 。南-3-基胺基）-4-(3,6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1&'^丨°坐-1-基） 苯曱醯胺 7.9 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.10 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.01 (s, 6H) 429 (M+H) 204 o^nh2 FVKrx0H 〇 2-氟基-6-((順式）-4-羥基環己基 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-沔丨唑-1-基）苯甲 醯胺 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.47-1.65 (m, 8H), 0.99 (s, 6H) 429 (M+H) 130430 182- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 ΜΗζ? DMSO) 5 (ppm) 質譜 205 〇γΝΗ2 fVrU0H 〇 4-(3-乙基 -6,6-二·甲基_ -4-S同基 -4,5,6,7-四氫-出-吲哚-1-基）-2-氟 基-6-((反式）-4-經基ί哀己基胺 基）苯甲醯胺 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.48 (d, 2H), 4.54 (d, 1H), 2.97 (s, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.96 (br, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 442 (M+H) 206 〇^/ΝΗ2 〇 2-氟基-6-(環氧丙烷-3-基胺基）-4-(3,6,6-二曱基-4-S同基-4,5,6,7-四 氫-1H-蜊唑-1-基）苯甲醯胺 7.80 (br s, 2H), 7.64 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.85 (ps t, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.42 (ps t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31,(s, 2H), 1.00 (s, 6H) 387 (M+H) 207 0γΝΗ2 〇 2-(環戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-二曱基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠-1H-'^唑-1-基）苯甲醯胺 7.71 (b, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 399 (M+H) 208 νη2 ν'Ό 〇 2-(環庚基胺基）-6-氣基-4-(3,6,6-二曱基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠-11^-啕唑-1-基）苯甲醯胺 7.71 (b, 1H), 7.66 (b, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.52 (b, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 10H), 1.00 (s, 6H) 427 (M+H) 130430 183 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 209 〇^nh2 FVKu0 〇 2-胺基醋酸（反式）-4-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1沁4唑-1-基）_3_鼠苯基胺基）¾己酉旨 8.16 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.80 (q, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.35 (s, 8H), 1.97 (m, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) 540 (Μ+Η) 210 o^nh2 女c5H 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1沁啕唑-1-基）-2-氟基-6-((IS,2S)-2-羥基環戊基胺 基）苯曱醯胺 7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.84 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.02 (d, 6H) 469 (Μ+Η) 211 〇γΝΗ2 ? 〇 2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二甲基-4-嗣基-3-(二氣 曱基）-4,5,6,7-四氳-11€-'^唑-1-基）_3-鼠苯基胺基）¾戍酉旨 8.14 (br, 3H), 7.83 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.78 (br, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 3H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.02 (s, 6H) 526 (Μ+Η) 212 〇γΝΗ2 FVKO :ίψ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-W 唑-1-基）-2-氣基-6-(四鼠-2Η-ρ展喃-4-基胺 基）苯甲醯胺 469 (Μ+Η) 130430 -184- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 213 〇 丫 1 OH 女0 :办 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-111-'^丨唑-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環己基胺 基）苯甲醯胺 7.75 (br s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (2 d, 2H), 2.42 (2 d, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.20-1.36 (m, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s，3H) 483 (M+H) 214 °ΤΝΗη Λ ΝΑρ< FaC y 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醢 基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4 唑-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯 8.12 (b, 1H), 7.79 (b, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.89 (b, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.82-3.52 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.44-1.21 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) 540 (M+H) 215 〇^nh2 :办 〇 (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-111-4丨〇坐-1-基）-2-氣基-6-(四氮p失喃-3-基胺 基）苯甲醯胺 7.82 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.76 (q, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.02 (s, 6H) 454 (M+H) 130430 185 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 (ppm) 質譜 232 0^-nh2 丫 Η 9Η 會〇 〇 2-氟基-6-((IS,2R)-2-羥基環戊基 胺基）-4-(3,6,6-二曱基-4-酉同基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）苯甲 醯胺 7.65 (s br s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (2 d, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 415 (M+H) 233 〇^/NH2 〇 2-(4,4-二氟環己胺基）-6-氟基 -4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺 7.76 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.99 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 449 (M+H) 234 〇 丫，OH "φτό F F 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-4 哚-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基胺 基）苯甲醯胺 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 6H) 468 (M+H) 235 NH 2 ρψκτ> F F 0 2-(環戊基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-嗣基-3-(二氣甲基）-4,5,6,7-四氮 -1H-啕唑-1-基）-6-氟基苯甲醯胺 7.78 (2 br s, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.69 (dd, 2H), 6.67 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.4 (s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.51-1.70 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) 453 (M+H) 130430 -186- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 236 o^nh2 命Ό 0 2-(環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三 甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-β 唑-1-基）苯甲醯胺 7.71 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.00 (s, 6H) 413 (M+H) 237 ° 丫，。Λ ΝΗ2 〇νΟΗ w。 F卜〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二曱基-4-嗣基-3-(二氣 甲基）-4,5,6,7-四氫-111-'^哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環戊酯甲烷 磺酸鹽 8.12 (s, 3H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.76 (q, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.27 (s, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.99 (d, 7H) 525 (M+H) 238 〇^nh2 女αΗ F F〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四鼠-111-'^丨嗓-1-基）-2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺 基）笨曱醯胺 7.74 (bs, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.47- 3.36 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.48- 2.47 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.31 (q, 2H), 1.18 (q, 2H), 1.00 (s, 6H) 482 (M+H) 130430 187 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 239 丫 Η 女ό F F 0 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1乩啕哚-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環己基胺 基）苯曱醯胺 7.71 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.99 (d, 6H) 482 (M+H) 240 °ΤΝΗη Λ νη2 /N、 / 0、、/OH FW。 F F 0 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-111-'^丨哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯曱烷 續酸鹽 8.13 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.35-1.60 (m, 5H), 1.00 (d, 6H) 539 (M+H) 241 〇^nh2 V〇〇 /N\ , F h 0 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-蚓哚-1-基）-2-氣基-6-(四氮-2H-11底σ南-4-基胺 基）苯甲醯胺 7.76 (b, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.66 (b, 1H), 3.46 (b, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.35 (qd, 2H), 0.99 (s, 6H) 468 (M+H) 130430 188· 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ά (ppm) 質譜 242 〇<^NH2 F F Ο (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨p朵-1-基）-2-氟基-6-(四氫咬σ南-3-基胺 基）苯甲醯胺 7.79 (b, 1H), 7.77 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (b, 1H), 4.17 (b, 1H), 3.86-3.68 (m, 3H), 3.54 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 6H) 454 (M+H) 243 〇γΝΗ2 〇 2-(4,4-二氟環己胺基）-6-氟基 -4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-4哚-1-基）苯曱醯胺 7.73 (br s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) 448 (M+H) 244 °γΝΗ^ pm F々Nvo 〇 2-氟基-6-((lR,2R)-2-羥基環戊基 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）苯甲 醯胺 7.81 (b, 1H), 7.78 (b, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.93 (b, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.06 (dd, 1H), 1.92-1.58 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.10 (s, 6H) 415 (M+H) 130430 189- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) 質譜 245 〇^/NH2 /Ν、 / 淨 〇 2-(¾戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯曱醯胺 7.67 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.83 (q, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.11 (d, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) 398 (M+H) 246 °ΤΝΗη ΡψΝΤ) ΝΗ2 〇 2-胺基醋酸（lR,2R)-2-(2-胺曱醯 基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1沁啕唑-1-基）苯 基胺基）環戍醋 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 3.83 (b, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 4H), 2.31 (b, 1H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.76-1.46 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 472 (M+H) 247 〇γΝΗ2 ρψκχ> F F 0 2-(環戊基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酉同基-3-(二氣甲基）-4,5,6,7-四氮 -1H-蚓哚-1-基）-6-氟基苯曱醯胺 7.73 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (q, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) 452 (M+H) 248 ο^νη2 Vxm ΝΗ2 fxTk Ηα F h 0 2-胺基醋酸反式-4-(2-胺甲醯基 -5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-啕哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯鹽酸鹽 8.22 (b, 3H), 7.76 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.80 (b, 1H), 3.79 (q, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.57 (q, 2H), 1.35 (q, 2H), 0.99 (s, 6H) 539 (M+H) 130430 -190- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) 質譜 249 o^nh2 F卜Ο 2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(6,6-二 曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1沁吲哚-1-基）-6-氟基苯甲醯胺 502 (M+H) 250 〇^nh2 F卜0 2-(環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮 基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫 -1H-沔丨嗓·1-基）-6-氟基苯甲醯胺 466 (M+H) 於 係基、 1-5及 下表2中所示之實例101-141、216-219、251、252及254 表上根據本文中所述之合成操作法、實例1_47與圖式 /或利用此項技藝中所習知之操作法製成。 广― 袅2 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) MS 101 H2N 'N\ I 〇H 0 2-胺基-3-羥基丙酸（S)-(反式 -4-(2-胺甲醯基_5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-啕唑-1-基）苯基胺基)環己 基）酉旨 552 (M+H) 102 Η2Νγ〇 :办八 0 2-(二曱胺基）醋酸反式-4-(2-胺 曱醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基 _3-(三氣甲基）-4,5,6,7-四氫-lH-吲唑-l-基）苯基胺基）環己酯 550 (M+H) 130430 -191 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 103 〇^nh2 :办 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-17?丨唾-1-基）-2-(嘧啶-2-基胺基）苯曱醯胺 9.05 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.37 (b, 1H), 7.96 (d, 2H), 2.27 (dd, 2H), 6.97 (t, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.04 (s, 6H) 445 (M+H) 104 〇^nh2 ΝΑρ< f3c r 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨嗤-1-基）-2-(嘧啶-4-基胺基）苯曱醯胺 8.90 (s, 1H), 8.70 (b, 1H), 8.38 (b, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.06 (s, 6H) 445 (M+H) 105 〇γΝΗ2 φτχ； ΝΑρ< f3c Γ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）-2-(嘧啶-5-基胺基）苯甲醯胺 8.82 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.26 (b, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (b, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 1.02 (s, 6H) 445 (M+H) 106 〇γΝΗ2 办1 F 0 4-(3-(二氟曱基）-6,6-二甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-111-4丨嗤-1-基）-2-(1-(丙-2-快基）六鼠峨咬-4-基胺基）苯曱醯胺 8.45 (d, 1H), 7.96 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.01 (s, 6H) 470 (M+H) 130430 -192- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 107 〇^/NH2 F 0 2-(1-5哀丙基六鼠？比淀-4-基胺 基）-4-(3-(二氟甲基）-6,6-二甲基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1?1-1^丨°坐-1-基）苯甲醯胺 8.23 (d, 1H), 7.71 (b, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.04 (b, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 2H), 0.76 (s, 6H), 0.17-0.11 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H) 472 (M+H) 108 〇^nh2 F 0 4-(3-(二氟曱基）-6,6-二甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-蚓唑-1-基）-2-(1-(2-曱氧基乙基）六氫吡 啶-4-基胺基）苯曱醯胺 490 (M+H) 109 o^/Nh2 φΓ^°^0Η NAp< f3c Γ 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四鼠-1Η-ρ?| α坐-1-基）-2-(2-(2-¾乙氧基）ρ比σ定-4-基 胺基）苯甲醯胺 8.20 (b, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.61 (b, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.00 (s, 6H) 504 (M+H) 110 〇γΝΗ2 、n ^nh 〇 2-(1-(2-(曱胺基）乙基）-lH-吡唑 -4-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-11^?卜坐-1-基）苯 甲醯胺 7.83 (b, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (b, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.52-3.31 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.99 (s, 6H) 436 (M+H) 130430 -193 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 111 〇<^/NH2 f3c It 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-11?丨。坐-1-基）-2-(反式-4-(丙-2-快基胺基） 環己胺基）苯曱醯胺 8.36 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.17 (m, 5H), 1.01 (s, 6H) 502 (M+H) 112 〇^nh2 φτ'ο NAp< 11 f3c // 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(1-(丙-2-炔基）六氫吡啶-4-基胺基）苯甲醯胺 8.44 (d, 1H), 7.98 (b, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (b, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.25 (d，2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.01 (s, 6H) 488 (M+H) 113 〇γΝΗ2 φ^^ΝΗ NAp< f3c Γ 〇 2-(—氮四圜-3-基胺基）-4-(6,6-二 曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-11^引唑-1-基） 苯曱醯胺 422 (M+H) 130430 194- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) MS 114 0 〜NH2 Τ Η ¥Η2 φτό ΝΑρ< f3c r 〇 2-((lS,2S)-2-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-W 唑-1-基） 苯曱醯胺 8.20 (d, 1H), 8.08 (b, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (b, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.34-1.15 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 464 (M+H) 115 〇γΝΗ2 Μ 、 f3c Γ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-出-叫丨°坐-1-基）-2-(2-(二丙-2-炔基胺基）乙胺 基）苯甲醯胺 486 (M+H) 116 〇^νη2 y一 ΝΑρ< f3c f 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-1^丨（1坐-1-基）-2-(2-(丙-2-快基胺基）乙胺 基）苯甲醯胺 448 (M+H) 117 0<^ΝΗ2 / - Τ Η Ηΐ ΝΑρ< f3c Γ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）-2-((lS，2S)-2-(丙-2-炔基胺基） 環己胺基）苯甲醯胺 8.49 (d, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (b, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.37-1.11 (m, 4H), 1.01 (s, 6H) 502 (M+H) 130430 -195 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 118 〇γΝΗ2 νΑ^ f3c r 〇 2-(1-細丙基六氮p比°定-4-基胺 基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-111-4唑-1-基）苯甲醯胺 8.49 (d, 1H), 7.99 (b, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (b, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.84-5.72 (m, 1H), 5.18-5.04 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.01 (s, 6H) 490 (M+H) 119 °ΥΝΗ^ ΝΗ2 φτΝΌ ΝΑρ< f3c If 〇 2-((lR,2R)-2-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-喇唑-1-基） 苯甲醯胺 464 (M+H) 120 〇^-νη2 Υ Η ㈣ ΝΑρ< f3c Γ 〇 2-((lR,2S)-2-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-W 唑-1-基） 苯曱醯胺 464 (M+H) 121 〇^νη2 Φ^Ό'\ ΝΑρ< f3c 1γ 〇 (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-11^弓丨唑-1-基）-2-(1-(丙-2-块基）六鼠ρ比咬-3-基胺基）苯甲醯胺 8.50 (d, 1H), 7.97 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.96 (d, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.78-1.20 (m, 6H), 1.01 (s, 6H) 488 (M+H) 130430 -196- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 122 〇γΝΗ2 φτ"〇^ ΝΑρ< f3c If 〇 (S)-2-(l-烯丙基六氫吡啶-3-基 胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺 8.53 (d, 1H), 7.95 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.38-5.73 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H) 490 (M+H) 123 〇γΝΗ2 φτκΧ> ΝΑρ< f3c r 〇 (R)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四鼠°坐-1-基）-2-(六氫吡啶-3-基胺基）苯甲 醯胺 8.46 (d, 1H), 8.01 (b, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.77-1.38 (m, 3H), 1.01 (s, 6H) 450 (M+H) 124 Γ| ^ S Ν V F3c 1Γ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1沁糾唑-1-基）-2-(2-(嘧啶-2-基硫基）乙胺 基）苯曱醯胺 8.54-8.44 (m, 3H), 7.98 (b, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.34 (b, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 0.97 (s, 3H) 578 (M+H) 130430 197· 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 (ppm) MS 125 0γΝΗ2 f3c γ 〇 (R)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(1-(丙-2-块基）六氮？比°定-3-基胺基）苯甲醯胺 8.50 (d, 1H), 7.95 (b, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (b, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.29 (d, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) 488 (M+H) 126 〇γΝΗ2 νΑ^ f3c Γ 〇 (S)-2-(l-(環丙基甲基）六氫吡啶 -3-基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-嗣基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺 8.37 (d, 1H), 7.84 (b, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.18 (b, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.29-2.21 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.08 (d, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.35-0.30 (m, 2H), 0.02-0.03 (m, 2H) 504 (M+H) 127 〇γ-ΝΗ2 NAp< f3c Jr 〇 2-(1-(環丙基曱基）六氫吡啶-4-基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1沁 啕唑-1-基）苯曱醯胺 8.46 (d, 1H), 7.95 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.99 (s, 6H), 0.80-0.76 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H) 504 (M+H) 130430 -198 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 128 〇γΝΗ2 (7 u NAp< f3c rr 〇 2-(3-胺基壞己基胺基）-4-(6,6-二 甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-4 唑-1-基） 笨曱醯胺 8.32 (d, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (br, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.12 (br, 1H), 3.05-2.84 (m, 3H), 2.44-2.38 (d, 3H), 2.30-2.25 (br, 1H), 2.20-1.87 (br, 2H), 1.75-1.70 (br, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.05-0.95 (t, 10H) 464 (M+H) 129 〇γΝΗ2 φ^'Η ίψ k 〇 2-(1-(2-(第三-丁基胺基）乙 基）-1Η-吡唑-4-基胺基）-4-(3,6,6-二曱基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺 9.90 (s, 1H), 8.75 (b, 1H), 8.11 (b, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.74 (b, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.99 (s, 6H) 478 (M+H) 130 〇^nh2 φτχκ NAp< f3c r 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-11^?丨唑-1-基）-2-(嗒畊-4-基胺基）苯甲醯胺 10.07 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.23 (b, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (b, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.04 (s, 6H) 445 (M+H) 130430 199- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) MS 131 〇c^/NH2 )-0^ f3c r 〇 (R)-2-(l-(環丙基曱基）六氫吡啶 -3-基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-β唑-1-基）苯甲醯胺 8.28-8.19 (m, 1H), 7.76 (b, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.12 (b, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.67 (b, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.69-2.38 (m, 3H), 2.11 (d, 2H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.18 (b, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.71 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.31-0.24 (m, 2H), 0.08-0.04 (m, 2H) 504 (M+H) 132 ο 〜νη2 ^-<1 丫 ί Ηϊ、 φτΝύ ΝΑρ< f3c Γ 〇 2-((lS,2S)-2-(環丙基甲胺基）環 己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4唑-1-基）苯曱醯胺 518 (M+H) 133 0^/ΝΗ2 νΑ^ f3c Γ 〇 2-(2-(1Η-咪唑-2-基硫基）乙胺 基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-蚓唑-1-基）苯甲醯胺 9.50 (b, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 5.76 (b, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.11 (s, 6H) 493 (M+H) 134 II °ΥΝΗ^ η/ φτΝΌ νΑ〇< f3c r 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-111-'^唑-1-基）-2-((lR,2R)-2-(丙-2-炔基胺基） 環己胺基）苯曱醯胺 502 (M+H) 130430 - 200 · 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (J (ppm) MS 135 II II °γΝΗ^ V φτΝΌ NAp< F3c r 〇 4-(6,6-二甲基-4-嗣基-3-(二氣1甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-口?卜坐-1-基）-2-((lR,2R)-2-(二丙-2-炔基胺 基）環己胺基）苯曱醯胺 540 (M+H) 136 °YNH^ hn^3 NAp< f3c f 〇 2-((lR，2R)-2-(環丙基甲胺基）環 己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺 518 (M+H) 137 y 〇Yo NAp< f3c r 〇 2-((lR,2R)-2-(雙（環丙基甲基）胺 基）¾己胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺 572 (M+H) 138 °tnhh V φτΝύ NAp< f3c if 〇 2-((1 S,2S)-2-(二乙胺基）環己胺 基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 敗曱基）-4,5,6,7-四鼠-1Η-ρ?1 〇坐-1-基）苯甲醯胺 8.43 (br, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.30-7.20 (br, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.30-2.05 (br, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.51-1.20 (br, 9H), 1.09 (s, 6H) 520 (M+H) 130430 -201 · 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 139 Τ η Hy ㈣ ΝΑρ< f3c if 〇 2-((lS，2S)-2-(環丙胺基）環己胺 基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-州唑-1-基）苯甲醯胺 504 (M+H) 140 0 丫 nh2 :ίψ 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-111-'^卜坐-1-基）-2-(反式-4-(新戊基胺基）環 己胺基）苯曱醯胺 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 0.82 (s, 9H) 534 (M+H) 141 0 丫，ΗΝ」 铲ό :办 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四鼠α坐-1-基）-2-((lS，2S)-2-(新戊基胺基）環 己胺基）苯甲醯胺 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (b, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.30 (b, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.41-2.42 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 4H), 1.00 (d, 6H), 0.75 (s, 9H) 534 (M+H) 130430 202 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) MS 216 °τΝΗί Λ ΝΗ2 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫|唑-1-基）苯基 胺基）環己酯 482 (M+H) 217 ο^νη2 φτ^ Ν F 〇 4-(3-(二氟甲基）-6,6-二曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氮-111-'^丨11坐-1-. 基）-2-(2,2,6,6-四曱基六氫吡啶 -4-基胺基）苯甲醯胺 488 (M+H) 218 0γΝΗ2 ? 0 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氮-1Η-ρ?1 °坐·1_ 基）苯基胺基）環戊酯 8.13 (s, 3Η), 7.88 (s, Η), 7.80 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (q, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 6H) 508 (M+H) 219 °τΝΗί Λ ΝΗ2 .Νν :汾 〇 2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-111-'^唑-1- 基）苯基胺基）環己酯 8.13 (b, 3H), 8.01 (b, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (b, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.82-3.45 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72-1.34 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) 522 (M+H) 130430 -203 - 200906394 實例 結構 —--- 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) <5 (ppm) MS 251 °γΝΗ2 9 靜s 2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺曱酸 基-5-(6,6-二甲基-4-酮基·3_(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-iH-p引哚-1-基）苯基胺基)環戊g旨甲貌石黃酸鹽 8.13 (s, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (q, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.28 (s, 8H), 2.04-2.20 (m, 3H), 1.64-1.83 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.99 (d, 9H) 507 (M+H) ----- —-— 252 〇VNH2 J '—---______ 1-胺基環丙烷羧酸（18,28)-2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯基胺基）環戊酯甲 烷磺酸鹽 534 (M+H) 254 办叉:r 2-(2-胺基乙醯胺基）醋酸反式 -4-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環己 酯2,2,2-三氟醋酸鹽 579 (M+H) ·----- s>·-’ Wl ι 於下表3中祕+ 也 叮不之實例 142-183、221-225、229-230、255-262、 264-272係基本上根據本文中所述之合成操作法、實例Μ7 與圖式1-5及/或利用此項技藝中所習知之操作法製成。 130430 204- 200906394 表3 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 142 〇γΝΗ2 ΝΑρ< F3c r 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-蜊唑-1-基）-2-(4-(2-(曱氧亞胺基）乙氧 基）環己胺基）苯甲醯胺 8.40 (d, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.74 (d, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.95 (br, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) 536 (M+H) 143 ο<^νη2 fxx 〜Ν、ρ F3c Γ 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-111-<^唑-1-基）-2-(4-(2-(苯氧基亞胺基）乙 氧基）環己胺基）苯甲醯胺 9.36 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.05 (br, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (br, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (br, 1H), 6.77 (m, 5H), 4.53 (m, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.07 (br, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.02 (br, 6H) 598 (M+H) 144 ο^νη2 .Ν.____ ΟΗ μρ< 〇 2-(反式-4-(2-羥乙氧基）環己 胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1^1-'^丨唑-1-基）苯 甲醯胺 455 (M+H) 130430 -205 - 200906394 i 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 145 o^nh2 〇 (R)-2-(四氮p夫喃-3-基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-11^-吲唑-1-基）苯 甲醯胺 383 (M+H) 146 〇γΝΗ2 ΝΑρ< 0 f3c It 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-4 唑-1_ 基）-2-(4-(2-(羥胺基）-2-酮乙氧 基）環己胺基）苯甲醯胺 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.75 (br, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.02 (s, 6H) 538 (M+H) 147 〇γΝΗ2 印\ 0 、ΟΗ 2·(反式-4-(2-(2-¾乙氧基）乙 氧基）環己胺基）-4-(3,6,6-三曱 基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠-ΙΗ-ρ弓丨 唑-1-基）苯甲醯胺 499 (M+H) 148 〇γΝΗ2 φτ^ ΝΑρ< F3c r 〇 2-(環丁基胺基）-4-(6,6-二曱基 -4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺 8.50 (d, 1H), 7.98 (b, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.35 (b, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.01 (s, 6H) 421 (M+H) 130430 -206 · 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 149 〇γΝΗ2 〜。Η 〇 2-(4-(2-¾乙氧1基）¾己胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯 曱醯胺 8.45 (b, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.22 (b, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.47 (t, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.01-1.19 (m, 8H), 1.00 (s, 6H) 455 (M+H) 150 ΟγΝΗ2 ΝΑρ< f3c it 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-111-^唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯曱醯胺 8.41 (t, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.29 (b, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.58 (q, 2H), 3.19 (q, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.01 (s, 6H) 411 (M+H) 151 〇γΝΗ2 〇 2-(環丁基胺基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠 -1H-4唑-1-基）苯甲醯胺 8.49 (b, 1H), 7.91 (b, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.26 (b, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.99 (s, 6H) 381 (M+H) 130430 207 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ά (ppm) MS 152 〇^nh2 2-(反式-4-輕基ί哀己基胺 基）-4-(3-(3-甲氧苯基）-6,6-二 曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯甲醯胺 8.33-8.28 (m, 1H), 7.92 (b, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.23 (b, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.38-1.13 (m, 3H), 1.02 (s, 6H) 503 (M+H) 153 〇γΝΗ2 4-(3-芊基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-'^丨。全-1-基）-2-(反式-4-羥基環己基胺 基）苯甲醯胺 8.35 (d, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.37-1.13 (m, 4H), 0.99 (s, 6H) 487 (M+H) 154 〇γΝΗ2 ΗΝ、/ 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(1沁吡 口圭-4-基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨0坐 -1-基）-2-(反式-4-羥基環己基 胺基）苯甲醯胺 13.0 (b, 1H), 8.56 (b, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (b, 1H), 7.91 (b, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.21 (b, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.65 (b, 1H), 3.41-3.27 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 3H), 1.01 (s, 6H) 463 (M+H) 130430 -208 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) MS 155 〇^nh2 ㈣,Η 〇>^ χ=/ 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(吡啶 -3-基曱基）-4,5,6,7-四氫-111-啕 唑-1-基）-2-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯甲醯胺 8.50 (d, 1H), 8.39-8.32 (m, 2H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22 (b, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 4H), 0.99 (s, 6H) 488 (M+H) 156 〇γΝΗ2 ㈣Η 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(吡啶 -2-基甲基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕 唑-1-基）-2-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯曱醯胺 8.41 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (b, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.36-1.13 (m, 4H), 1.00 (s, 6H) 488 (M+H) 157 〇γΝΗ2 φτ'Οο 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二曱基 -斗-酮基-尖亏九了-四氫-旧-叫丨口坐 -1-基）-2-(四風-2H-11 辰喃-4-基 胺基）苯曱醯胺 8.31 (d, 1H), 7.76 (b, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.09 (b, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.83 (s, 6H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.03-0.02 (m, 2H) 437 (M+H) 130430 -209- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) (5 (ppm) MS 158 〇〜nh2 5¾ 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唾-1-基）-2-(2-羥基環己基胺基）苯 曱醯胺 465 (M+H) 159 〇γΝΗ2 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-0比啶 -2-基甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯 曱醯胺 8.45-8.38 (m, 2H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.00 (s, 6H) 434 (M+H) 160 〇γΝΗ2 φ^〇Η 4-(3-芊基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-1^丨'1坐-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯曱醯胺 8.42 (b, 1H), 7.91 (b, 1H), 7.71 (d, 433 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 0.99 (s, 6H) (M+H) 130430 210- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) MS 161 〇γΝΗ2 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二甲基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-'^丨口坐 -1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯甲 醯胺 8.30-8.25 (m, 1H), 7.73 (b, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.07 (b, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.64 (t, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.24-0.19 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H) 397 (M+H) 162 〇γΝΗ2 4-(3-芊基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-口?|唾-1-基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺 基）苯甲醯胺 8.01 (b, 1H), 7.40 (b, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31-7.14 (m, 7H), 4.86 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.24-1.11 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) 473 (M+H) 163 〇^νη2 ΝΑρ< f3c Γ 〇 (R)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三 氣甲基）-4,5,6,7-四鼠-lH-Hl α坐 -1-基）-2-(1-羥丙-2-基胺基）苯 甲醯胺 8.04 (b, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.02 (s, 6H) 425 (M+H) 130430 211 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 164 〇^nh2 NAp< F3c r 〇 (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-蜊唑 -1-基）-2-(1-¾丙-2-基胺基）苯 曱醯胺 8.04 (b, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.02 (s, 6H) 425 (M+H) 165 〇^νη2 ΝΑρ< f3c if 〇 (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基^九了-四氫-旧-㈤唑 -1-基）-2-(2-羥丙基胺基）苯甲 醯胺 425 (M+H) 166 〇γ-ΝΗ2 φτΜΌ 4-(6,6-二甲基-4-S同基-3-(ρ比 -3-基曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-W 口坐-1-基）-2-(四氮-2H-17瓜喃-4- 基胺基）苯甲醯胺 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.99 (b, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.40 (b, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.85 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.98 (s, 6H) 474 (M+H) 130430 212- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ά (ppm) MS 167 〇^nh2 4-(6,6-二甲基-4-S同基-3-(p比α定 -4-基曱基）-4,5,6,7-四氫-1乩口?丨 α坐-1-基）-2-(2-經乙基胺基）苯 曱醯胺 8.46-8.40 (m, 3H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 0.99 (s, 6H) 434 (M+H) 168 ο 丫 ΝΗ2 V 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(吡啶 -3-基曱基）-4,5,6,7-四氫-1沁口?丨 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯 曱醯胺 8.49 (d, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23 (b, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.79 (t, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 0.99 (s, 6H) 434 (M+H) 169 〇^νη2 4-(6,6-二曱基-4-嗣基-3-(p塞吩 -3-基甲基）-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯 曱醯胺 8.42 (t, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.22 (b, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.80 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.00 (s, 6H) 439 (M+H) 130430 213 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 ΜΗζ，DMSO) (5 (ppm) MS 170 〇γΝΗ2 斗如力-二甲基冰酮基各卜比咬 -4-基曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨 口坐-1-基）-2-(四氮-2H-口瓜°南-4- 基胺基）苯曱醯胺 8.48 (d, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 7.93 (b, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) 474 (M+H) 171 〇^νη2 身 4-(6,6-二甲基_4-嗣基-3-(^比σ定 4-基曱基）-4,5,6,7-四鼠-1Η-ρ引 唑-1-基）-2-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯甲醯胺 488 (M+H) 172 〇 〜νη2 铲δ 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-111-'^唑-1-基）-2-((lS，2S)-2-羥基環己基 胺基）苯甲醯胺 8.51 (d, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.26 (b, 1H), 6.91 (d, 1H), 465 .Ν. 6.66 (dd, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.37- (M+H) f3c !Γ 〇 3.27 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H) 130430 214- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 173 〇^nh2 φτΧ〇 〇 (r)_4_(3_(環丙基曱基）_6,6-二 曱基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠-1H_ 4卜坐-1-基）-2-(四氫咬喃-3-基 胺基）苯甲醯胺 7.86 (b, 1H), 7.17 (b, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.84 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.28-0.22 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H) 423 (M+H) 174 °ΥΝΗ^ ΟΗ φτΝΌ f3c Γ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-lH-p弓丨0坐-1-基）-2-((lR,2R)-2-羥基環己基 胺基）苯甲醯胺 8.47 (d, 1H), 7.92 (b, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (b, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.82 (d, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.37-1.07 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 465 (M+H) 175 〇^νη2 Τ Η 〇Η φ"Χ> ΝΑρ< f3c ΙΓ 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-((lR,2R)-2-羥基環戊基 胺基）苯甲醯胺 8.44 (d, 1H), 7.97 (b, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.31 (b, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.85-1.57 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) 451 (M+H) 130430 •215 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) ¢5 (ppm) MS 176 〇^nh2 Τ Η 〇Η φτό ΝΑρ< f3c /τ 〇 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-W °坐-1-基）-2-((1 S,2S)-2-羥基環戊基 胺基）苯曱醯胺 8.44 (d, 1H), 7.97 (b, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.31 (b, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.85-1.57 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) 451 (M+H) 177 〇〜νη2 铲δ 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口?1 〇坐-1-基）-2-((1 S,2S)-2-羥基環己基 胺基）苯曱醯胺 8.50 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.18 (b, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 3H), 1.22-1.11 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 425 (M+H) 130430 -216- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) <5 (ppm) MS 178 〇^nh2 〇 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基 -4-酉同基-4,5,6,7-四氫-11'1-1^丨0坐 -1-基）-2-((lS,2S)-2-羥基環戊 基胺基）苯甲醯胺 8.26 (d, 1H), 7.75 (b, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.07 (b, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.55 (dd, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.68-1.44 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.25-0.19 (m, 2H), 0.04-0.02 (m, 2H) 437 (M+H) 179 〇 丫，OH 铲ό 〇 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基 -斗-酮基-斗一九了-四氫-出-卩彡丨唾 -1-基）-2-((lS,2S)-2-羥基環己 基胺基）苯甲醯胺 8.29 (d, 1H), 7.71 (b, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.00 (b, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 3H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.03-0.02 (m, 2H) 451 (M+H) 130430 217 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMS0) 5 (ppm) MS 180 〇^nh2 〇 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基 _4,5,6,7-Ε5_^-1Η-ρ^·^_1-基）-2-((lS,2S)-2-羥基環戊基 胺基）苯甲醯胺 7.94 (b, 1H), 7.39 (b, 1H), 7.37 (b, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.98 (s, 6H) 411 (M+H) 181 〇c^NH2 〇 (S)-2-(四氮p夫喃-3-基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-叫丨唑-1-基）苯 曱醯胺 8.55 (d, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.28 (b, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.29-1.19 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 6H) 383 (M+H) 182 0-^ νη2 〇 2-((lS,2S)-2-羥基環戊基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-巧丨唑-1-基）苯 曱醯胺 8.41 (d, 1H), 7.90 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.21 (b, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4,87 (d, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) 397 (M+H) 130430 -218- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 183 °YNH^ 〇H 〇 2-((lS,2S)-2-羥基環己基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯 甲醯胺 8.50 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.18 (b, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) 411 (M+H) 221 o^nh2 ¢7^0 〇 2-(環氧丙烷-3-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯曱醯胺 8.81 (d, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.89 (ps t, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.40 (ps t, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31,(s, 2H), 1.00 (s, 6H) 369 (M+H) 222 nh2 φτ"ο :办 〇 (S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-喇唑 -1-基）-2-(四氫咬喃-3-基胺基） 苯曱醯胺 8.58 (d, 1H), 8.01 (b, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.36 (b, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.02 (s, 6H) 437 (M+H) 130430 219- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 223 〇^nh2 〇 4-(6-乙基-3,6-二曱基-4-酮基 -4,5,6,7_四氫-111-'7?丨〇坐-1-基）-2-((反式）-4-¾基環己基 胺基）苯甲醯胺 8.35 (d, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.20 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.78 (t, 3H) 425 (M+H) 2-(環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲 〇<^ΝΗ2 基-4-S同基-4,5,6,7-四鼠-1H-口弓丨 Τ Η 唑-1-基）苯甲醯胺 (Τ Ί〇 8.43 (d, 1H), 7.89 (b, 1H), 7.71 (d, 224 1H), 7.21 (b, 1H), 6.74 (d, 1H), 381 nTNv^^\ / 6.66 (dd, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), (M+H) ν〇< 2.91 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, rrJ 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.71-1.51 〇 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 2-(環庚基胺基）-4-(3,6,6-三曱 o^m2 Ί Η 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-lH-p《丨 唑-1-基）苯曱醯胺 Μ 8.47 (d, 1H), 7.88 (b, 1H), 7.71 (d, 409 225 Τ 1H), 7.20 (b, 1H), 6.68-6.64 (m, (M+H) 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.92 (s, λν7^ 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), η 〇 1.94-1.85 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 10H), 1.00 (s, 6H) 130430 220 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 229 η2ν^0 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1沁啕哚-1-基）-2-((lS,2S)-2-羥基環戊基 胺基）苯曱醯胺 8.42 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.99 (s, 6H) 450 (M+H) 230 〇γΝΗ2 〇 (S)-4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1沁巧哚-1-基）-2-(四鼠p夫喃-3-基胺基）本 甲醯胺 8.54 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.88-3.55 (m, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.63 (q, 4H), 2.23 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 0.97 (s, 6H) 396 (M+H) 255 〇γΝΗ2 7 Ό 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 甲氧基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基 胺基）苯曱醯胺 441 (M+H) 130430 221 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 256 〇γΝΗ2 .Nv y F 0 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(2,2,2-二鼠乙基）-4,5,6,7-四氮-1Η-ρ弓丨 唑-1-基）-2-(反式-4-羥基環己 基胺基）苯甲醯胺 8.36 (d, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.93 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (在 H20下之 m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 1.00 (s, 6H) 479 (M+H) 257 o^nh2 T H pH φ"Ό F F 0 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1沁吲唑-1-基）-2-((lS,2R)-2-羥基環戊基 胺基）苯曱醯胺 8.54 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.35-1.62 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 6H) 451 (M+H) 258 o^nh2 ¢7¾ F F 0 2-(環戊基胺基）-4-(6,6-二曱基 -4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯曱醯胺 8.45 (d, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.02 (s, 6H) 435 (M+H) 130430 222 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz，DMSO) 5 (ppm) MS 259 〇^nh2 y'C。 /N\ , 〇 (S)-2-(四鼠咬喃-3-基胺基）_ 4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-钏哚-1-基）苯甲醯胺 8.54 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.88-3.65 (m, 3H), 3.53 (dd, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.97 (s, 6H) 382 (M+H) 260 o^nh2 F F 〇 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-W 哚-1-基）-2-(四鼠-2H-旅喃-4-基胺 基）苯甲醯胺 8.48 (d, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (bs, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.45 (t, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.32 (s, H), 1.91 (d, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) 450 (M+H) 261 nh2 F F 0 (S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三 氣甲基）-4,5,6,7-四鼠-1Η-ρ弓丨嗓 -1-基）-2-(四星l p失σ南-3-基胺基） 苯曱醯胺 8.56 (d, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (bs, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.99 (s, 6H) 436 (M+H) 130430 223 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) 5 (ppm) MS 262 o^nh2 /Ν\ , 〇 2-(環戊基胺基）-4-(3,6,6-三曱 基-4-酉同基-4,5,6,7-四氮-1Η-ρ?| 哚-1-基）苯曱醯胺 8.42 (d, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.18 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) 380 (M+H) 264 〇γΝΗ2 φτ^Ό F F Ο 2-(環戊基胺基）-4-(6,6-二甲基 -4-g同基-3_(二鼠曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4哚-1-基）苯甲醯胺 8.44 (d, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (br, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) 434 (M+H) 265 ο^νη2 /Ν\ / 〇 2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-嗣基-4,5,6,7-四鼠 -1H-4哚-1-基）苯甲醯胺 430 (M+H) 266 ο^νη2 〇 2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺 431 (M+H) 130430 - 224 - 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz，DMSO) 5 (ppm) MS 267 〇γΝΗ2 〇 3-(4,4-二亂壞己胺基）-5-(3,6,6_ 二曱基-4-S同基-4,5,6,7-四鼠 -1H-叫卜朵-1-基）曱基口比口定酿胺 431 (M+H) 268 Η2ΝΥ° m oh 铲ό /Νν y 〇 3-((lS,2S)-2-羥基環己基胺 基）-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-，嗓-1-基）曱 基p比σ定醒胺 411 (M+H) 269 °ΥΝΗ^ ΟΗ 铲ό F F〇 5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1沁啕哚-1-基）-3-((lS，2S)-2-羥基環己基 胺基）甲基吡啶醯胺 465 (M+H) 270 〇^/ΝΗ2 《Cl· 沙F F F 0 3-(4,4-二氟環己胺基）-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-111-'^哚-1-基）甲基吡啶醯胺 485 (M+H) 271 h2n^o φτκΌ 〇 2-(環己胺基）-4-(3,6,6-三曱基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨0圭 -1-基）苯甲醯胺 395 (M+H) 130430 - 225 - 200906394 實例 ---— 〇 272 〔 V F八 •--- 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) MS 2 P<F 2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-_基_3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚 _1_ 基）苯甲醯胺 484 (M+H) 0 ——— … ， ，一 1 一’…、棒/十、人T尸吓 /' 述之合成操作法、實例卜47與圖式1-5及/或利用此項技蓺中 所習知之操作法製成。 、 表4 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) ,——--- 184 -----******" υ^/ΝΗ2 Φί 4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7_ 四氫-1Η-Θ卜坐-1-基）-1Η-苯并 [d]咪唑-7-羧醯胺 12.8 (b, 1H), 8.38 (b, 1H), 7.94 (d 1H)，7.74 (b，1H)，7.42 (d，1H)， 2.80 (b, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 0.98 (s, 6H) 338 (M+H) °^νη2 4-(3-乙基-6,6·二曱基-4-剩基 -4,5,6,7-四氫-11^-1^丨〇坐-1_ 185 % 基）·1Η-苯并[d]u米。坐-7-緩酿胺 1 〇J I N 12.8 (s, 1H), 8.53-8.19 (m, 1H) 352 7.95 (b, 1H), 7.89-7.57 (m, 1H) (M+H) 7.43 (b, 1H), 2.98 (s, 2H), Γ r\ 2.95-2.76 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.23 (t, 3H), 0.98 (s, 6H)
130430 -226- 200906394 實例 結構 命名法 NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) 186 〇^nh2 ft- 卿 〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-嗣基 -4,5,6,7-四鼠-ΙΗ-Η丨 0坐-1-基）-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7- 羧醯胺 12.5 (s, 1H), 9.28-9.22 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s5 3H) 366 (M+H) 187 o^nh2 ο 2-苯基-4-(3,6,6-三甲基-4-酉同基 -4,5,6,7-四氫-111-17?1。坐-1-基）-1Η-苯弁[d]_唾-7-缓醯胺 13.1 (b, 1H), 9.31 (b, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.01-7.81 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 1.00 (s, 6H) 414 (M+H) 188 〇^νη2 φ：;^ο 0 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酉同基 -4,5,6,7-四氫-1H-口弓卜坐-1-基）-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7- 羧醯胺 10.2 (b, 1H), 9.32 (b, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.04-8.78 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.00 (s, 6H) 428 (M+H) 細胞增生檢測 癌細胞系之試驗組係得自國家癌症研究所DCTp腫瘤貯 藏處（Frederick, MD)或ATCC (Rockville，MD)。將細胞培養物保持 在經補充10%牛胎兒血清與20 mM HEPES緩衝劑之Hyclone RPMI 164〇培養基（L〇gan，UT)中，最後PH 7.2，在3rc下使用5 130430 -227- 200906394 %co2氣層。培養物係被保持在亞匯合密度下。人類臍靜脈 内皮細胞（HUVEC)係購自Clonetics ，Cambrex之一個部門 (Walkersville, MD)。培養物係使用經補充20 mM HEPES之 Clonetics EGM-2培養基，最後pH 7.2，建立自低溫保存儲備 液，在37°C下使用5 %C02氣層。 關於增生檢測，係將細胞以適當培養基接種至96井板中， 在每井1,000-2,500個細胞下，依細胞系而定，並培養過夜。 隔天，將待測化合物、DMS0溶液（負對照組）或放線菌素D (正對照組），以在磷酸鹽緩衝之鹽水中製成之l〇x濃縮儲備 液，添加至適當井中。然後，將細胞板培養另外2-5天，依 細胞系而定，以允許增生發生。為度量細胞密度，將以1:5 稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水中之50微升WST-1溶液（Roche應用科 學，IN)添加至各井中，並使細胞培養另外1-5小時，再一次 依細胞系而定。光密度係在450 nM下，使用Tecan GeniosPro 板讀取器（RTP，NC)，對各井測定。細胞生長之百分比係經 由將待測化合物存在下之細胞生長，與使用DMSO媒劑處理 之細胞（對照組，100%生長）及以放線菌素D處理之細胞（10 μΜ，0%生長）比較而測得。 於WST-1測定後，立即將培養基移離PC-3、NCI-H460及 HUVEC細胞系，並將板儲存於-80°C下。使用此等檢測板， DNA於各井中之相對量係使用得自R&D系統（Eugene, OR)之 Cyquant DNA檢測套件，按照製造者之指引測得。關於各化 合物處理之結果係與DMSO媒劑對照組（100%)及10 //M放線 菌素D處理之細胞（0%)比較。 130430 -228 - 200906394 可用於本發明方法中之數種舉例化合物係列示於下文。 其抵抗PC-3細胞增生之抑制活性範圍係經証實，其中+++表 示低於0.5_之IC5。值，++在〇.5與5象間，+在5與5〇_ 之間。 實 例 51 實 例 97 實 例 124 實 例 157 實 例 180 +++
實例89 實例119 實例140 實例165 實例186 +++ +++ +++ ++ + 對HSP-90親和力之測定 (熱震蛋白質90) 待測化合物對HSP-90 $ ί 1 y 之親和力係按下述測定：使得— 種器官組織（例如：脾臟、肝臟及肺臟）之蛋白質混合物可 逆地結合至嗓呤親和力管柱’以捕獲嘌呤結合蛋白質，尤 其是鹏〇。將°票呤親和力管柱洗務數次，然後以2〇_、 100及500 待測化人妝、、女她 』匕σ物，合離。相對於使用二f亞砜之 對照溶離，式I化合物仫w為丨曰A 口物係以劑ϊ依賴方式溶離HP-90。式I化 合物之溶離作用形態係蕻ώ彳 _ 、 乐错由丨·—人兀SDS-聚丙烯醯胺凝膠電 泳測得。凝膠係以螢先毕粗汰 、 京元木枓染色’譬如Sypro紅寶石（一種高 度敏感性之螢光蛋白質毕料1 貝朵枓其可容易地偵測低於1式量莫 耳之總蛋白質，意即對4〇kD來 T 〇kDa蛋白質低於0.04毫微克）或硝酸 銀。凝膠係使用標準平扫庄十一床續膠成像器成像，而蛋白質之 量係藉由光密度度量法估計。於每一濃度下，自管柱溶離 之鹏0蛋白質之百分比係經測定，且IC50值係計算自此等 估計值。 多 130430 - 229 - 200906394 本發明化合物為HSP-90 (熱震蛋白質9〇)之抑制劑。可用於 本發明方法中之數種舉例化合物係列示於下文。其對 HSP-90之相對結合親和力之範圍係經証實，其中+++表示極 實例60
高，++表示高，及+表示中等 實例51 ---- +++ 實例89 —----- +++ 實例97 +++ 實例119 ------ +++ 實例124 +++ 實例140 ---- +++ 實例157 +++ 實例165 +++ 實例180 +++ 實例186 ++ 2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）_4_(3,6,6_三曱基冰酮基 _4,5,6,7-四氫-1H-叫1唑_1_基）苯甲醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫,唑小基）_苯 曱腈（3克，9_51毫莫耳）、（is，2S)-2-羥基環戊基胺鹽酸鹽（196 克，14.3毫莫耳）及二異丙基乙胺（246克，19毫莫耳）在〇]^§〇 (12 ΐ:升）中合併，於60 C下攪拌4小時，獲得2-氟基冬((is,2S)~ 2-輕基-環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-μ丨唑 -1-基）-苯曱腈。接著’將混合物以異丙醇（1〇毫升）稀釋，且 以25% NaOH水溶液（1.5毫升）與30%過氧化氫水溶液（1毫升） 處理三次。然後，使混合物於EtOAc(10〇毫升）與水（1〇〇毫升） 130430 • 230 · 200906394 之間作分液處理，並以另外之Et0Ac (觸毫升)洗滌水層。 濃縮合併之有機層，且使油狀殘留物經由層析純化（溶離， 30至100% EtOAc在己烷中）。合併純淨溶離份，濃縮，及自 EtOAc/己烷再結晶，獲得2_氟基_6_((1S，2S)_2_羥基環戊基胺 基）-4-(3,6,6-二甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基）苯甲醯胺 (3.53 克，89%)，為白色結晶性固體。[CMS : m/z = 415 ΙΜ+：Η]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 7.72 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.94 (2d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (2 d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.57-1.82 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). 實例197-1
2-胺基醋酸（IS,2S)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環戊酯順丁烯二酸鹽 使2-氟基-6-((lS，2S)-2-經基-環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-巧唑-1-基）-苯曱醯胺（20克，48.25毫莫耳）、丑〇〇 (18.5克，96.5毫莫耳）、BOC-甘胺酸（16.9克，96.5毫莫耳）及 DMAP (5.9克，48.25毫莫耳）溶於二氯曱烷（250毫升）中，並 攪拌16小時。將混合物以水P50毫升）處理，且以飽和 NaHC03溶液（250毫升）、IN HC1 (250毫升）及飽和NaCl溶液 130430 •231 - 200906394 (250毫升）洗滌有機層。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 濃縮’及經由層析純化（30至1〇0% Et〇Ac在己烷中）。自Et〇Ac 與己烷之再結晶作用，獲得2_(第三.丁氧羰基胺基）醋酸 (lS，2S)-2-(2-胺甲醯基_3_氟基_5_(3,6,6-三甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫 -1Η-Η丨。全-1-基）苯基胺基）環戊酯，為白色粉末。LCMS : m/z = 572 [M+H]' 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（ls，2S)_2_c曱醯基_3_氟基 -5-(3,6,6-二曱基-4-g同基-4,5,6,7-四氫-1H-吲。坐-1-基）苯基胺基）環 戊酯（15克’ 26毫莫耳）溶於1,4-二氧陸園（1〇〇毫升）中，以甲 烧績酸（3_03克，31.5毫莫耳）處理，並加熱至1〇〇。〇，歷經4 小時。使混合物冷卻’且濃縮成濃稠油，使其在Et〇Ac (4〇〇 毫升）與飽和NaHC〇3溶液（150毫升）之間作分液處理。以鹽 水（150毫升）洗滌有機層’以MgS04脫水乾燥，過遽，及濃 縮成泡沫物，且在真空下放置1小時，獲得胺，2_胺基醋酸 (18,28)-2-(2-胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫 -1H-W唑-1-基）苯基胺基）環戊酯（丨2_9克，86%)，為黏性固體 (實例197)。使此胺（125毫克，0.26毫莫耳）與順丁烯二酸（3〇.8 愛克’ 0_26宅莫耳）浴於EtOH (5宅升）中’並濃縮成玻璃物質。 將玻璃物質與EtOAc (5毫升）攪拌20小時，獲得結晶性固體。 濾出固體，獲得2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯基_3·氟基 -5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨。坐-1-基）苯基胺基）環 戊酯順丁烯二酸鹽（101毫克）’為白色結晶性固體。LCMS : m/z = 472 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 8.12 (br s, 3H), 7.76 (2 s, 2H), 7.49 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.03 130430 - 232 - 200906394 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (2 d, 2H), 2.97 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.41 (s, 3H)，2.33 (2 d, 2H), 2.14 (m，2H), 1.78 (m, 2H), 1.7G (m, ih), 1.55 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). 實例92
2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3,6,6_三曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-M丨唑-1-基）苯甲醯胺 於2,6- —氟-4-(3,6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨〇坐卜基）_苯 甲腈（1.26克，4.00毫莫耳）在DMSO (0.5毫升）中之溶液内，添 加DIEA (1·4〇毫升，8.00毫莫耳）與反式_4·胺基環己醇（〇 691 克’ 6.00毫莫耳），並將混合物於100它下攪拌13小時。以Et〇Ac (50毫升）稀釋反應混合物，以Η2 〇 (2 X 50毫升）與鹽水（丨x 5〇 毫升）洗滌’且使有機層以NhSO4脫水乾燥，及濃縮，獲得 2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3，6,6-三曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫唑-1-基）苯甲腈（1·64克，100%產率），為粉 紅色固體。LCMS : m/z = 411 [Μ+Η]+· 將2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）笨甲腈(；1.64克，400毫莫耳）在 EtOH/DMSO (4:1，50 毫升）中之溶液以 iM NaOH (10 毫升）與 35〇/〇 H2 〇2水溶液（1〇毫升）處理，以Et〇Ac (1〇〇毫升）稀釋反應混合 物’以H2〇 (2 X 50毫升）與鹽水（1 X 50毫升）洗滌。使合併之 130430 - 233 - 200906394 有機層以他撕脫水乾燥，及在減壓下蒸發。殘留物使用 Biotage官柱之純化（以己烷中之〇_6〇% Et〇Ac溶離），獲得2_氟 基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）冰(3,6,6_三甲基斗酮基_4,5,6,7_ 四氫-1H-啕唑小基）苯'曱醯胺（171克’ 1〇〇%產率），為白色固 體。LC/MS : m/z = 429 [Μ+ΗΓ lH NMR (4〇〇 MHz，d6〇Ms⑺：占 7.71-7.66 (m5 2H), 7.26 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.32-1.14 (m5 4H), l.〇〇 (s, 實例273
2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸反式_4·(2_胺曱醯基_3•氟基 -5-(3,6,6-三甲基-4-鲖基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯基胺基）環 使2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯曱醯胺（2〇克，34毫莫耳）、b〇c_ 甘胺酸（16·4克’ 68毫莫耳）、EDC (I7.9克，6δ毫莫耳）及DMAP (0.57克，3.4毫莫耳）溶於二氯曱烷（435毫升）中，並在室溫 下攪拌18小時。以水（450毫升）使反應混合物淬滅，分離液 層’且以二氣甲烷（450毫升）萃取水層。將合併之有機層連 續以飽和NaHC03 (450毫升）、in HC1 (450毫升）及鹽水（450毫 升）洗滌，及濃縮至大約70毫升。接著添加EtOAc (88毫升）， 130430 -234 · 200906394 並進一步濃縮混合物，以移除殘留二氣甲烷。將所形成之 EtOAc溶液加熱至50 C，且添加己烷（18〇毫升）。於冷卻至環 土兄m度後’過;慮聚液’並以EtOAc/己院（1:2，70毫升）洗滌。 收集固體，及在真空下乾燥，獲得2_(第三_ 丁氧羰基胺基） 醋酸反式-4-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7- 四氫-1H-啕唾-1-基）苯基胺基）環己酯（27克，99%產率）。 LCMS · m/z = 586 [M+H]+. 實例201-1
2-胺基醋酸反式-4-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唾-1-基）苯基胺基）環己酯曱烷磺酸鹽 於2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸反式_4-(2-胺甲醯基_3_氟基 -5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-1-基）苯基胺基）環 己酯（5克，1當量）在AcOH (40毫升）中之懸浮液内，添加曱 烷磺酸（0.554毫升，1當量），並於60°C下攪拌3小時。使反 應合物元全》辰If目’獲付膠·黏性油，接著在室溫下，添加 THF (150毫升），以形成透明溶液。在45°C下，使溶液濃縮 至約100毫升，然後留置於室溫下，以沉澱析出。收集固體， 藉由冷THF洗滌，及完全乾燥，獲得曱院項酸鹽（4.12克，83% 產率）。LCMS : m/z = 486 [M+H]+ · 1 H NMR (400 MHz, d6 DMSO): δ 7.74 (b, 1H), 7.70 (b, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.63-6.58 130430 •235 - 200906394 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.78 (b, 2H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). 實例176
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-巧唑小 基）_2_((1S，2S)_2-經基環戊基胺基）苯曱酿胺 將2-溴基-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-三氟甲基-4,5,6,7-四氫_4唑 -1-基）-苯曱腈（12毫莫耳，4_94克）、（lS,2S)-2-;氧基環戊胺（17 莫耳’ 3.25克）及無水甲苯（30毫升）合併，並於氮氣下授 拌。添加Pd(OAc)2(80毫克）、1，1，-雙（二苯基膦基）二環戊二稀 鐵（160毫克）及第三-丁醇鈉（24毫莫耳，2.30克），且將混合 物置於110°C浴中，並攪拌15分鐘。以EtOAc/水（600毫升/300 毫升）萃取反應混合物。使有機相以MgS04脫水乾燥，濃縮， 及經由層析純化，獲得期望之苯曱腈，為泡沫物（6 39克， 定量）。將苯曱腈（12.2毫莫耳，6.39克）與DMS0 (2_5毫升）、 95%乙醇（50毫升）及KOH (6.0克）合併。將反應混合物置於5〇 C油浴中，且引進32%過氧化氫(〜4毫升）。20分鐘後，使混 合物溶於EtOAc/水（600毫升/300毫升）中。使有機層以MgS04 脫水乾燥’過濾，濃縮’及經由層析純化，獲得所要之 (lS，2S)-2-(2-苄氧基-環戊基胺基）_4_(6,6_二曱基_4_酮基_3_三氟 130430 * 236 - 200906394 甲基-4,5,6,7-四氫唑-1-基）-苯甲醯胺，為白色玻璃物質7i 克，87%) 〇 LC/MS : m/z = 541 [M+H]+. 於氫大氣下，使用甲醇（60毫升）中之約5克ι〇。/。（潮濕) Pd/C ’使醯胺（5.71克）脫芊基化。在完成反應時，經過$夕藻 土過濾此混合物’濃縮，並使殘留物經由層析純化，獲得 所要之4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基卜以九了-四氫-丨扎吲唑 -1-基）-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺，為白色泡珠物 (4.27 克 ’ 90%)。LC/MS : m/z = 451 [M+H]+. 4 NMR (4〇〇 MHz, d6DMSO) : 5 8.44 (d, 1H), 7.97 (b, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.31 (b, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.88 (d, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.85-1.57 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
實例274 2-(第二-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S)_2_(2-胺甲醯基_5_(6,6_二甲 基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫·1Η-啕唑-1-基）苯基胺基） 環戊酯 將4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1Η•蚓唑小 基）-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺（4 92毫莫耳，2·22 克）與Boc-甘胺酸（9.8毫莫耳，1.71克）及4_(二甲胺基）峨啶（2〇〇 130430 -237- 200906394 毫克）合併。使混合物懸浮於二氣甲烷（5〇毫升）中，且添加 1乙基-3-(3-_甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（μ毫莫耳， 1·88克）’並攪拌。15小時後，濃縮混合物，且使殘留物接 叉層析’獲得2'(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（lS,2S)-2-(2-胺曱醯 基_5_(6,6_二甲基酮基_3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1- 基）苯基胺基）環戊酷，為白色泡沫物（2.80克，94%)。LC/MS : m/z = 408 [M+H]+. 實例218-1
2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺曱醯基_5_(6,6_二曱基斗酮基-3_(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑+基）苯基胺基）環戊酯甲烷磺酸鹽 使2-(第二-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S)_2_(2_胺曱醯基_5_(6,6_ i 二曱基斗酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-4唑-1-基）苯基胺 基）環戊S旨（3.38毫莫耳，2.05克）溶於二氯甲烷（3〇毫升）中， 並冷卻至0°C。添加三氟醋酸（30毫升），歷經5分鐘期間。 30分鐘後，添加甲苯（6〇毫升），且濃縮反應物，及在真空 中乾炼。以二氯曱烷（3〇毫升）稀釋殘留物，並以曱烷磺酸 (3.4毫莫耳，0.22毫升）處理。於乙醚存在下，使溶液濃縮成 白色固體。在真空中乾燥後，將白色固體以無水乙醚研製， 獲付2-月女基醋酉文（lS，2S)-2-(2-胺甲酿基_5-(6,6-二甲基-4-酮基 130430 238 - 200906394 -3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環戊酯曱 烷磺酸鹽（2.32 克，〜定量）。LC/MS : m/z = 508 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 8.13 (s, 3H), 7.88 (s, H), 7.80 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (q, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.44 (d, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 6H). 實例99
2-氟基-6-(反式-4-經基環己基胺基）_4_(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-M卜朵-1-基）苯甲臨胺 使4-溴基-2-氟基-6-(4-羥基-環己胺基）-苯曱腈（ι·74克，5.56 毫莫耳）、3,6,6-三曱基-1,5,6,7-四氫，哚-4-酮（1克，5.56毫莫 耳）及K：2C〇3(3.84克’ 27.8毫莫耳）溶於1，4-二氧陸圜（16毫升） 中。在N2下，使反應混合物藉由3次冷凍（〇t )/泵送/解凍循 環而被脫氣。接著添加N，N，-二曱基乙二胺（0.87毫升，8.1毫 莫耳）與Cul (1.6克，8.34毫莫耳），並使反應物再藉由三次冷 凍/泵送/解束循環而再一次脫氣，然後，將反應混合物加 熱至100°c ’歷經17小時。於冷卻後，經過矽藻土過濾反應 物’以EtOAc (3 X 20毫升）洗務，潰縮，及經由Biotage管柱純 化（0-50% EtOAc在己烷中），獲得4-(3,6,6-三曱基斗酮基-4,5,6,7-四氫4哚-l-基）-2-氟基-6-(4-羥基-環己胺基）-苯曱腈（l.78克； 130430 - 239 - 200906394 78% 產率）。LC/MS : m/z = 409 [M+H]+. 使4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-Μ丨嗓小基）_2·氟基_6-(4-羥基-環己胺基）-苯甲腈（1.78克’ 4.35毫莫耳）溶於EtOH/DMSO (4:1 ’ 15宅升）中。於此溶液中，添加iM NaOH (0.1毫升）與30% % 〇2 (0_2毫升），並將反應物攪拌2小時。藉由倒入鹽水（3〇 毫升）中使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取3次。使有機層 以Nas SO4脫水乾燥，濃縮，並使用Biotage管柱純化（以〇-1〇〇/0 MeOH/Ci^Cl2溶離），獲得2-氟基各(反式_4·羥基環己基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1乩4哚-1-基）苯曱醯胺 (0.8 克；43% 產率）。LCMS : m/z = 428 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO)： δ 7.68 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (t, 2H), 4.55 (d, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20 (d, 5H), 1.95 (br, 3H), 1.77 (d, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例199
2_月女基醋酸（反式）-4-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-_基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）笨基胺基）環己酯 於4-(3,6,6-三曱基_4_酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨哚-1-基）-2-氟基 _6_(反式斗羥基環己基胺基）苯甲醯胺（0.109克，0.25毫莫耳） 在⑶2 Cl2 (2毫升）中之溶液内，添加Boc-甘胺酸（0.0875克，0.5 毫莫耳）、EDC (0.096克，〇_5毫莫耳）及DMAP (3毫克，0.025 130430 •240· 200906394 耄莫耳）。將反應混合物於4〇t下攪拌16小時。移除溶劑， 並將殘留物使用Biotage管柱純化（以〇_5〇% Et〇Ac/己烷溶 離）獲得2-(第二-丁氧叛基胺基）醋酸（反式）_4_(2_胺甲醯基_3_ 氣基~5_(3,6,6-三曱基_4_酮基_4,5,6,7-四氫·ιη-吲哚-1-基）苯基胺 基）環己酯（0.0803 克，55% 產率）。LC/MS : m/z = 585 [Μ+Η]+· 將HC1在1，4-二氧陸圜（4 Μ)中之溶液添加至2_(第三-丁氧 羰基胺基）醋酸（反式）-4-(2-胺甲醯基_3_氟基_5_(3,6,6_三曱基斗 酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯基胺基）環己酯（〇 〇8〇3克， 0.138耄莫耳）在丨，4-二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。將反應混 合物於50 C下攪拌過夜，接著傾倒在TBME (丨毫升）上。藉 真空過濾單離白色固體，及在真空下乾燥，獲得2_胺基醋 酸（反式）-4-(2-胺甲醯基_3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四 氫-ΙΗ-Θ丨11木-1-基）苯基胺基）環己|旨（〇_〇54克，27%產率）。 LC/MS ： m/z = 485 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) ： 5 8.23 (s, 3H), 7.67 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.79 (q, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.57 (q, 2H), 1.34 (q, 2H), 0.98 (s, 6H). 實例238
斗-似-一甲基冰酮基^三氟甲基”二^-四氫-此啕哚-丨-基片 氟•基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯甲酿胺 130430 •241 · 200906394 使4->臭基-2-1基-6-(4-經基-環己胺基）-苯甲腈（0.7克，2.24毫 莫耳）、6,6-二曱基-3-三氟甲基-1,5,6,7-四氫，哚-4-酮（1.55克， 2.24 :莫耳）、k2C03 (1.55 克，11.2 毫莫耳）及 Cul (0.64 克，3.25 毫莫耳）懸浮於1，4-二氧陸圜（5.5毫升）中，並使反應混合物 在A下脫氣1〇分鐘。接著，添加ν,Ν，-二曱基乙二胺（0.35毫 升’ 3.25毫莫耳）’且使反應物再一次脫氣;|〇分鐘。然後， 將反應混合物加熱至l〇〇°C，歷經24小時。於冷卻後，經過 矽藻土過濾反應物，以EtOAc (3 X 20毫升）洗滌，濃縮，及 經由Biotage管柱純化（以10-50% EtOAc/己烷溶離），獲得4-(6,6-一曱基-4-酮基-3-三氟曱基-4,5,6,7-四氫丨嗓-1-基）-2-氟基-6-(4-羥基-環己胺基）-苯甲腈（0.4克；38%產率）。LC/MS : m/z = 464 [M+H]' 使4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-三敗甲基-4,5,6,7-四氫-叫丨嗓-1-基）-2-氟基-6-(4-羥基-環己胺基）-苯甲腈（0.4克，0.85毫莫耳） 溶於EtOH/DMSO溶液（4:1，2毫升）中。於此溶液中，添加1M NaOH (0.1毫升）與30% H2O2(0.1毫升），並將反應物攪拌1小 時。將反應混合物倒入鹽水（30毫升）中，且以EtOAc萃取3 次。使有機層以Na2 SO4脫水乾無’濃縮，並使用Biotage管柱 純化（以0-100% EtOAc/己烷溶離），獲得4-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氳-1H-吲哚-1-基）-2-敗基-6-(反式-4-羥基 環己基胺基）苯甲醯胺（0.204克；50%產率）。LC/MS : m/z = 482 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 7.74 (bs, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.31 130430 - 242 - 200906394 (q, 2H), 1.18 (q, 2H), 1.00 (s, 6H). 實例248
2-胺基醋酸反式-4-(2-胺曱醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1沁啕哚-1-基）-3-敗苯基胺基）環己醋鹽酸鹽 ’： 於4-(6,6-二甲基-4-g同基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-M丨嗓-1· 基）-2-氟基-6-(反式-4-經基環己基胺基）苯甲酿胺（0.0923克， 0.19毫莫耳）在CH2 C12 (2毫升）中之溶液内，添加Boc_甘胺酸 (0.037 克，0.38 毫莫耳）、EDC (0.073 克，0.38 毫莫耳）及 DMAP (3 毫克’ 0.02毫莫耳）。將反應混合物在4〇。〇下擾拌2小時。移 除溶劑’並將殘留物使用Biotage管柱純化（以〇_1〇〇% Et〇Ac/ 己烷溶離），獲得第三··丁氧羰基胺基_醋酸4_[2_胺甲醯基 ^-巧界二曱基-斗-酮基各三氟甲基-以/:四氫㈣哚小基^-氣 1 苯基胺基]-環己醋（0.081克，67%產率）。LC/MS: _ = 639 [M+H]+. 將HC1在1,4-二氧陸園中之溶液（〇·32毫升，127毫莫耳，4M) 添加至第二-丁氧羰基胺基-醋酸4_[2_胺甲醯基_5_(6,6_二曱基 4-酮基-3-二曱基-4,5,6,7-四氫nn )_3_氟苯基胺基]_環 己M〇.〇81克’ 0.127毫莫耳）在Μ·二氧陸圜（1毫升）中之溶液 内。將反應混合物於5(TC下攪拌過夜。接著’將反應混合 物傾倒在TBME(1毫升）上。藉真空過渡單離白色固體，及 130430 -243 - 200906394 在真空下乾紐，獲得2-胺基醋酸反式-4-(2-胺曱酿基-5-(6,6-二 曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1EM丨哚-1-基）-3-氟苯基 胺基）環己S旨鹽酸鹽（0.068克’ 66%產率）。LC/MS : m/z = 539 [M+H]+. NMR (400 MHz, d6DMSO) ： <5 8.22 (b, 3H), 7.76 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.80 (b, 1H), 3.79 (q, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.57 (q, 2H), 1.35 (q, 2H), 0.99 (s, 6H). 實例242
(S)-4-(6,6-二曱基_4_酮基_3_(三氟曱基K5,6,7_四氯_iH_p?丨哚小 基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺 將奴酸鉀（1.73克，12.5毫莫耳）添加至4_溴基冬氟基_6_(s_ 四氫-吱喃-3-基胺基)_苯甲腈（〇 71克，2·5毫莫耳）與6,6_二甲基 -3-三氟甲基-1，5,6,7_四氫钊哚斗酮（〇.58克，2 5毫莫耳）在Μ· 二氧陸圜（6毫升）中之溶液内。於化下，使溶液脫氣，接著， 使燒瓶在0°C下冷卻，並連接至真空管線。抽取真空，直到 溶劑開始起泡為止。重複2次脫氣/真空循環。然後，添加 Y，NL二曱基乙二胺（〇.4毫升，3.63毫莫耳）與Cul (0.7克，3.75 毫莫耳）。進行3次脫氣/真空循環。以微波蓋置換橡膠隔 片。使溶液再—次脫氣，且置於贼下之油浴中。將反應 混合物在110。。下攪拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混合 130430 -244- 200906394 物，並以EtOAc沖洗過濾墊。於減壓下移除溶劑。殘留物使 用Biotage管柱之純化（以〇_7〇% Et〇Ac/己烷溶離），獲得2_氟基 -6-(S-四氫-呋喃_3·基胺基）冬(6,6_二曱基_4_酮基氺三氟甲基 _4,5,6,7_四氫朵小基）_苯甲腈（〇_562 克，Μ%)。LCms: m/z = 436 [M+H]' 將2-氟基、6-(S-四氫-呋喃-3-基胺基）-4-(6,6-二f基_4_酮基_3_ 三氟甲基-4,5,6,7-四氫丨哚-1-基）·苯曱腈（0.562克，1.3毫莫耳） 在EtOH/DMSO (4:1 ’ 3毫升）中之溶液，以1M NaOH (0·1毫升） 與Η2 〇2 (0.1毫升）處理。將反應混合物於室溫下攪拌1小時， 接著添加鹽水（20毫升），並將水相以EtOAc萃取（3χ)。使合 併之有機層以MgS04脫水乾燥，及在減壓下蒸發。殘留物使 用Biotage管柱之純化（以20-80% EtOAc/己烷溶離），產生 (S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4 哚-1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺（0.086克，15%)， 為白色固體。LC/MS : m/z = 454 [M+H].旧 NMR (400 MHz, d6DMSO) ： (5 7.79 (b, 1H), 7.77 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (b, 1H), 4.17 (b, 1H), 3.86-3.68 (m, 3H), 3.54 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 6H). 實例212
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6/7-四氫-1H-W唑小基）-2-130430 •245. 200906394 鼠基-6-(四氫-2H->痕喃-4-基胺基）苯ψ酿胺 使4-溴基-2-氟基_6_(四氫_2H_t痕喃_4_基胺基）苯曱腈（4 〇3克， 13·5 毫莫耳）、CuI (465 毫克，2·4 毫莫耳）、K2C03 (3.88 克，28.1 笔莫耳）及6,6-二曱基-3-(三氟甲基）-6,7-二氫_ih-吲唑-4(5H)-酮 (2.84克，12.2毫莫耳）全部懸浮於丨，4_二氧陸圜（4〇毫升）中。 使反應混合物以氣體滌氣1小時。添加二甲基乙二胺 (0.53毫升，4.9毫莫耳），並使溶液再一次滌氣}小時。接著， 將反應混合物加熱至大約100t：，且使其進行過夜。使反應 混合物冷卻，並以Μ%丽4 cl/25%蘭4 〇H (v/v，5〇毫升）溶液 使反應淬滅。將水層以Et〇Ac (3 χ 85毫升）萃取，合併，且 以Ηζ〇 (25笔升）、鹽水（25毫升）洗滌，及以Na2S〇4脫水乾燥。 然後，使溶液濃縮成暗色油，並以本身採用於下一步驟。 LC/MS ： m/z = 45136 [M+H]+. 使得自則一步驟之3.0克粗製反應混合物溶於Et〇H/DMS〇 (4.1，1〇〇毫升;)溶液中。於其中添加丨〇M Na〇H $毫升），接 著為0/〇 Η2 〇2 (8毫升），谷液。發現沉殿物，並藉π·分析確 認完成反應。使反應物以鹽水進行分配，並以EtQAe(3xi5〇 毫升）萃取。合併有機物質，且以Η2〇(2χ75毫升）與鹽水（75 毫升）洗滌’以叫SO4脫水乾燥，濃縮，及使用40毫米腕age 管柱純化（梯度液40掘，80毫升/分鐘流率，歷經2〇cv)。 合併純溶離份，及濃縮，獲得4佩二甲基销基各(三氣甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-十坐-1-基）_2_氟基各(四氫_2H-喊喃冰基胺 基)苯甲臨胺⑽克’30%，歷經兩個步驟”Lc/Ms:m/z = 469 [M+H]+. 130430 •246 - 200906394 實例261
(S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-W 哚-1- 基）-2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺 使6,6-二甲基-3-三氟曱基_ι，5,6,7-四氫，哚_4_酮（700毫克， 3.0宅莫耳）與2-溴基-4-氟基苯甲腈（9〇〇毫克，4 5毫莫耳）溶於 無水二甲基甲醯胺（DMF，20毫升）中。於其中添加氫化鈉 (60% ’ 70毫克’ 3.0毫莫耳），並將反應物在i00°c下攪拌1小 時。使反應混合物冷卻至室溫，及倒入水中。以Et0Ac (3 X 6〇 毫升）萃取水層’合併有機層，且以H2〇 (2 X 3〇毫升）與鹽水 (30毫升）洗滌’及以Na2 S04脫水乾燥。濃縮粗製混合物，將 此油使用40毫米Biotage管柱純化（梯度液0-60%，80毫升/分 鐘流率’歷經20 CV)。合併純溶離份，及濃縮，獲得黃褐 色固體（1.02 克，83%)。LC/MS : m/z = 411 [M+H]+. 於"Personal Chemistry"微波小玻瓶中，裝填標題化合物（300 毫克’ 0.73毫莫耳）、（S)-3-胺基四氫呋喃鹽酸鹽（360毫克，2.9 毫莫耳）、醋酸鈀（II) (8毫克，5莫耳％)、1,1'-雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵（DPPF) (40毫克，1〇莫耳％)及第三-丁醇鈉（210 毫克，2·19毫莫耳）。於其中添加甲苯（5毫升），並將反應物 以微波照射加熱至115°C，歷經30分鐘。使反應容器冷卻 後’形成懸浮液，及過濾，並蒸發濾液。將殘留物藉急驟 130430 - 247 - 200906394 式層析純化，且經由溶於25%二甲亞砜/乙醇中，使中間產 物（162宅克，53%)水解，添加in NaOH (0.25毫升）與30¾過氧 化氫水溶液（CK25毫升）’接著在室溫下攪拌1小時。暗黃色 沉殿物形成’並添加氐〇，以使更多固體沉澱。藉真空收 集固體，產生（S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫 -1H-4嗓基）_2_(四氫吱喃_3_基胺基）苯甲醯胺（1〇2毫克，6〇% 產率）’為暗黃色粉末。LC/MS : m/z = 436 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO)： δ 8.56 (d, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (bs, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.99 (s, 6H). 實例229
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚小 基）-2-((lS，2S)-2-經基環戊基胺基）苯甲醯胺 在"Personal Chemistry"微波小玻瓶中，使2-氟基-4-溴基笨甲 腈（1.0克’ 5.0毫莫耳）、（S，S>反式-2-胺基環戊醇（708毫克，5.2 宅莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（2.18毫升，7.5毫莫耳）溶於 DMSO (16毫升）中。將此小玻瓶置於微波反應器中，並以微 波照射，在100°C下加熱20分鐘。藉LCMS分析顯示完全轉化 成產物。將反應物倒入H2〇中，且形成白色沉澱物。藉真 130430 -248 - 200906394 空過濾單離固體’獲得4-溴基-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基） 苯曱腈（660 毫克 ’ 47% 產率）。LC/MS : m/z = 281 [M+H]+. 使得自前一步驟之4-溴基-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯 甲腈（660毫克’ 2.35毫莫耳）、Cul (894毫克，4.7毫莫耳）、 K：2C〇3(812毫克’ 5.88毫莫耳）及6,6-二曱基-3-三氟甲基-i，5,6,7-四氫-ΘΙ哚-4-酮（542毫克’ 2.35毫莫耳）懸浮於1,4-二氧陸圜（16 毫升）中。使氮氣起泡通過混合物，歷經30分鐘。添加N,N，_ 二曱基乙二胺（0_53毫升，4.94毫莫耳）’密封反應容器，且 加熱至100°C ’並將其搜拌18小時。使反應物冷卻，且以25% NH4 Cl/25% NH4 OH (v/v，5毫升）溶液使反應淬滅。以Et〇Ac (3 X 15毫升）萃取水層，以h2〇 (5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌， 及以Nas SO#脫水乾燥。使溶液濃縮成油狀物，並使用Bi〇tage 純化系統純化（40毫米管柱，80毫升/分鐘流率，〇_6〇%己烷 /EtOAc) ’獲得4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫 -1H-4嗓-1-基）-2-((lR，2R)_2-羥基環戊基胺基）苯曱腈（323毫 克 ’ 32%)。LC/MS : m/z = 432 [M+H]+. 使得自前一步驟之4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4嗓_i-基）_2_((1Κ，2Κ)_2_^基環戊基胺基）苯曱 赌（四〇毫克’ 〇_67毫莫耳）溶於EtOH/DMSO (4:1，丨丨毫升）溶液 中。於其中添加l.〇M Na〇H (〇 25毫升），接著為3〇% Η2〇2(〇·3 宅升）溶液。發現沉澱物，並藉LCMS分析確認完成反應。 使反應物以鹽水進行分配，且以Et〇Ac (3 χ 1〇毫升）萃取。 合併有機離份，以Ηζ〇 (2 X 5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌，及 以Naz SO4脫水乾燥。濃縮粗製混合物，並將油狀物使用4〇 130430 •249· 200906394 毫米Biotage管柱純化（梯度液4〇_6〇%，8〇毫升/分鐘流率，歷 經20 CV)。合併純溶離份 及濃縮，獲得4_(6,6-二甲基-4-酮 基-3-(二敦甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基別⑽⑼冬經基環 戊基胺基）苯甲醯胺（5〇克，π%產率）。LC/MS : m/z = 45〇 [M+H]+. ]H NMR (400 MHz, d6DMS0) ： d 8.42 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.99 (s, 6H). 實例50
2-氟基-6-(四氫-2H-略喃-4-基胺基）-4_(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叼丨唑-1-基）苯曱醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4_酮基-4,5,6,7-四氫-<^引唑-1-基）-苯 曱月目（3克’ 9.51毫莫耳）、4-胺基四氫旅。南（1.44克，14.3毫莫 耳）及二異丙基乙胺（1.84克’ 14.3毫莫耳）在DMSO (12毫升） 中合併’且於60。(：下攪拌4小時。趁仍在6〇°c時’將混合物 以25°/。NaOH (0.76克，19毫莫耳，3毫升）溶液與異丙醇（10毫 升）處理’接著逐滴添加30%過氧化氫（0.65克，19毫莫耳， 2·2毫升）溶液。將反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中，且以Et〇Ac (2 X 100毫升）萃取。以鹽水（5〇毫升）洗滌合併之有機層，脫 水乾燥（MgS〇4 )，及濃縮，獲得灰白色結晶性固體（3 75克）。 130430 -250 - 200906394 使固體經由層析純化（矽膠，50至100% Et0Ac在己烷中），並 將產物以己烷與EtOAc研製，獲得2-氟基_6_(四氫·2Η·哌喃斗 基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-呻嗤-1-基）苯甲 S&胺（2·92克’ 74%) ’為白色結晶性固體。lc/MS : m/z = 415 [M+H]+. ]H NMR (400 MHz, d6DMS0) ： ^ 7.72 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.84-3.42 (m, 5H), 3.31 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.38 (q5 1H), 0.99 (s, 6H). 實例52
(S)-2-氟基-6-(四氫呋喃_3_基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4•酮基_4,5,6,7_ 四氫-lH-p引唾-1-基）苯甲酿胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫_4唑小基）_苯 甲腈（3克，9.51毫莫耳）、（S)_四氫呋喃_3·胺鹽酸鹽…％克， 14.3毫莫耳）及二異丙基乙胺（2·46克，19毫莫耳）在dms〇(i2 毫升）中合併，並於6〇r下攪拌4小時。趁仍在6〇t時，將 混合物以25% NaOH(1.14克，28_5毫莫耳，4.6毫升）與異丙醇 (1〇毫升）處理，接著逐滴添加30〇/〇過氧化氫（0·97克，28.5毫 莫耳，3.2毫升）溶液。將反應混合物倒入水（1〇〇毫升）中， 且以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。以鹽水（5〇毫升）洗滌合併之 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮成灰白色結晶性固體。 使固體經由層析純化（矽膠，5〇至1〇〇% Et〇Ac在己烷中），獲 130430 -251 - 200906394 得白色結晶性固體。使固體幾乎溶於Et〇Ac中
[M+H]+. NMR (400 MHz, d6DMSO) : 5 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 1H) 6-65 (d, 1H), 6.60 (s5 1H), 4.13-3.54 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (s, 2H); 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.00 (s, 6H). 實例73
4-(3-乙基_6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1沁吲唑-1_基）_2-氟基 -6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯曱醯胺 將4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基_4,5,6,7-四氫1唑基）_2,6_二 氟-苯甲腈（800毫克，2_43毫莫耳）、（1S,2S)_2_經基環戊基胺鹽 酸鹽（3S1毫克，2·55毫莫耳）及二異丙基乙胺（4?1毫克，％ 耄莫耳）在DMSO (3毫升）中合併，並於5〇。(3下攪拌。2小時 後，添加另外之胺基醇（7〇毫克）與二異丙基乙胺（丨2〇微升）， 且持續授掉過仪。然後，將混合物以甲醇中之Na〇H (1 毫升）與30%過氧化氫（0.25毫升）及甲醇（1毫升）處理三次， 並加熱至50。(：。將反應混合物以水（15毫升）稀釋，且以二氯 曱烷（2 X 1〇毫升）萃取。濃縮有機層，及經由層析純化（矽 膠，〇至15。/。甲醇在DCM中），獲得玻璃物質（14克）。使玻 130430 •252· 200906394 璃物質經由層析再純化（矽膠，30至100% EtOAc在己烷中， 歷經16cv)，並以EtOAc與己烷研製，獲得4-(3-乙基-6,6-二甲基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1沁巧唑-1-基）-2-氟基-6-((18,28)-2-經基環戊 基胺基）苯甲醯胺（295毫克，28%)，為脆性固體。LC/MS : m/z =429 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6 DMSO) ： (5 7.72 (d, 2H), 7.39 (d3 1H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 2.94 (d, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.76-1.35 (m, 5H), 1.18 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 實例98
4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-氟基 -6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺 將4-(3-乙基-6,6-二甲基_4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-叫卜坐-1-基）-2-氟基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）_苯曱腈（ι·5克，4.55毫莫耳） 與反式-4-羥基環己基胺（1.05克，9.1毫莫耳）在DMSO (6毫升） 中合併’並於50°C下攪拌1小時。然後，將混合物以甲醇中 之10% NaOH (2毫升）與30°/。過氧化氫（0.5毫升）及曱醇（2毫 升）處理，並加熱至50°C，歷經1小時。以水（25毫升）稀釋反 應混合物’以一氣甲烧（2 X 20毫升）萃取’及經由層析純化 (矽膠，0至20%曱醇在DCM中，歷經16cv)，獲得產物，為 破璃物質’將其以EtOAc/己烷研製，攪拌過夜，濾出，及 130430 • 253 - 200906394 風乾，獲得4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-蚓唑-1-基）-2-氟基-6-(反式-4-經基環己基胺基）苯曱酸胺（1.72克， 85.1%)，為灰白色固體。LC/MS : m/z = 443 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 7.71 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例196-1
2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺甲醯基-5-(3-乙基_6,6-二甲基酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-3-氟苯基胺基）環戊酯鹽酸鹽 使㈤-乙基如-二曱基斗酮基^^-四氫-⑸唑小基片氟 基-6-(2-羥基-環戊基胺基)-苯曱醯胺（6〇〇毫克，ι _4毫莫耳）、 EDC (537毫克，2.8毫莫耳）、Boc-甘胺酸（49〇毫克，丄4毫莫 耳）及DMAP (171毫克’ 1.4毫莫耳）溶於二氯甲烷（12毫升）中， 並在室溫及氮氣下攪拌。1小時後，添加另外之EDc (2〇〇毫 克），且將混合物攪拌16小時。濃縮混合物，及經由層析純 獲得中間物2-(第三- 化（矽膠，10至80% EtOAc在己烷中）， 丁氧羰基胺基）醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯基_5_(3_乙基·6,6_二曱基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基）_3省苯基胺基）_環戊酯。 130430 - 254 - 200906394 使中間物溶於1，4-二氧陸圜（8毫升）中，以i,4·二氧陸園中 之4M HC1 (1.7毫升）處理’加熱至6〇它，並攪拌16小時。使 溶液冷卻，且逐滴添加至MTBE之迅速攪拌溶液中，以達成 固體形成。在攪拌1小時後，於氮氣下濾出溶液，及在氮氣 流下留置乾燥16小時，獲得2-胺基醋酸（is，2S)-2-(2-胺甲醯基 -5-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）_3_氟苯 基胺基）環戊酯鹽酸鹽（567毫克，77%)，為黃褐色固體。 LC/MS ： m/z = 486 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6 DMSO) : ^ 8.22 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.01 (m? 1H), 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.93 (dd, 2H), 2.80,(q, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.00 (2 s, 6H). 實例200-1
2-胺基醋酸（反式>4_(2_胺曱醯基_5_(3_乙基_6,6_二甲基斗酮基 _4’5,6,7_四氫._十坐]•基）_3_說苯基胺基）環己酯鹽酸鹽 使4-(3-乙基_6,6_二曱基_4_酮基_4,5,6,7-四氫-吲唑_丨_基）_2_氟 基6 (4-經基_環己胺基）_苯甲酿胺（35〇毫克，〇 毫莫耳）、me (303宅克’ 1·6毫莫耳）、Boc-甘胺酸（277毫克，i.6毫莫耳）及 DMAP (97毫克，〇.79毫莫耳）溶於二氣曱烷（6毫升）中，並在 至溫下攪拌過夜。使混合物經由層析純化（矽膠，40至90% 130430 • 255 - 200906394
Et〇Ac在己烧中），料中間物2_(第三_丁氧a基胺基）醋酸 (反式H-(2-胺曱醯基-5-(3-乙基_6,6_二曱基_4_酉同基_4,5,6,7_四氫 -1H-峭唑-1-基）-3-氟苯基胺基）_環己酯。使中間物溶於“二氧 陸圜（6毫升）中，以1，4-二氧陸圜中之4Μ Ηα (58毫克，158 毫莫耳，400微升）處理，並加熱至5〇t：過夜，形成漿液。 以MTBE (20笔升）稀釋漿液，且迅速攪拌。2小時後，於氮 氣下濾出固體，及在氮氣流下留置乾燥3天，獲得2_胺基醋 酸（反式）-4-(2-胺甲醯基-5-(3-乙基二甲基冰酮基_4,5,6,7_四 氫-ΙΗ-Θ丨唾-1-基）-3-氟笨基胺基）環己酯鹽酸鹽（36〇毫克’ 85 /〇) ’ 為白色固體。LC/MS. m/z = 500 [Μ+ϋ1+. 1 H NMR_ (400 MHz, d6DMSO) ： 5 8.36 (b s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s5 1H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (q, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (t, 3H) 1.00 (s, 6H). 實例213
4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫·ιη-啕唑-l-基）_2_ 氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 使4-溴基-2,6-二氟-苯甲腈（3克，13.8毫莫耳）、（1S，2S)_2_羥 基環己基胺（1.9克，16.5毫莫耳）及二異丙基乙胺鹼（3.56克， 27.5毫莫耳）溶於DMSO (10毫升）中’並加熱至8〇°C，歷經16 130430 •256· 200906394 小時。使混合物於EtOAc (100毫升）與1Ν Ηα (5〇毫升）之間作 分液處理。以鹽水（25毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水乾燥， 過;慮，及m縮成玻璃物質。使玻璃物質溶於曱苯中，添力 至管柱中，及經由層析純化（矽膠，2〇至7〇% Et〇Ac在己烷 中），獲知4-溴基-2-氟基-6-((lS,2S)-2-經基環己基胺基）苯曱腈 (3.9克，90%)，為絨毛狀黃褐色固體。 將6,6-二甲基-3-二氟甲基_i，5,6,7-四氫丨唑-4-酮（2克，8.6毫 莫耳）、4-溴基-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲腈 (2.97克，9_47毫莫耳）、碳酸鉀（2,98克，215毫莫耳）及Cui (3 28 克’ Π·2毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（30毫升）中混合，並以N,^ 二曱基乙二胺（I·44克，16.4毫莫耳）處理。於室溫下，使混 合物以氮起泡1小時，接著在氮氣下，於1〇〇r下加熱23小 時。使混合物於EtOAc (100毫升）與1Ν Ηα (1⑻毫升）之間作 分液處理。過濾兩相混合物，移除大約2克固體。移除有機 層，且再一次以EtOAc(100毫升）萃取水層。以鹽水（5〇毫升） 洗滌合併之有機層，以MgSCU脫水乾燥，過濾，濃縮，並使 殘留物經由層析純化（矽膠，30至60%EtOAc在己烷中）。經 由層析再純化（石夕膠’10至50%份0八〇在己烷中），獲得4_(66_ 二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基）_2_氟基 -6-((lS，2S)-2-經基環己基胺基）笨甲腈（2.96克，74%)，為淡黃 色固體。 接著’使4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7·四氯_1H_ p弓丨唑-1-基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯曱腈溶於 DMSO (8毫升）中，並以25% NaOH (950微升）與3〇°/。過氧化氫 130430 -257 * 200906394 (680微升）處理。將混合物以加熱槍溫和加熱，以達成溶 解。在攪拌1小時後’將混合物以水（30毫升）處理，以二氣 甲烧（2 X 30耄升）萃取，且使有機層經由層析純化（石夕膠， 至100% EtOAc在己烷中）。使產物濃縮，溶於甲醇中，以水 沉澱’獲得固體’將其濾出’風乾，及真空乾燥，獲得木(6 6_ 一甲基-4-酮基-3-(二氣甲基）-4,5,6,7-四氫-111->^卜坐_1_基）_2_氟芙 -6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺（2·65克，整體64%)， 為灰白色固體。LC/MS : m/Z = 483 [Μ+Η]+. 1 H NMR 000 MHa d6DMSO) ： 5 7.75 (br s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H)! 4.84 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (2 d, 2H), 2.42 (2 d, 2H), 1.98 (m, iH), 1.82,(m5 1H), 1.62 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.20-1.36 (m, 3H), U2 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 實例236
2-(環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6_三曱基_4_酮基_4,5,6,7_四氫.吲 α坐-1-基）苯甲醯胺 將2-(環己胺基>6_氟基冰(3,6,6_三曱基冬酮基_4,5,6,7_四氫 -1Η-十坐小基）苯甲腈(3〇〇毫克，〇 95毫莫耳）與環己胺⑽毫 克’ 2.4毫莫耳）在DMS0(2毫升）中合併，並於耽下攪拌 分鐘。以乙醇（8毫升）稀釋混合物，且趁仍在7〇t時，以 NaOH溶液（刚微升）處理，接著逐滴添加篇過氧化氯溶液 130430 -258 ‘ 200906394 (100微升）。濃縮混合物’以1N HCl (5毫升）處理，及以甲苯 (2 X 1毫升）萃取。使殘留物經由層析純化（矽膠，1〇至的％ EtOAc在己烷中），獲得玻璃物質，使其以Et〇Ac與己烷再社 晶，產生2-(環己胺基）-6-氟基_4_(3，6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四 氫丨°坐-1-基）本甲酸胺（135毫克’ 34%)，為白色結晶性粉 末。LC/MS : m/z = 413 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) : a 7.71 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例194
2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯基胺基）環戊酯 將4-、;臭基-2,6-二氟-苯曱腈（1克）、（(1S，2S)-2-(;氧基）環戊胺 (964毫克’ U當量）及DIPEA (0.882毫升，1.1當量），在DMSO (5毫升）中’於120°C下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至飽 和NH4C1水溶液（150毫升）中，以EtOAc (3 X 100毫升）萃取， 以Nas SO*脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得2_((1S，2S)-2-(芊氧基）- 環戍基胺基）-4-溴基-6-氟基苯曱腈（1.8克，100%產率）。 LCMS ： m/z ^ 389, 391 [M+H]+. 】30430 -259- 200906394 於2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環戊基胺基）_4_漠基各氟基苯曱腈 (1.48克）與3,6,6-二曱基-l，5,6,7_四氫丨哚酮（〇 56克）在丨，4_二 氧陸園（15毫升）中之經攪拌溶液内，添加K2C〇3(2 64 *)。 將此懸沣液於冰浴中冷凍，並藉由三次泵送/以回填而被 脫氣。然後添加Cul (1.1克）與N，N'-二甲基乙二胺（0 6毫升）， 並使反應混合物再脫氣三次。將已密封之反應混合物於1〇〇 c下攪拌過仪。接著，使反應混合物過濾通過，以Et〇Ac 洗滌，及濃縮，獲得粗製2-((lS，2S)-2-(苄氧基）環戊基胺基)_6_ 氟基-4-(3,6,6-三曱基冬酮基_4,5,6,7_四氫]私个朵小基）苯甲腈 (LCMS · m/z = 486 [M+H]+)。使此苯甲腈溶於 Et〇H/DMS〇 (4:1， 5〇毫升）中’添加lNNaOH(10毫升）與h2〇2(3毫升），並將反 應物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，倒入飽和Nh4 α水 溶液（250毫升）中’以EtOAc (3 X ISO毫升）萃取，以Na2 s〇4脫 水乾烯，過慮，及濃縮。使用Bi〇tage層析純化（以己烧中之 30% EtOAc溶離）’產生2-((lS，2S)-2-(宇氧基）環戊基胺基）_6-氟 基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-出-吲哚-1-基）苯曱醯胺 (1.2 克 ’ 63% ’ 歷經 2 個步驟）。LCMS : m/z = 504 [Μ+Η]+· 使2-((lS，2S)-2-(芊氧基）環戊基胺基）_6-氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯曱醯胺（1·2克）、1〇% pd/C (120毫克）及數滴TFA溶於MeOH (30毫升）中，並在55 psi下氫 化過夜。將反應混合物之pH值藉由TEA調整至8〜9，經過矽 藻土過濾，以移除Pd/C ’濃縮，及經由Biotage層析純化（以 己烷中之50% EtOAc溶離），獲得2-氟基-6-((lS,2S)-2-經基環戊 基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1沁4丨哚-1-基）苯甲 130430 -260 - 200906394 醯胺實例 43 (762 毫克，77% 產率）。LCMS : m/z = 414 [M+H]+·
使2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-4哚-1-基）苯甲醯胺（300毫克，i當量）、B〇c_ 甘胺酸（453毫克’ 2當量）、EDC (494·5毫克，2當量）及DMAP (18¾克’ 0.1當里）>谷於一氣曱烧（20毫升）中，並在室溫下 授拌18小時。濃縮混合物’及經由Bi〇tage層析純化（以己烧 中之40% EtOAc溶離）’獲得2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸 (18,28)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-啕哚-1-基）苯基胺基）環戊醋（414毫克，98%產率）。LCMS : m/z = 571 [M+H]' 將醋酸（3毫升）中之2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S,2S)_2_ (2-胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕 11朵-1-基）苯基胺基）環戊_ (414毫克’ 1當量）於6〇°c下加熱至 溶解。在攪拌10分鐘後，添加12NHC1水溶液（71微升，1.15 當量）。將反應混合物於60°C下加熱，並在此溫度下擾拌4 小時。使反應混合物濃縮至1.5毫升，且添加MTBE (20毫 升）’並於壞境溫度下搜拌14小時。過濾所形成之固體，以 MTBE (2毫升）洗滌，及乾燥，獲得2-胺基醋酸（18,2幻_2_(2_胺 曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-P?卜朵-1-基）苯基胺基）環戊酯（260毫克，71%產率）。LCMS : m/z = 471 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMS0) ： δ 8.40 (br, 3H), 7.73 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.55 (d5 1H), 5.03 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.70 (q, 1H), 2.25 (d, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.51 (br, 1H), 1.10 (s, 3H), l.〇〇 (s, 6H). 130430 -261 - 200906394 實例210
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫 氟基-6-((lS，2S)-2-經基環戊基胺基）苯 使4-溴基-2,6-二氟-苯甲腈（2.5克 環戊醇鹽酸鹽（1.74克’ U當量）及DIPEA (3 3毫升，i丨當量） 溶於DMSO(30毫升）中，並在120t：下攪拌2小時。將反應混 合物傾倒至飽和Ni^Cl水溶液（150毫升）中，以Et〇Ac(3xl〇〇 毫升）萃取，以Na] SO4脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得4_溴 基-2-氟基-6-((lS，2S)-2-沒基環戍基胺基）苯甲腈（3 4克，產 率）。LCMS : m/z = 299, 301 [Μ+Η]+· \ -1H-P?丨 σ坐-1-基）-2-甲醯胺 當量）、（(lS,2S)-2-胺基 於4-溴基-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲腈（3.4 克）與6,6-二甲基-3-三氟甲基-l,5,6,7-四氫-吲唑-4-酮（2_64克）在 1，4-二氧陸圜（1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加K2c〇3 (6 8 克）’並將此懸浮液於冰浴中冷凍，且藉由泵送/回填n2而 被脫氣三次。然後’添加Cul (2.77克）與N，N'-二曱基乙二胺（1.5 毫升）’並使反應混合物再脫氣三次。將已密封之反應混合 物於100°C下攪拌過夜。接著，使反應混合物過濾通過，以 Et0Ac洗務’及濃縮，獲得粗製4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）·2_氟基_6_((iS,2S)-2-羥基環戊 基胺基）苯甲腈。LCMS : m/z = 451 130430 -262- 200906394 使得自前一步驟之4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-引唑-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基 胺基）苯甲腈溶於EtOH/DMSO (4:1 ’ 1〇〇毫升）中，添加in NaOH (20毫升）與H2 02 (5毫升），並將混合物在室溫下攪拌4小 時。然後，使反應混合物濃縮，且倒入飽和NH4 C1水溶液（300 毫升）中’以EtOAc (3 X 150毫升）萃取，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾’濃縮，並使殘留物經由Biotage層析純化（以己烷中之 40¾ EtOAc溶離），獲得4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥基環戊基 胺基）苯甲醯胺（2.6克，45%，2-步驟產率）。LCMS : m/z = 469 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.84 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.02 (d, 6H). 實例211
2-胺基醋酸（IS,2S)-2-(2-胺曱醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氣 甲基）_4,5,6,7_四氫-1Η-Θ丨。坐-1-基）-3-氟苯基胺基）環戊酉旨 使4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唾_ι· 基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺（800亳克，i 130430 -263 - 200906394 當量）、Boc-甘胺酸（600毫克，2當量）、EDC (655毫克’ 2當 量）及DMAP (21毫克，0.1當量）溶於二氣甲烷（2〇毫升）中， 並在至溫下授拌18小時。>農縮混合物’及經由Biotage層析 純化（以己烧中之300% EtOAc溶離），獲得2-(第三-丁氧羰基 胺基）醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三I 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-3-1苯基胺基）環戊酯（500毫 克，47% 產率）。LCMS : m/z = 626 [M+H]+. 於2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S,2S)_2_(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-4唑-1-基）-3-氟笨 基胺基）環戊酯（500毫克，1當量）在醋酸（5毫升）中之溶液 内’添加甲烷磺酸（93毫克，1.2當量），歷經1〇分鐘。將所 形成之混合物加熱至60°C，並於此溫度下攪拌3小時。使漿 液冷卻至50°C，且添加MTBE (10毫升）。使混合物再冷卻至 環境溫度，並於環境溫度下攪拌14小時。然後過濾漿液’ 且以MTBE (10毫升）洗滌。使固體完全乾燥，獲得2-胺基醋 酸（18,28)_2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三氟甲 基M，5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-3-氟苯基胺基）環戊酯（40〇毫 克 ’ 81% 產率）。LCMS : m/z = 526 [M+H]+. NMR (400 MHz， d6DMSO) : δ 8.14 (br, 3H), 7.83 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.78 (br, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.05 (m; 2H), 1.76-1.66 (m, 3H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.02 (s, 6H). 實例189 130430 -264· 200906394
2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-P弓丨噪-1-基）苯曱醯胺 使4-溴基-2,6-二氟-苯曱腈（2克，1當量）、（1S，2S)_2_芊氧基_ 環己胺（2.15克，1.1當量）及DIPEA (1.76毫升，u當量）溶於 DMSO(10毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。接著，將反應混 合物倒入飽和ΝΗβΙ水溶液（250毫升）中，以Et〇Ac(3xl〇〇毫 升）萃取，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得 2-((18,28)-2-(+乳基）環己胺基）·4·演基各氣_苯甲腈（3.4克，92% 產率）。LCMS : m/z = 403, 405 [M+H]+. 於2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環己胺基）冰演基_6_氟基苯甲腈（4 克）與3,6,6-二甲基-1，5,6,7-四氫丨嗓_4-酮（us克）在1,4_二氧陸 圜（70毫升）中之經攪拌溶液内，添加& c〇3 (7克），並將此 懸浮液於冰浴中冷凍，且藉泵送/回填&而被脫氣三次。然 後添加Cul (2.9克）與N，N|_二甲基乙二胺（1 %毫升），使反應混 合物再脫氣二次，且在l〇〇°C下攪拌過夜。經過矽藻土過濾 反應混合物，以EtOAc洗滌，及濃縮，獲得粗製2_((1S,2S)_2_(芊 氧基）環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基_4·酮基_4,5,6,7-四氫-1H-11木-1-基）本甲赌。LCMS : m/z = 500 [M+l]+ 使2-((lS，2S)-2-(苄氧基）環己胺基）_6_氟基斗(3,6,6_三甲基_4酮 基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲腈溶於 Et〇H/DMS〇 (4:1，1〇〇 130430 -265 - 200906394 毫升）中’添加IN NaOH (20毫升）與h2〇2(3毫升），並將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。接著濃縮反應混合物’倒入飽 和NH4 C1水溶液（250毫升）中，以Et〇Ac (3 χ 15〇毫升）萃取， 以Naz SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，及經由m〇tage層析純化（以 己烧中之30% EtOAc溶離）’獲得2_((is，2S)-2-(爷氧基）環己胺 基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基_4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯 甲醯胺（2.67 克 ’ 64%，歷經 2 個步驟）。LCMS: m/z = 518 [M+H]+. 使2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環己胺基）各氟基·4·(3,6,6-三曱基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕哚-1-基）苯甲醯胺（2.67 克）、10% Pd/C (267 毫克）及數滴TFA溶於MeOH (30毫升）中，並在50 psi下氫化 過夜。然後’將反應混合物之pH值藉由TEA調整至8〜9，並 經過矽藻土過濾，以移除Pd/C，濃縮，及經由Biotage層析純 化（以己烷中之50% EtOAc溶離），獲得2-氟基-6-((lS，2S)-2-經基 環己基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基） 苯甲醯胺（1.54 克，70% 產率）。LCMS: m/z = 428 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO)： 5 7.65 (d5 2H), 7.42 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.16 (br, 1H), 2.74 (q, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.97 (br, 2H), 1.80 (br, 1H), 1.60 (br, 1H), 1.51 (br, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.00-0.9 (d, 6H). 實例193 130430 -266 - 200906394
2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四鼠-111-(1弓|1>朵-1-基）苯基胺基）環己西旨 使2-氟基-6-((18,28)-2-經基壤己基胺基）_4-(3,6,6-三曱基_4-酮 基_4,5,6,7_四氫-1H-W哚-1-基）苯曱醯胺（350毫克，1當量）、Boc-甘胺酸（5〇2毫克，3.5當量）、EDC (M9毫克，3·5當量）及DMAP (21宅克，0.2當量）溶於二氣甲烧（20毫升）中，並在室溫下 授摔18小時。濃縮混合物’及經由Biotage層析純化（以己烧 中之40% EtOAc溶離），獲得2-(第三-丁氧幾基胺基）醋酸 (18,28)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲嗓-1-基）苯基胺基）環己酯（479毫克，1〇〇%產率）。 LCMS ： m/z = 585 [M+H]+. 將醋酸（3毫升）中之2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S,2S)_2_ (2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕 咪-1-基）苯基胺基）環己酯（479毫克，1當量）在6〇。〇下加熱至 溶解。於攪拌10分鐘後，添加12NHCi水溶液（8〇微升，U5 s ΐ )，並將反應混合物在6〇°c下加熱，且於此溫度下擾拌 4小吟。接著，使反應混合物濃縮至15毫升，並添加mtbe (2〇 毛升）且在環i兄溫度下授拌14小時。過濾所形成之固體， 以MTBE (2宅升）洗滌，及完全乾燥，獲得2_胺基醋酸 130430 - 267 - 200906394 (18,23)-2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-4哚-1-基）苯基胺基）環己酯（426毫克，100%產率）。 LCMS ： m/z = 485 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 8.37 (br, 3H), 7.71 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.66 (br, 1H), 1.53 (br, 2H), 1.42 (br, 3H), 1.10 (s, 2H), 1.00 (s, 6H). 實例259
(8)-2-(四氫呋喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-叻丨哚-1-基）苯甲醯胺 使4-溴基-2-氟-苯曱腈（1.25克）、（S)-四氫-呋喃-3-基胺鹽酸 鹽（0·785克）及DIPEA (2_4毫升）溶於DMSO (20毫升）中，並在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和NH4C1水溶液（150 毫升）中，以EtOAc(3xlOO毫升）萃取，以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮，獲得（S)-4-漠基-2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱腈 (1.6 克 ’ 96% 產率）。LCMS : m/z = 267, 269[Μ+Η]+· 於（S)-4-溴基-2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱腈（〇·9克）與3,6,6-三曱基-1，5,6,7-四氫-4哚-4-酮1¥(0.6克）在1，4-二氧陸圜（20毫 升）中之經攪拌溶液内，添加K2C03 (1.82克），並將此懸浮液 於冰浴中冷凍，且藉泵送/回填N2而被脫氣三次。然後添加 Cul (0.83克）與N，N'-二曱基乙二胺（0.44毫升），使反應混合物 130430 -268- 200906394 再脫氣二次，且於l〇〇°C下擾拌過夜。接著經過石夕藻土過濾 反應混合物，藉由EtOAc洗滌，及濃縮，獲得粗製⑸_2_(四氫 p夫喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-lH-p?卜朵-1_ 基）本曱腊（1.2 克，100%)，LCMS : m/z = 364 [M+H]+。 使（S)-2-(四氫吱喃_3_基胺基）_4_(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-喟哚-1-基）苯甲腈（丨.2克）溶於EtOH/DMS〇 (4:1，5〇毫 升）中’添加IN NaOH 8毫升）與H2 02 (5毫升），並將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入飽和C1水溶液 (150毫升）中’以EtOAc (3 X 5〇毫升）萃取，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾’濃縮’及經由Biotage層析純化（以己烷中之50% EtOAc 溶離）’獲得（S)-2-(四氫呋喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 _4,5,6,7-四氫-1H-W嗓-1-基）苯曱醯胺（0_224克，18%，歷經2個 步驟）。LCMS : m/z = 382 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz，d6DMS0): ^ 8.54 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 3-88-3.65 (m, 3H), 3.53 (dd, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2·20 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.97 (s, 6H). 實例192
2-(¾戊基胺基）·4_(3_乙基_6,6_二甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫_1H， 唑-1-基）-6-氟基笨曱醯胺 將2,6-二氟-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-π引唑-1-基）-苯 130430 -269 - 200906394 甲腈（1_5毫莫耳’ 494毫克）、胺基環戊烷（15毫莫耳，〇15毫 升）、二異丙基乙胺（1·6毫莫耳，0.29毫升）及DMSO (3毫升） 合併，並於高吸光率下，藉由微波照射，在密封容器中加 熱至150°C，歷經20分鐘。以Et〇Ac/水（2:1，3〇〇毫升）萃取粗 產物，使有機相以MgS〇4脫水乾燥，且經過矽膠填充柱過濾， 獲得粗製2-環戊基胺基斗(3_乙基_6,6_二甲基斗酮基_4,5,6,7-四 氫，唑-1-基）-6-氟基苯甲腈，為白色固體（281毫克，47%)。 LCMS ： m/z = 395 [M+H]+. 將2-環戊基胺基-4-(3-乙基_6,6_二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫蚓 唑-1-基）-6-氟基苯甲腈（28〇毫克）與DMS〇 (〇 2毫升）、95%乙醇 (1毫升）及KOH(330毫克）合併。使反應混合物溫熱至5〇t， 亚引進32%過氧化氫（〜0.2毫升）。M、a寺後，使混合物溶於 EtOAc/水（300毫升/200毫升）中，且使有機層卩MgS〇4脫水乾 燥，過壚，I缩，及經由層析純化，獲得2_(環戊基胺基)邻_ 乙基-6,6-二曱基_4,基_4,5,6,7_四氫·1Η·十坐基）_6_氟基苯甲 醯胺’為白色玻璃物質(279毫克，96%)。應：-=413 [M+Hr.1HNMR(400 MHz,d6DMSO): , 7,! (br s, 1H), 7,6 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42 (m, 2H) 1.81 (t, 3H), 1.00 (s, 6H). 實例243 130430 -270· 200906394
2-(4,4-二氟環己胺基）_6_ι基冰(3，m_三曱基_4_酮基_4,5,6 7_四 氫-1H-M卜朵-1-基）苯甲醯胺 將2,6-二氟冰(；3,6,6_三甲基斗酮基氫蚓唑小基）-苯 f月3 (0.28毫莫耳，89笔克）、4,4•二氣環己基胺鹽酸鹽㈣ 毫莫耳86耄克）、二異丙基乙胺（1.5毫莫耳，0.27毫升）及 DMSO (1毫升)合併’並於高吸光率下藉由微波照射，在 密封容器中，加熱至15(TC，歷經2〇分鐘。以Et〇Ac/水（2:1， 300毫升）萃取粗產物，且使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，濃縮，及經由層析純化，獲得2_(4,4_二氟環己胺基）_6_ 氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯曱 腈’為蠟狀固體（66 毫克 ’ 55%)。LCMS : m/z = 430 [M+H]· 將2-(4,4-二氟環己胺基）_6_氟基·4_(3,6,6_三甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-ιη^ι哚小基）苯甲腈（〇 15毫莫耳，66毫克）與 DMS0⑴·1毫升）、95%乙醇（3毫升）及KOH (96毫克）合併，且 使反應混合物溫熱至55。(：，及引進32%過氧化氫（〜1毫升）。 1小時後，使混合物溶於EtOAc/水（2:1 ’ 300毫升）中，使有機 層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，濃縮，及經由層析純化，獲得 2_(4,4·二氟環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四 氫-1H-啕哚-1-基）苯甲醯胺，為白色固體（58毫克，87%)。 LCMS ： m/z = 448 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6 DMSO) ： δ 7.73 (br 130430 -271 - 200906394 s，1H)，7.56 (br s，1H), 7.70 (d，1H)，6.85 (s, 1H)，6.56 (s, 1H)，6_52 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 0.98 (s, 6H). 實例177
〇 4-(3-乙基-6,6-二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫_1H，唑小 基）-2-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 將2-溴基-4-(3-乙基_6,6-二甲基斗酮基_4,5,6,7_四氫_„5丨唑小 基）-苯曱腈（0.5毫莫耳，186毫克）、（1S，2S)_2_(苄氧基）環己胺（1 毫莫耳’ 205毫克）及無水甲苯（1毫升）合併，且於氮氣下攪 摔。添加Pd(OAc)2 (15毫克）、丨^雙（二笨基膦基）二環戊二烯 鐵（29毫克）及第三_丁醇鈉（丨毫莫耳，％毫克）’並將反應混 合物於咼吸光率下，在已密封之微波容器中，於氮氣下， 在110 C照射15分鐘。以EtOAc/水（150毫升/100毫升）萃取反應 混合物，且使有機相以MgS04脫水乾燥，濃縮，及經由層析 純化’獲得2-((1 S，2S)-2-(节氧基）環己胺基）·4-(3-乙基·6,6-二曱基 -4-酮基-4,5,6,7-四虱-1Η-吲嗤-1-基）苯曱腈，為泡沐物（192毫 克 ’ 77%)。LCMS : m/z = 497 [Μ+Η]+. 將2-((lS，2S)-2-(芊氧基）環己胺基）_4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮 基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基）苯曱腈（〇.38毫莫耳，ι9〇毫克）與 DMS0 (10滴）、95%乙醇（2毫升）及Κ0Η (206毫克）合併，使混 130430 - 272 - 200906394 合物溫熱至50°C，且引進32%過氧化氫㈠毫升）。4〇分鐘 後，使混合物溶於EtOAc/水（150毫升/1〇〇毫升）中，使有機層 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及經由層析純化，獲得 2-((lS，2S)-2-(卞氧基）環己胺基）_4_(3_乙基_6,6_二甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯甲醯胺，為白色玻璃物質（153 克，78%)。LCMS : m/z = 515 [M+H]+ 於氫大氣下，使用甲醇（20毫升）中之約7〇〇毫克1〇% (潮濕） Pd/C ’使2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環己胺基）_4_(3_乙基_6,6_二曱基-4_ 酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑小基）苯甲醯胺（〇·94毫莫耳，483毫 克）脫芊基化。於反應完成時，經過矽藻土過濾此混合物， i辰細，並使^邊物經由層析純化，產生4_(3_乙基〇二甲基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1乩吲唑_1_基）_2_((18,28)_2_羥基環己基胺 基）苯甲醯胺，為白色泡沫物（361毫克，9〇%)。LCMS: = 425 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： <5 8.50 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.69 (d，1H), 7.18 (b, 1H)，6.84 (d，1H)，6.63 (dd, 1H)，4.77 (d，1H)， 3.38-3.29 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 3H), 1.22-Ul (m, 4H), l.〇i (s? 3H)} 〇 98 (s? 3H) 實例216
130430 •273 - 200906394 2-胺基醋酸（18,28)-2-(2-胺曱醯基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-口?f唑-1-基）苯基胺基）環己酯 將4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨唑-1-基）-2-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺（0·82毫莫耳，347毫 克）與Boc-甘胺酸（U毫莫耳，228毫克）與4-(二甲胺基）峨啶 (55毫克）合併，且使混合物懸浮於二氯甲烷（6毫升）中，並 添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.3毫莫 耳，0.25毫克），且攪拌^ 16小時後，濃縮混合物，並使殘 留物接受層析’獲得2-(第三-丁氧羰基-胺基）醋酸（is,2S)-2-(2-胺甲醯基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕唑-1-基）苯基胺基）環己酯，為白色泡沫物（384克，80%)。LCMS : m/z = 582 [M+H]+. 將2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（ls,2S)_2-(2-胺曱醯基-5-(3-乙 基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-出-啕唑-1-基）苯基胺基）環 己酯（0.65毫莫耳’ 380毫克）以1,4-二氧陸圜（3毫升）稀釋，並 添加1，4-二氧陸圜中之4N HC1 (0_3毫升）’ 1.5小時後，反應不 完全，故將其在45°C下留置攪拌，並於室溫下過夜。添加 另外4N HC1 (0_04毫升），並將反應物在45°C下授拌4小時， 且於60°C下1小時。添加甲苯（20毫升），並濃縮反應物，及 在真空中乾燥。起始物質仍然存在，故將殘留物以1，4_二氧 陸園（3毫升）與1,4-二氧陸圜中之4N HC1 (0.3毫升）稀釋，並於 60°C下加熱4小時。於曱苯（20毫升）存在下濃縮，獲得2_胺 基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺曱酿基-5-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）苯基胺基）環己酯鹽酸鹽（334毫 130430 • 274 - 200906394 克，〜定量），為白色固體。LCMS : m/z = 482 [M+H]+ 實例180 〇γΝΗ2
4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-lH-p?丨嗤小 基）-2-((lS，2S)-2-經基環戊基胺基）苯甲醯胺 將2->臭基-4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5，6,7-四氫-叫丨σ坐小 基）-苯曱腈（1·5毫莫耳，558毫克）、（lS，2S)-(+)-2-芊氧基環戊胺 (3毫莫耳’ 573毫克）及無水曱苯（4毫升）合併，且於氮氣下 攪拌’並添加Pd(OAc)2 (29毫克）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵（58毫克）及第三-丁醇鈉（3毫莫耳，288毫克），且將 反應混合物於高吸光率下，在已密封之微波容器中，於氮 氣下’在110°C下照射15分鐘。以EtOAc/水（2:1，300毫升）萃 取反應混合物’使有機相以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，及經由 層析純化，獲得2-((lS,2S)-2-(爷氧基）環戊基胺基)_4_(3_乙基_6,6· 二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯曱腈（573毫克， 67%) ’ 為玻璃物質。LCMS : m/z = 483 [M+H]· 將2-((lS，2S)-2-(芊氧基）環戊基胺基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-峭唑-1-基）苯甲腈（1.18毫莫耳，570毫克;) 與DMSO (15滴）、95%乙醇（4毫升）及KOH (636毫克）合併，且 使反應混合物溫熱至45。(：，及引進32%過氧化氫（〜丨毫升）。 30分鐘後’使混合物溶於EtOAc/水（2:1，600毫升）中，並使 130430 - 275 - 200906394 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及經由層析純化， 獲得2-((lS,2S)-2-(芊氧基）環戊基胺基）冰(3_乙基部_二曱基_4 酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基）苯甲醯胺（513克，87%)，為白
於氫大氣下’使用甲醇（40毫升）中之約6〇〇毫克pd/c (潮濕）’使2-((13,28)-2-(爷氧基）環戊基胺基）_4_(3_乙基_6,6_二甲 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-峭唑-1-基）苯甲醯胺（1〇2毫莫耳， 51〇毫克）脫苄基化。於反應完成時，經過石夕藻土過濾此混 合物，濃縮，並使殘留物經由層析純化，獲得4_(3_乙基_6,6_ 一甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1如?卜坐-1-基）_2_((is,2S)-2-經基環戊 基胺基）苯甲酿胺（235毫克，56%)，為白色泡沫物。lCMS : m/z = 411 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 7.94 (b, 1H), 7.39 (b, 1H), 7.37 (b, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, 3Η), 0.98 (s, 6Η). 實例172
^似-二甲基冰酮基^三氟曱基卜^^四氫-出…丨唑小 基）-2-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺 將（lS’2S)-(+)-2-爷氧基環己胺（5·〇〇克，24.6毫莫耳）、2,心 130430 -276 - 200906394 氟苯甲腈（3.62克，21.4毫莫耳）與DIEA (3.73毫升，21.4毫莫耳） 在DMSO (18毫升）中合併，且將反應物於1〇〇。(：下攪拌90分 鐘。將反應物倒入飽和ΝΗ4α (100毫升）中，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮， 且使殘留物經由Biotage管柱層析純化（以己烷中之0_ι〇〇% EtOAc溶離），提供2-((lS,2S)-2-(爷氧基）環己胺基）-4-氟基苯曱 腈（2.69克，39%產率）’為灰白色固體。LCMS: m/z = 325 [M+Hf. 將DMF (26毫升）添加至2-((lR，2R)-2-(芊氧基）-環己胺基）_4_ 氟基苯曱腈（1.71克，5.27毫莫耳）、6,6-二甲基-3-三氣甲基 -1，5,6,7-四氫-<^唑-4-酮（1.22克，5.27毫莫耳）及他11(在礦油中 之60%分散液，295毫克，7.38毫莫耳）中。將反應物於15〇 C下攪拌20小時，然後以EtOAc (200毫升）稀釋，且以h2 〇 (2 X 200毫升）洗滌。使合併之有機層以灿2 s〇4脫水乾燥，濃 縮’且使殘留物經由Biotage管柱層析純化（以己烷中之 0-100〇/〇 EtOAc 溶離），提供 2_((1S，2S)_2作氧基）環己胺基）4_(6,6_ 二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯曱腈 (1.29 克 ’ 46% 產率）。LCMS : m/z = 537 [Μ+Η]+· 將2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環己胺基）_4_(6,6_二甲基_4_酮基_3_(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-lH-u?丨唑小基）苯甲腈（129克，2 4〇毫莫 耳）在DMSO (10毫升）中之溶液以5M Na〇H (2毫升）與％% H2 〇2水溶液（2毫升）處理。將反應物於25t>c下攪拌45分鐘， 接著以Et〇Ac(100毫升）稀釋，以Η2〇(2χ1〇〇毫升）與鹽水（ΐχ 100毫升）洗滌。使合併之有機層以Νμ〇4脫水乾燥，濃縮， 亚將殘留物使用Biotage管柱純化（以己烷中之〇_1〇〇% Et〇Ac 130430 -277- 200906394 /合離），產生2-((lS，2S)-2-(苄氧基）環己胺基）_4_(6,6_二甲基_4_酮 基3-(—氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H-吲唾小基）苯甲醯胺（丨.23克’ 92/〇 產率），為白色固體。lc/ms : m/z = 555 使2-((lS，2S)-2-(宇氧基）環己胺基）_4_(6,6_二曱基_4_酮基_3_(三 氣曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）笨曱醯胺（丨.23克，2.22毫莫 耳）溶於MeOH (5毫升）中，並添加1〇% pd/c (5〇毫克）。將反 應物在H2及25°C下攪拌24小時。經過矽藻土過濾反應混合 物’濃縮’並將殘留物藉層析純化（以己烷中之〇_1〇〇% Et〇Ac 溶離）’產生4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H-p引唾-1-基）-2-((1 S，2S)-2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺（972毫克， 55% 產率），為灰白色固體。LC/MS : m/z = 465 [M+H]+ . 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 8.51 (d, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.26 (b, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.78 (d, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). 實例219-1
2-胺基醋酸（18,28)-2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯基胺基）環己酯甲烷磺酸鹽 130430 -278 - 200906394 將（6,6 —甲基_4-酮基-3-(二氟甲基）_4,5,6j_四氫_出_4丨〇坐_ι 基）-2-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺（1 %克，4 〇〇毫莫 耳）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（I ”克， 8.00毛莫耳）、4-一曱胺基？比σ定（488毫克，4·〇〇毫莫耳）、Ν_(第 二-丁氧羰基）甘胺酸（1.40克，8.00毫莫耳）在CH2Ci2(4〇毫升） 中之混合物於室溫下攪拌90分鐘。在迴轉式蒸發器上濃縮 粗製反應物，並使用Biotage管柱純化（梯度液〇_1〇〇% Et〇Ac 在己烧中），提供2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（18,28)_2_(2_胺甲 酸基-5-(6,6-一甲基-4-酉同基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-M卜坐-1· 基）苯基胺基）環己酯（2·34克，94%產率）。LCMS : m/z = 622 [M+H]' 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S)-2-(2-胺曱醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-lH-吲α坐-l-基）苯基胺 基）環己酯（2.34克，3.76毫莫耳）溶於AcOH (24毫升）中，添加 曱烷磺酸（〇_27毫升’ 4.14毫莫耳），並將反應物加熱至6(rc。 18小時後’使反應物冷卻至室溫，以MeC^Bu (50毫升）稀釋， 且過濾所形成之固體’以MeOtBu (200毫升）洗滌，提供2-胺 基醋酸（18,28)-2-(2-胺曱醯基_5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環己酯曱烷磺酸鹽 (2.25 克，97% 產率），為灰白色固體。LCMS : m/z = 522 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMSO) : <5 8.13 (b, 3H), 8.01 (b, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (b, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 3.82-3.45 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.72-1.34 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 130430 -279 - 200906394 實例49
(乙基6,6 一甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1^_1^丨。坐小基）_2_氟基 -6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲酿胺 於4-(3-乙基_6,6-二甲基-4-酮基七从四氫-⑼唑小基戌卜二 氣-苯甲腈（88毫克，〇.27毫莫耳）在觀（2毫升）中之溶液 内，添加4-胺基四氫哌喃（27毫克，〇·27毫莫耳），並將反應 混合物於25t下攪拌13小時。接著，將混合物以Et〇Ac㈨ 毫升）稀釋，以吒0 (2 X 10毫升）與鹽水（1 χ 1〇毫升）洗滌， 且使有機層以NhSO4脫水乾燥’及濃縮。殘留物使用历〇故辟 管柱之純化（以己烷中之0_50% Et〇Ac溶離），獲得4_(3_乙基 -6,6-二甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1H-十坐-1-基）_2_氟基各(四氫 -2H4喃-4-基胺基）苯曱腈（89毫克，81%產率），為白色固 體。LCMS : m/z = 411 [Μ+Η]+. 將4-(3-乙基-6,6-二甲基_4_酮基^^、四氫-出-啕唑小基）-。 氟基-6-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺基)_苯甲腈（89毫克，〇·22毫莫耳） 在EtOH/DMSO (4:1 ’ 1毫升）中之溶液，以1M Na〇H (1〇滴）與 35%吒〇2水溶液（10滴）處理。將反應物於2yc下攪拌13小 時，然後以EtOAc (10毫升）稀釋，以Η? 〇 (2 χ 1〇毫升）與鹽水 (lxio毫升）洗滌。使合併之有機層以Ν々δ〇4脫水乾燥，在減 壓下ί辰縮’並將殘留物使用Biotage管柱純化（以己院中之 130430 -280- 200906394 0-50% EtOAc 溶離），獲得 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-嗣基-4,5,6,7-四 氫-1H-啕唑-1-基>2-氟基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯曱醯胺 (64 毫克，69% 產率）’為白色固體。LCMS : m/z = 429 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 9.00 (b, 1H), 6.63-6.44 (m, 3H), 5.65 (b, 1H), 3.62-3.54 (m, 3H), 2.93 (q, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 5H), 1.30 (t, 3H), 1.12 (s, 6H). 實例181
(S)-2-(E3氫呋喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基_4,5,6,7_四氫 -1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺 於2-氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫唑基）_苯 甲月a (491毫克’ 1.65毫莫耳）在DMSO (0.7毫升）中之溶液内， 添加（S)-3-胺基四氫呋喃鹽酸鹽（247毫克，ι·98毫莫耳）與DIEA (0.86毫升’ 4.95毫莫耳）’並將反應物在9〇它下攪拌13小時。 接著，將反應混合物以EtOAc (50毫升）稀釋，以η2〇 (2 χ 5〇 毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，且使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥， 及濃縮。殘留物使用Biotage管柱之純化（以己烷中之〇_1〇〇%
EtOAc溶離）’產生（呂)-2-(四氫吱喃-3-基胺基）_4_(3,6,6-三曱基冰 酮基_4,5,6,7-四氫-1Η-啕唑-1-基）苯曱腈（197毫克，33%產率）， 為淡黃色固體。LCMS : m/z = 365 [Μ+Η；Γ, 將（S)-2-(四氫呋喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基_4_酮基_4,5,6,7_ 130430 •281 - 200906394 四氯lH-M丨唾_1_基）苯甲腈（197毫克’ 〇,54毫莫耳）在Et〇H/ DMS〇 (4:1 ’ 〇.5 毫升）中之溶液以 1M NaOH (2〇 滴）與 35% H2 02 水溶液（20滴）處理，並將反應物於25t：下攪拌13小時。將反 應混合物以EtOAc (10毫升）稀釋，以h2〇 (2 χ 1〇毫升）與鹽水 (1〇毫升）洗滌，且使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在 減C下辰縮。殘留物使用Bi〇tage管柱之純化（以己院中之 0-100% EtOAc溶離）’獲得⑻_2_(四氫呋喃_3_基胺基>4_(3,6,6_三 甲基-4-明基-4,5,6,7-四氫_1H_啕唑小基）苯甲醯胺（16〇毫克， 77/。產率），為白色固體。[CMS : m/z = 383 [M+H]+ · 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) : (5 8.55 (d, 1H), 7.94 (b, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.28 (b, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.29-1.19 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 6H).
2-((1 S，2S)-2’基壞戊基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基_4,5,6,7_四 氫_1H_吲唑-1-基）苯甲醯胺 於200毫克（0.67毫莫耳）2_氟基_4_(3,6,6_三甲基4酮基 -4,5,6,7-四氫，唑-1-基）-笨曱腈在1：)1^〇(〇.5毫升）中之溶液 内，添加（lS，2S)-(+)-2-芊氧基環戊胺（154毫克，〇_81毫莫耳） 與DIEA (0.35毫升，2.0毫莫耳），並將反應物於1〇(rc下攪拌 130430 -282 - 200906394 16小時。然後，將混合物以Et〇Ac (10毫升）稀釋，以η2〇 (2 χ 10毫升）與鹽水（1 x 10毫升）洗滌’且使有機層以Na2 s〇4脫水 乾燥，及濃縮。殘留物使用Biotage管柱之純化（以己烧中之 0-50% EtOAc溶離），產生2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環戊基胺基）冰 (3,6,6-三曱基·4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-1-基）笨曱腈（269毫 克’ 85%產率），為灰白色固體。LCMS : m/z = 469 [Μ+Η]+· 將2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環戊基胺基）_4-(3,6,6-三甲基-4,基 -4,5,6,7-四氫-1Η-叫丨唑-1-基）苯甲腈（262毫克，0.56毫莫耳）在 EtOH/DMSO (4:1 ’ 5毫升）中之溶液以1Μ NaOH (1毫升）與35% 1¾ 〇2水溶液（1毫升）處理’並將反應物於25。(；下攪拌15分 鐘。接著，將反應混合物以EtOAc (50毫升）稀釋，以h2 〇 (2 X 50宅升）與鹽水（1 X 1〇毫升）洗條’且使合併之有機層以 NajO4脫水乾燥’及在減壓下濃縮。殘留物使用Bi〇tage管柱 之純化（以己烧中之0-100% EtOAc溶離），獲得2-((lS，2S)-2-(爷 氧基）環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-叫卜圭 -1-基）苯曱醯胺（112毫克，41%產率），為白色固體。LCMs : m/z = 487 [M+H]' 使2-((lS，2S)-2-(字氧基）環戊基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺（112毫克，〇·23毫莫耳）溶 於MeOH (10毫升）中，添加1〇% pd/c (2〇毫克），並將反應物 在H2及25 C下攪拌2小時。經過矽藻土過濾此混合物，於減 壓下濃縮，且將殘留物藉層析純化（以己烷中之〇_1〇〇% EtOAc溶離）’產生2_((1S,2S)_2_經基環戊基胺基）斗(3,6,6_三甲基 斗酮基斗5,6,7-四氫-1H_啕唑-1·基）苯曱醯胺（37毫克，41%產 130430 • 283 · 200906394 率），為白色固體。LCMS : m/z = 397 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： (5 8.41 (d, 1H), 7.90 (b, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.21 (b, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4,87 (d, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.84-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 實例183
2-((1 S，2S)-2-經基環己基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4_酮基_4,5,6,7—四 氫-1H-W唑-1-基）苯曱醯胺 於2-氟基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫_4丨α坐-1-基）_苯 曱腈（200毫克’ 0.67毫莫耳）在DMSO (0·5毫升）中之溶液内， 添加（lS，2SH+)-2-爷氧基環己胺（166毫克，0.81毫莫耳）與dieA (0.35毫升’ 2.0毫莫耳），並將反應物於1〇crc下攪拌16小時。 然後，將反應混合物以EtOAc (10毫升）稀釋，以h2 〇 (2 X 10 毫升）與鹽水（1 X 10毫升）洗滌，且使有機層以Na2 s〇4脫水乾 炼，及濃縮。殘留物使用Biotage管柱之純化（以己烷中之 0-50% EtOAc 溶離），獲得 2_((1S，2S)_2_(芊氧基）環己胺基 >4_(3,6,6_ 三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲腈（256毫克， 79/。產率）’為灰白色固體。[CMS : m/z = 483 [M+H]+. 將2-((lS，2S)-2-(苄氧基）環己胺基）冬(3,6,6_三曱基_4_酮基 130430 - 284 - 200906394 -4,5,6,7-四氫-1H-峭唑+基）苯甲腈（239毫克，〇·5〇毫莫耳）在
EtOH/DMSO (4:1 ’ 5 毫升）中之、、交、、在丨、/ 毛才）甲之吟液以1M Na0H (1毫升）與35% 玛〇2水溶液（1毫升）處理。將反應物於25£〇下攪拌6〇分鐘， 接著以EtOAc(5〇毫升）稀釋，以Η2〇(2χ5〇毫升）與鹽水（ΐχ ίο毫升）洗滌。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。殘留物使用Biotage管柱之純化（溶離以己烷中之 0-100% EtOAc)，產生 2_((1S，2S)_2•(苄氧基）環己胺基）4_(3,6 6 三 甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺（的毫克，38% 產率）’為白色固體。LC/MS : m/z = 501 [M+H]+. 使2-((lS，2S)-2-(苄氧基）環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基冰酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺（95毫克，〇19毫莫耳）溶 於MeOH (20毫升）中，添加1〇% Pd/C (2〇毫克），並將反應物 於H2及25°C下攪拌2小時。然後經過矽藻土過濾混合物，在 減壓下濃縮’且將殘留物藉層析純化（以己烷中之〇_1〇〇% EtOAc溶離）’產生2-((1 S,2S)-2-經基環己基胺基）-4-(3，6,6-三曱基 -4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基）苯曱醯胺（43毫克，55%產 率），為白色固體。LCMS : m/z = 411 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 8.50 (d, 1H), 7.86 (b, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.18 (b, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). 實例207 130430 - 285 - 200906394
2_(環戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H- 啕唑-1-基）苯甲醯胺 於2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫，唑-1-基）-苯 甲腈（315毫克’ 1.00毫莫耳）在DMSO (0.5毫升）中之溶液内， 添加環戊胺（0_20毫升’ 2_00毫莫耳）與DIEA (0.35毫升，2.00 毫莫耳）’並將反應物於100。(：下攪拌13小時。接著，將混 合物以EtOAc (50毫升）稀釋，以h2〇 (2 X 50毫升）與鹽水（1 X 5〇毫升）洗滌’且使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。殘 留物使用Biotage管柱之純化（以己烷中之（moo% Et〇Ac溶 離）’獲得2-(環戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲腈（137毫克，36%產率），為黃褐色固 體。LCMS : m/z = 381 [Μ+Η]+· 將2-(環戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基）苯曱腈（137毫克，0.36毫莫耳）在EtOH/DMSO (4:1 ’ 4毫升）中之溶液以5M NaOH (2毫升）與35% H202水溶液 (2毫升）處理，並將反應物以加熱槍加熱15秒。於冷卻後， 以EtOAc (20毫升）稀釋反應物，以H20 (2 X 20毫升）與鹽水（1 X 20毫升）洗滌。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。殘留物使用Biotage管柱之純化（以己院中之 0-100% EtOAc溶離），獲得2-(環戊基胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲 130430 -286- 200906394 基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺（29毫克，20%產 率）’為透明無色固體。LCMS : m/z = 399 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) : 5 7.71 (b, 1H), Ί.61 (b, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.00 (s, 6H). 實例214-1
2-胺基醋酸（is，2S)-2-(2-胺甲醯基_5_(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）_3_氟苯基胺基）環己酯甲烷磺 將4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1H•吲唑 基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺（1〇〇克，2 〇7 毫莫耳）1-(3_一甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（795 毫克’ 4.15毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶(253毫克，2 〇7毫莫耳）、
坐-1-基）韻苯基胺基)環己醋（89%產率）。LCMS LCMS : 130430 •287- 200906394 m/z = 640 [M+H]+. 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S>2_(2_胺甲醯基_5如，& 一甲基-4-酮基-3-(二氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤_1_基）_3_氟苯 基胺基）環己酯（1.19克’ 1.86毫莫耳）溶於醋酸（12毫升）中， 並添加甲烷磺酸（(U3毫升，2_04毫莫耳），且將反應物加熱 至60°C。18小時後，使反應物冷卻至室溫，以Me〇tBu (1〇〇 毫升）稀釋，並激烈攪拌2小時。過濾所形成之固體’以 MeOtBu (200毫升）洗滌，提供2-胺基醋酸（(1S,2S)_2分胺曱醯基 -5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-出-叫丨》坐-1_ 基）-3-敗苯基胺基）環己酯甲烧續酸鹽（34〇毫克，29%產率）， 為灰色固體。LCMS : m/z = 540 [M+H]+. 4 NMR (400 MHz， d6DMSO) ： (5 8.12 (b, 1H), 7.79 (b, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.89 (b, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.82-3.52 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 2H), 1.44-1.21 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 實例249
2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氮丨嗓-1-基）-6·氣基苯曱酿胺 在中等微波玻瓶中，於4-溴基-2,6-二氟苯甲腈（0.436克）在 DMSO (2亳升）中之溶液内，添加DIEA (0.711毫升）與4,4-二氟 130430 200906394 ϊ哀己胺鹽酸鹽（〇·343克）。將玻瓶密封，並將反應物於微波 中加熱至125。(： ’歷經15分鐘。然後，將混合物使用25毫米 Biotage管柱純化（以〇_5〇% Et〇Ac/己烷梯度液溶離），獲得4_ >臭基-2-(4,4-二氟環己胺基>6_氟基苯甲腈（〇132克，2〇%)， LCMS ·' m/z = 333 [M+H]+. 於4->臭基-2-(4,4-二氟環己胺基）_6_氟基苯甲腈（〇132克）與吡 洛（0.088克）在l，4-二氧陸圜（2毫升）中之經攪拌溶液内，添加 K2 C〇3 (0.138克）’並使此懸浮液在冰浴中冷卻，且藉由三次 泵送/N2之回填而被脫氣，接著添加CuI (〇.152克）與N,N,_二甲 基乙一 fe (0.082耄升）’並使反應混合物再脫氣三次，且將 已岔封之反應混合物於1〇〇它下攪拌過夜。然後經過矽藻土 墊過濾混合物，經由EtOAc洗滌，及濃縮，獲得2-(4,4-二氟 環己胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基各(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-出-W 嗓-1-基）-6-氟基苯甲腈（0.026 克，15%)。LCMS : m/z = 484 [M+H]' 使粗製2-(4,4-一氟環己胺基）-4-(6,6-二甲基冰酮基·3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲哚-1-基）_6_氟基苯甲腈（〇 〇26克）溶於 DMSO (0.5毫升）中，添加IN Na〇H溶液（〇.05毫升）與η2 〇2 (〇 〇5 毫升），並將反應物在50°C下攪拌2小時。接著，將反應混 合物倒入飽和NH4 C1水溶液（1〇毫升）中，經由Et〇Ac (3 X 5毫 升）萃取，以Nas SO*脫水乾燥，過濾，濃縮，及經由Bi〇tage 層析純化（以己烧中之50% EtOAc溶離），獲得2_(4,4_二氟環己 胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基>4,5,6,7_四氫·1h_m丨哚 -1-基）-6-氟基苯甲醯胺（0.008 克，30% 產率）。LCMS: m/z = 5〇2 18 130430 -289- 200906394 [M+H]' 實例229
〇 4-(6,6-二曱基_4_酮基各(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫-丨沁吲哚小 基）-2-((lS，2S)-2-經基環戊基胺基）苯甲酿胺 使4-溴基_2-氟-苯甲腈（〇·5克）、（(is,2S)-2-羥基環戊基胺 (〇_344克）及二異丙基乙胺鹼（0.871毫升）溶於DMS〇 (2毫升） 中’並加熱至150 C，歷經15分鐘。使混合物於Et〇Ac (1〇〇毫 升）與IN HC1 (50毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（25 毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮成玻璃物質。 使玻璃物質溶於(:¾¾中，裝填在25毫米Bi〇tage管柱上，及 純化（10-65% ; EtOAc/己烷）’獲得4-溴基_2_((1S，2S>2_經基環戊 基胺基）苯甲腈（0.338 克，48%)，LCMS : m/z = 281 |；Μ+ΙΑ+ 於4-溴基-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯曱腈（〇·338克）與 吡咯（0.280克）在！，4-二氧陸圜（4.13毫升）中之經攪拌溶液 内，添加K2C〇3(0_418克）。使此懸浮液於冰浴中冷卻，且藉 由三次泵送/N2之回填而被脫氣《接著添加CuI (〇461克）與 N，N’-二曱基乙二胺（0.248毫升）’使反應混合物再脫氣3次， 並將已密封之反應混合物於100。(：下攪拌過夜。經過石夕藻土 墊過濾反應混合物，以Et0Ac洗滌，及濃縮，獲得粗製4_(6,6_ 二曱基-4-酮基-3-(二氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1H_^哚小基）_2_ 130430 •290 - 200906394 ((1S，2S)-2-經基環戊基胺基）苯曱腈（0.333克，64%)，LCMS : m/z =432 [M+H]+。 使粗製4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-11^丨 嗓-1-基）-2-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲腈（〇 333克）溶於 DMSO (1.5 毫升）令，添加 IN NaOH 溶液（0.25 毫升）與 H2 02 (0.25 毫升），並將反應物在50°C下攪拌2小時。將反應混合物倒 入飽和NH4 C1水溶液（50毫升）中，以EtOAc (3 X 20毫升）萃取， 以Na2 SO#脫水乾燥，過濾’濃縮，裝填於25毫米Biotage管柱 上，及純化（0-90% ; EtOAc/己烷），獲得4-(6,6-二曱基-4-酮基 -3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）-2-((lS,2S)-2-羥基環戊 基胺基）苯甲醯胺（0.195 克，56%)，LCMS : m/z = 450 [M+H]+。 NMR (400 MHz, d6DMSO)： δ 8.42 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s5 1H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 0.99 (s, 6H). 實例521
2-胺基醋酸（IS,2S)-2-(2-胺甲醢基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯基胺基）環戊酯甲烷磺酸鹽 將4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1沁吲哚小 130430 •291 · 200906394 土）2 ((ISjSp-^基環戊基胺基）苯甲醯胺（is〇毫克）、I”一二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（128毫克）、孓二甲胺 基吡疋（4毫克）、N_(第三_丁氧羰基）甘胺酸（丨口毫克）在 CH2C12(3毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。在迴轉式蒸 發器上濃縮粗製反應物，裝填至25毫米Biotage管柱上，並 使用浴劑梯度液3〇_90%己烷/Et〇Ac純化。合併純溶離份，及 濃縮，獲得2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（15,28)_2_(2_胺甲醯基 -5-(6,6-二甲基_4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚基） 苯基胺基）環戊酯。LCMS : m/z = 607 [M+H]+. 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（18,28)_2_(2_胺甲醯基_5_(6,6_ 二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯基胺 基）環戊酯（248毫克）溶於5毫升1,4-二氧陸圜中。於其中添加 甲烷磺酸（32微升），並將反應物加熱至loot，歷經4小時。 接著’使反應物冷卻，及逐滴添加至曱基-第三-丁基醚（200 毫升）中，且黃褐色固體係猛然析出。藉真空過濾單離固 體，獲得2-胺基醋酸（lS,2S)-2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6/7-四氫-1H-蚓哚-1-基）苯基胺基）環戊酯曱 烷磺酸鹽（0.125 克，50%)，LCMS: m/z = 507 [M+H]+ _ 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 8.13 (s, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (q, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.74 (q5 2H), 2.34 (d, 2H), 2.28 (s, 8H), 2.04-2.20 (m, 3H), 1.64-1.83 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.99 (d, 9H). 實例234 130430 292· 200906394
氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺 使4-溴基-2,6-二氟-苯甲腈（1.〇7克）、（18,28)-2-羥基環戊基胺 (〇·676克）及二異丙基乙胺鹼（1.71毫升）溶於DMSO (3毫升） 中，並加熱至125。(：，歷經30分鐘。使混合物於EtOAc (100毫 升）與IN HC1 (50毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水（25 毫升）洗務，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮成玻璃物質。 使玻璃物質溶於CH2 (¾中，裝填至40毫米Biotage管柱上，及 純化（0-75% ; EtOAc/ 己烷），獲得 4-溴基-2-氟基-6-((lS,2S)-2-羥 基環戊基胺基）苯甲腈（1.29克’ 88%)，LCMS : m/z = 299 [M+H]+ 於4-溴基-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲腈（129 克）與p比洛（1_〇克）在1,4-二氧陸圜（15毫升）中之經授拌溶液 内’添加K2C〇3(1.5克）。使此懸浮液於冰浴中冷卻，且藉由 三次泵送加2之回填而被脫氣。然後添加CuI (165克）與N,N，_ 二曱基乙二胺（0.886毫升），使反應混合物再脫氣3次，並將 已密封之反應混合物於l〇〇°C下攪拌過夜。經過石夕藻土塾過 ’慮反應混合物，以EtOAc洗 >條，及濃縮，獲得4_(6,6_二曱芙__4 酉同基-3-(三氟甲基）-4,5,6/7-四氫-1H-吲哚基）_2_氟基冬((1S,2S)_ 2-經基環戊基胺基）苯甲腈（1.156克，59%)，LCMS : m/z = 45q [M+H]' 130430 -293 - 200906394 使粗製4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-β 嗓-1-基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯曱腈（1.156克） 溶於DMSO (8毫升）中，添加iN NaOH溶液（1·〇毫升）與 Η2 〇2 (1.0毫升），並將反應物在50〇c下攪拌2小時。將反應混 合物倒入飽和NHaCI水溶液（1〇〇毫升）中，以EtOAc (3 X 50毫 升）萃取’以Naz SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，裝填於25毫米 Biotage管柱上，及純化（(Moo% ; Et0Ac/己烷），獲得4_(6 6_二 曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-111-啕哚-1-基）_2-氟基 -6-((lS，2S)-2-羥基環戊基胺基）笨甲醯胺（0634克，52%)， LCMS : m/z = 468 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) : (5 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 6H). 實例237
2-胺基醋酸（lS，2S)-2-(2-胺曱醯基-5-(6,6-二甲基-4-a同基_3_(三氣 曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）-3遗苯基胺基）環戊自旨甲烧石备 將4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫姆叫卜呆q 基）-2-氟基-6-((1 S，2S)-2-羥基環戊基胺基）苯甲酸胺（奶毫 130430 • 294 - 200906394 克）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（Μ?毫 克）、4_二甲胺基吡啶（9毫克）、N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸（244 毫克）在8耄升CI^Cl2中之混合物於室溫下攪拌過夜。在迴 轉式瘵發器上濃縮粗製反應物，裝填至25_毫米Bi〇tage管柱 上，及使用溶劑梯度液30_90%己烷服〇仏純化。合併純溶離 份，及濃縮，獲得2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（18,28)_2_(2_胺 甲醯基-5-(6,6-二曱基斗酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_ih, 哚-1-基）-3-敦苯基胺基）環戊 _ D LCMS : m/z = 625 [μ+η]+. 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S)_2_(2_胺甲醯基_5邻，& 一甲基-4-酮基-3-(三敗甲基）_4,5,6,7_四氫哚小基>3_氣苯 基胺基）環戊酯（340毫克）溶於丨，4_二氧陸圜（5毫升）中，並於 其中添加甲烷磺酸（43微升），且將反應物加熱至1〇〇。〇，歷 Ί 4丨、時。使反應物冷卻，並逐滴添加至甲基_第三-丁基鍵 (200毫升）中，且黃褐色固體係猛然析出。藉真空過濾單離 固體，獲得2-胺基醋酸（1S，2S)_2_(2_胺曱醯基_5_(6,6_二甲基斗 酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1H㈤哚+基）_3_氟苯基胺基）
環戊 S旨甲烷磺酸鹽（0.250 克，73〇/〇)，LCMS: m/z = 525 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： d 8.12 (s, 3H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7·41 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (s? 1H), 2.76 (q, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.27 (s, 5H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), !-76 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.99 (d, 7H). 實例239 130430 -295 - 200906394
4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H_w哚小基）_2_ 鼠基-6-((lS，2S)-2-經基ί哀己基胺基）苯甲酿胺 於4->臭基-2-氟基-6-((lS，2S)-2-經基環己基胺基）苯甲腈（mg 克）與吡咯（0.922克）在1,4-二氧陸圜（15毫升）中之經授拌溶 液内，添加& CO3 (1.45克）’並使此懸浮液冷卻於冰浴中， 且藉由三次泵送/N2之回填而被脫氣。然後添加CuI (16克） 與N，N'-二甲基乙二胺（0.86毫升），使反應混合物再脫氣三 次，並將已密封之反應混合物於l〇(TC下攪拌過夜。經過石夕 藻土墊過濾反應混合物’以EtOAc洗滌，及濃縮，獲得4_(6,6_ 二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1札啕嗓-1-基）_2-1基 -6-((1 S，2S)_2_經基環己基胺基）笨曱腈（1.35克，73%)，LCMS : m/z = 464 [M+H]+. 使粗製4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-ΐΗ-β 嗓-1-基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯曱腈（135克） 溶於DMSO (8毫升）中，添加IN NaOH水溶液（U毫升）與 H2 〇2 (1.1毫升），並將反應物在50°C下攪拌2小時。然後，將 反應混合物倒入飽和NI^Cl水溶液（1〇〇毫升）中，以Et〇Ac (3 χ 50毫升）萃取’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，裝填於25 毫米Biotage管柱上，及純化（〇_100%; Et〇Ac/己烷），獲得4 (6 6_ 一曱基_4_S同基-3-(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-Μ卜朵-1-基）-2-氣基 130430 -296- 200906394 -6-((lS，2S)-2-經基環己基胺基）苯甲酿胺（〇_45克，34%)，LCMS : m/z = 482 [M+H]+ · 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) : 5 7.71 (d，2H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.99 (d, 6H). 實例240
2-胺基醋酸（18,28)-2-(2-胺曱醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(三氣 甲基）-4,5,6,7-四氳-111，哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯甲烷磺 酸鹽 將4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-M卜呆-1-基）-2-氟基-6-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺（2〇〇毫克）、 1-(3-—甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（16〇毫克）、4_ 一甲胺基p比。定（5_3毫克）、N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸（146毫 克）在CH2 C〗2 (3毫升）中之混合物於室温下攪拌過夜。在迴轉 式涤發器上濃縮粗製反應物’裝填至25毫米Bi〇tage管柱上， 及使用溶劑梯度液30-90%己烷/EtOAc純化。合併純溶離份， 及濃縮，獲得2-(第三-丁氧羰基胺基）酷酸（iS，2S)_2_(2_胺甲醯 基-5-(6,6-二甲基斗酮基各(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_m_p?丨哚小 基）-3-氟本基胺基）環己g旨。[CMS : m/z = 639 [M+H]+. 使2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S,2S)_2_(2胺曱醯基_5_(6,6_ 130430 -297 - 200906394 甲土 4 I同基_3_(二氟甲基）_4,5,6,7_四氫卜朵小基）_3_氟苯 基胺基）¾己酯（250毫克）溶於丨，4-二氧陸圜（5毫升）中，添加 甲烷％酸（30微升），並將反應物加熱至1〇(rc，歷經4小時。 使反應物冷卻，及逐滴添加至甲基_第三_ 丁基醚（2〇〇毫升） 中，且黃褐色固體係猛然析出。藉真空過濾單離固體，獲 得2-胺基醋酸（1S，2S)_2_(2_胺曱醯基咎(6,6_二曱基_4_酮基各(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯甲烷 磺酸鹽（0.180 克 ’ 70%) ’ LCMS : m/z = 539 [Μ+Hf . 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) : (5 8.13 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.56 (m5 1H), 2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.35-1.60 (m, 5H), 1.00 (d, 6H). 實例265
2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1沁啕 哚-1-基）苯曱醯胺 使6,6-二甲基_i，5,6,7-四氫哚-4-酮（0.443克）溶於DMF (5毫 升）令，添加油中之NaH 60% (1〇〇毫克），並將反應物在室溫 下攪拌15分鐘。15分鐘後，添加2-溴基-4-氟-苯曱腈（0.5克）， 且將反應小玻瓶密封，及在微波反應器中，於125°C下’放 置30分鐘。在完成時，將粗製反應混合物直接裝填至25毫 130430 -298 - 200906394 米Biotage管柱上，及純化（10_75% ; EtOAc/己烷），獲得2-漠基 -4-(3,6,6-三甲基_4-酮基-4,5,6,7-四氫-11^引哚-1-基）笨甲腈（0.45 克，51% 產率）。LCMS : m/z = 357 [Μ+Η]+· 於小的微波玻瓶中，裝填2-溴基-4-(3,6,6-三曱基斗閑基 -4,5,6,7-四氫-1Η-吲哚-1-基）苯曱腈（0.250克）、4,4-二氟環己基 胺鹽酸鹽（0.18克）、醋酸鈀（II) (16毫克）、Ι,Γ-雙（二笨基膦基） 二環戊二烯鐵（DppF) (39毫克）及第三_丁醇鈉（0_236克）。於其 中添加甲苯（3毫升），並將反應物以微波照射加熱至i25t：, 歷經30分鐘。使反應容器冷卻後，形成懸浮液，且過德， 以EtOAc洗滌，及蒸發濾液。將殘留物裝填於25亳米Biotage 管柱上’及純化（10-85% ; EtOAc/己烷），獲得2-(4,4-二氟環己 胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ卜朱-1-基）苯曱腈 (0.142 克，50%)，LCMS : m/z = 412 [M+H]+. 使2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7·四氫 -1Η-峭哚-1-基）苯曱腈（0.15克）溶於DMSO (1毫升）中，添加1Ν NaOH水溶液（0.15毫升）與Η2〇2(0·15毫升），並在5(TC下擾拌2 小時。將反應混合物裝填於25毫米Biotage管柱上，及純化 (0-100% ; EtOAc/ 己院）’獲得 2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(3,6,6-三曱 基-4-嗣基-4,5,6,7-四氫-1Η-β 11 朵-1-基）苯甲醯胺（ms克，77%)， LCMS : m/z = 430 [Μ+Η]+. 實例266 130430 -299- 200906394
2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-出-啕 唑-1-基）苯甲醯胺 於2-溴基-4-氟-苯甲腈（0.5克）在CH2C12 : CH3OH(l:l，14毫 升）中之溶液内，添加Η2ΝΝΗ2 · H20 (0.606毫升），將溶液於 6〇°C下攪拌6小時，及濃縮成黃色固體。使固體懸浮於 CI^Cl2中，及過濾，獲得黃色固體（〇 23〇克）。使固體溶於 EtOH:AcOH (3:1)中，並添加乙醯基雙曱酮（0.1975克），且將反 應物於100°c下攪拌3小時。移除溶劑，並使所形成之黃色 油溶於CH2 Cl2中，裝填於25毫米Biotage上，及純化（0-100% ; EtOAc/己烷）’獲得2-溴基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑小基）苯曱腈（〇.〇8 克，10%)，LcmS: m/z = 358 [M+H]+. 於小的微波玻瓶中，裝填2-溴基-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-峭哇-1-基）苯甲腈（〇.〇8克）、4,4-二氟環己基_1_ 胺HC1 (0.058克）、醋酸鈀（π)(5毫克）、1，1，_雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵（DPPF) (12.4毫克）及第三-丁醇鈉（0·〇75克）。於其 中添加甲笨（1毫升）’並將反應物以微波照射加熱至l25t， 歷經30分鐘。使反應容器冷卻後，形成懸浮液，及過濾， 以EtOAc洗蘇’及蒸發濾液。將殘留物裝填於12毫米扭说哪 管柱上’及純化（1〇-75〇/。； EtOAc/己烷），獲得2-(4,4—二氟環己 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-M丨唑-1-基）苯甲赌 130430 -300- 200906394 (0.064 克 ’ 70%) ’ LCMS: m/z = 413 [Μ+Η]+· 使2_(4,4-二氟環己胺基）-4-(3,6,6-三甲基斗酮基·4,5,6,7-四氫 -1H-W嗤-1-基）苯曱腈（ο.υ克）溶於DMS〇 (1毫升）中，添加㈧ NaOH水溶液（0·1毫升）與Η2Ο2(0·1毫升），並將反應物在5〇 °C下攪拌’歷經2小時。將反應混合物裝填於π毫米Biotage 管柱上’及純化（〇_100% ; Et〇Ac/己烷），獲得2_(4,4_二氟環己 胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯 胺（0_034 克 ’ 51%)，LCMS: m/z = 431 [M+H]+. 實例268
3-((18,28)-2-羥基環己基胺基）-5-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-1-基）曱基吡啶醯胺 在中等微波玻瓶中，於3,5-二氟曱基吡啶腈（0.75克）在 DMS0 (3毫升）中之溶液内，添加DIEA (0.934毫升）與（lS，2S)-2-經基環己基胺（0.617克）。將玻瓶密封，並將反應物於微波 中加熱至125°C，歷經15分鐘。藉由將粗製混合物裝填至25 毫米Biotage管柱上，使反應混合物純化（以0-50% EtOAc/己烷 溶離），獲得5-氟基-3-((lS,2S)-2-羥基環己基胺基）曱基吡啶腈 (0.344 克，27%)。LCMS : m/z = 236 [M+H]+. 使6,6-二甲基-1，5,6,7-四氫-4丨哚-4-酮（0.129克）溶於〇]^?(2毫 升）中，並添加油中之NaH 60% (58.4毫克）。將混合物在室溫 130430 -301· 200906394 下攪拌15分鐘。15分鐘後，添加5-氟基-3-((lS,2S)-2-羥基環己 基胺基）甲基吡啶腈（0.171克），並將反應玻瓶密封，且在130 °C下，於微波反應器中放置30分鐘。在完成時，將粗製反 應混合物直接裝填至25毫米Biotage管柱上，及純化（1〇_750/〇 ; EtOAc/己烷），獲得3_((1S，2S)_2_羥基環己基胺基）_5_(3,6,6-三曱 基_4_酮基_4,5,6,7_四氫-1H-啕哚-1-基）甲基吡啶腈（0.167克，55% 產率）。LCMS : m/z = 393 [M+H]+ · 使粗製3-((18,28)-2-羥基環己基胺基）_5-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1·基）甲基吡啶腈（0.167克）溶於DMS〇 (3 毫升）中’添加IN NaOH水溶液（〇·3毫升）與Η2Ο2(0·3毫升）， 並將反應物在50 C下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和 NI^Cl水溶液（20毫升）中，以Et〇Ac (3 χ 1〇毫升）萃取，以 SO4脫水乾燥，過慮，濃縮，及經由Bi〇tage層析純化（以 己烧中之50% EtOAc溶離）’獲得3_((1S，2S)_2_經基環己基胺 基）-5-(3,6,6-二甲基-4·酮基_4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨哚-1-基）曱基吡啶 酿胺（0.06 克，35% 產率）。[CMS ·· m/z = 411 [M+H]+. 實例269
5-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_1H_吲哚小 基）-3-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）曱基吡啶醯胺 在中等微波玻瓶中，於3,5_二氟曱基吡啶腈（〇 75克）在 130430 -302 - 200906394 DMSO (3毫升）中之溶液内，添加DIEA (0.934毫升）與（lS，2S)-2-羥基環己基胺（0.617克），將玻瓶密封，並將反應物於微波 中加熱至125°C，歷經15分鐘。然後，藉由將粗製混合物裝 填至25毫米Biotage管柱上，使反應混合物純化（以0-50% EtOAc/己烧梯度液〉谷離），獲得5-氣基-3-((lS，2S)-2-經基環己基 胺基）甲基吡啶腈（〇_344 克，27%)，LCMS : m/z = 236 [M+H]+. 使6,6-二甲基-3-三氟甲基-1，5,6,7-四氫-Μ卜朵-4-酮（0.169克）溶 於DMF (2毫升）中，並添加油中之NaH 60% (58·4毫克）。將反 應混合物於室溫下攪拌15分鐘。15分鐘後，添加5-氟基 -3-((lS,2S)-2-羥基環己基胺基）曱基吡啶腈（0.171克），並將反應 玻瓶密封，且在130°C下’於微波反應器中放置30分鐘。在 完成時，將粗製反應混合物直接裝填至25毫米Biotage管柱 上，及純化（10-75% ; EtOAc/己烷），獲得5-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）-3-((lS，2S)-2-經基環己 基胺基）甲基说σ定腈（0.15克，52%產率）。LCMS : m/z = 447 [M+H]' 使粗製5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1Η-β ρ朵-1-基）-3-((lS，2S)-2_^L基環己基胺基）甲基峨咬腈（〇.15克）溶 於DMSO (3毫升）中，添加IN NaOH水溶液（〇·3毫升）與h2 02 (0.3毫升）’並將混合物在50°C下攪拌2小時。將反應混合物 倒入飽和NH4 C1水溶液（20毫升）中，以Et〇Ac (3 χ 1〇毫升）萃 取，以Naz SO4脫水乾燥，過濾，濃縮，及經由Bi〇tage層折純 化（以己烷中之50% EtOAc溶離），獲得5·(6,6_二曱基_4_酮基 -3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吲哚 _ι_基）_3_((1S，2S)_2_·基環己 130430 - 303 - 200906394 基胺基）甲基吡啶醯胺（0 008克，6%產率）。[CMS : m/z = 465 [M+H]' 實例272
2_(4,4_一氟環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基_3-(三氟甲基）-4,5,6,7- 四氫-1H-W哚-1-基）笨甲醯胺 在中等微波玻瓶中，於4-溴基-2-氟基苯曱腈（〇.4克）在 DMSO (2毫升）中之溶液内，添加DIEA (〇·711毫升）與4,4_二氟 垓己胺鹽酸鹽（0.343克），將玻瓶密封，並將反應物於微波 中加熱至125 C，歷經15分鐘。然後，藉由將粗製混合物裝 填至25笔米Biotage管柱上’使混合物純化（以〇 5〇% Et〇Ac/己 烷梯度液溶離），獲得4-溴基-2-(4,4_二氟環己胺基）苯曱腈（0.6 克，95%) ’ LCMS : m/z = 315 [Μ+Η]+· 於4-溴基-2-(4,4-二氟環己胺基）苯甲腈（〇 6克）與吡咯（〇 439 克）在1，4-二氧陸圜（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加k2C〇3 (0.691克）’並使此懸浮液於冰浴中冷卻，且藉由三次泵送加之 之回填而被脫氣。接著添加CuI (0·760克）與二曱基乙二 胺（0.409毫升），使反應混合物再脫氣三次，並將已密封之 反應混合物於100°C下攪拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混 合物，以EtOAc洗滌，及濃縮，獲得2_(4,4_二氟環己胺基）·4_(6,6_ 二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基K5,6J_四氫_1Η、丨哚小基）苯甲腈 130430 - 304 - 200906394 (0.138 克 ’ 20%)，LCMS : m/z = 466 [M+H]+。 使粗製2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(6,6_二甲基冰酮基_3_(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-i_基）苯甲腈（0.026克）溶於DMS〇 (1毫 升）中，添加IN NaOH水溶液（ο]毫升）與h2〇2(〇〗毫升），並 將反應混合物在50°C下攪拌2小時。接著，將混合物倒入飽 和NH/l水溶液（20毫升）中，以Et〇Ac (3 X 1〇毫升）萃取，以 Nas SO4脫水乾燥’過濾，濃縮，及經由Biotage層析純化（以 己烷中之50°/〇 EtOAc溶離），獲得2-(4,4-二氟環己胺基）_4_(6,6_ 一甲基4-酮基-3-(二乱甲基）_4,5,6,7-四氫-lH-p?卜朵-1-基）苯甲醯 胺（0.085 克 ’ 50% 產率）。LCMS : m/z = 484 [M+H]+. 實例52
(S)-2-氟基-6-(四氫吱嚼-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-g同基-4,5 6 7- 四氫-1H-MI唑-1-基）苯曱醯胺 將2,6-二1 -4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫丨。坐-i_基）苯 曱腈（200毫克）、S-㈠-3-胺基四氫吱喃鹽酸鹽（87毫克）及 DIPEA (0.243毫升），在DMSO (2毫升）中，於1〇〇。〇下授拌2小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入Η2 Ο中。經由真空 過濾收集所形成之固體。接著添加EtOH/DMSO (4:1，8毫升）、 IN NaOH水溶液（0.79毫升）及H2 〇2 (0J9毫升），且將混合物授 拌2小時。濃縮反應混合物，並倒入10% Nas S2 Ο; (150毫升） 130430 305 - 200906394 中，以EtOAc萃取（3x)，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮 至10毫升。添加庚烷，直到產物沉澱。經由真空過渡收集 所形成之固體’及乾燥，獲得（(S)-2-氟基-6-(四氫呋喃_3_基胺 基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氳-111-'^卜坐-1-基）苯甲醯胺 (220 毫克）。LCMS : m/z = 401 [Μ+Η]+· 4 NMR (400 MHz, d6DMSO)： ^ 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.13-3.54 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.00 (s, 6H). 實例62
2-氟基-6-((lS，2S)-2-經基環己基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-MI嗤-1-基）苯甲醯胺 將 2,6-二氟-4-(3,6,6-三甲基-4-_ 基-4,5,6,7-四氫-lH-p?丨0坐-1-基）_ 苯甲腈（200毫克）、（lR，2R)-2-(芊氧基）環己胺（0.14毫升）及 DIPEA (0.243毫升），在DMSO (2毫升）中，於l〇〇°C下擾拌2小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入H2 0中。經由真空 過濾收集所形成之固體。接著添加EtOH/DMSO (4:1，8毫升）、 IN NaOH水溶液（0.79毫升）及H2〇2(0.79毫升），且將混合物授 拌2小時。濃縮反應混合物，並倒入10% Naz S2 03 (150毫升） 中，以EtOAc萃取（3x)，以Na2 SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將殘留物使用Biotage層析純化（以0-50% EtOAc/己烷溶離）， 130430 • 306 - 200906394 獲付2-((111,2^-2-(+氧基）環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基_4_ 酮基-4,5,6,7-四氫-出-吲唑-1-基）苯曱醯胺（33〇毫克）。1^：1^: m/z = 519 [M+H]+. 使2-((lS，2S)-2-(爷氧基）環己胺基）_6_氟基_4_(3,6,6-三甲基_4_酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑_1_基）苯甲醯胺溶於Me〇H (4〇毫升） 中’並添加Pd/C (〜200毫克）。將反應混合物授拌5分鐘，然 後’將其經過石夕藻土墊過遽’及濃縮。使殘留物溶於Me〇H (40毫升）中，並添加Pd/C (〜200毫克）。將反應混合物置於h2 氣瓶下過夜。LCMS係顯示反應僅50%完成，故將更多Pd/C (〜200毫克）添加至反應混合物中。於h2氣瓶下再持續攪拌8 小時。於矽藻土下過濾反應混合物，及濃縮，產生2-氟基 -6-((lS，2S)-2-經基環己基胺基）_4_(3,6,6_三甲基斗g同基_4,5,6,7_四 氫-1H-。?卜坐-1-基）笨甲醯胺（16〇 毫克）。LCMs : m/z = 429 [M+H]+. ]H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.37-1.07 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H). 實例63
(S)-4-(3-乙基-6,6-二甲基 _4_酮基 _4,5,6,7_四氫-111_吲唑_1_基）_2_氟 基-6-(四氫呋喃_3·基胺基）苯曱醯胺 130430 •307- 200906394 將S-(-)-3-胺基四氫呋喃鹽酸鹽（124 5毫克，】毫莫耳）與二 異丙基胺（0.35毫升，2.0毫莫耳）添加至DMS〇 (3毫升）中之 冬^乙基^二甲基斗酮基-^九：四氫吲唑+基^’卜二氟笨 曱月si (311宅克，1.00毫莫耳）内。將混合物於1〇〇。〇下攪拌2 小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並倒入吒〇中。經由 真工過濾收集所形成之固體。使白色固體溶於Et〇H/DMs〇 (4.1，9 毫升）中，並添加 1M Na〇H (〇 9 毫升）與 3〇% H2〇2(〇 9 毫升）。將反應物在251下攪拌1小時。然後濃縮反應混合 物，且倒入10% Na2 S2 03 (150毫升）中，以EtOAc萃取（3x)，以 Naz SO4脫水乾燥’過濾，及濃縮至1〇毫升。添加庚烷，直 到產物沉澱。經由真空過濾收集所形成之固體，並乾燥， 獲得（8)-4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-啕唑-1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺（230毫克）。 LCMS ： m/z = 415 [M+H]+ . 1 H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.14-3.54 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.00 (s,
2-氟基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲醯胺 130430 -308- 200906394 使4-溴基-2-氟基_6_(四氫瓜喃-4-基胺基）_苯曱腈poo毫 克’ 1_67耄莫耳）、3-甲基_1，5,6,7-四氫^引哚-4-酮（248毫克，1.7 毫莫耳）及K2C〇3(1.15克，8·36毫莫耳）溶於ι，4_二氧陸圜（1〇 毫升）中’並在Ν2下’使反應混合物經由三次冷凍（〇。匸）/泵 送/解;東循環而被脫氣。然後’添加Ν，Ν'-二曱基乙二胺（0.26 毫升’ 2_44毫莫耳）與Cul (478毫克，2_51毫莫耳），且使反應 物脫氣三次，並加熱至100°C，歷經48小時。於冷卻後，經 過石夕藻土過滤反應混合物，以EtOAc (3 X 20毫升）洗蘇，濃 縮’及經由層析純化（50% EtOAc/己烷），獲得2-氟基-6-(四氫-喊喃-4-基胺基）-4-(3-甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫，哚-1-基）_苯曱 月g (0.304 克；55% 產率）。LCMS : m/z = 368 [M+H]+. 使2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基胺基）-4-(3-曱基-4-酮基-4,5,6,7-四 氫-p引嗓-1-基）-苯甲腈（304毫克，0.77毫莫耳）溶於a〇H/DMSO (4:1 ’ 8 毫升）中’並添加 iM NaOH (0_8 毫升）與 30% Η2Ο2(0·8 毫升）。且將反應混合物攪拌2小時。藉由倒入1〇% Na2 S2 03 (50耄升）中使混合物淬滅，並以Et〇Ac萃取3次。使合併之 有機層以Naz S〇4脫水乾燥，濃縮，及經由Biotage層析純化（以 0-100% EtOAc/己烷溶離），獲得2-氟基-6-(四氫-2H-旅咕-4-基胺 基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-M丨嗓-1-基）苯甲醯胺 (200 毫克）。LCMS : m/z = 386 [Μ+Η]+· 4 NMR (400 MHz, d6DMSO)： 5 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.78-3.42 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.22-1.15 (m, 9H), 0.97 (s, 6H). 實例198-1 130430 -309· 200906394
2-胺基醋酸（ls，2S)-2-(2-胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-蚵1唑-1-基）苯基胺基）環己酯鹽酸鹽 使2-氟基-6-((18,28)-2-羥基環己基胺基）-4-(3,6,6-三甲基_4_酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺（448毫克，1.05毫莫 耳）、N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸（368毫克，2 1〇毫莫耳，2 〇 ϊ里）、1-(3-一甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（4〇3毫 克’ 2·10毫莫耳’ 2.0當量）及催化量之4-二甲胺基吡啶溶於 CH2C12(10毫升）中，並在45t下攪拌1.5小時。於真空中移除 /谷劑’且使殘留物藉由Biotage管柱純化（以0-75% EtOAc/己烷 溶離），產生2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（18,2扑2_(2_胺甲醯基 -3-氟基-5-(3,6,6-二甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨唾-1-基）苯基 胺基）環己酯（450 毫克）。LCMS : m/z = 586 [M+H]+. 將HC1在1，4-—氧陸圜中之4M溶液（1.93毫升，7.7毫莫耳） 添加至2-(第三-丁氧羰基胺基）醋酸（1S，2S)_2_(2_胺甲醯基各氟 基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯基胺基） 環己酯（0.450克，0.77毫莫耳）在M_二氧陸圜（6毫升）中之溶 液内。將反應混合物於50°C下攪拌過夜。接著，將反應混 合物傾倒在TBME (5毫升）中，並冷卻至。藉真空過濾單 離白色固體，及在真空下乾燥，獲得2_胺基醋酸（1S，2S)_2_(2_ 130430 -310- 200906394 胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基）苯基胺基）環己酯鹽酸鹽（0.260克）。LCMS : m/z = 486 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： δ 8.23 (s, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.32 (d, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 6H). 實例209-1
2-胺基醋酸（反式）-4-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟 甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）_3_氟苯基胺基）環己酯甲烷磺 酸鹽 使4-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(；三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_1H_吲唑小 基）-2-敗基-6-(反式-4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺（1>26克，2 6 毫莫耳）、N-(第三-丁氧羰基）甘胺酸（〇 916克，5 23毫莫耳， 2.0當量）、1-(3-二曱胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.0〇3克’ 5.23毫莫耳，2 〇當量）及4_二甲胺基吡啶⑺毫克’ 0.26毫莫耳）溶於CH2C12(25毫升）中，並在室溫下攪拌16小 時。於真空中移除溶劑’且使殘留物藉由Biotage管柱純化 (以0-75。/。EtOAc/己烷溶離），產生2_(第三·丁氧羰基胺基）醋酸 (反式）-4-(2-胺曱醯基_5_(6,6_二甲基冰酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-1-基）_3_氟笨基胺基）環己酯（1·37〇克）。L(：ms : 130430 •311 200906394 m/z = 640 [M+H]+. 使2-(第二-丁氧羰基胺基）醋酸（反式）_4乂2_胺甲醯基_5·(6,6-—甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_七5,6,7-四氫-ΙΗ-峭唑-1-基）-3-敦苯 基胺基）環己酯（1_37克，7_14毫莫耳）溶於醋酸（15毫升）中， 並添加甲烷磺酸（0.17毫升，7_6毫莫耳）。將反應混合物於6〇 C下攪拌3小時。接著添加TBME (1〇毫升），且將反應混合 物攪拌16小時。藉真空過濾收集黃褐色固體，以TBME (5〇 宅升）洗滌，及乾燥，獲得2_胺基醋酸（反式）_4_(2_胺甲醯基 5(6,6-一甲基_4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-111-'^卜坐-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯曱烷磺酸鹽（〇.99克）。LCMS : m/z = 540 [M+H]+. NMR (400 MHz, d6DMSO) ： (5 8.16 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.80 (q, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.35 (s, 8H), 1.97 (m, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.02 (s, 6H). 實例215
(S)-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-iH-吲唑-1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺 使4-溴基-2-氟基_6-(四氫-咬喃_3_基胺基）_苯曱腈（2·637克， 9.285耄莫耳）、6,6-二曱基_3-(三氟曱基）_ι，5,6,7-四氫_1^唑_4_酮 (1.S75克，8.07毫莫耳）及’ 23 Ή毫莫耳）溶於^ 130430 -312- 200906394 一氧陸圜（27.5窀升）中，並在&下，使反應混合物經由三次 冷凍（oc)/泵送/解凍循環而被脫氣。接著添加N，N，_:甲基乙 二胺（1.90毫升，17.64毫莫耳）與CuI (3弘克，18 57毫莫耳）， 且使反應物藉由冷凍/泵送/解凍循環再脫氣三次。然後， 將反應物加熱至1〇〇。(3，歷經48小時。於冷卻後，經過石夕藻 土過濾反應混合物’以Et〇Ac (3 χ 2〇毫升）洗滌’濃縮，及 經由Biotage層析純化（以〇_75% Et〇Ac/己烷溶離），獲得 (S)-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氩-ΙΗ-吲唑小 基）-2-氟基-6-(四氫呋喃_3_基胺基）苯甲腈（2克）。LCMS : m/z = 437 [Μ+Η]+· 使（S)-4-(6,6-二曱基·4_酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_1Η_ρ?丨 峻-1-基）-2-1基-6-(四氫呋喃_3_基胺基）苯甲腈（2克，4 59毫莫 耳）溶於EtOH : DMSO (4:1，1〇毫升）中，並添加iM NaOH (1 毫升）與30% %〇2(1毫升），且將反應混合物攪拌2小時。藉 由倒入10% Naz S2 〇3 (50毫升）中使混合物淬滅，並以Et〇Ac萃 取3次。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，及經由
Biotage 層析純化（以 20-100% EtOAc/ 己烷溶離），獲得（S)-4-(6,6- 二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1H_P?丨唑+基）_2_氣基 -6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺（865毫克）。LCMS : = 455 [M+H]+. !H NMR (400 MHz, d6DMSO) ： 5 7.82 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.76 (q, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.02 (s, 6H). 本發明及其製造與使用之方式與方法，現在係以此種完 全、明顯、簡潔且精確之術語描述，以致使得任何熟諳有 130430 -313- 200906394 關技藝者能夠製造且利用之。應明瞭的是，前文係描述本 發明之較佳具體實施例，而其修正可在未偏離如請求項中 所提出之本發明精神或範圍下，於其中施行。為特別地指 出且明顯地請求被認為是本發明之主題事項，故下述請求 項係作為本專利說明書之結論。 130430 •314-

Claims (1)

  1. 200906394 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物 Ri
    或其藥學上可接受之鹽，其中 Ri與I係獨立為-H4Ci_C8烷基； R_3為不存在或_Η、、_〇ch3 ; r4 與 r5 係獨立為 _H、_F、_OCH3 ; R6 為（c2-c14)烯基、（C]_C14)烷基、（c2_Ci4)炔基、芳基、 方基（c丨-C8)烷基、（C3_c8)環烯基、（CVC8)環烯基（c】_Cd烷 基、（Q-C8)環烷基、（C3_C8)環烷基（Ci_C8)烷基、雜芳基、雜 方基（q-Cs)烷基、雜芳基(Ci_C8)烷硫基（Ci_Q)烷基、雜芳基 硫基（Ci-Q)炫基、雜環基、雜環（Ci_c8)炫基或羥基（C1_C8) 烷基，其中*亥尺6基團係視情況被1, 2, 3, 4或5個基團取代， 取代基為（cvc：8)稀基、（Ci_c8)烧氧基、（Ci_Cs)烧氧基（c「c8) 燒基、⑥-C8)院氧幾基、％ )院基、％ )院幾基' % ^) 燒幾基氧基、（cvcw基亞磺酿基、（Ci_C8戚基續酿基、 f -C8)烧硫基' (C2 %)块基、叛基、竣基％ %)烧基、氛基、 氰基（C! C：8)烧基、（C3_c8)環垸基、環炫基（Cl%)烧 基甲酿基齒基（q -c8戚氧基、鹵基（Ci _c8)烧基、函素、 經基、經基（CVQ)貌氧基、喊(C1氧基（q_c^完氧 130430 200906394 基、羥基（C! -C8)烧基、巯基、硝基、-nr! i R 2、（NRi i R, jcq -C8) 烧基、（NRnR12)羰基、酮基、H0CH2CH(NH2)C(0)0-、 NH2(CH2)mC(0)0-、CH3NH(CH2)mC(0)0-、（CH3)2N(CH2)mC(0)0- 、NH2 (CH2 )t C(0)NH(CH2 )m C(0)0- 、Rj 2 CH(NH2 )C(0)0-、 顺2 (CH2 )m Cd 2 )2 (CH2 )m C(0)0- 、 NH2 CH2 CH2 C(0)0-、 R11 ON=CH(CH2 )n o-或 honhc(o)(ch2 )n O-;或 R_5與R6和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜芳 基’其中該雜芳基為咪唑基、呤唑基、吡唑基、嗒啩基、 吡啶基、吡畊基、吡咯基或嘧唑基，其中該雜芳基係視情 況被（CVC8)烷氧基、（Cl_C8)烷氧羰基、（Ci_C8)烷基、) 烷羰基、（cvc：8)燒羰基氧基、芳基、芳基（Ci_c8)燒基、1 基、氰基（q-Cs)烧基、（C3_C8)環烷基、（C3_C8)環烷基忙心） 烷基、齒基（C「C8)烧氧基、齒基％^)烧基、_素、雜^ 基、雜方基（q -Cs)烧基、雜環基、雜環（Ci _c8)院基、羥基、 經基（CVC8)烧基、魏基、硝基、娜如、 院基或（NRllRl2)羰基取代； 1 8 R7為-H或（q-Q)烧基； R8為（C2-Cs)烯基、（Cl_C8)垸基、扣2^)块基、環 基、（C3-C8)環稀基(Ci_C8)烧基、（C3_C8)環烧基 _ 基.⑽、芳基、芳基(C1伽、鹵基^ =、雜芳基(C1領基、雜環基、雜環( '戈 搜基（q-Cs)烷基； 土 A 化與尺1〇係獨立為·Η或（Ci_C8)貌基；或 ^與R】o和彼等所連接之碳原子一起採用而形成（^) 130430 200906394 環烷基； Rl^Rl2係獨立為'H、（C2_c8)稀基、（Cl_c8)烧基、（CVQ) 烧叛基、（c2-c8)块基、芳基、芳基（Ci_C8)烧基、（C3_C8)環烷 基（c3-c8)壤烧基（Ci 燒基、甲醯基、雜芳基、雜芳基 (Cl_Cs)燒基、雜環基或雜環（CVQ)燒基；或 兩個R1Z基團和彼等所連接之碳一起形成（C3_C8)環烷 基； η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; 各m係獨立為丨，2, 3或4 ; 各t係獨立為1，2，3或4 ; X 為 N 或 CR! 3 ; Y為C或N ;且 2·如請求項1之化合物，其中 Ri 與 R2 為-Η ; \ R3 為-Η、-F 或-〇ch3 ; 尺4與Rs係獨立為或_F ; 广為（C, -Cl 4)院基、（c3 _C8)環職 ' (C3 _c8)環烧基、（C3 _C8) %院基（Cl_C8)烧基、雜芳基、雜芳基（Ci_q戚硫基（Ci_⑴ 院基、雜芳基硫基（Cl _C8)院基、雜環基或經基(Ci _c•基， ，、中該R6基團係視情況被^2,344個基團取代，取代基為 (2 8)烯基、氧基、π〗％)烧氧基院基、 心⑽氧M基、（q _Q戚基、％ ^則基、)块基、 (c3 -c8)環燒基、％ %)環烧基％ %贼基、經基、經基扣^ 130430 200906394 烷氧基、經基（q-Q)烧氧基（c〆8)院氧基、經基（(VC8)^ 基顺1 1 Rl 2、1 R1 2 )(C! -C8 )院基、酮基、]^〇(：^2(；^(腿2)-C(0)0- ' NH2(CH2)mC(0)〇. ^ CH3NH(CH2)mC(0)0- ^ (CH3)2N-(CH2)mC(〇)〇- > NH2(CH2)tC(0)NH(CH2)mC(〇)〇- > R12CH(NH2)- c(0)0-、NH2(CH2)mC(R12)2(CH2)mC(0)0-、NH2CH2CH2C(0)0-、 R! i 〇N=CH(CH2 )n 〇-或 honhc(o)(ch2 )n 0-;或 Rs與心和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜芳基， 其中該雜芳基為咪唑基’視情況被％ (8)烷基或芳基取 代； R7 為-Η ; R8為（q-Q)院基、環院基（C]_C8)院基、芳基、芳 基A -c8)院基、_基（Ci必)烧基、雜芳基％ %)烧基或羥基 (c] -C8)烧基； R9與Rio係獨立為（c】_c8)烷基； π Rn與R12係獨立為_H、（Ci_c8)烧基、（C2_Cs)快基、 壞烷基或（eve：8)環烷基（Ci_C8)烧基；或 兩個R! 2基團*彼等所連接之碳—起形成％ _Cs)環烷 基； η為1 ; 各m係獨立為丨或2 ; 各t係獨立為1或2; X 為 N 或 CR^ 3 ; Y為C ;且 Ri3 為-H 或（Ci_c8)烷基。 130430 200906394 3·如請求項1之化合物，其中 Ri 與 R2 為-Η ; R3 為-F ; Κ·4 與 R~5 為-H ; 心為（Q-Cm)烷基、（c3_c8)環烯基、（C3_C8)環烷基、（C3_c8) 裱烷基（c! -cs)烷基、雜芳基（Ci _C8)烷硫基（Ci _C8)烷基或雜環 基’其中該R0基團係視情況被1或2個基團取代，取代基為 (ci -C8 )院氧基、（Ci %)院氧羰基、％ _Cg)烧羰基、羥基、_ 基、Ri2CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2C(0)0-、NH2CH2CH2C(0)a 或·NRllRl2 ; R7 為-Η ; R8為（c! -c8)烷基、（c3 -c8)環烷基（Cl _C8)烷基或鹵基（Ci _C8) 烷基； %與R〗o係獨立為（q -c8)烷基； R11與Ri 2係獨立為-Η或（Ci -c8)烷基； X為N ;且 Y為C。 4·如請求項1之化合物，其中 心與R2為-H ; R4 為-F ; R3 與 R5 為; R6 為（Ci -C! 4)烷基、（c3 _c8)環烯基、（c3 _c8)環烷基、（c3 _c8) 環烷基（c! -c：8)烷基、雜芳基（Cl _c8)烷硫基（Ci _c8)烷基或雜環 基’其中該Re基團係視情況被i或2個基團取代，取代基為 130430 200906394 0VC8)燒氧基、（Cl_C8)燒氧羰基、烧羰基、羥基、. 基、R12CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2CH2C(0)0^_NR]iRi2 .同 R7 為-Η ; 為（q-Cs)炫基、（C3-C8)環烷基（Ci_c8)烧基或_基％< 烷基； 8) R9與R1()係獨立為（Cl_C8)烷基； Rii與R12係獨立為-H或（q-Q)烷基； X為N或CH ;且 Y為C。 5.如請求項1之化合物，其中 R!與 R2 為-Η ; R3 與 R4 為-Η ; R5 為-F ; R6 為（C] -Ci 4)烷基、（c3 _c8)環烯基、（C3 _c8)環烷基、（c3、） 環烷基（q -C：8)烷基、雜芳基（Ci _Cs)烧硫基（Ci _Cs)烷基或雜環 基’其中s玄h基團係視情況被1或2個基團取代，取代基為 (Ci-Q)院氧基、（Ci_C8)烧氧幾基、（Ci_C8)烧幾基、羥基、酮 基 ' R12CH(NH2)C(0)0-、NH2CH2CH2C(0)0-或-NRnR12 ; R7 為·Η ; R8為（C! -c8)烷基、（c3 _c8)環烷基（Ci _c8)烷基或鹵基（Ci _c8) 院基； R9與Ri 〇係獨立為（Cl _c8)烷基； R11與Ri2係獨立為-H或（q-Cs)烷基； X為N或CH ;且 130430 200906394 γ為c。 6·如請求項1之化合物，其中 Ri 與 R2 為-Η ; R3 為-Η ; 與 R5 為-F ; R6 為（C1 _C1 4)烷基、（C3 -c8)環烯基 ' (c3 _c8)環烷基、（c3 七8) %烷基（Ci七8)烷基、雜芳基（Ci _C8)烷硫基（Ci _C8)烷基或雜環 基，其中該心基團係視情況被i或2個基團取代，取代基為 (q-C8)烧氧基、（Ci_C8悚氧羰基、（Ci_c8)烧羰基、羥基、_ 基、R12ch(nh2)c(o)o- ' NH2CH2CH2C(0)0_ 或·NRiiRi2 ; R7 為-Η ; 心為-c8)烧基、（c3 _c8)環烧基（Ci _c8)烧基或鹵基（Ci ^) V 尺9與111〇係獨立為（Cl-C8)烷基； 尺11與1112係獨立為烷基； X為N或CH ;且 Y為C 〇 如請求項1之化合物，其中 Ri 與 R2 為-H ; R3 ' R4 及 R5 為-F ; a 6為（c! C")燒基、（c3_C8)環稀基、（C”C8)環烧基、（CrQ) ^烷基（Cl A)烧基、雜芳基（Ci必)烧硫基（Ci % )烧基或雜環 基’其中該R6基團係視愔 凡h况被1或2個基團取代，取代基 %七8)烷氧基、（Ci_c ' 土馮 烷乳Μ基、（q -Q)燒羰基、羥基、酉同 130430 200906394 基、Rl 2 CH(NH2 )c(〇)〇_、NH2 CH2 CH2 C(0)0-或-NR!】Ri 2 ; R7 為-H ; R8為-c8)烧基、（c3 _c8)環烷基（Ci _c8)烷基或鹵基（Ci _c8) 烧基； R9與R1G係獨立為^广^)烷基； Rii與R〗2係獨立為_H或（C1_C8)烷基； X為N或CH ;且 Y為C。 8.如請求項1之化合物，其中 Ri 與 R2 為 _H ; R3 為-F， R4 與 R5 為-Η ; R6 為Α 4)烧基 ' (c3 _c8)環燁基、（C3 _c8)環烧基、（c3 ^ 環烧基(q -c8)烧基、雜芳基(Ci _Q)烧硫基(Ci )烧基或雜環 基，其中該Re基團係視情況被i或2個基團取代，取代基為 (CVQ)烧氧基、（Cl_c8)烧氧幾基、（Ci_c8)烧幾基、經基、綱 基 ' Rl2CH(NH2)c(0)〇-、nh2ch2ch2c(o)〇-或-NRnRi2 ; R7 為-Η ; R8為（C】-c8)燒基、（C3 _c8)環烧基(Ci _C8)燒基或函基％ 烷基； R9與Rio係獨立為（c^-c8)烷基； Rn與Ri2係獨立為_h或（q-q)烷基； X 為 CRj 3 ; Y為C ;且 130430 200906394 9·如清求項1之化合物，其中 Ri，R2，R3，R4 及 r5 為 _Η ; R6為（CVC!4)烷基、（C3_Cs)環烷基、雜芳基、雜芳基硫基 (C〗-C8)烷基或雜環基，其中該心基團係視情況被丨個基團 取代，取代基為（(：2_(：8)稀基、（q-C：8)燒氧基（Ci_c8)烧基、 (C, -c8)烷基、羥基（Cl _c8)烷氧基、_NRi 丨 Ri 2、（NRi 丨 R12 )(Ci _Cs) (0)0、NH2CH2CH2C(0)〇-或（CH3)2NCH2C(0)0-; R7 為-Η ; R8為（q -Cs)燒基、A -Q)環烷基(Ci _c8)烧基、鹵基（c〗_c8) 烷基； 尺9與111()係獨立為（Cl_C8)烷基； Rn與R12係獨立為汨、（Ci_C8)烷基、（C2_C8)炔基、（C3_C8) 環烷基或（C3 -C8)環烷基（c! -C8)烷基； X為N或CH ;且. Y為C。 10.如請求項1之化合物，其中 Ri，R2, R3, ^4 及 R5 為-H ; 心為（C3 -Cs)環烧基、雜芳基、雜環基或羥基（Cl )烷基， 其中該Rg基團係視情況被1個基團取代，取代基為_基、 經基（Q-Cs)烧氧基（q-Q)烷氧基、羥基（c〗_c〇烧基、 Ri 1 ON=CH(CH2 )η 〇-或 honhc(o)(ch2 )η 〇-; 130430 -9- 200906394 R7 為-Η ; Rs為（q-C8)烷基、（CVQ)環烷基（Cl_C8)烷基、芳基、芳 基（C! -C：8 )烷基、鹵基（Ci -Q )烷基、雜芳基、雜芳基丨_c ) 烷基或羥基（C厂C8)烷基； 8 A與R丨〇係獨立為（Ci-Cg)烷基； 心1為（(：1<：8)烷基或芳基； η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; X為Ν或CH ;且 Υ為C。 11.如請求項1之化合物，其中 Ri與&係獨立為烷基； 心與R4係獨立為_H或-F ; R5與R6和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜芳 基，其中该雜芳基為咪唑基、《号唑基、吡唑基嗒畊基、 吡啶基、吡畊基、吡咯基或p塞唑基，其中該雜芳基係視情 況被（CVC8)燒氧基、（Cl_C8)烧氧羰基、（Ci_c8)烧基、（Cl%) 烷羰基、（Cl-C8)烷羰基氧基、芳基、芳基（Ci_c8)烷基、氰 基、氰基（CpCs)燒基、（C3_C8)環烧基、（C3_C8)環烧基(Ci_c8) 烧基、自基（CA)院氧基' _基(Ci_c8)烧基、自素、雜芳 基、雜芳基（CVC8)烧基、雜環基、雜環（Ci_C8)院基、羥基、 經基(CrC8)烧基、巯基、硝基、视"心2、（NR ”R12)(C⑼ 院基或（NRl 1 Rl 2 )羰基取代； 為-H 或（c! -C8)烷基； 心為（C2 -c8)稀基、（Cl _c8)烧基、（c2 _c8)块基、（c3 _c8)環烯 130430 -l〇. 200906394 土 （ 3 8)衣歸基（Cl_C8)烧基、（c3-c8)環烷基、（c3-c8)環烷 土（ 1 8戚基、芳基、芳基（C1-C8戚基、齒基（q-Cs)烧基、 雜芳基、雜芳美 方KCi-C：8)烷基、雜環基、雜環（Ci_Q)烷基或 羥基（C1_C8)烷基； R9與R10係獨立為_H或(Ci_c8)烧基；或 广與R丨。和彼等所連接之碳原子一起採用而形成(C3_q) 农烧基，Rl1與Rl2係獨立為-Η、（c2-c8)稀基、（CVQ)炫基、 ((，-c8)院幾基、（c2 -C8)炔基、芳基 '芳基(Ci )烧基、（C3 _Q) j烧基、（C3-C8)環烧基（Ci_c8)燒基、f醯基、雜芳基、雜 芳土（Cl C8)烧基、雜環基或雜環（c丨A)燒基； η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6; X 為 Ν 或 CR13 ; Y為C ;且 «^為丑或❿心彼基。 12·如凊求項1之化合物，其係為 200906394 基）-2,3,5-三氟-6-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-酮基一氮七圜烷_3_基胺基）_4_(3,6,6_三甲基斗 酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑_丨_基）苯甲醯胺； 2-(1，3-二羥丙-2-基胺基）_6_氟基冰(3,6,6_三甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫〇坐_1-基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(四氫吱喃_3_基胺基）_4_(3,6,6_三甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-Θ卜朵-1-基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基_4_酮基_4,5,6,7·四氫_1H吲唑 -1-基）-5-氟基-2-(四氫吱喃_3_基胺基）苯甲醯胺； 2-(2-胺基環己基胺基；μ6_氟_4_(3,6,6三曱基斗酮基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-β 〇坐-1-基）苯甲酿胺； 2-氟基-6-(2-(新戊基胺基）環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基冰酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-峋唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-((1Η-味唑-2-基）曱硫基）乙胺基）-4-(3-乙基-6,6-二甲基冰 酮基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基）_6-氟基苯甲醯胺； 2-(環戊-3-烯基胺基）-6-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基_4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-M丨哚-1-基）苯甲醯胺； 2-(環丁基胺基）-4·-(3-乙基_6,6·二曱基-4·-酮基_4,5,6,7_四氣 -1H-吲唑-1-基）-6-氟基苯甲醯胺； 4-(3-(%丙基曱基）-6,6-二甲基-4-嗣基-4,5,6,7-四氫叫卜坐 _卜基）-2-氣基-6-(四鼠-2Η-^ σ南-4-基胺基）苯甲酿胺； 乙基-6,6-二甲基-4-銅基-4,5,6,7-四氮-1Η-π5丨。坐_ι_某）2氣 130430 -12- 200906394 基-6-(四氫-2H-哌喃冰基胺基）苯曱醯胺； 2氣基6-(四氫_2Η-β辰。南_4_基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 _4,5,6,7-四氫 _1HHu )苯 f 醯胺； 4-(3_乙基-6,6-二甲基冰酮基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）_3·敦 基冬(4·羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 氣基6 (四氫吱喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4- g同基 -4,5,6,7-四氫-出^卜坐+基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(四氫呋喃斗基胺基）_4_(3,6,6_三甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-lHUl-基）笨甲醯胺； 2-(2-胺基環己基胺基）冰(3-乙基〇二甲基斗酮基·4,5,6,7· 四氫·1Η-吲唑-1-基）_6_氟基苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）_6,6_二曱基_4_酮基·4,5,6,7_四氫n丨唑 -1-基）-2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二甲基冰酮基_4,5,6,7_四氣^如引唆 -1-基）-2-氟基-6-(2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺；
    4-(3-(環丙基甲基）♦二f基_4,基_4,5,6,7_四氫 -1-基）-2-氟基-6-(4-羥基環己基胺基）笨曱醯胺； 叫(環丙基甲基）♦二曱基冰酮基·4,5,6,7_四氫.十坐 -1-基）-5-氟基-2-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6_二甲基_4偏_4,5,6,7_四氫養•基氣 基-2-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基） __ ;H P，b，6-二甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-M卜坐-1-基）苯甲醯胺； 2-(環丙基甲胺基）-4-(3-乙基_6,6_ -甲其4 1 ，〇 ~笮基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 130430 13 200906394 -1H-吲。坐-1-基）-6-氟基苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-羥基環己基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-111-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-氟 基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-氟 基-6-(2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-S同基-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-'1?丨唾-1-基）-2-鼠 基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-W唑 -1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1Η-β唑 -1-基）-2-氟基-6-(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-S同基-4,5,6,7-四氮-ΙΗΉΐ σ坐-1-基）-3-亂 基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑 -1-基）-3-氟基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-S同基-4,5,6,7-四氮-111-1^丨11坐-1-基）-3-氣 基-2-(2-羥乙基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑 -1-基）-3-氟基-2-(4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-4唑 -1-基）-3-氟基-2-(2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-乙基-6,6·二甲基-4-酉同基-4,5,6,7-四星1-111-17?丨0坐-1-基）-2-痕1 130430 -14 - 200906394 基-6-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二f基斗酮基_4,5,6,7_四氫_ih-吲哇 -1-基>5-氟基-2-(四氫-2H-哌喃斗基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二曱基_4_酮基_4,5,6,7·四氫-1Η_^唑小基）_5_氟 基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基_4_酮基_4,5,6,7-四氫-出-啕唑-1-基）-5-氟 基-2_(四氫呋喃-3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-嘀唑 -1-基）-5-氟基-2-(2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 4-〇(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6/7-四氫-1H-啕唑 -1-基）-5-氟基-2-(2-羥基環戊基胺基）笨曱醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）-5-氟 基-2-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-4唑-1-基）-3,5- —氟~2_(四氫-2H-口底喃-4-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基_6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吋丨唑-1-基）-3,5-二敗-2-(四氫呋喃_3_基胺基）苯甲醯胺； 4_(3-(環丙基曱基）_6,6_二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑 基）-3,5-二氟-2-(四氫呋喃_3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基曱基）_6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 小基）-3,5-二氟_2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基 _6,6_二甲基-4-g同基-4,5,6,7-四氳-1H-4 唑-1-基）-2-氟 I -6-(2·(新戊基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基_6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1乩啕唑-1-基）-2-氟 130430 •15· 200906394 基冬(4-(新戊基胺基）環己胺基）苯曱醯胺； 4-(3-乙基_6,6_二甲基冰酮基_4,5,6,7，四氫唑小基）_2氟 基-6-(2-酮基四氫呋喃_3_基胺基）苯甲醯胺； 4-〇(環丙基甲基）-6,6-二甲基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕唑 -1-基）-3,5-二氟_2-(4_羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-(2-胺甲醯基_5_(3_乙基_6,6_二曱基_4_g同基_4,5,6,7_四氫_lH_ β α坐-1-基）-3-氟苯基胺基）_4·羥基丁酸曱酯； 2-(環戊-3-烯基胺基）-4-(3-乙基-6,6-二曱基_4_酮基-4,5,6,7_四 氫-1H-啕唾基）_6_敦基苯曱醯胺； 2-(1-乙醯基六氫吡啶_4_基胺基）_4_(3_乙基_6,6_二甲基_4-酮 基_4,5,6,7-四氫-lH-<唑小基）_6_氟基苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6-二甲基_4_酮基_4,5,6,7-四氫-1H-W唑 -1-基）-2-氟基-6-(2-酮基四氫呋喃_3_基胺基）苯甲醯胺； 2- ll基-6-(4-羥基環己基胺基）_4_(3,6,6_三曱基冰酮基 -4,5,6,7-四氫-111-吲。坐_1-基）笨曱醯胺； 2-氟基-6-(2-酮基四氫呋喃_3_基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-l_基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基—4-酮基 _4,5,6,7_四氫-1H-4 唑-1-基）-2-氟 基-6-(2-酮基一氮七園烷_3_基胺基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(四氫呋喃基胺基）_4_(2,3,6,6_四甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-W嗓-1-基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(四氫-2H-哌喃_4_基胺基）_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）笨甲醯胺； 2-(2,2- —甲氧基乙胺基）_4_(3_乙基_6,6_二甲基_4_酮基 130430 -16- 200906394 _4,5,6,7_四氫·1H•叫丨唑小基）_6_氟基笨甲醯胺； 4-(3-乙基_6,6_二甲基斗酮基_4,5,6,7·四氫_1H_w唑小基）_2遗 基-6-(4-經基環己基胺基）笨甲醯胺； 2_氣基~6-(4_羥基環己基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫_1H，哚小基）苯曱醯胺； 4-(3-乙基_6,6胃二曱基_4_酮基_4,5,6,7_四氫-m_啕吐_μ基>2_氟 基-6-(4-甲氧基環己胺基）苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 13.如請求項！之化合物，其係為 2-(4-(環丙基曱胺基）環己胺基）_4_(6,6_二甲基斗酮基各(三 氟甲基）·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基）苯曱醯胺； 2-(1-(2-(異丁基胺基）乙基）_m•吡唑_4_基胺基）_4_(3,6 6_三甲 基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1Η-啕唑-1-基）苯曱醯胺； 4·(6,6-二曱基_4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-4唑-1- 基）-2-(六氫吡啶_3_基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基_4_酮基_3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-蜊唑-1- 基）-2-(1-新戊基六氫吡啶_3_基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1- 基）·2·(1-(丙_2_炔基）四氫吡咯_3_基胺基）苯曱醯胺； 2-(4-胺基環己基胺基）_4_(6,6_二甲基斗酮基·3·(三氟曱 基Μ，5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1-基）苯曱醯胺； 2-胺基-3-羥基丙酸（4_(2_胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基 -3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_m-吲唑_丨_基）苯基胺基）環己基） 酯； 130430 -17- 200906394 2 (— f胺基）醋酸4-(2-胺甲醯基_5_(6,6_二甲基_4_酮基_3_(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-峭唑-1-基）苯基胺基）環已酯； 4-(6,6-二τ基斗酮基_3_(三氟f基）_4,5,6,7_四氫_出-峭唑小 基）-2-(哺σ定-2-基胺基）苯甲醯胺； 4 (6,6-一甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-iH-p?丨唑小 基）-2-(鳴。定-4-基胺基）苯甲酿胺； 4-(6,6-二甲基_4_酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-1- 基）-2-(¾咬-5-基胺基）苯甲酿胺； 4 (3 (—氟甲基）-6,6-一 甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-111-4〇坐-1-基）-2-(1-(丙-2-炔基）六氫吡啶_4_基胺基）苯甲醯胺； 2-(1-環丙基六氫吡啶斗基胺基）冬(3_(二氟甲基）_6,6_二曱 基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-i_基）苯甲醯胺； 4-(3-(二氟甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-(1-(21氧基乙基）六氫吡啶_4_基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1H_p?丨唑小 基）-2-(2-(2-羥乙氧基）吡啶_4-基胺基）苯曱醯胺； 2-(1-(2-(曱胺基）乙基）_ih-吡唑-4-基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_ 酮基_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑小基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫^沁吲唑小 基）-2-(4-(丙-2-炔基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氣曱基>4,5,6,7_四氫.十坐小 基）-2-(1-(丙-2-炔基）六氫吡啶_4_基胺基）苯甲醯胺； 2-(-氮四圜_3_基胺基）-4-(6,6-二甲基冰酮基_3_(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺； 130430 -18- 200906394 2-(2-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(二氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨唑-1-基）-2-(2-(二丙-2-炔基胺基）乙胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-出-钊唑-1-基）-2-(2-(丙-2-炔基胺基）乙胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑小 基）-2-(2-(丙-2-炔基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 2-(1-烯丙基六氫吡啶-4-基胺基）-4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯曱醯胺； 2-(2-胺基環己基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基M，5,6,7-四氫-1H-M丨唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-胺基環己基胺基）_4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-出-峭唑-1-基）丙_2-炔基）六氫吡啶基胺基）苯甲醯胺； 2-(1-烯丙基六氫吡啶_3_基胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫_1H-蜊唑-1-基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基斗酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(六氫吡啶-3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-—曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-出-'5?丨唆-1-基）-2-(2-(嘧啶_2-基硫基）乙胺基）苯曱醯胺； 4 (6,6-—甲基_4_顯]基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫卜坐_ι_ 基）-2-(1-(丙_2_块基）六氫吡啶_3_基胺基）苯甲醯胺； 130430 -19- 200906394 2-(H環丙基甲基）六氫吡啶-3_基胺基）_4_(6,6_二甲基斗嗣 基-3-(二氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲唾_1_基）苯甲醯胺； 2-(1-(環丙基f基）六氫吡啶斗基胺基）冰(6,6二甲基冰酮 基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫丨唑基偉甲醯胺； 2-(3-胺基環己基胺基y4_(6,6_二甲基冰酮基-3_(三氟甲 基）_4,5,6,7-四氫-lH-p?丨唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(1-(2-(第三-丁基胺基）乙基）_1H•吡唑冬基胺基）_4_(3,6,6_三 甲基-4-嗣基-4,5,6,7-四氫-IH-p?卜坐-1-基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-呻唑-1- 基）-2-(嗒畊-4-基胺基）苯甲醯胺； 2-(1-(環丙基曱基）六氫吡啶_3_基胺基）_4_(6,6_二甲基_4_酮 基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-(環丙基甲胺基）環己胺基）_4_(6,6_二甲基_4-酮基_3_(三 氟甲基）'4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-(111-°米。坐-2-基硫基）乙胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯曱醯胺； 4-(6,6-一甲基-4-_ 基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-ΘΙ。坐-1-基）-2-(2-(丙-2-炔基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(2-(二丙-2-炔基胺基）環己胺基）苯曱醯胺； 2-(2-(環丙基甲胺基）環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三 氟甲基）-4,5,6,7-四氳-1H-啕唑-1-基）苯曱醯胺； 2-(2-(雙（環丙基曱基）胺基）環己胺基）-4-(6,6-二曱基斗酮基 -3-(三氟曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-钏唆-1-基）苯曱酸胺； 130430 -20- 200906394 2-(2-(二乙胺基）環己胺基）_4_(6,6_二甲基斗酮基各(三氟甲 基H，5,6,7-四氫·ΐΗ-ρ?卜坐-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-(環丙胺基）環己胺基）-4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫唑-1-基）苯曱醯胺； 4-(6,6_二曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）-2-(4-(新戊基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-一曱基-4-酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨0坐-1-基）-2-(2-(新戊基胺基）環己胺基）苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 14.如請求項1之化合物，其係為 2-(4-羥基環己基胺基）_4_(3_(羥甲基）-6,6-二曱基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(1-(2-羥乙基）-1Η-吡唑-4-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氩-1H-峭唑-1-基）笨甲醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(吡啶_2-基甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲 吐-1-基）-；2-(四氫_2H-喊喃基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6- 一曱基-4-酉同基_4,5,6,7_四氫-1H- 〇5丨〇坐-1-基）-2-(四氫吱。南-3-基胺基）苯甲酿胺； 4-(6,6-二曱基-4-嗣基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-1- 基）-2-(2-羥丙基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-明基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1H_吲唑小 基）-2-(4-(2-(曱氧亞胺基）乙氧基）環己胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫-1Η_吲唑小 基）-2-(4-(2-(苯氧基亞胺基）乙氧基）環己胺基）苯甲醢胺； 130430 200906394 2-(4_(2_羥乙氧基）環己胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-®g基_4,5,6,7_ 四氫-1H-4唑+基）苯甲醯胺； ，’’ 2-(四氫呋喃-3-基胺基）_4_(3,6,6_三曱基冰酮基_4,5,6,7_四氫 -1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 4_(6’6_= f基·4·酮基-3-(三氣曱基）-4,5,6,7-四氫-lH-十坐小 基）-2-(4-(2-(羥胺基）_2__乙氧基）環己胺基）苯甲醯胺； 2-(4-(2-(2-羥乙氧基）乙氧基）環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基·4__ 基-4,5,6,7_四氫-iH-啕唑+基）苯曱醯胺； 2-(環丁基胺基）冰(6,6_二曱基_4_酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_ 四氫-1H-啕唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(4-(2-羥乙氧基）環己胺基）_4_(3,6,6_三曱基斗酮基_4,5,6,7_ 四氫-lH-啕唑-l-基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基 基-3_(三 I 甲基）_4,5,6,7·四氫·1Η·十坐 _1_ 基）-2-(2-羥乙基胺基）苯甲醯胺； 2-(¼ 丁基胺基）-4-(3-乙基_6,6-二曱基_4_酮基_4,5,6,7-四氫 -1H-峭唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(-4-經基環己基胺基>4_(3_(3_曱氧苯基）〇二曱基冰酮 基-4,5,6,7-四氫-1H-喇唑-1-基）苯甲醯胺，· 4-(3-苄基-6,6-二甲基-4-酮基 _4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-(4- 起·基ί哀己基胺基）苯甲醢胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(1Η-吡唑_4_基）-4,5,6,7-四氫-1Η-叫丨唑 -1-基）-2-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-3-基甲基）_4,5,6,7_四氫_1H_^ 哇-1-基）-2_(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 130430 -22- 200906394 4-(6’6-一曱基-4’基_3-(吡啶_2_基曱基）_4,5,6,7-四氫-1H-叫1 唑-1-基）-2-(4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二曱基_4_酮基_4,5,6,7_四氫_1H_啕唑 -1-基）-2-(四氫-2H-哌嘀斗基胺基）苯甲醯胺； 4_(6,6_二甲基-4-g同基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_m，唑小 基）-2-(2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-_基_3-(吡啶_2_基甲基）4,5,6,7-四氫-1H-蚓 °坐-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯甲酸胺； 4-(3-亨基-6,6-二甲基_4,基-^^四氫—版吲唑小基^普 經乙基胺基）苯曱酿胺； 4-(3-(環丙基曱基）-6,6-二曱基_4_酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -1-基）-2-(2-^乙基胺基）苯曱酿胺； 4-(3-芊基-6,6-二曱基_4_酮基_4,5,6,7_四氫_1H_吲唑小 基）-2-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）-2-(1-起丙-2-基胺基）苯曱酿胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7_四氫_1H_吲唑小 基）-2-(1-輕丙-2-基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-—甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1Η-Θ丨吐小 基）-2-(2-輕丙基胺基）苯甲酿胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(吡啶-3-基甲基）_4,5,6,7·四氫-1H-W 唑-1-基）-2-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）苯甲醯胺 4-(6,6-—甲基-4-_基-3-(\»比。定-4-基曱基）_4,5,6,7-四氫-1；9；-口?丨 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯曱醯胺； 130430 • 23 - 200906394 4-(6,6-二甲基-4,基_3_(吡啶_3_基甲基>4,5,6,7_四氮擺⑼ 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基斗_基·3_(嘧吩_3_基甲基）_4,5,6,7_四氫 唑-1-基）-2-(2-羥乙基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-¾基_3_(吡啶_4_基甲基）_4,5,6,7_四氫_识_吲 唑-1-基）-2-(四氫-2H-哌喃_4_基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基_4-酮基_3_(吡啶斗基甲基）_4,5,6,7-四氫-ih_吲 唑-1-基）-2-(4-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-嗣基_3-(三氟甲基）^^四氫心喇唑小 基）-2-(2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二甲基斗酮基_4 5 6,7四氫_m啕唑 -1-基）-2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基_3-(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫·1H_吲唑+ 基）-2-(2-羥基環己基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1Η，唑 基）-2-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-_基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_四氫_1H，唑小 基）-2-(2-羥基環戊基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基 _4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-W 唑-1-基）-2-(2- 經基％己基胺基）笨曱酿胺； 4-(3-(環丙基曱基）_6,6_二甲基_4_酮基·4,5,6,7_四氫_1Η，唑 -1-基）-2-(2-羥基環戊基胺基）苯曱醯胺； 4-(3-(環丙基甲基）_6,6_二甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫唑 -1-基）-2-(2-羥基環己基胺基）笨曱醯胺； 130430 -24- 200906394 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-叫丨唑-1-基）-2-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 2-(四氫呋喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-叫丨峻-1-基）苯甲酿胺； 2-(2-¾基ί哀戍基胺基）-4-(3,6,6-二甲基-4-i同基-4,5,6,7-四氮 -1H-W唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(2-羥基環己基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 15. 如請求項1之化合物，其係為 2-甲基-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-出-4丨唑-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-7-羧醯胺； 4-(3,6,6-三曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-11^弓丨唑-1-基）-111-苯并 [d]咪唑-7-羧醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-自同基 苯并[d]咪吐-7-缓酸胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-1-基）-2-曱 基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧醯胺； 2-苯基-4-(3,6,6-二曱基-4-酉同基-4,5,6,7-四氮-1H-p弓丨α坐-1-基）-1Η-苯并[d]咪唑-7-羧醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二甲基-4-銅基-4,5,6,7-四氮-1H-叫丨α坐-1-基）-2-苯 基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 16. 如請求項1之化合物，其係為5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 130430 -25 - 200906394
    氫-1H-吲唑-1-基）-3-(-4-羥基環 己基胺基）甲 基比 17_如清求項1之化合物，其係為 2-既基冬(2_經基環己基胺基）邻从三甲基相基 ，，，-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基_6,6_二甲基·4_酮基_4,5,6,7，氫张心+基 土 -6-(2-¾基環己基胺基）苯甲醯胺； 4_(3-乙基-6,6-二甲基斗酮基_4,5,6,7-四氫仰_吲唑小基 基-6-(2-¾基環戊基胺基）苯曱醯胺； 氣 2-(環戊&胺基）邻_乙基♦二甲基，14,5,6 四 -出^卜坐-1-基）各氟基苯甲醯胺；
    2-胺基醋酸2_(2_胺甲醯基各氟基_5_(3,6,6_ -4,5,6,7-四氫_1乩吲哚_1_基）苯基胺基）環己酯； 2_胺基醋酸2-(2-胺甲醯基_3_氟基_5_(3,6,6_ _4,5,6,7-四氫-1Η-Μ丨嗓-ΐ_基）苯基胺基）環戊酯； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基_5-(3-乙基_6心. ,丁： -4,5,6,7-四氫-1H-蚓唑-1-基）各氣苯基胺基）環己 @曰, 2-胺基醋酸2-(2-胺曱醯基-5-(3-乙基-6,- ’〜甲基-4-酮某 -4,5,6,7-四氫-1H-W嗤-1-基）-3-氟苯基胺基）環戊gt . 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基_3-氟基-5-(3,6,6_ = '―' 甲基-4-ijsj 某 -4,5,6,7-四氫-lH-p引唾-1-基）苯基胺基）環戊g| ; " 甲基-4-酮基 甲基-4-綱基 甲基-4-g同基 2-胺基醋酸2-(2-胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,心二 -4,5,6,7-四氫唑-1-基）苯基胺基）環己酉旨； 2-胺基醋酸4-(2-胺曱醯基-3-氟基-5-(3,6,6、二 曱基-4-酮基 甲基-4-_基 130430 -26- 200906394 -4,5,6,7-四氫-1H-W嗓-1-基）苯基胺基）環己酯； 2-胺基醋酸4-(2-胺曱醯基_5_(3_乙基·6,6_二甲基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-十坐-1-基）_3_氟苯基胺基）環己酯； 2-胺基醋酸4-(2-胺甲醯基_3_氟基_5_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫-1H-十坐-1-基）笨基胺基）環己酯； 2-氟基-6-(6-酮基四氳_2H_哌喃_3_基胺基）4_(3,6,6_三甲基_4_ 嗣基-4,5,6,7_四氫-1H-吲唾]_基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(6-酮基四氫-2H-哌喃-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-S同基·4,5,6,7-四鼠-1H-17引。垒基）苯甲酿胺； 2-氟基-6-(4-羥基環己基胺基μ_(3,6,6-三曱基-4-酮基 -4,5,6,7-四氫-1Η-Μ卜坐-1-基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基·4,5,6,7_四氫_1Η_Ρ?丨哚小基）_2_氟 基-6-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-氣基-6-(環氧丙烷_3_基胺基）_4_(3,6,6三曱基斗酮基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-i_基）苯甲醯胺； 2-(%戊基胺基）-6-氟冰(3,6,6-三甲基_4_酮基-4,5,6,7-四氫-111-喇°坐-1-基）苯曱醯胺； 2_0衣庚基胺基）-6-敦-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-丨α坐-1-基）苯甲酸胺； 2-胺基醋酸4-(2-胺甲醯基_5_(6,6_二甲基_4_酮基_3_(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基）_3·氟苯基胺基）環己酯； 4一(6,6-—曱基_4_酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氳-1H-啕唑-1-基）-2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）苯曱醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基_5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 130430 -27- 200906394 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-ΐ·基）_3_氟苯基胺基）環 否旨. 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3·(三氟甲基）_4,5,6,7_四 斤 乳、。坐-1. 基）-2-氟基-6-(四氫-；2H-«派喃_4·基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二▼基-4-酮基 _3_(三氟 f 基）_4,5,6,7_四 土、σ坐 _1_ 基）-2-氟基-6-(2-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-_基_3 (二氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1凡吲唑-1-基）_3-氟苯基胺基）環已酯； 4-(6,6·二甲基斗酮基-3-(三氣甲基）_4,5,6,7_四氣丨 基）-2-氟基-6-(四氫呋喃_3-基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑小基）_2氟 基-6-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基_6,6-二曱基斗酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚_丨_基）_2_氟 基-6-(四氫呋喃_3-基胺基）苯甲醯胺； 2-(4,4-二氟-環己胺基）_6_氟冰(3,6,6_三曱基斗鲖基_4,5,6,7_四 氫丨唑-1-基）-苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）冰(3,6,6_三甲基冰明基 -4,5,6,7-四氫_ιη-ρ引唾-卜基）苯曱醯胺； 2-(4,4-二氟環己胺基）各氟冰(3,6,6_三曱基斗鲖基_4,5,6,7·四 氫~1H-吲唑‘1-基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二曱基_4_酮基_3_(三氟曱基） 基)·2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 2 (環戊基胺基）_4_(6,6_二曱基冬酮基_3_(三氟曱基）·4,5,6,7_ 四氫·1Η•蚓唑·1-基）-6-氟基苯甲醯胺； 2'(環己胺基）-6-氟基-4-(3,6,6-三甲基_4_酮基_4,5,6,7_四氫-1H-130430 28· 200906394 蚓唑-1-基）苯曱醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺曱醯基_5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）_3_氟苯基胺基）環戊酯甲烷磺 酸鹽； 4-(6,6-二曱基_4_酮基_3_(三氟曱基）_4,5,6,7_四氫_1Η_Ρ弓丨哚小 基）-2-氟基-6-(4-羥基環己基胺基）笨曱醯胺； 4-(6,6-二曱基_4-!同基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1沁蚓哚-1-基）-2-氟基-6-(2-經基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基）-4,5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）-3-氟苯基胺基）環己酯甲烷磺 酸鹽； 4-(6,6-二甲基-4,基_3-(三氟甲基>4,5,6,7-四氫-1H-蚓哚-1-基）-2-敦基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）笨甲醯胺； 4-(6,6-二甲基_4_酮基_3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-4哚-1- 基）-2-氟基_6_(四氫呋喃_3·基胺基）苯甲醯胺； 2-(4,4-—氟環己胺基）_6-氟_4_(3,6,6-三甲基_4·酮基_4,5,6,7-四 氫-1H-啕哚-1_基）苯甲醯胺； 2-氟基-6-(2-羥基環戊基胺基）_4_(3,6,6_三甲基_4_酮基 -4,5,6,7-四氫_iH-p引咬_ι_基）苯甲醯胺； 2-(%戊基胺基）_6-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酉同基_4,5,6,7_四氮_出_ W % -1-基）苯甲醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-3-氟基-5-(3,6,6_三f基斗酮基 -4,5,6,7-四氫-IH-啕唑-1-基）苯基胺基）環戊酯； 2 (%(戊基胺基）_4_(6,6-二甲基-4-剩基-3-(三氧甲其）4567 130430 -29- 200906394 四氫_1H_吲哚_1-基）-6-氟基苯甲醯胺； 2_月女基醋酸4-(2-胺甲醯基_5_(6,6_二甲基斗g同基_3_(三氟甲 基)_4,5,6,7,氫·购卜朵·卜基)各氣苯基胺基)環己賴鹽:鹽； 2 (4’4·—氟環己胺基）_4_(6,6-二甲基_4_酮基、3_(三氟甲 基K5,6,7,氫_出_吲哚_丨_基）冬氟基苯甲醯胺； 好2_(環己胺基）-4-(6,6-二甲基_4_酮基各(三氣甲基Κ5,6,7-四 氣1H-W嗓_丨_基）_6_氟基苯甲醯胺，· 或其藥學上可接受之鹽。 18_如請求項1之化合物，其係為 2一胺基醋酸2-(2-胺甲醯基_5_(3_乙基_6,6_二曱基斗_基 •4,5,6,7-四氫-1H_蚓唑+基）苯基胺基）環己酯； 4_(3-(二氟甲基）-6,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-取⑸唾丄 基）-2-(2,2,6,6-四甲基六氫吡啶_4_基胺基）苯甲醯胺； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-5_(6,6-二甲基-4-嗣基_3_(三氟甲 基）_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環戊酯； 2-胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基_3_(三氟曱 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）苯基胺基）環己酯； 2~胺基醋酸2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲 基Μ，5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯基胺基）環戊酯甲烷磺酸鹽； 胺基環丙烷羧酸2-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基 _3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-W唑-1-基）苯基胺基）環戊酯甲 貌續酸鹽； 2'胺基醋酸4-(2-胺甲醯基-5-(6,6-二曱基-4-酮基-3-(三氟甲 基Κ5,6,7-四氫-1H-啕哚-1-基）苯基胺基）環己酯甲烷磺酸鹽； Π0430 -30· 200906394 2-(2-胺基乙醯胺基）醋酸4_(2_胺甲醯基-5_(6,6_二曱基-4-酮 基_3_(二氟曱基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-叫丨°全-1-基）苯基胺基）環己西旨 2,2,2-三氟醋酸鹽； 或其藥學上可接受之鹽。 19.如請求項i之化合物，其係為 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-(2-起基環戊基胺基）-6-曱氧基苯甲醢胺； 2_(環氧丙烷-3-基胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑_ι_基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二曱基-4-酮基_3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-4唑-1-基）_2-(四氫呋喃-3-基胺基）苯曱醯胺； 4-(6-乙基-3,6-二甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1沁峭唑-1-基）-2-(4-羥基環己基胺基）笨甲醯胺； 4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-ΙΗ-啕哚-1-基）-2-(2-羥基環戊基胺基）笨曱醯胺； 4 (3-乙基-6,6- 一 甲基-4_ 酮基-4,5,6,7-四氫-1H- 丨嗓-1-基）-2-(四氫吱喃_3_基胺基）苯甲醯胺； 4-(3-乙基-6,6-二曱基-4-酮基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基）-2-曱 氧基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）苯曱醯胺； 4-(6,6-二曱基-4_酮基_3-(2,2,2-三氟乙基）_4,5,6,7-四氫-111-口弓丨 唾-1-基）-2-(4-經基環己基胺基）笨甲酿胺； 4-(6,6-二曱基-4-鲷基-3-(三氟曱基>4,5,6,7_四氫唑小 基）-2-(2-羥基環戊基胺基）苯甲醯胺； 2-(裱戊基胺基）-4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7_ 130430 -31 - 200906394 四氫-1H-吲唑-1-基）苯甲醯胺； 2-(四氫呋喃-3-基胺基）_4_(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲哚-1-基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟甲基）_4,5,6,7-四氫-1H-叫卜朵-1-基）_2_(四氫_2H-哌喃_4_基胺基）苯甲醯胺； 4-(6,6-二甲基_4_酮基_3_(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-Θ卜朵-1-基）-2-(四氫ρ夫喃_3_基胺基）苯曱醯胺； 2-(環戊基胺基）_4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6；7-四氢-111-'^丨嗓 -1-基）苯甲醯胺； 4- (6,6-二曱基_4_酮基-3-(三氟曱基）-4,5,6,7-四氫-1H-W哚-1-基）-2-(4-羥基環己基胺基）苯甲醯胺； 2-(環戊基胺基）_4-(6,6-二甲基-4-酮基-3-(三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲醯胺； 2- (4,4-一氟環己胺基）-4-(3,6,6-三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-啕哚-1-基）苯甲醯胺； 2_(4,4_二氟環己胺基）_4_(3,6,6_三甲基-4-酮基-4,5,6,7-四氫 -1H-叫|峻-1-基）苯曱醯胺； 3- (4,4-二氟環己胺基）·5_(3,6,6-三甲基_4_酮基-4,5,6,7-四氫 -m-W p朵-1-基）甲基叶匕0定醯胺； 3-(2-¾基環己基胺基）_5_(3,6,6_三甲基冰酮基_4,5,6,7_四氫 -1H-吲嗓-1-基）甲基峨咬醯胺； 5- (6,6-二甲基_4_酮基_3-(三氟f基）_4,5,6,7_四氫_1H,哚小 基）-3-(2-羥基環己基胺基）甲基吡啶醯胺； 3-(4,4-二氟環己胺基）_5_(6,6_二甲基斗酮基_3_(三氟甲 130430 -32- 200906394 基）-4,5,6,7_四氫-1H-P?丨嗓-1-基）甲基p比咬醯胺； 2-(%己胺基）-4·(3,6,6·二曱基·4_酉同基_4,5,6,7_四氫叫卜坐1 基）苯曱醯胺； 2-(4,4-二氟環己胺基）-4-(6,6-二甲基_4-酮基# V二既甲 基）-4,5,6,7-四氫-1Η-啕哚-1-基）苯曱醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 20.如請求項1之化合物，其係為 2-(環戊基胺基）-4-(3,6,6-三曱基-4-g同基_4,5,6,7-四氫]拓叫丨唾 -1-基）苯曱醯胺； -1-基）苯曱醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 21. 如請求項1之化合物，其係為 5佩二曱基斗酮基_3-(三氣曱基）_4,5,6,7_四氣视叫卜坐小 基）-3-((反式）-4-經基;裒己基胺基）甲基心酿胺或 可接受之鹽。 ’、予上 \ 22. -種治療與細胞增生有關聯疾病或病症之方法，发 需要此種治療之病患投予治療上有效量之如請求^卜 合物或其藥學上可接受鹽。 、·^化 23. —種治療與熱震蛋白質 、 有關％疾病或病症之方法，发 括對需要此種治療之病患投 匕 又丁療上有效s之如請求項】 之化合物或其藥學上可接受鹽。 24. -種治療癌症之方法，i ,α ^ θ 、 對舄要此種治療之病患投予 化療上有效董之如請灰 員1之化合物或其藥學上可接受 130430 -33 - 200906394 物 合 化 式 下 備 製 o 鹽一 5· 2
    R 法 方 之 鹽 受 接 可R6 h 7 \ X .N
    R10 r9 〇 其中n為0, 1, 2或3 ;且心，R7, R8, R9, R10及X均如請求項1 中之定義，此方法包括： (1)以式HNR6R7化合物與鹼處理下式化合物， CN
    Br Fn-F Γ 以提供下式化合物 (
    Re (2)以 Ν,Ν’·二曱基乙烷-1，2-二胺、Cu4 處理⑴之產物， 鹼及下式化合物
    R10 Rg 〇 以提供下式化合物 130430 -34- 200906394
    (3)以含水 合物 與過氧化物處理（2)之產物 以提供下式化
    26. 種製備下式化合物或其藥學上可接受 H2Nvo r7 肌 u 法 Fr
    I! Re Ν' Rs ,Ν
    R 10 r9 ，中 n為 0, 1，2 或 3 ;且R6，R7，r8,R9&Ri 定義，此方法包括： 均如請求項1中 之 ⑴以鹼與式H2NNH-R化合物，其中R4h或第 基（Boc)，處理下式化合物， '丁氧綠 CN
    以提供下式化合物 *30430 -35· 200906394
    (2)以酸、熱及下式化合物處理（1)之產物
    以提供下式化合物 CN
    ，以提供下式 (3)以鹼與式HNR6R7化合物處理（2)之產物 化合物
    (4)以含水鹼與過氧化物處理（3)之產物， 合物 以提供下式化
    130430 -36- 200906394 27. 種製備下式化合物或其藥學上可接受魄 H~〇 R7 皿、万 法 Fr
    、r6 N
    R10 R9 之 或3;且尺^心’心化及心^均如言負 定義’此方法包括： (1)以鹼與式HNR^R7化合物處理下式化合物
    以提供下式化合物
    :N千7 氣 Fn~ ^ 三-丁氧羰 (2)以鹼與式H^NNH-R化合物，其中R*H或第 基’處理（1)之產物’以提供下式化合物 Fn'
    R6 〒7 NHNH-R · (3)以酸、熱及下式化合物處理⑺之產物， r8
    〇 〇 以提供下式化合物 130430 -37- 200906394
    以提供下式化 (4)以含水驗與過氧化物處理⑶之產物 合物 28. H2N^O r7
    -N、 Re N； N
    只10 R9 種製備下式化合物或其藥學上可接受鹽之方法 O
    烷其 ^ 1 τ之定義；且R14為H'CCVCt 土 （C3 _c8)環烧基、芳基、笔 ^ A rc r Μ. 土（C1 -C8)烷基、雜芳基、 基（CI-C8)烷基、雜環基或 te · 衣（Ci -C8)貌基，此方法包 〇)以疊氮化鈉處理下式化合物， 130430 -38 - 200906394 CN
    Ο
    以提供下式化合物 u · ⑺以孟屬觸媒，於氫大氣下，且視情況使用壓力處理⑴ 之產物’以提供下式化合物
    ⑶以三氟甲烷磺酸镱與式（RO)3CRM化合物，其中R,為 甲基或乙基，處理⑺之產物，以提供下式化合物
    〇 (4)以含水鹼與過氧化物處理（3)之產物，以提供下式化 合物 130430 -39- 200906394 l 130430
    -40- 200906394 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    〇 130430
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