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JP2010524950A - テトラヒドロインドールおよびテトラヒドロインダゾール誘導体 - Google Patents

テトラヒドロインドールおよびテトラヒドロインダゾール誘導体 Download PDF

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JP2010524950A JP2010504173A JP2010504173A JP2010524950A JP 2010524950 A JP2010524950 A JP 2010524950A JP 2010504173 A JP2010504173 A JP 2010504173A JP 2010504173 A JP2010504173 A JP 2010504173A JP 2010524950 A JP2010524950 A JP 2010524950A
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エム．ヴィール ジェームス
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ディ． スミス エミリー
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Abstract

本発明は、熱ショックタンパク質９０を阻害することにより改善される疾患および／または障害を治療および／または予防するのに有用である、式（Ｉ）のインドールおよびインダゾール化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【化１】

Description

本出願は、２００７年４月１６日出願の米国特許仮出願第６０／９１２０８３号明細書、２００７年１２月２８日出願の米国特許仮出願第６１／０１７４６９号明細書および２００８年１月８日出願の米国特許仮出願第６１／０１９７３２号明細書の優先権を主張する。
本発明は、癌、炎症および炎症関連障害ならびに血管形成を随伴する状態などの熱ショックタンパク質９０（「ＨＳＰ９０」）の阻害により改善される疾患および／または状態を治療および／または予防するのに有用なテトラヒドロインドールおよびテトラヒドロインダゾールならびにその医薬組成物に関する。本発明の化合物はまた、感染症、特に、真菌感染およびウイルス感染を治療および／または予防するのに有用である。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法に関する。
癌は異常な細胞増殖により特徴付けられる。癌細胞は、典型的には他の組織に浸潤する能力および増殖癌細胞が十分な血液供給を受けることを保証する毛細血管内植を誘発する能力を包含する、癌細胞を宿主にとって危険なものにするいくつかの特性を示す。癌細胞の顕著な特徴は、正常細胞中では細胞分裂を調節する制御機構に対する異常な応答であり、したがって、この細胞は、最終的に宿主を死滅させるまで分裂し続ける。
血管形成は、正常な状態の下では高度に制御されたプロセスであるが、しかしながら、多くの疾患が、持続的な制御外の血管形成により駆動される。制御外の血管形成は、特定の疾患を直接引き起こすか、または既存の病的状態を悪化させうる。例えば、眼球の血管新生は、失明の最も一般的な原因として関与しているだけでなく、また、多くの眼疾患の主因と考えられる。さらに、ある種の既存の状態、例えば関節炎では、新たに形成された毛細血管が、関節に浸潤して軟骨を破壊するか、または糖尿病の場合には、網膜中に形成された新しい毛細血管は硝子体に浸潤し、出血させ、失明を引き起こす。充実性腫瘍の増殖および転移もまた、血管形成に依存している（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．、４６、４６７〜４７３、１９８６年およびＦｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、８２、４〜６、１９８９年）。例えば、２ｍｍよりも大きく肥大する腫瘍はそれ自体の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の増殖を誘導することによってこれを行うことが示されている。これらの新しい血管が腫瘍中にいったん包埋されると、これらは、腫瘍細胞が循環系に入り、肝臓、肺または骨などの遠位に転移する手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２４（１）、１〜８、１９９１年）。制御外の血管形成の状態下に、血管形成を調節、抑圧および／または阻害するように設計された治療方法は、これらの状態および疾患の排除または緩和をもたらしうる。
炎症は、疼痛、頭痛、発熱、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、炎症性腸症候群、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、血管疾患、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎、外傷後腫脹、心筋虚血などの様々な障害に関連している。
熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）は、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４を包含するいくつかの真核タンパク質キナーゼの活性化に必要な細胞シャペロンタンパク質である。ＨＳＰ９０のタンパク質再フォールディング活性の阻害剤であるゲルダナマイシンは、抗増殖性活性および抗腫瘍活性を有することが示されている。
ＨＳＰ９０はまた、細胞の増殖および生存の多くの鍵となる調節剤の細胞内配置およびタンパク質分解性代謝回転を導く。その機能が発癌の間に打倒されると、悪性の形質転換が可能となり、迅速な体性発生が促進され、突然変異タンパク質が機能を保持し、または増強することさえ可能となる。ＨＳＰ９０の阻害によりこれらのプロセスが遅延されるので、これは、治療的使用を有する（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ Ｌ、Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｓ．Ｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、１０、７６１〜７２）。
アンサマイシン抗生物質、例えば、ハービマイシンＡ（ＨＡ）、ゲルダナマイシン（ＧＭ）および１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０のＮ末端ポケットに密接に結合し、それにより、通常はＨＳＰ９０と相互作用する基質を不安定にすることによってその抗癌作用を発揮すると考えられている（Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９７年、８９、２３９〜２５０）。このポケットは高度に保存されており、ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位とは相同性が低い（Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，Ｃ．ら、上記；Ｇｒｅｎｅｒｔ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２、２３８４３〜５０）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究により、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤がこのＮ末端ポケットを占有することにより、ＨＳＰ９０の機能が変化し、タンパク質のフォールディングが阻害されることが実証されている。高濃度では、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０阻害剤は、タンパク質基質とＨＳＰ９０との結合を妨げることが示されている（Ｓｃｈｅｉｂｅｌ，Ｔ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９年、９６、１２９７〜３０２；Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、２７０、２４５８５〜８；Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１、８３２４〜８３２８）。アンサマイシンはまた、シャペロン会合タンパク質基質のＡＴＰ依存性放出を阻害することも実証されている（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９９６年、９３、１４５３６〜４１；Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１６５８０〜１６５８７）。いずれの場合も、基質はプロテアソーム中でユビキチン依存性プロセスによって分解される（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．Ｌ．、上記；Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１６５８０〜１６５８７；Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１、８３２４〜８３２８）。ＨＳＰ９０の基質の不安定化は、腫瘍細胞でも非形質転換細胞でも同様に起こり、シグナル伝達制御因子のサブセット、例えば、Ｒａｆ（Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９７年、２３９、６５５〜９
Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、２４５８５〜８）、核ステロイド受容体（Ｓｅｇｎｉｔｚ，Ｂ．；Ｕ．Ｇｅｈｒｉｎｇ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、２７２、１８６９４〜１８７０１；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｆ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｌ．、１９９５年、１５、６８０４〜１２）、ｖ−Ｓｒｃ（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１、８３２４〜８３２８）ならびにＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／Ｎｅｕ（Ｈａｒｔｍａｎｎ，Ｆ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９７年、７０、２２１〜９；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９４年、５４、２７２４〜２７３０；Ｍｉｍｎａｕｇｈ，Ｅ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｚｅｍ．、１９９６年、２７１、２２７９６〜８０１；Ｓｃｈｎｕｒ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｎｕ．、１９９５年、３８、３８０６〜３８１２）などのある種の膜貫通チロシンキナーゼ（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、２７０、１６５８０〜１６５８７）、ＣＤＫ４、ならびに突然変異体ｐ５３（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎら、Ｐｒｏｃ．ＡＡＣＲ、２００１年、４２、アブストラクト４４７４）に対して特に有効であることが示されている。アンサマイシンに誘発されるこれらのタンパク質の損失により、ある種の制御経路の選択的破壊がもたらされ、細胞周期の特定の相での成長停止（Ｍｕｉｓｅ−Ｈｅｉｍｅｒｉｃｋｓ，Ｒ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、２９８６４〜７２）ならびにそのように処理された細胞のアポトーシスおよび／または分化（Ｖａｓｉｌｅｖｓｋａｙａ，Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９９年、５９、３９３５〜４０）が生じる。したがって、ＨＳＰ９０の阻害剤としての本発明の化合物は、多くの種類の癌および増殖性障害の治療および／または予防に有用であり、また、放射線療法または他の化学療法剤との併用療法においても有用であり得る。
ＨＳＰ９０の阻害はまた、シャペロンＨＳＰ７０の発現のアップレギュレーションをもたらすことが知られている。ＨＳＰ７０のアップレギュレーションは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ポリグルタミン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）および脊髄小脳失調症（ＳＣＡ１〜３、７）を包含する幅広い神経変性疾患を治療するために治療的に有利であると考えられている。したがって、本発明の化合物は、このような神経変性疾患を治療するために有用である（Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．、Ｗａｃｋｅｒ Ｊ．Ｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００５年、６、１１〜２２；Ｓｈｅｎ
Ｈ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、２８０、３９９６２〜９）。
ＨＳＰ９０の阻害はまた、独立型治療としても、アゾール群の薬物などの標準的な抗真菌治療との組合せでも、どちらでも抗真菌活性を有する。したがって、本発明の化合物は、これらに限られないが、全身性真菌感染を包含する真菌感染を治療するために有用である（Ｃｏｗｅｎ，Ｌ．Ｅ．、Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｓ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年、３０９、２１８５〜９；およびＣｅｌｌ．１９９７年４月１８日；８９（２）２３９〜５０）。
ＨＳＰ９０はまた、ウイルス転写および複製に、特にＨＩＶ−１およびＣ型肝炎ウイルスにおけるそのようなプロセスのために重要であることが示されている。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０００年１月７日；２７５（１）：２７９〜８７、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００４年１２月；７８（２３）：１３１２２〜３１およびＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００７年２月２３日；３５３（４）：８８２〜８．Ｅｐｕｂ、２００６年１２月２２日参照。ＨＳＰ９０の阻害剤は、ポリオ感染の動物モデルにおいて感染を弱力化することが示されている。Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００７年（２１）１９５〜２０５参照。
ＨＳＰ９０の阻害剤は、いくつかのクライアントタンパク質関連炎症プロセスのレベルを低下させることを介して、炎症を弱めることが示されている。ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００７年７月；２１（９）：２１１３〜２３参照。
ＨＳＰ９０の阻害はまた、抗マラリア活性をもたらすと予測される。したがって、このタンパク質の阻害剤は、抗マラリア薬として有用である。
ヒトにおいてマラリアを誘発する原虫寄生体である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＨＳＰ９０の阻害は、抗マラリア活性をもたらす。したがって、このタンパク質の阻害剤である本発明の化合物は、抗マラリア薬として有用である（Ｒａｊｉｎｄｅｒ Ｋｕｍａｒ、Ａｌｌａ Ｍｕｓｉｙｅｎｋｏ、Ｓａｉｌｅｎ Ｂａｒｉｃｋ Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００３年 ２：３０）。
したがって、当分野では、癌、炎症および炎症関連障害、神経変性疾患、真菌感染、マラリアならびに制御外の血管形成に関連する状態または疾患を治療する新規の方法が依然として必要とされている。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する：
Figure 2010524950
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ３は、存在しないか、または−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニル、オキソ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよいか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリルまたはチアゾリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ８は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
２個のＲ１２基は、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
ｔは、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１３は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである］。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の化合物および癌、炎症、関節炎、血管形成、感染などのＨＳＰ９０阻害および／または細胞増殖に関連する疾患および／または状態の治療にこのような化合物または組成物を使用する方法を包含する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、関節炎を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、血管形成を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、真菌感染を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、マラリアを治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、乳癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、子宮癌を治療する方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物または塩を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者においてウイルス感染を治療および／または予防する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱帯熱マラリア原虫を治療する方法を提供する。
前記の一般的な記載および次の詳細な記載は両方とも、本発明の単なる例示であり、請求されている通りに本発明の性質および特徴を理解するための概観または骨格を提供することを意図していることを理解されたい。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１、２、３または４個の基で置換されていてよいか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールで置換されていてもよいイミダゾリルであり、Ｒ７は、−Ｈであり、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ１２基は、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ｎは、１であり、ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、ｔは、それぞれ独立に、１または２であり、Ｘは、ＮまたはＣＲ１３であり、Ｙは、Ｃであり、Ｒ１３は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである本発明の化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈである化合物に比べて改善された経口生物学的利用率を有する。例えば、本発明の化合物である実施例５０は、ラットにおいて経口で生物学的に利用可能であり（Ｆ＞４０％、２４時間にわたって１０ｍｇ／ｋｇ）、対応する非フッ素化類似体は、経口で生物学的に利用可能ではない（Ｆ＜５％）。
さらに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである、特に、Ｒ３が−Ｆである本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャンネルのより効力の低い阻害剤である。ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）遺伝子は、心臓再分極のために重要な電位依存性Ｋ＋チャンネルのポア形成サブユニットをコードする。ｈＥＲＧチャンネルの阻害は、心臓の安全性に対する重大な危険因子であることが知られている。例えば、本発明の化合物である実施例５７は、ｈＥＲＧアッセイ（Ｅｓｓｅｎ ＩｏｎＷｏｒｋｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ ４８１０８）において、その親である非フッ素化類似体よりも３倍高い（または効力の低い）ＩＣ５０値を有する。
いっそうさらに、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである、特に、Ｒ３が−Ｆである本発明の化合物は、より幅広い数の癌細胞系、特に他の抗癌剤または既存の治療に対する耐性を既に展開している細胞系に対してより大きな効果を有する。例えば、本発明の化合物である実施例４８は、その非フッ素化親類似体よりも、アドリアマイシン耐性ヒト乳癌ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ細胞系に対して３〜１０倍効果が高く、多剤耐性ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５（ＭＤＲ＋）細胞系に対して４〜６倍効果が高い。
生物学的利用率、心臓毒性の低下および／または癌細胞に対する活性の上昇に関連して１つまたは複数の予期せぬ特性を有する本発明の化合物には、これらに限られないが、実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５および４８〜１００が包含される。これらの物理的および生物学的作用は、相乗的に作用して、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである本発明の化合物を、有望な抗癌用途に好ましい薬剤にしうる。
したがって、他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから独立に選択される１、２、３または４個の基で置換されているピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、１、２、３または４個のメチル基で置換されているピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｆであり、Ｒ３およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｆであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｆであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルまたはヒドロキシである１または２個の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，２−ジメトキシエチルまたは４−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロペンテニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＹがＣであり、ＸがＣＲ１３であり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、２−アミノシクロヘキシル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたは４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ネオペンチルアミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−ネオペンチルアミノシクロヘキシルまたはｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロプロピルメチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がエチル２−（（１Ｈ−イミダゾリル）メチルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルまたはオキソである１個の基で置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたはアゼパニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がテトラヒドロフラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソアゼパニルまたは１−アセチルピペリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたはメチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、乳癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１個が−Ｆである治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、子宮癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、乳癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例３、６、１０、１７、１９、２０、２５、２８、３２、３９〜４３、４５、４８〜９９または１００である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、子宮癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、乳癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１８９〜２１５、２２８または２３１〜２５０から選択される治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、子宮癌を治療する方法を提供する。
１個または複数の塩基性窒素またはアミノ基がＲ６に存在する本発明の化合物またはその塩は、その非アミノ相当物と比較して、改善された水溶性を有する。例えば、実施例１２１の一塩酸塩は、本質的に水に不溶性である非アミノ相当物と比較して、水中で１０ｍｇ／ｍＬを超える溶解性を有する。Ｒ６が１個または複数の塩基性アミノ基を含有する本発明の化合物の一塩酸塩またはメタンスルホン酸塩は、１ｍｇ／ｍＬを超える溶解性を有する。したがって、Ｒ６が１個または複数のアミノ基を含有する本発明の化合物は、静脈内または関連薬物投与のための溶液に、より容易に製剤される。
さらに、Ｒ６が１個または複数の塩基性アミノ基を含有する本発明の化合物は、アミノ基をＲ６に欠いている同様の類似体と比較して、高いＨＳＰ９０阻害活性および癌細胞増殖に対してより大きな効果を有する。例えば、本発明の化合物である実施例１０６は、塩基性窒素またはアミノ基をＲ６に欠いている化合物よりも５〜１０倍、ＰＣ−３細胞系の増殖を阻害する。
本発明の化合物のための好ましいＲ６アミノ基には、これらに限られないが、２−（プロプ−２−イニルアミノ）エチル、２−（ジプロプ−２−イニルアミノ）エチル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルオキシ）シクロヘキシル、４−（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（ジプロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシル；ピリダジニル、ピリミジニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジニル、１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリル、２−（ピリミジニルチオ）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾリルチオ）エチル、アゼチジニル、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル、１−（プロプ−２−イニル）ピペリジニル、１−シクロプロピルピペリジニル、１−シクロプロピルメチルピペリジニル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジニル、１−（プロプ−２−イニル）ピロリジニル、１−アリルピペリジニル、および１−ネオペンチルピペリジニルが包含される。
改善された水溶性および／または改善されたＨＳＰ９０阻害活性および癌細胞増殖に対するより高い効果を有する１個または複数の塩基性窒素（またはアミノ基）をＲ６に有する本発明の化合物には、これらに限られないが、実施例４、２４、３７、４４、３８、１０２〜１４２、２１６〜２１９および２５１〜２５４が包含される。
したがって、他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である１個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−（プロプ−２−イニルアミノ）エチルまたは２−（ジプロプ−２−イニルアミノ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である１個の基で置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である１個の基で置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルオキシ）シクロヘキシル、２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）シクロヘキシル、４−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、２−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、３−アミノシクロヘキシル、４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、２−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、４−（ジプロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル、２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル、２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシル、または４−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がｔｒａｎｓ−２−（２−アミノアセトキシ）シクロペンチル、ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノアセトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（ジプロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシル、またはｔｒａｎｓ−４−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
一態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである１個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである１個の基で置換されていてもよいピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がピリダジニル、ピリミジニル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジニル、１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記ヘテロアリールはピリミジニルまたはイミダゾリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−（ピリミジニルチオ）エチルまたは２−（１Ｈ−イミダゾリルチオ）エチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである１個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである１個の基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がアゼチジニル、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル、１−（プロプ−２−イニル）ピペリジニル、１−シクロプロピルピペリジニル、１−シクロプロピルメチルピペリジニル、１−（２−メトキシエチル）ピペリジニル、１−（プロプ−２−イニル）ピロリジニル、１−アリルピペリジニルまたは１−ネオペンチルピペリジニルであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、１、２、３または４個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、１、２、３または４個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されているピペリジニルであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、４個のメチル基で置換されているピペリジニルであり、Ｒ８がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例４、２４、３７、４４、３８、４７、１０１〜１４０または１４１である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２１６〜２１９または２５１〜２５４である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
式（Ｉ）のＲ６が（１）シクロプロピルメチルもしくはシクロブチルなどの小さな環、（２）酸素原子を含有する複素環（オキセタン、テトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピラン）、（３）酸素置換シクロペンタンもしくはシクロヘキサン環または（４）酸素で置換されているアルキル鎖である本発明の化合物は、予期せぬ特性を有する。
Ｒ６がシクロプロピルメチルまたはシクロブチルである本発明の化合物は、開放鎖類似体と比較して、癌細胞増殖に対してより高い効果を有する。上記（１）の例は、実施例１４８であり、これは、酸素を含有しない開放鎖ブチルまたはアルキル類似体よりも、ＰＣ−３細胞系において２０〜１００倍活性である。
Ｒ６が酸素含有複素環である本発明の化合物は、酸素原子を含有しないシクロペンチル類似体よりも、ＰＣ−３細胞系においてより活性である。上記（２）の例は、Ｒ６がテトラヒドロフランである実施例１８１である。実施例１８１は、酸素不含シクロペンチル類似体よりも、ＰＣ−３細胞系において２０〜５０倍活性である。
Ｒ６が酸素含有基で置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシルである本発明の化合物は、非酸素相当物よりも、癌細胞増殖に対して高い効果を有する。上記（３）の例は、Ｒ６が２−ヒドロキシシクロヘキシルである実施例１７２であり、これは、酸素原子で置換されていないシクロヘキシル類似体よりも、ＰＣ−３細胞系において２０〜５０倍効果がある。
Ｒ６が酸素原子で置換されているアルキル鎖である本発明の化合物は、非酸素アルキル鎖よりも、癌細胞増殖に対して高い効果を有する。上記（４）の例は、Ｒ６が２−ヒドロキシエチルである実施例１５０である。実施例１５０は、酸素を含まないアルキル類似体よりもＰＣ−３細胞系において１０〜３０倍効果がある。
癌細胞増殖に対して改善された効果を有する（１）〜（４）に包含される本発明の化合物には、これらに限られないが、実施例１４、２３、３３、３６、４６および１４２〜１８３が包含される。
したがって、他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がエチルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がエチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がエチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６が、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６がｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ６がｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６が、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６が、それぞれ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１がメチルまたはフェニルであり、ｎが１であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６がシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６がシクロブチル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシル、ｔｒａｎｓ−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６がｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ３が存在せず、Ｒ６がｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換されていてもよいピラゾリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がそれぞれ、１個のオキソ基で置換されていてもよいオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６がヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＨであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−Ｈであり、Ｒ６が２−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルまたは（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がベンジル、シクロプロピルメチル、メトキシフェニル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ピラゾリル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、トリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例１４、２３、３３、３６、４６、１４２〜１８２または１８３である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２０〜２２５、２２９、２３０または２５５〜２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
Ｒ５およびＲ６が組み合わさって２−置換イミダゾールを形成している本発明の化合物は、ＨＳＰ９０に加えて二重または複数ターゲットに対して阻害活性を示す。細胞アッセイでは、これらの化合物は、他の経路を介して抗増殖活性を示す。例えば、Ｒ５およびＲ６が２−メチルイミダゾールを形成している本発明の化合物である実施例１８６は、ＨＳＰ９０および他の１種または複数の機構を介して、ＰＣ−３細胞系の増殖を阻害する。
Ｒ５およびＲ６が２−イミダゾールを形成していて、ＨＳＰ９０の阻害および他の経路を介して、癌細胞増殖に対して改善された効果を示す本発明の化合物には、これらに限られないが、実施例２２および１８４〜１８８が包含される。
したがって、他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が独立に、−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールはイミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリルまたはチアゾリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよく、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が独立に、−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチルまたはエチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＮであり、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が独立に、−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ｎが１、２、３、４、５または６であり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈ、メチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチル、エチル、シクロプロピルメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈ、メチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が−Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｈであり、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、メチルまたはフェニルで置換されていてもよいイミダゾリルを形成し、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８がメチルまたはエチルであり、Ｒ９およびＲ１０がメチルであり、ＸがＣＲ１３であり、ＹがＣであり、Ｒ１３が−Ｈ、メチルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２２、１８４〜１８７または１８８である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
Ｒ６が４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ７が水素である本発明の化合物は、高いインビトロＨｓｐ９０阻害活性を示す。加えて、これらの化合物は、Ｈｅｒ２分解アッセイにおいてより効果が高い。Ｒ６が４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ７が水素である本発明の化合物は、ＨＳＰ９０の阻害を介して、癌細胞増殖に対して改善された効果を示す。本明細書に記載のこのような化合物の例には、これらに限られないが、実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０および２７２が包含される。
一態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、独立にハロゲンである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、独立にハロゲンである１、２、３、４または５個の基で置換されているシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、独立に、フルオロまたはクロロである１または２個の基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が４−フルオロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が４，４−ジクロロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が４−クロロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。まだ他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−Ｈであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈであり、Ｒ６が４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−クロロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
まだ他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−Ｈであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈであり、Ｒ６が４，４−ジフルオロシクロヘキシルであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、化合物が実施例２３３、２４３、２４９、２６５〜２６７、２７０または２７２である治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
一態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−である１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基であり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、Ｒ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ１２基が、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ｍがそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、ｔがそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ６が、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−である１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、Ｒ７が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ８が（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、Ｒ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ１２基が、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ｍがそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、ｔがそれぞれ独立に、１、２、３または４であり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
まだ他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−Ｈであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈであり、Ｒ６が、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−で置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ１２基が、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ｍがそれぞれ独立に、１または２であり、ｔがそれぞれ独立に、１または２であり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
まだ他の態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、−Ｈであり、Ｒ３が存在しないか、または−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈであり、Ｒ６が、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−で置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または２個のＲ１２基が、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、ｍがそれぞれ独立に、１であり、ｔがそれぞれ独立に、１であり、ＸがＮまたはＣＲ１３であり、ＹがＣまたはＮであり、Ｒ１３が−Ｈである式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の態様では、本発明は、５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドを提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、補助剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドの化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、熱ショックタンパク質９０を阻害する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
他の態様では、本発明は、治療有効量の５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌を治療する方法を提供する。
定義
本明細書および添付の請求項を通して使用される場合、次の用語は、次の意味を有する。
「（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル」との用語は、本明細書で使用される場合、２から１４個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニルの代表的な例には、これらに限られないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニルおよびトリデク−１２−エン−２−イルが包含される。
「（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル」との用語は、本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニルのサブセットであり、２から８個の炭素を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルの代表的な例には、これらに限られないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニルおよび２−メチル−１−ヘプテニルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシの代表的な例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される他の（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシの代表的な例には、これらに限られないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限られないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルおよびオクチルオキシカルボニルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、１から１４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシルおよびトリデシルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルのサブセットであり、１から８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限られないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これらに限られないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるスルフィニル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニルの代表的な例には、これらに限られないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル基を意味する。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限られないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル基を意味する。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオの代表的な例には、これらに限られないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが包含される。
「（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキニル」との用語は、本明細書で使用される場合、２から１４個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキニルの代表的な例には、これらに限られないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニルおよび２，１０，１０−トリメチルウンデク−４−イニルが包含される。
「（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル」との用語は、本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキニルのサブセットであり、２から８個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルの代表的な例には、これらに限られないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが包含される。
「アリール」との用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたはナフチル基を意味する。
本発明のアリール基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
「アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるアリール基を意味する。
「アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが包含される。
「アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。
「カルボニル」との用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるカルボキシ基を意味し、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している。
「シアノ」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
「シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例には、これらに限られないが、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが包含される。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル」との用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニルの代表的な例には、これらに限られないが、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロペンテニルが包含される。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル基を意味する。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル基を意味する。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、３から８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが包含される。
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。
「ホルミル」との用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシの代表的な例には、これらに限られないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが包含される。
「ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが包含される。
「ヘテロアリール」との用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環である。５員の環は、２個の二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子および場合によって、１個の酸素またはイオウ原子からなる。６員の環は、３個の二重結合ならびに１、２、３または４個の窒素原子からなる。５員または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限られないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが包含される。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリールまたはシクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限られないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチエノピリジニルが包含される。
本発明のヘテロアリール基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体として存在してもよい。本発明は、非芳香族互変異性体を包含する全ての互変異性体を包含する。
「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。
「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。
「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヘテロアリールチオ基を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員の環を意味する。３員または４員の環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員の環は、０または１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６員または７員の環は、０、１または２個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して、親分子部分に結合している。複素環の代表的な例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが包含される。
本発明の複素環基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）アルキルおよび（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
「複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される複素環基を意味する。
「複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される複素環を意味する。
「複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ」との用語は、本明細書で使用される場合、イオウ原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を意味する。
「ヒドロキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシの代表的な例には、これらに限られないが、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシペンチルオキシおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルオキシが包含される。
「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシの代表的な例には、これらに限られないが、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシが包含される。
「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの代表的な例には、これらに限られないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが包含される。
「メルカプト」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
「ニトロ」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
「−ＮＲ１１Ｒ１２」との用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基Ｒ１１およびＲ１２を意味する。Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。−ＮＲ１１Ｒ１２の代表的な例には、これらに限られないが、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ネオペンチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジシクロプロピルメチルアミノ、プロピニルアミノおよびジプロピニルアミノが包含される。
「（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される−ＮＲ１１Ｒ１２基を意味する。
「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（ＮＲ１１）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義される（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（ＮＲ１１）−基を意味する。Ｒ１１は−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、複素環または複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
「（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニル」との用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルの代表的な例には、これらに限られないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが包含される。
「オキソ」との用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。
「スルフィニル」との用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
「スルホニル」との用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２−基を意味する。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在しうる。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」と称される。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」との用語は、参照により本明細書に援用されるＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６年）、４５：１３〜３０に定義されている配置である。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、特に、本発明の範囲内に包含される。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物が包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成するか、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者によく知られている分割により調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体の混合物をキラル補助剤に結合させ、生じたジアステレオ異性体の混合物を再結晶化またはクロマトグラフィーにより分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離することまたは（２）光学鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することにより例示される。
シスおよびトランス異性体ならびにその混合物もまた、本発明の化合物に存在することがある。シスおよびトランス異性体ならびにその混合物が特に、本発明の範囲内に包含される。本発明のシスおよびトランス異性体の例には、これらに限られないが、式（Ｉ）のＲ６が４−置換シクロヘキシル基である化合物が包含される。好ましい異性体は、Ｒ６が４−置換シクロヘキシル基である本発明の化合物でのトランスである。
「薬学的に許容できる塩」または「塩」との用語は、本明細書で使用される場合、当分野でよく知られている塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩を、参照により援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１〜１９（１９７７年）に詳細に記載している。本発明の好ましい塩には、これらに限られないが、酢酸塩、一塩酸塩、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が包含される。
本発明は、そのような治療を必要とする患者において癌、炎症、ウイルス感染または関節炎を治療するための医薬品を調製するための、治療有効量の本発明の化合物または塩の使用を包含する。
ウイルス感染を治療するための方法において、特定のウイルス感染には、ＨＩＶ−１およびＣ型肝炎ウイルスから生じるものが包含される。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物は、経口、局所、非経口で、吸入もしくはスプレーにより、または直腸で、慣用の非毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤および媒体を含有する投与単位製剤で投与することができる。非経口との用語には、本明細書で使用される場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内もしくは髄腔内注射または輸液技術などが包含される。加えて、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬製剤を提供する。１種または複数の式（Ｉ）の化合物が、１種または複数の非毒性の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／または補助剤ならびに所望の場合には他の活性成分と共に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な散剤もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルとして存在してよい。
経口使用を意図されている組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に優れていて味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合した形態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムおよび滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていないか、または知られている技術によりコーティングされていてよい。場合によって、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延するために知られている技術により調製することができ、それにより、より長期間にわたって持続した作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
経口使用のための製剤はまた、ロゼンジとして提供することができる。
水性懸濁液は活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された形態で含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール酸無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１種または複数の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤を含有することができる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、甘味剤および着香剤を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存することができる。
水を加えることにより水性懸濁液を調製するのに適した分散可能な散剤および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種もしくは複数の防腐剤と混合した形態で提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤または懸濁剤は、上記で既に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤もまた、存在していてよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってよい。油性相は、植物油もしくは鉱油またはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えばダイズ、レシチンおよび脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエートならびに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションはまた、甘味剤および着香剤を含有してよい。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースを用いて製剤することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤ならびに着香剤および着色剤を含有することができる。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記で述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する知られている手法に従い製剤することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってよい。使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の刺激のない不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用剤の製剤では使用される。
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質には、カカオ脂およびポリエチレングリコールが包含される。
式（Ｉ）の化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用される媒体および濃度に応じて、媒体に懸濁または溶解させることができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を媒体に溶かすことができる。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の障害では、活性成分を例えば、０．０７５から３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２から２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４から１５％ｗ／ｗの総量で含有する局所用ゲル、スプレー、軟膏もしくはクリームとして、または坐剤として、製剤を好ましくは施与する。軟膏に製剤する場合には、活性成分をパラフィンまたは水混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。
別法では、活性成分を、水中油型クリーム基剤とのクリームで製剤することができる。所望の場合には、クリーム基剤の水性相には、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗのプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールが包含される。局所用製剤には、皮膚または他の患部を介しての活性成分の吸収または透過を増強させる化合物が望ましくは包含されうる。そのような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が包含される。本発明の化合物はまた、経皮デバイスにより投与することもできる。好ましくは、局所投与を、リザバーおよび多孔性膜型または固体マトリックス変種のいずれかのパッチを使用して達成する。いずれの場合でも、活性薬剤は、リザバーまたはマイクロカプセルから膜を通って、受容者の皮膚または粘膜に接触している活性薬剤が透過可能な接着剤内へと連続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通って吸収されると、調節された予め決定された流れの活性薬剤が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル封入剤はまた、膜として機能しうる。経皮パッチは、適切な溶媒系中の化合物をアクリルエマルションなどの接着剤系およびポリエステルパッチと共に包含してよい。本発明のエマルションの油性相は、知られている成分から知られている方法で構成されていてよい。相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に包含させる。また、油および脂肪の両方を包含することが好ましい。一緒であると、安定剤を伴うか、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するのに適した乳化剤およびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが特に包含される。医薬エマルション製剤に使用されるような大抵の油への活性化合物の溶解性は非常に低いので、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。したがって、クリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切な粘稠度を有する、非脂肪性、非染色性および洗浄可能な生成物であるべきである。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な特性に応じて単独で、または組み合わせて使用することができる。別法では、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱油などの、高融点の脂質を使用することができる。
眼への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が包含される。抗炎症性活性成分は好ましくは、そのような製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特には約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。治療目的では、この組合せ発明の活性化合物を通常、示された投与経路に適した１種または複数の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合には、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、簡便に投与するために錠剤化またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、調節放出製剤を含有することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができる。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射用液剤または懸濁液の形態であってよい。これらの液剤および懸濁液は、経口投与のための製剤で使用するために上述された１種または複数の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与方法は、医薬分野において十分かつ広く知られている。
体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの規模の用量レベルが、上記で示された状態の治療で有用である（患者１人当たり１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一用量形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分（少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物）の量は、治療される受容者および特定の投与方法に応じて変動する。用量単位形態は一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。１日用量を、１日当たり１から４回の用量で投与することができる。皮膚の状態の場合には、本発明の化合物の局所製剤を、患部に１日２から４回施与することが好ましいことがある。
しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路ならびに排泄速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する様々な因子に左右されることを理解されたい。
非ヒト動物への投与では、組成物をまた、動物の飼料または飲料水に加えることができる。動物が治療に適切な量の組成物をその食餌と共に摂取するように、動物の飼料および飲料水組成物を配合することが簡便なことがある。また、組成物を、飼料または飲料水に加えるためのプレミックスとして提供することが簡便なことがある。好ましい非ヒト動物には、家畜が包含される。
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも１種の追加の治療剤もしくは治療、例えば、放射線療法と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することができる。追加の治療剤または治療は、本発明の化合物の投与と同時に、別々に、または連続して施すことができる。そのような追加の治療剤には、これらに限られないが、抗癌剤、抗炎症剤などが包含される。
本発明の化合物は、知られている化学反応および手順を使用することにより調製することができる。本発明の化合物を合成するための代表的な方法を下記に示す。所望の標的化合物に必要な置換基の性質が往々にして、好ましい合成方法を決定することは、理解されるであろう。これらの方法の可変の基は全て、下記で具体的に定義されていない場合、一般的な記載に説明されている通りである。
調製方法
本発明の化合物を調製するための代表的な合成手順を、以下のスキーム１〜５で概説する。
Figure 2010524950
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３が式（Ｉ）で定義される通りである式（７）の化合物を、スキーム１に記載されている通りに調製する。式（１）のジオンを、式（２）のオキシム、亜鉛および酸で、溶媒中で処理すると、式（３）の化合物が得られる。式（３）の化合物を、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルおよび塩基で、溶媒中で処理すると、式（４）の化合物が得られる。式（４）の化合物を、式（５）のアミン、金属、任意選択で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などのリガンドおよび塩基で、溶媒中で処理すると、式（６）の化合物が得られる。式（６）の化合物を、塩基水溶液および過酸化物で処理すると、式（７）の化合物が得られる。
Figure 2010524950
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸが式（Ｉ）で定義される通りである式（１２）の化合物を、スキーム２に記載されている通りに調製する。ｍ＝０、１、２または３である式（８）のベンゾニトリルを、式（５）のアミンおよび塩基で、溶媒中で処理すると、式（９）のベンゾニトリルが得られる。式（９）のベンゾニトリルを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、塩基および＋１酸化状態の銅で、溶媒中で処理すると、式（１１）の化合物が得られる。式（１１）の化合物を、塩基水溶液および過酸化物で処理すると、式（１２）の化合物が得られる。
Figure 2010524950
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が式（Ｉ）で定義される通りである式（１９）の化合物を、スキーム３に記載されている通りに調製する。式（１３）のベンゾニトリルを、塩基およびＢｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（１４）のヒドラジンで、溶媒中で処理すると、式（１５）のベンゾニトリルが得られる。式（１５）のベンゾニトリルを、酸、式（１６）の化合物および熱で溶媒中で処理すると、式（１７）の化合物が得られる。式（１７）の化合物を、塩基および式（５）のアミンで、溶媒中で処理すると、式（１８）の化合物が得られる。式（１８）の化合物を、塩基水溶液および過酸化物で処理すると、式（１９）の化合物が得られる。
Figure 2010524950
別法では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が式（Ｉ）で定義される通りである式（１９）の化合物を、スキーム４に記載されている通りに調製する。ｍ＝０、１、２または３である式（１３）のベンゾニトリルを、塩基および式（５）の化合物で、溶媒中で処理すると、式（２０）の化合物が得られる。式（２０）の化合物を、塩基およびＢｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（１４）のヒドラジンで、溶媒中で処理すると、式（２１）の化合物が得られる。式（２１）の化合物を、酸および式（１６）の化合物で、熱を用いて、溶媒中で処理すると、式（１８）の化合物が得られる。式（１８）の化合物を、塩基水溶液および過酸化物で処理すると、式（１９）の化合物が得られる。
Figure 2010524950
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｒ１４がＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（２７）の化合物を、スキーム５においてと同様に調製する。２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルを、Ｂｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（１４）のヒドラジンで、溶媒中で処理すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（または２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリル）が得られる。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレートを酸で、溶媒中で処理すると、２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリルが得られる。２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジニルベンゾニトリルを、塩基および式（１６）の化合物で、溶媒中で処理すると、式（２２）の化合物が得られる。式（２２）の化合物を、アジ化ナトリウムで溶媒中で処理すると、式（２３）の化合物が得られる。式（２３）の化合物を、金属触媒で水素雰囲気（任意選択で、大気圧を超える圧力で）下に、溶媒中で処理すると、式（２４）の化合物が得られる。式（２４）の化合物を、式（２５）のオルトエステルおよびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムで、溶媒中で処理すると、式（２６）の化合物が得られる。式（２６）の化合物を塩基水溶液および過酸化物で処理すると、式（２７）の化合物が得られる。
Figure 2010524950
Ｘ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が式（Ｉ）で定義される通りである式（３０）の化合物を、スキーム６に記載されている通りに調製する。３，５−ジフルオロピコリノニトリルを、式（５）のアミンで、ジイソプロピルエチルアミンおよびジメチルスルホキシドなどの溶媒または補助溶媒中で処理すると、式（２８）のピリジンが得られる。式（２８）のピリジンを、式（１０）の化合物および塩基で溶媒中で処理すると、式（２９）の化合物が得られる。式（２９）の化合物を、塩基水溶液および過酸化物でエタノールおよびジメチルスルホキシドなどの溶媒または補助溶媒中で処理すると、式（３０）の化合物が得られる。
次の実施例により実証されているように、本発明に包含される化合物を製造するために、出発物質および反応条件は変動することがあり、反応順序は変わることがあり、追加のステップを使用することがあることは、当業者であれば理解するであろう。場合によっては、いくつかの前記の変換を達成するために、ある種の反応性官能基の保護が必要なことがある。一般に、このような保護基の必要性、さらにこのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の分野の当業者には明らかであろう。
特許を包含する本出願で述べられた全ての論文および参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の化合物を、Ｃｈｅｍｄｒａｗバージョン１０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより開発、ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍから入手可能）を使用して名付けたか、またはＣｈｅｍｄｒａｗバージョン１０．０と一致すると思われる名前を与えた。
本発明を、次の実施例によりさらに説明するが、これは、本発明を範囲または意図において、実施例に記載されている特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物を調製するために現在好ましい方法を説明している。
（実施例１）
Figure 2010524950
 ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル０．８ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ０．４９７ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン０．３７１ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２５℃で２０時間撹拌し、次いで、水７５ｍＬに注いだ。生じた固体を濾過により集め、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル０．９２５ｇ（収率８４．２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２９８．９。
（実施例２）
Figure 2010524950
 ２，３，６，６−テトラメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン
０℃に冷却されている２，３−ブタンジオンモノオキシム（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびジメドン（１３．９ｇ、９９ｍｍｏｌ）の酢酸（９６ｍＬ）および水（４１ｍＬ）中の溶液に、粉末Ｚｎ（１２．３ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣をブライン（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機相を減圧下に蒸発させた。生じた固体を真空濾過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。次いで、固体を真空下に乾燥させると、２，３，６，６−テトラメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン５．６ｇ（３０％）が黄色の固体として得られた。
（実施例３）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，３，６，６−テトラメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．１２８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４６３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍＬに溶解／懸濁させた。反応混合物を３回の凍結（０℃）／排気／解凍サイクルによりＮ２下に脱ガスした。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８６ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９１．４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び、もう３回の凍結／排気／解凍サイクルにより脱ガスした。次いで、反応物を１００℃に４８時間加熱した。冷却後に、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を介して精製すると、２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．０１ｇ、収率３．７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４０９．１。
２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ溶液８ｍＬに溶かした。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ０．４ｍＬおよび３０％Ｈ２Ｏ２０．４ｍＬを加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）５０ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）を介して精製すると、２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、収率９３．６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４２８．２。
（実施例４）
Figure 2010524950
 ２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．３３８ｇ、３．３５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．０７４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（０．１９４ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）を、大型のマイクロ波バイアル中で合わせ、トルエン６ｍＬ中に溶解／懸濁させた。バイアルに封をし、１５０℃に３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により直接精製すると（処理なしで）、２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．１１５ｇ、収率４０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ＝４８６．７。
中型マイクロ波バイアル中の２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（５７．５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、ブロモメチル−シクロプロパン（１７．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに封をし、反応物を１５０℃に３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）２０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製すると、２−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシルアミノ］−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、収率７７．６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝５００．３。
２−［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシルアミノ］−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ溶液２ｍＬに溶かした。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ０．１ｍＬおよび３０％のＨ２Ｏ２０．１ｍＬを加え、反応物を２時間撹拌した。反応物を、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）１０ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、収率２０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝５１８．３。
（実施例５）
Figure 2010524950
 ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル０．５ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ０．３１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−シクロヘキサノール０．４２ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２５℃で１６時間撹拌し、次いで、水５０ｍＬに注いだ。生じた固体を濾過により集め、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル０．６４４ｇ（収率９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３１３．０および３１５．０。
（実施例６）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（０．５６３ｇ、１．８０４ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（０．３５０ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４３ｇ、９ｍｍｏｌ）をジオキサン７ｍＬに溶解／懸濁させた。反応混合物を３回の凍結（０℃）／排気／解凍サイクルによりＮ２下に脱ガスした。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２３２ｇ、２．６３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５１６．１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び、もう３回の凍結／排気／解凍サイクルにより脱ガスした。次いで、反応混合物を１００℃に４８時間加熱した。冷却後に、反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を介して精製すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（０．３６８ｇ、収率５３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４６５．２。
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（３６８ｍｇ、０．７９３１ｍｍｏｌ）を、４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ溶液８ｍＬに溶かした。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ０．４ｍＬおよび３０％のＨ２Ｏ２０．４ｍＬを加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）５０ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、約１０ｍＬに濃縮し、固体形成が始まるまでヘキサンを加え、次いで、溶液を０℃に４８時間冷却し、濾過すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（３００ｍｇ、収率７８．４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７８（ｂ，１Ｈ）、７．７６（ｂ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、１．９９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．１３（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）。
（実施例７）
Figure 2010524950
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート
２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（５．６２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４．６８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。生じた混合物を室温で５日間撹拌した。得られた混合物を、ブライン溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥まで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（５．７４ｇ、６１％）が明黄色の固体として得られた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
Figure 2010524950
 ２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（２．２１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびアセチルジメドン（１．４９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の酢酸（２３ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の混合物を１１０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に乾燥まで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）、ヘキサン／ＭＴＢＥ（２：１）と共に摩砕すると、２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．７３ｇ、６７％）が黄色の固体として得られた：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジンカルボキシレート（２２．０９ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）およびアシルジメドン（１６．１ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）から、実施例８において記載されているのと同様の方法で、黄色の固体（１４．２５ｇ、５３％）として調製した：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
４−アミノ−シクロヘキサノール（２．６２７ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）を、大型試験管に入れ、ヒートガンを用いて、両方が溶けるまで、次いで、さらに５分間加熱した。生じた溶液を冷却すると、固体が形成した。この固体をフラスコに移し、ＣＨ２Ｃｌ２に入れ、クロマトグラフィーを介して精製すると（７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン４．５７ｇ（収率８１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ＝２８７．１。
２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン１．５３４ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６０ｍＬ溶液に、ＮａＨ（オイル中６０％）０．５５３ｇ（１３．８）を加え、反応混合物を、Ｎ２下に、ガス発生が止むまで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＩ３．５６ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）１８０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、次いで、クロマトグラフィーを介して精製すると（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン９０８ｍｇ（収率４８．３％、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３０１．１）が得られた。これを、ＥｔＯＨ４０ｍＬに溶かし、ヒドラジン３２４ｍｇ（８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６５℃で３時間撹拌した。３時間が終わるまでには、溶液はほとんど白色の固体であり、僅かに液体であった。反応物を濾過し、ＭｅＯＨ３０ｍＬで３回洗浄し、濃縮すると、４−メトキシ−シクロヘキシルアミンの粗製の生成物４５０ｍｇ（収率約１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝１３０．２。
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル０．２５ｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ０．２２５ｇ（１．７４４６ｍｍｏｌ）および粗製の４−メトキシ−シクロヘキシルアミン０．１８６ｇ（１．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。これを、１００℃で１８時間撹拌し、次いで、水２５ｍＬに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２−フルオロ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル０．１６３ｇ（収率４８．５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４２５．２。
２−フルオロ−６−（４−メトキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１６３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ溶液８ｍＬに溶かした。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ０．４ｍＬおよび３０％のＨ２Ｏ２０．４ｍＬを加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）５０ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１６８ｍｇ、収率９８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４４３．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．６２〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．０２〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１１）
Figure 2010524950
 ４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５０．０ｇ、０．３５９ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４１．４ｇ、０．３５９ｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．３５９ｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＳＯ３００ｍＬに溶かした。反応容器を、還流凝縮器に装備させて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの損失を回避した。次いで、反応混合物を１５０℃に予備加熱されている油浴に入れ、この温度で２０分撹拌した。次いで、溶液を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液７５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると（１：１酢酸エチル／ヘキサン）、所望の異性体２０．９ｇ（収率２５％）が白色の粉末として、望ましくない異性体３６．１ｇ（収率４３％）が白色の粉末として得られた。
（実施例１２）
Figure 2010524950
 ４−ヒドラジノ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（５３７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をヒドラジン（２ｇ、６４ｍｍｏｌ）に溶かし、６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）および半飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、４−ヒドラジノ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（４００ｍｇ、７０％）がオイルとして得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋＝２４６．７。
（実施例１３）
Figure 2010524950
 酢酸２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチルエステル
５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（５６１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３７ｍｇ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、アセトキシアセチルクロリド（６０１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を酢酸（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、クロマトグラフィー処理した（シリカゲル、塩化メチレン中０から２０％のメタノール）。ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化させると、酢酸２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチルエステル（３３０ｍｇ、３４％）が白色の結晶として得られた。
（実施例１４）
Figure 2010524950
 ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
酢酸２−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシル）−２−オキソ−エチルエステル（２０６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（２４２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせ、メタノール（０．３ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（ヘキサン中３０から１００％の酢酸エチル）、結晶固体が得られた。生成物をＥｔＯＡｃと共にヘキサン中で摩砕し、濾別すると、酢酸１−［４−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル（２３６ｍｇ、６１％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４５１．２。
酢酸１−［４−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル（２１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、メタノール中１０％の水酸化ナトリウム（メタノール中１０％の溶液０．２９ｍＬ、３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（５滴）およびＤＭＳＯ（９滴）で処理し、室温で撹拌した。１時間後に、反応混合物をクロマトグラフィー処理した（シリカゲル、ＤＣＭ中０から２０％のＭｅＯＨ）。生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕し、濾別すると、２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２２６ｍｇ、収率８８％）がオフホワイト色の粉末として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４２７．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｂ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｂ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，２Ｈ）、２．０１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１５）
Figure 2010524950
 ２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリル、トリフルオロアセテート
２，３，４−トリフルオロベンゾニトリル（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１００℃で３日間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２５ｍＬ）および水（２９ｍＬ）に分配した。トルエン層をカラムに加え、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中１０から４０％の酢酸エチル）、生成物がオイルとして得られた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、Ｎ’−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、２２％）が白色の粉末として得られた。第２の収穫（０．５ｇ、１０％）が、ややピンク色がかった粉末として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝１７０．１（ＢＯＣの喪失）。
Ｎ’−（４−シアノ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１６ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサン／酢酸エチルで摩砕し、濾別すると、２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（１．０５８ｇ、７２％）が明黄色の結晶質固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ）：６．６４（２Ｈ，ｄｄ）、７．５５（２Ｈ，ｄｄ）。
（実施例１６）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリル、トリフルオロアセテート（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−プロピオニルジメドン（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムにトルエンと共に負荷し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中１０から４０％の酢酸エチル）、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２５４ｍｇ、７７％）がガラスとして得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３３０．０。
（実施例１７）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（８０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２５０ｍＬ）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。混合物をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、メタノール中１０％のＮａＯＨ（１２滴）および３０％過酸化水素（１０滴）で処理した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中４０から１００％の酢酸エチル）、２−（Ｓ，Ｓ−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミド（９１ｍｇ、６６％）がオイルとして得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝５３３．２。
２−（Ｓ，Ｓ−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンズアミドをエタノール（５ｍＬ）に溶かし、湿潤５％Ｐｄ／Ｃ（約１０ｍｇ）で処理し、Ｈ２気泡雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中５０から１００％の酢酸エチル）、オイルが得られた。オイルを酢酸エチル／ヘキサンで摩砕すると、結晶質固体が得られ、これを濾別すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（４１ｍｇ、５４％）が白色の粉末として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０５（ｂ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｑ，２Ｈ）、２．６６〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．０７（ｍ，７Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１８）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾニトリル
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾニトリル（３８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、ヒドラジン（３８０ｍｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液で徐々に処理した。溶液はやや加温した。混合物を濃縮し、加えてクロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中２０から５０％の酢酸エチル）、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドラジノ−ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、７６％）が白色の固体として得られた。これを、プロピオニルジメドン（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、メタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンに溶かし、７０℃で１６時間加熱した。混合物をカラムに加え、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中５から５０％の酢酸エチル）、ガラスが得られた。このガラスをヘキサンと摩砕すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾニトリル（２５３ｍｇ、全体で３５％）がやや黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３６６．０。
（実施例１９）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，３，５−トリフルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−ベンゾニトリル（１９５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で合わせ、Ｈｕｎｉｇ塩基（６９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約１時間放置した。次いで、混合物をメタノール（４ｍＬ）で希釈し、メタノール中１０％のＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）および３０％過酸化水素（７滴）で処理した。反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に分配した。水性層をさらなる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中４０から１００％の酢酸エチル）、ガラス（２３５ｍｇ、９２％）が得られた。ヘキサンおよび酢酸エチルで摩砕すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，３，５−トリフルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１５７ｍｇ、６１％）がフワフワとした白色の粉末として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４７９．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ，８Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および２−アミノカプロラクタム（２４３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で合わせ、６０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（１ｍＬ）、メタノール中１０％のＮａＯＨ（３０滴）および３０％過酸化水素（１０滴）で処理し、撹拌した。溶液は固体に変わった。次いで、混合物を均一になるまでヒートガンで穏やかに加熱して、反応を完了させた。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に分配した。水性層をさらなる酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固体にした。固体をクロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ＤＣＭ中０から３０％のＭｅＯＨ）、生成物がガラスとして得られ、これを、酢酸エチル／メタノールで摩砕すると、２−フルオロ−６−（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１６９ｍｇ、６０％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４４２．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．９６〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、４．３５〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４３〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 2010524950
 ２，３−ジアミノ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（９９５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、アセチルジメドン（６４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、６５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中１０から３５％の酢酸エチル）、ガラスが得られた。このガラスを、ヘキサン／酢酸エチルで摩砕すると、２，３−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（６７８ｍｇ、６１％）が白色の粉末として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３１６．１。
２，３−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中でスラリー化し、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＥ（各１ｍＬ）で２回抽出した。有機層をカラムに加え、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中２０から４０％の酢酸エチル）、ビス−アジド（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３６２．１）中間体が溶液で得られた。混合物を部分的に濃縮し、次いで、エタノールで希釈し、再び部分的に濃縮した。湿潤５％Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）をエタノール中でスラリー化し、ビス−アジドのエタノール溶液で処理し、混合物全体を、気泡を伴うＨ２雰囲気下に置き、撹拌した。４時間後に、混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、濃縮すると、２，３−ジアミノ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルがガラスとして得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３１０．１。この物質の半分を、次のステップで使用した。
（実施例２２）
Figure 2010524950
 ２−メチル−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Ｗａｎｇら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００４年、３４、４２６５〜４２７２の手順を使用して、２，３−ジアミノ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１５４ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かし、オルト酢酸トリメチル（１１９ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（１ｍｇ）で処理し、９０℃で加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中４０から１００％の酢酸エチル）、２−メチル−７−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリルがガラスとして得られ、これを直ちに、次のステップで使用した。
２−メチル−７−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリルをメタノール（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、メタノール中１０％のＮａＯＨ（３０滴）および３０％過酸化水素（１０滴）で処理し、撹拌し、次いで、均一になるまでヒートガンで穏やかに加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ＤＣＭ中０から２０％のメタノール）、オイルが得られた。オイルを酢酸エチルで摩砕すると、２−メチル−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドがオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝３５２．１。
（実施例２３）
Figure 2010524950
 ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−ベンキシルオキシエチルピラゾール（０．２１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を１２０℃で２０分間マイクロ波処理した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムに負荷し、これを、５〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離すると、２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル０．２５ｇ（１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、３ｍＬ）溶液を１ＭのＮａＯＨ２滴およびＨ２Ｏ２４滴で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残渣を真空乾燥させると、２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド０．２６２ｇ（１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド（０．１４１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（０．２８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）を加えた。酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１日還流させた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＨですすいだ。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド０．１１５ｇ（１００％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
Figure 2010524950
 ２−（１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド（０．０６５９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残渣を真空乾燥させると、メタンスルホン酸２−｛４−［２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−エチルエステル０．０６９ｇ（８８％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−｛４−［２−カルバモイル−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−エチルエステル（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０．２８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１００℃で４０分間マイクロ波処理した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、２−（１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド０．０６ｇ（２４％）が透明なオイルとして得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
Figure 2010524950
 ２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．０７１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、セリノール（０．０２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１２０℃で４０分間マイクロ波処理した。水（１ｍＬ）を加えた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、残渣を精製すると、２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル０．０２５ｇ（２８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．０１８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、２ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ４滴およびＨ２Ｏ２４滴で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、残渣を精製すると、２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド０．０１２ｇ（６２％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６７（ｂ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｂ，１Ｈ）、３．５０〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．３１（ｍ，８Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（０．３２３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−テトラヒドロフラン（０．２２０９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエタイルアミン（０．６２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後に、一部の結晶が沈殿し始めた。白色の結晶を、真空濾過を使用して集め、真空下に乾燥させると、（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル０．２５４１ｇ（６０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４および２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Figure 2010524950
 ３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン
抗ピルビン酸アルデヒド−１−オキシム（１０ｇ、１当量）および５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１６．１ｇ、１当量）のＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏ（７：３、２００ｍＬ）溶液に、室温の水浴で徐々に冷却しながら、亜鉛粉末（１４．９５ｇ、２当量）を加えた。混合物を一晩還流させ、乾燥するまで濃縮し、ブライン（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）に分配した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約６に調節し、次いで、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られた。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中５％の酢酸エチルで溶離して精製すると、予測された生成物が得られ、これを、エーテル−ヘキサン（２：１）中で１時間摩砕し、次いで、濾過し、ヘキサンで洗浄すると、純粋な表題化合物（９ｇ、収率４５％）が固体として得られた。
（実施例２８）
Figure 2010524950
 ２（Ｓ）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．３１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に加えた。溶液をＮ２下に脱ガスした。次いで、フラスコを０℃で冷却し、真空管に接続した。溶媒が泡立ち始めるまで、真空を進めた。脱ガス／真空サイクルを２回繰り返した。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。脱ガス／真空サイクルを３回行った。ゴム隔膜を、マイクロ波キャップに代えた。溶液をもう一度脱ガスし、１００℃の油浴に入れた。反応混合物を１００℃で４日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を減圧下に除去した。Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して残渣を精製すると、２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル０．２６３ｇ（３９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂ，１Ｈ）、３．８７〜３．７０（ｍ，７Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。
２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２６３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、残渣を精製すると、２（Ｓ）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド０．２７ｇ（９８％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Figure 2010524950
 ２−（２−シクロプロピルアセチル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（６．９３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（３．４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジンｅ（６．０４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．１５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を滴下添加した。溶液を２５℃に加温し、１４時間撹拌した。粗製混合物をセライトで濾過し、濃縮した。これを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に入れ、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機ポーションを飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、２−（２−シクロプロピルアセチル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６．２ｇ、８５％）が淡黄色のオイルとして得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例３０）
Figure 2010524950
 ４−ヒドラジノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（６１０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、４−ヒドラジノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．０１２ｇ、９３％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１７０．０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ）、８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
（実施例３１）
Figure 2010524950
 ４−（３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル
２−（２−シクロプロピルアセチル）−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３５１ｍｇ、１．５８ｍｏｌ）および４−ヒドラジノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（２６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）と合わせた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、４−（３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（３９５ｍｇ、７０％）がオレンジ色の固体として得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例３２）
Figure 2010524950
 （Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド
４−（３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネート（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で合わせた。反応物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．４ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機ポーションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド（４３ｍｇ、３６％）が黄色の固体として得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｂ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｂ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，２Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．００〜０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｓ，６Ｈ）、０．２４〜０．１８（ｍ，２Ｈ）、０．０３〜０．０２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３３）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．５７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ピリジル酢酸ヒドロクロリド（１．２９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．２８ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）溶液を滴下添加した。溶液を２５℃に加温し、１４時間撹拌した。粗製混合物をセライトで濾過し、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から５０％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、２−ブロモ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（２．３９ｇ、９３％）が得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
酢酸（１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）を、２−ブロモ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（１．０２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−２−（２−ピリジン−２−イルアセチル）−シクロヘキサン−３，３−ジオン（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１５０℃で１５分間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機ポーションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１４％）が得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。試薬をＮ２で１０分間フラッシュした。トルエン（１．１ｍＬ）および４−アミノテトラヒドロピラン（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１１０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（３３ｍｇ、４５％）が得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中の４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリルに、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．２ｍＬ）を滴下添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から５０％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（２９ｍｇ、８５％）が白色の固体（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．４２〜８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｂ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６９〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例３４）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に加えた。ヒドラジン（３．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を付加漏斗を介して加えた。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を除去し、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、２−フルオロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（９２６ｍｇ、３１％）がピンク色の固体として得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋）。
（実施例３５）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
５，５−ジメチル−２−プロピオニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．５８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（１．２２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）を合わせた。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。濃縮の後に、物質を、勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２．１５ｇ、８５％）がオレンジ色固体として得られた（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例３６）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド
Ｓ−（−）−３−アミノテトラヒドロフランヒドロクロリド（１４９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。物質を濃縮し、シリカプラグに、ＥｔＯＡｃで溶離して通した。溶媒を除去した後に、白色の固体をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）に溶かした。溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．２ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、（Ｓ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド（２５１ｍｇ、６３％）が白色の固体（ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，１Ｈ）、４．０２〜３．５３（ｍ，８Ｈ）、２．４８（ｓ，４Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例３７）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．２３６ｇ）、（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４．２ｍｇ）、ＤＰＰＦ（１６９．８ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（５８８ｍｇ）をトルエン（８ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、３−［２−シアノ−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、６３％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５３２。
３−［２−シアノ−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）をＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、２０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、９６．７％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５４９．３。
３−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−Ｓ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（０．８ｇ、９７．８％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４９．３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｂ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｂ，１Ｈ）、６．８５ ｂ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、３．６４〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．８５〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。
（実施例３８）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−ネオペンチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（Ｓ−ピペリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド（８０ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド（０．２０ｍＬ、１当量）、ＮａＯＡｃ（４４．０５ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（３３．４５ｍｇ）を混合し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、バイオテッククロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、（Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−ネオペンチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（６０ｍｇ、収率６５％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５２０．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．７４〜８．６６（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｂ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｂ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．３２（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）。
（実施例３９）
Figure 2010524950
 ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１００ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物２−（Ｓ，Ｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルが形成したことを示した（Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ＝４１０．１）。次いで、ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、２０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨにより溶離して精製すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２７８ｇ、２ステップで８２％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、３．６１〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．０９〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．１２（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４０）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−（Ｓ，Ｓ−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド（９０ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド（０．０４０ｍＬ、１当量）、ＮａＯＡｃ（５３ｍｇ）およびＮａＣＮＢＨ３（４０ｍｇ）を混合し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃにより溶離して精製すると、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４９８．３。
（実施例４１）
Figure 2010524950
 ２−（２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルチオ）エチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１３４ｍｇ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−エチルアミン（６４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−エチルアミノ］−ベンゾニトリルが形成したことを示した（Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ＝４６７．２）。次いで、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中５〜２０％のＭｅＯＨにより溶離して精製すると、２−（２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルチオ）エチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド（１１．４ｍｇ、２ステップで６％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４８５．１。
（実施例４２）
Figure 2010524950
 ２−（シクロペント−３−エニルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（２８７ｍｇ）、シクロペント−３−エニルアミン（１０９ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７２．８μＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物２−（シクロペント−３−エニルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルが形成したことを示した（Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ＝３７９．２）。次いで、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ゴムが得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃにより溶離して精製すると、２−（シクロペント−３−エニルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（３２３ｍｇ、２ステップで９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９７．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、６．６６〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１９〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ０，２．８４〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。
（実施例４３）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（１ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン（９６４ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８８２ｍＬ、１．１当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（１．８ｇ、収率１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３８９、３９１。
撹拌されている２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（１．４８ｇ）および３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．５６ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ）を加えた。懸濁液を氷浴で凍結し、３回の排気／Ｎ２の再充填により脱ガスした。次いで、ＣｕＩ（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２の再充填で再び３回脱ガスした。次いで、密閉反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、濃縮すると、ゴムが得られた（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ＝４８６．３）。これを、ＥｔＯＨ−ＤＭＳＯ（４：１、５０ｍＬ）に溶かし、次いで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ゴムが得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃにより溶離して精製すると、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンズアミド（１．２ｇ、２ステップで６３％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５０４．３。
２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンズアミド（１．２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）および数滴のＴＦＡをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２５５ｐｓｉ下に、一晩水素化した。次いで、反応混合物をＴＥＡによりｐＨ８〜９に調節し、セライトパッドで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃにより溶離して精製すると、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（７６２ｍｇ、収率７７％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４１４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ０，６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２５〜２．０９（ｍ，５Ｈ）、１．８３〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４４）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．４１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（５８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波管に密閉した。混合物を１１０℃で８００秒間マイクロ波処理した。生成物を抽出した（水１００ｍＬ上に酢酸エチル２００ｍＬ）。有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに掛けると、（Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ、４３％）が得られた。
（Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）で希釈し、塩化アセチル（０．５ｍＬ）を滴下添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、反応混合物を、ヒートガンを使用して２回、短時間沸騰させた。冷却したら、混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリルと共沸させ、真空乾燥させて黄褐色の固体にした。これに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（トルエン中８０％、０．０４ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。追加の臭化プロバルギル溶液（０．０２ｍＬ）を加え、撹拌をさらに２０時間続けた。混合物を、水（５０ｍＬ）上の酢酸エチル（１００ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（１−プロプ−２−イニル−Ｓ−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、２９％）が得られた。
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−（１−プロプ−２−イニル−Ｓ−ピロリジン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６滴）、９５％のエタノール（２ｍＬ）、ＫＯＨ（１２７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と５０℃で合わせた。過酸化水素（３０％水溶液、０．５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮、続く、シリカゲルクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミドが泡（４７ｍｇ、３３％）として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｂ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｂ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３６〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）。
（実施例４５）
Figure 2010524950
 ２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（０．０７１ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）をマイクロ波照射に、１５０℃で３０００秒間掛けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−シクロブチルアミノ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（０．３１ｇ、８１％）が得られた。
フラスコに、２−シクロブチルアミノ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エタノール−ＤＭＳＯ（４：１）５ｍＬ、過酸化水素（３０％、約１ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、真空乾燥させると、２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド０．３ｇ、収率９４％が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．７３（ｂ，１Ｈ）、７．６９（ｂ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、３．９７〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｑ，２Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例４６）
Figure 2010524950
 （Ｒ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−プロピルアミン（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波管に密閉した。混合物を１１０℃で１５００秒間マイクロ波処理した。生成物を酢酸エチル／水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーに掛けると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−（Ｒ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、２０％）が得られた。
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）−２−（Ｒ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ベンゾニトリル（４０ｍｇ）を周囲温度で、エタノール−ＤＭＳＯ（４：１、１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、０．５ｍＬ）；および過酸化水素（３０％、０．５ｍＬ）の存在下に３時間撹拌した。次いで、生成物を酢酸エチル／水での抽出により単離し、続いて、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると、（Ｒ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド（７１％）３０ｍｇが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２５。
（実施例４７）
Figure 2010524950
 ２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
実施例４からの２−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ、１ＭのＮａＯＨおよび３０％Ｈ２Ｏ２０．１ｍＬで、実施例４での記載と同様の方法で処理すると、２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドが得られた。
（実施例４９）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−アミノテトラヒドロピラン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１３時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離）、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（８９ｍｇ、収率８１％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ（１０滴）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（１０滴）で処理する。反応物を２５℃で１３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離）、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（６４ｍｇ、収率６９％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９．００（ｂ，１Ｈ）、６．６３〜６．４４（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｂ，１Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｑ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．０８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）。
（実施例５０）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（１．４４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で合わせ、６０℃で４時間撹拌する。まだ６０℃の間に、混合物を２５％のＮａＯＨ（０．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ、３ｍＬ）溶液およびイソプロパノール（１０ｍＬ）で処理し、続いて、３０％過酸化水素（０．６５ｇ、１９ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）溶液を滴下添加する。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、オフホワイト色の結晶質固体（３．７５ｇ）が得られる。固体を、クロマトグラフィーを介して精製し（シリカ、ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、生成物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃと共に摩砕すると、２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２．９２ｇ、７４％）が白色の結晶質固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、３．８４〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，２Ｈ）、１．３８（ｑ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）
（実施例５２）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンヒドロクロリド（１．７６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で合わせ、６０℃で４時間撹拌する。まだ６０℃の間に、混合物を２５％のＮａＯＨ（１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）で処理し、続いて、３０％過酸化水素（０．９７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）溶液を滴下添加する。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト色の結晶質固体にする。固体をクロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、白色の結晶質固体が得られる。固体はほとんど、ＥｔＯＡｃに溶け、ヘキサンで希釈し、一晩撹拌する。結晶を集めると、（Ｓ）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２．７５ｇ、７２ ％）が白色の結晶質固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．１３〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２６〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例６０）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンヒドロクロリド（１．９６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で合わせ、６０℃で４時間撹拌すると、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルが得られる。次いで、混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で希釈し、２５％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）および３０％過酸化水素（１ｍＬ）水溶液で３回処理する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配し、水性層を追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を濃縮し、油性の残渣を、クロマトグラフィーを介して精製する（ヘキサン中３０から１００％のＥｔＯＡｃで溶離）。清浄なフラクションを合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させると、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（３．５３ｇ、８９％）が白色の結晶質固体として得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（２ｄ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（２ｄ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。
（実施例７３）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミンヒドロクロリド（３５１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４７１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で合わせ、５０℃で撹拌する。２時間後に、追加のアミノアルコール（７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ）を加え、撹拌を一晩続ける。次いで、混合物をメタノール中１０％のＮａＯＨ（１ｍＬ）および３０％過酸化水素（０．２５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）で３回処理し、５０℃に加熱する。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ＤＣＭ中０から１５％のメタノール）、ガラス（１．４ｇ）が得られる。ガラスを、クロマトグラフィーを介して再精製し（シリカ、１６ｃｖにわたってヘキサン中３０から１００％のＥｔＯＡｃ）、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで摩砕すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（２９５ｍｇ、２８％）がバリバリとした固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｑ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，２Ｈ）、２．１５〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例９２）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．２６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．４０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（０．６９１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．６４ｇ、収率１００％）がピンク色の固体として得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．６４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、５０ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）で処理する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１．７１ｇ、収率１００％）が白色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９７〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）
（実施例９８）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１．０５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で合わせ、５０℃で１時間撹拌する。次いで、混合物をメタノール中１０％のＮａＯＨ（２ｍＬ）および３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で処理し、５０℃に１時間加熱する。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、クロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、１６ｃｖにわたってＤＣＭ中０から２０％のメタノール）、生成物がガラスとして得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕し、一晩撹拌し、濾別し、空気乾燥させると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１．７２ｇ、８５．１％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ，１ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｍ。１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例９９）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（１．７４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶かす。反応混合物を３回のＮ２下での凍結（０℃）／排気／解凍サイクルにより脱ガスする。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．８７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び、もう３回の凍結／排気／解凍サイクルにより脱ガスする。次いで、反応混合物を１００℃に１７時間加熱する。冷却後に、反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを介して精製すると（Ｈｅｘ中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）、４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（１．７８ｇ、収率７８％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（１．７８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１５ｍＬ）に溶かす。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌する。反応混合物を、ブライン（３０ｍＬ）に注ぐことによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）、２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（０．８ｇ、収率４３％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，５Ｈ）、１．９５（ｂｒ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，２Ｈ）、１．３５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１７２）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（３．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中で合わせ、反応物を１００℃で９０分間撹拌する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−フルオロベンゾニトリル（２．６９ｇ、収率３９％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（２６ｍＬ）を、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロヘキシルアミノ）−４−フルオロベンゾニトリル（１．７１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（１．２２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２９５ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）に加える。反応物を１５０℃で２０時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２９ｇ、収率４６％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（２ｍＬ）で処理する。反応物を２５℃で４５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１．２３ｇ、収率９２％）が白色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１．２３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加える。反応物をＨ２下に２５℃で２４時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（９７２ｍｇ、収率５５％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｂ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｂ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．１９〜１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）
（実施例１７６）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１２ｍｍｏｌ、４．９４ｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１７ｍｍｏｌ、３．２５ｇ）および無水トルエン（３０ｍＬ）を合わせ、窒素下に撹拌する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６０ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２４ｍｍｏｌ、２．３０ｇ）を加え、混合物を１１０℃の浴に入れ、１５分間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（６００ｍＬ／３００ｍＬ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、予測されたベンゾニトリルが泡（６．３９ｇ、定量）として得られる。このベンゾニトリル（１２．２ｍｍｏｌ、６．３９ｇ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、９５％エタノール（５０ｍＬ）およびＫＯＨ（６．０ｇ）と合わせる。反応混合物を５０℃の油浴に負荷し、３２％過酸化水素（約４ｍＬ）を導入する。２０分後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（６００ｍＬ／３００ｍＬ）に入れる。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、所望の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミドが白色のガラス（５．７１ｇ、８７％）として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
アミド（５．７１ｇ）を、１０％（湿潤）Ｐｄ／Ｃ約５ｇをメタノール（６０ｍＬ）中で、水素雰囲気下に使用して脱ベンジル化する。反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミドが白色の泡（４．２７ｇ、９０％）として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｂ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１７７）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．５ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキサンアミン（１ｍｍｏｌ、２０５ｍｇ）および無水トルエン（１ｍＬ）を合わせ、窒素下に撹拌する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１ｍｍｏｌ、９６ｍｇ）を加え、反応混合物に密閉マイクロ波容器中、窒素下、１１０℃で１５分間、高吸収度で照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルが泡（１９２ｍｇ、７７％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．３８ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０滴）、９５％エタノール（２ｍＬ）およびＫＯＨ（２０６ｍｇ）と合わせ、混合物を５０℃に加温し、３２％過酸化水素（約１ｍＬ）を導入する。４０分後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）に入れ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミドが白色のガラス（１５３ｇ、７８％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（０．９４ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）を、１０％（湿潤）Ｐｄ／Ｃ約７００ｍｇをメタノール（２０ｍＬ）中で、水素雰囲気下に使用して脱ベンジル化する。反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドが白色の泡（３６１ｍｇ、９０％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｂ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｂ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、３．３８〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．１１（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８０）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．５ｍｍｏｌ、５５８ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（３ｍｍｏｌ、５７３ｍｇ）および無水トルエン（４ｍＬ）を合わせ、窒素下に撹拌し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５８ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（３ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）を加え、反応混合物に、密閉マイクロ波容器中、窒素下に１１０℃で、１５分間、高吸収度で照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（２：１、３００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５７３ｍｇ、６７％）がガラスとして得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．１８ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１５滴）、９５％エタノール（４ｍＬ）およびＫＯＨ（６３６ｍｇ）と合わせ、反応混合物を４５℃に加温し、３２％過酸化水素（約１ｍＬ）を導入する。３０分後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（２：１、６００ｍＬ）に入れ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（５１３ｇ、８７％）が白色の泡として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１．０２ｍｍｏｌ、５１０ｍｇ）を、１０％（湿潤）Ｐｄ／Ｃ約６００ｍｇをメタノール（４０ｍＬ）中で、水素雰囲気下に使用して脱ベンジル化する。反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製すると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（２３５ｍｇ、５６％）が白色の泡として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．９４（ｂ，１Ｈ）、７．３９（ｂ，１Ｈ）、７．３７（ｂ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、３．８１〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｑ，２Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、２．１４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１８１）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（４９１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランヒドロクロリド（２４７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１３時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１９７ｍｇ、収率３３％）が明黄色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、０．５ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ（２０滴）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（２０滴）で処理し、反応物を２５℃で１３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、収率７７％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｂ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｂ，１Ｈ）、６．７７〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２９〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１８２）
Figure 2010524950
 ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２６９ｍｇ、収率８５％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、５ｍＬ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）で処理し、反応物を２５℃で１５分間撹拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、収率４１％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、反応物をＨ２下に２５℃で２時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（３７ｍｇ、収率４１％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｂ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４，８７（ｄ，１Ｈ）、３．８７〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８３）
Figure 2010524950
 ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（１６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２５６ｍｇ、収率７９％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、５ｍＬ）溶液を１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍＬ）で処理する。反応物を２５℃で６０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、収率３８％）が白色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、反応物をＨ２下に２５℃で２時間撹拌する。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（４３ｍｇ、収率５５％）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｂ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｂ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、３．３７〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８９）
Figure 2010524950
 ２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２ｇ、１当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミン（２．１５ｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１．１当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（３．４ｇ、収率９２％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３、４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌されている２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（４ｇ）および３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（１．４８ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ）を加え、懸濁液を氷浴で凍らせ、３回の排気／充填Ｎ２により脱ガスする。次いで、ＣｕＩ（２．９ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５８ｍＬ）を加え、反応混合物を再び、３回脱ガスし、１００℃で一晩撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、粗製の２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリルが得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋１］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリルをＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中３０％のＥＡで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２．６７ｇ、２ステップで６４％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（２．６７ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６７ｍｇ）および数滴のＴＦＡをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、５０ｐｓｉで一晩水素化する。次いで、反応混合物のｐＨをＴＥＡにより、８〜９に調節し、セライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中５０％のＥＡで溶離）、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１．５４ｇ、収率７０％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．１６（ｂｒ，１Ｈ）、２．７４（ｑ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｂｒ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ，１Ｈ）、１．６０（ｂｒ，１Ｈ）、１．５１（ｂｒ，１Ｈ）、１．３９〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．００〜０．９（ｄ，６Ｈ）。
（実施例１９２）
Figure 2010524950
 ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１．５ｍｍｏｌ、４９４ｍｇ）、アミノシクロペンタン（１．５ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ、０．２９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を合わせ、マイクロ波照射により、密閉容器中で１５０℃に２０分間、高吸収度で加熱する。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／水（２：１、３００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカプラグで濾過すると、粗製の２−シクロペンチルアミノ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリルが白色の固体（２８１ｍｇ、４７％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−シクロペンチルアミノ−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル（２８０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）、９５％エタノール（１ｍＬ）およびＫＯＨ（３３０ｍｇ）と合わせる。反応混合物を５０℃に加温し、３２％過酸化水素（約０．２ｍＬ）を導入する。１時間後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（３００ｍＬ／２００ｍＬ）に入れ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミドが白色のガラス（２７９ｍｇ、９６％）として得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１９３）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート
２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、１当量）、Ｂｏｃ−グリシン（５０２ｍｇ、３．５当量）、ＥＤＣ（５４９ｍｇ、３．５当量）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．２当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中４０％のＥＡで溶離）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４７９ｍｇ、収率１００％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４７９ｍｇ、１当量）を６０℃で溶解するまで加熱する。１０分の撹拌の後に、１２ＮのＨＣｌ水溶液（８０μＬ、１．１５当量）を加え、反応混合物を６０℃で加熱し、この温度で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮して１．５ｍＬにし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、周囲温度で１４時間撹拌する。生じた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、完全に乾燥させると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート（４２６ｍｇ、収率１００％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．３７（ｂｒ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｂｒ，１Ｈ）、１．５３（ｂｒ，２Ｈ）、１．４２（ｂｒ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１９４）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（１ｇ）、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミン（９６４ｍｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．８８２ｍＬ、１．１当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−シクロペンチルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．８ｇ、収率１００％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９、３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌されている２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−４−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１．４８ｇ）および３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．５６ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ）を加える。懸濁液を氷浴で凍結させ、３回の排気／Ｎ２の充填により脱ガスする。ＣｕＩ（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．６ｍＬ）を次いで加え、反応混合物を再び、３回脱ガスする。密閉された反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、粗製の２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリルが得られる（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。このベンゾニトリルをＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌する。混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを使用して精製すると（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１．２ｇ、２ステップで６３％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（１．２ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）および数滴のＴＦＡをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、５５ｐｓｉで一晩水素化する。反応混合物のｐＨを、ＴＥＡにより８〜９に調節し、セライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中５０％のＥＡで溶離）、２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド、実施例４３（７６２ｍｇ、収率７７％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（３００ｍｇ、１当量）、Ｂｏｃ−グリシン（４５３ｍｇ、２当量）、ＥＤＣ（４９４．５ｍｇ、２当量）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中４０％のＥＡで溶離）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４１４ｍｇ、収率９８％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
酢酸（３ｍＬ）中の１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４１４ｍｇ、１当量）を溶解するまで６０℃で加熱する。１０分の撹拌の後に、１２ＮのＨＣｌ水溶液（７１μＬ、１．１５当量）を加える。反応混合物を６０℃で加熱し、この温度で４時間撹拌する。反応混合物を濃縮して１．５ｍＬにし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を加え、周囲温度で１４時間撹拌する。生じた固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート（２６０ｍｇ、収率７１％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｂｒ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９１（ｂｒ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，３Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｂｒ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例１９６−１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートヒドロクロリド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−ベンズアミド（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−グリシン（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２ｍＬ）に溶かし、室温で窒素下に撹拌する。１時間後に、追加のＥＤＣ（２００ｍｇ）を加え、混合物を１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ヘキサン中１０から８０％のＥｔＯＡｃ）、中間体、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートが得られる。
中間体を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．７ｍＬ）で処理し、６０℃に加熱し、１６時間撹拌する。溶液を冷却し、ＭＴＢＥの迅速に撹拌されている溶液に滴下添加すると、固体が形成する。１時間撹拌した後に、溶液を窒素下に濾別し、乾燥するまで、窒素流下に１６時間放置すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートヒドロクロリド（５６７ｍｇ、７７％）が黄褐色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，２Ｈ）、２．８０、（ｑ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．００（２ｓ，６Ｈ）。
（実施例１９７−１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートマレエート
２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド（２０ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８．５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−グリシン（１６．９ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．９ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶かし、１６時間撹拌する。混合物を水（２５０ｍＬ）で処理し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製する（ヘキサン中３０から１００％のＥｔＯＡｃ）。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化させると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートが白色の粉末として得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（３．０３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に４時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮して濃いオイルにし、これを、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に分配する。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡にし、真空下に１時間置くと、アミン、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート（１２．９ｇ、８６％）が粘着性の固体（実施例１９７）として得られる。このアミン（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびマレイン酸（３０．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、濃縮してガラスにする。ガラスをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と共に２０時間撹拌すると、結晶質固体が得られる。固体を濾別すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートマレエート（１０１ｍｇ）が白色の結晶質固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、７．７６（２ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（２ｄ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（２ｄ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９９）
Figure 2010524950
 （ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート
４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（０．１０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−グリシン（０．０８７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（０．０８０３ｇ、収率５５％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ）を、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（０．０８０３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、ＴＢＭＥ（１ｍＬ）に注ぐ。白色の固体を真空濾過により単離し、真空下に乾燥させると、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート（０．０５４ｇ、収率２７％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．２３（ｓ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｑ，２Ｈ）、１．３４（ｑ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）
（実施例２００−１）
Figure 2010524950
 （ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−グリシン（２７７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌する。混合物をクロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ヘキサン中４０から９０％）、中間体、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートが得られる。
中間体を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４００μＬ）で処理し、５０℃に一晩加熱すると、スラリーが形成する。このスラリーをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、迅速に撹拌する。２時間後に、固体を窒素下に濾別し、窒素流下に３日間、乾燥放置すると、（ｔｒａｎｓ）−４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド（３６０ｍｇ、８５％）が白色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．３６（ｂ ｓ，４Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｑ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２０１−１）
Figure 2010524950
 ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート
ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（実施例２７３参照）（５ｇ、１当量）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホン酸（０．５５４ｍＬ、１当量）を加え、６０℃で３時間撹拌する。反応混合物を完全に濃縮すると、粘稠性のオイルが得られ、次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えると、透明な溶液が室温で形成する。溶液を４５℃で約１００ｍＬに濃縮し、次いで、室温で放置して、沈殿させる。固体を集め、冷ＴＨＦにより洗浄し、完全に乾燥させると、メタンスルホン酸塩（４．１２ｇ、収率８３％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７４（ｂ，１Ｈ）、７．７０（ｂ，１Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．８６〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂ，２Ｈ）、３．５２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．０６〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２０７）
Figure 2010524950
 ２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に、シクロペンチルアミン（０．２０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１３時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１３７ｍｇ、収率３６％）が黄褐色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、４ｍＬ）溶液を５ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）および３５％Ｈ２Ｏ２水溶液（２ｍＬ）で処理し、反応物をヒートガンで１５秒間加熱する。冷却後に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、収率２０％）が透明な無色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７１（ｂ，１Ｈ）、７．６７（ｂ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．６３〜６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８５〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２１０）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（２．５ｇ、１当量）、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロリド（１．７４ｇ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１．１当量）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（３．４ｇ、収率１００％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９、３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌されている４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（３．４ｇ）および６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（２．６４ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ）を加え、懸濁液を氷浴で凍結させ、３回の排気／Ｎ２充填により脱ガスする。次いで、ＣｕＩ（２．７７ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を再び３回脱ガスする。密閉された反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、粗製の４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリルが得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
先行するステップからの４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリルをＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶離）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（２．６ｇ、２ステップ収率４５％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２１１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（８００ｍｇ、１当量）、Ｂｏｃ−グリシン（６００ｍｇ、２当量）、ＥＤＣ（６５５ｍｇ、２当量）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中３００％のＥＡで溶離）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（５００ｍｇ、収率４７％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（５００ｍｇ、１当量）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（９３ｍｇ、１．２当量）を１０分にわたって加える。生じた混合物を６０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌する。スラリーを５０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度にさらに冷却し、周囲温度で１４時間撹拌する。次いで、スラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄する。固体を完全に乾燥させると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート（４００ｍｇ、収率８１％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１４（ｂｒ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２１２）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（４．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（２．８４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を全て、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に懸濁させる。反応混合物をＮ２ガスで１時間パージする。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再び１時間パージする。次いで、反応混合物を約１００℃に加熱し、一晩ランさせる。反応混合物を冷却し、２５％ＮＨ４Ｃｌ／２５％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ、５０ｍＬ）溶液でクエンチする。水性層をＥｔＯＡｃ（３×８５ｍＬ）で抽出し、合わせ、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。次いで、溶液を濃縮して暗色のオイルにし、そのまま、次のステップに持ち越す。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
先行するステップからの粗製反応混合物３．０ｇをＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１００ｍＬ）溶液に溶かす。これに、１．０ＭのＮａＯＨ（６ｍＬ）を、続いて、３０％Ｈ２Ｏ２（８ｍＬ）溶液を加える。沈殿物が観察され、反応の完了が、ＬＣＭＳ分析により確認される。反応物をブラインで分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、４０ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製する（２０ＣＶで、勾配４０〜６０％、流速８０ｍＬ／分）。純粋なフラクションを合わせ、濃縮すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１．０５ｇ、２ステップで３０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１３）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン塩基（３．５６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、８０℃に１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配する。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラスにする。ガラスをトルエンに溶かし、カラムに加え、クロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ヘキサン中２０から７０％のＥｔＯＡｃ）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル（３．９ｇ、９０％）がフワフワした黄褐色の固体として得られる。
６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル（２．９７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．２８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．４４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を窒素で、室温で１時間泡立て、次いで、窒素下に１００℃で２３時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に分配する。２相の混合物を濾過して、固体約２ｇを除去する。有機層を除去し、水性層を再び、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製する（シリカ、ヘキサン中３０から６０％のＥｔＯＡｃ）。クロマトグラフィーを介して再精製すると（シリカ、ヘキサン中１０から５０％のＥｔＯＡｃ）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル（２．９６ｇ、７４％）が明黄色の固体として得られた。
次いで、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルをＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かし、２５％のＮａＯＨ（９５０μＬ）および３０％過酸化水素（６８０μＬ）で処理する。混合物をヒートガンで穏やかに加熱して、溶解させる。１時間撹拌した後に、混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をクロマトグラフィーを介して精製する（シリカ、ヘキサン中３０から１００％のＥｔＯＡｃ）。生成物を濃縮し、メタノールに溶かし、水で沈殿させると、固体が得られ、これを濾別し、空気乾燥させ、真空乾燥させると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２．６５ｇ、全体で６４％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９６（２ｄ，２Ｈ）、２．４２（２ｄ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８２、（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２１４−１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７９５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（７２６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌する。粗製の反応物を回転蒸発器で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムに負荷すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート１．１９ｇ（収率８９％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１．１９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に加熱する。１８時間後に、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯｔＢｕ（１００ｍＬ）で希釈し、２時間激しく撹拌する。生じた固体をＭｅＯｔＢｕ（２００ｍＬ）で洗浄して濾過すると、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート（３４０ｍｇ、収率２９％）が灰色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１２（ｂ，１Ｈ）、７．７９（ｂ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｂ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８６〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２１（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２１６）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（０．８２ｍｍｏｌ、３４７ｍｇ）をＢＯＣ−グリシン（１．３ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５ｍｇ）と合わせ、混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１．３ｍｍｏｌ、０．２５ｍｇ）を撹拌しながら加える。１６時間後に、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに掛けると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）アセテートが白色の泡（３８４ｇ、８０％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（０．６５ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加える。１．５時間後に、反応は不十分であり、これを、４５℃で、および室温で一晩撹拌しながら放置する。追加の４ＮのＨＣｌ（０．０４ｍＬ）を加え、反応物を４５℃で４時間および６０℃で１時間撹拌する。トルエン（２０ｍＬ）を加え、反応物を濃縮し、真空乾燥させる。出発物質がまだ存在するので、残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣＬ（０．３ｍＬ）で希釈し、６０℃で４時間加熱する。トルエン（２０ｍＬ）の存在下に濃縮すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド（３３４ｍｇ、ほぼ定量）が白色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１８−１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートメタンスルホネート
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（実施例２７４参照）（３．３８ｍｍｏｌ、２．０５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を５分間にわたって加える。３０分後に、トルエン（６０ｍＬ）を加え、反応物を濃縮し、真空乾燥させる。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、メタンスルホン酸（３．４ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）で処理する。溶液をジエチルエーテルの存在下に濃縮して、白色の固体にする。真空下に乾燥させた後に、白色の固体を無水ジエチルエーテルで摩砕すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートメタンスルホネート（２．３２ｇ、ほぼ定量）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１３（ｓ，３Ｈ）、７．８８（ｓ，Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｑ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２１９−１）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（１．８６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の混合物を室温で９０分間撹拌する。粗製の反応物を回転蒸発器で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（２．３４ｇ、収率９４％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（２．３４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２４ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（０．２７ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に加熱する。１８時間後に、反応物を室温に冷却し、ＭｅＯｔＢｕ（５０ｍＬ）で希釈し、生じた固体を、ＭｅＯｔＢｕ（２００ｍＬ）で洗浄して濾過すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート（２．２５ｇ、収率９７％）がオフホワイト色の固体として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１３（ｂ，３Ｈ）、８．０１（ｂ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｂ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，１Ｈ）、３．０４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．０３〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．３４（ｍ，６Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２２０）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド
４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（４．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１（Ｓ），２（Ｓ）−アミノシクロペンタノールＨＣｌ（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（５．３６ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中で合わせ、５０℃で撹拌した。２時間の後に、追加のアミノアルコール（５００ｍｇ）およびジエチルイソプロピルアミン（２．４ｍＬ）を加え、撹拌を１６時間継続した。次いで、混合物を１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）および３０％過酸化水素（１ｍＬ）で処理し、５０℃に加熱した。２時間後に、水酸化ナトリウム（１ｇ）および過酸化物溶液（１ｍＬ）を、続いて１時間後に、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。さらなる水酸化ナトリウム（１ｇ）および過酸化物溶液（１ｍＬ）を加え、温度を７０℃に１時間高めた。混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）および塩化メチレン（７５ｍＬ）に分配した。塩化メチレン層を除去し、水性層をさらなる塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を合わせ、濃縮し、トルエンと共にカラムに加え、クロマトグラフィー処理すると（シリカゲル、ヘキサン中２０から１００％の酢酸エチル）、２種の分離生成物、多い方の生成物（実施例２２７）および少ない方の生成物（実施例２２０）が得られた。少ない方の生成物：４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド（０．４９ｇ、８％）、白色の固体。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４８、（ｍ，１Ｈ）、２．９４（２ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｑ，２Ｈ）、２．３２（２ｄ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２２６）
Figure 2010524950
 ５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミド
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，４−アミノシクロヘキサノール（１．６４４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピル−エチルアミン（１．８４５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉し、１５０℃に３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色のオイルにし、４０−Ｍ（１００ｇ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで、ヘキサン中０から７５％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製した。５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．２１４ｇ）を白色の粉末として単離した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オン（１．１９７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（オイル中６０％、２８９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、次いで、ガス形成が止んだら、５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル（１．２１４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固体にし、４０−Ｍ（１００ｇ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで、ヘキサン中０から１００％のＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製した。５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル（２．３０ｇ）が黄色の粉末として単離された。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリジン−２−カルボニトリル（２．３０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を４：１のＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ溶液２０ｍＬに溶かした。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ０．２ｍＬおよび３０％のＨ２Ｏ２０．２ｍＬを加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＣｌ水溶液２００ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、４０−Ｍ（１００ｇ）Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムで、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ勾配を使用して精製した。次いで、単離された固体をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濾過し、固体を単離すると、５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミド４００ｍｇが淡黄色の粉末として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２０℃，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２２７）
Figure 2010524950
 ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
実施例２２０からの多い方の生成物をヘキサン中の酢酸エチルから再結晶化させると、４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（３．０６ｇ、５１％）が白色の固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．９９（３Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．８３（４Ｈ，４ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，２ｄ）、２．８０（２Ｈ，ｑ）、２．９５（２Ｈ，２ｄ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
（実施例２２８）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド
ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中２．４％、６０ｍＬ）に、３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（４ｇ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌する。亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を加え、混合物を５℃に冷却し、２０％硫酸（１７．２ｍＬ）で１時間にわたって処理する。次いでＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中４０％、４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。水溶液を、２０％硫酸で５℃で酸性化し、反応混合物をその温度で１時間維持する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２−オキソ−ブチルアルデヒドオキシム２．４ｇが得られる。中間体をさらに精製することなく使用した。
２−オキソ−ブチルアルデヒドオキシム（２．４４ｇ）、５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．４１ｇ）およびＺｎ粉末（３．１５ｇ）の酢酸（２９．４ｍＬ）および水（１２．６ｍＬ）中の懸濁液を一晩還流させる。反応混合物を乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ブラインに注ぐ。ｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を加えることにより、６に調節する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、３−エチル−６，６−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン２．３ｇ（５０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌されている４−ブロモ−２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．７ｇ）および３−エチル−６，６−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．５ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ）を加える。懸濁液を氷浴中で冷却し、３回の排気／充填Ｎ２により脱ガスする。次いで、ＣｕＩ（０．６ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３２４ｍＬ）を加える。反応混合物を再び３回脱ガスする。密閉された反応混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、粗製の４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．９７ｇ、１００％）が得られる、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗製の４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．９７ｇ）をＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、２０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を加える。反応物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、バイオテッククロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド（０．６５３ｇ、収率６４％）が得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、３．９０〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２２９）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド
２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール（７０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に、「パーソナルケミストリー」マイクロ波バイアル中で溶かす。このバイアルを、マイクロ波反応器に入れ、マイクロ波照射で、１００℃で２０分間加熱する。ＬＣＭＳによる分析は、生成物への完全な変換を示した。反応物をＨ２Ｏに注ぐと、白色の沈殿物が形成する。固体を真空濾過により単離すると、４−ブロモ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、収率４７％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
先行するステップからの４−ブロモ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（６６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８９４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（５４２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に懸濁させる。窒素ガスを混合物に３０分間気泡導入する。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、１００℃に加熱し、１８時間撹拌する。反応物を冷却し、２５％ＮＨ４Ｃｌ／２５％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ、５ｍＬ）溶液でクエンチする。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶液を濃縮してオイルにし、Ｂｉｏｔａｇｅ精製系を使用して精製すると（４０ｍｍカラム、流速８０ｍＬ／分、０〜６０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（３２３ｍｇ、３２％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
先行するステップからの４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、１１ｍＬ）溶液に溶かす。これに、１．０ＭのＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）を、続いて、３０％Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ）溶液を加える。沈殿物が観察され、反応の完了が、ＬＣＭＳ分析により確認される。反応物をブラインで分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機フラクションを合わせ、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。粗製の混合物を濃縮し、オイルを、４０ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製する（２０ＣＶで勾配４０〜６０％、流速８０ｍＬ／分）。純粋なフラクションを合わせ、濃縮すると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（５０ｇ、収率１７％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２３１）
Figure 2010524950
 ２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．５ｍｍｏｌ、１５８ｍｇ）、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−１−アミンＨＣｌ（０．７ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を合わせ、マイクロ波照射により、密閉容器中で１５０℃に２０分間、高吸収度で加熱する。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ／５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルがワックス状の固体（１８１ｍｇ、８４％）として得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンゾニトリル（１８０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、９５％エタノール（２ｍＬ）およびＫＯＨ（１９０ｍｇ）と合わせる。反応混合物を４５℃の油浴で加熱し、３２％Ｈ２Ｏ２（約０．５ｍＬ）を導入する。１時間後に、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／２５ｍＬ）に入れる。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー処理すると、所望の２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミドが白色の固体（１４６ｍｇ、７７％）として得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３６）
Figure 2010524950
 ２−（シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド
２−（シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で合わせ、７０℃で１０分間撹拌する。混合物をエタノール（８ｍＬ）で希釈し、まだ７０℃の間に、２５％のＮａＯＨ溶液（１００μＬ）で処理し、続いて、３０％過酸化水素溶液（１００μＬ）を滴下添加する。混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、トルエン（２×１ｍＬ）で抽出する。残渣をクロマトグラフィーを介して精製すると（シリカ、ヘキサン中１０から６０％のＥｔＯＡｃ）、ガラスが得られ、これを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで再結晶化させると、２−（シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、３４％）が白色の結晶質粉末として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２３８）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（０．７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（１．５５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．６４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を１０分間、Ｎ２下に脱ガスする。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び、１０分間脱ガスする。次いで、反応混合物を１００℃に２４時間加熱する。冷却後に、反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを介して精製すると（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（０．４ｇ、収率３８％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ベンゾニトリル（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（４：１、２ｍＬ）に溶かす。この溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（０．１ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌する。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（０．２０４ｇ、収率５０％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、３．４７〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．４８〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．９６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｑ，２Ｈ）、１．１８（ｑ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２４２）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド
炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（０．７１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に加える。溶液をＮ２下に脱ガスし、次いで、フラスコを０℃で冷却し、真空管に接続する。溶媒が泡立ち始めるまで、真空を進める。脱ガス／真空サイクルを２回繰り返す。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加える。脱ガス／真空サイクルを３回行う。ゴム隔膜をマイクロ波キャップに代える。溶液をもう１回脱ガスし、１１０℃の油浴に入れる。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすぐ。溶媒を減圧下に除去する。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．５６２ｇ、５２％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−６−（Ｓ−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．５６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、３ｍＬ）溶液を１ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．１ｍＬ）で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ブライン（２０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、（Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド（０．０８６ｇ、１５％）が白色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７９（ｂ，１Ｈ）、７．７７（ｂ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｂ，１Ｈ）、４．１７（ｂ，１Ｈ）、３．８６〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）
（実施例２４３）
Figure 2010524950
 ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
２，６−ジフルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（０．２８ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−１−アミンヒドロクロリド（０．５ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を合わせ、マイクロ波照射により、密閉容器中、１５０℃に２０分間、高吸収度で加熱する。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／水（２：１、３００ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリルがワックス状の固体（６６ｍｇ、５５％）として得られる。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］。
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、９５％エタノール（３ｍＬ）およびＫＯＨ（９６ｍｇ）と合わせ、反応混合物を５５℃に加温し、３２％過酸化水素（約１ｍＬ）を導入する。１時間後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水（２：１、３００ｍＬ）に入れ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製すると、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドが白色の固体（５８ｍｇ、８７％）として得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２４８）
Figure 2010524950
 ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（０．０９２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−グリシン（０．０３７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製すると（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステル（０．０８１ｇ、収率６７％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．３２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、４Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸４−［２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−１−イル）−３−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロヘキシルエステル（０．０８１ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。次いで、反応混合物をＴＢＭＥ（１ｍＬ）に注ぐ。白色の固体を真空濾過により単離し、真空下に乾燥させると、ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド（０．０６８ｇ、収率６６％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．２２（ｂ，３Ｈ）、７．７６（ｂ，１Ｈ）、７．７４（ｂ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｂ，１Ｈ）、３．７９（ｑ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｑ，２Ｈ）、１．３５（ｑ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２５３）
Figure 2010524950
 ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（３８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の１０ｍＬ混合物を室温で一晩撹拌する。粗製の反応物を濃縮し、粗製物質を２５ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムに負荷し、精製する（１０〜６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）。純粋なフラクションを合わせ、濃縮すると、ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートが得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン７ｍＬに溶かし、メタンスルホン酸（２４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１００℃に加熱する。１時間後に、反応物を濃縮し、高真空ポンプに入れると、ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート（１２０ｍｇ、収率７５％）が茶色がかった固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５９）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１．２５ｇ）、（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルアミンヒドロクロリド（０．７８５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（１．６ｇ、収率９６％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７、２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
撹拌されている（Ｓ）−４−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンゾニトリル（０．９ｇ）および３，６，６−トリメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オンＩＶ（０．６ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ）を加え、懸濁液を氷浴で凍結させ、３回の排気／Ｎ２充填により脱ガスする。次いで、ＣｕＩ（０．８３ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４４ｍＬ）を加え、反応混合物を再び３回脱ガスし、１００℃で一晩撹拌する。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、濃縮すると、粗製（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、１００％）が得られる、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ）をＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（４：１、５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中５０％のＥＡで溶離）、Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド（０．２２４ｇ、２ステップで１８％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、３．８８〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，４Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２６１）
Figure 2010524950
 （Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド
６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶かす。これに、水素化ナトリウム（６０％、７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぐ。水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。粗製の混合物を濃縮し、オイルを、４０ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムを使用して精製する（２０ＣＶで、勾配０〜６０％、流速８０ｍＬ／分）。純粋なフラクションを合わせ、濃縮すると、黄褐色の固体（１．０２ｇ、８３％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
「パーソナルケミストリー」マイクロ波バイアルに、表題化合物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランヒドロクロリド（３６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、５ｍｏｌ％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（４０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を充填する。これに、トルエン（５ｍＬ）を加え、反応物を、マイクロ波照射で１１５℃に３０分間加熱する。反応容器を冷却した後に、懸濁液が形成し、これを、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体生成物（１６２ｍｇ、５３％）を、２５％ジメチルスルホキシド／エタノールに溶かし、１ＮのＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（０．２５ｍＬ）を加え、続いて、室温で１時間撹拌することにより、加水分解する。オフイエロー色の沈殿物が形成し、Ｈ２Ｏを加えると、さらなる固体が沈殿する。固体を真空により集めると、（Ｓ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド（１０２ｍｇ、収率６０％）がオフイエロー色の粉末として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．５６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｂｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
（実施例２６３）
Figure 2010524950
 ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ３８ｍＬに溶かし、氷水浴中で０℃に冷却する。次いで、亜硝酸ナトリウム（９．３８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を水２５ｍＬに滴下添加する。温度を監視し、１０℃未満に維持する。添加が完了した後に、反応物を室温に加温する。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、３時間後に完了と思われる。水１０ｍＬを粗製の反応混合物に加え、粗製物質を次のステップで使用する。
５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１９．０６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ６０ｍＬに溶かし、７０℃に加温する。目標温度が達成されたら、Ｚｎ粉末（１７．７９ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を、先行反応からの粗製混合物と合わせる。反応温度を監視し、７０〜８０℃の温度に維持し、発熱が、添加の間に観察される。反応成分の添加が完了した後に、反応物を加熱８０〜９０℃に加熱し、反応進行をＬＣＭＳにより監視する。４８時間後、さらなる反応進行は観察されない。次いで、水（６００ｍＬ）を反応物に加え、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。暗赤色の粗製オイルをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、短いシリカプラグに通す。次いで、プラグをＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮すると、赤色のオイルが得られる。このオイルを６５ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムに負荷し、精製する（０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して体積を減らし、ヘキサンを加えると、純粋な６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（４．３９ｇ、収率１４％）が沈殿する。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。
６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−インドール−４−オン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶かす。これに、ＮａＨ（１７０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌する。１５分後に、４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応バイアルを密閉し、マイクロ波反応器に、３０分間、１３０℃で入れる。完了したら、粗製の反応混合物をそのまま、６５ｍｍ Ｂｉｏｔａｇｅカラムに負荷し、精製する（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）。純粋なフラクションを合わせると、４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、収率１３％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｂｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）
（実施例２７３）
Figure 2010524950
 ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
２−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド（２０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（１６．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４３５ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水（４５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性層をジクロロメタン（４５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（４５０ｍＬ）およびブライン（４５０ｍＬ）で連続して洗浄し、濃縮して約７０ｍＬにする。次いでＥｔＯＡｃ（８８ｍＬ）を加え、混合物をさらに濃縮して、残りの塩化メチレンを除去する。生じたＥｔＯＡｃ溶液を５０℃に加熱し、ヘキサン（１８０ｍＬ）を加える。周囲温度に冷却した後に、スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２、７０ｍＬ）で洗浄する。固体を集め、真空下に乾燥させると、ｔｒａｎｓ−４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（２７ｇ、収率９９％）が得られる。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７４）
Figure 2010524950
 （１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド（４．９２ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）をＢＯＣ−グリシン（９．８ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２００ｍｇ）と合わせる。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（９．８ｍｍｏｌ、１．８８ｇ）を撹拌しながら加える。１．５時間後に、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに掛けると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートが白色の泡（２．８０ｇ、９４％）として得られる。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の表１に示されている実施例４８〜１００、１８９〜２１５および２３２〜２５０を、本明細書、実施例１〜４７およびスキーム１〜５に記載されている合成方法に本質的に従って、および／または当分野でよく知られている方法を使用することにより調製した。
Figure 2010524950
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下記の表２に示されている実施例１０１〜１４１、２１６〜２１９、２５１、２５２および２５４を、本明細書、実施例１〜４７およびスキーム１〜５に記載されている合成方法に本質的に従って、および／または当分野でよく知られている方法を使用することにより調製した。
Figure 2010524950
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下記の表３に示されている実施例１４２〜１８３、２２１〜２２５、２２９〜２３０、２５５〜２６２、２６４〜２７２を、本明細書、実施例１〜４７およびスキーム１〜５に記載されている合成方法に本質的に従って、および／または当分野でよく知られている方法を使用することにより調製した。
Figure 2010524950
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下記の表４に示されている実施例１８４〜１８８を、本明細書、実施例１〜４７およびスキーム１〜５に記載されている合成方法に本質的に従って、および／または当分野でよく知られている方法を使用することにより調製した。
Figure 2010524950
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細胞増殖アッセイ
一群の癌細胞系をＤＣＴＰ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、ＭＤ）またはＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。細胞培養物を、１０％ウシ胎児血清および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（最終ｐＨ７．２）を補足されたＨｙｃｌｏｎｅ ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）中、３７℃、５％のＣＯ２雰囲気下に維持した。培養物をサブコンフルエントな密度で維持した。ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、Ｃａｍｂｒｅｘ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）の一部門であるＣｌｏｎｅｔｉｃｓから購入した。培養物を冷凍保存されたストックから、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（最終ｐＨ７．２）を補足されたＣｌｏｎｅｔｉｃｓ ＥＧＭ−２培地を使用して３７℃、５％のＣＯ２雰囲気で確立した。
増殖アッセイのために、細胞を適切な培地と共に、細胞系に応じて１ウェル当たり１０００〜２５００細胞で９６ウェルプレートに播種し、一晩インキュベーションした。翌日、試験化合物、ＤＭＳＯ溶液（陰性対照）またはアクチノマイシンＤ（陽性対照）を、リン酸緩衝溶液中で調製された１０×濃縮ストックとして適切なウェルに加えた。次いで、細胞プレートを、細胞系に応じてさらに２〜５日間インキュベーションして、増殖を行わせた。細胞密度を測定するために、リン酸緩衝溶液で１：５に希釈されたＷＳＴ−１溶液（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＮ）５０μＬを各ウェルに加え、細胞を、この場合にも細胞系に応じてさらに１〜５時間インキュベーションした。Ｔｅｃａｎ ＧｅｎｉｏｓＰｒｏプレートリーダー（ＲＴＰ、ＮＣ）を用いて、４５０ｎＭで各ウェルでの光学密度を決定した。細胞増殖のパーセンテージを、試験化合物の存在下での細胞増殖を、ＤＭＳＯ媒体で処理された細胞（対照、１００％増殖）およびアクチノマイシンＤで処理された細胞（１０μＭ、０％増殖）と比較することにより決定した。
ＷＳＴ−１決定の直後に、培地をＰＣ−３、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＨＵＶＥＣ細胞系から除去し、プレートを−８０℃で貯蔵した。これらのアッセイプレートを用いて、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）からのＣｙｑｕａｎｔ ＤＮＡアッセイキットを使用して製造元の説明書に従い、各ウェル中のＤＮＡの相対量を決定した。各化合物での処理結果を、ＤＭＳＯ媒体対照（１００％）および１０μＭアクチノマイシンＤ処理された細胞（０％）と比較した。
本発明の方法で有用ないくつかの例示的な化合物を下記に挙げる。ＰＣ−３細胞増殖に対するそれらの阻害活性の範囲が実証され、ここで、＋＋＋は０．５μＭ未満のＩＣ５０値を表し、＋＋は０．５から５μＭを表し、＋は５から５０μＭを表す。
Figure 2010524950
ＨＳＰ９０に対する親和性の決定
（熱ショックタンパク質９０）
ＨＳＰ９０に対する試験化合物の親和性を次の通りに決定した：様々な臓器組織（例えば、脾臓、肝臓および肺）から得られたタンパク質混合物をプリン結合性タンパク質、特にＨＳＰ９０を捕捉するためのプリン親和性カラムに可逆的に結合させた。プリン親和性カラムを数回洗浄し、次いで、２０μＭ、１００μＭおよび５００μＭの試験化合物で溶離した。式Ｉの化合物が、ＨＰ−９０を用量依存的に溶離するのに対して、対照溶離は、ジメチルスルホキシドを使用する。式Ｉの化合物の溶離プロファイルを、一次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した。ゲルを、シプロルビー（全タンパク質１ｆｍｏｌ未満、すなわち４０ｋＤａタンパク質で０．０４ｎｇ未満を容易に検出することができる高感度蛍光タンパク質染料）などの蛍光染料または硝酸銀で染色した。ゲルを標準的な平面ゲルイメージャーを使用してイメージングし、タンパク質の量を濃度計測により推定した。各濃度でカラムから溶離されたＨＳＰ９０タンパク質のパーセントを決定し、ＩＣ５０値をこれらの推定値から算出した。
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）の阻害剤である。本発明の方法で有用な複数の例示的化合物を下記に挙げる。ＨＳＰ９０へのその相対的な結合親和性の範囲が証明され、ここで、＋＋＋は非常に高いことを表し、＋＋は高いことを表し、＋は中程度を表す。
Figure 2010524950
関連する分野の当業者であれば誰でも本発明を製造および使用することができるように、本発明ならびにそれを製造および使用する方法およびプロセスが、このように十分、明確、簡潔および正確に記載されている。前述は本発明の好ましい実施形態を記載しており、請求項に記載されている本発明の意図または範囲から逸脱することなく、本発明を変更することができることを理解されたい。発明とみなされる対象事項を特に指摘し、明確に請求するために、次の請求項で本明細書を終える。

Claims (35)

  1. 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 2010524950
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ３は、存在しないか、または−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ４およびＲ５は独立に、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１４）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニル、オキソ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリルまたはチアゾリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよく、
    Ｒ７は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ８は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０は独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
    ２個のＲ１２基は、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、
    ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
    ｍは、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
    ｔは、それぞれ独立に、１、２、３または４であり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｙは、ＣまたはＮであり、
    Ｒ１３は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである］。
  2. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ４およびＲ５が独立に、−Ｈまたは−Ｆであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１、２、３または４個の基で置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールで置換されていてもよいイミダゾリルであり、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
    ２個のＲ１２基が、それらが結合している炭素と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成し、
    ｎが、１であり、
    ｍが、それぞれ独立に、１または２であり、
    ｔが、それぞれ独立に、１または２であり、
    Ｘが、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｙが、Ｃであり、
    Ｒ１３が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３が、−Ｆであり、
    Ｒ４およびＲ５が、−Ｈであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、Ｎであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ４が、−Ｆであり、
    Ｒ３およびＲ５が、−Ｈであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３およびＲ４が、−Ｈであり、
    Ｒ５が、−Ｆであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３が、−Ｈであり、
    Ｒ４およびＲ５が、−Ｆであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、−Ｆであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が、−Ｈであり、
    Ｒ３が、−Ｆであり、
    Ｒ４およびＲ５が、−Ｈであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ１１Ｒ１２である１または２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＣＲ１３であり、
    Ｙが、Ｃであり、
    Ｒ１３が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈであり、
    Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ６基は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−または（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である１個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、−Ｈであり、
    Ｒ６が、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記Ｒ６基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１１ＯＮ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯ−またはＨＯＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ−である１個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈであり、
    Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ１１が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリールであり、
    ｎが、１、２、３、４、５または６であり、
    Ｘが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｙが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１およびＲ２が独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４が独立に、−Ｈまたは−Ｆであり、
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロアリールはイミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピロリルまたはチアゾリルであり、ここで、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＮＲ１１Ｒ１２）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（ＮＲ１１Ｒ１２）カルボニルで置換されていてもよく、
    Ｒ７が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ８が、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    Ｒ９およびＲ１０が独立に、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、または
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを形成し、Ｒ１１およびＲ１２が独立に、−Ｈ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
    ｎが１、２、３、４、５または６であり、
    ＸがＮまたはＣＲ１３であり、
    ＹがＣであり、
    Ｒ１３が−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. ２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２，３，５−トリフルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルチオ）エチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−（シクロペンタ−３−エニルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    メチル２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシブタノエート；
    ２−（シクロペンタ−３−エニルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−（１−アセチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（２，３，６，６−テトラメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  13. ２−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（１−（２−（イソブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−ネオペンチルピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    （４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル）２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート；
    ４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（ジフルオロメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（３−（ジフルオロメチル）−；６，６−ジメチル−４−オキソ−４；，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−（ジフルオロメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（ジプロプ−２−イニルアミノ）エチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（プロプ−２−イニルアミノ）エチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−アリルピペリジン−４−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−アリルピペリジン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルチオ）エチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−（プロプ−２−イニル）ピペリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）エチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（プロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（ジプロプ−２−イニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−（ネオペンチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  14. ２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（ヒドロキシメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（２−（フェノキシイミノ）エトキシ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエトキシ）シクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロブチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；；
    ２−（−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（３−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−ベンジル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−ベンジル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−ベンジル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（チオフェン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−（シクロプロピルメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  15. ２−メチル−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    ４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    ２−フェニル−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  16. ５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  17. ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ２−フルオロ−６−（６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロヘプチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−１−イル）−ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートメタンスルホネート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−フルオロ−６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートヒドロクロリド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−フルオロベンズアミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  18. ２−（２−カルバモイル−５−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ４−（３−（ジフルオロメチル）−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−アミノアセテートメタンスルホネート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレートメタンスルホネート；
    ４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−アミノアセテートメタンスルホネート；
    ４−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（２−アミノアセトアミド）アセテート２，２，２−トリフルオロアセテート；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  19. ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−６−メトキシベンズアミド；
    ２−（オキセタン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６−エチル−３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（３−エチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド；
    ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピコリンアミド；
    ３−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピコリンアミド；
    ５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミド；
    ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピコリンアミド；
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミド；
    ４−（２−カルバモイル−３−フルオロ−５−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロヘキシル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート；
    ２−（２−カルバモイル−５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニルアミノ）シクロペンチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  20. ２−（シクロペンチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（シクロヘプチルアミノ）−４−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンズアミド；
    または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  21. ５−（６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピコリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
  22. 細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
  23. 熱ショックタンパク質９０に関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
  24. 癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
  25. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物または塩と、薬学的に許容できる溶媒、担体、賦形剤、補助剤またはその組合せとを含む医薬組成物。
  26. 癌、炎症、感染、血管形成または関節炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
  27. ＨＳＰ９０のクライアントタンパク質であるか、そのクライアントタンパク質に間接的に影響を及ぼすタンパク質による疾患または障害を患っている対象を治療する方法であって、障害は、炎症性疾患、感染、自己免疫障害、卒中、虚血、心臓障害、神経障害、線維形成障害、増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、悪性疾患、強皮症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、肺線維症および敗血症の群から選択され、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物または塩を投与すること含む方法。
  28. 感染の原因が、プラスモディウム属菌から選択される生物である対象における感染レベルを低減する方法であって、感染している対象に、有効量の請求項１に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
  29. そのような治療を必要とする患者において真菌感染を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物または塩と、場合による抗真菌剤または薬物とを投与することを含む方法。
  30. （ａ）少なくとも１種の追加の抗癌剤もしくは組成物または（ｂ）放射線療法を施すことをさらに含む、癌を治療するための、請求項２６に記載の方法。
  31. ウイルス感染を患っている患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  32. 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を調製する方法であって、
    Figure 2010524950
     ［式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは、請求項１で定義される通りである］
    （１）下式の化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７の化合物および塩基で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （２）（１）の生成物をＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、Ｃｕ＋１、塩基および下式の化合物で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （３）（２）の生成物を塩基水溶液および過酸化物で処理して、下式の化合物を得るステップと
    Figure 2010524950
     を含む方法。
  33. 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を調製する方法であって、
    Figure 2010524950
     ［式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１で定義される通りである］
    （１）下式の化合物を、塩基および式Ｈ２ＮＮＨ−Ｒの化合物（式中、Ｒは、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （２）（１）の生成物を酸、熱および下式の化合物で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （３）（２）の生成物を塩基および式ＨＮＲ６Ｒ７の化合物で処理して、下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （４）（３）の生成物を塩基水溶液および過酸化物で処理して、下式の化合物を得るステップと
    Figure 2010524950
     を含む方法。
  34. 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を調製する方法であって、
    Figure 2010524950
     ［式中、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１で定義される通りである］
    （１）下式の化合物を塩基および式ＨＮＲ６Ｒ７の化合物で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （２）（１）の生成物を塩基および式Ｈ２ＮＮＨ−Ｒの化合物（式中、Ｒは、Ｈまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）で処理して、下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （３）（２）の生成物を酸、熱および下式の化合物で処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （４）（３）の生成物を、塩基水溶液および過酸化物で処理して、下式の化合物を得るステップと
    Figure 2010524950
     を含む方法。
  35. 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩を調製する方法であって、
    Figure 2010524950
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１で定義される通りであり、Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルまたは複素環（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである］
    （１）下式の化合物をアジ化ナトリウムで処理して、
    Figure 2010524950
     下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （２）（１）の生成物を金属触媒で、水素雰囲気下に、場合によって圧力下に処理して、下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （３）（２）の生成物をトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムおよび式（Ｒ’Ｏ）３ＣＲ１４の化合物（式中、Ｒ’はメチルまたエチルである）で処理して、下式の化合物を得るステップと、
    Figure 2010524950
     （４）（３）の生成物を塩基水溶液および過酸化物で処理して、下式の化合物を得るステップと
    Figure 2010524950
     を含む方法。
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