TW200904451A - Progesterone-receptor antagonist for use in BRCA alone or as combination with antiestrogen - Google Patents

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200904451 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於單獨使用黃體激素受體枯抗劑叩⑷乙酿 基苯基）-17β-羥基-17〇^(1，1，2,2,2_五氟乙基）_雌_4,9_二 烯-3,或其醫藥上可接受之衍生物或類似物來預防及治療 brCAuBRCA2_調節之乳癌；且係關於包㈣黃體激素 受體拮抗劑乙醯基苯基）_17卜羥基_17a_(u,2,2,2_ 五氟乙基）-雌-4,9_二烯-3-酮或其醫藥上可接受之衍生物或 類似物與至少一種純抗雌激素藥的組合，該組合用於預防 及治療BRCA1-或BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜 癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌瘤 及腦膜瘤。 本發明亦係關於該黃體激素受體拮抗劑1 i β_(4_乙醯基苯 基）-17β-羥基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮 或其醫藥上可接受之衍生物或類似物與至少一種EGF或 EGFR靶向藥物之組合，該組合用於預防及治療brcaI-或 BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜癌、胃癌、結腸 直腸癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌瘤及腦膜瘤。 【先前技術】 該黃體激素受體拮抗劑丨丨0_(4_乙醯基苯基）_17β_羥 基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9-二烯-3_酮，亦稱作 ΖΚ230211 或 ZK-PRA， I29252.doc 200904451

具有高抗結合孕激素活性及十分小的或不具備内分泌作用 (Fuhrmann，U.等人，J. Med. Chem. 2000, 43, 5010-5016) 〇 BRCA1及BRCA2係所謂的腫瘤抑制劑’即，其正常升）式 可抵抗癌症之基因。其達成此目的之一種方式係藉由幫助 細胞修復原本可產生造成癌症之突變的DNA損傷。在 Poole等人，Science ’第314卷，12/2006中，闡述腫瘤抑 制劑基因BRCA-1-或BRCA2參與黃體激素受體降解，該基 因之蛋白產物可明顯地控制對乳腺組織之黃體激素生長促 進作用。米非司酮（mifepristone)(—種非特異性抗孕激素） 顯示可阻斷在乳腺中具有滅活形式之齧齒類動物BrcA1 ~ 或BRCA2的小鼠中之乳房腫瘤形成。可進一步假定，米非 司酮在其Brcal/p53-缺乏模型中所介導的對乳房腫瘤發生 之抑制可為未來臨床評定抗黃體激素在具有Bcrai-或 BRCA2突變之女性中作為潛在化學預防策略提供分子機 制。然而，沒有闡述單獨11β·(4-乙醯基苯基）_17β_羥基_ 17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌-4,9-二烯-3-酮或其與純抗雌 激素藥之組合的活性及反應。

Rosen等人闡述正常BRC Α卜或BRCA2可抑制黃體激素受 體之作用，但未述及作用機制。内分泌療法表示一種用於 129252.doc 200904451 轉移性乳癌之主要的有效且基 一— 啕戒且毋性取低的姑息治療。作為不 了手術之乳腺癌瘤的輕進士士自、厶汰 y ㈣補息治療以及在乳腺癌瘤初步治 療後之輔助療法，可使用諸如非類固醇抗雕激素藥他莫昔 芬（触…㈣等抗雌激素藥1而，他莫昔芬不能治癒乳 癌。因此，對於-底.土品丄 . _人療法而&，經常使用孕激素或芳香酶 抑制劑。在絕經前女性肖里

注卵巢切除術中，他莫昔芬及LHRH (促黃體激素釋放激素）類似物達成相當的效果（H.T.

MouridsonfA > Eur. J. Cancer Clin.Oncol., 24 - ^99-105 頁1 98 8)。儘官他莫昔芬廣泛用於乳癌輔助療法，但其 ^為化學預防劑卻存在問題，因為已有研究顯示該治療可 導致子宮癌發病率增高（I N Whhe, 20⑺：1 153-60, 1999; L. Bergman等人，The Lancet，第 356 卷 ’ Sept. 9, 2000)。 選擇性黃體激素受體拮抗劑（亦稱為抗孕激素）表示一種 可對癌症治療具有重大影響的較新穎且具發展前景之治療 劑類別。近來，某些黃體激素受體拮抗劑在彼等擁有黃體 激素受體之癌症的内分泌療法中已佔有重要地位（NathaHe

Chabbert-Buffet專人 ’ Human Reproduction Update，第 11 卷，No. 3, 293-307, 2005)。 此内分泌療法之新策略係基於黃體激素受體拮抗劑在黃 體激素受體呈陽性之人類體外乳癌細胞系中及在小鼠及大 既活體内之若干激素依賴乳房腫瘤中之抗腫瘤活性。具體 而言’曾使用小鼠激素依賴MXT乳腺腫瘤模型以及 DMBA-與MNU-誘導的大鼠乳房腫瘤模型對黃體激素受體 129252.doc 200904451 拮抗劑奥那斯酮（onapristone)及米非司酮（ru 486)之抗腫 瘤機理進行研究（M. R. Schneider等人，五訊 C/z’《.0«co/.，第 25 卷，No. 4，第 691-701 頁，1989; Η·

Michna等人，5⑽以C⑽cer巧如所⑽ 14:275-288，1989; H. Michna，J. .第 34 頁，Nos 1-6，第447-453頁，1989)。然而，由於活性較低 及具有與（例如）米非司酮有關的不良副作用，無法建議將 該等化合物作為單獨藥劑用於乳癌治療（D· perrauh等人， 乂 〇„co/. 1996 0ct，14(1〇)，第 27〇9 2712 頁）。 RU 486可造成嚴重的副作用，此歸因於其強抗糖皮質激 素活性。禁止長期使用RU 486。 當使用RU 486時，另一問題係（例如）在經口投與時生物 和用度較差。因此，通常必須以高劑量投與該化合物，此 會增加可能的不利副作用。而且，就患者之方便性及順應 性而言’經口投與乃較為理想之方式。 另外，仍需要不僅在乳癌及其他激素依賴疾病之治療中 而且在其預防中均具有活性之化合物，單獨或組合。 至已經發現激素依賴腫瘤生長尤其取決於（例如}雌激素、 黃體激素以及睾酮。舉例而言，大部分乳房癌瘤呈現與雌 素以及g體激素受體有關。因此，黃體激素受體拮抗劑 Ά雌激素藥之組合在絕經前及絕經後乳房癌瘤之療法中 可為有效的。 【發明内容】 匕本毛明之目標係提供用於預防及治療（尤其是）具 *29252.do, 200904451 有BRCA1-或BRCA2突變之女性的乳癌形成及依賴黃體激 素之其他疾病（例如，卵巢癌、子宮内膜癌、結腸直腸 癌 '胃癌、子宮内膜異位症、骨聽瘤、肌瘤及腦膜瘤）的 高效工具。 【實施方式】 目前’人們驚奇地發現單獨11β-(4-乙醯基苯基）_17β_^ 基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-_或與至少_ 種純抗雌激素藥之組合可用於預防及治療BRCA1_或 BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜癌及結腸直腸 癌。 目前，人們進一步最驚奇地發現黃體激素受體拮抗劑 11β-(4-乙醯基笨基）_17p羥基-氟乙基）· 雌-4,9-二烯_3_酮與抗雌激素藥之組合在與單獨的黃體激 素又體七抗劑及純抗雌激素藥之抑制作用相比時顯示協同 效應。 可與化合物11β-(4_乙醯基苯基）-17β-羥基-ΐ7α_ (M’2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯酮組合在一起之抗雌 激素藥係（例如）彼箄姐_ & 以故寻褐不於WO03/045 972中且具有通式I者

129252.doc 200904451 其中

Hal代表F或Cl且鍵結至雌三烯骨架之1 ΐβ_位上， R3 代表氫、CVC4·烷基、CVCV烷醯基或具有〇原子之 環狀C3-C7-醚， R 代表氫、CVCV烷基或CVC4-烷醯基，

Rl7代表Cl-C4_烷基、Ci-C4_烷基、C1-C4-炔基以及代表 至v、为經乱化之C1 --CU-烧基基團，其中ΐγβ位之 R17-0及17α-位之Ri7’’結合至雌三烯骨架上，且 SK代表基團U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團藉由7(χ_位之 u鍵結至雌三稀骨架上， 其中U表示直鏈或具支鏈c〗_Ci3_伸烷基-、_伸稀基_ 或-伸炔基基團或基團A_B，其中A鍵結至雌三烯骨架 且表示藉由-CHy鍵結至雌三烯骨架之亞苄基基團、 伸苯基基團或藉由烷基基團鍵結至雌三烯骨架之 Ci-Cp烷基芳基基團，且B代表直鏈或具支鏈 伸烷基-、_伸烯基_或_伸炔基基團，且其中A與B亦可 藉由〇原子相互連接， 其中V進一步表示CH2-或C(o)基團 其中w進一步可為N(R6)-基團或N+(〇-)(R6)基團或伸 ％或N-氧化物伸錢環，其中該伸錢環或N_ 氧6化物伸°坐貌環包含基團X之至少-個c原子，其中 R進—步可為Η或CH2_R7或c(〇)_r7，其中r7可意指 a)氫或 129252.doc 200904451 b)直鏈或具支鏈、未經氟化或至少部分經氣化之

Ci-Cu-烷基-、_烯基-或_炔基基團，其可在一個或 多個位置經羥基化且可藉由i個至3個雜原子_〇_ 及-s-及/或基團_nr9_間隔，其中汉9代表氣或Ci_c3_ 烧基基團；或 〇未經取代或經取代之芳基_或雜芳基基團，或 d) 未經取代或經取代之環烷基基團，或 e) 未經取代或經取代之（^{⑴環烷基烷基基團，或 f) 未經取代或經取代之芳烷基基團，或 g) 未經取代或經取代之雜芳基_Ci_C6烧基基團，或 h) 未經取代或經取代之胺基烧基基團或聯苯基基 團， 其中X進-步可為直鏈或具支鏈Ci_Ci2_㈣基·、伸 稀基-或-伸炔基基團， 其中Y進-步可為在XW間之直接鍵結或可意指下 列： Μ0〆0基團，其中_、1或2，W需為 N (〇 )(R )基團或N_氧化物伸4院環且不為畢6) 基團或伸唾院環， 其中R纟示在sow間之直接鍵結或直鏈或具支 鏈4-(：6-伸烷基…-伸烯基_或_伸炔基基團，或 b)基團R11或〇_Rii，其中Rll代表 Ο直鏈或具支鏈Ci_c5_伸院基_、_伸稀基—或-伸 炔基基團，或代表 129252.doc 200904451 11)未經取代或經取代之芳基基團或雜芳基基團， 或代表 ⑴）未經取代或經取代之C3_CiG_環烷基基團，或 代表 IV)未經取代或經取代之C4_Ci5_環烷基烷基基團， 或代表 v) 未經取代或經取代之芳烷基基團，或 代表 vi) 未經取代或經取代之雜芳基_Ci_c6烷基基 團’或 c) 基團CH=CF或 d) 基團hn-c(〇)-NH_r12，其中R12代表未經取代或經 取代之伸芳基基團且其中Ri2鍵結至Z，且 其中Z進一步可為在¥與£間之直接鍵結或直鏈或具 支鏈q-C9-伸烷基_、_伸烯基_或_伸炔基基團，其可 經部分或完全經氟化，且 其中E進一步可為CF3基團或至少部分經氟化之芳基基團， 在此處亦涵蓋藥理上可兼容之酸加成鹽以及酯。

Hal尤其代表氟。 R3可為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基及第三丁基、對應的烷醯基（乙醯基、丙醯基、丁醯 基）或環轉。R3尤其代表氫、Ch3、CH3CO或C5H1G〇。 具體而言，R17'&R〗7"為甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基及第三-丁基，另外，其中R〗7_亦可為氫、 129252.doc 13- 200904451 乙醯基、丙醯基及丁醯基’且其中在此情況下，可包含對 應的同分異構體。另外，Rn’，可為乙炔基、卜丙炔基、 丙炔基、1-丁炔基、2_丁炔基及3_丁炔基以及三氟曱基、 五氟乙基、七氟丙基及九氟丁基，其中在此情況下，亦可 包含對應的同分異構體。具體而言，Rlr為氫、CH3或 CH3CO。R"”較佳代表甲基、乙炔基及三氟甲基。 U尤其可為直鏈或具支鏈伸烷基基團且具體而言為亞甲 基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚 基、伸辛基、伸壬基、伸癸基、伸十一院基、伸十二院基 或伸十三烷基基團。U較佳代表（CH2)p ,其中p係自2至1〇 之整數。具體而言，U較佳為伸丁基、伸戊基、伸己基或 伸庚基基團。U尤佳為伸正丁基基團，艮p，u為式（CH2)p， P=4。具體而言，v代表CH”目此，在十分佳的實施例 中’基團U-V可為伸正戊基。 /、體而5，W代表胺-N-氧化物N+(〇-)(R6)或胺N(R6)，其 中R6較佳為氫或ch2，其中具體而言，r7代表氫或甲基 或乙基。因此，r6較佳為氫或Ci一Cs_烷基基團，因此，具 體而。係’甲基、乙基、正丙基或異丙基基團。在尤佳實 施例中，W表示矿(0-)(CH3)基團（Ν·甲基胺_N_氧化物）。χ 較佳代表（CH2)q，其中q=〇或自1至〗2之整數，因此，X代 表在W與Y間之直接鍵結或代表直鍵或具支鍵亞甲基、伸 乙基、伸丙基、伸丁基' 伸戍基、伸己基' 伸庚基、伸辛 基、伸壬基、伸癸基、伸十一烧基或伸十二烧基基團。在 尤佳實施例中，X係伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正 J29252.doc 200904451 戊基、伸正己基、伸正庚基或伸正辛基基團。 具體而言，γ可表示在乂與2間之直接鍵結。倘若如此， 則X代表較長伸院基鏈’因&，具體而言，χ代表伸正己 土伸正庚基或伸正辛基。在較佳實施例中，γ亦可為 S〇n基團，其中η=〇、1或2，因此，γ係硫基基團、亞續醯 基基團或續醯基基81 m係s〇n基團，則X表示更短伸 炫基鍵’具體而言，係正丙基鏈。 Z較佳為在丫與E間之直接鍵結或直鏈或具支鏈^々伸 烷基基團，其可至少部分經氟化。具體而t，2可為亞甲 基、伸乙基、伸丙基或伸丁基基團，其可至少部分經氟 化具體而s，z係二氟亞甲基或直鏈伸院基基團，其在 一端可經全氟化’因此’ z可為(例如)1，1-二氟伸乙基、 四氟-伸正丙基或u，2,2,3,3六氟-伸正丁基基團。 在末端C-原子上僅具有2個氟原子之伸烷基基團為尤佳，

其中該CFj團鍵結至基團E。在此情況下，側鏈以CJ 為末端。 25 具體而言，E代表CF3或代表五氟苯基。因此，基團Z_E 較佳表示—個選自包括他、他及⑽以及c6F5之群的 按照本發明，亦包含17α烷基_17β_氧基_ 雌三烯之藥理 機 酸之對應鹽。具體而言，作為加成鹽，可考慮氫氯❹、 氫演酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石 ^ «-ΛΓ 现人 Τ 院 倘若R及尺17均為氫以便存在3，17β-二醇，則亦可 可兼容之酸加成鹽以及酯。該等加成鹽係無機酸及有 磺酸鹽 129252.doc -15- 200904451 形成此等羥基化合物之酯。此等酯較佳由有機酸形成，豆 中就形成加成鹽而言，該等酸為適宜的’即，具體而言: 為乙酸，但亦可為高級羧酸，例如，丙酸、丁酸、異丁 酸、戊酸、異戊酸或特戊酸。 可與11β-(4-乙醯基苯基）-17β-羥基·^^(丨山^^五氣 乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮組合之選擇化合物係下列化合物： 11β-鼠-7oc-{5-[甲基（7,7,8,8,9,9,9-七氟壬基）胺基]戍 基}-17〇〇-甲基雖- l，3,5(10) -二稀 _3，ΐ7β -二醇 N-氧化物 110-氟-7〇1-{5-[甲基（8,8,9,9，1〇，1〇，1〇_七氟癸基）胺基]戊 基}-1 7α-甲基雌-1,3,5(10)-三稀- 3，Πβ-二醇Ν-氧化物 (RS)-lip·氟- 7α-{5-[曱基（7,7,8,8,9,9，10，10，1〇-九氟癸基） 胺基]-戊基}-17α -甲基雌-1，3,5(1〇)-三烯_3,ΐ7β -二醇Ν -氧 化物 11β-氟-7α-{5-[甲基（Μ，9,9,9-五氟壬基）胺基]戊 基}-17〇1-甲基雌-1，3,5(10)-三稀- 3，ΐ7β-二醇Ν-氧化物 110-氟-7〇6-{5-[甲基（9,9，1〇，1〇，1〇-五氟癸基）胺基]戊 基-17α -曱基雌- ΐ，3,5(10)-三稀- 3，ΐ7β-二醇Ν-氧化物 11β-氟-7α-{5-[甲基（Μ，9,9,9-五氟壬基）胺基]戊 基}-17α-曱基雌 _1，3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 110-氟-7〇1-{5-[甲基（7,7,8,8,9,9，1〇，1〇，1〇-九氟癸基）胺 基]戊基}-17α-曱基雌-1，3,5(10)-三烯_3,17β-二醇 11β-氟-7α-{5-[曱基（7,7,8,8,9,9,9-七氟壬基）胺基]戊 基}-17α-甲基雌 _1，3,5(1〇)-三烯-3，170-二醇 17〇1-乙炔基-11@-氟-7〇1-{5-[甲基（7,7,8,8,9,9，10,10，10-九 129252.doc -16- 200904451 氟癸基）-胺基]戊基}-雌-l，3,5(l〇)-三烯-3，17β-二醇 17α-乙炔基-11β-氟-3-(2-四氫吡喃醯氧基）_7α-{5-[甲基 (7,7,8,8,9,9，10，10，10-九氟癸基）胺基]戊基卜雌 _13 5(1〇)_ 三烯-17β-醇 11β-氣-3-(2-四氫吧喃基氧基）_7(χ_{5_[甲基 (7,7,8,8,9,9，10，10，10-九氟癸基）胺基]戍基卜17α-甲基 雖-1,3,5(10) -三稀-17β -醇 11β-氣-7oc-{5-[甲基（7,7 8,8,9,9，1〇，1〇，1〇_九氟癸基）胺 基]戊基}-17α-三氟甲基雌三烯_3，ι7β-二醇 11(3-氟-7α-{5-[甲基（6,6,7,7,8,8,8_七氟辛基）胺基]戊 基}-17ot-甲基雌 _1，3,5(1〇)_三烯 _317β_二醇 1 V, 1 w-t： 11β-氟-7α-{5-[甲基（8,8,9,9，10， 基卜17心甲基雌-l，3,5(l〇V三烯·3，17β_二醇 11β-氟-7α-{5-[曱基（6,6,7,7,8,8 9,91〇1〇，1〇_十一氟癸 基）胺基]-戊基卜17α-甲基雌-),3,500).三烯_3，ΐ7ρ-二醇 1β氟7α-{5-[甲基（5,5 6,6,7,7,8,8 8_九氟辛基）胺基]戊 基}-17α-甲基雌三烯_3，17ρ-二醇 叫-氟-7Μ5-[甲基（^丨叫^^七氟十一烷 胺基]-戊基}-17α-甲基雌三烯_3，17卜二醇土 氟，♦[甲基 基}-17〇1-甲基雌1,3,500)-三烯_3，17卜二醇。 此等化合物在投與後顯示高抗雌 戽糾咖， 双系居性。由於17β-位 又】卩印，因此（活性）代謝產物形成受到抑制。 尤佳抗雌激素藥化合物係η卜氟_17心 τ % -7α-{5-[甲基 129252.doc -17- 200904451 (8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基卜雌j’wio)三烯_3，17卜 二醇及7ct-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基卜壬基]_雌_ 1，3,5(10)-二烯-3,17β-二醇及其醫藥上可接受之衍生物或類 似物。 可與黃體激素党體拮抗劑11 β_(4_乙醯基苯基）_ 1 7β_羥 基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9-二烯_3_酮組合之其他 相關類固醇抗雌激素藥化合物係（例如）具有下列結構之 TAS-108 (Yamamoto 等人，Clin.Cancer Res. 315，第 η 卷，315-322, 2005)

及 ICI 164.384 (Wakeling 等人，Cancer Res 51，3867 (1991)。 進一步發現11β-(4-乙醯基苯基）_17β_羥基_ι7α_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯-3-酮或與抗雌激素藥之 組合伴隨腫瘤細胞凋亡增加，此係一個防止或治療乳房癌 瘤及其他激素依賴疾病之特別有利的作用機制，其中高風 險之指標係在細胞週期之S_階段腫瘤細胞之數量增加。此 等其他激素依賴疾病可包含印巢癌、子宮内膜癌、骨髓 瘤、肺癌 腦膜瘤，即 本質上由激素受體及/或激素依 賴信道之存在而引起的或受其影響的疾病。 進而言之’本發明係關於該組合之用途，其用於製備用 129252.doc 18· 200904451 於預防及治療具有BRCA1及BRCA2突變之女性癌症以及治 療其他激素依賴病況的藥物。具體而言，ηβ-(4-乙醯基苯 基）_17Ρ，基〜0，1，2,2』-五氟乙基）-雌-4,9-二婦-3.酮 尤其適用於預防激素依賴腫瘤，且11β·(4-乙醯基苯 土)"工基^(^二^-五氟乙基卜雌-^-二烯士酮 與、‘'屯抗雌激素藥之組合與單獨的黃體激素受體拮抗劑或純 抗雌激素藥相比顯示可有效地抑制此等腫瘤生長。 f 在另1、樣中’本發明提供—種預防及；台療因或 BRCA2基因冑變而需要此治療的哺乳動物（尤其指人類）之 乳癌及其他激素依賴疾病的方法，該方法包括對需要其之 哺礼動物投與醫藥上有效量之包括黃體激素受體拮抗劑 1 1R4_乙醯基苯基）_17卜經基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_ 雌-4,9-二稀_3_酮或其醫藥上可接受之衍生物或類似物及 至少一種純抗雌激素藥的組合物。 ιΐβ·(4-乙醯基苯基)_17ρ_羥基_17α_(1ι，2,2 2_五氟乙基)_

K 雌_4,9-二稀-3·酮或其醫藥上可接受之衍生物或類似物可 早獨或與至少一種純抗雌激素藥組合用於本發明。較佳 該純抗雌激素藥係選自由包含此等純抗雖激素藥之醫 樂上可接受之衍生物或類似物在内的純抗雌激素藥组成之 群。該組合對於預防及治療癌症及其他激素依賴疾病而言 尤其有利。亦稱作純抗雌激素藥之化合物可用於達成本發 明之目的，例如，7α·[9·(4,4,5,5,5_五氟戊基亞仙基^ 基]-雌-U，5⑽·三稀-3，17β<醇及其醫藥上 生物或類似物。 129252.doc 19 200904451 儘管黃體激素受體拮抗劑（i)係用於達成本發明目的之較 佳黃體激素受體拮抗劑，但這並不排除亦可使用其他適= 黃體激素受體拮抗劑之可能性。 關於本發明組合優於先前技術，特別有利地，該黃體激 素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯基）_17卜羥基pa (U，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯僅顯示十分弱的或 不顯示内分泌副作用，例如，雄激素、雖激素或抗糖皮^ 激素活性。 進而言之，本發明所用純抗雌激素藥與他莫昔芬或雷洛 昔芬（raloxifen)相比實質上不具有部分雌激素活性。I發 明所用純抗雌激素藥，具體而言，純抗雕激素藥叩 氣-17α-甲基_7α_{5.[曱基㈣’^义五氟壬幻-胺基娀基卜 雌-1，3,5(10)-三烯·3，17β_二醇倘若與（例如）習用抗雌激素 藥ICI 182,780 (ΕΡ_Α_〇 138 5〇4)相比呈現特別高的生物利 用度。 鑒於包括黃體激素受體拮抗劑11β气4_乙醯基苯基卜丨了卜 罗工基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9-二烯_3_酮及純抗雌 激素藥（較佳為純抗雌激素藥11|3_氟_17〇1_曱基_7α{5_[甲基 (8’8,9,9,9-五氣壬基;)_胺基]戊基卜雌叫-三稀_3,17卜 一醇）一包括其醫藥上可接受之衍生物或其類似物一之本 發明組合的高生物利用度，可能經口投與該組合。 因此，最令人感興趣者為包括黃體激素受體拮抗劑np_ (4-乙醯基苯基）·17(3_羥基_17(^(1，1，2,2 2_五氟乙基）_ 雌_4,9-二烯-3-酮以及抗雌激素藥11β-氟-17α-甲基-7α{5- 129252.doc •20- 200904451 [甲基（8,8,9,9,9-五氟壬基）-胺基]戊基卜雌三 烯-3，〗7β-二醇及其醫藥上可接受之衍生物及其類似物的絚 合。 經口投藥具有改良方便性及患者順應性之優點。作為另 一較佳結果，本發明之組合亦為耐受的。部分激動作用經 常與不期望的副作用相關，舉例而言，在部分抗雌激素藥 他莫昔芬之情況下，子宮内膜癌之發病率（參見IN. Whhe， ⑽gaak’ 20(7):1 153-60, 1999; L. Bergman等人， L⑽如，第356卷，Sept. 9, 2〇〇〇, 881_887)以及抗糖皮 質激素效應及與先前技術黃體激素受體拮抗劑米非司酮投 藥相關之某些毒性副作用（參見D. Perrault等人，j

Onco/. 1990 Oct，14(10)，第 2709-2712 頁；l.M. Kettel 等 人’心心⑺·/· 1991 Sep, 56(3)，第 4〇2·4〇7 頁；χ Bertagna, Psychoneuroendocrinology 1997, 22 Suppl 1 ·第 5 1-5 5頁）均會增加。 倘若以本發明之量使用，則純抗雌激素藥將不會顯示與 部分抗雌激素藥相關之不期望的副作用。 視情況’該黃體激素受體拮抗劑丨1β_(4•乙酿果苯 基）_17β-羥基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌_4 9· _ 與純抗雌激素藥（例如，11β·氟_17α_甲基[甲基 (8,8,9,9,9-五氟壬基）_胺基]戊基}_雌_1，3,5〇〇)_三烯_317卜 二醇）可進一步與諸如細胞毒性劑等其他華 W苯埋活性劑組 合。 該等藥物/醫藥組合物之製造可依照此項 9夜術中已知方 129252.doc -21 - 200904451 法實施。可使用經常已知及使用的佐劑以及其他適宜載劑 或稀釋劑。 適宜載劑及佐劑可為在⑽^五《cye/ope山·α 〇/ rec/zm’ca/ C/zemkiry，第 4卷，（1953)，第 1-39 頁；JoMrwa/ °f Pharmaceutical Sciences,第 52 卷（1963)， ρ· 918ff· H.v.Czetsch-Lindenwald, 「Hilfsstoffe ftir Pharmazie und angrenzende Gebiete」；P/m謂· /„义 2，1961，p.72ff; Dr.

H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wiimemberg，1971中對藥劑學、化妝品及相關領域所推 薦者。 本發明組合亦包括醫藥組合物，其可藉由製備經口、非 Ί腸（例如’腹膜腔内、肌内、皮下或經皮）應用之蓋倫製 劑的已知方法來製備。本發明組合亦可植入組織中。 本發明組合亦可以下列形式投與：錠劑、丸劑、糖衣藥 丸 ㈣膠囊、齡、检劑、埋植劑、可注射無菌水性或 油狀洛液、懸浮劑或朝為| ^ 軟膏、霜劑、凝膠劑、經皮投 與之貼劑、適用於藉由吸Λ机， Α 、 技/、之調配物（例如，鼻腔喷 W )或糟由陰道内（例如，陴 ^ K、衣）或子宮糸統投與之調配物 (膜片、環狀結構）。 對於製備經口投盘之罄 用於達成、’ 且合物而言，可將如上所述適 用於達成本發明目的之 載劑混八兮^ 剎與經常已知及使用的佐劑及 粉、y φν ^ 了為（例如）阿拉伯膠、滑石 私焱粉、糖（例如，甘露 、曱基纖維素、乳糖）、明 I29252.doc -22· 200904451 膝、表面活性劑、硬脂酸鎂、水性或非水性賦形劑、石臘 油衍生物、交聯劑、分散劑、乳化劑、潤滑劑、保存劑及 矯味劑（例如，香精油）。在該醫藥組合物中，該黃體激素 受體拮抗劑與該純抗雌激素藥可分散於微粒（例如，奈米 顆粒）組合物中。 如上文所述 為了進一步增強該等活性劑之生物利用度 /

適用於達成本發明目的之活性劑亦可按照在 PCT/EP95/G2656中所揭示的方法藉由與α_、β_或Μ糊精 或其衍生物反應而調配成環糊精籠形包合物。 對於非經腸投與而言，將如上文所述適用於達成本發明 目的之活性藥劑溶於或懸浮於生理上可接受之稀釋叫二 例如，具有或不具有助溶劑、表面活性劑、分散劑概 劑之油。作為油，可使用（例如且不限於）橄欖油、花生 油、棉籽油、大豆油、蓖麻油及芝麻油。 視情況，本發明之醫藥組合物/藥物亦可藉 或埋植製劑投與，以便持續地遞送該（等）活性劑。J 埋植劑可包括（例如）可生物降解的聚合 (例如’聚石夕氧橡夥）作為惰性材料。 對於經皮施藥而言 劑0 亦可將該（等）活 性劑調配成黏附

仅興。本發明之組A 包括黃體激素受體栌f、，且口且具體而言， I又體L抗劑丨lp_(4_乙 基-17CKU，2,2,2_五氟乙基)、雌_4 4基)得經 可接受之衍生物或類似 ：3’或其醫藥上 純抗雌激素藥ιΐβ-氣-17α-甲 I29252.doc -23· 200904451 基-7α{5-[甲基（8,8 9 9 9 五 雌_1，3,5(10)-三烯_3，17β = _胺幻戊基）- 接受之衍生物或類似物的組合細藥上可 7〜遇用於經口投盘。 本發明之組合可藉由施用黃體激” 醯基苯基體枯抗如卜(4_乙 你。 ，，2-五氟乙基）-雌-4,9-二 酮以及抗雌激素藥或分開施用黃體激素受體括抗劑 ιΐβ-Η·乙醯基苯基）_17β_經基]五氟 雌妙二稀_3_酮與抗雌激素藥來投與，舉例而言，該V 體激素受體11R4-乙醯基苯基）-Πβ,基_17〇KU，2 2 = 五氣乙基）'雕妙二缚小酮可經皮下或肌内注射（i.ni.)投 與且該純抗雌激素藥（例如，叫氧孤甲基·7α{5_[甲基 (Μ，9,9,9·五氣*基）_胺基]戊基卜雌]，3,5(iq)_三婦m卜 一醇）可經口投與或反之亦然。 擬投與的組合活性藥劑之量（「醫藥有效量」）可在寬範 圍内變化且視擬治療的病況及投藥模式而定。㈣量可涵 蓋任一對期望治療有效之量。組合活性劑之「醫藥有效 量」可由熟習此項技術者確定。 如上文所述黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基笨 基 Η7β-羥基-Πα·(ΐ，ι，2,2,2_五氟乙基）_雌_4,9_ 二烯_3·_ 與純抗雌激素藥之重量比率可在寬範圍内變化。該等可以 等量存在或一種組份可以較其他組份為多之量存在。較佳 地’投與包含0.1至2〇〇 mg純抗雌激素藥及仏丨至丨〇〇以呂黃 體激素受體拮抗劑— 乙醯基苯基）-17β·羥基_17a_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯-3-酮之單位劑量，更佳 129252.doc -24- 200904451 地’投與包含10至15〇 mg純抗雌激素藥及10至150 mg黃體 /敫素义體括抗劑1 1 β-(4-乙酿基苯基）_17β-經基-丨了^ (1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮之單位劑量。在特 殊情況下’可投與多達200 mg的黃體激素受體拮抗劑11 β-(4·乙酿基笨基）-17β-羥基-17α-(1，1,2,2,2-五氟乙基）_ 雖-4,9-二烯_3_酮。純抗雌激素藥與黃體激素受體拮抗劑 UP_(4_乙酸基苯基）-17β-羥基-17ot-(l，l，2,2,2-五氟乙基）_ 雕-4,9-二烯_3_酮較佳以自1〇〇:1至1:1〇〇之比率存在。更佳 地’ e亥專以自4:丨至1:4之比率存在。 °亥汽體激素受體拮抗劑丨ip_(4_乙醯基苯基）_17β_羥 基17α-(1，1’2,2,2-五氟乙基）·雌_4,9-二烯-3-酮與該（等）純 抗雌激素藥可一起或分開、同時及/或依序投與。較佳 地5亥等可組合於一個單位劑量中投與◎倘若該等依序投 與則較佳應首先投與黃體激素受體拮抗劑丨丨β_(4_乙醯基 本基）_170-羥基-17〇1-(1，1,2,2,2_五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_ _，隨後投與如上文所述純抗雌激素藥。 貝體激素受體拮抗劑ηβ-(4-乙醯基苯基）-17β-經基_17α_ ，五氟乙基）-雌_4,9-二烯-3-酮與純抗雌激素藥（例 "β Ιΐ7α-甲基 _7α_{5_[甲基（8,8,9,9,9_五1 壬基）胺 戊基卜雌{3,5(^三烯_3，Πβ_二醇）或此等組份之醫藥 ^受之衍生物或類似物之組合在若干激素依賴乳癌模 ΓΓ此等化合物所達成抑制相比時，該抑制具有協同 。進而言之’黃體激素受體拮抗劑11β♦乙醯基苯基）_ 129252.doc -25- 200904451 β L基17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌_4,9-二婦·3_酮與純 抗雌激素藥（例如’ 11{3_氟_17〇[甲基_7α{5[甲基（8,8，m =氟壬基）-胺基]戊基三烯_3，17β_二醇）之組 合優於黃體激素受體拮抗劑〗1β_(4_乙醯基苯基）·ΐ7卜羥 基~17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮與部分抗雌 激素藥他莫昔芬（其係乳癌療法之標準藥劑）之組合（表昭 例 1)。 一 諸如可藉由（例如，在腫瘤細胞之情形中）阻斷g〇g 1 _階段 進展而誘導細胞凋亡等藥物（例如，本發明各態樣之組合） 可應用於治療及預防許多病況。舉例而言，黃體激素受體 拮抗劑Up-(4_乙醯基苯基）-17β-羥基-17〇1_(1，1,2,2,2_五氟 乙基）-雌-4,9-二烯-3_酮與純抗雌激素藥之組合可用於治療 彼等其中尚風險指標係在細胞週期之s_階段腫瘤細胞之量 增加的癌症，例如，乳癌（參見G M Clark等人，见五叹厂 乂 施i 320, 1989, March，第 627-633 頁；L. G. Dressier等 人，C⑽61(3)，1988，第420-427頁及本文所述文獻 不限於任一理論’在實例中所提供結果表明本發明之黃 體激素欠體拮抗劑11β_(4_乙醯基苯基）_17β_羥基-17(χ_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮與純抗雌激素藥之 組合在所測試模型中的主要抗腫瘤作用機制係雌激素受體 及/或買體激素受體-調節之腫瘤細胞水平的直接抗增殖作 用，其係藉由誘導與終端細胞死亡相關之終端分化而達 成。以此方式，本發明之組合顯示能夠消除在黃體激素受 體呈陽性或雌激素受體呈陽性之腫瘤内的惡性腫瘤細胞中 129252.doc •26· 200904451 固有的終端分化内部阻斷。 使用細胞培養物揭示該黃體激素受體在BRCAi_或 BRCA2活性被抑低時降解減少。因此，黃體激素對黃體激 素受體之轉錄活性會更持久且亦會更強。 吾人證實吾人可藉由用本發明化合物及組合進行預防性 治療來減少在BRC A1 -或BRCA2抑低細胞中之加速pR信號 傳導。此會導致此等乳腺細胞增殖減少。 失去PR轉錄控制可用於解釋為什麼腫瘤會特定出現於特 疋取決於PR之乳腺、卵巢及子宮内膜meningi〇器官中，即 使BRCA1-或BRCA2基因在整個個體之細胞中發生突變 時。 具有類似於人類BRCA1-或BRCA2突變且其中p53基因已 經被剔除之雌性小鼠的乳房組織顯示細胞增殖及黃體激素 受體表現增加且形成乳房癌。然而，經本發明化合物或者 組合治療之小鼠不具有腫瘤。 本發明化合物或者組合之作用並不僅限於腫瘤組織亦可 用於蛾鄰具有BRCA1-或BRCA2突變之< 人類 >乳腺腫瘤且 與正常乳腺組織相比亦顯示黃體激素表現升高的組織。 本發明進一步闡明於實例中。然而，不應將下列實例理 解為限制本發明。 實例1 雄-4,9-二烯_3_酮可抑制BRAC1及BRCA2抑低之乳腺細胞 的生長 129252.doc -27- 200904451 使用siRNA抑低BRCA1及BRCA2基因來處理自ATCC獲 得的MCF-10乳房細胞及T47D乳癌細胞。比較未經轉染及 經模擬轉染細胞之細胞生長。在第二步中，使用黃體激素 及/或雌激素刺激細胞。於黃體激素存在下，在BRC A1及 BRC A1抑低之細胞中可見增殖增加。使用單獨的11 β_(4-乙 醯基苯基）-170-羥基-17〇1-(1，1,2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9-二 烯-3-酮或與抗雌激素藥之組合進行複合治療能夠拮抗 BRCA1抑低之作用。進一步研究對黃體激素受體蛋白表現 之作用。藉由使用siRNA抑低BRCA1，發現可能受黃體激 素受體拮抗劑11β-(4-乙醯基苯基）-ΐ7β-羥基-17α_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮拮抗之黃體激素受 體的穩定性增加。 因此’結果顯示’根據本發明使用諸如單獨1 1 β_(4_乙醯 基苯基）-17β-羥基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二 稀-3-酮等黃體激素受體拮抗劑或其與其他藥物之組合可能 會強效抑制BRC A1抑低細胞的生長。 實例2 黃體激素受體在BRCA1-及BRCA2-調節之腫瘤發生中的 作用 為了瞭解黃體激素受體在BRCA1-及BRCA2-調節之腫瘤 發生中之特定作用，已經對具有p53及BRCA1或者BRCA2 之器官特異性滅活的轉基因小鼠進行了研究。BRCA丨或者 BRCA2與P5 3或c-myc基因在小鼠乳腺中之滅活類似於大部 刀人類BRCA1相關且亦含有p53突變之腫瘤。 I29252.doc -28- 200904451 由於黃體激素係BRCA1或者BRCA2 p53或c-myc Crec乳 房上皮細胞之強效促細胞分裂劑，因此可藉由黃體激素受 體拮抗劑1 1β-(4-乙醯基苯基）-17β-羥基-17〇1-(1，1,2,2,2-五 氟乙基）-雌-4,9-二稀-3-酮阻斷黃體激素受體活性來測試其 是否可防止或延遲乳腺癌發生。使用安慰劑或η β_(4_乙醯 基苯基）-17β-羥基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二 稀-3-閑來治療小鼠。每周監測該等小鼠之腫瘤形成。安慰 劑對照組的中值腫瘤潛伏期係6.6個月，且所有小鼠均形 成可觸及腫瘤。相反，在經11β_(4-乙醢基苯基）_17卩_羥 基-17〇1-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌_4,9-二烯-3-_治療之小鼠 中未檢測到可觸及腫瘤。此等結果表明黃體激素受體功能 對於BRCA1 -或者BRCA2-調節之乳房癌發生而言十分重要 且用PRA進行治療可防止或延遲乳房癌發生。 實例3 黃體激素受體拮抗劑11β-(4-乙醢基苯基）_17ρ_羥基_17α_ (1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯_3_輞與費羅德（5^8丨〇{1行) 之組合可抑制BRAC1及BRCA2抑低之乳腺細胞的生長 使用siRNA抑低BRCA1及BRCA2基因來處理自ATCC獲 得的M C F -1 0乳房細胞。 比較未經轉染及經模擬轉染細胞之細胞生長。在第二步 中，使用黃體激素及/或雌激素刺激細胞。於黃體激素存 在下，在BRCA1及BRCA1抑低（k〇)細胞中可見增殖增加。 使用單獨的1 1β-(4_乙醯基苯基）_17β_羥基- 五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮或其與抗雌激素藥之組合進行 129252.doc •29· 200904451 複合冶療肖b夠拮抗BRC A1抑低之作用。進一步研究對黃體 激素焚體蛋白表現之作用。藉由使用siRNA抑低BRCA1， 發現可能受黃體激素受體拮抗劑！丨β_(4_乙醯基苯基）_丨7卜 輕基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二稀_3_酮拮抗之黃 體激素受體的穩定性增加。 因此，結果顯示使用諸如本發明之黃體激素受體拮抗劑 11β-(4-乙醯基苯基）d7β_羥基-17a_(nnh五氟乙基）_ 雌-4,9-二烯-3-酮與他莫昔芬或氟維司群（fuivestrant)(費羅 德）之組合可強效抑制BRCA1抑低細胞的生長。 實例4 小鼠之MXT乳癌模型 黃艘激素受體拮抗劑lip_(4_乙酿基苯基）17p_羥基_ 17α(1，1，2,2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮與抗雌激素藥費 羅德之組合 將自供體小鼠獲得的ΜΧΤ乳房腫瘤碎片（直徑約2毫米） 植入雌性BDF1小鼠（Charles River)腹股溝區域内。當腫瘤 大小為25 mm2時，使用下列開始進行治療： A) 1)對照，2)黃體激素受體拮抗劑（1)，3)費羅德4)黃體激 素受體拮抗劑（I)與費羅德⑴之組合，其中每曰經皮下 或經口投與所有化合物 B) 1)對照、2)、3)黃體激素受體拮抗劑（1)、4)黃體激素受 體拮抗劑（I)之組合且其中每日經口投與所有化合物 腫瘤面積藉由卡尺量測來測定。腫瘤重量在實驗結束時 量測。 129252.doc -30- 200904451 黃體激素受體拮抗劑（I)=pA-I: U β-(4-乙醯基苯基）_丨7β_ 經基-17α-(1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9·二烯酮抗雌激素 藥（Ia)=AE-I:費羅德 組合PRA及費羅德之結果示於圖1及圖2中。 與對照之迅速生長相比’本發明之黃體激素受體拮抗劑 ⑴與費羅德（la)之組合發揮明顯優於單獨化合物之抗腫瘤 作用。因此，本發明組合物之腫瘤生 Μ玍長抑制作用係一協同 效應。 【圖式簡單說明】 圖1及圖2顯示組合PRA及費羅德在小鼠之Μχτ乳癌模型 中的作用。 129252.doc -31 -

Claims (1)

1. 200904451 十、申請專利範圍： 種包括黃體激素受體拮抗劑丨1J3_(4_乙醯基苯基）_丨7卜 “ 土 l701^1，1，2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮或其醫 藥上可接夂之衍生物或類似物以及至少一種純抗雌激素 藥之醫藥組合，其用於預防及治療BRCA1-或BRCA2-調 節之乳癌。 々π求項1之醫藥組合，其中該純抗雌激素藥係選自由 通式1表示的化合物組成之群：

   其中 Hal代表？或ci且鍵結至雌三烯骨架之1 ΐβ-位上， 代表氫、Cl_C4_烷基、q-CU-烷醯基或具有〇原子 之環狀c3-c7-醚， ] η I 代表氫、Ci-CV烷基或c,-C4-烷醯基， R17" 代表Cl_C4-烷基、C丨-C4-烷基、CVC4-炔基以及代 表至少部分經氟化之Cl_C4_烷基基團， 其中17β-位之汉17__〇及17〇1_位之R!7.，結合至該雌三 烯骨架上，且 SK代表基團u-v-w-x-Y-z-E ,其中該基團藉由7α_位 之U鍵結至該雌三烯骨架上’其代表直鏈或具 129252.doc 200904451 支鏈Ci-Cn-伸烷基-、-伸烯基_或-伸炔基基團或基 圓A-B，其中A鍵結至該雌三烯骨架上且表示藉 由-CHr鍵結至該雌三烯骨架之亞苄基基團、伸苯 基基團或藉由院基基團鍵結至該雌三稀骨架之 C1-C3-炫基芳基基團，且B代表直鏈或具支鏈 Ci-Cn-伸烷基-、·伸烯基-或-伸炔基基團，且其中 A與B亦可藉由氧原子相互連接， 其中V進一步表示CH2-或C(O)基團， 其中W進一步可為N(R6)-基團或n+(CT)(r6)基團或伸 唑烷環或N-氧化物伸唑烷環，其中該伸唑烷環或N_ 氧化物伸唑烷環包含基團X之至少一個C原子，其中 R進一步可為Η或CH2-R7或C(0)-R7，其中R7可音指 下列： i) 氯或 j) 直鏈或具支鏈、未經氟化或至少部分經氟化之 Ci-CM-烷基_、_烯基_或_炔基基團，其可在一 個或多個位置經羥基化且可藉由丨個至3個雜原 子-0-及-S-及/或基團_NR9-間隔，其中R9代表 氫或CrCr烷基基團，或 k) 未經取代或經取代之芳基或雜芳基基團，或 未經取代或經取代之C3_C]G-環烷基基團，或 )未經取代或經取代之C4-Cls-環烷基烷基基 團，或 n)未經取代或經取代之芳烷基基團，或 129252.doc 200904451 〇)未經取代或經取代之雜芳基-CrC6-烷基基團， 或 p)未經取代或經取代之胺基烷基基團或聯苯基基 團， 其中X進一步可為直鏈或具支鏈2-伸烷基_ 、-伸烯基-或—伸炔基基團， 其中Y進一步可為在X與Z間之直接鍵結或可意指下 列： a) SOn-R10基團，其中 n=〇、，但 w需為n+(〇_) (R6)基團或N-氧化物伸唑烷環且不為叫尺6)基團 或伸唑烷環， 其中R10表示在8〇(1與乙間之直接鍵結或直鏈或 具支鏈C^C：6-伸烷基_、_伸烯基_或_伸炔基，或 b) 基團R11或〇_Rn，其中Rii代表 〇 直鏈或具支鏈Ci-Cs-伸烷基、-伸稀基_ 或-伸炔基基團，或代表 u) 未經取代或經取代之芳基基團或雜芳基基 團’或代表 U1)未經取代或經取代之C3_C1(r環烷基基團， 或代表 W)未經取代或經取代之CU-C15-環烷基烷基基 團’或代表 v) 未經取代或經取代之c?_C2〇_芳烷基基團， 或代表 129252.doc 200904451 vi)未經取代或經取代之雜芳基-CrCe-烷基基 團，或 c) 基團CH=CF，或 d) 基團HN-C(〇)-NH-R12，其中R12代表未經取代 或經取代之伸芳基基團且其中鍵結至Z，且 其中Z進一步可為在γ與e間之直接鍵結或直鏈或具 支鏈CrC9-伸烧基_、_伸烯基_或_伸炔基基團，其 可部分或完全經氟化且 其中E進一步可為CF3基團或至少部分經氟化之芳 基基團， 以及其樂理上可兼容之酸加成 3. 如明求項1至2之醫藥組合，其中該純抗雌激素藥係11 β- 氣甲基-7α{5_[甲基_(8 8,9,9,9_五氟壬基）胺基]戊 基雌-1，3,5(1〇)_ 三烯 _3，17ρ_ 二醇或 7α [9_(4,4 5,5,5_ 五 氣戊基亞石黃醯基）_壬基]•雌巧二^⑼-三稀-^卜二醇及 其4藥上可接文之衍生物或類似物。 月求項1之j藥組合’其中該純抗雌激素藥係tas·〗 及 ICI 164.384。 5. 如蜎求項1至4之醫蘸，人 * 組合’其中該黃體激素受體拮抗劑 與s亥純抗雌激素单之舌旦a十 梁之重夏比率為1:100至100:1。 6. 如請求項1至4之醫 .^ 樂、，且5 ’其中該黃體激素受體拮抗劑 與遠純抗雌激素荦 n χ 系樂之重置比率為1:4至4:1。 7. 如清求項1至4之醫 Λ , 梁& 5 ’其中該黃體激素受體拮抗劑 以〇1至1〇〇毫*夕曰— ϊ存於一單位劑量中且該純抗雌激素 129252.doc 200904451 藥以〇·1至200毫克之量存於一單位劑量中。 8. 如δ青求項1至7之f藥組合，其中該黃體激素受體拮抗劑 以10至150毫克之量存於_單位劑量中且該純抗雌激素 藥以10至150毫克之量存於一單位劑量中。 9. 如請求们至8之醫藥組合，其中該黃體激素受體拮抗劑 及該純抗雌激素藥可以下列形式投與：錠劑、丸劑、糖 衣藥丸、凝膠膠囊、顆粒、栓劑、埋植劑、可注射無菌 水性或油狀溶液、懸浮劑、乳劑、軟膏、霜劑、凝膠 劑經皮技與之貼劑或適用於藉由吸入投與之調配物。 10. 如請求項1至9之醫藥組合，其特徵在於該組合包括該黃 體激素受體拮抗劑11β_(4_乙醯基-苯基）_17β_羥基_17心 (1，1’2’2,2-五氟乙基）_雌_4,9_二烯_3_酮、抗雌激素藥及藥 理活性劑。 、 11·如請求項10之醫藥組合，其中該藥理活性劑係細胞毒性 劑。 12. 如請求項1至丨丨之醫藥組合，其用於經口投藥。 13. —種如請求項丨至12之組合的用途，其係作為藥物用於 預防或治療BRCA1-或BRCA2-調節之乳癌、卵巢癌、子 宮内膜癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜異位症、骨髓 瘤、肌瘤及腦膜瘤。 14. 一種如請求項！至12之組合的用途，其係用於生產用於 治療BRCA1-或BRCA2_調節之乳癌、卵巢癌、子宮内膜 癌、胃癌、結腸直腸癌、子宮内膜異位症、骨髓瘤、肌 瘤及腦膜瘤之藥物。 129252.doc 200904451 1 5. —種黃體激素受體拮抗劑11 β-(4-乙醯基苯基）-1 7β-羥基-17〇1-(1,1,2,2,2-五氟乙基）-雌-4,9-二烯-3-酮或其醫藥上可 接受之衍生物或類似物的用途，其用於預防及治療 BRCA1-或BRCA2-調節之乳癌。 / 129252.doc