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TW200848037A - New compounds - Google Patents

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TW200848037A
TW200848037A TW097114910A TW97114910A TW200848037A TW 200848037 A TW200848037 A TW 200848037A TW 097114910 A TW097114910 A TW 097114910A TW 97114910 A TW97114910 A TW 97114910A TW 200848037 A TW200848037 A TW 200848037A
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TW
Taiwan
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amine
dihydro
acid
methyl
decylamine
Prior art date
Application number
TW097114910A
Other languages
English (en)
Inventor
Yevgeni Besidski
Inger Kers
Martin Nyloef
Lars Sandberg
Karin Skogholm
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39876087&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200848037(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200848037 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、含有該等化合物之醫藥組合 物及該等化合物於治療中之用途。本發明進一步係關於製 備该等化合物之方法及適用於其製備之新穎中間物。 【先前技術】 電壓閘控鈉通道為控制各種細胞類型（包括肌肉細胞及
神經兀細胞）之電興奮性的關鍵元件。在肌肉細胞及神經 元細胞中，電壓閘控鈉通道主要造成動作電位之上升期。 電壓閘控鈉通道包含單個α子單元及一或兩個β子單元。存 在10種已知α子單蛋白質，其中9種係用作離子通道。本 文中將不同α子單元蛋白質稱為Navix，X為介於1與9之間 的整數。此標記係根據Internati〇nal pharm_l〇gical Associati〇n(REF)之慣例。α子單元為約26〇 kDA(約2〇〇〇個 胺基i文）重里之大蛋白質，且以單體結構形式用作電壓閘 控鈉通道。目前已知4御子單元。β子單元為約33_36心 重量之較小蛋白質。β子單元可調節α子單元之功能表現以 及通道開及關（閘控）之特徵。 重要治療標靶之概 5個主要證據支持電壓閘控鈉通道為 念·· a) 電壓閘控鈉通道之生物物理學特徵， b) 電壓閘控鈉通道之組織表現譜圖， c) 來自臨床前研究之證據， d) 若干先天性疾病與電壓閘控鈉通道之離子通道病之間 130397.doc 200848037 的關係，及 e)來自臨床中在電壓閘控鈉通道下活化之醫藥劑之用途 的證據。 ” 電壓閘控鈉通道之主要生物物理學特徵為通道在適當電 壓刺激時快速打開及關閉（活化及失活）。此等特徵使^壓 閘控鈉通道在多數神經元細胞及肌肉細胞中產生動作電位 之上升衝程中絕對必要，且藉此對該組織之功能性較為重 I。因此’預期抑制㈣活性之藥理學干預對該組織的興 奮性具有減震作用。該等藥劑因此可用於治療涉及神經元 組織或肌肉組織之機能亢進之疾病。 如上文所述，存在9種電壓閘控鈉通道之功能&子單元。 此等ex子單元之每一者具有特徵組織表現譜。人類疾病或 動物臨床前疾病模型中若干電塵閘控納通道之表現的組織 特異性上調或下調強烈支持特定電壓閑控納通道在不同疾 病中之重要作用。 ' ( NaVl.7係表現於人類神經瘤中’其為通常以慢性疼痛狀 態存在的腫脹且過敏神經及神經末梢（八灿
Neurochirurgica (2002) 144(8) 803-8 10) 〇 Navl.7 # ^ ^ ^ 背根神經節神經元中且造成此等細胞中所見之小河勝毒素 (ττχ)敏感性組份。Navl 7因此除了在神經内分泌興奮性 中的作用之外可為潛在疼痛標乾（emb〇 了請㈣（1995) 14(6) 1084-1090) 〇 本發明係關於展示NaV1.7抑制活性之新穎化合物群，且 因此預期適用於不同急性及慢性疼痛病況的預防及治療。 130397.doc 200848037 WO 97/34883，WO 99/14212，W〇 99/05135 ^w〇 99/14213描述適用於治療疼痛之化合物。此等先前技術文 獻中描述之化合物與血清素受體結合。本發明化合物對血 清素受體幾乎無活性至無活性。亦_本發明之化合物相 較於先前技術中之化合物具有改良之藥物動力學概況包 括較高經口生物可用性、降低之清除率及減少量之分布。 不受任何理論束缚，咸信藥物動力學概況之差異係歸因於 在本發明化合物中分子之右手側為芳族的，而此並非為已 知化合物之狀況。 【發明内容】 本發明提供式I化合物：
X為〇或CH2 ;
Ri為可獨立地經Rn、Ru及/或Ri3單取代、二取代或三取 代之Μ基、対基、異Μ基、心基、料基、味唾 并σ比啶基或啦嗪基； ，中R"、R12及R13係獨立地選自鹵素、Ci 6院基、Cm燒 I基' C3_6環&基、基烧基、c“環烧氧基、環 烧基c1-6烧氧基、氰美 “ ^ 乳暴、搜基、Ci-6 il烷基、Ci 6 _烷氧 土 Cb6_烧氧基Cl 6；J^氧基、c“函烧氧基c】_6烧基、q 6 烧基績酸·、Cl.6^基料·、心我基料·、C3.6南環 130397.doc 200848037 烧基磺酸-、Cw環烷基c1-6烷基磺酸-、c3-6鹵環烷基Cl_6烷 基磺酸-、C!·6烷基磺醯基-、Ci 6鹵烷基磺醯基-、c3 6環烷 基續醯基-、Cw鹵環烷基磺醯基·、c3_6環烷基CN6烷基磺 醯基、C3·6鹵環烷基（：1_6烷基磺醯基、苯基、苯基C16烷基_ 、苯氧基、烷基苯基·、Cl_6烷氧基苯基-、Ci_6烷基 胺、Cb6鹵燒基胺、_C(〇)NHCb6烷基…c(〇)N(Ci6烷基）2 及-c(o)nh2 ; R2為可獨立地經Rm、R15及/或R16單取代、二取代或三取 ( 代之σ比嗪基、笨基、吼σ定基、啥嘴琳基、三唾基、吼σ定酮 基、喑啶基、嘧啶基或喹啉基； 其中R14、R15及R16係獨立地選自鹵素、Cl_6烷基、C2-6烯 基、C3·6炔基、Cl·6烷氧基、c2_6烯基氧基、c3_6炔基氧 基、C3·6環烧基、c3_6雜環烷基、c3_6環烷氧基、c3_6雜環 烧氧基、Cw環烷基cN6烷氧基、Cw烷基-C3-6環烷基Cw 烧氧基、Cw雜環烷基Cl 6烷氧基、cK6烷基-c3_6雜環烷基 ， Cl-6烧氧基、Cw烷氧基CN6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷基、 C!·6經基烧基、Ci_6鹵烷基、Cl_6鹵烷氧基、Cl_6鹵烷氧基 Ci-6烧氧基、Cw鹵烷氧基Cl-6烷基、氰基、羥基、 NR4R5、c!-6烷基磺酸·、Cl 6鹵烷基磺酸-、〇3_6環烷基磺 酸-、c3_6鹵環烷基磺酸-、c3_6環烷基Cl_6烷基磺酸-、c3.6 鹵環燒基匚!·6烷基磺酸-、CN6烷基磺醯基-、C!-6鹵烷基磺 醯基-、C3-6環烷基磺醯基-、c3.6鹵環烷基磺醯基-、c3_6環 烧基-Cw烷基-磺醯基、c36鹵環烷基_Ci6烷基-磺醯基、 苯基、苯基C〗_6烷基-、苯氧基、Cl_6烷基苯基-、Cw烷氧 130397.doc 200848037 基苯基-、-C(〇)NR4R5、-C(0)C3_6環烷基、-c(o)c3_6雜環 院基、-c(o)c3-6環烷基Cl_6烷氧基、-c(o)c3-6雜環烷基Cw 烧氧基、-c(0)c3-6環烷基Cl_6烷基及-c(o)c3_6雜環烷基<^_6 烧基；且 R4及R5係獨立地選自氫、C1-6烷基、Cl_6鹵烷基、C】-6羥基 烧基、Cw烷氧基Cl_6烷基、c3-6環烷基、c3_6鹵環烷基、 C3-6雜環烷基及（^·6雜環烷基Cl6烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 一實施例係關於式！化合物，其中： X為0或CH2 ;
Ri為可獨立地經Rn、ri2及/或ri3單取代、二取代或三取 代之°比啶基、咄唑基、異噁唑基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑 弁σ比咬基或σ比u秦基； 其中化11、1112及1113係獨立地選自鹵素、（^1-6烧基、€1-6烧 氧基、C3-6環烷基、cK6羥基烷基、氰基、Cw烷基磺醯基-、-CCCONHCu 烷基及 _C(0)N(Cl_6 烷基; R2為獨立地經R14、r15及/或ri6單取代或二取代之吡嗪 基、本基、吼σ定基、喧嗜琳基、三σ坐基、σ比σ定酮基、峰。定 基、嘧啶基或喹啉基； 其中Rl4、Rl5及Rl6係獨立地選自鹵素、C〗-6烧基、C卜6烧 氧基、C3·6炔基氧基、c3_6環烧氧基、C3-6雜環烧氧基、C3-6 環院基C〗-6烷氧基、〇3_6雜環烷基Cw烷氧基、Cw烷基-C3-6 雜環燒基(^·6烷氧基、cU6烷氧基Cl_6烷氧基、Cw烷氧基 Ci·6燒基、Cw鹵烷氧基、Cl-6鹵烷氧基Cw烷氧基、 130397.doc -10- 200848037 NR4R5、c ^ 、/-6自烷基磺酸-、Cl·6烷基磺醯基·、Cw環烷基磺 I基-、本基、Cl_6烷氧基苯基…-c(0)nr4r5及 雜環烷基；且 _烷基、Cw烷氧 r4及r5係_立地選自a、Cu烷基、c" 基Cl_6烷基、Cw鹵環烷基及（：3_6雜環烷基 或其醫藥學上可接受之鹽。
在貝知例中，R1為吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶_2_ 基比坐I基、異鳴ϋ基、喷咬_5_基、噠嗪_4_基、咪 唾并[l，2-a]n比。定-6-基或π比嗪基。 在另一實施例中，如上文所述之〜中之任—者獨立地經 Rn、R!2及/或心3單取代、二取代或三取代，其中Rn、Ri2 及R13係獨立地選自氰基、氟、碘、氯、溴、甲基、乙 基'正丙I、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、戊基及己基之所有異構形式、甲氧基、乙氧基、羥 基甲基、羥基乙基、羥基丙基、丙氧基、$丙氧基、正丁 氧基、第三丁氧基、異丁氧基、甲基磺醯基、乙基磺醯 基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁 基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基及戊基-及 己基-磺醯基之所有異構形式、甲基醯胺、二甲基醯胺、 N-乙基_N-甲基醯胺、乙基醯胺、二乙基醯胺、環丙基、 環丁基及環戊基。 在另一實施例甲，如上文所述之心中之任一者獨立地經 Rn、R12及/或R13單取代或二取代，其中Rn、Ri2&R"係 獨立地選自氰基、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥 130397.doc -11 - 200848037 基甲基、甲基伽基、甲基醯胺、二甲基酿胺及環丙基。 在Λ施例中’ Rl為經氰基、氟、曱基、甲氧基、經基 甲基或曱基續醯基單取代之。比咬_4_基"比〇基或他咬_ 2,基。 在另-實施例中，Ri為經甲氧基及氟，或二甲基醯胺及 甲氧基或甲基醯胺及甲氧基或曱基及氟二取代之吡啶-4-基、11比11定-3 -基或吼咬_ 2 •基。 在另一實施例中，Ri為經甲基、乙基、甲氧基、乙氧 基、二甲基it胺或環丙基單取代之㈣^基。 在另一實施例中，Rl為經甲基單取代或二取代或經羥基 甲基單取代之吡嗪-2-基。 在另一實施例巾，Rl為經甲氧基二取代之達唤基。 在一實施例中，Ri為經甲基取代之吡唑-4-基。 在另-實施例中，Rl為經甲基二取代之異。惡峻冬基。 在另一實施例中，心為咪唑幷n，2_a]ij比啶基。 在一實施例中，R2為咣嗪_2_基、苯基、吼唆_4-基、吡 啶-3-基、喹喏啉_2_基、^，弘三唑基、2_吡啶酮 基、1，8-峰啶-2-基、丨，5_嗜啶_2_基、丨，6-峰啶_3_基、嘧咬- 5 -基或喧琳-2-基。 在另一實施例中，上文定義之I中之任一者獨立地經 R〗4、R丨5及/或尺,6單取代、二取代或三取代，其中尺以為 NR4R5且R4及R5係獨立地選自氫及Ci0鹵烷基。在另—實 施例_，Rm為NR4R5且R4及R5係獨立地選自氫及三氟丙基 胺0 130397.doc -12 - 200848037 在一實施例中’如上文定義之I中之任一者獨立地經 R14、R15及/或Ri6單取代、二取代或三取代，其中尺14為 -C(0)NR4R5且R4及R5係獨立地選自氫、Cl_6烷基、Cl_6l|
烷基、C】·6烷氧基C!_6烷基、Cw鹵環烷基及c3_6雜環烷 基。在另一實施例中，：^“為_c(〇)nr4r5且&4及R5係獨立 地選自戊基醯胺、二丙基醯胺、N_甲基丁基醯胺、N_ 丙氧基丙基醯胺、N-二氟環己基醯胺、四氫哌喃基醯胺、 三氟乙基醯胺、三氟丙基醯胺、三氟丁基醯胺、N_三氟乙 基甲基醯胺及N-三氟丙基甲基醯胺。 在另-實施例中，上文定義之尺2中之任一者係獨立地經
Rl4' R丨5及/或心6單取代、二取代或三取代，其中I#、R15 及Rl6係獨立地選自氟、碘、氯、溴、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、及 戊基及己基之所有異構形式、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、丙块氧 基、丁炔氧基、戊炔氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧 基^乳基曱乳基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧 基m丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、甲氣其^ 广* 虱基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙 乳基丙基、丙氧基甲基、 基乙基丙乳基丙基、氟甲 暴一氣甲基、二蠢审| ^ 一虱甲基、氟乙基、二氟乙基、=氟 基、氟丙基、二氟丙A^ —氟乙 =々 氣丙基二氣丙基、就丁基、二氟丁基、 二氟丁基、漠丙基、顧帀备 鼠甲虱基、二氟甲氧基、三氟甲梟 基、氟乙氧基、二氟乙氧基、二 ^ ^ —氟乙氧基、氟丙氧基、二 130397.doc -13- 200848037 氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁 氧基、氟戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、三氟甲氧基 甲氧基、三氟甲氧基乙氧基、三氟乙氧基甲氧基、三氟乙 氧基乙氧基、三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基、三氟乙 氧基甲基、三氟乙氧基乙基、三I甲基胺、三氟i乙基胺、 三氟丙基胺、三氟甲烷磺酸、二氟甲烷磺酸、氟甲烷磺 酸、甲烧石黃醯基、乙烧石黃醯基、丙炫石黃醯基、丁烧石黃醯 基、苯基、環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯 基、甲基醯胺、乙基醯胺、丙基醯胺、丁基醯胺、戊基醯 胺、二甲基醯胺、二乙基醯胺、二丙基醯胺、N-曱基-N-乙基醯胺、N-甲基-N-丙基醯胺、N-曱基-N- 丁基醯胺、N-甲基-N-戍基酿胺、N-乙基-N-丙基酿胺、N-乙基-N- 丁基 醯胺、N-乙基-N-戊基醯胺、N-丙基-N-曱基醯胺、N-丙 基-N-乙基酿胺、N-丙基-N- 丁基酸胺、N-丙基-N-戊基驢 胺、N-甲氧基甲基醯胺、N-曱氧基乙基醯胺、N-曱氧基丙 基醯胺、N-曱氧基丁基醯胺、N-乙氧基乙基醯胺、N-乙氧 基丙基醯胺、N-乙氧基丁基醯胺、N-丙氧基甲基醯胺、N-丙氧基乙基醯胺、N-丙氧基丙基醯胺、N-丙氧基丁基醯 胺、N-二氟環丙基醯胺、N-二氟環丁基醯胺、N-二氟環戊 基醯胺、N-二氟環己基醯胺、四氫哌喃基醯胺、氧雜環丁 烧基醯胺、四氫呋喃基醯胺、氧雜環庚烧基醯胺、二噁烷 基醯胺、三氟曱基醯胺、三氟乙基醯胺、三氟丙基醯胺、 三氟丁基醯胺、N-三氟甲基-N-甲基醯胺、N-三氟甲基-N-乙基醯胺、N-三氟曱基-N-丙基醯胺、N-三氟乙基-N-甲基 130397.doc -14- 200848037 酸胺、N-三氟乙基-N-乙基醯胺、N-三氟乙基-N_丙基酿 胺、N-三氟丙基甲基醯胺、N-三氟丙基乙基醯胺、 N-三氟丙基-N-丙基醯胺、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、 四氫哌喃基、氧雜環庚烷基、二噁烷基、氧雜環丁烷基氧 基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基、氧雜環庚烷基氧 基、二噁烷基氧基、氧雜環丁烷基曱氧基、四氫呋喃基甲 氧基、四氫哌喃基甲氧基、氧雜環庚烷基甲氧基、二σ惡烧 基甲氧基、環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基甲氧 基、環丁基乙氧基、環丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、環 戊氧基、環己氧基、吡咯啶基、吡咯啶基-羰基、σ塞嗤 基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、甲基-噻唑基甲氧 基、甲基-噻唑基甲基、異噁唑基甲氧基、異噁唑基乙氧 基、甲基-異噁唑基甲氧基、甲基-異噁唑基曱基、咪唾 基、咪唑基甲氧基、咪唑基乙氧基、甲基-咪唑基甲氧 基、甲基-咪唑基甲基、吡啶基、吡啶基甲氧基、吡啶基 乙氧基、甲基-吡啶基甲氧基、甲基-吼啶基甲基、吡嗪 基、π比嗪基甲氧基、吼嗓基乙氧基、曱基α比唤基甲氧基及 甲基°比嗪基甲基。 在另一實施例中，上文定義之R2中之任一者獨立地經 Rl4、R15及/或R16單取代或二取代，其中R14、R15及R16係 獨立地選自氣、甲基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、丁炔氧基、曱氧基 乙氧基、甲氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、曱氧基乙基、三 氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟^丙氧基、二氟丙 130397.doc -15- 200848037
乳基、三氟丙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基甲 基、二氟丙基胺、三氟曱烷磺酸、丁烷磺醯基、苯基、環 戊基磺醯基、戊基醯胺、二丙基醯胺、N_甲基丁基醯 胺、N-丙氧基丙基醯胺、仏二氟環己基醯胺、四氫哌喃基 酷胺、三氟乙基醯胺、三氟丙基醯胺、三氟丁基醯胺、N_ 三氟乙基-N-曱基醯胺、N-三氟丙基甲基醯胺、四氫呋 喃基氧基、四氫哌喃基氧基、氧雜環丁烷基甲氧基、四氫 吱喃基甲氧基、四氫哌喃基甲氧基、二噁烷基甲氧基、環 丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、吼咯啶基-羰基、嗟 嗤基甲氧基、甲基-異°惡坐基甲氧基、甲基米t!坐基甲氧 基、吼啶基甲氧基及吼嗪基甲氧基。 在本發明之另一實施例中，Ri及R2兩者皆為吡啶基。在 本發明之一實施例中，1及1兩者皆為嘧啶基。在一實施 例中’ R!為吼σ定基且R2為σ密ϋ定基。在另一實施例中，R 1為 吻ϋ疋基且R2為吼π定基。在另一實施例中R 1為。比π定基且I為 苯基。在一實施例中R!為吼唑基且R2為苯基。 在另一實施例中係關於式I化合物，其中X為〇。 在一實施例中係關於式I化合物，其中X為CH2。 為避免疑問’本發明係關於在如上文所定義之式I範轉 内之化合物中的任一者。 本發明之另一實施例係關於具有式（la)之化合物 130397.doc 16 200848037
da) 其中 x為〇或CH2 ; R!為除娘嗓基或派啶基之外的芳族或非芳族雜環，該雜澤 可經Rn、R!2及/或尺丨3單取代、二取代或三取代； 长 f 其中Rn、R12及/或R13為
Cw烷基；c3_6環烷基；C3-6環烷氧基；鹵素；（C%)。 CN ; OH ; Cl.6烷氧基；NR2〇R2i ; 〇〇 i(CH2)〇6Cf2^6 〇〇-i(CH2)〇.6CHF2 ； O〇-,(CH2)〇.6CH2F ； O0.,(CH2)06 CH(CF3)2 ; 〇〇-i(CH2)〇.6CH(CF3)2 ； 〇0.i(ch2)0.6 CH(CF3)2 ； so2(ch2)〇.6ch3 ; so3(ch2)〇.6ch3 ; S〇3CF3 ; S〇2NR2gr21 ;苯基；苯基_Ci6烷基；苯氧 f 基；c】-6烷基苯基；c,_6烷氧基苯基；Ci·6鹵烷氧基苯 V 基；Ci_6鹵烷基苯基； R2為芳族或非芳族環A，其視情況含有i個、2個或3個選自 Ν、Ο及s之雜原子，該環可與i個或2個其他芳族或非芳族 環B及/或c稠合；該（等）環B及/或C視情況含有〗個、2個或 3個選自N、Ο及S之雜原子， 該（等）環A、B及/或C可經Ru、Ris及/或心6單取代、二取 代或三取代； 其中Rl4、Rl5及/或Rl6獨立地為 130397.doc 200848037 CN6烷基；〇：3_6環烷基；C3_6環烷氧基；C3-6環烷基-Cw 烷氧基；鹵素；（CH2)〇_6CN ; OH ; Cw烷氧基； NR20R21 » 0〇.i(CH2)〇-6CF3 » 0〇.] (CH2)〇-6CHF2 ί 0(M (CH2)〇.6CH2F ； 0〇.i(CH2)〇.6CH(CF3)2 ; 0〇.!(0^)〇.6 CH(CF3)2 ； 〇〇.i(CH2)〇.6CH(CF3)2 ； so2(ch2)〇.6ch3 ； SO3(CH2)0-6CH3 ; so3cf3 ; SO2NR20R21 ;苯基；苯基-
Ci_6烧基；苯氧基；C〗.6烧基苯基；Cw燒氧基苯基；
C1 -61¾烧氧基本基，c 1 ·6鹵烧基苯基；視情況經取代之 雜環’其含有1個或2個選自Ν、Ο及S之雜原子，其中 該（等）取代基係選自Cl_0烷基、Cw環烷基、苯基_Ci 6 烷基、（CH2)mOR23及COR22 ;視情況經取代之雜芳族 環，其含有1個或2個選自N、〇及s之雜原子，其中該 (等）取代基係選自C!·6烷基、Cw環烷基及苯基6烷 基；或 COR22 ; 其中R20為Η、Cw烷基或（：3_6環烷基； R21為H、CK6烷基或（：3-6環烷基；且 21、苯基、含有i 環或含有1個或2 為 CN6烷基、c3-6環烷基、cf3、Nr2〇r 個或2個選自N、〇及8之雜原子的雜芳族 個選自N、〇及S之雜原子的雜環； -6烧基 且R23為H、Cl-6烧基、C3 6環燒基或苯基_c 及其醫藥學上可接受之鹽。 在本說明書中藉由 两避充疑問 所定 廣泛 一 W ,彳日街 π 義’限制基團時，該基團1 签固，函盍彼基團第一次出瑪 定義以及其他定義之每—者或全部。 130397.doc 200848037 為避免疑問’應理解在本說明書中"Cl _6”意謂具有丨個、 2個、3個、4個、5個或6個碳原子之碳基團。 在本°兒明書中’除非另外說明，否則術語"烧基π包括直 鏈及支鏈烷基且可為(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、 異戊基、新戊基、正己基或異己基。術語C"絲具有！至 4個碳原子且可為（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基 或第三丁基。術語c"烷基中之π(ν係指不存在碳原子之 狀況。 在本況明書中，除非另外說明，否則術語”稀基”包括在 碳原子之間具有至少―個雙鍵之直鏈及支㈣基且可為 (但不限於）丙烯基、丁烯基或戊烯基。 在本况明書中，除非另外說明，否則術語，，炔基，，包括在 石反原子之間具有至少一個參鍵之直鏈及支鏈烷基且可為 (但不限於）丙炔基、丁炔基或戊炔基。 術語nC3·6炔基氧基，，包括丁炔氧基。 除非另外說明，否則術語，，烷氧基，，係指通式_0_R之基 團，其中R係選自烴基。術語”烧氧基"可包括（但不限於）甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基 或異丁氧基。術語"C"烷氧基烷氧基，，可包括（但不限於）甲 氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧 基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧 基乙氧基及丙氧基丙氧基。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語”環烷基"係指 130397.doc -19- 200848037 可為芳族之單環、雙環或橋接烴環系統。術語"心環烧基” 可為（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基，或當 為芳族時可為苯基或萘基。 術語環烧氧基"可為（但不限於）環丙氧基、環丁氧 基、環戊氧基或環己氧基。 術語，，c3.6環烧基Cl.6烧氧基可為（但不限於）環丙基甲氧 基、環丙基乙氧基'環丁基甲氧基、環戊基丙氧基或環己 基丁氧基。
在本說明書中，除非另外說明，否則術語"雜環烷基"係 指具有一或多個獨立地選自〇、N*s之雜原子的單環、雙 環或橋接烴環系統，其可為芳族環。術語”CM雜環烧基，， 可為（但不限於）吼洛咬基、哌啶基、氧雜環丁烷基、呋喃 基、四氫呋喃基、哌喃基、四氫哌喃基、氧雜環庚烷基或 一噁烧基，或當為芳族時可為噁嗤基、異噁唑、呋喃基、 噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲 口朵基、㈣吐基、吼咬酮基或苯并嗟吩基。雜芳基亦可為啥 啉基、喹喏啉基、喑啶基、異喹啉基或噻唑基。 術語’’c"烷基-C3_6雜環烷基Ci_6烷氧基，，可包括（但不限 於）甲基-咪唑基甲氧基或乙基-吡咯啶基甲氧基。 術語π鹵基或素π係指敦、氯、演及峨基團。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語，，鹵烷基，，意謂 經一或多個如上文所定義之_素原子取代的如上文所定義 之烷基。術語"Cw鹵烷基，，可包括（但不限於）氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、氯甲*、二氣甲基、三氯甲基或氟氣曱 -20- 130397.doc 200848037 基。術語”c〗_3鹵烷氧基”可包括（但不限於）氟曱氧基、二氟 曱氧基、。氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、二氣丙氧 基或三氣丙氧基。 為避免疑問，i基丙氧基取代基中之丙氧基可為經氟取 代之正丙氧基或異丙氧基，藉此氟可位於丙氧基碳鏈上之 任何位置，諸如實例19中之在末端經三氟取代之正丙氧基 或κ例27中之在丙氧基取代基兩端經一個氟取代之異丙氧 基。 術m羥基烧基’’意謂經一或多個羥基原子取代之如上文 所疋義之烷基，術語”Cw羥基烷基"可包括（但不限於）羥基 曱基、搜基乙基、羥基丙基、二羥基丙基、羥基丁基、二 .基丁基或經基戊基。 術，吾胺’’或"胺基”係指通式_NRR，之基團，其中r及V係 獨立地選自氫或烴基。 在本犮明書中，除非另外說明，否則術語"烧基胺"意謂 具有一個或兩個與氮原子連接之如上文所定義之烷基的取 代基。術語” Cl_3烷基胺”可包括（但不限於）甲基胺、二甲基 胺。 土 術語” C“3齒烧基胺”可包括（但不限於）三氣丙基胺。為避 免疑問，基團録自！胺&括經可為直鏈或支鏈之碳鏈取代 之胺，且包括該烷基之所有異構體，諸如實例丨1 1中之 ”戊基或實例112中之異丁基，實例186中之異丙氧基及正 丙基。 為避免疑問’經基團C1』烧基績酸取代之基團R2包括 130397.doc -21 - 200848037 如實例3中之三氟甲基磺酸基團。 應瞭解在說明書全文中，將選擇本發明化合物中之環上 的取代基之編號及性質以避免空間上不當之組合。 本毛明之另一實施例係關於選自由以下各物組成之群的 化合物： N-[(3S)-5-。比啶-4-基-3,4-二氫-2H-咬烯 _3·基]_4_(三氟甲 氧基）苯甲醯胺， 丁氧基-N-[(3S)_5-吼淀 基·3，‘二氫-2H-咬稀 _3_基] 苯甲醯胺， 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-吡啶-4-基·四氫萘_2_ 基]胺甲醯基}苯基酯， N-[(3S)-54b。定-3-基-3,4-二氫-2H-咬稀-3_基卜4_(三氣甲 氧基）苯甲醯胺， 1^-[(3 8)-5-°比 口定-2-基-3,4-二氫-2H-口克稀-3_基]_4_(三氣甲 氧基）苯甲醯胺， N_[(2R)-8-(l _ 甲基- ΙΗ-口比峻-4-基）-1，2,3,4_ 四氫萘基卜 4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-(卜曱基·1Η^比唑_4_基 四氫萘-2-基]胺甲醯基}苯基酯， 5-甲基-N-[(2R)-8-(l_ 甲基-1H-吡唑 基）-；1，2,3,私四氫 萘-2·基]-2-苯基-2H-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， N-[(2R)-8-(3,5-二甲基-1H-。比唑-心基）_1，2,3,4_四氫萘_2-基]-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）四氫萘 基]-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， 130397.doc -22- 200848037 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1,2,3,4-四氫萘-2-基]胺甲醯基}苯基酯， N-[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟 丙氧基）於驗醯胺， 6-異丙氧基-N-[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]菸 鹼醯胺， ^ 6-(環戊氧基）-N-[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基] 於驗醯胺， 2，4-二甲氧基-N-[(2R)-8 -0比 σ定-4-基-1，2,3,4-四鼠奈-2 -基] 苯曱醯胺， 5- 甲基-2·苯基-N-[(2R)-8 - °比 口定-4-基-1，2,3,4·四氮奈-2-基]-2Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）於驗醯胺， 1 >^-[(3 8)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3,3,3- 三敗丙氧基）於驗醯胺， 6 -異丙氧基-N-[(3 S)-5 - °比咬-4 -基-3，4 -二氮 _ 2 Η -17克稀-3 -基]於驗醯胺， 6- (環戊氧基）-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2Η-吭烯-3- 基]菸鹼醯胺， 2,4-二甲氧基-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]苯甲醯胺， 130397.doc -23- 200848037 5- 甲基-2-苯基-N-[(3S)-5-。比啶-4-基-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-2H-1，2,3-三唑-4-曱醯胺， 6- 異 丁氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3- 基]於驗醯胺， 6 -乙氧基-N-[(3S)-5 - °比 σ定-4 -基-3，4 -二氣-2 Η - p克坤-3 -基] 於鹼醯胺， 6-(2,2-二氟乙氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咣 細-3-基]於驗酸胺’ 6-[2-氟-1-(氟甲基）乙氧基]-N-[(3S)-5-。比啶-4-基-3,4-二 氮- 2H-p克稀-3-基]於驗酿胺’ 2·(環戊氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]17密咬_ 5 -甲酷胺， 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3- 基]終驗醯胺， 6-(環丙基甲氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咬 細-3 -基]於驗酸胺’ N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-異丙氧基於鹼醢胺， 6-(2,2-二氟乙氧基）-N_[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氮奈-2-基]於驗酿胺， 2-(環戊氧基）-N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]嘧啶-5-甲醯胺，及 6-(丁基磺醯基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3 -基]於驗醯胺， 130397.doc -24· 200848037 6-氯-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]菸鹼 酸胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3- 基]it密σ定-5 -甲醯胺， 5-甲氧基-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咬烯-3-基] σ比嗓-2-甲醯胺， 5 -異丙氧基-N-[(3 S)-5 - 0比 °定-4 -基-3，4 -二氮-2 Η -ρ克稀-3 _ 基]吡嗪-2-甲醯胺， (' ' N-[(2R)-8-(3 -氣 ϋ比 °定 4_基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-6-異丙 氧基菸鹼醯胺， N_[(2R)-8-(3-氟啦啶-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]喹喏啉-2-甲醯胺， 5·異丙氧基-N_[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-/ 基]吡嗪-2-甲醯胺， ί N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2Η-吭烯-3-基]-5-(3,3,3-三氟丙氧基）吡嗪-2-甲醯胺， 5-甲氧基-N-[(3S)-5-吼啶-3-基·3,4-二氫-2H-咣烯-3-基] 吡嗪-2-甲醯胺， N-[(3 S)-5 - 口比 口定 3 -基-3，4 -二氣-2 Η -p克稀-3 -基]-1，8 - 口奈口定-2-甲醯胺， N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4·二氫-2H-咣烯-3-基]-l，5-喑啶-2-甲醯胺， 130397.doc -25- 200848037 2_ 甲基-N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯—3-基 l· 1，6-喑啶_3_甲醯胺， N_[(3S)-5-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H·咣烯-3-基]_ 5- (3,3,3_三氟丙氧基）吡嗪-2_曱醯胺， 5_甲氧基-N-[(3S)-5-(6-曱氧基吡啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯基]吡嗪-2-曱醯胺， /、兩氣基比 °定-3 -基-3,4 -二鼠-2H -p克体-3-基]於驗酿胺， N~[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-一氣丙氧基）於驗醯胺， 2一 異丁基-5_ 甲基-N-[(3S)-5-咄啶-3-基-3,4-二氫-2H-吭 稀基]-2Η-1，2,3-三唑-4·甲醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5_嘧啶-5-基-3,4-二氫-2Η_咣烯-3- 基]於驗酿胺， N_[(3S)_5-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-二氣丙氧基）菸鹼醯胺， 6一異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_3,4-二氫-2H_吭烯基]菸鹼醯胺， N_[(3S)_5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]- 6- (3,3,3_三氟丙氧基）菸鹼醯胺， ^[(38)-5-11比17定-3-基-3,4-二氮-211-1：7克稀-3-基]-6_(2,2,2- 三氟乙氧基）菸鹼醯胺，· 6一異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吼啶-4·基）-3,4-二氫-2H_咣烯_3_基]菸鹼醯胺， 130397.doc -26- 200848037 N-[(3S)-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]· 6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-氟吼啶-4-基）-3,4·二氫-2H-咣烯-3-基]-6-異 丙氧基菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-氟啦啶-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]喹喏啉-2-甲醯胺， N-[(3S)-5-。比啶-3-基-3,4_ 二氫-2H-咣烯-3-基]喹啉-2-甲 醯胺， 6-異丙氧基-N_[(3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基）-3,4-二氫-2H-17克稀-3 -基]於驗醯胺， N-[(3S)-5-(6-氟吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-吭烯_3-基]·6-異 丙氧基菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(3-甲基口比啶-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-氣 °比 ϋ定-3 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -17克細-3 -基]-6 -(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-(2，4-二甲氧基苯基）-N-[(3S)-5 -。比 σ定-4-基-3，4-二鼠-2Η-ρ克烯-3 -基]於驗醯胺， 130397.doc -27- 200848037 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫 萘_2-基]菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2 -氣 ϋ比 口定-3-基）-1，2,3,4 -四氮奈-2 -基]-6-異丙 氧基於鹼醯胺， ( N-[(2R)-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟 丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(6-曱氧基0比ϋ定-3-基）-3,4-二氮_ 2Η-咣烯-3·基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N - [(2R)-8-達唤-4-基-1，2,3,4 -四氮奈-2 -基]於 鹼醯胺， N-[(3S)-5-(5 -氣-6-曱乳基 °比 °定-3-基）-3,4 -二氮- 2H -17克稀-3-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺， N-[(3S)-5-噠嗪-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-二敗乙氧基）知驗酿胺’ N-[(3S)-5-噠嗪-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3- 三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基。密咬-5-基）-1，2,3,4-四鼠 萘-2-基]菸鹼醯胺， 130397.doc -28- 200848037 5 -甲乳基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基。密 σ定-5 基）-3，4 -二氣-2 Η -咣烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺， Ν -[(2R)-8-(2-甲氧基口密 口定-5 -基）-1，2,3,4-四鼠奈-2 -基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N -[(2R)- 8- (2-甲氧基口密 〇定-5 -基）-1，2,3,4-四氣奈 _2_基]-6_ (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2-氟。比啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺-， N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯- 3- 基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 仏[(3 8)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]- 4- 甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-甲醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲氧基 口密 口定-5-基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-4- 曱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-甲醯胺， N-[(3S)-5-咪唑幷[l，2-a]。比啶-6-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6·(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基17密ϋ定-5_基）_3,4·二鼠-2Η·咣烯-3-基]-4-曱基嘧啶-5-甲醯胺， N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三敗乙氧基）於驗醯胺， 6-(壞 丁乳基）-N-[(3S)-5-(5 -氣-6-曱氧基 σ比 σ定-3 -基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 130397.doc -29- 200848037 N-[(3S)-5-(2 -乙基。密 17定-5 -基）-3，4 -二氣-2 Η -17克稀-3 -基]-6 _ (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， ^^[(3 8)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3 -氟丙氧基）於驗酸胺， N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基 ϋ比 σ定-3-基）-3,4 -二鼠-2H -17克細_ 3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， >1-[(3 8)-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6·(2,2,2-二氣乙氧基）於驗酿胺’ N-[(3S)-5-(6 -甲基 口比嗓-2 -基）-3，4 ·二鼠-2 Η - 口克稀 - 3 -基]-6 _ (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 6-(3-氟丙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(3-氟丙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H·咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2·三氟乙氧基）菸鹼醯胺，
C 2-異丙氧基-N-[(2R)-8-(2-甲氧基口密咬-5-基）-1，2,3,4-四鼠 萘-2-基]異菸鹼醯胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]異菸鹼醯胺， 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-17克稀-3 -基]於驗醯胺， 6-(¾ 丁氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基口密。定-5·基）-3,4_二氮_ 2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 130397.doc -30- 200848037 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基。密咬-5-基）-3,4-二氮-2H-咣烯-3-基]異菸鹼醯胺， 1^_[(3 8)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3-氟丙氧基）菸鹼醯胺， >^[(3 8)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶 _5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-N2，N2-二丙基吡啶·2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-N2-(3-甲基丁基）吼啶-2,5-二甲醯胺， N2-異丁基-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-N2-甲基吡啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5 -17 比 σ定-4 -基-3，4 -二鼠-2 Η -p克細-3 -基]-6 - (ϋ 比洛 口定 _ 1-基羰基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5·吡啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-6-(1，3-噻 唑-2-基曱氧基）菸鹼醯胺， 6-[(5-甲基異噁唑-3-基）甲氧基]-N-[(3S)-5-。比啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基]-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3，4 -二鼠-2 Η -咬細-3 -基]於驗酿胺’ 6-(環戊基磺醯基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2Η-吭 稀-3 -基]於驗酿胺’ N-[(；3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咬烯-3-基]-6-(吡啶-2-基曱氧基）菸鹼醯胺， 130397.doc -31- 200848037
基T机丞）聆瞰醞胺， 6-(°比唤-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5“H
咬烯-3-基]終驗酸胺， XT mn、 r 一
-基]- 6-(四氯-2Η-Π辰喃·2·基甲氧基）菸鹼醯胺， N [(3S) 5 (2 一甲氧基口密 17定-5-基）-3,4-二氫-2Η-咬烯-3-基]_ 6-(四氣-2H-派喃_4_基甲氧基）菸鹼醯胺， &(丁 炔基氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶_5_基）-3〆一 IL-2H-咬烯_3_基]終驗醯胺， N5-[(3S)-5-(2·曱氧基嘧啶·5·基）·3,4·二氫·2H_ 咣烯 + 基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吼啶_2,5_二甲醯胺， 6-(2_甲氧基乙氧基）_N_[(3S)·5-吡啶_‘基_3,4_二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(氧雜環丁烷_2_基曱氧基）-N-[(3S)_54b^-‘基_3,4_二 氫-2 H·咬稀-3-基]於驗醯胺， 6-{[(2R)-2-甲氧基丙基]氧基}->1-[(38)_5-吼啶-心基-3,4-二氫-2H-咣烯基]菸鹼醯胺， 1^-[(38)_5-17比17定-4-基-3,4-二氫-211-咬稀-3-基卜6-(四風-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺， >^5_[(38)-5"^比°定-4-基-3,4_二氫-211-咬歸-3-基]-]^2-(四風-2H-哌喃-4-基）吡啶-2,5-二甲醯胺， 130397.doc -32- 200848037 1^5-[(3 8)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-211-吮烯_3_基]以2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5_二甲醯胺， °定-3-基-3,4-二氫-2H-咬稀 _3_基卜n2-(3,3,3- 三氟丙基）吡啶_2,5-二甲醯胺， 1^-[(38)-5-11比淀-3-基-3,4-二氫-21^咬烯-3_基]-5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）吡嗪·2-甲醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基）_3,4_二氫_2沁吭烯-3-基]-6-(四氫-2H-略喃-4_基氧基）於驗酸胺， 1 ^^-[(38)-5-(6-甲氧基。比咬-3-基）-3,4-二氫_2仏咬稀小基]一 6-(四氫- 2Η-σ辰喃-3 -基氧基）於驗酿胺， N-[(3S)_5-吼啶-4·基-3,4-二氫-2Η-咣稀-3_基]-6-(四氫― 2Η-旅喃_3_基氧基）於驗醯胺， 6-(2-曱氧基乙氧基）_N-[(3S)-5-。比啶^基-3,4-二氫-2Η_ ρ克細-3-基]於驗醯胺， 2-(2-甲氧基乙基）·5-甲基-N_[(3S)-5^比咬_3-基-3,4-二氫- , 2H_吭烯-3-基]·2Η_1，2,3-三唑_4-甲醯胺， ν · — Μ氧雜環丁烷-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5-吡唆-3-基·3,4-二 氫-2H-咬烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(2-曱氧基乙氧基）_N_[(3S)_5_(2_曱氧基〇比啶-心基）-3，心 '一氫- 2H -咬細-3-基]於驗酿胺， 6_(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶_5-基）-3,‘二 氲-211_咬缔-基]终驗酸胺， 6-(2-曱氧基乙氧基）-Ν_[(3δ)-5-(3_甲基π比啶_心基）_3,4-二 氫-2 Η-咬烯_3-基]於驗胺， 130397.doc -33- 200848037 N-[(3S)-5-(6-氟吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼醯胺， ：^-[(21〇-8-(2-氟吼啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2-甲 氧基乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2-氣 °比咬-3-基）-1，2,3,4_ 四氮奈-2_ 基]-6_(四 氮- 2H -旅喃-4 -基氧基）於驗酿胺’ N-[(2R)-8_ 健 °秦-4 _ 基-1，2,3,4_四鼠奈-2 -基]-6-(四鼠-2H_ 略喃-3 -基氧基）於驗醯胺， N-[(2R)-8-(6-甲基吼啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-(四 鼠-2 Η -派喃-3 -基氧基）0密。定-5-甲酿胺’ 1-丁基-N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基°比口定-3 -基）-3,4-二氮-2H-咣烯-3-基]-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4·甲醯胺， 1^-[(3 3)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）-3,4-二氫-21^-咣烯-3-基]-2-(四氫呋喃-3-基氧基）嘧啶-5-甲醯胺， i-丁基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4·二氫-2H-咣 烯-3-基]-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-曱醯胺， N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基）菸鹼醯胺， 1-丁基-N-[(3S)_5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-2-侧氧基-1，2-二氫吡啶-4-甲醯胺， N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-2-(四氮- 2H -略喃-3-基氧基）口密唆-5-甲酿胺’ N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-211』辰喃-4-基氧基）终驗酸胺， 130397.doc -34· 200848037 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(四鼠- 2H -派喃-4 -基氧基）於驗酿胺’ N -[(2R)-8-(2-甲氧基 口密 17定-5-基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-6 (四氮- 2H -派喃-4 -基氧基）於驗酿胺’ 义[(3 8)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(四氮- 2H -旅喃-3 -基氧基）於驗酿胺’ N-[(3S)-5-(2-曱氧基 17密 ϋ定-5-基）-3,4 -二鼠 _2Η·p克稀-3-基]_ 6-(四氫σ夫喃-3 -基氧基）於驗醯胺， ( N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-6-(四 氫吱喃-3 -基氧基）终驗醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6_(四 鼠-2 Η -旅喃-3 -基氧基）於驗酿胺， N-[(2R)-8-(2·甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四 氫吱喃-2 -基甲氧基）於驗醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲氧基口密 °定-5-基）-1，2,3,4-四氣奈-2-基]-6 [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， i N-[(3S)-5-(2-甲氧基 口密 口定-5 -基）-3，4 -二氮-2 Η - 口克稀-3 -基]-6-[2-(2,2,2·三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基）-^^[(2尺)_8-(2-氟口比啶_3-基）-1，2,3,4·四鼠奈-2-基]於驗酿胺’ 6-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基）-1^-[(3 8)-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(1，4-二°惡烧-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基11比 啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 130397.doc -35- 200848037 N5-[(2R)-8-(2-曱氧基口密 σ定-5 -基）-l，2,3,4-四鼠奈-2 -基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， 6-( 丁 -2-炔-1-基氧基）-N-[(2R)-8_(2_甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氮秦-2-基]於驗酸胺， N-[(3S)-5-咪唑幷[l，2-a]吼啶-6-基-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-6-(四鼠-2H -派喃-4 -基氧基）於驗酿胺’ N2-(4,4-二氟環己基）-N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二鼠-211-咬細-3-基]11比0定-2,5-二甲酿胺’ N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基;]-N2_(4,4,4-三氟丁基）吡啶-2,5-二甲醯胺， ^4-[(3 8)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4_二氫-211-咣烯-3-基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]異菸鹼醯胺， N -甲基-N -[(3S)-5-(2-甲基 °密 口定-5 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -ρ克 烯-3-基]-Ν2-(2,2,2·三氟乙基）吼啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-吭烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二曱醯胺， N-{(3S)-5-[6-(甲基石黃酿基）吼口定-3 -基]-3，4 -二鼠-2 Η - 口克 烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-氰基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3_基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(3 S)-5-(2 - ί哀丙基 σ密 ϋ定-5 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -ρ克稀-3 -基]_ 6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 130397.doc -36- 200848037 N [(3S) 5_(5_敦冬甲氧基0比咬小基）_3,4_二氫_2仏咬烯· 3·基]-N -(3,3,3_三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5_(5_l_6:甲氧基〇比啶J·基）_3,4_二氯_见咬烯-3-基]-6-[2-(2，·2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 6-(環戊基磺醯基）_Ν·[(38)_5_(2_甲氧基嘧啶_5_基‘ 一氫-2Η-咬烯_3_基]終驗醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲基吼嗪_2-基）_3,4_二氫-2Η_吮烯 _3_基卜^ [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶 _5-基）-3,4_二氫-2H_咣烯 _3_基卜 N2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶_2,5_二曱醯胺， 卜(2_異丙氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶_5_基）_ 3.4- 二氫·2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6_(2-異丙氧基乙氧基）-Ν-[(38)-5-(2-曱基嘧啶_5•基）_3 4· 一氫- 2Η-咬稀-3-基]於驗醯胺， Ν2-(3-異丙氧基丙基）_Ν5·[(38)-5_(2_甲基嘧啶·5_基）^ * 二氫-2Η-咬烯_3_基]吼啶_2,5-二曱醯胺， Ν2-(3-異丙氧基丙基）-N5_[(3S)_5_(2_甲氧基嘧啶基） 3.4- 二氫-211-咬烯-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-吮烯 _3•美] N2-(4,4,4-三氟丁基）。比咬_2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯 _3_基]_6 [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(2R)_8-(2·甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫蔡·2_基]2 [2-(2,2,2-二鼠乙氧基）乙氧基]異於驗酿胺， 130397.doc -37- 200848037 N5-[(3S)_5-(2-甲氧基嘧啶-5_ 基）_3,4-二氫-2H-吮烯 _3_ 基]-N2-曱基-N2_(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咬稀 _ 3-基]-N2-甲基_n2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， >H(3S)-5-(5-氟-6_甲氧基吼啶_3_基）-3,4-二氫-2H-咣稀_ 3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基；]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶_5_ 基）_3,4-二氫-2H-咣烯 _3_基]_ 6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]_ 2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶甲醯胺， N 4(38)-5-(2-環丙基嘴 π定-5_ 基）-3,4 -二氫克稀-3-基]-N2-甲基-N2-(2,2,2-三氟乙基）吼啶-2,5-二甲醯胺， N -[(3S)-5-(2-環丙基 σ密 u定-5-基）-3,4-二氫-2H-咬稀-3-基]-Ν2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]-N2-甲基-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， >^-[(3 8)-5-(2-環丙基嘴咬-5-基）-3,4-二氫-211-咬烯-3-基卜 2- 側氧基-1 - (3,3,3-三氟丙基）-i，2-二氫吼17定-4 -曱醯胺， >1-[(3 8)-5-(5-氟-6-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-211-咣烯- 3- 基]-2-[(3，3,3-三氟丙基）胺基]痛。定-5-甲醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5·基）·3,4_ 二氫-2H-咣烯-3-基卜2- [(3,3,3-二氟丙基）胺基]哺咬_5 -甲酿胺’ N-[(3S)-5-(3,5-二甲基吡嗪_2_ 基）-3,4-二氫-2Η_ 咣烯-3 -基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]於驗醯胺， 130397.doc -38- 200848037 1^-[(38)-5-(2-甲基嘴咬-5-基）-3,4-二氫-211-吱稀-3-基]_6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺， 2-曱氧基-N，N-二甲基-5-[(3S)-3-({[6·(四氫-2H-哌喃 _4- 基氧基）吼啶-3-基]羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-咣烯_5_基]終 驗醯胺， 5-[(38)-3-{[(6-異丙氧基吼啶-3-基）羰基]胺基卜3,4_二氯_ 2H-咣烯-5·基]-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺， 2-甲氧基-N-曱基-5-[(3S)_3-({[6-(四氫-2H·哌喃_4_基氧 基）呢咬-3-基]幾基}胺基）-3,4-二氫-2 H-咬浠-5-基]终驗醯 胺， 5- [(3S)-3-{[(6-異丙氧基吼啶-3-基）羰基]胺基卜3,‘二氫_ 2H-吮烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基菸鹼醯胺， 2-曱氧基-Ν，Ν·二曱基-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2-三氟乙氧基） 17比°疋-3-基]魏基}胺基）-3,4-二氮-211-咬稀-5-基]終驗酿胺， N，N-二甲基-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙氧 基p比啶_3_基}羰基）胺基]_3,4_二氫_2H_咬烯_5_基丨嘴咬_2_ 曱醯胺， N-{(3S)-5-[6-(經基甲基）u比。定-3-基]-3,4-二氫-2H-咬稀- 3-基卜6-[2-(2,2,2·三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 6- (3-氟丙氧基）-N_{(3S)-5-[6-(羥基曱基）吼啶-3_基]_3,4_ 一 克細-3-基}於驗酿胺， N-{(3S)-5-[6_(羥基甲基）,比啶_3_基]_3,‘二氫_2H_吱稀· 3-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基）於驗醯胺，及 N_{(3S)-5-[5-(羥基曱基）吼嗪-2_基]-3,4·二氫_2H^克歸- 130397.doc -39- 200848037 3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]於鹼酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 為避免疑問，本發明係關於上文所述特定化合物中之任 一者。 本發明係關於如上文所定義之式I或Ia化合物，以及其醫 藥學上可接受之鹽。用於醫藥組合物中之鹽將為醫藥學上 可接受之鹽，但其他鹽可適用於製造式I或Ia化合物。 本發明化合物之合適醫藥學上可接受之鹽為（例如）酸加 成鹽，例如與無機酸或有機酸形成之鹽。此外，本發明化 合物之合適醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽 或與有機鹼形成之鹽。 其他醫藥學上可接受之鹽及製備此等鹽之方法可見於 (例如）Remington’s Pharmaceutical Sciences(第 18版，Mack
Publishing Co.) 〇 本發明化合物亦可以溶劑、溶劑化水合物或共晶體形式 存在。 本發明化合物可展示互變異構現象。所有互變異構形式 及其混合物包括於本發明範缚内。 本發明化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且因此可 展不光學及/或非對映異構現象。可使用例如層析或分步 結晶之習知技術分離非對映異構物。各種立體異構體可藉 由使用例如分步結晶或HPLC之習知技術分離該等化合物 之外消旋混合物或其他混合物而分離。或者，所要光學異 構體可在不會導致外消旋化或差向異構化之條件下使適當 130397.doc -40- 200848037 光學活性起始物質反應’或藉由（例如以純掌性酸）衍生， 接著藉由習用方式（例如HPLC、二氧化矽層析）分離非對映 異構酯而製得。所有立體異構體包括在本發明範轉内。 本發明化合物已藉助於電腦軟體（ACDLabs 8.0或 9.0/Name(IUPAC))命名。 方法 本發明之另一目標係關於用於製備通式丨或。化合物及其 鹽之方法（a)、（b)、（c)、（d)或（e)。 (a)以諸如式III化合物之醯化劑使式π化合物醯化，其中 鹵基為氟、氣或溴且R!、R2及X係如式1或Ia中所定義。
反應係使用諸如醯基氯之合適醯化劑在諸如二氣甲燒、氣 仿、甲苯或乙腈之合適溶劑中在介於-20X：與回流溫度之 間的溫度下進行。反應受到鹼之存在的有利影響。合適鹼 可為有機胺鹼，諸如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三甲基吡 变、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雙環[5·4〇]十一 _7_ 稀或四甲基胍；或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物， 諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化钾。反 應可由4 - 一曱基胺基°比咬之存在得到輔助。 (b)以合適羧酸Ιν使式π化合物醯化，其中L及X係 如式I或la中所定義。 130397.doc -41 - X. 200848037
+ 1 — ho"^r2
IV 該轉換可使用諸如六氟磷酸2_(1H_苯并三唑小基）_ 1’1’3’3-四甲基錄或N，N’-羰基二咪唑之合適活化劑以諸如 二乙胺或二異丙基乙基胺之合適鹼進行。反應可在諸如二 甲基甲騐胺、乙腈或二氯甲烷之合適溶劑中在介於 與回流溫度之間的溫度下進行。 f (勾以合適羧酸酯V使式„化合物醯化，其中R】、1及乂 係如式I或la中所定義。
、人 v ----
度下進行 轉換可使用諸如三甲基鋁之合適活化劑在諸如甲苯、二 氯甲院或二氣乙院之合適溶劑中在介於以啊之間的溫 ⑷使用合適醇νπ在強驗存在下使式VI之氯化雜環（並中 秦環成氧基化，其中Ri、&、 I或la中所定義。
轉換可使用諸如第三丁醇鉀式爺 并野：¾虱化鈉之合適強給 四氫呋喃或N，N-二甲基曱酿胺 = τ 土 T 胺之合適極性非質子 劑中在介於0至6rc之間的溫度下進行。、有機洛 130397.doc -42- 200848037 (e)以鹵基為溴或氣之合適鹵基吼咬、鹵基喊σ定或鹵基口比 嗪IX使咣烷-或萘滿硼酸酯VIII芳基化（鈐木交叉偶合反應 (Suzuki cross coupling reaction))，其中 R!、R2及 X係如式 I 或la中所定義。
轉換可使用諸如1，1，_雙（二苯膦基）二茂鐵_鈀（11)二氣化 物二氣甲烷錯合物或二氯[1，1，雙（二-第三丁基膦基）二茂 鐵]把（II)之合適把催化劑及諸如碳酸_或鱗酸鉀之無機鹼 進行。反應可在諸如異丙醇或二噁烷之合適溶劑（同時溶 劑可含有水）中在介於80至150°C之溫度下視情況在微波合 成器中進行。 官能基之保護及去保護可在上文所述之反應步驟中之任 一者之前或之後發生。 可根據彼等熟習此項技術者熟知及下文所述之方法移除 保護基。 保濩基之用途完全描述於J.W.F· Me Omie編之"Protective
Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press (1973)及 ’’Protective Groups in Organic Synthesis”，第 3版，T.W.
Greene & P.G.M· Wutz，Wiley-Interscience (1999)中。 熟習此項技術者應瞭解，為以替代方式且在一些狀況下 以更便利之替代方式獲得本發明化合物，可以不同順序進 -43- 130397.doc 200848037 行本文所述個別方法步驟，且/或個別反應可在總途徑之 不同階段進行（亦即，τ向上文中與特定反應相關之彼等 不同中間物中添加取代基及/或對上文中與特定反應相關 之彼等不同中間物進行化學轉換）。此將尤其視以下因素 而定，諸如特定基質中存在之其他官能基之性質、關鍵中 間物之可用性及待採用之保護策略（若存在）。明顯地，所 涉及到之化學品類型將會影響該等合成步射所用之試劑 的選擇，對所採用之保護基之需要及所採用之保護基之類 型及實現合成之次序。 彼等熟習此項技術者亦將瞭解，儘管式j化合物之某些 經保護衍生物（可在最終去保護階段之前製備）可能不具有 如所指的藥理學活性’但其可非經腸或經口投與且此後在 體内新陳代謝以形成具有藥理學活性之本發明化合物。該 等衍生物因此可描述為”前藥”。此外，某些式〗化合物可用 作其他式I化合物之前藥。 式I化合物之所有前藥包括在本發明範疇内。 中間物 本發明之另一實施例係關於選自由以下各物組成之群之 化合物： 三氟曱烷磺酸（3^-3-(二笨甲基胺基）-3,心二氫吭烯4 基醋， (3^-ΛΓ,Α^二苯甲基-5-吡啶-4-基咣烷胺， (35)-5-11比咬-4-基咬烧-3-胺， (2i〇-8-吡啶-4-基-1，2,3，‘四氫萘 _2_ 胺， 130397.doc -44- 200848037 (3 5) -TV-二苯甲基-5 -17比17定-3 -基17克烧-3 -胺， (35")- 5-σι^σ定-3·基 p克烧-3-胺， (35>7V，7V-二苯甲基-5-。比啶-2-基咣烷-3-胺， (3 S) - 5 - ntb σ定-2 -基 17克烧-3 -胺’ (2R)-N，N-二苯甲基-8-(1-甲基-1Η-。比唑-4-基）-1，2,3,4-四氫 萘-2-胺， (2R)-8-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2i〇-7V，7V-二苯甲基-8-(3,5-二甲基-1//-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫茶-2-胺， (2及）-8-(3,5-二甲基-1//-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑·4·基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (35>見，二苯甲基-5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺， (35)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧彌戍烧-2-基）口克烧-3- 胺， [(7i?)-7-(二苯甲基胺基）-5,6,7,8-四鼠奈-1-基]麵酸’ (27?)-见沁二苯甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）_1，2,3,4_四氳萘-2-胺， 二苯甲基-5-(2-氟吼啶-4-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2 -亂ϋ比°定-4 -基）p克烧-3-胺’ (35>#,矿二苯甲基-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）吭烷-3-胺， (3S)-5-(2-甲氧基°比°定-4-基）口克烧-3-胺， (3S)-iV，-二苯曱基-5-(3-曱基吡啶-4-基）吭烷-3-胺， (3S)-5-(3 -曱基°比咬-4-基）咬烧-3-胺’ 130397.doc -45- 200848037 二笨甲基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基）咣烷_3_胺， (3S)-5-(6-甲氧基咐啶-3-基）咣烷-3-胺， (3S)-W-二苯甲基-5-(6-氟吼啶-3-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(6-氟吼啶-3-基）吭烷_3-胺， {5-[(3S)-3-(二苯甲基胺基）-3，‘二氫-2H-吭烯-5_基]吼咬_^ 基}甲醇， {5-[(35>3-胺基-3,4-二氫-2H-咣烯-5-基]。比啶-2-基丨甲醇， (35>7V，7V-二笨曱基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基）咣烷_3_胺， ( (3S)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基）吭烷-3-胺， (35>W-二苯甲基-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶_3_基）咣烷_3_ 胺， (3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶基）咣烷-3-胺， (35>愚#-二苯甲基-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基）吮烷_3_胺， (3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶_3·基）咣烷-3-胺， 5-溴-2·甲氧基二甲基菸鹼醯胺， # 5-[(35>3_(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基]_2•甲氧 基二甲基菸鹼醯胺， 5-[(35>3-胺基_3,4_二氫-2//·吭烯，5_基]-2-曱氧基戈#_二 甲基菸鹼醯胺， 5-溴-2-甲氧基-iV-甲基菸鹼醯胺， 5-[(35>3-(二苯曱基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基卜2_曱氧 基-7V-甲基菸鹼醯胺， 5-[(35)-3_胺基-3,4-二氫-2//-咬稀-5-基]_2_甲氧基^_甲義 菸鹼醯胺， 130397.doc -46- 200848037 (35>见，二苯甲基-5-嘧啶·5-基咣烷-3-胺， (3S)_5-嘧啶·5_基咣烷-3-胺， (35>见，二苯甲基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）咣烷_3-胺， (3S)-5-(2 -甲氧基。密17定-5-基）咬烧-3-胺’ (35>见#-二苯甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (35>#，7V-二苯甲基-5-(2-乙基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， ' (3幻-7^，二苯甲基-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (35>見，二苯甲基-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺， (3S)_5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）啖烷-3-胺， 5-[(3幻-3-(二苯甲基胺基）-3,4_二氫-2//-吭烯-5-基]-7V,7V-二 曱基嘧啶-2-甲醯胺， 5-[(3S)-3-胺基-3,4-二氫-2/^咣烯-5-基]_Λ^Λ^二曱基嘧啶-2-曱醯胺， ί (35>#，7V-二苯曱基-5-噠嗪-4-基咣烷-3-胺， (3S)-5-^ 嗓-4-基 p克烧-3_胺’ (3幻二苯曱基-5-(3，6_二甲氧基噠嗪-4-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(3,6 -二甲氧基°達嗓-4 -基）p克烧-3-胺’ (3幻-见，二苯甲基-5-(6-甲基吡嗪-2-基）吭烷-3-胺， (3S)-5-(6-甲基吼嗪-2-基）咣烷-3-胺， (3幻·#，#-二苯甲基_5-(3,5_二甲基吡嗪-2·基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基）咣烷-3-胺， 130397.doc -47- 200848037 二苯甲基-5-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3-胺， (3S)-5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3-胺， (2R)-8_(3-氟吡啶-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， 二苯甲基-8-(2-氟吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2- 胺， (2R)-8-(2-氟吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， 二苯甲基-8-(6-甲基。比啶-3-基）_1，2,3,4_ 四氫萘-2· 胺， 1 (2R)-8-(6-曱基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (27〇-见7V·二苯甲基-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4·四氫萘-2-胺， (21^)-8-健唤-4-基-1，2,3,4-四氮蔡-2-胺， (2S)-见TV-二苯曱基-8-(2-甲氧基口密口定-5-基）-1，2,3,4-四氮蔡_ 2-胺， (2S)-8-(2 -甲氧基口密17定-5 -基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-胺’ (2/?) -7V，二苯甲基- 8- (2 -甲氧基口密。定-5_基）-1，2,3,4 -四鼠奈_ / 2-胺， 1 (2R)-8-(2·曱氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2i〇-7V，7V-二苯甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氩萘-2-胺， (2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (5-氯吼嗪-2-基）曱醇， 6-(3,3,3·三氟丙氧基）菸鹼酸， 6 - (丁基硫基）於驗酸’ 6-(丁基磺醯基）於驗酸甲基， 130397.doc •48- 200848037 6 -異丁氧基於驗酸’ 6-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸， 6-[2-氟-1-(氟曱基）乙氧基]菸鹼酸， 2-(環戊氧基）嘧啶-5-甲酸， 6 -(環丁氧基）於驗酸， 6-(環丙基甲氧基）菸鹼酸， 2-異丙氧基嘧啶-5-甲酸， 6-(3-氟丙氧基）菸鹼酸， 5- (3,3,3-三氟丙氧基）吼嗪-2-甲酸， 6- (二丙基胺甲醯基）菸鹼酸， 6-[(3-甲基丁基）胺曱醯基]菸鹼酸， 6-[異丁基（甲基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[甲基（3,3,3-三氟丙基）胺曱醯基]菸鹼酸， 6-[(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[甲基（2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[甲基（2,2,2-三氟乙基）胺曱醯基]菸鹼酸， 6-[(4,4-二氟環己基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[(4,4,4-三氟丁基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6-[(5-甲基異噁唑-3-基）甲氧基]菸鹼酸， 6-[(1-甲基-1//-咪唑-2-基）曱氧基]菸鹼酸， 6-(吡啶-2-基甲氧基）菸鹼酸， 130397.doc -49- 200848037 6-(吡啶-3-基甲氧基）菸鹼酸， 6-(吼嗪-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6-(環戊基磺醯基）菸鹼酸， 6 -(四鼠-2 旅喃-2 -基曱氧基）於驗酸’ 6-(四鼠ϋ夫喃-2 -基甲氧基）於驗酸’ 6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6·(四氫-2开-哌喃-3-基氧基）菸鹼酸， 6-(四鼠ϋ夫喃-3-基氧基）於驗酸’ ( 6·(1，4-二噁烷-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6_(四氫-2//-哌喃-4-基甲氧基）菸鹼酸， 6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}菸鹼酸， 6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼酸， 6-(2-異丙氧基乙氧基）菸鹼酸， 5- 溴-7V-(3,3,3-三氟丙基）嘧啶-2-胺， 2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶-5-甲酸， & 6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸， 2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]異菸鹼酸， 1 - 丁基-2 -側氧基-1，2 -二鼠吼咬-4 -曱酸’ 2-側氧基-l-(3,3,3-三氟丙基）-1，2-二氫吡啶-4-甲酸， 2-異丁基-5-曱基-2//-1，2,3·三唑-4-甲酸乙酯， 2-(2-甲氧基乙基）-5-甲基-2i/-l，2,3-三唑-4-曱酸乙酯及 6- (四氫-2//-哌喃-4-基胺曱醯基）菸鹼酸曱酯。 另一實施例係關於此等化合物作為本發明化合物製備中 的中間物之用途。 130397.doc -50- 200848037 醫學用途 例如如下文所述之測試中所證明，本發明化合物展示電 壓閘控鈉通道抑制活性，尤其Navl.7阻斷活性。 本發明係關於式1或Ia化合物，其抑制任何鈉通道。 藉由藥理學或遺傳工具調節電壓閘控鈉通道指向若干疾 病模型中不同電壓閘控鈉通道之重要作用。已產生如下小 鼠細胞系，其經高級分子生物技術消除表現Νπΐ8之 神經元中 Navl,7之功能表現（Pr〇ceedings 〇f the Academy 〇f Sciences USA (2〇〇4) 1〇1(34) l27〇6 i27ii)。 此小鼠細胞系在若干疼痛行為模型中展示極大降低之疼痛 反應。同樣，野生型小鼠之初級傳入神經中疱疹載體介導 之Navl.7敲除導致發炎性痛覺過敏降低。（Human〜加
Therapy (2005) 16(2) 271-277)。 已展示NaV通道之拮抗劑適用於治療多種病況，包括急 性及忮性傷害感受、内臟、發炎、中樞及末梢神經病變性 疼痛。更特定言之，NaV活性之調節劑目前在臨床中用作 或測試為麻醉劑（包括局部麻醉劑）(Pain (2〇〇〇) 87(1) 7_ 17)、神經:病變性疼痛緩解劑（Eur〇pea]1 j〇urnai 〇f pain (2002) 6(增刊 i) 61-68)、急性疼痛緩解劑（The cochrane
Database of Systematic Reviews (2005) 3)、慢性疼痛緩解 劑（Pharmacotherapy (2001) 21(9) 1070-1081)、發炎性疼痛 緩解劑（Proceedings of the National Academy of Sciences USA (1999) 96(14) 7645-7649)、頭痛緩解劑（Headache (2001) 41(增刊 i) S25-S32)。 130397.doc 51 200848037 因此預期本發明化合物適用於預防及治療受抑制電壓問 控鈉通道影響或促進之病況，尤其疼痛，諸如急性及慢性 疼痛病症，包括（但不限於）廣泛疼_、局部疼痛、傷害感 受性疼痛、發炎性疼痛、中樞性疼痛、中拖及末梢神經病 變性疼痛、中樞及末梢神經性疼痛、中枢及末梢神經痛、 下背痛、手術後疼痛、内臟疼痛、骨盆疼痛、異常疼痛、 痛性感覺喪失、灼痛、感覺遲鈍、肌肉纖維疼痛、痛覺過 ， 敏、感覺過敏、疼痛性觸覺過敏（hyperpathia)、缺血性疼 •痛、坐骨神經痛、與膀胱炎（包括（但不限於）間質性膀脱 炎）有關之疼痛、與多發性硬化症有關之疼痛、與關節炎 有關之疼痛、與骨關節炎有關之疼痛、與類風濕性關節& 有關之疼痛及與癌症有關之疼痛。 可由本發明化合物治療之其他適應症為（但不限於）偏頭 痛、瘙癢、肌肉纖維疼痛、耳鳴及癲癇症。 本發明化合物可單獨投與或與其他化合物（尤其治療活 f : 性化合物）組合投與。 本發明化合物可（例如）與以下治療活性化合物中之一或 多者組合： 貝子泵抑制y諸如奥美拉嗤（omeprazole)、蘭索拉〇坐 (lansoprazole)、雷貝拉唑、坦托拉唑 (tentorpazole)、泮托拉唑（pant〇praz〇ie)、埃索美拉唑 (eS〇meprazole)、瑞伐拉贊（revaprazan)或索拉贊 (sorprazan) ° 因此本發明之一實施例係關於如下組合，其中式⑴或 130397.doc -52- 200848037 (la)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或活體内 可水解之醋、溶劑合物、水合溶劑合物、水合物或共晶 體，或包含式（I)或（la)化合物之醫藥組合物或調配物係與 選自以下各物之另一醫藥學活性化合物並行、同時、相繼 或分別投與：
⑴抗抑鬱劑，諸如阿戈美拉汀（agomelatine)、阿米曲替林 (amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、安非他酮 (bupropion)、西它普蘭（citalopram)、氣米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多慮平度洛西汀 (doxepin duloxetine)、依沙索南（elzasonan)、依地普蘭 (escitalopram)、氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西汀 (fluoxetine)、吉口辰隆（gepirone)、丙 口米嗪（imipramine)、伊 沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林（maprotiline)、去甲替林 (nortriptyline)、奈法嗤酮（nefazodone)、帕羅西汀 (paroxetine)、苯乙肼（phenelzine)、普羅替林 (protriptyline)、雷美爾通（ramelteon)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 諾美婷（sibutramine)、嗟尼索西汀（thionisoxetine)、強内 心百樂明（tranylcypromaine)、曲唾酮（trazodone)、曲米帕 明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫 藥學活性異構體及代謝物。 (Π)非典型精神抑制劑，包括（例如）喹硫平及其醫藥學活性 異構體及代謝物。 (iii)精神抑制劑，包括（例如）胺績必利（amisulpride)、阿立 130397.doc -53- 200848037 旅嗤（aripiprazole)、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil) 、聯苯普 諾(bifeprunox) 、痛 痙 寧 (carbamazepine) 、 氯氮 平(clozapine) 、 氯 丙 嗪 (chlorpromazine)、地苯紮 平（debenzapine)、 •雙丙 戊 酸 (divalproex)、 度洛西汀 (duloxetine)、右 佐匹 克 隆 (eszopiclone) 、氟旅咬醇（haloperidol)、 伊潘 立 (iloperidone) 、拉莫三 嗪(lamotrigine) 、 洛 沙 平 (loxapine) 、 美索達嗪 (mesoridazine) 、奥 氮 平 (olanzapine)、 .帕潘立酮（paliperidone) 、口底 拉 平 (perlapine) 、 奮乃靜 (perphenazine) 、 啡 噻 嗪 (phenothiazine)、苯基 丁基派唆（phenylbutylpiperidine)、 旅迷清（pimozide)、丙氯拉嗓（prochlorperazine)、利培酮 (risperidone)、舍 °引。朵（sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒 普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、硫利達嗓 (thioridazine)、三氟拉嗓（trifluoperazine)、曲美托嗓 (trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮 (ziprasidone)及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝物。 (iv)抗焦慮劑，包括（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、氮雜螺 酮（azapirone)、苯并二氮呼（benzodiazepine)、巴比妥酸鹽 (barbiturate)、諸如阿地嗤侖（adinazolam)、阿普嗤余 (alprazolam)、巴洛西泮（balezepam)、苯他西泮 (bentazepam)、溴西泮（bromazepam)、溴替唾俞 (brotizolam) 、 丁 螺環酮（buspirone)、氯硝西泮 130397.doc -54- 200848037 (clonazepam)、氯氮平酸鹽（cl〇razepate)、氣二氮環氧化物 (chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、安定 (diazepam)、苯 海 拉 明(diphenhydramine) 、艾司 口坐 侖 (estazolam) 、 非 諾 班(fenobam) 、 氟硝 西 泮 (flunitrazepam) 氟 西泮(flurazepam) 、 膦 西 泮 (fosazepam)、 勞 拉 西泮(lorazepam)、 氣曱 西 泮 (lormetazepam)、甲丙胺酯（meprobamate)、咪達 σ坐命 (midazolam)、石肖西泮（nitrazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氣西泮 (reclazepam)、曲卡唾 g旨（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、 替馬西泮（temazepam)、三吐命（triazolam)、烏達西泮 (uldazepam)、唑拉西泮（z〇lazepam)及其等效物及醫藥學活 性異構體及代謝物。 Ο)抗驚厥劑，包括（例如）痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫卓嗓 (lamotrogine)、加巴喷丁（gabapentin)及其等效物及醫藥學 活性異構體及代謝物。 (vi) 阿茲海默氏症（Alzheimer’s)治療劑，包括（例如）冬尼培 唑（donepezil)、美金剛（memantine)、塔克林（tacrine)及其 等效物及醫藥學活性異構體及代謝物。 (vii) 帕金森氏症（parkinson’s)治療劑，包括（例如）鹽酸司來 吉蘭（deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、力必平（Requip)、米 拉派（Mirapex)、諸如司力勁（seiegine)及雷沙吉林 (rasagiline)之 MAOB抑制劑、諸如他斯嗎（Tasmar)iC〇mP 抑制劑、Α·2抑制劑、多巴胺（d〇pamine)重攝取抑制劑、 130397.doc -55- 200848037 NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴胺激動劑及神經元氧化 氮合成酶抑制劑及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝 物。 (viii) 偏頭痛治療劑，包括（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、三環癸胺（amantadine)、溴麥角環肽 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氯酸比林（dichloralphenazone)、依來曲普 坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角乙脲 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 洛（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、佐米曲普坦（zomitriptan)及其等效物及醫 藥學活性異構體及代謝物。 (ix) 中風治療劑，包括（例如）阿昔單抗（abciximab)、阿克伐 司（activase)、NXY-059、胞填膽驗（citicoline)、克羅本汀 (crobenetine)、去胺普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥學活 性異構體及代謝物。 (X)尿失禁治療劑，包括（例如）達非那新（darafenacin)、黃 酮口辰S旨（falvoxate)、氧基經丁寧（oxybutynin)、丙口辰維林 (propiverine)、羅巴佐坦（robalzotan)、素立芬新 (solifenacin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物及醫藥學 活性異構體及代謝物。 (xi)神經性疼痛治療劑，包括（例如）加巴喷丁 130397.doc -56- 200848037 (gabapentin)、利多卡因貼劑（iid〇derm)、普瑞巴林 (pregablin)及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝物。 (Xu)傷害感受性疼痛治療劑，諸如賽利克西（celec〇xib)、 依託昔布（et〇ricoxib)、盧米羅可（iumirac〇xib)、羅非考昔 (rofecoxib)、伐地考昔（vaidec〇xib)、雙氣芬酸 (diclofenac)、洛索洛务（i〇x〇pr〇fen)、萘普生、 撲熱息痛（paracetamol)及其等效物及醫藥學活性異構體及 代謝物。 (xm)GABAb調節劑，諸如氯苯胺丁酸（bacl〇fen)及其等效 物及醫藥學活性鹽及代謝物。 (xiv) 麩胺酸酯受體拮抗劑及其等效物及醫藥學活性鹽及代 謝物。 (xv) 失眠治療劑，包括（例如）阿戈美拉汀、阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮（ai〇nimid)、異戊巴比妥 (amobarbital) > 苯佐他明（benzoctamine)、仲 丁比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、三氣乙醛（chl〇ral)、氣 派瑞°頓（cloperidone)、氯乙雙醋（clorethate)、德克拉莫 (dexclamol)、乙氣維諾（ethchlorvynol)、依託。米酉旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經嗓(hydroxyzine)、甲氣喧 ig (mecloqualone)、褪黑素（melatonin)、甲苯比妥 (mephobarbital)、曱 口奎酮（methaqualone)、咪達說 (midaflur)、 尼索胺酿（nisobamate)、 戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、丙泊紛 130397.doc -57- 200848037 (propofol)、雷美爾通、π各來米特（roletamide)、三氣福司 (triclofos)、速可眠（sec〇barbital)、紮來普隆（zaleplon)、 唑吼坦（zolpidem)及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝 物。 (xvi)情感穩疋劑，包括（例如）痛痙寧（carbaniazepine)、雙 丙戊酸（divalproex)、加巴喷丁（gabapentin)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、鐘（lithium)、奥氮平（olanzapine)、喹硫平 (quetiapine)、丙戊酸鹽（vaipr〇ate)、丙戊酸（val 泌 ( acid)、異搏定（verapamii)及其等效物及醫藥學活性異構體 及代謝物。 ό亥等組合產物採用在本文所述之劑量範圍内之本發明化 合物及在公開之參考文獻中描述之治療有效劑量範圍及/ 或劑量内的其他醫藥學活性化合物。 本發明之一實施例係關於一種如上文所定義之式〗或“化 曰物或上文所述之特定化合物中之任一者，或其醫藥學 I 上可接又之鹽，或針對此等化合物所提及之特定鹽中之任 一者’其係用於治療。 另一實施例係關於一種如上文所定義之式域^化合物， 或上文所述之特定化合物中之任一者，或其醫藥學上可接 又之鹽，❹十對此等化合物所提及之特定鹽中之任一者的 用述，其係用於製造供治療疼痛之藥物。 、另—實施例係關於—種如上文所定義之式化合物， $上文所述之特^化合物中之任_者，或其醫藥學上可接 文之鹽，或針對此等化合物所提及之特定鹽中之任一者之 130397.doc -58· 200848037 感受性疼痛、 經病變性疼痛 用途，其係用於製造供治療急性或慢性傷害 内臟疼痛、發炎性疼痛及/或中樞或末梢神 之藥物。 :實施例係關於-種治療罹患疼痛，或急性或慢性傷害 感叉性疼痛、内臟疼痛、發炎性疼痛及/或中樞或末梢神 經病變性疼痛或處於其風險中之患者的該等疾病之方法， 其包含向該患者投與治療有效量之如上文所定義之式工或以 化合物，或上文所述之特定化合物中之任一者，或其醫藥 學上可接文之鹽，或針對此等化合物所提及之特定鹽中之 任一者，或包含該等化合物之醫藥組合物。
-種用於治療疼痛、或急性或慢性傷害感受性疼痛、内 臟疼痛m疼痛及/或中枢或末梢神經病變性疼痛之 藥J其包3如上文所定義之式I或la化合物，或上文所述 之特定化合物中之任一者’或其醫藥學上可接受之鹽或 針對此等化合物所提及之特定鹽中之任一者，或包含該等 化合物之醫藥組合物作為活性成份。 醫藥組合物 本發明化合物一般將卩包含游離驗或無毒有機或無機酸 成息形式之活性成份的醫藥製劑形式以醫藥學上可接受 之劑型經口、皮下、靜脈内、動脈内、經皮、I内、藉由 吸入或藉由任何其他非經腸途徑投與。視待治療之病症及 A者以及投與途徑而定，組合物可以不同劑量投與。 、^ ^例係關於如下醫藥組合物，其包含作為活性成份 的/σ療有效量之如上文所定義之式I或la化合物以及一或多 130397.doc -59- 200848037 種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 另-實施例係關於該醫藥組合物，其係用於治療疼痛、 或急性或慢性傷宝片、☆卜斗& '、 性疼痛、内臟疼痛、發炎性疼痛及/ 或中樞或末梢神經病變性疼痛。 、 治療性治療人類之本發明化合物的合適每日劑量為每公 斤體重勺0.005至25.0 mg(經口投與）及每公斤體重約
至10.0 mg(非經腸投與）。治療性治療人類之本發明化合物 的每日劑量範圍之實例為每公斤體重約〇·_至⑽mg(經 口投與)及每公斤體重約0·005至5.0 mg(非經腸投與)。 本發明化合物亦可具有以下優勢，其可比先前技術中已 知之化合物更有效、毒性更少、具有更廣泛範圍之活性、 更有效力、作用時間更長、產生較少副作用、更易吸收， 或其具有優於先前技術中已知之化合物的其他有用藥理學 特性。 【實施方式】 藉由以下實例說明本發明。 實例 一般方法 所用之起始物質係購自商業來源或根據文獻之程序製 備。 在以下儀器中之一者上記錄質譜： A)由 Waters Alliance 2795 HPLC、Waters PDA 2996 二極髀 陣列偵測器、Sedex 85 ELS偵測器及ZQ單個四極質譜儀組 成之LC_MS系統。質譜儀裝備有在陽離子或陰離子模式下 130397.doc -60· 200848037 操作之電喷霧離子源（ES)。分別將毛細管電壓設定為3.2 kV且將錐電壓設定為30 V。質譜儀係在m/z 100-700之間 以0.3 s之掃描時間掃描。二極體陣列偵測器自200-400 nm 掃描。將ELS偵測器之溫度調整至40°C且將壓力設定為1.9 巴。在X-Terra MS C8，3.0 mm><50 mm，3·5 pm(Waters)上 以1 ml/min之流動速率進行分離。應用以100% A(A : 5% 乙腈中之10 mM乙酸銨，或5%乙腈中之8 mM曱酸）開始以 100% B(B :乙腈）結束之線性梯度。將管柱烘箱溫度設定 為 40〇C。 B) 由 Waters 樣本管理器 2777C、Waters 1525 μ 二元泵、 Waters 1500管柱烘箱、Waters ZQ單個四極質譜儀、 Waters PDA 2996二極體陣列偵測器及Sedex 85 ELS偵測器 組成之LC_MS系統。質譜儀組態有大氣壓化學電離（APCI) 離子源，其進一步裝備有大氣壓光電離（APPI)裝置。質譜 儀以正離子模式掃描，在APCI與APPI模式之間切換。將 質量範圍設定於m/z 120-800之間，使用0.3 s之掃描時間。 分別將APPI反射極及APCI電暈設定為0.86 kV及0.80 μΑ。 此外，去溶劑化溫度（300°C)、去溶劑化氣體（400 L/Hr)及 錐氣體（5 L/Hr)對於APCI及APPI模式為常數。使用Gemini 管柱 C18，3.0 mmx50 mm，3 μιη，（Phenomenex)進行分離 且在11111/111丨11之流動速率下運行。使用以100()/〇八(八：5% 甲醇中之10 mM乙酸銨）開始且以100% B(甲醇）結束之線性 梯度。將管权烘箱溫度設定為40°C。 C) 由 Waters Alliance 2795 HPLC 及在 120°C 下操作之 Waters 130397.doc -61 · 200848037
Micromass ZQ偵測器組成之LC-MS系統。質譜儀裝備有在 陽離子或陰離子模式下操作之電噴霧離子源（ESI)。質譜儀 係在111/2 100-1000之間以0.3 8之掃描時間掃描。所用之1^(^ 系統為75%乙腈及25%存於水中之〇.1%曱酸溶液。
D)由 G1322A Micro真空除氣器、G1312A二元泵、G1367 A 孔-培養盤自動取樣器、G1316A怪溫管柱室、G1315C二極
體陣列偵測器及6120，G1978B質譜儀組成之Agilent HP 1 1 0 0糸統。質谱儀組悲有在陽離子及陰離子模式下操作之 大氣壓化學電離（APCI)離子源。將APCI電暈設定為5.0 μΑ。將毛細管電壓設定為2·〇 kV。此外，去溶劑化溫度 (3 50 C)，去/谷劑化氣體（5 L/min)。質譜儀係在m/z ι〇〇_ 1000之間掃描。所用之管柱為以L0 ml/min之流動速率運 行之 Gemini C18 3·〇χ50 ’ 3 pm(Phenomenex)。將管柱烘箱 溫度設定為40°C。二極體陣列偵測器自200-400 nm掃描。 純化方法由兩個或三個部分組成：首先應用3分鐘管柱洗 務（此部分視情況可選），其次進行空白運行且最後分析樣 本。對空白及樣本使用線性梯度，其以1 〇〇0/() a(A :存於 5%乙腈中之10 mM乙酸銨）開始且3 〇分鐘後以95〇/〇 b(b : 乙腈），接著1分鐘期間95% B，在4·0分鐘停止而結束。在 0至4.0分鐘進行積分。自22〇 nm、254 nm、290 nm下運行 之樣本及陽性及陰性模式之質譜儀的層析譜減去空白運 行。 製備型HPLC係在以下系統中之一者中運行： )自動取樣裔與自動館份收集器（Waters 2767)、梯度果 130397.doc •62· 200848037 (Waters 2525)、管柱開關（Waters CFO)及 PDA(Waters 2996)組合之 Waters FractionLynx系統。管柱；XTerra® Prep MS C8 10 μηι OBD™ 19x300 mm或 XTerra® Prep MS C8 10 μηι OBDTM 30x150 mm，皆具有保護管柱XTerra ⑧ Prep MS C8 10 μπι 19x10 mm濾芯。將100% A(存於 MilliQ water及5%乙腈中之95% 0·1 M乙酸銨）至100% B(100%乙 腈）之梯度應用於流動速率為20 ml/min之LC-分離。PDA自 210-3 50 nm掃描。UV激發測定溶離份收集。 B)半製備型Shimadzu LC-8A HPLC，其具有裝備有Waters Symmetry® 管柱（C18，5 μιη，100 mm><19 mm)之 Shimadzu SPD-10A UV-vis·-偵測器。MilliQ Water 中之乙腈/0.1%三 氟乙酸梯度，通常在20分鐘内自35%運行至60%乙腈。流 動速率：10 mL/min。或者，使用另一管柱；Atlantis C18 1 9χ 1 00 mm，5 μηι管柱。MilliQ Water 中之乙腈/ 5% 乙腈中 之0·1 Μ乙酸銨梯度，在15分鐘内自0%運行至35-50%乙 腈。流動速率·· 15 mL/min。 NMR譜係記錄於在400 MHz下操作且裝備有Varian 400 ATB PFG探針之 Varian Mercury Plus 400 NMR 質譜儀上； 或記錄於對於質子而言在400 MHz下操作且對於碳-13而言 在100 MHz下操作之裝備有具有Z-梯度之5 mm BBO探針的 Varian Unity+400 NMR質譜儀上；或記錄於對質子而言在 400 MHz下操作且對於碳-13而言在100 MHz下操作且裝備 有具有Z-梯度之3 mm流量注射SEI 探針的Bruker av400 NMR質譜儀上，其使用BEST 21 5液體處理器用於樣 130397.doc -63- 200848037 本注射；或記錄於對於質子而言在400 MHz下操作且對於 碳-13而言在100 MHz下操作且裝備有具有Z-梯度之4原子 核探針的Brukei* DPX400 NMR質譜儀上。使用以下參考信 號：TMS δ 0.00，或殘餘溶劑信號DMSO-d6 δ 2.49、 CD3OD δ 3·3 1或CDC13 δ 7·25(除非另外說明）。共振多重性 分別將s、d、t、q、m及br表示為單重峰、雙重♦、三重 峰、四重峰、多重峰及寬峰。 微波照射係於在2450 MHz下產生連續照射之 Creator™、Initiator™ 或 Smith Synthesizer™單模式微波腔 中進行。 管柱層析法係使用 Merck Silica gel 60(0.040-0.063 mm) 進行，或採用使用RediSep™正相急驟管柱之Combi Flash® Companion™系統進行。 已使用購自八(1¥&1106(1(]1^111131；1^〇6¥61〇口11^111：，111(：· (ACD/Labs)? Toronto ON, Canada, www.acdlabs.com, 2004 之ACD/Name，第8.0或9.0版軟體對化合物進行命名。 視解譯譜圖之方便性而定，可在譜圖中表示或不表示旋 轉異構體。除非另外說明，以ppm為單位給出化學位移， 以溶劑作為内標。 反應物 將下列新穎（參見下文所述之合成程序）、市售或文獻中 所述之反應物用於製備標靶化合物（實例1_2 13)。 胺： 胺1 · (3S)-5 -ϋ比咬-4-基咬烧-3-胺 130397.doc -64- 200848037 胺2 : (2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺3 · (38)-5-^σ定-3-基咬烧-3-胺 胺4: (3S)-5-吡啶-2-基咣烷-3-胺 胺 5 : (2R)-8_(1-甲基-1H-口比唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺6 : (2R)-8-(3,5-二甲基-1H·。比唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺7 : (2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺8: (3S)-5-(2-氟啦啶-4-基）咣烷-3-胺 胺9 : (3S)-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）咣烷-3-胺 / 1 胺10 : (3S)-5-(3-甲基吡啶-4-基）咣烷-3-胺 胺11 ·· (3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基）咣烷-3-胺 胺12: (3S)-5-(6-氟吡啶-3·基）咣烷-3-胺 胺 13 : {5-[(3S)-3-胺基-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基]口比啶-2-基} 甲醇 胺14 · (3S)-5-(2 -甲氧基ϋ比ϋ定-3-基）17克烧-3 -胺 胺15 . (3S)_5-(5_氣-6_甲氧基°比咬-3-基）咬烧·3-胺 爹 胺16· (3S)-5-(6 -氣-5-甲基0比°定-3 -基）口克烧-3-胺 胺17:5-[(35)-3-胺基-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基]-2-甲氧基-N，N-二甲基菸鹼醯胺 胺 18 : 5-[(35>3-胺基-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基]-2-甲氧基-N-曱基菸鹼醯胺 胺19 : (3S)_5-嘧啶-5-基吭烷-3-胺 胺20: (3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 胺21 : (3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 胺22: (3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）吭烷-3-胺 130397.doc -65 - 200848037 胺23 : (3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）吭烷-3-胺 胺24: (3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5·基）咣烷-3-胺 胺 25 : 5-[(3*S)-3-胺基-3,4-二氫-2//_ 咣烯-5-基]二甲基 嘧啶-2-甲醯胺 胺26: (3S)-5-噠嗪-4-基咣烷-3-胺 胺27 : (3S)-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）吭烷-3-胺 胺28 : (3S)_5-(6_甲基吼嗪-2-基）咣烷-3-胺 胺29 : (3S)-5-(3,5-二曱基吡嗪-2-基）咣烷-3-胺 f' i 胺30 : (3S)-5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3-胺 胺 31 : (2R)-8-(3-氟吡啶-4-基）_1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺 32 ·· (2R)-8-(2-氟吡啶-3-基）_1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺33 : (2R)_8-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺 34 : (2R)-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺35 : (2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 胺36 : (2R)-8-(2_甲氧基嘧啶_5基）-1，2,3,4_四氫萘-2_胺 # 胺37 : (2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3，心四氫萘-2-胺 M St ： 酸1 : 5-甲基-2-苯基-2H-1，2,3-三唑-4-甲酸 酸2 : 4-丁氧基苯甲酸 酸3 ·· 4-{[(三氟曱基）磺醯基]氧基}苯曱酸 酸4 : 6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼酸 酸5 : 6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼酸 酸6 : 6-異丙氧基菸鹼酸 酸7 : 6-(環戊氧基）菸鹼酸 130397.doc -66- 200848037 酸8 : 2,4-二甲氧基苯曱酸 酸9 : 6-異丁氧基菸鹼酸 酸10 : 6-乙氧基菸鹼酸 酸11 : 6-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸 酸12: 6-[2-氟-1-(氟甲基）乙氧基]菸鹼酸 酸13 : 2-(環戊氧基）嘧啶-5-曱酸 酸14 : 6-(環丁氧基）菸鹼酸 酸15 : 6-(環丙基甲氧基）菸鹼酸 酸16 : 6 -氯於驗酸 酸17 : 2-異丙氧基嘧啶-5-曱酸 酸18 : 5-甲氧基吡嗪-2-曱酸 酸19: 6-(3 -氣丙氧基）於驗酸 酸20: 5-(3,3,3-三氟丙氧基）吼嗪-2-曱酸 酸21 : 1，8-喑啶-2-甲酸 酸22 : 1，5-喑啶-2•曱酸 酸23 : 2-甲基-1，6-峰啶-3-甲酸 酸24 :喹啉-2-甲酸 酸25 : 4-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-曱酸 酸26 : 2-異丙氧基異菸鹼酸 酸27 : 6-(二丙基胺甲醯基）菸鹼酸 酸28 : 6-[(3-甲基丁基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸29 : 6-[異丁基（甲基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸30 : 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸31 : 6-[甲基（3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸 130397.doc -67- 200848037 酸32 : 6-[甲基（2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸33 : 6-[(4,4-二氟環己基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸34 : 6-[(4,4,4-三氟丁基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸35 : 6-[(3-異丙氧基丙基）胺甲醯基]菸鹼酸 酸36: 6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基）菸鹼酸 酸37 : 6-[(5-甲基異噁唑-3-基）甲氧基]菸鹼酸 酸38 : 6-[(1-甲基-1//-咪唑-2-基）曱氧基]菸鹼酸 酸39 : 6-(吡啶-2-基甲氧基）菸鹼酸 1 酸40 : 6-(吡啶-3-基甲氧基）菸鹼酸 酸41 : 6-(吡嗪-2-基甲氧基）菸鹼酸 酸42 : 6-(環戊基續醯基）於驗酸 酸43 : 6-(四氫-2//-哌喃-2-基甲氧基）菸鹼酸 酸44 : 6·(四氫呋喃-2-基甲氧基）菸鹼酸 酸45 : 6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基）菸鹼酸 酸46 ·· 6-(四氫-2//-哌喃-3-基氧基）菸鹼酸 ( 酸47 ·· 6-(四氫呋喃-3-基氧基）菸鹼酸 酸48 : 6-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基）菸鹼酸 酸49 : 6-(四氫-2//-哌喃-4-基甲氧基）菸鹼酸 酸50 : 6-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸 酸51 : 6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}菸鹼酸 酸52: 6-( 丁-2_炔-1-基氧基）菸鹼酸 酸5 3 · 6 ·(四氣-2 旅喃-4 -基氧基）於驗酸 酸54: 6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼酸 酸55 : 6-(2-異丙氧基乙氧基）菸鹼酸 130397.doc -68- 200848037 酸56: 2-[(3,3,3·三氟丙基）胺基]σ密咬甲酸 酸57 ·· 6-[(2,2,2·三氟乙氧基）甲基;]菸鹼酸 酸58 ·· 2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]異菸鹼酸 酸5 9 · 1 - 丁基· 2 -側氧基-1，2 -二氯σ比咬_ 4 -甲酸 酸60 : 2-侧氧基-1-(3,3,3-三氟丙基）-152_二氫吡啶甲酸 酸61 : 2-氯嘧啶-5-甲酸 酸62 ·· 6-(2,4-二甲氧基苯基）吡啶-3-甲酸 越基Μ : 4- (三氟曱氧基）苯甲醯基氯 喹喏啉-2-羰基氣 魏酸酯： 6 - (丁基績酿基）於驗酸甲基酉旨 2-異丁基-5-甲基-2 1,2,3 -二峻-4-甲酸乙基酉旨 2-(2 -甲氧基乙基）-5-甲基- 2//-1，2,3-三嗤-4-甲酸乙基酉旨 5- 氣吡嗪-2-甲酸甲基酯 2-氯嘧啶-5-甲酸甲基酯 2-異丙氧基-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲基酯 6 - (σ比洛°定-1 -基魏基）终驗酸甲基醋 6- (四氫-2//-哌喃·4·基胺甲醯基）菸鹼酸曱基酯 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯 6-[(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯 一般合成方法· 方法A : 向胺（1莫耳當量）與三乙基胺（1.2莫耳當量）於無水二氯 130397.doc -69- 200848037 甲烧中之溶液中添加酸氣化物（1 ·2莫耳當量）。將反應混合 物在環境溫度下攪拌5_3〇分鐘且接著真空濃縮。將粗產物 使用逆固定相製備型HPLC技術純化產生標靶產物。 方法B1 : 將三乙基胺（3莫耳當量）及六氟磷酸2-(ih-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁（ι_5莫耳當量）添加至羧酸（丨莫耳當 ϊ )於無水乙腈中之溶液中且將反應混合物攪拌丨〇分鐘。 添加胺（1莫耳當量）於無水乙腈中之溶液且將反應混合物在 %境溫度下攪拌1-20小時。真空移除揮發物且將粗殘餘物 藉由製備型HPLC純化。 方法B2 : 將魏酸（1莫耳當量）及N，N’-幾基二味σ坐（1莫耳當量）於 二甲基甲醯胺中之混合物加熱至5(Γ(：歷時3〇分鐘。添 加胺（1莫耳當量）於晃7V-二甲基甲醯胺中之溶液且將反應混 合物在50°c下攪拌4小時，接著在環境溫度下攪拌隔夜。 將粗產物藉由製備型HPLC純化。 方法C : 在氮氣氛下將三甲基鋁於己烷（3莫耳當量）中之2 M溶液 緩慢添加至胺（1莫耳當量）於無水二氣甲烷或甲苯中之溶液 中。將反應 >'昆合物纟環境溫度下攪拌3〇分鐘接著添加魏酸 酉曰（1莫耳备里）。將反應混合物加熱至40-80X：歷時3-20小 時。小心地添加水或丨M鹽酸直至停止氣體析出。添加 氫氧化鈉直至達到鹼性pH值。將反應混合物以二氯甲烷萃 取且將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將粗產物藉由製 130397.doc -70* 200848037 備型HPLC純化。 方法D : 根據方法A-C合成氯化雜 牡下將醇（M莫耳當量） ▼ v V * . X ^ 添加至第三丁醇鉀（1.1莫耳當量）於四氫呋 ^ 中。將混合物在(TC下攪拌5分鐘。添加氯化雜環且 混合物回流隔夜。將混合物以鹽水中止且以乙酸乙酯: 取。使有機層經硫酸鎖乾燥且真空濃縮。將粗產物藉 備型HPLC純化。 方法E :
根據方法A-C合成咣烷或萘滿硼酸酯。將咣烷或萘滿硼 酸酯（1莫耳當量）、2M碳酸鉀（3莫耳當量）、經取代之鹵基 吼啶、鹵基嘧啶或鹵基吡嗪（12-1.4莫耳當量）及丨，^雙（二 苯基膦基）二茂鐵-鈀（II)二氯化物二氯甲烷錯合物（〇1莫耳 當量）於異丙醇中之混合物在微波合成器中在R(rc下照射 2 0分鐘。將揮發物真空移除且將殘餘物溶解於乙酸乙酯 中。將溶液經矽藻土墊過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由使 用庚烷令乙酸乙酯之梯度的管柱層析法純化。 根據方法A、B、C、D或E製備下文之化合物： 實例1 N-[(3S)-5_吡啶_4_基-3,4·二氩-2H_咣烯-3-基卜4_(三氟甲氧 基）-苯甲醯胺 根據方法A自胺1及4-(三氟甲氧基）苯曱醯基氣開始合成 標題化合物；NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.57-8.68 (m，2 Η)，7.69-7.79 (m，2 Η)，7·19-7·30 (m，5 Η)，6·99 (dd， 130397.doc -71 - 200848037
1 Η)，6·88 (dd，1 Η)，6·36 (d，1 Η), 4.62-4.71 (m，1 η) 4·23-4·32 (m，2 H)，3.12 (dd，1 H)，2.70 (dd，1 Η) ; MS (ESI) m/z 415 [M+H+] 0 實例2 丁氧基 _N-[(3S)-5_ 吡啶 基 _3,4_ 二氫 _2H-咣烯·3_基]苯 甲醯胺
根據方法Β1自胺1及酸2開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，CDCl3)5ppm8.65(d，2H)，7.65(d，2H)，7.16-7.26 (m，3 H)，6.98 (dd，1 H)，6.81-6.91 (m，3 H)，6·27 (d, 1 H)，4.58-4.70 (m，1 H)，4.23-4.31 (m，2 H)，3.98 (t，2 H)， 3.09(dd，lH)，2.70(dd，lH)，1.69-1.83 (m，2H)，1.43- 1.55 (m，2 H)，0·98 (t，3H) ; MS (ESI) m/z 403 [M+H+] 〇 實例3 三氟甲烧續酸4-{【(2贝)-8-口比咬-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2_基） 胺甲醯基}苯基酯 根據方法B1自胺2及酸3開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.65 (d? 2 Η), 7.82 (d, 2 Η), 7.33 (d，2 H)，7·2 卜7·30 (m，4 H)，7·07 (dd，1 H)，6·02 (d，1 H)， 4·41 (br· s·，1 H)，2·93-3·18 (m，3 H)，2.51-2.65 (m，1 H)， 2.19-2.30 (m，1 H)，1.78-1.97 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 477 [M+H+]。 實例4 N-[(3S)-5-^b咬基-3,4-二氫-2H-咬稀_3-基】_4-(三氟甲氧 基）-苯甲醯胺 130397.doc •72- 200848037 根據方法A自胺3及4-(三氟甲氧基）苯甲醯基氣開始合成 標題化合物；4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.58 (d，2 Η) 7·74 (m，2 Η) 7·62 (m，1 Η) 7·35 (m，1 H) 7.25 (m，3 H) 6.97 (m，1 H) 6.88 (m，1 H) 6.43 (d，1 H) 4.66 (m，1 H) 4.27 (m，2 H) 3.10 (m，1 H) 2.69 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 415 [M+H+]。 實例5 N-[(3S)-5-吡啶-2-基-3,4-二氫-2H-咣烯_3-基卜4-(三氟甲氧 基）-苯甲醯胺 根據方法A自胺4及4-(三氟甲氧基）苯甲醯基氯開始合成 標題化合物；4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·59 (d，1 Η) 7.83-7.98 (m? 3 Η) 7.51 (d, 1 Η) 7.42 (m, 1 Η) 7.33 (d? 2 Η) 7·24 (t，1 Η) 6.94 (d，2 Η) 4-39 (m，1 Η) 4·29 (m，1 Η) 4·13 (m，1 Η) 2.92 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 415 [Μ+Η+] 〇 實例6 N-[(2R)_8-(1-甲基·1Η_ 吡唑-4_ 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟甲氧基）-苯甲醯胺 根據方法A自胺5及4-(三氟甲氧基）苯甲醯基氣開始合成 標題化合物；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·53 (d， 1 Η) 7.99 (d，2 Η) 7.82 (s，1 Η) 7·56 (s，1 Η) 7.45 (d，2 Η) 7.14 (d，2 Η) 7·04 (t，1 Η) 4·03-4·16 (m，1 Η) 3·86 (s，3 Η) 3·〇4 (dd，1 Η) 2·87-2·97 (m，2 Η) 2.76 (dd，1 Η) 2·00-2·11 (m，1 Η) 1.70-1,85 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 416 [Μ+Η+]。 實例7 130397.doc -73- 200848037 二氣甲燒續酸4-{[(2R)-8-(l-甲基-1Η-ϋ比唾-4-基）-l，2,3,4-四 氫萘_2_基]胺甲酿基}苯基酿
根據方法B1自胺5及酸3開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7·94-8·03 (m，2 Η) 7·70 (s，1 Η) 7·57 (s，1 Η) 7.44-7.52 (m，2 Η) 7.15 (d，2 Η) 7.04-7.11 (m， 1 Η) 4.16-4.30 (m? 1 Η) 3.92 (s5 3 Η) 3.16 (dd, 1 Η) 2.98- 3.07 (m? 2 Η) 2.79 (dd? 1 Η) 2.15-2.24 (m, 1 Η) 1.78-1.93 (m，1 Η) ; MS(ESI) m/z 480[Μ+Η+] ο 實例8 5-曱基 _N-[(2R)-8_(1-曱基·1Η·吡唑 _4-基）-1，2,3,4-四氫萘_ 2-基]-2_苯基-2Η_1，2,3-三唑-4-甲醯胺 根據方法Β1自胺5及酸1開始合成標題化合物；NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-8.13 (m? 2 H) 7.72 (s? 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.48-7.56 (m? 2 H) 7.37-7.45 (m? 1 H) 7.11- (m，2 H) 7.04-7.11 (m，1 H) 4.19-4.30 (m，1 Η) 3·92 (s，3 Η) 3·15 (dd，1 H) 2.97-3.06 (m，2 H) 2.87 (dd，1 H)
2.57 (S? 3 H) 2.14-2.23 (m? 1 H) 1.85-1.97 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 413 [m+H+]。 實例9 N-[(2R)-8_(3,5-二甲基-1H·吡唑-4·基）-l，2,3,4-四氫萘 _2- 基]-4_(三氟甲氧基）_苯甲醯胺 根據方法A自胺6及4-(三氟甲氧基）苯曱醯基氯開始合成 標題化合物；4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.85-7.92 (m，2 Η) 7·34 (d，2 Η) 7·10-7·21 (m，2 Η) 6.92 (dd，1 Η) 130397.doc -74- 200848037 4.13-4.27 (m，1 Η) 2·98-3·08 (m，2 Η) 2·78 (dd，1 Η) 2.47 (dd, 1 Η) 2.12-2.24 (m? 1 Η) 2.05 (s? 3 Η) 2.02 (s5 3 Η) 1.72-1.89 (m? 1 Η) ； MS (ESI) m/z 430 [M+H+] 〇 實例10 ]\-[(21〇-8-(3,5-二甲基異噁唑-4_基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基】-4-(三氟甲氧基）-苯甲醯胺 根據方法A自胺7及4-(三氟甲氧基）苯甲醯基氯開始合成 標題化合物；NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.78 (dd， 2 Η) 7·25_7·29 (m，2 Η) 7.18-7.25 (m，2 Η) 6.96 (dd，1 Η) 6.01 (d, 1 Η) 4.35-4.47 (m5 1 Η) 2.94-3.15 (m? 2 Η) 2.87 (td，1 Η) 2.30-2.41 (m，1 Η) 2·26 (s，2 Η) 2.23-2.29 (m，1 Η) 2.21 (s，1 Η) 2·11 (s，1 Η) 2.07 (s，2 Η) 1.72-1.87 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 431 [Μ+ΐΤ]。 實例11 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4· 四氫萘-2-基]胺甲醯基}苯基酯 根據方法Β1自胺7及酸3開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.96 (d，2 Η) 7.40-7.50 (m，2 Η) 7.17-7.28 (m，2 Η) 6.89-7.01 (m，1 Η) 4.16-4.29 (m，1 Η) 2.99-3.11 (m? 2 Η) 2.68-2.89 (m? 1 Η) 2.50 (dd? 1 Η) 2.17-2.29 (m，4 Η) 2.07 (d，3 Η) 1.74-1.93 (m，1 Η) ; MS (ESI) w/z 495 [M+H+] o 實例12 N-[(2R)-8-吡啶-4-基·1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6_(2,2,2-三氟乙 130397.doc -75- 200848037 氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺2及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 8.47-8.65 (m? 3 Η) 8.12 (dd? 1 Η) 7·40 (d，2 Η) 7.17-7.30 (m，2 Η) 7.05 (dd，1 Η) 6.94 (d，1 Η) 4.85-4.97 (m，2 Η) 4·09-4·26 (m，1 Η) 3.00-3.10 (m，2 Η) 2.91 (dd，1 Η) 2.67-2.79 (m，1 Η) 2.11-2.24 (m，1 Η) 1.76-1.93 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 428 [Μ+Η+]。 實例13 N-[(2R)_8-吡啶-4-基-l，2,3,4四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙 氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺2及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 8.42-8.68 (m? 3 Η) 8.05 (d? 1 Η) 7·39 (d，2 Η) 7·17-7·30 (m，2 Η) 7.05 (d，1 Η) 6·82 (d，1 Η) 4.57 (t? 2 Η) 4.10-4.25 (m5 1 Η) 2.99-3.10 (m? 2 Η) 2.90 (dd? 1 Η) 2.60-2.79 (m5 3 Η) 2.10-2.24 (m, 1 Η) 1.74-1.98 (m，1 Η) ; MS(ESI) m/z 442 [Μ+Η+]。 實例14 6-異丙氧基-N-[(2R)-8_ 11比-4_基-1，2,3,4_四氮蔡_2_基】於 鹼醯胺 根據方法B1自胺2及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43-8.64 (m, 3 H) 8.01 (dd? 1 H) 7.40 (d，2 H) 7.13-7.29 (m，2 H) 7.05 (d，1 H) 6.72 (d，1 H) 5.22-5.41 (m，1 H) 4.08-4.25 (m，1 H) 2.98-3.10 (m，2 H) 2.90 (dd，1 H) 2.64-2.78 (m，1 H) 2.08-2.24 (m，1 H) 1.79- 130397.doc -76- 200848037 1·93 (m，1 Η) 1,33 (d，6 Η) ; MS (ESI) m/z 388 [M+H+]。 實例15 6-(環戊氧基）-N_【(2R)_8-。比啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]菸 鹼醯胺
根據方法B 1自胺2及酸7開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.48-8.61 (m，3 Η) 8.02 (dd，1 Η) 7.40 (d? 2 Η) 7.15-7.30 (m5 2 Η) 7.01-7.07 (m5 1 Η) 6.74 (d, 1 Η) 5.35-5.44 (m? 1 Η) 4.12-4.24 (m? 1 Η) 2.99-3.09 (m? 2 Η) 2.84-2.95 (m，1 Η) 2.64-2.78 (m，1 Η) 2·12-2·22 (m，1 Η) 1·92-2·03 (m，2 Η) 1.82-1.93 (m，1 Η) 1·71-1·83 (m，4 Η) 1·56-1·71 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 414 [Μ+Η+] 〇 實例16 2,4_二曱氧基-N-【（2R)-8-吡啶_4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基1-苯曱醯胺 根據方法Β1自胺2及酸8開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·57 (br. s·，2 Η) 8·21 (d，1 Η) 7·86 (d，1 Η) 7·40 (d，2 Η) 7·20-7·32 (m，2 Η) 7.09 (dd，1 Η) 6.55-6.67 (m，2 Η) 4·25-4·39 (m，1 Η) 3,83 (s，3 Η) 3.79 (s，3 Η) 3·05 (t，2 Η) 2.97 (dd，1 Η) 2·70 (dd，1 Η) 2.08靡 2·21 (m，1 Η) 1.88-2.05 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 389 [Μ+Η+] 〇 實例17 5-曱基-2·苯基-N-【(2R)-8-吡啶_4_基·1，2,3,4-四氫萘_2-基】-2Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺 130397.doc -77- 200848037
根據方法B1自胺2及酸1開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·58 (br· s.，2 Η) 8.06 (d，2 Η) 7·51 (t，2 Η) 7.33-7.47 (m，3 Η) 7.19-7.29 (m，2 Η) 7·〇6 (dd，1 Η) 4·15_4·28 (m，1 Η) 3·00-3·11 (m，2 Η) 2.73-2.93 (m，2 Η) 2·53 (s，3 Η) 2·13-2·24 (m，1 Η) 1·83-1.98 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 410 [Μ+Η+] 〇 實例18 N-[(3S)-5·吡啶-4-基-3,4_ 二氫-2Η-咣烯-3-基卜6-(2,2,2-三 氟乙氧基）於驗酿胺 根據方法Β 1自胺1及酸4開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50-8.61 (m? 3 H) 8.10 (dd? 1 H) 7.41-7.46 (m，2 H) 7.24 (t，1 H) 6.93 (d，2 Η) 6·86 (dd，1 H) 4.91 (q5 2 H) 4.35-4.43 (m? 1 H) 4.28-4.35 (m? 1 H) 4.01-4.11 (m，1 H) 2.91-3.01 (m，1 H) 2.78-2.87 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 430 [M+H+]。 實例19 N-[(3S)-5_ 吡啶-4-基-3,4-二氩-2H-咣烯-3-基】-6_(3,3,3-三 氟丙氧基）於驗酿胺 根據方法B 1自胺1及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 8.54-8.60 (m? 3 Η) 8.04 (dd5 1 Η) 7.38 -7·45 (m，2 Η) 7·23 (t，1 Η) 6·93 (d，1 Η) 6.85 (dd，1 Η) 6·81 (d，1 Η) 4·57 (t，2 Η) 4.35-4.42 (m，1 Η) 4.27-4.35 (m? 1 Η) 4.00-4.10 (m, 1 Η) 2.89-3.00 (m, 1 Η) 2.77-2.88 (m，1 Η) 2·61，2·76 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 444 [Μ+Η+]。 130397.doc -78- 200848037 實例20 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶基-3,4_二氫·2Η-咬烯·3-基] 菸鹼醯胺
根據方法Β 1自胺1及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.59 (br· s·，2 Η) 8·54 (d，1 Η) 8·00 (dd，1 Η) 7.44 (d，2 Η) 7.24 (t, 1 Η) 6·94 (d，1 Η) 6·86 (dd，1 Η) 6·72 (d，1 Η) 5.24-5.36 (m，1 Η) 4.35-4.43 (m，1 Η) 4.28-4.35 (m，1 Η) 4.01-4.09 (m，1 Η) 2·91-2·99 (m，1 Η) 2.76-2.88 (m, 1 Η) 1.32 (d, 6 Η) ； MS (ESI) m/z 390 [Μ+Η+] 〇 實例21 6-(環戍氧基）_^^[(38)-5-|1比唆-4_基-3,4-一氮- 2Η-咬稀-3·基】 於驗酿胺 根據方法Β 1自胺1及酸7開始合成標題化合物；1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d, 2 Η) 8.54 (d5 1 Η) 8.00 (dd，1 Η) 7·44 (d，2 Η) 7.24 (t，1 Η) 6·94 (d，1 Η) 6·86 (dd， 1 Η) 6.74 (d, 1 Η) 5.37-5.43 (m, 1 Η) 4.35-4.43 (m, 1 Η) 4.30-4.35 (m，1 Η) 4.01-4.08 (m，1 Η) 2.90-2.99 (m，1 Η) 2.78-2.87 (m，1 Η) 1.90-2.03 (m，2 Η) 1·71-1·84 (m，4 Η) 1-55-1.70 (m5 2 Η) ； MS (ESI) m/z 416 [Μ+Η+] 〇 實例22 2,4_ 二甲氧基-N_[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4_ 二氫-2Η_ 咣烯-3-基]苯甲醯胺
根據方法Β 1自胺1及酸8開始合成標題化合物；1H NMR 130397.doc -79- 200848037 (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.57 (d，2 Η) 7.89 (d，1 Η) 7·41 (d，2 Η) 7·28 (t，1 Η) 6·99 (d，1 Η) 6.89 (d，1 Η) 6.57-6.64 (m，1 Η) 6·55 (s，1 Η) 4.43-4.54 (m，1 Η) 4.18-4.32 (m，2 Η) 3.82 (s，3 Η) 3.72 (s，3 Η) 3.11 (dd，1 Η) 2·69 (dd，1 Η) ; MS (ESI) m/z 391 [Μ+Η+] 0 實例23 5- 甲基-2-苯基-N-[(3S)_5-吡啶-4·基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3- 基]_2Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺 根據方法Β 1自胺1及酸1開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.60 (d，2 Η) 8.05 (d，2 Η) 7·52 (t, 2 Η) 7.45-7.48 (m? 2 Η) 7.38-7.45 (m, 1 Η) 7.27 (t? 1 Η) 6·98 (d，1 Η) 6·89 (d，1 Η) 4·42-4·50 (m，1 Η) 4.36 (dd，1 Η) 4·09-4·16 (m，1 Η) 2.88-3.01 (m，2 Η) 2·56 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 412 [Μ+Η+] 0 實例24 6- 異 丁氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4_基-3,4_二氫 _2H-咣烯-3-基] 菸鹼醯胺 根據方法Β 1自胺1及酸9開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.59 (br. s.5 2 H) 8.55 (d, 1 H) 8·03 (dd，1 H) 7.45 (d，2 H) 7.24 (t，1 Η) 6·94 (d，1 H) 6.86 (dd，1 H) 6.80 (d，1 H) 4.35-4.45 (m，1 H) 4.25-4.35 (m，1 H) 4.02-4.13 (m? 3 H) 2.90-3.02 (m? 1 H) 2.76-2.89 (m, 1 H) 2.02-2.14 (m5 1 H) 0.96-1.05 (m? 6 H) ； MS (ESI) m/z 404 [M+H+]。 130397.doc -80- 200848037 實例25 6-乙氧基-N_[(3S)-5_吡啶-4-基_3,4-二氫-2H·咣烯_3_基I菸 鹼醯胺
根據方法B 1自胺1及酸1 〇開始合成標題化合物；1H NMR
(400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.58 (br. s·，2 Η) 8.54 (d，1 Η) 8·02 (dd，1 Η) 7.44 (d，2 Η) 7.23 (t，1 Η) 6.93 (d，1 Η) 6·85 (dd，1 Η) 6·77 (d，1 Η) 4·28-4·42 〇, 4 Η) 4.00-4.08 (m，1 Η) 2·90-2·99 (m，1 Η) 2.78-2.88 (m，1 Η) 1·37 (t，3 Η) ; MS (ESI) m/z 376 [Μ+Η+]。 實例26 6-(2,2-二氟乙氧基）-N_[(3S)-5-吡啶-4-基 _3,4-二氫-2H-咣 稀-3-基]終驗酿胺
根據方法B 1自胺1及酸11開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.54-8.62 (m，3 Η) 8.08 (dd，1 Η) 7·44 (d，2 Η) 7·24 (t，1 Η) 6.94 (d，1 Η) 6·83_6·91 (m，2 Η) 6.19 (tt，1 Η) 4·57 (td，2 Η) 4.36-4.43 (m，1 Η) 4·29-4·35 (m，1 Η) 4·03-4·13 (m，1 Η) 2.92-3.01 (m，1 Η) 2.78-2.88 (m，1 Η) ; MS(ESI) m/z 412 [Μ+Η+] 0 實例27 6-[2-氟-1_(氟甲基）乙氧基]_N_[(3S)-5-吼啶_4-基-3,4_二氫· 2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺
根據方法Β 1自胺1及酸12開始合成標題化合物；1 η NMH (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.55-8.61 (m，3 Η) 8.07 (dd，1 Η) 7.44 (d，2 Η) 7.24 (t，1 Η) 6.94 (d，1 Η) 6·84_6·89 (m，2 Η) 130397.doc -81 - 200848037 5.54-5.72 (m? 1 Η) 4.77 (dd, 2 Η) 4.65 (dd? 2 Η) 4.36-4.44 (m, 1 Η) 4.31-4.35 (m, 1 Η) 4.02-4.09 (m5 1 Η) 2.91-3.00 (m，1 Η) 2.77-2.88 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 426 [M+H+]。 實例28 2_(環戊氧基）-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H_咣烯-3-基] 喊咬-5-甲酿胺 根據方法B 1自胺1及酸13開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 8.88 (s5 2 Η) 8.58 (d9 2 Η) 7.38- 7·48 (m，2 Η) 7.24 (t，1 Η) 6·94 (d，1 Η) 6.86 (dd，1 Η) 5.41-5.53 (m3 1 Η) 4.36-4.46 (m5 1 Η) 4.23-4.35 (m? 1 Η) 4.02-4.09 (m, 1 Η) 2.93-3.04 (m? 1 Η) 2.81 (dd, 1 Η) 1.91-
2·04 (m，2 Η) 1·74_1·89 (m，4 Η) 1.60-1.73 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 417 [Μ+Η+]。 實例29 6-(環 丁氧基）-N_[(3S)-5-吡啶 _4_基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基] 菸鹼醯胺
根據方法B 1自胺1及酸14開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·58 (d，2 Η) 8·53 (d, 1 Η) 8.02 (dd，1 Η) 7.44 (d，2 Η) 7·24 (t，1 η) 6·94 (d，1 Η) 6·86 (d，1 Η) 6·75 (d，1 Η) 5·12-5·23 (m，！ Η) 4 35_4 43 (m，）Η) 4.26-4.35 (m? 1 Η) 4.01-4.09 (m5 j Η) 2.89-2.99 (m? 1 Η) 2.76-2.87 (m? 1 Η) 2.39-2.51 (m? 2 Η) 2.03-2.18 (m? 2 Η) 1.78-1.90 (m? 1 Η) 1.63-1.78 (m? 1 Η) ； MS (ESI) m/z 402 [Μ+Η+] 〇 130397.doc -82- 200848037 實例30 6_(環丙基甲氧基）-N-[(3S)-5-吡啶基_3,4-二氫_2H-咬烯_ 3_基]菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺1及酸1 5開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (d5 2 H) 8.54 (d, 1 H) 8.02 (dd，1 H) 7.39-7.46 (m，2 H) 7.24 (t，1 H) 6.94 (d，1 H) 6.86 (d，1 H) 6.79 (d，1 H) 4.35-4.43 (m，1 H) 4.28-4.35 (m，1 H) 4.15 (d, 2 H) 4.00-4.10 (m, 1 H) 2.91-2.99 (m? 1 H) 2.77- 2.87 (m? 1 H) 1.19-1.33 (m, 1 H) 0.55-0.63 (m? 2 H) 0.29- 0.36 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 402 [M+H+] 〇 實例31 ]\-[(2尺)-8-(3,5-二甲基異鳴嗅-4_基）-1，2,3,4-四氩萘-2-基】· 6-異丙氧基-菸鹼醯胺
根據方法B 1自胺7及酸6開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.58 (d，1 Η) 8·03 (dd，1 Η) 7.18-7.26 (m? 2 Η) 6.92-6.99 (m, 1 Η) 6.74 (d, 1 Η) 5 25- 5.37 (m? 1 Η) 4.16-4.27 (m, 1 Η) 2.96-3.09 (m5 2 Η) 2.69- 2.84 (m，1 Η) 2.42-2.54 (m，1 Η) 2·22 (d，3 Η) 2·13-2·20 (m，1 Η) 2.06 (d，3 Η) 1·74_1·87 (m，1 Η) 1.33 (d，6 Η); MS (ESI) m/z 406 [Μ+Η+]。 實例32 6-(2,2-二氟乙氧基二甲基異噁唑4_基）_ I，2,3,4-四氫萘-2·基]菸鹼醯胺
根據方法B丨自胺7及酸11開始合成標題化合物；1 η NMR -83- 130397.doc 200848037 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (d? 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 7.17-7.25 (m，2 H) 6.94-7.00 (m，1 H) 6.90 (d，1 H) 6.19 (tt，1 H) 4.57 (td，2 H) 4,15-4.27 (m，1 H) 2.98-3.08 (m，2 H) 2.68-2.87 (m，1 H) 2.42-2.53 (m，1 Η) 2·22 (d，3 H) 2.14-2.23 (m，1 H) 2.06 (d，3 H) 1.70-1.89 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 428 [M+H+]。 實例33 2-(環戊氧基）-N-[(2R)-8_(3,5-二甲基異噁唑 基）-l，2,3,4-四氫萘-2_基]嘧啶_5_甲醯胺 根據方法B1自胺7及酸13開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz? CD3〇D) δ ppm 8.92 (s? 2 Η) 7.16-7.25 (m, 2 Η) 6.92-6.99 (m，1 Η) 5.39-5.55 (m，1 Η) 4.15-4.27 (m，1 Η) 2.98-3.09 (m，2 Η) 2.70-2.86 (m，1 Η) 2.38-2.54 (m，1 Η) 2·22 (d，3 Η) 2.16-2.22 (m，1 Η) 2.06 (d，3 Η) 1.93-2.03 (m， 3 Η) 1.75-1.89 (m, 4 Η) 1.61-1.73 (m? 2 Η) ； MS (ESI) m/z 433 [M+H+] 〇 實例34 6-( 丁基確醯基）<_]\-[(3S)-5ίI比咬·4·基-3,4-二氫-2H_咬稀_3-基]於驗酿胺 根據方法C自胺1及6-( 丁基確醯基）於驗酸曱酯開始合成 標題化合物。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9·〇8 (m，1 Η)，8·89 (d，1 Η)，8.64 (d，2 Η)，8·46 (m，1 Η)，8·13 (d，1 Η)，7·40 (d，2 Η)，7·25 (t，1 Η)，6.93 (d，1 Η)，6·85 (d， 1 Η)，4·30 (m，2 Η)，4·02 (m，1 Η)，3.46 (m，2 Η)，2·85 (m， 130397.doc -84- 200848037 2 H)，1.52 (m，2 H)，1.34 (m，2 H)，0.82 (t，3 Η) ; MS (ESI) w/z 452 [M+H+]。 實例35 6-氣-]\-[(38)-5-11比咬-4_基_3,4-二氫-211-咬稀-3-基】於驗酿胺
根據方法B1自胺1及酸16開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.72 (d，1 H)，8.53-8.61 (m，2 H)，8.13 (dd，1 H)，7.52 (d，1 H)，7.42-7.45 (m，2 H)，7·24 (t，1 H)，6·94 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，4·37-4·46 (m，1 H)， 4.28-4.35 (m，1 H)，4.05-4.14 (m，1 H)，2.94-3.03 (m，1 H)， 2.77-2.87 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 366, 368 [M+H+] 〇 實例36 2 -異丙氧基- N_[(3S)-5-w比咬-4_基_3,4_二氫_2H-咬稀-3_基j| 嘧啶-5-甲醯胺
根據方法B 1自胺1及酸1 7開始合成標題化合物；丨!·! NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.79 (s，2 H)，8.49 (br. s·，2 Η) 7·32,7·37 (m，2 H)，7·14 (t，1 H)，6·84 (d，1 H)，6·77 (d，1 H)，5.20-5.32 (m，1 H)，4.26-4.36 (m，1 H)，4.18-4.26 (m，i H)，3.95-4.05 (m，1 H)，2.84-2.94 (m，1 H)，2.63-2.77 (m，i H)，1.28 (d，6 H) ; MS (ESI) 391 [M+H+]。 實例37 5-甲氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4_基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]吡 嗪-2_甲醯胺
根據方法B 1自胺1及酸1 8開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.76 (d，1 Η)，8·57 (d，2 Η)，8·15 130397.doc -85- 200848037 (d，1 H)，7.41-7.44 (m，2 H)，7.25 (t，1 H)，6.95 (dd，1 H)， 6.87 (dd，1 H)，4.41-4.50 (m，1 H)，4.26-4.33 (m，1 H)， 4·11-4·18 (m，1 H)，4·02 (s，3 H)，2.97-3.05 (m，1 H)，2.82 (dd，1 H) ; MS (ESI) 363 [M+H+]。 實例38 5-異丙氧*_N-[(3S)-5-吡啶·4^·3,4_二氩-2H-咣烯-3-基】 吡嗪-2-甲醯胺 根據方法D由相應氯化雜環（根據方法c自胺1及5 -氯吡 嗪-2-甲酸曱酯合成）及異丙醇合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·73 (d，1 Η)，8.50-8.63 (m，2 H)，8·06 (d，1 H)，7·43 (d，2 H)，7·25 (t，1 H)，6.95 (dd，1 H)，6·87 (dd，1 H)，5.32-5.42 (m，1 H)，4.39-4.50 (m，1 H)， 4.26-4.33 (m，1 H)，4.12-4.18 (m，1 H)，3·01 (dd，1 H)，2·82 (dd, 1 H), 1.38 (d? 3 H), 1.36 (d? 3 H) ； MS (ESI) m/z 391 [M+H+]。 實例39 N-[(2R)-8-(3-氟吡啶_4_基）^扣四氫萘小基卜^異丙氧 基於驗酿胺 根據方法B 1自胺3 1及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.56 (d，1 Η)，8.51 (d，1 Η)，8·44 (d，1 H)，8·01 (dd，1 H)，7·35-7·41 (m，1 H)，7·24-7·30 (m，2 H)，7.04-7.10 (m，i h)，6.73 (d，1 H)，5·26-5·36 (m，1 H)， 4.15-4.27 (m，1 H)，3.07 (dd，2 H)，2.75-2.85 (m，1 H)， 2.61-2.70 (m，i H)，214·2 24 (ln，i h)，1.80-1.94 (m，1 H)， 130397.doc -86- 200848037 L33 (d，6 Η) ; MS (ESI) m/z 406 [M+H+]。 實例40 N-[(2R)_8-(3-氟吡啶-4-基）_1，2,3,4-四氫萘-2_基]-6_(2,2,2- 三氟乙氧基）菸鹼醯胺
根據方法B 1自胺3 1及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.60 (d，1 Η)，8.50 (d，1 Η)，8.43 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.35-7.40 (m，1 H)，7·23-7·30 (m, 2 H)，7.04-7.09 (m，1 H)，6.93 (d，1 H)，4.88-4.95 (m，2 H)， 4·16-4·27 (m，1 H)，3.02-3.09 (m，2 H)，2.74-2.83 (m，1 H)， 2.59-2.71 (m，1 H)，2.15-2.24 (m，1 H)，1.79-1.92 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 446 [M+H+]。 實例41 N_[(3S)-5-吡啶-4_基-3,4-二氫·2Η-咣烯-3-基】喹喏啉_2-甲 醯胺 根據方法A自胺1及喹喏啉-2-羰基氣開始合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.47 (s，1 Η)，8·49 -8.59 (m，2 Η)，8.11-8.20 (m，2 Η)，7·87-7·97 (m，2 Η)， 7.41-7,47 (m，2 Η)，7.26 (t，1 Η)，6.98 (dd，1 Η)，6·88 (dd， 1 Η)，4.49-4.58 (m，1 Η)，4.33-4.40 (m，1 Η)，4.21 (dd，1 Η)，3,00-3.09 (m，1 Η)，2·89_2·98 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 383 [Μ+Η+] ο 實例42 5-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶·3-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3·基】 吡嗪-2-甲醯胺 130397.doc -87- 200848037 根據方法D自相應氯化雜環（根據方法c自胺3及5-氣吡 嗓-2-甲酸甲酯合成）及異丙醇合成標題化合物；NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·73 (d，1 H)，8.48-8.54 (m，2 H)，8·06 (d，1 H)，7.84 (dt，1 h)，7.50 (dd，1 H)，7·24 (t，1 H)，6.94(dd，lH)，6.86(dd，lH)，5.32-5.40 (m，lH)，4.41-4·49 (m，1 H)，4.26-4.32 (m，1 H)，4.10-4.17 (m，1 H)，2·97 (dd，1 H)，2·79 (dd，1 H)，1·37 (d5 3 H)，1.35 (d，3 H) ; MS (ESI) m/z 391 [M+H+]。 實例43 1^-[(38)-5_吡啶-3_基-3,4-二氫_211-咣烯-3-基】-5-(3,3,3-三 氟丙氧基）σ比嗪_2_甲醯胺 根據方法B1自胺3及酸20開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (d5 1 H), 8.37-8.45 (m, 2 H)，8·08 (d，1 H)，7.74 (dt，1 H)，7.40 (dd，1 H)，7·14 (t，1 H)，6.84 (dd，1 H)，6.76 (dd，1 H)，4·54 (t，2 H)，4.31-4.40 (m，1 H)，4.16-4.22 (m，1 H)，4.04 (dd，1 H)，2.82-2.91 (m， 1 H)，2.58-2.74 (m，3 H) ; MS (ESI) m/z 445 [M+H+] 〇 實例44 5-甲氧基-N-【(3S)-5-吡啶-3-基二氫-2H·咣烯-3_基】吡 嗪曱醯胺
根據方法B 1自胺3及酸1 8開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.66 (d，1 Η)，8.39-8.45 (m，2 H)，8.05 (d，1 H)，7.72-7.76 (m，1 H)，7.40 (dd，1 H)，7·14 (1，1 H)，6.82-6.86 (m，1 H)，6.76 (dd，1 H)，4.31-4.40 (m，i 130397.doc -88· 200848037 H)，4.17-4.22 (m，1 Η)，4·00-4·07 (m，1 H)，3.92 (s，3 H)， 2.88 (dd，1 H)，2.70 (dd，1 H) ; MS (ESI) w/z 363 [M+H+] 〇 實例45 N-[(3S)-5-nb 咬-3-基-3,4-二氫克稀冬基卜1，8-峰咬 甲醯胺
根據方法B1自胺3及酸21開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.07-9.13 (πι, 1 Η)，8·60 (d，1 H)，8.50-8.56 (m，3 H)，8·31 (d，1 H)，7.87 (dt，1 H)，7·72 (dd，1 H)，7.51 (dd，1 H)，7.26 (t，1 H)，6.96 (d，1 H)，6.87 (d，1 H)，4.49-4.58 (m，1 H)，4·32·4·39 (m，1 H)，4·22-4·29 (m，1 H)，3·08 (dd，1 H)，2.88 (dd，1 H) ; MS (ESI) m/z 383 [M+H+] 〇 實例46 N-【(3S)-5-吡啶-3_基-3,4-二氩-2H-咣烯-3·基】-1，5-喑啶-2-甲醯胺 根據方法B1自胺3及酸22開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.01 (dd，1 Η)，8.47-8.57 (m，4 H)，8·40 (d，1 H)，7.76-7.88 (m，2 H)，7.50 (dd，1 H)，7·25 (t，1 H)，6·96 (d，1 H)，6.86 (d，1 H)，4·46_4·56 (m, 1 H)， 4.32-4.39 (m，1 H)，4.20 (dd，1 H)，2.96-3.05 (m，1 H)， 2·85-2·94 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 383 [M+H+]。 實例47 2-甲基-^^[(38)-5-口比唆-3-基- 3,4 -二氮-2H -咬稀-3 -基】-1，6- 130397.doc -89- 200848037 喑啶-3_甲醯胺
根據方法B 1自胺3及酸23開始合成標題化合物；1 H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.27 (s，1 Η)，8·69 (d，1 H)，8.55 (dd，1 H)，8.50-8.53 (m，1 H)，8.44 (s，1 H)，7·82-7·88 (m，2 H)，7·52 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.92-6.96 (m，1 H)，6.86 (dd，1 H)，4.44-4.51 (m，1 H)，4.32-4.38 (m，1 H)，4.23-4.30 (m，1 H)，3.09 (dd，1 H)，2.77 (dd，1 H)，2.72 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 397 [M+H+]。 實例48 N-[(3S)-5_(6-甲氧基 口比啶-3-基）-3,4-二氫-2H·咣稀-3-基]-5-(3,3，3-三氟丙氧基）0比唤-2 -甲酿胺 根據方法Β 1自胺11及酸20開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·78 (d，1 Η)，8.19 (d，1 H)，8.07 (d，1 H)，7.66 (dd, 1 H)，7.20 (t，1 H)，6.87-6.91 (m，1 H)，6.81-6.87 (m，2 H)，4.65 (t，2 H)，4.41-4.50 (m，1 H)，4.24-4.32(m，lH)，4.13(dd，lH)，3.93(s，3H)，2.93-3.02 (m? 1 H)? 2.68-2.84 (m, 3 H) ； MS (ESI) m/z 475 [M+H+]。 實例49 5-甲氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基）-3,4-二氩-2H-咣 烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺 根據方法Β 1自胺11及酸1 8開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.72-8.78 (m? 1 H)5 8.13-8.17 (m，1 H)，8.06 (d，1 H)，7.66 (dd，1 H)，7·20 (t，1 H)， 130397.doc -90- 200848037 6·80-6·91 (m，3 H)，4,37-4.49 (m，1 Η)，4·23_4·31 (m，1 H)， 4.13 (dd，1 H)，4·02 (s，3 H)，3·93 (s，3 H)，2·98 (dd，1 H)， 2.80 (dd，1 H) ; MS (ESI) m/z 393 [M+H+]。 實例50 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-3-基·3,4-二氫-2H-咣烯-3_基】 菸鹼醯胺 根據方法B1自胺3及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.54-8.62 (m，3 Η)，8.39 (d，1 H)，8.06 (dd，1 H)，7·79-7·83 (m，1 H)，7.45-7.51 (m，1 H)， 7·24 (t，1 H)，6·91 (dd5 1 H)，6·85 (dd，1 H)，6.77 (dd，1 H)， 5.23-5.33 (m，1 H)，4.17-4.30 (m，2 H)，3.88-3.97 (m，1 H)， 2.73-2.87 (m? 2 H)? 1.29 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 390 [M+H+] 〇 實例51 N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氩-2H_咣烯 基]-6-(3,3,3-三 氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺3及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.61-8.64 (m，1 Η)，8·56·8·60 (m，2 H)，8.45 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7·78-7·84 (m，1 H)， 7.44-7.51 (m，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.91 (dd，1 H)，6.88 (dd， 1 H)，6.85 (dd，1 H)，4.53 (t，2 H)，4.18-4.31 (m，2 H)， 3.90-3.98 (m，1 H)，2.72-2.88 (m，4 H) ; MS (ESI) m/z 444 [M+H+] 〇 實例52 130397.doc -91 - 200848037 2_異丁基_5_甲基_Ν·丨（3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3_基]-211-1，2,3-三唑-4_甲醯胺 一 根據方法C自胺3及2-異丁基-5-甲基-2H-1，2,3-三唑-4-曱 酸乙酯開始合成標題化合物；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ pprn 8.65 (d，1 H)，8.58 (dd，1 H)，8.55 (dd，1 H)， 7.75-7.80 (m，1 H)，7.45-7.50 (m，1 H)，7.23 (t，1 H)，6.90 (dd，1 H)，6.85 (dd，1 H)，4.09-4.30 (m，5 H)，2.93 (dd，1 H)，2.63-2.72 (m，1 H)，2.18 (s，3 H)，1.88-2.00 (m，1 H)， 〇·75 (d，3 H)，0.73 (d，3 H) ; MS (ESI) m/z 392[M+H+]。 實例53 6-異丙氧基_N_[(3S)_5-嘧啶-5-基_3,4_二氫_2H-咣烯_3_基] 於驗酿胺 根據方法B1自胺19及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.22 (s，1 Η)，8.87 (s，2 Η)， 8·60 (d，1 H)，8.37 (d，1 H)，8.06 (dd，1 H)，7.28 (t，1 H)， 6.96 (dd，1 H)，6·93 (dd，1 H)，6·78 (d，1 H)，5.23-5.33 (m， 1 H)，4·16-4·31 (m，2 H)，3·91_3·99 (m，1 H)，2.84 (d，2 H)， 1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 391 [M+H+]。 實例54 N-【(3S)-5-嘧啶-5·基-3,4·二氫-2H-咣烯-3-基】-6-(3,3,3-三 氟丙氧基）菸鹼醯胺
根據方法Β1自胺19及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 9.22 (s，1 Η)，8.87 (s，2 Η)， 8·63 (dd，1 H)，8·43 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.28 (t, 1 H)， 130397.doc •92- 200848037 6·96 (dd，1 Η)，6·93 (dd，1 Η)，6·89 (dd，1 H)，4.53 (t，2 H)， 4.19-4.31 (m，2 H)，3.92-4.00 (m，1 H)，2·73-2·89 (m，4 H) ; MS (ESI) m/z 445 [M+H+]。 實例55 6-異丙氧基-N_[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基】菸鹼醯胺
根據方法B1自胺20及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s，2 Η)，8.60 (d，1 Η)， 8.37 (d，1 H)，8.07 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.92 (dd，1 H)， 6.89 (dd，1 H)，6.78 (d，1 H)，5.25-5.32 (m，1 H)，4.17-4.30 (m，2 H)，3.96 (s，3 H)，3.89-3.94 (m，1 H)，2·80-2·86 (m，2 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 421 [M+H+]。 實例56 ]^-[(38)_5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氩-211-咣烯-3-基卜6- (3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s? 2 Η), 8.62-8.64 (m, 1 H)，8·43 (d，1 H)，8.13 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6·86-6·94 (m，3 H)，4.53 (t，2 H)，4.19-4·31 (m，2 H)，3.96 (s，3 H)， 3.91-3.95 (m? 1 H), 2.74-2.87 (m? 4 H) ； MS (ESI) m/z 475 [M+H+]。 實例57 N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氩-2H_ 咣烯·3_ 基】_6-(2,2,2-三 氟乙氧基）菸鹼醯胺 130397.doc -93- 200848037 根據方法B 1自胺3及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.63 (dd，1 H)，8.57-8.60 (m，2 H)，8.51(d，lH)，8.19(dd，lH)，7.78_7.83(m，lH)，7.45· 7·51 (m，1 H)，7.24 (t，1 H)，7.05 (dd，1 H)，6.91 (dd，1 H)， 6.85 (dd，1 H)，5.05 (q，2 H)，4.19-4.32 (m，2 H)，3.90-3.99 (m，1 H)，2.78-2.84 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 430 [M+H+]。 實例58 6_異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基）·3,4-二氩-2H-咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺9及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.60 (dd，1 Η)，8·39 (d，1 Η)， 8.22 (dd，1 H)，8·07 (dd，1 H)，7.22 (t，1 H)，6·98 (dd，1 H)， 6.90(dd，lH)，6.83(dd，lH)，6.75-6.80 (m，2H)，5.23-5.33 (m，i h)，4.17-4.29 (m，2 H)，3.89-3.96 (m，1 H)，3.88 (s，3 H)，2·73_2·88 (m，2 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) w/z 420 [M+H+]。 實例59 N-【(3S)-5-(2_甲氧基”比咬_心基）_3,4_二氫_2H-咬稀_3_基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸驗醯胺
根據方法B1自胺9及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 8 63 (dd，i Η)，8·45 (d，1 Η)， 8·22 (dd，1 Η)，8·13 (dd，1 Η)，7_22 (t，1 Η)，6·98 (dd，1 Η)， 6·86-6·92 (m，2 Η)，6·83 (dd，1 Η)，6,77-6.80 (m，1 Η)，4.53 (t，1 Η)，4·18-4·30 (m，2 Η)，3.90-3.97 (m，1 Η)，3·88 (s，3 130397.doc -94- 200848037 H)，2.72-2.89 (m，5 Η) ; MS (ESI) m/z 474 [M+H+] 〇 實例60 6·異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣 稀-3-基】終驗酿胺 根據方法B 1自胺21及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·73 (s，2 Η)，8.59-8.61 (m，1 Η)，8·37 (d，1 Η)，8.06 (dd，1 Η)，7·26 (t，1 Η)，6.94 (dd，1 H)，6.90(dd，lH)，6.78(dd，lH)，5.23-5.33(m，lH)，4.18_ 4·31 (m，2 Η)，3.91-3.98 (m，1 Η)，2·81·2·86 (m，2 Η)，2.67 (s，3 Η)，1.29 (d，6 Η) ; MS (ESI) m/z 405 [Μ+Η+] 0 實例61 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5·基）-3,4-二氩-2Η-咣烯-3-基 l·6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺
根據方法Β1自胺21及酸5開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·73 (s，2 H)，8.62-8.64 (m，1 Η)，8·42 (d，1 Η)，8·12 (dd，1 Η)，7.26 (t，1 Η)，6·94 (dd，1 Η)，6.86-6.92 (m，2 Η)，4.53 (t，2 Η)，4·18-4·32 (m，2 Η)， 3.91-3.99 (m，1 Η)，2.73-2.87 (m，4 Η)，2·67 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 459 [Μ+Η+] ο 實例62 N-[(3S)-5_(2-氟吼啶-4-基）·3,4-二氫-2Η_咣烯·3_基】-6_異丙 氧*基於驗酿胺 根據方法Β1自胺8及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.58-8.62 (m，1 Η)，8·39 (d，1 130397.doc -95- 200848037
H)，8.31 (d，1 H)，8.06 (dd，1 H)，7.36-7.40 (πι，1 Η)，7·26 (t，1 H)，7.20-7.23 (m，1 H)，6·95 (dd，1 H)，6·88 (dd，1 h)， 6.78 (dd，1 H)，5·23-5·34 (m，1 H)，4.17-4.31 (m，2 H)， 3.90-3.99 (m，1 H)，2.77-2.89 (m，2 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 408 [M+H+]。 實例63 N_[(3S)_5_(2·氟。比啶 _4_ 基）-3,4_ 二氫-2H-咣烯 基】-6-(3,3,3_三氟丙氧基）菸撿醯胺
根據方法B1自胺8及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.63 (dd，1 Η)，8.45 (d，1 η)， 8·31 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.37-7.40 (m，1 H)，7·26 (t，i H)，7·21_7·23 (m，1 H)，6·95 (dd，1 H)，6.86-6.91 (m，2 H) 4·53 (t，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，3.92-3.99 (m，1 H)，2·73· 2·86 (m5 4 H) ； MS (ESI) m/z 462 [M+H+] 〇 實例64 〜[(38)-5-||比咬-3-基-3,4-二氫-211-咬稀_3-基】啥嘆琳_2_甲 斑胺 根據方法A自胺3及喹喏淋-2-羰基氯開始合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.44 (s，1 H)， 8.99(d，lH)，8.55-8.60 (m，2H)，8.l4-8.24(m，2H)，7.92-8·〇2 (m, 2 H)，7·78-7·84 (m，1 H)，7.45-7·50 (m，1 H)，7.26 G，1 H)，6.95 (dd，1 H)，6.88 (dd，1 H)，4·35_4 45 (m，1 H)， 4.27-4.34 (m，i h)，4.10 (dd，1 H)，3·〇4 (dd，} h)，2·81 (dd， 1 H) ; MS (ESI) m/z 383 [M+H+]。 130397.doc -96- 200848037 實例65 N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]喹啉-2-甲醯胺 根據方法B1自胺3及酸24開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·84 (d，1 Η)，8·54-8·60 (m，3 Η)，8·13 (d，2 Η)，8.08 (d，1 Η)，7.84-7.89 (m，1 Η)，7.80麵 7·84 (m，1 Η)，7.68-7.74 (m, 1 Η)，7.45-7.50 (m，1 Η)，7·26 (t，1 Η)，6.96 (dd，1 Η)，6.88 (dd，1 Η)，4.34-4.44 (m，1 Η)， 4·27-4·33 (m，1 Η)，4.09-4.16 (m, 1 Η)，3·03 (dd，1 Η)，2·83 (dd，1 Η) ; MS (ESI)所/ζ 382 [Μ+Η+] 0 實例66 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(3-甲基啦啶_4-基）-3,4-二氫_2Η·咣 烯-3-基】菸鹼醢胺 根據方法Β1自胺10及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·56-8·60 (m，1 Η)，8.53 (d，1 H)，8·42 -8·46 (m，1 H)，8·35 (t，1 H)，8·01-8·07 (m，1 H)， 7.22 (t，1 H)，7.16 (dd，1 H)，6·87-6·93 (m，1 H)，6.77 (d，1 H)，6.70 (td，1 H)，5.23-5.31 (m，1 H)，4.19-4.31 (m，2 H)， 3.80-3.89 (m，1 H)，2.52-2.68 (m，1 H)，2·31-2·48 (m，1 H)， 2.03 (s，3 H)，1.28 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 404 [M+H+]。 實例67 N-[(3S)-5-(6-氟吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6_異丙 氧基菸鹼醯胺 根據方法B1自胺12及酸6開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.58-8.61 (m，1 Η)，8.38 (d，1 130397.doc -97- 200848037 H)，8.22-8.25 (m，1 H)，8.06 (dd，1 H)，8.02 (td，1 H)，7.28 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.92 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，6·78 (dd，1 H)，5·23_5·33 (m，1 H)，4.18-4.29 (m，2 H)，3.90-3.97 (m，1 H)，2.75-2.82 (m，2 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 408 [M+H+]。 實例68 N-[(3S)-5-(3_ 甲基吡啶-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基卜6-(3,3,3·三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺10及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.59-8.64 (m，1 Η)，8·53 (d，1 Η)，8·43 -8·46 (m，1 Η)，8·41 (t，1 Η)，8.07-8.13 (m，1 Η)， 7·23 (t，1 Η)，7·16 (dd，1 Η)，6·85-6·93 (m，2 Η)，6·70 (td5 1 Η)，4.50-4.55 (m，2 Η)，4.22-4.32 (m，2 Η)，3.81-3.89 (m，1 Η), 2.73-2.86 (m，2 Η)，2·53-2·64 (m，1 Η)，2.31-2.48 (m，1 Η)，2.03 (d，3 Η) ; MS (ESI) m/z 458 [Μ+Η+] 〇 實例69 N-[(3S)-5-(6_ 氟吡啶-3·基）-3,4-二氩·2Η-咣稀-3-基】-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺12及酸5開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61-8.64 (m, 1 Η), 8.44 (d, 1 H)，8·24 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，8·02 (td，1 H)，7·28 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.92 (dd，1 H)，6.84-6.90 (m，2 H)，4·53 (t，2 H)，4.19-4.29 (m，2 H)，3.91-3.98 (m，1 H)，2.73-2.86 (m，4 H) ; MS (ESI) m/z 462 [M+H+] 〇 130397.doc -98- 200848037 實例70 6·(2,4-二甲氧基苯基）_n_[(3S)-5-”比啶·4-基-3,4-二氫-2H_ 咣烯-3_基]菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺1及酸62開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96-9.00 (m, 1 Η), 8.63-8.66 (m，2 H)，8.60 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.91 (dd，1 H)，7·81 (d，1 H)，7·39_7·42 (m，2 H)，7.25 (t，1 H)，6·93 (dd，1 H)， 6.85 (dd，1 H)，6.65-6.70 (m，2 H)，4.23-4.33 (m，2 H)， 3.95-4.02 (m，1 H)，3.85 (s，3 H)，3.83 (s，3 H)，2.82-2.87 (m，2 H) ; MS (ESI) w/z 468 [M+H+]。 實例71 6-異丙氧基-N-[(3S)_5-(2-甲氧基吡啶_3-基）_3,扣二氫-2H_ 咣烯-3-基]菸鹼醯胺
根據方法B1自胺14及酸6開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d，1 Η), 8.36 (br· s·，1 H)，8.21 (dd，1 H)，8·06 (dd，1 H)，7.57 (dd，1 H)，7·17 (t，1 H)，7.08(dd，lH)，6.86(dd，lH)，6.72-6.79 (m，2H)，5.22-5.33 (m，1 H)，4.25 (br· s·，2 H)，3.83-3.93 (m，1 H)，3·83 (s，3 H)，2·61_2·79 (m，2 H)，1·28 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 420 [M+H+] ° 實例72 N-[(3S)_5-(2-甲氧基吡啶-3_基）·3,4-二氫-2H-咬締_3基】6 (3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺14及酸5開始合成標題化合物· 1
口 切，H NMR 130397.doc -99- 200848037 (400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 8.62 (d，1 H)，8.43 (br· s·，1 H)，8.21 (dd，1 H)，8.11 (dd，1 H)，7.57 (dd，1 H)，7.17 (t，1 H)，7.08 (dd，1 H)，6.84-6.90 (m，2 H)，6·74 (dd，1 H)，4.52 (t，2 H)，4.26 (br. s·，2 H)，3.83-3.92 (m，1 H)，3.82 (s，3 H)，2.72-2.87 (m，4 H) ; MS (ESI) m/z 474 [M+H勹。 實例73 6·異丙氧基-N-[(2S)_8-(2_甲氧基嘧啶-5-基）-l，2,3,4-四氮 蔡_2_基】於驗酿胺 根據方法B1自胺35及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·58-8·62 (m，3 Η)，8.36 (d，1 H)，8·07 (dd，1 H)，7.19-7.29 (m，2 H)，7.09 (dd，1 H)，6·77 (d，1 H)，5.23-5.34 (m，1 H)，4.0 卜4·12 (m，1 H)，3·95 (s，3 H)，2.90-3.02 (m，2 H)，2.65-2.82 (m，2 H)，2.01-2.11 (m，1 H)，1.70-1.83 (m，1 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 419 [M+H+]。 實例74 N-[(2R)_8-(2-氟吡啶-3_基）-1，2,3,4-四氩萘-2-基】-6-異丙氧 基菸鹼醢胺
根據方法B 1自胺32及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.59 (d，1 H)，8.36 (d，1 H)， 8.25-8.29 (m，1 H)，8.05 (dd，1 H)，7.85-7.93 (m，1 H)， 7.42-7.48 (m，1 H)，7.22-7.28 (m，2 H)，7.04 -7.09 (m，1 H)， 6·76 (dd，1 H)，5.22-5.33 (m，1 H)，4.03-4.16 (m，1 H)， 2.90-3.04 (m，2 H)，2·52-2·65 (m，2 H)，2.01-2.10 (m，1 H)， 130397.doc -100- 200848037 1.68-1.82 (m3 1 H)5 1.28 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 406 [M+H+]〇 實例75 N-【(2R)-8-噠嗪-4-基_1，2,3,4_四氫萘-2-基]-6-(3,3,3_三氟丙 氧基）於驗酿胺
根據方法B1自胺34及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.14-9.24 (m，2 Η)，8.59 (d，1 H)，8.06 (dd，1 H)，7.68-7.77 (m，1 H)，7.26-7.33 (m，2 H)， 7.06-7.17 (m，1 H)，6.83 (d，1 H)，4.58 (t，2 H)，4.15-4.27 (m，1 H)，3.01-3.11 (m，2 H)，2.86-2.96 (m，1 H)，2.62-2.83 (m，3 H)，2.13-2.24 (m，1 H)，1.82-1.95 (m，1 H) ; MS (ESI) w/z 443 [M+H+]。 實例76 6 -異丙氧基- N_[(3S)-5-(6-甲氧基 nb 咬-3 -基）_3,4_ 二氩-2H-11 克稀-3_基】於驗酿胺
根據方法B 1自胺11及酸6開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.54 (d，1 Η)，8.08 (d，1 Η)，8.00 (dd，1 H)，7.67 (dd，1 H)，7.19 (t，1 H)，6.84-6.89 (m，2 H)， 6.80-6.83 (m，lH)，6.72(d，lH)，5.22-5.37 (m，lH)，4.34· 4.41 (m，1 H)，4.27-4.33 (m，1 H)，4.02 (dd，1 H)，3.93 (s，3 H)，2.86-2.97 (m，1 H)，2·74,2·84 (m，1 H)，1·32 (d，6 H); MS (ESI) m/z 420 [M+H+]。 實例77 N-【(3S)-5-(6-甲氧基 11 比咬·3·基）-3,4-二氩- 2H-咬稀-3_ 基] 130397.doc -101 - 200848037 (3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺11及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8·58 (d，1 Η)，8,08 (d，1 Η)，8·05 (dd，1 H)，7.67 (dd，1 H)，7·19 (t，1 H)，6.84-6.90 (m，2 H)， 6.82 (d，2 H)，4.58 (t，2 H)，4.34-4.43 (m，1 H)，4.28-4.34 (m，1 H)，4·03 (dd，1 H)，3.94 (s，3 H)，2.89-2.98 (m，1 H)， 2.77-2.85 (m，1 H)，2.62-2.75 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 474 [M+H.]〇 實例78 6-異丙氧基-N-[(2R)-8·噠嗪-4-基-1，2,3,4_四氩萘-2-基]菸 鹼醯胺
根據方法B1自胺34及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9·22 (d，2 Η)，8.56 (d，1 Η)，8.01 (dd，1 H)，7.71-7.76 (m，1 H)，7.28-7.34 (m，2 H)，7.09-7.15 (m，1 H)，6.72 (d，1 H)，5.25-5.36 (m，1 H)，4.14-4.24 (m，1 H)，3.02-3.09 (m，2 H)，2.86-2.94 (m，1 H)，2·72_2·81 (m，i H)，2.15-2.24 (m，1 H)，1.83-1.96 (m，1 H)，1·32 (d，6 H); MS (ESI) m/z 389 [M+H+]。 實例79 N-[(3S)-5-(5氟-6-甲氧基 口比咬·3-基）-3,4-二氫- 2H-咬稀 基]-5 -甲氧基11比唤-2 -甲酿胺 根據方法B 1自胺1 5及酸1 8開始合成標題化合物；！h NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.76 (s，1 Η)，8·15 (s，1 η) 7.88 (d，1 Η)，7.51 (dd，1 Η)，7·20 (t，1 Η)，6·90 (d，1 η) 130397.doc -102- 200848037 」1 fT) 4· 12 (dd， 6.85 (d，1 H)，4.41-4.50 (m，1 H)，4·28 (dd，1 口乂’ 山？ 73-2.88 (m，1 1 H)，4·02 (s，6 H)，2.93-3.06 (m，1 H)，厶 H) ; MS (ESI) m/z 411 [M+H+] 〇 實例80 〆 β» i 6 i 2 2，2 - N-[(3S)-5-噠嗪-4-基-3,4-二氫 _2H-咣烯 _3-暴卜 氟乙氧基）菸鹼醢胺
/v ‘ . iff NMR 根據方法B1自胺26及酸4開始合成標題化合物’ (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.14-9.30 (m，2 H)，8.59 (d, 1 H)，8.11 (dd，1 H)，7·78 (dd，1 H)，7.30 (t，1 H)，7.01 (d，1 H)，6.94 (d，2 H)，4.91-4.96 (m5 2 H)，4.38-4.48 (m，1 H)， 4.30-4.37 (m? 1 H)9 4.13 (dd? 1 H)? 3.03 (dd, 1 H), 2.81-2.91 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 431 [M+H+]。 實例81 饵-[(38)-5-噠嗪-4-基-3,4-二氫-211-咣烯_3-基卜6-(3,3,3_三氟 丙氧基）菸鹼醯胺
根據方法B1自胺26及酸5開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.26 (s，1 Η)，9·24 (d，1 H)，8.57 (d，1 Η)，8·04 (dd，1 Η)，7.77 (dd，1 Η)，7·30 (t，1 Η)，7·〇1 (d，lH)，6.94(d，lH)，6.82(d，lH)，4.57(t，2H)，4.36-4·44 (m，1 Η)，4.29-4.37 (m，1 Η)，4·12 (dd，1 Η)，2.97-3.05 (m，1 Η)，2·81-2·91 (m，1 Η)，2·62-2·75 (m，2 Η) ; MS (ESI) m/z 445 [Μ+Η+]。 實例82 6-異丙氧基-N-[(2R)_M2-甲氧基嘧啶I基）j，2,3,4·四氫 130397.doc -103 - 200848037 萘-2«基】於驗醜胺 根據方法B1自胺36及酸6開始合成標題化合物；NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ ppm 8.57-8.63 (m5 3 Η), 8.36 (d? 1 H)，8·07 (dd，1 H)，7.19-7.28 (m，2 H)，7.09 (dd，1 H)，6·77 (dd，1 H)，5.23-5.34 (m，1 H)，4.01-4.12 (m，1 H)，3·95 (s，3 H)，2.87-3.03 (m，2 H)，2.65-2.82 (m，2 H)，2.02-2.11 (m，1 H)? 1.70-1.83 (m, 1 H)? 1.29 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 419 [M+H+]。 實例83 5-甲氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶_5-基）-3,4-二氩_211_咣 烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺 根據方法B 1自胺20及酸1 8開始合成標題化合物； NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 8.76 (d，1 H)，8.63 (s，2 H)，8.53 (d，1 H)，8.31 (d，1 H)，7.25 (t，1 H)，6.88-6.95 (m， 2 H)，4.28-4.37 (m，1 H)，4.23 (dd，1 H)，4.04 (dd，1 H)， 3.98 (s，3 H)，3.95 (s，3 H)，2.92-3.00 (m，1 H)，2.79-2.87 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 394 [M+H+]。 實例84 N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-l，2,3,4-四氫萘-2-基卜6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺
根據方法B1自胺36及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.62-8.64 (m，1 Η)，8.60 (s，2 H)，8.43 (d，1 H)，8·13 (dd，1 H)，7.20-7.28 (m，2 H)，7·〇9 (dd，1 H)，6.88 (dd，1 H)，4.53 (t，2 H)，4.00-4.08 (m，i h)， 130397.doc -104- 200848037 3.95 (s5 3 H)? 2.92-3.00 (m? 2 H)? 2.64-2.88 (m, 4 H), 2.03- 2.12 (m5 1 H), 1.70-1.82 (m? 1 H) ； MS (ESI) m/z 473 [M+H+]〇 實例85 N-[(2R)-8-(2_甲氧基嘧啶基）-l，2,3,4-四氩萘-2_基】-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺36及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.62-8.68 (m，1 Η)，8·61 (s，2 H)，8·50 (d，1 H)，8.21 (dd，1 H)，7.20-7.29 (m，2 H)，7·1〇 (dd，1 H)，7·06 (dd，1 H)，5·06 (q，2 H)，4.03-4.14 (m，1 H)， 3.96 (s, 3 H)? 2.90-3.02 (m? 2 H), 2.65-2.84 (m? 2 H), 2.04- 2.13 (m，1 H)，1.71-1.84 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 459 [M+H+] o 實例86 N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3·基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺
根據方法B 1自胺20及酸4開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.61-8.66 (m，3 Η)，8·51 (d，1 H)，8.20(dd，lH)，7.25(t，lH)，7.04_7.08(m，lH)，6.86-6.95 (m，2 H)，5.05 (q5 2 H)，4.19-4.32 (m，2 H)，3.96 (s，3 H)? 3.91-3.98 (m, 1 H)? 2.85 (d? 2 H) ； MS (ESI) m/z 461 [M+H+] 0 實例87 N-[(2R)-M2_ 氣 11 比啶 基）_1，2,3,4_四氫萘-2-基】-6-(2,2,2- 130397.doc -105- 200848037 三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺32及酸4開始合成標題化合物；iH NMR (400 MHz, DMSO-J^) δ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.19-8.23 (m, 1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.78-7.87 (m，1 H)，7.37-7.43 (m，1 H)， 7.22-7.27 (m，2 H)，7·03-7·08 (m，1 H)，6.94 (d，1 H)，4.91 (q，2 H)，4.22 (bi*. s·，1 H)，3.00-3.10 (m，2 H)，2.54-2.84 (m，2 H)，2.14-2.26 (m，1 H)，1.78-1.94 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 446 [M+H+]。 實例88 N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氣基 口比唆-3 -基）-3,4 -二氮- -咬稀 基】_6-(2,2,2·三氟乙氧基）菸鹼醯胺
根據方法Β1自胺15及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.59-8.61 (m，1 Η)，8.12 (紙 1 H)，7.90 (d，1 H)，7·52 (dd，1 H)，7·20 (t，1 H)，6.92-6.96 (m，1 H)，6.90 (dd，1 H)，6.84 (dd，1 H)，4·91 (q，2 H)， 4.35-4.43 (m，1 H)，4.28-4.35 (m，1 H)，4.03-4.08 (m，1 h)， 4.03 (s，3 H)，2.91-3.01 (m，1 H)，2.77-2.87 (m，1 H) ; ms (ESI) m/z 478 [M+H+]。 實例89 N_[(3S)-5_(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氩-2H-咣烯基卜 甲基-2·(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-甲醯胺 根據方法Β1自胺20及酸25開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.62-8.68 (m，3 Η)，8.57 (s，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.86-6.94 (m，2 H)，5.06 (q，2 H)， 130397.doc -106- 200848037 4·20-4·29 (m，2 Η)，4·00-4·07 (m，1 H)，3.96 (s，3 Η)，2·93 (dd，1 H)，2.69-2.78 (m，1 H)，2.45 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 476 [M+H+]〇 實例90 N-[(2R)-8-(2-曱氧基癌咬-5-基）-i，2,3,4-四氩萘-2_基]-4-甲 基-2_(2,2,2-三氟乙氧基）嘧咬-5-甲酿胺 根據方法B1自胺36及酸25開始合成標題化合物； NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57-8.62 (m5 4 H)? 7.2〇. 7.28 (m，2 H)，7.09 (dd，1 H)，5.06 (q，2 H)，4.02-4.12 (m，i H)，3.96 (s，3 H)，2.90-3.02 (m，2 H)，2.77-2.86 (m，1 h)， 2.67 (dd，1 H)，2.46 (s，3 H)，2.04-2.13 (m，1 H)，1.71-1.81 (m，1 H) ; MS(ESI) m/z 474 [M+H+] o 實例91 N-[(3S)-5-咪唑幷[l，2_a】吡啶-6-基 _3,4-二氫-2H·咬稀 基】-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺30及酸4開始合成標題化合物； (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.63 (d，1 Η)，8·56-8·59 (m 2 H)，8.19 (dd，1 H)，7·94 (s，1 H)，7.60-7,63 (m，2 H)，7·2κ 7.27 (m，2 H)，7.04 (d，1 H)，6.92 (d，2 H)，5.01- 5·07 (m，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，3.91-3.96 (m，1 H)，2.80-2.92 (m，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 469 [M+H+]〇 實例92 2-異丙氧基-N_[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氣_2h_ 咣烯-3-基】-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺 130397.doc -107· 200848037 根據方法C自胺20及2-異丙氧基-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯 開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·63 (s，2 Η)，8.53 (d，1 Η)，8.47 (s，1 Η)，7.24 (t，1 Η)，6.87-6.93 (m，2 Η)，5.15 -5·24 (m，1 Η)，4·19-4·29 (m，2 H)，3.98-4.05 (m，iH),3.96(s，3H)，2,91(dd，lH)，2.68-2·77 (m，1 Η)，2·40 (s，3 Η)，1·29 (d，6 Η) ; MS (ESI) m/z 436 [Μ+Η+] 〇 實例93 N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基】-6-(2,2,2·三氟乙氧基）於驗酿胺 根據方法Β1自胺24及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.64 (m，3 Η)，8.51 (d，1 Η), 8.19 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，7·06 (d，1 H)，6.88-6.94 (m，2 H)，5.05 (m，2 H)，4.37-4.42 (m，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)， 3.95 (m9 1 H), 2.85 (d? 2 H)5 1.36 (t9 3 H) ； MS (ESI) m/z 475 [M+H+]。 實例94 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-(5-氟-6_ 甲氧基吨啶-3·基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3_基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺15及酸14開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·58 (d，1 Η)，8.40 (d，1 H)，8.03-8.11 (dd，1 H)，7·98 (d，1 H)，7.73-7.83 (dd，1 H)， 7.22(t，lH)，6.78-6.95 (m，3H)，5.10-5.21(m，lH)，4.15-4·33 (m，2 H)，3·98 (s，3 H)，3·91 (t，1 H)，2.74-2.90 (m，2 130397.doc -108- 200848037 H)，2.34-2.44 (m，2 H)，1.96-2.12 (m，2 Η)，1·77 (q，！ H) 1.56-1.70 (m? 1 H) ； MS (APCI) m/z 450 [M+H+] 〇 實例95 N-[(3S)-5-(2-乙基，咬-5-基）-3,4·二氩-2H-咬婦 _3_ 基】6 (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺22及酸4開始合成標題化合物；Nmr (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.77 (s，2 H)，8·64 (d，1 H) 8.50 (d，1 H)，8.14-8.25 (dd，1 H)，7.26 (t，1 H)，7·06 (d ; H)，6.88-6.99 (m，2 H)，5.05 (q，2 H)，4.16-4.34 (m，2 H) 3.96 (t，1 H)，2·95 (q，2 H)，2.85 (m，2 H)，1.32 (t，3 H) · MS (APCI) m/z 459 [M+H+]。 實例96 N-[(3S)_5-(2-環丙基喊咬_5_基）·3,4_二氩稀3基】6 (3-氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺23及酸19開始合成標題化合物；1h NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.52 〇, 2 Η) 8.46 (d，1 Η) 7·92 (dd，1 Η), 7.23-7.29 (m，1 Η)，6.98 (dd，1 Η)，6·86 (dd 1 Η)，6·74 (d，1 Η)，6·30 (d，1 Η)，4.67 (t，2 Η)，4·55 (t 1 Η)，4.46 (t，2 Η)，4.23-4.33 (m，2 Η)，3.11 (dd，1 Η)，2.70 (dd，lH)，2.25 -2.34 (m，lH)，2.16-2.23(m，lH)，2.09- 2.16 (m? 1 Η)? 1.15-1.22 (m, 2 Η)? 1.10-1.16 (m5 2 Η) ； MS (APCI) m/z 449 [Μ+Η+]。 實例97 N-【(3S)_5-(5_ 氟-6_ 甲氧基 口比咬 _3_ 基）_3,4_ 二氫 2H-|?克稀 _3_ 130397.doc -109- 200848037 基】-6·(3,33-三氟丙氧基）菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺15及酸5開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.64 (d，1 Η)，8.45 (d，1 Η)， 8.08-8.19 (dd，1 H)，7.98 (d，1 H)，7.73-7.84 (dd，1 H)， 7.15-7.26 (m? 1 H)? 6.82-6.95 (m, 3 H)? 4.53 (t5 2 H)? 4.17-4.33 (m，2 H)，3.98 (s，3 H)，3.92 (t，1 H)，2·71-2·90 (m，4 H) ; MS (APCI) m/z 492 [M+H+]。 實例98 N-[(3S)-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺27及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8·48 (d，1 Η)，8.01 (dd，1 Η)， 7.22-7.27 (m，1 H)，6.99 (dd，1 H)，6.89 (d，1 H)，6.78-6.82 (m，2 H)，6.36 (d，1 H)，4.78 (q，2 H)，4.64 (br. s.，1 H)， 4.30-4.35 (m，1 H)，4.22-4.27 (m，1 H)，4.09 (s，3 H)，3·97 (br. s·，3 H)，3.00 (br. s·，1 H)，2·59 (br. s·，1 H) ; MS (APCI) m/z 491 [M+H+] 〇 實例99 N-丨(3S)-5-(6-甲基吼嗪-2-基）-3,4-二氫_2H-咣烯-3-基】-6· (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺28及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ PPm 8·64 (d，1 Η)，8·60 (s，1 Η)， 8.54-8.53 (m，2 H)，8.20 (dd，1 H)，7·26 (t，1 H)，7.06-7.03 (m，2 H)，6.96 (dd，1 H)，5·08·5·01 (m，2 H)，4.31-4.24 (m， 130397.doc -110- 200848037 2 Η)，4·00-3·95 (m，1 H)，3.00-2.92 (m，2 Η)，2·55 (s，3 H) ; MS (APCI) m/z 445 [M+H+] 〇 實例100 6-(3•氟丙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5·基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸19開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.65 (s，2 Η)，8·62 (d，1 H)，8.42 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.93-6.86 (m，3H)，4.65(t，lH)，4.53(t，lH)，4.39(t，2H)，4.29-4.20 (m5 2 H)? 3.96-3.91 (m5 4 H)5 2.90-2.80 (m5 2 H)? 2.17-2.04 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 439 [M+H+] 0 實例101 6-(3-氟丙氧基）-N_[(3S)-5_(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氩-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺21及酸19開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s，2 Η)，8·62 (d，1 Η)，8·40 (d，1 Η)，8·10 (dd，1 Η)，7.26 (t，1 Η)，6.95-6.86 (m，3H)，4.64(t，lH)，4.53(t，lH)，4.39(t，2H)，4.30-4·21 (m，2 Η)，3.97-3.92 (m，1 Η)，2·90_2·80 (m，2 Η)，2.67 (s，3 Η)，2.17-2.04 (m，2 Η) ; MS (APCI) m/z 423 [Μ+Η+] 〇 實例102 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η·咣烯-夂基卜心 (2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺21及酸4開始合成標題化合物；NMr 130397.doc . in . 200848037 (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·74 (s，2 H)，8.65 (d，1 H)， 8.50 (d，1 H)，8.16-8.25 (dd，1 H)，7.27 (t，1 H)，7.07 (d，1 H)，6.88-6.99 (m，2 H)，5.06 (q，2 H)，4·19·4·34 (m，2 H)， 3.96 (t，1 H)，2.85 (m，2 H)，2.68 (s，3 H) ; MS (APCI) m/z 445 [M+H+] 〇 實例103 2-異丙氧基_N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_1，2,3,4-四氫 蔡_2_基】異於驗酿胺 根據方法B1自胺36及酸26開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 8.53-8.63 (m5 3 Η), 8.22 (d，1 H)，7·18 -7.30 (m，3 H)，7.05-7.13 (m，2 H)，5.18-5.30 (m，1 H)，4.00-4.12 (m，1 H)，3·95 (s，3 H)，2.87-3.01 (m，2 Η), 2·69-2·78 (m，2 H)，1·98-2·11 (m，1 H)，1.71-1.84(m，1 H)，1.28 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 419 [M+H+]。 實例104 異丙氧*_N-[(3S)_5_(2-甲基嘧啶-5_ 基）_3,4-二氫 咬 烯-3-基]異菸鹼醯胺 根據方法B1自胺21及酸26開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMS0‘）δ ppm 8.73 (s，2 H)，8.58 (d，1 H)，8.23(d，lH)，7.21_7.31(m，2H)，7.10(s，lH)，6.86-6.98 (m，2 H)，5.18-5.31 (m，1 H)，4.16-4.30 (m，2 H)，3·91β 4.03 (m，1 H)，2.84 (m，2 H)，2_67 (s，3 H)，1.28 (d，6 H); MS (APCI) m/z 405 [M+H+]。 實例105 130397.doc -112- 200848037 6·(環 丁氧基）-N-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Ηπ克 烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺21及酸14開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.73 (s，2 Η)，8.58 (d，1 H)，8.38(d，lH)，8.03-8.11(dd，lH),7.26(t，lH)，6.86-6.99 (m，2 H)，6·82 (d，1 H)，5.10-5.21 (m，1 H)，4.17-4.30 (m，2 H)，3.90-3.98 (m，1 H)，2.83 (m，2 H)，2.67 (s，3 h)， 2.35-2.44 (m，2 H)，1·99_2·1〇 (m，2 H)，1.73-1.84 (m，i H)， 1.59-1.71 (m5 1H) ； MS (APCI) m/z 417 [M+H+] 〇 實例106 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-(2_ 曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫_2H_ 咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸14開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s，2 Η)，8·58 (d，1 H)，8.38(d，lH)，8.03-8.13(dd，lH)，7.24(t，lH)，6.85-6.96 (m，2 H)，6.82 (d，1 H)，5.10-5.21 (m，1 H)，4.17-m (m，2 H)，3·87-4·02 (m，4 H)，2.83 (m，2 H)，2.34-2.46 (m，2 H)，1.96-2.13 (m，2 H)，1.71-1.85 (m，1 H)，1·58-1·71 (m，i H) ； MS (APCI) m/z 433 [M+H+] 〇 實例107 2 -異丙氧基-N-[(3S)_5-(2-甲氧基嚷咬-5 -基）-3,4_二氫_2jj-咣烯-3-基]異菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸26開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.48 (s，2 Η)，8·21 (d，1 η) 130397.doc -113 - 200848037 7.24-7.30(m，lH)，7.09(dd，lH)，6.99(dd，lH)，6.84-6·90 (m，2 H)，6·40 (d，1 H)，5.26-5.36 (m，1 H)，4·63-4·71 (m，1 H)，4.21-4.32 (m，2 H)，4.07 (s，3 H)，3.11 (dd，1 H)， 2.69 (d，1 H)，1.33 (dd，6 H) ; MS (ESI) m/z 421 [M+H+]。 實例108 沢-【(38)_5-(3,5-二甲基吡嗪_2-基）-3,4-二氫-211_咣烯-3_基】-6-(3 -氟丙氧基）於驗酿胺 根據方法B1自胺29及酸19開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d，1 Η)，8·41 (s，1 H)，8.40 (d，1 H)，8.09 (dd，1 H)，7.23 (t，1 H)，6·93 (dd，1 H)，6.86 (d，1 H)，6.83 (dd，1 H)，4.64 (t，1 H)，4.52 (t，1 H)，4.38 (t，2 H)，4.30-4.23 (m，2 H)，3·87_3·82 (m，1 H)， 2·70-2·52 (m，2 H)，2·50 (s，與溶劑信號重疊，3 h)，2.29 (s，3 H)，2.16-2.04 (m，2 Η) ; MS (APCI) m/z 437 [M+H+] 〇 實例109 N-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4_二氫-2H-咣烯-3-基】-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺23及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 8.77 (s，1 Η)，8.66-8.70 (m，1 Η)，8.64 (d，1 H)，8.46-8.55 (m，1 H)，8·16_8·23 (m，1 H)， 7.20-7.30 (m，1 H)，7·06 (d，1 H)，6.84 -6.97 (m，2 H)，5.05 (q，2 H)，4.17-4.31 (m，2 H)，3·89-4·00 (m，1 H)，2.79-2.87 (m，2 H)，2.19-2.29 (m，1 H)，1.76-1.89 (m，1 H)，1.01-1.13 (m，2 H)，〇·96 (t，1 H) ; MS (APCI) m/z 471 [M+H+]。 130397.doc -114- 200848037 實例110 N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_3,4_二氫-2H-咣烯-3-基卜 N2，N2-二丙基吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺20及酸27開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92-8.95 (m? 1 H)? 8.72 (d，1 H)，8·65 (s，2 H)，8.26 (dd，1 H)，7.58 (dd，1 H)，7.25 (t，1 H)，6·87-6·95 (m，2 H)，4·20-4·32 (m，2 H)，3.97-4.12 (m，1 H)，3.96 (s，3 H)，3.35-3.40 (m，2 H)，3.10-3.15 (m，2 H)，2.87 (d，2 H)，1.55-1.65 (m，2 H)，1·40-1·52 (m，2 H)， 0.90 (t5 3H)? 0.63 (t? 3 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 49〇 [M+H+]。 實例111 N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基 l· N2-(3-甲基丁基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺20及酸28開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95-8.98 (m, 1 H), 8.8〇-8.85 (m，1 H)，8.75 (d，1 H)，8.65 (s，2 H)，8.34 (dd，1 H)， 8.08 (d，1 H)，7.25 (t，1 H)，6.87-6.95 (m，2 H)，4.25-4.35 (m，2 H)，3·98_4·02 (m，1 H)，3·96 (s，3 H)，3.20-3.45 (m，2 H，由^120 遮掩），2.85-2.90 (m，2 H)，1.54-1.63 (m，1 H)， 1.40-1.47 (m? 2 H), 0.89 (d, 6H) ； MS (APPI/APCI) m/z 476 [M+H+]。 實例112 N2-異丁基-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H- 130397.doc -115- 200848037 咣烯-3-基]-N2-甲基吡啶_2,5_二甲醯胺 根據方法B1自胺20及酸29開始合成標題化合物；巾 NMR (400 MHz，DMSO，d6) δ ppm 8.92-8.97 (m，1 H)，8.70 -8·75 (m，1 H)，8.66 (s，2 H)，8.23-8.29 (m，1 H)，7.56-7.61 (m，1 H)，7·25 (t，1 H)，6.87-6.95 (m，2 H)，4.22-4.32 (m，2 H)，3.98-4.10 (m，1 H)，3.96 (s，3 H)，3.30 (d，1 H)，3.10 (d， 1 H)，2·98 (s，1.5 H)，2.87 (m，2 H)，2.84 (s，1·5 H)，1·96-2.08 (m，1 H)，1·80-1·90 (m，1 H)，0·91 (d，3 H)，0.67 (d，3 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 476 [M+H+] ° 實例113 1^-[(38)-5_吡啶-4-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基】_6-(吡咯啶-1-基羰基）菸鹼醯胺 根據方法C自胺1及6-(吡咯啶-1-基羰基）菸鹼酸甲酯開始 合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.93 (d，lH)，8.58(d，2H)，8.24(dd，lH)，7.77(d，lH)，7.42-7·46 (m，2 H)，7.25 (t，1 H)，6.93-6.97 (m，1 H)，6.87 (dd，1 H)，4.38-4.48 (m，1 H)，4.27-4.38 (m，1 H)，4.08-4.17 (m，1 H)，3·62 (t，4 H)，2.95-3.06 (m，1 H)，2·77·2·88 (m，1 H)， 1.87-2.00 (m? 4 H) ； MS (ESI) m/z 429 [M+H+] 〇 實例114 ]\-[(38)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-211-咣稀-3-基卜6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基）菸鹼醯胺
根據方法B2自胺1及酸36開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (m，3 Η)，8·47 (d，1 Η)， 130397.doc -116- 200848037 8.16 (dd，1 Η), 7.82 (d，1 H)，7.74 (d，1 H)，7.37-7.42 (m，2 H)，7.24 (t，1H)，6·99 (d，1 H)，6·92 (d，1 H)，6·84 (d，1 H)， 5.70 (s，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，3.93-3.98 (m，1 H)，2.82 (d，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 445 [M+H+]。 實例115 6·[(5_曱基異噁唑·3_基）甲氧基]-N_[(3S)_5•吡啶-4-基-Μ· 二氫-2H-咣烯-3_基]菸鹼醯胺 根據方法B2自胺1及酸37開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.60-8.70 (m，3 Η)，8·45 (d，1 H)，8.13(dd，lH)，7.36-7.44 (m，2H)，7.24(t，lH)，6_90-6.97 (m，2 H)，6·81_6·87 (m，1 H)，6.27 (s，1 H)，5·41 (s，2 H)，4.20-4.35 (m，2H)，3·96 (t，1 H)，2.84 (d，2 H)，2.38 (s， 3 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 443 [M+H+]。 實例116 6-[(l -甲基_1Η·咪唑-2-基）曱氧基】-N_丨(38)-5-11比咬-4-基-3,4· 一氮- 2H -咬稀-3-基】於檢酿胺 根據方法B2自胺1及酸38開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.62-8.68 (m，3Η)，8.45 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.37-7.43 (m，2 H)，7.25 (t，1 H)，7.17 (s，1 H)，6·89-6.95 (m，2 H)，6.82-6.88 (m，2 H)，5.38 (s，2 H)，4.20-4.32 (m，2 H)，3.93-3.98 (m，1 H)，3.68 (s，3 H)， 2.83 (d，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 442 [M+H+]。 實例117 6-(環戊基磺醯基）-N_[(3S)-5-吡啶-4-基_3,4-二氫-2H-咣烯- 130397.doc -117- 200848037 3-基]终驗酿胺
根據方法B2自胺1及酸42開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.07-9.10 (m，1 Η)，8·89 (d5 1 H)，8.64 (d，2 H)，8·46 (dd，1 H)，8·14 (d，1 H)，7·40 (d，2 H)，7.25 (t，1 H)，6·93 (d，1 H)，6.85 (d，1 H)，4.25-4.35 (m， 2 H)，3.99-4.10 (m，2 H)，2.77-2.92 (m，2 H)，1.75-1.90 (m， 4 H)， 1.50-1.70 (m? 4 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 464 [M+H+] 〇 實例118 比咬-4·基-3,4-二氫 _2H_咬稀-3-基】-6-(吼咬-2-基 甲氧基）菸鹼醯胺
根據方法B2自胺1及酸39開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.61-8.65 (m，2 H)，8.59 (d，1 H)，8.55 (d，1 H)，8·43 (d，1 H)，8.13 (dd，1 H)，7.79 (td，1 H)，7.43 (d，1 H)，7·37_7·41 (m，2 H)，7·29-7·34 (m，1 H)， 7.24 (t，1 H)，6.99 (d，1 H)，6.92 (dd，1 H)，6.84 (dd，1 H)， 5.46 (S? 2 H)? 4.20-4.30 (m5 2 H)? 3.92-3.98 (m? 1 H)5 2.82 (d，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 439 [M+H+] o 實例119 N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫韻，咬烯I基卜6个比啶j基 甲氧基）於驗班胺 根據方法B2自胺i及酸40開始合成標題化合物；1hnmr (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 8.66_8.69 (m，i Η)，8 6ΐ 8 η (m，3 H)，8.53 (dd，i H)，8 44 ⑷ i H)，8 i2 (dd，【抝 130397.doc •118- 200848037 7·84-7·89 (m，1 H)，7.37-7.44 (m，3 Η)，7·24 (t，1 Η)，6·93 (t，2 H)，6·84 (d，1 H)，5.44 (s，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)， 3.93-3.97 (m, 1 H)? 2.82 (d? 2H) ； MS (APPI/APCI) m/z 439 [M+H+]。 實例120 6-(吡嗪-2_基甲氧基）-N-丨(3S)-5_吡啶-4_基-3,4-二氫-2H-咣 烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B2自胺1及酸41開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74-8.76 (m5 1 H)? 8.61-8.65 (m，3 H)，8.57-8.61 (m, 2 H)，8·44 (d，1 H)，8·14 (dd，1 H)， 7.36-7.42 (m，2 H)，7.24 (t，1 H)，7.00 (d，1 H)，6.92 (d，1 H)，6.84(d，lH)，5.54(s，2H)，4.20-4.30 (m，2H)，3.93-3.97 (m5 1 H)? 2.82 (d? 2 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 440 [M+H+]。 實例121 N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫_2H_咣烯-3-基】-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基）菸鹼醯胺 根據方法B2自胺20及酸44開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·64 (s，2 Η)，8.60 (d，1 H)，8.39 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7·24 (t，1 H)，6.84-6.94 (m，3 H)，4.20-4.32 (m，4 H)，4.12-4.18 (m，1 H)，3·96 (s，3 H)，3.92-3.95 (m，1 H)，3.74-3.79 (m，1 H)，3.63-3.68 (m，1 H)，2.85 (d，2 H)，1.92-2.02 (m，1 H)，1.75-1.90 (m，2 H)， 1.60-1.67 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 463 [M+H+]。 130397.doc -119- 200848037 實例122 N-[(3S)-5-(2·甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氩-2H-咣烯-3-基】-6-(四氮- 2H·旅喃基甲氧基）於驗酿胺 根據方法B2自胺20及酸43開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s，2 Η)，8·60 (d，1 Η)，8.39 (d，1 Η)，8·09 (dd，1 Η)，7.24 (t，1 Η)，6.85-6.94 (m，3 Η)，4·20-4·30 (m，4 Η)，3.96 (s，3 Η)，3·85-3·95 (m，2 Η)，3.57-3.65 (m，1 Η)，3.20-3.40 (m，1 Η，由 Η20遮掩）， 《 2·85 (d，2 Η)，1·77-1·85 (m，1 Η)，1.61 (d，1 Η)，1.45-1.50 (m，3 Η)，1·25_1·35 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 477 [Μ+Η+]。 實例123 N-[(3S)-5_(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4_二氫-2H-咣烯-3-基】-6-(四氮- 2H -Ϊ5Ι^鳴-4 -基甲氧基）務^驗酿胺 根據方法B2自胺20及酸49開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 2 Η), 8.59-8.62 ( (m，lH)，8,38(d，lH)，8.10(dd，lH)，7.24(t，lH)，6.83- 6.94 (m，3 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，4.16 (d，2 H)，3.96 (s，3 H)，3.92-3.95 (m，1 H)，3.86 (dd，2 H)，3.20-2.45 (m，2 H， 由 H20 遮掩），2·84 (d，2 H)，1.95-2.05 (m，1 H)，1.60-1.67 (m，2 H)，1.25-1.37 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 477 [M+H+]。 實例124 6-( 丁-2-炔-1-基氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氮- 2H -〃克稀-3 -基】於驗酿胺 根據方法B2自胺20及酸52開始合成標題化合物；1Η 130397.doc -120- 200848037 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s，2 H)，8.62 (d’ 1 H)，8.44 (d，1 H)，8·12 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6.70-6·94 (m，3 H)，4.97 (m，2 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，3·96 (s，3 H) ’
3.90-3.95 (m，1 H)，2.84 (d，2 H)，1·8(Μ·84 (m，3 H)，MS (ESI) m/z 431 [M+H+]。 實例125 N5-[(3S)_5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H_咣稀基] N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺
根據方法B1自胺20及酸30開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.08 (t，1 H)，8.96-9.0 (m，1 H)，8.77 (d，1 H)，8.65 (s，2 H)，8·36 (dd，1 H)，8.10 (d，1 H)，7.25 (t，1 H)，6.87-6.95 (m，2 H)，4.25-4.33 (m，2 H)，3.98-4.04 (m，1 H)，3.96 (s，3 H)，3.53-3.58 (m，2 H)， 2.85-2.89 (m，2 H)，2.53-2.64 (m，2 H) ; MS (APPI/APCI) w/z 502 [M+H+]。 實例126 6-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)_5-吡啶-4-基-3,4-二氩-2H-咣 稀_3_基】於驗醜胺
根據方法B1自胺1及酸50開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·57 (d，2 H)，8.54 (d，1 Η)，8·02 (dd，1 H)，7.43 (d，2 H)，7.23 (t，1 H)，6.93 (d，1 H)，6·85 (d，1 H)，6.81 (d，1 H)，4·43-4·48 (m，2 H)，4·34-4·42 (m，1 H)，4.29-4.34 (m，1 H)，4.01-4.07 (m，1 H)，3.70-3.75 (m，2 H)，3.39 (s，3 H)，2.90-3.00 (m，i H)，2.79-2.88 (m，1 H); 130397.doc -121 - 200848037 MS (ESI) m/z 406 [M+H+]。 實例127 6-(氧雜環丁炫-2-基甲氧基）_N_[(3S)-5-^b淀-4-基-3,4-二 氫-2H-咣稀-3-基】菸鹼醯胺
根據方法B1自胺1及酸45開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·58 (d，2 Η)，8·56 (d，1 Η)，8·05 (dd，lH)，7.43(d，2H)，7.24(t，lH)，6.94(dd，lH)，6.83-6.89(m，2H)，5.10-5.18(m，lH)，4.66_4.73(m，lH)，4.58-4.65 (m，1 H)，4.50 (d，2 H)，4.35-4.43 (m，1 H)，4·28-4·35 (m，1 H)，4·02-4·09 (m，1 H)，2·92·2·99 (m，1 H)，2.71-2.89 (m, 2 H), 2.57-2.70 (m, l h) ； MS (ESI) m/z 418 [M+H+] 〇 實例128 6-{[(2R)-2_曱氧基丙基]氧基卜N-[(3S)-5_ 口比咬-4-基-3,4-二 氫-2H_咣烯基】菸鹼醯胺
根據方法B 1自胺1及酸5 1開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.58 (d，2 Η)，8.55 (d，1 Η)，8·04 (dd，1 H)，7.44 (d，2 H)，7.24 (t，1 H)，6.94 (d，1 H)，6·84 (dd，2 H)，4.24-4.44 (m，4 H)，4·01-4·10 (m，1 H)，3.68-3.79 (m，1 H)，3.40 (s，3 H)，2.90-3.01 (m，1 H)，2.77-2.88 (m，1 H)，1.23 (d，3 H) ; MS (ESI) m/z 420 [M+H+]。 實例129 N-[(3S)-5_吡啶-4·基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺 130397.doc -122- 200848037 根據方法B1自胺1及酸53開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·56-8·60 (m，2 Η)，8·55 (d，1 H)，8.03 (dd，1 H)，7.41-7.46 (m，2 H)，7.24 (t，1 H)，6·94 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，6.79 (d，1 H)，5.24-5.32 (m，1 H)， 4·36_4·45 (m，1 H)，4.29-4.35 (m，1 H)，4.02-4.10 (m，1 H)， 3.89-3.98 (m, 2 H)? 3.54-3.65 (m5 2 H), 2.91-3.00 (m5 1 H), 2.77-2.87 (m，1 H)，2.02-2.11 (m，2 H)，1.67-1.80 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 432 [M+H+]。 ( 實例130 N5-[(3S)-5-吡啶-4_基-3,4-二氩 _2H-咣烯-3-基】-N2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法C自胺1及6-(四氫-2Η-哌喃-4-基胺甲醯基）菸鹼 酸甲酯開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d，1 H)，8.58 (d，2 Η)，8·26 (dd，1 Η)，8·12 (d， 1 H)，7.44 (d，2 H)，7.24 (t，1 H)，6.95 (d，1 H)，6·87 (d，1 H)，4.39-4.49 (m，1 H)，4·30-4·37 (m，1 H)，4.07-4.17 (m，2 ϋ H)，3.95-4.02 (m，1 H)，3.53 (td，2 H)，2.97-3.05 (m，1 H)， 2.84 (dd，1 H)，1.84-1.93 (m，2 H)，1.65-1.78 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 459 [M+H+]。 實例131
Ns-[(3S)_5-吡啶-4-基-3,4_二氫-2H_咣烯·3_基】-N2-(2,2,2-三 氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法C自胺1及6-[(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸 曱酯開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，CD3OD) δ 130397.doc -123- 200848037 ppm 8.96-9.00 (m，1 Η)，8.57-8.60 (m，2 H)，8.28 (dd，1 H)， 8.14-8.18 (m，1 H)，7.42-7.47 (m，2 H)，7.25 (t，1 H)，6.95 (dd，1 H)，6.87 (dd，1 H)，4.40-4.48 (m，1 H)，4.32-4.38 (m， 1 H)，4·08-4·16 (m，3 H)，2.97-3.06 (m，1 H)，2.81-2.88 (m， 1 H) ; MS (ESI) m/z 457 [M+H+]。 實例132 N5-[(3S)-5-吡啶·3_基-3,4-二氩-2H-咣烯-3-基】·Ν2_(3,3,3·三 氣丙基）11比咬-2，5 - 甲酿胺 根據方法C自胺3及6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸 曱酯開始合成標題化合物；NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d，1 Η)，8.47-8.56 (m，2 Η)，8·26 (dd，1 Η)，8·12 (d，1 Η)，7·85 (dt，1 Η)，7.52 (dd，1 Η)，7·24 (t，1 Η), 6·94 (d，1 Η)，6.86 (dd，1 Η)，4·40-4·47 (m，1 Η)，4.30-4.37 (m，1 Η)，4.09-4.14 (m，1 Η)，3·67 (t，2 Η)，2·93-3·01 (m，1 Η)， 2.76-2.85 (m? 1 Η)? 2.45-2.59 (m? 2 Η) ； MS (ESI) m/z 471 [Μ+Η+]。 實例133 ]\-[(38)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基】-5-(四氫_211-旅鳴-4 -基氧基）11比唤-2-甲醜胺 根據方法D自相應氣化雜環（根據方法c自胺3及5-氣吡 嗪-2-甲酸甲酯合成）及四氫-2H-哌喃-4-醇合成標題化合 物，H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8 70-8.74 (m，1 H)， 8.47-8.56 (m，2 H)，8.09-8.14 (m，1 h)，7.84 (dt，1 H)，7·50 (dd，1 H)，7·24 (t，1 H)，6·93 (d，1 H)，6.86 (d，1 H)，5.27- 130397.doc •124- 200848037 5·38 (m，1 Η)，4·41-4·50 (m，1 H)，4.30 (dd，1 Η)，4·14 (dd, 1 H)，3·90-3·99 (m，2 H)，3.55-3.65 (m，2 H)，2·98 (dd，1 H)，2·79 (dd，1 H)，2.03-2.13 (m，2 H)，1.71-1.83 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 433 [M+H+] o 實例134 N-[(3S)-5-(6-甲氧基 口比啶-3-基）-3,4-二氮-2H-咣烯-3-基】-6- (四氫_2H-旅喃_4_基氧基）於驗酿胺 根據方法B1自胺11及酸53開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.55 (d，1 Η)，8.08 (d，1 H)，8·03 (dd, 1 H)，7.67 (dd，1 H)，7·19 (t，1 H)，6.83-6.90 (m，2 H)，6.75-6.83 (m，2 H)，5.22-5.31 (m，1 H)，4.33-4.42 (m，1 H)，4.27-4.33 (m，1 H)，4·02 (dd，1 H)，3.90-3.98 (m, 5 H)，3.54-3.63 (m，2 H)，2.87-2.97 (m，1 H)，2.75-2.85 (m， 1 H)，2.01-2.10 (m，2 H)，1·67_1·80 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 462 [M+H+]。 實例135 N-[(3S)-5-(6-甲氧基吡啶_3-基）_3,4-二氫-2H-咣烯_3_基卜 (四氫-2H-哌喃·3_基氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺11及酸46開始合成標題化合物；1h NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8 54 (d，} H)，8 〇7 (d 工 H)，8·02 (dd，1 H)，7.67 (dd，1 h)，7.19 (t，1 H)，6·86 (t 2 H)，6.76-6.83 (m，2 H)，5.05-5.14 (m，1 H)，4.33 -4.42 (m i H)，4.26-4.33 (m，1 H)，4.02 (dd，l h)，3.93 (s，3 H)，3 90 (dd，1 H)，3.59-3.75 (m，3 H)，2.87-2.97 (m，1 H)，2.76-2 85 130397.doc -125- 200848037 (m，1 Η)，2·(Η-2·12 (m，1 H)，1.77-1.95 (m，2 H)，1.55-1·66 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 462 [M+H+] 0 實例136 N-[(3S)-5-吡啶-4-基 _3,4·二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(四氮 _2H-旅鳴-3-基氧基）於驗酿胺
根據方法B1自胺1及酸46開始合成標題化合物；iH (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56-8.60 (m，2 Η)，8·54 (d，1 H)，8.02(dd，lH)，7.41，7.46(m，2H)，7.24(t，lH)，6.91- ’ 6.96 (m，1 H)，6·86 (dd，1 H)，6·79 (d，1 H)，5·07-5·Η (m，1 H)，4·35-4·42 (ιη，1 H)，4.30-4,35 (m，1 H)，4.06 (dd，1 H)， 3.90 (dd，1 H)，3.60-3.74 (m，3 H)，2.91-2.99 (m，1 H)， 2.79-2.88 (m，1 H)，2·01-2·12 (m，1 H)，1.77-1.94 (m，2 H)， 1.54-1,67 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 432 [M+H+]。 實例137 6-(2_甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-吡啶_3_基-3,4-二氫-2H-咣 烯_3_基】菸鹼醢胺 ( 根據方法B1自胺3及酸50開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.54-8.61 (m，3 Η)，8.42 (d，1 H)，8.09 (dd，1 H)，7.77-7.83 (m，1 H)，7.45-7.51 (m，1 H)， 7·24 (t，1 H)，6.83-6.94 (m，3 H)，4.38-4.43 (m，2 H)，4.19, 4·30 (m，2 H)，3.90-3.98 (m，1 H)，3.63-3.67 (m，2 H)，3.28 (s，3 H)，2·73_2·88 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 406 [M+H]。 實例138 2-(2-甲氧基乙基）·5-甲基-N-[(3S)-5 - σ比咬-3-基 3，4-二氮_ 130397.doc -126- 200848037 2H-p克稀_3_基]_2H-1，2,3-三嗤_4_甲酿胺 根據方法C自胺3及2-(2-甲氧基乙基）-5_甲基三 峻_4-甲酸乙醋開始合成標題化合物；lH NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 8.51 (br. s.? 2 H), 7.79-7.85 (m? 1 H), 7.46- 7·53 (m，1 H)，7.22 (t，1 H)，6.91 (dd，1 H)，6·84 (dd，1 H)， 4.48 (t? 2 H)? 4.34-4.43 (m9 1 H), 4.23-4.30 (m5 1 H), 4.04- 4.12 (m，1 H)，3.81 (t，2 H)，3.27 (s，3 H)，2.87-2.95 (m，1 H)，2.74-2.82 (m，1 H)，2.41 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 394 [M+H+]。 實例139 6·(氧雜環丁烷_2_基甲氧基）_n•丨(3S)-5-tf比啶-3-基-3,4-二 氫- 2H-咬稀-3-基]於驗醜胺 根據方法B1自胺3及酸45開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.57-8.62 (m，3 Η)，8·43 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，7.79-7.83 (m，1 H)，7.46-7.50 (m，1 H)， 7.24 (t，1 H)，6.89-6.93 (m，2 H)，6·85 (dd，1 H)，4·96-5·04 (m，1 H)，4·38-4·56 (m，4 H)，4.19-4.31 (m，2 H)，3.90-3.98 (m，1 H)，2.75-2.88 (m，2 H)，2·63-2·73 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 418 [M+H+卜 實例140 6-(2_甲氧基乙氧基）-N-[(3S)_5-(2-甲氧基吼啶-4·基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺9及酸50開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.57-8.62 (m，1 Η)，8·42 (d，1 130397.doc • 127- 200848037 H)，8.22 (dd，1 H)，8.10 (dd，1 Η)，7·22 (t，1 H)，6.98 (dd，1 H)，6.90(dd，lH)，6.85-6.89(m，lH)，6.83(dd，lH)，6.77-6.80(m，lH)，4.39-4.44 (m，2H)，4.19-4.29(m，2H)，3.9〇- 3.96 (m，1 H)，3.88 (s，3 H)，3·63-3·67 (m，2 H)，3.28 (s，3 H)，2.77-2.88 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 436 [M+H+] 〇 實例141 6-(2·甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺21及酸50開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·73 (s，2 Η)，8·59-8·62 (m，lH),8.40(d，lH)，8.10(dd，lH)，7.26(t，lH)，6.86- 6.96 (m5 3 Η)? 4.39-4.43 (m? 2 Η)? 4.18-4.31 (m, 2 Η)? 3.91« 3·98 (m，1 Η)，3.62-3.67 (m，2 Η)，3.28 (s，3 Η)，2.81-2.86 (m，2 Η)，2·67 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 421 [Μ+Η+] 〇 實例142 6-(2_甲氧基乙氧基）-N-[(3S)_5-(3-甲基咕啶-4·基）_3,4-二 氫·2Η_咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法Β 1自胺1 0及酸5 0開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ ppm 8.56-8.61 (m, 1 Η), 8 53 (d，1 H)，8.45 (dd，1 H)，8·38 (t，1 H)，8·03_8·11 (m，i H)， 7.23 (t，1 H)，7·16 (dd，1 H)，6.88-6.93 (m，1 H)，6·84-6·88 (m，1 H)，6·70 (td，1 H)，4.38-4.43 (m，2 H)，4.20-4.31 (m 2 H)，3·81 -3.89 (m，1 H)，3.62-3.67 (m，2 H)，3.28 (s，3 H)，
2·52-2·64 (m，1 H)，2.34-2.48 (m，1 H)，2·03 (d，3 H) ; MS 130397.doc -128- 200848037 (ESI) m/z 420 [M+H+]。 實例143 N-[(3S)-5-(6-氟”比咬-3-基）-3,4_ 二氫 _2H-p克稀-3-基]-6-(2- 甲氧基乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺12及酸50開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8 57_8 62 (m，1 Η)，8·41 (d，1 Η)，8·24 (d，1 Η)，8·09 (dd，1 Η)，8.02 (td，1 Η)，7·28 (dd, 1 Η), 7.24 (t, 1 Η), 6·92 (dd，1 Η)，6·84-6·89 (m，2 Η)， 4.38-4.43 (m，2 Η)，4.18-4.29 (m，2 Η)，3·90-3·98 (m，1 Η)，
3.61- 3.67 (m，2 Η)，3·28 (s，3 Η)，2.76-2.82 (m，2 Η) ; MS (ESI) w/“24 [Μ+Η+]。 實例144 N-[(2R)-8-(2-氟吼啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基卜 6-(2-甲氧 基乙氧基）菸鹼醯胺
根據方法B1自胺32及酸5〇開始合成標題化合物；lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8 59 (d，1 H)，8.35-8.42 (m，1 Η)，8·23 -8·28 (m，1 H)，8.08 (dd，1 Η)，7·86_7·93 (m， 1 H)，7.42-7.48 (m，1 H)，7.21-7.28 (m，2 H)，7·〇7 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，4.38-4.43 (m，2 H)，4.03-4.15 (m，1 H) 3.62- 3.67 (m? 2 H)? 3.28 (s? 3 H), 2.92-3.02 (m? 2 H)? 2.59
(br· s·，2 H)，2.02-2.10 (m，1 h)，1.70-1.81 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 422 [M+H+]。 實例145 N-[(2R)_8-(2-氟吡啶_3·基Xj，'舡四氫萘-2_基卜6(四氫 130397.doc -129- 200848037 2Η·旅喃-4-基氧基）於驗酿胺 根據方法B1自胺32及酸53開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57-8.60 (m? 1 H)? 8.34-8·41 (m，1 H)，8.25-8.29 (m，1 H)，8.08 (dd，1 H)，7.86-7.93 (m，1 H)，7.42-7.48 (m，1 H)，7.21-7.28 (m，2 H)，7.04-7.09 (m，1 H)，6.82 (d，1 H)，5.18-5.26 (m，1 H)，4.03-4.15 (m，1 H)，3.81-3.88 (m，2 H)，3.45-3.54 (m，2 H)，2·88-3·〇1 (m，2 H)，2.58 (br· s·，2 H)，1.94-2.09 (m，3 H)，1·69-1·81 (m，1 H)，1.56-1.68 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 448 [M+H+] 〇 實例146 N-[(2R)-8-建嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基】-6-(四氫_211-派 味-3-基氧基）於驗酿胺 根據方法B1自胺34及酸46開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.18-9.25 (m，2 Η)，8.56 (d，1 H)，8.04 (dd，1 H)，7.70-7.76 (m，1 H)，7.27-7.34 (m，2 H)，7.07-7.16 (m，1 H)，6.80 (d，1 H)，5.08 -5.15 (m，1 H)， 4.14-4.24 (m? i h), 3.91 (dd, 1 H)? 3.59-3.75 (m? 3 H)? 3.03-3.10 (m? 2 H)? 2.86-2.94 (m? 1 H)5 2.72-2.8 1 (m? 1 H)5 2.16-2.24 (m? i 2.03-2.12 (m? 1 H)? 1.79-1.96 (m? 3 H)? 1.56-1.67 (m，} H) ; MS (ESI) w/z 431 [M+H+]。 實例147 [()8 (6_甲基吡啶-3-基）_1，2,3,4-四氫萘_2_基】-2-(四 氫-2H-哌喃_3_基氧基）嘧啶_5甲醯胺 方去D自相應氯化雜環（根據方法b自胺及酸61合 130397.doc -130- 200848037 成）及四氫-27/-哌喃-3-醇合成標題化合物；4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·91 (s，2 Η)，8·31 (d，1 H)，7.68 (dd， 1 Η)，7.35 (d，1 Η)，7.16-7.27 (m，2 Η)，7·03 (dd，1 Η)， 5.07-5.16 (m，1 Η)，4.12-4.24 (m，1 Η)，3·91 (dd，1 Η)， 3·61-3·75 (m，3 Η)，3·04 (dd5 2 Η)，2.88 (dd，1 Η)，2·66 (dd， 1 Η)，2.56 (s，3 Η)，2.06-2.24 (m，2 Η)，1·79-2.00 (m，3 Η)， 1.53-1.69 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 445 [Μ+Η+] 〇 實例148 1-丁基-N-[(3S)-5_(5_ 氟-6·甲氧基吡啶-3-基）·3,4·二氫_2Η-咣烯-3-基卜2·側氧基-I，2-二氫吡啶-4·甲醯胺 根據方法Β 1自胺1 5及酸59開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.89 (d，1 Η)，7·69 (d，1 H)，7.51 (dd，1 H)，7.20 (t，1 H)，6.89 (d，1 H)，6.84 (d，1 H)，6.81 (d，1 H)，6.61 (dd，1 H)，4.31-4.39 (m，1 H)，4.29 (d，1 H)，4.03 (s，3 H)，3.95-4.08 (m，3 H)，2.88-2.99 (m，i H)，2.73_2.84 (m，1 H)，1.64-1.77 (m，2 H)，1.26-1.42 (m，2 H)，0.96 (t，3 H) ; MS (ESI) m/z 452 [M+H+]。 實例149 N-[(3S)-5-(5•氟-6-甲氣基 11 比咬-3-基）-3,4-二氫 _2H-咬稀 基]_2-(四氩呋喃_3_基氧基）嘧啶-5-曱醯胺 根據方法D自相應氯化雜環（根據方法C自胺15及2-氯哺 咬-5 -甲酸甲酷合成）及四氫°夫喃-3 -醇合成標題化合物；1 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.91 (s，2 H)，7.90 (d，1 7.52 (dd，1 H)，7·21 (t，1 H)，6.90 (d，1 H)，6.85 (d，l H) 130397.doc • 131 - 200848037
5.56-5.69 (m，1 H)，4.35-4.45 (m，1 h)，4.26-4.35 (m，1 H)， 4.03 (s，3 H)，3.85-4.10 (m, 5 H)，2.90-3.04 (m，1 H)，2.81 (dd，1 H)，2.25-2.38 (m，1 H)，2.10-2.23 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 467 [M+H+]。 實例150 1-丁基_N-[(3S)_5-(2-甲氧基喊咬I基）_3,4_二氫_2H-咬婦_ 3-基]-2-側氧基-1，2_二氩啦咬甲酿胺 根據方法B 1自胺2 0及酸5 9開始合成標題化合物；1 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·57 (s，2 H)，7.69 (d，1 H) 7.24 (t，1 H)，6.93 (d，1 H)，6·87 (d，1 H)，6·75-6·82 (m，j H)，6.60 (dd，1 H)，4.32-4.40 (m，1 H)，4.23-4.32 (m，1 h) 4.06-4.11 (m，1 H)，4.05 (s，3 H)，3.99 (t，2 H)，2·97 (dd，l H)，2.71-2.85 (m，1 H)，1.63-1.77 (m，2 H)，1.30-1·44 (m，2 H)，0·96 (t，3 H) ; MS (ESI) m/z 435 [M+H+] 〇 實例151 N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基 e比咬-3 -基）-3,4-二氣-2H-咬缔 基]-6-(四氫-2H-哌喃_3_基氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺16及酸46開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8·55 (d，1 Η)，8·03 (dd，1 Η)，7.96 (s，1 Η)，7·78 (d，1 Η)，7·21 (t，1 Η)，6.91 (d，1 Η)， 6.76-6.86 (m，2 Η)，5·03-5·16 (m，1 Η)，4.33 _4·42 (m，1 η) 4.27-4.34 (m，lH)，4.04(dd，lH)，3.90(dd，lH)，3.58-3·75 (m，3 Η)，2.87-2.96 (m，1 Η)，2.73-2.83 (m，1 Η)，2·34 (s，3 Η), 2.02-2.12 (m，1 Η)，1·79-1·97 (m，2 Η)，1·52]·68 130397.doc -132- 200848037 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 464 [M+H+]。 實例152 1-丁基-N-[(3S)-5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基）_3,4-二氫_2H-咣 稀-3_基】-2_側氧基- I，2·二氮11比咬-4-甲酿胺 根據方法B1自胺16及酸59開始合成標題化合物；咕 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 7.95 (s，1 H)，7.77 (d，1 H)， 7_70 (d，1 H)，7.21 (t，1 H)，6.91 (d，1 H)，6·78-6·86 (m，2 H)，6.60 (dd，1 H)，4.31-4.39 (m，1 H)，4·23 -4.31 (m，1 H)， 4.02-4.08 (m，lH)，3-99(t，2H)，2.85-2.96(m，lH)，2.70-2.82 (m，1 H)，2.34 (s，3 H)，1.64-1.75 (m，2 H)，1.30-1.42 (m，2 H)，0.96 (t，3 H) ; MS (ESI) m/z 436 [M+H+]。 實例153 N-[(3S)_5_(6-氟-5-甲基吡啶基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-2_(四氫·2Η-旅味基氧基）鳴咬_5_甲酿胺 根據方法D自相應氯化雜環（根據方法β自胺16及酸61合 成）及四氫-2Η-略喃_3_醇合成標題化合物；1h NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·91 (s，2 Η)，7.96 (s，1 Η)，7.72-7.83 (m，lH)，7.22(t，lH)，6.92(d，lH)，6.84(d，lH)，5.09-5·18 (m，1 Η)，4·36-4.44 (m，1 Η)，4.28-4.34 (m，1 Η)，4.07 (dd，1 Η)，3·92 (dd，1 Η)，3·66·3·75 (m，3 Η)，2,96 (dd，1 Η)，2.72-2.82 (m，1 Η)，2·34 (s，3 Η)，2.06-2.16 (m，1 Η)， 1.85-2.01 (m? 2 Η)? 1.58-1.69 (m, 1 Η) ； MS (ESI) m/z 465 [Μ+Η+] 〇 實例154 130397.doc -133- 200848037 N-[(2S)_8_(2-甲氧基嘧啶-5·基）-l，2,3,4-四氫萘-2_基卜6-(四 氫-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺35及酸53開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·60 (s，3 H)，8.37 (d，1 H)，8·10 (dd，1 H)，7.19-7.28 (m，2 H)，7.09 (dd，1 H)，6·84 (dd，1 H)，5.18-5.28 (m，1 H)，4·00-4·12 (m，1 H)，3.95 (s，3 H)，3.81-3.88 (m，2 H)，3.45-3.53 (m，2 H)，2.88-3.01 (m，2 H)，2.65-2.81 (m，2 H)，1.95-2.10 (m，3 H)，1.70-1.82 (m，1 H)，1.55-1.68 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 461 [M+H+] 〇 實例155 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基】-6_ (四氫-2H_哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸53開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.73 (s，2 Η)，8.59 (dd，1 H)，8.38 (d，1 H)，8·09 (dd，1 H)，7·26 (t，1 H)，6.88-6.95 (m，2 H)，6·84 (dd，1 H)，5.18-5.28 (m，1 H)，4·17-4·30 (m， 2 H)，3.91-3.98 (m，1 H)，3.81-3.88 (m，2 H)，3.45-3.53 (m， 2 H)，2.79-2.86 (m，2 H)，2.67 (s，3 H)，1.94-2.03 (m，2 H)， 1.57-1.68 (m5 2 H) ； MS (ESI) m/z 447 [M+H+] 〇 實例156 N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶 _5-基）_1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(四氫-2H-哌喃_4_基氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺36及酸53開始合成標題化合物； ^NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.58-8.61 (m, 3 Η), 130397.doc -134- 200848037 8.37 (d，1 Η)，8·10 (dd，1 H)，7.19.7.28 (m，2 H)，7.09 (dd， 1 H)? 6.84 (dd5 1 H)5 5.18^5.27 ! H), 4.01-4.12 (m5 i H)，3.95 (s，3 H)，3.81-3.88 (m，2 H)，3 4㈡ 53 (m，2 h)， 2.90-2.99 (m，2 H)，2·65-2·8ΐ (m，2 H)，195-2 U (叫 3 h)， 1·71-1·83 (m，1 H)，1.56-1.67 (m，2 H) ; MS (ESI) _ 46i [M+H+]。 實例157 N-[(3S)-5_(2-甲氧基嘧啶_5_基）_3,4二氮_2H咣烯_3基】i (四氫-2H-哌喃-3-基氧基）菸鹼醜胺 根據方法B1自胺20及酸46開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8 65 (s，2 Η)，8·60 (d，1 Η)，8·40 (d，1 Η)，8.10 (dd，1 η)，7.24 (t，1 Η)，6.87-6.94 (m，2 Η)，6.85 (d，1 Η)，5.02-5.08 (m，1 Η)，4.18 -4·30 (m， 2 Η)，3.96 (s，3 Η)，3·90-3·95 (m，1 Η)，3·80-3·86 (m，1 Η)， 3.58-3.66 (m? 1 Η), 3.48-3.57 (m, 2 Η), 2.81-2.87 (m9 2 Η), 1.98-2.06 (m，1 Η), 1.69-1.84 (m，2 Η)，1·48 -1·59 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 463 [Μ+Η+] ο 實例158 N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基】-6- (四氩呋喃_3_基氧基）菸鹼醯胺 根據方法Β 1自胺20及酸47開始合成私題化合物，Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.65 (s，2 Η)，8.61 (d’ 1 H)，8.41 (d，1 H)，8·10 (dd，1 H)，7.24 (t，1 H)，6·84-6·94 (m, 3 H)? 5.51-5.56 (m? 1 H)? 4.18-4.29 (m? 2 H)? 3.96 (s? 3 130397.doc -135- 200848037 Λ ς 8 7 (πι，1 Η)，3 · 7 0 - 3 · 7 8 (πι 2 Η)，3.88-3.95 (m，2 Η)，3.8〇-3·8 、，ζ / . ι Η)? 1.93-2.03 (m \ u\ . Η)，2.84 (d，2 Η)，2.17-2.29 (讲， ’ ）’ MS (ESI) m/z 449 [Μ+Η+] 0 實例159 ^ 、ι 2,3,4_四氫蔡_2-基】-6-(四惫 N-[(2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基）小’ V風 呋喃-3_基氧基）菸鹼醯胺 上 ^ 47開始合成標題化合物；1Η
根據方法Β1自胺37及酸47 W H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ pPm 8·69 (S，2 H)，8·61 (dd，1
H)，8·40 (d，1 H)，7.21-7.30 (m，2 H)，7·10 (dd，1 H)，6·86 (dd，1 H)，5,51-5.56 (m，1 H)，4.00-4.12 (m，1 H)，3·91 (dd， 1 H)，3.80-3.87 (m，1 H)，3·71-3·79 (m，2 H)，2·92-3·〇〇 (m， 2 H)，2.70 -2.76 (m，2 H)，2·66 (s，3 H)，2.51-2.57 (m，i h)， 2.18-2.29 (m，1 H)，2.03-2.11 (m，1 H)，1.94-2.03 (m，i H) 1.71-1.83 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 431 [M+H+] 〇 實例160 N-[(2R)-8-(2-甲基嘧 氫-2H-痕味-3-基氧基）終驗醜胺 根據方法B1自胺37及酸46開始合成標題化合物；iH NMR (彻 MHz，DMS0_❾ ppm 8⑽（s，2 η)，8 “ι 6〇 (m, 1H), 8.39 8.09 (dd lH) 7 21_7 3〇(m 2 ^ 7.1〇 ⑽，lH)，6.84(dd，lH)，3,99_411(m lH) 3 83 (dd’ 1 Η), 3.58-3.66 (m, 1 Η), 3.47-3,57 (m, 2 Η), 2.92-3.〇3 (m 2H)，2.7〇_2.76(m，2H)，2.66(s3H)25i_2 57 (m a)’ 1.95-2.11 (m, 2 H), 1.68-1.33 (m) 3 H)j ^48^.59(. i 130397.doc -136 - 200848037 Η) ; MS (ESI) m/z 445 [M+H+] 0 實例161 N-[(2R)_8_(2_f 基嘧啶基）-l，2,3,4·四氫萘 基】_6_(四氫 呋喃-2-基甲氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺37及酸44開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.67-8.72 (m? 2 Η), 8.58- 8·61 (m，1 H)，8·40 (d，1 H)，8·10 (dd，1 H)，7.21-7.30 (m，2 H)，7.10 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，4.20 -4.32 (m，2 H) 4.01-4.19 (m，2 H)，3.73-3.80 (m，1 H)，3.62-3.69 (m，1 H) 2.93-3.02 (m，2H)，2.67-2.78 (m，2H)，2.66(s，3H)，2.03-2.11 (m，1 H)，1.92_2.02(m，lH)，1.71-1.92(m，3H)，1.58- 1.69 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 445 [M+H+] o 實例162 N-[(2R)-8-(2-甲氧基喊咬-5-基）_i，2,3,4-四氫萘-2-基]_6-[2_ (2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺
根據方法B1自胺36及酸54開始合成標題化合物；lH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppin 8.59-8.63 (m，3 Η)，8·41 (d，1 H)，8.11 (dd，1 H)，7.20-7.28 (m，2 H)，7·09 (dd，1 H)， 6.89 (dd, 1 H), 4.45 (dd, 2 H)，4.13 (q，2 H)，4·02-4·1〇 (m 1 H)，3.91-3.97 (m，5 H)，2·92·2·99 (m，2 H)，2.65-2.81 (m
2 H)，2.03-2.11 (m，1 H)，1.70-1.83 (m, 1 H) ； MS (APPI/APCI) w/z 503 [M+H+] 〇 實例163 N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4_二氫咣烯基】_6_ 130397.doc -137- 200848037 [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸54開始合成標題化合物； NMR (400 MHz，DMSO-心 δ ppm 8·65 (s，2 Η)，8·61-8·62 (m，lH)，8.43(d，lH)，8.11(dd，lH)，7.24(t，lH)，6.87-6·94 (m，3 Η)，4·43-4·47 (m，2 Η)，4.19-4.30 (m，1 Η)，4·13 (q，2 Η)，3·96 (s，3 Η)，3.91-3.95 (m，3 Η)，2.81-2.87 (m，2 Η)? 2.51-2.55 (m, 1 Η) ； MS (APPI/APCI) πι/ζ 503 [Μ+Η+]。 C 實例164 6-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基）-N-[(2R)-8-(2-氟吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘_2_基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺32及酸48開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·59 (d，1 Η)，8.41 (d，1 H)，8·27 (d，1 H)，8.09 (dd，1 H)，7.90 (t，1 H)，7.45 (t，1 H)，7.18-7.30(m，2H)，7.07(dd，lH)，6.87(d，lH)，4.19-4.32 (m，2 H)，4.09 (br. s·，1 H)，3.69-3.91 (m，3 H)，3.54- c 3.69(m，2H)，3.43-3.53 (m，lH)，3.35-3.41(m，lH)，2.88-3.05(m，2H)，2.59(br.s.，2H)，2.01-2.12(m，lH)，1.67-1.83 (m，1 H) ; MS (ESI) 464 [M+H+]。 實例165 6-(l，4-二噁烧-2-基曱氧基）-N-[(3S)-5-(2•甲氧基吡啶_4_ 基—•氮- 2Η -咬稀-3·基]於驗酿胺
根據方法Β1自胺9及酸48開始合成標題化合物；NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·60 (d，1 H)，8.44 (d，1 H)， 130397.doc -138- 200848037 8·22 (d，1 Η)，8·11 (dd，1 H)，7.22 (t，1 H)，6.98 (dd，1 H)， 6·86·6·95 (m，2 H)，6.75-6.86 (m，2 H)，4·16-4·37 (m，4 H)， 3.82-4.00 (m，4 H)，3·70_3·82 (m，2 H), 3.55-3.70 (m，2 H)， 3.43-3.54 (m，lH)，3.34-3.43 (m，lH)，3.16(d，lH)，2.73- 2.90 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 478 [M+H+] 0 實例166 6-(l，4_二噁烷-2-基甲氧基）-N_[(3S)-5-(5-氟甲氧基吡咬_ 3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺15及酸4 8開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.61 (d，1 Η)，8·43 (d，1 H)，8·11 (dd，1 H)，7·98 (d，1 H)，7.78 (dd，1 H)，7·22 (t，1 H)，6.79-6.96 (m，3 H)，4.16-4.34 (m，4 H)，3.70 -4,03 (m，6 H)，3.54-3.70 (m，2 H)，3.42-3.53 (m，1 H)，3.34-3.43 (m，1 H)，3.16 (d，1 H)，2.75-2.89 (m，2 h) ; MS (ESI) m/z 496 [M+H+] 〇 實例167 N5-[(2R)-8-(2-甲氧基癌咬-5·基）42,3,4-四氫萘 _2-基]-N2- (3,3,3_三氟丙基）吡啶_2,5_二甲醮胺 根據方法B 1自胺3 6及酸3 〇開始合成標題化合物；1 η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 9 n (t，i Η)，8·99 (dd，！ H)，8.77 (d，1 H)，8.61 (s，2 H)，8.36 (dd，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7.20-7.28 (m，2 H)，7.10 (如，} H)，415 -4·25 (m，i h)， 3.95 (s? 3 H)5 3.53-3.58 (m, 2 H)? 2.90-3.05 (m? 2 H)? 2.70- 2.85 (m，2 H)，2.52-2.64 (m，2 H)，2.05-2.15 (m，1 H)，1.75- 130397.doc 139. 200848037 1.85 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 500 [M+H+] 0 實例168 6-( 丁 -2-炔-1-基氧基）-N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_ 1，2,3,4-四氫萘-2-基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺36及酸52開始合成標題化合物；1Η
NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·62 (dd，1 Η)，8.60 (s，2 H)，8.44 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，7.20-7.28 (m，2 H)，7·〇9 (dd，1 H)，6.89 (d，1 H)，4.95-5.0 (m，2 H)，4.02-4.15 (m，1 H)，3.95 (s，3 H)，2.90-3.03 (m，2 H)，2.65-2.80 (m，2 H)， 2.02-2-1 1 (m，1 H)，1.81 (t，3 H)，1.72,1.79 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 429 [M+H+]。 實例169 N-[(3S)-5-咪唑并[l，2-a]吡啶 _6_ 基-3,4-二氫-2H_ 咣烯-3-基]-6_(四氫-2H-哌喃-4_基氧基）菸鹼醯胺
根據方法B1自胺30及酸53開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·59 (dd，1 Η)，8.55-8.56 (m，lH)，8.42(d，lH)，8.09(dd，lH)，7.94(s，iH)，7.58-7.64 (m，2 H)，7.21-7.28 (m，2 H)，6·91 (d，2 H)，6.83 (dd，1 H)，5.18-5.25 (m，1 H)，4.20-4.30 (m，2 H)，3·90-3·95 (m，1 H)，3·80-3·87 (m，2 H)，3.45-3.52 (m，2 H)，2.79-2.90 (m，2 H)，1.95-2.05 (m，2 H)，1.56-1.65 (m, 2 H) ； MS (APPI/APCI) w/z 471 [M+H+]。 實例170 N2-(4,4-二氟環己基）-N5-[(3S)-5_(2-甲氧基，啶-5-基）-3,4- 130397.doc -140- 200848037 二氮- 2H-*1 克稀-3-基]w比咬- 2,5·二甲酿胺 根據方法B1自胺20及酸33開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.98 (dd，1 Η)，8.79 (m， 2 H)，8·66 (s，2 H)，8·36 (dd，1 H)，8·09 (dd，1 H)，7·25 (t，1 H)，6.88 -6.95 (m，2 H)，4.25-4.35 (m，2 H)，3.95-4.05 (m，5 H)，2.87 (d，2 H)，1.70-2.10 (m，8 H) ; MS (ESI) m/z 524 [M+H+]。 實例171 N5-[(3S)-5-(2•甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3_基】-N2-(4,4,4_三氟丁基）《比咬- 2,5_二甲酿胺 根據方法B1自胺20及酸34開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9·07 (t，1 Η)，8.98 (dd，1 H)，8.78 (d，1 H)，8·65 (s，2 H)，8.35 (dd，1 H)，8·09 (dd，1 H)，7.25 (t，1 H)，6·87_6·95 (m，2 H)，4.25-4.34 (m，2 H)， 3.95-4.02 (m? 4 H), 3.33-3.39 (m5 2 H), 2.87 (d? 2 H), 2.21-2.34 (m5 2 H)? 1.72-1.79 (m5 2 H) ； MS (ESI) m/z 516 [M+H+]。 實例172 N-[(3S)_5-(2·曱氧基峨咬-5-基）_3,4_二氫 _2H-咬稀-3-基]-2-[2-(2,2,2·三氟乙氧基）己氧基】異菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺20及酸58開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.47 (s，2 Η)，8.19 (d，1 Η)， 7.24-7.30 (m，1 H)，7·14 (dd，1 H)，6.96-7.01 (m，2 H)，6·87 (dd，1 H)，6.46 (d，1 H)，4.62-4.70 (m，1 H)，4.47-4.52 (m，2 130397.doc -141 - 200848037
H)，4.21-4.31 (m，2 H)，4.06 (s，3 Η)，3·96-3·98 (m，2 H)， 3.89-3.95 (m，2 H)，3.11 (dd，1 H)，2·70 (dd，1 H); MS (ESI) m/2 505 [M+H+]。 實例173 N2-甲基 _N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣稀 _ 3_基】-Ν2·(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺21及酸32開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.90-9.04 (m，1 H)，8.74 (s，3 H)，8·25 -8.36 (dd，1 H)，7.64-7.80 (m，1 H)，7·27 (t，1 H)，6.85-6.99 (m，2H)，4.60(q，lH)，4.39(q，lH)，4.22-4.34 (m，2 H)，3.94-4.05 (m，1 H)，2·98_3·17 (m，3 H)，2.87 (m，2 H)，2.67 (s，3 H) ; MS (APCI) m/z 486 [M+H+] 〇 實例174 N5-[(3S)-5-(2 -乙基喊唆-5_基）-3,4-二氮-2H-咬稀-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基比咬二甲酿胺 根據方法B1自胺22及酸3〇開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 9.00 (t，1 Η)，8·86 (d，1 H)，8·66 (m，3 H)，8·17·8·28 (dd，1 H)，7.99 (d，1 H)，7.15 (t，1 H)，6.74-6.87 (m，2 H)，4·11-4·26 (m，2 H)，3.88 (t，1 H)，3.37-3.50(m，2H)，2.83(q，2H)，2.76(m，2H)，2.44-2.52 (m，2 H)，1.20 (t，3 H) ; MS (APCI) m/z 500 [M+H+]。 實例175 N-{(3S)-5-[6-(曱基磺醯基）吡啶-3-基]_3,4-二氫-2H-咣烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-二氣乙氧基）乙氧基】於驗酿胺 130397.doc -142- 200848037 根據方法E自相應p克烧蝴酸酯（根據方法b自中間物實例 1-1 5及酸54合成）及5-溴-2-(甲基磺醯基）吡啶開始合成標題 化合物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8·68 (d，1 H)， 8.46 (d，1 Η)，8·15 (d，1 Η)，7.94 (dd，1 Η)，7·90 (dd，1 Η)， 7.31 (t，1 Η)，7.04 (dd，1 Η)，6·88 (dd，1 Η)，6.80 (d，1 Η), 6.29 (d, 1 Η), 4.72-4.64 (m? 1 Η), 4.54-4.52 (m5 2 Η), 4.32-4·27 (m，2 Η)，3.99-3.97 (m，2 Η)，3.96-3.90 (m，2 Η)，3·3〇 (s，3 Η)，3.14-3.08 (m，1 Η)，2.71-2.66 (m，1 Η) ; MS (APCI) m/z 552 [Μ+Η+]。 實例176 ]\-[(38)-5-(6-氰基1?比咬-3-基）_3,4-二氫-211-咬稀-3-基卜6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺 根據方法E自相應咣烷硼酸酯（根據方法B自中間物實例 I -1 5及酸5 4合成）及5 - >臭吼咬-2 -猜開始合成標題化合物；1 Η NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.79 (m，1 Η)，8·60 (d，1 H)，8.43 (d，1 H)，8.16-8.09 (m，3 H)，7.28 (t5 1 H)，6·96 (dd，1 H)，6.92-6.89 (m，2 H)，4.46-4.43 (m，2 H)，4.29-4.20 (m，2 H)，4.16-4.09 (m，2 H)，3.99-3.91 (m，3 H)，2.87-2.76 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 499 [M+H+]。 實例177 N-[(3S)-5_(2-環丙基嘧啶-5-基）·3,4-二氫-2H-吭烯_3_基卜心 [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺23及酸54開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8·53 (s，2 H)，8.46 (d，1 η) 130397.doc • 143 - 200848037 7·93 (dd，1 H)，7.23-7.30 (m，1 H)，6.98 (dd，1 H)，6.86 (dd， lH)，6.79(d，lH)，6.32(d，lH)，4.63-4.71(m，lH)，4.49-4.54 (m，2 H)，4.27 (d，2 H)，3.95-4.00 (m，2 H)，3.88-3.96 (m，2 H)，3.11 (dd，1 H)，2.70 (dd，1 H)，2.25-2.34 (m，1 H)， 1.16-1.20 (m? 2 H)? 1.10-1.16 (m? 2 H) ； MS (APCI) m/z 515 [M+H+]。 實例178 N-[(3S)_5_(2_ 乙基嘧啶-5-基）-3,4_ 二氫-2H_ 咣烯-3-基】-6· [2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺22及酸54開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.77 (s，2 Η)，8.61 (d，1 H)，8.42(d，lH)，8.06-8.16(dd，lH)，7.26(t，lH)，6-86-6.99 (m，3 H)，4.38-4.51 (m，2 H)，4.18-4.34 (m，2 H)，4.13 (q，2 H)，3.88-3.99 (m，3 H)，2·95 (q，2 H)，2·79-2·90 (m，2 H)，1.32 (t，3 H) ; MS (APCI) m/z 503 [M+H+]。 實例179 N5_[(3S)_5-(5U-甲氧基批啶-3·基）_3,4·二氩 _2H_ 咣烯 I 基】-N2-(3,3,3_三氟丙基）吡啶_2,5-二甲酿胺 根據方法B 1自胺1 5及酸30開始合成標題化合物，Η NMR (400 MHz，DMSOA) δ Ppm 912 〇，1 Η)，8 98 (d，1 Η), 8.80 (d, 1 H)? 8.31-8.41 (dd? 1 H), 8.10 (d5 1 H)? 7.99 (d，1 H)，7.74-7.85 (dd，1 H)，7·23 1 H)，6·80 -6·97 (m，2 H)，4.21.4.35 (m，2 H)，3.90-4.04 (m，4 H)，3·50·3.62 (m’ 2 H)，2.86 (m，2 H)，2.54-2.66 (ni，2 H) ; MS (APCI) m/z 519 130397.doc -144- 200848037 [M+H+] 〇 實例180 N-[(3S)-5_(5-氟-6-甲氧基”比啶-3_基广3,4-二氫_2Η_咣烯_3-基]-6-[2-(2,2,2_二氟乙氧基）乙氣基】於驗酿胺 根據方法Β1自胺15及酸54開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ρριη 8·62 (d，1 Η)，8·44 (d，1 H)，8·05-8·19 (dd，1 H)，7·98 (d，1 h)，7.72-7.85 (dd，1 H)， 7.22 (t，1 H)，6.81-6.95 (m，3 H)，4.36-4.53 (m，2 H)，4·18_ 4.34 (m，2 H)，4·13 (q，2 H)，3.84-4.05 (m，6 H)，2.74-2.91 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 522 [M+H+] o 實例181 6-(環戊基磺醯基）-N-【(3S)_S-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4·二 氫-2Η-咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺20及酸42開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9·10 (dd，1 Η)，8·91 (d，1 H)，8·65 (s，2 H)，8·46 (dd，1 H)，8·15 (dd，1 H)，7·25 (t，1 H)，6.93(dd，lH)，6.90(dd，lH)，4.31-4.25(m，2H)，4.11-3.98 (m，2 H)，3.96 (s，3 H)，2.94-2.81 (m，2 H)，1.90-1.80 (m? 4 H)? 1,67-1.52 (m, 4 H) ； MS (APCI) m/z 495 [M+H+]〇 實例182 N-[(3S)_5-(6-甲基 口比嗪-2-基）-3,4-二氫-2H·咣烯-3-基】-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺28及酸54開始合成標題化合物；1Η 130397.doc -145- 200848037 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.62 (d，1 Η)，8·60 (s，1 H)? 8.53 (s? 1 H)? 8.45 (d, 1 H)5 8.11 (dd5 1 H), 7.26 (t5 1 H)，7·04 (dd，1 H)，6.96 (dd，1 h)，6.90 (d，1 H)，4.46-4.43 (m，2 H)，4.30-4.22 (m，2 H)，4.16_4·09 (m，2 H)，3.99-3.92 (m，3 H)，2.97-2.95 (m，2 H)，2·55 (s，3 H) ; MS (APCI) w/z 489 [M+H+]。 實例183 ]\5-[(38)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）_3,4-二氫-211_咣烯-3-基】-]^2- (3,3,3-三氟丙基）吼咬-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺21及酸3〇開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.12 (t，1 Η)，8·98 (dd，1 H)，8.80 (d，1 H)，8·74 (s，2 H)，8.36 (dd, 1 H)，8·10 (dd，1 H)，7.27 (t，1 H)，6.95 (dd，1 H)，6.91 (dd，1 H)，4.32-4.24 (m，2 H)，4.02-3.97 (m，1 H)，3.58-3.53 (m，2 H)，2.90-2.82 (m，2 H)，2.67 (s，3 H)，2.64-2.52 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 486 [M+H+]。 實例184 6-(2-異丙氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2•甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氩-2H_咣烯-3-基】菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺20及酸5 5開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 8·65 (s，2 Η)，8.61 (d，1 H)，8.40 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7·24 (t，1 H)，6.93-6.87 (m，3 H)，4·39-4·36 (m，2 H)，4.29-4.20 (m，2 H)，3.96-3.91 (m，4 H)，3.69-3.67 (m，2 H)，3.63-3.57 (m，1 H)，2.90-2.80 130397.doc -146- 200848037 (m，2 H)，1.08 (d，6 Η) ; MS (APCI) m/z 465 [M+H+]。 實例185 6-(2-異丙氧基乙氧基）·Ν-丨(3S)-5-(2•甲基嘧啶-5-基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺21及酸55開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.73 (s，2 Η)，8.60 (d，1 H)，8·40 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7.26 (t，1 H)，6.96-6.87 (m，3 H)，4.39-4.36 (m，2 H)，4·29-4·21 (m，2 H)，3.97-3.92 (m，1 H)，3.69-3.67 (m，2 H)，3.63-3.56 (m，1 H)，2.90-2.80 (m，2 H)，2·67 (s，3 H)，1.08 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 449 [M+H+]。 實例186 N2-(3-異丙氧基丙基）-N5-[(3S)-5-(2·甲基嘧啶·5-基）-3,4-二 氫-2H-咣烯-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺21及酸35開始合成標題化合物；4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8,96 (dd，1 H)，8.94 (t，1 H)，8.78 (d，1 H)，8.74 (s，2 H)，8.34 (dd，1 H)，8.08 (dd，1 H)，7.26 (t，1 H)，6.95 (dd，1 H)，6·91 (dd，1 H)，4.32-4.25 (m，2 H)，4·01-3·97 (m，1 H)，3.55-3.49 (m，1 H)，3.43 (t，2 H)，3.39-3.32 (m，2 H，經水峰部分重疊），2·88_2·86 (m，2 Η)，2·67 (s，3 Η)，1.77-1.71 (m，2 Η)，1·〇9 (d，6 Η) ; MS (APCI) m/z 490 [Μ+Η+] 〇 實例187 Ν2·(3-異丙氧基丙基）-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）_3,4- 130397.doc -147- 200848037 二氫-2H-咣稀基】吡啶_2，S·二甲酿胺 根據方法B1自胺20及酸35開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ρρηι 8.97 (dd，1 Η)，8·94 (t，1 H)，8.79 (d，1 H)，8.65 (s，2 H)，8.35 (dd，1 H)，8.09 (dd，1 H)，7.25 (t，1 H)，6·93 (dd，l h)，6.90 (dd，1 H)，4·32-4·25 (m? 2 H)? 4.01-3.96 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H)5 3.43 (t? 2 H)，3.39-3.32 (m，2 H，經水峰部分重疊），2 9〇_2 82 ⑽，2 H)，1.77-1.71 (m，2 H)，1,09 (d，6 H) ; MS (APCI) m/z 506 ( [M+H+]。 實例188 N5-[(3S)_5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4_ 二氫 _2H-咣烯-3_基]-]^2-(4,4,4-三氟丁基）吡啶-2,5·二甲醯胺 根據方法Β1自胺20及酸34開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 9.08 (t，1 Η)，8·98 (dd，1 H)，8.78 (d，1 H)，8.74 (s，2 H)，8.34 (dd，1 H)，8.09 (dd，1 H)，7.26 (t，1 H), 6.95 (dd，1 H)，6.91 (dd，1 H)，4.32-4.25 i ^ (m，2 H)，4.02-3.97 (m，1 H)，3.39-3.31 (2 H，經水峰部分 重疊），2.88-2.86 (m，2 H)，2·67 (s，3 H)，2·34-2·21 (m，2 H)，1.80-1.72 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 500 [M+H+]。 實例189 N-[(3S)-5_(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基卜6-[2-(2,2,2·三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺 根據方法B 1自胺21及酸5 4開始合成標題化合物；1 Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·73 (s，2 Η)，8·61 (d，1 130397.doc -148 - 200848037 H)，8.41(d，lH)，8.07-8.15(dd，lH)，7.26(t，lH)，6.86· 6·98 (m，3 H)，4.39-4.50 (m，2 H)，4.18-4.35 (m，2 H)，4.13 (q，2 H)，3.89-4.02 (m，3 H)，2·79-2·91 (m，2 H)，2.67 (s，3 H) ; MS (APCI) m/z 489 [M+H+] 〇 實例190 N-[(2R)-8-(2-甲氧基喊咬·5_ 基）-1，2,3,4-四氫萘_2-基]-2-[2· (2，2,2-三氟乙氧基）乙氧基】異於驗酿胺 根據方法Β1自胺36及酸58開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.55-8.66 (m，3 Η)，8.24 (d，1 H)，7.29 -7·36 (dd，1 H)，7.19-7.29 (m，3 H)，7.06-7.13 (m，1 H)，4.38-4.48 (m，2 H)，4.00-4.20 (m，3 H)，3.88-4.00 (m，5 H)，2.89-3.03 (m，2 H)，2.69-2.82 (m，2 H)，1.99-2.13 (m，1 H)，1.69-1.85 (m，1 H) ; MS (APCI) m/z 503 [M+H+]。 實例191 N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氮-2H-咣烯-3-基卜 N2-甲基-N2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺20及酸32開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.93-9.02 (m? 1 Η), 8.71-8.81 (m，1 H)，8·66 (s，2 H)，8.26-8.36 (dd，1 H)，7·65_7·79 (m，1 H)，7·25 (t，1 H)，6.86-6.97 (m，2 H)，4·53-4·67 (m，1 H)，4·39 (q，1 H)，4.22-4.34 (m，2 H)，3.91-4.04 (m，4 H)， 2.98-3.16 (m，3 H)，2.82-2.94 (m，2 H); MS (APCI) m/z 502 [M+H+]。 130397.doc -149- 200848037 實例192 N5-[(3S)-5_(5-氟-6-甲氧基 口比咬-3-基）·3,4-二氩- 2H-咬稀 基]-Ν2-甲基-Ν2-(2,2,2·三氟乙基）吡啶-2,5-二曱醯胺 根據方法Β1自胺15及酸32開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·93-9·〇2 (m，1 Η)，8·71. 8.82 (m，1 H)，8.25-8.37 (dd，1 H)，7.99 (d，1 H)，7.61-7.86 (m，2 H)，7.22 (t，1 H)，6·82-6·98 (m，2 H)，4.53-4.69 (m，1 H)，4.39(q，lH)，4.20-4.34 (m，2H)，3.98(m，4H)，2.95-3.18 (m，3 H)，2.86 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 519 [M+H+]。 實例193 N-[(3S)_5-(5_ 氣-6-甲氧基 11比咬-3-基）-3,4 -二氫-2H-咬稀-3-基】-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺15及酸57開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.93 (d，1 Η)，8·65 (d，1 H)，8·22 (dd，1 H)，7·98 (d，1 H)，7·79 (dd，1 H)，7.50 (d，1 H)，7.22(t，lH)，6.81-6.97(m，2H)，4.80(s，2H)，4.14-4.39 (m，4 H)，3.86-4.05 (m，4 H)，2.74-2.94 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 492 [M+H+] ° 實例194 N-[(3S)_5_(2·甲氧基續啶基）_3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）曱基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺20及酸57開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.93 (d，1 Η)，8.57-8.70 130397.doc -150- 200848037 (m，3H)，8.22(dd，lH)，7.51(d，lH)，7.25(t，lH)，6.85_ 6·98 (m，2 H)，4.80 (s，2 H)，4.15-4.37 (m，4 H)，3·89-4·02 (m，4 H)，2.86 (d，2 H) ; MS (APCI) m/z 475 [M+H+]。 實例195 N-[(3S)_5-(2-甲氧基嘧啶-5_基）_3,4-二氫-2H_咣烯-3-基卜2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶甲醯胺 根據方法B1自胺20及酸56開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.67-8.79 (m，2 Η)，8.65 (s，2H)，8.26(d，lH)，7.94(t，lH)，7.24(t，lH)，6.84-6.96 (m，2 H)，4.12-4.34 (m，2 H)，3·85_4·02 (m，4 H)，3·54 (q, 2 H)? 2.82 (d? 2 H)? 2.51-2.61 (m, 2 H) ； MS (APCI) m/z 475 [M+H+]。 實例196 N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4_ 二氫 咣烯·3_ 基]_ Ν2-甲基-Ν2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶二甲酿胺 根據方法Β1自胺23及酸32開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·90-9·04 (m，1 Η)，8.77, 8.67 (s + s，2 H)，8·72-8·77 (m，1 H)，8.31 (dd，1 H)，7.76, 7·69 (d+d，1 H)，7.18-7.31 (m，1 H)，6.85-6.98 (m，2 H)， 4.60, 4.39 (q+q? 2 H)? 4.17-4.34 (m? 2 H)? 3.89-4.05 (m? 1 H)，3.13, 3.02 (s+s，3 H)，2.81-2.94，1·74-1·87 (m+m，3 H)， 2.18-2.30 (m，1 H)，1.01-1.14(m，3 H) ; MS (APCI) m/z 512 [M+H+]。 實例197 130397.doc -151 - 200848037 N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氮_2H-咣烯-3_基】_ N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶·2,5_二甲醯胺 根據方法Β1自胺23及酸30開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.12 (t，1 Η)，8.96-9.01 (m，1 H)，8·75 -8.83 (m，1 H)，8.67 (s，1 H)，8.35 (dd，1 H)， 8.10 (d5 1 H)? 7.21-7.30 (m5 1 H), 6.86-6.99 (m? 2 H), 4.21-4.35 (m，2 H)，3·94-4·05 (m，1 H)，3·55 (q，2 H)，2.81-2.93 (m, 2 H), 2.52-2.65 (m, 2 H), 2.20-2.30 (m, 1 H)5 1.76-1.88 (m，1 H)，1.00-1.13 (m，3 H)，0.96 (t，1 H) ; MS (APCI) m/z 512 [M+H+]。 實例198 N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫_2H_咣烯_3-基】· N2·甲基-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺 根據方法B1自胺23及酸31開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.93-8.99 (m5 1 Η), 8.70- 8.75 (m，1 H)，8.67 (s，1 H)，8.24-8.32 (m，1 H)，7.65 (dd，1 H)，7.21-7.29 (m，1 H)，6.85-6.98 (m，2 H)，4.21-4.35 (m，2 Η), 3.93-4.04 (m，1 H)，3·70 (t，1 H)，3.49-3.57 (m，1 H)， 3.02 (s? 1 H), 2.82-2.96 (m, 4 H), 2.58-2.79 (m? 2 H)? 2.20- 2.29 (m，1 H)，1.75-1.88 (m，1 H)，(m，3 H)，〇·96 (t，1 H) ; MS (APCI) m/z 526 [M+H+]。 實例199 N-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4_二氫-2H-咣烯-3-基卜2_ 側氧基-l-(3,3,3_三氟丙基）-l，2-二氫吡啶甲酿胺 130397.doc -152- 200848037 根據方法B1自胺23及酸60開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.76 (s，1 Η)，8·66 (s，1 H)，8.54-8.61 (m，1 H)，7·80 (d，1 H)，7.20-7.29 (m，1 H)， 6.90-6.95 (m，1 H)，6·87-6·90 (m，1 H)，6·80 -6.82 (m，1 H)， 6.48-6.54 (m，1 H)，4.19-4.27 (m，1 H)，4·10_4.16 (m，2 H)， 3.88-3.99 (m，1 H)，2.87-2.94 (m，1 H)，2.79-2.85 (m，2 H)， 2.63-2.78 (m，2 H)，2.18-2.29 (m，1 H)，1.77-1.86 (m，1 H)， 1.00-1.13 (m, 2 H), 0.96 (t? 1 H) ； MS (APCI) m/z 485 [M+H+]。 實例200 N-[(3S)-5-(5-氟 _6-甲氧基吡啶·3-基）-3,4-二氫 _2H-咣烯 基】-2-[(3,3,3_三氟丙基）胺基】嘧啶-5-甲醯胺 根據方法B1自胺15及酸56開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.62-8.79 (m，2 Η)，8·27 (d，1 Η), 7·98 (d，1 H)，7·93 (t，1 H)，7.78 (dd，1 H)，7 22 (t，1 H)，6.80-6.93 (m，2 H)，4.12-4.31 (m，2 H)，3.98 (s，3 H)，3.89 (t，1 H)，3·54 (q，2 H)，2.75-2.85 (m，2 H)，2·53, 2.61 (m，2 H) ; MS (APCI) m/z 492 [M+H+]。 實例201 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）_3,4-二氩-2H-咣烯-3-基卜2_ [(3,3,3-三氟丙基）胺基】嘧啶-5-甲醯胺 根據方法B1自胺21及酸56開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.58-8.80 (m，4 Η)，8·26 (d，1 H)，7.94 (t，1 H)，7·26 (t，1 H)，6.85-6.99 (m，2 H) 130397.doc -153- 200848037 4·13-4·33 (m，2 Η)，3·92 (t，1 H)，3.54 (q，2 H)，2.82 (d，2 H)5 2.67 (s? 3 H)? 2.51-2.61 (m? 2 H) ； MS (APCI) m/z 459 [M+H+] 〇 實例202 N-【(3S)-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]- 6-[2·(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼醯胺 根據方法Β1自胺29及酸54開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8·47 (d，1 Η)，8.33 (s，1 Η)， 7.93 (dd，1 Η)，7.26 (t，1 Η)，6·98 (dd，1 Η)，6·86 (dd，1 Η)， 6.79 (d，1 Η)，6.42 (d，1 Η)，4.65-4.60 (m，1 Η)，4·54-4·52 (m，2 Η)，4·31·4·20 (m，2 Η)，3·99-3·97 (m，2 Η)，3.96-3.90 (m，2 Η)，2·94-2·89 (m，1 Η)，2·59 (s，3 Η)，2·55-2·49 (m，i Η)，2.35 (s，3 Η) ; MS (APCI) m/z 503 [Μ+Η+]。 實例203 N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶 _5_ 基）-3,4_ 二氫-2H-咣烯-3-基卜6-[(2,2,2_三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺21及酸57開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8·87 (d，1 Η)，8·71 (s，2 η) 8.20 (dd，1 Η)，7·59 (d，1 Η)，7·26 (t，1 Η)，6·96 (d，！ Η) 6·89 (d，1 Η)，4·81 (s，2 Η)，4.37-4.51 (m，1 Η)，4·33 (dd，i Η)，4.00-4.20 (m，3 Η)，2.93-3.08 (m，1 Η)，2·83 (dd，1 Η) 2.74 (s，3 Η) ; MS (APCI) m/z 459 [Μ+Η+]。 實例204 2-甲氧基_N，N_二甲基-5_【(3S)-3-({【6-(四氩-2H-哌嘴_4·基 130397.doc -154- 200848037 氧基）。比啶-3-基]羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-咣烯-5_基]菸鹼 醢胺 根據方法B1自胺17及酸53開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·60 (d，1 Η)，8.42 (d，1 H)，8·22 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7·66 (d，1 H)，7·21 (t，1 H)，6.84-6.90 (m，3 H)，5.20-5.26 (m，1 H)，4·21-4·27 (m，2 H)，3.90-3.96 (m，4 H)，3.82-3.87 (m，2 H)，3.46-3.52 (m，2 H)，2.98 (s，3 H)，2.80-2.85 (m，5 H)，1.95-2.05 (m，2 H)， 1.58-1.67 (m? 2 H) ； MS (ESI) m/z 533 [M+H+] 〇 實例205 5-[(3S)-3-{[(6-異丙氧基吡啶-3-基）羰基]胺基}-3,4-二氫-2H-咣烯-5-基]-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺 根據方法B1自胺18及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.60 (dd，1 Η)，8.41 (d，1 Η)， 8.27-8.33 (m，2 H)，8·09 (d，1 H)，8.06 (dd，1 H)，7.22 (t，1 H)，6.89 (dd，1 H)，6.84 (dd，1 H)，6.77 (dd，1 H)，5.42-5.32 (m，1 H)，4.20-4.28 (m，2 H)，4.01 (s，3 H)，3.92-3.97 (m，1 H)，2.75-2.85 (m，5 H)，1.29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 477 [M+H+]。 實例206 2-甲氧基·Ν-曱基-5-[(3S)_3-({[6-(四氮-2H-旅味-4-基氧基） ϋ比啶-3-基]羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-咣烯_5·基】菸鹼醯胺 根據方法B1自胺18及酸53開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.59 (m，1 Η)，8·42 (d，1 130397.doc -155- 200848037 H)，8.27-8.33 (m，2 Η)，8·09 (td，2 H)，7.22 (t，1 H)，6.89 (dd，1 H)，6.82-6.86 (m，2 H)，5·18-5·27 (m，1 H)，4.20-4.28 (m，2 H)，4.01 (s，3 H)，3.91-3.97 (m，1 H)，3·82·3·87 (m，2 H)，3.40-3.52 (m，2 H)，2.75-2.85 (m，5 H)，1.95-2.03 (m，2 H)，1.57-1.66 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 519 [M+H+]。 實例207 5-[(3S)-3-{[(6-異丙氧基吼啶-3-基）羰基】胺基}-3,4-二氫-2H-咣烯-5-基]-2-甲氧基_N，N-二甲基菸檢醯胺 根據方法B 1自胺17及酸6開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 8·60 (dd，1 Η)，8·40 (d，1 Η)， 8.22 (d，1 H)，8.07 (dd，1 H)，7.66 (d，1 H)，7.21 (t，1 H)， 6·83_6·90 (m，2 H)，6·78 (dd，1 H)，5.25-5.31 (m，1 H)， 4.22- 4.28 (m, 2 H), 3.91-3.96 (m? 4 H)? 2.98 (s, 3 H), 2.80-2.85 (m，5 H)，1·29 (d，6 H) ; MS (ESI) m/z 491 [M+H+]。 實例208 2-甲氧基_N，N_二甲基-5-[(3S)_3-({[6-(2,2,2·三氟乙氧基）吡 啶基】羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-咣烯-5-基]菸鹼醯胺
根據方法B1自胺17及酸4開始合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.64 (dd，1 Η)，8.53 (d，1 Η)， 8.22 (d，1 H)，8.19 (dd，1 H)，7·66 (d，1 H)，7.21 (t，i H)， 7.〇6(dd，1 H)，6.83-6.90 (m，2 H)，5.02-5.08 (m，2 H)， 4.22- 4.28(m，2H)，3.90-3.97 (m，4H)，2.98(s，3H)，2.80- 2·9〇 (m，5 H) ; MS (ESI) m/z 531 [M+H+]。 實例209 130397.doc -156- 200848037 N，N-二甲基_5-{(3S)-3-[({6_[2-(2,2,2_三氟乙氧基）乙氧基】 11比咬-3-基}幾基）胺基】- 3,4 -二氮-2H -咬稀-5-基}鳴咬_2-曱 醯胺 根據方法B1自胺25及酸54開始合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·94 (s，2 H)，8.61 (d，1 H)，8.44 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，7·29 (t，1 H)，6·98 (d，2 H)，6.90 (d，1 H)，4.46-4.43 (m，2 H)，4.31-4.20 (m，2 H)， 4.16-4.09(m，2H)，3.98-3.91(m，3H)，3.04(s，3H)，2.91-2.89 (m，2 H)，2.85 (s，3 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 546 [M+H+]。 實例210 N-{(3S)_5-[6-(羥基甲基）吡啶-3-基】-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺 根據方法B1自胺13及酸54開始合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.60 (d，1 Η)，8.47 (d，1 H)，8.44 (d，1 H)，8.10 (dd，1 H)，7.81 (dd，1 H)，7.54 (d，1 H)，7.23 (t，1 H)，6.92-6.88 (m，2 H)，6.84 (dd，1 H)，5.47 (t，1 H)，4.60 (d，2 H)，4.45-4.43 (m，2 H)，4.29-4.20 (m，2 H)，4.16-4.09 (m，2 H)，3.96-3.91 (m，3 H)，2.87-2.75 (m，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 504 [M+H+]。 實例211 6-(3-氟丙氧基）-N-{(3S)-5-[6-(羥基甲基）口比啶_3-基]·3,4-二 氫-2Η-〃克稀-3-基}於驗醯胺 根據方法Β 1自胺1 3及酸1 9開始合成標題化合物；1Η 130397.doc -157- 200848037 NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 8·61 (d，1 H)，8.47 (d，1 H)，8·43 (d，1 H)，8·10 (dd，1 H)，7.81 (dd，1 H)，7.54 (d，1 H)，7.23 (t，1 H)，6·91，6·83 (m，3 H)，5.47 (t，1 H)，4·64 (t， 1 H)，4.60 (d，2 H)，4.52 (t，1 H)，4.38 (t，2 H)，4.29-4.20 (m，2 H)，3-96-3.91 (m，1 H)，2.87-2.75 (m，2 H)，2.16-2.04 (m，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 438 [M+H+] o 實例212 N-{(3S)-5-[6_(羥基甲基）吡啶-3-基】-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺 根據方法B1自胺13及酸4開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMS0-A) δ ppm 8.64 (dd，1 Η)，8.52 (d，1 Η)， 8.47 (d，1 H)，8.19 (dd，1 H)，7.80 (dd，1 H)，7.54 (d，1 H)， 7.23 (t，1 H)，7.05 (dd，1 H)，6,90 (dd，1 H)，6.85 (dd，1 H)， 5.47 (t，1 H)，5.08-5.01 (m，2 H)，4.61-4.60 (d，2 H)，4.30, 4.20 (m5 2 H)? 3.97-3.92 (m5 1 H), 2.88-2.75 (m? 2 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 460 [M+H+] 〇 實例213 N-{(3S)-5-[5-(羥基甲基）吡嗪-2-基]-3,4_二氫-2H_咣烯I 基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺 根據方法E自相應咬燒爛酸酯（根據方法b自中間物實例 1-1 5及酸54合成）及（5-氣咄嗪-2-基）甲醇（中間物實例ι_79中 所述）開始合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·76 (m，1 Η)，8·72 (d，1 H)，8.61 (d，1 H)，8.46 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，7.28 (t，1 H)，7.08 (dd，1 H)，6.97 (dd，i 130397.doc -158- 200848037 H)，6.90 (d，1 H)，5.65 (t，1 H)，4.68 (d，2 H)，4.46-4.43 (m， 2 H)，4.30-4.22 (m，2 H)，4.16-4.09 (m，2 H)，3.98-3.91 (m， 3 H)，3 〇5-2.92 (m, 2 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 505 [M+H+] 〇 中間物合成 中間物實例1-1
三氟甲烧磺酸（35)-3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2及·咣烯-5-基酯 在氮氣氖下將三乙基胺（8.8 mL，63.2 mmol)添加至（3 S)-3-(—本曱基胺基）咬烧-5-醇（15.6 g，45·2 mmol，描述於 W09914212A1中）於無水二氯甲烷（250 mL)中之經冷卻溶 液（-40°C)中。將三氟甲烷磺酸酐（9.4 mL，5 6· 5 mmol)於無 水二氣甲烷（70 mL)中之溶液經25分鐘逐滴添加至反應混 合物中。移除冷卻，攪拌反應混合物直至其達到環境溫 度’再次冷卻至0 C且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將水層 以二氣甲烷萃取且將經組合之有機層經硫酸鎂乾燥且真空 濃縮。藉由使用庚烷中之乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化 產生 20.0 g(93 %)標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.36-7.44 (m，4 H)，7.33 (t，4 H)，7.21-7_27 (m，2 Η)，7·13 (t，1 H)，6·82 (t，2 H)，4·29_4·37 (m，1 H)，4·02 (t，1 H)，3·77 (s 130397.doc -159- 200848037 4 H)，3.20-3.31 (m，1 H)，3.00-3.10 (m，！ H)，2.86-2.97 (m， 1 H) ; MS (ESI) 478 [M+H+]。 中間物實例1-2
(35)-TV，TV-二苯甲基-5-吡啶-4_基咣烷·3_胺 將三氟曱烷磺酸（35)-3-(二苯曱基胺基）_3,4_二氫-2//-咣 烯-5-基酯（ι·〇〇 g，2.1 mmol)、吡啶-4·| 朋酸（644 mg，5.2 mmol)、ΐ，ι·_雙（二苯基膦基）二茂鐵把（π)二氣化物（256 mg ’ 〇·3 mmol)及磷酸鉀（1.34 g，6.3 mmol)於二噁烷（15 mL)中之混合物在微波下在1 50°C下照射2.5小時。將混合 物經矽藻土墊過濾且真空濃縮。藉由使用庚烷中之乙酸乙 _之梯度作為溶離劑的管柱層析法純化產生707 mg(83%) 標題化合物；MS (ESI) w/z 407 [M+H+]。 中間物實例1-3
胺1 :(35)-5-。比咬-4-基〃克炫-3·胺 將10%鈀/木炭（212 mg，30重量％)及甲酸銨（1·100 g， 17.4 mmol)添加至（35>愚#-二苯甲基-5-吡啶-4-基说烷-3-130397.doc -160- 200848037 胺（707 mg，1 ·74 mmol)於無水曱醇中之溶液中。將混合物 在氮氣氛下加熱至回流歷時2 0小時。將混合物經石夕藻土墊 過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以氨水及 鹽水洗滌。將有機相經硫酸納乾燥且真空濃縮產生280 mg(71 %)標題化合物；4 NMR (DMSO-A) δ 8.63 (d，2 H) 7.32-7.45 (m5 2 Η) 7.18 (t5 1 Η) 6.73-6.88 (m? 2 Η) 4.06-4.29 (m, 1 Η) 3.69-3.88 (m? 1 Η) 3.64 (t? 0.5 Η) 2.98-3.08
(m，0·5 Η) 2·58-2·81 (m，1 Η) 2.36-2.47 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 227 [Μ+Η+] ο 中間物實例1-4
胺2 : (2i?)-8-吡啶-4-基_1，2,3,4-四氫萘-2-胺 將吡啶-4-g朋酸（54 mg，0.44 mmol)、二氯[1，1丨-雙（二第 二丁基膦基）二茂鐵]I巴（11)(141118，0.022 111111〇1)、（27?)-8->臭-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（5〇11^，0.22 111111〇1)及碳酸鉀水溶 液（2 Μ ’ 〇· 19 mL，0.3 7 111111〇1)於二 σ惡烧（0.8 mL)中之混合 物在微波中在140°C下照射10分鐘。將混合物經矽藻土墊 過濾且真空濃縮。藉由含有1〇/〇三乙基胺之甲醇中之二氣 甲烧之梯度作為溶離劑的管柱層析法純化產生48 mg(97%) 標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ8·57-8·67(m，2H)，7·14- 7·26 (m，4 H)，6.93-7.05 (m，1 H)，3.01-3.18 (m，1 H)，2.82- 130397.doc -161 - 200848037 3.02 (m, 2 Η), 2.71-2.83 (m, 1 H)5 2.37-2.70 (m, 2 H), 1.97^ 2.21 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 225 [M+H+]。 中間物實例1-5
(3S)-7V,7V-二苯甲基-5_吡啶_3_基咣烷_3_胺 在氬氣氛下將二噁烷（4 mL)中之鈀-肆（三苯膦）（48 mg， 0.042 mmol)及三氟甲烷磺酸二苯曱基胺基）-3,4-二 氫-2//-咬烯-5-基 S旨（200 mg，0.42 mmol)添加至 3-(三-N· 丁 基錫烧基）σ比咬（232 mg，0.63 mmol)中且將所得反應混合 物在12 0 -14 0 C下在微波中照射1 · 5小時。添加更多|巴-肆 (三苯膦）（48 mg，0·042 mmol)且在140°C下繼續照射1小 時。添加水（2〇 mL)且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機 相經硫酸鈉乾燥，將溶劑真空蒸發且將殘餘物藉由使用庚 烷中之乙酸乙酯之梯度作為溶離劑的管柱層析法純化產生 63 mg(74%)標題化合物·· MS (ES) m/z 407 [M+H+] 〇 中間物實例1-6
胺3 ·· (3幻-5_吡啶_3_基咣烷_3_胺 130397.doc -162- 200848037 將甲酸銨（195 mg，3 mmol)及10%鈀/木炭（13 mg)添加至 (35)-%#_二苯甲基-5-吡咬-3-基咬烧-3-胺（63 mg，0.15 mmol)於甲醇（1〇 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至回 流歷時3.5小時，添加額外量之甲酸銨（195 mg，3 mmol)及 10%把/木炭（13 mg)且將混合物再加熱至回流歷時2.5小 時。將混合物冷卻至環境溫度，經矽藻土墊過濾且真空濃 縮。使殘餘物在經氯化鈉飽和之2 Μ氨水（20 mL)與乙酸乙 61 (20 mL)之間分溶，且將水相以乙酸乙酯萃取。將經組 合之有機相經硫酸鈉乾燥且真空濃縮產生35 mg(定量產 量）標題化合物；4 NMR (CDC13) δ 8·54_8·64 (m，2 H)， 7.60-7.68 (m，1 H)，7.31-7.39 (m，1 H)，7.14-7.24 (m，1 H)， 6.86-6.95 (m，1 H)，6.76-6.86 (m，1 H)，4.14-4.30 (m，1 H)， 3·79-3·89 (m，1 H)，3.24-3.35 (m，1 H)，2.80-2.90 (m，1 H)， 2·38_2·48 (m，1 H) ; MS (ES) m/z 227 [M+H+]〇 中間物實例1-7
(3*S)-iV，7V_二苯甲基-5-吡啶-2-基咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-5所述自三氟曱烷磺酸（35)-3-(二苯 曱基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基酯及2-(三-7V-丁基錫烷 基）σ比啶開始但在140°C下在微波中總共照射3小時以23%之 產率合成標題化合物；MS (ES) m/z 407 [M+H+]。 130397.doc -163- 200848037 t間物實例1-8
胺4 : (3$)_5-吼咬-2-基咳胺 如針對中間物實例1-6所述自（35>兄，二苯甲基_5-0比咬_ 2-基咬烧-3-胺開始以86%之產率合成標題化合物；1h NMR (CDC13) δ 8.63-8.72 (m，1 H)，7.69-7.81 (m，1 H)， 7.39(d，lH)，7.16-7.31(m，2H)，6.94-7.02 (m，lH)，6.88-6.94(m，lH)，4.15-4.23(m，lH)，3.80-3.90 (m，lH)，3.24- 3.34 (m, 1 H)? 2.96-3.09 (m? 1 H), 2.55-2.66 (m, 1 H) ； MS (ES) m/z 227 [M+H+]。 中間物實例Ι·9
(2R)_N，N-二苯甲基-8_(1-甲基-1Η·吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫 茶-2-胺 如針對中間物實例1-2所述自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基_ 1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）-111-吡唑及（211)-见，二苯甲基-8-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始以96%之產率合成標題化合 物；MS (ESI) m/z 408 [Μ+Η+]。 130397.doc -164- 200848037 中間物實例1-10
胺5 · (2R)-8-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）_1，2,3,4-四氩萘-2-胺 如針對中間物實例1-3所述自（2R)-N，N-二苯甲基-8-(1-甲 基-1H·-比嗤_4_基）_;ι，2,3,4-四氫萘-2-胺開始以71%之產率合 成標題化合物；1H NMR (CD3OD) δ 7.70 (s，1 H)，7.56 (s， 1 Η)，7·08·7·15 (m，2 Η)，6.97-7.06 (m，1 Η)，3.93 (s，3 Η)， 2·99-3·1〇 (m，2 η)，2.82-3.00 (m，2 Η)，2·54 (dd，1 Η)， 2·°2-2.12 (m5 1 Η), 1.51-1.70 (m? 1 Η) ； MS (ESI) m/z 228 [Μ+Η+] 〇 中間物實例I-11
(21?)-乂^^二苯甲基-8-(3,5_二甲基-1 及·吡唑-4-基）-l，2,3,4-四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-4所述自3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼戊烷_2-基）-lH-吡唑及二苯甲基-8-漠-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始以58%之產率合成標題化合 物（如 WO9905 134A1 所述）；MS (ESI) m/z 422 [M+H+] 〇 130397.doc -165- 200848037 中間物實例I_12
nh. Η 胺6 · (2Λ)-8·(3,5-二甲基•吡唑_4_基）_ι，2,3,4·四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基-8-(3，5- 一甲基-1^啦唾_4_基）-1，2,3,4_四氫萘_2_胺開始以82%之產 率合成標題化合物；iH NMR (CD3OD) δ 7·05·7·18 (m，2 Η)’ 6·89 (dd，1 η)，2·98-3·07 (m，1 Η)，2.81-2.97 (m，2 Η)， 2.60-2.73 (m? ι Η)? 2.13-2.23 (m? 1 Η)? 2.03-2.07 (m? 1 Η)? • is5 6 Η), 1.49-1.63 (m, 1 Η) ； MS (ESI) m/z 242 [Μ+Η+] 〇 中間物實例1-13
胺7 : (2R)_8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）_1，2,3,4-四氩萘-2-胺 如針對中間物實例1-4所述自3,5-二甲基異噁唑-4-_酸及 (2R)_8_溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始以80%之產率合成標題 化合物；1H NMR (CD3OD) δ 7·14-7·23 (m，2 H)，6.90-6.99 (m，1 Η)，2.99-3.11 (m，1 Η)，2.90-2.98 (m，2 Η)，2·59-2·74 (m，1 η)，2.15-2.26 (m，4 Η)，2.05 (s，3 Η)，2.00-2.09 (m，1 Η)，1·5〇_ι·66 (m，1 Η) ; MS (ESI) m/z 243 [Μ+Η+] 〇 130397.doc -166- 200848037 中間物實例1-14
(35)-%7¥-二苯甲基-5-(4,4,5,5_四曱基-1，3,2_二氧硼戊烷-2-基）咣烷_3-胺 將二氣甲烧石黃酸（3 *S)-3-(二苯甲基胺基）-3,4 -二氫-2//-咬 烯-5-基酯（1500 mg，3· 14 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼 (1595 mg，6.28 mmol)、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀（π) 二氯化物（128 mg，0· 16 mmol)及乙酸鉀（925 mg，9.42 mmol)於二噁烷（3 mL)中之混合物在氮氣氛下在150°C下在 微波中照射1小時。將混合物經矽藻土墊過濾，接著將其 以甲醇洗滌。將濾液真空濃縮且使粗產物在乙酸乙酯與 1 Μ氫氧化鈉之間分溶。使有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃 縮。藉由使用庚烷中之乙酸乙酯之梯度的管柱層析法純化 產生1182 mg(83%)呈無色油狀物之標題化合物；iH nmr (400 MHz，DMSO-〇 § ppm 7,27-7.39 (m，8 H)，7.21 (t，2 H)，7·16 (d，1 H)，7.03 (t，1 H)，6·81 (d，1 H)，4.26 (d，1 H)， 3.97 (t? 1 H)5 3.74 (s? 4 H), 3.14-3.27 (m, 1 H), 2.99-3.09 (m，2 H)，1.30 (d，12 H) ; MS (ESI) m/z 456，457 [M+H+]。 中間物實例1-15 130397.doc -167- 200848037 O' (3S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼戊烧-2-基）说烧-3-胺 如針對中間物實例1_3所述自（35>兄，二苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺開始使 用47重量％的10%鈀/木炭以67%之產率合成標題化合物。 將反應混合物加熱至55°C歷時1.5小時；！H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7·19 (dd，1 Η)，7·04 (t，1 H)，6.83 (dd，1 H)，4.00-4.06 (m，1 H)，3.50-3.59 (m，1 H)，3.14-3.23 (m，1 H)，2.98-3.12 (m，1 H)，2.52-2.60 (m，1 H)，1.29 (s， 12 H)，1.06 (s，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 276 [M+H+]。 中間物實例1-16
[(7；?)-7-(二苯甲基胺基）_5,6,7,8_四氫萘4 —基】蝴酸 在70C下在氮氣氣下經5分鐘向（2及二苯甲基 溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（1〇〇〇 mg，2·46 mmol)於無水四氫 呋喃（10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰（1·6Μ，2 3 ， 3·69 mmol)。將反應混合物在〇〇c下攪拌1〇分鐘，隨後添加 硼酸二乙酯（0.50 mL，2.95 mmol)。將反應混合物在〇。〇下 再攪拌5分鐘且接著使其達到環境溫度且再攪拌2小時。將 130397.doc -168- 200848037 反應混合物以飽和氣化銨（水溶液）中止且濾出白色沈澱 物。將濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層經硫酸鎂乾燥且真 空濃縮產生612 mg(67%)呈固體狀之標題化合物；lH NMr (400 MHz，CDCI3) δ ppm 8·31 (d，1 H)，7.39-7.45 (m，4 Η) 7.28-7.37 (m，2 H)，7.02-7.26 (m，6 H)，3.65-3.92 (m，4 H)， 3.34-3.45 (m，1 H)，2·70-3·19 (m，4 H)，2，16 (br· s·，1 H)， 1.66-1.79 (m5 1 H) ； MS (ESI) m/z 371, 372 [M+H+] 〇 中間物實例1-17
-二苯甲基_8·(4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧硼戊烷-2-基）-1，2,3,4_四氩萘_2-胺
如針對中間物實例1-14所述自（2及二苯甲基-8-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺及雙（頻哪醇根基）二硼開始使用2M碳 酸鉀作為鹼且以異丙醇作為溶劑以56%之產率合成標題化 合物。將反應混合物在140°C下在微波中照射30分鐘；MS (APPI/APCI) m/z 454, 455 [M+H+]。 中間物實例1-18 130397.doc -169- 200848037
(3S)_TV，TV-二苯甲基-5-(2-氟吡啶-4-基）咣烷_3_胺 如針對中間物實例1-2所述自2-氟-4-°比淀基酬酸及三氟 甲烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基酯 開始以68%之產率合成標題化合物。將反應物在150°C下在 f 微波中照射3小時；NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.30(d，lH)，7.33-7.37 (m，lH)，7.24-7.33 (m，8H)，7.15-7.22(m，4H)，6.79-6.87 (m，2H)，4.32-4.38 (m，lH)，4.04-4.10(m，lH)，3.61-3.74(m，4H)，2.93-3.10(m，2H)，2.42-2.48 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 425 [M+H+]。 中間物實例1-19
胺8 : (3S)-5_(2-氟吡啶-4-基）咣烷-3_胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基-5·(2-氟 吼啶-4-基）吭烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及2〇重量％之 10。/。鈀/木炭以79%之產率合成標題化合物；1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.30 (d，1 H)，7.32-7.39 (m，1 Η)， 7.13-7.23 (m，2 H)，6.82-6.89 (m，2 H)，4.06-4.14 (m，1 H)， 3.59-3.68 (m，1 H)，2.97-3.09 (m，1 H)，2.59-2.69 (m，1 H)， 130397.doc -170- 200848037 2.36-2.48 (m，1 Η)，1·72 (br*· s·，2 Η) ; MS (ESI) m/z 245 [M+H+] 〇 中間物實例1-20
(3iS)_iV，7V-二苯甲基·5_(2_甲氧基ϋ比咬-4-基）咬烧_3-胺 如針對中間物實例1-2所述自2-甲氧基吡啶-4-_酸及三 氟甲烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2Η-吮烯_5-基 δ曰開始以1〇〇%之產率合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·22 (d，1 H)，7.23-7.34 (m，8 H)， 7.〇9-7,23(m，3H)，6-96(dd，lH)，6.80(dd，lH)，6.70-6·78 (m，2 H)，4.31-4.37 (m，1 H)，4.03-4.10 (m，i h)，3·9ΐ (s，3 H)，3.62-3.73 (m，4 H)，2.90-3.07 (m，2 H)，2.43-2.49 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 437 [M+H+]。 中間物實例1-21
胺9: (3S)-5-(2-甲氧基吡啶-4_基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自（3S)-A^7V-二苯甲基_5_(2_曱 130397.doc -171 - 200848037 氧基吼淀-4-基）咬烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量 0/〇之10%把/木炭以70%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.21 (dd，1 H)，7.17 (t，1 H)， 6·95 (dd，1 H)，6·81-6·84 (m，1 H)，6.78 (dd，1 H)，6.73· 6.76 (m，1 H)，4.07-4.12 (m，i H)，3.89 (s，3 H)，3.64 (dd，1 H)，2·99-3·09 (m，1 H)，2.60-2,69 (m，1 H)，2.41 (dd，1 H) ; MS (ESI) m/z 257 [M+H+]。 中間物實例1-22
(3*S)-7V，tv•二苯甲基_5-(3-甲基σ比啶_4_基）咣烷_3-胺 如針對中間物實例1-2所述自3-曱基吡啶-4-_酸及三氟 曱烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-咬烯-5-基酯 開始以76%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz， DMSO〇 δ ppm 8.54 (d，1 H)，8.46 (dd，1 H)，7.25-7.32 (m，8 H)，7.05-7.24 (m，4 H)，6.76-6.83 (m，1 H)，6.59-6.64 (m，1 H)，4.26-4.34 (m，1 H)，4.04-4.13 (m，1 H)，3.55-3.68 O, 4 H)，2.93-3.07 (m，1 H)，2.34-2.43 (m，1 H)，2.08-2.22 O, 1 H)，1.92-2.02 (m，3 H) ; MS (ESI) m/z 421 [M+H+]。 中間物實例1-23 130397.doc -172- 200848037
胺l〇 : (3S)-5-(3·甲基吡啶-4-基）咣烷·3-胺
如針對中間物實例U所述自二苯甲基-5-(3-甲 基ϋ比啶_4_基）咣烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量％ 之10%鈀/木炭以90%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·52 (d，1 Η)，8·44 (d，1 Η)， 7.〇5-7.20(m，2H)，6.82(d，lH)，6.58-6.67 (m，lH)，4.02- 4·12(πι，1Η)，3·49_3·64(ηι，1Η)，2·95:3·09(ιη，1Η)，2·21-2·46 (m，1 H)，2.02 (d，3 H)，1·89-2·17 (m，1 H)，1·61 (br· s·，2 H) ; MS (ESI) m/z 241 [M+H+]。 中間物實例I_24
(3❼二苯甲基j兴卜甲氧基吡啶基）咣烷_3_胺 如針對中間物實例1-2所述自2-甲氧基-5-吡啶關酸（1.7當 量）及三氟甲烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）_3,4_二氫^咣 烯-5-基酯開始以84%之產率合成標題化合物；MS (ESI) w/z 437 [M+H+]。 中間物實例1-25 130397.doc -173- 200848037
胺11 : (3S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基）咣烷-3-胺
如針對中間物實例1-3所述自（35>W-二苯甲基_5-(6-甲 氧基吡啶-3-基）咣烷-3-胺開始使用1〇當量甲酸銨及20重量 %之10%鈀/木炭以89%之產率合成標題化合物；1H NMR f (400 MHz，CD3OD) δ ppm 8.05 (d，1 Η)，7·65 (dd，1 H)， 7.15 (t，1 H)，6.85 (d，1 H)，6.82 (dd, 1 H)，6·78 (dd，1 H)， 4.14-4.20 (m，1 H)，3.94 (s，3 H)，3.78 (dd，1 H)，3.12-3.20 (m? 1 H)? 2.78-2.86 (m? 1 H)? 2.47 (dd, 1 H) ； MS (ESI) m/z 257 [M+H+]。 中間物實例1-26
二苯甲基-5-(6-氟吡啶-3-基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-2所述自2-氟-5-吡啶基_酸及三氟 甲烷磺酸（35)-3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2/^咣烯-5-基酯 開始以64%之產率合成標題化合物；1H NMR (4〇〇 MHz， DMSO-J5) δ ppm 8.22 (d? 1 Η), 7.95-8.03 (m? 1 Η), 7.23- 130397.doc -174- 200848037 7.34(m，9H)，7.11-7.23(m，3H)，6.75-6.84 (m，2H)，4.30-4·38 (m，1 H)，4.04 (t，1 H)，3.61-3.73 (m，4 H)，2.92-3.07 (m， 2 H)， 2.40-2.49 (m， 1 H) ； MS (ESI) m/z 425 [M+H+]。 中間物實例1-27
胺12 : (3S)-5-(6-氟吡啶_3_基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1_3所述自（35>見沁二苯甲基-5-(6-氟 吼咬-3-基）吭烷胺開始使用2〇當量甲酸銨及2〇重量0/〇之 10%把/木炭以94%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ PPm 8.21 (d，1 Η)，7.91-8.05 (m，1 Η)， 7·27 (dd，1 H)，7.18 (t，1 H)，6.75-6.87 (m，2 H)，4.06-4.15 (m，1 H)，3.64 (t，1 H)，2.95-3.10 (m，1 H)，2.62 (dd，1 H)， 2.33-2.44 (m? 1 H) ； MS (ESI) m/z 245 [M+H+] 〇 中間物實例1-28
{5-[(3*5)-3_(二苯甲基胺基卜3,4-二氩-2仏吭烯_5_基】吡啶-2-130397.doc -175· 200848037 基}甲醇 將（^漠12比啶-2-基）甲醇（0.205 g，1·〇9 mmol)、（3外愚， 二苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-%胺（異丙醇中 〇·13 Μ，8.4 mL，1·〇9 mmol)、U，-雙（二苯 基膦基）二茂鐵-鈀（ii)二氯化物二氣甲烷錯合物（0.045 g， 0·05 mmol)、與2 ]y[碳酸钾（1.64 mL，3·28 mmol)之混合物
i 在140°C下在微波合成器中照射2〇分鐘。將溶液經矽藻土 墊過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由使用庚烷中之乙酸乙酯 之梯度的管柱層析法純化。將粗產物溶解於氣仿中且移除 不可溶之材料。將溶劑真空蒸發產生油狀物， ppm 8.46 (d，1 (m，8H)，7.〇6- 1 H)，4.64 (d，2 g(76%) ； ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) § H)，7.79 (dd，1 H)，7.54 (d，1 H)，7.24-7.34 7.22 (m，3 H)，6.69-6.83 (m，2 H)，5.51 (t，
H), 4.28-4.39 (m, 1 H), 3.99-4.10 (m, 1 H), 3.59-3.74 (m, 4 H), 2.86-3.11 (m, 1 H), 2.39-2.49 (m, 1 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 437 [M+H+] 〇 中間物實例1-29
nh2 胺13 : {5-[(35>3-胺基-3,4-二氫-2及咣烯_s_基】吡啶_2基 甲酵 _ 130397.doc 176- 200848037 如針對中間物實例1-3所述自{5-[(35>3-(二苯甲基胺基）_ 3，4·二氫-2//-吭烯-5-基p比啶-2-基}甲醇開始使用15當量曱 酸銨及37重量。/。之10%鈀/木炭以73%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8·39-8·45 (m，1 Η)，7.78 (dd，1 Η)，7.53 (d，1 Η)，7.17 (t，1 Η)，6.75-6.84 (m，2 Η)，5.48 (t，1 Η)，4.61 (d，2 Η)，4.06-4.13 (m，1 Η)， 3.56-3.66 (m，1 Η)，2·97-3·07 (m，1 Η)，2.56-2.66 (m，1 Η)， 2.36-2.45 (m? 1 Η) ； MS (ESI) m/z 257 [M+H+] 〇 中間物實例Ι·30
一·笨甲基-5-(2-甲氧基σ比咬-3-基）咬烧-3_胺 如針對中間物實例1-2所述自2-曱氧基吡啶-3-關酸及三 氟甲烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-吭烯-5-基 酯開始以93%之產率合成標題化合物。將反應混合物在 150°C下在微波中照射l小時；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.52 (dd? 1 Η), 7.25-7.34 (m5 9 Η), 7.16-7.24 (m5 2H)，7.04_7.14(m，2H)，6.76(d，lH)，6.68(d，lH)，4.25-4·35 (m，1 H)，4.05 (t，1 H)，3.80 (s，3 H)，3·55-3·70 (m，4 H)，2.93-3.04 (m，1 H)，2.55-2,84 (m，1 H)，2.27-2.38 (m，1 H) ; MS (ESI) 437 [M+H+] 〇 中間物實例1-31 130397.doc -177- 200848037
胺l4: (3S)_5-(2-甲氧基吡啶-3-基）咣烷_3_胺 如針對中間物實例1-3所述自（35>见沁二苯甲基-5-(2-曱 氧基吡啶-3-基）咣烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量 %之10%鈀/木炭以98%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·20 (dd，1 Η)，7.53 (dd，1 Η)， 7.03-7.15(m，2H)，6.77(dd，lH)，6.69(dd，lH)，4.05-4·1〇 (m，1 H)，3.82 (s，3 H)，3.56 (t，1 H)，3.00 (br· s·，1 H)，2·02_2·46 (m，2 H)，1.64 (br. s·，2 H) ; MS (ESI) m/z 257 [M+H+]。 中間物實例1-32
二苯甲基_5_(5-氟_6_甲氧基吡啶_3_基）咣烷胺 如針對中間物實例1-2所述自5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基晒 酸（1·7當量）及三氟甲烧石黃酸（3 iS)-3-(二苯甲基胺基）_3,4-二 氫-2f咣烯-5-基酯（1當量）開始以71%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 7.96 (d, 1 H)， 7.73 (dd，1 H)，7.23-7.37 (m，8 H)，7·06-7·22 (m，3 H)，6.78 130397.doc -178- 200848037 (dd，2 Η)，4·34 (d，1 H)，3.92-4.08 (m，4 H)，3.60-3.79 (m，4 H)? 3.18-3.30 (m, 1 H)? 2.89-3.10 (m, 2 H) ； MS (ESI) m/z 455 [M+H+]。 中間物實例1-33
胺15 ·· (3S)-5-(5-氟-6·曱氧基吡啶-3-基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯曱基-5-(5-氟-6-甲氧基π比咬-3-基）咬烧·3-胺開始使用20重量％之1 〇%|£ / 木炭以75%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ ppm 7.89 (d，1 Η)，7.33 (dd，1 Η)，7.19 (t，1 Η), 6·90 (dd，1 Η)，6·82 (dd，1 Η)，4.19 (ddd，1 Η)，4·08 (s，3 Η)，3·84 (ddd，1 Η)，3.27-3.36 (m，1 Η)，2.87 (ddd，1 Η)， 2·44 (dd，1 Η) ; MS (ESI) m/z 275 [Μ+Η+]。 中間物實例1-34
(3S)-iV，7V-一苯甲基5_(6_氟-5曱基吡啶基）咣烷胺 如針對中間物實例][_2所述自6_氟_5-甲基吡啶_3•基_酸 130397.doc -179· 200848037 (1·7當量）及三氟曱烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氯_ 2开-咣烯-5-基酯開始以79%之產率合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7·98 (s，1 H)，7.50 (dd，1 Η)，7·28_7·36 (m，8 Η)，7·17-7·26 (m，2 Η)，7·14 (t，1 Η)， 6·84 (d，1 Η)，6·74 (d，1 Η)，4.32-4.42 (m，1 Η)，4·03 (t，1 Η)，3.65-3.76 (m，4 Η)，3.11-3.25 (m，1 Η)，2.73-2.85 (m，1 Η)，2·61 (dd，1 Η)，2·36 (s，3 Η) ; MS (ESI) m/z 439 [Μ+Η+] 〇 中間物實例Ι_35
胺l6 : (3S)-S-(6-氟-5·甲基吡啶-3_基）咣烷_3-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基·5-(6_氟_ 5_甲基。比。定_3_基）咬烧-3-胺開始使用20重量％之1 〇%把/木 炭以73%之產率合成標題化合物；1η NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 7·94 (s，1 Η)，7.76 (d，1 Η)，7.17 (t，1 Η)， 6·86 (d，1 Η)，6·80 (d，1 Η)，4.15-4.21 (m，1 Η)，3.75 -3·84 (m，1 Η)，3·12-3·22 (m，1 Η)，2·81 (dd，1 Η)，2·46 (dd，1 Η)， 2·34 (s, 3 Η) ； MS (ESI) m/z 259 [Μ+Η+] 〇 中間物實例1-36 130397.doc -180- 200848037
5-溪·2_甲氧基-TV,TV-二甲基菸鹼醯胺 向5_溴_2-甲氧基菸鹼酸（80 mg，0.34 mmol)、三乙基胺 (192 μΐ，1.38 mmol)及六氟磷酸2-(1Η_苯并三唑]_基> 1，1，3,3_四甲基錁於乙腈（1 mL)中之混合物中添加存於四氣 呋喃(m μι，0.34 mmol)中之2 曱基胺。將反應混合
物在環境溫度下在氮氣氛下㈣3小時。使混合物在水與 乙酸乙錯之間分溶。使有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮產 生粗產物，使其藉由使用庚烷中之乙酸乙酯之梯度的管柱 層析法純化產生54 mg(60%)呈白色固體狀之標題化合物； H NMR (働 MHZ, DMS0〇 δ ppm 8.36 (d，i H)，7.91 (d， 1 Η), 3.88 (s, 3 Η), 2.96 (s, 3 Η), 2.78 (s, 3 Η) ； MS (ESI) w/z 259, 261 [M+H+] ° 中間物實例1-37
5-[(35)-3-(一苯甲基胺基冬二氮·2好咣稀冬基】-2甲氧 基-7V,7V-二甲基菸鹼醯胺 如針對中間物實例所述自二笨甲基·5_ 130397.doc -181 - 200848037 (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺及5-溴-2-甲氧基二曱基菸鹼醯胺開始以38%之產率合成標題 化合物。將反應混合物在140°C微波下照射45分鐘；4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8·19 (d，1 H)，7.68 (d，1 H)，7.25-7.40 (m，8 H)，7.11-7.22 (m，3 H)，6.70-6.80 (m，2 H)，4.32-4.38 (m，1 H)，3.97-4.04 (m，1 H)，3·96 (s，3 H)， 3.62-3.75 (m? 4 H)? 3.02-3.13 (m? 2 H), 2.99 (s? 3 H), 2.91-2.98 (m，1 H)，2.85 (s，3 H) ; MS (ESI) m/z 508 [M+H+]。 中間物實例1-38
Ο/ 胺17 : 5_[(3S)-3-胺基-3,4_二氫-2及-咣烯-5_基】_2-甲氧基 二甲基菸鹼醯胺 如針對中間物實例1-3所述自5-[(35>3-(二苯甲基胺基）一 3’心二氣-2//-咣烯-5-基]-2-甲氧基-愚，二甲基菸鹼醯胺開 始使用55重量％之1〇%鈀/木炭以93%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.19 (d，1 H) 7·63 (d，1 H)，7.15 (t，1 H)，6.77-6.82 (m，2 H)，4.05-4.12 (饥，1 H)，3.94 (s，3 H)，3.54-3.67 (m，1 H)，2.99-3.08 (m，1 H)，2.98 (s，3 h)，2.83 (s，3 H)，2.61-2.69 (m，i h)，2.41 (dd，1 H) ; MS (ESI) m/z 328 [M+H+]。 中間物實例I_39 130397.d〇c -182- 200848037
5-溴-2-甲氧基_N-甲基菸鹼醯胺 如針對中間物實例1-36所述自5_溴_2_甲氧基菸鹼酸及甲 基胺鹽酸鹽（4.3當量）開始以43%之產率合成標題化合物； ]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 8 42 (d? ! Η)> g 26. 8.35 (m, 1 Η), 8.20 (d, 1 Η), 3.95 (s, 3 Η), 2.79 (d, 3 Η)； MS (APPI/APCI) m/z 245，247 [Μ+Η+]。 中間物實例1-40
5-[(3S)-3_(二苯甲基胺基）-3,4_二氩-2丑_咣烯-5-基】·2_甲氧 基_#_甲基菸鹼醯胺 如針對中間物實例1-28所述自二苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 - 一氧删戍烧-2-基）咬烧-3 -胺及5_漠_ 2-甲氧基甲基菸鹼醯胺開始以66%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.33 (q，1 Η)， 8.29 (d，1 H)，8·06 (d，1 H)，7.24-7.32 (m，8 H)，7.11-7.21 (m，3 H)，6.7 卜6·82 (m，2 H)，4·26-4·38 (m，1 H)，4.04 (s，3 H)，4.01-4.11 (m，1 H)，3,57-3.73 (m，4 H)，2.87-3.09 (m，2 130397.doc -183 - 200848037 Η)，2·84 (d，3 H)，2.46-2.54 (m，1 H，由 DMSO 遮掩）；MS (ESI) m/z 494 [M+H+]。 中間物實例1-41
胺18 : 5-[(3S)-3-胺基-3,4-二氫-2丑·咣烯-5-基】-2_甲氧基-甲基柊驗酿胺 如針對中間物實例1-3所述自5-[(3S)-3-(二苯曱基胺基）-3，4 - 一氫-2//-咬烯-5-基]-2 -甲氧基-N_甲基於驗醯胺開始使 用55重量％之1〇%鈀/木炭以91%之產率合成標題化合物； NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.31 (q，1 H)，8.26 (d， lH)，8.05(d，lH)，7.16(t，lH)，6.77-6.83(m，2H)，4.06-4.11 (m，1 H)，4.02 (s，3 H)，3.58-3.65 (m，1 H)，2.97-3.06 (m，1 H)，2·82 (d，3 H), 2.55-2.69 (m，1 H)，2.34-2.43 (m，1 H) ; MS (APPI/APCI) w/z 314 [M+H+] 〇 中間物實例I_42
(3S)-TV，TV-二苯甲基-5-嘧啶-5-基咣烷·3-胺 如針對中間物實例1-2所述自5-嘧啶基_酸及三氟甲烷確 130397.doc -184- 200848037 酸（35>3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基酯開始以 78%之產率合成標題化合物；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s? 1 Η), 8.86 (s? 2 Η), 7.24-7.34 (m? 8 Η), 7.15-7.23(m，3H)，6.86(d，2H)，4.32-4.38 (m，lH)，4.00-4·〇8 (m，1 H)，3·61-3·75 (m，4 H)，3.05-3.14 (m，1 H)，2.93義 3·〇3 (m，1 H)，2.46-2.54 (m，1 H，由 DSMO 遮掩）；MS (ESI) m/z 408 [M+H勹。 中間物實例1-43
胺19: (3S)-5_嘧啶-5-基咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基-5-嘧啶-5_基吭烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量％之1〇〇/0鈀/ 木炭以79%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz， DMSOO δ ppm 9.21 (s，1 H)，8_84 (s，2 H)，7.22 (t，1 H)， 6·80·6.89 (m，2 H)，4.07-4.13 (m，1 H)，3.64 (dd，1 H)， 2.99-3.10 (m，1 H)，2.60-2.69 (m，1 H)，2·40-2·48 (m，1 H)， 167 (br. s·，2 H) ; MS (ESI) m/z 228 [M+H+]。 中間物實例1-44 130397.do< -185 - 200848037
(35)_乂^^二苯甲基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例[2所述自2-甲氧基-5-嘧啶_酸及三 氟甲烷磺酸（35)-3-(二苯甲基胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基 酯開始以93。/❻之產率合成標題化合物；NMR (400 MHz， DMSO-^) δ ppm 8.64 (s, 2 Η), 7.24-7.36 (m5 8 Η), 7.11-7·23 (m，3 H)，6.82 (d，2 H)，4·27-4·39 (m，1 H)，4.00 (s，3 H)，3.93-4·06 (m，1 H)，3·57-3·76 (m，4 H)，3.02-3.14 (m，1 H)5 2.91-3.01 (m? 1 H), 2.51-2.58 (m? 1 H) ； MS (ESI) m/z 438 [M+H+]。 中間物實例1-45
胺20 : (3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）咣烷-3_胺
如針對中間物實例1-3所述自（35〇-愚，二苯甲基-5-(2-甲 氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量 %之10%鈀/木炭以98°/。之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.62 (s，2 Η)，7.18 (t，1 Η)， 6.81-6.86 (m，2 H)，4.07-4.13 (m，1 H)，3.97 (s，3 H)，3.57- 130397.doc -186- 200848037 3·65 (m，1 H)，2.99-3.09 (m，1 H)，2.61-2.70 (m，1 Η)，2·43 (dd，1 H)，1.64 (br· s·，2 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 258 [M+H+] 〇 中間物實例1-46
N丫 N
二苯甲基s (2甲基嘧啶_5基）咣烷—胺 如針對中間物實例所述自（2_甲基嘧啶_5_基）_酸及三 氟甲烷磺酸（35>3-(二苯甲基胺基）_3,4_二氫_2沁咣烯_5_基 酿開始以79%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, DMSO^,) δ ppm 8.73 (s? 2 Η), 7.24-7.35 (m? 8 Η), 7.14-7.22 (m，3 H)，6.80-6.86 (m，2 H)，4.31-4.37 (m，1 H)，4.04 (t，1 H)，3.61-3.74 (m，4 H)，3.04-3.14 (m，1 H)，2.92-3.02 (m，1 H)，2.71 (s，3 H)，2.51-2.56 (m，1 H，由 DMSO遮 掩）；MS (ESI) m/z 422 [M+H+]。 中間物實例1-47
胺21 : (3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 130397.doc -187 - 200848037
如針對中間物實例Ι·3所述自（3幻-愚τν-二苯甲基_5_(2_甲 基％啶_5-基）咬烧_3_胺開始使用2〇當量甲酸銨及2〇重量0/〇 之10%鈀/木炭以81%之產率合成標題化合物；lH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.71 (s，2 H)，7.20 (t，1 H)， 6.80-6.88 (m，2 H)，4·07_4·13 (m，1 H)，3.63 (dd，1 H)， 2.98 3.10 (m? 1 H), 2.67 (s, 3 H)? 2.60-2.67 (m, 1 H)? 2.38- 2·47 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 242 [M+H+]。 中間物實例I_48
(3S)_7V,7V-二苯甲基-5_(2-乙基嘧啶基）咣烷_3-胺 將,一 本甲基-5-(4,4,5,5·四甲基- i，3,2_二氧蝴戊 炫-2-基）咬烧-3-胺（278 mg，0.61 mmol)、5-、;臭-2 -乙基口密 口定 (114 mg，0· 61 mmol)、二氯[1，1’雙（二第三丁基膦基）二茂 鐵]把（11)(24 mg，0.04 mmol)及 2M 碳酸钾（〇·64 mL，1.28 mmol)於二噁烷（6 mL)中之混合物在氬氣氛下在i4(rc下微 波照射1小時。將反應混合物經矽藻土墊過渡，將其以甲 醇洗滌，且將濾液真空濃縮。使粗產物在乙酸乙醋與水之 間分溶且將有機層乾燥且真空濃縮。藉由使用庚烧中之乙 酸乙酯之梯度的管柱層析法純化產生145 mg(55%)所要化 合物，4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.76 (s，2 H)， 130397.doc -188- 200848037 7.23-7.35 (m，8 H)，7.14-7.22 (m，3 Η)，6·78_6·87 (m，2 H)， 4·29-4·39 (m，1 H)，4.04 (t，1 H)，3.59-3.75 (m，4 H)，3.03-3.14 (m，1 H)，2.92-3.03 (m，3 H)，2.52-2.57 (m，1 H，由 DMSO 遮掩），ι·36 (t，3 h) ; MS(ESI) m/z 436 [M+H+]。 中間物實例1-49
胺22: (3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）咣烷-3·胺 如針對中間物實例1-3所述自（35>W-二苯甲基-5-(2-乙 基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺開始使用20當量甲酸銨及20重量％ 之10%鈀/木炭以93%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·71 (s，2 Η)，7·22 (t，1 Η)，6.90 (dd，1 Η)，6·85 (dd，1 Η)，4.16-4.23 (m，1 Η)，3·82 (dd，1 Η)，3.13-3.24 (m，1 Η)，3.01 (q，2 Η)，2·76-2·89 (m，1 Η)， 2·50 (dd，1 Η)，1.39 (t，3 Η) ; MS (ESI) m/z 256 [Μ+Η+]。 中間物實例1-50
130397.doc • 189- 200848037 、3S、-N，N-一苯甲基_5-(2-環丙基癌咬-5-基）咬烧-3-胺 如針對中間物實例1-28所述自二苯甲基_5- (4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺及5-溴- 2-環丙基嘧啶（ι·!當量）開始以53%之產率合成標題化合 物；1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppm8·55(s，2H)，7·27-
7.36 (m，8 H)，7.13-7.26 (m，3 Η)，6·86 (dd，1 Η)，6·75 (dd， lH)，4.32-4.41(m，lH)，4.02(t，lH)，3.70(s，4H)，3.14-3.25(m，lH)，2.76-2.89 (m，lH)，2.59-2.69 (m，lH)，2.30-2.40 (m，1 H)，1.22-1.28 (m，2 H)，1·13_1·21 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 448 [M+H+]。 中間物實例1-51
胺23 ·· (3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 在2個20 mL微波小瓶中，將1〇〇/0鈀/木炭（1〇〇 mg)及甲酸 銨（265 mg，4.20 mmol)於乙醇（4 mL)中之懸浮液在氬氣氛 下攪拌2分鐘。將溶解於乙醇（6 mL)中之二苯甲 基-5-(2-環丙基 ^^-5-基）咬院-3-胺（235 mg，0.525 mmol) 添加至各小瓶中，接著將其蓋上瓶帽。將反應混合物在 1 1 〇°C微波中照射1 〇分鐘。使粗混合物冷卻至環境溫度且 經矽藻土墊過濾，其係以甲醇洗滌。將濾液真空濃縮且藉 130397.doc -190- 200848037 由使用氯仿/甲醇/氨（甲醇中7M)900/90/10之系統的管柱層 析法純化。將含有產物之溶離份彙集，且真空中一起濃縮 產生 189 mg(67%)所要產物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm8.65(s，lH)，8.55(s，lH)，7.12-7.26(m，lH)，6.89-6.98(m，lH)，6.74-6.86 (m，lH)，4.17-4.24(m，lH)，3.79-3.92(m，lH)，3.30-3.38 (m，lH)，2.97-3.03(m，lH)，2.83- 2.93 (m, 1 H)? 2.39-2.51 (m5 1 H), 2.25-2.36 (m? 1 H), 1.85- 1.97 (m，1 H)，1·10_1·22 (m，1 H)，1.05 (t，1 H) ; MS (ESI) w/z 268 [M+H+]。 中間物實例1-52
(3R-7V,TV-二苯甲基-5-(2-乙氧基嘧啶-5·基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-28所述自（35>W-二苯曱基-5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺及 5-溴-2-乙氧基嘧啶開始以62%之產率合成標題化合物。將反應 混合物在140°C微波下照射20分鐘；MS (ESI) m/z 452 [M+H+]。 中間物實例1-53 130397.doc • 191 - 200848037
胺24: (3S)_5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自（3S)-7V，沁二苯甲基-5-(2-乙 氧基嘧啶-5-基）咣烷-3-胺開始使用47重量％之10%鈀/木炭 以86%之產率合成標題化合物；MS (ESI) m/z 272 [M+H+] 〇 中間物實例1-54
5-[(3S)_3-(二苯甲基胺基）_3,4_ 二氫 _2及_ 咣烯-5-基]-iV，7V-二 甲基嘧啶-2_甲醯胺 如針對中間物實例1-28所述自（35>W-二苯曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）吭烷-3-胺及5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺開始以61 %之產率合成標題化合 物。將反應混合物在140°C下在微波中照射20分鐘；巾 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.92 (s，2 Η)，7·23-7·34 (m，8 Η)，7·15-7·22 (m，3 Η)，6.84-6.93 (m，2 Η)，4·31-4·39 130397.doc -192- 200848037 (m，1 H)，4.05 (t，1 H)，3.60-3.76 (m，4 H)，3.08-3.15 (m，i H)，3.06 (s，3 h)，2.94-3.05 (m，1 H)，2.88 (s，3 H)，2.52_ 2·59 (m，1 h) ; MS (ESI) m/z 452 [M+H+]。 中間物實例1-55
胺25 : 5-[(3*S)_3-胺基二氫-2丑·咣烯-5-基二甲基 嘧啶-2_甲醯胺 如針對中間物實例1-3所述自5-[(35>3-(二苯甲基胺基 3，心二氳_2丹-吭烯-5-基]二曱基嘧啶-2-甲醯胺開始使 用丨5當量甲酸銨及35重量〇/❶之1〇%鈀/木炭以99%之產率合 成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.92 (s，2 H)，7·23 (t，1 H)，6.86-6.95 (m，2 H)，4.08-4.16 (m，1 H)，3.65 (dd，1 H)，3.06-3.10 (m，1 H)，3.04 (s，3 H)，2.86 (s，3 H)，2.65-2.74 (m，1 H)，2·41-2·48 (m，1 H) ; MS (ESI) w/z 272 [M+H+] 〇 中間物實例1-56
130397.doc -193 - 200848037 (3*S)-iV，7V-二苯甲基·5-建嗪-4-基咬烧-3_胺 如針對中間物實例1-48所述自（3*S)-W-二苯甲基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺及4-溴噠 嗪（1.2當量）開始以62%之產率合成標題化合物。將反應物 在140°C下在微波中照射45分鐘；NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 9.26 (dd，1 H)，9.19 -9.22 (m，1 H)，7.38 (dd， 1 H)，7.26-7.34 (m，8 H)，7·16·7·25 (m，3 H)，6.91 (d，1 H)， 6.78 (dd，1 H)，4.36-4.43 (m，1 H)，4·06 (t，1 H)，3.64-3.77 (m，4 H)，3.15-3.25 (m，1 H)，2.86 (dd，1 H)，2.57 (ddd，1 H) ; MS (ESI) m/z 408 [M+H+] 〇 中間物實例I_57
胺26: (3S)-5-噠嗪_4_基咣烷胺 如針對中間物實例1-3所述自（35>W-二苯甲基-5-噠嗓-4-基咬烧_3-胺開始使用3〇重量％之1〇%鈀/木炭以89%之產 率合成標題化合物；NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9·14 -9·27 (m，2 Η)，7·76 (dd，1 Η)，7·26 (t，1 Η)，6.93 (dd， 2 Η)，4.18-4.26 (m，1 Η)，3·85 (dd，1 Η)，3.16-3.26 (m，1 Η)，2.87 (dd，1 Η)，2.55 (dd，1 Η) ; MS (ESI) m/z 228 [Μ+Η+] 〇 中間物實例Ι_58 130397.doc -194- 200848037
⑽-AUV-二苯甲基_5七，6_二甲氧基建嗅I基）咬燒·3胺
經由注射器向冷卻至_2(rc之四氫呋喃（2 〇 mL)中添加正 丁基鋰於己烷(0·644 mL，K61 mm〇1)中之25 M溶液。5分 鐘後，添加二異丙基胺（〇·227 mL，161 mm〇l)且將反應混 合物在彼溫度下攪拌15分鐘且接著冷卻至_7^c。添加I、 一甲氧基噠嗪（0.098 g，〇.7 mmol)於四氫呋喃（2〇 mL)中 之溶液且將反應混合物在_78它下攪拌丨小時。添加氯化鋅 於乙醚（1.610 mL，1.61 mm〇l)中之L〇 M溶液且使反應混 合物溫至環境溫度。添加三氟甲烷磺酸（3幻_3_(二苯曱基 胺基）-3,4-二氫-2//-咣烯-5-基酯（0.368 g，0.77 mmol)於四 氫呋喃（2·0 mL)中之溶液及肆（三苯膦）鈀（〇)(〇 〇32 g，〇 〇3 mmol)且將反應混合物加熱至回流歷時16小時。將反應混 合物以乙酸乙酯稀釋且添加飽和碳酸氫鈉溶液。將有機層 經硫酸納乾燥’真空濃縮且藉由使用庚烷中之乙酸乙酯梯 度之管柱層析法純化產生0.235 g(72%)呈無色油狀物之所 要化合物；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 7.25-7.36 (m， 8 Η)，7.19-7.25 (m，2 Η)，7·15 (t，1 Η)，6.87 (dd，1 Η)，6·81 (s，lH)，6.71(dd，lH)，4.34(dd，lH)，4.14(s，3H)，4.04-4·〇9 (m，1 Η)，4·03 (s，3 Η)，3·69 (s，4 Η)，3·23 (br. s·，1 Η)? 2.29-2.99 (m5 2 Η) ； MS (APPI/APCI) m/z 468 130397.doc -195- 200848037 [M+H+] 〇 令間物實例1-59
胺27 : (3S)_5_(3,6·二甲氧基噠嗪-4_基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自（35)-^#-二苯曱基-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）咣烷-3-胺開始使用20重量％之10%鈀/ 木炭以86%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7·20 (t，1 Η)，6·94 (dd，1 Η)，6·82 (s，1 H)， 6.76 (dd，1 H)，4.16-4.22 (m，1 H)，4·10 (s，3 H)，4.04 (s，3 H)，3.82-3.91 (m，1 H)，3.35 (br. s·，1 H)，2.73 (br. s·，2 H)， 2.35 (br. s., 2 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 288 [M+H+] 〇 中間物實例1-60
(3S)-7V，7V-二苯甲基·5_(6曱基吡嗪_2-基）味烷冬胺 如針對中間物實例1-28所述自（s)-7V，TV-二苯甲基 (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷_2-基）咣烷-3-胺及2-氯- 6-曱基吼嗪（1 · 1當量）開始以83%之產率合成標題化合物； NMR (400 MHz? DMSO^) δ ppm 8 59 (s? ! Ηχ g 54_ 130397.doc -196- 200848037 8·56 (m，1 H)，7.24-7.34 (m，8 H)，7.16-7.22 (m，3 Η)，6·99 (dd，1 H)，6.86 (dd，1 H)，4,31-4·37 (m，1 H)，4.07 (t，1 H)， 3.64- 3.73 (m，4 H)，3·12-3·21 (m，1 H)，2.92-3.02 (m，1 H)， 2.64- 2.73 (m, 1 H), 2.55 (s? 3 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 422 [M+H+]。 中間物實例1-61
胺28: (3S)-5_(6_f基吡嗪-2-基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基-5-(6-甲 基吼嗪-2-基）咣烷-3-胺開始使用50重量％之10%鈀/木炭以 73%之產率合成標題化合物；111]^%11(400 ^41^，〇%8〇-A) δ ppm 8.56 (s，1 H)，8.53 (s，1 H)，7.20 (t，1 H)，6.97 (dd，1 H)，6.88 (dd，1 H)，4.07-4.13 (m，1 H)，3.64 (dd，1 H)，2.98-3.09 (m，1 H)，2.72-2.81 (m，1 H)，2.55 (s，3 H)， 2.47-2.55 (m，1 H，由 DMSO遮掩）；MS (APPI/APCI) m/z 242 [M+H+] 〇 中間物實例1-62
130397.doc -197- 200848037 (3S)-7V，7V_二苯甲基-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基）咣烷-3·胺 如針對中間物實例1-28所述自（S)-%，二苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺及 2-氣-3，5-二甲基吡嗪（1·2當量）開始以72%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·43 (s，1 Η)， 7·24-7·31 (m，8 H)，7.17-7.22 (m，2 H)，7.11-7.17 (m，1 H)， 6.82 (dd，1 H)，6.74 (dd，1 H)，4.27-4.34 (m，1 H)，4·07 (t， 1 H)，3.56-3.67 (m，4 H)，2.95-3.05 (m，1 H)，2.56-2.67 (m， 1 H)，2.54 (s，3 H)，2.28-2.40 (m，1 H)，2.24 (s，3 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 436 [M+H+] 〇 中間物實例1-63
胺29 : (3S)-5-(3,5-二甲基吡嗪-2_基）咣烷-3-胺 如針對中間物實例1-3所述自（3S)-兄，二苯甲基-5-(3,5-一甲基°比嘻-2 -基）p克烧_3-胺開始使用15當量甲酸錄及30重 量％之10%鈀/木炭以89%之產率合成標題化合物；MS (ESI) m/z 256 [M+H+]。 中間物實例1-64 130397.doc -198- 200848037
(3*S)_7V，iV-二苯甲基咪唑幷[u a】吡啶6基咣烷_3胺 如針對中間物實例1-2所述自咪唑并[l，2-a]吡啶-6-_酸 (1.5當量）及三氟甲烷磺酸（3幻_3彳二苯甲基胺基兴3,4_二氫_ 2//-咬烯-5-基酯開始但在異丙醇（1〇 mL)中進行，使用2M 碳酸鉀作為鹼以76%之產率合成標題化合物。將反應混合 物在140°C下在微波中照射15分鐘；4 NMR (400 MHz， DMSO-A) δ ppm 8·51 (s，1 Η)，7·96 (s，1 H)，7.59-7,64 (m， 2 Η)，7.23-7.30 (m，9 Η)，7·13-7·17 (m，3 Η)，6.80-6.85 (m， 2 Η)，4.33-4.36 (m，1 Η)，4.00-4.09 (m，1 Η)，3.63-3.72 (m， 4 Η)，2.99-3.02 (m，2 Η)，2.53-2.55 (m，1 Η) ; MS (APPI/APCI) m/z 446 [Μ+Η+] 〇 中間物實例1-65
νη2 胺30 : (3S)-5-咪唑幷【l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3·胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯曱基-5-咪唑 幷[1，2-a]n比咬-6-基咬烧-3-胺開始使用68重量％之1 〇%把/木 炭以86%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz， -199- 130397.doc 200848037 DMS0〇 δ PPm 8.55 (s，1 H)，7.95 (s，1 Η)，7·59-7·61 (m， 2 H)，7.23 (dd，1 h)，7·17 (t，1 H)，6.82-6.87 (m，2 H)， 4·07-4·12 (m，」h)，3.63 (t，i H)，3.02-3.07 (m，1 H)，2.71 (dd，1 H)，2.43 (dd，1 H) ; MS (APPI/APCI) m/z 266 [M+H+] 〇 中間物實例1-66
nh2
胺 31 ·· (2R)_8-(3·氟吡啶 _4-基）_1，2,3,4-四氮萘-2-胺 如針對中間物實例1-4所述自3·氟17比咬-4-_酸及（2及）-8-漠-1，2,3,4-四氫萘_2_胺開始使用3當量2M碳酸鉀以71%之 產率合成標題化合物；4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 8·54 (d，1 H)，8.47 (d，1 H)，7·39 (dd，1 H)，7.25-7.32 (m，2 H)，7.05-7.14 (m，1 H)，2.96-3.07 (m，3 H)，2.72-2.84 (m，1 H)，2·46-2·62 (m，1 H)，2·12 -2·22 (m，1 H)，1·7〇-1·84 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 243 [M+H+]。 中間物實例1-67
130397.doc -200- 200848037 如針對中間物實例ϊ_4所述自（2T?)-7V,iV-二苯甲基-8-溴-1，2,3,4·四氫萘-2-胺及2-氟吡啶-3-W酸開始以75%之產率 合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.29-8.34 (m，1 H)，7.78-7.89 (m，1 H)，7·41-7·52 (m，1 H)， 7.21-7.30 (m，8 H)，7.1 卜7.21 (m，4 H)，7.01 (dd，1 H)， 3.51-3.61 (m，4 h)，2.89-3.00 (m，1 H)，2·83 (br. s·，1 H)， 2·59_2·78 (m，2 H)，2.34-2.46 (m，1 H)，2.00-2.12 (m，1 H)， 1.64-1.79 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 424 [M+H+] 〇 中間物實例1-68
胺 32 : (2R)-8_(2·氟吡啶 _3-基）-1，2,3,4_四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基_8_(2_氟 吼啶_3_基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始使用20當量曱酸銨及 20重量％之1〇%鈀/木炭以91%之產率合成標題化合物；ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.24-8.31 (m，1 H)，7.80 -7·92 (m，1 H)，7.41-7·52 (m，1 H)，7·14-7·24 (m，2 H) 6.96-7.08 (m5 1 H), 2.74-2.98 (m, 3 H), 2.42-2.57 (m? i H) 2.07-2.26 (m，1 H)，1.80-1.94 (m，1 H)，1·64 (br· s·，2 H) 1.31-1.51 (m? 1 H) ； MS (ESI) m/z 242 [M+H+] 〇 中間物實例1-69 130397.doc -201 - 200848037
(2i〇-7V，AL二苯甲基-8-(6•甲基吡啶_3·基）_1，2,3,4·四氫萘_2_胺 如針對中間物實例1-48所述自[(7及)-7-(二苯曱基胺基）_ 5,6,7,8-四氫萘-1-基]g朋酸及5_溴_2_甲基吡啶（1·6當量）開始 以63%之產率合成標題化合物；1HNMR(400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.45 (d, 1 Η)，7·48 (dd，1 H)，7.30-7.36 (m，4 H)， 7·23_7.29 (m，5 H)，7.07-7.23 (m，4 H)，7.00 (d，1 H)，3.63 (s，4 H)，2.90-3.04 (m，2 H)，2·74-2·86 (m，1 H)，2·68-2·73 (m，2 H)，2.67 (s，3 H)，2.11-2.19 (m，1 H)，1.67-1.82 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 420 [M+H+] 0 中間物實例1-70
胺33 : (2R)-8-(6-甲基咕咬基）-1，2,3,4-四氫萘·2-胺 如針對中間物實例所述自（2及^二苯甲基甲 基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫察-2_胺開始使用20重量％之1〇〇/〇 鈀/木炭以95%之產率合成標題化合物；1H NMR (4〇0 MHz，CD3〇D) δ ppm 8.3l (d，1 H)，7.68 (dd，1 H)，7.37 (d， 1 H)，7.12-7.23 (m，2 H)，7·01 (dd，1 H)，2·86-3·06 (m，3 130397.doc -202- 200848037 H)，2.76 (dd，1 Η)，2·58 (s，3 H)，2.42 (dd，1 H)，1.97-2.11 (m，1 H)，1·53_1·67 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 239 [M+H+]。 中間物實例1-71
-二苯甲基-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-48所述自[(7i〇-7-(二苯甲基胺基）-5,6,7,8-四氫萘-1_基]_酸及4-溴噠嗪（1當量）開始以45。/〇之 產率合成標題化合物：NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 9.24(dd，lH)，9.17(dd，lH)，7.31-7.36(m，5H)，7.25-7.30 (m，4 H)，7·15-7·24 (m，4 H)，7·00 (dd，1 H)，3.59-3.70 (m，4 H)，2.92-3.08 (m，2 H)，2·69-2·89 (m，2 H)，2.51-2.62 (m，1 H)，2.13-2.25 (m，1 H)，1.71-1.86 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 406 [M+H+]。 中間物實例1-72
胺34 : (2R)_8-噠嗪-4-基4,2,3,扣四氫萘_2_胺 如針對中間物實例1_6所述自（2及)·#，[二苯甲基_8_建嘻· 4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始使用1〇當量曱酸銨以47%之 130397.doc -203 - 200848037 產率合成標題化合物。回流20小時後，又添加10當量之甲 酸銨及5重量％之1〇%鈀/木炭：！H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.19-9.24 (m，2 H)，7.72 (dd，1 H)，7·23-7·30 (m，2 H)，7.07-7.12 (m，1 H)，2.87-3.08 (m，3 H)，2.73-2.80 (m，1 H)，2.51 (dd，1 H)，2·02_2·11 (m，1 H)，1.55-1.70 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 226 [M+H+]。 中間物實例1-73
(25)^,#_二苯甲基-8_(2-甲氧基嘧啶_5_基）-1，2,3,4-四氫萘- 2麵胺 如針對中間物實例1-4所述自（S)-兄二苯甲基-8-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺及2-甲氧基嘧啶-5-酬酸（1.9當量）開始 以80%之產率合成標題化合物。將反應混合物在氬氣氛下 在140°C下在微波中照射1小時；4 NMR (400 MHz, DMSO-A)5ppm8.59(s，2H)，7.22-7.32 (m，8H)，7.09-7.20 (m，4 H)，7.00-7.04 (m，1 H)，4.00 (s，3 Η)，3·53-3·70 (m，4 H)，2·87-3·00 (m，2 H)，2.64-2.85 (m，2 H)，2·45-2·54 (m，1 H，經 DMSO屏蔽），2.05-2.14 (m，1 H)，1.62-1.78 (m， 1 H) ; MS (ESI) m/z 436 [M+H+] o 中間物實例1-74 130397.doc -204- 200848037
胺35 : (2S)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4_四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-3所述自二苯甲基-8-(2-甲 氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始使用20當量甲酸 銨及20重量％之10%鈀/木炭以88%之產率合成標題化合 ppm 8.58 (s，2 Η)， f 物；H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.12-7.24 (m，2 H)，7.05 (dd，1 H)，3.97 (s，3 H)，2.87-2.97 (m，2 H)，2.74-2.86 (m，1 H)，2.63 (dd，1 H)，2.34 (dd，1 H)， 1.83-1.91 (m，1 H)，1·58 (br· s·，2 H)，1.36-1.51 (m，1 H); MS (ESI) m/z 256 [M+H+]。 中間物實例1-75
(2i〇-7V,7V_二苯曱基-8-(2-甲氧基嘧啶_5-基）-1，2,3,4-四氫 蔡-2_胺 如針對中間物實例1-2所述自2-甲氧基嘧啶-5- S朋酸及 (2i?)-7V，7V-二笨甲基-8-溴_1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始以63%之 產率合成標題化合物。將反應混合物在1 50°C下在微波中 130397.doc -205 - 200848037 照射 1小時；NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 8.59 (s， 2 H)，7·21-7·33 (m，8 H)，7.08-7.21 (m，4 H)，7.02 (dd，1 H)，4.00 (s，3 h)，3·53·3·70 (m，4 H)，2.87-3.01 (m，2 H)， 2.64-2.84 (m，2 H)，2·43-2·53 (m，1 H，由 DMSO遮掩）， 2.03-2.15 (m，1 H)，1·62-1·77 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 436 [M+H+]。 中間物實例1-76 ΝγΝ 胺36 : (2R)-8-(八甲氧基嘧啶_5_基）_1，2,3,4_四氫萘_2-胺 如針對中間物實例1-3所述自（2i〇-W-二苯甲基-8-(2-甲 氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺開始使用20當量曱酸 銨及20重量％之10%鈀/木炭以81%之產率合成標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.58 (s，2 H)， 7.12-7.22 (m，2 H)，7.05 (dd，1 H)，3.97 (s，3 H)，2·86-2·96 (m，2 H)，2.75-2.85 (m，1 H)，2.63 (dd，1 H)，2.34 (dd，1 H)， 1.83-1.91 (m，1 H)，1·56 (br· s·，2 H)，1.36-1.50 (m，1 H); MS (ESI) m/z 256 [M+H+]。 中間物實例1-77 130397.doc •206· 200848037
τ (2及)-^_二苯甲基_8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4_四氫萘_2-胺 如針對中間物實例1-2所述自（2-甲基嘧啶-5-基）酬酸及 二苯曱基-8-溴-1，2,3,4_四氫萘-2-胺開始以58%之 產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.68 (s，2 Η)，7.22-7.32 (m，8 Η)，7.11-7.21 (m，4 Η)， 7·〇3 (dd，1 H)，3.50-3.70 (m，4 H)，2·88-3·02 (m，2 H)，2.71 (s，3 H)，2.66-2.83 (m，2 H)，2.42-2.53 (m，1 H，由 DMSO遮 掩），2.05-2.14 (m，1 H)，1·64-1·79 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 420 [M+H+]° 中間物實例1-78
胺37 : (2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）_1，2,3,4-四氫萘-2-胺 如針對中間物實例1-3所述自（2穴)-見沁二苯甲基-8-(2-曱 基定-5-基）-1，2,3,4 -四氫蔡-2-胺開始使用20當量曱酸|安 及20重量％之1〇%鈀/木炭以55%之產率合成標題化合物； !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 8.63 (s, 2 Η), 7.15-7.28 (m，2 H)，7.03 (dd，1 H)，2.80-3.05 (m，3 H)，2.69-2.80 (m， 130397.doc -207- 200848037 4 H)，2.45 (dd，1 H)，1.98-2.08 (m，1 Η)，1·53-1·67 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 240 [M+H+]。 中間物實例1-79 ci Λ? Νγ^ HO^ (5-氣吼嗪-2-基）甲醇 在-70°C下在氮氣氛下將氫化二異丁基鋁（4 29 mL，4.29 mmol)經5分鐘逐滴添加至5-氯吡嗪_2_曱酸甲酯（185 mg， 1.07 mmol)於四氫呋喃（10 mL)中之溶液中。將反應混合物 在-70 C下攪拌5分鐘，且接著使其達到環境溫度且攪拌隔 夜。將反應混合物在冰上冷卻且在攪拌下逐滴添加約2 mL 1 Μ氫氧化鈉。將反應混合物以乙醚稀釋且在環境溫度下 攪拌45分鐘’且接著過濾。將濾液真空濃縮且將殘餘物藉 由使用庚烷中之乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化產生 mg(28 %)標題產物；lH NMR (4〇〇 MHz，DMs〇〇 δ 卯爪 8-72 (d, 1 Η), 8.52-8.55 (m, 1 Η), 5.71 (t, i H), 4.64 (d 2 H)。 ， 中間物實例1-80
F F 130397.doc 200848037 酸3 ·· 4-{[(三氟甲基）確醯基】氧基）苯甲酸 將4-(三氟甲烷磺醯基氧基）苯甲醛（5.2 g，20.5 mm〇1， 1987，/㈣，5478中所述）及重鉻酸鉀（2.5 g)於硫酸 (30%，47 mL)中之懸浮液在65t下加熱1小時。使得混合 物冷卻至環境溫度且接著將其倒至冰上。濾出所形成之沈 澱物且將其以若干份水洗滌。使粗產物自水/乙醇（1:1)再 結晶，產生2.63 g(47%產率）標題化合物··熔點178· 180C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 8·11 (d，2 Η)，7·64 (d5 2 Η) 〇 中間物實例Ι_81
酸5 · 6-(3,3,3_三氟丙氧基）於驗酸 在〇C下向第三丁醇鉀（〇·864 g，7·7 mmol)於四氫呋喃 (10 mL)中之溶液中添加3,3,3_三氟丙醇（〇·878 &，7 7 mmol)。5分鐘後，向經攪拌溶液中添加6_氣菸鹼酸酯（i3 g ’ 7·0 mmol)。作温合你；查私丨语拉=丨冰·· _
130397.doc •209· 200848037 殿物藉由過濾收集，以水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體 狀之標題產物（0·9l3g，81%)。1HNMR(400 MHz，DMSO- d6) δ ppm 8.72 (d, 1 H)5 8.16 (dd, 1 H)? 6.91 (d, 1 H)? 4.56 (t，2 H)，2.81 (dd，2 H); MS (ESI) m/z 236 [M + H + ] 〇 中間物實例I_82
酸6 : 6_異丙氧基菸鹼酸 在〇°C下向第三丁醇鉀（〇 891 g，7 94 mmol)於四氫呋喃 (40 mL)中之溶液中添加異丙醇（0.608 mL，7·94 mmol) 〇 擾拌5分鐘後添加6_氣菸鹼腈〇〇 g，7·22 mmol)且使反應 混合物達到環境溫度。將反應混合物真空濃縮，添加水 (50 mL)且將所得混合物以乙酸乙酯（3 X 50 mL)萃取。將 粗產物懸浮於41V[氫氧化鈉（3〇 mL)中且加熱至回流隔夜。 將反應混合物真空濃縮且添加1M鹽酸直至達到酸性pH 值。將所形成之沈澱物藉由過濾收集且以水洗滌產生 1.140 g(85%)標題化合物；iH NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 12.99 (s，1 Η)，8·70 (d，1 Η)，8.10 (dd，1 Η)，6.82 (d，1 H)? 5.21-5.40 (m? i h)5 1.31 (d, 6 H) ； MS (ESI) m/z 182 [M+H+]。 中間物實例1-83 130397.doc -210- 200848037
6-(丁基硫基）於驗醭 將 丁硫醇（150 mg，1 μ η S L68 mm〇l)於 1 M氫氧化鈉（0.7 mL) 中之懸浮液添加至6-氯蘇^t ◊;鹼酉文（265 mg ’ 1.68 mmol)於 1 Μ 氫氧化鈉（2 mL)中之溶液中。添加四氫β夫喃（2虹），且將 混合物在m：下攪拌隔夜。再添加⑼叫丁硫醇及2社乙 醇，且將混合物在70。(：下‘# ^，士 U下加熱24小時。移除揮發物且使殘 餘物在乙酸乙酯與水之間分溶。添Mi m鹽酸溶液將水相 之pH值调整至5。使有機相經硫酸鎮乾燥且真^缩留下 粗產物，將其藉由使用庚烷中乙酸乙醋梯度之管柱層析法 純化產生74 mg呈白耷ΐϋ麟心Λ μ
s曰&固體狀之標題化合物（21%)。MS (ESI) m/z 212 [M+ET] 〇 中間物實例I_84
〇
6-(丁基確醯基）菸驗酸甲基_ 將Μ丁基硫基）於鹼酸（61 mg，〇·29 mm〇1)及間_氣過苯 甲酸（60 %，175 mg，0.61 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（1.5 隔夜。將溶劑真空移 mL)中之混合物在環境溫度下擾拌 除，將殘餘物溶解於甲醇中 液加熱至回流歷時4小時。 。添加濃硫酸（0.15 mL)且將溶 移除揮發物且將殘餘物以乙醚 130397.doc •211 - 200848037 a解且以1 Μ氫氧化鈉溶液洗務。將有機相經硫酸鎮乾燥 且真空濃縮。將粗產物藉由使用庚烧中之乙酸乙醋梯度 (5 0至1〇〇/0)之管柱層析法純化產生％叫(48%)白色固體。 H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ (ppm) 9.24 (m，1 H)，8.62 (d’ 1 H)，8·20 (d，1 h)，3.94 (s，3 H)，3·49 (m，2 H)，1.56 O’ 2 H)，1.36 (m，2 H)，0.83 (t，3 H) ; MS (ESI) m/z 258 [M+H+] 〇 中間物實例I_85
酸9 : 6-異丁氧基菸鹼酸 如針對中間物實例所述自6_氯菸鹼酸乙酯及2_甲基 醇開始以25%之產率合成標題化合物。使用3當线 氧化鋰進行還原，將反應混合物在35t下攪拌隔夜。產物 含有 58% 6_乙氧基菸鹼酸；MS(ESI) m/z 194 [M-H+] 〇 中間物實例1-86 〇
F 酸11 : 6-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-81所述自6_氣菸鹼酸乙酯及2,2,2_二 氣乙醇開始以79%之產率合成標題化合物。使用3當量氣 氧化鋰進行還原，將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜， 130397.doc -212- 200848037 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ ppm 8.73 (d? 1 H) g 2〇 (dd，1 H)，7·02 (d，1 H)，6·21-6·57 (m，i H)，4 65 ⑷ 2 H) ; MS (ESI) m/z 202 [M-H+]。 ’ 中間物實例1-87 〇
酸12 : 6-[2-氟·1-(氟甲基）乙氧基】菸鹼酸 如針對中間物實例1-81所述自6-氯菸鹼酸乙g旨及丨3_ 一 氟-2-丙醇開始以47%之產率合成標題化合物。使用 b J § 量 氫氧化鋰進行還原，將反應混合物在環境溫度下授掉^
夜；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.71 (d i T v，1 H)， 8·19 (dd，1 H)，6.99 (d，1 H)，5.62-5.80 (m，1 H)，4·77·4 87 (m，2 H)，4.65-4.75 (m，2 H) ; MS(ESI) m/z 216 [M-H+] 〇 中間物實例1-88
酸13: 2-(環戊氧基）嘧啶-5-甲酸 如針對中間物實例1-81所述自2-氣嘧啶-5-甲酸甲能及产 戊醇開始以32%之產率合成標題化合物。使用3者旦 > 衣 田里氧氧 化鋰進行還原，將反應混合物在環境溫度下攪拌 ！ 阳议，Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·99 (s，2 Η)，5 • _ 5.4 8 130397.doc •213 - 200848037 (m，1 Η)，1·89-2·04 (m，2 H)，1.67-1.83 (m，4 H)，1.55-1.67 (m，2 H) ; MS(ESI) m/z 207 [M-H+]。 中間物實例1-89
酸14 : 6-(環丁氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-82所述自6-氣菸鹼腈及環丁醇開始 以62%之產率合成標題化合物。將最終酸性溶液以乙酸乙 酉旨萃取以收集產物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.69 (d，1 H)，8.14 (dd，1 H)，6.87 (d，1 H)，5.13-5.26 (m，1 H)，2.37-2.47 (m，2 H)，2.00-2.14 (m，2 H)，1·73-1·86 (m，1 H)，1.54_1·73 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 192 [M+H+]。 中間物實例1-90
N °^v 酸15: 6-(環丙基曱氧基）於鹼酸 如針對中間物實例1-89所述自6-氣菸鹼腈及環丙烷甲醇 開始以57。/。之產率合成標題化合物；iH NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 8.69 (d，1 H)，8.12 (dd，1 H)，6.89 (d，1 H)，4.17 (d，2 H)，ι·12-1·34 (m，1 H)，0.47-0.61 (m，2 H)， 0.27-0.38 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 192 [M+H+]。 130397.doc -214- 200848037 中間物實例1-91
酸17 : 2-異丙氧基嘧啶_5_甲酸 如針對中間物實例1-81所述自2_氯嘧啶甲酸甲酯及異 丙醇開始以14%之產率合成標題化合物。進行水解，同時 加熱至75t歷時2小時且在4代下再加_小時且藉由將 酸性水層以乙酸乙醋萃取收集產物。將有機層經硫酸鎂乾 無且濃縮產生標題化合物；4 NMR (400 CD3OD：) δ
ppm 9.05 2 H)? 5.29-5.51 1.41 (d?6 η) ; MS (ESI) m/z 181 [M-H+]。 中間物實例1-92
酸19: 6-(3-氟丙氧基）於驗酸 將氫化納（0.220 g ’ 5.50 mmol)添加至3-氟丙-1-醇（0.390 g，5 mmol)於二甲基甲醯胺（5 mL)中之溶液中。將混 合物在氮氣氛下攪拌25分鐘且添加6-氣菸鹼酸乙酯（0.928 g，5.00 mmol)於TV,，二甲基甲醯胺（2·5 mL)中之溶液。將 反應混合物稅摔3 5分鐘且接著以水中止。將反應混合物以 乙酸乙酯萃取，將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真 空蒸發。藉由使用庚烷中乙酸乙酯梯度之管柱層析法進 130397.doc -215- 200848037 行純化產生油狀物。將粗產物溶解於1%氫氧化鈉（16.50 mL，16.50 mmol)及乙醇（20 mL)中且加熱至5〇°C歷時1.5小 時。將有機溶劑真空移除，且將殘餘水溶液在冰上冷卻。 添加2 Μ鹽酸直至達到酸性pH值。將所獲得之沈澱物濾 出’以冰水洗滌且真空乾燥產生呈白色固體狀之標題化合 物 0.53 g(81%) ; NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.71 (dd，1 Η)，8·14 (dd，1 Η)，6.90 (dd，1 Η)，4.65 (t，1 Η)，4.54
(t，1 Η), 4.43 (t，2 Η)，2.05-2.19 (m，2 Η) ； MS (APPI/APCI) w/z 228 [M+H+] 〇 中間物實例1-93
〇
酸2〇 · 5-(3,3,3-三氟丙氧基）u比唤-甲酸 \ 如針對中間物實例1-8 1所述自5-氯吡嗪-2-甲酸曱酯及 3,3,3-三氟丙-1-醇開始以53%之產率合成標粵化合物。在 環境溫度下攪拌1小時後，在〇它下又添加1當量以第三丁 醇鉀去質子化之3,3,3-三氟丙-1-醇。必須存在水，因為未 添加氫氧化鋰及水即可進行酯水解。藉由以乙酸乙酯萃取 酸性水層收集產物。將有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮產 生與5-甲氧基吡嗪-2-甲酸之74:26混合的標題化合物，其 亦係在反應中形成；4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·81 (s，1 Η)，8·30-8·47 (m，1 H)，4.62 (t，2 H)，2.78-2.95 130397.doc -216- 200848037 2 Η) ； MS (ESI) m/z 237 [M+H+]? m/z 235 [M-H] 〇 中間物實例1-94
酸27 : 6-(二丙基胺甲醯基）菸鹼酸 在60 C下將魏基二味0坐（145 mg，0.89 mmol)添加 至5-(甲氣基羧基）ϋ比σ定甲酸（162 mg，0.89 mmol)於见#-二甲基甲酸胺（2.5 mL)中之溶液中。將反應混合物在60°c 下攪拌10分鐘。添加存於N，N_二甲基甲醯胺（丨mL)中之二 丙基胺（90 mg，〇·89 mmol)且將反應混合物在環境溫度下 擾掉隔仪。使混合物在飽和破酸氫鈉與乙酸乙酯之間分 溶。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將 一半ΐ之粗中間物（83 mg，〇·31 mmol)溶解於乙醇（3 mL) 及1 Μ氫氧化鈉（3 mL，3 mrn〇l)中且加熱至5〇。〇歷時3〇分 鐘。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於水（3 mL)中且在冰上 冷卻。逐滴添加6 Μ鹽酸溶液且將溶劑真空移除。向殘餘 物添加乙腈，隨後真空蒸發以移除痕量水。將該程序重複 兩次。將材料懸浮於7V,沁二甲基甲醯胺中且過濾。將濾液 真空濃縮產生 80 mg(64〇/〇總產率）；MS (APPI/APCI) m/z 25 1 [M+H+]。 中間物實例1-95 130397.doc -217- 200848037
酸28 : 6-[(3-甲基丁基）胺甲醯基]菸鹼酸 如針對中間物實例Ϊ-94所述自5-(甲氧基羰基）σ比啶_2_甲 酸及3-甲基丁_1_胺開始以58%之產率合成標題化合物；ms (APPI/APCI) rn/z 237 [M+H+] 0 中間物實例1-96
酸29: 6-[異丁基（甲基）胺甲醯基]菸鹼酸 如針對中間物實例1-94所述自5-(甲氧基羰基）吡啶甲 酸及η-甲基異丁基胺開始以75%之產率合成標題化合物； MS (APPI/APCI) m/z 237 [Μ+Η+]。 中間物實例1-97
6-[(3,3,3-三氟丙基）胺曱醯基】菸鹼酸甲酯 將5-(甲氣基魏基）σ比咬_2_甲酸（1〇〇 mg，0.55 mmol)溶解 於乙腈（1 mL)中。添加三乙基胺（0.230 mL，1.66 mmol)及 六氟磷酸0-苯并三唑-基-四甲基錁（314 mg，0.83 130397.doc -218- 200848037 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加3,3,3_三 氟丙基胺鹽酸鹽（83 mg，0.55 mmol)且將反應混合物在枣 境溫度下攪拌2小時。將溶劑真空移除且使粗產物在乙酸 乙酯與1M氫氧化鈉之間分溶。將有機層經硫酸鎂乾燥且 真空濃縮。將粗產物藉由使用庚烷中之乙酸乙酯梯度之管 柱層析法純化產生呈白色固體狀之38 mg(25%)標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 9.17 (t，1 H) 9·11 (d，1 H)，8.48 (dd，1 H)，8.18 (d，1 H)，3·92 (s，3 H)， ( 3.53-3.60 (m? 2 H), 2.54-2.66 (m? 2 H) ； MS (ESI) m/z 111 [M+H+]，w/z 275 [M-H+]。 中間物實例1-98
酸30 : 6_[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基】菸鹼酸 將6-[(3，3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲酯（0.265 g， 0.96 mmol)、氫氧化鈉（9·60 ml，9·60 mmol)及乙醇（1〇 mL)之溶液加熱至50°C歷時3.5小時。將揮發物真空移除。 將殘餘物懸浮於水（20 mL)中且濾出不溶性材料。將濾液 在冰上冷卻且添加6 Μ鹽酸，同時搜拌直至達到酸性pH 值。將沈殿物濾出，以冰水洗務且真空乾燥產生78 mg(3 1 %) ; MS (APPI/APCI) m/z 263 [M+H+] 〇 中間物實例1-99 130397.doc -219- 200848037
睃31 : 6-[甲基（3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基】菸鹼酸 向6_[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲酯（2.4 g，8.6 mm〇1)於二甲基甲醯胺（1〇 mL)中之溶液中添加氫化鈉 (礦物油中60%懸浮液）（1·3 g)。將反應混合物在環境溫度 下攪拌1小時。添加甲基碘（3·42 g，5 〇 mL，241 mm〇1)且 將反應混合物攪拌隔夜且接著添加水（2〇 mL)。將反應混 合物再攪拌30分鐘且接著以乙酸乙酯（2x5〇 mL)萃取。將 水層以檸檬酸酸化且將所形成之沈澱物濾出且在真空烘箱 中乾燥產生1.12 g(47%)標題化合物；NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 9·26 (d，1 Η)，8·49 (d，1H)，7.78-7.91 (dd， 1H)，3·80 (t，1 H)，3.61-3.73 (m，1 H)，3.16 (d，3 H)，2.46· 2.76 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 277 [M+H+]。 中間物實例1-100
6-【(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基】菸鹼酸甲酯 將5_(曱氧基羰基）吡啶-2-甲酸（1〇〇 mg，〇·55 mmol)溶解 於亞硫醯氯（2 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌5 分鐘且添加數滴二甲基甲醯胺。將反應混合物在環境 溫度下攪拌5小時。真空移除溶劑且向粗產物中添加甲 130397.doc -220- 200848037 。將粗產物溶解 苯，將其再蒸發3次以除去所有亞硫醯氯 於無水二氣甲烷（5 mL)中且冷卻至ot：。將2,2,2-三氟乙基 胺（176 μι，2.21 mmol)於二氯甲烧（2ml)中之溶液緩慢添 加至反應混合物中。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔 夜。將溶劑真空移除且使粗產物在乙酸乙酯與丨^^氫氧化 鈉之間分溶。將有機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥且真空 濃縮。藉由使用庚烷中之乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化 產生89 mg(62%)呈白色固體狀之標題化合物；lfi nmr (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.50 (t，1 H)，9·14 (d5 1 H)， 8.51 (dd，1 H)，8.21 (d，1 H)，4·03-4·16 (m，2 H)，3.93 (s，3 H) ’ MS (ESI) m/z 263 [M+H+]，m/z 261 [M-H+]。 中間物實例I_l〇l
6-[甲基（2,2,2·三氟乙基）胺甲醯基】菸鹼酸甲酯 在環境溫度下向6-[(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲 醋（3.0 g’ 11.5 mmol)於四氫呋喃〇5 mL)中之溶液中添加 氫化納（礦物油中之60%懸浮液）（1·4 g)。將反應混合物攪 掉1小時且添加甲基碘（1 5 mL)。將反應混合物攪拌隔夜且 接著以水（20 mL)中止。將混合物以乙酸乙酯（3x50 mL)萃 取且將經組合之有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且真空濃縮產生丨.72 g(6l %)標題化合物；iH NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8·43 (d，1 H)，4.50 (q，1 H)，4.23 (q，1 130397.doc -221 - 200848037 Η), 3.99 (s, 3 Η), 3.24 (d9 3 Η) ； MS (ESI) m/z 111 [M+H+] 〇 中間物實例1-102
酸32 : 6-[甲基（2,2,2_三氟乙基）胺甲醯基】菸鹼睃 向6-(甲基（2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基）菸鹼酸曱酯（425 mg ’ 1.54 mmol)於四氫呋喃7 mL)及水（8.5 mL)中之溶液 中添加單水合氫氧化链（193 mg，4.60 mmol)且將反應混合 物在環境溫度下攪拌隔夜。將有機溶劑蒸發，添加1M鹽 酸直至達到酸性pH值，隨後以乙酸乙酯（3χ25 mL)萃取。 將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮產生366 呈固 體狀之標題化合物；MS (APPI/APCI) 263 [M+H+] 〇 中間物實例1-103
酸33 ·· 6-[(4,4- 二氟環己基）胺甲醯基】菸鹼酸
130397.doc -222- 200848037 中之乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化。總產率（兩步驟）65 % ； ]H NMR (400 MHz, DMSO-J(5)8 ppm 9.08 (dd, 1 H), 8·89 (d，1 H)，8.43 (dd，1 H)，8·13 (dd，1 H)，3·95-4·07 (m， 1 H)? 1.68-2.11 (m? 8 H) ； MS (ESI) m/z 285 [M+H+]? m/z 283 [M-H+]。 中間物實例1-104
酸34 : 6_[(4,4,4-三氟丁基）胺曱醯基]菸鹼酸 標題化合物係以兩步驟合成。第一步係如針對中間物實 例Ϊ-97所述自5-(甲氧基幾基）。比咬_2_甲酸及4,4,4_三氣丁 - 1 -胺開始’且第二步係如針對中門％香
1 % τ間物實例1-98所述在55°C 下自第一步接收之產物開始，將i 騎其百先稭由使用庚烷中之 乙酸乙酯梯度之管柱層；|；斤、、私& & ^ 狂層析去純化。總產率（兩步驟)34% ; ipi NMR (400 MHz，DMSOm d6) δ PPm 9.16 (t? 1 H), 9.09 (dd，1 H)，8·44 (dd，1 H)，8 14 ΜΗ ί u、 • 4 (dd，1 H)，3.38 (q，2 H)， 2.20-2.36 (m，2 H)，h71_18 2 H) , MS (ESI) m/z 277 [M+H ]，m/z 275 [M_H+]。 中間物實例1-105
HO
Η Ο
130397.doc 223 - 200848037 酸35:6·ί(3_異丙氧基丙基）胺甲睡基】柊驗酸 標題化合物係以兩步驟合成。第-步係如針對中間物實 例1-97所述自5_(甲氣A妒装、 丁耵甲間物， * 基）D比咬_2·甲酸及％異丙氧基丙 土胺開始，且苐一步係如針對中門你每 T 了甲間物實例U8所述自第一 步接收之產物開始，將i首杏 、， 卜 竹/、1先糟由使用庚烷中之乙酸乙酯 梯度之管柱層析法純化。總產率（兩步n祖 (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9.06 (d，丨 H)，8 99 ⑴】印， 8.43 (dd，1 Η)，8·13 (dd，1 Η) 3 48 3 以 / )，上48·3·56 (m，1 Η)，3·34-3.45(m，4H，由 Η2〇 遮掩），17〇_18〇(111，2抝，1〇9队6 H)，MS (APPI/APCI) m/z 267 [Μ+Η+]。 中間物實例1-106
HO
酸36 : 6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基）菸鹼酸
如針對中間物實例1-81所述自6_氣菸鹼酸乙酯及丨，3_噻 嗤-2-基甲醇開始以21%之產率合成標題化合物。去質子化 步驟係在環境溫度下進行且將中間產物藉由使用庚烧中之 乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化。還原步驟係在加熱至 50°C歷時1.5小時之氫氧化鈉：乙醇50/50中進行；iH NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.74 (d，1 H)，8.21 (dd，1 H)， 7.83 (d，1 H)，7.76 (d，1 H)，7.04 (d，1 H)，5.74 (s，2 H); MS (APPI/APCI) m/z 237 [M+H+]。 中間物實例1-107 130397.doc -224- 200848037
酸37 : 6-[(5·甲基異鳴唑-3-基）甲氧基】於鹼酸
如針對中間物實例1-106所述自6-氯於驗酸乙酯及1，3-嗟 唑-2-基甲醇開始以1〇%之產率合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.73 (d，1 Η)，8.18 (dd，1 Η)， 6.98 (d，1 H)，6·31 (s，1 H)，5.45 (s，2 H)，2.39 (s，3 H); MS (APPI/APCI) m/z 235 [M+H+] 〇 中間物實例1-108
酸38: 6·[(1-甲基·1Η·咪唑I基）甲氧基】於鹼睃 如針對中間物實例I-92所述自6_氯菸鹼酸乙酯及甲基· 1H-咪嗤-2-基）甲醇開始以46%之產率合成標題化合物·，1 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.74 (d，1 Η), 8·24 , (dd，1 H)，7.58-7.74 (m，2 H)，7.06 (d，1 H)，5.69 (s，2 Η) 1 π 70 ·92 3 Η) ; MS (APPI/APCI) m/z 234 [M+H+]。 ， 中間物實例1-109
130397.doc -225 - 200848037 酸39 : 6-(吡啶·2-基甲氧基）菸鹼酸
如針對中間物實例1_92所述自6_氯菸鹼酸乙酯及（1_甲基_ 1Η-咪唑-2-基）甲醇開始以56%之產率合成標題化合物；lH NMR (4GG MHz，DMSO〇 δ ppm 8.71 (d，1 Η)，8.56 (d，1 H)，8.19 (dd，1 H)，7.81 (td，1 H)，7·46 (d，1 H)，7.34 (dd，1 H)，7.03 (d，1 H)，5.50 (s，2 H)。 中間物實例I_ll〇
酸40 : 6-(n比啶_3•基甲氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-92所述自6-氯菸鹼酸乙酯及吡啶-3-曱醇開始以66%之產率合成標題化合物；1η NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.67-8.76 (m，2 Η)，8.54 (d，1 Η)， 8·17 (dd，1 H)，7.89 (d，1 H)，7.42 (dd，1 H)，6.98 (d，1 H)， 5.47 (s，2 H) ; (APPI/APCI) m/z 231 [M+H+]。 中間物實例1-111
酸41 : 6_(吡嗪_2-基甲氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-92所述自6-氯菸鹼酸乙酯及吡啶-3-甲醇開始以66%之產率合成標題化合物；1H NMR (4〇〇 130397.doc -226- 200848037 MHz，DMSO-Α) δ ppm 8·75-8·80 (m，！ Η)，8·70 (d，i H)， 8·58-8·66 (m，2 H)，8.19 (dd，1 H)，7·〇4 (d，1 H)，5.57 (s，2 H) ; (APPI/APCI) m/z 232 [M+H+] 〇 中間物實例1-112
酸42 : 6-(環戊基磺醯基）菸鹼酸 將氫化納（〇·〇22 g，〇·55 mmol)添加至環戊硫醇（〇〇53 mL，0.50 二甲基甲醯胺（〇 7 mL)中之溶液 中。將反應混合物在氮氣氛下攪拌5分鐘。添加6-氯菸鹼 酸乙酯（0·093 g，0·5 mmol)，且將反應混合物在環境溫度 下攪:拌隔伙。添加水及乙酸乙酯，且將有機層經硫酸鎂乾 燥且真空濃縮。藉由使用庚烷中之乙酸乙酯梯度之管柱層 析法純化產生無色油狀物。將粗產物溶解於TV，7V-二甲基甲 醯胺（1.7 mL)中且添加間氯過苯甲酸（60%，171 mg，〇 59 mmol)。將反應混合物在氮氣下在環境溫度下攪拌隔夜。 將溶劑蒸發，且使殘餘物在1 Μ氫氧化鈉與乙酸乙s旨之間 分溶。將有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。如針對中間物 實例1-97所述將所形成之中間物還原為標題化合物產生58 mg(46%) ； NMR (400 MHz? DMS〇^5) δ ppm 9 22 (d? 1 H)，8.58(dd，lH)，8.18(d，lH)，4.04-4.15(m，lH)，1.79- 1.93 (m, 4 H), 1.52-1.72 (m, 4 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 256 [M+H+] 0 130397.doc -227- 200848037 中間物實例I_l13
酸43 : 6-(四氫_2H_哌喃基甲氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-92所述自6_氯菸鹼酸乙酯及四氫_ 2H_派喃·2-基甲醇開始以34〇/()之產率合成標題化合物，將 最終反應混合物攪拌L5小時；1]^1^]^11(400]^^2,〇以8〇-d6) δ ppm 8.69 (d5 1 Η), 8.13 (dd? 1 H)? 6.91 (d5 1 H)? 4.26 (d，2 H)，3·87 (d，1 H)，3·58-3·68 (m，1 H)，3.37-3.44 (m，1 H，由 H20 遮掩），172-1 86 (m，j H)，i 62 (d，j H)，i 39_ 1.55 (m5 3 H)? 1.23-1.36 (m, 1 H) ； MS (ESI) m/z 238 [M+H+] 〇 中間物實例1-114
酸44 : 6-(四氫呋喃·2_基曱氧基）菸鹼酸
如針對中間物實例1-92所述自6-氣菸驗酸乙酯及四氫呋 喃-2-基甲醇開始以24%之產率合成標題化合物；1]H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.70 (d，1 Η)，8.14 (dd，1 Η)， 6.90(d，lH)，4.23-4.35 (m，2H)，4.10-4.21(m，lH)，3.72-3.82 (m，1 H)，3.61-3.71 (m，1 H)，1.92-2.03 (m，1 H)，1.74- 130397.doc -228- 200848037 1.93 (m，2 Η)，1·58-1·70 (m，！ H) ; MS (ESI) m/z 224 [M+H+]，m/z 222 [M-H+]; 中間物實例I_115 〇 η〇λπ 酸45 : 6·(氧雜環丁烧j基甲氧基）终驗酸 士針對中間物實例ϊ_8丨所述自6_氣於驗酸乙自旨及氧雜環 基甲醇開始以42%之產率合成標題化合物。使用3 田里氫氧化鐘進行還原，同時加熱至75歷時3·5小時。將 最、、、、水/合液以乙酸乙酯萃取以收集產物；1h nmr (4〇〇 MHz, DMSO-^) δ ppm 8.71 (d5 i H), 8.16 (dd? 1 H)? 6.96 (dd，1 H)，4.96-5.06 (m，1 H)，4.41-4.57 (m，4 H)，2.64-2.75 (m’ 1 H)，2.46-2.56 (m，1 H) ; MS (ESI) m/z 210 [M+PT]， w/z 208 [M-H+]。 中間物實例1-116 ο
酸46: 6-(四氮_211_派味_3·基氧基）於鹼睃 如針對中間物實例j_89所述自6_氣菸鹼腈及四氫-哌喃_3_ 醇開始以65。/〇之產率合成標題化合物；〗H nmr (4〇〇 MHz， DMSO〇 δ ppm 8.69 (d，1 Η)，8·13 (dd，1 H)，6.88 (d，1 130397.doc -229- 200848037 H)，4.98-5.15 (m，1 H)，3.84 (dd，1 H)，3.48-3.65 (m，3 H)， 1.98-2.11 (m, 1 H)? 1.70-1.86 (m, 2 H), 1.45-1.57 (m? 1 H) ； MS (ESI) m/z 224 [M+H+]? m/z 222 [M-H+] 〇 中間物實例1-117
酸47: 6-(四氫呋喃-3-基氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-89所述自6-氣菸鹼腈及3-羥基四氫 σ夫喃開始以65%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8.70 (d，1 Η)，8.14 (dd，1 Η)，6.90 (d，1 H)，5·52-5·61 (m，1 H)，3.72-3.96 (m，4 H)，2.17-2.32 (m，1 H)，1.92-2.08 (m，1 H)。 MS (ESI) 210 [M+H+]，m/z 208 [M-H+]。 中間物實例1-118
酸48 : 6-(l，4_二噁烷基甲氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-8 1所述自6-氯於驗酸乙酯及1，4_二 噁烷-2_基曱醇開始以58〇/。之產率合成標題化合物。使用3 虽里氣氧化鐘進行還原。將最終水溶液以乙酸乙酯萃取以 收集產物；4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 8·70 (d，1 130397.doc -230- 200848037 H)，8.14(dd，lH)，6.93(d，lH)，4.28-4.32 (m，2H)，3.84-3.92 (m, 1 H)? 3.72-3.83 (m, 2 H), 3.56-3.69 (m? 2 H)? 3.44-3.55 (m5 1 H), 3.35-3.42 (m5 1 H) ； S (ESI) m/z 240 [M+H+]，m/z 238 [M-H+]。 中間物實例1-119
/ 酸49 : 6_(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-92所述自6-氣菸鹼酸乙酯及四氫-2H-^喃-4-基曱醇開始以60%之產率合成標題化合物；1Η NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 8.70 (d，1 Η)，8·13 (dd，1 H)，6.89 (d，1 H)，4.19 (d，2 H)，3.86 (dd，2 H)，3.09-3.50 (m，2 H，由 H20 遮掩），1.95-2.10 (m，1 H)，1.59-1.70 (m，2 H)，Ul.40 (m，2 H); MS (ESI) m/z 236 [M_H+]。 中間物實例1-120
酸50: 6-(2-曱氧基乙氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例i所述自6_氣於驗酸乙自旨及2_甲氧 ^醇開始以67%之產率合成標題化合物。使用3當量氮 =化鍾進行還原，同時加熱至赋經過週末。將最終水溶 W W乙_萃取以收集產物；lH她（柳馳， 130397.doc -231 - 200848037 DMSO〇 δ ppm 8·70 (d，1 H)，8.13 (dd，1 Η)，6·91 (d，1 H)，4.42-4.47 (m，2 H)，3.62-3.68 (m，2 H)，3·29 (s，3 H); MS (ESI) m/z 198 [M+H+]。 中間物實例1-121
酸SI : 6-{[(2S)-2-曱氧基丙基】氧基}菸鹼酸 如針對中間物實例1-8 1所述自6_氣菸鹼酸乙酯及（s)_(+)_ 2-甲氧基丙醇開始以67%之產率合成標題化合物。使用3當 蓋氫氧化鐘進行還原，同時加熱至75歷時3小時。將最 終水溶液以乙酸乙酯萃取以收集產物；1H NMR (400 MHz， CD30D) δ ppm 8.77 (d，1 H)，8.21 (dd，1 Η)，6·87 (d，1 H)， 4.27-4.40 (m，2 H)，3.69-3.81 (m，1 H)，3.42 (s，3 H)，1.24 (d，3 H) ; MS (ESI) m/z 212 [M+H+]，m/z 210 [M_H+]。 中間物實例1-122
酸52 : 6-( 丁-2-炔-1-基氧基）菸鹼酸 如針對中間物實例1-92所述自6-氣菸鹼酸乙酯及2-丁炔-1-醇開始以38%之產率合成標題化合物；1H NMR (400 MHz，DMSO-〜δ ppm 8.61-8.76 (m，1 Η)，8.03-8.23 (m，1 H)，6.83-6.98 (m，1 H)，4.94-5.05 (m，2 H)，1.74-1.91 (m，3 130397.doc -232- 200848037 Η) ; MS (ESI) m/z 192 [M+H+]，m/z 190 [M-H+]。 中間物實例1-123
酸54: 6_[2_(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】菸鹼酸 如針對中間物實例Ϊ-92所述自6_氣菸鹼酸乙酯及2_ (2,2,2-三氟乙氧基）乙醇開始以71%之產率合成標題化合 物。氫化納與2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙醇之間的反應係在 〇 C下進行3分鐘，接著在環境溫度下進行丨5分鐘，且接著 冷卻至0°C隨後添加6_氣菸鹼酸乙酯；1η NMR (400 MHz， DMSO〇 δ ppm 8·71 (d，1 Η)，8·15 (dd，1 Η)，6·93 (d，1 H)，4.42-4.52 (m，2 H)，4·14 (q，2 H)，3.92-3.97 (m，2 H); MS (APPI/APCI) m/z 266 [M+H+] o 中間物實例1-124
酸55 : 6-(2-異丙氧基乙氧基）菸鹼酸
如針對中間物實例1-92所述自6-氯菸鹼酸乙酯及2-異丙 氧基乙醇開始以51%之產率合成標題化合物；iH NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 8.70 (dd，1 H)，8.13 (dd，1 H)， 6·91 (dd，1 H)，4.39-4.43 (m，2 H)，3.67-3.71 (m，2 H)， 130397.doc -233 - 200848037 3.55-3.65 (m, 1 H)5 l.〇9 (d, 6 H) ； MS (APPI/APCI) m/z 226 [M+H+] 〇 中間物實例I_125
三氟丙基）嘧啶-2-胺 在環境溫度下將氫化鈉（560 mg，14.0 mmol)逐份添加至 3,3,3_三氟·丙基胺（1.59 g，14.0 mmol)於無水四氫呋喃中 之’谷液中。將反應混合物攪拌30分鐘且添加5-溴-2-碘嘧啶 (2·0 g，7·0 mm〇1)於四氫呋喃中之溶液。將反應混合物攪 拌3 0分鐘且接著以水（丨〇 mL)中止。將混合物以乙酸乙酯 萃取且將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。
將粗殘餘物藉由使用己烷中之乙酸乙酯梯度之管柱層析法 純化產生950 mg(48%)標題化合物；4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 8.30 (s，2H)，5.42 (br· s，1H)，3.64(m，2H)， 2.41(m，2H)。 中間物實例1-126 ο
130397.doc -234- 200848037 酸56 : 2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]喷啶_5甲酸 將5->臭-ΛΓ-(3,3,3-三氟丙基）嘧啶_2_胺（5〇〇 mg，18 mmol)於二曱基曱醯胺/曱醇（3:1)(6 ml)及三乙基胺（1 mL，7.2 mmol)中之溶液脫氣i小時。添加二氣雙（三苯膦） 纪（11)(0.1 s畺）且將反應混合物加熱至8〇。〇，以一氧化碳 恆定鼓泡穿過混合物歷時6小時。使反應混合物經矽藻土 墊過濾且將溶劑真空蒸發。使粗產物藉由使用己烷中之乙 酸乙酯梯度之管柱層析法純化。 將中間產物溶解於四氫呋喃/水（4:1)(8 mL)中，添加氫氧 化鋰（25.4 mg，1 mm〇l)且在環境溫度下攪拌4小時。將溶 劑真空洛發且將殘餘物溶解於水中且以檸檬酸中和。將所 形成之沈澱物濾出，以水洗滌且在真空烘箱中乾燥產生 200 mg(88〇/〇) ； NMR (400 MHz, DMSO^,) δ ppm 8.77 (br· s.，1 H)，8.71 (br· s·，1 H)，8·14 (t，1 H)，3·58 (q，2 H)， 2.43-2.67 (m，2 H) ; MS (ESI) m/z 236 [M+H+]。 中間物實例1-127
HO 酸57 : 6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基】終鹼睃 向ό-(羥基甲基）菸鹼酸甲酯（500 mg，2.99 mmol)於四氯 σ夫喃（3 0 mL)中之溶液中添加氫化納於礦物油中之分散 液（126 mg，3· 14 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌 5分鐘。添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯（729 mg，3.14 130397.doc -235 - 200848037 mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時。又添加氫 化鈉（42 mg，1.05 mmol)，隨後在5分鐘後添加三氟甲烷石^ 酸2,2,2-三氟乙基醋（243 mg，145 _〇1)。小心地添加水 (20 mL)，隨後添加單水合氫氧化鋰（〇 376 g，8 97 且將所形成之反應混合物在環境溫度下攪拌5·5小時。將 溶劑部分真空移除且添加1Μ鹽酸直至達到酸性？1^值。將 混合物以乙酸乙酯（3x25 mL)萃取且使經組合有機層經硫 酸鎂乾燥且真空濃縮。藉由使用二氣甲烷中之甲醇梯度之 管柱層析法純化產生171 mg(24%)標題化合物； (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 9·02 (dd，1 H)，8.32 (dd，1 H)， 7.56 (dd，1 H)，4.84 (s，2 H)，4.26 (q，2 H) ; MS (ESI) m/z 236 [M+H+]。 中間物實例1-128
酸58 : 2·[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基】異菸鹼酸 如針對中間物實例1-89所述自2-氯異菸鹼腈及2-(2,2,2-二氟乙氧基）乙醇開始以62%之產率合成標題化合物；ιΗ NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 8.32 (dd，1 Η)，7·49 (dd，1 H)，7.44 (s，1 H)，4.50-4.61 (m，2 H)，4.00-4.04 (m，2 H)， 3·97 (q? 2 H) ； MS (ESI) m/z 266 [M+H+], m/z 264 [M-H+]。 130397.doc -236- 200848037 中間物實例1-129
酸59:!-丁基_2·側氧基4二氣呢“甲酸 向異菸鹼酸甲基酯（540 3 ，y4 mmol)於無水丙酮 mL)中之溶液中添加1 _蛾丁燒 • mL，11·8 mmol)，隨後
添加甲苯（1 mL)。將反應混合物， 口物在裱境溫度下攪拌3小時 且接著加熱至50°C隔夜。添加？睥“ 1λ 刀己腈（5 ml)且將溫度升至 80°C歷時5小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且搜掉經 過週末。將溶劑真空移除且將粗產物藉由使用具有1%乙 酸之二氣甲烷中之甲醇梯度之管柱層析法純化。將615 mg 中間產物溶解於水（6 mL)中且經2小時逐滴添加熱水中之 10 Μ 氫氧化鈉溶液（ι·149 mL，11.49 mmol)及 1.25 Μ 鐵 (ΙΠ)氰化鉀溶液（3·〇6 mL，3.83 mmol)。將反應混合物在 環境溫度下攪拌4小時。添加3M鹽酸直至達到酸性pH值。 將反應混合物以乙酸乙酯萃取且使有機層經硫酸鎂乾燥且 真空濃縮產生235 mg(40°/〇總產率）呈固體狀之標題化合 物；1H NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 7.78 (d，1 H)， 6·82 (d，1 H)，6·53 (dd，1 H)，3·89 (t，2 H)，1·52·1·65 (m，2 H)? 1.18-1.34 (m, 2 H), 0.89 (t? 3 H) ； MS (ESI) m/z 196 [M+H+], m/z 194 [M-H+] 〇 中間物實例1-130 130397.doc •237- 200848037 Ο
酸60 : 2-側氧基-1-(3,3,3-三氟丙基）-1，2-二氩吡啶-4-甲竣 將異於驗酸甲基醋（1.02 g，0.88 mL，7·44 mm〇i)及 二氟峨-丙烧（5 g，2.6 mL，22·3 mmol)溶解於乙 腈（12 mL)中。將反應混合物在U0°C下在微波中照射1〇小 時。將溶劑真空移除且將殘餘物與己烷及乙醚共蒸發若干 次。 將一部分中間產物（21 〇 mg，0.58 mmol)溶解於水（1 中。向反應混合物中添加存於水〇 mL)中之氫氧化鈉（139 mg，3·49 mmol)及存於水〇 mL)中之鐵（III)氰化鉀（490 mg ’ 1·16 mmol)。將反應混合物攪拌4小時且以6M鹽酸酸 化。將混合物以乙酸乙酯萃取且將有機層以鹽水洗滌，經 硫酸納乾燥且真空濃縮。將粗產物藉由使用二氣甲烷中之 曱醇梯度之管柱層析法純化產生87 mgC總產率29%);屯 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ ppm 7.4 (m，2H)，6.8 (d，1H)，4·2 (m，2H)，2.8 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 236 [M+H+]。 中間物實例1-131
2-異丁基-5·甲基-2H-1，2,3-三唑-4-甲酸乙酯 130397.doc -238 - 200848037 向5-甲基-2H-1，2,3-三唑-4-甲酸乙酯（〇·5 g，3·2 mm〇1)於 乙腈（40 mL)中之av溶液中添加1-溴·2-甲基丙烷（us mL， 11 ·5 mmol)、碳酸鉀（2.66 g，19.2 mmol)及催化量之峨化 舒。將反應混合物加熱至6 0 °C歷時2 2小時。使反應混人物 冷卻至環境溫度且以水（50 mL)稀釋且以乙酸乙|旨（3χ5〇 mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮產生293 mg(43%)標題化合物；MS (APPI/APCI) m/z 212 [M+H+]。 中間物實例1-132 广 οΝΛν Ν — Ν \ 尸 2 (2-甲氧基乙基）甲基-2Η-1，2,3-三嗤_4_甲睃乙g旨 如針對中間物實例1-131所述自5-甲基-2H-1，2,3-三唑-4 -甲酉文乙酯及2_漠乙基甲基鱗開始以54%之產率合成標題化 合物；屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 4·58 (t，2 H)，4.42 (心 2 H)，3·90 (t，2 H)，3.35 (s，3 H)，2·49-2·56 (m，3 H)， 134十46 (m，3 h) ; MS (ESI) m/z 214 [M+H+] 〇 中間物實例1-133 ο
\〇 ο 落啶-1_基羰基）菸鹼酸曱酯 如針對中間物實例1-97所述自5_(甲氧基羰基）吼啶_2_甲 130397.doc -239- 200848037 酸及吡咯啶開始以36%之產率合成標題化合物。藉由使用 庚烧申之乙酸乙酯梯度之管柱層析法純化；NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 9.15 (d，1 Η)，8·47 (dd，1 H)，7.84 (d， 1 H)，3·97 (s，3 H)，3.61-3.68 (m，4 H)，1.90-2.03 (m，4 H) ; MS (ESI) m/z 235 [M+H]+ 〇 中間物實例1-134
6-(四氫_2H-哌喃-4-基胺甲醯基）菸鹼酸甲酯 將5-(甲氧基羰基）吡啶_2_甲酸（1〇〇 mg，〇 55 mm〇i)懸浮 於無水二氣甲烷（3 mL)中且添加乙二醯氯（〇i9〇 , mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌分鐘。將溶劑及過 量乙二醯氯真空蒸發且將粗產物懸浮於無水二氯甲烷p mL)中且添加四氫·211“辰喃_4•胺（112邮，匪。工）。將 反應混合物在環境溫度下攪拌3〇分鐘。將溶劑真空蒸發且 使粗產物在乙酸乙酯與1M氫氧化鈉之間分溶。使有機層 、’、二爪鎂乾蚝且真空濃縮產生3 〇 1 〇/〇)呈白色固體狀之 標題化合物；iH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇d) ^ 卯瓜 9 15_9 2〇 (’ H)，8·51 (dd，1 H)，8.18-8.21 (m，1 H)，4·08-4·19 (m， 1 H)5 3.98-4.03 (m? 2 H), 3.98 (s? 3 H)5 3.55 (td, 2 H)? 1.88- !·95 (m, 2 H)? 1.67-1.80 (m? 2 H) ； MS (ESI) m/z 265 [M+H+] 〇 生物測試 130397.doc 240- 200848037 電壓閘控納通道在細胞系中之表現： 如此項技術中熟知，在合適細胞系中在合適啟動子下選 殖及表現編碼所關注電壓閘控納通道之全長蛋白質之基 因。將如此構造之穩定細胞系用於篩檢檢定中以鑑別電壓 閘控鈉通道上具有活性之合適化合物。合適篩檢檢定如 下。
Li+通量檢定 將表現所關注之電壓閘控鈉通道之細胞系以合適細胞密 度（例如96孔培養盤中每孔40000個細胞或384孔培養盤中 每孔20000個細胞）塗於習知96孔或384孔組織培養盤中。 接著使用合適市售洗滌器（例如EL-405洗滌器）將細胞以合 適無Na緩衝液重複洗滌直至自孔中移除所有組織培養基。 合適無Na緩衝液可具有組成氣化膽鹼137、KC1 5.4、
MgS04 〇·81、CaCl2 0.95、葡萄糖 5·55及 pH值 7·4之 HEPES 25 ’但亦可具有其他合適組成。完成所有洗滌步驟後，將 細胞在合適無Na緩衝液中培育15分鐘。接著，移除#Na 緩衝液且在37°C下將細胞以富含LiCl之緩衝液培育6〇分 鐘。UC1緩衝液亦富含對細胞產生去極化刺激之鉀離子。 該緩衝液可具有組成（mM) : UC1 100、KC1 50、MgS(D4 〇·81、CaCl2 0·95、葡萄糖 5·55及 pH值 7.4之 HEPES 25，但 亦可具有其他合適組成。為增強雜訊比，可向培養基中添 加有效濃度（例如100 μΜ)之電壓閘控鈉通道開啟劑藜蘆鹼 或任何其他合適電壓閘控鈉通道開啟劑。此外，亦為了增 加雜訊比，亦可向培養基中添加有效濃度（例如，⑺ 130397.doc -241 - 200848037
Kg/ml)之合適徵毒素以延遲通道之失活。為了發現所關注 電疋閘控鈉通道之調節劑，該檢定亦可補充有來自化合物 庫之化合物。向富含Li2溶液中添加所關注之化合物，每 孔一種。在培育期結束時，將細胞以無―緩衝液重複洗滌 直至移除所有胞外LiC1。藉由將細胞以曲通（trit〇n)(丨％)培 月1 5刀鐘或任何其他合適方法獲得細胞溶胞物。接著將所 得細胞溶胞物引入原子吸收分光光度計，因此定量上文所 述程序期間之Li通量之量。 所述檢定可使用96孔格式培養盤、384孔格式培養盤或 任何其他習知培養盤格式之任何原子吸收分光光度計進 订。所述檢定可用於表現任何給定一或多種電壓閉控鈉通 道α子單元以及電壓問控《子單元中之一者與任何一或多種 β子單元之任何給定組合的細胞系。 右而要，可藉由瞬矸共轉染或藉由建立穩定共轉染細胞 系來表現合適鉀漏離子通道（例如而使所選擇之細 胞系進-步超極化。漏Κ電流之成功表現可使用慣用胞内 電生理學以全細胞膜片#、穿孔膜片钳或習知雙電極電壓 鈾證實。如上文所述，經修飾以成功表現所關注電壓閘控 納通道以及所轉染之合適鉀漏離子通道的所選擇之細胞系 接著可用於使用原子吸收光譜法進行篩檢。 全細胞電壓鉗電生理學檢定 穩定表現㈣注電壓閘_通道之細胞中減流之電生 理學記錄證實活性且提供特純抑制料通道之化合物效 力的功能量測。 130397.doc -242- 200848037 可使用自動膜片鉗電生理學平台（如I〇n Works ΗΤ、工⑽
Works Quattro、PatchXpress、QPatch 或任何其他合適平 台）進行電生理學研究。如自動膜片鉗平台製造商所建議 適當製備表現所關注之電壓閘控鈉通道之細胞系。根據自 動膜片鉗平台之製造商所給的說明書對該等實驗應用合適 胞外及胞内緩衝液。使表現所關注電壓閘控鈉通道蛋白質 之細胞經整合於平台中之移液管系統（pipetting system)暴 露於藥物。使用合適電壓刺激方案以經由自指定保持電位 去極化而使所關注電壓閘控鈉通道蛋白質活化。 亦可使用標準膜片钳技術之全細胞組態進行電生理學研 究。在此檢定中，使表現所關注電壓閘控鈉通道蛋白質之 細胞藉由習知微灌注系統暴露於藥物且使用合適電壓刺激 方案使電壓閘控鈉通道活化。 實例 在上文所述之全細胞電壓鉗電生理學檢定中測試上述實 例之標題化合物，且發現其展示如下表所示之…⑼值。 實例號 pIC5〇 實例號 pIC5〇 實例號 PICso Jt例號 ΡΪ^5〇 實例號 PlCcn 1 6.4 44 6.2 87 6.7 130 5.4 173 ^ 0 2 6.9 45 5.9 88 6.4 131 6.2 174 ^ · o f. 7 3 6.6 46 5.5 89 5.7 132 7.1 175 D. / ς c 4 5.9 47 5 90 5.8 133 6.1 176 f. Q 5 5.8 48 6.2 91 7.1 134 6.5 177 o.y 7 o 6 6 49 5.9 92 5.3 135 6.5 if, 178 7 o 7 6.7 50 7.2 93 6.2 136 6.5 179 fi 7 8 5·8 51 7.4 94 6.1 137 6.1 180 fi c 9 5.2 52 5.4 95 6.8 138 5.5 181 10 5.4 53 6.6^ 96 7.3 139 5.8 1 182 ~ O.J 7 0 11 6.2 54 7.2 97 6.4 140 6.2’ 183 / .Z c c 12 7.2 55 6.5 98 ~52\ 141 5.4 184 O. J 13 7.4 56 7.1 99 ~6A^\ 142 5.5 185 O.J 14 6.6 57 7.1 100 6.4 143 5.8 186 0·) 5.7 130397.doc -243 - 200848037
V 15 7.6 58 6.4 101 6.8 144 5.5 187 5.8 16 5.7 59 6.9 102 7 145 6.7 188 6.6 17 5.4 60 6.8 103 5 146 5.1 189 7.1 18 7 61 7.3 104 5.6 147 5.8 190 5.1 19 7.1 62 6.6 105 7.2 148 6.1 191 6.1 20 6.8 63 7.1 106 6.6 149 5.2 192 6.2 21 7.2 64 5 107 5.4 150 6 193 6.8 22 5.2 65 5.3 108 5.4 151 6.6 194 6.7 23 5.9 66 6.8 109 6.9 152 5.9 195 6.4 24 6.9 67 6.3 110 5.7 153 6.2 196 6.3 25 5.7 68 7 111 6.6 154 5.2 197 6.8 26 6.2 69 7.1 112 5.8 155 5.9 198 6.3 27 6.2 70 6 113 5 156 5.7 199 6.3 28 7 71 5.7 114 6 157 6 200 6.5 29 6.8 72 6.3 115 6.5 158 5.4 201 6.4 30 6.7 73 5.4 116 5.7 159 5.2 202 6.1 31 5.6 74 6.6 117 6.3 160 5.5 203 6.7 32 5 75 6.2 118 5.8 161 5.1 204 5.1 33 6.5 76 6.4 119 5.7 162 6.3 205 5.9 34 6.2 77 6.9 120 5.8 163 7.4 206 5.5 35 6.2 78 5.5 121 5.3 164 6 207 5.4 36 5.9 79 5.9 122 5.7 165 6.8 208 5.8 37 6 80 5.6 123 6 166 6.3 209 5.1 38 6.2 81 6.4 124 6.8 167 6.4 210 7 39 6.9 82 5.6 125 6.5 168 5.2 211 6.7 40 7.3 83 5.3 126 5.7 169 6.7 212 7 41 5.3 84 6.4 127 5.5 170 6.6 213 6.5 42 6 85 6.3 128 6 171 6.9 43 6.3 86 7.1 129 6.7 172 6.7 130397.doc 244-

Claims (1)

  1. 200848037 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，
    (I) 其中： X為0或CH2 ; Ri為可獨立地經Rn、R12及/或1^3單取代、二取代或三取 代之°比σ定基、u比嗤基、異。惡。坐基、喷U定基、建嗪基、口米 σ坐幷σ比σ定基或0比唤基； 其中R"、R12及r13係獨立地選自鹵素、CN6烧基、cN6烧 氧基、C3_6環烷基、CN6羥基烷基、C3-6環烷氧基、c3_6 環烧基C】_6烷氧基、氰基、羥基、CK6鹵烷基、cN6鹵烷 氧基、〇1_6鹵烧乳基（111_6烧氧基、（111-6鹵烧氧基（^1.6烧 基、Ci·6烷基磺酸-、CN6鹵烷基磺酸_ ' c3-6環烷基磺酸-、C3.6鹵環烷基磺酸-、c3_6環烷基CN6烷基磺酸-、c3_6鹵 環烷基C!_6烷基磺酸-、CN6烷基磺醯基-、C!_6鹵烷基磺 醯基-、Cw環烷基磺醯基-、c3_6鹵環烷基磺醯基-、c3-6 環烷基Cw烷基磺醯基、c3_6鹵環烷基Cw烷基磺醯基、 苯基、苯基Cw烷基-、苯氧基、烷基苯基-、Cw烷 氧基苯基_、C!-6烷基胺、CN6鹵烷基胺、-CCCONHCu烷 基、-C(0)N(Ci-6烧基）2及_c(o)nh2 ; R2為可獨立地經 R14、Rm及/或R〗6早取代、《一取代或三取代之。比唤基、苯 基、吡啶基、喹喏啉基、三唑基、吡啶酮基、喑啶基、 130397.doc 200848037 。密σ定基或喧琳基； 其中R14、R15及R16係獨立地選自鹵素、Cle6烷基、C2.6稀 基、C3·6快基、Cl·6烧氧基、C2-6稀基氧基、C3-6快基氧 基、C3·6環烷基、Cw雜環烷基、c3_6環烷氧基、（：3-6雜 %烧氧基、C3·6%烧基Ci_6烧氧基、Ci-6烧基-C3-6環烧基 Ci-6烧氧基、C34雜ί衣烧基Ci_6烧氧基、Ci-6烧基-C3-6雜 環烷基C!—6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基、Cw烷氧基 Cw烧基、Cw經基烷基、Cl6鹵烷基、Cl_6鹵烷氧基、 Cw鹵烧氧基C】·6烷氧基、Cl_6鹵烷氧基Cw烷基、氰 基、羥基、NR4R5、c1-6烷基磺酸_、Ci.6鹵烷基磺酸_、 Cw環烧基績酸·、c3_6鹵環烷基磺酸-、c3_6環烷基Cw烷 基磺酸-、Cw鹵環烷基Cl_6烷基磺酸-、Cl_6烷基磺醯基-、Cw鹵烧基磺基-、c3-6環烷基磺醯基-、c3-6鹵環烷 基磺酿基-、C3·6環烷基_Ci6烷基—磺醯基、c3_6鹵環烷基-C!·6烷基-磺醯基、苯基、苯基ci 6烷基_、苯氧基、Cl 6 烷基苯基·、Ci.6烷氧基苯基_、_c(〇)NR4R5、-C(〇)C3 6 ί哀烧基、-C(0)C3-6雜環烷基、_c(〇)c3-6環烷基Cl_6烷氧 基…C(〇)C3·6雜環烷基<^.6烷氧基、-C(0)C3-6環烷基Cb6 烷基及-C(0)C3·6雜環烷基Ci6烷基；且 R4及R5係獨立地選自氫、C16烷基、c1-6鹵烷基、Cw羥 基烧基、Cw燒氧基Ci6烷基、c36環烷基、c3_6鹵環烷 基、C3·6雜環烷基及c3_6雜環烷基烷基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中： 130397.doc 200848037 X為〇或CH2 ; Ri為可獨立地經Rn、R12及/或r13單取代或二取代之"比咬 基、σ比嗤基、異σ惡峻基、嘲π定基、健唤基、味0坐幷°比σ定 基或吼嗪基； 其中Rii、R12及R13係獨立地選自鹵素、Cb6烷基、C卜6烷 氧基、C3·6^衣烧基、Ci_6^基烧基、氮基、Ci-6烧基 基-'/(CONHCu 烷基及-CCCONCCu 烷基）2 ; R2為可獨立地經R〗4、R〗5及/或R〗6單取代或二取代之α比嗓 基、苯基、。比啶基、喹喏啉基、三唑基、吼啶酮基、喑 啶基、嘧啶基或喹啉基； 其中R14、R15及R16係獨立地選自鹵素、Cl_6烷基、CN6烷 氧基、Cw炔基氧基、C3·6環烷氧基、c3_6雜環烷氧基、 C3·6環烷基Cw烷氧基、C3·6雜環烷烷氧基、c1-6烷 基-C3.6雜環烷基(^_6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基、cK6 烷氧基Cw烷基、Cl_0l|烷氧基、Ci·6鹵烷氧基Cw烷氧 基、NR4R5、CV6鹵烷基磺酸…Ci 6烷基磺醯基…Cw環 烷基磺醯基_、苯基、C1·6烷氧基苯基_、_C(0)NR4R5& -c(o)c3.6雜環烧基；且 R4及R5係獨立地選自氫、Cl_6烷基、C〗·6鹵烷基、C丨·6烷 氧基C丨·ό烷基、cvd環烷基&c3 6雜環烷基， ' 或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1或2中任一項之化合物，其中h為吡啶_4_基、 吡啶_3_基、吡啶_2_基、吡唑_4_基、異噁唑基、嘧啶· 5-基、噠嗪-4-基、咪唑幷[l，2-a]吡啶_6_基或。比嗪·2_基。 130397.doc 200848037 4· 士明求項1至3中任一項之化合物，其中I獨立地經心丨、 R〗2及/或1113單取代、二取代或三取代，其中Rll、R12及 Ru係獨立地選自氰基、氣、硬、氣、漠、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、及戊基及己基之所有異構形式、甲氧基、乙氧基、 搜基甲基、羥基乙基、羥基丙基、丙氧基、#丙氧基、 正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、曱基磺醯基、乙基 石頁醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯 基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯 基、及戊基-及己基-磺醯基之所有異構形式、曱基醯 胺、一甲基醯胺、N-乙基甲基醯胺、乙基醯胺、二 乙基醯胺、環丙基、環丁基及環戊基。 5·如凊求項1-4中任一項之化合物，其中Ri獨立地經心1、 I2及/或Ru單取代或二取代，其中Rn、尺^及係獨立 地選自氰基、氟、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、羥基 甲基、甲基磺醯基、甲基醯胺、二曱基醯胺及環丙基。 6·如請求項1-5中任一項之化合物，其中&為吡嗪_2_基、 苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹喏啉-2-基、丨，2,弘三 上4基、2·π比π定酮_4_基、1，8-嗜σ定-2-基、1，5_口奈。定_2-基、1，6-嗉啶-3-基、嘧啶-5-基或喹啉-2-基。 7·如請求項1至6中任一項之化合物，其中&獨立地經r^、 Rls及/或1^6單取代、二取代或三取代，其中及 Rl6係獨立地選自氟、碘、氣、溴、甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 130397.doc 200848037 及戊基及己基之所有異構形式、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、丙 炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基 丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧 基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、甲 氧基甲基、曱氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基曱基、乙 氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基曱基、丙氧基乙基、丙 氧基丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二 ( 氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟 丁基、二氟丁基、三氟丁基、溴丙基、氟甲氧基、二氟 曱氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙 氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟丁氧 基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟戊氧基、二氟戊氧 基、三氟戊氧基、三氟甲氧基甲氧基、三氟甲氧基乙氧 基、三氟乙氧基甲氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟曱氧 基甲基、三氟α甲氧基乙基、三默乙氧基甲基、三氟乙氧 基乙基、三氟甲基胺、三氟乙基胺、三氟丙基胺、三敦 曱烷磺酸、二氟甲烷磺酸、氟曱烷磺酸、甲烷磺醯基、 乙烷磺醯基、丙烷磺醯基、丁烷磺醯基、苯基、環丙基 磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、甲基醯胺、乙 基醯胺、丙基醯胺、丁基醯胺、戊基醯胺、二甲基醯 胺、二乙基醯胺、二丙基醯胺、N-甲基-N-乙基醯胺、 N-甲基丙基醯胺、N-甲基-N-丁基醯胺、N-甲基-N-戊 基醯胺、N-乙基-N-丙基醯胺、N-乙基-N-丁基醯胺、N- 130397.doc 200848037 乙基-N-戊基醯胺、N-丙基_N_甲基醯胺、N-丙基-N-乙基 醯胺、N-丙基-N-丁基醯胺、N-丙基戊基醯胺、N-甲 氧基甲基酿胺、N-甲乳基乙基酿胺、N-甲氧基丙基酿 胺、N-甲氧基丁基醯胺、N-乙氧基乙基醯胺、N-乙氧基 丙基醯胺、N-乙氧基丁基醯胺、N-丙氧基甲基醯胺、N-丙氧基乙基醯胺、N-丙氧基丙基酸胺、]ST-丙氧基丁基醯 胺、N-二I環丙基醯胺、N_二氟環丁基醯胺、N-二氟環 戊基醯胺、N-二氣環己基醯胺、四氫旅喊基醯胺、氧雜 環丁烧基醯胺、四氫呋喃基醯胺、氧雜環庚烧基醯胺、 二噁烷基醯胺、三氟甲基醯胺、三氟乙基醯胺、三氟丙 基醯胺、三氟丁基醯胺、N-三氟甲基-N_甲基醯胺、N-三氟甲基-N-乙基醯胺、N-三氟甲基-N-丙基醯胺、N-三 氟乙基-N-甲基酿胺、N -三氟^乙基乙基酿胺、N -三氟 乙基-N-丙基酿胺、N -二氣丙基甲基酿胺、N_三I丙 基乙基醯胺、N-三氟丙基_N-丙基醯胺、氧雜環丁烧 基、四氫呋喃基、四氳哌喃基、氧雜環庚烷基、二噁烷 基、氧雜環丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基 氧基、氧雜環庚烷基氧基、二噁烷基氧基、氧雜環丁烷 基甲氧基、四氫呋喃基曱氧基、四氫哌喃基曱氧基、氧 雜環庚烷基甲氧基、二噁烷基曱氧基、環丙基甲氧基、 環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、環丁基乙氧基、環丙氧 基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、吼咯 啶基、吡咯啶基-羰基、噻唑基、噻唑基甲氧基、噻唑基 乙氧基、曱基-嗟唑基曱氧基、甲基-噻唑基曱基、異噁 130397.doc 200848037 坐基甲氧基、異σ惡峻基乙氧基、甲基―異嗔^坐基甲氧基、 甲基-異噁唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲氧基、咪唑基乙 氧基、甲基-咪唑基甲氧基、甲基-咪唑基曱基、吡啶 基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、甲基_吡啶基曱氧 基、甲基^比啶基甲基、。比嗪基、σ比嗪基甲氧基、吼嗪基 乙氧基、甲基吼嗪基甲氧基及甲基吼嗪基甲基。 8.如請求項1-7中任一項之化合物，其中以2獨立地經R"、 Rh及/或R10單取代或二取代，其中Rm、Ris及Ri6係獨立 地選自氯、甲基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、丁炔氧基、曱氧基乙 氧基、甲氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、甲氧基乙基、三 氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟 丙氧基、三氟丙氧基、三氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基 甲基、三氟丙基胺、三氟甲烷磺酸、丁烷磺醯基、苯 基、環戊基磺醯基、戊基醯胺、二丙基醯胺、N_甲基_ N-丁基醯胺、N-丙氧基丙基醯胺、Ν·二氟環己基醯胺、 四氫哌喃基醯胺、三氟乙基醯胺、三氟丙基醯胺、三氟 丁基醯胺、Ν_三氟乙基曱基醯胺、冰三氟丙基甲 基醯胺、四氫呋喃基氧基、四氫哌喃基氧基、氧雜環丁 烷基甲氧基、四氫呋喃基曱氧基、四氫哌喃基甲氧基、 二噁烷基甲氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧 基、吡咯啶基-羰基、噻唑基甲氧基、甲基_異噁唑基甲 氧基、甲基-咪唑基甲氧基、σ比啶基甲氧基及〇比嗪基甲氧 基。 130397.doc 200848037 9 · 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群： N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-4-(三氟 曱氧基）苯甲醯胺， 4- 丁氧基-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3- 基]苯甲醯胺， 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]胺曱醯基}苯基酯， N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-4-(三氟 甲氧基）苯甲醯胺， N-[(3S)-5-吼啶-2-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-4-(三氟 曱氧基）苯甲醯胺， N，[(2R)-8-(l -甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-(l·曱基-1H-吼唑-4-基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]胺甲酿基}苯基醋’ 5- 甲基-N-[(2R)-8-(l-甲基-1H-吼唑-4-基）-1，2,3,4-四氫 萘-2-基]-2-苯基-2H-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， N-[(2R)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1,2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-4-(三氟甲氧基）苯甲醯胺， 三氟甲烷磺酸4-{[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氮奈-2-基]胺甲酿基}苯基醋， >^[(21〇-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三 130397.doc 200848037 氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8_吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(3,3,3-三 氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(2R)-8 -比ϋ定-4-基-1，2,3,4-四氣奈-2 -基] 菸鹼醯胺， 6-(壤戍氧基）-N-[(2R)-8 - ^比 σ定-4-基-1，2,3,4-四鼠奈-2_ 基]於驗醯胺， 2.4- 二曱氧基-N-[(2R)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4_ 四氫萘-2· C 基]苯曱醯胺， 5- 甲基-2-苯基-N-[(2R)-8 -0比 口定-4-基-1，2，3，4-四鼠奈，2_ 基]-2H-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， >^[(3 8)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(2,2,2- 三氟乙氧基）菸鹼醯胺， >^-[(3 8)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-211-咬烯-3-基]-6-(3,3,3-三就丙氧基）终驗醯胺， 6- 異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3- # V 基]菸鹼醯胺， 6-(環戊氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3 -基]终驗醯胺， 2.4- 二甲氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]苯甲醯胺， 5-甲基-2-苯基-N-[(3S)-5-口比啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣 烯-3-基]-2H-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， 6 -異 丁氧基-N-[(3S)-5 - ° 比 11定-4 -基-3，4 -二氮-2 Η -17克稀-3 _ 130397.doc -9- 200848037 基]菸鹼醯胺， 6-乙氧基_N-[(3S)-5-°比啶-心基_3,4_二氫-2H-吭烯-3- 基]菸鹼醯胺， 6-(2,2-二氟乙氧基）-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H- 咬稀-3-基]於驗醢胺， 6-[2-氟-1-(氟甲基）乙氧基]-N-[(3S)-5-口比啶-4-基-3,4-二氫-2H-吭烯_3_基]菸鹼醯胺， 2-(環戊氧基）-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-吮烯-3 -基]ϋ密咬-5 -甲醯胺， 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-吡啶 _4_基-3,4-二氫 _2Η-咣歸-3 -基]於驗酿胺， 6-(環丙基曱氧基）-N-[(3S)-5_吡啶-4-基-3,4·二氫-2Η、 咬浠-3-基]於鹼醯胺， N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-ΐ，2,3,4-四氫萘 基]-6 -異丙氧基於驗醯胺， 6-(2,2- 一氟乙氧基）-N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異鳴嗤-心 基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]菸鹼醯胺， 2-(環戊氧基）-N-[(2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑冰基）_ 1，2,3,4-四氫萘·2-基]。密。定_5_曱醯胺，及 6-( 丁基石黃醯基）-n_[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2Η-吮 稀-3-基]於驗醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 10· —種化合物，其係選自由以下各物組成之群： 6-氣-N-[(3S)_5·-比啶-4-基-3,4-二氫·2Η-吭烯 基]菸 130397.doc -10· 200848037 驗St胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]。密σ定-5 -甲醯胺， 5 -甲氧基-N-[(3S)-5 -σ 比 σ定-4 -基-3，4 -二鼠-2 Η - ρ克稀-3 -基]吡嗪-2-甲醯胺， 5-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-4-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3_ 基]吡嗪-2-甲醯胺， >^[(211)-8-(3-氟吡啶-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-異 丙氧基於驗醯胺， N-[(2R)-8-(3-氟呢啶-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]喹喏啉-2-甲醯胺， 5-異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺， 1^[(3 8)-5_吼啶-3-基-3,4-二氫-211-咣烯_3-基]-5-(3,3,3-三氟丙氧基）咄嗪-2-甲醯胺， 5-曱氧基-N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺， >^-[(38)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-1，8-喑 唆-2 -甲酷胺， 1^-[(38)-5-。比啶-3-基-3,4-二氫-211-咬烯-3-基]-1，5-喑 咬-2 -甲醯胺， 2-曱基-N-[(3S)-5-口比啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]- 130397.doc -11 - 200848037 1，6-喑啶-3-甲醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲氧基 口比啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-5-(3,3,3-三氟丙氧基）吼嗪-2-甲醯胺， 5- 甲氧基-N-[(3S)-5-(6-甲氧基ϋ比17定-3-基）-3,4-二鼠-2Η-咣烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺， 6- 異丙氧基-N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]於驗醯胺， 1^-[(3 8)-5_吡啶-3-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3,3,3- 三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 2-異丁基-5-甲基-N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2Η-咣 烯-3-基]-2Η-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3- 基]於驗酸胺， ^^[(3 8)-5-嘧啶-5-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）於驗醢胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-口比啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）於驗醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基。比啶-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-曱氧基。比啶-4-基）-3,4·二氫-2H-咣烯-3- 130397.doc -12- 200848037 基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6·異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3_三貌丙氧基）於驗醯胺， 义[(3 8)-5-(2-氟口比啶-4-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6- 異丙氧基於驗醯胺， N-[(3S)-5-(2 -亂 0比 ^定-4 -基）-3，4 -二氮 2 Η -17克稀-3 -基]-6 _ (3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]喹喏啉-2-曱醯胺， N-[(3S)-5-。比啶-3-基-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]喹啉-2- 甲醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(3-甲基^比ϋ定-4-基）-3，4·二負i -2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6 -氣 ϋ 比。定 _ 3 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -p克細 - 3 -基]-6 _ 異丙氧基於驗醢胺， N-[(3S)-5-(3-甲基。比啶-4-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(3,3,3-三默丙氧基）於驗醯胺， >^-[(3 8)-5-(6-氟吼啶-3-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(3,3，3-三氟丙氧基）於驗醯胺， 6-(2，4-二曱氧基苯基）-N-[(3 S)-5 -17比 σ定-4-基-3，4-二藏i _ 2H-吭烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫- 130397.doc -13- 200848037 2H-咬稀-3-基]於驗酿胺， N-[(3S)-5-(2-曱氧基吡啶-3-基）-3,4一气。口 士 一 H-2H-吮烯 基]-6-(3，3,3-三氟丙氧基）终驗醯胺， 6_異丙氧基-N-[(2S)-8-(2-甲氧基嘧啶_5•基2 3 4 氫奈-2-基]於鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2m3-基）-1，2,3,4_ 四氣萘 1基]七異 丙氧基終驗醯胺， N-[(2R)-8-健唤，4-基-1，2,3,4-四氫蔡 基]6 (3 3 3
    氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6·異丙氧基-N-[(3S)-5_(6-曱氧基吡啶_3_基）_3,4·二氣 2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S>5-(6-曱氧基吼啶-3-基）-3木二氫_2h^克稀 基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N_[(2R)-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4·四氫萘_2_基] 菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6_ 曱氧基吼啶-3-基）_3,4_ 二氫 _2Η^克 烯-3-基]-5-甲氧基吡嗪-2-甲醯胺， N-[(3S)-5-噠嗪-4-基-3,4-二氫-2Η-咣烯 _3_基]_6_(2,2 2 三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5_噠嗪-4-基-3,4-二氫-2Η-咬烯 _3-基卜6_(3,3,3_ 三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 6-異丙氧基-N-[(2R)-8-(2-曱氧基嘧啶_5•基）义^冬四 氫萘-2-基]菸鹼醯胺， 5-甲乳基-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吻〇疋-5 -基）-3,4·»二氣β 130397.doc • 14- 200848037 2H-咣烯-3-基]吡嗪-2-甲醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]· 6-(3,3,3-三氟丙氧基）菸鹼醯胺， N - [(2R) - 8-(2-甲乳基 °密口定-5 -基）-1，2,3,4_四鼠奈-2 -基]_ 6-(2,2,2·三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H·咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2-氣吼咬-3基）-1，2,3,4·四氮奈-2-基]-6 (2，2,2-三氟乙氧基）於驗酿胺， N_[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2·甲乳基 σ密 口定-5 -基）-3，4 -二氣-2 Η -p克稀-3 _ 基]-4-曱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-曱醯胺， N·[(2R) 8-(2-甲乳基口密口定-5-基）-1，2,3,4-四氣奈-2-基]_ 4-曱基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-甲醯胺， N-[(3S)-5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺， N-[(3S)-5-(2-乙氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-二氣乙氧基）於驗酿胺’ 6-(環丁氧基:)-Ν-[(38)-5-(5-氟-6-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-吭烯-3-基]- 130397.doc -15- 200848037 6-(2，2,2-三氟乙氧基）於驗醢胺， N-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫·2Η-咣烯-3-基]-6-(3_氟丙氧基）於驗醯胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）-3,4-二氫-2Η-咬 烯-3-基]-6-(3,3,3·三氟丙氧基）菸鹼醯胺， 义[(3 3)-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲基吼嗪-2-基）-3,4-二氫-2Η-吭烯-3-基]-f 6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 6-(3-氣丙乳基）-N-[(3S)-5-(2·甲乳基 u密 σ定-5-基）-3,4 -二 鼠-2 Η -咬細-3-基]於驗酿胺’ 6-(3 -氣丙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲基 11 密 17定-5 -基）-3,4 -二 氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2 -甲基 °密咬-5 -基）-3，4 -二鼠-2 Η - 口克細-3 ·基]_ 6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， 2-異丙乳基-N-[(2R)-8-(2 -甲氧基口密口定-5-基）-1，2,3,4 -四 氯秦-2-基]異於驗酿胺’ 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲基17密咬-5·基）-3,4-二鼠_ 2H·咣烯-3-基]異菸鹼醯胺， 6-(環丁 氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H_咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6 - ( ί哀丁 氧基）-N-[(3S)-5-(2-曱氧基。密咬-5 -基）-3,4 -二 氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 2-異丙氧基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基。密σ定-5-基）-3,4-二鼠_ 130397.doc -16- 200848037 2Η-咣烯_3·基]異菸鹼醯胺， N-[(3S) 5 (3,5_一 甲基吡嗪基二氫-2Η_咣烯-^ 基]-6-(3 -氟丙氧基）终驗酿胺， 氫-2H·咣烯-3一 N-[(3S)-5-(2-環丙基哺。定_5_基）_3,4、 氫_2Η-咬歸 基]_6-(2,2,2-三氟乙氧基）菸鹼醯胺， nM(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶 _5_ 基）-3,4_ 基]-N，N -一丙基η比咬_2,5_二甲醯胺， 氫-2Η-咬烯·3_ f N5-[(3S)_5-(2-甲氧基嘧啶 _5_ 基）_3,4一 基]-N2-(3-甲基丁基）吡啶_2,5_二甲醯胺 N2-異丁基-N5-[(3S)_5_(2_甲氧基嘧啶巧-基）_3,4-二 2H-咣稀-3-基]-N2-甲基吡啶_2,5_二甲醯胺， 虱- N-[(3S)-5-D比口定-4-基 4 - _ w & 土夂4· 一虱-2H-咬烯-3_基]·6_(ϋ比咯 咬-1-基魏基）於驗酸胺， N-[(3S)-5-吡啶-4-基 -与 ου ± μ 丞勾肛一虱·2Η·咣烯_3_基] 嗟唾-2-基曱氧基）终驗酿胺， 6-[(5-甲基異噁唑|基）甲氧基] n_[(3s)_5_d比啶|基-3,4-二氫-2H-咬烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-[(1-甲基-1H-味唑_2_基）甲氧基]_队[(3外5_吡啶| 基-3,4-二氫-2H-咣烯_3_基]菸鹼醯胺， 6-(環戊基磺醯基）、N-[(3S)_5_吡啶_4_基_3,4_二氫JR p克稀-3 -基]於驗' 酿胺， N-[(3S)-5-吡啶-4-基_3,4_二氫_21^克烯_3_基]_6十比心 2-基甲氧基）於鹼酿胺， & N-[(3S)-54唆|基_3,4_二氫._咬稀_3_基]·6十比 130397.doc -17- 200848037 3-基甲氧基）於驗酸胺， Μ吼嗪-2-基甲氧基）|[(38)_5-吡啶-4-基_3，‘二氣_ 2Η-咬稀_3-基]终驗醯胺， N"[(3S)-5-(2_ 甲氧基 口密啶 I 基）_3,4-二氫 _2Η-口克烯·3· 基]-6-(四氫呋喃·2·基甲氧基）菸鹼醯胺， N_[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶士基）·3,4_ 二氫 _2Η•咣烯 _3_ 基]-6-(四氫-2Η-哌喃-2-基甲氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2_ 甲氧基。密。定 _5-基）-3,4-二氫-2Η-咬烯-3- 基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基曱氧基）菸鹼醯胺， 6_(丁 1炔+基氧基）-N_[(3S)i(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4_二氳-2H-咬烯_3_基]菸鹼醯胺， N5_[(3S)-5-(2_ 曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咬烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）ϋ比咬_2,5_二甲酸胺， 6-(2-曱乳基乙氧基[(3S)-5-吼咬-4-基-3,4-二氫-2H-17克細-3-基]於驗醯胺， 6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基）_n_[(3S)-5-咣啶-4-基-3,4-二氫- 2H-咬稀-3-基]於驗酸胺， 6-{[(2R)-2-甲氧基丙基]氧基卜n-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2 H-咬稀-3-基]終驗酿胺， N-[(3S)-5.4b 咬-4-基 _3,4-二氫-2H-咬烯-3-基]-6-(四氫 *" 2 Η -旅σ南-4 -基氧基）於驗酿胺， N5-[(3S)-5-咄啶-4-基-3,‘二氫-2Η-咣烯·3-基]-Ν2-(四 氫-2Η-派口南-4-基）吼咬-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5- σ比。定-4-基-3,4-二氫-2Η-咬烯-3-基]·Ν2- 130397.doc -18· 200848037 (2,2,2·三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， >^-[(3 8)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-5-(四氫-2H-旅喃-4-基氧基户比嗅-〗-甲醢胺， N-[(3S)-5-(6-曱氧基。比啶-3-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-甲氧基处啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-、 基]-6-(四氣- 2H -旅喃-3-基氧基）於驗酿胺’ N-[(3S)-5-吼啶-4-基-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-6-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基）菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-吼啶-3-基-3,4-二氫-211-咬稀-3-基]於驗酿胺’ 2-(2-甲氧基乙基）-5-甲基-N-[(3S)-5-口比啶-3-基-3,4-二 氫-2H-咣烯-3·基]-2H-1，2,3-三唑-4-甲醯胺， 6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5-吡啶-3-基-3,4-I 二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基°比σ定-4 -基）_ 3,4-二氫-2Η-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2 -甲基。密σ定-5-基）-3，4_ 二氫-2Η-咣烯_3_基]菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(3 -曱基°比°定-4-基）-3，4_ 二氫-2H-吭烯-3-基]菸鹼醯胺， ^-[(3 8)-5-(6-氟口比啶-3-基）-3,4-二氫_211-咣烯-3-基]-6- 130397.doc -19- 200848037 (2-曱氧基乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R) 8-(2-氣 11 比 σ定-3-基）-1，2,3,4-四鼠奈-2_ 基]-6-(2_ 甲氧基乙氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2 -氣 °比 ϋ定-3，基）-1，2,3,4·四鼠秦-2_基]-6-(四 氩- 2H-旅喃-4·基氧基）於驗醯胺， N-[(2R)-8-^ 嗓-4 -基-1，2,3,4-四氮奈-2 -基]-6-(四氮_ 2 Η -略喃-3-基氧基）於驗酿胺’ >^-[(21〇-8-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-ί (四氫-2Η-哌喃-3-基氧基）嘧啶-5-甲醯胺， 1 - 丁基-N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基 0比咬-3-基）-3,4-二鼠_ 2 Η -17克炸-3 -基]-2 -側氧基-1，2 -二鼠°比^定-4 -甲酿胺’ N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基 σ 比咬-3 -基）-3，4 -二鼠-2 Η - 口克 細-3-基]-2-(四鼠。夫喃-3 -基氧基）。密ϋ定·5-曱酿胺’ 1 - 丁基-N-[(3S)-5-(2-甲氧基 σ密 °定-5-基）-3，4-二鼠-2Η_ 咬稀-3 -基]-2 -側氧基-1，2 -二氣°比σ定-4 -甲酿胺’ N-[(3S)-5-(6-氟-5-曱基 口比啶-3-基）-3,4-二氫-2Η-吭烯- I ^ 一 3-基]-6-(四氣- 2H -略11南-3 _基氧基）於驗酿胺， 1 - 丁基-N-[(3S)-5-(6-氣-5-甲基 0比 口定-3-基）-3,4-二鼠_ 2 Η - π克細-3-基]-2·側氧基-1，2 -二鼠外匕咬-4-甲酿胺’ N-[(3S)-5-(6 -氣-5-曱基 σ 比 σ定-3 -基）-3，4 -二氣-2 Η -ρ克細_ 3 ·基]-2-(四鼠- 2Η -♦喃-3 ·基氧基）。密σ定-5甲酿胺’ N-[(2S)-8-(2-甲氧基口密 口定-5-基）-1，2,3,4-四氮奈-2 -基]_ 6-(四氫-2H-旅喃-4-基氧基）於驗醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基 17密 ϋ定-5 -基）-3，4 -二鼠-2 Η -17克稀-3 -基]_ 130397.doc -20- 200848037 6-(四氣- 2H -旅喃-4-基氧基）於驗酿胺’ N - [(2R)- 8-(2 -甲氧基喷 口定-5 -基）-1，2,3,4-四鼠奈-2 -基]_ 6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基 σ密咬-5-基）-3,4 -二鼠-2H -口克稀-3_ 基]-6-(四鼠- 2Η -派喃-3-基氧基）於驗酿胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基。密咬-5-基）-3,4 -二氮-2H -咬細-3-基]-6-(四鼠ϋ夫嗔-3 -基氧基）於驗酿胺’ N-[(2R)-8_(2-甲基嘧啶-5-基）-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-6-f (四氫呋喃-3-基氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-l，2,3,4-四氫萘-2-基]_6-(四氫-2H-哌喃-3-基氧基）菸鹼醯胺， N-[(2R)-8-(2-甲基嘧啶-5-基）·1，2,3,4·四氫萘-2-基]-6-(四氯ϋ夫喃-2 -基甲氧基）於驗酿胺， N-[(2R)_8-(2-甲乳基口密 ϋ定-5-基）-1，2,3,4-四鼠奈-2-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3- / V 基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 6-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基）-N-[(2R)-8-(2-氟。比啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基]菸鹼醯胺， 6-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5-(2-曱氧基吼啶-4-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]菸鹼醯胺， 6-(1，4-二°惡烧-2-基甲氧基）-N-[(3S)-5-(5 -氣-6-甲氧基 17比σ定-3 -基）-3，4 ·二鼠-2 Η -p克稀-3 -基]於驗酿胺， N -[(2R)-8-(2-甲氧基 口密 σ定-5·基）-1，2,3,4-四氣奈-2-基]_ 130397.doc -21 · 200848037 N2-(3,3,3-三氟丙基）口比。定_2,5-二甲醯胺， 6-( 丁-2-炔-1-基氧基）_Ν-[(2Κ)_8_(2_甲氧基嘧啶基）_ 1，2,3,4-四氫萘-2-基]终驗醯胺， N-[(3S)-5·咪唑幷[l，2_a]w 啶 _6_基 _3,‘二氫 _2Η_吭烯-3-基]-6-(四氫_2Η-哌喃基氧基）菸鹼醯胺， Ν2-(4,4-二氟環己基）-N5-[(3S)-5-(2·甲氧基嘧啶-5-基）- 3,4-二氫-21^-咣烯-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）_3,4_二氫-2H_咬烯 _3_ C 基]-N2-(4,4,4-三氟丁基比啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5-(2_ 甲氧基喷啶-5_基）_3,4_ 二氫-2H-咣烯 _3_ 基]-2-[2-(2,2,2_—鼠乙氧基）乙氧基]異終驗醯胺， N2-曱基-ΝΜ(38)-5_(2-甲基嘧啶-5-基）_3,4-二氫-2H_ 咬 烯-3-基]-Ν2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶_2,5_二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯 基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N-{(3S)-5-[6-(甲基磺醯基）吡啶-3-基]-3,4-二氫-2Hw克 k 烯-3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(6-氰基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-吭稀 i基]-6-[2·(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]於驗醯胺， N-[(3S)-5-(2_環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣稀 基]-6-[2-(2,2,2-二氟乙氧基）乙氧基]於鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-乙基嘧啶-5-基）_3,4-二氫-2H·咬烯基 p 6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]於驗醯胺’ N5-[(3S)-5-(5 -氟-6-甲氧基 π比咬-3 -基）-3,4 -二氫 _2^>克 130397.doc -22- 200848037 烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H·咣 細-3-基]-6-[2-(2,2,2-二氣乙氧基）乙氧基]於驗酷胺’ 6-(¾戍基石黃酿基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基,0定-5 -基）-3,4_ 二鼠-2 Η -17克炸-3-基]於驗酿胺’ N-[(3S)-5-(6-甲基 口比嗪-2-基）-3,4-二氫 _2Η·咣烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-3-( 基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， 6-(2-異丙氧基乙氧基）-N-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4 -二氮- 2H -p克細-3-基]於驗酿胺’ 6-(2-異丙氧基乙氧基）_N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）- 3.4- 二氫-2H-咣烯-3-基]菸鹼醯胺， N2-(3-異丙氧基丙基）-N5-[(3S)-5-(2-曱基嘧啶-5-基）- 3.4- 二氫-211-咣烯-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺， N2-(3-異丙氧基丙基）-N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-I 3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-N2-(4,4,4-三氟丁基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， N -[(2R)-8-(2-甲氧基口密咬-5-基）-1，2,3,4·四氣奈-2-基]_ 2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]異菸鹼醯胺， N5-[(3S)-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3- 130397.doc -23- 200848037 基]-N2-甲基-N2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二曱醯胺， N5-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-3-基]-N2-甲基-N2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯 胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）-3,4_ 二氫-2H-吭 烯-3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-甲氧基 口密咬-5-基）-3,4·二氮-2H·咬沐-3_ 基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺， N-[(3S)-5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-吭烯-3-基]-2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-N2-曱基-N2-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， ^5-[(3 8)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-N2-(3,3,3-三氟丙基）吡啶-2,5-二甲醯胺， N5-[(3S)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-2H-咣烯-3-基]-N2-甲基-N2-(3,3,3-三氟丙基）吼咬-2,5-二甲醯胺， ]^-[(3 3)-5-(2-環丙基嘧啶-5-基）-3,4-二氫-211-咣烯-3-基]-2-側氧基-1-(3,3,3-三氟丙基）-1，2-二氫吡啶-4-甲醯 胺， N-[(3S)-5-(5-氟-6-曱氧基吼啶-3-基）-3,4-二氫-2H-吭 烯-3-基]-2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶-5-曱醯胺， N-[(3S)-5-(2-曱基。密。定-5 -基）-3，4 -二鼠-2 Η - 口克細-3 -基]-2-[(3,3,3-三氟丙基）胺基]嘧啶-5-甲醯胺， ]^-[(38)-5-(3,5-二甲基。比嗪-2-基）-3,4-二氫-21^-咣烯-3- 130397.doc -24- 200848037 基]-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， ：^-[(38)-5-(2-甲基17密11定-5-基）_3,4-二氫-211_咬浠-3-基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基）甲基]菸鹼醯胺’ 2-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3 S)-3-( {[6-(四氫-2H-旅 °南- 4-基氧基丨吼17定-3-基]幾基}胺基）-3,4-二氫-2H-咬稀-5-基] 菸鹼醯胺， 5-[(3S)-3-{[(6-異丙氧基吼啶-3-基）羰基]胺基卜3,4-二 氫-2H-咣烯_5_基]-2-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺， C 2-甲氧基-N-甲基-5-[(3S)-3-({[6-(四氫-2H-派喃-4 -基 氧基）吼啶-3-基]羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-吮烯基]菸鹼 醯胺， 5- [(38)-3-{[(6-異丙氧基°比咬-3-基）幾基]胺基卜3,4-二 氫- 2H-咬稀-5-基]-2 -甲氧基- N，N-二曱基於驗醯胺， 2-甲氧基-N，N-二甲基- 5-[(3S)-3-({[6_(2,2,2-三氟乙氧 基）吼啶-3-基]羰基}胺基）-3,4-二氫-2H-咣烯·、基]菸鹼醯 胺， ^ N，N-二甲基-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧 基]吼啶-3_基}羰基）胺基]_3,4-二氫-2H-吮烯_5_基}嘧啶_ 2- 曱醯胺， N-U3S)-5|(減甲基）,比咬|基]_3,4•二氫咬稀· 3- 基卜6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 6- (3_氟丙氧基）-N-{(3S)-5-[6-(羥基甲基）0比啶_3·基]· 3,4-二氫-2H-咬烯_3-基}菸驗醯胺， N-{(3S)-5-[6-(羥基曱基）吡啶_3•基]_3,（二氫_2H_吮烯- 130397.doc -25- 200848037 3基}«2,2,2_三氟乙氧基）菸鹼醯胺，及 N_{(3S)-5_[5-(羥基甲基”比嗪·2-基]-3,4_二氫_2H_咣烯 3-基}-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 11·如睛求項丨至1〇中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其係用於治療。 12·種如凊求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可 接又之鹽之用途，其係用於製造供治療急性或慢性傷害 感X |±疼痛、内臟疼痛、發炎性疼痛及/或中樞或末梢神 經病變性疼痛之藥物。 13. 一種醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量之 如凊求項1至1〇中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之里，以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑 及/或惰性載劑。 14· 一種治療疼痛病症或急性或慢性傷害感受性疼痛、内臟 L 、痛孓义性疼痛及/或中樞或末梢神經病變性疼痛之方 法，其包含向需要該治療之包括人類的哺乳動物投與治 :有效量之如請求項中任一項之化合物或其醫； 学上可接受之鹽。 15. 氫-2//-咣烯一 一種化合物，其係選自由以下各物組成之群 三氟甲烷磺酸（35>3-(二苯曱基胺基）_3,4_二 5 -基酿， 二苯甲基_5_吡啶_4_基咣烷_3_胺， (35>5-吡啶_4_基咣烷_3_胺， 130397.doc -26- 200848037 (2i?)-8-吡啶-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (3*S)-TV,TV-二苯曱基定-3-基咬烧-3-胺’ (3iS)- 5-1¾1¾- 3-基咬炫-3-胺’ (3S)-TV,7V·二苯甲基-5-°比咬-2 -基咬烧-3-胺’ (3)5)-5-1^17定-2-基咬烧-3-胺’ (27〇-7V，7V-二苯甲基-8-(1甲基-1//· 口比唑-4·基）-1，2,3,4-四 氮秦-2-胺’ (2R)-8-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (27〇-7V，7V-二苯甲基-8-(3,5-二甲基-1//-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氮蔡-2-胺， (27?)-8_(3,5-二甲基-1//-吡唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2R)-8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (35)-见#-二苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）咣烷-3-胺， (35")-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧石朋戍烧-2-基）口克烧-3- 胺， [(7i〇-7-(二苯甲基胺基）-5,6,7,8-四氫萘-1-基]_酸， (2i〇-見，二苯甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼戊烷-2 -基）-1，2，3，4 -四氮奈-2 -胺， (35>见，二苯甲基-5-(2-氟吼啶-4_基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2-氟吼啶-4-基）咣烷-3-胺， (35>见，二苯甲基-5-(2-甲氧基处啶-4-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(2-甲氧基吼啶-4-基）咣烷-3-胺， 130397.doc -27- 200848037 (3S)U-二苯甲基·5-(3•甲基吡啶基）咬燒_3_胺， (3S)-5-(3-甲基吡啶_4•基）咣烷_3-胺， (3S)-W-二笨甲基-5-(6-甲氧基吡啶基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(6·甲氧基吡啶基）π克炫-3-胺， (3S)-NfN-.一 本甲基-5-(6-1 ^比 17定-3-基）咬烧 _3 -胺， (3S)-5-(6-氟吡啶-3-基）咣烷-3-胺， {5-[(35>3-(二苯曱基胺基）_3,4_二氫-2//-咣烯-5-基]口比啶· 2-基}甲醇， ( {5-[(3幻-3·胺基-3,4-二氫-27/-咣烯-5-基]呲啶-2-基}甲 醇， (35>見’二苯甲基·5_(2_甲氧基吡啶-3-基）咬烧-3-胺， (3S)-5-(2-甲氧基。比咬基）咬烧-3-胺， (35)-兄’二苯甲基_5_(5_氟_6_甲氧基吡啶_3_基）咣烷-3_ 胺， (3S)-5-(5-氟-6-甲氧基。比啶-3-基）咣烷-3-胺， (35>W-二苯甲基_5-(6-氟甲基吼啶-3_基）咬产3 I胺， … (3S)-5-(6 -氣-5-甲基σ比σ定-3-基）咬烧-3-胺， 5-溴-2-甲氧基-W-二甲基菸驗醯胺， 5-[(3幻-3-(二苯曱基胺基）-3，心二氫-2//-吮烯基]甲 氧基-TV, TV-二甲基於驗醯胺， 5-[(35)-3-胺基-3,4-二氫-2/^吭烯_5-基]-2-甲氧基_^一 甲基菸鹼醯胺， 5-漠-2 -甲氧基-7V-甲基於驗醢胺， 130397.doc -28- 200848037 2//-咣烯-5-基l·2·甲 氫 5-[(35)-3-(二苯曱基胺基）-3,4_ 氧基-7V-甲基终驗醯胺， 5-[(35>3-胺基-3,4-二氫m5_基]_2_甲氧基|甲基 於驗酿胺， ⑽二苯曱基_5·嘧啶·克烷_3_胺， (3S)-5-嘧咬-5-基咬烧_3_胺， (35>7V，7V-一苯甲基_5普甲氧基喷咬_5_基）咬烧冬胺， (3S)-5-(2-甲氧基嘧啶乃_基）吭烷、^胺， ⑽二苯甲基Μ-甲基基）咬院-3,， (3S)-5_(2-甲基嘧啶_5_基）咣烷·3_胺， 二苯甲基Μ2·乙基，咬·5-基）錢|胺， (3S)-5-(2-乙基嘧啶·5-基）吭烷·3_胺， (3幻二笨甲基_5_(2_環丙基嘧啶·5·基）咬烷|胺， (3S)-5-(2-環丙基嘧啶_5_基）咣烷·二胺， ⑽-膠：苯甲基邻·乙氧基㈣·5_基_ (3S)-5-(2-乙氧基嘧啶_5-基）吭烷_3_胺， 象 5-[⑽-3-(二苯曱基胺基）_3,4_二氫m 二甲基嘧啶-2-甲醯胺， 泰'屮， 5-[(3 幻-3-胺基 _3,4·二氫 _2/^克烯 _5_ 基]二 2-甲醯胺， 〜 (3幻-Λ^-二苯曱基·％噠嗪基咣烷冬胺， (3S)-5-噠嗪-4-基咣烷-3-胺， 基）咣烷、3- ⑽韻-二笨甲基_5_(3,6_二甲氧基噠嗪哨· 胺， 130397.doc -29- 200848037 (3S)-5-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基）咣烷-3-胺， (35>见，二苯甲基-5-(6-甲基吼嗪-2-基）咣烷-3-胺， (3S)-5-(6 -甲基吼唤-〕-基）口克烧-3-胺， 二苯甲基-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基）咬烷-3_胺， (3S)-5-(3,5-二甲基吡嗪-2-基）咣烷-3-胺， (35>7V，7V-二苯甲基-5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3-胺， (3S)-5-咪唑幷[l，2-a]吡啶-6-基咣烷-3-胺， (2R)-8_(3_ 氟吡啶-4-基）-1，2,3,4-四氳萘-2-胺， (27〇-iV，7V-二苯甲基-8-(2-氟吡啶-3-基）-1,2,3,4-四氫萘-2-胺， (2R)-8-(2-氟吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2i?)-7V，iV-二苯甲基-8-(6-甲基吼啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺’ (2R)-8-(6-甲基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (27?)-見#-二苯甲基-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， I (2R)-8-噠嗪-4-基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (2S)-见7V-二苯甲基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫 奈-2-胺’ (2S)-8-(2 -甲氧基口密口定-5 -基）-1，2,3,4-四氮奈-2-胺’ (27?)-愚，二苯曱基-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫 秦-2-胺’ (2R)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺， (27?)-W-二苯甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘- 130397.doc - 30- 200848037 2-胺’ (2R)-8-(2-曱基嘧啶-5-基）-1，2,3,4-四氫萘-2_胺， (5-氯吼嗪-2-基）甲醇， 6-(3,3,3 -三氣丙氧基）於鹼酸， 6-(丁基硫基）菸鹼酸， 6-( 丁基磺醯基）菸鹼酸甲基酯， 6 -異丁氧基於驗酸， 6-(2,2-二氟乙氧基）菸鹼酸， 6-[2-氟-1-(氟甲基）乙氧基]菸鹼酸， 2-(環戊氧基）嘧啶-5-甲酸， 6 -(環丁氧基）於驗酸， 6-(環丙基甲氧基）菸鹼酸， 2-異丙氧基嘧啶-5-甲酸， 6-(3-氟丙氧基）於驗酸， 5- (3,3,3-三氟丙氧基）吡嗪-2-甲酸， 6- (二丙基胺甲醯基）菸鹼酸， 6-[(3-甲基丁基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[異丁基（甲基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[(3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]於驗酸， 6-[甲基（3,3,3-三氟丙基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[曱基（2,2,2-三氟乙基）胺曱醯基]菸鹼酸甲基酯， 6-[甲基（2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基]菸鹼酸， 130397.doc -31 - 200848037 6-[(4,4-二氟環己基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-[(4,4,4-三氟丁基）胺甲醯基]菸鹼酸， 6-(1，3-噻唑-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6-[(5-甲基異噁唑-3-基）甲氧基]菸鹼酸， 6-[(1_甲基-1H-咪唑-2-基）甲氧基]菸鹼酸， 6-(°比σ定-2-基甲氧基）於驗酸， 6-(吡啶-3-基甲氧基）菸鹼酸， 6 - (°比σ秦-2 -基甲乳基）於驗酸’ m： " 6-(環戊基磺醯基）菸鹼酸， 6 -(四氮-2 旅喃-2 -基甲氧基）於驗酸， 6-(四氮ϋ夫喃-2 -基甲氧基）於驗酸’ 6-(氧雜環丁烷-2-基甲氧基）菸鹼酸， 6 -(四鼠-2 //-略喃-3 -基氧基）私驗酸’ 6-(四氫σ夫喃-3 -基氧基）於驗酸， 6-(1，4-二噁烷-2-基曱氧基）菸鹼酸， 6 -(四鼠-2 //-旅喃-4 -基甲氣基）於驗酸， f V 6-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}菸鹼酸， 6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]菸鹼酸， 6-(2-異丙氧基乙氧基）於驗酸， 5- 溴-iV-(3,3,3-三氟丙基）嘧啶-2-胺， 2-[(3,3,3·三氟丙基）胺基]嘧啶-5-甲酸， 6- [(2,2,2·三氟乙氧基）甲基]菸鹼酸， 2·[2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙氧基]異菸鹼酸， 1 - 丁基-2 -側乳基-1，2 -二氮ntb °定-4 -甲酸’ -32- 130397.doc 200848037 2 -側氧基-1-(3，3,3-二氣丙基）-1，2 -二鼠ϋ比σ定-4-甲酸’ 2-異丁基-5-甲基-2Η·1，2,3-三唑-4-甲酸乙基酯， 2-(2-甲氧基乙基）-5-甲基-2//-1，2,3-三唑-4-甲酸乙基酯及 6-(四氫-2/7-哌喃-4-基胺甲醯基）菸鹼酸甲基酯。 130397.doc 33- 200848037 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡单說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    r2 130397.doc
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