TW200831134A

TW200831134A - Phenylalkyl carbamate compositions

Info

Publication number: TW200831134A
Application number: TW096138084A
Authority: TW
Inventors: Ramendra N Pandey; Tracey Mascaro; Ronnie Mcdowell; John Troisi; James Mccool; Stanley Altan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2008-08-01
Also published as: EP2089002A1; UY30643A1; NO20091492L; AR063294A1; US20080090903A1; PE20080887A1; CR10793A; ZA200903284B; CL2007002943A1; NI200900055A; JP2010506846A; KR20090067210A; BRPI0719236A2; EA200970378A1; SV2009003222A; CN101663026A; AU2007313018A1; MX2009003929A; IL198144A0; CA2673526A1

Description

200831134 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本專利申請案在美國專利法第119條(e)項之規定下聲稱擁有2006年10月13日提出之美國專利臨時申請案號 5 60/829,355的權利。將與上述美國專利臨時申請案有關的全部揭示併入於此以供作為各方面用途的參考。本發明係關於一種可改善安定性之苯基烷基胺基曱酸酯化合物的組成物。更明確而言，該包含苯基烷基胺基甲酸酯化合物的組成物係與雙驗式二水磷酸舞相混合而可改 ίο 善該苯基烷基胺基甲酸酯化合物的安定性。【先前技術】

本發明專利範圍中所述及所含有的苯基烷基胺基曱酸醋已說明於美國專利案3,265,728、3,313,692、6，103,759、 15 6,562,867、6,541，513、6,589,985 和 6,815,464，以及 PCT 公開案 WO 02/067924、WO 02/067925、WO 02/067924、 WO 02/067923、WO 02/07822、WO 03/007934 和 WO 03/007936，將其完整併入於此以供參考。這些化合物在醫藥上可用於治療和預防中樞神經系統 20 障礙包括痙攣、癲癇、中風和肌肉痙攣；用於治療中樞神經系統疾病’其特別可作為鎮痙劑、抗癲癇劑、神經保護劑和中樞作用性肌肉鬆弛劑；用於治療和預防神經病變性疼痛、叢發性頭瘍和偏頭痛、雙相憂鬱症、慢性和急性神經退化性疾病、精神障礙、運動障礙、成癮症、衝動控制 200831134 病、焦慮症、抗癲卿成，以及· 神經病變性疼痛被定義為^療疼痛。體性感覺過程所導致的疼中樞神經系統之異常經病變、痕療後神經痛、' _ Jfm11糖尿病周邊神性硬化症相關沾、广f 、—又神經痛、中風後疼痛、多發傷後神婉疾二：::!、神經病變相關的疼痛如自發性或創单神經炎，關的神經病變性疼痛、 rl^ I!! ：f 10 15 20 纖維疚癌η貝一目_疼痛、複雜性區域疼痛徵候群、肌、=:=目關的神經病變性疼痛、腰椎和頸椎疼痛、反、兄相錢症、幻肢徵候群以及其他慢性和嚴重狀况相關的疼痛徵候群。蜱押痛（亦無為Raeder’M^候群、組織胺性頭痛和 ^:痛）的特徵為在一段極短期間(例如，4至8週)内幾母天發生的-系列接續無痛間期的短暫性眼眶四周疼 /用，頭痛亦為-種伴隨陣發性_、喔吐和畏光的周期 k毛疾病。偏頊痛包括但不侷限於典型偏頭痛(具有前兆的偏頭痛：伴隨前雜感覺、獅或視覺症狀μχ及普通型偏碩痛(胃無前兆的偏頭痛）。叢發性和偏頭痛的相關性疼痛亦屬於明顯未達到醫療上臨床適應症的需求。所述的本基燒基胺基甲酸酯化合物在約pH 5時極易八該化合物及其;成物的壽命。因此，亟需二 °化合物安定性之本基烧基胺基曱酸S旨的穩定組成物。本發明之目的即是提供此類穩定的組成物。 6 200831134 已於先别揭示與阿斯匹靈被配製成鏡劑的大粒徑雙驗式二水磷酸鈣(DCPD)與小粒徑DCPD比較可減少阿斯匹靈被分解成水揚酸和乙酸(Landin等人，1994，/加，队 107 : 247〜249 ; Landin 等人，纽 J. P/zarm· 123 : 143〜144) 〇 5 阿斯匹靈分解成水揚酸和乙酸的作用機制為水合(Leesen和

Mattocks(1958)/· dm· 户/ζβ削· *SW·編輯，67 : 329〜333)。含粉末DCPD之錠劑與聚集材料比較較差的穩定性歸因於較小粒徑DCPD較易失去更多的水(Landin等人，1994,1995， > 如上述）。 10 美國專利案M62,022中揭示使用大粒徑dcpd(在壓製或製錠之前其比表面積小於1.5米2克-1)於賴諾普利 (lisinopril)配製物/組成物中以減少賴諾普利所形成分解產物哌畊二酮(DKP)的數量，因而增加利用較大粒徑^^所形成錠劑的壽命，其特別指含低劑量賴諾普利者。 15 _ 【發明内容】發明之摘要本發明係關於包含混合化合物與有效量的一或多種賦形劑之苯基烷基胺基曱酸酯化合物的組成物，其中至少一 20 種賦形劑為雙鹼式二水磷酸鈣而使該雙鹼式二水磷酸二可減少組成物内苯基烷基胺基曱酸酯的分解。因此’在一普遍態樣中，本發明提供一種組成物，其包含一有效量之一或多種賦形劑（其中至少一種職形劑為雙 7 200831134 鹼式二水磷酸鈣）以及式(1)的化合物：

5 或其型式，其中苯基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、溴和碘所構成之群組的鹵素原子所取代；以及 R!和R2係獨立選自由氫和q〜4烷基所構成的群組；其中 > C〗〜4烷基係選擇性地被苯基所取代，其中苯基係選擇 10 性地被獨立選自由鹵素、Cl〜4燒基、CK4烧氧基、胺基、硝基和氰基所構成之群組的取代基所取代。在一具體實施例中’本發明提供一種組成物，其包含一有效量之一或多種賦形劑（其中至少一賦形劑為雙驗式二水磷酸鈣）及式(la)的胺基曱酸2-(2-氯苯基)_2_經乙基醋化 15 合物：

在另一具體實施例中’本發明之組成物為包含一有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及式(la)之胺基曱酸2_(2_氯笨某經乙基酯化合物的鍵劑。在另一具體實施例中’本發明提供一種絚成物，其包含一有效量之一或多種賦形劑（其中至少—賦形劑為譬^=

8 200831134 基酯化合物：

Cl OH

Ο 在另一具體實施例中，本發明之組成物為包含一有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及式(lb)的胺基曱酸(2及)-2-(2-氯苯基)·2-經乙基1旨化合物的鍵劑。

10 在另一具體實施例中，式(lb)之胺基曱酸(2及)-2-(2_氯苯基)·2-羥乙基酯化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更南的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 15

在另一具體實施例中，本發明提供一種組成物，其包含一有效量之一或多種賦形劑（其中至少一種職形劑為雙驗式二水磷酸鈣）及式(Ic)的胺基甲酸(25>2-(2-氯笨基)_== 乙基酯化合物。

在另一具體實施例中，本發明之組成物為包含一有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及式(Ic)的胺基曱酸(25>2-(2-氯笨基)-2-羥乙基酯化合物的錠劑。在另一具體實施例中，式(Ic)胺基曱酸(25>2_(2_氯笨基)-2-羥乙基酯化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍& 9 20 200831134 或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。本杳明亦長:供製造和利用本發明組成物的方法。發明之詳細説明將所引述的全部公開資料併入於此以供參考。除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞與熟習本技蟄之人士通常所瞭解之本發明領域内的意義相同。 ❿ 15 下列用於本專利說明書内的縮寫具有下列的意義： “Af’，指活性醫藥成分；“CNS”指中樞神經系統；“册a，，指高壓液相層析；以及“RH”指相對濕度。應注意除非本文中另有明述否則此處及申請附件内所使用的單數型”a”、”an”和”the，，包括複^:範圍因此，當提及“一苯基烷基胺基甲酸酯，，時係指思。基烷基胺基曱酸酯以及包括熟習本技術者所知^夕種苯等。、相寻物等為挺供更準確的描述，此處一些數量表矛、 ‘‘約”一詞的含意。亦已瞭解，，大約”一詞不管是否迷不符合所列述的每一數量意指其實際給定值，以及其亦此處熟習此項技術者可合理推論之該給定值的近似值忍指根據此類給定值之實驗和/或測量條件下所產生的近似值其包括此處所使用π包含”、，’含有"、”具有’’和””包括，，〜: 開放、非限制性的意義。同具有此處所述π組成物” 一詞意指涵蓋包含確定旦成分的產品，以及直接或間接地從確定量之該该特定組成的任產品。此外，組成物一詞可與”配製物”一成刀所 \ —詞互用， 20 200831134 因此兩者名詞均具有類似的意義以及除了上述定義之外其具有熟練本技術者所賦予的一般意義。此處所述“雙驗式二水磷酸鈣，，或“DCPD”係為具有式 CaHP〇4· 2H20的化合物。雙鹼式二水磷酸鈣同義詞和商 5 品包括：Cafos;二水正磷酸氫鈣；二水磷酸單氳鈣；Calstar ;

Calipharm ;正磷酸二鈣；Dif〇s ; DI TAb ; E341 ;

Emcom|>ress®(DCPD的品牌名稱）；二水磷酸鈣鹽Q : ; 磷酸氫鈣；磷酸鈣；和磷酸二鈣(DCp)。後兩種為藥學技術 P 中一般使用的通用名詞。 10 辑®夂一飼被認為是一種驗(El-Shattaway，HH ; Kidsig， DO，Peck，GE.^r黴資羞漤屋農对形齋：利用微差掃描熱量法分析前配方的安定性，削· 1982 : 86 : 937〜947)。磷酸二鈣表面酸鹼度的變化依賴實際水合、粒化、粒徑(研磨與未經研磨）的程度。 15 在本發明中已證實磷酸二鈣輿一稍酸化的表面pH可穩定化式(lb)的胺基曱酸(2%-2-(2-氯苯基)_2-羥乙基酯化合 ® 物。由於增加表面酸鹼度，我們已發現相應增加式(叫化合物的水解及重排性裂解。基於此發現的結果，我們現在認為對配製物内之磷酸 20 二舞或其他賦形劑表面酸驗度物理和化學裂解敏感的活性请樂成分(API)而言’不論其粒控如何藉由單獨利用各種形式的磷酸二鈣或混合此類的其他賦形劑可減少該API的此類裂解。 DCPD指用於濕造粒或滾筒壓實配製物或乾混合、直接 11 200831134 壓製配製物内的一般使用商用級DCPD。研磨級DCPD — -通又具有約6.5至約7的pH。未經研磨級DCPD —般具有平均約5·4的pH。 DCpD係一種白色、無臭、無味、非吸水性之在室溫下 5 安定的化合物。在一定的溫度和濕度條件下，DCPD在低於 C守失去結晶水。此外’視水合、粒化(研磨與未經研磨）專的程度’將改變DCPD表面的酸驗度。 | 在本發明中，係使用市售未經研磨DCPD，其中該未經研磨DCPD具有從約5.0至約5.8的pH ;或從約5.1至約 1〇 5·7的PH ;或從約5·2至約5·6的pH ;或從約5.3至约5.5 的PH ;或約5.4的pH。在本發明中，該使用具有一或多種上述pH範圍之酸鹼度的未經研磨DCPD可明顯減少苯基烷基胺基甲酸酯化合物的分解’因此可改善該化合物的安定性。此類未經研磨 15 DCPD的功能視化合物的構造及反應基的存在而定。 DCPD可被用於錠劑和膠囊配製物内。DCPD亦可被用 ® 作為賦形劑及約營養補充品的來源。當作為鍵劑賦形劑時，DCPD特別是未經研磨物質由於其壓實特性及佳流動性而被使用。 20 “錠劑”一詞指混合API與賦形劑並被壓製成的口服劑型。膠囊係含有API與選擇性地混合賦形劑之橢圓形容器的口服劑型。 “賦形劑”通常為一種用作為API之載劑的非活性物 12 200831134 質。此外，賦形劑可作為製造產品過程的 =r:學?r，某些賦形劑可裂心於％'疋API。在-組成物内，利用標準配製技街，該履 =溶解或與-或多種選擇性賦形劑相混合。用於旋劑内 =形咖型包括，但不偈限於黏合劑、充填劑、分解劑、濁滑劑、塗料、甜味劑，以及調味劑和著色劑。在許例中，i定卿财祕執行多於—㈣上的功能^ 黏合劑亦可被用作為充填劑。在其他實例中，賦形劑與API並非全部具有物理和化學相容性。、此外’視給藥途徑、藥物的味覺或劑型，各種賦形劑可被用於增加組成物在醫藥上的美觀。、黏合劑”通常為一種使錠劑内成分緊聚一起的非活性可使用各種的黏合劑包括，但不侷限於樹膠、石蠟、樹署粉(木薯粉）、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素 15 20 羥丙基纖維素，以及聚乙烯吡咯啶酮等。在一些實例中，黏合劑可被用作為充填劑。、 ‘‘充填劑”通常為一種用於填補錠劑或膠囊之體積和形狀而使其便於製造及易於使用，即使產品變得較大I較易於處理的非活性物質。充填劑的實例包括但不侷限於纖維素乳糖、叙糖、甘露糖醇、DCPD、微晶纖維素(mcc)、 HPMC、大豆油、紅花子油、Pr〇s〇v HD9〇(Mcc和二氧化夕膠肢共處理混合物的品牌）等。在一些實例中，黏合劑可被用作為充填劑；例如，纖維素或HPMC之黏合劑可被用作為錠劑或凝膠硬膠囊内的充填劑。在另_實例中，大豆 13 200831134 或紅花子油可被用作為凝膠軟膠囊内的充填劑。 “分解劑”通常為一種加入錠劑内可吸收水分以助吞·服後錠弹!分解的非活性成分。在胃腸道的潮濕環境内錠劑因分解劑的膨脹而崩解，因而釋出可被吸收的藥物。分解劑 5 的實例包括但不侷限於澱粉乙醇酸鈉（SSG)和交聯聚維酮 (crospovidone)。一些黏合劑如澱粉亦可被用作為分解劑。 >閏滑劑通常為一種避免其他成分結塊和黏附於設備 _ 的非活性成分。潤滑劑的實例包括但不侷限於一般礦物質、滑石粉、硬脂酸(stearin)、硬脂酸鎂(MS)、月桂基硫酸 ίο 鈉(SLS)、硬脂醯富馬酸鈉（SSF)和二氧化矽膠體(CSD)等。 “粉末助流動.劑”或“滑動劑，，通常指具有如該名詞所述功能的非活性成分。具有粉末助流動劑功能之潤滑劑的實例包括CSD和滑石粉。關於本發明化合物的“構型，，指其可能存在的鹽類、立 15 體異構物、互變異構物、結晶型、多晶型、非晶型、溶劑合物、水合物、酯類、前驅藥或代謝物。本發明涵蓋全部此類的化合物構型及其混合物。關於本發明化合物的“分離型，，指其可能存在的基本上純化狀態，例如但不侷限於鏡像異構物、外消旋混合物、 20 幾何異構物(例如，順式或反式立體異構物），幾何異構物的混合物等。本發明涵蓋全部此類的化合物構型及其混合物。本發明化合物可存在醫藥上可接受鹽或酯型。用於醫藥上時，“醫藥上可接受鹽或酯，，一詞係指通常藉由游離: 與適當有機或無機鹼反應之用於本發明的無毒性化合物鹽 14 200831134 或酯類。此類鹽的實例包括但不侷限於醋酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、#5、依地酸#5、樟腦續酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地 5 酸鹽、乙二續酸鹽（edisylate)、疏酸月桂酸鹽（est〇late)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(ghjceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、經乙酸基胺苯亞珅酸鹽（glyC〇lyl , arsanilate)、己基間苯二酸鹽（11炫711^01^11&把）、海巴胺 (hydrabamine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、填化物、 ίο 異硫續酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、甲石黃酸鹽、漠化甲烧、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘續酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸/二磷酸鹽、聚半乳糖搭酸鹽 15 (Polygalacturonate)、鉀、水揚酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、次醋酸鹽（subacetate)、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸 ® M(teoclate)、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物、纈草酸鹽(vai⑽ 等。 & Γ&6 本發明包括化合物的各種異構物及其混合物。“豈構 20 物”一詞指具有相同組成及分子量但不同物理及/或化與陡質的化合物。此類物質具有相同數目和種類的原子作2、生則不同。該構造的差異可為結構性（幾何異構物）或偏振^ 面的旋轉能力（光學異構物）。 ^ ^ “光學異構物’’一詞指僅具有不同空間配詈丞的相同 15 200831134 結構異構物。光學異構物以不同方向 “光學活性，，-m旨移㈣物補錢振光平面 “消旋物m混合物”―詞指兩振奸面的程度。 4如於另井3董疊鏡像的显槿私“非鏡像異構物，，-詞指非鏡像異構物的立體異構物構物。非 “手性”-詞指無法重疊於其鏡像上之已知構態的八子。此與非手性分子比較則可重疊於其鏡像上。U、刀親1豕兴稱初

10 15 手性分子的兩種不同鏡像視其旋轉偏振光的方式亦為習知縮寫L的左旋(左手）或縮寫D的右旋(右手）。符號“R，，

和“S”代表圍繞立體碳原子之基以及被文獻中用於定義的原子構形。 N 分離自消旋混合物之高鏡像異構型的實例包括右旋鏡像異構物，其中該混合物實質上無左旋異構物。在本文中， ‘‘實質上無’’意指根據下式的計算其混合物内不含有或少於 25%的左旋異構物，或少於10%、少於5%、少於2%或少於1%的混合物： %左旋 (左旋質量） (右旋質量)

xlOO 同樣，分離自消旋混合物之高鏡像異構型的實例包括左旋鏡像異構物，其中該混合物實質上無右旋異構物。在本文中，“實質上無”意指根據下式的計算其混合物内不含有或少於25%的右旋異構物，或少於、少於5°/0、少於 16 20 200831134 2%或少於1%的混合物： %右旋佑旋質量 (右旋質量）+ (左旋質量 λ:100 10 15 20 藉由異構物特異合成法或分離自異構混合物 4 別異構物的本發明化合物。衣k 口另外，本發明化合物可具有至少一種結晶型或非曰曰型。本發明的範圍包括複數種此類的晶型合物可與水(例如，水合物)或—般有機溶劑(例如 t如乙_ 形成溶劑合物。本發_範園亦涵複數種此類的溶劑合物。風口亥戋支』:f署内飽和脂族之支鏈或直鏈烴基團，或直鏈弋，置内具有從1高至8财原子的聯結基鍵 :?例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、“丁基、2丁基、：三丁基、戊基、2_戊基、3_戊基、卜己基、己芙、二:其庚基、2~庚基、3_庚基、辛基、2-辛基、3:辛原=:連接至-核分子以及進-步在任何可鍵4 烧氧基” 一詞指—p且isi + * ϋ _ju 1高至8個碳原子的聯直 =或支鏈配置内具有從聯結原子相連接，如=聯結基係藉由氧烷基，，或分別且有從τ 已栝低級基、乙氧基、=^至4個碳原子的聯結基，例如甲氧子以及、隹一牛1 丁氧基等。燒氧基可連接至-核分 γ在任何可鍵結的原子上被取代。 17 200831134 鹵素一同指選自氟、氯、溴和職的原子。 “鍵劑包衣”可保護錠劑成分或錠_完整性而不被空氣中的水分所崩解，在許多情況下可使鍵劑更易被吞服。 -些包衣可祕提供耗或平滑表面，或便於印刷於鍵劑 5 上(雖然利用特殊衝壓機極易將字母和符號刻畫在錠劑上）。 —在-具體實施例中，利用無糖和過敏原之物質的纖維素薄膜包衣。在另-具體實施例中，使用其他包衣材料例，如玉米蛋白（zein)或植物萃取物（醫藥色釉）。一些錠劑具有特殊的包衣稱為腸溶包衣，其可抵抗田 10 冑並且可溶解於小腸内的高酸驗度。此包衣的目的為= 錠劑溶解於胃内而使胃酸破壞其活性成分，或該活性成分在小腸内有較高的吸收度而更能發揮其藥效。刀 “釋藥包膜，，可控制藥物釋出速率'，或控制藥物道内的釋出條件。包膜亦有助於產品的辨識和分類。 15 Λ處“環境條件，，指本發明組成物周圍區域所^則得的〆件。此名詞可被應用於任何參數的測定，例如溫声、壓卞濕度、光強度等。例如，環境條件可用於表示一 ^ 和相對濕度的組合如25°C和20%RH。 _度在較高溫度和相對濕度例如25°C和40%RH、2。 2〇 60%RH、25°C 和 80%RH、45T：和 20%RH、和 0 C 和 40%RH、 45 C 和 60〇/〇RH、45°C 和 80%RH，或 40¾ 和 75%RH 等些條件下，可使化合物或組成物產生崩解。強迫崩解試驗顯示式⑴化合物對胺基甲酸酯的重排及在較高酸鹼度或以上）的水解最為敏感，其速率隨著pH的上升而二加 18 200831134 在本發明中，已發現未經研磨的dcpd可提供對括士解和重排性崩解的保護作用。- 流輕圖a

對此處稱為化合物A1的式(lb)之胺基甲酸2-(2-氯苯基)-2-經基乙酯化合物而言，酸鹼度大於pH 5的配製物將不可逆地轉移其平衡而斷裂化合物A1的胺基甲酸基產生水解產物的混合物：1_(2_氯苯基）乙烷-i，2-二醇之化合物A2 及曱&&胺化合物A3。

配製物在酸鹼度大於pH 5時化合物亦會產生原位重排’其將產生胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-經基乙酯之化合物 A4。將暸解在含有未經研磨DCPD的組成物内可改善式(I) 化合物的壽命。因此，在一普遍態樣中，本發明提供包含一有效量之未經研磨雙鹼式二水磷酸鈣及式⑴化合物的組成物。此處“有效量之雙鹼式二水磷酸鈣，，指加入組成物的 DCPD數夏可穩定組成物内的式⑴化合物。例如，一“有效 19 200831134 量之雙鹼式二水磷酸鈣”為可減少組成物内式(i)化合物之物理或化學性崩解的DCPD加入量。可輕易地瞭解有效量之DCPD視特定的式⑴化合物、化合物的劑量以及組成物内的其他賦形劑等而不同。測定該“有效量之DCPD”的方法已為技術中所習知。例如，熟練之工匠可藉由將含式⑴化合物、DCPD和其他賦形劑的混合物儲存於可加速崩解的較高溫度和相對濕度環境内，以及測量化合物的崩解數量以進行有效量DCPD的測定。本發明可獲得最大效益的“有效量DCPD”係約4%(重量/重量）的組成物。另外，屬於本發明範圍内的具體實施例包括“有效量DCPD”為約組成物的4%(重量/重量）、6%(重量/重量）、8%(重量/重量）、10%(重量/重量）、12%(重量/重夏）、14%(重量/重量）、16%(重量/重量）、18%(重量/重量）、 2〇%(重量/重量）、22%(重量/重量）、Μ%(重量/重量）、π%(重量/重量）、28%(重量/重量）、30%(重量/重量）、32%(重量/ 重量）、34%(重量/重量）、36%(重量/重量）、38%(重量/重量）、 40%(重量/重量）、42%(重量/重量）、44%(重量/重量）、46%(重量/重量）、48%(重量/重量）、50%(重量/重量）、60%(重量/ 重量）、70%(重量/重量）等。本發明的具體實施例包括有效量之DCPD係從約 4%(重量/重量）至約40%(重量/重量）的範圍、從約4%(重量/ 重量）至約35%(重量/重量）的範圍、從約4%(重量/重量）至約30%(重量/重量）、從約4%(重量/重量）至約25%(重量/重量）、從約4%(重量/重量）至約20%(重量/重量）、從約4%(重 20 200831134 量/重量）至約10%(重量/重量），以及約4%。此處“穩定化”一詞指可使化合物或組成物在環境條件下維持約6個月的實質上相同物理和化學形式；或一年期間；或兩年期間；或三年期間；或四年期間；或五年期間。 5

10 本發明之具體實施例包括當儲存在環境條件下時可使組成物的安定性維持約6個月至約5年；或從約1年至約5 年；或從約2年至約5年；或從約3年至約5年；或從約4 年至約5年；或約5年。在另一具體實施例中，本發明提供包含式⑴化合物及一有效量DCPD的錠劑。本方法並非僅侷限於其製錠方法。可藉由濕造粒法或乾混合法、直接壓錠法形成本發明的錠劑0 15 在又另一具體實施例中及一有效量之市售未經研磨法製造的錠劑。 ’本發明提供包含式⑴化合物 DCPD以乾造粒法和直接壓錠组成物視需要可進—步包含附加的稀釋劑或賦形劑及其他的治療劑。本發明之具體實施例句素、羥丙基甲美输維去a括進一步含有選自微晶纖維 20 ’、土、、、隹素、乳糖、甘露糖醇、於7妒舻抽、交聯聚維酮、聚乙二醇 m如乙知酸鈉、醯富馬酸鈉或二氧化矽^基^酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂本發明之二體，賦形劑的㈣素、殿粉乙醇酸納：交了：括含有選自經丙基甲基纖維納或二氧化侧之附力的^ 21 200831134 本發明之具體實施例包括含有選自羥丙基甲基纖維素或澱粉乙醇酸鈉之附加賦形劑的組成物。例如，本贅明之組成物可含有式（lb)的胺基曱酸(27?)

2-(2_氯苯基經乙基酯化合物以及API、dcpd、HPMC 5 或PEG和SSG或交聯聚維酮。該錠劑可進一步選擇性地包含一或多種的SLS或CSD。、本發明另一具體實施例包括含有一或多種選自HpMC , 或交聯聚維酮之賦形劑的組成物。人本發明亦提供製備本發明之組成物的方法，其包含混 10 口或夕、種有效量之賦形劑與式⑴化合物的步驟，其中該至少-賦形劑為D C P D。該組成物可#由製藥技術中習知的方法被製成單位劑型。為製造本發明的醫藥組成物，可根據習知的製藥混合技術充分地混合作為活性成分的一或多種式⑴化合物或其 15 魏與—有效量的DCPD以及醫藥上可接受載劑。載劑為 t =般所必需的無活性醫藥賦形劑，其包括但不侷限於黏合劑、充填劑、分解劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料和塗料。在製備口服劑型的組成物時，可使用&提供安定劑型之任何常見的醫藥上載劑。例如，用於固 2〇恶口服製劑時，適合的載劑和添加物包括殿粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、分解劑等。可用於本發明的任何固態式⑴化合物包括，但不偈限於其鹽類、立體異構物(例如，鏡像異構物或消旋混合物）、互變異構物、結晶型、多晶型、非晶型、溶劑合物、水合 22 200831134 物、酯類、前驅藥或代謝物。本發明涵蓋全部此類的化合物構型及其混合物。 · 直接擠壓/製錠或乾造粒技術通常使用商業級的未經研磨DCPD，以及亦被用於本發明。 5 可藉由技術中習知的方法合成式(I)化合物，其述於美國專利案 3,265,728、3,313,692、6,103,759、6,562,867、 6,541，513、6,589,985 和 6,815,464，以及 PCT 公開案 W〇 , 02/067924、WO 02/067925、WO 02/067924、WO 02/067923、 WO 02/07822、WO 03/007934 和 WO 03/007936，將其完整 ίο 併入於此以供參考。在適合溶劑内以酸處理化合物或藉由熟習本技術者所習知的方法可產生式(I)化合物的鹽和酯類。本發明亦提供本發明組成物於例如治療CNS障礙的用达。CNS障礙”一詞指選自例如疼痛、憂鬱、焦慮、癩癇、 15 中風、失智症和帕金森氏症之CNS障礙的疾病。本發明進一步提供有效量之DCPD及式⑴化合物於製造用於治療CNS障礙之藥物的用途。本發明進一步提供用於治療需治療生物體之Cns障礙的方法，其包括將含有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及式⑴化 2〇合物之治療或預防有效量的組成物投與至該生物體。該方法亦包括將含有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及式⑴化合物之預防有效量的組成物投與至該生物體。、此處“生物體”和“病人，，一詞可互用以及在此處指被作為/口療觀祭或κ 之目標的動物，較佳為一哺乳動物， 23 200831134 以及取佳為人類。哺乳動物包括人類及非人類靈長類，以及實钱物包括兔、鼠、小白鼠等的動物。、因^此，此處‘‘需治療之生物體，，指目前患有或可能形成 $ 的生物體或病人，其包括可使用治療劑治療的任 5 7 礙’或出現臨床症狀或預測可能因單獨投與-或、/ ()化5物或結合不侷限於另外治療劑之另一種治療法而受益的任何其他疾病。 • 此處治療有效量，，指對需此類治療的生物體或病人可生如上所述治療效應之足夠量的一或多種本發明的化合 10 物。 g、®此^預防有效量，，指可避免或降低發生被研究人員、獸酉西師或其他臨床醫生所認定之組織或系統、動物或人類之生物或醫療事件的藥量。 1 〜测定本醫藥組成物之治療和預防有效劑量的方法已為技，中所習知。例如，用於治療成人cNS障礙的每曰劑量 • 為每日投與1至2次約0.1毫克至400毫克的化合物。然而，用，特定化合物、給藥模式、製劑的強度及疾病的嚴私度可有不同的有效量。此外，必需視該特定病人的因 ’、而调整其劑量，其包括病人的年齡、體重、飲食、給藥 20 日守間及對治療的反應。土叙劑和膠囊由於易於被投藥因此為本發明組成物的最二=服制量單位。需要時，錠劑可藉由標準技術包覆糖衣 =腸溶包衣。錠劑或膠囊可被包膜或複合成具有長效性優 ·、、、的制型。例如，該錠劑或藥丸包含内劑量和外劑量成分， 24 200831134 其後者為包覆在前者的周圍。該兩種成分可被麟層所隔開，其可避免在胃内被分解而使内劑量成分完整地進入十二指腸或被延遲釋出。許多材料可被用作為此類的腸溶層 5

10 15 20 或包膜，此類材料包括與此類材料的聚合物酸例如蟲膠 (shellac)、鯨蠟醇和醋酸纖維素。本發明之組成物可被製成單位劑型例如錠劑、膠粉末或顆粒。此處醫樂組成物之如錠劑、膠囊或粉末的每劑量單位内含有可ί遞如上述治療或預时關4的活性成分。例如’料樂組成物之每單劑量含有從約25至約·毫克之治療或預时效量的雜成分，或從約50至約·毫克的活性成分。些具體實施例中，本發明之組成物可被 = 或結ΐ —或多種其他化合物或治療劑，例如其他 =Η些具體實施财，本發明提供治療或預防障礙的方法。該方法的步驟包括：將治療或預里的—種式(1)化合物結合有效量之-或多種可加強 2同性加強本發明化合物治療效應的其他化合物或治療劑投與至需治療的病人。一化。物、治療劑或已知藥物與本發明組成物的“同步給或，併給藥，，指同時投與-綱置、、」1明組成物而使該其他治療劑及式⑴化合物同時發揮二二應。在一些實例中此治療效應可為協同性。此類口乂給藥相對本發明化合物該治療劑的給藥時間可為同時 25 200831134 (即，在相同時間）、之前，或隨後。熟習本技術者可輕判斷投與特定治療劑及本發明化合物的適當給地序和劑量。、言間、礦此外，在一些具體實施例中，可單獨使用本發明之組成物或結合一或多種如上述的其他治療劑或其鹽或酯類= 製造作為病人或需治療生物體的辅助治療藥物。、【實施方式】藉由下列的實例將可更暸解本發明。熟習本技術之人士將可地瞭解這些實例僅作為說明的用途。因此，本發明之w雜成物不應被推論為僅侷限於此處用於製備各祿浪合物的方法和條件。熟習本技術者將瞭解如何ς由^ 韓例打的=法和條件製備本醫藥組成物。本發明之醫藥二成物將更#細地說明於下列的申請專利範圍内。分解產物：如圖解Α所示，將式(lb)的胺基曱酸(2及）_2_(2_氯苯基)-2-經乙基醋化合物的化合物A1樣本溶解於pH 9的碳酸顰煖衝液内。將該溶液靜置於室溫直至形成大量1(1氯苯秦）乙烧-1，2-二醇之化合物A3、甲賴化合物A4和胺基甲酸1-(2-氯苯基)-2-經基乙酉旨之化合物Μ的分解產物日^為止。在反相條件下利用正離子ESI # Αρα偵測法藉由 26 200831134 LC-MS分析該樣本。化合物A1呈現m/z 216的[M+H]+尖峰。主要重排分解產物化合物A5亦呈現m/z 216的[M+H]+ 尖峰，此顯示其為化合物A1的一種異構物。由於化合物 A3不具有任何強驗性位點故該少量水解分解產物化合物 A3未顯示信號，因此在正離子ESI和APCI彳貞測法具有不產生信號的能力。實例2 分解試驗在大量混合(Mass Blends)和N-1設計的兩種不同相内進行分解試驗。大量混合試驗係為證明與本發明活性醫藥成分(API)混合的全部建議選擇賦形劑當被於穩定的應力條件下時未出現分解產物。該選擇的賦形劑包括需要例如充填劑、黏合劑、分解劑、流動劑、濕潤劑和潤滑劑的不同種類賦形劑。建議使用的賦形劑包括作為固體藥劑充填劑的DCPD。此與DCPD的鹼度有相當大的關係。 “因此，被分離成特定大量混合的DCPE)顯示此賦形劑，總崩解物具有負效應。已驚奇地發現大量混合DCPD與 …、OCPD的大量混合物比較可產生較少的分解產物。由於其與預期具有相反的結果，因此利用N-1統計設汁進行第二賦形劑相容性試驗。該N-1設計試驗能分辨各賦形劑的正面或負面貢獻以及顯示含多重賦形劑和API之此己物内與傳統上API和個別賦形劑的二元混合物比較之相互作用。該N-1設計顯示與DCPD的混合物比試驗中所選擇的 27 200831134 其他充填劑產生較少的分解。利用Mini Tab(—種統計程式) 分析該數據以及該數據證明藉由降低混合的酸鹼度可防止本發明之API的分解。依如下方法進行該試驗： 5 大量混合和N-1設計試驗配製物：表1 大量混合一11種賦形劑安慰劑配方成分數量/批(克） % w/w 微晶纖維素(Avicel PH101) 50.000 20.0 澱粉乙醇酸納（Primojel) 20.000 8.0 硬脂酸鎂（非牛源) 5.000 2.0 乳糖(無水-直接製錠) 44.375 17.8 雙驗式二水磷酸#弓(Emcompress) 44.375 17.8 B Θ桂基硫酸鈉 5.000 2.0 Polysorbate 80 5,000 2.0 HPMC(5釐泊秒） 25.000 10.0 聚乙二醇(Lutrol E1450) 25.000 10.0 二氧化矽膠體(Cab-O-Sil) L250 0.5 單硬脂酸甘油S旨Gelucire 44/14 25.000 10.0 10 28 200831134 表2 大量混合一 11種賦形劑活性劑配方

成分數量/批(克) % w/w 式(lb)之胺基甲酸(2及)-2-(2-氯苯基)-2-羥乙基S旨化合物 71.125 28.5 微晶纖維素(Avicel PH101) 25.000 10.0 殿粉乙醇酸納（Primoj el) 12.500 5.0 硬脂酸鎂（非牛源） 5.000 2.0 乳糖(無水-直接製錠） 25.000 10.0 雙驗式二水磷酸釣(Emcompress) 25.000 10.0 月桂基硫酸鈉 5.000 2.0 Polysorbate 80 5.000 / 2.0 HPMC(5釐泊秒） 25.000 10.0 聚乙二醇（Lutrol E1450) 25.000 10.0 二氧化矽膠體(Cab-0-Sil) 1.250 0.5 單硬脂酸甘油醋Gelucire 44/14 25.000 10.0 表3 大量混合一 10種賦形劑活性劑配方成分數量/批(克） % w/w 式（lb)之胺基甲酸(2i?)-2-(2-氯苯基)-2- 羥乙基酯化合物 96.250 38,5 微晶纖維素(AvicelPHlOl) 25.000 10.0 29 200831134

澱粉乙醇酸鈉(Primoj el) 12.500 5.0 硬脂酸鎂（非牛源） 5.000 2.0 乳糖(無水-直接製錠） 25.000 10.0 月桂基硫酸鈉 5.000 2.0 Polysorbate 80 5.000 2.0 HPMC(5釐泊秒） 25.000 10.0 聚乙二醇(LutrolE1450) 25.000 10.0 二氧化矽膠體(Cab-0-Sil) 1.250 0.5 單硬脂酸甘油Si旨Gelucire 44/14 25.000 10.0 表4 N-1設計配方成分 % w/w 式(lb)之胺基甲酸(2i?)-2-(2-氯苯基)-2-羥乙基酯化合物 50.0 微晶纖維素(Avicd PH101) 17.5 硬脂酸鎂（非牛源） 2.0 乳糖(無水-直接製錠） 10.0 雙驗式二水碟酸約(Emcompress) 10.0 澱粉乙醇酸鈉（Primoj el) 8.0 交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10) 8.0 HPMC(Methocel 5 釐泊秒） 10.0 聚乙二醇（Lutrol E1450) 10.0 二氧化矽膠體(Cab-0-Sil) 0.5 月桂基硫酸納（Empicol) 2.0 30 200831134 混合：大量混合試驗和N叮設計試驗之間係利用兩種不同的混合方法。大量混合法中含有一些液態材料(p〇lys〇rbate肋和Gelucire 44/14)。由於Gelucire在室溫下為一種蠟狀物 5 質，因此必需加熱至60。(：使其熔化成液態而確保其能被適當地混合。下列兩段詳細說明其混合過程。大量混合的製備： I 1·按照下列加入順序在臼和杵内混合全部經稱重的成分； 10 2·依妝下列順序加入全部的乾燥成分，並於每次加入後進行攪拌：式(lb)的胺基曱酸(2幻_2_(2_氯苯基)_2_羥乙基酯化合物、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉、硬脂酸鎂、乳糖曰、雙驗式二水磷酸鈣和月桂基硫酸鈉。混合乾燥成分· 3·加入Polysorbate 80以及繼續攪拌； 15 4·加入先鈾加熱和溶化的Gelucire 44/14並繼續攪拌。、 N-1設計混合物的製備： 1·稱取各成分：式(lb)的胺基曱酸(2幻-2-(2、氯笨基)_2_羥乙基酯化合物、充填劑、分解劑、黏合劑、濕潤劑二 k動知丨和’閏滑劑。按照下列步驟在臼和样内混人入 2〇的成分；〇王口1 2.依照下列順序將全部成分加入臼和杵内，並於每次加入後進行攪拌：式(lb)的胺基甲酸(2i?)-2-(2-氯笨基)_2_ 羥乙基酯化合物、充填劑、分解劑、黏合劑、濕^劑、流動劑和潤滑劑； " 200831134 3.將混合物充填入160毫米χΙΟ毫米的玻璃管内。 N-1設計試驗：測定API和不同賦形劑之間的可能不相容性為開發固態口服劑型的一種重要特色。為了開發一種穩定的組成物’必需設計和進行賦形劑的相容性試驗。賦形劑相容性試驗的一般設計涉及系統性地測定選擇用於特定API之賦形劑之全部可能組合的試驗。選取含該賦形劑的各種混合組成物，並且根據下式在獨缺其中一種賦形劑的情況下測定全部組合的賦形劑： k k ΣΠα y=l /=1 i本j 該k為賦形劑種類的數目以及各賦形劑種類具有一（級，該級7•為一系列：1、2、…、k。此時，k的總和為4，其所選擇的賦形劑相當於充填劑、分解劑、潤滑劑和流動劑。錠劑配方的典型組成物係由API和賦形劑如充填劑、分解劑和粉末流動劑或潤滑劑所構成。應瞭解用於此處的試驗方法可輕易地被應用於含有不同API和不同賦形劑的組成物。全部受測賦形劑係取自商用來源：DCPD(JRS製藥，、紐約 Patterson 市）；乳糖(Foremost，威斯康辛 R〇thschild 市）； MCC(FMC Bi〇p〇lymer，賓州 Philadelphia 市）；交聯聚維酮 (ISP科技公司，肯塔基州Kalvert市）；澱粉乙醇酸鈉（JRS 製藥，紐約Patterson市）；硬脂酸鎂(Mallinckrodt，密蘇里川St· Louis市），二氧化梦膠體(Cabot，伊利諾州Tuscola 32 200831134 市）；月桂基硫酸鈉(Mutchler公司，波多黎各Cayey市); polysorbate 80(EM 科學公司，紐澤西州 Gibbstown 市）； Gelucke 44/14(Gattefosse，紐澤西州 Westwood 市）； HPMC(Dow化學公司，密西根州Midland市)；以及聚乙二 5 醇(BASF，紐澤西州 Florham Park 市)。設計混合物：賦形劑相容性試驗係由30種混合組成物所構成。一種 | 混合組成物僅含有該活性成分以及一種其他混合物僅含有 ΑΠ。利用此兩種混合組成物作為對照。該混合組成物在錠 0 劑内的劑量為250毫克。表5 N-1設計混合物的命名 ^要功能/種類成分 F1 充填劑乳糖(無水-直接製錠） F2 充填劑雙驗式二水鱗酸飼(Emcompress) D1 分解劑殺粉乙醇酸鈉(Primoj el) D2 分解劑交聯聚維酮(Polyplasdone XL-10) W 濕潤劑月桂基硫酸鈉(Empicol) B1 黏合劑 HPMC(Methocel 5 釐泊秒） B2 黏合劑聚乙二醇(LutrolE 1450) Fa 流動劑二氧化矽膠體(Cab-0-Sil) A1 活性混合物式(lb)之胺基甲酸(2外2-(2-氯苯基)-2-羥乙基酯化合物 A2 活性混合物微晶纖維素(AvicelPH 101) A3 活性混合物硬脂酸鎂(非牛源） 33 200831134

N_1設計混合組成物混合物劑量 (毫克） F1 F2 D1 D2 W 1 450 0 0 1 0 1 2 450 0 0 1 0 1 3 450 0 0 0 1 1 4 450 0 0 0 1 1 5 460 1 0 0 0 1 6 460 1 0 0 0 1 7 490 1 0 1 0 0 8 490 1 0 1 0 0 9 450 1 0 1 0 1 10 497.5 1 0 1 0 1 11 497.5 1 0 1 0 1 12 490 1 0 0 1 0 13 490 1 0 0 1 0 14 450 1 0 0 1 1 15 497.5 1 0 0 1 1 16 497.5 1 0 0 1 1 17 460 0 1 0 0 1 18 460 0 1 0 0 1 19 490 0 1 1 0 0 20 490 0 1 1 0 0 21 450 0 1 1 0 1 22 497.5 0 1 1 0 1 23 497.5 0 1 1 0 1 24 490 0 1 0 1 0 25 490 0 1 0 1 0 26 450 0 1 0 1 I 27 497.5 0 1 0 1 1 28 497.5 0 1 0 1 1 29 347.5 0 0 0 0 0 30 250 0 0 0 0 0 0=混合物内無賦形劑 1=混合物存在賦形劑 200831134 穩定性標準製備穩定性樣本 5 10 15

20 將散裝混合物（約88〜92毫克）置入160毫米χ10毫米的玻璃管内。稱重後將各組的34種混合物置入塑膠測試管架内。各架上的试官口以大塊單層薄衛生紙覆蓋以便試管内的濕度町迅速達到平衡。將六支試管架置於60°c /75% RH、六支置於40C/75°/qRu、四支置於25°C/60%RH ，以及二支置於4°C。在預疋的日復點’從特定箱内取出樣本使其在室溫下平Ϊ ί小k $後進行目視檢查及藉由HPLC分析化學性 5 日谓始進行試驗然後在間隔時間檢查其外觀、獲重或失重、檢測雜質及對照。大量混合的標準將該三種大|、、曰劑活性劑、10插#%5樣本(11種賦形劑安慰劑、11種賦形穩定性試驗。將各性劑和Ν·1設計）進行24小時的開放式1盎斯棕色、=克的樣本儲存於具有透氣防塵蓋的列於表7。坡~瓶内。其儲存條件和測定間隔時間表7 3^'思合的儲存條件 1個月3個月

25〇C/60% C C

40〇C/7S% x X

逃/80% x X 35 200831134 N-1設計的檩準 •將取自表將各約88〜92〜G種樣本進行24小時的穩定性試驗。 ⑽毫米xl〇4 !樣本儲存於具有透氣防塵蓋的開放式於表8。管内。其儲存條件和測定間隔時間列 i4天

表8 混合的儲存條件 1個月 2個月 C C X X X X

X

儲存條件 4°C 25〇C/60% 40〇C/75% 60〇C/75% 實例3 10

穩定性試驗的結果：實體外觀下此δ物的威色。混合物的外觀記錄於表至1 D。 HPLC分析 HPLC系統 Agilent 1100 HPLC系統(或相等物)具有2li奈米的UV偵測光及25微升的注入體積 HPLC管柱 Waters對稱C18，4加250亳米，5微米(或相等物）

管柱溫度 30°C 15 200831134 流速 1.5毫升/分鐘偵測 211-奈米運轉時間 20分鐘注入體積 25微升 5 洗滌溶劑水/乙腈，82/18(體積/體積）流動相 0.170 Μ磷酸鈉緩衝液/乙腈，82/18(體積/體積)缓衝液Ph 3.0 滯留時間約12.6分鐘 P 乙腈 HPLC 級 10 水 18毫歐姆(最小)Milli-Q®水甲醇 HPLC 級磷酸二氳鉀 N.F.食品級 (kh2po4，無水）系統適用性 15 1. RWJ-333369-000尖峰的滯留時間約為12.6分鐘； φ 2. 感光液内之RWJ-333369-000尖峰的信號對雜訊比必需為10或更大； 3. 以目前USP法計算之RWJ_333369-000的拖尾係數必需小於2.0。 20 統計分析經由一系列的非獨立ANOVA進行試驗結果的統計分析，各ANOVA相當於移除1種賦形劑種類之各子群而一子群測定。例如，若級/；為k時，則其具有k種賦形劑種 37 200831134 類。此時，其有四種賦形劑種類並且可產生四種ANOVA 執行結果。從殘餘誤差估計其誤差項。利用圖示法只判讀其結果。目視外觀 5 進行目視外觀檢測時，從穩定瓶内取出準備測試的小部分混合物然後個別置於白紙上。目視外觀記錄於表9。 ND表示未測定所示儲存條件下之混合物的目視外觀。 • 表9 大量混合外觀一1個月的數據

大量混合儲存條件外觀 11種賦形劑安慰劑 2 〜8〇C 白色粉末 25〇C/60%RH 碎白色粉末 40°C/75%RH 碎白色至灰白色粉末 60〇C/80%RH 碎淡黃色粉末 π種賦形劑活性劑 2 〜8〇C ND 25〇C/60%RH ND 40〇C/75%RH 碎白色至灰白色粉末 60〇C/80%RH 碎淡黃色粉末 10種賦形劑活性劑 2〜8〇C 白色粉末 25°C/60%RH 碎白色粉末 40〇C/75%RH 碎白色至灰白色粉末 60°C/80%RH ND 38 200831134 檢驗測試如先前所述藉由HPLC分析樣本以及將大量混合之少量水解崩解產物(化合物A3)和主要重排產物(化合物A5)的結果記錄於表10。對N-1設計混合物而言，水解和重排產物的總量亦記錄於表11至15的（總量）一欄内。大量混合試驗一檢測及雜質表10 大量混合外觀檢測化合物A3 化合物A5 大量混合儲存條件 -

1M 3M 1M 3M 1M 3M

11種賦形劑活性劑 10種賦形劑活性劑

2 〜8〇C 25〇C/6〇%RH 40〇C/75%RH 60〇C/80%RH 2〜8〇C 25〇C/60%RH 40〇C/75%RH 60〇C/80%RH

112.5 100.0 97.1 98.7 100.9 101.6 98.5 ND 103.3 99.3 100.9 101.7 101.9 100.9 94.3 ND

ND 0.06 0.84 ND

ND ND ND 0.15 1.39 ND

0.1 ND 0.1 ND 0.1 0.09 0.49 ND 0,3 ND 0.09 ND 0.76 1.79 4.85 ND 10 此數據驚奇和意外地顯示該11種賦形劑活性混合物 (含DCPD)與該不含DCPD的10種賦形劑活性混合物比較可明顯減少該兩種分解產物。 39 200831134 Ν-l設計試驗一檢測及雜質表11 14天的平均檢測及雜質（60°C/75%RH)

混合 60〇C/75%RH 下14天檢測化合物A3 化合物A5 總量 1 98.54 0.64 0.82 1.46 2 98.15 0.37 1.49 1.86 3 98.09 0.44 1.48 1.91 4 98.22 0.34 1.44 1.78 5 98.89 0.42 0.69 1.11 6 98.90 0.30 0.81 1.11 7 99.41 0.30 0.30 0.59 8 99.04 0.33 0.64 0.96 9 99.04 0.65 0.33 0.97 10 98.96 0.47 0.53 1.00 11 98.81 0.38 0.82 1.20 12 98.88 0.33 0.69 1.02 13 99.20 0.26 0.54 0.80 14 98.65 0.42 0.94 1.35 15 98.65 0.39 0.97 1.35 16 98.75 0.34 0.91 1.25 17 99.43 0.33 0.25 0.57 18 99.25 0.29 0.20 0.49 19 99.42 0.30 0.29 0.59 20 99.43 0.31 0.26 0.57 21 99.40 0.38 0.23 0.61 22 99.37 0.39 0.25 0.63 23 99.45 0.35 0.26 0.61 24 99.28 0.39 0.34 0.72 25 99.09 0.27 0.18 0.45 26 99.40 0.34 0.27 0.61 27 99.36 0.34 031 0.65 28 99.35 0.29 0.23 0.52 29 99.39 0.36 0.26 0.62 30 99.51 0.28 0.22 0.50 40 5 200831134 表12 1個月的平均檢測及雜質（60°c/75%RH) 合混 60°C/75%RH 下1個月 123456789101112131415161718192021222324252627282930 檢測化合物A3 化合物A5 總量 96.99 1.87 1.15 3.02 96.21 1.21 2.58 3.79 96.52 1.30 2.19 3.48 95.96 1.07 2.97 4.03 97.91 1.25 0.85 2.09 97.66 0.95 1.08 2.03 98.50 1.06 0.45 1.51 98.10 1.03 0.87 1.90 98.04 1.65 0.31 1.96 97.80 1.49 0.71 2.20 97.77 1.14 1.10 2.23 97.75 1.06 1.20 2.26 98.18 0.87 0.94 1.81 97.61 . 1.23 1.17 2.40 97.54 1.18 1.28 2.46 97.69 1.04 1.28 2.32 98.60 1.10 0.30 1.40 98.27 1.00 0.20 1.20 98.66 1.04 0.30 1.34 98.72 0.99 0.29 L27 98.58 1.23 0.20 1.43 98.51 1.26 0.24 1.50 98.64 1.10 0.27 1.37 98.36 1.21 0.44 1.65 98.04 0.90 0.24 1.14 98.57 1.12 0.31 1.43 98.55 1.13 0.33 1.46 98.54 0.91 0.26 1.17 98.41 1.17 0.43 1.60 99.10 0.68 0.23 0.91 41 200831134 表13 1個月的平均檢測及雜質（40t：/75%RH)

混合 m°cn5%im 下1個月檢測化合物A3 化合物A5 總量 1 99.82 0.05 0.14 0.19 2 99.67 0.04 0.30 0.34 3 99.45 0.06 0.50 0.56 4 98.43 0.06 1.17 1.23 5 99.73 0.05 0.23 0.28 6 99.31 0.05 0.65 0.70 7 99.89 0.04 0.08 0.12 8 99.75 0.04 0.22 0.26 9 99.87 0.05 0.08 0.13 10 99.86 0.04 0.10 0.14 11 99.76 0.04 0.21 0.25 12 99.74 0.03 0.24 0.27 13 98.62 0.06 , 1.32 1.38 14 99.48 0.06 0.47 0.52 15 99.14 0.06 0.81 0.87 16 98.09 0.07 L84 1.91 17 99.88 0.04 0.09 0.13 18 99.77 0.04 0.19 0.23 19 99.83 0.04 0.15 0.18 20 99.78 0.04 0.19 0.23 21 99.80 0.05 0.16 0.20 22 99.77 0.04 0.19 0.23 23 99.79 0.04 0.17 0.21 24 99.76 0.04 0.21 0.25 25 99.42 0.04 0.54 0.58 26 99.89 0.04 0.09 0.13 27 99.88 0.04 0.09 0.13 28 99.84 0.03 0.13 0.16 29 99.68 0.05 0.06 0.10 30 99.91 0.03 0.06 0.09 42 200831134 表14 2個月的平均檢測及雜質（40°C/75%RH)

混合 40〇C/75%RH 下2個月檢測化合物A3 化合物A5 總量 1 99.61 0.10 0.29 0.39 2 99.44 0.09 0.48 0.57 3 99.26 0.11 0.64 0.75 4 98.46 0.11 1.43 1.54 5 99.66 0.10 0.25 0.35 6 99.11 0.10 0.80 0.90 7 99.80 0.08 0.12 0.20 8 99.61 0.08 0,31 0.39 9 99.78 0.11 0.11 0.22 10 99.78 0.09 0.13 0.22 11 99.56 0.09 0.36 0.45 12 99.61 0.08 0.32 0.39 13 98.28 0.11 1.61 1.72 14 99.18 0.11 0.72 0.82 15 99.15 0.11 0.75 0.86 16 97.99 0.12 1.90 2.02 17 99.78 0.08 0.14 0.22 18 99.72 0.08 0.20 0.28 19 99.83 0.07 0.10 0.17 20 99.77 0.08 0.16 0.24 21 99.78 0.10 0.13 0.23 22 99.76 0.09 0.15 0.24 23 99.75 0.09 0.17 0.26 24 99.69 0.10 0.22 0.32 25 99.35 0.09 0.56 0.65 26 99.77 0.09 0.15 0.24 27 99.66 0.09 0.27 035 28 99.75 0.08 0.18 0.26 29 99.73 0.10 0.17 0.27 30 99.72 0.07 0.22 0.29 43 200831134 表15 個月的平均檢測及雜質（40°C /75%RH)

混合 4〇r/75%RH 下3個月檢測化合物A3 化合物A5 總量 1 99.54 0.16 0.31 0.46 2 99.32 0.14 0.54 0.68 3 99.10 0.18 0.73 0.90 4 98.22 0.18 1.61 1.79 5 99.48 0.16 0.36 0.52 6 98.23 0.16 0.89 1.05 7 99.70 0.13 0.18 0.31 8 99.44 0.13 0.44 0.57 9 99.66 0.17 0.18 0.35 10 99.62 0.15 0.24 0.39 11 99.45 0.15 0.40 0.55 12 99.42 0.14 0.44 0.58 13 97.98 0.17 1.86 2.03 14 99.15 0.17 0.69 0.86 15 98.81 0.17 1.04 1.21 16 97.88 0.18 1.95 2.13 17 99.44 0.15 0.41 0.56 18 99.64 0.14 0.22 0.36 19 99.75 0.12 0.13 0.25 20 99.70 0.14 0.18 0.31 21 99.71 0.15 0.15 0.30 22 99.69 0.15 0.17 0.32 23 99.65 0.15 0.21 0.35 24 99.65 0.16 0.19 0.35 25 99.25 0.14 0.61 0.75 26 99.69 0.14 0.17 0.31 27 99.73 0.14 0.14 0.28 28 99.66 0.14 0.21 0.34 29 99.64 0.17 0.20 0.37 30 99.65 0.12 0.23 0.35 44 200831134 N-1設计試驗〜賦形劑比較下歹j錠劍顯示儲存於所示穩定條件下之混合的平均總为解產物。混合含或不含該赋形劑的平均崩解物總量為化合物A3之水解產物百分比的總和及化合物a5之重排產物百分比的總和。表16 1個月的平均崩解物總量（60°C/75%RH)

成分不含成分的平均 _____ 崩解物總量 F1 L85% F2 235% D1 1.94% D2 L8% W 1.55% B1 1.9% B2 L9% Fa ......- ——--- _ 1.7%

10 含成分的平均崩解物總量 2.1% 135% 1.96% 2.15% 2.15% 2.0% 2.0% _2.05% 表16中比較含和不含該成分之平均崩解物總量的結果示於Fi * F2(2種充填劑），含F1之全部混合物的平均崩解物濃度約為2.1%以及F2的濃度約為14%。因此，根據此數據熟習本技術者將獅F2_ F1用於本發明的配夢物内。同樣’比較分解劑的結果將選擇m而非D2用於^ 配製物内。 45 15 200831134 表17 1個月的平均崩解物總量(60°C/75%RH) 成分不含成分的平均崩解物總量含成分的平均崩解物總量 F1 98.07% 97.88% F2 97.65% 98.50% D1 97.96% 98.05% D2 98.15% 97.76% W 98.39% 97.79% B1 98.01% 97.98% B2 98.11% 97.80% Fa 98.25% 97.86% 5 表17中比較含和不含該成分的平均崩解物總量，其結果顯示該2種充填劑含F 2之全部混合物的平均崩解物濃度為稍高於含F1之混合物的濃度。比較分解劑，D2的濃度稍低於D1的濃度。全部數據尺標從最低至最高的濃度範圍為從 97.65%至 98.50%。 % 表18 3個月的平均崩解物總量（40°C/75%RH) .不含成分的平均含成分的平均氣n 崩解物總量崩解物總量 F1 0.50% 0.88% F2 0.84% 0.37% D1 0.82% 0.40% D2 0.45% 0.96% W 0.59% 0.68% 46 200831134 B1 0.75% B2 0.48% Fa 0.63% A鹼式 0.35% 0.51% 0.92% 0.66% 0.66%

右=tL 含和不含該成分的各混合物有通似的千均_物總量。含F2的混合物與含fi的混合物比較有較低的崩解物濃度。含D1的混合物與含D2的混合物比較有I父低㈣解物濃度。含B1的混合物與含B2的混合物比杈有較低的崩解物濃度。含w的混合物與不含w 的混合物比較具有稍高的崩解物濃度。含Fa的混合物則無明顯差兴。比較含驗式混合物(A驗式）與單獨含純化API 的崩解物濃度。 10 表193個月的平均崩解物總量（60°C/75%RH)

成分不含成分的平均崩解物總量含成分的平均崩解物總量 F1 99.49% 99.06% F2 99.12% 99.62% D1 99.14% 99.60% D2 99.51% 99.04% W 99.41% 99.27% B1 99.22% 99.48% B2 99.52% 99.03% Fa 99.37% 99.30% A驗式 99.64% 99.31% 47 200831134 表19當與表17比較時，含和不含該成分的各混合物有湞似的平均崩解物總量。含F2的混合物與含F1的混合物比較有較高的崩解物濃度。含D1的混合物盥含合物比較有較高的崩解物濃度。不含W的混合物鱼含w = 混合物比較具有稍高W物濃度。纟B2的混合物以則明的^合物味㈣低㈣解物濃度。含Fa的混合物則 ^ Ϊίΐ。比較含驗式混合物(A驗式)與單獨含純化

10 f=t:度。全部數據尺標從最低至最高的濃度範圍為攸 99.03%至 99.64%。應瞭解本無明及其各種實例的描述僅著重於某些特徵。儘管如此其他許多未特別提及或討論的相等物仍屬於本發明或其申請專職_件的精神及範圍内。【圖式簡單說明】 15

益【主要元件符號說明】 48

Claims

200831134 十、申請專利範圍： • 1· 一種包含混合化合物與有效量的一或多種賦形劑之苯基烧基胺基曱酸酯化合物的組成物’其中至少一種賦形劑為雙鹼式二水磷酸鈣而使該雙鹼式二水礙酸鈣可 5 減少組成物内笨基烷基胺基曱酸酯的分解。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物係式 (I)化合物：

10

或其型式，其中苯基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、溴和碘所構成之群組的鹵素原子所取代；以及 15

20 Ri和R2係獨立選自由氳和Cl〜4烷基所構成的群組· 中Ci〜4烷基係選擇性地被苯基所取代，复、/其係選擇性地被獨立選自由鹵素、C ^基少元氧基、胺基、靖基和氣基所構成、， c 1〜4 基所取代。鮮級的取代 3·如申請專利範圍第2項之組成物，其中兮基曱酸2-(2-氯苯基)-2-羥乙基酯。化合物為胺 4·如申請專利範圍第2項之組成物，其中$ 基曱酸(2及)-2-(2-氯苯基)-2-經乙基g旨。 δ物為胺 5·如申請專利範圍第4項之組成物，其中該化合物 49 的優 200831134 勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 5

10 15

6. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該化合物為胺基甲酸(2幻-2_(2-氯苯基)-2-羥乙基酯。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該雙鹼式二水磷酸鈣係未經研磨。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該雙鹼式二水磷酸鈣具有從約5.0至約5.8的pH ;或從約5.1至約 5.7的pH;或從約5.2至約5.6的pH;或從約5.3至約 5.5的pH ;或約5.4的pH。 10. 如申請專利範圍第1 .項之組成物，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約40%(重量/ 重量）的範圍。 11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約35%(重量/ 重量）的範圍。 12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約30%(重量/ 重量）的範圍。 50 20 200831134 13·如申請專利範圍第i項之組成物，其中該有效量之雙驗式二水璘酸鈣係從約4%(重量/重量）至約25°/。(重量/ 重量）的範圍。如申明專利範圍第1項之組成物，其中該有效量之雙 5 驗式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約20%(重量/ 重量）的範圍。 15·如申请專利範圍第〗項之組成物，其中該有效量之雙 _ 驗式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約1〇%(重量/ 重量)的範圍。 16·如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該有效量之雙驗式二水碌酸妈係約4%(重量/重量）。 Π•如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物當儲存在環境條件下時可使組成物的安定性維持約6個月 15 至約5年；或從約ί年至約5年；或從約2年至約5 年，或從約3年至約5年；或從約4年至約5年；或約5年。 ^如申請專利範圍第1項之組成物，其中該一或多種賦形劑係選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、 20 甘露糖醇、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮(polyplasdone)、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉或二氧化矽膠體。 19·如申請專利範圍帛18項之組成物，其中該一或多種賦 $劑係运自羥丙基甲基纖維素、澱粉乙醇酸納、交聯聚維綱(polyplasdone)、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或二 51 200831134 氧化矽膠體。 20. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該一或多種賦形劑係選自羥丙基曱基纖維素或澱粉乙醇酸鈉。 21. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係一 5 種錠劑。 22·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該一或多種賦形劑係選自微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、聚乙二醇、 B 月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉或二氧化 10 矽膠體。 23.如申請專利範圍第21項之組成物，其中該一或多種賦形劑係選自羥丙基曱基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或二氧化矽膠體。 24·如申請專利範圍第21項之組成物，其中該一或多種賦 15 形劑係選自羥丙基曱基纖維素或澱粉乙醇酸鈉。 25. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該化合物係如 ® 申請專利範圍第3項的化合物。 26. 如申請專利範圍第21項之組成物，其中該化合物係如申請專利範圍第4項的化合物。 20 2 7·如申請專利範圍第26項之組成物，其中該化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 28·如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步包含一或 52 200831134 多種的治療劑。 29. —種製備本發明組成物的方法，其包含混合_或多種有效量之賦形劑（其中該至少一賦形劑為雙鹼式二水磷酸鈣)與式W化合物的步驟：

10 或其型式，其中苯基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、溴和碟所構成之群組的i素原子所取代；以及 1和R2係獨立選自由氫和Cw烷基所榛成的群組；其中C!〜4烷基係選擇性地被苯基所取代，其中笨基係選擇性地被獨立選自由齒素、（^〜4燒基、Ci 统氧基、胺基、硝基和氰基所構成之群組的取代基所取代。 30·如申請專利範圍第29項之方法，其中該化合物係如申請專利範圍第3項的化合物。 31·如申請專利範圍第29項之方法，其中該化合物係如申請專利範圍第4項的化合物。 32.如申睛專利範圍第31項之方法，其中該化合物的優勢，量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 53 200831134 33. —種用於治療需其生物體之CNS障礙的醫藥組成物，其包含有效量的一或多種賦形劑（其中該至少一種賦形劑係雙鹼式二水磷酸鈣)與式⑴化合物：

2 R RIN

或其型式，其中苯基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、填和破所構成之群組的鹵素原子所取代；以及 Ri和反2係獨立選自由氫和Cl〜4烷基所構成的群組；其中Cl〜4烷基係選擇性地被苯基所取代，其中苯基係選擇性地被獨立選自由_素、C1〜4烷基、q 4 烧氧基、胺基、硝基和氰基所構成之群組基所取代。 34.如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該化合物係如申請專利範圍第3項的化合物。 35·如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該化合物係如申睛專利範圍第4項的化合物。 36·如申睛專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約9〇^或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98% 或更高的範園；或從約99%或更高的範圍。 37·如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該cns 200831134 障礙係選自痙攣、癲癇、中風和肌肉痙攣；用於治療中樞神經系統疾病，其特別可作為鎮痙劑、抗癲癇劑、神經保護劑和中樞作用性肌肉鬆弛劑；用於治療和預防神經病變性疼痛、叢發性頭痛和偏頭痛、雙相憂鬱症、慢性和急性神經退化性疾病、精神障礙、運動障礙、成癌症、衝動控制病、焦慮症、抗癲癇形成，以及用於治療疼痛。

38. —種利用製備方法所形成的組成物，該方法包含混合有效量的一或多種賦形劑（其中該至少一種賦形劑係雙鹼式二水磷酸鈣)與式(I)化合物之步驟：

或其型式，其中苯基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、溴和碘所構成之群組的鹵素原子所取代；以及 Rl和R2係獨立選自由鼠和C 1~4烧基所構成的群組；其中C!~4烷基係選擇性地被苯基所取代，其中苯基係選擇性地被獨立選自由鹵素、烷基、烷氧基、胺基、硝基和氰基所構成之群組的取代基所取代。 39.如申請專利範圍第38項之組成物，其中該化合物係如申請專利範圍第3項的化合物。 55 20 200831134 4〇·如申請專利範圍第38項之組成物，其中該化合物係如申睛專利範圍第4項的化合物。

如申明專利範圍弟40項之組成物，其中該化合物的優勢含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範園；或從約98%或更南的範圍；或從約99%或更高的範圍。 42· —種錠劑，其包含有效量之雙鹼式二水磷酸鈣及一或夕種選自微晶纖維素、經丙基曱基纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉或二氧化石夕膠體之賦形劑以及式(I)化合物：

或其型式，其中笨基在X處被一至五個獨立選自由氟、氯、溴和蛾所構成之群組的齒素原子所取代；以及 R1和尺2係獨立選自由氫和C!〜4烷基所構成的群組；其中Cl〜4烧基係選择性地被苯基所取代，复中苯某係選擇性地被獨立選自由鹵素、燒美、c 烷氧基、胺基、硝基和氰基所構成之群組的取代4 基所取代。 43.如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該化合物係如 56 200831134 請專利範圍第3項的化合物。 44. 如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該化合物係如申請專利範圍第4項的化合物。 45. 如申請專利範圍第44項之錠劑，其中該化合物的優勢 5 含量為從約75%或更高的範圍；或從約90%或更高的範圍；或從約95%或更高的範圍；或從約98%或更高的範圍；或從約99%或更高的範圍。 _ 46·如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該一或多種賦形劑係選自羥丙基曱基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚 ίο 維酮、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或二氧化矽膠體。 47·如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該一或多種賦形劑係選自羥丙基曱基纖維素或澱粉乙醇酸鈉。 48.如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量)至約40%(重量/重 15 量）的範圍。 49·如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼 ft 式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約35%(重量/重量）的範圍。 50·如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼 2〇式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約30%(重量/重量）的範圍。 51.如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約25%(重量/重量）的範圍。 * 57 200831134 52·如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約20%(重量/重量）的範圍。 53. 如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼 5 式二水磷酸鈣係從約4%(重量/重量）至約10%(重量/重量）的範圍。 54. 如申請專利範圍第42項之錠劑，其中該有效量之雙鹼式二水鱗酸約係約4%(重量/重量）。 55· —種如申請專利範圍第1項之組成物於製造用於治療 ίο CNS障礙之藥物的用途。 56·如申請專利範圍第55項之用途，其中該CNS障礙係選自痙攣、癲痛、中風和肌肉痙攣；用於治療中樞神經系統疾病，其特別可作為鎮痙劑、抗癲癇劑、神經保護劑和中柩作用性肌肉鬆弛劑；用於治療和預防神 15 經病變性疼痛、叢發性頭痛和偏頭痛、雙相憂鬱症、慢性和急性神經退化性疾病、精神障礙、運動障礙、 ^ 成癮症、衝動控制病、焦慮症、抗癲癇形成，以及用於治療疼痛。 58 200831134 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： # 無 15

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